JPS63183586A - シクロヘキサンジオン誘導体及びその製法並びにその用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式（Ｉ）： （式中、Ｒ’、ｌ（＋’及び几　は互いに独立して水素
原子又は低級アルキル基を示し、几は水素原子：低級ア
ルキル基；アルケニル基；シクロアルキル基；低級アル
キルチオ−低級アルキル基：低級アルコキシカルボニル
基；ハロゲン、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、
低級アルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、低級アル
キルチオ基及び置換されていてもよいベンジルオキシ基
から選ばれる１乃至３個の基で置換されていてもよいフ
ェニル基；ナフチル基又は複素環式基を示し、几３は水
素原子、低級アルキル基又は低級アルコキシカルボニル
基を示し、几５及び几６は同−又は異って水素原子、低
級アルキル基、低級アルケニル基、アルキルカルボニル
基又はハロアルキルカルボニル基を示ス） で表わされるシクロヘキサンジオン誘導体又はその塩及
び該化合物の製造方法並びに該化合物を有効成分とする
肝疾患治療剤に関する。

一般式（１）で表わされる化合物及びその塩は、例えば
肝機能賦活作用を有するので、人間又は動物の肝機能賦
活剤、肝疾患治療剤として有用である。

一般式（１）で表わされる化合物は、例えば次に示す経
路λＩＢＩ及びＣ法に従って合成することができる。

Ａ法 （Ｉ） （式中、几１．几”、　Ｒ１”、　Ｒ’、　Ｒ１５１ｆ
４ａ６及びＲ７は前記と同じ、Ｍはアルカリ金属原子を
示す）即ち、一般式（１）で表わされる化合物は、一般
式（ＩＩ）で表わされる化合物と一般式（２）で表わさ
れる化合物を水又は水と有機溶媒の混合溶媒中で例えば
−２０℃から５０℃の範囲から選ばれる温度で反応させ
、次いでこの反応物に一般式（ＩＶ）で表わされる化合
物を例えば−２０℃から８０℃の範囲から選ばれる温度
で反応させることにより得られる。

一般式（Ｉｔ）で表わされる化合物は、下記に示す様に
一般式（７）で表わされる化合物に重亜硫酸ナトリウム
を当量乃至やや過剰当量加えて、例えば冷却下から８０
℃の範囲から選ばれる温度で、水又は水と有機溶媒との
混合溶媒中で反応させることにより得ることができる。

（ｎ） （式中、几４は前記に同じ） 一般弐〇Ｖ）で表わされる化合物は、下記に示す様に、
一般式（Ｖ［）で表わされる化合物全塩基の存在下、極
性溶媒中で例えば−２０℃から６０℃の範囲から選ばれ
る温度で反応させて溶液中に得られる。従って一般式（
ＩＶ）で表わされる化合物は、多くの場合それを含む溶
液の形で反応に供される。

（Ｖｉ）　　　　　　　　　　　　　　（ＩＶ）（式中
、Ｍは前記に同じ） 一般式（ＩＶ）で表わされる化合物を合成する際に用い
られる塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム等の水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム
等の炭酸塩を挙げることができる。溶媒としては、例え
ばジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキ
サメチルホスホロアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルエチレンウ
レア等、これらから選ばれる溶媒の混合溶媒、水および
前記有機溶媒の混合溶液を挙げることができる。

Ｂ法 （Ｖ）　　　　　　（［１０ （ｆＶ） （式中、Ｒ１，几”、Ｒ３，几’、　Ｒ５，Ｒ１’、　
Ｒ’及びＭは前記に同じ） 即ち、一般式（１）で表わされる化合物は、一般式（至
）で表わされる化合物と一般式（２）で表わされる化合
物を水又は水と有機溶媒との混合溶媒中で、例えば冷却
下から室温付近の範囲から選ばれる温度で反応させ、次
いで重亜硫酸ナトリウム金例えば室温から６０℃の範囲
から選ばれる温度で反応させ、更に一般式（ＩＶ）で表
わされる化合物を例えば冷却下から８０℃の範囲から選
ばれる温度で反応させることにより得られる。

Ａ法及びＢ法で用いられる有機溶媒としては、例えばジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメ
チルホスホロアミド、Ｎ、　Ｎ’−ジメチルエチレンウ
レア等の極性溶媒及びこれらから選ばれる溶媒の混合溶
媒が挙げられる。

反応時間は、反応温度、反応スケールによって変動する
が１乃至２４時間の範囲から選択することができる。各
反応は全て当量反応であるので、各反応剤は当量使用す
ればよいが、いずれかの反応剤を過剰に用いても何ら差
し支えない。

Ｃ法 （Ｉａン （式中、几１．几”、　Ｒ３，ａ４．　Ｒ’、几６及び
Ｒ７は前記に同じ、Ｘはハロゲン原子を示す） （■“） （Ｉｂ） （式中、几１．几”、　Ｒ”、　Ｒ’、　Ｒ５を几７及
びＸは前記に同じ、Ｉ（＋８は低級アルキル基、低級ア
ルケニル基、アルキルカルボニル基又はハロアルキルカ
ルボニル基全示す） （■“′） （式中、几’、Ｒ１２，几３．几’　、　Ｒ’、　Ｒ’
　及びＸは前記に同じ、几は低級アルキル基、低級アル
ケニル基、アルキルカルボニル基又はハロアルキルカル
ボニル基を示す） 即ち、一般式（１）に含まれる一般式（Ｉａ）　、（Ｉ
ｂ）又は（ＩＣ）で表わされる化合物は、前記したＡ法
文ＵＢ法によって合成される一般式（１’）、　（１“
）又は（■“′）で表わされる化合物と一般式（■）又
は（■）で表わされる化合物を不活性溶媒中で、好まし
くは塩基の存在下に室温から溶媒の沸点域の範囲の温度
で反応させることによって得られる。

本反応で用いられる溶媒としては、反応を阻害しないも
のであればよく、例えばジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン等のエーテル類；ベンゼン、トル
エン、キシレン等の芳香族炭化水素類；クロロホルム、
四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類等が挙げられる。

塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水素化リチウム、水素化ナトリウム等の無機塩基、
トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基が挙げられる
。

各反応は全て当量反応であるので、各反応剤は当量使用
すればよいが、いずれかの反応剤を過剰に用いても何ら
差し支えない。

反応時間、は、反応温度、反応スケールによって変動す
るが、１０分乃至８時間の範囲から選択するとよい。

更に一般式（１）で表わされる化合物を酸と反応させる
ことによって塩が得られる。

一般式（１）で表わされる化合物の塩は、医薬上許容さ
れる塩であればよく、その塩を形成するため、一般式（
Ｉ）で表わされる化合物と反応させる酸としては、例え
ば塩酸、硫酸若しくは燐酸等の無機酸、または酢酸、コ
ハク酸、フマル酸、酒石酸等の有機カルボン酸；メタン
スルホン酸、ヘプタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸
、トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸等を挙げるこ
とができる。また一般式（１）で表わされる化合物の塩
形成のために用いる溶媒としてはアルコール、テトラハ
イドロフラン、アセトン、エーテル、酢酸エチル等が挙
げられる。

一般式（１）で表わされる化合物及びその塩は反応終了
後、反応生成物を常法に従って処理して得られる。

一般式（１）で表わされる化合物及びその塩の代表例を
第１表に示す。

次に本発明のシクロヘキサンジオン誘導体の実施例を示
す。

実施例１　２−（２，５−ジメチル−２，５−ジアザー
７，９−ジチアビシクロ（４゜３．０）−ノナン−８−
イリデン−１゜３−シクロヘキサンジオン（化合物番 号１） １．３−シクロヘキサンジオン２．２４　ｔ　（０，０
２モル）及び二硫化炭素１．６９　（０，０２１モル）
會ジメチルスルホキシド１５ｍＪに溶かし、水冷下に粉
末の水酸化カリウム２．８Ｆ（０，０５モル）を加え、
更に室温で１時間攪拌し、ジチオレート溶液を調製した
。別途、グリオキサール重亜硫酸ナトリウム付加物５．
７５　ｆ　（０，０２モル）を水２０１！１１！に懸濁
させ、水冷下にＮ、Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン１
．９２ｆ（α０２モル）全滴下した。滴下後、均一な溶
液になるまで攪拌奮続け、これに先に調製したジチオレ
ート溶液を水冷下で滴下し、更に３０分攪拌した後に析
出した結晶をろ集した。この結晶を水、イソプロピルア
ルコール、ヘキサンで洗浄し、イソプロピルアルコール
で再結晶を行なって目的物３０２を得た。

ｍ−ｐ−１５８〜１５９℃　　収率５０％実施例２　２
−〔２−メチル−２，５−ジアザ−７，９−ジチアビシ
クロ（４，３，Ｏ）−ノナン−８−イリデンクー５．５
− ジメチル−１，３−シクロヘキサンジ オン（化合物番号５） ジメドンｚ８１（０，０２モル）及び二硫化炭素ｔ６　
ｆ　（０，０２１モル）ヲジメチルスルホキシド２０ｄ
に溶かし、室温下に粉末の水酸化カリウム２．７　Ｙ　
（０，０４４モル）’ｉ加え、１時間攪拌してジチオレ
ート溶液を調製した。別途、グリオキサール重亜硫酸ナ
トリウム付加物５−６８９（０，０２モル）を水３０ｄ
に懸濁させ、水冷下にＮ−メチルエチレンジアミン１５
！ｉ’（０，０２モル）を滴下した。この溶液に、氷冷
下攪拌しながら先に調製し几ジテオレート溶液？滴下し
た。析出した結晶をろ集し、水、ヘキサンで洗浄し、ク
ロロホルム−エーテルから再結晶して目的物ｔｓｆを得
た。

ｍ、ｐ、１５６〜１５７℃　　収率２４％実施例３　２
−［２，５−ジメチル−２，５−ジアザ−７，９−ジチ
アビシクロ（４゜３．０）ノナン−８−イリデンクー５ −フェニル−１，３−シクロヘキサン ジオン（化合物番号２６） ５−フヱニルー１，３−シクロヘキサンジオン１．９　
ｆ　（０，０１モル）及び二硫化炭素０．９２（０，０
１２モル）ヲジメチルスルホキシド１０１に溶解し粉末
状の水酸化カリウム１．５　ｒ　（０，０２７モル）を
加え室温で１時間攪拌し７ジテオレート溶液全調製した
。別途、グリオキサール重亜硫酸ナトリウム付加物３．
４９　（０，０１モル）を水２０ｗ１に懸濁させ、氷冷
下にＮ、Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン１１　？　（
，０，０１５モル）全滴下し、１時間攪拌した。この溶
液に、先に調製したジチオレート溶液上水冷下に滴下し
、滴下後室温にて１時間攪拌した。析出した結晶をろ集
、水洗し、酢酸エテル−ヘキサンで再結晶して目的物２
．０１に得た。

ｍ、ｐ、１４９〜１５３℃　　収率５３％実施例４　２
−（２，５−ジ−ｎ−ブチル−２゜５−ジアザ−７，９
−ジチアビシクロ （４，３，０）−ノナン−８−イリデン〕−５−７エニ
ルー１，３−シクロヘキ サンジオン（化合物番号２９） グリオキサール重亜硫酸ナトリウム付加物３、４　ｆ　
−（ｏ、ｏｉ　モル）及びＮ、Ｎ’−ジ−ｎ−ブチルエ
チレンジアミン３．０　？　（０，０１８モル）ヲ水３
０１Ｌｌ中、０℃にて１時間攪拌した。こ扛に５−７エ
ニルシクロヘキサンー１，３−ジオン１、９　ｆ　（０
，０ｉモル）、二硫化炭素０．９　ｒ　（０，０１２モ
ル）、粉末の水酸化カリウム１．５　ｆ　（０，０２７
モル）、及びジメチルスルホキシド１０１から調製した
ジテオレート溶液葡０℃にて滴下し、２時間攪拌した。

水５０１を加え、析出した結晶をろ集、水洗、風乾し、
酢酸エチル−ｎ−ヘキサンで再結晶して目的物ｔ　７　
Ｐｉ得た。

ｍ、ｐ、１３０〜１３２℃　　収率３７％実施例５　２
−（２，５−ジアザ−７，９−ジチアビシクロ−（４，
３，０）−ノナン−８−イリデン）−５−（４−メトキ シフェニル）−１，５−シクロヘキサ ンジオン（化合物番号５３） ５−（４−メトキシフェニル）−１，３−シクロヘキサ
ンジオン４．０４　ｔ　（［１０２モル）及び二硫化炭
素ｔ　６　ｒ　（０，０２１モル）をジメチルスルホキ
シド２０１に溶かし、粉末の水酸化カリウム２．８ｆ（
０，０５モル）を加えてジチオレート溶液を調製した。

別途、グリオキサールの重亜硫酸ナトリウム伺加物５．
６８　ｆ　（０，０２モル）を水３０ｄに懸濁し、室温
でエチレンジアミン１．４４１（［１，０２４モル）を
滴下し、均一溶液になるまで攪拌した。これに先に調製
したジチオレート溶液を水冷下に滴下し、更に０℃で３
０分攪拌した。析出した結晶をろ集し、水洗、乾燥しク
ロロホルム−エーテルから再結晶して目的物１．４５！
Ｆを得た。

ｍ、ｐ、１６０〜１６２℃　　収率２０％実施例６　２
−（２，５−ジメチル−２，５−ジアザ−７，９−ジチ
アビシクロ（４゜３．０）−ノナン−８−イリデン〕− ５−（２−’ｆエニル）−１，３−シクロヘキサンジオ
ン（化合物番号８２） ５−チェニル−１，３−シクロヘキサンジオン１．９４
り（００１モル）及び二硫化炭素０，８２（０，０１モ
ル）をジメチルホルムアミド１０−に溶かし、冷却下粉
末の水酸化カリウム１．４２（０，０２５モル）を加え
てジチオレート溶液を調製した。別途、グリオキサール
重亜硫酸ナトリウム２．８４２（０，０１モル）全水２
０ｍＪに懸濁し、室温でＮ、Ｎ’−ジメチルエチレンジ
アミン１．０５ｒ（Ｑ、０１２モル）を滴下し、均一溶
液になるまで攪拌した。これに先に調製したジチオレー
ト溶液を水冷下に滴下し、更に０℃で３０分攪拌した。

析出した結晶をろ集し、水洗、乾燥後、クロロホルム−
エーテルで再結晶して目的物１．０７ｆを得た。

ｍ−ｐ、１６５〜１６６℃　　収率２８％実施例７　２
−［１，２，５−）ジメチル−２゜５−ジアザ−７，９
−ジチアビシクロ （４，３，０）−ノナン−８−イリデン］−５，５−ジ
メチル−１，３−シクロ ヘキサンジオン（化合物番号１２） ジメドン２．８　ｒ　（０，０’２モル）及び二硫化炭
素ｔ６ｔ（０，０２モル）をジメチルスルホキシド１５
ｄに溶かし、粉末の水酸化カリウム２．７ｆ（０，０４
４モル）を加えてジチオレート溶液を調製した。別途重
亜硫酸す）　ＩＪウム４．５８　？　（０，０４モル）
を水２０−に溶解し、４０％メチルグリオキサール”＞
９６　Ｆ　（１０２モル）を加えて、室温で１時間攪拌
した。この溶液を氷冷し、Ｎ、Ｎ−ジメチルエチレンジ
アミン１．９４　ｔ　（（ＬＤ２２モル）を滴下し、１
時間攪拌を続けた。この溶液に先に調製したジチオレー
ト溶液含水冷下に滴下し、更に２０分間攪拌した。析出
した結晶會ろ集し、クロロホルムに溶解し、水洗後無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。クロロホルムを減圧下に留
央後、クロロホルム−エーテルで再結晶して目的物α５
５Ｐを得た。

ｍ、ｐ、１６１〜１６２℃　　収率８％実施例８　２−
［３−メチル−２，５−ジアザ−７，９−ジチアビシシ
ロ（４，３＋　０）−ノナン−８−イリデン）−５，５
− ジメチル−１，３−シクロヘキサンジ オン（化合物番号１４） ジメドン２．８５１’　（０，０２モル）及び二硫化炭
素ｔ　６　ｒ　（０，０２モル）４ジメチルスルホキシ
ド２０ｍ／に溶かし、水冷下粉末の水酸化カリウム２、
７９　（０，０４４モル）全加えてジチオレート溶液全
調製した。別途クリオキサール重亜硫酸ナトリウム付加
物５．６８　？　（０，０２モル）を水４〇−に懸濁さ
せ水冷下に１，２−プロノくンジアミン１．４９９　（
０，０２モル）全滴下し、次いで室温で均一溶液になる
まで攪拌を続け、これに水冷下先に調製したジチオレー
ト溶液全滴下した。この溶液を酢酸エチルで抽出全行な
い、氷水で３度洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
、溶媒を留去して得られる結゛晶を酢酸エチルーー・キ
サンで再結晶して目的物０．８９’ｉ得た。

ｍ、　ｐ、　１５０．０℃　　収率１３％実施例９　２
−（２，５−アセチル−３−メチル−２，５−ジアザ−
７，９−ジチア ビシクロ（４．３．Ｏ）−ノナン−８−イリデン）−５
，５−ジメチル−１゜ ３−シクロヘキサンジオン（化合物番 号１５） ２−〔３−メチル−２，５−ジアザ−７，９−ジチアビ
シクロ（４，３，Ｏ）−ノナン−８−イリデンクー５，
５−ジメチル−１，３−シクロヘキサンジオン０．４　
ｒ　（（１００１３モル）ヲピリジン５１１１１！に溶
解し、水冷下アセチルクロライド０．７９１（０，０１
モル）を滴下した。１時間攪拌後、酢酸エチルで抽出を
行ない、２規定の塩酸水、氷水で洗浄後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、溶媒を留去して得られる結晶全酢酸
エチル−ヘキサンで再結晶して目的物０．３５ｒ會得た
。

ｍ、ｐ、１４６〜１５０℃　　収率６８％実施例１０　
２−（２−メチル−２，５−ジアザ−７，９−ジチアビ
シクロ（４゜ ３．０）−ノナン−８−イリデンク ー５，５−ジメチル−１，３−シク ロヘキサジオンジハイドロクロリド （化合物番号１１８） ２−〔２−メチル−２，５−ジアザ−７，９−ジチアビ
シクロ（４，３，０）−ノナン−８−イリデン）−５，
５−ジメチル−１，３−シクロヘキサンジオンｉ、ｏｒ
ｙアセトン２０ｍ／に溶解し、冷却しながら塩化水素ガ
スを吹き込むと、結晶が析出した。こ扛にエーテル２０
　ｍｌ　ｆ加え十分に冷却してろ過した。エーテルで十
分に洗浄して目的物ｔｉｔを得た。

ｍ、ｐ、１６２〜１６４℃　　収率９０％一般式（Ｉ）
で表わされる化合物又はその製薬上許容できる塩を、マ
ウスまたはラットに３００キ／に９／ｄａｙの割合で２
週間連続投与しても、当該マウスまたはラットはなんら
中毒症状を示さず、！た死亡しないので、きわめて低毒
性であることが判る。たとえば表１の化合物＆５５のＬ
Ｄ５゜値（雌ラットに対する亜急性経口毒）はｉ　ｏｏ
。

Ｉｌｖ／Ｋｆ以上である。

一般式（１）で表わされる化合物及びその塩は、肝疾患
治療のための医薬として有用である。例えば、西塩化炭
素等種々の薬物を健康な被験動物に投与して動物に肝障
害を実験的に生じさせうろことが知られている（例えば
特公昭５６−１８５７９号）が、一般式（Ｉ）で表わさ
れる化合物及びその塩は、実験的につくらｎた種々病態
モデルの肝障害をもった被験動物に対して、経口的にま
たは非経口的に（例えば注射）投与することによシ、顕
著な肝機能の低下抑制或は改善効果をもたらすことが判
明した。従って、一般式（Ｉ）で表わされる化合物及び
その塩は、肝疾患の治療若しくは予防のための人間およ
び動物用医薬として有用である。すなわち、種々の原因
によって生ずる人間や動物の急性若しくは慢性の肝疾患
、例えば脂肪肝、アルコール性肝炎、肝炎、中毒性肝障
害、うっ血肝、胆汁うっ滑性肝障害あるいはそれらの終
末像である肝硬変の治療剤として使用することができる
。

従って、本発明で用いる肝疾患治療のための医薬なる用
語は、上記のような肝臓において発現する肝機能賦活作
用および肝疾患の予防、治療作用等の薬理作用を利用し
た肝疾患の治療または／および予防のための医薬を意味
する。

一般式（Ｉ）で表わされる化合物及びその塩はそのまま
の状態で肝疾患治療のための医薬となり得るし、また製
薬上の慣例に従って製薬的に許容し得る希釈剤および（
または）他の薬理作用物質との混合物として組成するこ
ともできるし、また投薬量単位形に組成することもよい
。医薬として採りうる形態には次の形態が含まれる二散
剤、顆粒、錠剤、糖衣錠、カプセル、ビル、懸濁剤、液
剤、乳剤、アンプル、注射液、等張液など。

本発明化合物を医薬に調製する場合、一般式（１）で表
わさｎる化合物及びその塩を製薬上許容し得る希釈剤と
の混合物の形で含有させる態様を包含する。ここに希釈
剤とは、一般式（Ｉ）で表わされる化合物及びその塩以
外の素材を意味し、固体、半固体、液体あるいは摂取し
得るカプセルであってもよく、種々のものが挙げら扛る
：例えば賦形剤、増量剤、結合剤、湿潤化剤、崩壊剤、
界面活性剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、矯味剤、矯臭剤
、色素、香料、保存剤、溶解補助剤、溶剤、被覆剤、糖
衣剤などなど。しかしながらこれに限定されるものでは
ない。またこれらは１種又はそれ以上の混合物として使
用される。このような製薬上許容し得る希釈剤は、他の
薬理作用物質との混合物として使用される場合もある。

本発明化合物による医薬は、既知のいかなる方法で製造
してもよい。例えば、活性成分を希釈剤と混合して、例
えば顆粒とし、次いでその組成物を形成して１１例えば
錠剤とする。非経口投与剤は無菌とすべきである。又必
要な場合には血液と等張とすべきである。

本発明においては、上記一般式（１）で表わされる化合
物及びその塩はそれ自体肝疾患治療のための医薬となり
得るので、組成物中に活性成分は一般に０．０１〜１０
０％（重量）含まれる。

投薬量単位の製剤とする場合、当該製剤を形成する個々
の製剤部分は互に異なった形態にあってもよいし、同じ
であってもよく、例えば次の形態がしばしば採用される
：錠剤、顆粒、ピル、散剤、糖衣錠、カプセル、アンプ
ルなど。

本発明による肝疾患治療のための医薬は、肝疾患の予防
、治療のために人間および動物に、その分野で通常の方
法によって適用され得る。

そ詐は経口的に又は非経口的に投与される。経口的投与
は舌下投与を包含する。非経口的投与は注射（例えば皮
下、筋肉、静脈注射、点滴を含む）による投与全包含す
る。

本発明の医薬の投与量は、対象が動物であるか、人間で
あるか、感受性差、年令、性別、体重、投与方法、投与
の時間、間隔、病状、体調、医薬製剤の性質、調剤の種
類、有効成分の種類など種々の原因によって変動する。

従って下記に示す薬量の最下量よジ少ない童で十分な場
合もあり、またある場合には、下記の上限薬景ヲ超えて
投与する必要の生ずることもある。

なお大量投与の場合、１日数回に分けて投与するのが好
ましい。

動物を対象として有効結果を得るためには、活性成分と
して経口的投与の場合、体重１Ｋｙ当り１日に０．１〜
５００■、好ましくは０．１〜３０岬の範囲、非経口的
投与の場合、体重１Ｋｙ当り１日に０．０１〜２５０１
１１１ｉ１．好ましくは０．１〜２５■の範囲、が有利
である。

人間を対象とする場合の有効結果を得るための薬量は、
動物での有効薬量から感受性、差並びに安全性等全考慮
して、例えば次の薬量範囲が有利でおろう。経口的投与
の場合、体重１Ｋｐ当り１日に［１，１〜２００■、好
ましくは０．５〜５０■、非経口的投与の場合、体重Ｉ
　Ｋｆ当り、１日に［１０１〜１００■、好ましくは０
．１〜２５■の範囲。

以下に処方例を示すが、本発明はこれらのみに限定され
るものではない。尚、処方例中の部は重量部を表わす。

処方例１ 化合物番号４　　　　　　　１０部 重質酸化マグネシウム　　　　１０部 乳　糖　　　　　　　　　８０部 を均一に混合して粉末又は細粒状として製剤とする。

処方例２ 化合物番号４３　　　　　　１０部 合成ケイ酸アルミニウム　　　１０部 リン酸水票カルシウム　　　　　５部 乳糖　　　　　７５部 を用いて、処方例１に準じて散剤とする。

処方例３ 化合物番号５６　　　　　　５０部 澱　粉　　　　　　　　　１０部 乳糖　　　　　１５部 結晶セルロース　　　　　　　２０部 ポリビニルアルコール　　　　　５部 水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３０部全
均一に混合捏和後、破砕造粒して乾燥しｆｒｌｌｉ別し
て顆粒剤とする。

処方例４ 処方例３で得られた顆粒剤９９部にステアリン酸カルシ
ウム１部を混合し、圧縮成形して直径１０ｍ５の錠剤と
する。

処方例５ 化合物７９　　　　　　　　　７８部 ポリビニルアルコール　　　　　２部 ラクトース　　　　　　　　　２０部 水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３ｏ部を
用いて処方例３と同様にして顆粒剤とする。

得られた顆粒の９０部に結晶セルロース１０部を加えて
圧縮成形して、直径８簡の錠剤とする。

更にこの錠剤に適当量のシロップ、ゼラチン、沈降性炭
酸カルシウムの混合懸濁液および色素を使用して糖衣錠
とする。

処方例６ 化合物９５．　　　　　　　　　０．５部非イオン界面
活性剤　　　　　２５部 生理食塩水　　　　　　　　　９７部 を加温混合後滅菌して注射剤とする。

処方例７ 処方例１で得た散剤を市販のカプセル容器に充填してカ
プセルとする。

次に本発明化合物の有効性を証するために、試験例を示
す。

試験例１．　四塩化炭素肝障害抑制効果試験方法 供試化合物全オリーブ油に溶解または懸濁させてマウス
（６週令ｄｄ系♂）に３０■／Ｋｇの割合で経口投与し
、その６時間後に四環化炭Ｘｋｏ、　ｏ　５　ｍｌ／ｈ
の割合で経口投与し、四塩化炭素投与２４時間後に層殺
し、肉眼観察によって肝障害の程度を調べた。

一万層殺時採血し、遠沈によって血漿を得、血漿グルタ
ミツクービルビックトランスアミナーゼ（ＧＰＴ　）活
性をライトマン−フランケル（Ｒｅｉｔｍａｎ−Ｆｒａ
ｎｋｅｌ　）法に従ッテ測定し、活性全カーメン単位（
Ｋ、Ｕ、）で表わした。肝障害指数は次の通りである。

肝障害指数　　　　　肝の症状 ０　　　健全肝 ２　　　　わずかに影響のあるもの ４　　　明らかに障害を認めるもの ６　　　激しい障害 １群５頭のマウスを使用したがその平均値を示す。又Ｇ
ＰＴ活性は２，１００単位以上のものはそれ以上の測定
を行わなかったが便宜上２，１００単位として計算した
。

結果全第２表に示す。

第２表 四塩化炭素肝障害に対する作用 第２表により、本発明の化合物は四塩化炭素投与群にく
らべ、肝障害指数およびｐ−ＧＰＴ　ｉ改善し、肝障害
抑制効果ケ有することがわかる。

Claims (25)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （但し、式中、Ｒ＾１、Ｒ＾４及びＲ＾７は互いに独立
   して、水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｒ＾２は水
   素原子；低級アルキル基；アルケニル基；シクロアルキ
   ル基；低級アルキルチオ−低級アルキル基；低級アルコ
   キシカルボニル基；ハロゲン、低級アルキル基、低級ハ
   ロアルキル基、低級アルコキシ基、シクロアルキルオキ
   シ基、低級アルキルチオ基及び置換されていてもよいベ
   ンジルオキシ基から選ばれる１乃至３個の基で置換され
   ていてもよいフェニル基；ナフチル基又は複素環式基を
   示し、Ｒ＾３は水素原子、低級アルキル基又は低級アル
   コキシカルボニル基を示し、Ｒ＾５及びＲ＾６は同一又
   は異って水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基
   、アルキルカルボニル基又はハロアルキルカルボニル基
   を示す） で表わされるシクロヘキサンジオン誘導体及びその塩。
2. （２）Ｒ＾１、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６及びＲ
   ＾７が互いに独立して水素原子又は低級アルキル基を示
   し、Ｒ＾２が水素原子；低級アルキル基；フェニル基；
   ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基から
   選ばれる１〜２個の置換基を有するフェニル基又はフリ
   ル基を示す特許請求の範囲第１項記載の化合物及びその
   塩。
3. （３）シクロヘキサンジオン誘導体が２−〔２，５−ジ
   メチル−２，５−ジアザ−７，９−ジチアビシクロ−（
   ４．３．０）−ノナン−８−イリデン〕−１，３−シク
   ロヘキサンジオンである特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。
4. （４）シクロヘキサンジオン誘導体が２−〔２，５−ジ
   メチル−２，５−ジアザ−７，９−ジチアビシクロ−（
   ４．３．０）−ノナン−８−イリデン〕−５，５−ジメ
   チル−１，３−シクロヘキサンジオンである特許請求の
   範囲第１項記載の化合物。
5. （５）シクロヘキサンジオン誘導体が２−〔２−メチル
   −２，５−ジアザ−７，９−ジチアビシクロ−（４．３
   ．０）−ノナン−８−イリデン〕−５−（２−クロロフ
   ェニル）−１，３−シクロヘキサンジオンである特許請
   求の範囲第１項記載の化合物。
6. （６）シクロヘキサンジオン誘導体が２−〔２，５−ジ
   メチル−２，５−ジアザ−７，９−ジチアビシクロ−（
   ４．３．０）−ノナン−８−イリデン〕−５−（４−ト
   リル）−１，３−シクロヘキサンジオンである特許請求
   の範囲第１項記載の化合物。
7. （７）シクロヘキサンジオン誘導体が２−〔２，５−ジ
   メチル−２，５−ジアザ−７，９−ジチアビシクロ−（
   ４．３．０）−ノナン−８−イリデン〕−５−（４−メ
   トキシフェニル）−１，３−シクロヘキサンジオンであ
   る特許請求の範囲第１項記載の化合物。
8. （８）シクロヘキサンジオン誘導体が２−〔２，５−ジ
   アザ−７，９−ジチアビシクロ−（４．３．０）−ノナ
   ン−８−イリデン〕−５−（４−メトキシフェニル）−
   １，３−シクロヘキサンジオキサンである特許請求の範
   囲第１項記載の化合物。
9. （９）シクロヘキサンジオン誘導体が２−〔２，５−ジ
   メチル−２，５−ジアザ−７，９−ジチアビシクロ−（
   ４．３．０）−ノナン−８−イリデン〕−５−（２−フ
   リル）−１，３−シクロヘキサンジオンである特許請求
   の範囲第１項記載の化合物。
10. （１０）シクロヘキサンジオン誘導体が２−〔１，２，
    ５−トリメチル−２，５−ジアザ−７，９−ジチアビシ
    クロ−（４．３．０）−ノナン−８−イリデン〕−５−
    （２−フリル）−１，３−シクロヘキサンジオンである
    特許請求の範囲第１項記載の化合物。
11. （１１）シクロヘキサンジオン誘導体が２−〔１−メチ
    ル−２，５−ジアザ−７，９−ジチアビシクロ−（４．
    ３．０）−ノナン−８−イリデン〕５−（４−メトキシ
    フェニル）−１，３−シクロヘキサンジオンである特許
    請求の範囲第１項記載の化合物。
12. （１２）シクロヘキサンジオン誘導体が２−〔３−メチ
    ル−２，５−ジアザ−７，９−ジチアビシクロ−（４．
    ３．０）−ノナン−８−イリデン〕−５−（４−メトキ
    シフェニル）−１，３−シクロヘキサンジオンである特
    許請求の範囲第１項記載の化合物。
13. （１３）一般式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （但し、式中Ｒ＾４は水素原子又は低級アルキル基を示
    す） で表わされる化合物と一般式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、式中Ｒ＾５及びＲ＾６は同一又は異なって水素
    原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキ
    ルカルボニル基又は低級ハロアルキルカルボニル基を示
    し、Ｒ＾７は水素原子又は低級アルキル基を示す） で表わされる化合物を反応させ、次いで一般式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （但し、式中Ｒ＾１は水素原子又は低級アルキル基を示
    し、Ｒ＾２は水素原子；低級アルキル基；アルケニル基
    ；シクロアルキル基；低級アルキルチオ−低級アルキル
    基；低級アルコキシカルボニル基；ハロゲン原子、低級
    アルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、
    シクロアルキルオキシ基、低級アルキルチオ基及び置換
    されていてもよいベンジルオキシ基から選ばれる１乃至
    ３個の基で置換されていてもよいフェニル基；ナフチル
    基又は複素環式基を示し、Ｒ＾３は水素原子、低級アル
    キル基又は低級アルコキシカルボニル基を示し、Ｍはア
    ルカリ金属原子を示す） で表わされる化合物と反応させることを特徴とする一般
    式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （但し、式中Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５
    、Ｒ＾６及びＲ＾７は前記に同じ） で表わされるシクロヘキサンジオン誘導体の製造方法。
14. （１４）一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （但し、式中、Ｒ＾１，Ｒ＾４及びＲ＾７は互いに独立
    して、水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｒ＾２は水
    素原子；低級アルキル基；アルケニル基；シクロアルキ
    ル基；低級アルキルチオ−低級アルキル基；低級アルコ
    キシカルボニル基；ハロゲン、低級アルキル基、低級ハ
    ロアルキル基、低級アルコキシ基、シクロアルキルオキ
    シ基、低級アルキルチオ基及び置換されていてもよいベ
    ンジルオキシ基から選ばれる１乃至３個の基で置換され
    ていてもよいフェニル基；ナフチル基又は複素環式基を
    示し、Ｒ＾３は水素原子、低級アルキル基又は低級アル
    コキシカルボニル基を示し、Ｒ＾５及びＲ＾６は同一又
    は異って水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基
    、アルキルカルボニル基又はハロアルキルカルボニル基
    を示す） で表わされるシクロヘキサンジオン誘導体又はその塩を
    有効成分として含有することを特徴とする肝疾患治療剤
    。
15. （１５）Ｒ＾１、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６及び
    Ｒ＾７が互いに独立して水素原子又は低級アルキル基を
    示し、Ｒ＾２が水素原子；低級アルキル基；フェニル基
    ：ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基か
    ら選ばれる１〜２個の置換基を有するフェニル基又はフ
    リル基を示す特許請求の範囲第１４項記載の肝疾患治療
    剤。
16. （１６）有効成分が２−〔２，５−ジメチル−２，５−
    ジアザ−７，９−ジチアビシクロ−（４．３．０）−ノ
    ナン−８−イリデン〕−１，３−シクロヘキサンジオン
    である特許請求の範囲第１４項記載の肝疾患治療剤。
17. （１７）有効成分が２−〔２，５−ジメチル−２，５−
    ジアザ−７，９−ジチアビシクロ−（４．３．０）−ノ
    ナン−８−イリデン〕−５，５−ジメチル−１，３−シ
    クロヘキサンジオンである特許請求の範囲第１４項記載
    の肝疾患治療剤。
18. （１８）有効成分が２−〔２−メチル−２，５−ジアザ
    −７，９−ジチアビシクロ−（４．３．０）−ノナン−
    ８−イリデン〕−５−（２−クロロフェニル）−１，３
    −シクロヘキサンジオンである特許請求の範囲第１４項
    記載の肝疾患治療剤。
19. （１９）有効成分が２−〔２，５−ジメチル−２，５−
    ジアザ−７，９−ジチアビシクロ−（４．３．０）−ノ
    ナン−８−イリデン〕−５−（４−トリル）−１，３−
    シクロヘキサンジオンである特許請求の範囲第１４項記
    載の肝疾患治療剤。
20. （２０）有効成分が２−〔２，５−ジメチル−２，５−
    ジアザ−７，９−ジチアビシクロ−（４．３．０）−ノ
    ナン−８−イリデン〕−５−（４−メトキシフェニル）
    −１，３−シクロヘキサンジオンである特許請求の範囲
    第１４項記載の肝疾患治療剤。
21. （２１）有効成分が２−〔２，５−ジアザ−７，９−ジ
    チアビシクロ−（４．３．０）−ノナン−８−イリデン
    〕−５−（４−メトキシフェニル）−１，３−シクロヘ
    キサンジオキサンである特許請求の範囲第１４項記載の
    肝疾患治療剤。
22. （２２）有効成分が２−〔２，５−ジメチル−２，５−
    ジアザ−７，９−ジチアビシクロ−（４．３．０）−ノ
    ナン−８−イリデン〕−５−（２−フリル）−１，３−
    シクロヘキサンジオンである特許請求の範囲第１４項記
    載の肝疾患治療剤。
23. （２３）有効成分が２−〔１，２，５−トリメチル−２
    ，５−ジアザ−７，９−ジチアビシクロ−（４．３．０
    ）−ノナン−８−イリデン〕−５−（２−フリル）−１
    ，３−シクロヘキサンジオンである特許請求の範囲第１
    ４項記載の肝疾患治療剤。
24. （２４）有効成分が２−〔１−メチル−２，５−ジアザ
    −７，９−ジチアビシクロ−（４．３．０）−ノナン−
    ８−イリデン〕５−（４−メトキシフェニル）−１，３
    −シクロヘキサンジオンである特許請求の範囲第１４項
    記載の肝疾患治療剤。
25. （２５）有効成分が２−〔３−メチル−２，５−ジアザ
    −７，９−ジチアビシクロ−（４．３．０）−ノナン−
    ８−イリデン〕−５−（４−メトキシフェニル）−１，
    ３−シクロヘキサンジオンである特許請求の範囲第１４
    項記載の肝疾患治療剤。