JPH0439470B2

JPH0439470B2 -

Info

Publication number: JPH0439470B2
Application number: JP58050739A
Authority: JP
Priority date: 1983-03-26
Filing date: 1983-03-26
Publication date: 1992-06-29
Also published as: JPS59175486A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は一般式（）：（式中、R¹およびR²は同一かまたは異つて、
アルキル基、シクロヘキシル基、ベンジル基、ア
ルケニル基、アルキニル基またはアルコキシアル
キル基を表わす。）で表わされる４，５−ジヒドロキシ−１，３−ジ
チオラン−２−イリデンマロン酸誘導体および上
記式（）においてＲが更にアルキル基を表して
よい化合物を有効成分として含有する肝臓疾患治
療剤に関する。一般式（）で表わされる化合物は文献未記載
の新規化合物で例えば肝機能賦活作用を有するの
で人間または動物の肝機能賦活剤、肝臓疾患治療
剤として有用である。一般式（）で表わされる化合物は、例えば次
に図式的に示す反応経路に従つて合成することが
できる。（式中、R¹およびR²は前記に同じ。Ｍはアル
カリ金属原子またはアンモニウム基を表わす。）すなわち、一般式（）で表わされる４，５−
ジヒドロキシ−１，３−ジチオラン−２−イリデ
ンマロン酸誘導体は、一般式（）で表わされる
化合物を酸の存在下、不活性溶媒中でグリオキサ
ールと反応させて得ることができる。使用しうる酸としては例えば硫酸、塩酸等の無
機酸、酢酸等の有機酸を挙げることができるが、
特に酢酸が有利である。溶媒としては水をを使用することもできるが、
一般には不活性有機溶媒の使用が望ましい。不活性有機溶媒としては、この種の反応に支障
を及ぼさないものであればよく、例えばベンゼ
ン、トルエン等の芳香族炭化水素類；四塩化炭
素、クロロホルム、ジクロルメタン等のハロゲン
化炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン等のエーテル類；酢酸エチル
等のエステル類；アセトン等のケトン類；ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等を挙げ
ることができる。反応温度は50℃以下が望ましく、特に15℃付近
の低温が好ましい。反応モル比は一般式（）で表わされる化合物
に対し、グリオキサール等をモルないし、やや過
剰モルの範囲から適宜に選択することが望まし
い。ここで一般式（）で表わされる化合物は、次
の図式に従つて合成することができる。（式中、R¹，R²およびＭは前記に同じ。）すなわち、一般式（）で表わされるマロン酸
エステルと二硫化炭素とを塩基の存在下に反応さ
せることにより、一般式（）で表わされる化合
物を得ることができる。ここで塩基の種類として
は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカ
リ金属水酸化物、アンモニア水等を挙げることが
できる。上記一般式（）で表わさる化合物の代表例を
示せば、次のようである。一般式（）：において

【表】上記一般式（）で表わされる化合物は温血動
物に対する毒性が低く、ラツト（〓）急性経口毒
性LD₅₀値は例えば化合物No.１で1000−3000mg／
Kg、化合物No.２で3000−5000mg／Kg、化合物No.３
で500mg／Kg以上、化合物No.８で5000mg／Kg以上、
化合物No.12で1000−3000mg／Kgである。一般式（）で表わされる化合物はとりわけ肝
臓疾患治療剤として有用である。例えば四塩化炭
素等種々の薬物を健康な被験動物に投与して動物
に肝障害を実験的に生じさせうることが知られて
いる（例えば特公昭56−18579号）。またヒトの臨床でみられる胆汁ウツ滞の疾患モ
デルとしては、肝外性胆汁ウツ滞に対する総胆管
結紮術が、肝内性胆汁ウツ滞に対してはα−ナフ
チルイソチオシアネートによる胆管炎が確実に作
られることがよく知られており（日本臨牀30巻１
号216ページ（1972））、形態学的にもヒトでの胆
汁ウツ滞の肝の所見と極めて類似していると言わ
れている（薬物性肝障害の臨床山本祐夫編234
ページ）。従つてα−ナフチルイソチオシアネートによる
肝障害を病態のモデルとして用い抑制作用を有す
る化合物を探索することは、将来的にはヒト臨床
において使用しうる薬物の評価の一環となる。一般式（）で表わされる化合物は、実験的に
つくられた種々病態モデルの肝障害をもつた被験
動物に対して経口的にまたは非経口的に（例え
ば、注射）投与することにより顕著な肝機能の低
下抑制或は改善効果をもたらすことが判明した。従つて、一般式（）で表わされる化合物は肝
臓疾患の治療若しくは予防のための人間及び動物
用医薬として有用である。すなわち、種々の原因
によつて生ずる人間や動物の急性若しくは慢性の
肝臓疾患例えば脂肪肝、アルコール性肝炎、肝
炎、中毒性肝障害、うつ血肝、胆汁うつ滞性肝障
害あるいはそれらの終末像である肝硬変の治療剤
として使用することができる。一般式（）で表
わされる化合物はそのままの状態で肝臓疾患治療
剤となり得るしまた製薬上の慣例に従つて製薬的
に許容し得る希釈剤及び（または）他の薬理作用
物質との混合物として組成することもできるし、
また投薬量単位形に組成することもよい。医薬と
して採りうる形態には次の形態が含まれる：散
剤、顆粒、錠剤、糖衣錠、カプセル、ピル、懸濁
剤、液剤、乳剤、アンプル、注射液、等張液、な
ど。特に本発明化合物は水溶解度が高く、例えば化
合物No.23は2000ppm（20℃）、化合物No.12は
2200ppm（20℃）、化合物No.１は２％アラビアゴム
溶液に２％溶けるので、注射液、点滴の形態で使
用する場合、有利である。本発明化合物を医薬に調製する前記、一般式
（）で表わされる化合物を製薬上許容し得る希
釈剤との混合物の形で含有する態様を包含する。ここで希釈剤とは、一般式（）で表わされる
化合物以外の素材を意味し、固体、半固体、液体
あるいは摂取し得るカプセルであつてもよく、
種々のものが挙げられる：例えば賦形剤、増量
剤、結合剤、湿潤化剤、崩壊剤、界面活性剤、滑
沢剤、分散剤、緩衝剤、矯味剤、矯臭剤、色素、
香料、保存剤、溶解補助剤、溶剤、被覆剤、糖衣
剤などなど。しかしながらこれに限定されるもの
ではない。又これら１種又はそれ以上の混合物と
して使用される。このような製薬上許容し得る希
釈剤は他の薬理作用物質との混合物として使用さ
れる場合もある。本発明化合物による医薬は、既知のいかなる方
法で製造してもよい。例えば、活性成分を希釈剤
と混合して、例えば顆粒とし、次いでその組成物
を成形して、例えば錠剤とする。非経口投与剤は
無菌とすべきである。又必要な場合には血液と等
張とすべきである。本発明においては、上記一般式（）で表わさ
れる化合物はそれ自体肝臓疾患治療剤となり得る
ので、組成物中に活性成分は一般に0.01〜100％
（重量）含まれる。投薬量単位の製剤とする場合、当該製剤を形成
する個々の製剤部分は互に異なつた形態にあつて
もよいし、同じであつてもよく、例えば次の形態
がしばしば採用される：錠剤、顆粒、ピル、散
剤、糖衣錠、カプセル、アンプルなど。本発明による肝臓疾患治療剤は肝臓疾患の治療
のために人間及び動物に、その分野で通常の方法
によつて適用され得る。それは経口的に又は非経
口的に投与される。経口的投与は舌下投与を包含
する。非経口的投与は注射（例えば皮下、筋肉、
静脈注射、点滴を含む）による投与を包含する。本発明の医薬の投与量は、対象が動物である
か、人間であるか、感受性差、年令、性別、体
重、投与方法、投与の時期、間隔、病状、体調、
医薬製剤の性質、調剤の種類、有効成分の種類な
ど種々の原因によつて変動する。従つて下記に示す薬量の最下量より少ない量で
十分な場合もあり、またある場合には、下記の上
限薬量を超えて投与する必要の生ずることもあ
る。なお大量投与の場合、１日数回に分けて投与す
るのが好ましい。動物を対象として有効結果を得るためには、活
性成分として経口的投与の場合体重１Kg当り１日
に0.1〜500mg、好ましくは0.1〜25mgの範囲、非
経口的投与の場合、体重１Kg当り１日に0.01〜
250mg、好ましくは0.1〜25mgの範囲、が有利であ
る。人間を対象とする場合の有効結果を得るための
薬量は、動物での有効薬量から感受性差並びに安
全性等を考慮して、例えば次の薬量範囲が有利で
ある。経口的投与の場合、体重１Kg当り１日に
0.1〜250mg、好ましくは0.5〜50mg、非経口的投
与の場合、体重１Kg当り、１日に0.01〜100mg、
好ましくは0.1〜25mgである。次に本発明化合物の合成例示す。合成例１ジイソプロピル−４，５−ジヒドロキシ−１，
３−ジチオラン−２−イリデン−マロネート
（化合物No.23）の合成。マロン酸ジイソプロピル56.8ｇ（0.3モル）と
二硫化炭素22.8ｇ（0.3モル）の混合物を冷水で
冷却し、撹拌する。別に調製した40％カ性カリ水
溶液84ｇ（KOH33.6ｇを水50.4ｇにとかした）を
温度が20℃を越えないように、この混合物に滴下
し、ジポタツシユウム２，２−ビス（イソプロポ
キシカルボニル）エチレン−１，１−ジチオレー
トの水溶液を得る。このジチオレート水溶液を40
％グリオキサール44ｇ，酢酸36ｇ，ベンゼン200
mlから成る混合物に滴下し反応させる。この間反
応内容物をよく撹拌し、反応温度を15℃以下に保
つよう滴下を調製する。滴下終了後室温で撹拌を
続けると反応混合物は赤褐色から淡黄色へと変化
し、１時間で反応が完結する。ベンゼン層を分液
し、水洗後ベンゼンを留去すると粗結晶を得る。
乾燥後エーテル，ｎ−ヘキサンの混合溶媒より再
結晶する。収量58ｇ（収率60％），mp.132.6℃，
NMRδ^CDCl _3TMSppm：2.25（12H，ｄ，Ｊ＝７Hz），
3.80（2H，broads），5.10（2H，ｍ，Ｊ＝７Hz），
5.70（2H，ｓ）。合成例２ジエチル４，５−ジヒドロキシ−１，３−ジチ
オラン−２−イリデン−マロネート（化合物No.
２）の合成。マロン酸ジエチル16ｇ（0.1モル）二硫化炭素
7.6ｇの混合物を氷水で冷却し撹拌する。この混
合物に45％KOH水溶液24.9ｇを、反応温度が20
℃を越えないように注意しつつ滴下し反応させる
と、２，２−ビス（エトキシカルボニル）エチレ
ン−１，１−ジチオレートのカリウム塩水溶液が
得られる。このジチオレート水溶液を40％グリオ
キサール14.5ｇ、酢酸12ｇ，ベンゼン60mlから成
る混合物に滴下し反応させる。この間反応内容物
をよく撹拌し、反応温度を15℃以下に保つよう滴
下を調節する。滴下終了後室温で撹拌を続けると
反応混合物は赤褐色から淡黄色へと変化し、１時
間で反応が完結する。ベンゼン層を分液し、水洗
後ベンゼンを留去すると粗結晶を得る。乾燥後酢
酸エチル，ジクロロメタン，ｎ−ヘキサンより成
る混合溶媒より再結晶する。収量17.8ｇ，収率
60.5％m.p.87.3℃。合成例３ジアリル４，５−ジヒドロキシ−１，３−ジチ
オラン−２−イリデンマロネート（化合物No.
12）の合成。マロン酸ジアリル6.14ｇより合成例−２と同様
にして45％KOH水溶液を用いてジチオレート塩
水溶液を調製する。これを40％グリオキサール
4.8ｇ、酢酸4.0ｇ，ベンゼン30mlから成る混合物
に滴下し、合成例２と同様に反応させ、後処理を
行い、ジクロロメタン−ｎ−ヘキサンで再結晶す
るとm.p.81.2℃の結晶5.22ｇ〔収率49％〕が得ら
れる。合成例４ビス（３−メトキシプロパン−２−イル）４，
５−ジヒドロキシ−１，３−ジチオラン−２−
イリデンマロネート（化合物No.15）の合成。マロン酸ビス（３−メトキシプロパン−２−イ
ル）8.28ｇより合成例２と同様にして合成すると
油状の目的物を得る。これをシリカゲルを用いる
乾式カラムクロマトで精製（展開溶媒：酢酸エチ
ル−ｎ−ヘキサン＝１：１）しn²⁰ _D＝1.5490の油
状物3.5ｇを得る。収率27.4％以下の実施例で部はすべて重量部である。配合
成分の種類及び割合は種々変化させることができ
る。実施例１化合物22 10部重質酸化マグネシウム 10部乳糖 80部を均一に混合して粉末又は細粒状して散剤とす
る。実施例２化合物10 10部合成ケイ酸アルミニウム 10部リン酸水素カルシウム５部乳糖 75部を用いて、実施例１に準じて散剤とする。実施例３化合物３ 50部澱粉 10部乳糖 15部結晶セルロース 20部ポリビニルアルコール５部水 30部を均一に混合〓和後、破砕造粒して乾燥し篩別し
て顆粒剤とする。実施例４実施例３で得られた顆粒剤99部にステアリン酸
カルシウム１部を混合し、圧縮成形して直径10mm
の錠剤とする。実施例５化合物２ 95部ポリビニルアルコール５部水 30部を用いて実施例３と同様にして顆粒剤とする。得
られた顆粒の90部に結晶セルロース10部を加えて
圧縮成形して、直径８mmの錠剤とする。更にこの
錠剤に適当量のシロツプゼラチン、沈降性炭酸カ
ルシウムの混合懸濁液及び色素を使用して糖衣錠
とする。実施例６化合物21 0.5部非イオン界面活性剤 2.5部生理食塩水 97部を加温混合後滅菌して注射剤とする。実施例７実施例１で得た散剤を市販のカプセル容器に充
填してカプセルとする。試験例１四塩化炭素肝障害抑制効果試験方法供試化合物をオリーブ油に溶解または懸濁させ
てマウス（６週令dd系〓）に250mg／Kgの割合で
経口投与し、その６時間後に四塩化炭素を0.05
ml／Kgの割合で経口投与し、四塩化炭素投与24時
間後に屠殺し、肉眼観察によつて肝障害の程度を
調べた。一方屠殺時採血し、遠沈によつて血漿を得、血
漿グルタミツク−ピルビツクトランスアミナーゼ
（GPT）活性をライトマン−フランケル
（Reitman−Frankel）法に従つて測定し、活性
をカーメン単位（K.U.）で表わした。肝障害指
数は次の通りである。肝障害指数肝の症状０健全肝２わずかに影響のあるもの４明らかに障害を認めるもの６激しい障害１群５頭のマウスを使用したがその平均値を示
す。又GPT活性は1000単位以上のものはそれ以
上の測定を行わなかつたが平均値は適宜上1000単
位として計算した。結果を第１表に示す。

【表】第１表に示すように、本発明化合物は四塩化炭
素単独投与群にくらべ、著しく肝障害指数及び
p^-GPTを改善し、肝障抑制効果を有することを示
している。試験例２ α−ナフチルイソチオシアネート肝障抑制効
果。 α−ナフチルイソチオシアネート（以下、α−
NITという。）を健康な被験動物に投与して胆汁
うつ滞型肝障害を実験的に生じさせうることは知
られており、人間の病態モデルとしても用いられ
ている。本試験例でのα−NIT肝障モデルおよび試験
例１での四塩化炭素肝障害モデルについては、い
ずれの場合も血漿GPT活性の上昇を伴うが、そ
の程度にはかなりの差がみられ、またその原因と
なる肝臓の壊死についても前者の場合がグリソン
鞘周囲の肝実質内に小壊死巣を形成するのに対し
て、後者では小葉中心帯の肝細胞凝固壊死が難め
られるとの報告がある（日本臨牀30巻１号216ペ
ージ（1972））。これらのことからもわかるように、両病態モデ
ルでの血漿GPTの上昇は異つた性質のものであ
ることがわかる。 α−NITによつて起つた肝障害の程度や薬剤
によるその障害の予防作用を知る指標として、血
漿グルタミツク−ピルビツクトランスアミナーゼ
（GPT）活性および血漿アルカリ性フオスフアタ
ーゼ活性の測定は適当な方法である。試験方法：供試化合物をオリーブ油に溶解または懸濁させ
てマウス（６〜７周令、dd系〓）に250mg／Kgの
割合で３時間間隔で２回経口投与し、２回目の投
与から３時間後にα−ナフチルイソチオシアネー
ト（以下、α−NITと記す。）を35mg／Kg経口投
与した。 α−NIT投与24時間後にマウスを屠殺し、採
血した。血液を遠沈することにより血漿を得、血
漿GPT活性をライトマン・フランケル法、同ア
ルカリ性フオスフアターゼ活性をベツセイ・ロー
リー法に従つて測定し、活性をカーメン単位およ
びベツセイ・ローリー単位で表した。結果を第２表に示す。

【表】

【表】第２表−１，２に示すように、本発明化合物は
α−NIT単独投与群（α−NIT対照）にくらべ、
著しく血漿GPT活性およびアルカリ性フオスフ
アターゼ活性を改善し、肝障害抑制効果を有する
ことを示している。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（）：（式中、 R¹およびR²は同一かまたは異なつて、シクロ
ヘキシル基、ベンジル基、アルケニル基、アルキ
ニル基またはアルコキシアルキル基を表わす。）で表される４，５−ジヒドロキシ−１，３−ジチ
オラン−２−イリデンマロン酸誘導体。２一般式（）：（式中、 R¹およびR²は同一かまたは異つて、アルキル
基、シクロヘキシル基、ベンジル基、アルケニル
基、アルキニル基またはアルコキシアルキル基を
表わす。）で表わされる４，５−ジヒドロキシ−１，３−ジ
チオラン−２−イリデンマロン酸誘導体を有効成
分として含有することを特徴とする肝臓疾患治療
剤。