JP2832363B2 - 肝性脳症治療剤 - Google Patents
肝性脳症治療剤Info
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- JP2832363B2 JP2832363B2 JP14278289A JP14278289A JP2832363B2 JP 2832363 B2 JP2832363 B2 JP 2832363B2 JP 14278289 A JP14278289 A JP 14278289A JP 14278289 A JP14278289 A JP 14278289A JP 2832363 B2 JP2832363 B2 JP 2832363B2
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- hyperammonemia
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Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、Ｎ−置換バリオールアミン誘導体を含有す
る高アンモニア血症治療剤に関する。
る高アンモニア血症治療剤に関する。
従来技術 高アンモニア血症は、たとえば劇症肝炎，亜急性肝
炎，末期肝硬変等の重篤な肝疾患々者に頻々認められて
いる。これら肝疾患々者にみられる精神神経症状は肝性
脳症と呼ばれており、その病態に血中アンモニア濃度の
上昇が深く関与しているものと考えられている。従っ
て、高アンモニア血症対策は肝性脳症治療の中心的課題
となっている。
炎，末期肝硬変等の重篤な肝疾患々者に頻々認められて
いる。これら肝疾患々者にみられる精神神経症状は肝性
脳症と呼ばれており、その病態に血中アンモニア濃度の
上昇が深く関与しているものと考えられている。従っ
て、高アンモニア血症対策は肝性脳症治療の中心的課題
となっている。
血中アンモニアは、主として食物中の蛋白質を腸内細
菌が分解することにより生じるアンモニアに由来してい
る。そこで、従来から肝性脳症の軽減には腸内でのアン
モニアの発生を減少させる合成二糖類（例えばラクチュ
ロース）が用いられている。合成二糖類は、浸透圧効果
による緩下作用により腸内容物の体外排出を促進させ、
さらにその分解産物が消化管内pHを低下させてアンモニ
ア産生菌の増殖を抑制すると共にアンモニアの吸収を抑
制することから有効性を発揮すると考えられている。
菌が分解することにより生じるアンモニアに由来してい
る。そこで、従来から肝性脳症の軽減には腸内でのアン
モニアの発生を減少させる合成二糖類（例えばラクチュ
ロース）が用いられている。合成二糖類は、浸透圧効果
による緩下作用により腸内容物の体外排出を促進させ、
さらにその分解産物が消化管内pHを低下させてアンモニ
ア産生菌の増殖を抑制すると共にアンモニアの吸収を抑
制することから有効性を発揮すると考えられている。
一方、α−グルコシダーゼ阻害作用を有する“アカル
ボーゼ”が肝硬変を伴った糖尿病患者の血中アンモニア
濃度を低下させることが報告されている［Dtsch.Med.Wo
chenschr.108,No.4,157（1983）およびTherapiewoche 3
4,No.17,2566,2570〜2572（1984）］。しかしながら、
高アンモニア血症、特に肝性脳症患者に対する有用な治
療法は、未だ確立されるに至っていないのが実情であ
る。
ボーゼ”が肝硬変を伴った糖尿病患者の血中アンモニア
濃度を低下させることが報告されている［Dtsch.Med.Wo
chenschr.108,No.4,157（1983）およびTherapiewoche 3
4,No.17,2566,2570〜2572（1984）］。しかしながら、
高アンモニア血症、特に肝性脳症患者に対する有用な治
療法は、未だ確立されるに至っていないのが実情であ
る。
本発明の構成 本願発明者らは、Ｎ−置換バリオールアミン誘導体が
有するα−グリコシダーゼ阻害作用に注目し、種々の薬
理作用について検討した結果、該誘導体が、極めて低用
量で血中のアンモニア濃度を大幅に低下させる作用のあ
ることを見い出した。
有するα−グリコシダーゼ阻害作用に注目し、種々の薬
理作用について検討した結果、該誘導体が、極めて低用
量で血中のアンモニア濃度を大幅に低下させる作用のあ
ることを見い出した。
すなわち、本発明は 一般式 ［式中、Ａは水酸基，フェノキシ，チエニル，フリル，
ピリジル，シクロヘキシルまたは置換されていてもよい
フェニル基を有しうる炭素数１ないし10の鎖状炭化水素
基、水酸基，ヒドロキシメチル基，メチル基、またはア
ミノ基を有しうる炭素数5,6員の環状炭化水素基または
糖残基を示す］で表わされるバリオールアミン誘導体
［Ｉ］またはその塩を含有する高アンモニア血症治療剤
である。
ピリジル，シクロヘキシルまたは置換されていてもよい
フェニル基を有しうる炭素数１ないし10の鎖状炭化水素
基、水酸基，ヒドロキシメチル基，メチル基、またはア
ミノ基を有しうる炭素数5,6員の環状炭化水素基または
糖残基を示す］で表わされるバリオールアミン誘導体
［Ｉ］またはその塩を含有する高アンモニア血症治療剤
である。
本発明で用いるバリオールアミン誘導体［Ｉ］は、そ
れ自体公知の化合物であり、例えば特開昭57-200335号
公報，特開昭58-59946号公報に、その製造法と共に開示
されており、バリオールアミン誘導体［Ｉ］において、
Ａで表わされる炭素数１ないし10の鎖状炭化水素基とし
ては、例えば、メチル，エチル，プロピル，ブチル，ペ
ンチル，ヘキシル，ヘプチル，オクチル，ノニル，デシ
ル等の直鎖状飽和（Ｃ1-10）アルキル基、例えば、イソ
プロピル，イソブチル,sec−ブチル,tert−ブチル，イ
ソペンチル，ネオペンチル,tert−ペンチル,1−メチル
ブチル,2−メチルブチル,1−メチルペンチル,2−メチル
ペンチル,3−メチルペンチル,4−メチルペンチル;5−メ
チルヘキシル等のメチルヘキシル;1−メチルヘプチル等
のメチルヘプチル；メチルオクチル，メチルノニル,1−
エチルプロピル，エチルブチル，エチルペンチル，エチ
ルヘキシル，エチルヘプチル，エチルオクチル,1−メチ
ルイソブチル,1−メチルイソペンチル,1,1−ジメチルブ
チル等のジメチルブチル;1,1−ジチメルペンチル,1,4−
ジメチルペンチル等のジメチルペンチル；ジメチルヘキ
シル，ジメチルヘプチル，ジメチルオクチル;1−エチル
−１−メチルプロピル等のエチルメチルプロピル;1−エ
チル−２−メチルブチル,1−エチル−３−メチルブチル
等のエチルメチルブチル;1−イソプロピルブチル等のプ
ロピルブチル等の分枝状飽和（Ｃ3-10）アルキル基、例
えば、ビニル；アリル等のプロペニル;3−ブテニル等の
ブテニル;4−ペンテニル等のペンテニル；ヘキセニル，
ヘプテニル，オクテニル，ノネニル，デセニル，ブタジ
エニル，ペンタジエニル，ヘキサジエニル，ヘプタジエ
ニル，オクタジエニル，ノナジエニル，デカジエニル，
ヘキサトリエニル，ヘプタトリエニル，オクタトリエニ
ル，ノナトリエニル，デカトリエニル，オクタテトラエ
ニル，ノナテトラエニル，デカテトラエニル，デカペン
タエニル，イソプロペニル;2−メチルアリル等のメチル
プロペニル;1,1−ジメチルアリル等のジメチルプロペニ
ル;3−メチル−２−ブテニル,3−メチル−３−ブテニル
等のメチルブテニル;3,7−ジメチル−2,6−オクタジエ
ニル等のジメチルジエニル等の直鎖状および分枝状の不
飽和（Ｃ2-10）アルキル基等の炭化水素基が挙げられ
る。なお、これらの炭化水素基は水酸基，シクロヘキシ
ル，フェニキシ，チエニル，フリル，ピリジルまたはフ
ェニル（該フェニルはたとえばヒドロキシ，メトキシ，
エトキシ等の低級アルコキシ，カルボキシ，塩素，臭
素，ヨウ素等のハロゲン原子，フェニル，メチル，エチ
ル，プロピル，イソプロピル，ブチル,sec−ブチル,ter
t−ブチル等の低級アルキルで１〜５個置換されていて
もよい）を１〜６個有していてもよい。Ａで表わされる
炭素数5,6員の環状炭化水素基としては、たとえばシク
ロヘキシル，シクロペンチル，シクロペンテニル，シク
ロヘキセニル等が用いられ、これら環状炭化水素基は水
酸基、ヒドロキシメチル基、メチル基、アミノ基を１〜
４個有していてもよい。また、Ａで表わされる糖残基と
しては、糖分子より水素原子を１個除去して得られる基
であって、たとえば単糖類、多糖類の残基であってβ−
Ｄ−グルコピラノシル基等が用いられる。
れ自体公知の化合物であり、例えば特開昭57-200335号
公報，特開昭58-59946号公報に、その製造法と共に開示
されており、バリオールアミン誘導体［Ｉ］において、
Ａで表わされる炭素数１ないし10の鎖状炭化水素基とし
ては、例えば、メチル，エチル，プロピル，ブチル，ペ
ンチル，ヘキシル，ヘプチル，オクチル，ノニル，デシ
ル等の直鎖状飽和（Ｃ1-10）アルキル基、例えば、イソ
プロピル，イソブチル,sec−ブチル,tert−ブチル，イ
ソペンチル，ネオペンチル,tert−ペンチル,1−メチル
ブチル,2−メチルブチル,1−メチルペンチル,2−メチル
ペンチル,3−メチルペンチル,4−メチルペンチル;5−メ
チルヘキシル等のメチルヘキシル;1−メチルヘプチル等
のメチルヘプチル；メチルオクチル，メチルノニル,1−
エチルプロピル，エチルブチル，エチルペンチル，エチ
ルヘキシル，エチルヘプチル，エチルオクチル,1−メチ
ルイソブチル,1−メチルイソペンチル,1,1−ジメチルブ
チル等のジメチルブチル;1,1−ジチメルペンチル,1,4−
ジメチルペンチル等のジメチルペンチル；ジメチルヘキ
シル，ジメチルヘプチル，ジメチルオクチル;1−エチル
−１−メチルプロピル等のエチルメチルプロピル;1−エ
チル−２−メチルブチル,1−エチル−３−メチルブチル
等のエチルメチルブチル;1−イソプロピルブチル等のプ
ロピルブチル等の分枝状飽和（Ｃ3-10）アルキル基、例
えば、ビニル；アリル等のプロペニル;3−ブテニル等の
ブテニル;4−ペンテニル等のペンテニル；ヘキセニル，
ヘプテニル，オクテニル，ノネニル，デセニル，ブタジ
エニル，ペンタジエニル，ヘキサジエニル，ヘプタジエ
ニル，オクタジエニル，ノナジエニル，デカジエニル，
ヘキサトリエニル，ヘプタトリエニル，オクタトリエニ
ル，ノナトリエニル，デカトリエニル，オクタテトラエ
ニル，ノナテトラエニル，デカテトラエニル，デカペン
タエニル，イソプロペニル;2−メチルアリル等のメチル
プロペニル;1,1−ジメチルアリル等のジメチルプロペニ
ル;3−メチル−２−ブテニル,3−メチル−３−ブテニル
等のメチルブテニル;3,7−ジメチル−2,6−オクタジエ
ニル等のジメチルジエニル等の直鎖状および分枝状の不
飽和（Ｃ2-10）アルキル基等の炭化水素基が挙げられ
る。なお、これらの炭化水素基は水酸基，シクロヘキシ
ル，フェニキシ，チエニル，フリル，ピリジルまたはフ
ェニル（該フェニルはたとえばヒドロキシ，メトキシ，
エトキシ等の低級アルコキシ，カルボキシ，塩素，臭
素，ヨウ素等のハロゲン原子，フェニル，メチル，エチ
ル，プロピル，イソプロピル，ブチル,sec−ブチル,ter
t−ブチル等の低級アルキルで１〜５個置換されていて
もよい）を１〜６個有していてもよい。Ａで表わされる
炭素数5,6員の環状炭化水素基としては、たとえばシク
ロヘキシル，シクロペンチル，シクロペンテニル，シク
ロヘキセニル等が用いられ、これら環状炭化水素基は水
酸基、ヒドロキシメチル基、メチル基、アミノ基を１〜
４個有していてもよい。また、Ａで表わされる糖残基と
しては、糖分子より水素原子を１個除去して得られる基
であって、たとえば単糖類、多糖類の残基であってβ−
Ｄ−グルコピラノシル基等が用いられる。
更に一般式［Ｉ］で表わされるバリオールアミン誘導
体の具体例としては、 （１） Ｎ−ベンジルバリオールアミン， （２） Ｎ−フェネチルバリオールアミン， （３） Ｎ−（３−フェニルプロピル）バリオールアミ
ン， （４） Ｎ−（４−フェニルブチル）バリオールアミ
ン， （５） Ｎ−（５−フェニルペンチル）バリオールアミ
ン， （６） Ｎ−（６−フェニルヘキシル）バリオールアミ
ン， （７） Ｎ−（３−フェニルアリル）バリオールアミ
ン， （８） Ｎ−フルフリルバリオールアミン， （９） Ｎ−テニルバリオールアミン， （10） Ｎ−（３−ピリジルメチル）バリオールアミ
ン， （11） Ｎ−（４−メチルベンジル）バリオールアミ
ン， （12） Ｎ−（４−メトキシベンジル）バリオールアミ
ン， （13） Ｎ−（３−フェノキシプロピル）バリオールア
ミン， （14） Ｎ−（２−フェニルプロピル）バリオールアミ
ン， （15） Ｎ−ｎ−ブチルバリオールアミン， （16） Ｎ−（４−ブロモベンジル）バリオールアミ
ン， （17） Ｎ−（４−カルボキシベンジル）バリオールア
ミン， （18） Ｎ−（β−ヒドロキシフェネチル）バリオール
アミン， （19） Ｎ−（β−ヒドロキシ−２−メトキシフェネチ
ル）バリオールアミン， （20） Ｎ−（β−ヒドロキシ−２−クロロフェネチ
ル）バリオールアミン， （21） Ｎ−（α−メチルベンジル）バリオールアミ
ン， （22） Ｎ−（α−メチルフェネチル）バリオールアミ
ン， （23） Ｎ−（４−ヒドロキシベンジル）バリオールア
ミン， （24） Ｎ−（3,4−ジヒドロキシベンジル）バリオー
ルアミン， （25） Ｎ−（3,5−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキ
シベンジル）バリオールアミン， （26） Ｎ−（２−ジフェニルエチル）バリオールアミ
ン， （27） Ｎ−（シクロヘキシルメチル）バリオールアミ
ン， （28） Ｎ−ゲラニルバリオールアミン， （29） Ｎ−（1,3−ジヒドロキシ−２−プロピル）バ
リオールアミン， （30） Ｎ−（1,3−ジヒドロキシ−１−フェニル−２
−プロピル）バリオールアミン， （31） Ｎ−［α−（ヒドロキシメチル）ベンジル］バ
リオールアミン， （32） Ｎ−（Ｄ−グルコ−2,3,4,5,6−ペンタヒドロ
キシヘキシル）バリオールアミン， （33） Ｎ−（Ｄ−マンノ−2,3,4,5,6−ペンタヒドロ
キシヘキシル）バリオールアミン， （34） Ｎ−（Ｄ−ガラクト−2,3,4,5,6−ペンタヒド
ロキシヘキシル）バリオールアミン， （35） Ｎ−（Ｄ−アラボ−2,3,4,5−テトラヒドロキ
シペンチル）バリオールアミン， （36） Ｎ−（Ｄ−リボー2,3,4,5−テトラヒドロキシ
ペンチル）バリオールアミン， （37） Ｎ−（Ｄ−キシロ−2,3,4,5−テトラヒドロキ
シペンチル）バリオールアミン， （38） Ｎ−（Ｄ−アラボ−2,3,4,5−テトラヒドロキ
シ−１−ヒドロキシメチルペンチル）バリオールアミ
ン， （39） Ｎ−（Ｌ−キシロ−2,3,4,5−テトラヒドロキ
シ−１−ヒドロキシメチルペンチル）バリオールアミン
等のバリオールアミン誘導体を挙げることができ、これ
ら誘導体は、例えば塩酸などの無機酸あるいはクエン酸
などの有機酸と塩を形成しているものであってもよい。
なお、これら誘導体がα−グリコシダーゼ阻害作用を有
し、糖尿病治療剤あるいは抗肥満剤などの医薬用途のあ
ることはすでに知られている。
体の具体例としては、 （１） Ｎ−ベンジルバリオールアミン， （２） Ｎ−フェネチルバリオールアミン， （３） Ｎ−（３−フェニルプロピル）バリオールアミ
ン， （４） Ｎ−（４−フェニルブチル）バリオールアミ
ン， （５） Ｎ−（５−フェニルペンチル）バリオールアミ
ン， （６） Ｎ−（６−フェニルヘキシル）バリオールアミ
ン， （７） Ｎ−（３−フェニルアリル）バリオールアミ
ン， （８） Ｎ−フルフリルバリオールアミン， （９） Ｎ−テニルバリオールアミン， （10） Ｎ−（３−ピリジルメチル）バリオールアミ
ン， （11） Ｎ−（４−メチルベンジル）バリオールアミ
ン， （12） Ｎ−（４−メトキシベンジル）バリオールアミ
ン， （13） Ｎ−（３−フェノキシプロピル）バリオールア
ミン， （14） Ｎ−（２−フェニルプロピル）バリオールアミ
ン， （15） Ｎ−ｎ−ブチルバリオールアミン， （16） Ｎ−（４−ブロモベンジル）バリオールアミ
ン， （17） Ｎ−（４−カルボキシベンジル）バリオールア
ミン， （18） Ｎ−（β−ヒドロキシフェネチル）バリオール
アミン， （19） Ｎ−（β−ヒドロキシ−２−メトキシフェネチ
ル）バリオールアミン， （20） Ｎ−（β−ヒドロキシ−２−クロロフェネチ
ル）バリオールアミン， （21） Ｎ−（α−メチルベンジル）バリオールアミ
ン， （22） Ｎ−（α−メチルフェネチル）バリオールアミ
ン， （23） Ｎ−（４−ヒドロキシベンジル）バリオールア
ミン， （24） Ｎ−（3,4−ジヒドロキシベンジル）バリオー
ルアミン， （25） Ｎ−（3,5−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキ
シベンジル）バリオールアミン， （26） Ｎ−（２−ジフェニルエチル）バリオールアミ
ン， （27） Ｎ−（シクロヘキシルメチル）バリオールアミ
ン， （28） Ｎ−ゲラニルバリオールアミン， （29） Ｎ−（1,3−ジヒドロキシ−２−プロピル）バ
リオールアミン， （30） Ｎ−（1,3−ジヒドロキシ−１−フェニル−２
−プロピル）バリオールアミン， （31） Ｎ−［α−（ヒドロキシメチル）ベンジル］バ
リオールアミン， （32） Ｎ−（Ｄ−グルコ−2,3,4,5,6−ペンタヒドロ
キシヘキシル）バリオールアミン， （33） Ｎ−（Ｄ−マンノ−2,3,4,5,6−ペンタヒドロ
キシヘキシル）バリオールアミン， （34） Ｎ−（Ｄ−ガラクト−2,3,4,5,6−ペンタヒド
ロキシヘキシル）バリオールアミン， （35） Ｎ−（Ｄ−アラボ−2,3,4,5−テトラヒドロキ
シペンチル）バリオールアミン， （36） Ｎ−（Ｄ−リボー2,3,4,5−テトラヒドロキシ
ペンチル）バリオールアミン， （37） Ｎ−（Ｄ−キシロ−2,3,4,5−テトラヒドロキ
シペンチル）バリオールアミン， （38） Ｎ−（Ｄ−アラボ−2,3,4,5−テトラヒドロキ
シ−１−ヒドロキシメチルペンチル）バリオールアミ
ン， （39） Ｎ−（Ｌ−キシロ−2,3,4,5−テトラヒドロキ
シ−１−ヒドロキシメチルペンチル）バリオールアミン
等のバリオールアミン誘導体を挙げることができ、これ
ら誘導体は、例えば塩酸などの無機酸あるいはクエン酸
などの有機酸と塩を形成しているものであってもよい。
なお、これら誘導体がα−グリコシダーゼ阻害作用を有
し、糖尿病治療剤あるいは抗肥満剤などの医薬用途のあ
ることはすでに知られている。
すなわち、本発明は高アンモニア血症、特に肝性脳症
治療のためのバリオールアミン誘導体［Ｉ］の使用乃至
これら症状の治療を目的とした医薬製造のためのバリオ
ールアミン誘導体［Ｉ］の使用に関する。
治療のためのバリオールアミン誘導体［Ｉ］の使用乃至
これら症状の治療を目的とした医薬製造のためのバリオ
ールアミン誘導体［Ｉ］の使用に関する。
本発明においてバリオールアミン誘導体［Ｉ］は、医
薬上特許しうる各種担体と組合わせて製剤化し、これを
治療剤として用いる。投与経路は経口投与あるいは直腸
投与による。したがって、本発明の治療剤は、例えば錠
剤，カプセル剤などの固形製剤あるいは座剤の形で投与
することができる。
薬上特許しうる各種担体と組合わせて製剤化し、これを
治療剤として用いる。投与経路は経口投与あるいは直腸
投与による。したがって、本発明の治療剤は、例えば錠
剤，カプセル剤などの固形製剤あるいは座剤の形で投与
することができる。
固形製剤、例えば錠剤を製造する際には、結合剤
（例、デンプン，ヒドロキシプロピルセルロース，ヒド
ロキシメチルプロピルメチルセルロース，マクロゴール
など），崩壊剤（例、デンプン，カルボキシメチルセル
ロースカルシウム，低置換度ヒドロキシプロピルセルロ
ースなど），賦形剤（例、乳糖，デンプンなど），滑沢
剤（例、ステアリン酸マグネシウム，タルクなど）など
を適宜配合することができる。また、座剤を製造する際
には、基剤としてカカオ油，ウイテプソールなどの親油
性基剤、ポリエチレングリコール，グリセロゼラチンな
どの親水性基剤を適宜使用することができる。
（例、デンプン，ヒドロキシプロピルセルロース，ヒド
ロキシメチルプロピルメチルセルロース，マクロゴール
など），崩壊剤（例、デンプン，カルボキシメチルセル
ロースカルシウム，低置換度ヒドロキシプロピルセルロ
ースなど），賦形剤（例、乳糖，デンプンなど），滑沢
剤（例、ステアリン酸マグネシウム，タルクなど）など
を適宜配合することができる。また、座剤を製造する際
には、基剤としてカカオ油，ウイテプソールなどの親油
性基剤、ポリエチレングリコール，グリセロゼラチンな
どの親水性基剤を適宜使用することができる。
上記固形製剤を含む本発明の治療剤は、バリオールア
ミン誘導体［Ｉ］を高アンモニア血症の治療に有効な量
含有する。バリオールアミン誘導体［Ｉ］の本発明治療
剤中の含有量は、通常製剤全体の0.0001〜100％（重
量）である。そして、本発明治療剤は、常法に従って適
当な担体と混合すること等によって、上記固形製剤ある
いは座剤等に製造することができる。
ミン誘導体［Ｉ］を高アンモニア血症の治療に有効な量
含有する。バリオールアミン誘導体［Ｉ］の本発明治療
剤中の含有量は、通常製剤全体の0.0001〜100％（重
量）である。そして、本発明治療剤は、常法に従って適
当な担体と混合すること等によって、上記固形製剤ある
いは座剤等に製造することができる。
バリオールアミン誘導体の投与量は、投与経路，症状
などによっても異なるが、通常0.01〜100mg/日、さらに
詳しくは0.1〜10mg/日（成人）であり、この投与量を通
常２〜３回に分けて、好ましくは食前に服用する。
などによっても異なるが、通常0.01〜100mg/日、さらに
詳しくは0.1〜10mg/日（成人）であり、この投与量を通
常２〜３回に分けて、好ましくは食前に服用する。
なお、バリオールアミン誘導体、たとえばＮ−（1,3
−ジヒドロキシ−２−プロピル）バリオールアミンは、
安全性が極めて高く、例えばマウス（NRMI）およびラッ
ト（Wistar）に経口投与した場合の急性毒性（LD50）は
14.7-21.5g/kg（マウス），約20g/kg（ラット）であ
る。
−ジヒドロキシ−２−プロピル）バリオールアミンは、
安全性が極めて高く、例えばマウス（NRMI）およびラッ
ト（Wistar）に経口投与した場合の急性毒性（LD50）は
14.7-21.5g/kg（マウス），約20g/kg（ラット）であ
る。
次に実験例および実施例を挙げて本発明をさらに具体
的に説明する。
的に説明する。
実験例１ Ｎ−（1,3−ジヒドロキシ−２−プロピル）バリオー
ルアミンのラットにおける血中アンモニア濃度低下作用 生後６週齢の雄性SDラットを用い、正常飼料又はカゼ
イン61％を含む高蛋白含有粉末飼料で７日間飼育した。
Ｎ−（1,3−ジヒドロキシ−２−プロピル）バリオール
アミン（以下、AO-128と略す）は10又は50ppmとなる様
に高蛋白飼料に添加し自由に摂取させた。飼料の摂取量
は、ほぼ18g/日であった。７日目にエーテル麻酔下に腹
部を切開し、腹部大動脈より採血し、血中のアンモニア
濃度をキット（和光社製造）を用いて測定した。その結
果を表１に示す。
ルアミンのラットにおける血中アンモニア濃度低下作用 生後６週齢の雄性SDラットを用い、正常飼料又はカゼ
イン61％を含む高蛋白含有粉末飼料で７日間飼育した。
Ｎ−（1,3−ジヒドロキシ−２−プロピル）バリオール
アミン（以下、AO-128と略す）は10又は50ppmとなる様
に高蛋白飼料に添加し自由に摂取させた。飼料の摂取量
は、ほぼ18g/日であった。７日目にエーテル麻酔下に腹
部を切開し、腹部大動脈より採血し、血中のアンモニア
濃度をキット（和光社製造）を用いて測定した。その結
果を表１に示す。
表１から明らかなように高蛋白飼料摂取群では正常飼
料摂取群より高い血中アンモニア濃度を示した。しか
し、AO-128投与高蛋白飼料摂取群では高蛋白飼料摂取群
よりも明らかに低い血中アンモニア濃度を示し、AO-128
が血中のアンモニア濃度を明らかに低下させる作用を有
することがわかった。
料摂取群より高い血中アンモニア濃度を示した。しか
し、AO-128投与高蛋白飼料摂取群では高蛋白飼料摂取群
よりも明らかに低い血中アンモニア濃度を示し、AO-128
が血中のアンモニア濃度を明らかに低下させる作用を有
することがわかった。
実施例１ AO-128,コーンスターチおよび乳糖を下記の割合で充
分に混合したものをヒドロキシプロピルセルロース水溶
液を用いて練合する。乾燥，整粒したのちステアリン酸
マグネシウムを加え混合する。混合物を圧縮成型し経口
投与用錠剤とする。
分に混合したものをヒドロキシプロピルセルロース水溶
液を用いて練合する。乾燥，整粒したのちステアリン酸
マグネシウムを加え混合する。混合物を圧縮成型し経口
投与用錠剤とする。
・Ｎ−（1,3−ジヒドロキシ−２−プロピル）バリオー
ルアミン 0.05mg ・コーンスターチ 30 mg ・乳 糖 76.65mg ・ヒドロキシプロピルセルロース 3.0 mg・ステアリン酸マグネシウム 0.3 mg 計 110.0mg（１錠当たり） 実施例２ Ｎ−（1,3−ジヒドロキシ−２−プロピル）バリオー
ルアミン0.1重量部とウイテプソールＷ−35,1999.9重量
部とを70-80℃でよく混合して均一な混合物となし、座
剤の製型器（mold）に注入して、室温で冷却して座剤を
製造した。
ルアミン 0.05mg ・コーンスターチ 30 mg ・乳 糖 76.65mg ・ヒドロキシプロピルセルロース 3.0 mg・ステアリン酸マグネシウム 0.3 mg 計 110.0mg（１錠当たり） 実施例２ Ｎ−（1,3−ジヒドロキシ−２−プロピル）バリオー
ルアミン0.1重量部とウイテプソールＷ−35,1999.9重量
部とを70-80℃でよく混合して均一な混合物となし、座
剤の製型器（mold）に注入して、室温で冷却して座剤を
製造した。
発明の効果 本発明の有効成分であるバリオールアミン誘導体
［Ｉ］は、極めて少量で哺乳動物の血中アンモニア濃度
を低下させる作用が認められることから、本発明の治療
剤は高アンモニア血症に起因する各種疾患、例えば肝性
脳症等の予防ないし治療剤として極めて有用である。
［Ｉ］は、極めて少量で哺乳動物の血中アンモニア濃度
を低下させる作用が認められることから、本発明の治療
剤は高アンモニア血症に起因する各種疾患、例えば肝性
脳症等の予防ないし治療剤として極めて有用である。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/70 Ａ６１Ｋ 31/70 (56)参考文献 ＴＨＥＲＡＰＩＥＷＯＣＨＥ，Ｖｏ ｌ．34，Ｎｏ．17（1984）ｐ．2566− 2572 Ｐｒｕｇ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｖ ｅ，Ｖｏｌ．11，Ｎｏ．９．（1986) ｐ．729−731 Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，Ｎｏ．29 （1986）ｐ．1038−1046 ＪＰＮ Ｊ．ＧＡＳＩＲＯＥＮＴＥＲ ＯＬＯＧＩＥ，Ｖｏｌ．84，Ｎｏ．８ （1987）ｐ．1639−1644 Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｎ ｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，Ｖｏｌ．37，Ｎ ｏ．11（1984）ｐ．1301−1307
Claims (4)
- 【請求項１】一般式 ［式中、Ａは（ｉ）水酸基，フェノキシ，チエニル，フ
リル，ピリジル，シクロヘキシルまたは置換されていて
もよいフェニル基を有していてもよい炭素数１ないし10
の鎖状炭化水素基、（ii）水酸基，ヒドロキシメチル
基，メチル基またはアミノ基を有していてもよい炭素数
５または６員の環状炭化水素基または（iii）糖残基を
示す］で表されるバリオールアミン誘導体またはその塩
を含有する高アンモニア血症治療剤。 - 【請求項２】Ａが（ｉ）水酸基，フェノキシ，チエニ
ル，フリル，ピリジル，シクロヘキシルまたはヒドロキ
シ，低級アルコキシ，カルボキシ，ハロゲン原子，フェ
ニルまたは低級アルキルで置換されていてもよいフェニ
ルを有していてもよい直鎖状飽和（Ｃ1-10）アルキル、
分枝状飽和（Ｃ3-10）アルキルまたは直鎖状あるいは分
枝状の不飽和（Ｃ2-10）アルキル基、（ii）水酸基，ヒ
ドロキシメチル基，メチル基またはアミノ基を有してい
てもよいシクロヘキシル、シクロペンチル、シクロペン
テニルまたはシクロヘキセニル基または（iii）β−Ｄ
−グルコピラノシル基である請求項１記載の高アンモニ
ア血症治療剤。 - 【請求項３】バリオールアミン誘導体がＮ−（1,3−ジ
ヒドロキシ−２−プロピル）バリオールアミンである請
求項１記載の高アンモニア血症治療剤。 - 【請求項４】肝性脳症予防治療剤である請求項１記載の
高アンモニア血症治療剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14278289A JP2832363B2 (ja) | 1988-06-22 | 1989-06-05 | 肝性脳症治療剤 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63-153845 | 1988-06-22 | ||
| JP15384588 | 1988-06-22 | ||
| JP14278289A JP2832363B2 (ja) | 1988-06-22 | 1989-06-05 | 肝性脳症治療剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0276812A JPH0276812A (ja) | 1990-03-16 |
| JP2832363B2 true JP2832363B2 (ja) | 1998-12-09 |
Family
ID=26474678
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP14278289A Expired - Fee Related JP2832363B2 (ja) | 1988-06-22 | 1989-06-05 | 肝性脳症治療剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2832363B2 (ja) |
-
1989
- 1989-06-05 JP JP14278289A patent/JP2832363B2/ja not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (5)
| Title |
|---|
| Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，Ｎｏ．２９（１９８６）ｐ．１０３８−１０４６ |
| ＪＰＮ Ｊ．ＧＡＳＩＲＯＥＮＴＥＲＯＬＯＧＩＥ，Ｖｏｌ．８４，Ｎｏ．８（１９８７）ｐ．１６３９−１６４４ |
| Ｐｒｕｇ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｖｅ，Ｖｏｌ．１１，Ｎｏ．９．（１９８６）ｐ．７２９−７３１ |
| Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，Ｖｏｌ．３７，Ｎｏ．１１（１９８４）ｐ．１３０１−１３０７ |
| ＴＨＥＲＡＰＩＥＷＯＣＨＥ，Ｖｏｌ．３４，Ｎｏ．１７（１９８４）ｐ．２５６６−２５７２ |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0276812A (ja) | 1990-03-16 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |