CN107176930B - 2-[5-溴-4-(4-氟代环丙基萘-1-基)-4h-1，2，4-三唑-3-基硫基]乙酸化合物及其应用 - Google Patents

2-[5-溴-4-(4-氟代环丙基萘-1-基)-4h-1，2，4-三唑-3-基硫基]乙酸化合物及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种具有式(I)结构的2‑[5‑溴‑4‑(4‑氟代环丙基萘‑1‑基)‑4H‑1，2，4‑三唑‑3‑基硫基]乙酸化合物及其药学上可接受的盐、光学异构体或前药；其中，R1、R2、R3、R4分别独自代表H或F，且R1、R2、R3、R4不全为H。本发明在Lesinurad Sodium的环丙基上引入F原子，其对尿酸转运蛋白1的抑制活性大大增强，并没有表现出严重副作用，特别适合用于制备预防或治疗高尿酸血症的药物。

Description

2-[5-溴-4-(4-氟代环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫 基]乙酸化合物及其应用
技术领域
本发明涉及药物领域，更具体地说，涉及一种用作尿酸转运蛋白1抑制剂的2-[5-溴-4-(4-氟代环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基]乙酸化合物及其应用。
背景技术
尿酸是人类嘌呤代谢的终末产物，由次黄嘌呤和黄嘌呤在黄嘌呤氧化酶(XO)的作用下生成。在绝大多数哺乳动物体内，尿酸可再经尿酸氧化酶氧化成水溶性的尿囊素排出体外。而在人体，由于尿酸氧化酶的基因沉默，使尿酸不能再氧化生成尿囊素，导致血尿酸升高而极易形成高尿酸症。
高尿酸血症是常见的代谢综合征，在西方国家高尿酸血症的患病率为15％-20％，据估计，目前我国约有高尿酸血症患者1.2亿[中华医学会内分泌学分会.高尿酸血症和痛风治疗的中国专家共识[J].中华内分泌代谢杂志，2013，29(11)：913-920.]。近年的研究表明，高尿酸血症不仅是痛风的重要生化基础，而且与高血压、高脂血症、动脉粥样硬化、肥胖、胰岛素抵抗的发生密切相关，已成为威胁人类健康的严重代谢性疾病。目前治疗高尿酸血症的药物非常有限，在临床上主要依赖于XO抑制剂别嘌醇和促尿酸排泄药丙磺舒、苯溴马隆等，这些药物多为20世纪50年代研制的产品，其在体内对靶点的选择性差且毒副作用大，使得患者常常不能耐受，在一定程度上限制了其使用。因此，寻找新型高效低毒的抗高尿酸血症药物依然是目前药学研究的一个热点。
由于生理情况下尿酸以有机阴离子的形式存在，不能自由通过细胞膜，因而肾小管对尿酸的排泄依赖于位于近曲肾小管各种转运蛋白。随着对生理学和遗传学研究的深入，已发现大量尿酸转运蛋白负责尿酸在近端肾小管的重吸收及分泌，其中最重要的是尿酸转运蛋白1(URAT1)。在2002年日本学者Enomoto等首次发现了在肾皮质近曲小哲上皮细胞哲腔膜侧大量表达尿酸盐阴离子转运体1，并检测到该蛋白在近曲小哲内重吸收尿酸的量高达50％左右[Enomoto A，Kimura H，Chairoungdua A，et al.Molecularidentification of a renal urate anion exchanger that regulates blood uratelevels[J].Nature，2002，417(6887)：447-452.]。URAT1主要介导尿酸的重吸收，通过与多种单价的有机阴离子和少数无机阴离子交换完成对尿酸的重吸收，不受膜电压和细胞内外pH值的影响，是一个电中性的尿酸盐交换子。因此抑制URAT1可促进尿酸排泄，从而降低血尿酸浓度，与其他转运体相比，URAT1还表现出对底物选择的特异性，故目前URAT1是促尿酸排泄药物的关键研究靶点。虽然苯溴马隆、丙磺舒等促尿酸排泄药对URAT1具有抑制作用，但是其均为非选择性抑制剂，在体内作用于多个靶点，导致了药物副作用大。因此，选择性的URAT1抑制剂为治疗高尿酸血症的发展方向。
WO2006057460、WO2009134995、WO2009145456、WO2011159839、WO2012102405、WO2014170792、WO2014183555、WO2009070740等公开了多种URAT1抑制剂的结构。其中，曾进入临床的只有Lesinurad Sodium、URC-102以及JTT-552。目前，JTT-552由于药效学原因在临床II期中终止了；URC-102正处于临床II期；进展最快的为Lesinurad Sodium，现处于临床III期，其结构如下：
Figure BSA0000139037550000031
我们对Lesinurad Sodium进行了深入的研究，意外的发现：在环丙基上引入氟原子，可以增强其药理活性。
发明内容
本发明要解决的技术问题在于，针对现有技术的Lesinurad Sodium的结构进行了研究，提供一种用作尿酸转运蛋白1抑制剂的2-[5-溴-4-(4-氟代环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基]乙酸化合物及其应用。
本发明中，“药学上可接受的盐”，指的是与常用碱所形成的盐，如碱金属盐(例如钠盐或钾盐)，碱土金属盐(例如钙盐或镁盐)或由氨或有机胺如二乙胺、三乙胺、乙基二异丙基胺、普鲁卡因、二苄基胺、N-甲基吗啉、二松香胺或甲基哌啶衍生物的铵盐。
本发明中，“光学异构体”，指的是分子结构完全相同，物理化学性质相近，但旋光性不同的物质，包括手性分子和、内消旋体和外消旋体。
本发明中，“前药”指本发明上述结构的化合物，其本身可以是生物活性的或无活性的，但可以被转化为相应的生物活性形式(例如代谢等)。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：提供一种具有式(I)结构的2-[5-溴-4-(4-氟代环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基]乙酸化合物及其药学上可接受的盐、光学异构体或前药；
Figure BSA0000139037550000041
其中，R1、R2、R3、R4分别独自代表H或F，且R1、R2、R3、R4不全为H。
本发明所述的2-[5-溴-4-(4-氟代环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基]乙酸化合物及其药学上可接受的盐、光学异构体或前药，具有以下式(II)结构：
Figure BSA0000139037550000042
本发明所述的2-[5-溴-4-(4-氟代环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基]乙酸化合物及其药学上可接受的盐、光学异构体或前药，具有以下式(III)结构：
Figure BSA0000139037550000051
本发明还提供一种如上所述的2-[5-溴-4-(4-氟代环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基]乙酸化合物及其药学上可接受的盐、光学异构体或前药在制备预防或治疗痛风、糖尿病、高血压、高血脂等高尿酸血症的药物中的应用。
本发明还提供一种药物组合物，包括如上所述的2-[5-溴-4-(4-氟代环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基]乙酸化合物及其药学上可接受的盐、光学异构体或前药的药物组合物以及药学上可接受的辅料。
本发明在合成2-[5-溴-4-(4-氟代环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基]乙酸化合物及其药学上可接受的盐、光学异构体或前药主要采用两种方法，以下是本发明所采用的方法。
方法一：
制备所述的2-[5-溴-4-(4-氟代环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基]乙酸化合物及其药学上可接受的盐、光学异构体或前药，其具体的合成路线如下：
Figure BSA0000139037550000061
具体包括以下步骤：以1-乙烯萘酯(化合物1)为原料，与二溴二氟甲烷或三氟甲基三甲基硅烷反应成1-(2，2-二氟环丙基)萘(化合物2)，与硝酸发生硝化反应得1-(2，2-二氟环丙基)-4硝基萘(化合物3)，在钯碳氢气的条件下还原为1-(2，2-二氟环丙基)-4-氨基萘(化合物4)，与硫光气反应生成1-(2，2-二氟环丙基)-4-异硫氰基萘(化合物5)，与氨基胍盐酸盐反应再在碱性条件下环合得3-氨基-4-(4-(2，2-二氟环丙基)萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-5-硫醇(化合物6)，于氯乙酸甲酯反应，生成2-(5-氨基-4(4-(2，2-二氟代环丙基)萘-1-基)-4H1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸甲酯(化合物7)，在二氯乙酸存在下与亚硝酸钠反应生成2-(5-羟基-4(4-(2，2-二氟代环丙基)萘-1-基)-4H1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸甲酯(化合物8)，经三溴化磷溴代生成2-(5-溴-4(4-(2，2-二氟代环丙基)萘-1-基)-4H1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸甲酯(化合物9)，在碱性条件下水解生成目标产品2-[5-溴-4-(4-(2，2-二氟代环丙基)萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基]乙酸化合物(化合物10，即式(III))。
方法二：
制备所述的2-[5-溴-4-(4-氟代环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基]乙酸化合物及其药学上可接受的盐、光学异构体或前药，其具体的合成路线如下：
Figure BSA0000139037550000081
具体包括以下步骤：以1-乙烯萘酯(化合物1)为原料，与二溴氟甲烷反应生成1-(2-溴-2-氟环丙基)萘(化合物11)，在乙醇金属钠的条件下发生消除反应得1-(2-氟环丙基)萘(化合物12)，与硝酸发生硝化反应得1-(2-氟环丙基)-4硝基萘(化合物13)，在钯碳氢气的条件下还原为1-(2-氟环丙基)-4-氨基萘(化合物14)，与硫光气反应生成1-(2-氟环丙基)-4-异硫氰基萘(化合物15)，与氨基胍盐酸盐反应再在碱性条件下环合得3-氨基-4-(4-(2-氟环丙基)萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-5-硫醇(化合物16)，于氯乙酸甲酯反应，生成2-(5-氨基-4(4-(2-氟代环丙基)萘-1-基)-4H1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸甲酯(化合物17)，在二氯乙酸存在下与亚硝酸钠反应生成2-(5-羟基-4(4-(2-氟代环丙基)萘-1-基)-4H1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸甲酯(化合物18)，经三溴化磷溴代生成2-(5-溴-4(4-(2-氟代环丙基)萘-1-基)-4H1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸甲酯(化合物19)，在碱性条件下水解生成目标产品2-[5-溴-4-(4-(2-氟代环丙基)萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基]乙酸(化合物20，即式(II))。
实施本发明的2-[5-溴-4-(4-氟代环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基]乙酸化合物，具有以下有益效果：
过深入研究，本发明意外的发现：在Lesinurad Sodium的环丙基上引入F原子，其对尿酸转运蛋白1的抑制活性大大增强，并没有表现出严重副作用，因此特别适合用于制备预防或治疗高尿酸血症的药物。高尿酸血症，在本发明指的是在正常嘌呤饮食状态下，非同日两次空腹血尿酸水平男性高于420μmol/L，女性高于360μmol/L，包括原发性的高尿酸血症和由于糖尿病、高血压、高血脂等引起的继发性高尿酸血症。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步阐述，但这些实例不是对本发明保护范围的限制。
所有实施例中，1HNMR由Varian INOVA-300型核磁共振仪测定，以TMS为内标质谱用MSQ型质谱仪测定，柱层析所用硅胶为青岛海洋化工厂生产(柱层析H型)。
实施例1 1-(2，2-二氟环丙基)萘(化合物2)的合成
将1.54g(10mmol)1-乙烯萘酯(化合物1)溶于22ml 50％的氢氧化钠水溶液，冰浴下缓慢加入缓慢滴入至含2.53g(13.2mmol)溴二氟甲烷和0.1g(0.04mmol)苄基三乙基氯化铵的20ml二氯甲烷中。滴加完毕后，升温至室温。室温搅拌72小时。反应结束后加入20g冰淬灭反应。分离有机相，水相用二氯甲烷萃取三次，无水硫酸镁干燥。柱层析分离，得无色油状物1.10g，产率54％。
ESI/MS[M+H]：205.
实施例2 1-(2，2-二氟环丙基)-4硝基萘(化合物3)的合成
将2.04g(10mmol)化合物2置于反应瓶中，冰浴搅拌10分钟。冰浴下将10ml亚硝酸钠缓慢滴入反应瓶中(至少1个小时)。冰浴下反应1.5小时。加入冰水100ml，乙酸乙酯萃取三次，无水硫酸镁干燥。柱层析分离，得1.79g化合物3，产率72％。
1H-NMR(CDCl3300MHz)：0.92-1.17(m，2H)，2.04-2.36(m，1H)，7.25-7.39(d，1H)，7.90-8.04(m，2H)，8.25-8.31(d，1H)，8.51-8.57(d，1H)，8.87-8.93(d，1H).
ESI/MS[M+H]：250.
实施例3 1-(2，2-二氟环丙基)-4-氨基萘(化合物4)的合成
将2.49g(10mmol)化合物3溶于200ml乙醇中，加入10％0.9g钯碳，通入氢气，室温搅拌过夜。经硅藻土过滤，减压浓缩，柱层析分离，得1.84g化合物4，产率84％。
ESI/MS[M-H]：218.
实施例4 1-(2，2-二氟环丙基)-4-异硫氰基萘(化合物5)的合成
将2.19g(10mmol)化合物4溶于100ml二氯甲烷，加入2.59g(20mmol)二异丙基乙胺，冰浴下通入1.14g(10mmol)硫光气。冰浴下反应10分钟，加入20ml 1％的盐酸水溶液淬灭反应，分离有机层，饱和食盐水洗三次，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩，加入正己烷重结晶，得1.83g化合物5，产率71％。
ESI/MS[M+H]：262.
实施例5 3-氨基-4-(4-(2，2-二氟环丙基)萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-5-硫醇(化合物6)的合成
将2.61g(10mmol)化合物5溶于30ml DMF，加入3.89g(30mmol)二异丙基乙胺，2.21g(20mmol)氨基胍盐酸盐，50℃下反应24小时。减压蒸出溶剂，添加甲苯，再次蒸发溶剂，加入2M氢氧化钠20ml，60℃下反应48小时，过滤，滤液用2M的盐酸调成中性，过滤，减压蒸出溶剂，柱层析分离，得1.15g化合物6，产率36％。
1H-NMR(CDCl3300MHz)：0.94-1.19(m，2H)，2.05-2.37(m，1H)，6.92(s，2H)，7.55-7.99(m，3H)，8.15-8.27(d，1H)，8.41-8.47(d，1H)，13.06(s，1H).
ESI/MS[M-H]：317.
实施例6 2-(5-氨基-4(4-(2，2-二氟代环丙基)萘-1-基)-4H1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸甲酯(化合物7)的合成
将3.18g(10mmol)化合物6溶于30ml DMF，加入2.67g(20mmol)碳酸钾，室温下缓慢滴入1.30g(12mmol)氯乙酸甲酯，室温反应24小时。加入冰水淬灭反应，过滤。滤液减压浓缩，加入甲苯再次蒸出溶剂，冰水重结晶得2.31g化合物7，产率59％。
ESI/MS[M-H]：389.
实施例7 2-(5-羟基-4(4-(2，2-二氟代环丙基)萘-1-基)-4H1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸甲酯(化合物8)的合成
将3.90g(10mmol)化合物7溶于200ml二氯甲烷，加入13.8g(0.2mol)亚硝酸钠，1.65ml二氯乙酸，室温反应3小时。柱层析纯化，得1.25g化合物8，产率32％。
ESI/MS[M+H]：392
实施例8 2-(5-溴-4(4-(2，2-二氟代环丙基)萘-1-基)-4H1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸甲酯(化合物9)的合成
将0.39g(1mmol)化合物8溶于10ml氯仿，将0.81g三溴化磷用5ml二氯甲烷稀释，冰浴下缓慢滴入反应瓶内。冰浴下搅拌30分钟。加入冰淬灭反应，分离有机相，有机相水洗三次，无水硫酸镁干燥，柱层析纯化，得0.27g化合物9，产率60％。
1H-NMR(CDCl3300MHz)：0.92-1.17(m，2H)，2.04-2.36(m，1H)，3.82(s，3H)，4.37(s，4H)，7.16-7.25(d，1H)，7.41-7.57(m，3H)，8.21-8.40(m，2H).
ESI/MS[M-H]：454.
实施例9 2-[5-溴-4-(4-(2，2-二氟代环丙基)萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基]乙酸(化合物10)的合成
将0.45g(1mmol)化合物9溶于10ml乙醇置于反应瓶中，将0.36g(1.5mmol)氢氧化锂溶于10ml水中，冰浴下缓慢滴加至反应瓶中，冰浴下反应1小时，用0.5M的盐酸调节PH至中性，减压浓缩，加入50ml水，用0.5M的盐酸调节PH至2，室温搅拌15分钟，过滤，滤饼真空干燥，得0.42g化合物，产率97％。
1H-NMR(CDCl3300MHz)：0.95-1.21(m，2H)，2.09-2.41(m，1H)，3.92(s，2H)，7.21-7.30(d，1H)，7.46-7.52(m，3H)，8.23-8.42(m，2H)，12.3(s，1H).
ESI/MS[M-H]：438.
实施例10 1-(2-氟环丙基)萘(化合物12)的合成
将2.64g(10mmol)化合物11溶于20ml乙醇，加入4.60g金属钠，室温反应24小时。加入100ml水，用乙酸乙酯萃取三次，水洗三次，无水硫酸钠干燥，柱层析分离，得1.17g化合物12，产率74％。
ESI/MS[M+H]：187.
实施例11 化合物1-(2-氟环丙基)-4硝基萘(化合物13)的合成
将1.86g(10mmol)化合物12置于反应瓶中，冰浴搅拌10分钟。冰浴下将10ml亚硝酸钠缓慢滴入反应瓶中(至少1个小时)。冰浴下反应1小时。加入冰水100ml，乙酸乙酯萃取三次，无水硫酸镁干燥。柱层析分离，得1.80g化合物13，产率78％。
1H-NMR(CDCl3300MHz)：0.90-1.15(m，2H)，2.03-2.26(m，1H)，2.56-2.64(m，1H)，7.24-7.30(d，1H)，7.94-8.05(m，2H)，8.27-8.32(d，1H)，8.51-8.54(d，1H)，8.87-8.93(d，1H).
ESI/MS[M+H]：232.
实施例12 化合物1-(2-氟环丙基)-4-氨基萘(化合物14)的合成
将2.31g(10mmol)化合物13溶于200ml乙醇中，加入10％0.9g钯碳，通入氢气，室温搅拌过夜。经硅藻土过滤，减压浓缩，柱层析分离，得1.91g化合物14，产率95％。
ESI/MS[M-H]：200.
实施例13 化合物1-(2-氟环丙基)-4-异硫氰基萘(化合物15)的合成
将2.01g(10mmol)化合物14溶于100ml二氯甲烷，加入2.59g(20mmol)二异丙基乙胺，冰浴下通入1.14g(10mmol)硫光气。冰浴下反应10分钟，加入20ml 1％的盐酸水溶液淬灭反应，分离有机层，饱和食盐水洗三次，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩，加入正己烷重结晶，得1.58g化合物15，产率65％。
ESI/MS[M+H]：244.
实施例14 化合物3-氨基-4-(4-(2-氟环丙基)萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-5-硫醇(化合物16)的合成
将2.43g(10mmol)化合物15溶于30ml DMF，加入3.89g(30mmol)二异丙基乙胺，2.21g(20mmol)氨基胍盐酸盐，50℃下反应24小时。减压蒸出溶剂，添加甲苯，再次蒸发溶剂，加入2M氢氧化钠20ml，60℃下反应48小时，过滤，滤液用2M的盐酸调成中性，过滤，减压蒸出溶剂，柱层析分离，得1.17g化合物16，产率39％。
1H-NMR(CDCl3300MHz)：0.92-1.09(m，2H)，1.80-1.97(m，1H)，2.45-2.51(m，1H)，6.94(s，2H)，7.57-8.01(m，3H)，8.17-8.30(d，1H)，8.42-8.49(d，1H)，13.03(s，1H).
ESI/MS[M-H]：299.
实施例15 化合物2-(5-氨基-4(4-(2-氟代环丙基)萘-1-基)-4H1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸甲酯(化合物17)的合成
将3.00g(10mmol)化合物16溶于30ml DMF，加入2.67g(20mmol)碳酸钾，室温下缓慢滴入1.30g(12mmol)氯乙酸甲酯，室温反应24小时。加入冰水淬灭反应，过滤。滤液减压浓缩，加入甲苯再次蒸出溶剂，冰水重结晶得2.38g化合物17，产率64％。
ESI/MS[M-H]：371.
实施例16 化合物2-(5-羟基-4(4-(2-氟代环丙基)萘-1-基)-4H1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸甲酯(化合物18)的合成
将3.72g(10mmol)化合物17溶于200ml二氯甲烷，加入13.8g(0.2mol)亚硝酸钠，1.65ml二氯乙酸，室温反应6小时。柱层析纯化，得1.71g化合物18，产率46％。
ESI/MS[M+H]：374.
实施例17 化合物2-(5-溴-4(4-(2-氟代环丙基)萘-1-基)-4H1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸甲酯(化合物19)的合成
将0.37g(1mmol)化合物18溶于10ml氯仿，将0.81g三溴化磷用5ml二氯甲烷稀释，冰浴下缓慢滴入反应瓶内。冰浴下搅拌30分钟。加入冰淬灭反应，分离有机相，有机相水洗三次，无水硫酸镁干燥，柱层析纯化，得0.23g化合物19，产率58％。
1H-NMR(CDCl3300MHz)：0.93-1.18(m，2H)，2.02-2.32(m，1H)，2.56-2.68(m，1H)，3.84(s，3H)，4.27(s，4H)，7.18-7.26(d，1H)，7.44-7.52(m，3H)，8.23-8.41(m，2H).
ESI/MS[M-H]：436.
实施例18 化合物2-[5-溴-4-(4-(2-氟代环丙基)萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基]乙酸(化合物20)
将0.44g(1mmol)化合物19溶于10ml乙醇置于反应瓶中，将0.36g(1.5mmol)氢氧化锂溶于10ml水中，冰浴下缓慢滴加至反应瓶中，冰浴下反应1小时，用0.5M的盐酸调节PH至中性，减压浓缩，加入50ml水，用0.5M的盐酸调节PH至2，室温搅拌15分钟，过滤，滤饼真空干燥，得0.40g化合物，产率95％。
1H-NMR(CDCl3300MHz)：0.97-1.20(m，2H)，2.11-2.23(m，1H)2.51(m，1H)，4.24(s，2H)，7.22-7.26(d，1H)，7.45-7.56(m，3H)，8.13-8.22(m，2H)，11.5(s，1H).
ESI/MS[M-H]：420.
实施例19 2-[5-溴-4-(4-(2，2-二氟代环丙基)萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基]乙酸(化合物10)的手性拆分
将化合物10通过手性柱分离，可得2-[5-溴-4-(4-((S)-2，2-二氟代环丙基)萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基]乙酸化合物(化合物21)、2-[5-溴-4-(4-((R)-(2，2-二氟代环丙基)萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基]乙酸化合物(化合物22)。手性柱分离的条件为：采用正相柱(大赛璐AS-H手性柱0.46cml.DX15cmL)，进样5.0uL；流动相：乙醇和正己烷-30∶70(V/V)，流速：1.0mL/min波长214nm。
Figure BSA0000139037550000181
化合物21：
1H-NMR(CDCl3300MHz)：1.86-2.13(m，2H)，3.16-3.24(m，1H)，3.95-4.07(m，2H)，7.27-7.29(d，1H)，7.45-7.55(m，3H)，7.62-7.66(t，1H)，7.71-7.48(t，1H)，8.27-8.26(d，1H).
19F NMR(CDCl3470MHz)：δ-244.5，δ-244.9
化合物22：
1H-NMR(CDCl3300MHz)：1.86-2.13(m，2H)，3.16-3.24(m，1H)，3.95-4.07(m，2H)，7.27-7.29(d，1H)，7.45-7.55(m，3H)，7.62-7.66(t，1H)，7.71-7.48(t，1H)，8.27-8.26(d，1H).
19F NMR(CDCl3470MHz)：δ-257.4，δ-258.0
实施例20 2-[5-溴-4-(4-(2-氟代环丙基)萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基]乙酸(化合物20)的手性拆分
将2-[5-溴-4-(4-(2-氟代环丙基)萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基]乙酸(化合物20)通过手性柱分离，可得2-[5-溴-4-(4-((1S、2S)-2-氟代环丙基)萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基]乙酸(化合物23)、2-[5-溴-4-(4-((1S、2R)-2-氟代环丙基)萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基]乙酸(化合物24)、2-[5-溴-4-(4-((1R、2R)-2-氟代环丙基)萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基]乙酸(化合物25)、2-[5-溴-4-(4-((1R、2S)-2-氟代环丙基)萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基]乙酸(化合物26)。手性柱分离的条件：采用正相柱(大赛璐AS-H手性柱0.46cml.DX15cmL)，进样5.0uL；流动相：乙醇和正己烷＝30∶70(V/V)，流速：1.0mL/min波长214nm。
Figure BSA0000139037550000191
化合物23：
1H-NMR(CDCl3300MHz)：1.47-1.55(m，2H)，2.45-2.57(m，1H)，3.86-3.96(m，2H)，5.24-5.04(m，2H)，7.24-7.26(d，1H)，7.44-7.62(m，3H)，7.74-7.70(t，1H)，8.46-8.44(d，1H).
19F NMR(CDCl3470MHz)：δ-100.7
旋光度[α]20D(C＝1，CH3OH)：-7.835
化合物24：
1H-NMR(CDCl3300MHz)：1.49-1.57(m，2H)，2.43-2.56(m，1H)，3.87-3.97(m，2H)，5.25-5.03(m，2H)，7.25-7.27(d，1H)，7.44-7.62(m，3H)，7.74-7.70(t，1H)，8.46-8.44(d，1H).
19F NMR(CDCl3470MHz)：δ-100.7
旋光度[α]20D(C＝1，CH3OH)：+11.789
化合物25：
1H-NMR(CDCl3300MHz)：1.44-1.52(m，2H)，2.49-2.52(m，1H)，3.93-4.03(m，2H)，5.03-5.21(m，2H)，7.24-7.26(d，1H)，7.44-7.65(m，3H)，7.74-7.70(t，1H)，8.46-8.45(d，1H).
19F NMR(CDCl3470MHz)：δ-100.7
旋光度[α]20D(C＝1，CH3OH)：-8.569
化合物26：
1H-NMR(CDCl3300MHz)：1.44-1.53(m，2H)，2.49-2.52(m，1H)，3.94-4.02(m，2H)，5.02-5.20(m，2H)，7.25-7.27(d，1H)，7.45-7.65(m，3H)，7.75-7.70(t，1H)，8.47-8.45(d，1H).
19F NMR(CDCl3470MHz)：δ-100.7
旋光度[α]20D(C＝1，CH3OH)：+10.653
应用实施例1：化合物21-26的体外活性测试
采用稳定转染hURAT1(人尿酸转运蛋白)基因的MDCK细胞系(购自上海药明康德新药开发有限公司)。将消化后的MDCK-URAT1-clone6细胞调整为2×105细胞/毫升的密度后，按照1毫升/孔(2×105细胞/孔)的细胞密度接种到24孔板中，随后将细胞培养板置于37℃、5％CO2培养箱中过夜培养后，弃上清，并用600μl HBSS缓冲液清洗两遍后，再向每孔加入180μl HBSS缓冲液。用DMSO将化合物按照一定浓度稀释，加入至24孔板中随后将实验板置于37℃、5％CO2培养箱中孵育20分钟。
14C标记-尿酸用1M的NaOH配制成30mM的母液，用HBSS缓冲液先稀释成1mM后，取10μl尿酸溶液，分别加入化合物21-26处理20分钟后的细胞板中，终浓度为50M。然后将培养板置于37℃、5％CO2培养箱孵育15分钟。
弃去上清后，用预冷的600μl HBSS缓冲液清洗细胞三遍，然后每孔加入400μl0.1M的NaOH溶液裂解细胞。将细胞裂解液收集于液闪管，使用液闪计数仪Tri-Carb读取信号值。
以化合物Lesinurad作为阳性对照，Lesinurad是一种临床常用的URAT1抑制剂，适用于高尿酸血症的治疗。化合物21-26组与阳性药物对照组的体外活性结果如下表所示：
表1本发明化合物对尿酸转运蛋白1(URAT1)的活性抑制的IC50(mM)
Figure BSA0000139037550000211
Figure BSA0000139037550000221
从上述表格可得，与阳性药物组相比，本发明制备的化合物21-26对尿酸转运蛋白1均有一定的抑制活性，尤其化合物24和化合物25对尿酸转运蛋白1的抑制活性大大增强。
应用实施例2 小鼠的毒性试验
考察化合物21-26在小鼠体内的毒性。取12-14周龄健康雄性NIH小鼠56只随机分为7组，每组8只。称取各个化合物分别加入适量的吐温-80使之质量浓度为0.2％，涡旋使之完全溶解，加入适量的去离子水，配成一定浓度的药液。
给药前将各组小鼠禁食不禁水12h，各组分别给予一定量的化合物21～26及阳性对照Lesinurad，每天3次，共给药7天。于第八天解剖小鼠，观察其生理变化。
结果：各组小鼠均未见死亡，各个化合物组与阳性对照组比较未见明显的动物行为差异，动物处死后各个主要脏器如心、肝、脾、肺、肾、大脑、大小肠、胃等均未见出血、炎症等急性病理学改变，也未见其他病理学差异，也未观察到副作用。综上所述，化合物21-26与阳性对照相比，毒性并未有增强。
本发明制备的具有化合物24和化合物25结构的2-[5-溴-4-(4-氟代环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基]乙酸化合物对尿酸转运蛋白1的抑制活性大大增强，且并没有表现出严重副作用。其中，高尿酸血症，指的是在正常嘌呤饮食状态下，非同日两次空腹血尿酸水平男性高于420μmol/L，女性高于360μmol/L，包括原发性的高尿酸血症和由于糖尿病、高血压、高血脂等引起的继发性高尿酸血症。
对本领域的技术人员来说，可根据以上描述的技术方案以及构思，做出其它各种相应的改变以及形变，而所有的这些改变以及形变都应该属于本发明权利要求的保护范围之内。

Claims (3)

1.一种具有化合物24或化合物25结构的2-[5-溴-4-(4-氟代环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基]乙酸化合物及其药学上可接受的盐。
Figure FDA0002596595360000011
2.一种如权利要求1所述的2-[5-溴-4-(4-氟代环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基]乙酸化合物及其药学上可接受的盐在制备预防或治疗痛风、糖尿病、高血压、高血脂等高尿酸血症的药物中的应用。
3.一种药物组合物，包括如权利要求1所述的2-[5-溴-4-(4-氟代环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基]乙酸化合物及其药学上可接受的盐的药物组合物以及药学上可接受的辅料。
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