JPH0452263B2

JPH0452263B2 -

Info

Publication number: JPH0452263B2
Application number: JP18933484A
Authority: JP
Inventors: Masaaki Kudo; Kuniaki Yanaka; Keisuke Nakayama; Matazaemon Uchida
Original assignee: Nihon Nohyaku Co Ltd
Current assignee: Nihon Nohyaku Co Ltd
Priority date: 1984-09-10
Filing date: 1984-09-10
Publication date: 1992-08-21
Also published as: JPS6168464A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は一般式（）：（式中、R¹は各々ハロゲン原子で置換される
こともあるアルケニル基、アルキニル基またはア
ルキル基を表わし、 R²およびR³は同一もしくは異なるアルキル基
を表わす。）で表わされるチオカルボニルマロン
酸エステル誘導体およびその製法に関する。本発明における一般式（）で表わされる化合
物は例えば肝機能賦活作用を有するので、人間ま
たは動物の肝機能賦活剤、肝疾患治療剤として有
用である。一般式（）において、R¹，R²およびR³のア
ルキル基は、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プ
ロピル基、iso−プロピル基、ｎ−ブチル基、iso
−ブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、
ｎ−アミル基、iso−アミル基およびｎ−ヘキシ
ル基等を包含する。 R¹のアルケニル基は低級アルケニル基例えば
ビニル基、アリル基、ｎ−ブテン−２−イル基、
２−メチル−３−ブテン−２−イル基、３−ペン
テン−２−イル基、２−メチル−２−プロペニル
基、２−ブテニル基、３−メチル−２−ブテニル
基、３−メチル−３−ブテニル基、１−メチル−
３−ブテニル基等を包含する。 R¹のアルキニル基は低級アルキニル基例えば
エチニル基、ブロパルギル基、２−メチル−３−
ブテン−２−イル基、２−ブチニル基、３−ブチ
ン−２−イル基、１−ペンチル−３−イル基、３
−ブチニル基、４−ペンチン−２−イル基および
４−ヘキシン−２−イル基等を含有する。一般式（）で表わされる化合物は例えば次の
図式的に示す反応経路に従つて合成することがで
きる。（上記式中、R¹は各々ハロゲン原子で置換さ
れることもあるアルケニル基、アルキニル基また
はアルキル基を表わし、 R²およびR³は同一もしくは異なるアルキル基
を表わし、Ｍはアルカリ金属またはアンモニウム基を表わ
し、Ｘはハロゲン原子を表わす。）すなわち、一般式（）で表わされるチオカル
ボニルマロン酸エステル誘導体は、一般式（）
で表わされる化合物と一般式（）で表わされる
化合物とを不活性溶媒中で反応させ、得られる一
般式（）で表わされる化合物を単離しもしくは
単離せずに、不活性溶媒中、酸の存在下で脱アル
カリ反応させることにより得ることができる。この反応で用いる不活性な溶媒としては、この
種の反応を著しく阻害しないものであればよいが
特に、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムア
ミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルアセトア
ミド、ヘキサメチルホスホロアミド、スルフオラ
ン（テトラヒドロチオフエン−１、１−ジオキシ
ド）等の非プロトン極性溶媒が好ましい。これらの溶媒は単独で、また混合物として使用
することができ、また水との混合溶媒系にして使
用することもできる。この反応で使用できる酸としては、例えば塩
酸、硫酸等の鉱酸、酢酸等の有機酸を挙げること
ができる。本発明の反応は発熱反応であるので、低温域の
うちから適当に定めた温度例えば20℃付近で反応
させるのが望ましい。この反応は等モル反応であるが、どちらか一方
をやや過剰に加えることは差しつかえない。反応終了後、反応生成物を常法処理すれば目的
物を採取することができる。ここで出発原料として用いる一般式（）で表
わされる化合物は、次の反応経路により合成する
ことができる。（式中、R²，R³およびＭは前記と同じ意味を
表わす。）ここで一般式（）で表わされる化合物は溶液
中、例えば水溶液中において一般式（）′：（式中、R¹，R²およびR³は前記と同じ意味を
表わす。）との互変異性体として存在する。すなわち酸性から中性域においては、一般式
（）で表わされる化合物として存在し、アルカ
リ域においては、一般式（）′で表わされる化
合物およびその陰イオン形として存在する。上記一般式（）で表わされる化合物は温血動
物に対する毒性が低い。一般式（）で表わされる化合物はとりわけ肝
臓疾患治療剤として有用である。例えば四塩化炭
素等種々の薬物を健康な被験動物に投与して動物
に肝障害を実験的に生じさせうることが知られて
いる。一般式（）で表わされる化合物は、実験的に
つくられた種々病態モデルの肝障害をもつた被験
動物に対して経口的にまたは非経口的に（例え
ば、注射）投与することにより顕著な肝機能の低
下抑制或は改善効果をもたらすことが判明した。従つて、一般式（）で表わされる化合物は肝
臓疾患の治療若しくは予防のための人間及び動物
用医薬として有用である。すなわち、種々の原因
によつて生ずる人間や動物の急性若しくは慢性の
肝臓疾患例えば脂肪肝、アルコール性肝炎、肝
炎、中毒性肝障害、うつ血肝、胆汁うつ滞性肝障
害あるいはそれらの終末像である肝硬変の治療剤
として使用することができる。一般式（）で表
わされる化合物はそのままの状態で肝臓疾患治療
剤となり得るしまた製薬上の慣例に従つて製薬的
に許容し得る希釈剤及び（または）他の薬理作用
物質との混合物として組成することもできるし、
また投薬量単位形に組成することもよい。医療と
して採りうる形態には次の形態が含まれる：散
剤、顆粒、錠剤、糖衣錠、カプセル、ピル、懸濁
剤、液剤、乳剤、アンプル、注射液、等張液およ
び座薬など。本発明化合物を医薬に調製する場合、一般式
（）で表わされる化合物を製薬上許容し得る希
釈剤との混合物の形で含有する態様を包含する。ここで希釈剤とは、一般式（）で表わされる
化合物以外の素材を意味し、固体、半固体、液体
あるいは摂取し得るカプセルであつてもよく、
種々のものが挙げられる：例えば賦形剤、増量
剤、結合剤、湿潤化剤、崩壊剤、界面活性剤、滑
沢剤、分散剤、緩衝剤、矯味剤、矯臭剤、色素、
香料、保存剤、溶解補助剤、溶剤、被覆剤、糖衣
剤などである。しかしながらこれらに限定される
ものではない。又これらは１種又はそれ以上の混
合物として使用される。このような製薬上許容し
得る希釈剤は他の薬理作用物質との混合物として
使用される場合もある。本発明化合物による医薬は、既知のいかなる方
法で製造してもよい。例えば、活性成分を希釈剤
と混合して、例えば顆粒とし、次いでその組成物
を成形して、例えば錠剤とする。非経口投与剤は
無菌とすべきである。又必要な場合には血液と等
張とすべきである。本発明においては、上記一般式（）で表わさ
れる化合物はそれ自体肝臓疾患治療剤となり得る
ので、組成物中に活性成分としては一般に0.01〜
100％（重量）含まれる。投薬量単位の製剤とする場合、当該製剤を形成
する個々の製剤部分は互に異なつた形態にあつて
もよいし、同じであつてもよく、例えば次の形態
がしばしば採用される：錠剤、顆粒、ピル、散
剤、糖衣錠、カプセル、アンプルなど。本発明による肝臓疾患治療剤は肝臓疾患の治療
のために人間及び動物に、その分野で通常の方法
によつて適用され得る。それは経口的に又は非経
口的に投与される。経口的投与は舌下投与を包含
する。非経口的投与は注射（例えば皮下、筋肉、
静脈注射、点滴を含む）による投与を包含する。本発明化合物により医薬の投与量は、対象が動
物であるか、人間であるか、感受性差、年令、性
別、体重、投与方法、投与の時期、間隔、病状、
体調医薬製剤の性質、調剤の種類、有効成分の種
類など種々の原因によつて変動する。従つて下記に示す薬量の最下量より少ない量で
十分な場合もあり、またある場合には、下記の上
限薬量を超えて投与する必要の生ずることもあ
る。なお大量投与の場合、１日数回に分けて投与す
るのが好ましい。動物を対象として有効結果を得るためには、活
性成分として経口的投与の場合体重１Kg当り１日
0.1〜500mg、好ましくは0.1〜25mgの範囲、非経
口的投与の場合、体重１Kg当り１日に0.01〜250
mg、好ましくは0.1〜25mgの範囲、が有利である。人間を対象とする場合の有効結果を得るための
薬量は、動物での有効薬量から感受性差並びに安
全性等を考慮して、例えば次の薬量範囲が有利で
ある。経口的投与の場合、体重１Kg当り１日に
0.5〜250mg、好ましくは0.5〜50mg、非経口的投
与の場合、体重１Kg当り、１日に0.01〜100mg、
好ましくは0.1〜25mgである。次に本発明化合物の合成例を示す。実施例１２｛〔（Ｚ）−２−クロロビニルチオ〕チオカルボ
ニル｝マロン酸ジイソプロピルエステル

【式】（化合物番号２）の合成。マロン酸ジイソプロピル18.8g（0.1モル）と二
酸化炭素8gの混合物を10℃まで冷却し攪拌する。
これに水酸化カリウム水溶液（水酸化カリウム
14gを水10mlに溶かしたもの）24gを、反応温度
が20℃を越えないように滴下し、滴下後さらに20
分間攪拌すると、２，２−ビス（イソプロボキシ
カルボニル）エチレン−１，１−ジチオレートカ
リウムの水溶液が得られる。塩化ビニリデン10gとジメチルスルホキシド
250mlの混合物を別途調製し、15℃までに冷却す
る。この溶液に先に得たジチオレート水溶液を滴
下し反応させる。このとき、反応溶液を十分に攪
拌し、反応温度が20℃を越えないよう注意する。
滴下終了後、20℃で１時間攪拌し、その後反応混
合物に冷水200mlを添加し、内容物を分液漏斗に
移す。酢酸エチル50mlで２回洗浄した後、水層を
分離して捨て、続いて1N−塩酸で酸性にすると
油状物が分離する。これを酢酸エチルで抽出し、
水洗後乾燥し、減圧下にて溶媒を留去させると、
油状物として目的物のチオカルボニルマロン酸エ
ステル27gが得られる（収率85％）。 n²⁰ _D＝1.5348 NMR δTM8 ccl4 ppm：1.31（12H，ｄ）、 4.9（1H，ｓ）、 5.07（2H，ｍ）、 6.47（1H，ｄ，Ｊ＝7.3Hz）、 7.45（1H，ｄ，Ｊ＝7.3Hz）。一般式（）で表わされる化合物の代表例を次
に示す。

【表】以下に製剤例を示す。この製剤例中の部はすべ
て重量部である。配合成分の種類および割合は
種々変化させることができる。製剤例１化合物２ 10部重質酸化マグネシウム 10部乳糖 80部を均一に混合して粉末又は細粒状として散剤とす
る。製剤例２化合物１ 10部合成ケイ酸アルミニウム 10部リン酸水素カルシウム５部乳糖 75部を用いて、製剤例１に準じて散剤とする。製剤例３化合物３ 50部澱粉 10部乳糖 15部結晶セルロース 20部ポリビニルアルコール５部水 30部を均一に混合〓和後、破砕造粒して乾燥し篩別し
て顆粒剤とする。製剤例４製剤例３で得られた顆粒剤99部にステアリン酸
カルシウム１部を混合し、圧縮成形して直径10mm
の錠剤とする。製剤例５化合物５ 95部ポリビニルアルコール５部水 30部を用いて製剤例３と同様にして顆粒剤とする。得
られた顆粒の90部に結晶セルロース10部を加えて
圧縮成形して、直径８mmの錠剤とする。更にこの
錠剤に適当量のシロツプゼラチン、沈降性炭酸カ
ルシウムの混合懸濁液及び色素を使用して糖衣錠
とする。製剤例６化合物４ 0.5部非イオン界面活性剤 2.5部生理食塩水 97部を加温混合後滅菌して注射剤とする。製剤例７製剤例１で得た散剤を市販のカプセル容器に充
填してカプセルとする。以下に生物試験例を示す。試験例１四塩化炭素肝障害抑制効果試験方法供試化合物をオリーブ油に溶解または懸濁させ
てマウス（６週令dd系ｓ）に250mg／Kgの割合で
経口投与し、その６時間後に四塩化炭素を0.05
ml／Kgの割合で経口投与し、四塩化炭素投与24時
間後に屠殺し、肉眼観察によつて肝障害の程度を
調べた。一方屠殺時採血し、遠沈によつて血漿を得、血
漿グルタミツク−ピルビツクトランスアミナーゼ
（GPT）活性をライトマン−フランケル
（Reitman Frankel）法に従つて測定し、活性を
カーメン単位（K.U.）で表わした。肝障害指数
は次の通りである。肝障害指数肝の症状０健全肝２わずかに影響のあるもの４明らかに障害を認めるもの６激しい障害１群５頭のマウスを使用したがその平均値を示
す。結果を第２表に示す。

【表】

【表】第２表に示すように、本発明の化合物は四塩化
炭素単独投与群にくらべ、肝障害指数およびｐ−
GPTを改善し、肝障害抑制効果を奏することが
わかる。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（）：（式中、R¹は各々ハロゲン原子で置換される
こともあるアルケニル基、アルキニル基またはア
ルキル基を表わし、 R²およびR³は同一もしくは異なるアルキル基
を表わす。）で表わされるチオカルボニルマロン酸エステル誘
導体。２一般式（）：（式中、R²，R³は同一もしくは異なるアルキ
ル基を表わし、Ｍはアルカリ金属またはアンモニウム基を表わ
す。）で表わされる化合物と一般式（）： R¹Ｘ（）（式中、R¹は各々ハロゲン原子で置換される
こともあるアルケニル基、アルキニル基またはア
ルキル基を表わし、Ｘはハロゲン原子を表わす。）で表わされる化合物を反応させ、得られた一般式
（）：（式中、R¹，R²，R³およびＭは前記と同じ意
味を表わす。）で表わされる化合物を単離し、もしくは単離せず
に、酸の存在下で脱アルカリ反応させることを特
徴とする一般式（）：（式中、R¹，R²およびR³は前記と同じ意味を
表わす。）で表わされるチオカルボニルマロン酸エステル誘
導体の製造方法。