JPH0276812A - 肝性脳症治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、Ｎ−置換バリオールアミン誘導体を含有する
高アンモニア血症治療剤に関する。

疋來辣貨 高アンモニア血症は、たとえば劇症肝炎、亜急性肝炎、
末期肝硬変等の重篤な肝疾患４者に頻々認められている
。これら肝疾患４者にみられる精神神経症状は肝性脳症
と呼ばれており、その病態に血中アンモニア濃度の上昇
が深く関与しているものと考えられている。従って、高
アンモニア血症対策は肝性脳症治療の中心的課題となっ
ている。

血中アンモニアは、主として食物中の蛋白質を腸内細菌
が分解することにより生じるアンモニアに由来している
。そこで、従来から肝性脳症の軽減には腸内でのアンモ
ニアの発生を減少させる合成三糖類（例えばラクチユロ
ース）が用いられている。合成三糖類は、浸透圧効果に
よる緩下作用により腸内官物の体外排出を促進させ、さ
らにその分解産物が消化管内ｐＨを低下させてアンモニ
ア産生菌の増殖を抑制すると共にアンモニアの吸収を抑
制することから有効性を発揮すると考えられている。

一方、α−グルコ／ダーゼ阻害作用を有する“アカルボ
ーゼ”が肝硬変を伴った糖尿病患者の血中アンモニア濃
度を低下させることが報告されている［Ｄｔｓｃｈ、　
　Ｍｅｄ、　Ｗｏｃｈｅｎｓｃｈｒ、　　ｌ　０８．　
　Ｎｏ。

４．１５７（１９８３）およびＴ　ｈｅｒａｐｉｅｗｏ
ｃｈｅ　３４　。

Ｎｏ、１７．２５６６．２５７０〜２５７２（１９８４
）］。しかしながら、高アンモニア血症、特に肝性脳症
患者に対する有用な治療法は、未だ確立されるに至って
いないのが実情である。

本発明の構成 本願発明者らは、Ｎ−置換バリオールアミン誘導体が有
するα−グルコシダーゼ阻阻害作用−注目し、種々の薬
理作用について検討した結果、該誘導体が、極めて低用
量で血中のアンモニア濃度を大幅に低下させる作用のあ
ることを見い出した。

すなわち、本発明は 一般式 ％式％ ［式中、Ａは水酸基、フェノ牛シ、チエニル、フリル、
ピリジル、シクロヘキシル、置換されていてもよいフェ
ニル基を有しうる炭素数１ないし１０の鎖状炭化水素基
、水酸基、ヒドロキシメチル基、メチル基、アミン基を
有しうる炭素数５．６員の環状炭化水素基または糖残基
を示すコで表わされるパリオールアミン誘導体［１］ま
たはその塩を含有する高アンモニア血症治療剤である。

本発明で用いるパリオールアミンＸ導Ｋ［Ｉ］は、それ
自体公知の化合物であり、例えば特開昭５７−２００３
３５号公報、特開昭５８−５９９４６号公報に、その製
造法と共に開示されており、パリオールアミン誘導体［
【］において、Ａで表わされる炭素数１ないし１０の鎖
状炭化水素基としては、例えば、メチル、エチル、プロ
ピル、ブチル。

ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デ
シル等の直鎖状飽和（、Ｃ、、、）アルキル基、例えば
、イソプロピル、イソブチル、　５ｅｅ−ブチル、　　
ｔａｒｔ−ブチル、インペンチル、ネオペンチル。

ｔｅｒｔ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブ
チル、ｌ−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−
メチルペンチル、４−メチルペンチル。

５−メチルヘキシル等のメチルヘキシル；ｌ−メチルへ
ブチル等のメチルヘプチル；メチルオクチル、メチルノ
ニル、を−エチルプロピル、エチルブチル、エチルペン
チル、エチルヘキシル、エチルヘプチル、エチルオクチ
ル、１〜メチルイソブチル、■−メチルイソペンチル、
１．１−ジメチルブチル等のジメチルブチル；１，１−
ジメチルペンチル、１．４−ジメチルペンチル等のジメ
チルペンチル；ジメチルヘキシル、ジメチルへブチル、
ジメチルオクチル；ｌ−エチル−１−メチルプロピル等
のエチルメチルプロピル；ｌ−エチル−２−メチルブチ
ル、ｌ−エチル−３−メチルブチル等のエチルメチルブ
チル；ｌ−イソプロピルブチル等のプロピルブチル等の
分枝状飽和（Ｃ０−２゜）アルキル基、例えば、ビニル
；アリル等のプロペニル；３−ブテニル等のブテニル；
４−ペンテニル等のペンテニル；ヘキセニル、ヘプテニ
ル。

オクテニル、ノネニル、デセニル、ブタジェニル。

ペンタジェニル、ヘキサジェニル、ヘプタジェニル、オ
クタジェニル、ノナシュエル、デカジェニル、へ牛すト
リエニル、ヘブタトリエニル、オクタトリエニル、ノナ
トリエニル、デカジェニル。

オクタテトラエニル、ノナテトラエニル、デカテトラエ
ニル、デカペンタエニル、インプロペニル；２−ｆｉｆ
ルアリル等のメチルプロペニル；ｌ。

ｌ−ジメチルアリル等のジメチルプロペニル；３−メチ
ル−２〜ブテニル、３−メチル−３−ブテニル等のメチ
ルブテニル：３，７−シメチルー２゜６−オクタジェニ
ル等のジメチルジェニル等の直鎖状および分枝状の不飽
和＜Ｃｔ−＋。）アルキル基等の炭化水素基が挙げられ
る。なお、これらの炭化水素基は水酸基、シクロヘキシ
ル、フェノキシ。

チエニル、フリル、ピリジルまたはフェニル（該フェニ
ルはたとえばヒドロキシ、メトキシ、エトキシ等の低級
アルコキシ、カルボキシ、塩素、臭素、ヨウ素等のハロ
ゲン原子、フェニル、メチル。

エチル、プロピル、インプロピル、ブチル、　５ｅｃ−
ブチル、　ｔｅｒｔ−ブチル等の低級アルキルで１〜５
個置換されていてもよい）を１〜６個有していてもよい
。八で表わされる炭素数５．６員の環状炭化水素基とし
ては、たとえばシクロヘキシル。

シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロへキセニル
等が用いられ、これら環状炭化水素基は水酸基、ヒドロ
キシメチル基、メチル基、アミ７基を１〜４個有してい
てもよい。また、Ａで表わされる糖残基としては、糖分
子より水素原子を１個除去して得られる基であって、た
とえば単糖類、多糖類の残基であってβ−Ｄ−グルコピ
ラノシル基等が用いられる。

更に一般式［＋］で表わされるパリオールアミン誘導体
の具体例としては、 （１）　　Ｎ−ベンジルパリオールアミン。

（２）　　Ｎ−フェネチルパリオールアミン。

（３）　　Ｎ−（３−フェニルプロピル）パリオールア
ミン。

（４）　　Ｎ−（４−フェニルブチル）パリオールアミ
ン。

（５）　　Ｎ−（５−フェニルペンチル）パリオールア
ミン。

（６）　　Ｎ　−（６−フェニルヘキシル）パリオール
アミン。

（７）　　Ｎ−（３−フェニルアリル）パリオールアミ
ン。

（８）　　Ｎ−フルフリルバリオ°−ルアミン。

（９）Ｎ−テニルパリオールアミン。

（１０）　Ｎ−（３−ピリジルメチル）パリオールアミ
ン。

（１１）　Ｎ−（４−メチルベンジル）パリオールアミ
ン。

（１２）　Ｎ−（４−メトキシベンジル）パリオールア
ミン。

（１３）　Ｎ−（３−フェノキシプロピル）パリオール
アミン。

（１４）Ｎ−（２−フェニルプロピル）パリオールアミ
ン。

（１５）Ｎ−ｎ−ブチルパリオールアミン。

（１６）　Ｎ−（４−ブロモベンジル）ノイリオールア
ミン。

（１７）　Ｎ−（４−カルボキシベンジル）ノイリオー
ルアミン。

（１ｇ）Ｎ−（β−ヒドロキシフェネチル）ノイリオー
ルアミン。

（１９）Ｎ−（β−ヒドロキシ−２−メトキシフェネチ
ル）パリオールアミン。

（２Ｇ）　Ｎ−（β−ヒドロキシ−２−クロロフェネチ
ル）パリオールアミン。

（２１）　Ｎ−（α−メチルベンジル）ノイリオールア
ミン。

（２２）Ｎ−（α−メチルフェネチル）ノイリオールア
ミン。

（２３）Ｎ−（４−ヒドロキシベンジル）ノイリオール
アミン。

（２４）Ｎ−（３，４−ジヒドロキシベンジル）ノイリ
オールアミン。

（２５）Ｎ−（３，５−ジーｔｅｒｔ−ブチ／ｌ／−４
−ヒＦロキシベンジル）パリオールアミン。

（２６）　Ｎ−（２−ジフェニルエチル）パリオールア
ミン。

（２７）Ｎ−（シクロヘキシルメチル）パリオールアミ
ン。

（２ｇ）　Ｎ−ゲラニルパリオールアミン。

（２９）Ｎ−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロピル）
パリオールアミン。

（３０）　Ｎ−（１，３−ジヒドロキシ−１−フェニル
−２−プロピル）パリオールアミン。

（３１）Ｎ−［α−（ヒドロキシメチル）ベンジルコパ
リオールアミン。

（３２）　Ｎ−（Ｄ−グルコ−２，３，４，５，６−ペ
ンタヒドロキシヘキシル）パリオールアミン。

（３３）　Ｎ−（Ｄ−マンノ−２，３，４，５，６−ペ
ンタヒドロキシヘキシル）パリオールアミン。

（ａ４）　Ｎ−（Ｄ−ガラクト−２，３，４，５，６−
ペンタヒドロキシヘキシル）パリオールアミン。

（３５）　Ｎ−（Ｄ−アラボ−２；３，４．５−テトラ
ヒドロキンペンチル）パリオールアミン。

（３６）！１−（Ｄ−リボ−２，３，４，５−テトラヒ
ドロキンペンチル）パリオールアミン。

（３７）　Ｎ−（Ｄ−キシロ−２，３，４，５−テトラ
ヒドロキンペンチル）パリオールアミン。

（３ｇ）　Ｎ−（Ｄ〜ルアラボ２．３．４　、５−テト
ラヒドロキン−１−ヒドロキシメチルペンチル）パリオ
ールアミン。

（３９）　Ｎ−（Ｌ−十／ロー２．３．４．５−テトラ
ヒドロキ／−１−ヒドロキジメチルペンチル）パリオー
ルアミン等のパリオールアミン誘導体を挙げることがで
き、これら誘導体は、例えば塩酸などの無機酸あるいは
クエン酸などの有機酸と塩を形成しているものであって
もよい。なお、これら誘導体がα−グルコンターセ阻害
作用を有し、糖尿病治療剤あるいは抗肥満剤などの医薬
用途のあることはすでに知られている。

すなわち、本発明は高アンモニア血症、特に肝性脳症治
療のためのパリオールアミン誘導体［１］の使用乃至こ
れら症状の治療を目的とした医薬製造のためのパリオー
ルアミン誘導体［１］の使用に関する。

本発明においてパリオールアミン誘導体［１］は、医薬
」−特許しうる各種担体と組合わせて製剤化し、これを
治療剤として用いる。投与経路は経口投与あるいは直腸
投与による。したがって、本発明の治療剤は、例えば錠
剤、カプセル剤などの固形製剤あるいは原剤の形で投与
することができる。

固形製剤、例えば錠剤を製造する際には、結合剤（例、
デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース。

ヒドロ半ジメチルプロピルメチルセルロース、マクロゴ
ールなど）、崩壊剤（例、デンプン、カルポキ／メチル
セルロースカルンウム、低置換度ヒドロキノプロピルセ
ルロースなと）、賦形剤（例、乳糖。

デンゾ／など）、滑沢剤（例、ステアリン酸マグネンウ
ム５タルクなど）などをノ内宜配合することができる。

また、原剤を製造する際には、基剤としてカカオ浦、ウ
イテブソールなどの親油性基剤、ポリエチレングリコー
ル、グリセロゼラチンなどの親水性基剤を適宜使用する
ことができる。

上記固形製剤を含む本発明の治療剤は、パリオールアミ
ン誘導体［＋］を高アンモニア血症の治療に有効な量含
有する。パリオールアミン誘導体［Ｉ］の本発明治療剤
中の含有量は、通常製剤全体の０．０００１〜１００％
（重量）である。そして、本発明治療剤は、常法に従っ
て適当な担体と混合すること等によって、」二記固形製
剤あるいは原剤等に製造することができる。

パリオールアミン誘導体の投与量は、投与経路。

症状などによっても異なるか、通常０．０１〜１００　
ｍｇ／日、さらに詳しくは０．１〜１０ｍｇ／日（成人
）であり、この投与量を通常２〜３回に分けて、好まし
くは食前に服用する。

なお、パリオールアミン誘導体、たとえばＮ−（１，３
−ジヒドロキシ−２−プロピル）パリオールアミンは、
安全性か極めて高く、例えばマウス（ＮＲＭＩ）および
ラソｈ　（Ｗ　１ｓＬａｒ）に経口投与した場合の急性
毒性（ＬＤ、。）は１４．７−２１．５ｇ／ｋｇ（マウ
ス）、約２０　ｇ／　ｋｇ（ラット）である。

次に実験例および実施例を挙げて本発明をさらに具体的
に説明する。

実験例１ 生後６週齢の雄性ＳＤラットを用い、正常飼料又はカゼ
イン６１％を念む高蛋白含有粉末飼料で７日間飼育した
。Ｎ−（１，３−ジヒドロキ／−２＝プロピル）パリオ
ールアミン（以下、ＡＯ−１２８と略す）は１０又は５
０　ｐｐｍとなる様に高蛋白飼料に添加し自由に摂取さ
せた。飼料の摂取量は、はぼ１８ｇ／日であった。７日
目にエーテル麻酔下に腹部を切開し、腹部大動脈より採
血し、血中のアンモニア濃度をキット（和光社製造）を
用いて測定した。　その結果を表１に示す。

表１から明らかなように高蛋白飼料摂餌群では正常飼料
摂餌群より高い血中アンモニア濃度を示した。しかし、
ＡＯ〜１２８投与高蛋白飼料摂餌詳では高蛋白飼料摂餌
群よりも明らかに低い血中アンモニア濃度を示し、ＡＯ
−１２８が血中のアンモニア濃度を明らかに低下させる
作用を有することがわかった。

表１ 実施例１ ＡＯ−１２８，コーンスターチおよび乳糖を下記の割合
で充分に混合したものをヒドロキシプロピルセルロース
水溶液を用いて練合する。乾燥。

整粒したのちステアリン酸マグネシウムを加え混合する
。混合物を圧縮成型し経口投与用錠剤とする。

・Ｎ−（１，３−ジヒドロキシ−２− プロピル）パリオールアミン　　　０．０５ｍｇ・コー
ンスターチ　　　　　　　　３０　　　ｍｇ・乳　　　
糖　　　　　　　　　　　　　　　　７６．６５ｍｇ、
ヒドロ牛ジプロピルセルロース　　３．Ｏｒａｇ実施例
２ Ｎ−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロピル）パリオー
ルアミン０．１重量部とウイテプソールＷ−３５，１９
９９，９重量部とを７０−８０°Ｃでよく混合して均一
な混合物となし、串刺の製型器（ｍｏｌｄ）に注入して
、室温で冷却して串刺を製造した。

発明の効果 本発明の有効成分であるパリオールアミン誘導体［１１
は、極めて少量で哺乳動物の血中アンモニア濃度を低下
させる作用が認められることから、本発明の治療剤は高
アンモニア血症に起因する各種疾患、例えば肝性脳症等
の予防ないし治療剤として極めて有用である。

代理人　　弁理士　岩　１）　　弘

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ａは水酸基、フェノキシ、チエニル、フリル、
   ピリジル、シクロヘキシル、置換されていてもよいフェ
   ニル基を有しうる炭素数１ないし１０の鎖状炭化水素基
   、水酸基、ヒドロキシメチル基、メチル基、アミノ基を
   有しうる炭素数５、６員の環状炭化水素基または糖残基
   を示す］で表わされるバリオールアミン誘導体またはそ
   の塩を含有する高アンモニア血症治療剤。