JPH0452278B2

JPH0452278B2 -

Info

Publication number: JPH0452278B2
Application number: JP14866183A
Authority: JP
Inventors: Kuniaki Yanaka; Shigeo Konaka; Minoru Kato
Original assignee: Nihon Nohyaku Co Ltd
Current assignee: Nihon Nohyaku Co Ltd
Priority date: 1983-08-13
Filing date: 1983-08-13
Publication date: 1992-08-21
Also published as: JPS6041690A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は一般式（）：および一般式（′）：（式中、R¹およびR²は同じか異なつてもよい
低級アルキル基を示し、Ｇはグルクロン酸残基

【式】を示す。）で表わされる１−チオ−β−Ｄ−グルクロン酸誘
導体、その塩およびその製法に関する。ここで一般式（）および一般式（′）で表
わされる１−チオ−β−Ｄ−グルクロン酸誘導体
は互変異性の関係にあり、例えば水溶液中、アル
カリ性および中性領域（水中を含む。）において
は、一般式（）で表わされる化合物として、酸
性領域においては一般式（′）で表わされる化
合物として存在する。本発明における一般式（）および（′）で
表わされる化合物は、例えば肝機能賦活作用を有
するので、人間または動物の肝機能賦活剤、肝疾
患治療剤として有用である。一般式（）および（′）で表わされる化合
物は例えば次の図式的に示す反応経路に従つて合
成することができる：または（上記各式中、R¹，R²およびＧは前記と同じ
意味を示し、Ｍはアルカリ金属原子を示す。）こ
こで加水分解剤としては、酸あるいはアルカリを
用いることができるが、特に水酸化バリウム等の
アルカリが好ましい。一般式Ｉ（）および（′）で表わされる化合
物は一般式（）で表わされる化合物に、構造式
（）で表わされるグルクロン酸のアセトプロム
体を反応させて得られる一般式（）で表わされ
る化合物を単離し、もしくは単離せずして加水分
解剤と反応させることにより得ることができる。一般式（）で表わされる化合物は酸の存在下
例えば0.1N塩酸中で一般式（′）で表わされる
化合物に互変異性化する。一般式（）および（′）で表わされる化合
物の塩としては、アルカリ塩例えばナトリウム、
カリウム塩などのほか、医薬上許容される塩があ
げられる。上記一般式（）で表わされる化合物の代表例
としては、Ｓ−｛２，２−ビス（イソプロポキシ
カルボニル）−１−メルカプトビニル｝−１−チオ
−β−Ｄ−グルコシドウロン酸（以下化合物１と
いう）を挙げることができる。また一般式（′）で表わされる化合物の代表
例としては、Ｓ−｛２，２−ビス（イソプロポキ
シカルボニル）−１−チオキソエチル｝−１−チオ
−β−Ｄ−グルコキシドウロン酸（以下、化合物
２という）を挙げることができる。一般式（）で表わされる化合物はとりわけ肝
疾患治療剤として有用である。例えば四塩化炭素
等種々の薬物を健康な被験動物に投与して動物に
肝障害を実験的に生じさせうることが知られてい
る（例えば特公昭56−18579号）が、一般式（）
で表わされる化合物は、実験的に作られた種々病
態モデルの肝障害をもつた被験動物に対して経口
的にまたは非経口的に（例えば注射）投与するこ
とにより顕著な肝機能の低下抑制或は改善効果を
もたらすことが判明した。従つて、一般式（）
で表わされる化合物に肝疾患の治療若しくは予防
のための人間および動物用医薬して有用である。
すなわち、種々の原因によつて生ずる人間や動物
の急性若しくは慢性の肝疾患例えば脂肪肝、アル
コール性肝炎、肝炎、中毒性肝障害、うつ血肝、
胆汁うつ滞性肝障害あるいはそれらの終末像であ
る肝硬変の治療剤として使用することができる。
一般式（）で表わされる化合物はそのままの状
態で肝疾患治療剤となり得るしまた製薬上の慣例
に従つて製薬的に許容し得る希釈剤および（また
は）他の薬理作用物質との混合物として組成する
こともできるし、また投薬量単位形に組成するこ
ともよい。医薬として採りうる形態には次の形態
が含まれる：散剤、顆粒、錠剤、糖衣錠、カプセ
ル、ピル、懸濁剤、液剤、乳剤、アンプル、注射
液、等張液、など。本発明化合物を医薬に調製する場合、一般式
（）で表わされる化合物を製薬上許容し得る希
釈剤との混合物の形で含有させる態様を包含す
る。ここに希釈剤とは、一般式（）で表わされ
る化合物以外の素材を意味し、固体、半固体、液
体あるいは摂取し得るカプセルであつてもよく、
種々のものが挙げられる：例えば賦形剤、増量
剤、結合剤、湿潤化剤、崩壊剤、界面活性剤、滑
沢剤、分散剤、緩衝剤、矯味剤、矯臭剤、色素、
香料、保存剤、溶解補助剤、溶剤、被覆剤、糖衣
錠などなど。しかしながらこれに限定されるもの
ではない。又これらは１種又はそれ以上の混合物
として使用される。このような製薬上許容し得る
希釈剤は他の薬理作用物質との混合物として使用
される場合もある。本発明化合物による医薬は、既知のいかなる方
法で製造してもよい。例えば、活性成分を希釈剤
と混合して、例えば顆粒とし、次いでその組成物
を成形して、例えば錠剤とする。非経口投与剤は
無菌とすべきである。又必要な場合には血液と等
張とすべきである。本発明においては、上記一般式（）で表わさ
れる化合物はそれ自体肝疾患治療剤となり得るの
で、組成物中に活性成分は一般に0.01〜100％
（重量）含まれる。投薬量単位の製剤とする場合、当該製剤を形成
する個々の製剤部分は互に異なった形態にあつて
もよいし、同じであつてもよく、例えば次の形態
がしばしば採用される：錠剤、顆粒、ピル、散
剤、糖衣錠、カプセル、アンプルなど。本発明化合物による肝疾患治療剤は肝疾患の治
療のために人間および動物に、その分野で通常の
方法によつて適用され得る。それは経口的に又は
非経口的に投与される。経口的投与は舌下投与を
包含する。非経口的投与は注射（例えば皮下筋
肉、静脈注射、点滴を含む）による投与を包含す
る。本発明化合物による医薬の投与量は、対象が動
物であるか、人間であるか、感受性差、年令、性
別、体重、投与方法、投与の時間、間隔、病状、
体調医薬製剤の性質、調剤の種類、有効成分の種
類など種々の原因によつて変動する。従つて下記に示す薬量の最下量より少ない量で
十分な場合もあり、またある場合には、下記の上
限薬量を超えて投与する必要の生ずることもあ
る。なお大量投与の場合、１日数回に分けて投与す
るのが好ましい。動物を対象として有効結果を得るためには、活
性成分として経口的投与の場合体重１Kg当り１日
に0.1〜500mg、好ましくは0.1〜25mgの範囲、必
経口的投与の場合、体重１Kg当り１日に0.01〜
250mg、好ましくは0.1〜25mgの範囲、が有利であ
る。人間を対象とする場合の有効結果を得るための
薬量は、動物での有効薬量から感受性差並びに安
全性等を考慮して、例えば次の薬量範囲が有利で
ある。経口的投与の場合、体重１Kg当り１日に
0.1〜250mg、好ましくは0.5〜50mg、非経口的投
与の場合、体重１Kg当り、１日に0.01〜100mg、
好ましくは0.1〜25mgである。次に本発明の合成例を示す。合成例Ｓ−｛２，２−ビス（イソプロポキシカルボニル）
−１−メルカプトビニル｝−１−チオ−β−Ｄ−
グルコシドウロン酸（化合物１）の合成２，２−ビス（イソプロポキシカルボニル）−
エチレン−１，１−ジチオレートのニナトリウム
塩9.24ｇ（３×10^-2モル）を水25mlに溶かし、室
温で攪拌しつつグルクロン酸のアセトブロム体
6.0ｇ（1.5×10^-2モル）のアセトン25ml溶液を滴
加した。２時間攪拌後減圧下に濃縮してアセトン
を留去してから、冷却しつつ濃塩酸５mlを加え酢
酸エチル50mlで３回抽出した。合した酢酸エチル
抽出液を無水硫酸ソーダーで乾燥し、減圧下に
溶媒を留去した。得られたアメ状物に0.4NBa
（OH）₂200mlを加えて室温で2.5時間攪拌した。反
応液にエチルエーテル50mlを加えて30分間攪拌を
続けた。エチルエーテル層を分離して除き、さら
にエチルエーテル50mlを加えて10分間攪拌した。
エチルエーテル層を分離して除き、水層に0.8N
シユウ酸100mlを加え、析出した沈澱を過して
除いた。この液に濃塩酸３mlを加え酢酸エチル
300mlで３回抽出した。合した酢酸エチル抽出液
を無水ボウ硝で乾燥し、溶媒を減圧下に留去し、
黄赤色アメ状物5.12ｇを得た。これを水100mlに溶かし、水で調製したアンバ
ーライトXAD−2300mlのカラムクロマトグラフ
イーに付した。水300mlで水洗してから、含水メ
タノール濃度を５％、10％、20％、50％、60、70
％、80％、90％、メタノールのみの順に増大させ
各々100mlで溶出すると80％メタノールおよび90
％メタノール各100mlで溶出される分画から目的
物3.2ｇが黄橙色アメ状物質として得られた。これは以下に示す分析結果よりＳ−｛２，２−
ビス（イソプロポキシカルボニル）−１−メルカ
プトビニル｝−１−チオ−β−Ｄ−グルコシドウ
ロン酸（化合物１）であることが確認された。ａ質量分析（FD法）ｍ／ｅ＝440 第１図に質量スペクトルを示す。ｂ紫外吸収スペクトル第２図に水中で測定したスペクトルを示す。ｃ核磁気共鳴吸収 100MHzの分光計を用いTMSを基準にDMSO
−d₆中で得たスペクトルを第３図に示す。更に化合物10.1N−塩酸中に放置した後、紫外
吸収スペクトル分析を行うと、化合物２の吸収ス
ペクトルが得られる。以下の製剤例の部はすべて重量部である。配合
成分の種類および割合は種々変化させることがで
きる。製剤例１化合物１ 10部重質酸化マグネシウム 10部乳糖 80部を均一に混合して粉末又は細粒状として散剤とす
る。製剤例２化合物１ 10部合成ケイ酸アルミニウム 10部リン酸水素カルシウム５部乳糖 75部を用いて、製剤例１に準じて散剤とする。製剤例３化合物１ 50部澱粉 10部乳糖 15部結晶セルロース 20部ポリビニルアルコール５部水 30部を均一に混合捏和後、破砕造粒して乾燥し篩別し
て顆粒剤とする。製剤例４製剤例３で得られた顆粒剤99部にステアリン酸
カルシウム１部を混合し、圧縮成形して直径10mm
の錠剤とする。製剤例５化合物１ 95部ポリビニルアルコール５部水 30部を用いて製剤例３と同様にして顆粒剤とする。得
られた顆粒の90部に結晶セルロース10部を加えて
圧縮成形して、直径８mmの錠剤とする。更にこの
錠剤に適当量のシロツプゼラチン、沈降性炭酸カ
ルシウムの混合懸濁液および色素を使用して糖衣
錠とする。製剤例６化合物１ 0.5部非イオン界面活性剤 2.5部生理食塩水 97部を加温混合後滅菌して注射剤とする。製剤例７製剤例１で得た散剤を市販のカプセル容器に充
填してカプセルとする。試験例１四塩化炭素肝障害抑制効果試験方法供試化合物をオリーブ油に溶解または懸濁させ
てマウス（６週令dd系♂）に250mg／Kgの割合で
経口投与し、その６時間後に四塩化炭素を0.05
ml／Kgの割合で経口投与し、四塩化炭素投与24時
間後に屠殺し、肉眼観察によつて肝障害の程度を
調べた。一方屠殺時採血し、遠沈によつて血漿を得、血
漿グルタミツク−ピルビツクトランスアミナーゼ
（GPT）活性をライトマン−フランケル
（Reitman−Frankel）法に従つて測定し、活性
をカーメン単位（K.U.）で表わした。肝障害指
数は次に通りである。肝障害指数肝の症状０健全肝２わずかに影響のあるもの４明らかに障害を認めるもの６激しい障害１群５頭のマウスを使用したがその平均値を示
す。結果を第１表に示す。

【表】第１表に示すように、本発明化合物は四塩化炭
素単独投与群にくらべ、著しく肝障害指数及びｐ
−GPTを改善し、肝障害抑制効果を有すること
を示している。

【図面の簡単な説明】

第１図は化合物１の質量スペクトルを示すグラ
フ、第２図は化合物１の紫外吸収スペクトルを示
すグラフ、第３図は化合物１の核磁気共鳴吸収ス
ペクトルを示すグラフである。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（）および（′）：および（式中、R¹およびR²は同じか異なつてもよい
低級アルキル基を示し、Ｇはグルクロン酸残基
【式】を示す。）で表わされる１−チオ−β−Ｄ−グルクロン酸誘
導体およびその塩。２一般式（）：（式中、R¹およびR²は同じか異なつてもよい
低級アルキル基を示す。）で表わされる化合物と加水分解剤とを反応させる
ことを特徴とする一般式（）または（′）：
【式】または（式中、R¹およびR²は前記と同じ意味を示し、
Ｇはグルクロン酸残基【式】を示す。）で表わされる１−チオ−β−Ｄ−グルクロン酸誘
導体の製法。３一般式（）：（式中、R¹およびR²は同じか異つてもよい低
級アルキル基を示し、Ｍはアルカリ金属を示す。）で表わされる化合物と構造式（）：で表わされるグルクロン酸のアセトブロム体とを
反応させ、得られた一般式（）：（式中、R¹およびR²は前記と同じ意味を示
す。）で表わされる化合物を単離し、もしくは単離せず
して加水分解剤と反応させることを特徴とする一
般式（）または（′）：
【式】または【式】（式中、R¹およびR²は前記と同じ意味を示し、
Ｇはグルクロン酸残基【式】を示す。）で表わされる１−チオ−β−Ｄ−グルクロン酸誘
導体の製法。