JPH0454666B2

JPH0454666B2 -

Info

Publication number: JPH0454666B2
Application number: JP11472683A
Authority: JP
Inventors: Hitoshi Kurono; Kuniaki Yanaka; Tatsuyoshi Sugimoto; Minoru Kato
Original assignee: Nihon Nohyaku Co Ltd
Current assignee: Nihon Nohyaku Co Ltd
Priority date: 1983-06-25
Filing date: 1983-06-25
Publication date: 1992-08-31
Also published as: JPS606682A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は一般式（）：（式中、 R¹はアルキル基を表わし、 R²はアルコキシカルボニル基を表わし、 R³は水素原子、アルキルカルボニル基、アル
キルカルバモイル基、アルコシキカルボニル基、
カルボキシアルキルカルボニル基またはその塩を
表わし、そして R⁴はアルキルカルボニル基、アルキルカルバ
モイル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシ
アルキルカルボニル基またはその塩を表わす。）で表わされるジチオラン誘導体および該誘導体を
有効成分として含有する肝臓疾患治療剤に関す
る。一般式（）において、R¹のアルキル基、R²
のアルコキシカルボニル基中のアルキル基部分な
らびにR³およびR⁴のアルキルカルボニル基、ア
ルキルカルバモイル基、アルコキシカルボニル基
およびカルボキシアルキルカルボニル基中のアル
キル基部分は、低級アルキル基、例えばメチル
基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル
基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓ−ブチル
基、ｔ−ブチル基、ｎ−アミル基、ｉ−アミル
基、ｓ−アミル基、活性アミル基、ｔ−アミル基
およびｎ−ヘキシル基等を包含する。一般式（）で表わされるジチオラン誘導体は
文献未記載の新規化合物で肝機能賦活作用を有す
るので、人間または動物の肝機能賦活剤、肝臓疾
患治療剤として有用である。一般式（）で表わされる化合物は、下記の図
式で示すように、有機合成化学上の通常のエステ
ル化反応により合成することができる。（式中、R¹，R²，R³およびR⁴は前記に同じ。）すなわち、一般式（）で表わされる化合物
は、一般式（）で表わされる化合物と酸、酸ハ
ライドまたは酸無水物とを反応して得ることがで
きる。本反応はトリエチルアミンまたはピリジン等の
有機塩中で行うことが好ましい。反応溶媒はこの種の反応を阻害しないものであ
ればよく、反応温度は−10℃〜室温で充分反応を
進行させることができる。ここで、酸、酸ハライドまたは酸無水物として
はアルキルカルボン酸、二塩基酸、それらのハラ
イド、それらの無水物；アルコキシカルボン酸ハ
ライド；およびモノ−またはジ−アルキルカルバ
ミン酸ハライド等を挙げることができる。一般式（）で表わされる化合物は、例えば次
に図式的に示す反応経路に従つて合成することが
できる。（式中、R¹およびR²は前記に同じ。Ｍはアルカ
リ金属原子またはアンモニウム基を表わす。）すなわち、一般式（）で表わされる化合物
は、一般式（）で表わされる化合物を酸の存在
下、不活性溶媒中でグリオキサールと反応させて
得ることができる。使用しうる酸としては、例えば硫酸もしくは塩
酸等の無機酸または酢酸等の有機酸を挙げること
ができる。一般式（）で表わされる化合物の代表例を示
せば、次のようなものである。

【表】

【表】上記一般式（）で表わされる化合物は温血動
物に対する毒性が低い。一般式（）で表わされる化合物はとりわけ肝
臓疾患治療剤として有用である。例えば四塩化炭
素等種々の薬物を健康な被験動物に投与して動物
に肝障害を実験的に生じさせうることが知られて
いる（例えば特公昭56−18579号）。一般式（）で表わされる化合物は、実験的に
つくられた種々病態モデルの肝障害をもつた被験
動物に対して経口的にまたは非経口的に（例え
ば、注射）投与することにより顕著な肝機能の低
下抑制或は改善効果をもたらすことが判明した。従つて、一般式（）で表わされる化合物は肝
臓疾患の治療若しくは予防のための人間及び動物
用医薬として有用である。すなわち、種々の原因
によつて生ずる人間や動物の急性若しくは慢性の
肝臓疾患例えば脂肪肝、アルコール性肝炎、肝
炎、中毒性肝障害、うつ血肝、胆汁うつ滞性肝障
害あるいはそれらの終末像である肝硬変の治療剤
として使用することができる。一般式（）で表
わされる化合物はそのままの状態で肝臓疾患治療
剤となり得るしまた製薬上の慣例に従つて製薬的
に許容し得る希釈剤及び（または）他の薬理作用
物質との混合物として組成することもできるし、
また投薬量単位形に組成することもよい。医薬と
して採りうる形態には次の形態が含まれる：散
剤、顆粒、錠剤、糖衣錠、カプセル、ピル、懸濁
剤、液剤、乳剤、アンプル、注射液、等張液およ
び座薬など。本発明化合物を医薬に調製する場合、一般式
（）で表わされる化合物を製薬上許容し得る希
釈剤との混合物の形で含有する態様を包含する。ここで希釈剤とは、一般式（）で表わされる
化合物以外の素材を意味し、固体、半固体、液
体、あるいは摂取し得るカプセルであつてもよ
く、種々のものが挙げられる：例えば賦形剤、増
量剤、結合剤、湿潤化剤、崩壊剤、界面活性剤、
滑沢剤、分散剤、緩衝剤、矯味剤、矯臭剤、色
素、香料、保存剤、溶解補助剤、溶剤、被覆剤、
糖衣剤などなど。しかしながらこれに限定される
ものではない。又これらは１種又はそれ以上の混
合物として使用される。このような製薬上許容し
得る希釈剤は他の薬理作用物質との混合物として
使用される場合もある。本発明化合物による医薬は、既知のいかなる方
法で製造してもよい。例えば、活性成分を希釈剤
と混合して、例えば顆粒とし、次いでその組成物
を成形して、例えば錠剤とする。非経口投与剤は
無菌とすべきである。又必要な場合には血液と等
張とすべきである。本発明においては、上記一般式（）で表わさ
れる化合物はそれ自体肝臓疾患治療剤となり得る
ので、組成物中に活性成分は一般に0.01〜100％
（重量）含まれる。投薬量単位の製剤とする場合、当該製剤を形成
する個々の製剤部分は互に異なつた形態にあつて
もよいし、同じであつてもよく、例えば次の形態
がしばしば採用される：錠剤、顆粒、ピル、散
剤、糖衣錠、カプセル、アンプルなど。本発明による肝臓疾患治療剤は肝臓疾患の治療
のために人間及び動物に、その分野で通常の方法
によつて適用され得る。それは経口的に又は非経
口的に投与される。経口的投与は舌下投与を包含
する。非経口的投与は注射（例えば皮下、筋肉、
静脈注射、点滴を含む）による投与を包含する。本発明の医薬の投与量は、対象が動物である
か、人間であるか、感受性差、年令、性別、体
重、投与方法、投与の時期、間隔、病状、体調、
医薬製剤の性質、調剤の種類、有効成分の種類な
ど種々の原因によつて変動する。従つて下記に示す薬量の最下量より少ない量で
十分な場合もあり、またある場合には、下記の上
限薬量を超えて投与する必要の生ずることもあ
る。なお大量投与の場合、１日数回に分けて投与す
るのが好ましい。動物を対象として有効結果を得るためには、活
性成分として経口的投与の場合体重１Kg当り１日
に0.1〜500mg、好ましくは0.1〜25mgの範囲、日
経口的投与の場合、体重１Kg当り１日に0.01〜
250mg、好ましくは0.1〜25mgの範囲、が有利であ
る。人間を対象とする場合の有効結果を得るための
薬量は、動物での有効薬量から感受性差並びに安
全性等を考慮して、例えば次の薬量範囲が有利で
ある。経口的投与の場合、体重１Kg当り１日に
0.1〜250mg、好ましくは0.5〜50mg、非経口的投
与の場合、体重１Kg当り、１日に0.01〜100mg、
好ましくは0.1〜25mgである。次に本発明化合物の合成例を示す。合成例１ジイソプロピル４−ヒドロキシ−５−メチルカ
ルボニルオキシ−１，３−ジチオラン−２−イリ
デンマロネート（化合物No.１）の合成。ジイソプロピル４，５−ジヒドロキシ−１，３
−ジチオラン−２−イリデンマロネート８ｇ
（24.8ミリモル）をクロロホルム180mlに溶かし、
ピリジン20mlを加えてから無水酢酸2.53ｇ（24.8
ミリモル）を添加し、室温で１時間撹拌する。次
いで、反応混合物に氷水を加え、よく振とう後、
クロロホルム層を分液する。1N−HCIで３回、
飽和重そう水にて１回洗浄後、MgSO₄で乾燥し
クロロホルムを留去し、上記構造の目的物を得
る。これをシリカゲルクロマトグラフイーにて精
製すると、3.4ｇの油状物として目的物が得られ
る。収率38％、n²⁵ _D＝1.5325。合成例２ジイソプロピル４，５−ビス（メチルカルボニ
ルオキシ）−１，３−ジチオラン−２−イリデン
マロネート（化合物No.２）の合成。ジイソプロピル４，５−ジヒドロキシ−１，３
−ジチオラン−２−イリデンマロネート２ｇ
（6.2ミリモル）をピリジン10mlに溶かし、無水酢
酸1.9ｇを加え、室温で３時間撹拌する。反応液
を氷水中にあけ、生じた油状物をクロロホルムに
て抽出する。1N−HClで３回、飽和重そう水で
１回洗浄してから乾燥（MgSO₄）し、クロロホ
ルムを留去し、粗結晶を得る。エーテル−ヘキサ
ンより再結晶し、m.p.130.0℃の結晶2.0ｇを得る
（収率80％）。同様にして化合物No.３〜５を得ることができ
る。合成例３ジ−ｎ−プロピル４，５−ビス（ｔ−ブチルカ
ルボニルオキシ）−１，３−ジチオラン−２−イ
リデンマロネート（化合物No.６）の合成。ジ−ｎ−プロピル４，５−ジヒドロキシ−
１，３−ジチオラン−２−イリデンマロネート
2.0ｇ（6.2ミリモル）をテトラヒドロフラン20ml
に溶かし、０℃にてトリエチルアミン3.14ｇ
（31.03ミリモル）を加えてから、同温度にてピバ
ロイルクロライド3.0ｇを滴下し反応させる。室
温で３時間撹拌してから、内容物を氷水中へ注加
し、ジクロロメタンで抽出する。希塩酸、水で洗
浄後、乾燥（HgS）し、溶媒を留去して2.5ｇの
結晶を得る。m.p.107.6℃、収率82.1％。同様にして化合物No.７も得ることができる。合成例４ジ−ｎ−プロピル４，５−ビス（Ｎ，Ｎ−ジメ
チルカルバモイルオキシ）−１，３−ジチオラン
−２−イリデンマロネート（化合物No.８）の合
成。ジ−ｎ−プロピル４，５−ジヒドロキシ−１，
３−ジチオラン−２−イリデンマロネート1.0ｇ
（3.1ミリモル）をピリジン５mlに溶解し、Ｎ，Ｎ
−ジメチルカルバモイルクロライド1.33ｇを室温
にて滴下し、同温度で18時間撹拌して反応させ
る。反応混合物を氷水中にあけ、酢酸エチルで抽
出する。1N−HCl、水の順に洗浄し、乾燥
（MgSO₄）後、溶媒を留去し、粗結晶を得る。エ
ーテル−ジクロロメタン−ヘキサンより成る混合
溶媒より再結晶し、1.38ｇの目的物を得る（収率
96％）。m.p.129.8℃。同様にして化合物No.９も得ることができる。合成例５ジ−ｎ−プロピル４，５−ビス（エトキシカル
ボニルオキシ）−１，３−ジチオラン−２−イリ
デンマロネート（化合物No.10）の合成。ジ−ｎ−プロピル４，５−ジヒドロキシ−１，
３−ジチオラン−２−イリデンマロネート1.0ｇ
（3.1ミリモル）をテトラヒドロフラン20mlに溶解
し、トリエチルアミン1.57ｇを加え、氷水で冷却
する。これを撹拌し、クロロギ酸エチル1.35ｇ
（12.4ミリモル）滴下して反応させ、さらに室温
で３時間撹拌し反応を完結させる。反応混合物を
氷水中にあけ、ジクロロメタンで抽出し、1N−
HCl、水で洗浄後、乾燥して（MgSO₄）溶媒を
留去する。得られる粗結晶をエーテル−ヘキサン
の混合溶媒より再結晶する。収量1.2ｇ（収率83
％）、m.p.72.0℃。同様にして化合物No.11も合成できる。合成例６ジ−Ｓ−ブチル４，５−ビス（2′−カルボキシ
エチルカルボニルオキシ）−１，３−ジチオラン
−２−イリデンマロネート（化合物No.15）の合
成。ジ−Ｓ−ブチル４，５−ジヒドロキシ−１，３
−ジチオラン1.0ｇ（2.85ミリモル）をピリジン
５mlに溶解し、無水コハク酸0.571ｇを加え、室
温にて３昼夜撹拌する。内容物を氷水中に注加
し、酢酸エチルで抽出する。1N−HCl、水で洗
浄後、乾燥（MgSO₄）し溶媒を留去すると1.57
ｇペーストとして目的物を得る（収率100％）。同様の方法で化合物No.12、13、14も合成でき
る。以下の実施例で部はすべて重量部である。配合
成分の種類及び割合は種々変化させることができ
る。実施例１化合物１ 10部重質酸化マグネシウム 10部乳糖 80部を均一に混合して粉末又は細粒状として散剤とす
る。実施例２化合物10 10部合成ケイ酸アルミニウム 10部リン酸水素カルシウム５部乳糖 75部を用いて、実施例１に準じて散剤とする。実施例３化合物３ 50部澱粉 10部乳糖 15部結晶セルロース 20部ポリビニルアルコール５部水 30部を均一混合捏和後、破砕造粒して乾燥し篩別して
顆粒剤とする。実施例４実施例３で得られた顆粒剤99部にステアリン酸
カルシウム１部を混合し、圧縮成形して直径10mm
の錠剤とする。実施例５化合物６ 95部ポリビニルアルコール５部水 30部を用いて実施例３と同様にして顆粒剤とする。得
られた顆粒の90部に結晶セルロース10部を加えて
圧縮成形して、直径８mmの錠剤とする。更にこの
錠剤に適当量のシロツプゼラチン、沈降性炭酸カ
ルシウムの混合懸濁液及び色素を使用して糖衣錠
とする。実施例６化合物14 0.5部非イオン界面活性剤 2.5部生理食塩水 97部を加温混合後滅菌して注射剤とする。実施例７実施例１で得た散剤を市販のカプセル容器に充
填してカプセルとする。試験例１四塩化炭素肝障害抑制効果試験方法供試化合物をオリーブ油に溶解または懸濁させ
てマウス（６週令dd系♂）に250mg／Kgの割合で
経口投与し、その６時間後に四塩化炭素を0.05
ml／Kgの割合で経口投与し、試塩化炭素投与24時
間後に屠殺し、肉眼観察によつて肝障害の程度を
調べた。一方屠殺時採血し、遠沈によつて血漿を得、血
漿グルタミツク−ピルビツクトランスアミナーゼ
（GPT）活性をライトマン−フランケル
（Reitman−Frankel）法に従つて測定し、活性
をカーメン単位（K.U.）で表わした。肝障害指
数は次の通りである。肝障害指数肝の症状０健全肝２わずかに影響のあるもの４明らかに障害を認めるもの６激しい障害１群５頭のマウスを使用したがその平均値を示
す。結果を第１表に示す。

【表】第１表に示すように、本発明化合物は肝障害抑
制効果を有する。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（）：（式中、 R¹はアルキル基を表わし、 R²はアルコキシカルボニル基を表わし、 R³は水素原子、アリキルカルボニル基、アル
キルカルバモイル基、アルコキシカルボニル基、
カルボキシアルキルカルボニル基またはその塩を
表わし、そして R⁴はアルキルカルボニル基、アルキルカルバ
モイル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシ
アルキルカルボニル基またはその塩を表わす。）で表わされるジチオラン誘導体。２一般式（）：（式中、 R¹はアルキル基を表わし、 R²はアルコキシカルボニル基を表わし、 R³は水素原子、アルキルカルボニル基、アル
キルカルバモイル基、アルコキシカルボニル基、
カルボキシアルキルカルボニル基またはその塩を
表わし、そして R⁴はアルキルカルボニル基、アルキルカルバ
モイル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシ
アルキルカルボニル基またはその塩を表わす。）で表わされるジチオラン誘導体を有効成分として
含有することを特徴とする肝臓疾患治療剤。