KR20140113689A - 글리타존 및 nrf2 활성화제를 포함하는 약학 조성물 - Google Patents

글리타존 및 nrf2 활성화제를 포함하는 약학 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 PPAR 아고니스트 및 Nrf2 활성화제를 포함하는 약학 조성물, 및 건선, 천식, 다발성 경화증, 염증성 장 질환, 및 관절염 등의 질환을 치료하기 위한 PPAR 아고니스트와 Nrf2 활성화제의 조합물의 이용 방법에 관한 것이다.

Description

글리타존 및 NRF2 활성화제를 포함하는 약학 조성물 {PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING GLITAZONES AND NRF2 ACTIVATORS}
본원에서는 PPAR 아고니스트 및 Nrf2 활성화제 (각각은 "제제" 및 함께는 "제제들"), 및 질환, 예컨대 건선, 천식, 다발성 경화증, 염증성 장 질환, 및 관절염을 치료하기 위한 PPAR 아고니스트와 Nrf2 활성화제의 조합물의 이용 방법이 개시된다.
퍼옥시좀 증식자 활성화 수용체 (PPAR) 는, 레티노이드 X 수용체 (RXR 로 알려짐) 와의 헤테로다이머 형태로, 퍼옥시좀 증식자 반응 요소 (PPRE) 로서 알려져 있는, DNA 서열 요소들을 결합함으로써 전사를 활성화시킨다. 인간 PPAR 의 3 가지 아형이 규명되어 기재된 바 있다: PPARα, PPARγ (PPAR 감마) 및 PPARδ (또는 NUC1). PPARα 는 간에서 주로 발현되는 반면, PPARγ 는 어디에나 있다. PPARγ 는 3 가지 아형 중 가장 예의 연구되는 대상이다. 예컨대 ["Differential Expression of Peroxisome Proliferator - Activated Receptor Subtypes During the Differentiation of Human Keratinocytes", Michel Rivier et al., J. Invest. Dermatol, 111, 1998, pp. 1116-1121] 을 참조하며, 여기에는 PPAR 유형의 수용체와 관련한 다수의 참조 도서 목록이 나열되어 있다. 또한, 표제 "The PPARs: From orphan receptors to Drug Discovery", Timothy M. Willson, Peter J. Brown, Daniel D. Sternbach and Brad R. Henke, J. Med. Chem., 2000, Vol. 43, pp. 527-550 의 보고서도 언급할 수 있다. PPARγ 는 지방세포의 분화를 조절하는데 있어 중요한 역할을 담당하며, 이때 크게 발현된다는 것이 시사되어 있다. 또한, 이는 전신적 지질 항상성에 있어 핵심적인 역할을 한다.
로시글리타존, 로시글리타존 말레에이트, 피오글리타존, 피오글리타존 히드로클로라이드, 트로글리타존 및 시글리타존 및 또는 그의 염 형태를 비롯한, 티아졸리딘디온 부류의 화합물 (소위 글리타존 그룹) 은 PPAR-감마의 강력하고 선택적인 활성화제 (소위 PPAR 감마 아고니스트) 이고, PPAR-감마 수용체에 직접 결합한다는 것이 보고되어 있어 (J. M. Lehmann et al, J. Biol. Chem. 12953-12956, 270 (1995)), PPAR-감마가 티아졸리딘디온의 치료 작용에 대하여 가능한 표적이라는 증거를 제공한다. 이러한 관찰 이래, 상기 핵 호르몬 수용체의 활성화는 다면발현성 대사 및 비저혈당 작용을 갖는 것이 입증되었다. 2 형 당뇨병 (또는 비 인슐린 의존성 당뇨병 (NIDDM)) 의 치료에 있어서 상기 제제의 임상적인 사용은 인슐린의 글루코오스 저하 작용에 대한 감작 뿐만 아니라 표적 조직에서의 인슐린의 기타 생물학적 작용의 강화와 연관된다. 단독요법으로서 사용시, 부피 팽창을 유발하는 체액 저류 및, 일부 환자에서는, 임상적 부종이 보고되어 있다. 부종의 발생은 상기 두 제제를 인슐린과 조합하여 사용할 경우 증가되는 것으로 보인다 (Nesto R. W. et al, 2003, Circulation, 108, 2941-2948). 한편, 이러한 작용과 연관된 메카니즘은 명확히 설명된 바 없지만, 제시내용의 본질이 신장 염분 및 수분 균형에 대한 영향을 포함한 통합된 생리학적 반응을 시사한다. PPAR 감마 수용체는 신장 수집관에서 발견된 바 있으며 (Guan Y. et al; 2001, Kidney Int. 60, 14-30), 따라서, PPAR 감마 아고니스트는 신세뇨관 대사작용에 직접 연관될 수 있거나 또는 염분 및 수분 항상성에 대한 2 차적인 작용을 가질 수 있다. PPAR 감마 아고니스트 피오글리타존은 예컨대 British Journal of Dermatology 2005 152, pp176-198 에서 건선 치료제로서 제안된 바 있다.
핵 인자 에리트로이드-2 관련 인자 2 또는 핵 인자 E2p45-관련 인자 (Nrf2) 는 캡-앤드-칼러 (cap-and-collar) 염기성 류신 지퍼 전사 인자이며, 세포 레독스 항상성을 유지하는 전사 프로그램을 조절하며 산화적 습격으로부터 세포를 보호한다 (Rangasamy T, et al., J Clin Invest 114, 1248 (2004); Thimmulappa R K, et al. Cancer Res 62, 5196 (2002); So H S, et al. Cell Death Differ (2006)). NRF2 는 상기 유전자 프로모터에서 발견된 항산화제-반응 요소 (ARE) 에 특이적으로 결합하는 것을 통해 표적 유전자의 전사를 활성화시킨다. NRF2-조절된 전사 프로그램은 광범위한 유전자, 예컨대 항산화제, 예컨대 γ-글루타밀 시스테인 합성효소 변경유전자 서브유닛 (GCLm), γ-글루타밀 시스테인 합성효소 촉매적 서브유닛 (GCLc), 헤메옥시게나아제-1, 수퍼옥시드 디스뮤타아제, 글루타티온 리덕타아제 (GSR), 글루타티온 퍼옥시다아제, 티오레독신, 티오레독신 리덕타아제, 퍼옥시레독신 (PRDS), 시스테인/글루타메이트 운반체 (SLC7A11) (7, 8)], 상 II 해독 효소 [NADP(H) 퀴논 옥시도리덕타아제 1 (NQO1), GST, UDP-글루쿠로노실트랜스퍼라아제 (Rangasamy T, et al. J Clin Invest 114: 1248 (2004); Thimmulappa R K, et al. Cancer Res 62: 5196 (2002)), 및 수 개의 ATP-의존성 약물 유출 펌프, 예컨대 MRPl, MRP2 (Hayashi A, et al. Biochem Biophy Res Commun 310: 824 (2003)); Vollrath V, et al. Biochem J (2006)); Nguyen T, et al. Annu Rev Pharmacol Toxicol 43: 233 (2003)) 을 포함한다.
Nrf2 와 상호연결되는 KEAP1 은, NRF2 및 NRF2-의존성 전사의 정상-상태 수준을 유지시키는 Cul3-의존성 E3 유비퀴틴 리가아제 컴플렉스에 대한 기질 어댑터 단백질로서도 또한 기능하는 Nrf2 의 세포질 앵커이다 (Kobayashi et al, Mol Cell Biol 24: 7130 (2004); Zhang D, et al. Mol Cell Biol 24: 10491 (2004)). Keap1 유전자는 인간 염색체 위치 19p13.2 에 위치한다. KEAP1 폴리펩티드는 3 가지 주요 도메인을 가진다: (1) N-말단 브로드 컴플렉스, Tramtrack, 및 Bric-a-brac (BTB) 도메인; (2) 중앙 매개 영역 (IVR); 및 (3) 일련의 6 개의 C-말단 Kelch 반복 (repeat) (Adams J, et al. Trends Cell Biol 10: 17 (2000)). 상기 KEAP1 의 Kelch 반복은 Nrf2 의 Neh2 도메인을 결합시키는 반면, IVR 및 BTB 도메인은 이 영역 전반에 걸쳐 존재하는 일련의 반응성 시스테인을 통해 Nrf2 의 레독스-민감 조절에서 요구된다 (Wakabayashi N, et al. Proc Natl Acad Sci USA 101 : 2040 (2004)). KEAP1 은 본질적으로 스트레스 부재 하에 Nrf2 활성을 억제한다. 산화제, 외인성물질 및 친전자체는 Nrf2 의 KEAP1-매개 프로테아좀 분해를 방해하여, 그 결과 증가된 핵 축적 및, 결국에는, 세포 생존을 보장하는 표적 유전자의 전사 유도를 제공한다 (Wakabayashi N, et al. Nat Genet. 35: 238 (2003)). KEAP1 의 신규한 결합 파트너인 프로티모신 α 는 NRF2-KEAP1 컴플렉스의 핵내 분해자인 것이 판명된 바 있으며 Nrf2 표적 유전자의 발현을 상승조절할 수 있다 (Karapetian R N, et al. Mol Cell Biol 25: 1089 (2005)). Nrf2 와 PPAR 감마 사이의 특정한 상호작용이 예컨대 Am J Respir Crit Care Med 2010; 182: 170-182 에서 제안된 바 있다.
본 발명에 따른 Nrf2 활성화제는 투여 후 Nrf2 단백질의 핵 전좌 자극 및/또는 증가를 일으키며, 세포독성 대사산물을 해독 및 제거하는 유전자 산물의 후속적 증가를 유도하는 제제이다. 본 발명에 따른 Nrf2 활성화제는 직접 Nrf2, KEAP1, NRF2-KEAP1 컴플렉스에 및/또는 달리 작용할 수 있다. 본 발명의 Nrf2 활성화제는 Michael 첨가 수용체, 하나 이상의 푸마르산 에스테르, 즉 바람직하게는 모노알킬 히드로겐 푸마레이트 및 디알킬 푸마레이트, 예컨대 모노메틸 히드로겐 푸마레이트, 디메틸 푸마레이트, 모노에틸 히드로겐 푸마레이트, 및 디에틸 푸마레이트, 나아가 에타크린산, 바독솔론 메틸 (메틸 2-시아노-3,12-디옥소올레아나-1,9(11)디엔-28-오에이트), 이소티오시아네이트 예컨대 술포라판, 1,2-디티올-3-티온 예컨대 올티프라즈, 3,5-디-tert-부틸-4-히드록시톨루엔, 3-히드록시쿠마린, 또는 전술한 제제의 약리학적 활성 유도체 또는 유사체의 군으로부터 선택되는 푸마르산 모노- 및/또는 디에스테르를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 PPAR 감마 아고니스트와 조합하여 사용하기 위한 매우 바람직한 Nrf2 활성화제는 바독솔론 메틸 및 푸마르산 에스테르이다.
푸마르산 에스테르는 독일에서 건선 치료에 승인되어 있고, 미국에서는 건선 및 다발성 경화증 치료에 대해 평가되어 있으며, 광범위한 면역학적, 자가면역, 및 염증성 질환 및 증상을 치료하는데 사용하도록 제안된 바 있다. FAE 및 기타 푸마르산 유도체는, 건선 (Joshi and Strebel, WO 1999/49858; US 6,277,882; Mrowietz and AsaduUah, Trends Mol Med 2005, 111(1), 43-48; 및 Yazdi and Mrowietz, Clinics Dermatology 2008, 26, 522-526); 천식 및 만성 폐쇄성 폐질환 (Joshi et al, WO 2005/023241 및 US 2007/0027076); 좌심실 부전을 비롯한 심부전, 심근 경색 및 협심증 (Joshi et al, WO 2005/023241; Joshi et al, US 2007/0027076); 미토콘드리아 및 신경변성 질환 예컨대 파킨슨병, 알츠하이머병, 헌팅톤병, 망막 색소변성 및 미토콘드리아 뇌근병증 (Joshi and Strebel, WO 2002/055063, US 2006/0205659, US 6,509,376, US 6,858,750, 및 US 7,157,423); 이식 (Joshi and Strebel, WO 2002/055063, US 2006/0205659, US 6,359,003, US 6,509,376, 및 US 7,157,423; 및 Lehmann et al, Arch Dermatol Res 2002, 294, 399-404); 자가면역 질환 (Joshi and Strebel, WO 2002/055063, US 6,509,376, US 7,157,423, 및 US 2006/0205659), 예컨대 다발성 경화증 (MS) (Joshi and Strebel, WO 1998/52549 및 US 6,436,992; Went and Lieberburg, US 2008/0089896; Schimrigk et al, Eur J Neurology 2006, 13, 604-610; 및 Schilling et al, Clin Experimental Immunology 2006, 145, 101-107); 허혈 및 재관류 손상 (Joshi et al, US 2007/0027076); AGE-유도 게놈 상해 (Heidland, WO 2005/027899); 염증성 장 질환 예컨대 크론병 및 궤양성 대장염; 관절염; 및 기타 (Nilsson et al, WO 2006/037342 및 Nilsson and Muller, WO 2007/042034) 을 비롯한, 면역학적, 자가면역, 및/또는 염증 진행을 수반하는 다양한 질환 및 증상을 치료하는데 사용하도록 제안된 바 있다. 이들 모든 적응증 및 질환은 본 발명의 조합 치료에 의해 치료 또는 예방될 수 있다.
모노에틸 푸마레이트와 디메틸푸마레이트의 염 혼합물을 포함하는 장용정인 Fumaderm® 는, 모노메틸 푸마레이트로 빠르게 가수분해하는 것으로서, 건선 치료를 위해 1994 년 독일에서 승인되었다. Fumaderm® 은 건선 치료를 위해 투여 일 당 1-2 그램 TID 투여된다.
Biogen Idec Inc. 는 현재 재발 완화형 (relapsing-remitting) 다발성 경화증의 치료에 있어 제품명 BG-12 의 디메틸 푸마레이트를 평가 중에 있다. 상기 약물은 미국 및 유럽 규제 기관에서 검토 중이다.
푸마르산 유도체 (Joshi and Strebel, WO 2002/055063, US 2006/0205659, 및 US 7,157,423 (아미드 화합물 및 단백질-푸마레이트 콘쥬게이트); Joshi et al, WO 2002/055066 및 Joshi and Strebel, US 6,355,676 (모노 및 디알킬 에스테르); Joshi and Strebel, WO 2003/087174 (카르보시클릭 및 옥사카르보시클릭 화합물); Joshi et al, WO 2006/122652 (티오숙시네이트); Joshi et al, US 2008/0233185 (디알킬 및 디아릴 에스테르) 및 염 (Nilsson et al, US 2008/0004344) 이 푸마르산 에스테르를 이용한 현재의 치료법의 결점을 극복하고자 개발되었다. 푸마르산 에스테르를 포함하는 제어된 방출 약학 조성물이 Nilsson and Muller WO 2007/042034 에 개시되어 있다. 프로드러그가 Nielsen and Bundgaard, J Pharm Sci 1988, 77(4), 285-298 및 WO2010/022177 에 기재되어 있다.
바람직하게는, 용어 "알킬" 은 임의의 포화 정도 또는 수준을 갖는 기, 즉 오로지 단일 탄소-탄소 결합만을 갖는 기, 하나 이상의 이중 탄소-탄소 결합을 갖는 기, 하나 이상의 삼중 탄소-탄소 결합을 갖는 기, 및 단일, 이중, 및 삼중 탄소-탄소 기의 조합을 갖는 기를 포함하는 것으로 의도된다. 특정 수준의 포화도가 의도될 때에는, 용어 알카닐, 알케닐, 및 알키닐이 사용된다. 특정 구현예에서, 알킬기는 1 내지 20 개의 탄소 원자 (C1-20), 특정 구현예에서 1 내지 10 개의 탄소 원자 (C1-10), 특정 구현예에서 1 내지 8 개의 탄소 원자 (C1-8), 특정 구현예에서, 1 내지 6 개의 탄소 원자 (C1-6), 특정 구현예에서 1 내지 4 개의 탄소 원자 (C1-4), 및 특정 구현예에서, 1 내지 3 개의 탄소 원자 (C1-3) 를 가질 수 있다. 용어 "알콕시" 란, 알킬이 상기 지시된 의미를 갖는, 기 O-알킬을 지칭한다. 용어 "퍼플루오로알킬" 이란 모든 수소 원자가 플루오로에 의해 대체된 알킬기를 지칭한다.
임의의 질환을 "치료하는" 또는 그의 "치료" 란 질환 또는 질환의 임상적 증상 중 적어도 하나를 역전시키거나, 완화시키거나, 저지하거나, 또는 개선시키는 것, 질환 또는 질환의 임상적 증상 중 적어도 하나에 걸릴 위험을 감소시키는 것, 질환 또는 질환의 임상적 증상 중 적어도 하나의 진행을 저해시키는 것 또는 질환 또는 질환의 임상적 증상 중 적어도 하나를 발병시킬 위험을 감소시키는 것을 말한다. "치료하는" 또는 "치료" 는 또한 물리적으로 (예컨대, 식별가능한 증상의 안정화), 생리학적으로 (예, 물리적 파라미터의 안정화), 또는 둘 모두로 질환을 저해시키는 것, 또는 환자에게 식별될 수 있거나 식별되지 않을 수 있는 하나 이상의 물리적 파라미터를 저해시키는 것을 말한다. 특정 구현예에서, "치료하는" 또는 "치료" 란 환자가 아직 질환을 경험하지 않았더라도 질환에 노출되거나 그에 걸리기 쉬울 수 있거나 또는 질환의 증상을 나타낼 수 있는 환자에 있어서 질환 또는 그의 적어도 하나 이상의 임상적 증상의 개시를 지연시키는 것을 지칭한다.
"치료적 유효량" 이란 질환, 또는 질환의 임상적 증상 중 적어도 하나를 치료하기 위해 대상체에 투여시, 질환 또는 그 증상의 치료에 영향을 미치기에 충분한 양의 화합물을 지칭한다. "치료적 유효량" 은 예컨대 화합물, 질환 및/또는 질환의 증상, 질환의 경중 및/또는 질환 또는 질병의 증상, 연령, 체중, 및/또는 치료하려는 환자의 건강 상태, 처방의의 판단에 따라 달라질 수 있다. 임의의 주어진 경우에서의 적당량은 당업자에 의해 확인될 수 있거나 또는 일상적인 실험에 의해 결정 가능할 수 있다.
"치료적 유효 투여량" 이란 환자에서 질환 또는 장애의 유효한 치료를 제공하는 투여량을 지칭한다. 치료적 유효 투요량은 화합물마다 및 환자마다 다양할 수 있으며, 환자의 상태 및 투여 경로 등 요인들에 따라 좌우될 수 있다. 치료적 유효 투여량은 당업자에게 공지된 통상의 약리학적 절차에 따라 정해질 수 있다.
명세서 전반에 걸쳐, 용어 "단리된 Nrf2 활성화제" 는 바람직하게는, 자연 발생의 경우, 각각의 Nrf2 활성화제를 자연적으로 수반하는 다른 성분 및 다른 분자로부터 실질적으로 분리된 Nrf2 활성화제를 지칭한다. 상기 용어에는, Nrf2 활성화제와 자연적으로 회합된 다른 분자들을 예컨대 크로마토그래피, 결정화 및 증류 등 공지된 통상의 방법에 의해 분리하는 정제 단계를 통해 자연 발생 환경 또는 자연 상태로부터 제거된, Nrf2 활성화제가 포함된다. 용어 "단리된 Nrf2 활성화제" 는 그럼에도 Nrf2 활성화제가 약 20 중량% 이하 등 다양한 양의 물과의 혼합물인 것도 허용하는 것이 바람직하다. 용어 "단리된 Nrf2 활성화제" 는 바람직하게는 여전히 그의 자연 상태에 있는, 예컨대 식물 등의 공급원 또는 그 일부에, 공급원 건조 여부에 상관없이, 여전히 함유되어 있는 Nrf2 활성화제는 제외시키는 것이 바람직하다. 또한, 용어 "단리된 Nrf2 활성화제" 는 바람직하게는, 경우에 따라 약학 조성물로 제형화되기 전에, 순도 70 중량% 이상, 바람직하게는 80 중량% 이상, 보다 바람직하게는 90 중량% 이상, 예컨대 약 95 중량%, 약 97 중량% 또는 약 99 중량% 를 갖는, 천연 또는 합성 제조 분자를 지칭한다. Nrf2 활성화제가 자연 발생인 경우, 예컨대 천연 산물인 경우, 이는 단리된 Nrf2 활성화제인 것, 즉 예컨대 생약 (herbal) 제제의 형태가 아닌 것이 바람직하다.
PPAR 감마 아고니스트가 예컨대 천연 산물로서 자연 발생의 경우, 바람직하게는 단리된 PPAR 감마 아고니스트인 것, 즉 예컨대 생약 제제가 아닌 것이 바람직하다.
화합물, 조성물 및 방법의 특정 구현예를 상세히 설명한다. 개시된 구현예는 청구범위를 제한하고자 하는 것이 아니다.
본 발명에 따르면, 자가면역 및/또는 염증성 질환의 치료에서, PPAR 아고니스트, 바람직하게는 PPAR 감마 아고니스트 및 Nrf2 활성화제가, PPAR 감마 아고니스트 또는 Nrf2 활성화제 단독물에 의한 치료에 비해, 그 조합물로서 질환의 치료에 사용될 때 크게 개선된 치료 결과가 얻어진다. PPAR 감마 아고니스트와 Nrf2 활성화제의 병용-투여 또는 PPAR 감마 아고니스트와 Nrf2 활성화제의 고정 용량 조합물의 투여 결과, 치료 효과가 향상되며, 이는 단독요법으로서 투여한 PPAR 감마 아고니스트 또는 Nrf2 활성화제 각각의 투여에 비해, 더해진 효과 이상일 수 있다.
특히, PPAR 감마 아고니스트 및 Nrf2 활성화 작용 모두를 갖는 덱사메타손 등의 화합물의 사용에 의한 염증성 및/또는 자가면역 질환에서의 유리한 치료 결과는, 각각 PPAR 감마 아고니스트 또는 Nrf2 활성화 작용 중 하나를 갖는 적어도 2 개의 개별적이고 상이한 화합물이 이용되는, 본 발명의 조합 치료에 의해 필적하거나 심지어 뛰어넘을 수 있다. 즉, Nrf2 에 대하여 조절 또는 활성화 작용을 현저히 갖지 않거나 단지 미미하게 가질 수 있는 하나 이상의 PPAR 감마 아고니스트, 및 PPAR 감마에 대해 조절 또는 활성화 작용을 현저히 갖지 않거나 단지 미미하게 가질 수 있는 하나 이상의 Nrf2 를 포함하는 조합 치료는, 각각 단독요법으로 투여되는 상기 PPAR 감마 아고니스트 또는 상기 Nrf2 활성화제의 투여에 비해, 개선되고 상승작용적 치료 효과를 제공한다. 상승작용적 효과는 종종, 사용 제제가 주로 각각 다른 표적에 대해 현저한 활성을 갖지 않는 PPAR 감마 아고니스트 또는 Nrf2 활성화제 중 하나인 이와 같은 조합에 의해 더욱 두드러지곤 한다. 그럼에도 불구하고, 심지어 제제 중 하나 또는 둘 모두가 동시에 현저한 PPAR 감마 아고니스트 및 Nrf2 활성화 작용을 나타내는 경우, 예컨대 덱사메타손 및 15-데옥시-델타(12,14)-프로스타글란딘 J(2) (15d-PGJ(2)) 의 경우에서도, 본 발명에 따른 조합 치료는 단일요법에 비해 개선된 치료 결과를 이끌어 낼 수 있다. 표적 PPAR 감마 및 Nrf2 에 대해 이중적 작용을 갖는 화합물은, 치료상 사용되는 두 표적 모두에 대해 이상적으로 분포된 효과를 나타내지 않는 경향이 있다. 본 발명을 적용함으로써, 각각의 표적은 개개의 제제의 적합하고 적당한 농도에 의해 개별적으로 다루어지고 활성화될 수 있다.
즉, 적어도 하나의 제제가 동시에 PPAR 감마 아고니스트와 Nrf2 활성화제 양방이 아닌 구현예가 바람직하다.
조합물에 사용되는 농도에서 PPAR 감마 아고니스트 또는 Nrf2 활성화 작용 중 하나를 갖는 2 개 이상의 상이한 제제를 포함하는, 본 발명에 따른 조합 치료제 및 고정 용량 조합물이 바람직하다.
본 발명은 PPAR 아고니스트, 예컨대 PPAR 감마 아고니스트 및 Nrf2 활성화제가 바람직하게는 상이한 화학 구조를 갖는, 예컨대 3 개 이상의 탄소 원자, 바람직하게는 5 개 이상 또는 10 개 이상의 탄소 원자로 탄소 원자가 상이하며, 동일한 화학적 부류에 속하지 않는 상이한 화합물인, 조합 치료제, 본 발명의 제제의 조합물을 포함하는 조성물 및 관련된 고정 용량 조합물에 관한 것이다. 본 명세서 전반에 걸쳐, 단수형의 사용은 달리 지시하지 않는 한 또한 복수형도 포함한다.
바람직한 PPAR 아고니스트는 Nrf2 를 현저히 활성화시키는 일 없이 PPAR 감마 아고니스트 작용을 갖는 화합물이다. 이들은 바람직하게는, 글루타니온 등 생리 조건 하의 유기 티올 기와 공유 결합을 형성하는 능력이 없는 화합물이다. 즉, 바람직한 PPAR 감마 아고니스트는, 15-데옥시-델타(12,14)-프로스타글란딘 J(2) (15d-PGJ(2)) 과 반대로, 예컨대 PPA 수용체에 대한 Michael 첨가 반응을 통해 공유적으로 결합할 수 없는 화합물이다. 가장 바람직한 PPAR 아고니스트는 글리타존, 글리타자르 및 사르탄이다.
PPAR 아고니스트는 PPAR 활성화제이다 (예컨대, PPAR 감마 아고니스트는 PPAR 감마 활성화제이다). 본 발명에 따른 정의 "PPAR 아고니스트" 및 "PPAR 감마 아고니스트" 는 바람직하게는 이러한 아고니스트, 즉 PPA 수용체에 직접 결합하며 아고니스트, 즉 활성화 작용을 갖는 화합물 뿐만 아니라 PPAR 수용체에 반드시 결합할 필요는 없지만 다른 경로를 통해, 예컨대 외인성 PPAR 감마 아고니스트 15-데옥시-델타(12,14)-프로스타글란딘 J(2) (15d-PGJ(2)) 의 농도를 증가시킴으로써, PPAR 을 활성화시키는, 소위 생리학적 PPAR 아고니스트 및 생리학적 PPAR 감마 아고니스트도 포함한다.
다수의 천연 및 합성 PPAR 아고니스트가 알려져 있다 (예, Michalik et al. (2006) Pharmacological Reviews 58:726-725; Gilde et al. (2003) Circulation Research 92(5):5 18-524; Peraza et al. (2005) Toxico logical Sciences 90(2):269-295; 및 Desvergne & Wahli (1999) Endocrine Reviews 20(5):649-688). 이들 공지 아고니스트 중 일부는 단일 PPAR 아이소타입에 대해 특징적인 반면, 나머지들은 복수의 PPAR 서브타입을 표적화한다. PPAR 아고니스트가 다른 동형 (isoform) 보다 강력하게 PPAR 감마 또는 PPAR 감마와 PPAR 알파를 동시에 활성화시키는 경우에는 PPAR 아고니스트가 바람직하다.
한 구현예에서, PPAR 아고니스트는 PPAR 감마 아고니스트, 예컨대 글리타존 및 이중 PPAR 알파/감마 아고니스트, 예컨대 글리타자르로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 또한 추가의 구현예에서, 글리타존은 트로글리타존, 피오글리타존, 로시글리타존, 시글리타존, 엔글리타존, 다르글리타존, 네토글리타존, 이사글리타존, MC-555, 발라글리타존, 리보글리타존 등으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 또한 추가의 구현예에서, 글리타자르는 무라글리타자르, 나베글리타자르, 테사글리타자르, 라가글리타자르, 레글리타자르 및 파르글리타자르로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 또한 추가의 구현예에서, PPAR 아고니스트는 베르베린, K-111, INT-131, MBX-102 (메타글리디센), MBX-2044, FK614, GSK-376501, GW 1929, S26948, psi-밥티게닌 등, 예컨대 US5002953, US4687777 및 US5965584 에 개시된 것들로부터 선택된다. 피오글리타존 및 로시글리타존이 매우 바람직하고, 피오글리타존 히드로클로라이드 및 로시글리타존 말레에이트가 가장 바람직하다.
본 발명의 추가의 바람직한 구현예에서, PPAR 감마 아고니스트는 스타틴 또는 HMG-CoA 리덕타아제 저해제 부류로부터 선택되며, 바람직하게는 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴, 심바스타틴, 메바스타틴 및 피타바스타틴으로부터 선택된다. 스타틴은, 간에서의 콜레스테롤 생성에 있어 중심적인 역할을 담당하는, 효소 HMG-CoA 리덕타아제를 저해함으로써 콜레스테롤을 낮추는데 사용되는 약물 부류이다. 증가된 콜레스테롤 수준은 심혈관 질환과 연관되었으며, 따라서 스타틴이 이들 질환의 예방에 사용되고 있다. 스타틴은 또한 다발성 경화증의 치료에 대해 제안되었다 (예, US 2004/0013643). 스타틴은 오직 간접적으로만 PPAR 감마를 활성화시키는 것으로 생각되지만 (Circ Res. 2007; 100: 1442-1451), 생리학적 PPAR 감마 아고니스트로서 이들은 본 발명의 목적을 위한 PPAR 감마 아고니스트의 정의에 포함된다.
본 발명의 추가의 바람직한 구현예에서, PPAR 감마 아고니스트는 안지오텐신 II 수용체 안타고니스트, 안지오텐신 수용체 차단제 (ARB) 또한 AT1-수용체 안타고니스트로서도 또한 알려져 있는 사르탄의 화학적 부류로부터 선택된다. 사르탄, 예컨대 발사르탄, 로사르탄, 아질사르탄, 이르베사르탄, 올메사르탄, 텔미사르탄, 칸데사르탄 및 에프로사르탄은 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템을 조절하는 의약 그룹이다. 본 발명에 사용된 바람직한 사르탄은 로사르탄, 이르베사르탄, 텔미사르탄 및 칸데사르탄으로부터 선택되며, PPAR 감마에 결합하여 활성화시키는 것으로 확인된 바 있다 (Drug Development Research 67:579-581, 2006). 사르탄에 의한 치료는 다발성 경화증을 개선시키기 위해 제안되었다. 사르탄은 주로 고혈압, 당뇨병성 신장병 (당뇨병으로 인한 신장 상해) 및 만성 신질환 뿐만 아니라 울혈성 심부전의 치료에 사용되며 또한 바람직하게는 본 발명에 따른 Nrf2 활성화제와 조합하는 경우 이들 질환 및 증상에 사용된다.
본 발명의 추가의 바람직한 구현예에서, PPAR 감마 아고니스트는 PPAR 감마 활성화 특성을 갖는 비스테로이드성 항-염증성 약물 (NSAID), 바람직하게는 인도메타신, 플루페남산, 페노프로펜 및 이부프로펜으로부터 선택된다 (The Journal of Biological Chemistry, vol. 272, no. 6, issue 7, pp. 3406-3410, 1997). NSAID 는 PPAR 에 직접 결합하거나 생리학적 PPAR 감마 아고니스트로서 작용할 수 있기 때문에 본 발명의 목적을 위한 PPAR 감마 아고니스트의 정의에 포함된다. 한 구현예에서, 아스피린 이외의 NSAID 가 바람직하다.
NSAID 의 그룹은 하기 화합물을 포함한다: 살리실레이트, 예컨대 아스피린 (아세틸살리실산), 디플루니살, 살살레이트, 프로피온산 유도체, 예컨대 이부프로펜, 덱시부프로펜, 나프록센, 페노프로센, 케토프로펜, 덱스케토프로펜, 플루비프로펜, 옥사프로진, 록소프로펜, 아세트산 유도체, 예컨대 아신도메타신, 술린닥, 에토돌락, 케토롤락, 디클로페낙, 나부메톤, 에놀산 (옥시캄) 유도체, 예컨대 피록시캄, 멜록시캄, 테녹시캄, 드록시캄, 로르녹시캄, 이속시캄, 페남산 유도체 (페나메이트), 예컨대 메페남산, 메클로페남산, 플루페남산, 톨페남산, 선택적인 cox-2 저해제 (콕시브), 예컨대 셀레콕시브, 로페콕시브, 발데콕시브, 파레콕시브, 루미라콕시브, 에토리콕시브, 피로콕시브, 술포아닐라이드, 예컨대 니메술라이드 및 기타 예컨대 리코펠론, 리신 클로닉시네이트.
Nrf2-활성화 화합물은 그의 화학적 구조에 따라 분류될 수 있다: 디페놀, Michael 반응 수용체, 이소티오시아네이트, 티오카르바메이트, 3 가 비소화합물, 1,2-디티올-3-티온, 히드로퍼옥시드, 인접 (vicinal) 디메르캅탄, 중금속, 및 폴리엔. 또한, Nrf2 활성화제는 (i) 모두 화학적으로 반응성이고; (ii) 거의 모두는 친전자체이고; (iii) 대부분은 글루타티온 트랜스퍼라아제에 대한 기질이고; (iv) 모두는 알킬화, 산화 또는 환원에 의해 술피드릴기를 개질시킬 수 있다 (PNAS February 17, 2004 vol. 101 no. 7 2040-2045, Mol. Cell. Biol. 2009, 29(2) :493). 화합물의 활성은 공지의 방법에 의해 확인될 수 있다.
바람직한 Nrf2 활성화제는 현저한 PPAR 감마 아고니스트 작용이 없는 화합물이다. 이들은 PPA 수용체에 공유적으로 결합되거나 결합되지 않을 수 있지만, PPA 수용체의 활성화를 유도할 수 있을 정도로 PPAR, 바람직하게는 PPA 감마 수용체의 구조를 바꿀 수 없는 화합물이 바람직하다. 본 발명에 따르면, 이들 바람직한 Nrf2 활성화제는 소형이며 저분자량이다. 이들 화합물은 바람직하게는 PPA 수용체와 비-공유적으로 결합하여 PPA 수용체의 구조 및 활성화의 변화를 일으키는 구조적 요소가 부족하다. 바람직한 구현예에서, Nrf2 활성화제는, PPA 수용체의 구조 변화를 일으키지 않으면서, 예컨대 PPA 수용체의 티올기와의 Michael 반응을 경유하여 PPA 수용체에 공유적으로 결합할 수 있다. 그러나, 그의 제한된 크기로 인해, 이들 바람직한 Nrf2 활성화제는 PPAR 아고니스트, 특히 PPAR 감마 아고니스트, 특히 글리타존 예컨대 피오글리타존 또는 로시글리타존 PPA 수용체에 비-공유적으로 결합하여 그의 구조 변화를 일으키는 것을 방지하지 않을 수 있다.
매우 바람직한 예시로, Nrf2 활성화제, 예컨대 모노메틸 히드로겐 푸마레이트 또는 디메틸 푸마레이트의 공유 결합 및 글리타존, 예컨대 피오글리타존 또는 로시글리타존과 같은 PPAR 감마 아고니스트의 비-공유 결합은 상승작용적이고 크게 개선된 치료 결과를 유도한다.
한 구현예에서, 바람직한 Nrf2 활성화제는, 서로 축합되거나 또는 바람직하게는 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리에 축합되지 않거나 오직 1 개에만 축합될 수 있는 고리 원자로서 1, 2 또는 3 개의 N-, O 또는 S-원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리 또는 5- 또는 6-원 카르보시클릭 고리를 1 또는 2 개 이하 갖고/갖거나 35 미만, 바람직하게는 30 미만, 보다 바람직하게는 25 미만, 가장 바람직하게는 20 미만 또는 심지어 15 미만 또는 10 미만의 탄소 원자를 갖고/갖거나 400 미만, 바람직하게는 300 미만, 가장 바람직하게는 200 g/mol 미만 또는 170 g/mol 미만의 분자량을 갖는 유기 화합물로부터 선택되고, Michael 반응 수용체, 페놀, 디페놀, 칼콘, 이소티오시아네이트, 티오카르바메이트, 퀴논, 나프토퀴논 및 1,2 디티올-3-티온의 화학적 부류 - 여기서 1 개 이상, 바람직하게는 7 개 이하의 H-원자는 선형 또는 분지형 알킬 및 퍼플루오로알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 할로겐 예컨대 Br, Cl, F 또는 I, 히드록시, 알콕시 및 퍼플루오로알콕시, 예컨대 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시, 시아노 및 니트로로 치환될 수 있음 - 로부터 선택된다
퀴논의 화학적 부류의 화합물이 Nrf2 활성화제로서 이용되는 경우, 각각의 히드로퀴논은 택일적으로 이용될 수 있다. 그러나, 각각의 산화 형태, 즉 각각의 퀴논이 바람직하다. Nrf2 활성은 예컨대 JALA 2008; 13: 243-248 에 따라 측정될 수 있다. 바독솔론 메틸 및 유도체는 특허 US8129429, US7435755 및 US2009/0060873 에 기재되어 있다. 무정형 바독솔론 메틸 및 적합한 제형은 WO2010/093944 에 개시되어 있다.
매우 바람직한 Nrf2 활성화제는 Nrf2 단백질의 핵 전좌의 자극 및/또는 증가를 유발 또는 유도할 수 있으며, 다음과 같다:
a) Michael 반응 수용체, 페놀, 디페놀, 칼콘, 이소티오시아네이트, 티오카르바메이트, 퀴논, 나프토퀴논 및 1,2 디티올-3-티온의 군으로부터 선택됨; 및
b) 35 개 미만의 탄소 원자를 함유함; 및/또는
c) 600 g/mol 미만의 분자량을 가짐; 및/또는
d) N, O 또는 S 로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 고리 원자를 갖는, 축합 또는 모노시클릭 5- 또는 6-원 카르보시클릭 고리 또는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 함유하지 않거나 1 또는 2 개 이하 함유함.
이들 바람직한 Nrf2 활성화제에서, 하나 이상, 바람직하게는 7 개 이하의 H-원자는 바람직하게는 선형 또는 분지형 알킬 및 퍼플루오로알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 할로겐 예컨대 Br, Cl, F 또는 I, 히드록시, 알콕시 및 퍼플루오로알콕시, 예컨대 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시, 시아노 및 니트로로 치환될 수 있다.
이들 Nrf2 활성화제의 보다 바람직한 구현예는 고리 시스템을 함유하지 않거나 또는 카르보시클릭 및/또는 헤테로시클릭 고리일 수 있는 고리를 오직 1 또는 2 개만 함유한다. 보다 더 바람직한 Nrf2 활성화제는 30 미만, 보다 바람직하게는 25 미만, 가장 바람직하게는 20 미만 또는 심지어 15 미만 또는 10 미만의 탄소 원자를 함유하고/하거나 분자량이 400 g/mol 미만, 바람직하게는 300 g/mol 미만, 가장 바람직하게는 200 g/mol 미만 또는 170 g/mol 미만이다. 추가의 바람직한 Nrf2 활성화제는 바람직하게는 단백질 아미노산의 S-원자를 통해 Keap1 단백질과 공유적으로 결합한다.
바람직한 Michael 반응 수용체는 케톤, 알데히드, 카르복실산 에스테르 및 카르복실산 아미드로서, 이는 모두 알파,베타 불포화이다.
보다 바람직한 Nrf2 활성화제는 하기 제시된 화합물 A 내지 Z 및 그의 호변이성질체 및 입체이성질체이다:
Figure pct00001
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
식 중, 개개의 라디칼은 하기 제시된 의미를 지닌다:
R1 H, OH, Hal, CN, A, 퍼플루오로알킬, 퍼플루오로알콕시
R2 H, OH, A, 알콕시, 아미노
R3 H, 알킬
R4 H, OH, 알킬, 알콕시
R5 H, OH, A, 알콕시
R6 H, A, 알콕시, 아릴, het
R7 H, OH, A, 알콕시
R8 A
X O, NH, S
R9 Het
m 1, 2
n 1, 2, 3
Hal 은 F, Cl, Br 또는 I, 바람직하게는 F 또는 Cl 이다.
A 는 바람직하게는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 탄소 사슬을 나타내는 알킬이다. 알킬은 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 추가로 또한 펜틸, 1-, 2- 또는 3-메틸부틸, 1,1-, 1,2- 또는 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1-, 2-, 3- 또는 4-메틸펜틸, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- 또는 3,3-디메틸부틸, 1- 또는 2-에틸부틸, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2- 또는 1,2,2-트리메틸프로필을 나타낸다. 다르게는, A 는 3 ,4, 5, 6 또는 7 개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 또는 2 내지 12 개의 C-원자를 갖는 분지형 또는 선형 알킬을 나타내며, 여기서 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 7 개의 H 원자는 Hal, 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 페닐, p-, m- o- 히드록시페닐, p-, m- o- 알콕시페닐, N(R3)2, OH, C02H, CF3 에 의해 대체될 수 있고/있거나 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 7 개의 비-인접 CH2-기는 -0-, -S-, -SO-, -NR3-, -CO-, -C02-, -CH=CH-S- 및/또는 -CH=CH- 에 의해 대체될 수 있다. 시클로알킬은 바람직하게는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸을 나타낸다.
알콕시는 바람직하게는, 알킬이 상기와 같이 정의된, 기 O-알킬이다. 바람직하게는, 알콕시는 기 -0-(CH2)n-CH3 (식 중, n 은 0, 1, 2, 3 또는 4 임), 보다 바람직하게는 메톡시 또는 에톡시를 나타낸다.
퍼플루오로알킬은 바람직하게는 1 내지 8 개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 가지며 모든 수소 원자가 F 원자에 의해 대체된 직쇄 또는 분지형 알킬 사슬, 바람직하게는 예컨대 트리플루오로메틸 또는 펜타플루오로에틸을 나타낸다.
퍼플루오로알콕시는 바람직하게는, 퍼플루오로알킬이 상기와 같이 정의된, 기 O-퍼플루오로알킬이다. 퍼플루오로알킬은 바람직하게는 OCF3 을 나타낸다.
아미노는 바람직하게는 기 -NR'R" (여기서, 각각의 R', R" 는 독립적으로 수소 또는 알킬임) 를 나타낸다. 상기 기 -NR'R" 는 또한 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤릴 또는 모르폴리닐 (여기서 1, 2 또는 3 개의 H 원자는 알킬, 예컨대 메틸로 치환될 수 있음) 로부터 선택된 고리형 기를 형성할 수 있다. 한 구현예에서, 아미노는, 알킬이 상기 제시된 의미를 지니는 디알킬아미노를 나타내며, 바람직하게는 디메틸아미노이다.
아릴은 바람직하게는, 비치환되거나 또는 F, Cl, Br, CF3, OCF3, N02, CN, 알킬, 알콕시, OH, 아미노, CO-아미노, NHCO-알킬, CO-알킬, CO-알콕시, S02-알킬, S02-아미노로 일치환, 이치환 또는 삼치환된, 6 내지 14 개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 또는 바이시클릭, 방향족 카르보시클릭 고리를 나타낸다. 가장 바람직하게는 아릴은 비치환 또는 일치환된 페닐을 나타낸다.
Het 는 바람직하게는, 추가의 치환을 허용하면서, 비치환되거나 또는 F, Cl, Br, CF3, OCF3, N02, CN, 알킬, 알콕시, OH, 아미노, CO-아미노, NHCO-알킬, CO-알킬, CO-알콕시, S02-알킬, S02-아미노로 일치환, 이치환 또는 삼치환된, N, O 및 S 로부터 선택된 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는 6 내지 14 원 모노시클릭 또는 바이시클릭 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로시클릭 고리 시스템을 나타낸다. 보다 바람직하게는, Het 는 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-티에닐, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐, 또한 바람직하게는 1,2,3-트리아졸-1-, -4- 또는 -5-일, 1,2,4-트리아졸-1-, -3- 또는 -5-일, 1- 또는 5-테트라졸릴, 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 -5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 -5-일, 1,3,4-티아디아졸-2- 또는 -5-일, 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 -5-일, 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 -5-일, 3- 또는 4-피리다지닐, 피라지닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴, 인다졸릴, 4- 또는 5-이소인돌릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-벤즈이미다졸릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조피라졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈옥사졸릴, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈옥사졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티아졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이소티아졸릴, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈-2,1,3-옥사-디아졸릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀릴, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-신놀릴, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴나졸리닐, 5- 또는 6-퀴녹살리닐, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-2H-벤조-1,4-옥사지닐, 또한 바람직하게는 1,3-벤조디옥솔-5-일, 1,4-벤조디옥산-6-일, 2,1,3-벤조티아디아졸-4- 또는 -5-일 또는 2,1,3-벤즈옥사디아졸-5-일이다. 헤테로시클릭 라디칼은 또한 부분 또는 전부 수소화될 수 있다. Het 는 따라서 또한 예컨대 2,3-디히드로-2-, -3-, -4- 또는 -5-푸릴, 2,5-디히드로-2-, -3-, -4- 또는 -5-푸릴, 테트라히드로-2- 또는 -3-푸릴, 1,3-디옥솔란-4-일, 테트라히드로-2- 또는 -3-티에닐, 2,3-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤릴, 2,5-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤릴, 1-, 2- 또는 3-피롤리디닐, 테트라히드로-1-, -2- 또는 -4-이미다졸릴, 2,3-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피라졸릴, 테트라히드로-1-, -3- 또는 -4-피라졸릴, 1,4-디히드로-1-, -2-, -3- 또는 -4-피리딜, 1,2,3,4-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5- 또는 -6-피리딜, 1-, 2-, 3- 또는 4-피페리디닐, 2-, 3- 또는 4-모르폴리닐, 테트라히드로-2-, -3- 또는 -4-피라닐, 1,4-디옥산일, 1,3-디옥산-2-, -4- 또는 -5-일, 헥사히드로-1-, -3- 또는 -4-피리다지닐, 헥사히드로-1-, -2-, -4- 또는 -5-피리미디닐, 1-, 2- 또는 3-피페라지닐, 1,2,3,4-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-이소퀴놀릴, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-3,4-디히드로-2H-벤조-1,4-옥사지닐, 추가로 바람직하게는 2,3-메틸렌디옥시페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 2,3-에틸렌디옥시페닐, 3,4-에틸렌디옥시페닐, 3,4-(디플루오로메틸렌디옥시)페닐, 2,3-디히드로벤조푸란- 5- 또는 -6-일, 2,3-(2-옥소메틸렌디옥시)페닐 또는 또한 3,4-디히드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-6- 또는 -7-일, 추가로 바람직하게는 2,3-디히드로벤조푸라닐 또는 2,3-디히드로-2-옥소푸라닐을 나타낼 수 있다. 매우 바람직하게는, 헤테로아릴은 비치환 또는 일치환된 2-피리딜, 피리미딜 또는 이미다졸릴이다.
R1 은 바람직하게는 H, OH, F, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시이다.
R2 는 바람직하게는 H, OH, 알콕시, 예컨대 메톡시, OCH2CH2-페닐이다.
R3 은 바람직하게는 H 또는 알킬, 바람직하게는 H, 메틸 또는 tert-부틸이다.
R4 는 바람직하게는 H, OH, 알콕시, 예컨대 메톡시이다.
R5 는 바람직하게는 H 또는 A 이다.
R6 은 바람직하게는 H 또는 Het 이다.
R7 은 바람직하게는 (CH2)mCOR2, (CH2)mCOR2, 0(CH2)mCOR2 또는 0(CH2)mCOR2 이다.
R8 은 바람직하게는 알릴 또는 (C(R3)2)qS-알킬 또는 (C(R3)2)qSO-알킬 (여기서, q 는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12 임) 로부터 선택된 기이다.
바람직한 Nrf2 활성화제는 하기로부터 선택된다: J. Med. Chem., 2011, 54 (12), pp 4147-4159 에 개시된 바와 같은 칼콘 유도체, 예컨대 2-트리플루오로메틸-2'-메톡시칼콘, 오라노핀 (auranofin) (FDA 승인 약물 Ridaura 에 함유됨), 엡셀렌 (ebselen), 1,2-나프토퀴논, 신남산 알데히드, 카페산 및 그의 에스테르, 쿠르쿠민, 리저바트롤, 아르테수네이트, tert-부틸히드로퀴논, 및 -퀴논, (tBHQ, tBQ), 비타민 K1, K2 및 K3, 바람직하게는 메나디온, 푸마르산 에스테르, 즉 바람직하게는 모노알킬 히드로겐 푸마레이트 및 디알킬 푸마레이트, 예컨대 모노메틸 히드로겐 푸마레이트, 디메틸 푸마레이트, 모노에틸 히드로겐 푸마레이트, 및 디에틸 푸마레이트의 군으로부터 선택되는 푸마르산 모노- 및/또는 디에스테르, 2-시클로펜테논, 에타크린산 및 그의 알킬 에스테르, 바독솔론 메틸 (메틸 2-시아노-3,12-디옥소올레아나-1,9(11)디엔-28-오에이트) (CDDO-Me, RTA 402), 에틸 2-시아노-3,12-디옥소올레아나-1,9(11)디엔-28-오에이트, 2-시아노-3,12-디옥소올레아나-1,9(11)디엔-28-산 (CDDO), 1[2-시아노-3,12-디옥소올레아나-1,9(11)-디엔-28-오일]이미다졸 (CDDO-Im), (2-시아노-N-메틸-3,12-디옥소올레아나-1,9(11)-디엔-28 아미드 (CDDO-메틸 아미드, CDDO-MA), 이소티오시아네이트 예컨대 술포라판, 1,2-디티올-3-티온 예컨대 올티프라즈, 캡사이신, 3,5-디-tert-부틸-4-히드록시톨루엔, 3-히드록시쿠마린, 크로몰린 나트륨 또는 그의 임의의 다른 염 또는 네도크로밀 또는 그의 염 예컨대 나트륨 염, 4-히드록시노네날, 4-옥소노네날, 말론디알데히드, (E)-2-헥세날, 캡사이신, 알리신, 알릴이소티오시아네이트, 6-메틸티오헥실 이소티오시아네이트, 7-메틸티오헵틸 이소티오시아네이트, 술포라판, 8-메틸티오옥틸 이소티오시아네이트, 코르티코스테로이트, 예컨대 덱사메타손, 8-이소프로스타글란딘 A2, 알킬 피루베이트, 예컨대 메틸 및 에틸 피루베이트, 디에틸 또는 디메틸 옥살로프로프리오네이트, 2-아세트아미도아크릴레이트, 메틸 또는 에틸-2-아세트아미도아크릴레이트, 히포에스톡시드, 파르테놀라이드, 에리오딕티올, 4-히드록시-2-노네날, 4-옥소-2노네날, 게라니알, 제룸본, 오론, 이소리퀴리티게닌, 잔토휴몰, [10]-쇼가올, 오이게놀, 1'-아세톡시차비콜 아세테이트, 알릴 이소티오시아네이트, 벤질 이소티오시아네이트, 페네틸 이소티오시아네이트, 4-(메틸티오)-3-부테닐 이소티오시아네이트 및 6-메틸술피닐헥실 이소티오시아네이트, 페룰산 및 그의 에스테르, 예컨대 페룰산 에틸 에스테르, 및 페룰산 메틸 에스테르, 소파르콘, 4-메틸 나프네틴, 임페라토린, 오랍텐 (aurapten), 폰시마린 (poncimarin), 비스[2-히드록시벤질리덴]아세톤, 알리실쿠르쿠미노이드, 4-브로모플라본, β-나프토플라본, 사파논 (sappanone) A, 오론 및 그의 상응하는 인돌 유도체 예컨대 벤질리덴-인돌린-2-온, 페릴알데히드, 퀘르세틴 (quercetin), 피세틴 (fisetin), 코파린 (koparin), 제니스테인 (genistein), 탄시논 (tanshinone) IIA, BHA, BHT, PMX-290, AL-1, 아비신 D, 게두닌 (gedunin), 피세틴 (fisetin), 안드로그라폴라이드 (andrographolide), [(±)-(4bS,8aR,10aS)-10a-에티닐-4b,8,8-트리메틸-3,7-디옥소-3,4b,7,8,8a,9,10,10a-옥타히드로페난트렌-2,6-디카르보니트릴] (TBE-31), 2-시아노-3,12-디옥소올레아나-1,9(11)-디엔-28-오니트릴 (TP-225), [(±)-(4bS,8aR,10aS)-10a-에티닐-4b,8,8-트리메틸-3,7-디옥소-3,4b,7,8,8a,9,10,10a-옥타히드로페난트렌-2,6-디카르보니트릴] (TBE-31), (TP-225), MCE-1, MCE5, Medicinal Research Reviews, 32, No. 4, 687-726, 2012 에 언급된 ADT, 갈산 에스테르, 예컨대 알킬 에스테르, 바람직하게는 에틸 갈레이트, n-프로필 갈레이트 및 옥틸 갈레이트, 또는 에피갈로카테킨갈레이트, 카페산 에스테르 예컨대 알킬 에스테르 또는 그의 페네틸 에스테르, Coenzyme Q10 (유비퀴논, 유비데카레논), 및 전술한 퀴논 및 히드로퀴논 유도체의 각각의 퀴논 또는 히드로퀴논 형태 및 전술한 제제의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 약리학적 활성 유도체, 예컨대 각각의 페닐 에스테르, 알킬 에스테르, 알카노일 에스테르 및 벤조일 에스테르, 페닐 에테르 및 알킬 에테르.
매우 바람직한 Nrf2 활성화제는 하기로부터 선택된다: 카르노스산, 2-나프토퀴논, 신남산 알데히드, 카페산 및 그의 에스테르, 쿠르쿠민, 리저바트롤, 아르테수네이트, tert-부틸히드로퀴논, 비타민 K1, K2 및 K3, 푸마르산 에스테르, 즉 바람직하게는 모노알킬 히드로겐 푸마레이트 및 디알킬 푸마레이트, 예컨대 모노메틸 히드로겐 푸마레이트, 디메틸 푸마레이트, 모노에틸 히드로겐 푸마레이트, 및 디에틸 푸마레이트의 군으로부터 선택된 푸마르산 모노- 및/또는 디에스테르, 이소티오시아네이트 예컨대 술포라판, 1,2-디티올-3-티온 예컨대 올티프라즈, 캡사이신, 3,5-디-tert-부틸-4-히드록시톨루엔, 3-히드록시쿠마린, 4-히드록시노네날, 4-옥소노네날, 말론디알데히드, (E)-2-헥세날, 캡사이신, 알리신, 알릴이소티오시아네이트, 6-메틸티오헥실 이소티오시아네이트, 7-메틸티오헵틸 이소티오시아네이트, 술포라판, 8-메틸티오옥틸 이소티오시아네이트, 8-이소 프로스타글란딘 A2, 알킬 피루베이트, 예컨대 메틸 및 에틸 피루베이트, 디에틸 또는 디메틸 옥살로프로프리오네이트, 2-아세트아미도아크릴레이트, 메틸 또는 에틸-2-아세트아미도아크릴레이트, 히포에스톡시드, 파르테놀리드, 에리오딕티올, 4-히드록시-2-노네날, 4-옥소-2노네날, 게르니알, 제룸본, 오론, 이소리퀴리티게닌, 잔토휴몰, [10]-쇼가올, 오이게놀, 1'-아세톡시차비콜 아세테이트, 알릴 이소티오시아네이트, 벤질 이소티오시아네이트, 페네틸 이소티오시아네이트, 4-(메틸티오)-3-부테닐 이소티오시아네이트 및 6-메틸술피닐헥실 이소티오시아네이트 및 전술한 퀴논 및 히드로퀴논 유도체의 각각의 퀴논 또는 히드로퀴논 형태, 및 전술한 제제의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 약리학적 활성 유도체. 매우 바람직한 Nrf2 활성화제는 Michael 반응 수용체, 예컨대 디메틸 푸마레이트, 모노메틸 히드로겐 푸마레이트 이소티오시아네이트 및 1,2-디티올-3-티온이다. 또다른 구현에에서, 매우 바람직한 Nrf2 활성화제는 모노메틸 히드로겐 푸마레이트, 디메틸 푸마레이트, 올티프라즈, 1,2-나프토퀴논, tert-부틸히드로퀴논, 메틸 또는 에틸 피루베이트, 3,5-디-tert-부틸-4-히드록시톨루엔, 디에틸 및 디메틸 옥살로프로프리오네이트, 히포에스톡시드, 파르테놀리드, 에리오딕티올, 4-히드록시-2-노네날, 4-옥소-2노네날, 게르니알, 제룸본, 오론, 이소리퀴리티게닌, 잔토휴몰, [10]-쇼가올, 오이게놀, 1'-아세톡시차비콜 아세테이트, 알릴 이소티오시아네이트, 벤질 이소티오시아네이트, 페네틸 이소티오시아네이트, 4-(메틸티오)-3-부테닐 이소티오시아네이트 및 6-메틸술피닐헥실 이소티오시아네이트로부터 선택된다.
바람직한 Nrf2 활성화제의 또다른 군은 바람직한 Nrf2 활성화제 푸마르산 에스테르, 바독솔론 메틸 (메틸 2-시아노-3,12-디옥소올레아나-1,9(11)디엔-28-오에이트, CDDO-Me, RTA 402), 에틸 2-시아노-3,12-디옥소올레아나-1,9(11)디엔-28-오에이트, 2-시아노-3,12-디옥소올레아나-1,9(11)디엔-28-산 (CDDO), 1[2-시아노-3,12-디옥소올레아나-1,9(11)-디엔-28-오일]이미다졸 (CDDO-Im), 2-시아노-N-메틸-3,12-디옥소올레아나-1,9(11)-디엔-28 아미드 (CDDO-메틸 아미드, CDDO-MA), [(±)-(4bS,8aR,10aS)-10a-에티닐-4b,8,8-트리메틸-3,7-디옥소-3,4b,7,8,8a,9,10,10a-옥타히드로페난트렌-2,6-디카르보니트릴] (TBE-31), 2-시아노-3,12-디옥소올레아나-1,9(11)-디엔-28-오니트릴 (TP-225), 3-tert-부틸-4-히드록시아니솔, 2-tert-부틸-4-히드록시아니솔 (BHA), tert-부틸퀴논 (tBQ), tert-부틸히드로퀴논 (tBHQ), 3,5-디-tert-부틸-4-히드록시톨루엔 (BHT), 2,6-디-tert-부틸-4-메틸렌-2,5-시클로헥사디엔-1-온 (2,6-디-tert-부틸퀴논 메티드, BHT-퀴논 메티드), 에톡시퀸, 갈산 에스테르, 알파 리포산 및 그의 에스테르, 예컨대 알킬 에스테르, 바람직하게는 리포산 에틸 에스테르, 쿠르쿠민, 리저바트롤, 메나디온, 신남산 알데히드, 신남산 에스테르, 카페산 에스테르, 카페스톨, 카와웰, 라이코펜, 카르노솔, 술포라판, 올티프라즈, 캡사이신 (8-메틸-N-바닐릴-트랜스-6-노넨아미드), 5-(4-메톡시-페닐)-1,2-디티올-3-티온 (ADT), 술파살라진, 5-아미노살리실산 (메살라민), 5-아미노-2-히드록시-벤조산 4-(5-티옥소-5H-[1,2]디티올-3-일)-페닐 에스테르 (ATB-429), 알리신, 알릴이소티오시아네이트, 제룸본, 페네틸 이소티오시아네이트, 벤질 이소티오시아네이트, 6-메틸술피닐헥실 이소티오시아네이트 뿐만 아니라 전술한 제제의 알킬 및 알카노일 에스테르, 알킬 에테르, 입체이성질체, 호변이성질체 및 염을 포함한다.
본 발명의 보다 더 바람직한 구현예에서, Nrf2 활성화제는 푸마르산 에스테르, 3-tert-부틸-4-히드록시아니솔, 2-tert-부틸-4-히드록시아니솔 (BHA), tert-부틸퀴논 (tBQ), tert-부틸히드로퀴논 (tBHQ), 3,5-디-tert-부틸-4-히드록시톨루엔 (BHT), 2,6-디-tert-부틸-4-메틸렌-2,5-시클로헥사디엔-1-온 (2,6-디-tert-부틸퀴논 메티드, BHT-퀴논 메티드), 에톡시퀸, 갈산 에스테르, 쿠르쿠민, 리저바트롤, 메나디온, 신남산 알데히드, 신남산 에스테르, 카페산 에스테르, 카페스톨, 카와웰, 라이코펜, 카르노솔, 술포라판, 올티프라즈, 5-(4-메톡시-페닐)-1,2-디티올-3-티온 (ADT), 술파살라진, 5-아미노 살리실산 (메살라민), 5-아미노-2-히드록시-벤조산 4-(5-티옥소-5H-[1,2]디티올-3-일)-페닐 에스테르 (ATB-429), 알리신, 알릴이소티오시아네이트, 제룸본, 페네틸 이소티오시아네이트, 벤질 이소티오시아네이트, 6-메틸술피닐헥실 이소티오시아네이트 뿐만 아니라 전술한 제제의 알킬 및 알카노일 에스테르, 알킬 에테르, 입체이성질체, 호변이성질체 및 염의 군으로부터 선택된다. 이들 바람직한 전술한 Nrf2 활성화제는 PPAR 감마에 대한 아고니스트 활성 또는 작용을 갖지 않거나 현저하게 갖는 것이 아니다.
본 발명의 추가의 구현예에서, Nrf2 활성화제는 오라노핀이다. 오라노핀은 바람직하게는 본 발명에 따라 글리타존, 보다 바람직하게는 피오글리타존 또는 로시글리타존과 함께 사용된다.
본 발명의 추가의 구현예에서, Nrf2 활성화제는 술파살라진 또는 5-아미노 살리실산 (메살라민) 으로부터 선택된다. 술파살라진 또는 5-아미노살리실산 (메살라민) 은 바람직하게는 본 발명에 따라 글리타존, 보다 바람직하게는 피오글리타존 또는 로시글리타존과 함께 사용된다.
본 발명에 따른 PPAR 감마 아고니스트 및 Nrf2 활성화제를 사용함으로써, 단독요법으로 사용될 때의 각 제제의 최대 투여량이 허용될 수 있어, 최대 치료 효과를 제공한다. 개개의 PPAR 감마 아고니스트 또는 Nrf2 활성화제에 대해 알려진 부작용이 관찰되지 않거나 또는 매우 제한적인 증가만 관찰될 수 있다. 또한, 본 발명의 조합 치료에 사용된 제제 중 하나 또는 둘 모두의 투여량을 감소시키기에 유리할 수 있다. 따라서, 제제를 이용한 단독요법에서 관찰될 수 있는 부작용이 회피되거나 감소될 수 있다. 명세서 전반에 걸쳐서, 용어 "약리학적 활성 유도체" 란 바람직하게는 약리학적 활성 산의 염, 아미드 및 에스테르, 예컨대 메틸 및 에틸 에스테르를 비롯한 알킬에스테르, 약리학적 활성 알코올의 알칸산 에스테르 및 에테르, 예컨대 아세트산 에스테르 및 메틸 에테르 뿐만 아니라 약리학적 활성 아민의 알칸산 아미드, 예컨대 각각의 아세트산 아미드를 나타낸다.
본 발명의 조합 치료는 표준 치료제로서 각종 적응증에 통상 사용되는 치료제 및 약제와 추가로 조합될 수 있다. 예컨대 다발성 경화증의 치료에서, 본 발명의 조합 치료는 추가로 인터페론, 예컨대 인터페론 베타 1b 또는 인터페론 베타 1a (Rebif, Avonex) 또는 글라티라머 아세테이트 (Copaxone), 스핑고신 1-포스페이트 수용체 조절제, 예컨대 Fingolimod (Gilenya) 및/또는 메토트렉세이트와 조합될 수 있다. 본 발명의 조합 치료는 추가로 특히 건선 치료에서 더욱 더 개선된 결과를 얻기 위해 RXR 특이적 리간드, 예컨대 9-시스-레티노산 (RA) 과 조합될 수 있다.
본 발명의 병용 요법은 특히 파킨슨병의 치료를 위해 추가로, 카르비도파 (carbidopa) 또는 벤세라지드 (benserazide) 등의 도파 데카르복실라아제 저해제 또는 COMT 저해제, 예컨대 엔타카폰 (entacapone), 톨카폰 (tolcapone) 또는 니테카폰 (nitecapone) 과 통상 조합되는 레보도파 (levodopa) 와 같이, 상기 질환에 익히 공지된 확립된 치료제와 조합될 수 있다. 또한, 본 발명의 병용 요법은 추가로 도파민 아고니스트, 예컨대 브로모크립틴, 페골라이드, 파라미펙솔, 로피니롤, 피리베딜, 카베르골린, 아포모르핀 또는 리수라이드 또는 로티고틴 및 MAO-B 저해제 예컨대 셀레길린 또는 라사길린과 조합될 수 있다.
본 발명에 따른 병용 요법은 동시 또는 순차 투여법 (병용-투여로도 지칭됨) 으로서 투여될 수 있다. 순차 투여되는 경우, 조합물은 2 이상의 투여로 투여될 수 있다. 또한, 환자에 대한 동시 또는 순차 투여를 위한 단일 투여 형태로 임의의 PPAR 감마 아고니스트와 Nrf2 활성화제를 조합하는 것도 가능하다.
일반적으로, 푸마르산 에스테르를 함유하는 조성물의 경우, 1 일 2 회 (BID) 또는 1 일 3 회 (TID) 투여가 바람직하다. 개별 제제의 투여량은 그에 맞춰 조절된다.
본 발명에 따른 PPAR 감마 아고니스트와 Nrf2 활성화제의 병용-투여란 일반적으로 및 바람직하게는, 치료적 유효량의 PPAR 감마 아고니스트 및 Nrf2 활성화제가 환자의 체내에 둘 모두 동시에 존재하도록 하는 PPAR 감마 아고니스트 및 Nrf2 활성화제의 동시 또는 순차 투여를 지칭한다.
병용-투여로는 동시 투여 및 다른 제제의 투여 이전 또는 이후 본 발명에 따른 제제의 투여, 예컨대 수초, 수분 또는 수시간 내에 본 발명에 따른 두 제제의 투여를 포함한다. 한 구현예에서, 제 1 제제가 투여되고, 일정 시간 (예컨대 0.25-12 시간, 바람직하게는 0.5 내지 3 시간, 가장 바람직하게는 1 내지 2 시간) 후, 제 2 제제의 투여가 이어진다.
본 발명에 따른 병용 요법 및 병용-투여는 "상승작용" 및 "상승작용 효과" 를 빈번하게 제공하는 것으로서, 즉 PPAR 감마 아고니스트 및 Nrf2 활성화제가 함께 사용될 때 달성된 치료 효과는 더해진 것보다 크며, 즉 각 제제 단독물의 사용 결과 얻어지는 효과들의 합계보다 크다.
본 발명에 사용하기 위한 PPAR 아고니스트 및 Nrf2 활성화제, 또는 PPAR 아고니스트와 Nrf2 활성화제를 포함하는 약학 조성물의 적절한 투여량은 여러 개의 잘-확립된 프로토콜 중 어느 하나에 따라 정해질 수 있다. 예를 들어, 마우스, 래트, 개, 및/또는 원숭이를 이용한 실험 등의 동물 실험을 이용하여 약학적 화합물의 적절한 투여량을 결정할 수 있다. 동물 실험으로부터의 결과를 외삽하여 다른 종들, 예컨대 인간에서 사용하기 위한 투여량을 결정할 수 있다.
일반적으로, 바람직한 PPAR 감마 아고니스트는 개개의 PPAR 감마 아고니스트의 활성 및 안전성에 따라, 체중 1 kg 당 0.01 mg 내지 50 mg 의 1 일 투여량으로 바람직하게는 경구적으로, 본 발명에 따른 바람직한 Nrf2 활성화제와 조합하여 투여된다. 달리 지시하지 않는 한, 그 이상 또는 그 이하로 제시된 투여량은, 말레에이트 또는 또다른 산 부가 염의 형태로 사용되더라도, PPAR 감마 아고니스트의 자유 염기의 양을 반영한다.
바람직한 Nrf2 활성화제는 바독솔론 메틸 및 디알킬 푸마레이트 예컨대 디메틸 푸마레이트 및 디에틸 푸마레이트이다.
본 발명에 따라 사용되는 디알킬 푸마레이트는 당업계에 공지된 방법에 의해 제조된다 (예컨대 EP 0 312 697 참조).
바람직하게는, 활성 성분, 즉 제제는 정제, 마이크로정제, 펠릿 또는 과립, 임의적으로는 캡슐 또는 사쉐에 든 것의 형태의 경구 제제를 제조하는데 사용된다. 임의로는 캡슐 또는 사쉐에 충전되는 마이크로정제 또는 펠릿 형태의 제제가 바람직하고, 이는 또한 본 발명의 대상이다. 바람직한 구현예에 따르면, 펠릿 또는 마이크로정제의 각각의 크기 또는 평균 직경은 300 내지 2,000 μm 의 범위, 특히 500 내지 1,000 μm 범위이다.
경구 제제에는 장용 코팅이 제공될 수 있다. 캡슐은 연질 또는 경질 젤라틴 캡슐일 수 있다.
본 발명에 따라 사용되는 디알킬 푸마레이트는 단독으로 또는 수 개의 화합물의 혼합물로서, 임의적으로는 통상의 담체 및 부형제와 조합하여 사용될 수 있다. 사용량은 수득된 제제, 예컨대 정제가 투여 단위 당 10 내지 300 mg 의 푸마르산에 해당하는 양으로 활성 성분을 함유하도록 선택된다.
본 발명에 따른 바람직한 제제는 총량 10 내지 300 mg 의 디메틸 푸마레이트 및/또는 디에틸 푸마레이트를 함유한다.
PPAR 아고니스트, 바람직하게는 PPAR 감마 아고니스트와 Nrf2 활성화제의 고정 용량 조합물이 바람직하다. 로시글리타존과 디메틸 푸마레이트 및 로시글리타존과 바독솔론 메틸의 고정 용량 조합물이 특히 바람직하다. 피오글리타존과 디메틸 푸마레이트 및 로시글리타존과 바독솔론 메틸의 고정 용량 조합물 용량 조합이 특히 바람직하다.
특히, 로시글리타존은 바람직하게는 본 발명에 따라 체중 1 kg 당 0.01 내지 0.2 mg 의 1 일 투여량으로, 보다 바람직하게는 체중 1 kg 당 0.02 내지 0.16 mg 의 1 일 투여량으로, 가장 바람직하게는 체중 1 kg 당 0.025 mg 내지 0.14 mg 의 1 일 투여량으로, 예컨대 체중 1 kg 당 0.03 mg, 0.06 mg 또는 0.12 mg 의 1 일 투여량으로 말레이트의 형태로 투여된다. 환자 당 2 mg, 4 mg 및 8 mg 로시글리타존의 1 일 경구 투여량이 특히 바람직하다.
특히, 피오글리타존은 바람직하게는 본 발명에 따라 체중 1 kg 당 0.05 내지 1 mg 의 1 일 투여량으로, 보다 바람직하게는 체중 1 kg 당 0.1 내지 0.8 mg 의 1 일 투여량으로, 가장 바람직하게는 체중 1 kg 당 0.15 mg 내지 0.7 mg 의 1 일 투여량으로, 예컨대 체중 1 kg 당 약 0.2 mg, 약 0.4 mg 또는 약 0.6 mg 의 1 일 투여량으로 그의 히드로클로라이드의 형태로 투여된다. 환자 당 약 15 mg, 약 30 mg 및 약 45 mg 피오글리타존의 1 일 경구 투여량이 특히 바람직하다.
특히, 시글리타존 또는 트로글리타존은 바람직하게는 본 발명에 따라 체중 1 kg 당 1 내지 20 mg 의 1 일 투여량으로, 보다 바람직하게는 체중 1 kg 당 2 내지 15 mg 의 1 일 투여량으로, 가장 바람직하게는 체중 1 kg 당 3 mg 내지 10 mg 의 1 일 투여량으로 투여된다. 경구 투여량이 특히 바람직하다.
일반적으로, 바람직한 Nrf2 활성화제는 개개의 Nrf2 활성화제의 활성 및 안전성에 따라, 체중 1 kg 당 0.1 mg 내지 20 mg 의 1 일 투여량으로 바람직하게는 경구적으로, 바람직한 PPAR 감마 아고니스트와 조합하여 투여된다.
특히, 바독솔론 메틸은 바람직하게는 본 발명에 따라 체중 1 kg 당 0.1 내지 3 mg 의 1 일 투여량으로, 보다 바람직하게는 체중 1 kg 당 0.2 내지 2.5 mg 의 1 일 투여량으로, 가장 바람직하게는 체중 1 kg 당 0.3 mg 내지 2.2 mg 의 1 일 투여량으로, 예컨대 체중 1 kg 당 약 0.35 mg, 약 1.1 mg 또는 약 2 mg 의 1 일 투여량으로 투여된다. 환자 당 약 25 mg, 약 75 mg 및 약 150 mg 바독솔론 메틸의 1 일 경구 투여량이 특히 바람직하다.
특히, 디메틸 푸마레이트는 바람직하게는 본 발명에 따라 체중 1 kg 당 1 내지 20 mg 의 1 일 투여량으로, 보다 바람직하게는 체중 1 kg 당 2 내지 15 mg 의 1 일 투여량으로, 가장 바람직하게는 체중 1 kg 당 3 mg 내지 12 mg 의 1 일 투여량으로, 예컨대 체중 1 kg 당 약 3.4 mg, 약 7 mg 또는 약 10 mg 의 1 일 투여량으로 투여된다. 환자 당 약 240 mg, 약 480 mg 및 약 720 mg 디메틸 푸마레이트의 1 일 경구 투여량이 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 조합물에 사용되는 PPAR 감마 아고니스트와 Nrf2 활성화제의 투여량 간의 비는, 선택된 특정 PPAR 감마 아고니스트와 Nrf2 활성화제의 활성에 따라 좌우된다.
환자 당 2 mg, 4 mg 및 8 mg 로시글리타존의 1 일 경구 투여량이 특히 바람직하다.
환자 당 약 20 mg, 약 25 mg, 약 75 mg 및 약 150 mg 바독솔론 메틸의 1 일 경구 투여량이 특히 바람직하다. 바독솔론 메틸이 무정형 형태로 이용되는 경우, 환자 당 약 20 mg 의 1 일 투여량이 가장 바람직하다.
환자 당 약 120 mg, 약 240 mg, 약 360 mg, 약 480 mg, 약 600 mg 및 약 720 mg 디메틸 푸마레이트의 1 일 경구 투여량이 특히 바람직하다.
Nrf2 활성화제가 디메틸 푸마레이트인 경우, 1 일 1 회 또는 2 회 투여가 바람직하다.
바람직한 투여 형태, 특히 경구 투여 형태, 예컨대 정제 또는 캡슐은 다음을 포함할 수 있다:
1 일 투여의 경우, 투여 형태, 예컨대 정제 또는 캡슐은 바람직하게는 약 2 mg 로시글리타존 및 약 25 mg 바독솔론 메틸 또는 약 2 mg 로시글리타존 및 약 75 mg 바독솔론 메틸 또는 약 2 mg 로시글리타존 및 약 150 mg 바독솔론 메틸 또는 약 4 mg 로시글리타존 및 약 25 mg 바독솔론 메틸 또는 약 4 mg 로시글리타존 및 약 75 mg 바독솔론 메틸 또는 약 4 mg 로시글리타존 및 약 150 mg 바독솔론 메틸 또는 약 8 mg 로시글리타존 및 약 25 mg 바독솔론 메틸 또는 약 8 mg 로시글리타존 및 약 75 mg 바독솔론 메틸 또는 약 8 mg 로시글리타존 및 약 150 mg 바독솔론 메틸을 포함할 수 있다. 가장 바람직하게는, 투여 형태는 약 8 mg 로시글리타존 및 약 150 mg 바독솔론 메틸을 포함할 수 있다.
1 일 3 회 투여의 경우, 바람직한 투여 형태, 예컨대 정제 또는 캡슐은 약 0.7 mg, 바람직하게는 약 0.67 mg, 로시글리타존 및 240 mg 디메틸 푸마레이트 또는 약 1.3 mg, 바람직하게는 약 1.33 mg, 로시글리타존 및 약 240 mg 디메틸 푸마레이트 또는 약 2.7 mg 바람직하게는 약 2.67 mg, 로시글리타존 및 약 240 mg 디메틸 푸마레이트 또는 약 0.7 mg, 바람직하게는 약 0.67 mg, 로시글리타존 및 120 mg 디메틸 푸마레이트 또는 약 1.3 mg, 바람직하게는 약 1.33 mg, 로시글리타존 및 약 120 mg 디메틸 푸마레이트 또는 약 2.7 mg 바람직하게는 약 2.67 mg, 로시글리타존 및 약 120 mg 디메틸 푸마레이트를 포함할 수 있다. 가장 바람직하게는, 투여 형태는 약 2.7 mg 바람직하게는 약 2.67 mg, 로시글리타존 및 약 240 mg 디메틸 푸마레이트를 포함할 수 있다.
1 일 2 회 투여의 경우, 바람직한 투여 형태, 예컨대 정제 또는 캡슐은 약 1 mg 로시글리타존 및 약 240 mg 디메틸 푸마레이트 또는 약 2 mg 로시글리타존 및 약 240 mg 디메틸 푸마레이트 또는 약 4 mg 로시글리타존 및 약 240 mg 디메틸 푸마레이트를 포함할 수 있다.
1 일 투여의 경우, 투여 형태, 예컨대 정제 또는 캡슐은 바람직하게는 약 15 mg 피오글리타존 및 약 25 mg 바독솔론 메틸 또는 약 15 mg 피오글리타존 및 약 75 mg 바독솔론 메틸 또는 약 15 mg 피오글리타존 및 약 150 mg 바독솔론 메틸 또는 약 30 mg 피오글리타존 및 약 25 mg 바독솔론 메틸 또는 약 30 mg 피오글리타존 및 약 75 mg 바독솔론 메틸 또는 약 30 mg 피오글리타존 및 약 150 mg 바독솔론 메틸 또는 약 45 mg 피오글리타존 및 약 25 mg 바독솔론 메틸 또는 약 45 mg 피오글리타존 및 약 75 mg 바독솔론 메틸 또는 약 45 mg 피오글리타존 및 약 150 mg 바독솔론 메틸을 포함할 수 있다. 가장 바람직하게는, 투여 형태는 약 45 mg 피오글리타존 및 약 150 mg 바독솔론 메틸을 포함할 수 있다.
1 일 3 회 투여의 경우, 바람직한 투여 형태, 예컨대 정제 또는 캡슐은 약 5 mg 피오글리타존 및 240 mg 디메틸 푸마레이트 또는 약 10 mg 피오글리타존 및 약 240 mg 디메틸 푸마레이트 또는 약 15 mg 피오글리타존 및 약 240 mg 디메틸 푸마레이트 또는 약 5 mg 피오글리타존 및 120 mg 디메틸 푸마레이트 또는 약 10 mg 피오글리타존 및 약 120 mg 디메틸 푸마레이트 또는 약 15 mg 피오글리타존 및 약 120 mg 디메틸 푸마레이트를 포함할 수 있다. 가장 바람직하게는, 투여 형태는 약 15 mg 피오글리타존 및 약 240 mg 디메틸 푸마레이트를 포함할 수 있다.
1 일 2 회 투여의 경우, 바람직한 투여 형태, 예컨대 정제 또는 캡슐은 약 7.5 mg 피오글리타존 및 약 240 mg 디메틸 푸마레이트 또는 약 15 mg 피오글리타존 및 약 240 mg 디메틸 푸마레이트 또는 약 22.5 mg 피오글리타존 및 약 240 mg 디메틸 푸마레이트를 포함할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 약학 조성물은 PPAR 감마 아고니스트로서 약 5 mg, 약 7.5 mg, 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 22.5 mg 또는 약 25 mg 의 피오글리타존을 포함하는 것이 바람직하다. 또한, 본 발명에 따른 약학 조성물은 PPAR 감마 아고니스트로서 약 0.7 mg, 약 1 mg, 약 1.3 mg, 약 2 mg, 약 2.7 mg, 약 3 mg, 약 3.5 mg, 약 4 또는 약 5 mg 의 로시글리타존을 포함하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 약 120 mg, 약 200 mg 또는 약 240 mg 의 디메틸 푸마레이트를 포함하는 것이 바람직하다.
특히, 아토르바스타틴은 본 발명에 따라 환자 당 약 10, 약 20, 약 40 또는 약 80 mg 의 1 일 경구 투여량으로 그의 칼슘 염 형태로 투여되는 것이 바람직하다. 바람직하게는, 아토르바스타틴은 상기 투여량으로 1 일 약 120, 약 240 또는 약 360, 약 480 또는 약 720 mg 의 투여량의 디메틸푸마레이트와 조합된다. 약 20 mg 또는 약 40 mg 의 칼슘 염 형태의 아토르바스타틴, 및 약 240 mg 디메틸 푸마레이트를 포함하는 조합물이 가장 바람직하다.
추가의 구현예에서, 아토르바스타틴은 상기 투여량으로 1 일 20 mg 의 투여량의 무정형 형태의 바독솔론 메틸과 조합된다. 약 40 mg 또는 약 80 mg 의 칼슘 염 형태의 아토르바스타틴, 및 약 20 mg 의 무정형 형태의 바독솔론 메틸을 포함하는 조합물이 가장 바람직하다.
특히, 로사르탄은 바람직하게는 본 발명에 따라 환자 당 약 25, 약 50, 약 75 또는 약 100 mg 의 1 일 경구 투여량으로 투여된다. 바람직하게는, 로사르탄은 상기 투여량으로 1 일 약 120, 약 240 또는 약 360, 약 480 또는 약 720 mg 의 투여량의 디메틸푸마레이트와 조합된다. 약 25 mg 또는 약 50 mg 의 로사르탄, 및 약 240 mg 디메틸 푸마레이트를 포함하는 조합물이 가장 바람직하다. 상기 조합물은 바람직하게는 1 일 2 회 투여된다. 사르탄, 바람직하게는 로사르탄, 이르베사르탄, 텔미사르탄 및 칸데사르탄과 Nrf2 활성화제 예컨대 디메틸 푸마레이트 및 바독솔론 메틸의 조합 치료는 특히 당뇨병성 신장병 (당뇨병으로 인한 신장 상해) 및 만성 신질환의 치료 뿐만 아니라 다발성 경화증의 치료에도 효과적이다.
추가의 예에서, 로사르탄은 상기 투여량으로 1 일 약 20 mg 의 투여량의 무정형 형태의 바독솔론 메틸과 조합된다. 약 25 mg 또는 약 50 mg 의 로사르탄, 및 약 20 mg 무정형 형태의 바독솔론 메틸을 포함하는 조합물이 가장 바람직하다. 상기 조합물은 바람직하게는 1 일 1 회 투여된다.
특히, 이부프로펜은 바람직하게는 본 발명에 따라 이부프로펜에 의한 단독요법에 적용가능한 1 일 투여량, 예컨대 환자 당 약 600 mg, 약 800 mg 또는 약 1200 mg 또는 약 2400 mg 으로 투여된다. 약 600 mg 의 이부프로펜 및 약 240 mg 디메틸 푸마레이트를 포함하는 조합물이 가장 바람직하다. 상기 조합물을 바람직하게는 1 일 2 회 투여된다.
추가의 예에서, 이부프로펜은 상기 투여량으로 1 일 약 20 mg 의 투여량의 무정형 형태의 바독솔론 메틸과 조합된다. 약 800 mg 의 이부프로펜, 및 약 20 mg 무정형 형태의 바독솔론 메틸을 포함하는 조합물이 가장 바람직하다. 상기 조합물은 바람직하게는 1 일 1 회 투여된다.
로시글리타존과 디메틸 푸마레이트의 바람직한 비는 1/20 내지 1/400 (w/w, 로시글리타존/디메틸 푸마레이트), 바람직하게는 1/25 내지 380, 보다 바람직하게는 1/28 내지 1/360 에서 선택된다. 가장 바람직하게는 상기 비는 약 1/30, 약 1/45, 예컨대 약 1/44.4, 약 1/60, 약 1/90, 예컨대 약 1/88.9 또는 약 1/92.3, 약 1/120, 약 1/180, 예컨대 1/171.4 또는 1/184.6, 약 1/240, 약 1/340, 예컨대 약 1/342.9 이다.
피오글리타존과 디메틸 푸마레이트의 바람직한 비는 1/3 내지 1/60 (w/w, 피오글리타존/디메틸 푸마레이트), 바람직하게는 1/4 내지 1/55, 보다 바람직하게는 1/5 내지 1/52 에서 선택된다. 가장 바람직하게는 상기 비는 약 1/5.3, 약 1/8, 약 1/10, 예컨대 1/10.7, 약 1/12, 약 1/16, 약 1/24, 약 1/32, 약 1 대 48 이다.
일반적으로, 로시글리타존과 바독솔론 메틸의 비는 1/1 내지 1/100 (w/w, 로시글리타존/바독솔론 메틸), 바람직하게는 1/1.5 내지 1/80, 보다 바람직하게는 1/2 내지 1/75 에서 선택된다. 가장 바람직하게는 상기 비는 약 1/2.5, 예컨대 약 1/3.1 또는 약 1/5, 예컨대 1/6.3, 약 1/10, 예컨대 약 1/9.4 또는 약 1/12.5, 약 1/20, 예컨대 1/18.8, 약 1/40, 예컨대 약 1/37.5, 약 1/70, 예컨대 약 1/75 이다.
일반적으로, 피오글리타존과 바독솔론 메틸의 비는 1/0.1 내지 1/20 (w/w, 피오글리타존/바독솔론 메틸), 바람직하게는 1/0.3 내지 1/15, 보다 바람직하게는 1/0.4 내지 1/12 에서 선택된다. 가장 바람직하게는 상기 비는 약 1/0.5, 예컨대 약 1/0.4 또는 약 1/0.6 또는 약 1/0.7, 또는 약 1/0.8, 약 1/2, 예컨대 약 1/1.7 또는 약 1/2.5, 약 1/3, 예컨대 약 1/3.3, 약 1/5 또는 약 1/10 이다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 무정형 바독솔론 메틸은 보다 바람직하게는 무정형 바독솔론 메틸, 바람직하게는 메타크릴산 공중합체 타입 C, USP 등의 유리-형성 부형제를 예컨대 바독솔론 메틸 대 메타크릴산 공중합체 타입 C, USP (Eurdagit) 의 4/6 중량비로 포함하는 분무-건조 분산액으로서 수득된 것, 보다 바람직하게는 US2012/022156 에 따른 적어도 하나의 친수성 바인더, 예컨대 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 포함하는 입자와 혼합된 것을, 포함하는 약학 제형으로 이용된다. 본 발명에 따른 바독솔론 메틸의 바람직한 조성물은 또한 표면 활성 성분, 예컨대 나트륨 라우릴 술페이트를, 바람직하게는 전제 조성물의 약 1 내지 5 중량%, 바람직하게는 약 3%, 예컨대 2.73% 의 양으로 함유한다.
바람직한 구현예에서, 무정형 바독솔론 메틸은 본 발명에 따라 체중 1 kg 당 0.05 내지 1 mg 의 1 일 투여량으로, 보다 바람직하게는 체중 1 kg 당 0.1 내지 0.8 mg 의 투여량으로, 가장 바람직하게는 체중 1 kg 당 0.2 mg 내지 0.6 mg 의 투여량으로, 예컨대 체중 1 kg 당 약 0.15 mg, 약 0.25 mg 또는 약 0.35 mg 의 1 일 투여량으로 투여된다. 환자 당 약 10 mg, 약 20 mg, 및 약 30 mg 바독솔론 메틸의 1 일 경구 투여량이 특히 바람직하다.
무정형 바독솔론 메틸의 1 일 투여의 경우, 환자 당 하기 투여량이 이용된다: 약 2 mg 로시글리타존 및 약 10 mg 바독솔론 메틸 또는 약 2 mg 로시글리타존 및 약 20 mg 바독솔론 메틸 또는 약 2 mg 로시글리타존 및 약 30 mg 바독솔론 메틸 또는 약 4 mg 로시글리타존 및 약 10 mg 바독솔론 메틸 또는 약 4 mg 로시글리타존 및 약 20 mg 바독솔론 메틸 또는 약 4 mg 로시글리타존 및 약 30 mg 바독솔론 메틸 또는 약 8 mg 로시글리타존 및 약 10 mg 바독솔론 메틸 또는 약 8 mg 로시글리타존 및 약 20 mg 바독솔론 메틸 또는 약 8 mg 로시글리타존 및 약 30 mg 바독솔론 메틸. 가장 바람직하게는, 약 8 mg 로시글리타존 및 약 20 mg 바독솔론 메틸이 이용된다. 특히 상기 양이 고정 용량 조합물로, 예컨대 고체 경구 투여 형태로 사용될 경우가 바람직하다.
대안적으로는, 무정형 바독솔론 메틸의 1 일 투여의 경우, 환자 당 하기 투여량이 이용된다: 약 15 mg 피오글리타존 및 약 10 mg 바독솔론 메틸 또는 약 15 mg 피오글리타존 및 약 20 mg 바독솔론 메틸 또는 약 15 mg 피오글리타존 및 약 30 mg 바독솔론 메틸 또는 약 30 mg 피오글리타존 및 약 10 mg 바독솔론 메틸 또는 약 30 mg 피오글리타존 및 약 20 mg 바독솔론 메틸 또는 약 30 mg 피오글리타존 및 약 30 mg 바독솔론 메틸 또는 약 45 mg 피오글리타존 및 약 10 mg 바독솔론 메틸 또는 약 45 mg 피오글리타존 및 약 20 mg 바독솔론 메틸 또는 약 45 mg 피오글리타존 및 약 30 mg 바독솔론 메틸. 가장 바람직하게는, 약 45 mg 피오글리타존 및 약 20 mg 바독솔론 메틸이 이용된다. 가장 바람직하게는, 약 8 mg 로시글리타존 및 약 20 mg 바독솔론 메틸이 이용된다. 특히 상기 양이 고정 용량 조합물로, 예컨대 고체 경구 투여 형태로 사용될 경우가 바람직하다.
바독솔론 메틸이 무정형 형태로 이용되는 본 발명의 바람직한 구현예에서, 로시글리타존과 바독솔론 메틸의 바람직한 비는 1/1 내지 1/20 ("/" 는 본 출원 전반에 걸쳐 비율과 관련된 경우 "대" 를 나타냄, w/w, 로시글리타존/바독솔론 메틸), 바람직하게는 1/1.1 내지 1/17, 보다 바람직하게는 1/1.2 내지 1/16 이다. 가장 바람직하게는 상기 비는 약 1/1.3, 예컨대 약 1/1.25, 약 1/2.5, 약 1/3.5, 예컨대 1/3.75, 약 1/5, 약 7.5, 약 1/10 이다.
바독솔론 메틸이 무정형 형태로 이용되는 본 발명의 추가의 바람직한 구현예에서, 피오글리타존과 바독솔론 메틸의 바람직한 비는 1/0.1 내지 1/3 (w/w, 피오글리타존/바독솔론 메틸), 바람직하게는 1/0.15 내지 1/2.5, 보다 바람직하게는 1/0.2 내지 1/2.2 이다. 가장 바람직하게는 상기 비는 약 1/0.2, 예컨대 약 1/0.22, 약 1/0.3, 예컨대 약 1/0.33, 약 1/0.4, 예컨대 약 1/0.44, 약 1/0.7, 예컨대 약 1/0.67, 약 1/1 또는 약 1/2 이다.
PPAR 감마 아고니스트와 Nrf2 활성화제 둘 모두를 소정 비율의 상기 조성물을 포함하는 고정 용량 조합물로 포함하는 투여 형태, 특히 경구 투여 형태, 예컨대 정제 또는 캡슐이, 특히 무정형 바독솔론 메틸을 포함하는 것이 바람직하다.
상기 양과 비로 활성 성분을 함유하는 고정 용량 조합물, 예컨대 정제가 가장 바람직하다.
본 개시내용에 의해 제공된 약학 조성물은 환자에게 적절히 투여하기 위한 조성물을 제공하기 위해 치료적 유효량의 PPAR 감마 아고니스트 및 Nrf2 활성화제를 적당량의 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 비히클과 함께 포함할 수 있다. 적합한 약학적 비히클은 당업계에 기술되어 있다.
특정 구현예에서, PPAR 감마 아고니스트 및 Nrf2 활성화제는 경구 투여되는 약학 조성물에 함께 혼입될 수 있다. 이러한 약학 조성물의 경구 투여 결과 창자 및 유입구 (entry) 에 걸쳐 PPAR 감마 아고니스트 및 Nrf2 활성화제가 체순환 내로 흡수될 수 있다. 이와 같은 경구 조성물은 PPAR 감마 아고니스트 및 Nrf2 활성화제 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 비히클을 포함하며 약학 분야에 공지된 방식으로 제조될 수 있다. 경구 약학 조성물은 활자에 투여하기에 적절한 형태를 제공하도록 치료적 유효량의 PPAR 감마 아고니스트 및 Nrf2 활성화제 및 적당량의 약학적으로 허용가능한 비히클을 포함할 수 있다.
PPAR 감마 아고니스트 및 Nrf2 활성화제는 피부내, 근육내, 복강내, 정맥내, 피하, 비강내, 경막외, 경구, 설하, 대뇌내, 질내, 경피, 직장, 흡입 또는 국소를 비롯한 임의의 다른 적절한 투여 경로에 의해 투여되는 약학 조성물에 함께 혼입될 수 있다.
본 발명의 한 구현예에서, PPAR 아고니스트, 예컨대 글리타존, 예컨대 피오글리타존 또는 로시글리타존 및 Nrf2 활성화제, 바람직하게는 알레르기 피부 반응을 유발하지 않거나 거의 유발하지 않는 Nrf2 활성화제, 예컨대 바독솔론 메틸, CDDO, CDDO-IM, CDDO-MA, TP-225, 메나디온, 비타민 K1, BHA, BHT, tBHQ, tBQ, 쿠르쿠민, 리저바트롤, 신남산 알데히드 또는 올티프라즈를 함유하는 국소 제형이 제공된다. 상기 국소 제형은 바람직하게는 건선, 여드름, 주사 및 피부 발진 예컨대 세툭시마브, 잘루투무마브, 니모투주마브, 및 마투주마브, 게피티닙, 에르로티닙 및 라파티닙과 같은 EGFR 저해제에 의해 유발된 피부 발진의 치료에 사용된다. 상기 제형은 당업계에 공지 및/또는 본원에 개시된 통상의 성분 및 방법에 의해 제조된다.
PPAR 감마 아고니스트 및 Nrf2 활성화제를 포함하는 약학 조성물은 종래의 혼합, 용해, 과립화, 당의정 제조, 가루화, 유화, 캡슐화, 포집 (entrapping), 또는 동결건조 방법에 의해 제조될 수 있다. 약학 조성물은, PPAR 감마 아고니스트 및 Nrf2 활성화제 또는 그의 결정성 형태 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 비히클을 약학적으로 이용될 수 있는 제형으로 가공하는 것을 용이하게 하는, 하나 이상의 생리학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 부형제, 또는 보조제를 이용하는 종래 방식으로 제형화될 수 있다. 선택된 투여 경로에 따라 적절한 제형이 결정된다. 본 개시내용에 의해 제공된 약학 조성물은 용액, 현탁액, 에멀젼, 정제, 알약, 펠릿, 캡슐, 액체 함유 캡슐, 가루약, 서방성 제형, 좌제, 에멀젼, 에어로졸, 스프레이, 현탁액, 또는 환자 투여에 적합한 임의의 다른 형태를 취할 수 있다. 본 개시내용에 의해 제공된 약학 조성물은 단위 투여 형태로 제형화될 수 있다. 단위 투여 형태는, 각 단위가 의도된 치료 효과를 나타내도록 산출된 소정량의 PPAR 감마 아고니스트 및 Nrf2 활성화제를 함유하는, 치료를 받는 환자에 대한 통합 용량으로서 적합한 물리적 구분 단위를 말한다. 단위 투여 형태는 단회 1 일 투여량, 1 일 2 회 투여, 또는 복수회 1 일 투여량 중 하나, 예컨대 1 일 3 회 이상에 대한 것일 수 있다. 복수회 1 일 투여량이 사용되는 경우, 단위 투여 형태는 각 투여량에 대해 동일 또는 상이할 수 있다. 하나 이상의 투여 형태는 단일 시점에서 적시에 또는 시간 간격으로 환자에게 투여될 수 있는 투여량을 포함할 수 있다.
PPAR 감마 아고니스트 및 Nrf2 활성화제를 포함하는 약학 조성물은 즉시 방출 또는 제어 또는 지속적 또는 지연 방출을 위해 제형화될 수 있다.
특정 구현예에서, 본 개시내용에 의해 제공된 경구 투여 형태는 제어된 방출 투여 형태일 수 있다. 제어된 전달 기술은 위장관의 특정 부위 또는 부위들에서 약물의 흡수를 향상시킬 수 있다. 제어된 약물 전달 시스템은 약물 수준이 치료적으로 유효한 범위 내에서 유지되고 상기 시스템이 위장관에서 특정 방출 프로파일로 약물을 지속적으로 전달하는 기간 동안 유효하고 안전한 혈액 수준이 유지되는 방식으로 약물을 전달하도록 고안될 수 있다. 제어된 약물 전달은 즉시 방출 투여 형태에 의해 관찰되는 변동에 비해 일정 기간 동안 PPAR 감마 아고니스트 및 Nrf2 활성화제의 실질적으로 일정한 혈액 수준을 나타낼 수 있다. 일부 PPAR 감마 아고니스트 및 Nrf2 활성화제의 경우, 치료 코스 전반에 걸쳐 일정한 혈액 및 조직 농도를 유지하는 것이 가장 바람직한 치료 방식이다. PPAR 감마 아고니스트 및 Nrf2 활성화제의 즉시 방출은, 혈액 수준이, 원하는 반응을 이끌어 내는데 요구되는 수준 보다 높은 정점에 이르도록 하여, 제제를 쓸모없게 할 수 있고 독성 부작용을 야기하거나 악화시킬 수 있다. 제어된 약물 전달은 최적 요법을 유도할 수 있고, 투여 빈도를 감소시킬 수 있을 수 뿐만 아니라 심각한 부작용을 저감시킬 수 있다. 제어된 방출 투여 형태의 예로는 용해 제어 시스템, 확산 제어 시스템, 이온 교환 수지, 삼투적 제어 시스템, 침식성 매트릭스 시스템, pH 독립 제형, 위 체류 시스템, 등을 포함한다.
본 개시내용에 의해 제공된 특정 약학 조성물에 대한 적절한 경구 투여 형태는 PPAR 감마 아고니스트 및 Nrf2 활성화제의 위장 흡수성 및 위장관 내 이들 제제의 안정성, 그의 약물동태학 및 의도된 치료 프로파일에 따라, 적어도 일부, 좌우될 수 있다. 적절한 제어 방출 경구 투여 형태가 특정 PPAR 감마 아고니스트 및 Nrf2 활성화제에 대해 선택될 수 있다. 예를 들어, 위 체류 경구 투여 형태는 상부 위장관에서 주로 흡수되는 제제에 적절할 수 있고, 서방성 경구 투여 형태는 하부 위장관에서 주로 흡수되는 제제에 적절할 수 있다.
특정 구현예에서, 본 개시내용에 의해 제공된 약학 조성물은 경구 투여시 PPAR 감마 아고니스트 및 Nrf2 활성화제의 지속 방출을 제공하도록 채택된 투여 형태에 의해 실현될 수 있다. 서방성 경구 투여 형태는 연장된 기간에 걸쳐 PPAR 감마 아고니스트 및/또는 Nrf2 활성화제를 방출하는데 사용될 수 있으며 제제가 하부 위장관으로 전달되기를 원하는 경우 유용하다. 서방성 경구 투여 형태로는 연장된 기간 동안 혈장, 혈액, 뇌척수액 등 생체액에서, 또는 조직 또는 기관에서 치료적 농도의 제제를 유지하는 임의의 경구 투여 형태를 포함한다. 서방성 경구 투여 형태로는 확산-제어된 시스템, 예컨대 저장 장치 및 매트릭스 장치, 용해-제어된 시스템, 삼투 시스템, 및 침식-제어된 시스템을 포함한다. 서방성 경구 투여 형태 및 그의 제조 방법은 당업계에 익히 공지되어 있다.
상기 각 투여 형태에 있어서, PPAR 감마 아고니스트는 Nrf2 활성화제와 혼합물로 함께 또는 바람직하게는 따로따로 제형화될 수 있다. PPAR 감마 아고니스트 및 Nrf2 활성화제는 각각 바람직하게는, 정제 또는 캡슐인 것이 바람직한 경구 투여 형태 등의 투여 형태 내에 별도 형태로 함유될 수 있다. PPAR 감마 아고니스트 및 Nrf2 활성화제가 분리되어 있는 이와 같은 경구 투여 형태에서는, 각 제제가 상이한 부형제와 제형화될 수 있다. PPAR 감마 아고니스트 및 Nrf2 활성화제는 또한 상이한 방출 프로파일, 즉, 즉시, 제어 또는 지연 방출을 갖는 제형에 포함될 수 있다.
PPAR 감마 아고니스트 및/또는 Nrf2 활성화제를 함유하는 제형, 특히 고체 경구 투여 형태는 약학 제조 분야에서의 종래 첨가제를 포함할 수 있고 또한 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 첨가제로서는, 예를 들어, 부형제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 착색제, pH 조절제, 계면활성제, 방출-지속 제제, 안정화제, 산미제, 플레이버, 활제 등을 들 수 있다. 이들 첨가제는 약학 제조 분야에서 종래 이용되는 양으로 이용된다.
부형제로서는, 예를 들어, 전분, 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 부분 전호화 전분, 전호화 전분, 다공성 전분 등; 당 및 당 알코올, 예컨대 락토오스, 프럭토오스, 글루코오스, D-만니톨, 소르비톨 등; 무수 인산칼슘, 결정질 셀룰로오스, 침전 탄산칼슘, 칼슘 실리케이트 등을 들 수 있다.
붕해제로서는, 예를 들어, 카르복시메틸 셀룰로오스, 칼슘 카르복시메틸 셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸 전분, 크로스카멜로오스 나트륨, 크로스포비돈, 저치환 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 전분 등이 사용된다. 붕해제 사용량은 고체 제제 100 중량부 당 바람직하게는 0.5-25 중량부, 보다 바람직하게는 1-15 중량부이다.
결합제로서는, 예를 들어, 결정질 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 아라비아검 분말 등을 들 수 있다. 결합제 사용량은 고체 제제 100 중량부 당 바람직하게는 0.1-50 중량부, 보다 바람직하게는 0.5-40 중량부이다.
윤활제의 바람직한 예로는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 활석, 지방산의 수크로오스 에스테르, 나트륨 스테아릴 푸마레이트 등을 포함한다. 착색제로서는, 예를 들어, 식용 색소, 예컨대 Food Yellow No. 5, Food Red No. 2, Food Blue No. 2 등, 식용 레이크 색소, 산화철 등을 들 수 있다. pH 조절제로서는, 시트레이트, 포스페이트, 카르보네이트, 타르트레이트, 푸마레이트, 아세테이트, 아미노산 염 등을 들 수 있다. 계면활성제로서는, 나트륨 라우릴 술페이트, 폴리소르베이트 80, 폴리옥시에틸렌 (160) 폴리옥시프로필렌 (30) 글리콜 등을 들 수 있다.
방출-지속 제제로서는, 예를 들어, 셀룰로오스 중합체 예컨대 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 (바람직하게는 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 2910, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 2208 등), 셀룰로오스 아세테이트 (바람직하게는 아세틸 함량 39.3-40% 인 셀룰로오스 아세테이트), 셀룰로오스 디아세테이트, 셀룰로오스 트리아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트 프로피오네이트, 에틸 셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 결정질 셀룰로오스 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스 등; 나트륨 알기네이트, 카르복시비닐 중합체; 아크릴산 중합체 예컨대 아미노알킬메타크릴레이트 공중합체 RS [Eudragit RS (상표명), Rohm Pharma], 에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 공중합체 현탁액 [Eudragit NE (상표명), Rohm Pharma] 등; 등을 들 수 있다. 방출-지속 제제는 예를 들어 플럭스 증강제 (flux enhancer) (예, 염화나트륨, 염화칼륨, 수크로오스, 소르비톨, D-만니톨, 폴리에틸렌 글리콜 (바람직하게는 폴리에틸렌 글리콜 400 등), 프로필렌 글리콜, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 알코올, 메타크릴산 중합체), 가소제 (예, 트리아세틴, 아세틸화 모노글리세라이드, 포도씨유, 올리브유, 참기름, 아세틸트리부틸 시트레이트, 아세틸트리에틸 시트레이트, 글리세린 소르비톨, 디에틸 옥살레이트, 디에틸 말레에이트, 디에틸 푸마레이트, 디부틸 숙시네이트, 디에틸 말로네이트, 디옥틸 프탈레이트, 디부틸 세바케이트, 트리에틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트, 글리세롤 트리부티레이트) 등을 포함할 수 있다. 방출-지속 제제의 바람직한 예로는 (1) 셀룰로오스 아세테이트 (바람직하게는 아세틸 함량이 39.3-40% 인 셀룰로오스 아세테이트), 폴리에틸렌 글리콜 (바람직하게는 폴리에틸렌 글리콜 400 등) 및 트리아세틴을 포함하는 반투과성 멤브레인; (2) 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 2910, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 2208 및 미세결정질 셀룰로오스를 함유하는 방출-지속 조성물; 등을 포함한다.
안정화제로서는, 예를 들어, 토코페롤, 테트라나트륨 에데테이트, 니코틴아미드, 시클로덱스트린을 들 수 있다. 산미제로서는, 예를 들어, 아스코르브산, 시트르산, 타르타르산, 말산 등을 들 수 있다. 플레이버로서는, 예를 들어, 멘톨, 페파민트 오일, 레몬 오일, 바닐린 등을 들 수 있다. 활제로서는, 예를 들어, 경질 무수 규산, 수소화 이산화규소 등을 들 수 있다.
전술한 첨가제는 그의 적절한 비의 2 종 이상의 혼합물로 사용될 수 있다.
용도
PPAR 감마 아고니스트 및 Nrf2 활성화제 각각의 적절한 투여량은 예를 들어, 치료할 환자의 체중 및/또는 상태, 치료할 질병의 중증도, 부작용의 발생 및/또는 중증도, 투여 방식, 및 처방의사의 판단을 비롯한 여러 인자에 의해 정해질 수 있다. 적절한 투여 범위는 당업자에게 공지된 방법에 의해 결정될 수 있다.
한 구현예에서, 본 발명은 염증성 및 자가면역 질환의 치료에 사용하기 위한 Nrf2 활성화제와 PPAR 감마 아고니스트의 조합물을 제공한다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 푸마르산 모노- 및/또는 디에스테르와 조합하여 사용하기 위한 PPAR 감마 아고니스트로서, 상기 PPAR 감마 아고니스트가 선택적이고 PPAR 알파 또는 델타에 대해 실질적 활성을 갖지 않는 것을 특징으로 하는 PPAR 감마 아고니스트를 제공한다.
치료적 유효량의 PPAR 감마 아고니스트와 Nrf2 활성화제의 조합물은 면역학적, 자가면역, 및/또는 염증성 질환, 예컨대 건선, 천식 및 만성 폐쇄성 폐질환, 좌심실 부전, 심근 경색 및 협심증을 비롯한 심부전, 미토콘드리아 및 신경변성 질환 예컨대 파킨슨병, 알츠하이머병, 헌팅톤병, 치매, 망막 색소변성 및 미토콘드리아 뇌근병증, 이식 거부, 다발성 경화증, 허혈 및 재관류 손상을 비롯한 자가면역 질환, 최종 당화 산물 (AGE)-유발 게놈 및 단백질 손상, 염증성 장 질환 예컨대 크론병 및 궤양성 대장염, 갑상선 안 질환-관련 염증, 섬유증, 예컨대 폐 섬유증, 만성 림프구성 백혈병, 아프타 구내염, 예컨대 재발 아프타 구내염, 급성 폐 손상, 비-알코올성 지방간염 급성 신장 손상 및 노화-관련 진행성 신장 손상, 당뇨병성 심근증 및 신증에 걸리기 쉬운 체질 및/또는 이력이 있는 환자에게 치료 또는 예방 방책으로서 투여될 수 있다. 만성 신질환 (CKD), 아테롬성 동맥 경화증, 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 대동맥판막협착, 수술 후 급성 신장 손상 (AKI). 본 발명은 또한 반점 안정화, 염증 감소, 내피세포 기능이상의 회복, 및 당뇨병에서의 트롬보겐 감소 및 상처 치유를 위하여 심혈관 질환의 예방에 사용될 수 있다. 더욱이, 본 발명의 조합 치료는 아토피 피부염, 치매, 위염, 섬유증, 인슐린 저항성, I 형 및 II 형 당뇨병 및 X 증후군의 치료 및 예방에 사용될 수 있다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, Nrf2 활성화제는 술파살라진(2-히드록시-5-[4-(2-피리딜술파모일)-페닐디아제닐]-벤조산, 5-[4-(2-피리딜술파모일)-페닐아조]살리실산), 메살라민, 5-아미노-2-히드록시-벤조산 4-(5-티옥소-5H-[1,2]디티올-3-일)-페닐 에스테르 히드로클로라이드 (ATB-429) 로부터 선택된다. 본 발명에 따르면, 이들 Nrf2 활성화제는 바람직하게는 글리타존, 예컨대 피오글리타존 또는 로시글리타존과 조합된다. 보다 바람직하게는, 이들 조합물은 바람직하게는 IBS 및 관절염 질환의 치료에 사용된다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 푸마르산 에스테르, 예컨대 디메틸 푸마레이트는 만성 신질환 (CKD) 의 치료를 위해 글리타존, 예컨대 피오글리타존 또는 로시글리타존과 조합된다.
본 발명의 한 구현예에서, 상기 조합 치료는 비람직하게는 다낭성 난소 증후군 (PCOS) 의 예방 또는 치료에 이용된다. 또한 PPAR 감마 아고니스트 및 Nrf2 활성화제 둘 모두인 화합물이 단독치료제로서 적절한 효과를 나타내는 것도 발견될 수 있다. 정제 등의 투여 형태의 단일 활성 성분으로서 PCOS 의 예방 또는 치료에 사용될 수 있는 바람직한 화합물은 바독솔론 메틸, CDDO, CDDO-IM, CDDO-MA 또는 TP-225 이다. 따라서, 본 발명의 또다른 목적은 PCOS 의 예방 또는 치료에서의 바독솔론 메틸, CDDO, CDDO-IM, CDDO-MA 또는 TP-225 의 용도, 및 약리학적 유효량의 바독솔론 메틸, CDDO, CDDO-IM, CDDO-MA, TBE-31 또는 TP-225 또는 또다른 Nrf2 활성화제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여함에 의한 PCOS 의 치료 방법이다. 많은 경우, 전술한 Nrf2 활성화제에 의한 단독요법은 PPAR 아고니스트, 예컨대 피오글리타존 또는 로시글리타존과 같은 글리타존의 병용-투여에 의해 한층 더 향상될 수 있다.
NF-κB 매개 및/또는 다른 질환을 이하에서 설명한다.
본 발명의 또다른 구현예에 따르면, PPAR 감마 아고니스트 및 Nrf2 활성화제의 조합물의 투여 또는 병용-투여는, 비제한적으로 인간을 포함하는 포유동물에서, 신경 장애, 안과 장애로 이루어진 질환의 군 중 하나를 치료하는데 효과적이다. 또다른 구현예에 따르면, 상기 신경 장애, 안과 장애, 또는 그 조합은 외상, 허혈, 및 저산소증으로 이루어진 군의 적어도 하나에 의한 결과이다. 또다른 구현예에 따르면, 상기 신경 장애, 안과 장애, 또는 그 조합은 통증있는 신경증, 신경병증 통증, 당뇨병성 신경증, 약물 의존, 약물 중독, 약물 금단, 니코틴 금단, 아편 내성, 아편 금단, 우울증, 불안, 운동 장애, 지연성 운동장애, 혈액-뇌 장벽을 파괴하는 뇌 감염, 뇌수막염, 뇌염, 뇌졸중, 저혈당증, 심장 정지, 척수 외상, 두부 외상, 주산기 저산소증, 심장 정지, 저혈당 뉴런 상해, 녹내장, 망막 허혈, 허혈성 시신경병증, 황반 변성, 다발성 경화증, 고호모시스테인혈증의 후유증, 경련, 통증, 정신분열증, 근육경련, 편두통, 요실금, 구토, 뇌부종, 지연성 운동장애, AIDS-유도 치매, 안 손상, 망막증, 인지 장애, 및 HIV 감염에 수반된 뉴런 손상으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또다른 구현예에 따르면, 신경 장애, 안과 장애, 또는 그 조합은 간질, 알츠하이머병, 혈관성 (다발 경색성) 치매, 헌팅톤병, 파킨슨병, 다발성 경화증, 근위축성 측색 경화증, 및 최소 인지 장애 (MCI) 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
건선은 과각화증 및 표피 비후 뿐만 아니라 혈관증생 및 진피 내 염증 세포의 침윤을 특징으로 한다. 심상성 건선은 두피, 팔꿈치, 무릎 및 둔부에 전형적으로 있는 은백색 비늘 모양의 홍반성 반점으로 나타난다. 물방울양 건선은 눈물방울 사이즈 병변으로서 발병한다. 푸마르산 에스테르는 건선의 치료용으로서 인지되고 있고, 디메틸 푸마레이트는 독일에서 건선의 전신 치료에 대해 승인되어 있다 (Mrowietz and Asadullah, Trends Mol Med 2005, 11(1), 43-48; 및 Mrowietz et al, Br J Dermatology 1999, 141, 424-429). 건선 치료에 대한 효능은 동물 모델을 이용하여 임상 시험에서 결정될 수 있다. 푸마르산 에스테르에 반해, PPAR 감마 아고니스트는 건선의 치료에 있어 유리하지 않다는 것이 밝혀졌다 (로시글라타존에 대해 음성인 두 가지 장기간 무작위 건선 연구에서의 플라시보 반응. Am J Clin Dermatol. 2007;8(2):93-102). 이 결과에 반해, PPAR 감마 아고니스트는 본 발명에 따른 건선의 조합 치료에서 치료적 유익함을 제공하는 것이 확인될 수 있다.
염증성 관절염으로는 류마티스 관절염, 유년기 류마티스 관절염 (유년기 특발성 관절염), 건선성 관절염 등의 질환을 들 수 있으며, 강직성 척추염은 관절의 염증을 발생시킨다. 염증성 관절염을 비롯한 면역-매개 염증성 질환의 발병은 TNF 및 NK-κB 신호전달 경로가 관여하는 것으로 생각된다 (Tracey et al, Pharmacology & Therapeutics 2008, 117, 244-279). 디메틸 푸마레이트는 TNF 를 저해하는 것으로 밝혀졌으며, 염증성 관절염을 비롯한 염증성 질환은 TNF 및 NK-κB 신호전달이 관여하고 있다고 생각되므로, 염증성 관절염의 치료에 유용할 수 있다 (Lowewe et al, J Immunology 2002, 168, 4781-4787).
바람직하게는 본 발명의 치료 방법 및 조합물은 퇴행성 신경 질환, 예컨대 다발성 경화증, 다발성 경화증을 유발하는 임상적 독립 증후군 (CIS), 파킨슨병, 알츠하이머병, 헌팅톤병, 치매, 미토콘드리아 뇌근육병증 및 근위축성 측색 경화증 (ALS) 의 예방 및 치료에 사용될 수 있다.
다발성 경화증 (MS) 은 분리하는 축삭돌기 미엘린 시트 (myelin sheet) 에 대항한 자가면역 공격에 기인하는 중추신경계의 염증성 자가면역 질환이다. 탈수초는, 전도의 파괴 및, 국소 축삭의 파괴 및 비가역적 신경 세포사를 수반하는 심각한 질환을 유발한다. MS 의 증상은 특정 패턴의 운동, 지각, 및 감각 장해를 나타내는 개개의 환자마다 매우 다양하다. MS 는 다발성 염증 군집, 탈수초의 플라크, 신경교증, 및 뇌와 척수 내부의 축삭돌기 병태에 의해 병리학적으로 전형화되며, 그 모든 것이 신경 장애의 임상 증상의 원인이 된다 (예컨대 Wingerchuk, Lab Invest 2001, 81, 263-281; 및 Virley, NeuroRx 2005, 2(4), 638-649 참조). MS 를 촉발시키는 사상은 완전히 이해되어 있지는 않지만, 환경 요인 뿐만 아니라, 특정의 유전적 소인과 함께 자가면역 병인이 관여하고 있다는 증거가 있다. 기능 장해, 신체장애, 및 핸디캡은 마비, 감각 및 인지장애에 의한 경련, 진전, 협조의 결여, 및 시각 장해로서 나타나, 이들은 개인의 생활의 질에 영향을 미친다. MS 의 임상적 경과는 개인마다 다를 수 있지만, 항상 그 질환은 3 가지 형태로 분류할 수 있다: 재발 완화형, 2 차 진행형, 및 1 차 진행형.
연구는 MS 를 치료하기 위한 푸마르산 에스테르의 효능을 지지하고, II 상 임상 시험을 실시 중에 있다 (Schimrigk et ah, Eur J Neurology 2006, 13, 604-610; 및 Wakkee and Thio, Current Opinion Investigational Drugs 2007, 8(11), 955-962). 임상 실험에서의 MS 치료 효능의 평가는 종합 장해도 평가 척도 및 MS 기능 및 자기 공명 화상형성 병변 부하, 바이오마커 및 생활의 질의 자기 보고 등의 툴을 이용하여 달성할 수 있다. 잠재적인 치료법을 식별 및 검증하는데 유용한 것으로 제시된 MS 의 동물 모델로서는 MS 및 사람 이외의 영장류 뇌척수염 (EAE) 모델의 임상 병리학적 증상을 시뮬레이션하는 실험적 자가면역성/알레르기성 뇌척수염 (EAE) 설치류 모델을 들 수 있다.
염증성 장 질환 (크론병, 궤양성 대장염): 염증성 장 질환 (IBD) 은 크론병 및 궤양성 대장염을 포함한, 대장 및 일부 경우는 소장의 염증성 상태의 군에 속한다. 정상 라이닝의 영역의 사이에 있는 염증 영역을 특징으로 하는 크론병은, 입으로부터 항문까지의 소화관의 어느 부분에도 영향을 미칠 수 있다. 주된 위장 증상은 복통, 설사, 변비, 구토, 체중 감소 및/또는 체중 증가이다. 크론병은 또한 피부의 발진, 관절염 및 눈의 염증을 유발할 수 있다. 궤양성 대장염은 대장 또는 결장에 있어서의 궤양 또는 개구 상처 (open sore) 를 특징으로 할 수 있다. 궤양성 대장염의 주된 증상은, 전형적으로는, 서서히 시작되는 혈액의 혼입과 함께 정상적인 설사이다. 다른 유형의 장 질환으로서는, 콜라겐 형성 대장염, 림프구성 대장염, 허혈성 대장염, 전환성 대장염, 베체트 대장염 및 불확정성 대장염을 들 수 있다.
천식은 가역성 기도 폐색이며, 기도는 때때로, 협착하고, 염증을 일으키며 과잉의 점막에 의해 라이닝된다. 천식의 증상으로서는, 호흡 곤란, 색색거림, 가슴 뻐근함, 및 기침을 들 수 있다. 천식의 발증은 풍매성 알레르겐, 음식 알레르기, 의약, 흡입 자극물질, 신체 운동, 호흡기 감염, 심리적 스트레스, 호르몬 변화, 찬 날씨 또는 그 외에 요인에 의해 유발될 수 있다.
동물 실험에서 나타나 바와 같이 (Joshi et al, US 2007/0027076), 푸마르산 에스테르는 천식 및 만성 폐색성 폐질환 등의 폐질환을 치료하는데 유용할 수 있다.
만성 폐색성 기도 질환이라고도 불리는 만성 폐색성 폐질환 (COPD) 은, 완전하게는 가역성이 아닌 기도 중의 공기류의 병리학적 한정 (limitation) 을 특징으로 하는 질환의 군에 속하고, 만성 기관지염, 폐기종 등의 증상 뿐만 아니라 석면폐, 진폐증 및 폐 신생물 등의 다른 폐질환을 들 수 있다 {예컨대, Barnes, Pharmacological Reviews 2004, 56(4), 515-548 을 참조}. 공기류 한정은, 통상, 진행성이며 침해성 입자 및 기체에 대한 폐의 이상 염증성 응답을 수반한다. COPD 는 수개월 또는 수년에 걸쳐 헐떡임이 있고, 색색거림, 및 담 생성이 있는 끈질긴 기침을 수반할 가능성이 있는 것을 특징으로 한다. COPD 는 가장 자주, 흡연에 의해 발병하지만, 탄진, 아스베스토 (asbestos), 도시공해 또는 용제 등의 다른 풍매성 자극 물질에 의해서도 발병할 수 있다. COPD 는 소기도의 섬유증 및 폐색증을 수반하는 만성 폐색성 기관지염 및 기강의 증대 및 폐 실질의 파괴를 수반하는 기종, 폐의 탄력의 상실, 및 소기도의 폐색을 포함한다.
신경 변성 질환, 예컨대 파킨슨병, 알츠하이머병, 헌팅턴병 및 근위축성 측 색 경화증은 진행성 기능 장해 및 신경 세포사를 특징으로 한다.
파킨슨병은 근육이 쉬고 있을 때의 진전 (안정시 진전), 수의 운동의 완만함 및 증가된 근 긴장 (경직) 을 특징으로 하는 신경계의 천천히 진행하는 변성 질환이다. 파킹슨병에 있어서, 기저핵, 예를 들어, 흑질에서의 신경 세포가 변성하고, 그에 의해 도파민의 생성을 감소시키고 기저핵에서의 신경 세포 간의 연결 수를 감소시킨다. 결과적으로, 기저핵은 매끄러운 근육 운동, 및 정상 자세의 협조적 변화가 불가능하여, 진전을 일으키고, 협조운동장해 및 느려지는, 감소된 운동 (운동완서) 을 일으킨다 (Blandini et al, Mol. Neurobiol. 1996, 12, 73-94).
알츠하이머병은 정신 기능의 진행성 상실로서, 이는 신경 세포의 상실 및 노인성 반점 및 신경섬유 다발의 발생을 포함한 뇌 조직의 변성을 특징으로 한다. 알츠하이머병에서는, 뇌의 일부가 변성하며, 신경 세포를 파괴하고, 신경전달물질에 대한 유지 뉴런의 응답을 감소시킨다. 뇌 조직에 있어서의 이상은 노인성 또는 초로성 (neuritic) 반점, 예를 들어, 아밀로이드로 불리는 비정상인 불용성 단백질을 포함하는 사망 신경 세포의 덩어리 및 신경섬유 다발, 신경세포 중의 불용성 단백질의 비틀어진 가닥으로 이루어진다.
헌팅턴병은 상염색체 우위 신경 변성 질환으로서, 특정 세포 사망이 선조체 및 피질에서 일어나는 것이다 (Martin, N Engl J Med 1999, 340, 1970-80). 발증은 인생의 40 대 또는 50 대에서 일어나며, 발증시의 연령에서의 평균 생존 년수는 14 내지 20 년이다. 헌팅턴병은 일반적으로 치명적이고, 유효한 치료법은 존재하지 않는다. 증상으로서는, 특징적인 운동 장애 (헌팅턴 코레아), 인지 장애 및 정신 증상을 들 수 있다. 상기 질환은 단백질, 헌팅틴에서 CAG-인코딩된 폴리글루타민 반복의 비정상인 증가를 돌연변이 인코딩하는 것이 원인이다.
근위축성 측색 경화증 (ALS) 은 진행성 신경변성 질환으로서, 뇌, 뇌의 중추부 및 척수 중의 운동 신경세포의 진행성 및 특정 상실을 특징으로 한다 (Rowland and Schneider, N Engl J Med 2001, 344, 1688-1700). ALS 는 자주 손 및 보다 낮은 빈도로 다리에 있어서의 약함으로부터 시작되어, 이것이 일반적으로 팔 또는 다리로 진행된다. 시간 경과에 따라, 약함은 늘어나고, 경련이 생기며 근육 수축 및 긴장, 그 다음에, 근육의 경련 및 가능하게는 진전을 특징으로 한다. 발증의 평균 연령은 55 세이며, 임상적 발증 후 평균 수명은 4 년이다. 유일하게 인지되고 있는 ALS 치료제는 릴루졸로서, 이는 오직 약 3 개월만 생존을 연장할 수 있다.
중증 근무력증 (MG) 은 횡문근의 신경근 접합부에 영향을 미치는 전형적인 자가면역 질환이다. 아세틸콜린 수용체 (AChR) 및 완전 프로인트 아쥬반트 (CFA) 에 의한 상이한 동물 종의 면역법에 의해 실험적인 자가면역 중증 근무력증 (EAMG) 이라는 MG 동물 모델이 생성된다.
원형 탈모증은 흔한 질환이지만, 윤리적인 이유로 발병을 밝히고 남성에서 새로운 치료 접근을 개발하기 위한 대규모의 실험을 수행하는 것이 곤란한 것으로 보인다. 따라서 적절한 동물 실험을 개발하는 것이 도움이 된다. Dundee experimental bald rat (DEBR) 및 C3H/HeJ 마우스는 원형 탈모증에 대하여 잘 확립된 동물 모델로서, 유전적 측면, 발병 및 질환 치료의 연구에 사용될 수 있다 (J Dtsch Dermatol Ges. 2004 Apr; 2(4):260-73).
본 발명에 따른 조합물의 효과를 입증하기 위해, 당뇨병성 신장병에 관한 마우스 모델이 Kidney International 77, 749-750 (May 2010) 에 따라 활용될 수 있다.
따라서, PPAR 감마 아고니스트 및 Nrf2 활성화제의 조합물에 의한 치료가 유용할 수 있는 질환 및 증상으로는, 류마티스, 환상 육아종, 루프스, 자가면역성 심장염, 습진, 유육종증 및 자가면역 질환, 예를 들어, 급성 파종성 뇌척수염, 에디슨 병, 원형 탈모증, 경직성 척추염, 항 인지질 항체 증후군, 자가면역성 용혈성 빈혈, 자가면역성 간염, 자가면역성 내이 질환, 수포성류 천포창, 베체트병, 세리악병, 샤가스병, 만성 폐색성 폐질환, 크론병, 피부 근육염증, 당뇨병 I 형, 자궁내막증, 굿파스튜어 증후군, 그레이브스병, 길랭-바레 증후군, 하시모토병, 화농성 한선염, 카와사키병, IgA 신경장애, 특발성 혈소판 감소성 자반병, 사이질성 방광염, 홍반성 낭창, 혼합성 결합 조직병, 반상경피증, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 수면발작, 신경성근경직증, 심상성 수포창, 악성 빈혈, 건선, 건선성 관절염, 다발성 근염, 원발성 담즙성 간경변, 류머티스성 관절염, 정신분열증, 강피증, 쇼그렌 증후군, 전신근 강직 증후군, 측두 동맥염, 궤양성 대장염, 혈관염, 백반증 및 베게너 육아종증을 들 수 있다.
투여
Nrf2 활성화제 및 PPAR 감마 아고니스트의 조합물 및 그의 약학 조성물은 경구 투여될 수 있거나 또는 임의의 다른 적절한 경로, 예를 들어 수액 또는 볼러스 주입에 의해, 표피 또는 피부점막층 (예를 들어, 구강 점막, 직장 및 장 점막 등) 을 통한 흡수에 의해 투여될 수 있다. 다른 적절한 투여 경로로서는, 한정하는 것은 아니지만, 피내, 근육내, 복강내, 정맥내, 피하, 비강내, 경막외, 경구, 설하, 뇌내, 질내, 경피, 직장, 흡입 또는 국소를 들 수 있다.
투여는 전신 또는 국소일 수 있다. 화합물 및/또는 약학 조성물을 투여하기 위하여 사용될 수 있는 다양한 전달 시스템이 알려져 있다 (예를 들어, 리포좀 내의 캡슐화, 마이크로입자, 마이크로캡슐, 캡슐 등).
전신 투여의 경우, 치료적 유효 용량은 시험관 내 검정에 의해 최초로 평가될 수 있다. 예를 들어, 용량은 유익한 순환 조성물 농도 범위를 달성하도록 동물 모델에 있어서 배합될 수 있다. 초기 용량은 또한 당해 기술 분야에 알려져 있는 기술을 이용하고, 예를 들어, 동물 모델의 생체내 데이터로부터 평가될 수 있다. 이러한 정보는, 사람에 있어서 유용한 용량을 보다 정확하게 결정하기 위하여 이용할 수 있다. 당업자는 동물 데이터에 기초하여 사람에 대한 투여를 최적화할 수 있다.
구현예 "자가면역 및/또는 염증성 질환의 치료에 있어서 푸마르산 모노- 및/또는 디에스테르과 조합하여 사용하기 위한 PPAR 감마 아고니스트" 는 자가면역 및/또는 염증성 질환의 치료에 있어서 푸마르산 모노- 및/또는 디에스테르와 조합한 하나 이상의 PPAR 감마 아고니스트의 사용 방법에 관한 것이다.
본 발명의 바람직한 구현예를 하기에 기재한다:
1. 자가면역 및/또는 염증성 질환의 치료에서의 푸마르산 모노- 및/또는 디에스테르와 조합하여 사용되는 PPAR 감마 아고니스트.
2. 자가면역 및/또는 염증성 질환이 건선인 것을 특징으로 하는, 상기 구현예 중 하나 이상 및/또는 구현예 1 에 따른 푸마르산 모노- 및/또는 디에스테르와 조합하여 사용되는 로시글리타존과 같은 PPAR 감마 아고니스트.
3. 자가면역 및/또는 염증성 질환이 건선성 관절염, 다발성 경화증, 염증성 장 질환 (IBS), 궤양성 대장염, 크론병, 간염, 탈모, 원형 탈모증, 흉터 탈모증, 당뇨병성 신장병, CKD 및 중증 근무력증의 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 상기 구현예들 중 하나 이상 및/또는 구현예 1 에 따른 푸마르산 모노- 및/또는 디에스테르와 조합하여 사용되는 PPAR 감마 아고니스트.
4. PPAR 감마 아고니스트가 로시글리타존, 피오글리타존, 트로글리타존 및 시글리타존의 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 상기 구현예들에 따른 푸마르산 모노- 및/또는 디에스테르와 조합하여 사용되는 PPAR 감마 아고니스트.
5. 푸마르산 모노- 및/또는 디에스테르가 모노메틸 히드로겐 푸마레이트, 디메틸 푸마레이트, 모노에틸 히드로겐 푸마레이트 및 디에틸 푸마레이트의 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 상기 구현예들에 따른 푸마르산 모노- 및/또는 디에스테르와 조합하여 사용되는 PPAR 감마 아고니스트.
6. PPAR 감마 아고니스트 및 푸마르산 모노- 및/또는 디에스테르 및 임의적으로는 하나 이상의 부형제를 포함하는 약학 조성물.
7. 로시글리타존, 피오글리타존, 트로글리타존 또는 시글리타존 및 푸마르산 모노- 및/또는 디에스테르 및 임의적으로는 하나 이상의 부형제를 포함하는 약학 조성물.
8. 푸마르산 모노- 및/또는 디에스테르가 모노메틸 히드로겐 푸마레이트, 디메틸 푸마레이트, 모노에틸 히드로겐 푸마레이트, 및 디에틸 푸마레이트의 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 상기 구현예들 중 하나 이상 및/또는 구현예 6 또는 7 에 따른 약학 조성물.
9. PPAR 감마 아고니스트 및 푸마르산 모노- 및/또는 디에스테르를 포함하는 고체 경구 투여 형태.
10. PPAR 감마 아고니스트로서의 로시글리타존, 피오글리타존, 트로글리타존 또는 시글리타존, 및 푸마르산 모노-및/또는 디에스테르를 포함하는 고체 경구 투여 형태.
11. 푸마르산 모노- 및/또는 디에스테르가 모노메틸 히드로겐 푸마레이트, 디메틸 푸마레이트, 모노에틸 히드로겐 푸마레이트, 및 디에틸 푸마레이트의 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 상기 구현예들 증 하나 이상 및/또는 구현예 9 또는 10 에 따른 고체 경구 투여 형태.
12. PPAR 감마 아고니스트 및 푸마르산 모노- 및/또는 디에스테르가 각각 하나 이상의 부형제를 임의로 포함하는 개별 조성의 투여 형태에 함유되어 있는 고체 경구 투여 형태.
13. a) PPAR 감마 아고니스트 및 b) 푸마르산 모노- 및/또는 디에스테르 및 임의적으로는 c) 투약 계획에 관한 지시사항을 포함하는 부품 키트.
14. a) 로시글리타존, 피오글리타존, 트로글리타존 또는 시글리타존, b) 푸마르산 모노- 및/또는 디에스테르 및 임의적으로는 c) 투약 계획에 관한 지시사항을 포함하는 부품 키트.
15. 푸마르산 모노- 및/또는 디에스테르가 모노메틸 히드로겐 푸마레이트, 디메틸 푸마레이트, 모노에틸 히드로겐 푸마레이트, 및 디에틸 푸마레이트의 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 상기 구현예들 중 하나 이상 및/또는 구현예 13 또는 14 에 따른 부품 키트.
16. 다발성 경화증의 치료에서 모노알킬 히드로겐 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트 및 바독솔론 알킬의 군으로부터 선택된 Nrf2 활성화제와 조합하여 사용되는 PPAR 감마 아고니스트.
17. 다발성 경화증이 재발 완화형 (RR), 2 차 진행형 (SP), 1 차 진행형 (PP) 및 진행성 재발형 (PR) 다발성 경화증, 및 MS 또는 임상적 독립 증후군 (CIS) 을 시사하는 1 차 탈수초성 이벤트를 포함하는 것을 특징으로 하는, 상기 구현예들에 따른 Nrf2 활성화제와 조합하여 사용되는 PPAR 감마 아고니스트.
18. PPAR 감마 아고니스트가 글리타존인 것을 특징으로 하는, 상기 구현예들에 따른 Nrf2 활성화제와 조합하여 사용되는 PPAR 감마 아고니스트.
19. 피오글리타존 및 로시글리타존의 군으로부터 선택된 글리타존인 것을 특징으로 하는, 상기 구현예들에 따른 Nrf2 활성화제와 조합하여 사용되는 PPAR 감마 아고니스트.
20. Nrf2 활성화제가 모노메틸 히드로겐 푸마레이트, 디메틸 푸마레이트 및 바독솔론 메틸의 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 상기 구현예들에 따른 Nrf2 활성화제와 조합하여 사용되는 PPAR 감마 아고니스트.
21. 로시글리타존과 디메틸 푸마레이트의 비가 1/20 내지 1/400 (w/w, 로시글리타존/디메틸 푸마레이트) 인 것을 특징으로 하는, 상기 구현예들에 따른 Nrf2 활성화제와 조합하여 사용되는 PPAR 감마 아고니스트.
22. 피오글리타존과 디메틸 푸마레이트의 비가 1/3 내지 1/60 (w/w, 피오글리타존/디메틸 푸마레이트) 인 것을 특징으로 하는, 상기 구현예들에 따른 Nrf2 활성화제와 조합하여 사용되는 PPAR 감마 아고니스트.
23. 로시글리타존과 바독솔론 메틸의 비가 1/1 내지 1/100 (w/w, 로시글리타존/바독솔론 메틸) 인 것을 특징으로 하는, 상기 구현예들에 따른 Nrf2 활성화제와 조합하여 사용되는 PPAR 감마 아고니스트.
24. 바독솔론 메틸이 무정형 형태로 이용되고, 로시글리타존과 바독솔론 메틸의 비가 1/1 내지 1/20 (w/w, 로시글리타존/바독솔론 메틸) 인 것을 특징으로 하는, 상기 구현예들에 따른 Nrf2 활성화제와 조합하여 사용되는 PPAR 감마 아고니스트.
25. 피오글리타존과 바독솔론 메틸의 비가 1/0.1 내지 1/20 (w/w, 피오글리타존/바독솔론 메틸) 인 것을 특징으로 하는, 상기 구현예들에 따른 Nrf2 활성화제와 조합하여 사용되는 PPAR 감마 아고니스트.
26. 바독솔론 메틸이 무정형 형태로 이용되고, 피오글리타존과 바독솔론 메틸의 비가 1/0.1 내지 1/3 (w/w, 피오글리타존/바독솔론 메틸) 인 것을 특징으로 하는, 상기 구현예들에 따른 Nrf2 활성화제와 조합하여 사용되는 PPAR 감마 아고니스트.
27. PPAR 감마 아고니스트, 및 모노알킬 히드로겐 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트 및 바독솔론 알킬의 군으로부터 선택된 Nrf2 활성화제, 및 임의적으로는 하나 이상의 부형제를 포함하는 약학 조성물.
28. PPAR 감마 아고니스트가 글리타존인 것을 특징으로 하는, 상기 구현예들 중 하나 이상 및/또는 구현예 27 에 따른 약학 조성물.
29. 글리타존이 피오글리타존 및 로시글리타존의 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 상기 구현예들 중 하나 이상 및/또는 구현예 28 에 따른 약학 조성물.
30. Nrf2 활성화제가 모노메틸 히드로겐 푸마레이트, 디메틸 푸마레이트 및 바독솔론 메틸의 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 상기 구현예들 중 하나 이상 및/또는 구현예 28 내지 30 에 따른 약학 조성물.
31. 로시글리타존과 디메틸 푸마레이트의 비가 1/20 내지 1/400 (w/w, 로시글리타존/디메틸 푸마레이트) 인 것을 특징으로 하는, 상기 구현예들 중 하나 이상 및/또는 구현예 28 내지 30 에 따른 약학 조성물.
32. 피오글리타존과 디메틸 푸마레이트의 비가 1/3 내지 1/60 (w/w, 피오글리타존/디메틸 푸마레이트) 인 것을 특징으로 하는, 상기 구현예들 중 하나 이상 및/또는 구현예 28 내지 30 에 따른 약학 조성물.
33. 로시글리타존과 바독솔론 메틸의 비가 1/1 내지 1/100 (w/w, 로시글리타존/바독솔론 메틸) 인 것을 특징으로 하는, 상기 구현예들 중 하나 이상 및/또는 구현예 28 내지 30 에 따른 약학 조성물.
34. 바독솔론 메틸이 무정형 형태로 이용되고, 로시글리타존과 바독솔론 메틸의 비가 1/1 내지 1/20 (w/w, 로시글리타존/바독솔론 메틸) 인 것을 특징으로 하는, 상기 구현예들 중 하나 이상 및/또는 구현예 28 내지 30 에 따른 약학 조성물.
35. 피오글리타존과 바독솔론 메틸의 비가 1/0.1 내지 1/20 (w/w, 피오글리타존/바독솔론 메틸) 인 것을 특징으로 하는, 상기 구현예들 중 하나 이상 및/또는 구현예 28 내지 30 에 따른 약학 조성물.
36. 바독솔론 메틸이 무정형 형태로 이용되고, 피오글리타존과 바독솔론 메틸의 비가 1/0.1 내지 1/3 (w/w, 피오글리타존/바독솔론 메틸) 인 것을 특징으로 하는, 상기 구현예들 중 하나 이상 및/또는 구현예 28 내지 30 에 따른 약학 조성물.
37. 상기 구현예들 중 하나 이상 및/또는 구현예 27 내지 36 에 따른 약학 조성물을 포함하는 고체 경구 투여 형태.
38. PPAR 감마 아고니스트, 및 모노알킬 히드로겐 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트 및 바독솔론 알킬의 군으로부터 선택된 Nrf2 활성화제, 및 임의적으로는 하나 이상의 부형제를 포함하는 고체 경구 투여 형태로서, 상기 PPAR 감마 아고니스트 및 Nrf2 활성화제가 각각 개별 약학 제형에 포함되어 있는 고체 경구 투여 형태.
39. PPAR 감마 아고니스트가 글리타존이고, Nrf2 활성화제가 모노메틸 히드로겐 푸마레이트, 디메틸 푸마레이트 및 바독솔론 메틸의 군으로부터 선택되는, 상기 구현예들 중 하나 이상 및/또는 구현예 38 에 따른 고체 경구 투여 형태.
40. Nrf2 활성화제가 무정형 형태에 함유된 바독솔론 메틸인, 상기 구현예들에 따른 고체 경구 투여 형태.
41. Nrf2 활성화제가 무정형 분산 제형에 함유된 바독솔론 메틸인, 상기 구현예들에 따른 고체 경구 투여 형태.
42. Nrf2 활성화제가 분무 건조 또는 냉동 건조에 의해 수득된 무정형 분산 제형에 함유된 바독솔론 메틸인, 상기 구현예들에 따른 고체 경구 투여 형태.
43. Nrf2 활성화제가 메타크릴산 공중합체 타입 C, USP 를 포함하는 무정형 분산 제형에 함유된 바독솔론 메틸인, 상기 구현예들에 따른 고체 경구 투여 형태.
44. Nrf2 활성화제가 메타크릴산 공중합체 타입 C, USP 를 중량비 4/6 으로 갖는 무정형 분산 제형에 함유된 바독솔론 메틸인, 상기 구현예들에 따른 고체 경구 투여 형태.
45. Nrf2 활성화제가 하나 이상의 친수성 결합제를 포함하는 무정형 분산 제형에 함유된 바독솔론 메틸인, 상기 구현예들에 따른 고체 경구 투여 형태.
46. 친수성 결합제가 약 1 내지 약 40% (투여 형태에 사용된 전체 약학 조성물의 중량%), 바람직하게는 약 2 내지 약 20%, 보다 바람직하게는 약 4 내지 약 10%, 보다 더 바람직하게는 약 5 내지 약 7.5%, 가장 바람직하게는 약 7 내지 약 7.5%, 예컨대 약 7% 의 양으로 이용되는, 상기 구현예들에 따른 고체 경구 투여 형태.
47. 친수성 결합제가 히드록시프로필메틸셀룰로오스인, 상기 구현예들에 따른 고체 경구 투여 형태.
48. Nrf2 활성화제가 무정형 분산 제형에 함유된 바독솔론 메틸이고, 투여 형태가 또한 표면 활성제, 예컨대 나트륨 라우릴 술페이트를, 바람직하게는 투여 형태의 총 중량의 약 3% 의 양으로 함유하는, 상기 구현예들에 따른 고체 경구 투여 형태.
49. a) PPAR 감마 아고니스트 및 b) 모노알킬 히드로겐 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트 및 바독솔론 알킬의 군으로부터 선택된 Nrf2 활성화제 및 임의적으로는 c) 투약 계획에 관한 지시사항을 포함하는 부품 키트.
50. a) PPAR 아고니스트 및 b) 모노알킬 히드로겐 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트 및 바독솔론 알킬의 군으로부터 선택된 Nrf2 활성화제 및 임의적으로는 c) 투약 계획에 관한 지시사항을 포함하는 부품 키트.
51. PPAR 감마 아고니스트가 로시글리타존 또는 피오글리타존인 것을 특징으로 하는, 상기 구현예에 따른 부품 키트.
52. Nrf2 활성화제가 디메틸 푸마레이트 또는 바독솔론 메틸인 것을 특징으로 하는, 상기 구현예에 따른 부품 키트.
53. 상기 PPAR 아고니스트가, 모노알킬 히드로겐 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트 및 바독솔론 알킬의 군으로부터 선택되는 것 등의 Nrf2 활성화제가 환자에게 투여됨과 동시에 또는 투여 2 일 전 또는 후까지 상기 환자에게 투여되는, 상기 구현예들에 따른 다발성 경화증의 치료를 위한 Nrf2 활성화제와 조합하여 사용되는 PPAR 감마 아고니스트.
54. 상기 PPAR 아고니스트가 1 일 1 회 또는 2 회 투여되는, 상기 구현예들에 따른 다발성 경화증의 치료를 위한 Nrf2 활성화제와 조합하여 사용되는 PPAR 감마 아고니스트.
55. Nrf2 활성화제가 1 일 1 회 또는 2 회 투여되는, 상기 구현예들에 따른 다발성 경화증의 치료를 위한 Nrf2 활성화제와 조합하여 사용되는 PPAR 감마 아고니스트.
56. 건선 이외의 자가면역 및/또는 염증성 질환의 치료에 있어서 Nrf2 활성화제와 조합하여 사용되는 PPAR 감마 아고니스트.
57. 자가면역 및/또는 염증성 질환, 예컨대 다발성 경화증, 건선 또는 만성 신질환의 치료에 있어서, 상이한 화학적 부류에 속하는 Nrf2 활성화제와 조합하여 사용되는, 바람직하게는 피오글리타존 이외의, PPAR 감마 아고니스트.
58. Nrf2 활성화제가 현저한 PPAR 감마 아고니스트 작용을 갖지 않는, 전술한 구현예에 따라 사용되는, 바람직하게는 피오글리타존 이외의, PPAR 감마 아고니스트.
59. 자가면역 및/또는 염증성 질환, 예컨대 다발성 경화증, 건선 또는 만성 신질환의 치료에 있어서, 현저한 PPAR 감마 아고니스트 작용을 갖지 않는 Nrf2 활성화제와 조합하여 사용되는, Nrf2 에 대하여 현저한 활성화 작용을 갖지 않는, 바람직하게는 피오글리타존 이외의, PPAR 감마 아고니스트.
60. 자가면역 및/또는 염증성 질환, 예컨대 다발성 경화증, 건선 또는 만성 신질환의 치료에 있어서, Nrf2 활성화제가 바독솔론 메틸 및 그 유도체 이외의 것인, 상이한 화학적 부류에 속하는 Nrf2 활성화제와 조합하여 사용되는, 바람직하게는 피오글리타존 이외의, PPAR 감마 아고니스트.
61. 자가면역 및/또는 염증성 질환, 예컨대 다발성 경화증, 건선 또는 만성 신질환의 치료에 사용되는, 상이한 화학적 부류에 속하는 Nrf2 활성화제 및 PPAR 감마 아고니스트를 포함하는 조성물.
62. 자가면역 및/또는 염증성 질환, 예컨대 다발성 경화증, 건선 또는 만성 신질환의 치료에 사용되는, Nrf2 에 대하여 현저한 활성화 작용을 갖지 않는 PPAR 감마 아고니스트, 및 현저한 PPAR 감마 아고니스트 작용을 갖지 않는 Nrf2 활성화제를 포함하는, 상기 구현예에 따른 조성물.
63. PPAR 감마 아고니스트, 예컨대 피오글리타존 및 Nrf2 활성화제를 포함하는 조성물.
64. PPAR 감마 아고니스트, 예컨대 피오글리타존 및 현저한 PPAR 감마 아고니스트 작용을 갖지 않는 Nrf2 활성화제를 포함하는 조성물.
65. 건선 및 다른 자가면역 및/또는 염증성 질환, 예컨대 다발성 경화증, 건선 또는 만성 신질환의 치료에 사용되는, 피오글리타존 및 현저한 PPAR 감마 아고니스트 작용을 갖지 않는 Nrf2 활성화제를 포함하는 조성물.
66. 다발성 경화증의 치료에 사용되는, 현저한 PPAR 감마 아고니스트 작용을 갖지 않는 Nrf2 활성화제와 조합하여 사용되는 PPAR 감마 아고니스트.
67. CKD 또는 다발성 경화증의 치료에 있어서, 바독솔론 메틸 이외의 Nrf2 활성화제와 조합하여 사용되는 PPAR 감마 아고니스트.
68. 다발성 경화증이 재발 완화형 (RR), 2 차 진행형 (SP), 1 차 진행형 (PP) 및 진행성 재발형 (PR) 다발성 경화증, 및 MS 또는 임상적 독립 증후군 (CIS) 을 시사하는 1 차 탈수초성 이벤트를 포함하는 것을 특징으로 하는, 상기 구현예에 따른 Nrf2 활성화제와 조합하여 사용되는 PPAR 감마 아고니스트.
69. PPAR 감마 아고니스트가 글리타존인 것을 특징으로 하는, 상기 구현예들에 따른 Nrf2 활성화제와 조합하여 사용되는 PPAR 감마 아고니스트.
70. PPAR 감마 아고니스트가 피오글리타존 및 로시글리타존의 군으로부터 선택된 글리타존인 것을 특징으로 하는, 상기 구현예들 중 어느 것에 따른 Nrf2 활성화제와 조합하여 사용되는 PPAR 감마 아고니스트.
71. Nrf2 활성화제가 Michael 반응 수용체, 페놀, 디페놀, 칼콘, 이소티오시아네이트, 티오카르바메이트, 퀴논, 나프토퀴논 및 1,2 디티올-3-티온의 군에 속하는 화학적 화합물 - 여기서 1 이상, 바람직하게는 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7 개의 H-원자는 선형 또는 분지형 알킬 및 퍼플루오로알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 할로겐 예컨대 Br, Cl, F 또는 I, 히드록시, 알콕시 및 퍼플루오로알콕시, 예컨대 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시, 시아노 및 니트로로 치환될 수 있고, 상기 화학적 화합물은 고리 원자로서 1, 2 또는 3 개의 N-, O 또는 S-원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리 또는 5- 또는 6-원 카르보시클릭 고리를 1 또는 2 개 이하 가지며, 상기 고리는 서로 축합되거나 또는 바람직하게는 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리에 축합되지 않거나 오직 1 개에만 축합될 수 있음 - 에서 선택되는 것을 특징으로 하는, 상기 구현예들 중 어느 것에 따른 Nrf2 활성화제와 조합하여 사용되는 PPAR 감마 아고니스트.
상기 Nrf2 활성화제를 함유하는 조성물이 바람직하다.
본 발명에 따라, 특히 상기 구현예 71 에 따라 조합하여 사용되는 바람직한 Nrf2 활성화제는, 35 개 미만, 바람직하게는 30 개 미만, 보다 바람직하게는 25 개 미만, 가장 바람직하게는 20 개 미만 또는 심지어 15 개 미만 또는 10 개 미만의 탄소 원자를 함유하고/하거나 400 미만, 바람직하게는 300 미만, 가장 바람직하게는 200 g/mol 미만 또는 170 g/mol 미만의 분자량을 갖고/갖거나 현저한 PPAR 감마 아고니스트 활성을 갖지 않는 화학적 화합물이다.
72. Nrf2 활성화제가 2-나프토퀴논, 신남산 알데히드, 카페산 및 그의 에스테르, 쿠르쿠민, 리저바트롤, 아르테수네이트, tert-부틸히드로퀴논, 비타민 K1, K2 및 K3 및 전술한 퀴논 및 히드로퀴논 유도체의 각각의 퀴논 또는 히드로퀴논 형태, 푸마르산 에스테르, 즉, 모노알킬 히드로겐 푸마레이트 및 디알킬 푸마레이트, 예컨대 모노메틸 히드로겐 푸마레이트, 디메틸 푸마레이트, 모노에틸 히드로겐 푸마레이트, 및 디에틸 푸마레이트의 군으로부터 바람직하게 선택되는 푸마르산 모노- 및/또는 디에스테르, 이소티오시아네이트, 예컨대 술포라판, 1,2-디티올-3-티온, 예컨대 올티프라즈, 3,5-디-tert-부틸-4-히드록시톨루엔, 3-히드록시쿠마린, 4-히드록시노네날, 4-옥소노네날, 말론디알데히드, (E)-2-헥세날, 캡사이신, 알리신, 알릴이소티오시아네이트, 6-메틸티오헥실 이소티오시아네이트, 7-메틸티오헵틸 이소티오시아네이트, 술포라판, 8-메틸티오옥틸 이소티오시아네이트, 8-이소 프로스타글란딘 A2, 알킬 피루베이트, 예컨대 메틸 및 에틸 피루베이트, 디에틸 또는 디메틸 옥살로프로프리오네이트, 2-아세트아미도아크릴레이트, 및 메틸 또는 에틸-2-아세트아미도아크릴레이트, 및 전술한 제제의 약리학적 활성 입체이성질체 또는 유도체로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 상기 구현예들 중 어느 것에 따른 조성물 및 Nrf2 활성화제와 조합하여 사용되는 PPAR 감마 아고니스트.
73. Nrf2 활성화제가 모노메틸 히드로겐 푸마레이트, 디메틸 푸마레이트, 올티프라즈, 1,2-나프토퀴논, tert-부틸히드로퀴논, 메틸 또는 에틸 피루베이트, 3,5-디-tert-부틸-4-히드록시톨루엔, 디에틸 및 디메틸 옥살로프로프리오네이트로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 상기 구현예들 중 어느 것에 따른 조성물 및 Nrf2 활성화제와 조합하여 사용되는 PPAR 감마 아고니스트.
74. a) 피오글리타존 이외의 PPAR 감마 아고니스트 및 b) 모노알킬 히드로겐 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트 및 바독솔론 알킬의 군으로부터 선택된 Nrf2 활성화제 및 임의적으로는 c) 투약 계획에 관한 지시사항을 포함하는 부품 키트.
75. a) Nrf2 에 대하여 현저한 활성화 작용을 갖지 않는 PPAR 감마 아고니스트, b) 모노알킬 히드로겐 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트 및 바독솔론로부터 선택된 Nrf2 활성화제 및 임의적으로는 c) 투약 계획에 관한 지시사항을 포함하는 부품 키트.
76. a) Nrf2 에 대하여 현저한 활성화 작용을 갖지 않는 PPAR 감마 아고니스트, b) 현저한 PPAR 감마 아고니스트 작용을 갖지 않는 Nrf2 활성화제 및 임의적으로는 c) 투약 계획에 관한 지시사항을 포함하는 부품 키트.
77. a) Nrf2 에 대하여 현저한 활성화 작용을 갖지 않는 PPAR 감마 아고니스트, b) Michael 반응 수용체, 페놀, 디페놀, 칼콘, 이소티오시아네이트, 티오카르바메이트, 퀴논, 나프토퀴논 및 1,2 디티올-3-티온의 군에 속하는 화학적 화합물 - 여기서 1 개 이상, 바람직하게는 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7 개의 H-원자는 선형 또는 분지형 알킬 및 퍼플루오로알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 할로겐 예컨대 Br, Cl, F 또는 I, 히드록시, 알콕시 및 퍼플루오로알콕시, 예컨대 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시, 시아노 및 니트로로 치환될 수 있고, 상기 화학적 화합물은 고리 원자로서 1, 2 또는 3 개의 N-, O 또는 S-원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리 또는 5- 또는 6-원 카르보시클릭 고리를 1 또는 2 개 이하 가지며, 상기 고리는 서로 축합되거나 또는 바람직하게는 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리에 축합되지 않거나 오직 1 개에만 축합될 수 있음 - 에서 선택된 Nrf2 활성화제, 및 임의적으로는 c) 투약 계획에 관한 지시사항을 포함하는 부품 키트.
78. a) 바람직하게는 피오글리타존 이외의 PPAR 감마 아고니스트, 및 b) 모노알킬 히드로겐 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트 및 바독솔론 알킬의 군으로부터 선택된 Nrf2 활성화제를 포함하는 조성물.
79. a) Nrf2 에 대하여 현저한 활성화 작용을 갖지 않는 PPAR 감마 아고니스트, b) 모노알킬 히드로겐 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트 및 바독솔론의 군으로부터 선택된 Nrf2 활성화제를 포함하는 조성물.
80. a) Nrf2 에 대하여 현저한 활성화 작용을 갖지 않는 PPAR 감마 아고니스트, b) 현저한 PPAR 감마 아고니스트 작용을 갖지 않는 Nrf2 활성화제를 포함하는 조성물.
81. a) Nrf2 에 대하여 현저한 활성화 작용을 갖지 않는 PPAR 감마 아고니스트, b) Michael 반응 수용체, 페놀, 디페놀, 칼콘, 이소티오시아네이트, 티오카르바메이트, 퀴논, 나프토퀴논 및 1,2 디티올-3-티온의 군에 속하는 화학적 화합물 - 여기서 1 개 이상, 바람직하게는 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7 개의 H-원자는 선형 또는 분지형 알킬 및 퍼플루오로알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 할로겐 예컨대 Br, Cl, F 또는 I, 히드록시, 알콕시 및 퍼플루오로알콕시, 예컨대 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시, 시아노 및 니트로로 치환될 수 있고, 상기 화학적 화합물은 고리 원자로서 1, 2 또는 3 개의 N-, O 또는 S-원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리 또는 5- 또는 6-원 카르보시클릭 고리를 1 또는 2 개 이하 가지며, 상기 고리는 서로 축합되거나 또는 바람직하게는 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리에 축합되지 않거나 오직 1 개에만 축합될 수 있음 - 에서 선택된 Nrf2 활성화제를 포함하는 조성물.
82. PPAR 감마 아고니스트 및 Nrf2 활성화제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 암, 바람직하게는 혈액암, 예컨대 백혈병, 예컨대 급성 골수성 백혈병 (AML) 의 치료 또는 예방 방법으로서, 상기 Nrf2 활성화제가 Nrf2 단백질의 핵 전좌 자극 및/또는 증가를 유발 또는 유도할 수 있고,
a) Michael 반응 수용체, 페놀, 디페놀, 칼콘, 이소티오시아네이트, 티오카르바메이트, 퀴논, 나프토퀴논 및 1,2 디티올-3-티온의 군으로부터 선택되고;
b) 35 개 미만의 탄소 원자를 함유하고/하거나;
c) 600 g/mol 미만의 분자량을 갖고/갖거나;
d) N, O 또는 S 로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 고리 원자를 갖는, 축합 또는 모노시클릭 5- 또는 6-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 함유하지 않거나 또는 1 또는 2 개 이하 함유하는,
암의 치료 또는 예방 방법.
상기 방법의 한 구현예에서, Nrf2 활성화제는 바람직하게는 3산화비소 이외의 것이다. 바람직하게는, Nrf2 활성화제는 디메틸 푸마레이트, 모노메틸 히드로겐 푸마레이트 또는 바독솔론 메틸이다.
83. PPAR 감마 아고니스트 및 Nrf2 활성화제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병, 예컨대 II 형 당뇨병 또는 그의 합병증, 예컨대 관절염, 만성 신질환 및 X 증후군의 치료 또는 예방 방법으로서, 상기 Nrf2 활성화제가 Nrf2 단백질의 핵 전좌 자극 및/또는 증가를 유발 또는 유도할 수 있고,
a) Michael 반응 수용체, 페놀, 디페놀, 칼콘, 이소티오시아네이트, 티오카르바메이트, 퀴논, 나프토퀴논 및 1,2 디티올-3-티온의 군으로부터 선택되고;
b) 35 개 미만의 탄소 원자를 함유하고/하거나;
c) 600 g/mol 미만의 분자량을 갖고/갖거나;
d) N, O 또는 S 로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 고리 원자를 갖는, 축합 또는 모노시클릭 5- 또는 6-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 함유하지 않거나 또는 1 또는 2 개 이하 함유하는,
치료 또는 예방 방법.
상기 방법의 한 구현예에서, Nrf2 활성화제는 바람직하게는 바독솔론 메틸 및/또는 코르티코스테로이드 이외의 것이다. 바람직하게는, Nrf2 활성화제는 디메틸 푸마레이트 또는 모노메틸 히드로겐 푸마레이트이다.
84. PPAR 감마 아고니스트 및 Nrf2 활성화제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 심혈관 질환의 치료 또는 예방 방법으로서, 상기 Nrf2 활성화제가 Nrf2 단백질의 핵 전좌 자극 및/또는 증가를 유발 또는 유도할 수 있고,
a) Michael 반응 수용체, 페놀, 디페놀, 칼콘, 이소티오시아네이트, 티오카르바메이트, 퀴논, 나프토퀴논 및 1,2 디티올-3-티온의 군으로부터 선택되고;
b) 35 개 미만의 탄소 원자를 함유하고/하거나;
c) 600 g/mol 미만의 분자량을 갖고/갖거나;
d) N, O 또는 S 로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 고리 원자를 갖는, 축합 또는 모노시클릭 5- 또는 6-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 함유하지 않거나 또는 1 또는 2 개 이하 함유하는,
심혈관 질환의 치료 또는 예방 방법.
85. PPAR 감마 아고니스트 및 Nrf2 활성화제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 호흡기 질환, 예컨대 천식, 만성 폐쇄성 폐질환 및 섬유증의 치료 또는 예방 방법으로서, 상기 Nrf2 활성화제가 Nrf2 단백질의 핵 전좌 자극 및/또는 증가를 유발 또는 유도할 수 있고,
a) Michael 반응 수용체, 페놀, 디페놀, 칼콘, 이소티오시아네이트, 티오카르바메이트, 퀴논, 나프토퀴논 및 1,2 디티올-3-티온의 군으로부터 선택되고;
b) 35 개 미만의 탄소 원자를 함유하고/하거나;
c) 600 g/mol 미만의 분자량을 갖고/갖거나;
d) N, O 또는 S 로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 고리 원자를 갖는, 축합 또는 모노시클릭 5- 또는 6-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 함유하지 않거나 또는 1 또는 2 개 이하 함유하는,
치료 또는 예방 방법.
상기 방법의 한 구현예에서, Nrf2 활성화제는 바람직하게는 코르티코스테로이드 이외의 것이다. 바람직하게는, Nrf2 활성화제는 디메틸 푸마레이트, 모노메틸 히드로겐 푸마레이트 및 바독솔론 메틸이다.
86. PPAR 감마 아고니스트 및 Nrf2 활성화제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 이식편 거부 및/또는 괴사의 치료 또는 예방 방법으로서, 상기 Nrf2 활성화제가 Nrf2 단백질의 핵 전좌 자극 및/또는 증가를 유발 또는 유도할 수 있고,
a) Michael 반응 수용체, 페놀, 디페놀, 칼콘, 이소티오시아네이트, 티오카르바메이트, 퀴논, 나프토퀴논 및 1,2 디티올-3-티온의 군으로부터 선택되고;
b) 35 개 미만의 탄소 원자를 함유하고/하거나;
c) 600 g/mol 미만의 분자량을 갖고/갖거나;
d) N, O 또는 S 로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 고리 원자를 갖는, 축합 또는 모노시클릭 5- 또는 6-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 함유하지 않거나 또는 1 또는 2 개 이하 함유하는,
이식편 거부 및/또는 괴사의 치료 또는 예방 방법.
87. PPAR 감마 아고니스트 및 Nrf2 활성화제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 건선의 치료 또는 예방 방법으로서, 상기 Nrf2 활성화제가 Nrf2 단백질의 핵 전좌 자극 및/또는 증가를 유발 또는 유도할 수 있고,
a) Michael 반응 수용체, 페놀, 디페놀, 칼콘, 이소티오시아네이트, 티오카르바메이트, 퀴논, 나프토퀴논 및 1,2 디티올-3-티온의 군으로부터 선택되고;
b) 35 개 미만의 탄소 원자를 함유하고/하거나;
c) 600 g/mol 미만의 분자량을 갖고/갖거나;
d) N, O 또는 S 로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 고리 원자를 갖는, 축합 또는 모노시클릭 5- 또는 6-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 함유하지 않거나 또는 1 또는 2 개 이하 함유하는,
건선의 치료 또는 예방 방법.
상기 방법의 한 구현예에서, 치료량의 히드록시우레아는 환자에게 병용-투여되지 않는다. 상기 방법의 또다른 구현예에서, 치료량의 모노메틸 히드로겐 푸마레이트는 환자에게 병용-투여되지 않는다. 상기 방법의 또다른 구현예에서, 치료량의 디메틸 푸마레이트는 환자에게 병용-투여되지 않는다. 상기 방법의 또다른 구현예에서, Nrf2 활성화제는 바독솔론 메틸이다. 상기 방법의 또다른 구현예에서, PPAR 아고니스트는 피오글리타존 이외의 것, 예컨대 로시글리타존이다.
88. PPAR 아고니스트 및 디알킬 푸마레이트 및/또는 모노알킬 히드로겐 푸마레이트를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 건선 이외의 자가면역 및/또는 염증성 질환의 치료 또는 예방 방법.
89. PPAR 아고니스트 및 바독솔론 메틸을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 만성 신질환 이외의 자가면역 및/또는 염증성 질환의 치료 또는 예방 방법.
90. PPAR 아고니스트 및 디메틸 푸마레이트 및/또는 모노메틸 히드로겐 푸마레이트를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 심혈관 질환, 호흡기 장애, 이식편 거부, 암 및 당뇨병 및 그의 합병증의 치료 또는 예방 방법.
91. 피오글리타존 이외의 PPAR 아고니스트, 및 디메틸 푸마레이트 및/또는 모노메틸 히드로겐 푸마레이트를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 자가면역/염증성 및 심혈관 질환, 호흡기 장애, 이식편 거부, 암 및 당뇨병 및 그의 합병증의 치료 또는 예방 방법.
92. 자가면역 및/또는 염증성 질환의 치료에 있어서 Nrf2 활성화제와 조합하여 사용되는 PPAR 감마 아고니스트.
93. Nrf2 활성화제가 디메틸 푸마레이트인 것을 특징으로 하는, 상기 구현예들 중 하나 이상 및/또는 구현예 92 에 따른 Nrf2 활성화제와 조합하여 사용되는 PPAR 감마 아고니스트.
94. Nrf2 활성화제가 바독솔론 메틸인 것을 특징으로 하는, 상기 구현예들 중 하나 이상 및/또는 구현예 92 에 따른 Nrf2 활성화제와 조합하여 사용되는 PPAR 감마 아고니스트.
95. PPAR 감마 아고니스트가 피오글리타존인 것을 특징으로 하는, 상기 구현예들 중 하나에 따른 Nrf2 활성화제와 조합하여 사용되는 PPAR 감마 아고니스트.
96. PPAR 감마 아고니스트가 로시글리타존, 트로글리타존 및 시글리타존의 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 상기 구현예들 중 하나에 따른 Nrf2 활성화제와 조합하여 사용되는 PPAR 감마 아고니스트.
97. 자가면역 및/또는 염증성 질환이 건선인 것을 특징으로 하는, 상기 구현예들 중 하나에 따른 Nrf2 활성화제와 조합하여 사용되는 PPAR 감마 아고니스트.
98. 자가면역 및/또는 염증성 질환이 다발성 경화증인 것을 특징으로 하는, 상기 구현예들 중 하나에 따른 Nrf2 활성화제와 조합하여 사용되는 PPAR 감마 아고니스트.
99. 자가면역 및/또는 염증성 질환이 궤양성 대장염인 것을 특징으로 하는, 상기 구현예들 중 하나에 따른 Nrf2 활성화제와 조합하여 사용되는 PPAR 감마 아고니스트.
100. 자가면역 및/또는 염증성 질환이 크론병인 것을 특징으로 하는, 상기 구현예들 중 하나에 따른 Nrf2 활성화제와 조합하여 사용되는 PPAR 감마 아고니스트.
101. 자가면역 및/또는 염증성 질환이 원형 탈모증 또는 흉터 탈모증인 것을 특징으로 하는, 상기 구현예들 중 하나에 따른 Nrf2 활성화제와 조합하여 사용되는 PPAR 감마 아고니스트.
102. 자가면역 및/또는 염증성 질환이 당뇨병성 신장병인 것을 특징으로 하는, 상기 구현예들 중 하나에 따른 Nrf2 활성화제와 조합하여 사용되는 PPAR 감마 아고니스트.
103. 자가면역 및/또는 염증성 질환이 중증 근무력증인 것을 특징으로 하는, 상기 구현예들 중 하나에 따른 Nrf2 활성화제와 조합하여 사용되는 PPAR 감마 아고니스트.
104. 피오글리타존, 디메틸 푸마레이트 및 임의적으로는 하나 이상의 부형제를 포함하는 약학 조성물.
105. 디메틸 푸마레이트, 및 로시글리타존, 트로글리타존 및 시글리타존으로부터 선택된 PPAR 감마 아고니스트, 및 임의적으로는 하나 이상의 부형제를 포함하는 약학 조성물.
106. 바독솔론 메틸, 및 피오글리타존, 로시글리타존, 트로글리타존 및 시글리타존으로부터 선택된 PPAR 감마 아고니스트, 및 임의적으로는 하나 이상의 부형제를 포함하는 약학 조성물.
107. 글리타존의 군으로부터 선택된 PPAR 감마 아고니스트 및 푸마르산 모노알킬 및/또는 디알킬 에스테르를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 신경변성 질환의 치료 또는 예방 방법.
108. 푸마르산 디알킬 에스테르가 디메틸 푸마레이트 및 디에틸 푸마레이트로부터 선택되고, 푸마르산 모노알킬 에스테르가 모노메틸 히드로겐 푸마레이트 및 모노에틸 히드로겐 푸마레이트로부터 선택되는, 상기 구현예들 중 하나 이상 및/또는 구현예 107 에 따른 방법.
109. PPAR 감마 아고니스트 글리타존이 피오글리타존 및 로시글리타존으로부터 선택되는, 상기 구현예들 중 하나 이상 및/또는 구현예 107 또는 108 에 따른 방법.
110. 신경변성 질환이 다발성 경화증인, 상기 구현예들 중 하나 이상 및/또는 구현예 107, 108 또는 109 에 따른 방법.
111. 글리타존의 군으로부터 선택된 PPAR 감마 아고니스트 및 푸마르산 모노알킬 및/또는 디알킬 에스테르 및 임의적으로는 하나 이상의 부형제를 포함하는 약학 조성물.
112. 푸마르산 디알킬 에스테르가 디메틸 푸마레이트 및 디에틸 푸마레이트로부터 선택되고, 푸마르산 모노알킬 에스테르가 모노메틸 히드로겐 푸마레이트 및 모노에틸 히드로겐 푸마레이트로부터 선택되는, 상기 구현예들 중 하나 이상 및/또는 구현예 111 에 따른 약학 조성물.
113. PPAR 감마 아고니스트 글리타존이 피오글리타존 및 로시글리타존으로부터 선택되는, 상기 구현예들 중 하나 이상 및/또는 구현예 111 또는 112 에 따른 약학 조성물.
114. 상기 구현예들 중 하나 이상 및/또는 구현예 111, 112 또는 113 에 따른 약학 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 신경변성 질환의 치료 또는 예방 방법.
115. 신경변성 질환이 다발성 경화증인, 상기 구현예들 중 하나 이상 및/또는 구현예 114 에 따른 방법.
116. 글리타존의 군으로부터 선택된 PPAR 감마 아고니스트 및 푸마르산 모노알킬 및/또는 디알킬 에스테르 및 임의적으로는 하나 이상의 부형제를 포함하는 고체 경구 투여 형태.
117. 푸마르산 디알킬 에스테르가 디메틸 푸마레이트 및 디에틸 푸마레이트로부터 선택되고, 푸마르산 모노알킬 에스테르가 모노메틸 히드로겐 푸마레이트 및 모노에틸 히드로겐 푸마레이트로부터 선택되는, 상기 구현예들 중 하나 이상 및/또는 구현예 116 에 따른 고체 경구 투여 형태.
118. PPAR 감마 아고니스트 글리타존이 피오글리타존 및 로시글리타존으로부터 선택되는, 상기 구현예들 중 하나 이상 및/또는 구현예 116 또는 117 에 따른 고체 경구 투여 형태.
119. 상기 구현예들 중 하나 이상 및/또는 구현예 116, 117 또는 118 에 따른 고체 경구 투여 형태를 이를 필요로 하는 환자에게 경구 투여하는 것을 포함하는, 신경변성 질환의 치료 또는 예방 방법.
120. 신경변성 질환이 다발성 경화증인, 상기 구현예들 중 하나 이상 및/또는 구현예 119 에 따른 방법.
121. a) 글리타존의 군으로부터 선택된 PPAR 감마 아고니스트 및 b) 푸마르산 모노알킬 및/또는 디알킬 에스테르 및 임의적으로는 c) 투약 계획에 관한 지시사항을 포함하는 부품 키트.
122. 푸마르산 디알킬 에스테르가 디메틸 푸마레이트 및 디에틸 푸마레이트로부터 선택되고, 푸마르산 모노알킬 에스테르가 모노메틸 히드로겐 푸마레이트 및 모노에틸 히드로겐 푸마레이트로부터 선택되는, 상기 구현예들 중 하나 이상 및/또는 구현예 121 에 따른 부품 키트.
123. PPAR 감마 아고니스트 글리타존이 피오글리타존 및 로시글리타존으로부터 선택되는, 상기 구현예들 중 하나 이상 및/또는 구현예 121 또는 122 에 따른 부품 키트.
124. 글리타존의 군으로부터 선택된 PPAR 감마 아고니스트, 및 a) 푸마르산 에스테르, 바독솔론 메틸 (메틸 2-시아노-3,12-디옥소올레아나-1,9(11)디엔-28-오에이트, CDDO-Me, RTA 402), 에틸 2-시아노-3,12-디옥소올레아나-1,9(11)디엔-28-오에이트, 2-시아노-3,12-디옥소올레아나-1,9(11)디엔-28-산 (CDDO), 1[2-시아노-3,12-디옥소올레아나-1,9(11)-디엔-28-오일]이미다졸 (CDDO-Im), 2-시아노-N-메틸-3,12-디옥소올레아나-1,9(11)-디엔-28 아미드 (CDDO-메틸 아미드, CDDO-MA), [(±)-(4bS,8aR,10aS)-10a-에티닐-4b,8,8-트리메틸-3,7-디옥소-3,4b,7,8,8a,9,10,10a-옥타히드로페난트렌-2,6-디카르보니트릴] (TBE-31), 2-시아노-3,12-디옥소올레아나-1,9(11)-디엔-28-오니트릴 (TP-225), 3-tert-부틸-4-히드록시아니솔, 2-tert-부틸-4-히드록시아니솔 (BHA), tert-부틸퀴논 (tBQ), tert-부틸히드로퀴논 (tBHQ), 3,5-디-tert-부틸-4-히드록시톨루엔 (BHT), 2,6-디-tert-부틸-4-메틸렌-2,5-시클로헥사디엔-1-온 (2,6-디-tert-부틸퀴논 메티드, BHT-퀴논 메티드), 에톡시퀸, 갈산 에스테르, 오라노핀, 쿠르쿠민, 리저바트롤, 메나디온, 신남산 알데히드, 신남산 에스테르, 카페산 에스테르, 카페스톨, 카와웰, 라이코펜, 카르노솔, 술포라판, 올티프라즈, 5-(4-메톡시-페닐)-1,2-디티올-3-티온 (ADT), 술파살라진, 5-아미노살리실산 (메살라민), 5-아미노-2-히드록시-벤조산 4-(5-티옥소-5H-[1,2]디티올-3-일)-페닐 에스테르 (ATB-429), 알리신, 알릴이소티오시아네이트, 제룸본, 페네틸 이소티오시아네이트, 벤질 이소티오시아네이트, 6-메틸술피닐헥실 이소티오시아네이트, 뿐만 아니라 전술한 제제의 알킬 및 알카노일 에스테르, 알킬 에테르, 입체이성질체, 호변이성질체 및 염의 군으로부터 선택되는 단리된 Nrf2 활성화제, 또는 b) 상기 단리된 Nrf2 활성화제를 포함하는 약학 조성물의 조합의 투여를 포함하는, 자가면역 및/또는 염증성 장애의 치료 방법으로서,
단,
상기 자가면역 및/또는 염증성 장애가 건선이고, PPAR 아고니스트가 피오글리타존이고, Nrf2 활성화제가 푸마르산 에스테르인 경우, 상기 치료가 히드록시우레아와 조합되지 않는 방법.
125. 글리타존의 군으로부터 선택된 PPAR 감마 아고니스트, 및 a) 푸마르산 에스테르, 3-tert-부틸-4-히드록시아니솔, 2-tert-부틸-4-히드록시아니솔 (BHA), tert-부틸퀴논 (tBQ), tert-부틸히드로퀴논 (tBHQ), 3,5-디-tert-부틸-4-히드록시톨루엔 (BHT), 2,6-디-tert-부틸-4-메틸렌-2,5-시클로헥사디엔-1-온 (2,6-디-tert-부틸퀴논 메티드, BHT-퀴논 메티드), 에톡시퀸, 갈산 에스테르, 오라노핀, 쿠르쿠민, 리저바트롤, 메나디온, 신남산 알데히드, 신남산 에스테르, 카페산 에스테르, 카페스톨, 카와웰, 라이코펜, 카르노솔, 술포라판, 올티프라즈, 5-(4-메톡시-페닐)-1,2-디티올-3-티온 (ADT), 술파살라진, 5-아미노살리실산 (메살라민), 5-아미노-2-히드록시-벤조산 4-(5-티옥소-5H-[1,2]디티올-3-일)-페닐 에스테르 (ATB-429), 알리신, 알릴이소티오시아네이트, 제룸본, 페네틸 이소티오시아네이트, 벤질 이소티오시아네이트, 6-메틸술피닐헥실 이소티오시아네이트, 뿐만 아니라 전술한 제제의 알킬 및 알카노일 에스테르, 알킬 에테르, 입체이성질체, 호변이성질체 및 염의 군으로부터 선택되는 단리된 Nrf2 활성화제, 또는 b) 상기 단리된 Nrf2 활성화제를 포함하는 약학 조성물의 조합물의 투여를 포함하는, 자가면역 및/또는 염증성 장애의 치료 방법으로서,
단,
상기 자가면역 및/또는 염증성 장애가 건선이고, PPAR 아고니스트가 피오글리타존이고, Nrf2 활성화제가 푸마르산 에스테르인 경우, 상기 치료가 히드록시우레아와 조합되지 않는 방법.
126. 자가면역 및/또는 염증성 장애가 건선, 경피증, 만성 신질환 (CKD), 신경변성 질환, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 섬유증, 염증성 관절염 질환 및 염증성 장 질환 (IBD) 으로부터 선택되는, 상기 구현예에 따른 치료 방법.
127. 자가면역 및/또는 염증성 장애가 다발성 경화증, 임상적 독립 증후군 (CIS), 근위축성 측색 경화증, 알츠하이머병, 헌팅톤병, 및 파킨슨병으로부터 선택되는 신경변성 질환인, 상기 구현예에 따른 치료 방법.
128. 글리타존의 군으로부터 선택된 PPAR 감마 아고니스트, 및 a) 푸마르산 에스테르, 바독솔론 메틸 (메틸 2-시아노-3,12-디옥소올레아나-1,9(11)디엔-28-오에이트, CDDO-Me, RTA 402), 에틸 2-시아노-3,12-디옥소올레아나-1,9(11)디엔-28-오에이트, 2-시아노-3,12-디옥소올레아나-1,9(11)디엔-28-산 (CDDO), 1[2-시아노-3,12-디옥소올레아나-1,9(11)-디엔-28-오일]이미다졸 (CDDO-Im), 2-시아노-N-메틸-3,12-디옥소올레아나-1,9(11)-디엔-28 아미드 (CDDO-메틸 아미드, CDDO-MA), [(±)-(4bS,8aR,10aS)-10a-에티닐-4b,8,8-트리메틸-3,7-디옥소-3,4b,7,8,8a,9,10,10a-옥타히드로페난트렌-2,6-디카르보니트릴] (TBE-31), 2-시아노-3,12-디옥소올레아나-1,9(11)-디엔-28-오니트릴 (TP-225), 3-tert-부틸-4-히드록시아니솔, 2-tert-부틸-4-히드록시아니솔 (BHA), tert-부틸퀴논 (tBQ), tert-부틸히드로퀴논 (tBHQ), 3,5-디-tert-부틸-4-히드록시톨루엔 (BHT), 2,6-디-tert-부틸-4-메틸렌-2,5-시클로헥사디엔-1-온 (2,6-디-tert-부틸퀴논 메티드, BHT-퀴논 메티드), 에톡시퀸, 갈산 에스테르, 오라노핀, 쿠르쿠민, 리저바트롤, 메나디온, 신남산 알데히드, 신남산 에스테르, 카페산 에스테르, 카페스톨, 카와웰, 라이코펜, 카르노솔, 술포라판, 올티프라즈, 5-(4-메톡시-페닐)-1,2-디티올-3-티온 (ADT), 술파살라진, 5-아미노살리실산 (메살라민), 5-아미노-2-히드록시-벤조산 4-(5-티옥소-5H-[1,2]디티올-3-일)-페닐 에스테르 (ATB-429), 알리신, 알릴이소티오시아네이트, 제룸본, 페네틸 이소티오시아네이트, 벤질 이소티오시아네이트, 6-메틸술피닐헥실 이소티오시아네이트, 뿐만 아니라 전술한 제제의 알킬 및 알카노일 에스테르, 알킬 에테르, 입체이성질체, 호변이성질체 및 염의 군으로부터 선택되는 단리된 Nrf2 활성화제, 또는 b) 상기 단리된 Nrf2 활성화제를 포함하는 약학 조성물의 조합물의 투여를 포함하는, 환자에서의 염증 경감 방법으로서,
단,
상기 염증이 건선과 함께 발생하고/하거나 건선에 의해 유발되고, PPAR 아고니스트가 피오글리타존이고, Nrf2 활성화제가 푸마르산 에스테르인 경우, 상기 치료가 히드록시우레아와 조합되지 않는 방법.
129. 글리타존의 군으로부터 선택된 PPAR 감마 아고니스트, 및 a) 푸마르산 에스테르, 3-tert-부틸-4-히드록시아니솔, 2-tert-부틸-4-히드록시아니솔 (BHA), tert-부틸퀴논 (tBQ), tert-부틸히드로퀴논 (tBHQ), 3,5-디-tert-부틸-4-히드록시톨루엔 (BHT), 2,6-디-tert-부틸-4-메틸렌-2,5-시클로헥사디엔-1-온 (2,6-디-tert-부틸퀴논 메티드, BHT-퀴논 메티드), 에톡시퀸, 갈산 에스테르, 오라노핀, 쿠르쿠민, 리저바트롤, 메나디온, 신남산 알데히드, 신남산 에스테르, 카페산 에스테르, 카페스톨, 카와웰, 라이코펜, 카르노솔, 술포라판, 올티프라즈, 5-(4-메톡시-페닐)-1,2-디티올-3-티온 (ADT), 술파살라진, 5-아미노살리실산 (메살라민), 5-아미노-2-히드록시-벤조산 4-(5-티옥소-5H-[1,2]디티올-3-일)-페닐 에스테르 (ATB-429), 알리신, 알릴이소티오시아네이트, 제룸본, 페네틸 이소티오시아네이트, 벤질 이소티오시아네이트, 6-메틸술피닐헥실 이소티오시아네이트, 뿐만 아니라 전술한 제제의 알킬 및 알카노일 에스테르, 알킬 에테르, 입체이성질체, 호변이성질체 및 염의 군으로부터 선택되는 단리된 Nrf2 활성화제, 또는 b) 상기 단리된 Nrf2 활성화제를 포함하는 약학 조성물의 조합물의 투여를 포함하는, 환자에서의 염증 경감 방법으로서,
단,
상기 염증이 건선과 함께 발생하고/하거나 건선에 의해 유발되고, PPAR 아고니스트가 피오글리타존이고, Nrf2 활성화제가 푸마르산 에스테르인 경우, 상기 치료가 히드록시우레아와 조합되지 않는 방법.
130. 염증이 만성 염증인, 상기 구현예들에 따른 방법.
131. PPAR 감마 아고니스트 글리타존이 피오글리타존 및 로시글리타존으로부터 선택되는, 상기 구현예들에 따른 방법.
132. Nrf2 활성화제가 디알킬 푸마레이트 및 모노알킬 푸마레이트로부터 선택되는 푸마르산 에스테르인, 상기 구현예들에 따른 방법.
133. Nrf2 활성화제가 디메틸 푸마레이트인, 상기 구현예들에 따른 방법.
134. 글리타존의 군으로부터 선택된 PPAR 감마 아고니스트, 및 푸마르산 에스테르, 바독솔론 메틸 (메틸 2-시아노-3,12-디옥소올레아나-1,9(11)디엔-28-오에이트, CDDO-Me, RTA 402), 에틸 2-시아노-3,12-디옥소올레아나-1,9(11)디엔-28-오에이트, 2-시아노-3,12-디옥소올레아나-1,9(11)디엔-28-산 (CDDO), 1[2-시아노-3,12-디옥소올레아나-1,9(11)-디엔-28-오일]이미다졸 (CDDO-Im), 2-시아노-N-메틸-3,12-디옥소올레아나-1,9(11)-디엔-28 아미드 (CDDO-메틸 아미드, CDDO-MA), [(±)-(4bS,8aR,10aS)-10a-에티닐-4b,8,8-트리메틸-3,7-디옥소-3,4b,7,8,8a,9,10,10a-옥타히드로페난트렌-2,6-디카르보니트릴] (TBE-31), 2-시아노-3,12-디옥소올레아나-1,9(11)-디엔-28-오니트릴 (TP-225), 3-tert-부틸-4-히드록시아니솔, 2-tert-부틸-4-히드록시아니솔 (BHA), tert-부틸퀴논 (tBQ), tert-부틸히드로퀴논 (tBHQ), 3,5-디-tert-부틸-4-히드록시톨루엔 (BHT), 2,6-디-tert-부틸-4-메틸렌-2,5-시클로헥사디엔-1-온 (2,6-디-tert-부틸퀴논 메티드, BHT-퀴논 메티드), 에톡시퀸, 갈산 에스테르, 오라노핀, 쿠르쿠민, 리저바트롤, 메나디온, 신남산 알데히드, 신남산 에스테르, 카페산 에스테르, 카페스톨, 카와웰, 라이코펜, 카르노솔, 술포라판, 올티프라즈, 5-(4-메톡시-페닐)-1,2-디티올-3-티온 (ADT), 술파살라진, 5-아미노살리실산 (메살라민), 5-아미노-2-히드록시-벤조산 4-(5-티옥소-5H-[1,2]디티올-3-일)-페닐 에스테르 (ATB-429), 알리신, 알릴이소티오시아네이트, 제룸본, 페네틸 이소티오시아네이트, 벤질 이소티오시아네이트, 6-메틸술피닐헥실 이소티오시아네이트, 뿐만 아니라 전술한 제제의 알킬 및 알카노일 에스테르, 알킬 에테르, 입체이성질체, 호변이성질체 및 염의 군으로부터 선택되는 Nrf2 활성화제, 및 임의적으로는 하나 이상의 부형제를 포함하는 약학 조성물.
135. 글리타존의 군으로부터 선택된 PPAR 감마 아고니스트, 및 푸마르산 에스테르, 3-tert-부틸-4-히드록시아니솔, 2-tert-부틸-4-히드록시아니솔 (BHA), tert-부틸퀴논 (tBQ), tert-부틸히드로퀴논 (tBHQ), 3,5-디-tert-부틸-4-히드록시톨루엔 (BHT), 2,6-디-tert-부틸-4-메틸렌-2,5-시클로헥사디엔-1-온 (2,6-디-tert-부틸퀴논 메티드, BHT-퀴논 메티드), 에톡시퀸, 갈산 에스테르, 오라노핀, 쿠르쿠민, 리저바트롤, 메나디온, 신남산 알데히드, 신남산 에스테르, 카페산 에스테르, 카페스톨, 카와웰, 라이코펜, 카르노솔, 술포라판, 올티프라즈, 5-(4-메톡시-페닐)-1,2-디티올-3-티온 (ADT), 술파살라진, 5-아미노살리실산 (메살라민), 5-아미노-2-히드록시-벤조산 4-(5-티옥소-5H-[1,2]디티올-3-일)-페닐 에스테르 (ATB-429), 알리신, 알릴이소티오시아네이트, 제룸본, 페네틸 이소티오시아네이트, 벤질 이소티오시아네이트, 6-메틸술피닐헥실 이소티오시아네이트, 뿐만 아니라 전술한 제제의 알킬 및 알카노일 에스테르, 알킬 에테르, 입체이성질체, 호변이성질체 및 염의 군으로부터 선택되는 Nrf2 활성화제, 및 임의적으로는 하나 이상의 부형제를 포함하는 약학 조성물.
136. PPAR 감마 아고니스트 글리타존이 피오글리타존 및 로시글리타존으로부터 선택되는, 상기 구현예들에 따른 약학 조성물.
137. Nrf2 활성화제가 디알킬 푸마레이트 및 모노알킬 푸마레이트로부터 선택된 푸마르산 에스테르인, 상기 구현예들에 따른 약학 조성물.
138. Nrf2 활성화제가 디메틸 푸마레이트인, 상기 구현예들에 따른 약학 조성물.
139. 상기 구현예들에 따른 약학 조성물을 포함하는 고체 경구 투여 형태.
140. 상기 구현예들 중 하나 이상 및/또는 구현예 134, 135, 136, 137 또는 138 에 따른 약학 조성물의 투여를 포함하는 자가면역 및/또는 염증성 장애의 치료 방법.
141. 자가면역 및/또는 염증성 장애가 건선, 경피증, 만성 신질환 (CKD), 신경변성 질환, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 섬유증, 염증성 관절염 질환 및 염증성 장 질환 (IBD) 으로부터 선택되는, 상기 구현예에 따른 치료 방법.
142. 자가면역 및/또는 염증성 장애가 다발성 경화증, 임상적 독립 증후군 (CIS), 근위축성 측색 경화증, 알츠하이머병, 헌팅톤병, 및 파킨슨병으로부터 선택된 신경변성 질환인, 상기 구현예에 따른 치료 방법.
143. 상기 구현예들 중 하나 이상 및/또는 구현예 134, 135, 136, 137 또는 138 에 따른 약학 조성물의 투여를 포함하는 환자에서의 염증 경감 방법.
144. 염증이 만성 염증인, 상기 구현예에 따른 방법.
145. a) 글리타존의 군으로부터 선택된 PPAR 감마 아고니스트 및 b) 푸마르산 에스테르, 바독솔론 메틸 (메틸 2-시아노-3,12-디옥소올레아나-1,9(11)디엔-28-오에이트, CDDO-Me, RTA 402), 에틸 2-시아노-3,12-디옥소올레아나-1,9(11)디엔-28-오에이트, 2-시아노-3,12-디옥소올레아나-1,9(11)디엔-28-산 (CDDO), 1[2-시아노-3,12-디옥소올레아나-1,9(11)-디엔-28-오일]이미다졸 (CDDO-Im), 2-시아노-N-메틸-3,12-디옥소올레아나-1,9(11)-디엔-28 아미드 (CDDO-메틸 아미드, CDDO-MA), [(±)-(4bS,8aR,10aS)-10a-에티닐-4b,8,8-트리메틸-3,7-디옥소-3,4b,7,8,8a,9,10,10a-옥타히드로페난트렌-2,6-디카르보니트릴] (TBE-31), 2-시아노-3,12-디옥소올레아나-1,9(11)-디엔-28-오니트릴 (TP-225), 3-tert-부틸-4-히드록시아니솔, 2-tert-부틸-4-히드록시아니솔 (BHA), tert-부틸퀴논 (tBQ), tert-부틸히드로퀴논 (tBHQ), 3,5-디-tert-부틸-4-히드록시톨루엔 (BHT), 2,6-디-tert-부틸-4-메틸렌-2,5-시클로헥사디엔-1-온 (2,6-디-tert-부틸퀴논 메티드, BHT-퀴논 메티드), 에톡시퀸, 갈산 에스테르, 오라노핀, 쿠르쿠민, 리저바트롤, 메나디온, 신남산 알데히드, 신남산 에스테르, 카페산 에스테르, 카페스톨, 카와웰, 라이코펜, 카르노솔, 술포라판, 올티프라즈, 5-(4-메톡시-페닐)-1,2-디티올-3-티온 (ADT), 술파살라진, 5-아미노살리실산 (메살라민), 5-아미노-2-히드록시-벤조산 4-(5-티옥소-5H-[1,2]디티올-3-일)-페닐 에스테르 (ATB-429), 알리신, 알릴이소티오시아네이트, 제룸본, 페네틸 이소티오시아네이트, 벤질 이소티오시아네이트, 6-메틸술피닐헥실 이소티오시아네이트, 뿐만 아니라 전술한 제제의 알킬 및 알카노일 에스테르, 알킬 에테르, 입체이성질체, 호변이성질체 및 염의 군으로부터 선택되는 Nrf2 활성화제, 및 임의적으로는 c) 투약 계획에 관한 지시사항을 포함하는 부품 키트.
146. a) 글리타존의 군으로부터 선택된 PPAR 감마 아고니스트 및 b) 푸마르산 에스테르, 3-tert-부틸-4-히드록시아니솔, 2-tert-부틸-4-히드록시아니솔 (BHA), tert-부틸퀴논 (tBQ), tert-부틸히드로퀴논 (tBHQ), 3,5-디-tert-부틸-4-히드록시톨루엔 (BHT), 2,6-디-tert-부틸-4-메틸렌-2,5-시클로헥사디엔-1-온 (2,6-디-tert-부틸퀴논 메티드, BHT-퀴논 메티드), 에톡시퀸, 갈산 에스테르, 오라노핀, 쿠르쿠민, 리저바트롤, 메나디온, 신남산 알데히드, 신남산 에스테르, 카페산 에스테르, 카페스톨, 카와웰, 라이코펜, 카르노솔, 술포라판, 올티프라즈, 5-(4-메톡시-페닐)-1,2-디티올-3-티온 (ADT), 술파살라진, 5-아미노살리실산 (메살라민), 5-아미노-2-히드록시-벤조산 4-(5-티옥소-5H-[1,2]디티올-3-일)-페닐 에스테르 (ATB-429), 알리신, 알릴이소티오시아네이트, 제룸본, 페네틸 이소티오시아네이트, 벤질 이소티오시아네이트, 6-메틸술피닐헥실 이소티오시아네이트, 뿐만 아니라 전술한 제제의 알킬 및 알카노일 에스테르, 알킬 에테르, 입체이성질체, 호변이성질체 및 염의 군으로부터 선택되는 Nrf2 활성화제, 및 임의적으로는 c) 투약 계획에 관한 지시사항을 포함하는 부품 키트.
147. PPAR 감마 아고니스트 글리타존이 피오글리타존 및 로시글리타존으로부터 선택되는, 상기 구현예들에 따른 부품 키트.
148. Nrf2 활성화제가 디알킬 푸마레이트 및 모노알킬 푸마레이트로부터 선택된 푸마르산 에스테르인, 상기 구현예들에 따른 부품 키트.
149. Nrf2 활성화제가 디메틸 푸마레이트인, 상기 구현예에 따른 부품 키트.
150. 글리타존 및 푸마르산 모노알킬 에스테르 및/또는 푸마르산 디알킬 에스테르를 포함하는 약학 조성물을 다발성 경화증 또는 임상적 독립 증후군 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 다발성 경화증 또는 임상적 독립 증후군 (CIS) 의 치료 방법.
151. 푸마르산 디알킬 에스테르가 디메틸 푸마레이트 또는 디에틸 푸마레이트로부터 선택되고, 푸마르산 모노알킬 에스테르가 모노메틸 히드로겐 푸마레이트 또는 모노에틸 히드로겐 푸마레이트로부터 선택되는, 상기 구현예들 중 하나 이상 및/또는 구현예 150 에 따른 방법.
152. 푸마르산 디알킬 에스테르가 디메틸 푸마레이트인, 상기 구현예들 중 하나 이상 및/또는 구현예 151 에 따른 방법.
153. 글리타존이 피오글리타존 또는 로시글리타존인, 상기 구현예들 중 하나 이상 및/또는 구현예 150 에 따른 방법.
154. 상기 조성물이 디메틸 푸마레이트 또는 디에틸 푸마레이트로부터 선택된 푸마르산 디알킬 에스테르를 포함하고, 글리타존이 피오글리타존 또는 로시글리타존이고, 상기 약학 조성물이 고체 경구 투여 형태인, 상기 구현예들 중 하나 이상 및/또는 구현예 150 에 따른 방법.
155. 상기 푸마르산 디알킬 에스테르가 디메틸 푸마레이트인, 상기 구현예들 중 하나 이상 및/또는 구현예 154 에 따른 방법.
156. 글리타존 및 푸마르산 모노알킬 에스테르 및/또는 푸마르산 디알킬 에스테르 및, 임의적으로는 하나 이상의 부형제를 포함하는 약학 조성물.
157. 푸마르산 디알킬 에스테르가 디메틸 푸마레이트 또는 디에틸 푸마레이트로부터 선택되고, 푸마르산 모노알킬 에스테르가 모노메틸 히드로겐 푸마레이트 또는 모노에틸 히드로겐 푸마레이트로부터 선택되는, 상기 구현예들 중 하나 이상 및/또는 구현예 156 에 따른 약학 조성물.
158. 글리타존이 피오글리타존 또는 로시글리타존인, 상기 구현예들 중 하나 이상 및/또는 구현예 156 에 따른 약학 조성물.
159. 푸마르산 디알킬 에스테르가 디메틸 푸마레이트인, 상기 구현예들 중 하나 이상 및/또는 구현예 157 에 따른 약학 조성물.
160. 상기 약학 조성물이 고체 경구 투여 형태를 포함하는, 상기 구현예들 중 하나 이상 및/또는 구현예 156 에 따른 약학 조성물.
161. 푸마르산 디알킬 에스테르가 디메틸 푸마레이트 또는 디에틸 푸마레이트로부터 선택되고, 푸마르산 모노알킬 에스테르가 모노메틸 히드로겐 푸마레이트 또는 모노에틸 히드로겐 푸마레이트로부터 선택되고, 글리타존이 피오글리타존 또는 로시글리타존이고, 상기 약학 조성물이 경구 투여 형태인, 상기 구현예들 중 하나 이상 및/또는 구현예 156 에 따른 약학 조성물.
162. 상기 푸마르산 디알킬 에스테르가 디메틸 푸마레이트인, 상기 구현예들 중 하나 이상 및/또는 구현예 161 에 따른 약학 조성물.
163. 상기 환자가 다발성 경화증 환자인, 상기 구현예들 중 하나 이상 및/또는 구현예 150 에 따른 방법.
164. 상기 환자가 임상적 독립 증후군 환자인, 상기 구현예들 중 하나 이상 및/또는 구현예 150 에 따른 방법.
165. 글리타존의 군으로부터 선택된 PPAR 감마 아고니스트 및 바독솔론 알킬을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 자가면역 및/또는 염증성 장애의 치료 또는 예방 방법.
166. 바독솔론 알킬이 바독솔론 메틸인, 상기 구현예들 중 하나 이상 및/또는 구현예 165 에 따른 방법.
167. PPAR 감마 아고니스트 글리타존이 피오글리타존 및 로시글리타존으로부터 선택되는, 상기 구현예들 중 하나 이상 및/또는 구현예 165 또는 166 에 따른 방법.
168. 자가면역 및/또는 염증성 장애가 만성 신질환인, 상기 구현예들 중 하나 이상 및/또는 구현예 165, 166 또는 167 에 따른 방법.
169. 자가면역 및/또는 염증성 장애가 다발성 경화증인, 상기 구현예들 중 하나 이상 및/또는 구현예 165, 166 또는 167 에 따른 방법.
170. a) 오라노핀, 술파살라진, 또는 5-아미노살리실산 (메살라민) 으로부터 선택된 화합물 및 b) 글리타존을 포함하는 조성물.
171. a) 오라노핀, 술파살라진, 또는 5-아미노살리실산 (메살라민) 으로부터 선택된 화합물 및 b) 피오글리타존을 포함하는 조성물.
172. a) 오라노핀, 술파살라진, 또는 5-아미노살리실산 (메살라민) 으로부터 선택된 화합물 및 b) 로시글리타존을 포함하는 조성물.
173. a) 오라노핀, 술파살라진, 또는 5-아미노살리실산 (메살라민) 으로부터 선택된 화합물 및 b) 글리타존, 예컨대 피오글리타존 또는 로시글리타존, 및 임의적으로는 c) 하나 이상의 부형제를 포함하는 약학 조성물.
174. 구현예 170 내지 173 에 따른 조성물, 바람직하게는 a) 오라노핀 또는 술파살라진 및 b) 글리타존을 포함하는 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 류마티스 관절염의 치료 방법.
175. 구현예 170 내지 173 에 따른 조성물, 바람직하게는 술파살라진 또는 5-아미노살리실산 (메살라민) 및 글리타존을 포함하는 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 염증성 장 질환, 예컨대 궤양성 대장염 및 크론병으로부터 선택된 증상의 치료 방법.
본 발명의 또다른 구현예에서, 자가면역 및/또는 염증성 질환은 구강 염증 또는 인후 염증, 예컨대 치은염, 치주염 또는 편도염이다. 바람직한 구현예에서, 이러한 질환은 바람직하게는 구강 및/또는 인후를, PPAR 감마 아고니스트, 예컨대 글리타존, 바람직하게는 피오글리타존 또는 로시글리타존, 및 Nrf2 활성화제, 예컨대 술포라판, tert-부틸히드로퀴논 및/또는 부틸화 히드록시아니솔 또는 그 밖에 본원에 언급된 것들, 바람직하게는 3-tert-부틸-4-히드록시아니솔, 2-tert-부틸-4-히드록시아니솔 (BHA), tert-부틸퀴논 (tBQ), tert-부틸히드로퀴논 (tBHQ), 3,5-디-tert-부틸-4-히드록시톨루엔 (BHT), 2,6-디-tert-부틸-4-메틸렌-2,5-시클로헥사디엔-1-온 (2,6-디-tert-부틸퀴논 메티드, BHT-퀴논 메티드), 에톡시퀸, 갈산 에스테르, 쿠르쿠민, 리저바트롤, 메나디온, 신남산 알데히드, 신남산 에스테르, 카페산 에스테르, 카페스톨, 카와웰, 라이코펜, 카르노솔, 술포라판, 올티프라즈, 5-(4-메톡시-페닐)-1,2-디티올-3-티온 (ADT), 5-아미노-2-히드록시-벤조산 4-(5-티옥소-5H-[1,2]디티올-3-일)-페닐 에스테르 (ATB-429), 알리신, 알릴이소티오시아네이트, 제룸본, 페네틸 이소티오시아네이트, 벤질 이소티오시아네이트, 6-메틸술피닐헥실 이소티오시아네이트 뿐만 아니라 전술한 제제의 알킬 및 알카노일 에스테르, 알킬 에테르, 입체이성질체, 호변이성질체 및 염을 포함하는 용액으로 헹구거나 또는 이를 포함하는 겔 또는 크림을 도포함으로써 치료된다. 상기 용액 또는 겔은 공지된 종래 부형제 제형, 예컨대 부형제로서 폴리비닐피롤리돈을 함유하는 제제의 수성 제형을 기재로 할 수 있다. 또한, 상기 용액 또는 겔은 추가로 상기 제제 이외에 항균제, 예컨대 클로로헥시딘, 예컨대 클로르헥시딘 글루코네이트, 세틸피리디늄 클로라이드, 불화주석, 헥세티딘, 벤조산 및 그 염, 예컨대 벤조산나트륨, 살리실레이트, 예컨대 메틸 살리실레이트, 염화벤잘코늄, 메틸파라벤 및/또는 도미펜 브로마이드를 함유할 수 있다.
따라서, 본 발명의 바람직한 구현예는 PPAR 아고니스트, 바람직하게는 PPAR 감마 아고니스트, 예컨대 글리타존, 바람직하게는 피오글리타존 또는 로시글리타존, 및 Nrf2 활성화제, 예컨대 술포라판, tert-부틸히드로퀴논 및/또는 부틸화 히드록시아니솔 또는 그 밖에 본원에 언급된 것들, 특히 3-tert-부틸-4-히드록시아니솔, 2-tert-부틸-4-히드록시아니솔 (BHA), tert-부틸퀴논 (tBQ), tert-부틸히드로퀴논 (tBHQ), 3,5-디-tert-부틸-4-히드록시톨루엔 (BHT), 2,6-디-tert-부틸-4-메틸렌-2,5-시클로헥사디엔-1-온 (2,6-디-tert-부틸퀴논 메티드, BHT-퀴논 메티드), 에톡시퀸, 갈산 에스테르, 쿠르쿠민, 리저바트롤, 메나디온, 신남산 알데히드, 신남산 에스테르, 카페산 에스테르, 카페스톨, 카와웰, 라이코펜, 카르노솔, 술포라판, 올티프라즈, 5-(4-메톡시-페닐)-1,2-디티올-3-티온 (ADT), 5-아미노-2-히드록시-벤조산 4-(5-티옥소-5H-[1,2]디티올-3-일)-페닐 에스테르 (ATB-429), 알리신, 알릴이소티오시아네이트, 제룸본, 페네틸 이소티오시아네이트, 벤질 이소티오시아네이트, 6-메틸술피닐헥실 이소티오시아네이트 뿐만 아니라 전술한 제제의 알킬 및 알카노일 에스테르, 알킬 에테르, 입체이성질체, 호변이성질체 및 염을 함유하는 용액 및 겔 또는 크림이다. 추가의 바람직한 구현예에서, 각 제제는 이들 용액, 겔 또는 크림 중에 용액, 크림 또는 겔의 총 중량의 적어도 0.1%, 바람직하게는 적어도 0.5% 또는 적어도 1, 2 또는 3% (w/w) 의 양으로 이용된다.
염증성 질환에서의 반응성 산소 종 및 산화방지제의 역할은 [Journal of Clinical Periodontology Volume 24, Issue 5, 1997, Pages 287-296] 에 기재된 바 있다.
치주염 및 치은염에 대한 동물 모델이 당업계에, 예컨대 [Journal of Bio medicine and Biotechnology Volume 2011, Article ID 754857, 8 pages doi: 10.1155/2011/754857] 에 익히 알려져 있다.
본 발명의 또다른 바람직한 구현예에서, PPAR 감마 아고니스트, 예컨대 피오글리타존 또는 로시글리타존은 자가면역 및/또는 염증성 장애, 예컨대 건선, 건선성 관절염, 및 관절염, 예컨대 류마티스 관절염의 치료를 위해 Nrf2 활성화제 캡사이신과 함께 투여된다. 상기 조합물은 또한 통증, 예컨대 신경병증 통증의 치료에 사용될 수 있다. 캡사이신과의 조합물은 바람직하게는 크림 또는 겔 또는 패치 형태로 국소 도포된다. 보다 바람직하게는 본 발명은 캡사이신 및 PPAR 감마 아고니스트, 예컨대 글리타존, 바람직하게는 피오글리타존 또는 로시글리타존을 포함하는 크림 또는 겔 또는 패치에 관한 것이다.
본 발명에 따른 캡사이신을 포함하는 크림, 겔 또는 패치는, 본원에 기재한 건선 및 류마티스 관절염에 대한 동물 모델에 있어서 국소 도포시, 유리한 결과를 제공한다. 상기 동물 실험에서, 캡사이신 및 PPAR 감마 아고니스트, 예컨대 글리타존, 바람직하게는 피오글리타존 또는 로시글리타존을 포함하는 크림, 겔 또는 패치는 증상이 나타나는 관절이나 다른 부위의 피부에 도포된다.
또다른 바람직한 구현예에서, Nrf2 활성화제 크로몰린 나트륨 또는 네도크로밀은 자가면역 및/또는 염증성 질환, 예컨대 천식, 알레르기 예컨대 계절성 알레르기 또는 고초열, COPD 또는 알레르기 비염의 치료 또는 예방을 위해 PPAR 감마 아고니스트, 예컨대 글리타존, 바람직하게는 피오글리타존 또는 로시글리타존과 조합된다. 바람직하게는, Nrf2 활성화제로서의, 크로몰린 나트륨 또는 그의 임의의 다른 염 또는 네도크로밀 또는 그 염, 예컨대 나트륨 염을 함유하는 조합물이, 종래 부형제를 포함하는, 용액 또는 겔 또는 크림 또는 패치, 특히 흡입액 또는 점안액 내 PPAR 아고니스트와 조합된다.
피오글리타존은 WO 2011015868 및 WO2011098746 에 개시된 것 등과 같이 거울이성질체상 순수 또는 풍부 형태로 이용될 수 있으며, 이는 구강 헹굼제, 또는 구강 겔, 흡입액, 점안액 및 피부 치료용 국소 크림 또는 겔 또는 패치에 있어 특히 유리하다.
바람직하게는, 본 발명에서 사용된 PPAR 아고니스트 및 Nrf2 활성화제는 동일한 화학적 부류의 화합물에 속하지 않는 것, 즉 Nrf2 활성화제는 바람직하게는 PPAR 아고니스트로서의 화합물의 상이한 부류에 속하는 것이 바람직하다.
염증성 및/또는 자가면역 질환의 치료에 사용되는 본 발명의 조합물을 포함하는 고체 경구 투여 형태가 바람직하다. 고체 경구 투여 형태는 당업계에 익히 알려져 있으며, 분말, 과립, 로젠지, 캡슐 및 정제, 예컨대 압축정 (CT), 당의정 (SCT), 필름 코팅정 (FCT), 장용 코팅정 (ECT), 하나 초과의 압축 사이클에 의해 제조한 압축정인 다중 압축정 (MCT), 미리 압축한 과립 위에 추가의 정제 과립을 압축시킴으로써 제조한 층상 정제, 가압 코팅정, 방출 제어 정제, 발포정, 압축 좌제, 버컬 및 설하정, 성형정 (정제 가루, TT) 및 피하 정제 (HT) 를 포함한다. 단일 약학 조성물 중에 두 제제를 함께 함유하는 고체 경구 투여 형태가 가장 바람직하다.
또한, 디메틸 푸마레이트, 모노메틸 푸마레이트, 임의적으로는 아연, 마그네슘 및/또는 칼슘 염 형태의 것 및 PPAR 아고니스트를 포함하는 조성물이 바람직하다. 건선 치료에서 이러한 조성물을 사용하는 것이 특히 바람직하다.
또한, 상기 구현예들 중 어느 것에 따른 자가면역 및/또는 염증성 질환의 치료에서 Nrf2 활성화제와 조합하여 사용되는 PPAR 감마 아고니스트로서, 특히, PPAR 감마 아고니스트 및 Nrf2 활성화제가 혼화물로 또는 두 제제를 함께 함유하는 단일 약학 제형으로 사용 또는 투여되지 않을 경우, 상기 치료가 히드록시우레아 (히드록시카르바미드) 의 투여를 제외하거나 포함하지 않는 것을 특징으로 하는 PPAR 감마 아고니스트가 바람직하다.
본 발명의 한 구현예에서, 본 발명에 따라 치료되는 자가면역 및/또는 염증성 장애는, 건선 및/또는 건선에 의해 유발하거나 그와 함께 발생하는 염증이다. 바람직하게는, 본 발명의 치료는 건선 및/또는 건선에 의해 유발하거나 그와 함께 발생하는 염증의 치료를 위해 글리타존과 디메틸 푸마레이트를 조합한다. 이 경우 글리타존이 피오글리타존이면, 특히 이것이 Nrf2 활성화제와의 혼화물로 또는 두 제제를 함께 함유하는 단일 약학 제형으로 사용 또는 투여되지 않을 경우, 치료 대상 환자는 본 발명에 따른 치료 전에 치료량의 히드록시우레아를 투여받지 않았고, 본 발명에 따른 치료와 병행하여 그리고 바람직하게는 그 이후에도 피오글리타존, 디메틸 푸마레이트 또는 그의 대사산물이 체내에 여전히 존재하는 동안에는 히드록시우레아를 투여받지 않는 것이 바람직하다. 즉, 자가면역 및/또는 염증성 장애가 건선이고 PPAR 아고니스트가 피오글리타존이고 Nrf2 활성화제가 푸마르산 에스테르인 경우, 상기 치료는, 특히 PPAR 감마 아고니스트 및 Nrf2 활성화제가 혼화물이나 두 제제를 함께 함유하는 단일 약학 제형으로 사용 또는 투여되지 않는다면, 히드록시우레아와 조합되지 않는 것이 바람직하다.
본 발명에 따라 치료되는 자가면역 및/또는 염증성 장애가 건선 및/또는 건선에 의해 유발되거나 그와 함께 발생하는 염증인 경우, 글리타존은 한 구현예에서 바람직하게는 피오글리타존 이외의 것, 예컨대 로시글리타존이거나 또는 Nrf2 활성화제는 푸마르산 에스테르 이외의 것이다.
피오글리타존 및 로시글리타존 정제는 시판되며 본 발명에 따른 조합 요법에 그대로 사용될 수 있다.
한 구현예에서, 바람직한 정제는, 하기 불활성 성분, 즉 Hypromellose 2910, 락토오스 1수화물, 스테아르산마그네슘, 미세결정질 셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜 3000, 나트륨 전분 글리콜레이트, 이산화티탄, 트리아세틴, 및 합성 적색 및 황색 산화철 및 활석 중 1 개 이상과 함께, 경구 투여용의, 로시글리타존과 균등한 로시글리타존 말레에이트를 2 mg, 4 mg, 또는 8 mg 함유하는 필름 코팅정이다.
한 구현예에서, 경구 투여용으로 바람직한 정제는 하기 부형제, 즉 락토오스 1수화물 NF, 히드록시프로필셀룰로오스 NF, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘 NF, 및 스테아르산마그네슘 NF 와 함께 배합된 피오글리타존 (염기로서) 을 15 mg, 30 mg, 또는 45 mg 함유한다.
다른 제형들은 US6355676, US7976853 및 6403121 에 준하여 수득할 수 있다.
명세서 전반에 걸쳐, 용어 "현저한 PPAR 감마 아고니스트 활성을 갖지 않는" 또는 "현저한 PPAR 감마 아고니스트 작용을 갖지 않는" 이란, 치료적으로 유용한 농도의 Nrf2 활성화제에서, 치료적으로 유용한 PPAR 감마 활성화가 얻어지거나 측정될 수 없다는 것을 의미한다.
명세서 전반에 걸쳐, 용어 "Nrf2 에 대한 현저한 작용을 갖지 않는" 또는 "Nrf2 에 대한 현저한 활성화 작용을 갖지 않는" 또는 "Nrf2 활성에 대한 현저한 영향이 없는" 이란, 치료적으로 유용한 농도의 PPAR 감마 아고니스트에서, 치료적으로 유용한 Nrf2 활성화가 얻어지거나 측정될 수 없다는 것을 의미한다.
용어 모노알킬 푸마레이트 및 모노알킬 히드로겐 푸마레이트는 모노메틸 푸마레이트 및 모노메틸 히드로겐 푸마레이트와 같이 동의어로 사용된다.
실시예
실시예 1
120.0 mg 의 디메틸 푸마레이트를 함유하는 캡슐 내 장용 -코팅 마이크로-정제의 제조
특허 US7320999 에 따르면, 12.000 kg 의 디메틸 푸마레이트를 분쇄하고, 혼합하고, 씨브 800 에 의해 균질화한다. 그 후, 하기 조성의 부형제 혼합물을 제조한다: 17.50 kg 의 전분 유도체 (STA-RX® 1500), 0.30 kg 의 미세결정질 셀룰로오스 (Avicel® PH 101), 0.75 kg 의 PVP (Kollidon® 120), 4.00 kg 의 Primogel®, 0.25 kg 의 콜로이드성 규산 (Aerosil®). 디메틸 푸마레이트를 전체 분말 혼합물에 첨가하고, 혼합하고, 씨브 200 에 의해 균질화하고, 폴리비돈 피롤리돈 (Kollidon® K25) 의 2% 수용액을 이용해 통상적인 방식으로 가공하여 결합제 과립을 수득한 후, 외부 상과 건조 상태로 혼합한다. 상기 외부 상은 0.50 kg 의 Mg 스테아레이트 및 1.50 kg 의 활석으로 이루어진다.
분말 혼합물을 통상의 방식으로 10 mg-마이크로 정제 코어로 압축시킨다.
위산에 대한 내성을 달성하기 위해, 2.250 kg 의 히드록시 프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트 (HPMCP, Pharmacoat® HP 50) 의 용액을 하기 용매 혼합물에 나누어 용해시킨다: 13.00 L 의 아세톤, 13.50 L 의 에탄올 (94 wt.-%, 2% 의 케톤에 의해 변성됨) 및 1.50 L 의 탈염수. 가소제로서, 피마자유 (0.240 kg) 를 최종 용액에 첨가하고, 이를 통상의 방식으로 마이크로 정제 코어 상에 나누어 도포하였다.
건조 완료 후, 8.170 kg 의 2-프로판올, 0.200 kg 의 탈염수 및 0.600 kg 의 글리세린 트리아세테이트 (Triacetin) 의 용매 혼합물 중의, 0.340 kg 의 활석, 0.400 kg 의 산화티탄(VI) Cronus R 56, 0.324 kg 의 유색 래커 L-Rot-lack 86837, 4.800 kg 의 Eudragit E 12.5% 및 0.120 kg 의 폴리에틸렌 글리콜 6000, pH 11 XI 의 현탁액을 동일 장치에서 필름 코트로서 도포한다. 이 절차에 의해 장용-코팅 마이크로-정제가 수득되었다.
이후, 장용-코팅 마이크로-정제를 경질 젤라틴 캡슐 안에 채워 넣고 밀봉하여 본 발명에 따라 사용한다.
마이크로 펠릿은 US7320999 에 따라 유사하게 수득할 수 있다.
실시예 2
별도 정제 층에 피오글리타존 및 디메틸 푸마레이트를 함유하는 정제의 제조
US807113 에 따라, 피오글리타존 히드로클로라이드 (99.2 g), 크로스카멜로오스 나트륨 (13.2 g) 및 락토오스 (184.9 g) 를, 유동층 과립화기 (Powrex Corp. 제, Model: LAB-1) 에서, 히드록시프로필셀룰로오스 (6.81 g) 의 수용액 136.2 g 을 분무하여 과립화한다. 수득환 과립화된 분말을 이후, 유동층 과립화기 (Powrex Corp. 제, Model: LAB-1) 에서, 히드록시프로필셀룰로오스 (7.59 g) 의 수용액 148.6 g 중에 락토오스 (36 g) 를 분산시켜 수득한 현탁액을 그 위에 분무함으로써 과립화하여, 락토오스로 코팅된 피오글리타존 히드로클로라이드-함유 과립화 분말을 수득한다. 이렇게 수득한 과립화 분말 중 일부 (23.18 g) 에, 크로스카멜로오스 나트륨 (0.728 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (0.096 g) 를 첨가하고, 혼합하여 피오글리타존 히드로클로라이드-함유 혼합 분말을 수득한다. 피오글리타존 히드로클로라이드-함유 혼합 분말을, 디메틸 푸마레이트, 전분 유도체 (STA-RX® 1500), 미세결정질 셀룰로오스 (Avicel® PH 101), PVP (Kollidon® 120), Primogel®, 및 콜로이드성 규산 (Aerosil®) 을 함유하는, 실시예 1 에 따라 수득한 분말과 함께 적층물 형태로 압축한다.
실시예 3
US7976853 에 따라, 히드록시프로필 셀룰로오스 (26.4 g, Grade SSL, Nippon Soda Co., Ltd.) (20 ℃ 의 5% 수용액의 점도: 8 mPa·s), 폴리에틸렌 글리콜 6000 (1.32 g), 산화티탄 (2.64 g) 및 피오글리타존 히드로클로라이드 (16.5 g) 를 물 (297 g) 에 분산시켜 코팅액을 수득한다. 실시예 1 에서 수득한 장용 코팅 마이크로-정제를 필름 코팅 장치 (Hicoater-Mini, Freund Industrial Co. Ltd.) 에 주입하고, 전술한 코팅액으로 코팅하여 코팅 제제를 수득한다. 이 후, 피오글리타존 히드로클로라이드로 코팅된 이들 장용-코팅 마이크로-정제를 경질 젤라틴 캡슐 안에 채워 넣고 밀봉하여 본 발명에 따라 사용한다.
다르게는, 실시예 1 에 따라, 원하는 양의 디메틸 푸마레이트를 함유하는 장용-코팅 정제를 수득한 후, 상기 기재한 바와 같은 피오글리타존 제형으로 코팅할 수 있다. 상기 정제는 본 발명에 따른 조합 치료에 그대로 사용될 수 있다.
실시예 4
피오글리타존 히드로클로라이드 (99.2 g), 크로스카멜로오스 나트륨 (13.2 g) 및 락토오스 (184.9 g) 의 혼합물을 유동층 과립화기 (Powrex Corp. 제, Model: LAB-1) 에서 히드록시프로필셀룰로오스 (6.81 g) 의 수용액 136.2 g 을 그에 분무함으로써 과립화한다. 이후, 생성된 과립화 분말을, 유동층 과립화기 (Powrex Corp. 제, Model: LAB-1) 에서, 히드록시프로필셀룰로오스 (7.59 g) 의 수용액 148.6 g 중에 락토오스 (36 g) 를 분산시켜 수득한 현탁액을 그 위에 분무함으로써 과립화시켜, 락토오스로 코팅된 피오글리타존 히드로클로라이드-함유 과립화 분말을 수득한다. 이렇게 수득한 과립화 분말의 원하는 양을 실시예 1 에 따라 수득한 디메틸 푸마레이트 장용-코팅 마이크로 정제를 함유하는 캡슐 안에 채워 넣고, 이후 밀봉한다.
실시예 5
하기 조성을 갖는, 바독솔론 메틸 대 메타크릴산 공중합체 유형 C, USP 의 4/6 중량비의 메타크릴산 공중합체 유형 C, USP 중의 무정형 바독솔론 메틸 20 mg 의 분산액으로 채운 캡슐을 US2012/022156 에 따라 제조한다.
40% 분산액으로서의 무정형 바독솔론 메틸: 11.36%
SMCC (90LM, 규화 미세결정질 셀룰로오스, FDA Inactive Ingredients Guide 에 열거됨): 36.36%
락토오스 모노히드레이트: 40.91%
히드록시프로필 메틸셀룰로오스: 6.82%
콜로이드성 이산화규소: 0.91%
마그네슘 스테아레이트: 0.91%
나트륨 라우릴 술페이트: 2.73%.
또한, 캡슐을 실시예 4 의 첫번째 파트에 따라 수득한 락토오스로 코팅된 과립화 분말인 히드로클로라이드 형태의 피오글리타존 45 mg 의 균등물로 채웠다. 상기 캡슐을 그 후 밀봉하여 사용한다.
다르게는, 바독솔론 메틸 함유 혼합물 및 피오글리타존 함유 혼합물을 압축하여 정제, 바람직하게는 제형이 층 모양으로 배열되어 있는 층상 정제로 한다. 한 구현예에서, 장용 코팅이 정제에 도포된다.
일반적인 실험 프로토콜
달리 언급하지 않는 한, 하기 동물 모델에서의 치료는 디메틸 푸마레이트 및 히드로클로라이드 형태의 피오글리타존으로 이루어지거나, 또는 동물이 이에 의해 치료되며, 이들은 증류수 중의 0.5% 메토셀룰로오스/0.1% Tween80 에 용해 또는 분산되어 1 일 2 회 경구 위관영양법에 의해 투여된다. 치료 군은 일반적으로 다음과 같다: 비히클 단독물, 디메틸 푸마레이트 단독물, 피오글리타존 단독물 또는 디메틸 푸마레이트와 피오글리타존의 조합물. 본 발명에 따른 조합물은 비히클 및 각각의 제제 단독물에 비해 치료에 대한 응답성을 향상시킨다.
암, 바람직하게는 혈액암, 예컨대 CLL 및 AML 의 치료에 있어서 본 발명에 따른 조합물의 효과는 Blood. 2006 Nov 15;108(10):3530-7 및 Cancer Res June 15, 2010 70; 4949 에 따라 확인될 수 있다.
치은염, 치주염, 편도염을 비롯한 구강 염증 및 인후 염증에서의 PPAR 감마 아고니스트와 Nrf2 활성화제의 조합물의 치료 및 예방 효과 평가를 위한 동물 모델
특정 무병원균 C3H/HeN 마우스를 J. Periodontol. 2000 Jul; 71(7): 1167-73 에 따라 감염시키고, 피오글리타존 히드로클로라이드, 술포라판 또는 tert-부틸히드로퀴논 또는 피오글리타존 히드로클로라이드와 술포라판 또는 피오글리타존 히드로클로라이드와 tert-부틸히드로퀴논의 조합물을 이용해 일반적인 예시에 따른 경구 위관영양법에 의해 매일 치료한다. 조합물에 의한 치료 결과, 예방 또는 발증 지연이 이루어지고, 개개의 제제 및 비-치료 동물에 비해 염증 징후가 감소된다. 제제의 용액으로 2 분 동안 동물의 입을 매일 헹구어 치료를 적용함으로써 유사한 성질의 결과가 얻어졌다.
류마티스 관절염에서의 PPAR 감마 아고니스트와 Nrf2 활성화제의 조합물의 치료 및 예방 효과 평가를 위한 동물 모델
동물을 Wilder, R. L. 2001 (Streptococcal Cell Wall Arthritis) Current Protocols in Immunology. 26: 15.10.1-15.10.12 에 따라 제조하고, 피오글리타존 히드로클로라이드, 디메틸 푸마레이트 또는 상기 제제의 조합물을 이용해 일반적인 예시에 따른 경구 위관영양법에 의해 매일 치료한다. 조합물에 의한 치료 결과, 예방 또는 발증 지연이 이루어지고, 개개의 제제 및 비-치료 동물에 비해 관절염 및 염증의 징후가 감소된다.
건선 치료에서의 효과 평가를 위한 동물 모델의 사용
중증 복합 면역결핍 (SCID) 마우스 모델은 인간에서 건선 치료를 위한 화합물의 효능을 평가하는데 사용될 수 있다 (Boehncke, Ernst Schering Res Found Workshop 2005, 50, 213-34; 및 Bhagavathula et ah, J Pharmacol Expt 7 Therapeutics 2008, 324(3), 938-947).
SCID 마우스를 조직 수여자로서 사용한다. 각각 정상 또는 건선 지원자에 대한 하나의 생검을 수여 마우스의 등 표면 상에 이식한다. 이식 후 1 내지 2 주 후에 치료를 개시한다. 인간 피부 이식된 동물을 치료 군으로 나눈다. 동물을 14 일 동안 1 일 2 회 치료한다. 치료 종료시, 동물의 사진을 찍고, 그 후 안락사시킨다. 마우스 피부 주변을 따라 이식한 인간 조직을 수술하여 제거하고, 10% 포르말린에 고정시키고, 현미경 관찰을 위한 샘플을 수득한다. 표피 두께를 측정한다. 조직 구획을 증식-관련 항원 Ki-67 에 대한 항체 및 항-인간 CD3+ 모노클로날 항체로 염색하여 이식 조직 내 인간 T 림프구를 검출한다. 또한 구획들을 c-myc 및 β-카테닌에 대한 항체를 이용해 탐침한다. 치료의 긍정적인 반응은 건선 피부 이식물의 평균 표피 두께의 감소로 나타난다. 긍정적인 반응은 또한 각질세포 내 Ki-67 의 발현 감소와도 연관된다.
다발성 경화증의 치료를 위한 PPAR 감마 아고니스트와 Nrf2 활성화제의 조합 물의 치료 효과 평가를 위한 일반적인 EAE 동물 모델
동물 및 EAE 유도 암컷 C57BL/6 마우스, 8-10 주령 (Harlan Laboratories, Livermore, CA) 을, 200 μg 의 미엘린 올리고덴드로사이트 당단백질 펩티드 (MOG3S-S) (Invitrogen 에 의해 합성됨) 로서 완전 프로인트 아쥬반트 (CFA) (4 mg/nL 결핵균 함유) 와 유화시킨 (1:1 부피비) 것에 의해 옆구리 및 중앙 견갑골 부위에서 피하로 면역화시켰다. 삼방 스탑콕에 의해 연결된 2 개의 유리 Luer-Lock 시린지를 이용해 시린지-압출법에 의해 에멀젼을 제조한다. 또한 마우스를 면역화한 당일 및 면역화 이틀째 날에 200 ng 백일해 독소 (List Biological Laboratories, Inc, Campbell, CA) 의 복강 주사를 마우스에 놓는다. 마우스의 체중을 측정하고, 실험용 자가면역 뇌척수염 (EAE) 의 임상적 증후에 대해 매일 조사한다. 음식 및 물을 자유롭게 제공하고, 일단 동물이 질병을 나타내기 시작하면 음식을 케이지 바닥에 제공한다.
임상 평가
면역화 후 7 일째부터 마우스를 매일 스코어링한다. 임상 스코어링 스케일은 다음과 같다 (Miller and Karplus, Current Protocols in Immunology 2007, 15.1.1-15.1.18): 0 = 정상; 1 = 축처진 꼬리 또는 뒷다리 약함 (보행 중의 케이지 상부의 바 사이에 발 미끄러짐에 의해 규정); 2 = 축처진 꼬리 및 뒷다리 약함; 3 = 부분적인 뒷다리 마비 (뒷다리로 체중을 지지할 수 없지만, 여전히 한쪽 또는 양쪽 뒷다리는 어느 정도 움직일 수 있음); 4 = 완전한 뒷다리 마비; 5 = 빈사 상태 (앞다리 마비를 포함함) 또는 사망.
다발성 경화증의 치료를 위한 PPAR 감마 아고니스트와 Nrf2 활성화제의 조합 물의 치료 효과 평가를 위한 동물 모델
C57BL/6 계통 체중 17~20 g 에 속하는 4~6 주령의 암컷 마우스에 대해 실험을 실시한다. ≥95% 순도의 합성 미엘린 올리고덴드로사이트 당단백질 펩티드 35-55 (MOG35-55, MEVGWYRSPFSRVVHLYRNGK) 를 이용하여 실험용 자가면역성 뇌척수염 (EAE) 을 적극적으로 유발시킨다. 각 마우스를 마취하고, 200 μg 의 MOG 펩티드, 및 100 μL 의 인산염-완충 염수에 유화된 Quilija bark 로부터의 사포닌 추출물 15 μg 을 받게 한다. 25 μL 체적을 4 개의 복부 영역에 걸쳐 피하 주사한다. 또한, 마우스에, 200 μL 의 PBS 중의 200 ng 의 백일해 독소를 복강내 주사한다. 백일해 독소의 제 2 의 동일한 주사를 48 시간 후에 놓는다.
매일의 치료를, 후-접종 26 일째부터 36 일째까지 연장한다. 임상 스코어를 후-접종 0 일째부터 60 일째까지 매일 얻는다. 임상 징후를 하기 프로토콜을 이용해 스코어링한다: 0, 검지가능한 징후 없음; 0.5, 말초 꼬리 축 처짐, 굽은 등 외관 및 조용한 거동; 1, 완전히 축 처진 꼬리; 1.5, 축 처진 꼬리 및 뒷 다리 약함 (불안정 보행 및 뒷다리에 의한 약한 그립); 2, 편측의 부분적인 뒷다리 마비; 2.5, 양측의 뒷다리 마비; 3, 완전한 양측 뒷다리 마비; 3.5, 완전한 뒷다리 마비 및 편측의 앞다리 마비; 4, 뒷다리 및 앞다리의 전체 마비 (Eugster et al., Eur J Immunol 2001, 31, 2302-2312).
염증 및 탈수초를 EAE 마우스의 CNS 의 절편에 대한 조직진단에 의해 평가한다. 마우스를 30 또는 60 일 후에 도살하고, 전체 척수를 제거하고, 0.32 M 수크로스 용액에 40 ℃ 에서 밤새 넣는다. 조직을 제조하고, 구분한다. Luxol 패스트 블루 스테인 (fast blue stain) 을 이용하여 탈수초의 영역을 관찰한다. 헤마톡실린 및 에오신 염색을 이용하여 단핵 세포의 핵을 어둡게 염색함으로써 염증 영역을 강조한다. H&E 로 염색된 면역 세포를 광학 현미경 하에 맹검 방식으로 카운트한다. 구획을 회색 및 흰색으로 나누어 각 섹터를 손으로 카운트하고, 그 후 합쳐 구획에 대한 총합을 얻는다. T 세포를 항-CD3+ 모노클로날 항체로 면역표지한다. 세정 후, 구획을, 염소 항-래트 HRP 2 차 항체와 함께 인큐베이션한다. 그 후, 구획을 세정하고, 메틸 그린으로 대비 염색한다. 후-접종 30 및 60 일째에 마우스로부터 단리한 지라세포를 용해 버퍼로 처리하여 적혈구 세포를 제거한다. 그 후, 세포를 PBS 중에 재현탁시키고, 카운트한다. 약 3 × 106 세포/mL 밀도의 세포를, 20 μg/mL 의 MOG 펩티드와 함께 밤새 인큐베이션한다. 시뮬레이션한 세포로부터의 상청액을 적절한 마우스 IFN-γ 이뮤노어세이 시스템을 이용하여 IFN-γ 단백질 수준에 대해 검정한다.
염증성 장 질환의 치료에서의 효과 평가를 위한 동물 모델의 사용
염증성 장 질환의 동물 모델은 Jurjus et al, J Pharmaocol Toxicol Methods 2004, 50, 81-92; Villegas et al, Int'l Immunopharmacol 2003, 3, 1731-1741; 및 Murakami et al, Biochemical Pharmacol 2003, 66, 1253-1261 에 기재되어 있다. 예를 들어, 하기 프로토콜을 이용하여, 염증성 장 질환, 크론병 및 대장염을 치료하기 위한 본 발명에 따른 조합물의 효과를 평가할 수 있다.
암컷 ICR 마우스를 이용한다. 마우스를 치료 군으로 나눈다. 상기 군에, 물 (대조군), 수도물 중 5% DSS 를, 대장염을 유발시키는 실험 시작점에 제공하거나, 치료제를 제공한다. 1 주간의 치료제 투여 후, 수도물 중 5% DSS 도 또한 1 주 동안 치료제를 받은 군에 투여한다. 실험 종료시에, 모든 마우스를 도살하고, 대장을 제거한다. 대장 점막 샘플을 얻고 균질화한다. 염증유발성 매개물질 (예를 들어, IL-1α, IL-1β, TNF-α, PGE2 및 PGF2α) 및 단백질 농도를 정량화한다. 각 절제한 대장을 조직적으로 조사하고 대장에 대한 손상을 스코어링한다.
천식 치료에서의 효과 평가를 위한 임상 시험
안정된 경도 내지 중간정도의 천식을 가진 성인 대상체 (비흡연자) 를 등록한다 (예를 들어, Van Schoor and Pauwels, Eur Respir J 2002, 19, 997-1002 를 참조). 랜덤화 이중맹검 플라시보 대조 2 기 크로스오버 디자인을 이용한다. 플라시보, 디메틸 푸마레이트 단독물, 피오글리타존 단독물 및 디메틸 푸마레이트와 피오글리타존의 조합물을 상이한 치료군에서 경구 투여한다. 본 발명에 따른 조합물은 비히클 및 제제 단독물에 비해 치료에 대한 반응이 향상된다.
만성 폐색성 폐질환의 치료에서의 효과 평가를 위한 동물 모델의 사용
담배 연기에 만성적으로 노출된 마우스를 이용한 동물 모델을 이용하여 폐기종의 치료에 있어서의 효능을 평가할 수 있다 (예를 들어, Martorana et al., Am J Respir Crit Care Med 2005, 172, 848-835; 및 Cav arra et al, Am J Respir Crit Care Med 2001, 164, 886-890 을 참조). 6 주령의 C57B1/6J 수컷 마우스를 이용한다. 급성 시험에서는, 마우스를, 20 분 동안 실내 공기에 노출하거나 5 개의 담배의 연기에 노출한다. 만성 시험에서는, 7 개월간 1 주에 5 일 동안 실내 공기에 노출하거나 3 개 (1 일) 의 담배 연기에 노출한다.
급성 시험에서는, 마우스를 3 개의 군으로 나눈다. 그 후, 이들 군을 각각 10 마리의 4 개의 소그룹으로 나눈다: (1) 치료 없음/공기 노출; (2) 치료 없음/연기 노출; (3) 디메틸 푸마레이트 및 피오글리타존의 조합물 + 연기 노출; (4) 피오글리타존 + 연기 노출; 및 (5) 디메틸 푸마레이트 + 연기 노출. 제 1 군에 있어서, 트롤록스 당량 항산화능 (trolox equivalent antioxidant capacity) 을, 기관지 폐포 세정액 중에서의 노출 마지막에 평가한다. 제 2 군에 있어서, 사이토카인 및 케모카인을 4 시간때에 시판 사이토카인 패널을 이용하여 기관지 폐포 세정액 중에서 결정하고; 제３군에 있어서, 기관지 폐포 세정액 세포 카운트를 24 시간때에 평가한다.
파킨슨병의 치료에서의 PPAR 감마 아고니스트와 Nrf2 활성화제의 조합물의 치료 효과 평가를 위한 동물 모델
MPTP 유도 신경독성
MPTP, 또는 1-메틸-4-페닐-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘은 남성 및 실험 동물의 양쪽 모두에서 파킨슨 증후군을 발증시키는 신경독이다. MPTP 신경독의 메카니즘의 연구는, 그것이 MPTP 에 대한 모노아민 옥시다아제의 활성에 의해 형성되는, 주요 대사물질 MPP+ 의 발생에 관여하고 있는 것을 보여준다. 모노아민 옥시다아제 저해제는 마우스 및 영장류의 양쪽 모두에 있어서 신경독을 블로킹한다. 도파민작동성 뉴런을 위한 MPP+ 신경독성 효과의 특이성은 시냅스성 도파민 수송체에 의한 MPP+ 의 흡수가 원인이 되는 것으로 보인다. 이 수송체의 블로커는 MPP+ 신경독성을 방해한다. MPP+ 는, 레테논 결합 사이트에서 착체 I 에 결합하고 산화적 인산화를 저해하는, 미토콘드리아 착체 I 활성의 비교적 특이적인 저해제인 것이 확인되었다. 생체내 연구는, MPTP 가 마우스에서의 선조체 ATP 농도를 고갈시킬 수 있는 것을 나타내었다. 래트에게 선조체내 (intrastriatally) 투여된 MPP+ 가 유의미한 ATP 고갈을 일으키고 또한, 주입 부위에서 선조체에 국한된 락테이트 농도 증가를 일으킨다는 것이 입증되었다. ATP 생성을 향상시키는 화합물은 마우스에 있어서의 MPTP 독성에 대해 보호할 수 있다.
MPTP 로의 치료 전 3 주 동안, 마우스 또는 래트를 비히클 단독물, 디메틸 푸마레이트 단독물, 피오글리타존 단독물, 또는 디메틸 푸마레이트와 피오글리타존의 조합물 중 하나로 치료한다. MPTP 를 적절한 용량, 투여 간격 및 투여 모드로, 도살 전 1 주 동안 투여한다. 대조군은 생리 식염수 또는 MPTP 히드로클로라이드 단독물 중 하나를 받는다. 도살 후에, 2 개의 선조체를 급속히 해체하여, 차가운 0.1 M 과염소산에 넣는다. 그 다음에, 조직을 초음파 처리하고, 앨리쿼트를 단백질 함량에 관해 형광광도계 어세이를 이용하여 분석한다. 도파민, 3,4-디히드록시페닐아세트산 (DOPAC) 및 호모바닐린산 (HVA) 도 또한 정량화한다. 도파민 및 대사산물의 농도를 nmol/mg 단백질로서 나타낸다.
할로페리돌 -유도 히포로코모션 ( Hypolocomotion )
설치류에서의 할로페리돌 등의 도파민 안타고니스트의 행동 억제 효과를 역행시키는 화합물의 능력은 잠재적 항파킨슨 효과를 갖는 약물을 스크리닝하기 위한 유효한 방법이라고 생각된다 (Mandhane et al., Eur. J. Pharmacol 1997, 328, 135-141). 그러므로, 마우스의 자발운동 활성에 있어서의 할로페리돌-유도 결손을 블로킹하는 치료제의 능력은, 생체내 및 잠재적 파킨슨병 효력의 양쪽 모두를 평가하기 위하여 사용할 수 있다.
상기 실험에 사용하는 마우스를 제어 환경에 넣어 두어 실험 사용 전에 순응시킨다. 시험 1.5 시간 전에, 기준 자발운동 활성을 적어도 50% 저하시키는 용량인 0.2 mg/kg 할로페리돌을 마우스에 투여한다. 치료제를 시험 전 적절히 길게 투여한다. 그 후, 동물을 개별적으로 평평한 구멍있는 뚜껑이 달린 깨끗하고 투명한 폴리카보네이트 케이지에 넣는다.
빔 차단을 표로 만드는 컴퓨터에 인터페이스시킨 3×6 어레이의 포토셀을 포함하는 프레임 안에 케이지를 넣어서 수평 자발운동 활성을 결정한다. 마우스를 1 시간 동안 간섭하지 않고 탐색시키고, 이 기간 동안 만든 빔 차단의 수를 자발운동 활성의 지표로서 작용시키고, 이것을 통계적으로 유의미한 차이에 대하여 대조 동물의 데이터와 비교한다.
6- 히드록시도파민 동물 모델
파킨슨병에서 보여지는 신경화학적 결손은 도파민 신경독인 6-히드록시도파민 (6-OHDA) 을 흑질 선조체 뉴런의 세포 몸체 또는 축색 돌기 섬유 중 어느 하나를 포함한 뇌 영역에 국소 주입함으로써 재현될 수 있다. 뇌의 한쪽에서만 흑질 선조체 경로를 편측에서 장해함으로써, 운동 억제의 행동 비대칭을 관측한다. 편측으로 장해된 동물은 여전히 움직이는 것이 가능하고 자기 유지가 가능하지만, 장해된 쪽에 남아 있는 도파민-감수성 뉴런은 자극에 대해 과민하게 된다. 이것은, 아포모르핀 등의 도파민 아고니스트의 전신 투여 후에, 동물이 장해 측과는 반대측의 방향으로 현저한 회전을 나타내는 것이 관측되는 것으로 입증된다. 6-OHDA 장해 래트에 있어서 반대측성 회전을 유발하는 화합물의 능력은 파킨슨병의 치료에서의 약물 효능을 예측하는데 있어 감수성이 있는 모델인 것을 나타냈다.
수컷의 Spraque-Dawley 래트를 제어 환경에 넣어 두어 실험 사용 전에 순응시킨다. 수술 15 분 전에, 동물에 노르아드레날린 흡수 저해제인 데시프라민 (25 mg/kg) 의 복강내 주사를 실시하여 비도파민 뉴런에 대한 손상을 방지한다. 그 후, 동물을 마취 챔버에 넣고, 산소 및 이소플루란의 혼합물을 이용하여 마취한다. 의식이 없어지면, 정위고정 프레임으로 동물을 수송하여, 여기서, 마취를 마스크를 통해 유지한다. 머리의 상부를 이발하고, 요오드 용액을 이용하여 멸균한다. 건조되면, 두피의 중앙선을 따라 2 cm 길이로 절개하고, 피부를 오므리고, 두개골을 노출하도록 클립으로 고정한다. 그 후, 주입 부위 위쪽으로 두개골을 통해 작은 구멍을 뚫는다. 흑질 선조체 경로를 장해시키기 위해서, 주입 캐뉼러를 천천히 오른쪽 중간 전뇌 다발 위쪽의 위치, 전후방향 -3.2 mm, 브레그마로부터 중앙 측방 -1.5 mm, 및 경막의 아래 7.2 mm 의 깊이까지 내렸다. 캐뉼러를 내린 2 분 후에, 6-OHDA 를 4 분에 걸쳐 0.5 μL/min 의 속도로 수액하고, 최종 용량을 8 μg 로 한다. 캐뉼러를 추가 5 분 동안 놓아 두어 확산을 촉진시키고, 그 후 천천히 뽑아낸다. 그 후, 피부를 봉합해 닫고, 정위고정 프레임으로부터 동물을 꺼내고, 그 하우징으로 되돌린다. 래트는 행동 시험 전 2 주 동안 수술로부터 회복하게 둔다.
스테인리스 스틸 보울 (45 cm 직경 × 15 cm 높이) 을 가지며 그 보울의 가장자리 주위에 있으면서 29 cm 의 높이까지 연장하고 있는 투명 Plexiglas 커버에 포위되고 있는 로타미터 시스템을 이용하여 회전 행동을 측정한다. 회전을 평가하기 위해서, 보울의 위쪽에 있는 광학 로터미터에 접속되어 있는 스프링 사슬에 부착된 크로쓰 쟈켓에 래트를 배치하여, 부분 회전 (45°) 또는 완전 회전 (360°) 으로서 왼쪽 또는 오른쪽으로의 운동을 평가한다.
치료제를 시험 전에 적절한 기간 동안 제공한다. 동물에게 역치 용량 이하의 아포모르핀을 피하 주사한 후, 하니스에 넣는다. 회전 수를 1 시간 동안 기록한다. 그 시간 시험 기간 도중 완전 반대측 회전의 총 수는 항파킨슨 약물 효능의 지표로서의 역할을 한다.
알츠하이머병의 치료를 위한 치료 효과 평가를 위한 동물 모델
스웨덴 AD 돌연변이 유전자를 발현하는 이형접합 트랜스제닉 마우스 hAPPK670N, M671L (Tg2576; Hsiao, Learning & Memory 2001, 8, 301-308) 를 알츠하이머병의 동물 모델로서 사용한다. 동물을 12:12 명/암 사이클로, 음식 및 물을 자유롭게 섭취가능한 표준 조건 하에 넣어 둔다. 9 월령에 시작하여, 마우스를 두가지 군으로 나눈다. 동물 군은 6 주에 걸쳐서 치료를 받는다.
모든 실험군에 있어서 2 주에 걸쳐 동일한 순서를 이용하여 각 약물 용량으로 행동 시험을 실시한다: (1) 공간 역전 학습, (2) 자발운동, (3) 공포 컨디셔닝, 및 (4) 충격 감도.
공간 학습 패러다임 및 역전 학습의 획득을, Bardgett et al,, Brain Res Bull 2003, 60, 131-142 에 기재된 바와 같이 물 T-미로를 이용하여 시험 화합물의 투여 최초 5 일 동안 시험한다. 마우스를 제 1 일 ~ 제 3 일 사이에 물 T-미로에 길들이고, 과업 획득은 4 일째부터 시작한다. 4 일째에, 6 내지 8 회의 올바른 선택이 연속적인 자취로 만들어질 때까지 미로의 하나의 선택 암 (arm) 에서 도피대를 찾도록 마우스를 훈련시킨다. 그 후, 역전 학습 단계를 5 일째에 실시한다. 역전 학습 단계 도중, 4 일째에 도피대의 위치와는 반대에 있는 선택 암에서 도피대를 찾도록 마우스를 훈련시킨다. 동일한 성능 기준 및 시험간의 간격을 과업 획득 동안에서와 같이 이용한다.
공간 역전 학습 패러다임의 결과가 보행의 능력에 의해 영향을 받지 않는 것을 결정하기 위하여 큰 보행 운동을 평가한다. 나머지 2 일 후, 수직 및 미세 이동 운동을 제외한 수평 보행 운동을, 8 일째에 운동-감수성 디텍터의 그리드를 구비한 챔버에서 평가한다. 수평 방향에 있는 디텍터의 동시 블로킹 및 언블록킹 (unblocking) 을 수반하는 운동 회수를 1 시간 사이에 측정한다.
전후관계 (contextual) 및 신호 기억에 관한 동물의 능력을 9 일째에 시작하여 공포 컨디셔닝 패러다임을 이용해 시험한다. 시험은 그리드 플로어 아래에 있는 민트 추추물 등의 냄새 발산 용액에 침지한 흡수성 면 조각을 포함하는 챔버에서 실시한다. 5 분 3 회 시행 80 db, 2800 Hz 의 톤-풋 쇼크 시퀀스를 투여하여 동물을 9 일째에 훈련시킨다. 10 일째에, 톤 및 풋 쇼크에 노출하지 않으면서 챔버로 각 마우스를 되돌리고, 8 분 동안 10 초 마다 얼어붙음 (freezing) 거동의 유무를 기록함으로써 전후관계에 대한 기억을 시험한다. 얼어붙음은 보행, 냄새 맡는 동작 또는 상동증 등, 호흡 이외의 움직임이 없는 것으로서 정의된다.
11 일째에, 교호적인 전후관계 및 청각 신호에 대한 동물의 응답을 시험한다. 코코넛 추출물을 컵에 넣고 80 dB 톤을 주지만, 풋 쇼크는 가하지 않는다. 교호적인 전후관계에 대한 응답의 유무를, 그 후, 시행 최초 2 분 동안에 결정한다. 그 후, 시행 나머지 8 분 동안 톤을 연속적으로 주고 톤에 대한 응답에 있어서의 얼어붙음의 유무를 결정한다.
12 일째에, 조건 자극, 즉, 풋 쇼크에 대한 감수성을 평가하기 위해 동물을 시험한다. 행동 시험의 마지막 날 이후, 동물을 마취시키고 뇌를 제거하고, 하룻밤 후-고정시켜 (post-fixed), 해마를 통과해 구획을 절단한다. 구획을 염색하여 β-아밀로이드 플라크를 화상 형성한다.
데이터를 적절한 통계법을 이용하여 분석한다.
헌팅턴병의 치료를 위한 치료 효과 평가를 위한 동물 모델
헌팅턴병의 트랜스제닉 마우스에서의 신경 보호 효과
N171-82Q 계의 트랜스제닉 HD 마우스 및 비트랜스제닉 한배 새끼를 10 주령 부터 시험한다. 마우스를 회전 로드 (로타로드) 위에 놓는다. 마우스가 로타로드로부터 떨어지는 시간 길이를 운동 협응력의 측정치로서 기록한다. 마우스가 이동하는 총 거리도 또한 전체의 자발운동의 측정치로서 기록한다. 디메틸 푸마레이트와 피오글리타존의 조합물에 의한 치료에 대한 개선된 응답을 나타내는 마우스는, 비히클 또는 제제 중 하나의 단독물을 투여한 마우스보다 긴 시간 동안 로타로드 상에 머무르고 더욱 멀리 이동한다.
헌팅턴병의 말로네이트 모델
에너지 발생 경로에 관여하는 효소의 일련의 가역성 및 비가역성 저해제를 이용하여, 파킨슨병 및 헌팅턴병 등의 신경변성 질환을 위한 동물 모델을 생성하였다. 특히, 세포 에너지 항상성에 영향을 미치는 효소인 숙시네이트 데히드로게나아제의 저해제를 이용하여 헌팅턴병의 모델을 생성하였다.
헌팅턴병에 관한 이 말로네이트 모델에 있어서, 치료제를 적절한 용량, 투여 간격, 및 경로로 수컷의 Spraque-Dawley 래트에 투여한다. 말로네이트의 투여 전 2 주 동안 치료제를 투여한 후, 추가 1 주 동안 말로네이트를 투여한 후, 도살한다. 말로네이트를 증류 탈염수에 용해하고, 0.1 M HCl 로 pH 를 7.4 로 조절한다. 1.5 μL 의 3 μmol 말로네이트의 복강 주입을, 4.5 mm 복부로부터 경막까지 및 브레그마 2.4 mm 측부로부터 중앙라인까지의 수준으로 왼쪽 선조체 내에 실시한다. 동물을 참수에 의해 7 일째에 도살하고, 뇌를 재빨리 제거하고, 빙랭 0.9% 염수 용액에 넣는다. 뇌를, 뇌 몰드 내 2 mm 간격으로 구분한다. 그 후, 슬라이스를 2% 2,3,5-트리페닐테트라졸륨 클로라이드 중에, 뒤쪽 아래로 넣는다. 슬라이스를 실온에서 30 분 동안 어두운 곳에서 염색한 후, 제거하고, 4% 파라포름알데히드 pH 7.3 에 넣는다. 창백한 염색에 의해 나타나는 병변을, 각 구획의 뒤쪽 표면에서 평가한다. 상기 측정치를 인접 Nissl 염색 구획 상에서 얻은 측정치와 비교 평가한다.
근위축성 측색 경화증의 치료를 위한 치료 효과 평가를 위한 동물 모델
마우스가 인간 수퍼옥시드 이스뮤타아제 (SOD) 돌연변이 글리신-알라닌을 잔기 93 (SOD1) 에서 발현시키는 SOD1 돌연변이-관련 ALS 의 마우스 모델을 개발하였다. 이들 SOD1 마우스는 SOD 의 유해 특성의 우성 획득을 나타내며, 운동 신경 세포의 변성을 발생하고, 인간 ALS 와 유사한 기능 부전을 발생한다. SOD1 트랜스제닉 마우스는, 약 3 월령에서 뒷다리 약함의 증상을 나타내며, 4 개월에 죽는다. 인간 ALS 와 공통 특징으로서는 아스토로사이토시스 (astrocytosis), 마이크로글리오시스 (microgliosis), 산화 스트레스, 사이클로옥시게나아제/프로스타글란딘의 레벨 증가, 및 병이 진행함에 따라, 극심한 운동 신경세포의 손실을 들 수 있다. 인간 Cu/Zn-SOD G93A 돌연변이 (B6S JL-TgN (SOD1-G93A) 1 Gur) 를 과잉발현하는 트랜스제닉 마우스 및 비-트랜스제닉 B6/SJL 마우스 및 이들의 야생 한배 새끼에 대해 연구를 실시한다. 마우스를 1 일 12 시간 조명 사이클로 수용하고, (45 일의 날령에서 개시하여), 동일한 펠릿으로 가공된, 시험 화합물-보충 음식물, 또는 대조로서, 통상 배합 콜드 프레스 음식물 중 어느 하나를 자유롭게 접근하게 둔다. 유전자형 동정은 Gurney et al, Science 1994, 264(5166), 1772-1775 에 기재된 바와 같이 날령 21 일째에 실시할 수 있다. SOD1 마우스를 군으로 나누어 치료제를 적절한 기간 동안 투여한다.
마우스를 매일 관찰하고, 매주 중량을 측정한다. 건강 상태를 평가하기 위해, 마우스를 매주 중량 측정하고, 낙루/타액 분비, 눈꺼풀의 닫힘, 귀의 씰룩거림 및 동공 응답, 위스커 배향, 자세 및 정향 반사 및 전체적 신체 상태 스코어의 변화를 조사한다. 일반적인 병원학적 시험을 도살시에 실시한다.
동물의 운동 협응력 성능은 당업자에게 알려져 있는 하나 이상의 방법에 의해 평가할 수 있다. 예를 들어, 운동 협응력은 신경학적 스코어링법을 이용하여 평가될 수 있다. 신경학적 스코어링에 있어서, 각 사지의 신경학적 스코어를 모니터링하고, 규정된 4-포인트 스케일에 따라 기록한다: 0 - 뒷다리의 정상 반사 (동물은 그 꼬리로 들어올렸을 때에 뒷다리를 벌릴 것이다); 1 - 뒷다리의 이상 반사 (동물은 그 꼬리로 들어올렸을 때에 뒷다리를 벌리지 않는다); 2 - 사지의 이상 반사 및 마비의 증거; 3 - 반사의 결여 및 완전한 마비; 및 4 - 옆으로 놓았을 때 30 초 이내에 직립하는 능력이 없음 또는 사망하여 발견됨. 1 차적 엔드 포인트는 생존이고, 2 차적 엔드 포인트는 신경학적 스코어 및 체중이다. 신경학적 스코어 관측 및 체중 측정은 1 주에 5 일 실시하여 기록한다. 적절한 통계법을 이용하여 데이터 분석을 실시한다. 로타로드 시험은 회전 다월 (dowel) 상에 동물이 머물러 있는 능력을 평가하여, 운동 협응력 및 고유 감각성의 평가를 실시할 수 있다. 상기 장치는 3 cm 직경의 자동 로드가, 예를 들어, 분 당 12 회전으로 회전하고 있는 것이다. 로타로드 시험은 마우스가 떨어지지 않고 로드 위에 어느 정도 오래 동안 유지할 수 있는지를 측정한다. 상기 시험은 120 초의 임의의 한계점 이후 중지한다. 120 초 전에 동물이 떨어진다면, 그 성능을 기록하고, 2 회의 추가 시행을 실시한다. 3 회 시행의 평균 시간을 산출한다. 보행 시간의 감소에 의해 운동 결핍이 나타난다.
그리드 시험에 있어서, 평면 서포트 위에 있는 그리드 (길이: 37 cm, 폭: 10.5 cm, 메쉬 사이즈: 1 ×1 cm2) 위에 마우스를 놓는다. 마우스가 발을 그리드를 통해 넣는 회수를 카운트하여 운동 협응력의 측정치로서 이용한다. 매달림 시험은 동물이 와이어에 매달리는 능력을 평가한다. 장치는 테이블의 40 cm 위쪽에 수평으로 뻗어 있는 와이어이다. 동물은 앞발로 와이어에 붙게 된다. 동물이 3 회 연속 시행 동안 뒷발로 스트링을 잡는데 필요한 시간을 기록한다 (최대 60 초).
운동 활성 상태를 평가하기 위하여 전기생리학적 측정 (EMG) 도 이용할 수 있다. 근전계 기록을 근전도 검사를 이용하여 실시한다. EMG 모니터링 동안에, 마우스를 마취한다. 측정되는 파라미터는 화합물 근육 활동 전위 (CMAP) 의 진폭 및 잠복기 (latency) 이다. CMAP 는 죄골 신경의 자극 후에, 장딴지근에서 측정된다. 참조 전극은 아킬레스건 부근에 삽입되고, 활성 바늘은 꼬리의 기저부에 배치된다. 그라운드 바늘은 마우스의 등 아래에 삽입된다. 최대이상의 강도 (12.9 mA) 로 좌골 신경을 단일의 0.2 msec 펄스로 자극한다. 응답의 진폭 (mV) 및 잠복기 (ms) 를 측정한다. 진폭은 활성 운동 단위수의 지표이고, 한편 말단 잠복기는 운동 신경 전도 속도를 반영한다. 본 발명에 따른 조합물의 효과는 또한 바이오마커 분석을 이용하여 평가될 수 있다. 운동 장해의 개시 동안에, SOD1 마우스에 있어서의 단백질 바이오마커의 조절을 평가하기 위해서, 다양한 표면 화학/생화학적 특성을 갖는 요추 골수 (단백질 추출물) 의 샘플을 프로테인칩 어레이 (ProteinChip Array) 에 적용하고, 예를 들어, 표면 증강 레이저 탈착 이온화 비행시간 질량 분석에 의해 분석한다. 그 후, 적분 단백질 질량 프로파일 분석법을 이용하여, 다양한 처리 군의 단백질 발현 프로파일을 비교하기 위하여 데이터를 이용한다. 분석은 적절한 통계 방법을 이용하여 실시할 수 있다.
증중 근무력증에서의 치료 효과 평가를 위한 동물 모델
International Immunology, Vol. 10, No. 9, pp. 1359-1365 에 따른 EAMG 의 유도 및 임상 평가
B6 및 μMT 마우스를 어깨와 등을 따라 총 부피 100 μl 로 CFA 를 포함한 20 μg AChR 로 피하 면역화시키고, 어깨 및 허벅지 상의 4 개의 부위에서 피하로 20 μg 의 CFA 중 AChR 을 이용해 한 달에 2 회 간격으로 부스팅 (boosting) 한다. 마우스를 EAMG 의 근육 약함 특징의 징후에 대해 맹검 방식으로 이틀에 한번 관측한다. 임상적 증상을 0 에서 3 (4) 으로 등급을 매긴다: 0, 명백한 근육 약함 없음; 1, 쉴 때 보통의 기운, 그러나 바닥에 볼을 대는 약함 및 20 개의 연속 발 그립으로 이루어진 실험 후 머리를 들어올리는 능력이 없음; 2, 등급 1 과 같고 그리고 쉴 때 약함; 및 3, 빈사, 탈수 및 마비. 임상적인 EAMG 는 네오스티그마인 브로마이드 및 아트로핀 술페이트의 주입에 의해 확인된다. 마우스를 군으로 분류하고 치료제를 시험 전 적절한 기간 동안 투여한다.
탈모증에서의 치료 효과 평가를 위한 동물 모델
Dundee experimental bald rat (DEBR) 및 C3H/HeJ 마우스는 원형 탈모증에 대하여 잘 확립된 동물 모델이며, 유전적 측면, 발병 및 질환 치료의 연구에 사용될 수 있다. C3H/HeJ 마우스에서 원형 탈모증을, 감염된 마우스로부터, 질환의 발명에 대한 각종 인자의 영향을 시험할 가능성을 제공해 주는 조직 적합성 수여자에게로 병변 피부를 이식하여 실험적으로 유도시킬 수 있다. 마우스를 군으로 분류하고 치료제를 시험 전 적절한 기간 동안 투여한다.
일반적인 실험 프로토콜
하기 동물 시험에서의 치료제는, 0.5% 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 (HPMC) K4 M/0.25% Tween 20 에 용해 또는 분산된 디메틸 푸마레이트, 및 증류수 중의 클렙토오스 (kleptose) 중에 용해 또는 분산된 피오글리타존으로 이루어진다. 치료제를 1 일 1 회 또는 2 회 경구 위관영양법에 의해 투여하였다. 치료 군은 일반적으로 다음과 같았다: 적절한 비히클, 디메틸 푸마레이트, 피오글리타존 또는 디메틸 푸마레이트와 피오글리타존의 조합물. 본 발명에 따른 조합물은 비히클 및 각각의 제제 단독물에 대해 개선된 치료제 응답을 제공한다.
다발성 경화증의 치료를 위한 PPAR 감마 아고니스트와 Nrf2 활성화제의 조합물의 치료 효과 평가를 위한 EAE 동물 모델
암컷 C57BL/6 마우스를 7-8 주 사이에 주문하여 (Janvier France 또는 Charles River) 환경 순응 기간 후 9-11 주 사이에 사용한다. >95% 순도의 합성 미엘린 올리고덴드로사이트 당단백질 펩티드 35-55 (MOG35-55), Met-Glu-Val-Gly-Trp-Tyr-Arg-Ser-Pro-Phe-Ser-Arg-Val-Val-His-Leu-Tyr-Arg-Asn-Gly-Lys (Ref SC1272, NeoMPS) 를 사용하여 실험용 자가면역 뇌척수염 (EAE) 을 적극적으로 유발시킨다. 각 마우스를 마취하고, 200 μg 의 MOG35-55 및 250 μg 의 건조 및 사멸된 M. Tuberculosis H37 Ra (Ref 231141 Difco) 를 포함하는 100 μl 의 완전 프로인트 아쥬반트 (Ref 263810, Difco) 에멀젼을 허리에 피하 주사한다. Luer-Lock 관을 통해 연결된 2 개의 시린지를 이용해 시린지법에 의해 에멀젼을 제조한다. 또한 마우스에 200 μl PBS 에 희석시킨 300 ng 의 백일해 독소 (Ref BML-G100, Enzo Lifescience) 를 복강내 주사한다. 백일해 독소 주사를 48 시간 후 반복한다. 마우스의 체중을 측정하고 EAE 의 임상적 징후에 대해 매일 조사한다. 음식과 물을 자유롭게 제공하였다.
임상 평가
동물을 신경 결핍에 대해 평가하고 (임상 스코어), 매일 체중을 측정하였다. 임상 스코어링 스케일은 다음과 같다: 0 = 징후 없음; 0.5 = 말초 꼬리 축 처짐; 1 = 완전한 꼬리 마비; 1.5 = 뒷다리 약함; 2 = 편측의 부분적인 뒷다리 마비; 2.5 = 양측의 부분적인 뒷다리 마비; 3 = 완전한 양측 뒷다리 마비; 3.5 = 앞다리 약함 및 완전한 양측 뒷다리 마비; 4 = 사지마비/빈사상태; 5 = EME 에 의해 사망.
결과: 히드로클로라이드 형태의 피오글리타존과 조합하는 디메틸 푸마레이트에 의한 치료 평가
40 마리의 8-9 주령 암컷 C57BL/6 마우스를 방법 섹션에 기재한 EAE 프로토콜에 따라 면역화시켰다. 마우스를 4 개의 상이한 치료 군으로 분류하여 HPMC 0.5%/Tween20 0.25% (디메틸 푸마레이트에 대한 비히클) b.i.d. + 클렙토오스 20% (피오글리타존에 대한 비히클) q.d., 디메틸 푸마레이트 60 mg/kg b.i.d. + 클렙토오스 20% q.d., 피오글리타존 10 mg/kg q.d. + HPMC 0.5%/Tween20 0.25% b.i.d. 또는 디메틸 푸마레이트 60 mg/kg b.i.d + 피오글리타존 10 mg/kg q.d 에 의한 치료를 받게 했다. 간단히 하기 위해, 비히클 치료제를 그래프 범례에 언급하지 않았으며, 상기 군을, 각각, 대조군, 디메틸 푸마레이트 60 mg/kg bid, 피오글리타존 10 mg/kg q.d 또는 디메틸 푸마레이트 + 피오글리타존으로서 명명하였다. 약물 치료를 후-면역화 0 일째에 시작하였다. 도 1A 에 나타낸 바와 같이, MOG35-55 를 갖는 C57BL/6 마우스의 면역화는 자발운동 불능을 유발하고, 후-면역화 9 일째 경에 임상적 징후가 나타난다.
조합물 (디메틸 푸마레이트 + 피오글리타존) 치료제의 영향은 평균 1 일 임상적 스코어를 현저히 감소시켰다 (도 1A). 조합물 효능이 보다 두드러졌으며 개개의 치료제의 효과와 통계적으로 상이하였다. 염증-유도된 악액질의 억제는 치료제 효과의 믿을만한 마커로서 작용한다. 조합 치료 (디메틸 푸마레이트 + 피오글리타존) 치료제는 비히클 또는 단일 약물 치료와 비교하여 체중을 현저히 개선시켰다 (도 1B).
질환의 출현율에 대한 약물 치료 효과를 도 2 에서 분석한다. 질환의 발병은 각 마우스가 먼저 임상 스코어 ≥ 1 을 나타내는 지점에서 정의된다. 도 2A 는, 대조군 마우스가 완전 발병한 9 일째부터 후-면역화 14 일째까지 EAE 발병을 개시하는 것을 보여주는 Kaplan Meier 분석을 나타낸다. 디메틸 푸마레이트 + 피오글리타존에 의한 조합 치료는 EAE 발병 곡선을 이동시켰다. 약물 조합으로 치료한 모든 동물들이 실험의 종결까지, 즉 후-면역화 22 일째까지 질환의 징후를 발생시키지는 않았다. 조합 치료의 효과는 대조군과 비교하여 뿐만 아니라 각각의 단독 투여 약물과 비교하여 통계적으로 상이하였다. 도 2B 는 동일 데이터의 상이한 표현이다. 평균적으로, 비히클, 디메틸 푸마레이트 또는 피오글리타존 단독물에 의해 치료된 마우스는 먼저 후-면역화 12-13 일경에 질환의 임상적 징후를 희미하게 나타낸 반면, 조합물 군에서는 EAE 의 평균 발병이 후-면역화 17 일경에 있었다. 조합 치료의 효과는 또한 다른 치료군과 통계적으로 상이하고 그보다 더 강력하였다. 이 데이터는 조합 치료의 결과 개개의 치료제에 의해 관측되지 않는 상승작용적 치료 효과가 수득됨을 보여준다.
출혈을 비롯한 위장관 변화는 디메틸 푸마레이트 치료제의 공지된 부작용이다. 조합 치료 및 디메틸 푸마레이트 단독 치료 결과 위의 매크로융모 (macrovilosity) 의 유사한 과생성을 유발한다. 조합 치료에 따른 증상의 악화는 없었다. 디메틸 푸마레이트, 피오글리타존 또는 그들의 비히클로 22 일 동안 만성적으로 치료된 마우스의 위의 대표적인 사진을 표 3 에 나타내어 이들 관측 중 일부를 입증해주고 있다. 중요한 것은, 이전 단락에서 논의한 상승작용 효능은 증가된 위장의 부작용과는 관련되지 않았다는 것이다.
도면의 간단한 설명
도 1: 디메틸 푸마레이트 + 피오글리타존에 의한 조합 치료는 평균 임상 스코어 및 또한 질환과 연관된 체중 변화에 대해 단독 치료로서의 각 개개의 약물 또는 비히클에 의한 치료보다 현저히 더 효능을 가진다. 면역화 후 0 일째부터 비히클, 디메틸 푸마레이트, 피오글리타존 또는 두 약물의 조합물로 치료한 MOG35-55 마우스의 평균 임상 스코어 (A) 및 백분율 체중 변화량 (B). Kruskal-Wallis (비모수 ANOVA) 와 Dunn's multiple 테스트 보정이 A 에 적용되고, Student's t-테스트는 B 에 적용되었다. 수평 바는 P<0.05 를 나타내며, 여기서 λ 는 조합 치료 대 비히클을, ψ 는 조합 치료 대 디메틸 푸마레이트를 및 φ 는 조합 치료 대 피오글리타존을 비교한다.
도 2: 디메틸 푸마레이트 + 피오글리타존에 의한 조합 치료는 단독 치료로서의 각 개개의 약물 또는 비히클에 의한 치료에 비해 발병을 지연시켰다. 면역화 후 0 일째부터 비히클, 디메틸 푸마레이트, 피오글리타존 또는 두 약물의 조합물로 치료한 MOG35-55 마우스의 질환 유병률 곡선 (A) 및 질환 평균 발병일의 Kaplan Meier 분석 (B) 을 나타낸다. 질환 발병은 마우스가 처음 임상적 스코어 ≥ 1 을 나타내는 날로서 정의되었다. Gehan-Breslow-Wilcoxon 테스트가 A 에 적용되었고, Kruskal-Wallis 에 이어서 Dunn's multiple 테스트 보정이 B 에 적용되었다. 수평 바는 P<0.05 를 나타내며, 여기서 λ 는 조합 치료 대 비히클을, ψ 는 조합 치료 대 디메틸 푸마레이트를 및 φ 는 조합 치료 대 피오글리타존을 비교한다.
도 3: 디메틸 푸마레이트를 사용하고 피오글리타존 또는 비히클은 사용하지 않은 만성적으로 치료된 마우스의 위의 거시적인 외관의 변화. 40 마리의 C57BL/6 마우스를 MOG35-55 로 면역화하고, HPMC0.5%/Tween20 0.25% b.i.d. + Kleptose 20% q.d. (A, 도 3A), 디메틸 푸마레이트 60 mg/kg b.i.d. + Kleptose 20% q.d (B), 피오글리타존 10 mg/kg q.d. + HPMC 0.5%/Tween20 0.25% b.i.d. (C, 도 C) 또는 디메틸 푸마레이트 60 mg/kg b.i.d + 피오글리타존 10 mg/kg q.d. (D, 도 3D) 의 조합물을 이용해 22 일 동안 경구 위관삽입법에 의해 치료하였다. 5 마리의 마우스의 또다른 군을 샴-면역화 (sham-immunized) (MOG35-55 이 없는 에멀젼) 하고, HPMC0.5%/Tween20 0.25% b.i.d. + Kleptose 20%> q.d. (E, 도 3E) 로 치료하였다. 실험 전반에 걸쳐 3 마리의 마우스는 인도적인 엔드 포인트로 인해 희생되거나 병으로 쓰러졌다. 42 마리의 나머지 동물들을 펜토바르비탈 최후 마취 하에 안락사시키고, 심장의 우심방을 절개하고, 마우스를 좌심실을 통해 4% 파라포름알데히드로 관류시켰다. 각 마우스의 위를 식도의 근위 분절 횡전달에 의해 해부하고, 이후 십이지장을 남은 스트레치의 십이지장 및 기저부를 연결하는 가능한 가장 긴 축을 통한 세로 절개를 통해 잘라서 개방하였다. 각 조각을 인산염 완충 식염수로 세정하고, 개방 상태로 장착하였다. 제시된 이미지는 각 군으로부터의 하나의 대표적인 마우스의 것이다. 디메틸 푸마레이트에 노출되지 않은 모든 군의 마우스 (A, C, E, 각각 도 3A, 3C, 3E) 의 위의 매크로융모의 정상 외관, 및 각각 디메틸 푸마레이트를 단독으로 또는 피오글리타존과 조합 치료로 치료한 군 B 및 D 의 위의, 두꺼워지고 주름진 외관을 나타내는, 외양적인 병리학적 증가 (각각 도 3B, 3B) 에 주목한다.

Claims (28)

  1. 자가면역 및/또는 염증성 장애의 치료에 사용되는 글리타존의 군으로부터 선택되는 PPAR 감마 아고니스트로서, 상기 PPAR 감마 아고니스트가 a) 푸마르산 에스테르, 바독솔론 메틸 (메틸 2-시아노-3,12-디옥소올레아나-1,9(11)디엔-28-오에이트, CDDO-Me, RTA 402), 에틸 2-시아노-3,12-디옥소올레아나-1,9(11)디엔-28-오에이트, 2-시아노-3,12-디옥소올레아나-1,9(11)디엔-28-산 (CDDO), 1[2-시아노-3,12-디옥소올레아나-1,9(11)-디엔-28-오일]이미다졸 (CDDO-Im), 2-시아노-N-메틸-3,12-디옥소올레아나-1,9(11)-디엔-28 아미드 (CDDO-메틸 아미드, CDDO-MA), [(±)-(4bS,8aR,10aS)-10a-에티닐-4b,8,8-트리메틸-3,7-디옥소-3,4b,7,8,8a,9,10,10a-옥타히드로페난트렌-2,6-디카르보니트릴] (TBE-31), 2-시아노-3,12-디옥소올레아나-1,9(11)-디엔-28-오니트릴 (TP-225), 3-tert-부틸-4-히드록시아니솔, 2-tert-부틸-4-히드록시아니솔 (BHA), tert-부틸퀴논 (tBQ), tert-부틸히드로퀴논 (tBHQ), 3,5-디-tert-부틸-4-히드록시톨루엔 (BHT), 2,6-디-tert-부틸-4-메틸렌-2,5-시클로헥사디엔-1-온 (2,6-디-tert-부틸퀴논 메티드, BHT-퀴논 메티드), 에톡시퀸, 갈산 에스테르, 쿠르쿠민, 리저바트롤, 메나디온, 신남산 알데히드, 신남산 에스테르, 카페산 에스테르, 카페스톨, 카와웰, 라이코펜, 카르노솔, 술포라판, 올티프라즈, 5-(4-메톡시-페닐)-1,2-디티올-3-티온 (ADT), 5-아미노-2-히드록시-벤조산 4-(5-티옥소-5H-[1,2]디티올-3-일)-페닐 에스테르 (ATB-429), 알리신, 알릴이소티오시아네이트, 제룸본, 페네틸 이소티오시아네이트, 벤질 이소티오시아네이트, 6-메틸술피닐헥실 이소티오시아네이트와 같은 알킬술피닐알킬 이소티오시아네이트, 뿐만 아니라 전술한 제제의 알킬 및 알카노일 에스테르, 알킬 에테르, 입체이성질체, 호변이성질체 및 염의 군으로부터 선택되는 단리된 Nrf2 활성화제, 또는 b) 상기 단리된 Nrf2 활성화제를 포함하는 약학 조성물과 동시에, 별도로 또는 순차적으로 투여되며,
    단,
    히드록시우레아는, 건선 치료에 사용되는 PPAR 감마 아고니스트 피오글리타존과 함께 투여되지 않으며, 여기서 피오글리타존은 푸마르산 에스테르와 동시에, 별도로 또는 순차적으로 투여되는,
    PPAR 감마 아고니스트.
  2. 제 1 항에 있어서, 자가면역 및/또는 염증성 장애가 건선, 경피증, 만성 신질환 (CKD), 신경변성 질환, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 섬유증, 염증성 관절염 질환 및 염증성 장 질환 (IBD) 으로부터 선택되는 PPAR 감마 아고니스트.
  3. 제 2 항에 있어서, 자가면역 및/또는 염증성 장애가 다발성 경화증, 임상적 독립 증후군 (CIS), 근위축성 측색 경화증, 알츠하이머병, 치매, 헌팅톤병, 및 파킨슨병으로부터 선택된 신경변성 질환인 PPAR 감마 아고니스트.
  4. 환자에서의 염증 경감에 사용되는 글리타존의 군으로부터 선택되는 PPAR 감마 아고니스트로서, 상기 PPAR 감마 아고니스트가 a) 푸마르산 에스테르, 바독솔론 메틸 (메틸 2-시아노-3,12-디옥소올레아나-1,9(11)디엔-28-오에이트, CDDO-Me, RTA 402), 에틸 2-시아노-3,12-디옥소올레아나-1,9(11)디엔-28-오에이트, 2-시아노-3,12-디옥소올레아나-1,9(11)디엔-28-산 (CDDO), 1[2-시아노-3,12-디옥소올레아나-1,9(11)-디엔-28-오일]이미다졸 (CDDO-Im), 2-시아노-N-메틸-3,12-디옥소올레아나-1,9(11)-디엔-28 아미드 (CDDO-메틸 아미드, CDDO-MA), [(±)-(4bS,8aR,10aS)-10a-에티닐-4b,8,8-트리메틸-3,7-디옥소-3,4b,7,8,8a,9,10,10a-옥타히드로페난트렌-2,6-디카르보니트릴] (TBE-31), 2-시아노-3,12-디옥소올레아나-1,9(11)-디엔-28-오니트릴 (TP-225), 3-tert-부틸-4-히드록시아니솔, 2-tert-부틸-4-히드록시아니솔 (BHA), tert-부틸퀴논 (tBQ), tert-부틸히드로퀴논 (tBHQ), 3,5-디-tert-부틸-4-히드록시톨루엔 (BHT), 2,6-디-tert-부틸-4-메틸렌-2,5-시클로헥사디엔-1-온 (2,6-디-tert-부틸퀴논 메티드, BHT-퀴논 메티드), 에톡시퀸, 갈산 에스테르, 쿠르쿠민, 리저바트롤, 메나디온, 신남산 알데히드, 신남산 에스테르, 카페산 에스테르, 카페스톨, 카와웰, 라이코펜, 카르노솔, 술포라판, 올티프라즈, 5-(4-메톡시-페닐)-1,2-디티올-3-티온 (ADT), 5-아미노-2-히드록시-벤조산 4-(5-티옥소-5H-[1,2]디티올-3-일)-페닐 에스테르 (ATB-429), 알리신, 알릴이소티오시아네이트, 제룸본, 페네틸 이소티오시아네이트, 벤질 이소티오시아네이트, 6-메틸술피닐헥실 이소티오시아네이트와 같은 알킬술피닐알킬 이소티오시아네이트, 뿐만 아니라 전술한 제제의 알킬 및 알카노일 에스테르, 알킬 에테르, 입체이성질체, 호변이성질체 및 염의 군으로부터 선택되는 단리된 Nrf2 활성화제, 또는 b) 상기 단리된 Nrf2 활성화제를 포함하는 약학 조성물과 동시에, 별도로 또는 순차적으로 투여되며,
    단,
    히드록시우레아는, 건선과 함께 발생하고/하거나 건선에 의해 유발되는, 환자에서의 염증 경감에 사용되는 PPAR 감마 아고니스트 피오글리타존과 함께 투여되지 않으며, 여기서 피오글리타존은 푸마르산 에스테르와 동시에, 별도로 또는 순차적으로 투여되는,
    PPAR 감마 아고니스트.
  5. 제 4 항에 있어서, 염증이 만성 염증인 PPAR 감마 아고니스트.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, PPAR 감마 아고니스트가 피오글리타존 및 로시글리타존으로부터 선택되는 PPAR 감마 아고니스트.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, PPAR 감마 아고니스트가 약 45 mg 의 1 일 투여량의 피오글리타존인 PPAR 감마 아고니스트.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, PPAR 감마 아고니스트가 약 8 mg 의 1 일 투여량의 로시글리타존인 PPAR 감마 아고니스트.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, Nrf2 활성화제가 디알킬 푸마레이트 및 모노알킬 푸마레이트로부터 선택된 푸마르산 에스테르인 PPAR 감마 아고니스트.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, Nrf2 활성화제가 디메틸 푸마레이트인 PPAR 감마 아고니스트.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, Nrf2 활성화제가 약 480 mg 또는 약 720 mg 의 1 일 투여량의 디메틸 푸마레이트인 PPAR 감마 아고니스트.
  12. 글리타존의 군으로부터 선택되는 PPAR 감마 아고니스트, 및 푸마르산 에스테르, 바독솔론 메틸 (메틸 2-시아노-3,12-디옥소올레아나-1,9(11)디엔-28-오에이트, CDDO-Me, RTA 402), 에틸 2-시아노-3,12-디옥소올레아나-1,9(11)디엔-28-오에이트, 2-시아노-3,12-디옥소올레아나-1,9(11)디엔-28-산 (CDDO), 1[2-시아노-3,12-디옥소올레아나-1,9(11)-디엔-28-오일]이미다졸 (CDDO-Im), 2-시아노-N-메틸-3,12-디옥소올레아나-1,9(11)-디엔-28 아미드 (CDDO-메틸 아미드, CDDO-MA), [(±)-(4bS,8aR,10aS)-10a-에티닐-4b,8,8-트리메틸-3,7-디옥소-3,4b,7,8,8a,9,10,10a-옥타히드로페난트렌-2,6-디카르보니트릴] (TBE-31), 2-시아노-3,12-디옥소올레아나-1,9(11)-디엔-28-오니트릴 (TP-225), 3-tert-부틸-4-히드록시아니솔, 2-tert-부틸-4-히드록시아니솔 (BHA), tert-부틸퀴논 (tBQ), tert-부틸히드로퀴논 (tBHQ), 3,5-디-tert-부틸-4-히드록시톨루엔 (BHT), 2,6-디-tert-부틸-4-메틸렌-2,5-시클로헥사디엔-1-온 (2,6-디-tert-부틸퀴논 메티드, BHT-퀴논 메티드), 에톡시퀸, 갈산 에스테르, 쿠르쿠민, 리저바트롤, 메나디온, 신남산 알데히드, 신남산 에스테르, 카페산 에스테르, 카페스톨, 카와웰, 라이코펜, 카르노솔, 술포라판, 올티프라즈, 5-(4-메톡시-페닐)-1,2-디티올-3-티온 (ADT), 5-아미노-2-히드록시-벤조산 4-(5-티옥소-5H-[1,2]디티올-3-일)-페닐 에스테르 (ATB-429), 알리신, 알릴이소티오시아네이트, 제룸본, 페네틸 이소티오시아네이트, 벤질 이소티오시아네이트, 6-메틸술피닐헥실 이소티오시아네이트와 같은 알킬술피닐알킬 이소티오시아네이트, 뿐만 아니라 전술한 제제의 알킬 및 알카노일 에스테르, 알킬 에테르, 입체이성질체, 호변이성질체 및 염의 군으로부터 선택되는 Nrf2 활성화제, 및 임의적으로는 하나 이상의 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  13. 제 12 항에 있어서, PPAR 감마 아고니스트가 피오글리타존 및 로시글리타존으로부터 선택되는 약학 조성물.
  14. 제 13 항에 있어서, 약 5 mg, 약 7.5 mg, 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 22.5 mg 또는 약 25 mg 의 피오글리타존을 포함하는 약학 조성물.
  15. 제 13 항에 있어서, 약 0.7 mg, 약 1 mg, 약 1.3 mg, 약 2 mg, 약 2.7 mg, 약 3 mg, 약 3.5 mg, 약 4 mg 또는 약 5 mg 의 로시글리타존을 포함하는 약학 조성물.
  16. 제 12 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서, Nrf2 활성화제가 디알킬 푸마레이트 및 모노알킬 푸마레이트로부터 선택된 푸마르산 에스테르인 약학 조성물.
  17. 제 12 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, Nrf2 활성화제가 디메틸 푸마레이트인 약학 조성물.
  18. 제 12 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, 약 240 mg 의 디메틸 푸마레이트를 포함하는 약학 조성물.
  19. 제 12 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물을 포함하는 고체 경구 투여 형태.
  20. 제 12 항, 제 13 항, 제 14 항, 제 15 항, 제 16 항, 제 17 항 및 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서, 자가면역 및/또는 염증성 장애의 치료에 사용되는 약학 조성물.
  21. 제 20 항에 있어서, 자가면역 및/또는 염증성 장애가 건선, 경피증, 만성 신질환 (CKD), 신경변성 질환, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 섬유증, 염증성 관절염 질환 및 염증성 장 질환 (IBD) 으로부터 선택되는 약학 조성물.
  22. 제 21 항에 있어서, 자가면역 및/또는 염증성 장애가 다발성 경화증, 임상적 독립 증후군 (CIS), 근위축성 측색 경화증, 알츠하이머병, 치매, 헌팅톤병, 및 파킨슨병으로부터 선택된 신경변성 질환인 약학 조성물.
  23. 제 12 항, 제 13 항, 제 14 항, 제 15 항, 제 16 항, 제 17 항 및 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서, 환자에서의 염증 경감에 사용되는 약학 조성물.
  24. 제 23 항에 있어서, 염증이 만성 염증인 약학 조성물.
  25. a) 글리타존의 군으로부터 선택되는 PPAR 감마 아고니스트 및 b) 푸마르산 에스테르, 바독솔론 메틸 (메틸 2-시아노-3,12-디옥소올레아나-1,9(11)디엔-28-오에이트, CDDO-Me, RTA 402), 에틸 2-시아노-3,12-디옥소올레아나-1,9(11)디엔-28-오에이트, 2-시아노-3,12-디옥소올레아나-1,9(11)디엔-28-산 (CDDO), 1[2-시아노-3,12-디옥소올레아나-1,9(11)-디엔-28-오일]이미다졸 (CDDO-Im), 2-시아노-N-메틸-3,12-디옥소올레아나-1,9(11)-디엔-28 아미드 (CDDO-메틸 아미드, CDDO-MA), [(±)-(4bS,8aR,10aS)-10a-에티닐-4b,8,8-트리메틸-3,7-디옥소-3,4b,7,8,8a,9,10,10a-옥타히드로페난트렌-2,6-디카르보니트릴] (TBE-31), 2-시아노-3,12-디옥소올레아나-1,9(11)-디엔-28-오니트릴 (TP-225), 3-tert-부틸-4-히드록시아니솔, 2-tert-부틸-4-히드록시아니솔 (BHA), tert-부틸퀴논 (tBQ), tert-부틸히드로퀴논 (tBHQ), 3,5-디-tert-부틸-4-히드록시톨루엔 (BHT), 2,6-디-tert-부틸-4-메틸렌-2,5-시클로헥사디엔-1-온 (2,6-디-tert-부틸퀴논 메티드, BHT-퀴논 메티드), 에톡시퀸, 갈산 에스테르, 쿠르쿠민, 리저바트롤, 메나디온, 신남산 알데히드, 신남산 에스테르, 카페산 에스테르, 카페스톨, 카와웰, 라이코펜, 카르노솔, 술포라판, 올티프라즈, 5-(4-메톡시-페닐)-1,2-디티올-3-티온 (ADT), 5-아미노-2-히드록시-벤조산 4-(5-티옥소-5H-[1,2]디티올-3-일)-페닐 에스테르 (ATB-429), 알리신, 알릴이소티오시아네이트, 제룸본, 페네틸 이소티오시아네이트, 벤질 이소티오시아네이트, 6-메틸술피닐헥실 이소티오시아네이트와 같은 알킬술피닐알킬 이소티오시아네이트, 뿐만 아니라 전술한 제제의 알킬 및 알카노일 에스테르, 알킬 에테르, 입체이성질체, 호변이성질체 및 염의 군으로부터 선택되는 Nrf2 활성화제, 및 c) 임의적으로는 투약 계획에 관한 지시사항을 포함하는 부품 키트.
  26. 제 25 항에 있어서, PPAR 감마 아고니스트가 피오글리타존 및 로시글리타존으로부터 선택되는 부품 키트.
  27. 제 25 항 또는 제 26 항에 있어서, Nrf2 활성화제가 디알킬 푸마레이트 및 모노알킬 푸마레이트로부터 선택된 푸마르산 에스테르인 부품 키트.
  28. 제 27 항에 있어서, Nrf2 활성화제가 디메틸 푸마레이트인 부품 키트.
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