JP2021024835A - 小腸潰瘍改善剤 - Google Patents

Abstract

【課題】新たな小腸潰瘍改善剤の提供。【解決手段】式（Ｉ）で示されるアスタキサンチン誘導体、その幾何異性体、それら幾何異性体の混合物、それらの光学異性体またはそれらの塩を含有する小腸潰瘍改善剤。（式中、ｍ1、ｍ2、ｎ1およびｎ2は、それぞれ同じまたは異なって１〜６の整数を意味する。）【選択図】なし

Description

本発明は、アスタキサンチン誘導体を含有する小腸潰瘍改善剤に関する。

小腸潰瘍は、何らかの原因で小腸に潰瘍ができた状態である。近年小腸内視鏡、カプセル内視鏡検査が普及し、小腸潰瘍発見の頻度が高くなっている。症状としては、黒色便、血便といった消化管出血、下痢、腹痛、嘔気、嘔吐といったものから、浮腫・胸腹水などがみられることもある。小腸潰瘍の原因によっては小腸以外に病変が出現することもある。
本疾患の原因の一つとして非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤｓ）の長期服用があげられるが、その他の原因によっても本疾患は発症し得るものであり、それらの原因の解明が研究されているところである。

本疾患の治療については、粘膜防御因子製剤であるレバミピド製剤、プロスタグランジン製剤、コルヒチン製剤、プロバイオティクス、免疫抑制剤、抗ＴＮＦ−α抗体の投与や栄養療法が試みられているが、確実に効果を示す薬剤や治療法は未だ見出されていない。

一方、アスタキサンチンは、優れた抗酸化活性を有し、光障害疾患領域、眼科疾患領域、皮膚科疾患領域、炎症性疾患領域、免疫疾患領域、心臓疾患領域、悪性腫瘍疾患領域、肝臓疾患領域、腎臓疾患領域、神経変性疾患領域、中毒性疾患領域、アレルギー性疾患領域、インスリン抵抗性疾患領域、糖尿病疾患領域、高脂血症疾患領域、心機能疾患領域、血管系疾患領域等に有用であることが知られている。そのアスタキサンチンと同等以上の抗酸化活性を保持しつつ同化合物の水溶性を改善した化合物として下記式（Ｉ）の化合物が知られている（特許文献１）。

（式中、ｍ_１、ｍ_２、ｎ_１及びｎ_２は、それぞれ同じまたは異なって１〜６の整数を意味する）

また、式（Ｉ）の化合物中、アスタキサンチン基本骨格中の二つのシクロヘキセノン環をつなぐ中級炭化水素鎖部分における二重結合部分が全てトランス構造であり且つ２個のシクロヘキセノン環のそれぞれに結合する二個のエステル基が共にＳの立体配置である下記式（ＩＡ）の光学活性トランス体も報告されている（特許文献２）。

（式中、ｍ_１、ｍ_２、ｎ_１およびｎ_２は、上記に同じ。）

特許文献１においては、式（Ｉ）の化合物が効果を示し得る疾患として炎症性腸炎の例示があり、また特許文献２においては式（ＩＡ）の光学活性トランス体が効果を示し得る疾患として腸炎に加え潰瘍性大腸炎の開示があるものの、両文献とも小腸潰瘍についての開示はなく、ましてや具体的改善効果の開示は全くない。

国際公開第２０１５／１７８４０４号 国際公開第２０１９／６５６７４号

本発明の主な目的は、優れた小腸潰瘍改善剤を提供することにある。

本発明者らは、優れた小腸改善剤を見出すべく鋭意検討した結果、式（Ｉ）の化合物、その幾何異性体、それら幾何異性体の混合物、それらの光学異性体またはそれらの塩、中でも式（ＩＡ）で示される光学活性のトランスーアスタキサンチン誘導体又はその塩或いは高純度のそれらの化合物が優れた小腸潰瘍改善効果を有することを見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、次の発明〔１〕〜〔４〕を提供するものである。

〔１〕式（Ｉ）で示されるアスタキサンチン誘導体、その幾何異性体、それら幾何異性体の混合物、それらの光学異性体またはそれらの塩を含有する小腸潰瘍改善剤。

（式中、ｍ₁、ｍ₂、ｎ₁およびｎ₂は、それぞれ同じまたは異なって１〜６の整数を意味する。）

〔２〕小腸潰瘍改善剤製造のための、前記式（Ｉ）で示されるアスタキサンチン誘導体、その幾何異性体、それら幾何異性体の混合物、それらの光学異性体またはそれらの塩の使用。
〔３〕小腸潰瘍を改善するための、前記式（Ｉ）で示されるアスタキサンチン誘導体、その幾何異性体、それら幾何異性体の混合物、それらの光学異性体またはそれらの塩。
〔４〕前記式（Ｉ）で示されるアスタキサンチン誘導体、その幾何異性体、それら幾何異性体の混合物、それらの光学異性体またはそれらの塩の有効量を投与することを特徴とする小腸潰瘍改善のための治療方法。

本発明の式（Ｉ）で示されるアスタキサンチン誘導体、その幾何異性体、それら幾何異性体の混合物、それらの光学異性体またはそれらの塩は、ヒト、犬、猫、馬などの各種動物全般の小腸潰瘍に対し優れた有効性を有するものであり、式（Ｉ）で示されるアスタキサンチン誘導体、その幾何異性体、それら幾何異性体の混合物、それらの光学異性体またはそれらの塩を含有する医薬組成物は小腸潰瘍改善剤として優れたものである。
本発明の改善対象疾患である小腸潰瘍については、様々の分類がある中で、ＮＳＡＩＤｓ起因の小腸潰瘍を特に効果のあるものとして挙げることができる。

実施例での各投与群における潰瘍数（個）を示す図である。 実施例での各投与群における潰瘍の長さ（ｍｍ）を示す図である。

本発明の小腸潰瘍改善剤は、式（Ｉ）で表されるアスタキサンチン誘導体、その幾何異性体、それら幾何異性体の混合物、それらの光学異性体またはそれらの塩を有効成分として含有する。
本発明によって処置し得る対象には、ヒトを含む恒温動物、たとえばイヌ、ネコ、ウマ、サル、ウサギ、ラットまたはマウスが含まれるが、これらに限定されない。

（式中、ｍ₁、ｍ₂、ｎ₁およびｎ₂は、それぞれ同じまたは異なって１〜６の整数を示す。）

上記式（Ｉ）の化合物中では、ｍ_１およびｍ_２がそれぞれ１の整数を意味しｎ_１およびｎ_２がそれぞれ３の整数を意味する化合物並びにその塩が好ましい。

式（Ｉ）の化合物は、分子内にカルボキシル基を有することから望まれる塩基性物質または塩基性化合物と通常の塩形成反応をさせることにより薬学上許容される塩を形成することができる。そのような塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、リシン塩、オルニチン塩、アルギニン塩のようなアミノ酸塩を挙げることができ、中でもナトリウム塩を好ましいものとして挙げることができる。

本発明の式（Ｉ）の化合物において、幾何異性とは、アスタキサンチン基本骨格中の中級炭素鎖部分における二重結合部分が式（Ｉ）のようなトランス構造及び以下の式（Ｉａ）や式（Ｉｂ）に代表されるシスシスの構造をとることを意味する。式（Ｉ）の化学構造式は、上記中級炭化水素鎖の二重結合が全てトランスの異性体（以下、全トランス体と表す）として便宜的に表しているが、トランスの表記が特別にない限り、式（Ｉ）は、トランス体及びシス体の両方の幾何異性体を包含する。

（式中、ｍ₁、ｍ₂、ｎ₁およびｎ₂は、前記と同じ意味を有する。）

（式中、ｍ₁、ｍ₂、ｎ₁およびｎ₂は、前記と同じ意味を有する。）

また、式（Ｉ）の化合物、その幾何異性体およびそれら幾何異性体の混合物は、以下に代表される光学異性体（ＩＡ）を包含し得るものであり、その対掌体やそれらの混合物、ジアステレオマーも全て本発明にかかる小腸潰瘍改善剤の有効成分として包含する。

（式中、ｍ₁、ｍ₂、ｎ₁およびｎ₂は、前記と同じ意味を有する。）

式（Ｉ）の化合物、その幾何異性体、それら幾何異性体の混合物およびそれらの光学異性体の中では、上記の式（ＩＡ）のトランス体の化合物が好ましい。
また、上記式（ＩＡ）のトランス体の化合物中でも、ｍ₁およびｍ₂はそれぞれ１の整数を意味しｎ₁およびｎ₂はそれぞれ３の整数を意味する化合物が好ましい。

前記のように、式（ＩＡ）で示される光学活性トランス−アスタキサンチン誘導体またはその塩がより好ましく、さらに式（ＩＡ）で示される光学活性トランス−アスタキサンチン誘導体に対応する光学活性シス−アスタキサンチン誘導体およびその塩を実質的に含有しない高純度の光学活性トランス−アスタキサンチン誘導体またはその塩がさらに好ましい。ここで、本発明にかかる小腸潰瘍改善剤の有効成分を「高純度」で含有するとは、当該改善剤の有効成分中の純度が少なくとも９５％以上、好ましくは９８％以上である場合をいう。

本発明にかかる式（Ｉ）の化合物、その幾何異性体、それらの光学異性体およびそれらの塩は、特許文献（１）や特許文献（２）に記載の製造方法や同方法と公知の方法を適宜組み合わせることにより製造することができる。

式（Ｉ）の化合物、その幾何異性体、それら幾何異性体の混合物およびそれらの光学異性体は、後述の実施例に示すように、小腸潰瘍改善剤として有用である。小腸潰瘍としては、種々の原因によって生じるため多くの潰瘍があるが、本発明においては、薬剤性小腸炎、虚血性小腸炎、放射線性小腸炎、感染性小腸炎、非特異性多発性小腸潰瘍症などに対して有効である。このうち、薬剤性小腸潰瘍に対して有用であり、特にＮＳＡＩＤｓ起因の小腸潰瘍に対して有用である。

本発明に係る式（Ｉ）の化合物、その幾何異性体、それら幾何異性体の混合物、それらの光学異性体またはそれらの塩を投与する場合には、症状、患者の年齢、体重、性別もしくは一般的な健康状態に応じて、投与方法及び投与製剤を適宜選択すればよい。例えば体重約７０ｋｇの温血動物に経口投与するときは、１日当たり０．０１〜７０００ｍｇ、好ましくは１〜１０００ｍｇ、より好ましくは５〜５００ｍｇを１日１回またはそれ以上、例えば、１〜６回で投与すればよい。また、注射剤として投与する場合には、通常成人に対し１日あたり５．０〜８０．０ｍｇを静脈内に投与すればよく、症状に応じて適宜増減すればよい。

本発明に係る式（Ｉ）の化合物、その幾何異性体、それら幾何異性体の混合物、それらの光学異性体またはそれらの塩は、上記の投与量の範囲においては、安全性においても特に問題はない。

以下、本発明を参考例、実施例および試験例により詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
なお、実施例で使用した被験化合物Ａは以下の化合物である。
４−（３−｛４−［１８−（４（Ｓ）−［３−（３−ｃａｒｂｏｘｙｌｐｒｏｐｙｌ）ｕｒｅｉｄｏａｃｅｔｏｘｙ］−２，６，６−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ−３−ｏｘｏｃｙｃｌｏｈｅｘａ−１−ｅｎｙｌ）−３，７，１２，１６−ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌｏｃｔａｄｅｃａ−１，３，５，７，９，１１，１３，１５，１７−ｎｏｎａｅｎｙｌ］−３，５，５−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏｃｙｃｌｏｈｅｘａ−３−ｅｎｙｌ−1（Ｓ）−ｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｍｅｔｈｙｌ｝−ｕｒｅｉｄｏ）ｂｕｔｙｒｉｃ ａｃｉｄ（全トランス体）

実施例１
本実施例では、薬剤性小腸潰瘍モデルとして、インドメタシン(ＩＮＤ)を用いたラットモデルを説明する。げっ歯類にＮＳＡＩＤｓの一種であるＩＮＤを皮下注射すると、胃潰瘍のみならず、24時間程度で小腸に多数の縦走潰瘍が生じることが報告されている（非特許文献１）。従って当方法を用い薬剤性小腸潰瘍に対する化合物Ａの抑制効果を検討した。薬効評価項目として、小腸の潰瘍の数および縦走潰瘍の長さを測定した。
（１） モデル作製
処置は既報（非特許文献１）に従った。雄性のＳＤラットを日本チャールズリバー（株）から購入し、検疫・馴化期間中の一般状態に異常の認められなかった８週齢の動物を実験に使用した。実験に供したＩＮＤは、ＳＩＧＭＡから購入した。投与日に０．５％ カルボキシセルロースナトリウム(ＣＭＣ)-注射用水溶液（ナカライテスク（株）および（株）大塚製薬工場）をIND加え投与液を調製し，体重１ｋｇ当たり５ｍＬの投与容量で、１０ｍｇ/ｋｇ/ｄａｙの投与量をラットの皮下に投与した。なお、非病態のコントロール群（群１: Ｓｈａｍ群）には０．５％ＣＭＣ懸濁液を皮下注射した。
（２） 処置
化合物Ａを０．５％ＣＭＣ懸濁液で調製し、表1に示す投与量でラットに経口投与した。投与は一日一回、合計３回行った。化合物Ａの最終投与日に、ＩＮＤを単回皮下注射した(。なお、参照物質として胃潰瘍の治療剤として用いられているヒスタミンＨ２受容体拮抗薬であるファモチジンを用い、化合物Ａと同じスケジュールでラットに１０ｍｇ/ｋｇの用量で経口投与した(群２〜群３)
群６：ファモチジン群）。群１:Ｓｈａｍ群および群２：Ｖｅｈｉｃｌｅ群には０．５％ＣＭＣ懸濁液を経口投与した。なお、各群のラットには自由摂水・摂食させた。

（３） 測定および結果
群１は２１匹、群２〜６は各群３匹で試験を開始した。インドメタシン投与後２４時間目にイソフルランの吸入麻酔下(２．５〜４．０％)で、静脈内に０．５％エバンスブルー液を投与し、その後、下大動脈からの放血致死による安楽死を行い、小腸の採取を行った。採取後の小腸は、十二指腸から２０ｃｍごとに切り分け、腸間膜付着面と逆側面を切開し、生理食塩水で洗浄を行った。洗浄後のサンプルを腸の内腔側を上になるように広げ、潰瘍の数を計数し、それぞれの潰瘍の長さをノギスで計測した。潰瘍の長さの合計値を潰瘍長さとして集計した。
それぞれの群の潰瘍数を表２および図１に、潰瘍の長さを表２および図２に示した。
群１:Ｓｈａｍ群では小腸における潰瘍の発現が無いにも関わらず、群２:Ｖｅｈｉｃｌｅ群の小腸で多数の縦走潰瘍が認められた(平均潰瘍数２６．００および平均潰瘍長さ６６．７７ｍｍ)ことから、ＩＮＤによって薬剤性小腸潰瘍が出現したと考えられた。
群６：ファモチジン群は、小腸における潰瘍数が増加傾向(平均潰瘍数３５．３３および平均潰瘍長さ１２７．３０ｍｍ)にあり、既報の通りファモチジンは小腸潰瘍に無効であることが示された。しかしながら群２〜５の化合物Ａ投与群では群３:３ｍｇ/ｋｇ/ｄａｙ投与群では、平均潰瘍数１８．３３および平均潰瘍長さ４１．９０ｍｍであり、群４:１０ｍｇ/ｋｇ/ｄａｙ投与群では平均潰瘍数１２．００および平均潰瘍長さ１５．８３ｍｍであり、群５:３０ｍｇ/ｋｇ/ｄａｙ群では平均潰瘍数０．６７および平均潰瘍長さ１．２０ｍｍであったことから用量依存的にＩＮＤによる小腸潰瘍を抑制したことが示された。

（４）まとめ
以上の結果により、化合物ＡはＩＮＤ誘発性の小腸潰瘍に対する治療効果を有することは明らかである。

（非特許文献１）
Satoh H, Inada I, Hirata T, Maki Y. Indomethacin produces gastric antral ulcers in the refed rat. Gastroenterology. 1981 Oct;81(4):719-25.
（非特許文献２）
Satoh H, Amagase K, Takeuchi K. Exacerbation of nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced small intestinal lesions by antisecretory drugs in rats: the role of intestinal motility. J Pharmacol Exp Ther. 2012 Nov;343(2):270-7.

Claims (8)

1. 式（Ｉ）で示されるアスタキサンチン誘導体、その幾何異性体、それら幾何異性体の混合物、それらの光学異性体またはそれらの塩を含有する小腸潰瘍改善剤。
   （式中、ｍ₁、ｍ₂、ｎ₁およびｎ₂は、それぞれ同じまたは異なって１〜６の整数を意味する。）
2. 式（Ｉ）において、ｍ₁およびｍ₂がそれぞれ１の整数であり、ｎ₁およびｎ₂はそれぞれ３の整数である請求項１記載の小腸潰瘍改善剤。
3. 塩がリシン塩である請求項１または２記載の小腸潰瘍改善剤。
4. 式（ＩＡ）で示される光学活性トランス−アスタキサンチン誘導体、その幾何異性体、それら幾何異性体の混合物またはそれらの塩を含有する小腸潰瘍改善剤。
   （式中、ｍ₁、ｍ₂、ｎ₁およびｎ₂は、同じまたは異なって１〜６の整数を意味する。）
5. 式（ＩＡ）において、ｍ₁およびｍ₂がそれぞれ１の整数であり、ｎ₁およびｎ₂がそれぞれ３の整数である請求項４記載の小腸潰瘍改善剤。
6. 式（ＩＡ）で示される光学活性トランス−アスタキサンチン誘導体に対応する光学活性シス−アスタキサンチン誘導体およびその塩を実質的に含有しない、請求項４または５記載の小腸潰瘍改善剤。
7. 塩がリシン塩である請求項４〜６のいずれか１項記載の高純度の光学活性トランス−アスタキサンチン誘導体の塩を含有する小腸潰瘍改善剤。
8. 小腸潰瘍が、ＮＳＡＩＤｓ起因の小腸潰瘍である請求項１〜７の何れか１項記載の小腸潰瘍改善剤。