HUT77130A

HUT77130A - [1,2,4] Triazolo[1,5-b]piridazin-származékok, eljárás előállításukra, és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények

Info

Publication number: HUT77130A
Application number: HU9701974A
Authority: HU
Inventors: Yasuko Ashida; Yasuhiko Kawano; Akio Miyake
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd.
Priority date: 1994-09-16
Filing date: 1995-09-11
Publication date: 1998-03-02
Also published as: CN1046517C; RU2156252C2; FI971081A; ATE201875T1; CA2198019A1; KR970706287A; NO308003B1; NO971117D0; DE69521209D1; EP0781283B1; CN1158130A; WO1996008496A1; AU695377B2; EP0781283A1; FI971081A0; NZ292271A; DE69521209T2; NO971117L; AU3399995A

Description

A találmány tárgyát új triazolopiridazin-származékok képezik, amelyek kiváló antiallergiás, gyulladásgátló, anti-PAF (vérlemezke aktiváló faktor), eozinofil kemotaxis gátló és más hatásokkal bírnak, továbbá a találmány tárgyát képezi ezen vegyületek előállítása és alkalmazása.

Napjainkban számos triazolopiridazin-vázzal bíró vegyületet szintetizálnak, amelyek különböző megbetegedések kezelésére szolgáló gyógyszerként alkalmasak. Ilyeneket ismertetnek például a 3 915 968 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, ezek a vegyületek az (A) képlettel jellemezhetők, ahol R és R³ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport, és R és R³ közül legalább az egyik rövid szénláncú alkilcsoport; R¹ és R² a szomszédos nitrogénatommal együtt egy nitrogéntartalmú heterogyűrűs csoportot alkot, például pirrolidin-, piperidin-, piperazin- vagy morfolingyűrüt, valamint leírják ezen vegyületek sóit is. A 4 136 182 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett vegyület a (B) általános képlettel jellemezhető, ahol R jelentése hidrogénatom, fenilcsoport vagy (rövid szénláncú alkil)-karbonil-amino-csoport; R¹ jelentése morfolinovagy piperidinocsoport; R² jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport; és az R és R² helyettesítők közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű; és ha R jelentése fenilcsoport, R¹ jelentése morfolinocsoport és R² jelentése rövid szénláncú alkilcsoport; valamint a fenti vegyületek sói.

A 248 413 számú európai szabadalmi leírásban a (C) képletű vegyületeket és sóikat ismertetik, amelyek hörgőtágítóként hasznosak hörgőgörcs csillapítására.

Az 562 439 számú európai szabadalmi leírásban a (D) általános képlettel jellemezhető vegyületeket írják le - a képletben R¹ jelentése hidrogénatom, adott esetben helyettesített rövid szénláncú alkilcsoport vagy halogénatom,

Aktaszám: 85237-5372A-GÁ/KmO « - · * ·· r · »· · » · · ··* « ··» · · ·

4» * » « » * · »

R² és R³ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy adott esetben helyettesített rövid szénláncú alkilcsoport, vagy R² és R³ a hozzájuk kapcsolódó -C=C- csoporttal együtt egy 5-7 tagú gyűrűt alkothat;

X jelentése oxigénatom vagy -S(O)_P-, ahol p 0,1 vagy 2;

Y jelentése (E) általános képletű csoport, ahol R⁴ és R⁵ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy adott esetben helyettesített rövid szénláncú alkilcsoport vagy egy adott esetben helyettesített 3-7 tagú homociklusos vagy heterociklusos csoportból származó bivalens csoport;

R⁶ és R⁷ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, adott esetben helyettesített rövid szénláncú alkilcsoport, adott esetben helyettesített cikloalkilcsoport vagy adott esetben helyettesített arilcsoport, vagy R⁶ és R⁷ a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, adott esetben helyettesített nitrogéntartalmú heterogyűrűs csoportot alkothatnak;

m értéke 0 és 4 közötti egész szám, n értéke 0 és 4 közötti egész szám, valamint a fenti vegyületek sói. Ezen vegyületek körébe tartozóként leírják az (F) képletű szintetikus terméket, amelyről asztmaellenes, anti-PAF, gyulladásgátló és antiallergiás hatásokat írnak le.

A következőkben a találmányt ismertetjük.

Fennáll az igény olyan új vegyület kifejlesztésére, amely a szokásos asztmaellenes, antiallergiás, stb. szerekhez képest jobban megfelel a hatékonyság, a tartós hatás, a biztonság, stb. követelményeinek.

Kimerítő kutatások után felismertük az új (I) általános képletű [1,2,4]triazolo[1,5-b]piridazin-származékokat és sóikat - a képletben

R¹ jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy adott esetben helyettesített rövid szénláncú alkilcsoport;

R² jelentése adott esetben helyettesített polikarbon alkilcsoport vagy adott esetben helyettesített cikloalkilcsoport;

X jelentése oxigénatom vagy -S(O)_P-, ahol p értéke 0,1 vagy 2;

• · • · · · · · · • ····· · · *·· · ·· ··

- 3 Υ jelentése (i) egy (a) általános képletű csoport, ahol R³ és R⁴ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy adott esetben helyettesített rövid szénláncú alkilcsoport, vagy (ii) adott esetben helyettesített cikloalkiléncsoport vagy adott esetben helyettesített cikloalkilidéncsoport;

R⁵ és R⁶ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, adott esetben helyettesített rövid szénláncú alkilcsoport vagy adott esetben helyettesített cikloalkilcsoport, vagy R⁵ és R^e a közrezárt nitrogénatommal együtt egy nitrogéntartalmú heterogyűrüs csoportot alkothat, m és n értéke egymástól függetlenül 0-4.

A vegyületek szerkezetének jellemző vonása abban áll, hogy az [1,2,4]triazolo[1,5-b]piridazin a 8-helyzetben nem hordoz helyettesítőt és a 7-helyzetben egy polikarbon alkilcsoporttal bír. Azt találtuk, hogy ez a vegyület egyedi kémiai szerkezetének tulajdoníthatóan nem várt módon kiváló antiallergiás, gyulladásgátló, anti-PAF és eozinofil kemotaxis gátló hatásokkal bír, kiválóan tartós hatású és biztonságos, jól használható asztmaellenes hatóanyagként, mivel visszaszorítja a hörgőgörcsöt és tágulatot, ugyancsak jól alkalmazható allergiás nátha és atopiás dermatitisz megelőzésére és kezelésére eozinofil kemotaxis gátló hatása alapján. Ezen felismerés alapján további vizsgálatokat folytattunk, és kifejlesztettük a találmányt.

Fentieknek megfelelően a találmány tárgyát képezi:

(1) egy (I) általános képletű vegyület vagy sója;

(2) egy a fenti (1) pontban megjelölt vegyület, amelyben R¹ jelentése hidrogénatom vagy 1 - 6 szénatomos alkilcsoport, (3) egy a fenti (1) pontban megjelölt vegyület, amelyben a polikarbon alkilcsoport egy 2 vagy több szénatomos rövid szénláncú alkilcsoport, • · • · · · · · a ····· · · «c · · · · · · ·

- 4 (4) egy a fenti (3) pontban leírt vegyület, amelynek kettő vagy több szénatomot tartalmazó rövid szénláncú alkilcsoportja egy elágazó láncú 3 - 6 szénatomos alkilcsoport;

(5) egy a fenti (1) pontban leírt vegyület, amelyben az Y helyettesítő egy (aa) általános képletű csoport, ahol R³* és R^4a jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1 - 6 szénatomos alkilcsoport;

(6) egy a fenti (1) pontban leírt vegyület, amelyben R⁵ és R⁶ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, (7) egy a fenti (1) pontban leírt vegyület, amelyben R¹ jelentése hidrogénatom,

R² jelentése 2-6 szénatomos alkilcsoport;

X jelentése oxigénatom;

Y jelentése egy (ab) általános képletű csoport, ahol

R^3b és R^4b egymástól független 1-4 szénatomos alkilcsoport,

R⁵ és R⁶ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1 - 6 szénatomos alkilcsoport; és m és n értéke egymástól függetlenül 1 vagy 2;

(8) egy a fenti (7) pontban leírt vegyület, amelyben R² jelentése elágazó láncú 3-6 szénatomos alkilcsoport;

(9) egy a fenti (8) pontban leírt vegyület, amelyben R⁵ és R⁶ jelentése hidrogénatom, m és n értéke 1;

(10) egy a fenti (8) pontban leírt vegyület, amelyben a 3 - 6 szénatomos alkilcsoport izopropilcsoport, (11) egy a fenti (8) pontban leírt vegyület, amelyben a 3 - 6 szénatomos alkilcsoport terc-butil-csoport, (12) egy a fenti (1) pontban leírt vegyület, amely 6-(2,2-dimetil-3-szulfamoil-1-propoxi)-7-etil[1,2,4]triazolo(1,5-b]piridazin vagy sója;

• ·

- 5 (13) egy a fenti (1) pontban leírt vegyület, amely 6-(2,2-dimetil-3-szulfamoil-1 -propoxi)-7-n-propil[1,2,4]triazolo[1,5-b]piridazin vagy sója;

(14) egy a fenti (1) pontban leírt vegyület, amely 6-(2,2-dimetil-3-szulfamoil-1 -propoxi)-7-izopropil[1,2,4]triazolo[1,5-b]piridazin vagy sója;

(15) egy a fenti (1) pontban leírt vegyület, amely 6-(2,2-dietil-3-szulfamoil-1 -propoxi)-7-izopropil[1,2,4]triazolo[1,5-b]piridazin vagy sója;

(16) egy a fenti (1) pontban leírt vegyület, amely 6-(2,2-dimetil-3-szulfamoil-1 -propoxi)-7-izobutil[1,2,4]triazolo[1,5-b]piridazin vagy sója;

(17) egy a fenti (1) pontban leírt vegyület, amely 6-(2,2-dimetil-3-szulfamoil-1-propoxi)-7-terc-butil[1,2,4]triazolo[1,5-b]piridazin vagy sója;

(18) egy a fenti (1) pontban leírt vegyület, amely 6-(2,2-dietil-3-szulfamoil-1-propoxi)-7-terc-butil[1,2,4]triazolo[1,5-b]piridazin vagy sója;

(19) eljárás a fenti (1) pontban leírt vegyület előállítására, amely abban áll, hogy egy (II) általános képletű vegyületet vagy sóját egy (III) általános képletű vegyülettel vagy sójával reagáltatunk - a képletekben Z¹ és Z² a reakció során kölcsönösen kilépőcsoportok, a többi helyettesítő jelentése az (1) pontban megadott;

(20) egy (VI) általános képletű vegyület, ahol W jelentése kilépőcsoport, a többi helyettesítő jelentése az (1) pontban megadott, valamint ezen vegyületek sói;

(21) egy készítmény, amely a fenti (1) pontban leírt vegyületet tartalmazza;

(22) egy gyógyászati készítmény, amely a fenti (1) pontban leírt vegyületet tartalmazza;

(23) egy PAF-gátló készítmény, amely a fenti (1) pontban leírt vegyületet tartalmazza;

(24) eozinofil kemotaxis gátlására szolgáló készítmény, amely egy a fenti (1) pontban leírt vegyületet tartalmaz;

« ·

(25) asztmaellenes készítmény, amely egy a fenti (1) pontban leírt vegyületet tartalmaz;

(26) allergiaellenes készítmény, amely egy a fenti (1) pontban leírt vegyületet tartalmaz;

(27) allergiás nátha megelőzésére vagy kezelésére szolgáló készítmény, amely egy a fenti (1) pontban leírt vegyületet tartalmaz; és (28) atopiás dermatitisz megelőzésére vagy kezelésére szolgáló készítmény, amely egy a fenti (1) pontban leírt vegyületet tartalmaz.

Abban az esetben, ha egy (I) általános képletű vegyület vagy sója egy aszimmetriás szénatomot tartalmaz molekulaszerkezetében, ezen vegyület optikai izomerjei és racém elegyei is a találmány oltalmi körébe tartoznak.

A rövid szénláncú alkilcsoport megjelölésen például egy lineáris vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoportot értünk. Az említett 1-6 szénatomos alkilcsoport példái közé tartoznak a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, terc-butil-, pentil- és hexilcsoport.

A cikloalkilcsoport megjelölésen például 3-6 szénatomos cikloalkilcsoportot értünk. Az említett 3-6 szénatomos cikloalkilcsoportok körébe tartoznak például a ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil- és ciklohexilcsoport.

Az polikarbon alkilcsoport megjelölésen például egy kettő vagy több szénatomos alkilcsoportot értünk. A polikarbon alkilcsoport előnyös körébe tartoznak például az egyenes vagy elágazó láncú 2-6 szénatomos alkilcsoportok, például az etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, terc-butil-, pentil- és hexilcsoport, előnyösen az elágazó láncú alkilcsoportok, például az izopropil-, izobutil- és terc-butil-csoport.

Azon helyettesítők példái, amelyekkel az említett rövid szénláncú alkil-, cikloalkil- és polikarbon alkil- csoportok adott esetben helyettesítettek lehetnek, a hidroxilcsoportok, aminocsoportok, karboxilesöpörtök, nitrocsoportok, mono- vagy di(rövid szénláncú alkil)-amino-csoportok [például mono- vagy di(1 -6 szénatomos alkil)-amino-csoportok, például metil-amino-, etil-amino-, propil-amino-, dimetil-amino- és dietil-amino-csoport], rövid szénláncú alkoxicsoportok (például 1-6 szénatomos alkoxicsoportok, például metoxi-, etoxipropoxi- és hexil-oxi-csoport), (rövid szénláncú alkil)-karbonil-oxi-csoportok [például (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-oxi-csoportok, mint például az acetoxiés az etil-karbonil-oxi-csoport], továbbá halogénatomok (például fluor-, klór-, bróm- és jódatom) a helyettesítők száma 1-4.

A halogénatom megjelölésen például fluor-, klór-, bróm- és jódatomot értünk.

A cikloalkiléncsoport” megjelölésen például egy olyan divalens csoportot értünk, amely különböző 3-7 tagú cikloalkánokból két hidrogénatom elvonásával származik. A cikloalkilidéncsoport megjelölésen például olyan divalens csoportot értünk, amely egy 3-7 tagú cikloalkánból származik egy szénatomjához kötődő két hidrogénatom eltávolításával. A cikloalkilidéncsoportok sajátos körébe tartoznak például a következők:

v, O- □ . Q, Q előnyösen a következők:

<>- o

A nitrogéntartalmú heterogyűrüs csoport megjelölésen például olyan csoportot értünk, amely egy 3-13 tagú, a szénatomok mellett egy nitrogénatomot és adott esetben 1 - 3 heteroatomot tartalmazó heterogyűrüs csoportból származik a nitrogénatomhoz kötődő hidrogén eltávolításával, a csoport további heteroatomjai nitrogén-, oxigén- és kénatomok lehetnek. A nitrogéntartalmú ββ· » ·* · » «««··· · · «····· J * · c « · · · · · · · · ·

- 8 heterogyűrüs csoportok sajátos körébe tartoznak például a 3-9 tagú nitrogéntartalmú heterogyűrűs csoportok, például a következők:

XI. -Ο- -C. O- -O -O

A fenti cikloalkiléncsoportok, cikloalkilidéncsoportok és nitrogéntartalmú heterogyűrűs csoportok adott esetben jelenlévő helyettesítői példáiként említjük a rövid szénláncú alkilcsoportokat (például 1-6 szénatomos alkilcsoportokat, mint a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, terc-butil-, pentil- és hexilcsoport), aminocsoportokat, mono- vagy di(rövid szénláncú alkil)-amino-csoportokat (például mono- vagy di(1-6 szénatomos alkil)-amino-csoportokat, például a metil-amino-, etil-amino-, dimetil-amino- és dietil-amino-csoportot), hidroxilcsoportokat, karboxilcsoportokat, nitrocsoportokat, rövid szénláncú alkoxicsoportokat (például 1-6 szénatomos alkoxicsoportokat, mint a metoxi-, etoxi- és propoxicsoport), továbbá halogénatomokat (például fluor-, klór-, bróm- és jódatomot), a helyettesítők száma 1 - 3.

Az előzőekben említett képletekben R¹ jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy adott esetben helyettesített rövid szénláncú alkilcsoport. Az R¹ helyettesítő említett halogénatom, és adott esetben helyettesített rövid szénláncú alkilcsoport jelentései azonosak az előzőekben a halogénatom és adott esetben helyettesített rövid szénláncú alkilcsoport megjelölésekre adott értelmezéssel. Előnyösen R¹ jelentése hidrogénatom, 1 - 6 szénatomos alkilcsoport (például metil-, etil-, propil- és izopropilcsoport), különösen előnyösen hidrogénatom.

Az előzőekben említett képletekben R² jelentése adott esetben helyettesített polikarbon alkilcsoport vagy adott esetben helyettesített cikloalkilcsoport. Az R² helyettesítőként álló adott esetben helyettesített polikarbon alkilcsoport és

- 9 adott esetben helyettesített cikloalkilcsoport megjelöléseken az előzőekben az adott esetben helyettesített polikarbon alkilcsoport és adott esetben helyettesített cikloalkilcsoport megjelöléseknél megadott jelentéseket értjük. R² előnyös jelentése például elágazó láncú 3 - 6 szénatomos alkilcsoport (például izopropil-, izobutil- és terc-butil-csoport), különösen előnyösen izopropilcsoport és terc-butil-csoport, még előnyösebben izopropilcsoport.

Az előzőekben említett képletekben X jelentése oxigénatom vagy -S(O)_P-, ahol p jelentése 0, 1 vagy 2. X előnyös jelentései körébe tartoznak az oxigénatom és a kénatom jelentés, különösen előnyös az oxigénatom jelentés.

Az előzőekben említett képletekben Y jelentése (i) egy (a) általános képletű csoport, ahol R³ és R⁴ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, vagy adott esetben helyettesített rövid szénláncú alkilcsoport, vagy (ii) adott esetben helyettesített cikloalkiléncsoport vagy adott esetben helyettesített cikloalkilidéncsoport.

Az R³ és R⁴ helyettesítők adott esetben helyettesített rövid szénláncú alkilcsoport és az Y helyettesítő adott esetben helyettesített cikloalkiléncsoport vagy adott esetben helyettesített cikloalkilidéncsoport jelentésein az előzőekben az adott esetben helyettesített rövid szénláncú alkilcsoport, adott esetben helyettesített cikloalkiléncsoport vagy adott esetben helyettesített cikloalkilidéncsoport megjelöléseknél megadott jelentéseket értjük.

Y előnyös jelentése például az (aa) általános képletű csoport, ahol R³³ és R⁴³ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, például metil-, etil-, propil- vagy izopropilcsoport. Még előnyösebben Y jelentése (ab) általános képletű csoport, ahol R^3b és R^4b jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport, szokásosan például metil- vagy etilcsoport.

Y helyettesítő jelentésében előnyösek a cikloalkiléncsoportok vagy cikloalkilidéncsoportok, még előnyösebben a következő cikloalkilidéncsoportok:

- 10 Ο- □- ο legelőnyösebben a cikloalkilidéncsoportok a következők:

□, o

Az előzőekben említett képletekben R⁵ és R® jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, adott esetben helyettesített rövid szénláncú alkilcsoport vagy adott esetben helyettesített cikloalkilcsoport, vagy a két helyettesítő a kapcsolódó nitrogénatommal együtt egy nitrogéntartalmú heterogyűrűt alkot, amely gyűrű adott esetben helyettesített lehet. Az R⁵ és R® helyettesítők adott esetben helyettesített rövid szénláncú alkilcsoport és adott esetben helyettesített cikloalkilcsoport, és az R⁵ és R® helyettesítők és a kapcsolódó nitrogénatom által képzett adott esetben helyettesített nitrogéntartalmú heterogyűrüs csoport megjelölésen az előzőekben említett adott esetben helyettesített rövid szénláncú alkilcsoport, adott esetben helyettesített cikloalkilcsoport, és adott esetben helyettesített nitrogéntartalmú heterogyűrüs csoport megjelöléseknél megadott jelentéseket értjük. R⁵ és R® előnyös jelentéseinek körébe tartoznak például a hidrogénatom és az 1 - 6 szénatomos alkilcsoport (például metil-, etil-, propil- és izopropilcsoport), különösen előnyös a hidrogénatom.

Az előzőekben említett képletekben m 0 és 4 közötti értékű egész szám. Előnyösen m értéke 1 - 4, különösen előnyösen 1 vagy 2.

Az előzőekben említett képletekben n jelentése 0 és 4 közötti egész szám, előnyösen n értéke 1 - 4, még előnyösebben 1 vagy 2. Legelőnyösebb, ha m és n mindegyikének értéke 1.

Az (I) általános képletű vegyületek vagy sóik előnyös körét képezik azok a vegyületek, amelyekben R¹ jelentése hidrogénatom,

- 11 R² jelentése 2-6 szénatomos alkilcsoport,

X jelentése oxigénatom,

Y jelentése (ab) általános képletű csoport, ahol

R^3b és R^4b jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport,

R⁵ és R⁶ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, és m és n értéke egymástól függetlenül 1 vagy 2, valamint ezen vegyületek sói.

Az (I) általános képletű vegyületek vagy sóik előnyös gyakorlati körébe tartoznak például a következők:

6-(2,2-dimetil-3-szulfamoil-1 -propoxi)-7-etil[1,2,4]triazolo[1,5-b]piridazin vagy sója,

6-(2,2-dimetil-3-szulfamoil-1 -propoxi)-7-n-propil[1,2,4]triazolo[1,5-b]piridazin vagy sója,

6-(2,2-dimetil-3-szulfamoil-1 -propoxi)-7-izopropil[1,2,4]triazolo[1,5-bjpiridazin vagy sója,

6-(2,2-dietil-3-szulfamoil-1 -propoxi)-7-izopropil[1,2,4]triazolo[1,5-b]piridazin vagy sója,

6-(2,2-dimetil-3-szulfamoil-1 -propoxi)-7-izobutil[1,2,4]triazolo[1,5-b]piridazin vagy sója,

6-(2,2-dimetil-3-szulfamoil-1 -propoxi)-7-terc-butil[1,2,4]triazolo[1,5-b]piridazin vagy sója,

6-(2,2-dietil-3-szulfamoil-1 -propoxi)-7-terc-butil[1,2,4]triazolo[1,5-b]piridazin vagy sója.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek sói lehetnek például szervetlen savakkal alkotott sók (például hidrogén-kloriddal, foszforsavval, hidrogén-bromiddal vagy kénsavval alkotott sók), valamint szerves savakkal alkotott sók (például ecetsavval, hangyasawal, propionsawal, fumársavval, maleinsavval, borostyánkősavval, borkősavval, citromsavval, almasavval, oxál• ·

- 12 savval, benzoesavval, metánszulfonsavval vagy benzolszulfonsawal alkotott sók), előnyösen fiziológiás szempontból elfogadható savaddíciós sók. Feltéve, hogy a találmány szerinti (I) általános képletű vegyület egy helyettesítőjében egy savas csoporttal, például -COOH csoporttal bír, szervetlen bázisokkal is sót képezhet (például alkálifém- vagy alkáliföldfémsót, például nátrium-, kálium-, kalcium- vagy magnéziumsót vagy ammóniával alkotott sót), vagy szerves bázissal [például tri(1-3 szénatomos alkil)-aminnal, így például trietil-aminnal] alkothat sót.

Az alábbiakban ismertetjük a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítását.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek vagy sóik szintetizálhatok az (A) eljárással, amely abban áll, hogy egy (II) általános képletű vegyületet vagy sóját egy (III) általános képletű vegyülettel vagy sójával reagáltatjuk - a képletekben a helyettesítők jelentése az előzőekben megadott

A Z¹ kilépőcsoportok körébe tartoznak például halogénatomok (például klór-, bróm- és jódatom), 6-10 szénatomos aril-szulfonil-oxi-csoportok (például benzolszulfonil-oxi- és p-tolil-szulfonil-oxi-csoport), és 1 - 4 szénatomos alkil-szulfonil-oxi-csoportok (például metánszulfonil-oxi-csoport).

A Z¹ csoporttal való reakció során a molekulából kilépő Z² csoport körébe tartoznak például a hidrogénatom vagy egy alkálifém, például nátrium vagy kálium, ha X jelentése oxigénatom vagy kénatom, vagy egy alkálifém, például nátrium vagy kálium, ha X jelentése -SO- vagy -SO₂Ebben a reakcióban a (III) általános képletű vegyületet vagy sóját szokásosan a (II) általános képletű vegyület vagy sója 1 móljára vonatkoztatva 1 -5 mól, előnyösen 1 - 2 mól mennyiségben alkalmazzuk.

Ezt a kondenzációs reakciót előnyösen egy bázis jelenlétében hajtjuk végre. A bázis példáiként említjük az alkálifém-hidrideket, például a nátrium-hidridet és kálium-hidridet; az alkálifém-alkoxidokat, például a nátrium-metoxidot és a

- 13 • · · · · · • · t * ·· » · ····»· · · ······ « · · ··· u · · ·· ··· nátrium-etoxidot; az alkálifém-hidroxidokat, például a nátrium-hidroxidot és kálium-hidroxidot; valamint az alkálifém-karbonátokat, például a nátrium-karbonátot és kálium-karbonátot.

Ezt a reakciót inért oldószerben hajtjuk végre, ezek példáiként említjük az alkoholokat, például a metanolt és etanolt; étereket, például dioxánt és tetrahidrofuránt; aromás szénhidrogéneket, például a benzolt, toluolt és xilolt; nitrileket, például az acetonitrílt; amidokat, például a dimetil-formamidot és dimetil-acetamidot, valamint szulfoxidokat, például a dimetil-szulfoxidot.

A reagáltatás hőmérséklete szokásosan 10-200 °C, előnyösen 50-100 °C. A reakcióidő általában 30 perc és 24 óra közötti, előnyösen 1-6 óra.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket és sóikat szintetizálhatjuk a (B) eljárás szerint is, amely abban áll, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet vagy sóját - a képletben a helyettesítők jelentése az előzőekben megadott - egy (V) általános képletű vegyülettel vagy sójával - a képletben a helyettesítők jelentése az előzőekben megadott - reagáltatjuk.

Ebben a reakcióban az (V) általános képletű vegyületet vagy sóját szokásosan a (IV) általános képletű vegyületre vagy sójára vonatkoztatott 1-5 mól, előnyösen 1-2 mól mennyiségben alkalmazzuk.

Ezt a kondenzációs reakciót előnyösen egy bázis jelenlétében hajtjuk végre. A bázis példáiként említjük az alkálifém-hidrideket, például a nátrium-hidridet és kálium-hidridet; az alkálifém-alkoxidokat, például a nátrium-metoxidot és a nátrium-etoxidot; az alkálifém-hidroxidokat, például nátrium-hidroxidot és kálium-hidroxidot; valamint az alkálifém-karbonátokat, például a nátrium-karbonátot és kálium-karbonátot.

Ezt a reakciót inért oldószerben hajtjuk végre, ezek példáiként említjük az alkoholokat, például a metanolt és etanolt; étereket, például dioxánt és tetrahidrofuránt; aromás szénhidrogéneket, például a benzolt, toluolt és xilolt; nitrileket, « «

- 14 például az acetonitrilt; amidokat, például a dimetil-formamidot és dimetil-acetamidot, valamint szulfoxidokat, például a dimetil-szulfoxidot.

A reagáltatás hőmérséklete szokásosan 10-200 °C, előnyösen 50-150 °C. A reakcióidő általában 30 perc és 24 óra közötti, előnyösen 1-10 óra.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek és sóik előállíthatok a (C) eljárás szerint is, amely abban áll, hogy egy (VI) általános képletű vegyületet vagy sóját - a képletben W jelentése kilépöcsoport, a többi helyettesítő jelentése az előzőekben megadott - egy (VII) általános képletű vegyülettel vagy sójával - a képletben a helyettesítők jelentése az előzőekben megadott - reagáltatjuk.

A W kilépőcsoport körébe tartoznak például halogénatomok (például klór-, bróm- és jódatom), 6-10 szénatomos aril-szulfonil-oxi-csoportok (például benzolszulfonil-oxi- és p-tolilszufonil-oxi-csoport) és 1 - 4 szénatomos alkil-szulfonil-oxi-csoportok (például metánszulfonil-oxi-csoport), előnyösek a halogénatomok (például a klór-, bróm- és jódatom).

Ebben a reakcióban a (VII) általános képletű vegyületet vagy sóját szokásosan a (VI) általános képletű vegyület vagy sója 1 móljára számított 1 - 5 mól, előnyösen 1 - 2 mól mennyiségben alkalmazzuk.

Ezt a reakciót inért oldószerben hajtjuk végre, ennek példáiként említjük az alkoholokat, például a metanolt és etanolt; étereket, például dioxánt és tetrahidrofuránt; aromás szénhidrogéneket, például a benzolt, toluolt és xilolt; nitrileket, például az acetonitrilt; amidokat, például a dimetil-formamidot és dimetil-acetamidot, valamint szulfoxidokat, például a dimetil-szulfoxidot.

A reagáltatás hőmérséklete szokásosan -20 és 100 °C közötti, előnyösen -10 és 50 °C közötti. A reakcióidő általában 30 perc és 5 óra közötti, előnyösen 1 - 3 óra.

Ha az (I) általános képletű vegyületet szabad formában nyerjük, ismert módon sóvá alakíthatjuk. Ha a (I) általános képletű vegyületet só formájában

- 15 nyerjük, szabad formára hozhatjuk vagy más sóvá alakíthatjuk. A kapott (I) általános képletű vegyületet vagy sóját ismert eljárásokkal, például oldószeres extrahálással, pH állítással, újramegosztással, kisózással, kristályosítással, átkristályosítással és kromatografálással izolálhatjuk és tisztíthatjuk. Ha az (I) általános képletű vegyületet vagy sóját optikai izomerek elegyeként nyerjük, optikai rezolválás szokásos módszerével d- és l-konfigurációjú formákra választhatjuk szét.

A következőkben az (I) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására alkalmazott (II), (III), (IV), (V), (VI) és (VII) általános képletű kiindulási vegyületek előállítását ismertetjük.

Ezen vegyületek sói körébe szervetlen savakkal (például hidrogén-kloriddal, foszforsavval, hidrogén-bromiddal és kénsavval), valamint szerves savakkal (például ecetsavval, hangyasavval, propionsavval, fumársawal, maleinsavval, borostyánkősavval, borkősavval, citromsavval, almasavval, oxálsavval, benzoesavval, metánszulfonsavval és benzolszulfonsavval) alkotott sók tartoznak. Feltéve, hogy ezek a vegyületek egy helyettesítőjükben egy savas csoporttal, például -COOH csoporttal bírnak, sókat alkothatnak egy szervetlen bázissal (például alkálifém- vagy alkáliföldfém, például nátrium-, kálium-, kalcium- vagy magnéziumsót vagy ammóniumsót), vagy szerves bázissal [például egy tri(1 -3 szénatomos alkil)-aminnal, például trietil-aminnal],

A (II) általános képletű kiindulási vegyületek vagy sóik előállíthatok például a Journal of Organic Chemistry, 39, 2143 (1974) szakirodalmi helyen leírt eljárással vagy annak módosított változatával.

A (III) általános képletű kiindulási vegyületek és sóik, és az (V) általános képletű vegyületek és sóik előállíthatok például a Chemische Berichte, 91, 2130 (1958), a Journal of Organic Chemistry, 52, 2162 (1987) szakirodalmi helyeken és az EP 381132/1990 számú szabadalmi leírásban ismertetett eljárásokkal vagy azok módosításaival.

- 16 • · · ·· ·· · · ·

A (IV) általános képletű kiindulási vegyületek és sóik előállíthatók például az EP 381132/1990 számú szabadalmi leírásban ismertetett eljárással vagy annak módosításával.

A (VI) általános képletű vegyületek és sóik előállíthatók például (1) egy (II) általános képletű vegyület vagy sója és egy (Vili) általános képletű vegyület reagáltatásával, ahol a helyettesítők jelentése az előzőekben megadott, vagy (2) egy (IV) általános képletű vegyület vagy sója és egy (IX) általános képletű vegyület reagáltatásával, ahol a helyettesítők jelentése az előzőekben megadott.

A fenti (1) reakcióban a (Vili) általános képletű vegyületet szokásosan a (II) általános képletű vegyület vagy sója 1 mólnyi mennyiségére vonatkoztatott 1 - 5 mól, előnyösen 1 - 2 mól arányban alkalmazzuk. A reagáltatást az előzőekben a (II) általános képletű vegyület vagy sója és (III) általános képletű vegyület vagy sója reakciójánál leírtak szerint hajtjuk végre.

A fenti (2) reakcióban a (IX) általános képletű vegyületet általában a (IV) általános képletű vegyület vagy sója 1 mólnyi mennyiségére vonatkoztatott 1-5 mól, előnyösen 1-2 mól arányban alkalmazzuk. A reagáltatást az előzőekben a (IV) általános képletű vegyület vagy sója és (V) általános képletű vegyület vagy sója reagáltatásánál leírtak szerint hajtjuk végre.

A (VII) képletű kiindulási vegyületet vagy sóját és a (Vili) és (IX) általános képletű kiindulási vegyületeket ismert eljárásokkal vagy azok módosításaival állíthatjuk elő.

Az előzőekben említett kiindulási vegyületek által képezhető sók köre sem korlátozott mindaddig, amíg alkalmazásukkal a találmány megvalósítható, ezen példák körébe az előzőekben az (I) általános képletű vegyületeknél leírtakkal azonos sók tartoznak.

Bár az így előállított kiindulási vegyületek vagy sóik ismert eljárásokkal, például oldószeres extrahálással, pH állítással, újramegosztással, kisózással, kristályosítással, átkristályosítással és kromatografálással izolálhatok és tisztít- 17 hatók, alkalmazhatók további tisztítás nélkül is reakcióelegy formájában a következő lépés kiindulási anyagául.

Ha az előzőekben ismertetett vegyületek szintézisének kiindulási anyagául szolgáló vegyületek egy aminocsoportot, karboxilcsoportot vagy hidroxilcsoportot hordoznak helyettesítőként, ezek a helyettesítők a peptidkémiában, stb. szokásos módon elláthatók védőcsoporttal, majd a reakció lejátszódása után a kívánt vegyület kinyerhető a védőcsoport szokásos módon történő eltávolításával.

Az amino-védőcsoportok körébe tartoznak például a formilcsoport, az (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-csoportok (például acetil- és etil-karbonil-csoport), a fenil-karbonil-csoport, az (1-6 szénatomos alkil)-oxi-karbonil-csoportok (például metoxi-karbonil- és etoxi-karbonil-csoport), a fenil-oxi-karbonil-csoport, a (7-10 szénatomos aralkil)-karbonil-csoportok (például benzil-karbonil-csoport), a tritilesöpört, a ftaloilcsoport és az N,N-dimetil-amino-metilén-csoport, amely csoportok adott esetben helyettesítettek lehetnek. Ezen csoport lehetséges helyettesítői körébe tartoznak például halogénatomok (például fluor-, klór-, brómés jódatom), (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-csoportok (például metil-karboniletil-karbonil- és butil-karbonil-csoport) és nitrocsoportok, a lehetséges helyettesítők száma 1-3.

A karboxil-védőcsoportok körébe tartoznak például 1-6 szénatomos alkilcsoportok (például metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, n-butil- és terc-butil-csoport), fenilcsoport, tritilcsoport és szili lesöpört, amely csoportok adott esetben helyettesítettek lehetnek. A lehetséges helyettesítők körébe tartoznak például a halogénatomok (például fluor-, klór-, bróm- és jódatom), formilcsoport, (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-csoportok (például acetil-, etil-karbonil- és butil-karbonil-csoport) és nitrocsoportok. A helyettesítők száma 1-3.

A hidroxil-védőcsoportok körébe tartoznak például az 1 - 6 szénatomos alkilcsoportok (például metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, n-butil- és terc-butil-cso- 18 port), fenilcsoport, 7 -10 szénatomos aralkilcsoport (például benzilcsoport), formilcsoport, (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-csoportok (például acetil- és etil-karbonil-csoport), fenil-oxi-karbonil-csoport, benzoilcsoport, (7-10 szénatomos aralkil)-karbonil-csoportok (például benzil-karbonil-csoport), piranilcsoport, furanilcsoport és szililcsoport, amely csoportok adott esetben helyettesítettek lehetnek. A lehetséges helyettesítők körébe tartoznak például a halogénatomok (például fluor-, klór-, bróm- és jódatom), 1-6 szénatomos alkilcsoportok (például metil-, etil- és n-propil-csoport), fenilcsoport, 7-10 szénatomos aralkilcsoportok (például benzilcsoport) és nitrocsoportok, a helyettesítők száma 1 - 4.

A védőcsoportok ismert eljárásokkal vagy azok módosításaival távolíthatók el, köztük savakkal, bázisokkal, redukálószerekkel, ultraibolya sugárzással, hidrazinnal, fenil-hidrazinnal, nátrium-N-metil-ditiokarbamáttal, tetrabutil-ammónium-fluoriddal, palládium-acetáttal, stb. történő kezeléssel.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek és sóik biztonságosan alkalmazhatók asztmaellenes szerekként emlősök számára (például ember, egér, kutya, patkány, marha számára), mivel kiváló antiallergiás, gyulladásgátló, anti-PAF (vérlemezke aktiváló faktor) hatással és eozinofil kemotaxis gátló hatással bírnak, toxicitásuk alacsony (akut toxicitásuk: LD50 > 2 g/kg). A (I) általános képletű vegyületek és sóik gátolják allergiás és gyulladásos reakciókban az eozinofil kemotaxist és helyi eozinofil beszűrődést. Ezért ezek a vegyületek hasznos terápiás szerek eozinofil beszűrődéssel kapcsolatos betegségek esetén. Közelebbről, ezek a vegyületek alkalmazhatók a fentiekben említett emlősök eozinofillel kapcsolatos megbetegedéseinek kezelésére vagy megelőzésére, köztük allergiás megbetegedések, például urticaria, atopiás dermatitisz, allergiás nátha és túlérzékenységi pneumonitis kezelésére vagy megelőzésére; bőr-megbetegedések, például ekcéma, herpeszes dermatitisz és pszoriázis kezelésére vagy megelőzésére, valamint légzőszervi megbetegedések, például

- 19 eozinofiles pneumonia (PIE szindróma) kezelésére vagy megelőzésére. Az adagolás módja lehet orális vagy nem orális.

A találmány szerinti készítmények hatóanyagként tartalmazhatnak az (I) általános képletű vegyülettől vagy sóiktól eltérő más gyógyászati összetevőket is, például asztmaellenes, allergiaellenes, gyulladásgátló, antibakteriális és antifungális szereket. Az ilyen gyógyászati összetevők körébe tartoznak asztmaellenes hatóanyagok (például teofillin, prokaterol, ketotifen, terfenadin, azelastin és seratrodast), allergiaellenes szerek (például ketotifen, terfenadin, azelastin és epinastin), gyulladásgátló szerek, például dicIofenac-Na, ibuprofen, indometacin), antibakteriális szerek (például cefixim, cefdinir, ofloxacin és tosufloxacin), és gombaellenes szerek (például flukonazol és itrakonazol). Ezen hatóanyagok alkalmazása nem korlátozott mindaddig, míg a találmány megvalósításának nem szabják gátját, a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületekkel vagy sóikkal megfelelő keverési arányban alkalmazhatók. A megfelelő dózisformák körébe tartoznak tabletták (például cukorral bevont tabletták és filmmel bevont tabletták), pirulák, kapszulák (köztük mikrokapszulák), granulumok, finom pasztillák, porok, szirupok, emulziók, szuszpenziók, injektálható készítmények, inhalálásra szolgáló készítmények és kenőcsök. Ezeket a készítményeket szokásos módszerekkel készítjük (például a japán gyógyszerkönyvben leírt eljárásokkal). Az (I) általános képletű vegyületek vagy sóik mennyisége a találmány szerinti gyógyászati készítményekben a készítmény formájától függően változó, szokásosan 0,01 -100 tömeg%, előnyösen 0,1 -50 tömeg%, még előnyösebben 0,5-20 tömeg% a gyógyászati készítmény teljes tömegére vonatkoztatva.

Közelebbről, a tabletták előállíthatok a hatóanyag önmagában való granulálásával vagy töltőanyagokkal, kötőanyagokkal, szétesést elősegítő szerekkel és más megfelelő adalékokkal való egyenletes elegyének granulálásával, amely műveletet megfelelő eljárással valósítunk meg, majd csúszást elősegítő anyag, • · stb. hozzáadásával, és az elegynek préseléssel való formázásával, vagy a hatóanyagnak önmagában vagy töltőanyagokkal, kötőanyagokkal, szétesést elősegítő szerekkel és más megfelelő adalékokkal való egyenletes elegye formájában való közvetlen préseléses formálással, vagy az előzetesen elkészített granulumainak vagy azok megfelelő adalékokkal alkotott egyenletes elegyeinek préseléses formálásával. Ezek a tabletták tartalmazhatnak szükség szerint színezékeket, stb., és megfelelő bevonószerekkel bevontak lehetnek.

Injektálható készítmények előállíthatók a hatóanyag egy adott mennyiségének vizes oldószerben, például injekciós minőségű vízben, fiziológiás sóoldatban vagy Ringer-oldatban vagy egy nemvizes oldószerben, például növényi olajban való oldásával, szuszpendálásával vagy emulgeálásával, majd adott mértékű hígításával, vagy a hatóanyag egy adott mennyiségének injekciós ampullába való bevitelével, és az ampulla leforrasztásával.

Orális készítmények hordozóiként a gyógyszerkészítésben szokásosan alkalmazott anyagokat használjuk, például keményítőt, mannitot, kristályos cellulózt és karboxi-metil-cellulóz-nátriumot. Injektálható készítmények megfelelő hordozóanyagai közé tartoznak a desztillált víz, a fiziológiás sóoldat, glükózoldatok és transzfúziók. Szükség szerint adagolhatunk további, a gyógyszerkészítésben szokásosan alkalmazott egyéb adalékokat is.

A készítmények napi dózisa a beteg korától, testtömegétől, a jelentkező tünetektől, az adagolás módjától és gyakoriságától és más tényezőktől függően általában 0,1 -100 mg/kg, előnyösen 1 -50 mg/kg, még előnyösebben 1-10 mg/kg a hatóanyag [az (I) általános képletű vegyület vagy sója] napi dózisa alapján, amely asztmatikus felnőttnek napi egy vagy két részletben adható be.

A következőkben a találmány legjobb megvalósítási módját ismertetjük.

A következőkben a találmányt példákban, referencia példákban, előállítási példákban és vizsgálati példákban mutatjuk be részleteiben, a korlátozás szándéka nélkül.

- 21 Az alábbiakban ismertetésre kerülő példákban a kívánt anyagot tartalmazó frakciókat vékonyrétegkromatográfiás (TLC) vizsgálattal határozzuk meg. A TLC vizsgálatot Merck 60F₂₅₄ TLC lemezeken végezzük UV detektor alkalmazásával.

1. Referencia példa

3.6- diklór-4-etil-piridazin előállítása

22.5 g 3,6-diklór-piridazin, 12,7 g ezüst-nitrát és 16,3 g propionsav 250 ml vízben készült szuszpenziójához 50 °C hőmérsékleten hozzáadjuk 49,3 g kénsav 250 ml vízben készült oldatát, majd 60 ^eC hőmérsékleten 20 perc alatt beadagolunk 200 ml vízben oldott 93 g ammónium-peroxo-diszulfátot. A reakcióelegyet 30 percig 70-75 °C hőmérsékleten tartjuk, majd lehűtjük, pH-ját 25 %-os ammónium-hidroxid-oldattal 7-re állítjuk be, majd az elegyet etil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban ledesztilláljuk róla az oldószert. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatografálással tisztítva 13,5 g cím szerinti vegyületet nyerünk.

NMR (CDCI₃) δ: 1,32 (3H, t, J = 7 Hz), 2,78 (2H, q, J = 7,0 Hz), 7,39 (1H, s).

2. Referencia példa

3.6- Diklór-4-n-propil-piridazin előállítása

16.6 g 3,6-diklór-piridazin és 14,4 g n-vajsav alkalmazásával, az 1. referencia példa szerinti eljárást követve 12,7 g cím szerinti vegyületet nyerünk.

NMR (CDCI₃) δ: 1,10 (3H, t, J = 7 Hz), 1,5-1,9 (2H, m), 2,72 (2H, t, J = 7 Hz), 7,37 (1H, s).

3. Referencia példa

3.6- Diklór-4-izobutil-piridazin előállítása

22,3 g 3,6-dikór-piridazin és 19,9 g izovaleriánsav alkalmazásával, az 1. referencia példában leírt eljárást követve 15,0 g cím szerinti vegyületet nyerünk.

- 22 NMR (CDCI₃) δ: 1,06 (6H, d, J = 7 Hz), 1,8-2,2 (1H, m), 2,60 (2H, d, J = 7 Hz), 7,38 (1H, s).

4. Referencia példa

3,6-Diklór-4-n-hexil-pirídazin előállítása

11,7 g 3,6-diklór-piridazin és 23 g n-heptánsav alkalmazásával, az 1. referencia példában leírt eljárást követve 14,4 g cím szerinti vegyületet nyerünk.

NMR (CDCb) δ: 0,84-0,97 (3H, m), 1,22-1,48 (8H, m), 1,57-1,76 (2H, m), 7,37 (1H, s).

5. Referencia példa

4-Clklopentil-3,6-dÍklór-piridazin előállítása

22.4 g 3,6-diklór-piridazin és 25,1 g ciklopentánkarbonsav alkalmazásával, az 1. referencia példában leírt eljárást követve 28,7 g cím szerinti vegyületet nyerünk.

NMR (CDCI3) δ: 1,4-2,3 (8H, m), 3,30 (1H, m), 7,38 (1H, s).

6. Referencia példa

3-Amino-6-klór-5-etil-pirídazin előállítása

13.5 g 3,6-diklór-4-etil-piridazin 150 ml 25 %-os ammónium-hidroxid-oldattal készült elegyét és 10 ml etanolt leforrasztott csőben 22 órán át 130 -140 °C hőmérsékleten tartunk. Lehűtést követően az elegyről az oldószert ledesztilláljuk, a visszamaradó anyaghoz vizet adunk, és a képződött kristályokat kiszűrjük, vízzel és etil-éterrel mossuk. 6,96 g cím szerinti vegyületet nyerünk.

NMR (d₆-DMSO) δ: 1,16 (3H, t, J = 7 Hz), 2,54 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,48 (2H, s), 6,73 (1H, s).

* ♦ • · «·· » ·· ·· • * · ··· · • «···« · · * • * « ·· ·· · ·

- 23 7. Referencia példa

3-Amino-6-klór-5-n-propil-piridazin előállítása

12.7 g 3,6-diklór-5-n-propil-piridazin, 150 ml 25 %-os ammónium-hidroxid-oldat és 5 ml etanol alkalmazásával, a 6. referencia példában ismertetett eljárást követve 6,8 g cím szerinti vegyületet nyerünk.

NMR (CDCI₃) 5: 1,00 (3H, t, J = 7 Hz), 1,57-1,76 (2H, m), 2,59 (2H, t, J = 7 Hz), 4,80 (2H, széles s), 6,60 (1H, s).

8. Referencia példa

S-Amino-e-klór-S-izopropíl-piridazin előállítása

21.7 g 3,6-diklór-4-izopropil-piridazin, 170 ml 25 %-os ammónium-hidroxid-oldat és 10 ml etanol alkalmazásával, a 6. referencia példában ismertetett eljárást követve 11,1 g cím szerinti vegyületet nyerünk.

Olvadáspont: 164-165 °C.

NMR (CDCI3) δ: 1,26 (6H, d, J = 7 Hz), 3,16 (1H, m), 4,89 (2H, széles s),

6,65 (1H, s).

9. Referencia példa

3-Amino-6-klór-5-izobutil-piridazin előállítása

15,0 g 3,6-diklór-4-izobutil-piridazin, 180 ml 25 %-os ammónium-hidroxid-oldat és 5 ml etanol alkalmazásával, a 6.referencia példában leírt eljárást követve 7,3 g cím szerinti vegyületet nyerünk.

Olvadáspont: 122-123 °C.

NMR (CDCI3) δ: 0,96 (6H, d, J = 7 Hz), 1,8-2,2 (1H, m), 2,48 (2H, d, J = 7

Hz), 4,88 (2H, széles s),6,38 (1H, s).

- 24 10. Referencia példa

3-Amino-5-terc-butil-6-klór-piridazin előállítása

31,1 g 4-terc-butil-3,6-diklór-piridazin, 150 ml 25 %-os ammónium-hidroxid-oldat és 15 ml etanol alkalmazásával, a 6. referencia példában leírt eljárást követve 20,8 g cím szerinti vegyületet nyerünk.

Olvadáspont: 185-188 °C.

NMR (CDCI₃) δ: 1,44 (9H, s), 4,88 (2H, széles s), 6,74 (1H, s).

11. Referencia példa

3-Amino-6-klór-5-n-hexil-piridazín

14,4 g 3,6-diklór-4-n-hexil-piridazin, 150 ml 25 %-os ammónium-hidroxid-oldat és 150 ml etanol alkalmazásával, a 6. referencia példában leírt eljárást követve 6,2 g cím szerinti vegyületet nyerünk.

Olvadáspont: 97-98 °C.

NMR (CDCb) δ: 0,84-1,02 (3H, m), 1,20-1,48 (8H, m), 1,54-1,71 (2H, m), 4,97 (2H, széles s), 6,62 (1H, s).

12. Referencia példa

3-Amino-6-klór-5-ciklopentil-piridazin előállítása

28,7 g 4-ciklopentil-3,6-diklór-piridazin, 210 ml 25 %-os ammónium-hidroxid-oldat és 70 ml etanol alkalmazásával, a 6. referencia példában ismertetett eljárást követve 15,5 g cím szerinti vegyületet nyerünk.

NMR (CDCb) δ: 1,4-2,3 (8H, m), 3,20 (1H, m), 4,84 (2H, széles s), 6,65 (1H, s).

13. Referencia példa

N-{6-Klór-5-etil-piridazin-3-il)-formamid-oxim előállítása

4,6 g 3-amino-6-klór-5-etil-piridazin 58 ml toluolban készült szuszpenziójához 6,2 ml dimetil-formamid-dimetil-acetált adunk, és az elegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatografálással tisztítjuk,

- 25 • *· • · 9

9 999

9999 9 « • *» eluensként etil-acetát és metanol 10:1 arányú elegyét alkalmazzuk. A kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és besűrítjük. A visszamaradó anyagot 40 ml metanolban oldjuk, az oldathoz 1,8 g hidroxil-amin-hidrogén-kloridot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. A kapott kristályokat kiszűrjük, kevés metanollal mossuk, így 4,40 g cím szerinti vegyületet nyerünk.

Olvadáspont: 175-178 °C.

Elemzési eredmények a C7H9N4OCI képlet alapján:

Számított: C% = 41,91; H % = 4,52; N % = 27,93;

talált: C% = 41,73; H % = 4,65; N % = 27,69.

14. Referencia példa

N-(6-Klór-5-n-propil-piridazin-3-il)-formamid-oxim előállítása

6,8 g 3-amino-6-klór-5-n-propil-piridazin alkalmazásával a 13. referencia példában leírt eljárás szerint 4,7 g cím szerinti vegyületet nyerünk.

NMR (d₆-DMSO) δ: 0,95 (3H, t, J = 7 Hz), 1,5-1,8 (2H, m), 2,57 (2H, t, J = 7

Hz), 7,36 (1H, s), 7,91 (1H, d, J = 10 Hz), 9,65 (1H, d, J = 10 Hz), 10,40 (1H, s).

15. Referencia példa

N-(6-Klór-5-izopropÍI-piridazin-3-il)-formamid-oxim előállítása

8,6 g 3-amino-6-klór-5-izopropil-piridazin alkalmazásával a 13. referencia példa szerinti eljárást követve 10,6 g cím szerinti vegyületet nyerünk. Olvadáspont: 170-171 °C.

Elemzési eredmények a C₈HnN₄OCI képlet alapján:

Számított: C% = 44,76; H% = 5,17; N% = 26,10;

talált: C % = 44,62; H % = 5,02; N% = 26,01.

- 26 ·· • w· * ··

16. Referencia példa

N-fe-Klór-S-izobutil-pirídazin-S-iO-formamid-oxim előállítása

7,0 g 3-amino-6-klór-5-izobutil-piridazin alkalmazásával, a 13. referencia példában leírt eljárás szerint 4,9 g cím szerinti vegyületet nyerünk.

Olvadáspont: 155-158 °C.

Elemzési eredmények a C₉H₁₃N4OCI H₂O képlet alapján:

Számított: C % = 43,82; H% = 6,13; N% = 22,71;

talált: C % = 43,23; H% = 6,21; N % = 23,00.

17. Referencia példa

N-(5-terc-Butil-6-klór-piridazin-3-il)-formamid-oxim előállítása

11,1 g 3-amino-5-terc-butil-6-klór-piridazin alkalmazásával, a 13. referencia példában leírt eljárást követve 12,0 g cím szerinti vegyületet nyerünk. Olvadáspont: 221-224 °C.

Elemzési eredmények a C₉H₁₃N₄OCI képlet alapján:

Számított: C % = 47,27; H % = 5,73; N % = 24,50;

talált: C% = 47,10; H % = 5,48; N % = 24,68.

18. Referencia példa

N-(6-Klór-5-n-hexil-piridazin-3-il)-formamid-oxim előállítása

6,0 g 3-amino-6-klór-5-n-hexil-piridazin alkalmazásával, a 13. referencia példában leírt eljárást követve 5,7 g cím szerinti vegyületet nyerünk. Olvadáspont: 131-133 °C.

Elemzési eredmények a CuH₁₇N₄0CI képlet alapján:

Számított: C% = 51,46; H% = 6,67; N % = 21,82;

C% = 51,15; H% = 6,87; N% = 21,59.

talált:

··

- 27 w · ·«· ···· · · • ·»

19. Referencia példa

N-{6-Klór-5-ciklopentil-piridazin-3-il)-formamid-oxim előállítása

8,9 g 3-amino-6-klór-5-ciklopentil-piridazin alkalmazásával, a 13. referencia példában leírt eljárást követve 8,05 g cím szerinti vegyületet nyerünk. Olvadáspont: 207-208 °C.

Elemzési eredmények a C10H13N4OCI képlet alapján:

Számított: C % = 49,90; H % = 5,44; N % = 23,28;

talált; C% = 49,85; H% = 5,60; N% = 23,31.

20. Referencia példa

6-Klór-7-etil[1,2,4]triazolo[1,5-b]píridazin előállítása

4,02 g N-(6-klór-5-etil-piridazin-3-il)-formamid-oxim és 25 g polifoszforsav elegyét 1 órán át olajfürdőben 110-115 °C hőmérsékleten tartjuk. Az elegyet lehűtjük, majd jeges vízbe öntjük, és diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban ledesztilláljuk róla az oldószert. A visszamaradó anyaghoz hexánt adunk, és a kapott kristályokat szűrjük. 2,33 g cím szerinti vegyületet nyerünk.

Olvadáspont. 84-85 °C.

Elemzési eredmények a C₇H₇CIN₄ képlet alapján:

Számított: C % = 46,04; H % = 3,86; N % = 30,68;

talált: C % = 46,00; H % = 3,79; N % = 30,59.

21. Referencia példa

6-Klór-7-n-propil[1,2,4]triazolo[1,5-b]piridazin előállítása

4,7 g N-(6-klór-5-n-propil-piridazin-3-il)-formamid-oxim és 23 g polifoszforsav alkalmazásával, a 20. referencia példában leírt eljárást követve

3,1 g cím szerinti vegyületet nyerünk.

Olvadáspont: 61-62 °C.

Elemzési eredmények a 0₈Η₉0ΙΝ₄ képlet alapján:

Számított: 0 % = 48,87; H % = 4,61; N% = 28,49;

• · talált: C % = 48,87; H % = 4,55; N % = 28,55.

22. Referencia példa

6-Klór-7-izopropil[1,2,4]tríazolo[1,5-b]piridazin előállítása

20,04 g N-(6-klór-5-izopropil-piridazin-3-il)-formamid-oxim és 97 g polifoszforsav alkalmazásával, a 20. referencia példában leírt eljárást követve

12,7 g cím szerinti vegyületet nyerünk.

Olvadáspont: 53-54 °C.

Elemzési eredmények a C₈HgCIN4 képlet alapján:

Számított: C% = 48,87; H% = 4,61; N% = 28,49;

talált: C% = 48,85; H % = 4,55; N % = 28,48.

23. Referencia példa

6- Klór-7-izobutil[1,2,4]tríazolo[1,5-b]pirídazin előállítása

4,6 g N-(6-klór-5-izobutil-piridazin-3-il)-formamid-oxim és 22 g polifoszforsav alkalmazásával, a 20. referencia példában leírt eljárást követve

2,2 g cím szerinti vegyületet nyerünk.

Olvadáspont: 60-62 °C.

Elemzési eredmények a CgHnCIN₄ képlet alapján:

Számított: C% = 51,31; H % = 5,26; N % = 26,60;

talált: C% = 51,33; H % = 5,05; N% = 26,71.

24. Referencia példa

7- (terc-Butil)-6-klór[1,2,4]triazolo[1,5-b]piridazin előállítása

8,0 g N-(5-terc-butil-6-klór-piridazin-3-il)-formamid-oxim és 38 g polifoszforsav alkalmazásával, a 20. referencia példában leírt eljárást követve 5,13 g cím szerinti vegyületet nyerünk.

Olvadáspont: 110-112 °C.

Elemzési eredmények a CgHnCIN₄ képlet alapján:

Számított: C% = 51,31; H % = 5,26; N % = 26,60;

- 29 talált: C% = 51,15; H % = 5,15; N % = 26,66.

25. Referencia példa

6-Klór-7-n-hexil[1,2,4]triazolo[1,5-b]piridazin előállítása

5,5 g N-(6-klór-5-n-hexil-piridazin-3-il)-formannid-oxim és 22 g polifoszforsav alkalmazásával, a 20. referencia példában leírt eljárást követve 2,2 g cím szerinti vegyületet nyerünk.

Olvadáspont: 52-53 °C.

Elemzési eredmények a C11H15CIN4 képlet alapján:

Számított: C % = 55,35; H % = 6,33; N % = 23,47;

talált: C % = 55,25; H% = 6,12; N% = 23,52.

26. Referencia példa

6-Klór-7-ciklopentil[1,2,4]triazolo[1,5-b]piridazin előállítása

7,76 g N-(6-klór-5-ciklopentil-piridazin-3-i,)-formamid-oxim és 40 g polifoszforsav alkalmazásával, a 20. referencia példában leírt eljárást követve 5,51 g cím szerinti vegyületet nyerünk.

Olvadáspont: 57-59 °C.

Elemzési eredmények a Ci₀HnCIN₄ képlet alapján:

Számított: C% = 53,94; H % = 4,98; N% = 25,16;

talált: C % = 53,88; H % = 4,97; N % = 25,07.

27. Referencia példa

N-(6-Klór-5-izopropil-piridazin-3-il)-acetamid-oxim előállítása

3,44 g 3-amino-6-klór-5-izopropil-piridazint 40 ml toluolban szuszpendálunk, a szuszpenzióhoz 4,44 g dimetil-acetamid-dimetil-acetált adunk, majd az elegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután az elegyet vákuumban besűrítjük, és a visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluensként etil-acetátot alkalmazunk. A kívánt frakciókat gyűjtjük és besűrítjük, a visszamaradó anyagot 25 ml metanolban oldjuk, az oldathoz 1,37 g

hidroxil-amin-hidrogén-kloridot adunk, majd szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. A kapott kristályokat szűrjük, így 3,42 g cím szerinti vegyületet nyerünk. Olvadáspont: 175-178 °C.

Elemzési eredmények a C9H13N4OCI képlet alapján:

Számított: C% = 47,27; H% = 5,73; N % = 24,50;

talált: C% = 47,21; H% = 5,81; N% = 24,21.

28. Referencia példa

6-Klór-7-izopropil-2-metil[1,2,4]triazolo[1,5-b]piridazin előállítása

1,7 g N-(6-klór-5-izopropil-piridazin-3-il)-acetamid-oximot és 10 g polifoszforsavat szobahőmérsékleten gondosan összedolgozunk, majd olajfürdőben, 110-115 °C hőmérsékleten 1 órán át melegítjük. Az elegyet ezután lehűtjük, jeges vizet adunk hozzá, majd diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban besűrítjük. A visszamaradó anyaghoz hexánt adunk, és a kapott kristályokat szűrjük. így 1,06 g cím szerinti vegyületet nyerünk.

Olvadáspont: 58-60 °C.

Elemzési eredmények a C₉HuN₄CI képlet alapján:

Számított: C% = 51,31; H % = 5,26; N %= 26,60;

talált: C% = 51,24; H% = 5,11; N % = 26,53.

1. Példa e^^-Dimetil-S-szulfamoil-l -propoxi)-7-etil[1,2,4]triazolo[1,5-b]piridazin előállítása

0,836 g 3-hidroxi-2,2-dimetil-propán-1-szulfonamid 25 ml tetrahidrofuránban készült oldatához 0,42 g 60 %-os olajos nátrium-hidridet adunk, és az elegyet 40 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután az elegyet lehűtjük, 0,913 g 6-klór-7-etil[1,2,4]triazolo[1,5-b]piridazint adunk hozzá, és keverés mellett 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet lehűtjük, vízbe öntjük, a kapott elegy pH-ját 1 n hidrogén-kloriddal 6-ra állítjuk be, és etil-acetát « · ·

- 31 és tetrahidrofurán 1:1 arányú elegyével extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk róla. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatografálással tisztítjuk, eluensként diklór-metán, etil-acetát és metanol 10:10:1 arányú elegyét alkalmazzuk. A kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, és a kapott kristályokat aceton és víz elegyéből átkristályosítjuk. 0,787 g cím szerinti vegyületet nyerünk.

Olvadáspont: 222-224 °C.

Elemzési eredmények a Ci₂H₁₉N₅O3S képlet alapján:

Számított: C % = 45,99; H% = 6,11; N % = 22,35;

talált: C % = 45,87; H% = 6,14; N% = 20,33.

2. Példa

6-(2,2-Dimetil-3-szulfamoil-1 -propoxi)-7-n-propil[1,2,4]triazolo[1,5-b]piridazin előállítása

0,90 g 3-hidroxi-2,2-dimetil-1-propánszulfonamid és 1,0 g 6-klór-7-n-propil[1,2,4]triazolo[1,5-b]piridazin alkalmazásával, az 1. példában leírt reakciót követve 0,77 g cím szerinti vegyületet nyerünk.

Olvadáspont: 196-197 °C.

Elemzési eredmények a C13H21N5O3S H₂O képlet alapján:

Számított: C % = 45,20; H % = 6,70; N % = 20,27;

talált: C % = 45,68; H % = 6,39; N % = 20,55.

3. Példa

6-(2,2-Dimetil-3-szulfamoil-1-propoxi)-7-izopropil[1,2,4]tríazolo[1,5-b]piridazin előállítása

0,669 g 3-hidroxi-2,2-dimetil-1-propánszulfonamid 30 ml tetrahidrofuránban készült oldatához 0,336 g 60 %-os olajos nátrium-hidridet adunk, és az elegyet visszafolyató hűtő alatt 1 órán át forraljuk. Az elegyet lehűtjük, és 0,748 g 6-klór-7-izopropil[1,2,4]triazolo[1,5-b]piridazint adunk hozzá, majd keverés • ·

- 32 mellett 4 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet lehűtjük, jeges vízbe öntjük, a kapott elegy pH-ját 1 n hidrogén-kloriddal 6-ra állítjuk, majd etil-acetát és tetrahidrofurán 1:1 arányú elegyével extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az elegyről vákuumban ledesztilláljuk az oldószert. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatografálással tisztítjuk, eluensként diklór-metán, etil-acetát és metanol 10:10:1 arányú elegyét alkalmazzuk. A kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, és a kapott kristályokat aceton és víz elegyéböl átkristályosítjuk. 1,10 g cím szerinti vegyületet nyerünk.

Olvadáspont: 197-198 °C.

Elemzési eredmények a C13H21N5O3S képlet alapján:

Számított: C% = 47,69; H% = 6,46; N% = 21,39;

talált: C % = 47,84; H % = 6,60; N% = 21,33.

4. Példa

6-(2,2-Oietil-3-szulfamoÍl-1 -propoxi)-7-izopropil[1,2,4]triazolo[1,5-b]piridazin előállítása

0,586 g 3-hidroxi-2,2-dietil-propán-1-szulfonamid[1,2,4]triazolo[1,5-bjpiridazin és 0,561 g 6-klór-7-izopropíl[1,2,4]triazolo[1,5-b]piridazin alkalmazásával, az 1. példában leírt reakciót követve 0,967 g cím szerinti vegyületet nyerünk. Olvadáspont: 190-192 °C.

Elemzési eredmények a C^h^NsOsS képlet alapján:

Számított: C % = 50,68; H % = 7,09; N% = 19,70;

talált: C% = 50,90; H % = 7,30; N% = 19,42.

• ·

- 33 5. Példa

6-(2,2-Dimetil-3-szulfamoil-1-propoxi)-7-izobutil[1,2,4]triazolo[1,5-b]pirídazin előállítása

0,84 g 3-hidroxi-2,2-dimetil-propán-1-szulfonamid és 1,0 g 6-klór-7-izobutil[1,2,4]triazolo[1,5-b]piridazin alkalmazásával, az 1. példában leírt reakciót követve 0,63 g cím szerinti vegyületet nyerünk.

Olvadáspont: 132-135 °C.

Elemzési eredmények a C14H23N5O3S -H₂O képlet alapján:

Számított: C% = 46,78; H % = 6,45; N% = 19,98;

talált: C% = 46,91; H % = 6,40; N% = 19,79.

6. Példa

6-(2,2-Dimetil-3-szulfamoil-1-propoxi)-7-terc-butil[1,2,4]triazolo[1,5-b]pirídazin előállítása

1,0 g 3-hidroxi-2,2-dimetil-propán-1-szulfonamid és 1,2 g 7-terc-butil-6-klór[1,2,4]triazolo[1,5-b]piridazin alkalmazásával, az 1. példában leírt reakciót követve 1,13 g cím szerinti vegyületet nyerünk.

Olvadáspont: 168-170 °C.

Elemzési eredmények a Ci4H₂3N₅O₃S képlet alapján:

Számított: C% = 49,25; H % = 6,79; N% = 20,51;

talált: C% = 49,12; H % = 6,69; N% = 20,81.

7. Példa

6-(2,2-Dimetil-3-szulfamoil-1 -propoxi)-7-n-hexil[1,2,4]triazolo[1,5-b]pirídazin előállítása

0,74 g 3-hidroxi-2,2-dimetil-propán-1-szulfonamid és 1,0 g 6-klór-7-n-hexil[1,2,4]triazolo[1,5-b]piridazin alkalmazásával, az 1. példában leírt reakciót követve 1,5 g cím szerinti vegyületet nyerünk.

Olvadáspont: 150-151 °C.

• · • ····· · · • · · · · · ·

- 34 Elemzési eredmények a C16H27N5O3S képlet alapján: Számított: C% = 52,01; H% = 7,37;

talált: C % = 52,00; H % = 7,32;

N % = 18,95; N % = 19,15.

8. Példa

6-(2,2-Dimetil-3-szulfamoil-1 -propoxi)-7-ciklopentil[1,2,4]triazolo[1,5-bjpiridazin előállítása

1,01 g 3-hidroxi-2,2-dimetil-propán-1-szulfonamid és 1,27 g 6-klór-7-ciklopentil[1,2,4]triazolo[1,5-b]piridazin alkalmazásával, az 1. példában leírt reakciót követve 1,56 g cím szerinti vegyületet nyerünk.

Olvadáspont: 170-172 °C.

Elemzési eredmények a C15H23N5O3S O,5H₂O képlet alapján:

Számított: C% = 49,71; H% = 6,67; N% = 19,32;

talált: C % = 49,65; H% = 6,69; N% = 19,48.

9. Példa

7-lzopropil-6-(3-szulfamoil-1 -propoxi)[1,2,4]triazolo[1,5-b]piridazin előállítása

168 mg 60 %-os olajos nátrium-hidridet 25 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk, 279 mg 3-hidroxi-propán-1-szulfonamidot adunk hozzá, majd az elegyet 40 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet lehűtjük, 394 mg 6-klór-7-izopropil[1,2,4]triazolo[1,5-b]piridazint adunk hozzá, majd szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük. Az elegyhez jeges vizet adunk, majd 5 n hidrogén-kloriddal pH = 5-re állítjuk be. Ezután az oldatot nátrium-kloriddal telítjük, tetrahidrofuránnal extraháljuk, az extraktumot telített sóoldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk. A szárított oldatot vákuumban besűrítjük, a kapott kristályokat etil-éterrel mossuk, majd 95 %-os etanolból átkristályosítjuk. 414 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.

Olvadáspont: 190-191 °C.

• ·

- 35 Elemzési eredmények a C11H17N5O3S képlet alapján:

Számított: C% = 44,14; H % = 5,72; N% = 23,39;

talált: C% = 44,12; H % = 5,77; N% = 22,92.

10. Példa

6-{2,2-Dimetil-3-szulfamoil-1-propoxi)-7-izopropil-2-metil[1,2,4]tríazolo[1,5-b]pirídazin előállítása

252 mg 60 %-os olajos nátrium-hidridet 30 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk, 527 mg 3-hidroxi-2,2-dimetil-propán-1 -szulfonamidot adunk hozzá, majd az elegyet 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet lehűtjük, 632 mg 6-klór-7-izopropil-2-metil[1,2,4]triazolo[1,5-b]piridazint adunk hozzá, majd melegítéssel 6 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet ezután lehűtjük, jeges vizet adunk hozzá, majd 5 n hidrogén-kloriddal pH = 5-re állítjuk. Az oldatot nátrium-kloriddal telítjük, és etil-acetát és tetrahidrofurán 2:1 arányú elegyével extraháljuk, majd az extraktumot telített sóoldattal mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. A szárított oldatot vákuumban besűrítjük, a visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluensként diklór-metán, etil-acetát és metanol 10:10:1 arányú elegyét alkalmazzuk. A kívánt frakciót összegyűjtjük, a kapott kristályokat 95 %-os etanolból átkristályosítjuk. 746 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.

Olvadáspont: 196-199 °C.

Elemzési eredmények a Ci4H₂3N₅O₃S képlet alapján:

Számított: C% = 49,25; H % = 6,79; N% = 20,51;

talált: C% = 49,18; H % = 6,76; N % = 20,44.

11. Példa

6-í2,2-Dietil-3-szulfamoil-1 -propoxi)-7-terc-butil[1,2,4]triazolo[1,5-b]pirídazin előállítása

380 mg 60 %-os olajos nátrium-hidridet 30 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk, 980 mg 3-hidroxi-2,2-dietil-propán-1-szulfonamidot adunk hozzá,

majd 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet lehűtjük, 1,0 g 7-terc-butil-6-klór[1,2,4]triazolo[1,5-b]piridazint adunk hozzá, majd 3 órán át viszszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet ezután lehűtjük, jeges vizet adunk hozzá, majd 5 n hidrogén-kloriddal pH = 4-re állítjuk. Az oldatot nátrium-kloriddal telítjük, tetrahidrofuránnal extraháljuk, majd az extraktumot telített sóoldattal mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. A szárított oldatot vákuumban besűrítjük, a visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatografálással tisztítjuk, eluensként diklór-metán és metanol 30:1 arányú elegyét alkalmazzuk. A kívánt frakciókat összegyűjtjük, így 720 mg cím szerinti vegyületet nyerünk. Olvadáspont: 172-174 °C.

Elemzési eredmények a C16H27N5O3S képlet alapján:

Számított: C % = 52,01; H % = 7,37; N % = 18,95;

talált: C% = 51,86; H% = 7,31; N% = 18,90.

1. Vizsgálati példa

Az alábbiakban a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületekkel vagy sóikkal végzett farmakológiai vizsgálatok eredményeit mutatjuk be.

Vériemezke aktiváló faktor (PAF) által tengerimalacokon kiváltott hörgőösszehúzódásra gyakorolt hatás

Mintegy 500 g testtömegű hím Hartley tengerimalacokat vontunk a vizsgálatba. Hörgőösszehúzódást váltunk ki a tengerimalacokban 1 pg/kg PAF intravénás beadásával, és ezt Konzett-Roessler módszerével mérjük. A tengerimalacokat hátonfekvő helyzetben rögzítjük, uretán (1,5 g/kg i.v.) anesztetizálás mellett légcsőmetszést végzünk, és a légcsövet kanülön át lélegeztetőkészülékhez kötjük. A légcső kanül oldalágát hörgőtranszduktorhoz (Model 7020, Ugobasile) kapcsoljuk. A túlfolyó levegő térfogatát a broncho-transzduktoron át rektigráfon (Recte-Hori-8S, San-ei Sokki) regisztráljuk. A tengerimalacoknak 1 mg/kg gallamint adunk intravénásán, majd 1 pg/kg PAF-val kezeljük. A hatóanyagokat 5 %-os gumiarábikumos oldatban szuszpendálva orálisan adjuk be 3

- 37 mg/kg vagy 1 mg/kg dózisban a PAF kezelést megelőzően 1 órával. Eredményeinket az 1. táblázatban mutatjuk be.

1. Táblázat

PAF által kiváltott hörgőösszehúzódásra gyakorolt hatás

I A példa száma	PAF által kiváltott hörgőösszehúzódás gátlása, %
1 mg/kg, p.o.	3 mg/kg, p.o.
1.	70
2.	67
3.	72
4.	60
6.	43	⁸⁵
Referencia vegyület		25 \|

Referencia vegyület: az EP562 439 számú szabadalmi leírásban ismertetett 3. vegyület, 6-(2,2-dimetil-3-szulfamoil-1-propoxi)-7-metil[1,2,4]triazolo[1,5-bjpiridazin.

Az 1. táblázatból látható, hogy a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek vagy sóik nagyobb gátló hatást fejtenek ki, mint a triazolopiridazin-váz 7-helyzetében metilcsoportot hordozó vegyület.

2. Vizsgálati példa

1) Tengerimalac eozinofil szuszpenzió készítése

Mintegy 300 g testtömegű hím Hartley tengerimalacokat intraperitoneálisan, nyolc egymást követő héten hetente egyszer 2 ml lószérummal (Whittaker Bioproducts) kezelünk. Az utolsó kezelést követően 48 óra múlva a hasűrbe 75 ml fiziológiás sóoldatot viszünk be infúzióként, és a mosófolyadékot összegyűjtjük, majd 400 g mellett (1500 fordulat/perc) 5 percig centrifugáljuk. Az üledéket 5 ml Percoll lépcsős (nem folytonos) sűrűség gradiensben (fajlagos sű-

- 38 rűség d = 1,07) szuszpendáljuk, Percoll szuszpenziók (fajlagos sűrűség d = 1,112: 5 ml, d = 1,095: 10 ml, d = 1,090: 10 ml, d = 1,085: 7 ml) tetejére rétegezzük és 18 °C hőmérsékleten 1000 g mellett (2200 fordulat/perc) 30 percig centrifugáljuk. Ad = 1,112 és d = 1,095 sűrűségű rétegek határzónájában képződött sejtréteget gyűjtjük. A gyűjtött sejt üledéket hipotóniás kezelésnek teszszük ki (vízben 30 s-ig szuszpendáljuk), hogy az eritrotica szennyeződést eltávolítsuk.

Az üledéket 10 mmól/liter Hepes-t (Dojin Kagaku) tartalmazó Hanks-oldatban (Hanks-Hepes) háromszor mossuk, majd 2 tömeg/térfogat% humán szérum albumint tartalmazó Hanks-Hepes oldatban (Wako Pure Chemical) (Hanks-Hepes-HSA) szuszpendáljuk 5,56 x 10⁶ sejt/ml koncentrációra. Az eozinofil tisztaság 92 - 96 %, az eozinofilek életképessége legalább 98 %.

2) Kemotaxis gátlás vizsgálat

Alsó kamraként szolgáló 24-lyukú Petri-csészébe 600 μΙ Hanks-Hepes-HSA oldatban szuszpendált LTB₄-t (végső koncentráció 10'⁸ mól/l, Cascade Biochemical Ltd.) viszünk, majd szén-dioxid inkubátorban 37 °C hőmérsékleten 30 perces inkubálást végzünk. Ettől elkülönítetten felső kamraként szolgáló Chemotaxicell-hez (polikarbonát membrán, pórusmérete 3 pm, vastagsága 10 pm) előzetesen állandó hőmérsékletű kamrában 37 °C hőmérsékleten 15 percig inkubált 200 pl eozinofil szuszpenziót (5 x 10⁶ sejt/ml) viszünk, a felső kamrát az adagolást megelőzően a 24-lyukú Petri-csészéhez kapcsoljuk. A szén-dioxid inkubátorban végzett 2 órás reagáltatást követően a Chemotaxicell-t eltávolítjuk, az alsó kamra folyadékához 60 pl 2 tömeg/térfogat%-os fiziológiás sóoldatos EDTA-t adunk. Az elegyet jégbe hűtjük, az alsó kamra folyadékába vándorolt sejteket vérsejtszámlálóval (Coulter Counter®) megszámoljuk. Mind a felső, mind az alsó kamrába 10‘⁵ mól/l végső koncentrációt kitevő mennyiségben beadagoljuk a vizsgálandó vegyület dimetil-formamidban készült oldatát.

- 39 1. egyenlet

Kemotaxis gátlási arány = f Kemotaktikus sejtek összessége a hatóanyag jelenlété ben!θθ k Kemotaktikus sejtek összessé ge a hatóanyag tá vdfé té bery

2. Táblázat

Gátló hatás tengerimalacokon LTB₄ által kiváltott eozinofil kemotaxisra

Vegyület	Kemotaxis gátlási arány (%)
1. példa	35
2. példa	24
4. példa	23
5. példa	27
6.példa	38
7. példa	24
I Referencia vegyület	12

A referencia vegyület azonos az 1. vizsgálati példában alkalmazottal.

A 2. táblázat eredményeiből látható, hogy a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek és sóik hatásosabban gátolják az eozinofil kemotaxist, mint a tiazolopiridazin váz 7-helyzetében metilcsoporttal bíró vegyületek.

1. Formálási példa
(1) A 3. példa szerinti vegyület	10,0 mg
(2) Laktóz	60,0 mg
(3) Kukoricakeményítő	35,0 mg
(4) Zselatin	3,0 mg
(5) Magnézium-sztearát	2,0 mg

♦ · · · ·

- 40 10,0 mg, a 3. példa szerint kapott vegyület, 60,0 mg laktóz és 35,0 mg kukoricakeményítő elegyét 0,03 ml 10 %-os vizes zselatinoldat (3,0 mg zselatint tartalmazó) alkalmazásával 1 mm mesh szitán át granuláljuk. A granulumokat 40 °C hőmérsékleten szárítjuk, majd ismét szitáljuk. A kapott granulumokat 2,0 mg magnézium-sztearáttal elegyítjük, majd préseljük. A kapott tablettamagokat cukorbevonattal látjuk el, ehhez vizes szacharóz, titán-dioxid, talkum és gumiarábikum tartalmú szuszpenziót alkalmazunk. A bevonattal ellátott tablettákat méhviasszal fényezve készítjük a kész bevonattal ellátott tablettákat.

2. Formálási példa
(1) A 3. példa szerinti vegyület	10,0 mg
(2) Laktóz	70,0 mg
(3) Kukoricakeményítő	50,0 mg
(4) Oldható keményítő	7,0 mg
(5) Magnézium-sztearát	3,0 mg

10,0 mg, a 3. példa szerint előállított vegyület és 3,0 mg magnézium-sztearát elegyét 0,07 ml vizes oldható keményítő oldattal (7,0 mg oldható keményítőt tartalmaz) elegyítve granuláljuk. A kapott granulumokat szárítjuk, 70,0 mg laktózzal és 50,0 mg kukoricakeményítővel elegyítjük, majd préseljük, így tablettákat nyerünk.

3. Formálási példa (1) A 3. példa szerinti vegyület 5,0 mg (2) Nátrium-klorid 20,0 mg (3) Desztillált víz kiegészítésül 2 ml-re

5,0 mg, a 3. példa szerinti vegyületet és 20,0 mg nátrium-kloridot desztillált vízben oldunk, és vízzel összesen 2,0 ml-re hígítunk. A kapott oldatot szűrjük, és aszeptikusán 2 ml-es ampullába csomagoljuk, amelyet sterilezünk, majd lezárunk, így injekciós oldatot nyerünk.

- 41 Ipari alkalmazhatóság

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek és sóik kiváló anti-PAF és eozinofil kemotaxis gátló aktivitásaik folytán hasznos gyógyszerek asztma, allergiás nátha, atopiás dermatitisz, stb. megelőzésére és kezelésére.

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. Egy (I) általános képletű vegyület vagy sója - a képleten

R¹ jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy adott esetben helyettesített rövid szénláncú alkilcsoport;

R² jelentése adott esetben helyettesített polikarbon alkilcsoport vagy adott esetben helyettesített cikloalkilcsoport;

X jelentése oxigénatom vagy -S(O)_P-, ahol p értéke 0,1 vagy 2;

Y jelentése (i) egy (a) általános képletű csoport, ahol R³ és R⁴ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy adott esetben helyettesített rövid szénláncú alkilcsoport, vagy (ii) adott esetben helyettesített cikloalkiléncsoport vagy adott esetben helyettesített cikloalkilidéncsoport;

R⁵ és R⁶ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, adott esetben helyettesített rövid szénláncú alkilcsoport vagy adott esetben helyettesített cikloalkilcsoport, vagy R⁵ és R⁶ a közrezárt nitrogénatommal együtt egy nitrogéntartalmú heterogyűrüs csoportot alkothat, m és n értéke egymástól függetlenül 0-4.
2. Egy az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy R¹ helyettesítője hidrogénatom vagy egy 1-6 szénatomos alkilcsoport.
3. Egy az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy polikarbon-alkilcsoportja egy 2 vagy több szénatomot tartalmazó rövid szénláncú alkilcsoport.
4. Egy a 3. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy 2 vagy több szénatomot tartalmazó rövid szénláncú alkilcsoportja egy elágazó láncú 3 - 6 szénatomos alkilcsoport.
5. Egy az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy Y helyettesítője egy (aa) általános képletű csoport, ahol R³⁸ és R^4a jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport.
6. Egy az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy R⁵ és R® helyettesítője egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1 - 6 szénatomos alkilcsoport.
7. Egy az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy R¹ helyettesítője hidrogénatom, R² helyettesítője 2-6 szénatomos alkilcsoport, X helyettesítője oxigénatom, Y helyettesítője (ab) általános képletű csoport, ahol R^3b és R⁴” jelentése egymástól függetlenül 1 - 4 szénatomos alkilcsoport, és R⁵és R® helyettesítőinek jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1 - 6 szénatomos alkilcsoport, és m és n értéke egymástól függetlenül 1 vagy 2.
8. Egy a 7. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy R²helyettesítője elágazó láncú 3-6 szénatomos alkilcsoport.
9. Egy a 8. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy R⁵és R® helyettesítői hidrogénatomok, m és n értéke 1.
10. Egy a 8. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy

3-6 szénatomos alkilcsoportja izopropilcsoport.
11. Egy a 8. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy

3-6 szénatomos alkilcsoportja terc-butil-csoport.
12. Az 1. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó 6-(2,2-dimetil-3-szulfamoil-1 -propoxi)-7-etil[1,2,4]triazolo[1,5-b]piridazin vagy sója.
13. Az 1. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó 6-(2,2-dimetil-3-szulfamoil-1-propoxi)-7-n-propil[1,2,4]triazolo[1,5-b]piridazin vagy sója.
14. Az 1. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó 6-(2,2-dimetil-3-szulfamoil-1-propoxi)-7-izopropil[1,2,4]triazolo[1,5-b]piridazin vagy sója.
15. Az 1. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó 6-(2,2-dietil-3-szulfamoil-1 -propoxi)-7-izopropil[1,2,4]triazolo[1,5-b]piridazin vagy sója.
16. Az 1. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó 6-(2,2-dimetil-3-szulfamoil-1-propoxi)-7-izobutil[1,2,4]triazolo[1,5-bjpiridazin vagy sója.
17. Az 1. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó 6-(2,2-dimetil-3-szulfamoil-1 -propoxi)-7-terc-butil[1,2,4]triazolo[1,5-b]piridazin vagy sója.

- 44
18. Az 1. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó 6-(2,2-dietil-3-szulfamoil-1-propoxi)-7-terc-butil[1,2,4]triazolo[1,5-bjpiridazin vagy sója.
19. Eljárás az 1. igénypont szerinti vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet vagy sóját egy (III) általános képletű vegyülettel vagy sójával reagáltatjuk, a képletekben Z¹ és Z²jelentése az egymással való reagálás során kilépőcsoport, a többi helyettesítő jelentése az 1. igénypontban megadott.
20. Egy (VI) általános képletű vegyület vagy sója - a képletben W jelentése kilépócsoport, a többi helyettesítő jelentése az 1. igénypontban megadott.
21. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy egy az 1. igénypont szerinti vegyületet tartalmaz.
22. Gyógyászati készítmény eozinofil kemotaxis gátlására, azzal jellemezve, hogy egy az 1. igénypont szerinti vegyületet tartalmaz.
23. Készítmény allergiás nátha vagy atopiás dermatitisz kezelésére vagy megelőzésére, azzal jellemezve, hogy egy az 1. igénypont szerinti vegyületet tartalmaz.
24. Az 1. igénypont szerinti vegyületek alkalmazása eozinofil kemotaxist gátló gyógyászati készítmények gyártására.
25. Az 1. igénypont szerinti vegyületek alkalmazására asztma, allergia, allergiás nátha és atopiás dermatitisz kezelésére vagy megelőzésére alkalmas készítmények gyártására.