CN111606828B - (E)-α,β-不饱和酰胺化合物的晶型及其制备方法和用途 - Google Patents

(E)-α,β-不饱和酰胺化合物的晶型及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及(E)‑α,β‑不饱和酰胺化合物的晶型I和晶型II以及它们的制备方法和用途。所述晶型在物理化学稳定性和加工适应性方面均具有优异的性质。

Description

(E)-α,β-不饱和酰胺化合物的晶型及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及化学制药领域。更具体地说，本发明涉及(E)-α,β-不饱和酰胺化合物的多晶型以及所述晶型的制备方法、含有它们的药物组合物以及它们的制药用途。
技术背景
本发明申请人之前的专利申请(PCT/CN2018/102824，该申请全文被本申请引用作为参考)报道了一类新的(E)-α,β-不饱和酰胺化合物，这类化合物是Nrf2途径激活剂，能有效地保护神经细胞免受氧化损伤。这类化合物也有一定的免疫调节活性。
式I化合物是这类新的(E)-α,β-不饱和酰胺化合物中的一个代表，它在脑卒中、阿尔茨海默氏病、帕金森病和多发性硬化症动物模型上都展示出很好的药效，具有一药治多病的光明前景。
式I化合物是一个多晶型化合物，而对于多晶型化合物而言，不同的晶型具有不同的物理化学性质，包括熔点、化学稳定性、表观溶解度、溶解速率、光学和机械性质等，而这些物化性能直接决定某特定晶型的药效，并且直接影响到原料药和制剂的质量。
因此，有必要对成药化合物的各个晶型的性质进行研究，以满足药物制备的需要。
发明内容
式I化合物的化学名为N-[(E)-4-[甲氧基(甲基)氨基]-4-氧代-丁-2-烯酰基]氨基甲酸甲酯，代号为MS-77。
本发明的目的之一在于提供了化学和物理稳定性很好的式I化合物的晶型I(以下称为“晶型I”)。所述晶型I在化学稳定性和加工(过滤、干燥)适应性方面具有优异的性质。
本发明的晶型I的X-射线粉末衍射图在以下衍射角2θ处具有特征峰：8.82±0.2°、14.56±0.2°、16.82±0.2°、17.72±0.2°、20.22±0.2°、22.50±0.2°、26.24±0.2°、29.40±0.2°。
进一步地，所述晶型I的X-射线粉末衍射图在以下衍射角2θ处有特征峰：10.06±0.2°、24.22±0.2°、25.00±0.2°、26.76±0.2°、28.16±0.2°、30.56±0.2°、31.14±0.2°、33.74±0.2°、38.66±0.2°、40.20±0.2°、44.84±0.2°、46.04±0.2°。
更进一步地，本发明的晶型I的X-射线粉末衍射谱图具有如下表1所示的2θ、d和相对强度数据：
表1
非限制性地，本发明的晶型I的X-射线粉末衍射谱图基本上如图1所示。
本发明所述晶型I的差示扫描量热(DSC)图谱峰值为192.7℃。
非限制性地，本发明的晶型I具有如图2所示的DSC图谱。
非限制性地，本发明的晶型I具有如图3所示的TGA图谱。
本发明的另一目的还在于提供所述晶型I的制备方法，所述方法选自下述方法中的任意一种：
方法(1)，其包括以下步骤：
1)将式I化合物溶解于醇、酮、酯、乙腈、二氧六环中的任一溶剂中，溶清，蒸发析晶；所述醇为C2-C4醇；所述酮为C3-C6酮；所述酯为C3-C6酯；所述溶解的温度为25～45℃；所述式I化合物与溶剂的质量体积比为(mg/ml)10：1.5～30；
2)过滤，得晶型I。
方法(2)，其包括以下步骤：
1)将式I化合物溶解于醇、酮、酯、乙腈、二氧六环、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、二甲亚砜中的任一溶剂中，降温析晶；所述醇为C2-C4醇；所述酮为C3-C6酮；所述酯为C3-C6酯；所述溶解的温度为40～70℃；所述式I化合物与溶剂的质量体积比为(mg/ml)10：0.4～3；所述析晶的温度为0～20℃；
或将式I化合物溶解于乙醇、异丙醇、二氧六环、丙酮、乙腈中的任一有机溶剂与水的混合溶剂中，降温析晶；所述溶解的温度为40～70℃；所述有机溶剂与水的体积比为1：0.1～9；所述式I化合物与混合溶剂的质量体积比为(mg/ml)10：1～1.5；所述析晶的温度为0～5℃；
2)过滤，得晶型I。
本发明的另一目的在于提供式I化合物的晶型II(以下称为“晶型II”)，所述晶型II的X-射线粉末衍射(XRD)图在以下衍射角2θ处有特征峰：7.34±0.2°、14.72±0.2°、16.98±0.2°、20.30±0.2°、22.16±0.2°、25.84±0.2°、38.44±0.2°。
进一步地，所述晶型II的X-射线粉末衍射图谱在以下衍射角2θ处有特征峰：9.20±0.2°、13.90±0.2°、18.46±0.2°、23.74±0.2°、29.72±0.2°、34.42±0.2°。
更进一步地，本发明的晶型II的X-射线粉末衍射谱图具有如下表2所示的2θ数据：
表2
非限制性地，本发明的晶型II的X-射线粉末衍射谱图基本上如图4所示。
非限制性地，本发明的晶型II的差示扫描量热(DSC)图谱峰值为188.3℃。
非限制性地，本发明的晶型II具有如图5所示的DSC图谱。
非限制性地，本发明的晶型II具有如图6所示的TGA图谱。
本发明的另一目的还在于提供所述晶型II的制备方法，所述方法选自下述方法中的任意一种：
方法(1)，其包括以下步骤：
1)将式I化合物加入CH2Cl2中，回流溶解；所述式I化合物与CH2Cl2的质量体积比(mg/ml)为10：1.4～1.6；
2)将上述溶液加至-15～-10℃的乙酸乙酯(EA)中；所述EA与CH2Cl2的体积比为0.9～1.1：1；
3)搅拌析晶，过滤，得晶型II。
方法(2)，其包括以下步骤：
1)将式I化合物溶解于二氧六环中；所述溶解的温度为45～60℃；所述式I化合物与二氧六环的质量体积比(mg/ml)为10：1.4～1.6；
2)将上述溶液加至4～6℃的正庚烷中；所述正庚烷与二氧六环的体积比为3～3.5：1；
3)搅拌析晶，过滤，得晶型II。
在上述方法中，式I化合物与溶剂的质量体积比的单位可以为mg/ml、g/L等，可以视具体的操作规模而定。
本发明的另一目的还在于提供药物组合物，所述药物组合物包含有效剂量的晶型I或晶型II；药物组合物还包含一种或多种药学上可接受的载体。
本发明还涉及晶型I或晶型II，或它们的药物组合物在制备用于治疗与Nrf2激活相关的疾病的药物中的应用，其中所述与Nrf2激活相关的疾病为脑卒中、神经退行性疾病、糖尿病、糖尿病肾病、冠心病、动脉粥样硬化或非酒精性脂肪肝。
在另一方面，本发明还涉及晶型I或晶型II，或它们的药物组合物在制备用于治疗脑卒中的药物中的应用。
在另一方面，本发明还涉及晶型I或晶型II，或它们的药物组合物在制备用于治疗神经退行性疾病的药物中的应用。
在优选的方案中，其中所述的神经退行性疾病选自多发性硬化症(MS)、阿尔茨海默氏病(AD)、帕金森病(PD)、亨廷顿氏病(HD)、肌萎缩侧索硬化(ALS)、弗里德赖希氏共济失调(FRDA)、脊髓性肌萎缩(SMA)、视神经脊髓炎(NMO)和脊髓小脑性共济失调(SCA)。
在另一方面，本发明还涉及晶型I或晶型II，或它们的药物组合物在制备用于治疗与免疫调节相关的疾病的药物中的应用,其中所述与免疫调节相关的疾病优选自银屑病、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、桥本氏甲状腺炎、移植排斥和炎性疾病。
在本发明的另一方面，提供了一种治疗与Nrf2激活相关的疾病的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效剂量的晶型I或晶型II，或它们的药物组合物。
在本发明的另一方面，提供了一种治疗脑卒中的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效剂量的晶型I或晶型II，或它们的药物组合物。
在本发明的另一方面，提供了一种治疗神经退行性疾病的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效剂量的晶型I或晶型II，或它们的药物组合物。
在本发明的另一方面，提供了一种治疗与免疫调节相关的疾病的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效剂量的晶型I或晶型II，或它们的药物组合物。
本发明人经过大量研究发现了式I化合物的晶型I和晶型II，其溶解性良好、结晶工艺简单、便于操作、污染小、可实现工业化生产，而且具有晶型I或晶型II的式I化合物具备产品纯度高、理化性质优异、化学稳定性良好、加工(过滤、干燥、)可再现的优点。
附图说明：
图1为实施例1所得式I化合物的晶型I的X-射线粉末衍射图谱。
图2为实施例1所得式I化合物的晶型I的DSC图谱。
图3为实施例1所得式I化合物的晶型I的TGA图谱。
图4为实施例5所得式I化合物的晶型II的X-射线粉末衍射图谱。
图5为实施例5所得式I化合物的晶型II的DSC图谱。
图6为实施例5所得式I化合物的晶型II的TGA图谱。
图7是式I化合物诱导HT22细胞中Nrf2入核(4h)。
图8是式I化合物上调HT22细胞HO-1蛋白的表达(4h)。
图9是式I化合物对小鼠EAE的抑制作用(***p<0.001，**p<0.01，*p<0.05，与溶剂组相比(one-way ANOVA/Dunnett))。
图10是Morris水迷宫实验式I化合物对AD大鼠模型逃避潜伏期的影响(***p<0.001，**p<0.01，*p<0.05，与模型组相比(one-way ANOVA/Dunnett))。
图11是Morris水迷宫实验式I化合物对AD大鼠模型跨越目标平台次数的影响(***p<0.001，**p<0.01，*p<0.05，与模型组相比(one-way ANOVA/Dunnett))。
图12是式I化合物对6-OHDA引发的PD大鼠转棒实验中潜伏期的影响(***p<0.001，**p<0.01，*p<0.05，与模型组相比(one-way ANOVA/Dunnett))。
图13是式I化合物对6-OHDA引发的PD大鼠爬杆实验中爬杆时间的影响(***p<0.001，**p<0.01，*p<0.05，与模型组相比(one-way ANOVA/Dunnett))。
图14是式I化合物对阿扑吗啡诱导PD大鼠旋转的速度的影响(***p<0.001，**p<0.01，*p<0.05，与模型组相比(one-way ANOVA/Dunnett))。
图15是式I化合物对急性脑动脉缺血再灌注损伤大鼠神经功能评分的影响(***p<0.001，**p<0.01，*p<0.05，与模型组相比(one-way ANOVA/Dunnett))。
图16是式I化合物对急性脑动脉缺血再灌注损伤大鼠脑梗区/全脑重量比的影响(***p<0.001，**p<0.01，*p<0.05，与模型组相比(one-way ANOVA/Dunnett))。
图17是式I化合物对豚鼠皮肤的致敏率。
具体实施例
下列实施例是为了进一步解释说明本发明，而不是构成对本发明范围的限制或限定。
本发明方法中所使用的式I化合物原料来源于以下合成方法：
制备例：式I化合物原料的合成方法
(E)-N'-甲氧基-N'-甲基-丁-2-烯二酰胺(化合物Ia)的制备
步骤一：向反应瓶中加入250克(1.92摩尔)(E)-4-甲氧基-4-氧代-丁-2-烯酸，225克(2.31摩尔)N,O-二甲基羟胺盐酸盐和2500毫升二氯甲烷，降温至0～10℃，加入550克(2.88摩尔)1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)，升温至室温，反应1小时，反应完毕。1500毫升水洗涤，收集有机相，活性炭脱色，过滤，滤液浓缩至干。
步骤二：向上述得到的浓缩物加入1250毫升氨水，冷却至0～10℃，反应20分钟，反应完毕，过滤，固体用乙醇和乙酸乙酯重结晶得142.3克化合物Ia。
N-[(E)-4-[甲氧基(甲基)氨基]-4-氧代-丁-2-烯酰基]氨基甲酸甲酯(式I化合物)的制备
步骤一：向反应瓶中投入5.0克(31.6毫摩尔)(E)-N'-甲氧基-N'-甲基-丁-2-烯二酰胺(化合物Ia)和50毫升1,2-二氯乙烷，冷却至0～10℃，加入6毫升(70.9毫摩尔)草酰氯，室温反应6小时，升温至65℃，反应15分钟，浓缩至干，备用。
步骤二：向另一反应瓶中加入30毫升无水甲醇，降温至0～10℃，加入步骤一所得的浓缩液，反应10分钟，析出固体，得3.56克式I化合物。
本发明所使用的溶剂没有特别的限制，可采用商购的常规溶剂。
除非另有说明，本发明方法中所述的“搅拌”可以采用本领域的常规方法，例如搅拌方式包括磁力搅拌、机械搅拌，搅拌速度为50-300rpm/min，优选100-200rpm/min。
本发明所涉及的X-射线粉末衍射仪器及测试条件为：X-衍射仪器型号MiniFlex600Cu靶；操作方法：扫描速度20°/min，扫描步宽0.02°。
本发明涉及的DSC测试条件为：DSC检测仪型号为：NETZSCH DSC 214Polyma；；操作方法：升温速率10℃/min，温度范围：25-250℃。
本发明涉及的TGA测试条件为：TGA检测仪型号为：METTLER TOLEDO TGA2；操作方法：升温速率10℃/min，温度范围：25-250℃。
本发明涉及的式I化合物HPLC的纯度测试条件为：色谱柱：Welch Ultimate XB-C18250*4.6mm 5μm；流动相A：0.01％三氟乙酸-水；流动相B：乙腈；过滤并脱气；检测波长：226nm；流速：1.0ml/min；进样量：10μl；柱温：25℃；流动相条件如表3所示：
表3
t(min) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 83 17
30 83 17
应当强调的是，本发明技术方案中所涉及的数值或数值端点，其含义或意欲的保护范围并不局限于该数字本身，本领域技术人员能够理解，它们包含了那些已被本领域广为接受的可允许误差范围，例如实验误差、测量误差、统计误差和随机误差等等，而这些误差范围均包含在本发明的范围之内。
实施例1
将制备例获得的原料1g加入300ml乙醇中，45℃溶解，45℃蒸发析晶，过滤，得0.52g晶体，HPLC＝99.89％，经测X-射线粉末衍射图谱(XRD)，确认为晶型I。
该晶型的X-射线粉末衍射、DSC以及TGA谱图分别如图1-3所示，在本发明中将其命名为晶型I。
实施例2
将制备例获得的原料10mg加入1.5ml二氧六环中，40℃溶清，40℃蒸发析晶，过滤，得5.3mg晶体，HPLC＝99.84％，经测X-射线粉末衍射图谱(XRD)，确认为晶型I。
实施例3
将制备例获得的原料10mg加入30ml乙酸异丙酯中，25℃溶清，25℃蒸发析晶，过滤，得6.4mg晶体，HPLC＝99.76％，经测X-射线粉末衍射图谱(XRD)，确认为晶型I。
实施例4
将制备例获得的原料10mg加入3ml乙醇中，70℃溶解，降温至20℃析晶，过滤，得4.5mg晶体，HPLC＝99.86％，经测X-射线粉末衍射图谱(XRD)，确认为晶型I。
实施例5
将制备例获得的原料50mg加入2ml二甲基乙酰胺中，40℃溶解，降温至0℃析晶，过滤，得3.8mg晶体，HPLC＝99.86％，经测X-射线粉末衍射图谱(XRD)，确认为晶型I。
实施例6
将制备例获得的原料10mg加入1.5ml甲醇水的混合物中，40℃溶解，甲醇水的体积比为10：1，降温至0℃析晶，过滤，得4.9mg晶体，HPLC＝99.81％，经测X-射线粉末衍射图谱(XRD)，确认为晶型I。
实施例7
将制备例获得的原料10mg加入1ml乙腈水的混合物中，70℃溶解，乙腈水的体积比为1：9，降温至5℃析晶，过滤，得6.3mg晶体，HPLC＝99.76％，经测X-射线粉末衍射图谱(XRD)，确认为晶型I。
实施例8
将制备例获得的原料1g加入150ml CH2Cl2中，回流溶解，将溶液加至-10℃的150mlEA中，搅拌析晶，过滤，得0.21g晶体，HPLC＝99.62％，经测X-射线粉末衍射图谱(XRD)，确认为晶型II。
该晶型的X-射线粉末衍射、DSC以及TGA谱图分别如图4-6所示，在本发明中将其命名为晶型II。
实施例9
将制备例获得的原料10mg加入1.4ml CH2Cl2中，回流溶解，将溶液加至-10℃的1.26ml EA中，搅拌析晶，过滤，得2.9mg晶体，HPLC＝99.61％，经测X-射线粉末衍射图谱(XRD)，确认为晶型II。
实施例10
将制备例获得的原料10mg加入1.6ml CH2Cl2中，回流溶解，将溶液加至-15℃的1.76ml EA中，搅拌析晶，过滤，得3.5mg晶体，HPLC＝99.62％，经测X-射线粉末衍射图谱(XRD)，确认为晶型II。
实施例11
将制备例获得的原料10mg加入1.4ml二氧六环中，45℃溶解，将溶液加至5℃的4.2ml正庚烷中，搅拌析晶，过滤，得3.6mg晶体，HPLC＝99.61％，经测X-射线粉末衍射图谱(XRD)，确认为晶型II。
实施例12
将制备例获得的原料10mg加入1.5ml二氧六环中，50℃溶解，将溶液加至6℃的5ml正庚烷中，搅拌析晶，过滤，得3.4mg晶体，HPLC＝99.62％，经测X-射线粉末衍射图谱(XRD)，确认为晶型II。
实施例13
将制备例获得的原料10mg加入1.6ml二氧六环中，60℃溶解，将溶液加至4℃的5.6ml正庚烷中，搅拌析晶，过滤，得3.9mg晶体，HPLC＝99.61％，经测X-射线粉末衍射图谱(XRD)，确认为晶型II。
稳定性实验
取实施例1制备的晶型I和实施例8制备的晶型II，进行60℃条件下放置10天的稳定性实验。检测化合物在放置前后的HPLC纯度和最大单杂含量，结果见表4；通过X-射线粉末衍射检测分析放置10天后的样品的晶型变化，结果见表5。
表4
从表4的60℃条件下放置10天的稳定性数据可以看出：10天后，晶型I和晶型II的HPLC纯度和最大单杂含量变化值均较小，两种晶型化学稳定性较优；而晶型I的HPLC纯度和最大单杂含量变化小于晶型II的HPLC纯度和最大单杂含量变化，该结果表明，本发明获得的晶型I在60℃条件下的稳定性优于晶型II。
表5
10天
晶型I XRD图谱无变化
晶型II XRD显示为晶型I和II的混晶
由表5的60℃条件下放置10天的XRD分析结果可以看出：10天后晶型I未发生变化；而晶型II发生了转晶，部分转晶为晶型I，该结果表明，本发明的晶型I在60℃条件下的物理稳定性优于晶型II。
吸湿性实验
取干燥的具塞玻璃称量瓶(外径为50mm，高为15mm)，于试验前一天置于适宜的25℃±1℃恒温干燥器(下部放置氯化钠饱和溶液)，分别取同样重量的实施例1中制备得到的晶型I和实施例8中制备得到的晶型II，平铺于上述称量瓶中，在温度为25℃±1℃、相对湿度为75％±2％条件下放置24h，进行引湿性实验。结果见表6。
表6
晶型I 晶型II
吸湿性(％) 0 0
由表6的吸湿性实验结果可知：本发明获得的晶型I和晶型II无吸湿性。
匀浆实验
取30mg实施例8制备的晶型II，加入4ml乙醇，20℃搅拌1h，过滤，经测X-射线粉末衍射图谱(XRD)，确认为晶型I。
由匀浆实验结果可知：本发明获得的晶型II在乙醇溶液中容易转晶为晶型I，表明晶型I的稳定性优于晶型II。
溶解度实验
样品溶液：取适量实施例1所得的晶型I和实施例8所得的晶型II至20ml量瓶，加10ml溶媒(盐酸水溶液，pH＝1.0、pH＝2.0、pH＝4.5、pH＝6.8)混匀，在37℃条件下振摇10min，立即过滤，取滤液60℃烘干至恒重，采用重量法获得相应晶型的溶解度，结果见表7。
表7
由表7结果可知，晶型I和晶型II的在上述溶媒中的溶解度均随pH值的增加而增大，但晶型II的溶解度优于晶型I的溶解度。
活性例
式I化合物的活性实验，按下列方式进行
一.化合物诱导HT22细胞中Nrf2入核及细胞质中HO-1表达
取增殖良好处于对数生长期的小鼠海马神经元细胞HT22细胞，经胰酶消化分散后计数，采用含5％胎牛血清的RPMI 1640培养基调整细胞密度，将1×106个细胞接种至T25培养瓶中，置于37℃，5％CO2，100％相对湿度培养箱中培养24h后，加入一定浓度的化合物。继续培养，并于4h后收取细胞，提取核蛋白和细胞总蛋白，Western Blot检测核内Nrf2的含量和细胞质中HO-1的表达量。实验结果表明式I化合物可显著地提高HT22细胞核内Nrf2蛋白的含量，提示式I化合物具有诱导细胞质中Nrf2蛋白进入细胞核的作用(图7)，同浓度下，式I化合物的作用强于富马酸二甲酯(DMF)；而且式I化合物能诱导细胞质中HO-1的表达，从而显著增加细胞质中HO-1的表达量(图8)。
二.化合物对L-谷氨酸钠损伤的HT22细胞的保护作用
取增殖良好处于对数生长期的HT22细胞，经胰酶消化分散后计数，采用含5％胎牛血清的RPMI 1640培养基调整细胞密度，以1000个细胞/孔接种至96孔板，置于37℃，5％CO2，100％相对湿度培养箱中培养24h。各孔加入不同浓度的化合物，继续培养24h后，加入一定浓度的L-谷氨酸单钠盐，再培养24h后使用CellTiter-Glo kit检测细胞活力。实验结果表明，在谷氨酸钠诱导的HT22细胞损伤模型上，本发明化合物对L-谷氨酸钠损伤的HT22细胞均有保护作用(表8)。
表8化合物对谷氨酸钠诱导的HT22细胞损伤模型的保护作用
Cmps EC50(μM)
DMF 0.33
式I化合物 0.18
三.化合物对IFN-γ诱导Hacat细胞分泌CXCL9的抑制作用
取增殖良好处于对数生长期的Hacat细胞，经胰酶消化分散后计数，制成细胞悬液，采用含10％胎牛血清的MEM培养液调整细胞密度，以1.2×105个细胞/孔接种至24孔板中，于37℃，5％CO2，100％相对湿度培养箱中培养16h，然后同时加入IFN-γ及不同浓度的化合物，继续培养24h，收集细胞上清液，用Human CXCL9/MIG Elisa kit检测CXCL9的分泌量。实验结果表明，在IFN-γ诱导Hacat细胞分泌CXCL9的细胞模型上，式I化合物对CXCL9的分泌具有一定的抑制作用(表9)。
表9化合物对IFN-γ诱导Hacat细胞分泌CXCL9的抑制作用
Cmps IC50(μM)
DMF 30.04
式I化合物 15.97
四.化合物对LPS诱导Ana-1细胞分泌TNF-α的抑制作用
取增殖良好处于对数生长期的Ana-1细胞，经胰酶消化分散后计数，制成细胞悬液，采用含10％胎牛血清的RPMI1640培养液调整细胞密度，以0.8×105个细胞/孔接种至24孔板，于37℃，5％CO2，100％相对湿度培养箱中培养24h后，加入LPS及不同浓度的化合物溶液，继续培养3h，收集细胞上清液，用Mouse TNF-αElisa kit检测TNF-α的分泌量。实验结果表明，在LPS诱导的Ana-1细胞分泌TNF-α的细胞模型上，式I化合物对TNF-α的分泌具有一定的抑制作用(表10)。
表10化合物对LPS诱导Ana-1细胞分泌TNF-α的抑制作用
Cmps IC50(μM)
DMF 52.62
式I化合物 3.18
五.化合物对MOG诱导的C57BL/6小鼠实验性变态反应性脑脊髓炎(EAE)的抑制作用
6-8周龄的雌性C57BL/6小鼠，随机分组后，第0天在小鼠后肢和背部肌肉注射100μL用MOG35-55(1mg/mL)和弗氏完全佐剂(2mg/mL)制备的免疫乳剂，48h后腹腔注射百日咳毒素(200ng)，诱导EAE模型的发生。第3天-第30天灌胃给予不同剂量的化合物，并根据临床症状对小鼠的EAE病情进程进行评分，考察药物对小鼠EAE进程的抑制作用并计算抑制率(抑制率＝(1-(Mean AUC of clinical score(Test/Vehicle)))*100)。实验结果表明，在小鼠EAE模型上，相对于模型组，式I化合物(10mg/kg,qd)能够显著性抑制小鼠EAE的发展和进行，抑制率为61.37％，而DMF(15mg/kg,bid)的抑制率为41.39％。显然，式I化合物(10mg/kg,qd)的抑制作用强于DMF(15mg/kg,bid)的抑制作用(图9)。
六.化合物对侧脑室注射Aβ的阿尔兹海默症(AD)大鼠学习记忆的改善作用
雄性wistar大鼠，12周龄，侧脑室手术注射凝聚态的寡聚体Aβ25-35(10nM)制备AD大鼠模型，第2天起开始灌胃给予不同剂量的化合物，以多奈哌齐作为对照药，10天后开始进行行为学实验(Morris水迷宫)以评价药物对大鼠学习记忆能力的改善作用。Morris水迷宫实验分为定位航行和空间探索两部分。第1天开始定位航行训练，共训练3天，每天连续重复训练两次。第4天测试最后一次逃避潜伏期，然后撤去水下平台，进行空间探索实验。
在Morris水迷宫实验中，在第4天时，假手术组动物与空白组动物相比，学习成绩未见显著变化，提示手术操作并未对大鼠学习记忆能力产生影响(p>0.05)。与假手术组相比，模型大鼠到达平台的潜伏期显著延长(p<0.001)，表明AD动物模型制备成功。与模型组相比，式I化合物(15mg/kg,qd)和多奈哌齐(3mg/kg,qd)均可显著缩短大鼠到达平台潜伏期(图10)；在第4天的空间探索实验中，药物治疗对动物跨越目标平台次数产生显著影响，与模型组相比，式I化合物和多奈哌齐组大鼠跨越次数显著增加(图11)。
Morris水迷宫实验表明式I化合物(15mg/kg,qd)能够显著性地改善AD模型大鼠的学习记忆。
七.化合物对6-OHDA诱导的帕金森病(PD)大鼠的行为学改善作用
雄性wistar大鼠，12周龄，采用中脑内侧前脑束定位注射6-OHDA以制备PD大鼠模型，6-OHDA注射21天后采用阿扑吗啡诱导旋转以验证模型是否成功，将成功旋转大鼠随机分组，并灌胃给予不同剂量的化合物，而假手术组和模型组则给予双蒸水，以左旋多巴(L-dopa)作为对照药，10天后进行行为学检测(包括转棒试验、爬杆实验和阿扑吗啡诱导的旋转实验)，以评价待测化合物药效。
在转棒实验中，与假手术组相比，模型组大鼠跌落潜伏期显著缩短(p<0.001)，提示其运动功能出现障碍，PD模型制备成功。与模型组相比，对照药左旋多巴(10mg/kg,qd)和式I化合物(10mg/kg,qd)可显著延长大鼠跌落潜伏期(图12)；
在爬杆实验中，与假手术组相比，模型组大鼠爬杆时间显著延长(p<0.01)，提示其运动功能出现障碍，PD模型制备成功。与模型组相比，对照药左旋多巴(10mg/kg,qd)和式I化合物(10mg/kg,qd)均可显著性缩短大鼠爬杆时间(图13)。
在阿扑吗啡诱导PD大鼠旋转实验中，与假手术组相比，模型组大鼠旋转速度显著增加(p<0.01)，提示其DA系统功能出现障碍，PD模型制备成功。与模型组相比，对照药左旋多巴(10mg/kg,qd)和式I化合物(10mg/kg,qd)均可显著性降低大鼠旋转速度(图14)。
综合上述结果，式I化合物可显著缓解由6-OHDA诱发的大鼠PD样行为学障碍。
八.化合物对急性脑动脉缺血再灌注损伤大鼠的神经保护作用
SD大鼠经戊巴比妥钠腹腔注射麻醉后，采用线栓法以制备急性脑动脉缺血再灌注损伤模型(MCAO)。在缺血2h后，拔出造模线栓形成再灌注损伤，并于5min内静脉给予药物干预，以依达拉奉为阳性对照药。第2天继续给药。第3天采用Zea-Longa 5级标准评分对术后大鼠进行行为学评分(0分：正常，无神经功能缺损；1分：左侧前爪不能完全伸展，轻度神经功能缺损；2分：行走时，大鼠向左侧(瘫痪侧)转圈，中度神经功能缺损；3分：行走时，大鼠身体向左侧(瘫痪侧)倾倒，重度神经功能缺损；4分：不能自发行走，意识丧失)。在试验结束后，将大鼠麻醉，然后断头取脑，脑组织用多聚甲醛固定。在使用生理盐水清洗全脑后，将其放置于干净的培养皿中，并于-20℃冰箱中速冻30min。以脑前极与视交叉连线中点处为起点，每隔2mm切一片，将大脑切成5-6片，然后将脑切片放入1％TTC溶液中，37℃温育染色10～15min。用手术刀切下不着色梗死区组织，计算梗死区和全脑重量比，以此评价化合物对急性脑动脉缺血再灌注损伤大鼠的神经保护作用。行为学评分结果表明：在式I化合物(10mg/kg)干预后，SD大鼠的行为评分显著低于模型组，且低于对照药依达拉奉(6mg/kg)组(图15)。就梗死区/全脑重量比而言，依达拉奉组和式I化合物组均明显小于模型组。上述结果表明：依达拉奉和式I化合物均能有效地保护脑动脉缺血再灌注损伤大鼠的神经，且式I化合物的效果优于依达拉奉(图16)。
九.化合物致敏性试验
于实验前一天，将雄性豚鼠要与药物接触部位的毛发剃除。将0.1g受试药物(诱导剂量)与适量凡士林搅拌均匀，于第0天、第7天和第14天涂皮，每次诱导时间为6h，而对照组的豚鼠则用凡士林涂皮。距末次涂皮诱导14天后，于豚鼠诱导部位对侧皮肤涂皮给予0.08g受试药物(激发剂量)，而于对照组的豚鼠的相应部位对侧皮肤仍用凡士林涂皮，6h后分别去掉给药组的受试药物和对照组的凡士林并清洗，观察有无皮肤反应，并对反应程度评分及拍照记录，统计各组致敏率。Control组无显著反应，DMF引起90％的豚鼠的皮肤明显红斑和水肿，式I化合物组无明显的皮肤反应，仅一只有轻微的水肿(图17)。结果表明DMF具有极强的致敏性，而式I化合物仅具有极弱的致敏性。

Claims (15)

1.一种式I化合物的晶型I，
其特征在于，其X-射线粉末衍射图在以下衍射角2θ处具有特征峰：8.82±0.2°、14.56±0.2°、16.82±0.2°、17.72±0.2°、20.22±0.2°、22.50±0.2°、26.24±0.2°、29.40±0.2°。
2.根据权利要求1所述的晶型I，其特征在于，其X-射线粉末衍射图进一步在以下衍射角2θ处有特征峰：10.06±0.2°、24.22±0.2°、25.00±0.2°、26.76±0.2°、28.16±0.2°、30.56±0.2°、31.14±0.2°、33.74±0.2°、38.66±0.2°、40.20±0.2°、44.84±0.2°、46.04±0.2°。
3.根据权利要求1或2所述的晶型I，其特征在于，其X-射线粉末衍射谱图基本上如图1所示。
4.一种制备权利要求1～3任一项所述的晶型I的方法，所述方法选自下述方法中的任意一种：
方法(1)，其包括以下步骤：
1)将式I化合物溶解于醇、酯、乙腈、二氧六环中的任一溶剂中，溶清，蒸发析晶；所述醇为C2-C4醇；所述酯为C3-C6酯；所述溶解的温度为25～45℃；所述式I化合物与溶剂的质量体积比mg/ml为10：1.5～30；
2)过滤，得晶型I；
方法(2)，其包括以下步骤：
1)将式I化合物溶解于醇、酯、乙腈、二氧六环、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、二甲亚砜中的任一溶剂中，降温析晶；所述醇为C2-C4醇；所述酯为C3-C6酯；所述溶解的温度为40～70℃；所述式I化合物与溶剂的质量体积比mg/ml为10：0.4～3；所述析晶的温度为0～20℃；
或将式I化合物溶解于乙醇、异丙醇、二氧六环、乙腈中的任一有机溶剂与水的混合溶剂中，降温析晶；所述溶解的温度为40～70℃；所述有机溶剂与水的体积比为1：0.1～9；所述式I化合物与混合溶剂的质量体积比mg/ml为10：1～1.5；所述析晶的温度为0～5℃；
2)过滤，得晶型I。
5.一种式I化合物的晶型II，
其特征在于，其X-射线粉末衍射图在以下衍射角2θ处有特征峰：7.34±0.2°、14.72±0.2°、16.98±0.2°、20.30±0.2°、22.16±0.2°、25.84±0.2°、38.44±0.2°。
6.根据权利要求5所述的晶型II，其特征在于，其X-射线粉末衍射图进一步在以下衍射角2θ处有特征峰：9.20±0.2°、13.90±0.2°、18.46±0.2°、23.74±0.2°、29.72±0.2°、34.42±0.2°。
7.根据权利要求5或6所述的晶型II，其特征在于，其X-射线粉末衍射谱图基本上如图4所示。
8.一种制备权利要求5～7任一项所述的晶型II的方法，所述方法选自下述方法中的任意一种：
方法(1)，其包括以下步骤：
1)将式I化合物加入CH2Cl2中，回流溶解；所述式I化合物与CH2Cl2的质量体积比mg/ml为10：1.4～1.6；
2)将上述溶液加至-15～-10℃的乙酸乙酯(EA)中；所述EA与CH2Cl2的体积比为0.9～1.1：1；
3)搅拌析晶，过滤，得晶型II；
方法(2)，其包括以下步骤：
1)将式I化合物溶解于二氧六环中；所述溶解的温度为45～60℃；所述式I化合物与二氧六环的质量体积比mg/ml为10：1.4～1.6；
2)将上述溶液加至4～6℃的正庚烷中；所述正庚烷与二氧六环的体积比为3～3.5：1；
3)搅拌析晶，过滤，得晶型II。
9.一种药物组合物，其中包括有效剂量的权利要求1～3中任一项所述的晶型I或权利要求5～7中任一项所述的晶型II。
10.权利要求1～3中任一项所述的晶型I或权利要求5～7中任一项所述的晶型II，或权利要求9所述的药物组合物在制备用于治疗与Nrf2激活相关的疾病的药物中的应用，其中所述与Nrf2激活相关的疾病为脑卒中、神经退行性疾病、糖尿病、糖尿病肾病、冠心病、动脉粥样硬化或非酒精性脂肪肝。
11.权利要求1～3中任一项所述的晶型I或权利要求5～7中任一项所述的晶型II，或权利要求9所述的药物组合物在制备用于治疗脑卒中的药物中的应用。
12.权利要求1～3中任一项所述的晶型I或权利要求5～7中任一项所述的晶型II，或权利要求9所述的药物组合物在制备用于治疗神经退行性疾病的药物中的应用。
13.根据权利要求10或12所述的应用，其中所述的神经退行性疾病选自多发性硬化症(MS)、阿尔茨海默氏病(AD)、帕金森病(PD)、亨廷顿氏病(HD)、肌萎缩侧索硬化(ALS)、弗里德赖希氏共济失调(FRDA)、脊髓性肌萎缩(SMA)、视神经脊髓炎(NMO)和脊髓小脑性共济失调(SCA)。
14.权利要求1～3中任一项所述的晶型I或权利要求5～7中任一项所述的晶型II，或权利要求9所述的药物组合物在制备用于治疗与免疫调节相关的疾病的药物中的应用,其中所述与免疫调节相关的疾病选自银屑病、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、桥本氏甲状腺炎、移植排斥。
15.根据权利要求14所述的应用，其中所述与免疫调节相关的疾病为炎性疾病。
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