JPS59204187A - ジチオラン誘導体およびその用途ならびにその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 １ （式中、Ｒ１はアルキル基、７クロヘキシル基、アルケ
ニル基、アルキニル基、ベンジル基マたはアルコキノア
ルキル基を表わし、Ｒ２はシアノ基、アルキルカルボニ
ル基、ペンジルカルｙｙニル基またはフェニルカルボニ
ル，１表わす。） で表わされるジチオラン誘導体およびその用途ならびに
その製法に関する。

一般式（１）で表わされる化合物は、文献未記載の新規
化合物で例えば肝機能賦活作用を有するので、人間また
は動物の肝機能賦活剤、肝臓疾患治療剤として有用であ
る。

一般式（１）で表わされる化合物は、例えば次に図式的
に示す反応経路に従って合成することができる。

ｉｌｌ）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（Ｉ
）（式中、Ｒ１およびＲ２け前記に同じ、Ｍはアルカリ
金属原子またはアンモニウム基を表わす。）すなわち一
般式（１）で表わされるジチオラン誘導体は、一般式（
ＩＩ）で表わされる化合物を酸の存在Ｆ、不活性溶媒中
でグリオキサールと反応させて得ることができる。

使用しうる酸としては例えば硫酸、塩酸等の無機酸、酢
酸等の有機酸を挙げることができるが、特に酢酸が有利
である。

溶媒としては水を使用することもできるが、一般には不
活性有機溶媒の使用が望ましい。

不活性有機溶媒としては、この種の反応に支障を及ぼさ
ないものであればよく、例えばベンゼン、トルエン等の
芳香族炭化水素類；四塩化炭素、クロロホルム、ジクロ
ルメタン等のハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル
、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類：酢
酸エチル等のエステル類；アセトン等のケトン類；ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等を挙げるこ
とができる。

反応温度は５０℃以下が望ましく、特に１５℃付近の低
温が好ましい。

反応モル比は一般式（Ｉｔ）で表わきれる化合物に対し
、グリオキサールを等モルないし、やや過剰モルの範囲
から適宜に選択することが望まし。

い。

ここで一般式（Ｉｔ）で表わされる化合物は、次の図式
に従って合成することができる。

１ ０ （川）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　（ｎ）（式中、Ｒ１，　Ｒ２およびＭは前記に
同じ。）すなわち一般式（Ｉｌｌ）で表わされるエステ
ルと二硫化炭素との塩基の存在下に反応させることに↓
す、一般式（Ｉｌｌで表わされる化合物を得ることがで
きる。ここで塩基の種類としては水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化′吻、炭酸カリウ
ム、アンモニア水等を挙げることができる。

上記一般式（１）で表わされる化合物の代表例を示せば
、次のようである。

一般式（■）： 注１） ＮＭＲδＣＤＣ”３　　　ｐｐｍ　；　　２５５　（５
Ｈ，Ｓ　）、　’ロー　５．０（２Ｈｂｒ、）ＭＳ ５．３０　（２Ｈ８１，５，６（２Ｉ（ｂｒ、　ｓ）７
．３０（５ルＳ） 注２） ＮＭＲδＣＤＣ，１ｓ　ｐｐｍ　：　１．３０（３Ｉ（
ｔ）、４．０（２１８）。

ＭＳ ４．１　（２Ｉ（ｑ　）、　５．７〜４．５　（２Ｈ，
ｂｒ）。

５．３〜５．７　（２１（ｍ）、　６．９〜７．４（５
）１．　ｍ）注５） ５．７−４．５　（２）［ｂｒ）、　５．８　（２Ｈｂ
ｒ、　ｓ）７．２〜ａｎ　（５Ｈ，ｍｌ 上記一般式で表わされる化合物は温血動物に対する毒性
は低い。

一般式（１）で表わされる化合物はとりわけ肝臓疾患治
療剤として有用である。例えば四塩化炭素等積々の薬物
を健康な被験動物に投与して動物に肝障害を実験的に生
じさせうろことが知られている（例えば特公昭５６−１
８５７９号）。

一般式（１）で表わされる化合物は、実験的につくられ
た種々病態モデルの肝障害をもった被験動物に対し７て
経口的にまたは非経口的に（例えば、注射）投与するこ
とにより顕著な肝機能の低丁抑制或は改善効果をもたら
すことが判明した。

従って、一般式（１）で表わされる化合物は肝臓疾患の
治療若しくは予防のための人間及び動物用医薬として有
用である。すなわち、種々の原因によって生ずる人間や
動物の急性若しくは慢性の肝臓疾患゛例えば脂肪肝、ア
ルコール性肝炎、肝炎、中毒性肝障害、うっ血肝、胆汁
うつ滞性肝障害あるいはそれらの終末像である肝硬変の
治療剤として使用することができる、一般式（１）で表
わされる化合物はそのままの状態で肝臓疾患治療剤とな
り得るしまた製薬上の慣例に従って製薬的に許容し得る
希釈剤及び（または）他の薬理作用物質との混合物とし
て組成することもできるし、また投薬量単位形に組成す
ることもよい。医薬として採りつる形態罠は次の゛形態
が含まれる：散剤、顆粒、錠剤、糖衣錠、カプセル、ビ
ル、懸濁剤、液剤、乳剤、アンプル、注射液、等張液、
など。

特に本発明化合物は水溶解度が商いので、注射液、点滴
の形態で使用する場合、有利であるゎ本発明化合物を医
薬に調製する場合、一般式（１）で表わされる化合物を
製薬上許容し得る希釈剤との混合物の形で含有する態様
を包含する。

ここで希釈剤とは、一般式（１）で表わされる化金物以
外の素材を意味し、固体、半固体、液体あるいは摂取し
得るカプセルであってもよく、種々のものが挙げられる
：例えば賦形剤、増量剤、結合剤、湿潤化剤、崩壊剤、
界面活性剤、Ｐｆ？沢剤、分散剤、緩衝剤、矯味剤、矯
臭剤、色素、香料、保存剤、俗解補助剤、溶剤、被覆剤
、糖衣剤などなど。しかしながらこれに限定されるもの
ではなり０又これらは１種又はそれ以上の混合物として
使用される。このような製薬上許容し得る希釈剤は他の
薬理作用物質との混合物として使用される場合もある。

本発明化合物による医薬は、既知のいかなる方法で製造
してもよい。例えば、活性成分を希釈剤と混合して１例
えば顆粒とし、次いでその組成物を成形して、例えば錠
剤とする。非経口投与剤は無菌とすべきである。又必要
な場合には血液と等張とすべきである。

本発明におりでは、上記一般式（１）で表わされる化合
物はそれ自体肝臓疾患治療剤となり得るので、組成物中
に活性成分は一般に０．０１〜１００％（重量）含まれ
る。

投薬量単位の製剤とする場合、当該製剤を形成する個々
の製剤部分は互に異なった形態にあってもよいし、同じ
であってもよく、例えば次の形態がしばしば採用される
：＠剤、顆粒、ビル、散剤、糖衣錠、カプセル、アンプ
ルなど。

本発明による肝臓疾患治療剤は肝臓疾患の治療のために
人間及び動・吻に、その分野で通常の方法によって適用
され得る。それは経口的に又は非経口的に投与される。

経口的投与は舌−Ｆ投与を包含する。非経口的投与は注
射（例えば皮下、筋肉、静脈注射、点滴を含む）による
投与を包含する。

本発明の医薬の投与址は、対象が動！吻であるか、人間
であるか、感受性差、年令、性別、体重、投与方法、投
与の時期、間隔、病状、体調、医薬製剤の性質、調剤の
種類、有効成分の種類など種々の原因によって変動する
。

従って下記に示す薬量の最下敏より少ない量で十分な場
合もあり、またある場合には、′Ｆ記のト限薬量を超え
て投与する必要の生ずることもある。

なお大量投与の場合、１日数回に分けて投与するのが好
ましい。

動物を対象として有効結果を得るためには、活性成分と
して経口的投与の場合体重Ｉ　Ｋ５１当り１日に０．１
〜５００覆、好ましくは０１〜２５１グの範囲、非経口
的投与の場合、体重Ｉ　ＫＰ当り１日に００１〜２５０
”ｐ、好ましくは０１〜２５５ｖの範囲、が有利である
。

人間を対象とする場合の有効結果を得るための薬量は、
動物での有効薬量から感受性差並びに安全性等を考慮し
て、例えば次の薬量範囲が有利である。経口的投与の場
合、体重Ｉ　Ｋｇ当り１日に０．１〜２５０１、好まし
くばα５〜５０ｊ、非経口的投与の場合、体重１に２当
り、１日に０，０１〜１００”ｇ、好ましく　Ｆｉｏ、
　１〜２５覆である。

次に本発明化合物の合成例を示す。

合成例１゜ イソプロピル　４，５−ジヒドロキシ−１，５−ジチオ
ラン−２−イリデンノアノアセテート（化合物扁４）の
合成 シアン酢酸イソプロピル４．２４Ｆ　（３５，５ミリモ
ル）、二硫化炭素２．５９の混合物を氷水で冷却し攪拌
する。この混合物に５６　％　ＫＯＨ水溶液１０．３７
を、反応温亀が２０℃を越えないように注意しつつ滴下
し７反応させると、２−７アノー２−インプロポキシカ
ルボニルエチレン−１゜１−ジチオレートのカリウム塩
水溶液が得られる。このジチオレート水溶液を４０％グ
リオキサール４．８　ｆ　、酢酸４、ｒＪｙ、ベンゼン
２０流ｌから成る混合物に滴下し反応させる。この間反
応内容物をよく攪拌し、反応温度を１５℃以下に保つよ
うに滴下を調節する。滴下終了後室温で１時間攪拌し反
応を完結させる。反応混合物を氷水中に注ぎ込み分離す
る油状物をジクロルメタンに゛Ｃ抽出し、水洗乾燥後減
圧下で溶媒を留去すると結晶が得られる。収！！５．９
ｐ（収率６７．７％）、　ｍｐ、　１．！＋０．０１：
。ＮＭＲＩ！ＩＣＤＣ！３ＴＭＳ　　ｐＰ”　’ １．３０　（６Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６．２Ｈｚ　）、　４．
５〜５．４　（２Ｈ，ｂｒｏａｄ）。

５．１　（ＩＨ，ｍ、　Ｊ＝６．２Ｈｚ　）　　５．８
５（２Ｈ，ｂｒｏａｄ　ｓ　）。

同様にして化合物１〜１ｏが合成できる。

合成例２ イソプロピル　４，５−ジヒドロキシ−１，６−シチオ
ランー２−イデンアセトアセテート（化合吻屋１４）の
合成 １ １ アセト酢酸イソプロピル４．８１　Ｆ　（３３，３ミリ
モル）、二硫化炭素２−５４ｙジメチルスルホキンド１
０−の混合物を室温にて攪拌し、粉砕した無水炭酸カル
／ラム（Ｋ２　ＣＯ３）　４．６０　ｙを少量ずつ添加
する。添加終了後さらに室温で５ｏ分間攪拌を続けると
、内容物は深紅色を呈し、２−メチルカルボニル−２−
インプロポキシカルボニルエチレン−１，１−ジチオレ
ートのカリウム塩が得られる。別に４０係グリオキサー
ル水溶液４．８５ｐ、酢酸４．０９　、ベンゼン２０π
ｇの混合液を調製し、よく攪拌しつつ氷水で冷却し７て
おき、先に得たジチオレート溶液を１５℃以丁で滴下し
反応させる。滴下終了後、さらに１時間攪拌を続けた後
内容物を氷水中に注ぐと油状物が分離する。これを酢酸
エチルで抽出し、水洗・乾燥してから減圧丁で溶媒を留
去する。得られた精製物ヲシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにて精製する。収量１．６５ｙ（収率１７．９
％）。ｍｐ。

ＤＣ１ａ １２１．７℃。ＮＭＲδＴＭｓｐｐｍ　：　　１．３５
（６Ｈ，ｄ、　Ｊ、＝６．１Ｈｚ）、　　　２．４（３
Ｈ，Ｓ）、　　　４．０〜４．８（２Ｈ，ｂｒｏａｄ）
５．２　（ＩＨ，ｍ、　Ｊ＝６．１Ｈｚ　）、　５．７
　（２Ｈ，ｓ　）。

他のケトエステル類を出発物質として用いると、全く同
様の操作で化合物Ａ　Ｉ　１〜３４が合成できる。

以丁の実施例で部はすべて重量部である。配合成分の種
類及び割合は種々変化させることができる。

実施例１ 化合物２２　　　　　　　　　　　　１８部重質酸化マ
グネシウム　　　　　　　１０部乳糖　　　　　　　８
０部 を均一に混合して粉末又は細粒状として散剤とする。

実施例２ 化合物４　　　　　　　　　　　　　１０部合成ケイ酸
アルミニウム　　　　　　１０部リン酸水素カルシウム
　　　　　　　　　５部乳糖　　　　　　　７５部 を用いて、実施例１に準じて散剤とする。

実施例３ 化合物２３　　　　　　　　　　　５０部澱　粉　　　
　　　　　　　　　１０部乳糖　　　　　　　１５部 結晶セルロース　　　　　　　　　　２０部ポリビニル
アルコール　　　　　　　　５部水　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　３０部を均一に混
合捏和後、破砕造粒して乾燥し篩別して顆粒剤どする。

実施例４ 実施例６で得られた顆粒剤９９部にステアリン酸カルシ
ウム１部を混合し、圧縮成形して直径１０ＷＩｎの錠剤
とする。

実施例５ 化合物３　　　　　　　　　　　　９５部ポリビニルア
ルコール　　　　　　　　５部水　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　３０部を用いて実施例
６と同様にして顆粒剤とする。

得られた顆粒の９０部に結晶セル上ローフ１０部ケ加え
て圧縮成形して、直径８Ｍの錠剤とする。

史にこの錠剤に適当量のシロップゼラチン、沈降性炭酸
カルシウムの混合懸濁液及び色素を使用して糖衣錠とす
る。

実施例６ 化合物２５　　　　　　　　　　　　　ｏ、　ｓ部非イ
オン界面活性剤　　　　　　　　２．５部生理食塩水　
　　　　　　　　　　　２７部を加温混合波滅菌して注
射剤とする。

実施例７ 実施例１で得た散剤を市販のカプセル容器に充填してカ
プセルとする。

試験例１．　四塩化炭素肝障害抑制効果試験方法 供試化合物をオリーブ油に溶解または懸濁させてマウス
（６週令ｄｄ系♂）　［２５０ＩｎＶＫｙ（７）割合で
経口投与し、その６時間後に四塩化炭素を０、０５　罰
／　Ｋｆの割合で経口投与し、四塩化炭素投与２４時間
後に層殺し、肉眼観察によって肝障害の程度を調べた。

一方署殺時採血し、遠沈によって血漿を得、血漿グルタ
ミツクービルビックトランスアミナーゼ（ＧＰＴ）活性
をライトマン−フランケル（Ｒｅｉｔｍａｎ−Ｆｒａｎ
ｋｅｌ　Ｊ法に従って測定し、活性をカーメン単位（Ｋ
、Ｕ、）で表わした。肝障害指数は次の通りである。

肝障害指数　　　　肝の症状 ０　　　　健全肝 ２　　　わずかに影響のあるもの ４　　　明らかに障害を認めるもの ６　　　激しい障害 １群５頭のマウスを使用したがその平均値を示す。

結果を第１表に示す。

第１表　四塩化炭素肝障害に対する作用＊　投与溶媒と
してジエチレングリコールを使用した。

＃Ｉ　ＬＪ　Ｑ　”ｆ／ｋｆ投与した。

第１表に示すように、本発明化合物は四塩化炭素単独投
与群にくらべ、著しく肝障害指数及ＧＰＴ びｐ　　　を改善し、肝障害抑制効果を有することを示
している。

特許出願人　　日本農薬株式会社

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （リ　一般式（■）： １ （式中 Ｒ１はアルキル基、７クロヘキシル基、アルケニル基、
   アルキニル基、ヘンシル基マたけアルコキノアルキル基
   を表わし、 Ｒ２はシアノ基、アルキルカルボニル基、ベンジルカル
   ボニル基またはフェニルカルボニル基を表わす。） で表わされるジチオラン誘導体。 （２）　　一般式（■）： １ （式中、 Ｒ１ハアルキル基、シクロヘキシル基、アルケニル基、
   アルキニル基、ヘンシル基マたはアルコキシアルキル基
   ヲ表わし、 Ｒ２ハシアノ基、アルキルカルボニル基、ベンジルカル
   ボ二）Ｌ基またはフェニルカルボニル基を表わし、 Ｍはアルカリ金属原子またはアンモニウム基を表わす。 ） で表わされる化合−吻とグリオキサールとを酸の存在下
   で反応させることを特徴とする一般式（１）： （式中　Ｒ１およびＲ２は前記に同じ。）で表わされる
   ジチオラン誘導体の製法。 （３）　　一般式（■）： １ （式中、 Ｒ１？ｉアルキル基、シクロヘキシル基、アルケニル基
   、アルキニル基、ヘンシル基マたはアルコキンアルキル
   基を表わし、 Ｒ２はシアノ基、アルキルカルボニル基、ベンジルカル
   ボニル基ｔ　タハフェニルカルボニル基を表わす。） で表わされるジチオラン誘導体を有効成分として含有す
   ることを特徴とする肝臓疾患治療剤。