CN108069940B - 硫代乙酸化合物、组合物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种化合物，所述化合物可以用于调节个体的一或多种组织或器官、血液、血清、尿、或其组合中的尿酸水平以及用于治疗或预防与尿酸水平异常相关的病症。
Description
技术领域
本发明涉及药物领域，具体涉及一种用作尿酸转运蛋白1抑制剂的硫代乙酸化合物、组合物及其应用。
背景技术
尿酸是人类和高等灵长类动物体内嘌呤核苷代谢的最终产物，在肝脏生成，其中三分之二由肾脏清除。血液中的尿酸以尿酸盐形式通过肾小球过滤后，90％尿酸经过肾脏近曲小管再吸收后，仅有10％尿酸盐从肾脏排出体外。人体尿酸盐自肾脏的清除能力的下降将会引起尿酸代谢病症。尿酸代谢病症包括但不限于红细胞增多症、髓样化生、痛风、反复痛风发作、痛风性关节炎、高尿酸血症、高血压、心血管疾病、冠心病、莱-萘二氏综合症、凯-赛二综合症、肾病、肾结石、肾功能衰竭、关节炎、尿石症、铅中毒、甲状旁腺机能亢进、牛皮癣或结节病。
高尿酸血症是常见的代谢综合征，在西方国家高尿酸血症的患病率为15％-20％，据估计，目前我国约有高尿酸血症患者1.2亿[中华医学会内分泌学分会.高尿酸血症和痛风治疗的中国专家共识[J].中华内分泌代谢杂志,2013,29(11):913-920.]。近年的研究表明，高尿酸血症不仅是痛风的重要生化基础，而且与高血压、高脂血症、动脉粥样硬化、肥胖、胰岛素抵抗的发生密切相关，已成为威胁人类健康的严重代谢性疾病。目前治疗高尿酸血症的药物非常有限，在临床上主要依赖于XO抑制剂别嘌醇和促尿酸排泄药丙磺舒、苯溴马隆等，这些药物多为20世纪50年代研制的产品，其在体内对靶点的选择性差且毒副作用大，使得患者常常不能耐受，在一定程度上限制了其使用。因此，寻找新型高效低毒的抗高尿酸血症药物依然是目前药学开发的一个热点。
在生理情况下尿酸(Pka 5.75)以水溶性更好的有机阴离子的形式存在于体内中，需要膜转运体才能渗透进入细胞和血管膜。基因组学研究表明，在尿酸盐的肾脏排泄过程中，发现一系列的尿酸盐转运蛋白体负责尿酸的体内平衡,其中最重要的是尿酸盐转运体1(URAT1)。在2002年日本学者Enomoto等首次发现了在肾皮质近曲小管上皮细胞管腔膜侧大量表达尿酸盐阴离子转运体1，并检测到该蛋白在近曲小管内重吸收尿酸的量高达50％左右[Enomoto A,Kimura H,Chairoungdua A,et al.Molecular identification of arenal urate anion exchanger that regulates blood urate levels[J].Nature,2002,417(6887):447-452.]。URAT1主要介导尿酸盐的重吸收，通过与多种单价的有机阴离子和少数无机阴离子交换完成对尿酸的重吸收，不受膜电压和细胞内外pH值的影响，是一个电中性的尿酸盐交换子。因此抑制URAT1可促进尿酸排泄，从而降低血尿酸浓度，与其他转运体相比，URAT1还表现出对底物选择的特异性，故目前URAT1是促尿酸排泄药物的关键研究靶点。虽然苯溴马隆、丙磺舒等促尿酸排泄药对URAT1具有抑制作用，但是其均为非选择性抑制剂，在体内作用于多个靶点，导致了药物副作用大，尤其表现出的肝毒性，已引起普遍关注。因此，选择性的URAT1抑制剂为治疗高尿酸血症的发展方向。
WO2006057460、WO2009134995、WO2009145456、WO2011159839、WO2012102405、WO2014170792、WO2014183555、WO2009070740、CN103068801、CN105439946等公开了多种URAT1抑制剂的结构。其中，曾进入临床的有Lesinurad、Verinurad、URC-102以及JTT-552等。
目前临床使用的降血液尿酸的药物都存在一些副作用，如别嘌呤醇在一些人群中存在有生命危险的高敏性反应，非布索坦有心血管副作用，而苯溴马隆有肝脏毒性，已经被赛诺菲从一些市场上撤回。鉴于现在市场上的痛风治疗药物种类十分有限，研制高效低毒的降血尿酸、抗痛风药物具有重要意义。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术存在的不足之处而提供一种硫代乙酸化合物、组合物及其应用。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：一种化合物，所述化合物的结构式如式(Ⅰ)所示：
其中R1是H或卤素；
n为1、2、3或4；
R2是H、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、环丙基、环丁基、CF3、CHF2、CH2F、CH2OH、C(CH3)2OH、Br、Cl、F、NO2、CN、COOR2’、CONHR2’、OR2’、SR2’或SO2NHR2’；其中R2’是H或C1-6烷基；
R3选自由(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)、(i)、(j)组成的群组
其中R4，R5各自独立地为H、卤素或C1-6烷基；或R4和R5可以与它们所连接的碳原子一起形成3至6元碳环；
R6，R7各自独立地为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、环丙基、环丁基、CF3、CHF2、CH2F、CH2OH、Br、Cl、F、CN、COOR2’、CONHR2’、OR2’、SR2’或SO2NHR2’；其中R2’是H或C1-6烷基；
M是H、C1-3烷基或药学上可接受的阳离子；
或式(Ⅰ)所示化合物的光学异构体或其药学上可接受的盐、酯、前药和溶剂合物。
作为本发明所述化合物的优选实施方式，所述化合物的结构式选自以下结构式中的一种：
本发明的目的还在于提供上述化合物或其代谢物、或其光学异构体、或其药学上可接受的盐、酯、多晶型物、前药和溶剂合物在制备促尿酸排泄药物、以URAT1为靶点的促尿酸排泄药物、降低血液尿酸水平药物、治疗或预防个体组织或器官尿酸水平异常引起的疾病的药物中的用途。
优选地，所述个体组织或器官尿酸水平异常引起的疾病包括：痛风、复发性痛风发作、痛风性关节炎、高尿酸血症、高血压、心血管疾病、冠心病、莱施-奈恩综合症、凯利-塞米勒综合症、肾脏疾病、肾结石、肾衰竭、关节炎症、尿路结石症、铅中毒、甲状旁腺功能亢进症、银屑病和结节病。
本发明的目的还在于提供一种药物组合物，所述药物组合物包含上述化合物、或其代谢物、或其光学异构体、或其药学上可接受的盐、酯、多晶型物、前药和溶剂合物中至少一种。
本发明所提供的药物组合物或药物可以是多种形式，如片剂、胶囊、颗粒剂、粉剂、糖浆、溶液状、悬浮液、气雾剂及外用乳膏制剂等，并可以存在于适合的固体或液体的载体或稀释液中以及适宜的用于注射或滴注的消毒器具中。
本发明的药物组合物或药物的各种剂型可按照药学领域的常规制备方法制备。其制剂配方的单位剂量中包含0.05mg-600mg化学式(I)化合物，优选的，制剂配方的单位剂量中包含0.1mg-400mg化学式(I)化合物。
本发明的化合物和药物组合物可对哺乳动物临床使用，包括人和动物，可以通过口、鼻、皮肤、肺、或者胃肠道等的给药途径。最优选为口服。最佳优选日剂量为0.001-10mg/kg体重，一次性服用，或0.001-10mg/kg分次服用。不管用何种服用方法，个人的最佳剂量应依据具体的治疗而定。通常情况下是从小剂量开始，逐渐增加剂量一直到找到最适合的剂量。
优选地，所述药物组合物还包含第二药物。
优选地，所述第二药物为URAT1抑制剂、黄嘌呤氧化酶抑制剂、黄嘌呤脱氢酶抑制剂和黄嘌呤氧化还原酶抑制剂中的至少一种；优选地，所述第二药物为别嘌呤醇、非布索坦和托匹司他中的至少一种。
本发明的目的还在于提供本发明上述药物组合物在制备促尿酸排泄药物、降低血液尿酸水平药物、以URAT1为靶点的促尿酸排泄药物、治疗或预防个体组织或器官尿酸水平异常引起的疾病的药物中的用途。
优选地，所述个体组织或器官尿酸水平异常引起的疾病包括：痛风、复发性痛风发作、痛风性关节炎、高尿酸血症、高血压、心血管疾病、冠心病、莱施-奈恩综合症、凯利-塞米勒综合症、肾脏疾病、肾结石、肾衰竭、关节炎症、尿路结石症、铅中毒、甲状旁腺功能亢进症、银屑病或结节病。
本发明的再一个目的在于提供所述化合物的制备方法，在一些实施方案中，根据以下描述的程序执行本发明化合物的合成，一般而言，通过亲核取代反应连接硫代乙酸侧链和吲哚基，并通过不同的反应顺序，调节硫代乙酸侧链和吲哚基的取代位置，合成为所需的式(I)化合物。方案一至方案八说明了一些预期的合成方法，但不应视为限制适用于式(I)化合物的合成方法的范围。方案一：
方案二：
方案三：
方案四：
方案五：
方案六：
方案七：
方案八：
本发明中，所述化合物可制备成通过使游离酸形式的化合物与适宜碱、与氨、或与医药上可接受的有机伯胺、仲胺或叔胺反应。代表性碱金属或碱土金属盐包括锂、钠、钾、钙、镁及铝盐诸如此类。用于形成碱成盐的代表性有机胺包括乙胺、二乙胺、三乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己胺、哌嗪及诸如此类。
此外，本发明所述化合物可制备成通过使游离碱形式的化合物与医药上可接受的无机酸或有机酸反应而形成的医药上可接受的盐形式，所述酸包括(但不限于)无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、偏磷酸和诸如此类；和有机酸，例如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、羟乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、对甲苯磺酸、酒石酸、三氟乙酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、芳基磺酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲基二环-[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟萘甲酸、水杨酸、硬脂酸和粘康酸。
本发明中，“光学异构体”，指的是分子结构完全相同，物理化学性质相近，但旋光性不同的物质，包括手性分子、内消旋体和外消旋体。
本发明中，对本发明化合物的前药没有具体限制，只要其在生物体内能够代谢成本发明化合物即可，非限制性地包括酯等，例如甲酯、乙酯等。
本发明也包括经同位素标记的本发明的化合物，若非一或多个原子由具有与自然界常见的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子替代的情况外，否则该经同位素标记的化合物与本文所述的彼等化合物相同。可并入本发明化合物的同位素的实例包括氢、碳、氧、氟、氯、溴的同位素，诸如2H、3H、13C、14C、15N、17O、18O、18F、36Cl、81Br、79Br。
本发明的某些经同位素标记的化合物(例如，经3H及14C标记的化合物)可用于化合物及/或基质组织分布的鉴定中。氚化(即3H)及碳-14(即14C)同位素因其制备及检测方便而为尤其较佳。此外，经诸如氘(即2H)的较重同位素取代可提供由更高代谢稳定性(例如，增加活体内半衰期或减少剂量需求)所引起的某些治疗益处，且因此可优选用于某些状况中。本发明的经同位素标记的化合物通常可通过与下文的流程及/或实施例中所揭示的彼等程序类似的下列程序，通过用经同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂来制备。
本发明的有益效果在于：本发明提供了一种化合物，所述化合物可以用于调节个体的一或多种组织或器官、血液、血清、尿、或其组合中的尿酸水平以及用于治疗或预防与尿酸水平异常相关的病症。
具体实施方式
下文提供的实例和制备进一步阐释和例示本发明化合物和制备所述化合物的方法。应了解，本发明范围不以任何方式受限于以下实例和制备的范围。在以下实例中，除非另有说明，否则具有单一手性中心的分子以外消旋混合物形式存在。除非另有说明，否则具有两个或更多个手性中心的分子以非对应异构体的外消旋混合物形式存在。可通过所属领域的技术人员已知的方法来获得单一对映异构体/非对映异构体。除了另外定义或说明，本文中所使用的所有专业与科学用于与本领域技术熟练人员所熟悉的意义相同。此外任何与记载内容相似或均等的方法与材料皆可用于本发明方法中。
所有实施例中，1H-NMR由Bruker-400MHZ核磁共振仪测定，以TMS为内标,质谱用MSQ型质谱仪测定。
在以下实施例的合成中，起始物料自商业来源获得，诸如天津大茂化学试剂有限公司，上海安耐吉化学试剂有限公司，基丽化学技术(上海)有限公司，爱玛特化学有限公司，国药集团化学试剂上海有限公司，阿拉丁试剂上海有限公司，青岛海洋化工厂等。
实施例1
[4-(3-溴-6-三氟甲基吲哚-1-基)-哒嗪-3-巯基]乙酸(化合物1)的合成：
步骤1：3,4-二氯哒嗪的合成
在装有回流和干燥管装置的三口瓶中，投入3-羟基-4-氯哒嗪(3.00g，23mmol)，三氯氧磷(10.58g，69mmol)，乙腈(20ml)，搅拌下升温至回流，保温反应1小时，降温至室温，搅拌下倒入80ml冰水中，用碳酸氢钠调pH至7-8，二氯甲烷提取两次(50ml×2)，饱和盐水(50ml)，无水硫酸钠干燥，室温下减压蒸至三分之一溶液，停止蒸馏，加入20mlN,N-二甲基乙酰胺，继续蒸馏至溶液不减少,待用。
步骤2：1-(3-三氯-哒嗪-4-基)-6-三氟甲基-1H-吲哚的合成
在装有氮气保护装置的三口瓶中，投入6-三氟甲基吲哚(3.70g，20mmol)，N,N-二甲基乙酰胺40ml，搅拌下降温至0℃以下，分批次加入60％钠氢(0.88g，22mmol)，保温搅拌0.5小时，再滴加步骤一滤液，加完后自然升温，搅拌反应过夜，加入50ml水，乙酸乙酯提取三次(100ml×3)，合并有机相，用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，浓缩物经硅胶色谱法纯化，得到1-(3-三氯-哒嗪-4-基)-6-三氟甲基-1H-吲哚(中间体1-a)。
步骤3：[4-(6-三氟甲基吲哚-1-基)-哒嗪-3-巯基]乙酸甲酯的合成
室温下，投入中间体2(2.00g，6.7mmol)，20ml乙腈，三乙胺(2.05g，20.1mmol)，搅拌下滴加巯基乙酸甲酯(0.86g，8.1mmol)，搅拌反应过夜，加入50ml水终止反应，再加入100ml乙酸乙酯萃取，分层，有机相盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，浓缩物经硅胶色谱法纯化，得到[4-(6-三氟甲基吲哚-1-基)-哒嗪-3-巯基]乙酸甲酯(中间体1-b)。
步骤4：[4-(6-三氟甲基吲哚-1-基)-哒嗪-3-巯基]乙酸的合成
室温下，投入中间体2(1.80g)，15ml甲醇和15ml四氢呋喃，搅拌溶清，滴加25％氢氧化钠水溶液，调节pH至9-10，反应1小时，减压蒸干，加入水溶清，用30ml异丙醚提取一次，水层用柠檬酸调溶液弱酸性，50ml乙酸乙酯萃取二次，乙酸乙酯层合并，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得到[4-(6-三氟甲基吲哚-1-基)-哒嗪-3-巯基]乙酸(中间体1-c)。
步骤5：[4-(3-溴-6-三氟甲基吲哚-1-基)-哒嗪-3-巯基]乙酸的合成
在装有干燥管的反应瓶中，加入中间体4(1.30g，3.7mmol)，10ml四氢呋喃，搅拌下降温至10℃以下，加入NBS(0.79g，4.4mmol)，搅拌反应2小时，加入20ml饱和碳酸氢钠水溶液，再用柠檬酸调溶液弱酸性，加入30ml乙酸乙酯，搅拌分层，有机相盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，浓缩物经硅胶色谱法纯化，得到目标产物[4-(3-溴-6-三氟甲基吲哚-1-基)-哒嗪-3-巯基]乙酸(化合物1)(0.93g)。
实施例2
按照实施例1中所述的方案来制备化合物1～21、化合物45、46、71，表1为化合物1～21、化合物45、46、71的分析数据。
表1化合物1～21、化合物45、46、71的分析数据
实施例3
[4-(3-溴-6-三氟甲基吲哚-1-基)-哒嗪-3-巯基]乙酸甲酯(化合物1-OMe)的合成：
步骤：在装有氮气保护装置的三口瓶中，投入[4-(3-溴-6-三氟甲基吲哚-1-基)-哒嗪-3-巯基]-乙酸(0.43g，1.0mmol)，甲醇5ml，搅拌下降温至0℃以下，滴加二氯亚砜(0.18g，1.5mmol)，保温搅拌1小时，倒入加入20ml饱和碳酸氢钠溶液中，乙酸乙酯提取(20ml)，用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，浓缩物经硅胶色谱法纯化，得到0.38g[4-(3-溴-6-三氟甲基吲哚-1-基)-哒嗪-3-巯基]乙酸甲酯(化合物1-OMe)。
化合物1-OMe的分析数据：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δppm：3.65(s,3H),4.12(s,2H),7.61(d,J＝8.4Hz,1H),7.72(s,1H),7.82(d,J＝8.4Hz,1H),7.90(d,J＝5.2Hz,1H),8.15(s,1H),9.25(d,J＝8.2Hz,1H),12.87(brs,1H)。MS(m/z),([M-H]-),443.93。
实施例4
[4-(3-溴-6-三氟甲基吲哚-1-基)-哒嗪-3-巯基]乙酸乙酯酯(化合物1-OEt)的合成：
步骤:在装有氮气保护装置的三口瓶中，投入[4-(3-溴-6-三氟甲基吲哚-1-基)-哒嗪-3-巯基]-乙酸(0.43g，1.0mmol)，乙醇5ml，搅拌下降温至0℃以下，滴加二氯亚砜(0.18g，1.5mmol)，保温搅拌1小时，倒入加入20ml饱和碳酸氢钠溶液中，乙酸乙酯提取(20ml)，用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，浓缩物经硅胶色谱法纯化，得到0.38g[4-(3-溴-6-三氟甲基吲哚-1-基)-哒嗪-3-巯基]乙酸乙酯酯(化合物1-OEt)。
化合物1-OEt的分析数据：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δppm：1.28(t,J＝7.1Hz,3H),4.05(q,J＝7.1Hz,2H),4.10(s,2H),7.61(d,J＝8.4Hz,1H),7.72(s,1H),7.82(d,J＝8.4Hz,1H),7.90(d,J＝5.2Hz,1H),8.15(s,1H),9.25(d,J＝8.2Hz,1H),12.87(brs,1H)。MS(m/z),([M-H]-),457.95。
实施例5
2-[5-(3-三溴-6-三氟甲基-吲哚-1-基)-6-甲基-哒嗪-3-巯基]-2-甲基丙酸(化合物22)的合成：
步骤1:1-(6-氯-3-甲基-哒嗪-4-基)-6-三氟甲基-1H-吲哚的合成
在装有氮气保护装置的三口瓶中，投入6-三氟甲基吲哚(3.70g，20mmol)，N,N-二甲基乙酰胺40ml，搅拌下降温至0℃以下，分批次加入60％钠氢(0.88g，22mmol)，保温搅拌0.5小时，再滴加3-甲基-4,6-二氯哒嗪(3.2g,20mmol)，加完后自然升温，搅拌反应过夜，加入50ml水，乙酸乙酯提取三次(100ml×3)，合并有机相，用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，浓缩物经硅胶色谱法纯化，得到1-(6-氯-3-甲基-哒嗪-4-基)-6-三氟甲基-1H-吲哚(中间体22-a)。
步骤2:2-甲基-2-[5-(3-三溴-6-三氟甲基-吲哚-1-基)-6-甲基-哒嗪-3-巯基]丙酸甲酯的合成
室温下，投入中间体22-a(2.00g，6.4mmol)，20ml乙腈，三乙胺(2.05g，20.1mmol)，搅拌下滴加巯基乙酸甲酯(0.86g，8.1mmol)，搅拌反应过夜，加入50ml水终止反应，再加入100ml乙酸乙酯萃取，分层，有机相盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，浓缩物经硅胶色谱法纯化，得到2-甲基-2-[5-(3-三溴-6-三氟甲基-吲哚-1-基)-6-甲基-哒嗪-3-巯基]丙酸甲酯(中间体22-b)。
步骤3:2-甲基-2-[5-(3-三溴-6-三氟甲基-吲哚-1-基)-6-甲基-哒嗪-3-巯基]丙酸的合成
室温下，投入中间体22-b(1.80g)，15ml甲醇和15ml四氢呋喃，搅拌溶清，滴加25％氢氧化钠水溶液，调节PH至9-10，反应1小时，减压蒸干，加入水溶清，用30ml异丙醚提取一次，水层用柠檬酸调溶液弱酸性，50ml乙酸乙酯萃取二次，乙酸乙酯层合并，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得到2-甲基-2-[5-(3-三溴-6-三氟甲基-吲哚-1-基)-6-甲基-哒嗪-3-巯基]丙酸(中间体22-c)。
步骤4:2-[5-(3-三溴-6-三氟甲基-吲哚-1-基)-6-甲基-哒嗪-3-巯基]-2-甲基丙酸的合成
在装有干燥管的反应瓶中，加入中间体22-c(1.30g，3.5mmol)，10ml四氢呋喃，搅拌下降温至10℃以下，加入NBS(0.79g，4.4mmol)，搅拌反应2小时，加入20ml饱和碳酸氢钠水溶液，再用柠檬酸调溶液弱酸性，加入30ml乙酸乙酯，搅拌分层，有机相盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，浓缩物经硅胶色谱法纯化，得到目标产物2-[5-(3-三溴-6-三氟甲基-吲哚-1-基)-6-甲基-哒嗪-3-巯基]-2-甲基丙酸(化合物22)(0.93g)。
化合物22的分析数据：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δppm：1.43(s,3H),1.46(s,3H),2.15(s,3H),4.12(s,2H),7.62(d,J＝8.3Hz,1H),7.78(d,J＝8.3Hz,1H),7.90(s,1H),8.05(s,1H),8.17(s,1H),12.89(brs,1H)。MS(m/z),([M-H]-),472.00。
实施例6
2-[5-(3-溴-4-甲氧基-吲哚-1-基)-6-甲基-哒嗪-3-巯基]-2-甲基丙酸(化合物23)的合成：
除了在步骤1中以相应的化合物代替6-三氟甲基吲哚以外，按照实施例5中的相似方法合成化合物23。
化合物23的分析数据：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δppm：1.43(s,3H),1.46(s,3H),2.12(s,3H),3.93(s,3H),4.10(s,2H),6.74(d,J＝8.2Hz,1H),6.92(d,J＝8.2Hz,1H),7.16(t,J＝8.2Hz,1H),7.72(s,1H),7.90(s,1H),12.89(brs,1H)。MS(m/z),([M-H]-),434.05。
实施例7
[6-(3-溴-6-三氟甲基吲哚-1-基)-4,5-二甲基哒嗪-3-巯基]乙酸(化合物24)的合成：
步骤1:1-(6-氯-4,5-二甲基-哒嗪-3-基)-6-三氟甲基-1H-吲哚的合成
在装有氮气保护装置的三口瓶中，投入6-三氟甲基吲哚(3.70g，20mmol)，N,N-二甲基乙酰胺40ml，搅拌下降温至0℃以下，分批次加入60％钠氢(0.88g，22mmol)，保温搅拌0.5小时，再滴加4,5-二甲基-3,6-二氯哒嗪(3.5g,20mmol)，加完后自然升温，搅拌反应过夜，加入50ml水，乙酸乙酯提取三次(100ml×3)，合并有机相，用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，浓缩物经硅胶色谱法纯化，得到1-(6-氯-4,5-二甲基-哒嗪-3-基)-6-三氟甲基-1H-吲哚(中间体24-a)。
步骤2:[6-(6-三氟甲基吲哚-1-基)-4,5-二甲基哒嗪-3-巯基]乙酸甲酯的合成
室温下，投入中间体24-a(2.00g，6.2mmol)，20ml乙腈，三乙胺(2.05g，20.1mmol)，搅拌下滴加巯基乙酸甲酯(0.86g，8.1mmol)，搅拌反应过夜，加入50ml水终止反应，再加入100ml乙酸乙酯萃取，分层，有机相盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，浓缩物经硅胶色谱法纯化，得到[6-(6-三氟甲基吲哚-1-基)-4,5-二甲基哒嗪-3-巯基]-乙酸甲酯(中间体24-b)。
步骤3:[6-(6-三氟甲基吲哚-1-基)-4,5-二甲基哒嗪-3-巯基]乙酸的合成
室温下，投入中间体24-b(1.80g)，15ml甲醇和15ml四氢呋喃，搅拌溶清，滴加25％氢氧化钠水溶液，调节PH至9-10，反应1小时，减压蒸干，加入水溶清，用30ml异丙醚提取一次，水层用柠檬酸调溶液弱酸性，50ml乙酸乙酯萃取二次，乙酸乙酯层合并，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得到[6-(6-三氟甲基吲哚-1-基)-4,5-二甲基哒嗪-3-巯基]乙酸甲酯(中间体24-c)。
步骤4:[6-(3-溴-6-三氟甲基吲哚-1-基)-4,5-二甲基哒嗪-3-巯基]乙酸的合成
在装有干燥管的反应瓶中，加入中间体24-c(1.30g，3.3mmol)，10ml四氢呋喃，搅拌下降温至10℃以下，加入NBS(0.79g，4.4mmol)，搅拌反应2小时，加入20ml饱和碳酸氢钠水溶液，再用柠檬酸调溶液弱酸性，加入30ml乙酸乙酯，搅拌分层，有机相盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，浓缩物经硅胶色谱法纯化，得到目标产物[6-(3-溴-6-三氟甲基吲哚-1-基)-4,5-二甲基哒嗪-3-巯基]乙酸(化合物24)(0.93g)。
实施例8
按照上述实施例7中所述的方案来制备化合物24～28、74、75。表2为化合物24～28、74、75的分析数据。
表2化合物24～28、74、75的分析数据
实施例9
[3-(3-溴-6-三氟甲基-吲哚-1-基)-哒嗪-4-巯基]乙酸(化合物29)的合成：
步骤1：(3-氯-哒嗪-4-巯基)乙酸甲酯的合成
在装有回流和干燥管装置的三口瓶中，投入3-羟基-4-氯哒嗪(12.00g，92mmol)，三氯氧磷(42.32g，276mmol)，乙腈(60ml)，搅拌下升温至回流，保温反应1小时，降温至室温，搅拌下倒入300ml冰水中，用碳酸氢钠调pH至7-8，二氯甲烷提取两次(150ml×2)，饱和盐水(100ml)，无水硫酸钠干燥，室温下减压蒸至三分之一溶液，停止蒸馏，搅拌降温至10℃以下，加入三乙胺(23.27g，230mmol)，再慢慢滴加巯基乙酸甲酯(10.74g，101mmol)，加完后保温0.5小时，加入2N盐酸，调pH至5-6，搅拌分层，水层再用150ml二氯甲烷提取一次，合并有机相，盐水洗涤，减压蒸干，加入50ml乙酸乙酯搅拌析晶，过滤，干燥，收固体即(3-氯哒嗪-4-巯基)乙酸甲酯(中间体29-a)。
步骤2：(3-氯哒嗪-4-巯基)乙酸的合成
室温下，加入(3-氯哒嗪-4-巯基)乙酸甲酯，甲醇，四氢呋喃，搅拌溶清，滴加25％氢氧化钠水溶液，控制反应液pH至9-10，搅拌1小时，减压蒸干溶剂，即得(3-氯哒嗪-4-巯基)乙酸(中间体29-b)。
步骤3：[3-(6-三氟甲基-吲哚-1-基)-哒嗪-4-巯基]乙酸的合成
在装有氮气保护装置的三口瓶中，投入6-三氟甲基吲哚(2.00g，11mmol)，N,N-二甲基乙酰胺20ml，搅拌下降温至0℃以下，加入60％钠氢(0.48g，12mmol)，保温搅拌0.5小时，再滴加(3-氯哒嗪-4-巯基)乙酸钠盐(2.45g，11mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(20ml)溶液，加完后自然升温，搅拌反应72小时，加入50ml水，加入柠檬酸调溶液弱酸性，乙酸乙酯提取三次(100ml×3)，合并有机相，用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，浓缩物经硅胶色谱法纯化，得到[3-(6-三氟甲基-吲哚-1-基)-哒嗪-4-巯基]乙酸(中间体29-c)。
步骤4：[3-(3-溴-6-三氟甲基-吲哚-1-基)-哒嗪-4-巯基]乙酸的合成
在装有干燥管的反应瓶中，加入[3-(6-三氟甲基吲哚)哒嗪-4-巯基]乙酸(0.5g，1.4mmol)，10ml四氢呋喃，搅拌下降温至10℃以下，加入NBS(0.30g，1.7mmol)，搅拌反应2小时，加入20ml饱和碳酸氢钠水溶液，再用柠檬酸调溶液弱酸性，加入30ml乙酸乙酯，搅拌分层，有机相盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，浓缩物经硅胶色谱法纯化，得到目标产物[3-(3-溴-6-三氟甲基-吲哚-1-基)-哒嗪-4-巯基]乙酸(化合物29)(0.45g)。
实施例10
按照上述实施例9中所述的方案来制备化合物29～44。表3为化合物29～44的分析数据。
表3化合物29～44的的分析数据
实施例11
[3-(3-溴-6-三氟甲基-吲哚-1-基)-6-氯哒嗪-4-巯基]乙酸(化合物47)和[6-(3-溴-6-三氟甲基-吲哚-1-基)-3-氯哒嗪-4-巯基]乙酸(化合物48)的合成：
步骤1：3,6-二氯哒嗪-4-巯基乙酸甲酯的合成
在装有回流和干燥管装置的三口瓶中，投入3,4,6-三氯哒嗪(12.00g，92mmol)，二氯甲烷(120ml)，搅拌降温至10℃以下，加入三乙胺(23.27g，230mmol)，再慢慢滴加巯基乙酸甲酯(10.74g，101mmol)，加完后保温0.5小时，加入2N盐酸，调pH至5-6，搅拌分层，水层再用150ml二氯甲烷提取一次，合并有机相，盐水洗涤，减压蒸干，加入50ml乙酸乙酯搅拌析晶，过滤，干燥，收固体即目标化合物3，6-二氯哒嗪-4-巯基乙酸甲酯(47-a)。
步骤2：3，6-二氯哒嗪-4-巯基乙酸钠盐的合成
室温下，加入(3，6-二氯哒嗪-4-巯基)乙酸甲酯，甲醇，四氢呋喃，搅拌溶清，滴加25％氢氧化钠水溶液，控制反应液pH至9-10，搅拌1小时，减压蒸干溶剂，即得3，6-二氯哒嗪-4-巯基乙酸钠盐(化合物47-b)。
步骤3：[3-(6-三氟甲基-吲哚-1-基)-6-氯哒嗪-4-巯基]乙酸和[6-(6-三氟甲基-吲哚-1-基)-3-氯哒嗪-4-巯基]乙酸的合成
在装有氮气保护装置的三口瓶中，投入6-三氟甲基吲哚(2.00g，11mmol)，N,N-二甲基乙酰胺20ml，搅拌下降温至0℃以下，加入60％钠氢(0.48g，12mmol)，保温搅拌0.5小时，再滴加(3，6-二氯-4-巯基)乙酸钠盐(2.45g，11mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(20ml)溶液，加完后自然升温，搅拌反应72小时，加入50ml水，加入柠檬酸调溶液弱酸性，乙酸乙酯提取三次(100ml×3)，合并有机相，用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，浓缩物经硅胶色谱法纯化，得到中间体47-c和48-c混合物，直接用于下一步反应。
步骤4:[3-(3-溴-6-三氟甲基-吲哚-1-基)-6-氯哒嗪-4-巯基]乙酸(化合物47)和[6-(3-溴-6-三氟甲基-吲哚-1-基)-3-氯哒嗪-4-巯基]乙酸(化合物48)的合成
在装有干燥管的反应瓶中，加入[3-(6-三氟甲基吲哚)哒嗪-4-巯基]乙酸(0.5g，1.4mmol)，10ml四氢呋喃，搅拌下降温至10℃以下，加入NBS(0.30g，1.7mmol)，搅拌反应2小时，加入20ml饱和碳酸氢钠水溶液，再用柠檬酸调溶液弱酸性，加入30ml乙酸乙酯，搅拌分层，有机相盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，浓缩物经反相制备液相分离纯化，得到目标产物[3-(3-溴-6-三氟甲基-吲哚-1-基)-6-氯哒嗪-4-巯基]乙酸(化合物47)(0.1g)和[6-(3-溴-6-三氟甲基-吲哚-1-基)-3-氯哒嗪-4-巯基]乙酸(化合物48)(0.2g)。
化合物47的分析数据：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δppm：4.36(s,2H),7.67(d,J＝8.3Hz,1H),7.77(d,J＝8.3Hz,1H),7.98(s,1H),8.70(s,1H),8.92(s,1H),13.34(m,1H)。MS(m/z),([M-H]-),463.91。
化合物48的分析数据：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δppm：4.35(s,2H),7.68(d,J＝8.3Hz,1H),7.79(d,J＝8.3Hz,1H),7.97(s,1H),8.71(s,1H),8.86(s,1H),13.34(m,1H)。MS(m/z),([M-H]-),463.91。
实施例12
[4-(3-溴-6-三氟甲基吲哚-1-基)-6-氯哒嗪-3-巯基]乙酸(化合物49)和[5-(3-溴-6-三氟甲基吲哚-1-基)-6-氯哒嗪-3-巯基]乙酸(化合物50)的合成：
步骤1：1-(3,6-二氯哒嗪-4-基)-6-三氟甲基-1H-吲哚的合成
在装有氮气保护装置的三口瓶中，投入6-甲氧基吲哚(2.03g，13.8mmol)，N,N-二甲基乙酰胺20ml，搅拌下降温至0℃以下，加入60％钠氢(0.61g，15.2mmol)，保温搅拌0.5小时，再滴加3，4,6-三氯哒嗪(1.98g，13.8mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(20ml)溶液，加完后自然升温，搅拌反应4小时，加入50ml水，乙酸乙酯提取三次(100ml×3)，合并有机相，用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，浓缩物经硅胶色谱法纯化，得到1-(3,6-二氯哒嗪-4-基)-6-三氟甲基-1H-吲哚(中间体49-a)。
步骤2：[4-(6-三氟甲基吲哚-1-基)-6-氯哒嗪-3-巯基]乙酸甲酯和[5-(6-三氟甲基吲哚-1-基)-6-氯哒嗪-3-巯基]乙酸甲酯的合成
室温下，投入中间体49-a(1.50g，4.5mmol)，二氯甲烷，三乙胺(1.48g，14.4mmol)，搅拌下滴加巯基乙酸甲酯(0.72g，6.8mmol)，搅拌反应过夜，加入50ml水终止反应，再加入100ml二氯甲烷萃取，分层，有机相盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，浓缩物经硅胶色谱法纯化，得到中间体49-b和50-b混合物，直接用于下一步反应。
步骤3：[4-(6-三氟甲基吲哚-1-基)-6-氯哒嗪-3-巯基]乙酸和[5-(6-三氟甲基吲哚-1-基)-6-氯哒嗪-3-巯基]乙酸的合成
室温下，投入中间体49-b和50-b混合物(1.10g，2.7mmol)，10ml甲醇和10ml四氢呋喃，搅拌溶清，滴加25％氢氧化钠水溶液，调节pH至9-10，反应1小时，减压蒸干，加入水溶清，用20ml异丙醚提取一次，水层用柠檬酸调溶液弱酸性，30ml乙酸乙酯萃取二次，乙酸乙酯层合并，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得到中间体49-c和50-c混合物，直接用于下一步反应。
步骤4：[4-(3-溴-6-三氟甲基吲哚-1-基)-6-氯哒嗪-3-巯基]乙酸(化合物49)和[5-(3-溴-6-三氟甲基吲哚-1-基)-6-氯哒嗪-3-巯基]乙酸(化合物50)的合成
在装有干燥管的反应瓶中，加入中间体49-c和50-c混合物(0.7g，1.8mmol)，10ml四氢呋喃，搅拌下降温至10℃以下，加入NBS(0.51g，2.9mmol)，搅拌反应2小时，加入20ml饱和碳酸氢钠水溶液，再用柠檬酸调溶液弱酸性，加入30ml乙酸乙酯，搅拌分层，有机相盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，浓缩物经反相制备液相分离纯化，得到[4-(3-溴-6-三氟甲基吲哚-1-基)-6-氯哒嗪-3-巯基]乙酸(化合物49)(0.3g)和[5-(3-溴-6-三氟甲基吲哚-1-基)-6-氯哒嗪-3-巯基]乙酸(化合物50)(0.2g)。
化合物47的分析数据：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δppm：4.27(s,2H),7.61(d,J＝8.3Hz,1H),7.77(d,J＝8.3Hz,1H),7.93(s,1H),8.18(s,1H),8.31(s,1H),12.92(brs,1H)。MS(m/z),([M-H]-),463.91。
化合物50的分析数据：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δppm：4.12(s,2H),7.62(d,J＝8.3Hz,1H),7.78(d,J＝8.3Hz,1H),7.90(s,1H),8.14(s,1H),8.27(s,1H),12.89(brs,1H)。MS(m/z),([M-H]-),463.91。
实施例13
[6-(3-溴-6-甲氧基吲哚-1-基)嘧啶-4-巯基]乙酸(化合物51)的合成：
步骤1：1-(6-氯嘧啶-4-基)-6-甲氧基-1H-吲哚的合成
在装有氮气保护装置的三口瓶中，投入6-甲氧基吲哚(2.03g，13.8mmol)，N,N-二甲基乙酰胺20ml，搅拌下降温至0℃以下，加入60％钠氢(0.61g，15.2mmol)，保温搅拌0.5小时，再滴加4,6-二氯嘧啶(2.05g，13.8mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(20ml)溶液，加完后自然升温，搅拌反应4小时，加入50ml水，乙酸乙酯提取三次(100ml×3)，合并有机相，用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，浓缩物经硅胶色谱法纯化，得到1-(6-氯嘧啶-4-基)-6-甲氧基-1H-吲哚(中间体51-a)。
步骤2：[6-(6-甲氧基吲哚-1-基)嘧啶-4-巯基]乙酸甲酯的合成
室温下，投入中间体51-a(1.50g，5.8mmol)，二氯甲烷，三乙胺(1.48g，14.4mmol)，搅拌下滴加巯基乙酸甲酯(0.74g，7.0mmol)，搅拌反应过夜，加入50ml水终止反应，再加入100ml二氯甲烷萃取，分层，有机相盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，浓缩物经硅胶色谱法纯化，得到[6-(6-甲氧基吲哚-1-基)嘧啶-4-巯基]乙酸甲酯(中间体51-b)。
步骤3：[6-(6-甲氧基吲哚-1-基)嘧啶-4-巯基]乙酸的合成
室温下，投入中间体51-b(1.10g，3.3mmol)，10ml甲醇和10ml四氢呋喃，搅拌溶清，滴加25％氢氧化钠水溶液，调节pH至9-10，反应1小时，减压蒸干，加入水溶清，用20ml异丙醚提取一次，水层用柠檬酸调溶液弱酸性，30ml乙酸乙酯萃取二次，乙酸乙酯层合并，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得到[6-(6-甲氧基吲哚-1-基)嘧啶-4-巯基]乙酸(中间体51-c)。
步骤4：[6-(3-溴-6-甲氧基吲哚-1-基)嘧啶-4-巯基]乙酸的合成
在装有干燥管的反应瓶中，加入中间体51-c(0.7g，2.4mmol)，10ml四氢呋喃，搅拌下降温至10℃以下，加入NBS(0.51g，2.9mmol)，搅拌反应2小时，加入20ml饱和碳酸氢钠水溶液，再用柠檬酸调溶液弱酸性，加入30ml乙酸乙酯，搅拌分层，有机相盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，浓缩物经硅胶色谱法纯化，得到目标产物[6-(3-溴-6-甲氧基吲哚-1-基)嘧啶-4-巯基]乙酸(化合物51)(0.55g)。
实施例14
按照上述实施例13中所述的方案来制备化合物51～55。表4为化合物51～55的分析数据。
表4化合物51～55的分析数据
实施例15
[3-(3-溴-6-三氟甲基-吲哚-1-基)吡嗪-2-巯基]乙酸(化合物56)的合成：
步骤1:1-(3-氯吡嗪-2-基)-6-三氟甲基-1H-吲哚的合成
在装有氮气保护装置的三口瓶中，投入6-甲氧基吲哚(2.03g，13.8mmol)，N,N-二甲基乙酰胺20ml，搅拌下降温至0℃以下，加入60％钠氢(0.61g，15.2mmol)，保温搅拌0.5小时，再滴加4,6-二氯嘧啶(2.05g，13.8mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(20ml)溶液，加完后自然升温，搅拌反应4小时，加入50ml水，乙酸乙酯提取三次(100ml×3)，合并有机相，用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，浓缩物经硅胶色谱法纯化，得到1-(3-氯吡嗪-2-基)-6-三氟甲基-1H-吲哚(中间体56-a)。
步骤2：[3-(6-三氟甲基-吲哚-1-基)吡嗪-2-巯基]乙酸甲酯的合成
室温下，投入中间体56-a(1.50g，5.8mmol)，二氯甲烷，三乙胺(1.48g，14.4mmol)，搅拌下滴加巯基乙酸甲酯(0.74g，7.0mmol)，搅拌反应过夜，加入50ml水终止反应，再加入100ml二氯甲烷萃取，分层，有机相盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，浓缩物经硅胶色谱法纯化，得到[3-(6-三氟甲基-吲哚-1-基)吡嗪-2-巯基]乙酸甲酯(中间体56-b)。
步骤3：[3-(6-三氟甲基-吲哚-1-基)吡嗪-2-巯基]乙酸的合成
室温下，投入中间体56-b(1.10g，3.3mmol)，10ml甲醇和10ml四氢呋喃，搅拌溶清，滴加25％氢氧化钠水溶液，调节pH至9-10，反应1小时，减压蒸干，加入水溶清，用20ml异丙醚提取一次，水层用柠檬酸调溶液弱酸性，30ml乙酸乙酯萃取二次，乙酸乙酯层合并，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得到[3-(6-三氟甲基-吲哚-1-基)吡嗪-2-巯基]乙酸甲酯(中间体56-c)。
步骤4：[3-(3-溴-6-三氟甲基-吲哚-1-基)吡嗪-2-巯基]乙酸的合成
在装有干燥管的反应瓶中，加入中间体56-c(0.7g，2.4mmol)，10ml四氢呋喃，搅拌下降温至10℃以下，加入NBS(0.51g，2.9mmol)，搅拌反应2小时，加入20ml饱和碳酸氢钠水溶液，再用柠檬酸调溶液弱酸性，加入30ml乙酸乙酯，搅拌分层，有机相盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，浓缩物经硅胶色谱法纯化，得到目标产物[3-(3-溴-6-三氟甲基-吲哚-1-基)吡嗪-2-巯基]乙酸(化合物56)(0.55g)。
实施例16
按照上述实施例15中所述的方案来制备化合物56～70、72、73。表5为化合物56～70、72、73的分析数据。
表5化合物56～70、72、73的分析数据
实施例17
化合物1～75的体外活性测试
采用稳定转染hURAT1(人尿酸转运蛋白)基因的MDCK细胞系。将消化后的MDCK-URAT1-clone6细胞调整为2×105细胞/毫升的密度后，按照1毫升/孔(2×105细胞/孔)的细胞密度接种到24孔板中，随后将细胞培养板置于37℃、5％CO2培养箱中过夜培养后，弃上清，并用600μl HBSS缓冲液清洗两遍后，再向每孔加入180μl HBSS缓冲液。用DMSO将化合物按照一定浓度稀释，加入至24孔板中随后将实验板置于37℃、5％CO2培养箱中孵育20分钟。
14C标记-尿酸用1M的NaOH配制成30mM的母液，用HBSS缓冲液先稀释成1mM后，取10μl尿酸溶液，分别加入化合物21-26处理20分钟后的细胞板中，终浓度为50M。然后将培养板置于37℃、5％CO2培养箱孵育15分钟。
弃去上清后，用预冷的600μl HBSS缓冲液清洗细胞三遍，然后每孔加入400μl0.1M的NaOH溶液裂解细胞。将细胞裂解液收集于液闪管，使用液闪计数仪Tri-Carb读取信号值，然后计算IC50值，结果如表6。
表6本发明所述化合物对尿酸转运蛋白1(URAT1)的活性抑制的IC50
其中：A表示IC50值在1nM至1μM的范围；B表示IC50值在1μM至30μM的范围；C表示IC50值大于3 0μM。
根据如上表中列出的实验数据可以看出，本发明的化合物相对于已在临床应用药物Lesinurad具有更佳或相似的IC50值，由此表明本发明的所述化合物具有较好的抑制尿酸重吸收的活性，可以作为新型高效降低血液尿酸的药物。
实施例18
小鼠的毒性试验
考察化合物1，5，24，25，29，47，48，49，50在小鼠体内的毒性。取12-14周龄健康雄性NIH小鼠56只随机分为7组，每组8只。称取各个化合物分别加入适量的吐温-80使之质量浓度为0.2％，涡旋使之完全溶解，加入适量的去离子水，配成一定浓度的药液。
给药前将各组小鼠禁食不禁水12h，各组按体重灌胃分别给予一定量的化合物(化合物1，5，24，25，29，47，48，49，50)及阳性对照Lesinurad，每天3次，共给药7天。观察其生理变化及毒性反应，于第八天处死并解剖小鼠，观察病理变化。
结果：各组小鼠均未见死亡，各个化合物组与阳性对照组比较未见明显的动物行为差异，动物处死后各个主要脏器如心、肝、脾、肺、肾、大脑、大小肠、胃等均未见出血、炎症等急性病理学改变，也未见其他病理学差异，也未观察到副作用。综上所述，化合物1，5，24，25，29，47，48，49，50与阳性对照相比，毒性并未有增强。
本发明所述化合物对尿酸转运蛋白1的抑制活性大大增强，且并没有表现出严重副作用。其中，高尿酸血症，指的是在正常嘌呤饮食状态下，非同日两次空腹血尿酸水平男性高于420μmol/L，女性高于360μmol/L，包括原发性的高尿酸血症和由于糖尿病、高血压、高血脂等引起的继发性高尿酸血症。
最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。
Claims (10)
1.一种化合物，其特征在于，所述化合物的结构式选自以下结构式中的一种：
或上述化合物的光学异构体或其药学上可接受的盐。
2.如权利要求1所述化合物，其特征在于，所述药学上可接受的盐为碱金属盐、碱土金属盐或铵盐。
3.如权利要求1～2中任一项所述化合物、或其光学异构体、或其药学上可接受的盐在制备促尿酸排泄药物、降低血液尿酸水平药物、治疗或预防个体组织或器官尿酸水平异常引起的疾病的药物中的用途。
4.如权利要求3所述的用途，其特征在于，所述促尿酸排泄药物为以URAT1为靶点的促尿酸排泄药物；所述个体组织或器官尿酸水平异常引起的疾病包括：痛风、复发性痛风发作、痛风性关节炎、高尿酸血症、高血压、心血管疾病、冠心病、莱施-奈恩综合症、凯利-塞米勒综合症、肾脏疾病、肾结石、肾衰竭、关节炎症、尿路结石症、铅中毒、甲状旁腺功能亢进症、银屑病和结节病。
5.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含权利要求1或2所述化合物、、其光学异构体、其药学上可接受的盐中至少一种。
6.如权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包含第二药物。
7.如权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述第二药物为URAT1抑制剂、黄嘌呤氧化酶抑制剂、黄嘌呤脱氢酶抑制剂和黄嘌呤氧化还原酶抑制剂中的至少一种。
8.如权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述第二药物为别嘌呤醇、非布索坦和托匹司他中的至少一种。
9.如权利要求5～8中任一项所述药物组合物在制备促尿酸排泄药物、降低血液尿酸水平药物、治疗或预防个体组织或器官尿酸水平异常引起的疾病的药物中的用途。
10.如权利要求9所述药物组合物的用途，其特征在于，所述促尿酸排泄药物为以URAT1为靶点的促尿酸排泄药物；所述个体组织或器官尿酸水平异常引起的疾病包括：痛风、复发性痛风发作、痛风性关节炎、高尿酸血症、高血压、心血管疾病、冠心病、莱施-奈恩综合症、凯利-塞米勒综合症、肾脏疾病、肾结石、肾衰竭、关节炎症、尿路结石症、铅中毒、甲状旁腺功能亢进症、银屑病和结节病。
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