JPH09328485A - トリアゾロピリダジン誘導体、その製造法、中間体および剤 - Google Patents

トリアゾロピリダジン誘導体、その製造法、中間体および剤

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JPH09328485A
JPH09328485A JP5463197A JP5463197A JPH09328485A JP H09328485 A JPH09328485 A JP H09328485A JP 5463197 A JP5463197 A JP 5463197A JP 5463197 A JP5463197 A JP 5463197A JP H09328485 A JPH09328485 A JP H09328485A
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Application number
JP5463197A
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English (en)
Inventor
Yasuhiko Kawano
泰彦 川野
Akio Miyake
昭夫 三宅
Yasuko Ashida
康子 蘆田
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Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
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Abstract

(57)【要約】 【課題】優れた抗喘息作用、抗アレルギー作用を有する
トリアゾロピリダジン誘導体、その製造法及びその医薬
組成物を提供する。 【解決手段】一般式 【化１】 〔式中、Ｒ1はＨ、ハロゲン又はアルキル；Ｒ2はポリカ
ーボンアルキル又はシクロアルキル；ＸはＯ又はＳ(Ｏ)
ｐ（ｐは０〜２）；Ｙは(i) 【化２】 （Ｒ3及びＲ4はＨ又はアルキル）又は(ii)シクロアルキ
レン又はシクロアルキリデン；Ｒ5及びＲ6はＨ、アルキ
ル、シクロアルキル、あるいはＲ5とＲ6が結合して含窒
素複素環、ｍおよびｎは０〜４を示す。〕で表される化
合物又はその塩。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、優れた抗アレルギ
ー作用、抗炎症作用、抗ＰＡＦ（血小板活性化因子）作
用、好酸球化学遊走抑制作用などを有する新規なトリア
ゾロピリダジン誘導体、その製造法および剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】今日、多種類の疾病に対する薬剤とし
て、トリアゾロピリダジン骨格を有する化合物の合成が
数多く行われており、ＵＳＰ３，９１５，９６８には、
式
【化１３】 〔式中、ＲとＲ3はそれぞれ水素原子または低級アルキ
ル（ＲとＲ3の少なくとも一方は低級アルキル）を、Ｒ1
とＲ2は窒素原子と共にピロリジン、ピペリジン、ピペ
ラジンまたはモルホリンから選ばれる複素環基を示
す。〕で表わされる化合物またはその塩が、ＵＳＰ４，
１３６，１８２には、式
【化１４】 〔式中、Ｒは水素原子、フェニルまたは低級アルキルカ
ルボニルアミノを、Ｒ1はモルホリノまたはピペリジノ
を、Ｒ2は水素原子または低級アルキルを示す。但し、
ＲとＲ2の少なくとも一方は水素原子以外の基であっ
て、さらにＲがフェニルの場合、Ｒ1はモルホリノでＲ2
が低級アルキルである。〕で表わされる化合物またはそ
の塩が、また特開昭６２−２９２７８４には、式
【化１５】 で表わされる化合物またはその塩が、それぞれ気管支痙
攣を軽減する気管支拡張剤として有用であることが開示
されている。
【０００３】さらに、ＥＰ５６２４３９には、式
【化１６】 〔式中、Ｒ1は水素原子、置換基を有していてもよい低
級アルキル基またはハロゲン原子、Ｒ2およびＲ3はそれ
ぞれ水素原子または置換基を有していてもよい低級アル
キル基、あるいはＲ2とＲ3は隣接する−Ｃ＝Ｃ−と共に
５ないし７員環を形成していてもよく、Ｘは酸素原子ま
たはＳ(Ｏ)ｐ（ｐは０ないし２の整数を示す）、Ｙは式
【化１７】 （Ｒ4およびＲ5はそれぞれ水素原子または置換基を有し
ていてもよい低級アルキル基を示す）で表わされる基ま
たは置換基を有していてもよい３ないし７員同素環また
は複素環から誘導される２価の基、Ｒ6およびＲ7はそれ
ぞれ水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル
基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基または
置換基を有していてもよいアリール基、あるいはＲ6と
Ｒ7は隣接する窒素原子と共に置換基を有していてもよ
い含窒素複素環基を形成してもよく、ｍは０ないし４の
整数、ｎは０ないし４の整数を示す。〕で表わされる化
合物またはその塩、および合成例の１つとして
【化１８】 の化合物が抗喘息作用、抗ＰＡＦ作用、抗炎症作用、抗
アレルギー作用を有することが開示されている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】従来の抗喘息剤、抗ア
レルギー剤などと比べて、作用効果、持続性、安全性な
どの点でより満足のいく新規化合物の開発が望まれてい
る。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、種々鋭意
研究を行った結果、〔１,２,４〕トリアゾロ〔１,５−
ｂ〕ピリダジン骨格の８位が無置換で、７位にポリカー
ボンアルキル基を有するところに化学構造上の大きな特
徴を有する、一般式
【化１９】 〔式中、Ｒ1は水素原子、ハロゲン原子または置換基を
有していてもよい低級アルキル基、Ｒ2は置換基を有し
ていてもよいポリカーボンアルキル基または置換基を有
していてもよいシクロアルキル基、Ｘは酸素原子または
Ｓ(Ｏ)ｐ（ｐは０ないし２の整数を示す）、Ｙは（i）
【化２０】 （Ｒ3およびＲ4はそれぞれ水素原子または置換基を有し
ていてもよい低級アルキル基を示す）または（ii）置換
基を有していてもよいシクロアルキレン基または置換基
を有していてもよいシクロアルキリデン基、Ｒ5および
Ｒ6はそれぞれ水素原子、置換基を有していてもよい低
級アルキル基または置換基を有していてもよいシクロア
ルキル基、あるいはＲ5およびＲ6は隣接する窒素原子と
共に置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成し
ていてもよく、ｍおよびｎはそれぞれ０ないし４の整数
を示す。〕で表される新規な〔１,２,４〕トリアゾロ
〔１,５−ｂ〕ピリダジン化合物またはその塩を初めて
製造し、この化合物がその特異な化学構造に基づいて予
想外にも優れた抗アレルギー作用、抗炎症作用、抗ＰＡ
Ｆ作用、好酸球化学遊走抑制作用および優れた持続性、
安全性を示し、気管支痙攣と気管支収縮を抑制すること
から有効な抗喘息剤として用いられること、また好酸球
化学遊走抑制作用に基づいてアレルギー性鼻炎およびア
トピー性皮膚炎の予防、治療剤としても用いられること
を見出し、これらに基づいて本発明を完成するに至っ
た。すなわち、本発明は、（１）化合物〔I〕またはそ
の塩、
【０００６】（２）Ｒ1が水素原子またはＣ1-6アルキル
基である前記(１)記載の化合物、（３）ポリカーボンア
ルキル基が炭素数２以上の低級アルキル基である前記
（１）記載の化合物、（４）低級アルキル基が分枝状の
Ｃ3-6アルキル基である前記（３）記載の化合物、
（５）Ｙが、
【化２１】 （Ｒ3aおよびＲ4aはそれぞれ水素原子またはＣ1-6アル
キル基を示す）である前記（１）記載の化合物、（６）
Ｒ5およびＲ6はそれぞれ水素原子またはＣ1-6アルキル
基である前記（１）記載の化合物、（７）Ｒ1が水素原
子、Ｒ2がＣ2-6アルキル基、Ｘが酸素原子、Ｙが
【化２２】 （Ｒ3bおよびＲ4bはそれぞれＣ1-6アルキル基を示
す）、Ｒ5およびＲ6が水素原子またはＣ1-6アルキル
基、ｍおよびｎはそれぞれ１または２である前記（１）
記載の化合物、（８）Ｒ2が分枝状のＣ3-6アルキル基で
ある前記（７）記載の化合物、（９）Ｒ5およびＲ6が水
素原子、ｍおよびｎが１である前記（８）記載の化合
物、（１０）Ｃ3-6アルキル基がイソプロピル基である
前記（８）記載の化合物、（１１）Ｃ3-6アルキル基がt
ert−ブチル基である前記（８）記載の化合物、（１
２）６−（２,２−ジメチル−３−スルファモイル−１
−プロポキシ）−７−エチル〔１,２,４〕トリアゾロ
〔１,５−ｂ〕ピリダジンまたはその塩である前記
（１）記載の化合物、
【０００７】（１３）６−（２,２−ジメチル−３−ス
ルファモイル−１−プロポキシ）−７−ｎ−プロピル
〔１,２,４〕トリアゾロ〔１,５−ｂ〕ピリダジンまた
はその塩である前記（１）記載の化合物、（１４）６−
（２,２−ジメチル−３−スルファモイル−１−プロポ
キシ）−７−イソプロピル〔１,２,４〕トリアゾロ
〔１,５−ｂ〕ピリダジンまたはその塩である前記
（１）記載の化合物、（１５）６−（２,２−ジエチル
−３−スルファモイル−１−プロポキシ）−７−イソプ
ロピル〔１,２,４〕トリアゾロ〔１,５−ｂ〕ピリダジ
ンまたはその塩である前記（１）記載の化合物、（１
６）６−（２,２−ジメチル−３−スルファモイル−１
−プロポキシ）−７−イソブチル〔１,２,４〕トリアゾ
ロ〔１,５−ｂ〕ピリダジンまたはその塩である前記
（１）記載の化合物、（１７）６−（２,２−ジメチル
−３−スルファモイル−１−プロポキシ）−７−tert−
ブチル〔１,２,４〕トリアゾロ〔１,５−ｂ〕ピリダジ
ンまたはその塩である前記（１）記載の化合物、（１
８）６−（２,２−ジエチル−３−スルファモイル−１
−プロポキシ）−７−tert−ブチル〔１,２,４〕トリア
ゾロ〔１,５−ｂ〕ピリダジンまたはその塩である前記
（１）記載の化合物、
【０００８】（１９）一般式
【化２３】 で表される化合物またはその塩と一般式
【化２４】 で表される化合物またはその塩〔式中、Ｚ1およびＺ2は
共に反応して脱離する基、Ｘは酸素原子またはＳ(Ｏ)ｐ
（ｐは０ないし２の整数を示す）、Ｙは（i）
【化２５】 （Ｒ3およびＲ4はそれぞれ水素原子または置換基を有し
ていてもよい低級アルキル基を示す）または（ii）置換
基を有していてもよいシクロアルキレン基または置換基
を有していてもよいシクロアルキリデン基、Ｒ5および
Ｒ6はそれぞれ水素原子、置換基を有していてもよい低
級アルキル基または置換基を有していてもよいシクロア
ルキル基、あるいはＲ5およびＲ6は隣接する窒素原子と
共に置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成し
ていてもよく、ｍおよびｎはそれぞれ０ないし４の整数
を示す。〕とを反応させることを特徴とする一般式
【化２６】 〔式中、Ｒ1は水素原子、ハロゲン原子または置換基を
有していてもよい低級アルキル基、Ｒ2は置換基を有し
ていてもよいポリカーボンアルキル基または置換基を有
していてもよいシクロアルキル基、その他の各記号は前
記と同意義を示す。〕で表わされる化合物またはその塩
の製造法、（２０）一般式
【化２７】 〔式中、Ｗは脱離基、その他の記号は前記（１８）記載
と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩、
（２１）一般式
【化２８】 〔式中、Ｒ1は水素原子、ハロゲン原子または置換基を
有していてもよい低級アルキル基、Ｒ2は置換基を有し
ていてもよいポリカーボンアルキル基または置換基を有
していてもよいシクロアルキル基、Ｘは酸素原子または
Ｓ(Ｏ)ｐ（ｐは０ないし２の整数を示す）、Ｙは（i）
【化２９】 （Ｒ3およびＲ4はそれぞれ水素原子または置換基を有し
ていてもよい低級アルキル基を示す）または（ii）置換
基を有していてもよいシクロアルキレン基または置換基
を有していてもよいシクロアルキリデン基、Ｒ5および
Ｒ6はそれぞれ水素原子、置換基を有していてもよい低
級アルキル基または置換基を有していてもよいシクロア
ルキル基、あるいはＲ5およびＲ6は隣接する窒素原子と
共に置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成し
ていてもよく、ｍおよびｎはそれぞれ０ないし４の整数
を示す。〕で表される化合物またはその塩（但し、６−
（２,２−ジメチル−３−スルファモイル−１−プロポ
キシ）−７−イソプロピル［１,２,４］トリアゾロ
［１,５−ｂ］ピリダジンまたはその塩を除く。）を含
む医薬組成物、（２２）抗ＰＡＦ剤である前記（２０）
記載の医薬組成物、（２３）好酸球化学遊走抑制剤であ
る前記（２０）記載の医薬組成物、（２４）抗喘息剤で
ある前記（２０）記載の医薬組成物、（２５）抗アレル
ギー剤である前記（２０）記載の医薬組成物、（２６）
アレルギー性鼻炎予防治療剤である前記（２０）記載の
医薬組成物、（２７）アトピー性皮膚炎予防治療剤であ
る前記（２０）記載の医薬組成物に関する。さらに、化
合物〔I〕またはその塩が構造中に不斉炭素を含有する
場合、光学活性化合物およびラセミ体混合物も本発明の
範囲に含まれる。
【０００９】本願明細書中で用いられる用語「低級アル
キル基」とは、例えば直鎖状もしくは分枝状のＣ1-6ア
ルキル基などを意味する。Ｃ1-6アルキル基としては、
メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，イ
ソブチル，tert−ブチル，ペンチル，ヘキシルなどが用
いられる。本明細書中で用いられる用語「シクロアルキ
ル基」とは、例えばＣ3-6シクロアルキル基などを意味
する。Ｃ3-6シクロアルキル基としては、例えばシクロ
プロピル，シクロブチル，シクロペンチル，シクロヘキ
シルなどが用いられる。 本明細書中で用いられる用語「ポリカーボンアルキル
基」とは、例えば炭素数２個以上のアルキル基などを示
す。好ましくは、直鎖状または分枝状のＣ2-6アルキル
基（例えば、エチル，プロピル，イソプロピル，ブチ
ル，イソブチル，tert−ブチル，ペンチル，ヘキシルな
ど）などが汎用され、特に分枝状のアルキル基（例え
ば、イソプロピル，イソブチル，tert−ブチルなど）が
好ましい。前記「低級アルキル基」、「シクロアルキル
基」および「ポリカーボンアルキル基」が有していても
よい置換基としては、例えばヒドロキシル基，アミノ
基，カルボキシル基，ニトロ基，モノ−またはジ−低級
アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ，エチルアミ
ノ，プロピルアミノ，ジメチルアミノ，ジエチルアミノ
などのモノ−またはジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基な
ど），低級アルコキシ基（例えば、メトキシ，エトキ
シ，プロポキシ，ヘキシルオキシなどのＣ1-6アルコキ
シ基など），低級アルキルカルボニルオキシ基（例え
ば、アセトキシ，エチルカルボニルオキシなどのＣ1-6
アルキルカルボニルオキシ基など）およびハロゲン原子
（例えば、フッ素，塩素，臭素，ヨウ素など）などから
選ばれた１ないし４個が用いられる。本明細書中で用い
られる用語「ハロゲン原子」としては、例えばフッ素，
塩素，臭素，ヨウ素などが用いられる。
【００１０】本明細書中で用いられる用語「シクロアル
キレン基」とは、例えば３ないし７員のシクロアルカン
の異なる２個の炭素原子に結合する２個の水素原子を除
いて得られる２価の基などを意味する。本明細書中で用
いられる「シクロアルキリデン基」とは、例えば３ない
し７員のシクロアルカンの１個の炭素原子に結合する２
個の水素原子を除いて得られる２価の基などを意味す
る。具体的には、例えば
【化３０】 などが用いられ、好ましくは、
【化３１】 などが汎用される。本明細書中で用いられる用語「含窒
素複素環基」とは、例えば炭素原子以外に１個の窒素原
子を含み、さらに例えば窒素原子、酸素原子、硫黄原子
などから選ばれた１ないし３個のヘテロ原子を含んでい
てもよい３ないし１３員の含窒素複素環の窒素原子に結
合する水素原子を取り除いた基などを意味する。具体的
には、例えば
【化３２】 などの３ないし９員の含窒素複素環基などが汎用され
る。
【００１１】前記「シクロアルキレン基」、「シクロア
ルキリデン基」および「含窒素複素環基」が有していて
もよい置換基としては、例えば低級アルキル基（例え
ば、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチ
ル，イソブチル，tert−ブチル，ペンチル，ヘキシルな
どのＣ1-6アルキル基など），アミノ基，モノ−または
ジ−低級アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ，エ
チルアミノ，ジメチルアミノ，ジエチルアミノなどのモ
ノ−またはジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基など），ヒドロ
キシル基，カルボキシル基，ニトロ基，低級アルコキシ
基（例えば、メトキシ，エトキシ，プロポキシなどのＣ
1-6アルコキシ基など）およびハロゲン原子（例えば、
フッ素，塩素，臭素，ヨウ素など）などから選ばれた１
ないし３個が用いられる。
【００１２】前記式において、Ｒ1は水素原子、ハロゲ
ン原子または置換基を有していてもよい低級アルキル基
を示す。ここでＲ1で示されるハロゲン原子、置換基を
有していてもよい低級アルキル基としては、前記したハ
ロゲン原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基
と同様のものが用いられる。Ｒ1としては、例えば水素
原子またはＣ1-6アルキル基（例えば、メチル，エチ
ル，プロピル，イソプロピルなど）などが好ましく、特
に水素原子が汎用される。前記式において、Ｒ2は置換
基を有していてもよいポリカーボンアルキル基または置
換基を有していてもよいシクロアルキル基を示す。ここ
で、Ｒ2で示される置換基を有していてもよいポリカー
ボンアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアル
キル基としては、前記した置換基を有していてもよいポ
リカーボンアルキル基、置換基を有していてもよいシク
ロアルキル基と同様のものが用いられる。Ｒ2として
は、例えば分枝状のＣ3-6アルキル基（例えば、イソプ
ロピル，イソブチル，tert−ブチルなど）などが好まし
く、特にイソプロピル基、tert−ブチル基などが汎用さ
れ、例えばイソプロピル基が最も好ましい。前記式にお
いて、Ｘは酸素原子またはＳ(Ｏ)ｐ（ｐは０ないし２の
整数を示す）を示す。Ｘとしては、例えば酸素原子また
はＳなどが好ましく、特に酸素原子などが汎用される。
前記式において、Ｙは（i）
【化３３】 （Ｒ3およびＲ4はそれぞれ水素原子または置換基を有し
ていてもよい低級アルキル基を示す）または（ii）置換
基を有していてもよいシクロアルキレン基または置換基
を有していてもよいシクロアルキリデン基を示す。ここ
で、Ｒ3およびＲ4で示される置換基を有していてもよい
低級アルキル基、Ｙで示される置換基を有していてもよ
いシクロアルキレン基またはシクロアルキリデン基とし
ては、前記した置換基を有していてもよい低級アルキル
基、置換基を有していてもよいシクロアルキレン基また
はシクロアルキリデン基と同様のものが用いられる。Ｙ
としては、例えば式
【化３４】 （Ｒ3aおよびＲ4aはそれぞれ水素原子またはメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピルなどのＣ1-6アルキル基
を示す。）で表わされる基などが好ましい。より好まし
いものとしては、例えば
【化３５】 （Ｒ3bおよびＲ4bはそれぞれメチル、エチルなどのＣ
1-4アルキル基を示す）などが汎用される。また、Ｙが
シクロアルキレン基またはシクロアルキリデン基である
場合も好ましく、なかでもシクロアルキリデン基が好ま
しく、例えば
【化３６】 などが汎用され、特に
【化３７】 などが最も好ましい。
【００１３】前記式において、Ｒ5およびＲ6はそれぞれ
水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基ま
たは置換基を有していてもよいシクロアルキル基、ある
いはＲ5とＲ6は隣接する窒素原子と共に置換基を有して
いてもよい含窒素複素環基を形成してもよい。Ｒ5およ
びＲ6で示される置換基を有していてもよい低級アルキ
ル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、Ｒ
5とＲ6が隣接する窒素原子とともに形成する置換基を有
していてもよい含窒素複素環基としては、前記した置換
基を有していてもよい低級アルキル基，置換基を有して
いてもよいシクロアルキル基，置換基を有していてもよ
い含置換複素環基と同様のものが用いられる。Ｒ5およ
びＲ6としては、例えば水素原子、Ｃ1-3アルキル（例え
ば、メチル，エチル，プロピル，イソプロピルなど）な
どが好ましく、特に水素原子などが汎用される。前記式
において、ｍは０ないし４の整数を示す。ｍとしては、
１ないし４の整数が好ましく、特に１または２であると
きが汎用される。前記式において、ｎは０ないし４の整
数を示す。ｎとしては、１ないし４の整数が好ましく、
特に１または２であるときが汎用される。なかでも、ｍ
とｎがともに１の場合が最も好ましい。
【００１４】化合物〔I〕またはその塩としては、例え
ばＲ1が水素原子、Ｒ2がＣ2-6アルキル基、Ｘが酸素原
子、Ｙが式
【化３８】 （Ｒ3bおよびＲ4bはそれぞれＣ1-6アルキル基を示
す）、Ｒ5およびＲ6が水素原子またはＣ1-6アルキル
基、ｍおよびｎがそれぞれ１または２である場合が好ま
しく、なかでも例えば６−（２,２−ジメチル−３−ス
ルファモイル−１−プロポキシ）−７−エチル〔１,２,
４〕トリアゾロ〔１,５−ｂ〕ピリダジンまたはその
塩、６−（２,２−ジメチル−３−スルファモイル−１
−プロポキシ）−７−ｎ−プロピル〔１,２,４〕トリア
ゾロ〔１,５−ｂ〕ピリダジンまたはその塩、６−（２,
２−ジメチル−３−スルファモイル−１−プロポキシ）
−７−イソプロピル〔１,２,４〕トリアゾロ〔１,５−
ｂ〕ピリダジンまたはその塩、６−（２,２−ジエチル
−３−スルファモイル−１−プロポキシ）−７−イソプ
ロピル〔１,２,４〕トリアゾロ〔１,５−ｂ〕ピリダジ
ンまたはその塩、６−（２,２−ジメチル−３−スルフ
ァモイル−１−プロポキシ）−７−イソブチル〔１,２,
４〕トリアゾロ〔１,５−ｂ〕ピリダジンまたはその
塩、６−（２,２−ジメチル−３−スルファモイル−１
−プロポキシ）−７−tert−ブチル〔１,２,４〕トリア
ゾロ〔１,５−ｂ〕ピリダジンまたはその塩または６−
（２,２−ジメチル−３−スルファモイル−１−プロポ
キシ）−７−tert−ブチル〔１,２,４〕トリアゾロ
〔１,５−ｂ〕ピリダジンまたはその塩等がより好まし
い。この発明の化合物〔I〕の塩としては、例えば無機
酸（例えば、塩酸、リン酸、臭化水素酸、硫酸）との
塩、あるいは有機酸（例えば、酢酸、ギ酸、プロピオン
酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、クエン
酸、リンゴ酸、蓚酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ベ
ンゼンスルホン酸）との塩などが用いられ、とりわけ生
理学的に許容される酸付加塩が好ましい。さらにこの発
明の化合物〔I〕が置換基として−ＣＯＯＨなどの酸性
基を有している場合、化合物〔I〕は、無機塩基（例え
ば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム
などのアルカリ金属またはアルカリ土類金属、アンモニ
アなど）または有機塩基（例えばトリエチルアミンなど
のトリ−Ｃ1-3アルキルアミンなど）と塩を形成しても
よい。
【００１５】次に、この発明の化合物〔I〕またはその
塩の製造法を述べる。本発明の化合物〔I〕またはその
塩は、（Ａ）一般式
【化３９】 で表わされる化合物またはその塩と一般式
【化４０】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化
合物またはその塩とを反応させることにより得ることが
できる。Ｚ1で表わされる脱離基としては、例えばハロ
ゲン原子（例えば、塩素，臭素， ヨウ素），Ｃ6-10ア
リールスルホニルオキシ基（例えば、ベンゼンスルホニ
ルオキシ，ｐ−トリルスルホニルオキシ），Ｃ1-4アル
キルスルホニルオキシ基（例えば、メタンスルホニルオ
キシ）などが用いられる。Ｚ2で表わされるＺ1と反応し
て離脱する基としては、Ｘが酸素原子または硫黄原子で
ある場合は、例えば水素原子または例えばナトリウム，
カリウムなどのアルカリ金属などが用いられ、Ｘが−Ｓ
Ｏ−または−ＳＯ2−である場合は、例えばナトリウ
ム，カリウムなどのアルカリ金属などが用いられる。本
反応において、化合物〔II〕またはその塩１モルに対し
て化合物〔III〕またはその塩を、通常１ないし５モ
ル、好ましくは１ないし２モルを用いる。本反応は、通
常塩基の存在下で縮合させるのがよく、該塩基として
は、例えば水素化ナトリウム，水素化カリウムなどの水
素化アルカリ金属、ナトリウムメトキシド，ナトリウム
エトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、水酸化ナ
トリウム，水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属、
炭酸ナトリウム，炭酸カリウムなどの炭酸塩などが用い
られる。さらに、本反応はメタノール，エタノールのな
どのアルコール類、ジオキサン，テトラヒドロフランな
どのエーテル類、ベンゼン，トルエン，キシレンなどの
芳香族炭化水素類、アセトニトリルなどのニトリル類、
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド，Ｎ,Ｎ−ジメチルアセト
アミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのス
ルホキシド類などの不活性溶媒中で行なうこともでき
る。反応温度は、通常１０ないし２００℃、好ましくは
５０ないし１００℃である。反応時間は、通常３０分な
いし２４時間、好ましくは１ないし６時間である。
【００１６】また、この発明の化合物〔I〕またはその
塩は、（Ｂ）一般式
【化４１】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化
合物またはその塩と一般式
【化４２】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化
合物またはその塩とを反応させることにより得ることが
できる。本反応において、化合物〔IV〕またはその塩１
モルに対して化合物〔V〕またはその塩を、通常１ない
し５モル、好ましくは１ないし２モルを用いる。本反応
は、通常塩基の存在下で縮合させるのがよく、該塩基と
しては、例えば水素化ナトリウム，水素化カリウムなど
の水素化アルカリ金属、ナトリウムメトキシド，ナトリ
ウムエトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、水酸
化ナトリウム，水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金
属、炭酸ナトリウム，炭酸カリウムなどの炭酸塩などが
用いられる。さらに、本反応はメタノール，エタノール
のなどのアルコール類、ジオキサン，テトラヒドロフラ
ンなどのエーテル類、ベンゼン，トルエン，キシレンな
どの芳香族炭化水素類、アセトニトリルなどのニトリル
類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド，Ｎ,Ｎ−ジメチルア
セトアミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなど
のスルホキシド類などの不活性溶媒中で行なうこともで
きる。反応温度は、通常１０ないし２００℃、好ましく
は５０ないし１５０℃である。反応時間は、通常３０分
ないし２４時間、好ましくは１ないし１０時間である。
【００１７】さらに、化合物〔I〕またはその塩は、
（Ｃ）一般式
【化４３】 〔式中、Ｗは脱離基、その他の記号は前記と同意義を示
す。〕で表わされる化合物またはその塩と一般式
【化４４】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化
合物またはその塩とを反応させることにより得ることが
できる。Ｗで表される脱離基としては、例えばハロゲン
原子（例えば、塩素，臭素，ヨウ素），Ｃ6-10アリール
スルホニルオキシ基（例えば、ベンゼンスルホニルオキ
シ，ｐ−トリルスルホニルオキシ），Ｃ1-4アルキルス
ルホニルオキシ基（例えば、メタンスルホニルオキシ）
などが用いられ、なかでもハロゲン原子（例えば、塩
素，臭素，ヨウ素）などが好ましい。本反応において、
化合物〔VI〕またはその塩１モルに対して化合物〔VI
I〕またはその塩を、通常１ないし５モル、好ましくは
１ないし２モルを用いる。本反応は、通常メタノール，
エタノールのなどのアルコール類、ジオキサン，テトラ
ヒドロフランなどのエーテル類、ベンゼン，トルエン，
キシレンなどの芳香族炭化水素類、アセトニトリルなど
のニトリル類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド，Ｎ,Ｎ−
ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジメチルスルホ
キシドなどのスルホキシド類などの不活性溶媒中で行な
うことができる。
【００１８】反応温度は、通常−２０ないし１００℃、
好ましくは−１０ないし５０℃である。反応は、通常３
０分ないし５時間、好ましくは１ないし３時間である。
かくして得られた化合物〔I〕は、遊離体の場合常法に
従って塩にすることができ、また塩を形成している場合
は常法に従って遊離体またはその他の塩にすることがで
きる。かくして得られた化合物〔I〕またはその塩は、
公知の手段、例えば溶媒抽出、液性変換、転溶、塩析、
晶出、再結晶、クロマトグラフィーなどによって単離精
製することができる。化合物〔I〕またはその塩が光学
活性体である場合は、通常の光学分割手段により、ｄ
体，ｌ体に分離することができる。 次に、化合物〔I〕またはその塩の製造に用いられる原
料化合物〔II〕，〔III〕，〔IV〕，〔V〕，〔VI〕およ
び〔VII〕またはそれらの塩の製造法を述べる。 これらの化合物の塩としては、例えば無機酸（例えば、
塩酸、リン酸、臭化水素酸、硫酸）との塩、あるいは有
機酸（例えば、酢酸、ギ酸、プロピオン酸、フマル酸、
マレイン酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、
蓚酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸）との塩などが用いられる。さらに、これらの化合物
が置換基として−ＣＯＯＨなどの酸性基を有している場
合、無機塩基（例えば、ナトリウム、カリウム、カルシ
ウム、マグネシウムなどのアルカリ金属またはアルカリ
土類金属など、アンモニア）または有機塩基（例えばト
リエチルアミンなどのトリ−Ｃ1-3アルキルアミンな
ど）との塩を形成していてもよい。
【００１９】原料化合物〔II〕またはその塩は、例えば
ジャーナル オブ オルガニックケミストリー（J. Or
g. Chem.）３９巻，２１４３頁（１９８７年）に記載の
方法またはそれに準じた方法などにより合成できる。原
料化合物〔III〕またはその塩および化合物〔V〕または
その塩は、例えばケミッシュ ベリヒテ（Chem. Ber.）
９１巻，２１３０頁（１９５８年）、ジャーナル オブ
オルガニック ケミストリー（J. Org. Chem.）５２
巻，２１６２頁 （１９８７年）、特開平３−２２３２
８７などに記載の方法またはそれに準じた方法などによ
り合成できる。原料化合物〔IV〕またはその塩は、例え
ば特開平３−２２３２８７などに記載の方法またはそれ
に準じた方法などによって製造することができる。原料
化合物〔VI〕またはその塩は、例えば（１）化合物〔I
I〕またはその塩と式
【化４５】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化
合物とを反応させるか、または（２）化合物〔IV〕また
はその塩と式
【化４６】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化
合物とを反応させるなどにより合成することができる。
前記（１）の反応において、化合物〔II〕またはその塩
１モルに対して化合物〔VIII〕を、通常１ないし５モ
ル、好ましくは１ないし２モルを用いる。本反応は、前
述した化合物〔II〕またはその塩と化合物〔III〕また
はその塩との反応と同様にして行なうことができる。前
記（２）の反応において、化合物〔IV〕またはその塩１
モルに対して化合物〔IX〕を、通常１ないし５モル、好
ましくは１ないし２モルを用いる。本反応は、前述した
化合物〔IV〕またはその塩と化合物〔V〕またはその塩
との反応と同様にして行なうことができる。原料化合物
〔VII〕またはその塩、原料化合物〔VIII〕および原料
化合物〔IX〕は、それ自体公知またはそれに準じた方法
によって製造することができる。前記原料化合物が形成
していてもよい塩としては、目的が達成される限り特に
限定されないが、例えば前記化合物〔I〕が形成してい
てもよい塩と同様のものを用いることができる。
【００２０】かくして得られたこれらの原料化合物また
はその塩は、公知の手段例えば溶媒抽出、液性変換、転
溶、塩析、晶出、再結晶、クロマトグラフィーなどによ
って単離精製することができるが、単離することなくそ
のまま反応混合物のまま次の工程の原料として供されて
もよい。また、前記本発明の各反応および原料化合物合
成の各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ
基，カルボキシル基，ヒドロキシル基を有する場合、こ
れらの基にペプチド化学などで一般的に用いられるよう
な保護基が導入されたものであってもよく、反応後に必
要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得
ることができる。アミノ基の保護基としては、例えば、
ホルミル、置換基を有していてもよい、Ｃ1-6アルキル
カルボニル（例えば、アセチル、エチルカルボニルな
ど）、フェニルカルボニル、Ｃ1-6アルキル−オキシカ
ルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカル
ボニルなど）、フェニルオキシカルボニル、Ｃ7-10アラ
ルキル−カルボニル（例えば、ベンジルカルボニルな
ど）、トリチル、フタロイルまたはＮ，Ｎ−ジメチルア
ミノメチレンなどが用いられる。これらの置換基として
は、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ
素など）、Ｃ1-6アルキル−カルボニル（例えば、メチ
ルカルボニル、エチルカルボニル、ブチルカルボニルな
ど）、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は１ないし
３個程度である。カルボキシル基の保護基としては、例
えば置換基を有していてもよい、Ｃ1-6アルキル（例え
ば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ
−ブチル、tert−ブチルなど）、フェニル、トリチルま
たはシリルなどが用いられる。これらの置換基として
は、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ
素など）、ホルミル、Ｃ1-6アルキル−カルボニル（例
えば、アセチル、エチルカルボニル、ブチルカルボニル
など）、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は１ない
し３個程度である。
【００２１】ヒドロキシル基の保護基としては、例えば
置換基を有していてもよい、Ｃ1-6アルキル（例えば、
メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブ
チル、tert−ブチルなど）、フェニル、Ｃ7-10アラルキ
ル（例えば、ベンジルなど）、ホルミル、Ｃ1-6アルキ
ル−カルボニル（例えば、アセチル、エチルカルボニル
など）、フェニルオキシカルボニル、ベンゾイル、Ｃ
7-10アラルキル−カルボニル（例えば、ベンジルカルボ
ニルなど）、ピラニル、フラニルまたはシリルなどが用
いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例
えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ1-6アル
キル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピルなど）、
フェニル、Ｃ7-10アラルキル（例えば、ベンジルな
ど）、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は１ないし
４個程度である。また、保護基の除去方法としては、そ
れ自体公知またはそれに準じた方法が用いられるが、例
えば酸、塩基、還元、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒ
ドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、
テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム
などで処理する方法が用いられる。
【００２２】この発明の化合物〔I〕またはその塩は、
優れた抗アレルギー作用、抗炎症作用、抗ＰＡＦ（血小
板活性化因子）作用、好酸球化学遊走抑制作用を有して
おり、かつ毒性が低い（急性毒性：ＬＤ50＞２ｇ／kg）
ので、哺乳動物（例えば、ヒト，マウス，イヌ，ラッ
ト，ウシなど）に対して安全な抗喘息剤として使用でき
る。さらに、化合物〔I〕またはその塩は、好酸球化学
遊走を抑制し、アレルギー反応および炎症反応の局所に
おける好酸球の浸潤を抑制する。それ故、好酸球浸潤の
関与する疾患の治療剤として有用である。すなわち、前
記哺乳動物における好酸球増加を示す、例えばじんま
疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、過敏性肺臓
炎などのアレルギー性疾患、湿疹、疱疹性皮膚炎、乾癬
などの皮膚疾患、好酸球性肺炎（ＰＩＥ症候群）などの
呼吸器疾患の治療または予防に用いることができる。投
与経路は経口、非経口のいずれでもよい。また本発明で
用いられる製剤は、活性成分として化合物〔I〕または
その塩以外の他の医薬成分を含有していてもよい。この
ような医薬活性成分としては、例えば抗喘息剤（例えば
テオフィリン、プロカテロール、ケトチフェン、アゼラ
スチン、セラトロダストなど）、抗アレルギー剤（例え
ばケトチフェン、テルフェナジン、アゼラスチン、エピ
ナスチンなど）、抗炎症剤（例えばジクロフェナクナト
リウム、イブプロフェン、インドメタシンなど）、抗菌
剤（例えばセフィキシム、セフジニル、オフロキサシ
ン、トスフロキサシンなど）、抗真菌剤（例えばフルコ
ナゾール、イトラコナゾールなど）などが挙げられる。
これらの成分は本発明の目的が達成される限り特に限定
されず、適宜適当な配合割合で使用が可能である。剤形
の具体例としては、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコー
ティング錠を含む）、丸剤、カプセル剤（マイクロカプ
セルを含む）、顆粒剤、細粒剤、散剤、シロップ剤、乳
剤、懸濁剤、注射剤、吸入剤、軟膏などが用いられる。
これらの製剤は常法（例えば日本薬局方記載の方法な
ど）に従って調製される。本発明の製剤において、化合
物〔I〕またはその塩の含有量は、製剤の形態によって
相違するが、通常製剤全体に対して０．０１ないし１０
０重量％、好ましくは０．１ないし５０重量％、さらに
好ましくは０．５ないし２０重量％程度である。
【００２３】具体的には、錠剤の製造法は、医薬品をそ
のまま、賦形剤、結合剤、崩壊剤もしくはそのほかの適
当な添加剤を加えて均等に混和したものを、適当な方法
で顆粒とした後、滑沢剤などを加え、圧縮成型するかま
たは、医薬品をそのまま、または賦形剤、結合剤、崩壊
剤もしくはそのほかの適当な添加剤を加えて均等に混和
したものを、直接圧縮成型して製するか、またはあらか
じめ製した顆粒にそのまま、もしくは適当な添加剤を加
えて均等に混合した後、圧縮成型しても製造することも
できる。また、本剤は、必要に応じて着色剤、矯味剤な
どを加えることができる。さらに、本剤は、適当なコー
ティング剤で剤皮を施すこともできる。注射剤の製造法
は、医薬品の一定量を、水性溶剤の場合は注射用水、生
理食塩水、リンゲル液など、非水性溶剤の場合は通常植
物油などに溶解、懸濁もしくは乳化して一定量とする
か、または医薬品の一定量をとり注射用の容器に密封し
て製することができる。経口用製剤担体としては、例え
ばデンプン、マンニット、結晶セルロース、カルボキシ
メチルセルロースナトリウムなどの製剤分野において常
用されている物質が用いられる。注射用担体としては、
例えば蒸留水、生理食塩水、グルコース溶液、輸液剤な
どが用いられる。その他、製剤一般に用いられる添加剤
を適宜添加することもできる。これらの製剤の投与量
は、年令，体重，症状，投与経路，投与回数などにより
異なるが、例えば成人の喘息患者に対して、１日当たり
有効成分（化合物〔I〕またはその塩）に換算して通常
０.１ないし１００mg/kg、好ましくは１ないし５０mg／
kg、より好ましくは１ないし１０mg／kgを１日１または
２回に分割して経口投与するのがよい。
【００２４】
【発明の実施の形態】以下において、実施例、参考例、
製剤例および実験例により本発明をより具体的にする
が、この発明はこれらに限定されるものではない。実施
例における目的物を含む画分の検出は、ＴＬＣ（Thin L
ayer Chromatography, 薄層クロマトグラフィー）によ
る観察下に行われた。ＴＬＣ観察においては、ＴＬＣプ
レートとしてメルク（Merck）社製の６０Ｆ254を、検出
法としてＵＶ検出器を採用した。
【００２５】
【実施例】
参考例１ ３,６−ジクロロ−４−エチルピリダジンの製造 ３,６−ジクロロピリダジン２２.５ｇ、硝酸銀１２.７
ｇ、プロピオン酸１６.３ｇの水２５０mlの懸だく液を
内温５０℃に加温して濃硫酸４９.３ｇを水２５０mlで
うすめた溶液を加えた。内温を６０℃に上げて、２００
mlの水に過硫酸アンモニウム９３ｇ溶かした溶液を２０
分間で滴下した。内温７０−７５℃で３０分間反応させ
て、氷冷下で２５％アンモニア水を加えて pＨ７.０と
した。反応液をエチルエーテルで抽出し、抽出液を水洗
後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して、残
留物をシリカゲルカラムクロマトで精製して、標記化合
物１３.５ｇを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：1.32(3H,t,J=7Hz), 2.78(2H,q,
J=7Hz), 7.39(1H,s) 参考例２ ３,６−ジクロロ−４−ｎ−プロピルピリダジンの製造 ３,６−ジクロロピリダジン１６.６ｇとｎ−酪酸１４.
４ｇを用いて、参考例１と同様に反応させ標記化合物１
２.７ｇを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：1.10(3H,t,J=7Hz), 1.5-1.9(2
H,m), 2.72(2H,t,J=7Hz),7.37(1H,s)
【００２６】参考例３ ３,６−ジクロロ−４−イソブチルピリダジンの製造 ３,６−ジクロロピリダジン２２.３ｇとイソ吉草酸１
９.９ｇを用いて、参考例１と同様に反応させ、標記化
合物１５.０ｇを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：1.06(6H,d,J=7Hz), 1.8-2.2(1
H,m), 2.60(2H,d,J=7Hz),7.38(1H,s) 参考例４ ３,６−ジクロロ−４−ｎ−ヘキシルピリダジンの製造 ３,６−ジクロロピリダジン１１.７ｇとｎ−ヘプタン酸
２３.０ｇを用いて参考例１と同様に反応させ、標記化
合物１４.４ｇを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：0.84-0.97(3H,m), 1.22-1.48(8
H,m), 1.57-1.76(2H,m),7.37(1H,s) 参考例５ ４−シクロペンチル−３,６−ジクロロピリダジンの製
造 ３,６−ジクロロピリダジン２２.４ｇとシクロペンタン
カルボン酸２５.１ｇを用いて、参考例１と同様に反応
させ、標記化合物２８.７ｇを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：1.4-2.3(8H,m), 3.30(1H,m),
7.38(1H,s)
【００２７】参考例６ ３−アミノ−６−クロロ−５−エチルピリダジンの製造 ３,６−ジクロロ−４−エチルピリダジン１３.５ｇ、２
５％アンモニア水１５０ml、エタノール１０mlを封圧ス
テンレス反応管に入れて、１３０−１４０℃で２２時間
かきまぜた。冷後濃縮して、残留物に水を加え、析出し
た結晶を濾取して、水とエチルエーテルで洗い、乾燥し
て標記化合物６.９６ｇを得た。 ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ：１．１６（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７Ｈｚ）， ２．５４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），
６．４８（２Ｈ，ｓ）， ６．７３（１Ｈ，ｓ） 参考例７ ３−アミノ−６−クロロ−５−ｎ−プロピルピリダジン
の製造 ３，６−ジクロロ−５−ｎ−プロピルピリダジン１２.
７ｇ、２５％アンモニア水１５０ml、エタノール５mlを
用いて参考例６と同様に反応させ、標記化合物６.８ｇ
を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：1.0(3H,t,J=7Hz), 1.57-1.76(2
H,m), 2.59(2H,t,J=7Hz), 4.80(2H,br.s), 6.60(1H,s)
【００２８】参考例８ ３−アミノ−６−クロロ−５−イソプロピルピリダジン
の製造 ３,６−ジクロロ−４−イソプロピルピリダジン２１.７
ｇ、２５％アンモニア水１７０ml、エタノール１０mlを
用いて参考例６と同様に反応させ標記化合物１１.１ｇ
を得た。 融点 １６４−１６５℃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：1.26(6H,d,J=7Hz), 3.16(1H,
m), 4.89(2H,br.s), 6.65(1H,s) 参考例９ ３−アミノ−６−クロロ−５−イソブチルピリダジンの
製造 ３,６−ジクロロ−４−イソブチルピリダジン１５.０ｇ
と２５％アンモニア水１８０ml、エタノール５mlを用い
て参考例６と同様に反応させ、標記化合物７.３ｇを得
た。 融点 １２２−１２３℃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：0.96(6H,d,J=7Hz), 1.8-2.2(1
H,m), 2.48(2H,d,J=7Hz),4.88(2H,br.s), 6.38(1H,s)
【００２９】参考例１０ ３−アミノ−５−ｔ−ブチル−６−クロロピリダジンの
製造 ４−ｔ−ブチル−３,６−ジクロロピリダジン３１.１
ｇ、２５％アンモニア水１５０ml、エタノール１５mlを
用いて参考例６と同様に反応させて標記化合物２０.８
ｇを得た。 融点 １８５−１８８℃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：1.44(9H,s), 4.88(2H,br.s),
6.74(1H,s) 参考例１１ ３−アミノ−６−クロロ−５−ｎ−ヘキシルピリダジン
の製法 ３,６−ジクロロ−４−ｎ−ヘキシルピリダジン１４.４
ｇ、２５％アンモニア水１５０ml、エタノール１５０ml
を用いて参考例６と同様に反応させて標記化合物６.２
ｇを得た。 融点 ９７−９８℃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：0.84-1.02(3H,m), 1.20-1.48(8
H,m), 1.54-1.71(2H,m),4.97(2H,br.s), 6.62(1H,s)
【００３０】参考例１２ ３−アミノ−６−クロロ−５−シクロペンチルピリダジ
ンの製法 ４−シクロペンチル−３,６−ジクロロピリダジン２８.
７ｇ、２５％アンモニア水２１０ml、エタノール７０ml
を用いて参考例６と同様に反応させ、標記化合物１５.
５ｇを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：1.4-2.3(8H,m), 3.20(1H,m),
4.84(2H,br.s), 6.65(1H,s) 参考例１３ Ｎ−（６−クロロ−５−エチルピリダジン−３−イル）
ホルムアミドオキシムの製造 ３−アミノ−６−クロロ−５−エチルピリダジン４.６
ｇをトルエン５８mlに懸だくしてジメチルホルムアミド
ジメチルアセタール６.２mlを加え、２時間加熱還流し
た。減圧下濃縮して残留物をシリカゲルカラムクロマト
に付し酢酸エチル：メタノール＝１０：１で溶出した。
目的のフラクションを集めて濃縮し、残留物をメタノー
ル４０mlに溶かし、ヒドロキシルアミン塩酸塩１.８ｇ
を加えて室温で２時間かきまぜた。析出した結晶を濾取
して標記化合物４.４０ｇを得た。 融点 １７５−１７８℃ 元素分析値：Ｃ7Ｈ9Ｎ4ＯＣl として 計算値（％）：Ｃ, 41.91； Ｈ, 4.52； Ｎ, 27.93 実測値（％）：Ｃ, 41.73； Ｈ, 4.65； Ｎ, 27.69
【００３１】参考例１４ Ｎ−（６−クロロ−５−ｎ−プロピルピリダジン−３−
イル）ホルムアミドオキシムの製造 ３−アミノ−６−クロロ−５−ｎ−プロピルピリダジン
６.８ｇを用いて参考例１３と同様に反応させて、標記
化合物４.７ｇを得た。 ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ：0.95(3H,t,J=7Hz), 1.5-
1.8(2H,m), 2.57(2H,t,J=7Hz), 7.36(1H,s), 7.91(1H,
d,J=10Hz), 9.65(1H,d,J=10Hz), 10.40(1H,s) 参考例１５ Ｎ−（６−クロロ−５−イソプロピルピリダジン−３−
イル）ホルムアミドオキシムの製造 ３−アミノ−６−クロロ−５−イソプロピルピリダジン
８.６ｇを用いて参考例１３と同様に反応させて、標記
化合物１０.６ｇを得た。 融点 １７０−１７１℃ 元素分析値：Ｃ8Ｈ11Ｎ4ＯＣl として 計算値（％）：Ｃ, 44.76； Ｈ, 5.17； Ｎ, 26.10 実測値（％）：Ｃ, 46.62； Ｈ, 5.02； Ｎ, 26.01
【００３２】参考例１６ Ｎ−（６−クロロ−５−イソブチルピリダジン−３−イ
ル）ホルムアミドオキシムの製造 ３−アミノ−６−クロロ−５−イソブチルピリダジン
７.０ｇを用いて参考例１３と同様に反応させて、標記
化合物４.９ｇを得た。 融点 １５５−１５８℃ 元素分析値：Ｃ9Ｈ13Ｎ4ＯＣl・Ｈ2Ｏ として 計算値（％）：Ｃ, 43.82； Ｈ, 6.13； Ｎ, 22.71 実測値（％）：Ｃ, 43.23； Ｈ, 6.21； Ｎ, 23.00 参考例１７ Ｎ−（５−ｔ−ブチル−６−クロロピリダジン−３−イ
ル）ホルムアミドオキシムの製造 ３−アミノ−５−ｔ−ブチル−６−クロロピリダジン１
１.１ｇを用いて参考例１３と同様に反応させて、標記
化合物１２.０ｇを得た。 融点 ２２１−２２４℃ 元素分析値：Ｃ9Ｈ13Ｎ4ＯＣl として 計算値（％）：Ｃ, 47.27； Ｈ, 5.73； Ｎ, 24.50 実測値（％）：Ｃ, 47.10； Ｈ, 5.48； Ｎ, 24.68
【００３３】参考例１８ Ｎ−（６−クロロ−５−ｎ−ヘキシルピリダジン−３−
イル）ホルムアミドオキシムの製造 ３−アミノ−６−クロロ−５−ｎ−ヘキシルピリダジン
６.０ｇを用いて参考例１３と同様に反応させ、標記化
合物５.７ｇを得た。 融点 １３１−１３３℃ 元素分析値：Ｃ11Ｈ17Ｎ4ＯＣl として 計算値（％）：Ｃ, 51.46； Ｈ, 6.67； Ｎ, 21.82 実測値（％）：Ｃ, 51.15； Ｈ, 6.87； Ｎ, 21.59 参考例１９ Ｎ−（６−クロロ−５−シクロペンチルピリダジン−３
−イル）ホルムアミドオキシムの製造 ３−アミノ−６−クロロ−５−シクロペンチルピリダジ
ン８.９ｇを用いて参考例１３と同様に反応させて、標
記化合物８.０５ｇを得た。 融点 ２０７−２０８℃ 元素分析値：Ｃ10Ｈ13Ｎ4ＯＣl として 計算値（％）：Ｃ, 49.90； Ｈ, 5.44； Ｎ， ２３．２８ 実測値（％）：Ｃ， ４９．８５； Ｈ, 5.60； Ｎ, 23.31
【００３４】参考例２０ ６−クロロ−７−エチル〔１,２,４〕トリアゾロ〔１,
５−ｂ〕ピリダジンの製造 Ｎ−（６−クロロ−５−エチルピリダジン−３−イル）
ホルムアミドオキシム４.０２ｇとポリりん酸２５ｇを
練り合わせ、油浴中１１０−１１５℃で１時間反応させ
た。冷後氷水を加えてジクロロメタンで抽出した。抽出
液を水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮
して、残留物にヘキサンを加えて析出した結晶を濾取し
て標記化合物２.３３ｇを得た。 融点 ８４−８５℃ 元素分析値：Ｃ7Ｈ7ＣlＮ4 として 計算値（％）：Ｃ, 46.04； Ｈ, 3.86； Ｎ, 30.68 実測値（％）：Ｃ, 46.00； Ｈ, 3.79； Ｎ, 30.59 参考例２１ ６−クロロ−７−ｎ−プロピル〔１,２,４〕トリアゾロ
〔１,５−ｂ〕ピリダジンの製造 Ｎ−（６−クロロ−５−ｎ−プロピルピリダジン−３−
イル）ホルムアミドオキシム４.７ｇとポリりん酸２３
ｇを用いて参考例２０と同様に反応させ、標記化合物
３.１ｇを得た。 融点 ６１−６２℃ 元素分析値：Ｃ8Ｈ9ＣlＮ4 として 計算値（％）：Ｃ, 48.87； Ｈ, 4.61； Ｎ, 28.49 実測値（％）：Ｃ, 48.87； Ｈ, 4.55； Ｎ, 28.55
【００３５】参考例２２ ６−クロロ−７−イソプロピル〔１,２,４〕トリアゾロ
〔１,５−ｂ〕ピリダジンの製造 Ｎ−（６−クロロ−５−イソプロピルピリダジン−３−
イル）ホルムアミドオキシム２０.０４ｇとポリりん酸
９７ｇを用いて参考例２０と同様に反応させ、標記化合
物１２.７ｇを得た。 融点 ５３−５４℃ 元素分析値：Ｃ8Ｈ9ＣlＮ4 として 計算値（％）：Ｃ, 48.87； Ｈ, 4.61； Ｎ, 28.49 実測値（％）：Ｃ, 48.85； Ｈ, 4.55； Ｎ, 28.48 参考例２３ ６−クロロ−７−イソブチル〔１,２,４〕トリアゾロ
〔１,５−ｂ〕ピリダジンの製造 Ｎ−（６−クロロ−５−イソブチルピリダジン−３−イ
ル）ホルムアミドオキシム４.６ｇとポリりん酸２２ｇ
を用いて参考例２０と同様に反応させ、標記化合物２.
２ｇを得た。 融点 ６０−６２℃ 元素分析値：Ｃ9Ｈ11ＣlＮ4 として 計算値（％）：Ｃ, 51.31； Ｈ, 5.26； Ｎ, 26.60 実測値（％）：Ｃ, 51.33； Ｈ, 5.05； Ｎ, 26.71
【００３６】参考例２４ ７−ｔ−ブチル−６−クロロ〔１,２,４〕トリアゾロ
〔１,５−ｂ〕ピリダジンの製造 Ｎ−（５−ｔ−ブチル−６−クロロピリダジン−３−イ
ル）ホルムアミドオキシム８.０ｇとポリりん酸３８ｇ
を用いて参考例２０と同様に反応させ、標記化合物５.
１３ｇを得た。 融点 １１０−１１２℃ 元素分析値：Ｃ9Ｈ11ＣlＮ4 として 計算値（％）：Ｃ, 51.31； Ｈ, 5.26； Ｎ, 26.60 実測値（％）：Ｃ, 51.15； Ｈ, 5.15； Ｎ, 26.66 参考例２５ ６−クロロ−７−ｎ−ヘキシル〔１,２,４〕トリアゾロ
〔１,５−ｂ〕ピリダジンの製造 Ｎ−（６−クロロ−５−ｎ−ヘキシルピリダジン−３−
イル）ホルムアミドオキシム５.５ｇとポリりん酸２２
ｇを用いて参考例２０と同様に反応させ、標記化合物
２.２ｇを得た。 融点 ５２−５３℃ 元素分析値：Ｃ11Ｈ15ＣlＮ4 として 計算値（％）：Ｃ, 55.35； Ｈ, 6.33； Ｎ, 23.47 実測値（％）：Ｃ, 55.25； Ｈ, 6.12； Ｎ, 23.52
【００３７】参考例２６ ６−クロロ−７−シクロペンチル〔１,２,４〕トリアゾ
ロ〔１,５−ｂ〕ピリダジンの製造 Ｎ−（６−クロロ−５−シクロペンチルピリダジン−３
−イル）ホルムアミドオキシム７.７６ｇとポリりん酸
４０ｇを用いて参考例２０と同様に反応させ、標記化合
物５.５１ｇを得た。 融点 ５７−５９℃ 元素分析値：Ｃ10Ｈ11ＣlＮ4 として 計算値（％）：Ｃ, 53.94； Ｈ, 4.98； Ｎ, 25.16 実測値（％）：Ｃ, 53.88； Ｈ, 4.97； Ｎ, 25.07 参考例２７ Ｎ−（６−クロロ−５−イソプロピルピリダジン−３−
イル）アセトアミドオキシムの製造 ３−アミノ−６−クロロ−５−イソプロピルピリダジン
３.４４ｇをトルエン４０mlに懸だくしてジメチルアセ
トアミドメチルアセタール４.４４ｇを加え、２時間加
熱還流した。減圧下濃縮して残留物をシリカゲルカラム
クロマトに付し酢酸エチルで溶出した。目的のフラクシ
ョンを集めて濃縮し、残留物をメタノール２５mlに溶か
し、ヒドロキシルアミン塩酸塩１.３７ｇを加えて室温
で１時間かきまぜた。析出した結晶を濾取して標記化合
物３.４２ｇを得た。 融点 １７５−１７８℃ 元素分析値：Ｃ9Ｈ13Ｎ4ＯＣl として 計算値（％）：Ｃ, 47.27； Ｈ, 5.73； Ｎ, 24.50 実測値（％）：Ｃ, 47.21； Ｈ, 5.81； Ｎ, 24.21
【００３８】参考例２８ ６−クロロ−７−イソプロピル−２−メチル〔１,２,
４〕トリアゾロ〔１,５−ｂ〕ピリダジンの製造 Ｎ−（６−クロロ−５−イソプロピルピリダジン−３−
イル）アセトアミドオキシム１.７ｇとポリりん酸１０
ｇを室温でよく練り合わせ、油浴中１１０−１１５℃で
１時間反応させた。冷後氷水を加えてジクロロメタンで
抽出した。抽出液を水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧下濃縮して、残留物にヘキサンを加えて析出し
た結晶を濾取して標記化合物１.０６ｇを得る。 融点 ５８−６０℃ 元素分析値：Ｃ9Ｈ11Ｎ4Ｃl として 計算値（％）：Ｃ, 51.31； Ｈ, 5.26； Ｎ, 26.60 実測値（％）：Ｃ, 51.24； Ｈ, 5.11； Ｎ, 26.53
【００３９】実施例１ ６−（２,２−ジメチル−３−スルファモイル−１−プ
ロポキシ）−７−エチル〔１,２,４〕トリアゾロ〔１,
５−ｂ〕ピリダジンの製造 ６０％油性水素化ナトリウム０.４２ｇをテトラヒドロ
フラン２５mlに懸だくして３−ヒドロキシ−２,２−ジ
メチルプロパン−１−スルホンアミド０.８３６ｇを加
えて４０分間加熱還流した。冷後６−クロロ−７−エチ
ル〔１,２,４〕トリアゾロ〔１,５−ｂ〕ピリダジン０.
９１３ｇを加えて２時間加熱還流した。冷後氷水を加
え、１Ｎ塩酸で pＨ６.０として、テトラヒドロフラン
−酢酸エチル（１：１）で抽出し、抽出液を飽和食塩水
で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して
残留物をシリカゲルカラムクロマトに付しジクロロメタ
ン：酢酸エチル：メタノール＝１０：１０：１で溶出し
た。目的のフラクションを集めて、得られる結晶をアセ
トン−Ｈ2Ｏより再結晶して標記化合物０.７８７ｇを得
た。 融点 ２２２−２２４℃ 元素分析値：Ｃ12Ｈ19Ｎ5Ｏ3Ｓ として 計算値（％）：Ｃ, 45.99； Ｈ, 6.11； Ｎ, 22.35 実測値（％）：Ｃ, 45.87； Ｈ, 6.14； Ｎ, 22.33 実施例２ ６−（２,２−ジメチル−３−スルファモイル−１−プ
ロポキシ）−７−ｎ−プロピル〔１,２,４〕トリアゾロ
〔１,５−ｂ〕ピリダジンの製造 ３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロパン−１−スル
ホンアミド０.９０ｇと６−クロロ−７−ｎ−プロピル
〔１,２,４〕トリアゾロ〔１,５−ｂ〕ピリダジン１.０
ｇ用いて実施例１と同様に反応して標記化合物０.７７
ｇを得た。 融点 １９６−１９７℃ 元素分析値：Ｃ13Ｈ21Ｎ5Ｏ3Ｓ・Ｈ2Ｏ として 計算値（％）：Ｃ, 45.20； Ｈ, 6.70； Ｎ, 20.27 実測値（％）：Ｃ, 45.68； Ｈ, 6.39； Ｎ, 20.55
【００４０】実施例３ ６−（２,２−ジメチル−３−スルファモイル−１−プ
ロポキシ）−７−イソプロピル〔１,２,４〕トリアゾロ
〔１,５−ｂ〕ピリダジンの製造 ６０％油性水素化ナトリウム０.３３６ｇをテトラヒド
ロフラン３０mlに懸だくして、３−ヒドロキシ−２,２
−ジメチルプロパン−１−スルホンアミド０.６６９ｇ
を加えて１時間加熱還流した。冷後６−クロロ−７−イ
ソプロピル〔１,２,４〕トリアゾロ〔１,５−ｂ〕ピリ
ダジン０.７４８ｇを加えて４時間加熱還流した。冷後
氷水を加え、１Ｎ塩酸で pＨ６.０として、テトラヒド
ロフラン−酢酸エチル（１：１）で抽出し、抽出液を飽
和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下
濃縮して残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、ジ
クロロメタン：酢酸エチル：メタノール＝１０：１０：
１で溶出した。目的のフラクションを集めて、得られる
結晶をアセトン−水より再結晶して標記化合物１.１０
ｇを得た。 融点 １９７−１９８℃ 元素分析値：Ｃ13Ｈ21Ｎ5Ｏ3Ｓ として 計算値（％）：Ｃ, 47.69； Ｈ, 6.46； Ｎ, 21.39 実測値（％）：Ｃ, 47.84； Ｈ, 6.60； Ｎ, 21.33 実施例４ ６−（２,２−ジエチル−３−スルファモイル−１−プ
ロポキシ）−７−イソプロピル〔１,２,４〕トリアゾロ
〔１,５−ｂ〕ピリダジンの製造 ３−ヒドロキシ−２,２−ジエチルプロパン−１−スル
ホンアミド０.５８６ｇと６−クロロ−７−イソプロピ
ル〔１,２,４〕トリアゾロ〔１,５−ｂ〕ピリダジン０.
５６１ｇ用いて実施例１と同様に反応させ標記化合物
０.９６７ｇを得た。 融点 １９０−１９２℃ 元素分析値：Ｃ15Ｈ25Ｎ5Ｏ3Ｓ として 計算値（％）：Ｃ, 50.68； Ｈ, 7.09； Ｎ, 19.70 実測値（％）：Ｃ, 50.90； Ｈ, 7.30； Ｎ, 19.42
【００４１】実施例５ ６−（２,２−ジメチル−３−スルファモイル−１−プ
ロポキシ）−７−イソブチル〔１,２,４〕トリアゾロ
〔１,５−ｂ〕ピリダジンの製造 ３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロパン−１−スル
ホンアミド０.８４ｇと６−クロロ−７−イソブチル
〔１,２,４〕トリアゾロ〔１,５−ｂ〕ピリダジン１.０
ｇ用いて実施例１と同様に反応させ標記化合物０.６３
ｇを得た。 融点 １３２−１３５℃ 元素分析値：Ｃ14Ｈ23Ｎ5Ｏ3Ｓ・Ｈ2Ｏ として 計算値（％）：Ｃ, 46.78； Ｈ, 6.45； Ｎ, 19.98 実測値（％）：Ｃ, 46.91； Ｈ, 6.40； Ｎ, 19.79 実施例６ ６−（２,２−ジメチル−３−スルファモイル−１−プ
ロポキシ）−７−ｔ−ブチル〔１,２,４〕トリアゾロ
〔１,５−ｂ〕ピリダジンの製造 ３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロパン−１−スル
ホンアミド１.０ｇと７−ｔ−ブチル−６−クロロ〔１,
２,４〕トリアゾロ〔１,５−ｂ〕ピリダジン１.２ｇ用
いて実施例１と同様に反応させ標記化合物１.１３ｇを
得た。 融点 １６８−１７０℃ 元素分析値：Ｃ14Ｈ23Ｎ5Ｏ3Ｓ として 計算値（％）：Ｃ, 49.25； Ｈ, 6.79； Ｎ, 20.51 実測値（％）：Ｃ, 49.12； Ｈ, 6.69； Ｎ, 20.81
【００４２】実施例７ ６−（２,２−ジメチル−３−スルファモイル−１−プ
ロポキシ）−７−ｎ−ヘキシル〔１,２,４〕トリアゾロ
〔１,５−ｂ〕ピリダジンの製造 ３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロパン−１−スル
ホンアミド０.７４ｇと６−クロロ−７−ｎ−ヘキシル
〔１,２,４〕トリアゾロ〔１,５−ｂ〕ピリダジン１.０
ｇ用いて実施例１と同様に反応させ、標記化合物１.５
ｇを得た。 融点 １５０−１５１℃ 元素分析値：Ｃ16Ｈ27Ｎ5Ｏ3Ｓ として 計算値（％）：Ｃ, 52.01； Ｈ, 7.37； Ｎ, 18.95 実測値（％）：Ｃ, 52.00； Ｈ, 7.32； Ｎ, 19.15 実施例８ ６−（２,２−ジメチル−３−スルファモイル−１−プ
ロポキシ）−７−シクロペンチル〔１,２,４〕トリアゾ
ロ〔１,５−ｂ〕ピリダジンの製造 ３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロパン−１−スル
ホンアミド１.０１ｇと６−クロロ−７−シクロペンチ
ル〔１,２,４〕トリアゾロ〔１,５−ｂ〕ピリダジン１.
２７ｇ用いて実施例１と同様に反応させ標記化合物１.
５６ｇを得た。 融点 １７０−１７２℃ 元素分析値：Ｃ15Ｈ23Ｎ5Ｏ3Ｓ・０.５Ｈ2Ｏ として 計算値（％）：Ｃ, 49.71； Ｈ, 6.67； Ｎ, 19.32 実測値（％）：Ｃ, 49.65； Ｈ, 6.69； Ｎ， １９．４８
【００４３】実施例９ ７−イソプロピル−６−（３−スルファモイル−１−プ
ロポキシ）〔１，２,４〕トリアゾロ〔１,５−ｂ〕ピリ
ダジンの製造 ６０％油性水素化ナトリウム１６８mgをテトラヒドロフ
ラン２５mlに懸だくして３−ヒドロキシプロパン−１−
スルホンアミド２７９mgを加えて４０分間加熱還流し
た。冷後６−クロロ−７−イソプロピル〔１,２,４〕ト
リアゾロ〔１,５−ｂ〕ピリダジン３９４mgを加えて室
温で２０時間かきまぜた。氷水を加え、５Ｎ塩酸を加え
て pＨ５として食塩を飽和させて、テトラヒドロフラン
で抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。減圧下濃縮して、得られる結晶をエチル
エーテルで洗い、９５％エタノールで再結晶して標記化
合物４１４mgを得た。 融点 １９０−１９１℃ 元素分析値：Ｃ11Ｈ17Ｎ5Ｏ3Ｓ として 計算値（％）：Ｃ, 44.14； Ｈ, 5.72； Ｎ, 23.39 実測値（％）：Ｃ, 44.12； Ｈ, 5.77； Ｎ, 22.92
【００４４】実施例１０ ６−（２,２−ジメチル−３−スルファモイル−１−プ
ロポキシ）−７−イソプロピル−２−メチル〔１,２,
４〕トリアゾロ〔１,５−ｂ〕ピリダジンの製造 ６０％油性水素化ナトリウム２５２mgをテトラヒドロフ
ラン３０mlに懸だくして３−ヒドロキシ−２,２−ジメ
チルプロパン−１−スルホンアミド５２７mgを加えて１
時間加熱還流した。冷後６−クロロ−７−イソプロピル
−２−メチル〔１,２,４〕トリアゾロ〔１,５−ｂ〕ピ
リダジン６３２mgを加えて６時間加熱還流した。冷後氷
水を加え、５Ｎ塩酸を加えて pＨ５として食塩を飽和さ
せて、酢酸エチル−テトラヒドロフラン（２：１）で抽
出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで
乾燥した。減圧下濃縮して残留物をシリカゲルカラムク
ロマトに付しジクロロメタン：酢酸エチル：メタノール
＝１０：１０：１で溶出した。目的のフラクションを集
めて、得られる結晶を９５％エタノールで再結晶して標
記化合物７４６mgを得た。 融点 １９６−１９９℃ 元素分析値：Ｃ14Ｈ23Ｎ5Ｏ3Ｓ として 計算値（％）：Ｃ, 49.25； Ｈ, 6.79； Ｎ, 20.51 実測値（％）：Ｃ, 49.18； Ｈ, 6.76； Ｎ, 20.44
【００４５】実施例１１ ６−（２,２−ジエチル−３−スルファモイル−１−プ
ロポキシ）−７−ｔ−ブチル〔１,２,４〕トリアゾロ
〔１,５−ｂ〕ピリダジンの製造 ６０％油性水素化ナトリウム３８０mgをテトラヒドロフ
ラン３０mlに懸だくして３−ヒドロキシ−２,２−ジエ
チルプロパン−１−スルホンアミド９８０mgを加えて１
時間加熱還流した。冷後７−ｔ−ブチル−６−クロロ
〔１,２,４〕トリアゾロ〔１,５−ｂ〕ピリダジン１.０
ｇを加えて３時間加熱還流した。冷後氷水を加え、５Ｎ
塩酸を加えて pＨ４として食塩を飽和させて、テトラヒ
ドロフランで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸
マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して残留物をシリ
カゲルカラムクロマトに付しジクロロメタン：メタノー
ル＝３０：１で溶出した。目的のフラクションを集めて
標記化合物７２０mgを得た。 融点 １７２−１７４℃ 元素分析値：Ｃ16Ｈ27Ｎ5Ｏ3Ｓ として 計算値（％）：Ｃ, 52.01； Ｈ, 7.37； Ｎ, 18.95 実測値（％）：Ｃ, 51.86； Ｈ, 7.31； Ｎ, 18.90
【００４６】実験例１ この発明の化合物〔I〕またはその塩の薬理試験の結果
を示す。 〔血小板活性因子（ＰＡＦ）惹起モルモット気道狭窄反
応に対する作用〕雄性（ハートレー）Hartley 系モルモ
ット（体重約５００ｇ）を使用した。ＰＡＦ １μg／kg
静脈内投与によるモルモットの気道狭窄反応は、コンチ
ェット−レスラー（Konzett−Roessler 法）に従って測
定した。モルモットをウレタン（１.５ｇ／kg, 静注）
麻酔下で背位固定後気管切開し、カニューレを介して人
口呼吸器に連結した。また気管カニューレの側枝をトラ
ンスデューサ（７０２０型，Ugobasile 社製）に連結し
た。１回送気量３〜７ml、送気回数７０回／分、肺への
負荷圧１０cmＨ2Ｏとし、オーバーフローする空気量を
トランスデューサを介してレクチグラフ（Recte−Hori
−８s, 日本電機三栄社製）上に記録した。ガラミン
（１mg／kg, 静注）処置後、生理食塩液に溶解したＰＡ
Ｆ １μg／kgを頸静脈カニューレを介して投与し、惹起
する気道狭窄反応を１５分間記録した。薬物は３mg／kg
および１mg／kgをそれぞれ５％アラビアゴム液に懸濁
し、ＰＡＦ投与の１時間前に経口投与した。結果を〔表
１〕に示す。
【表１】 比較化合物：ＥＰ５６２４３９の実施例３の化合物 ６−（２,２−ジメチル−３−スルファモイル−１−プ
ロポキシ）−７−メチル〔１,２,４〕トリアゾロ〔１,
５−ｂ〕ピリダジン 〔表１〕より、本件目的化合物〔I〕またはその塩は、
トリアゾロピリダジン骨格の７位にメチル基を有する化
合物よりも優れた抗ＰＡＦ作用を有することがわかる。
【００４７】実験例２ １) モルモット好酸球の調製 ハートレイ系雄性モルモット（体重３００ｇ）に馬血清
（Whittaker Bioproducts）２mlを週１回で８週間連続
に腹腔内投与した。最終投与４８時間後に生理食塩液７
５mlを腹腔内に注入した後、その回収液を４００×ｇで
５分間遠心した。その沈渣を Percoll 液（比重ｄ＝１.
０７）５mlに懸濁し、Percoll 比重不連続層（比重ｄ＝
１.１１２, ５ml；ｄ＝１.０９５, １０ml；ｄ＝１.０
９０, １０ml；ｄ＝１.０８５, ５ml）に重層し、１０
００×ｇで２５分間（１８℃）遠心した。比重ｄ＝１.
１１２およびｄ＝１.０９５の境界面にできた細胞層を
分取した。分取した細胞沈渣に混入する赤血球は低張処
理（水に３０秒間懸濁）により除去した。１０mＭ Hep
es（同仁化学）を含む Hanks 液（Hanks−Hepes）にて
３回洗浄し、２％ヒト血清アルブミン（和光純薬）を含
む Hanks−Hepes 液（Hanks−Hepes−ＨＳＡ）に懸濁
し、５.５６×１０6 cells／mlに調製した。なお、好酸
球の純度は、９０％であり、その viability は９８％
以上であった。 ２) 化学遊走反応抑制測定法 下室の２４穴培養皿に Hanks−Hepes−ＨＳＡ液に懸濁
したＬＴＢ4（終濃度１０-8Ｍ, Cascade Biochemical L
td.）６００μl を入れ、炭酸ガスインキュベーター中
で３７℃、３０分間保温した。また、３７℃、１５分間
恒温槽でインキュベーションした好酸球浮遊液２００μ
l（５×１０6 cells／ml）を２４穴培養皿に上室となる
Chemotaxicell（Polycarbonate membrane, pore size
３μm, 厚さ１０μm）を装着した後に、上室に添加し
た。炭酸ガスインキュベーターで２時間反応後、Chemot
axicell を除去し下室内液に２％（Ｗ／Ｖ）ＥＤＴＡ生
理食塩水溶液６０μl を添加した。氷冷した後、下室内
液中に遊走した細胞数を血球計算機（Coulter Counter
（商品名））にて計測した。なお、薬物はジメチルホル
ムアミド（ＤＭＦ）に溶解し、終濃度１０-5Ｍとなるよ
うに下室と上室の両方に添加した。
【００４８】
【数１】 被検体（１×１０-5Ｍ濃度）のＬＴＢ4による化学遊走
反応に対する抑制率を求めた。結果を〔表２〕に示す。
【表２】モルモット好酸球におけるＬＴＢ4 惹起化学遊
走反応に対する作用 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 化合物 抑制率（％） ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 実施例１ ３５ 実施例２ ２４ 実施例４ ２３ 実施例５ ２７ 実施例６ ３８ 実施例７ ２４ ───────────────────── 比較化合物＊ １２ ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 比較化合物：実験例１で用いたものと同じ 〔表２〕より、本件目的化合物〔I〕またはその塩は、
トリアゾロピリダジン骨格の７位にメチル基を有する化
合物よりも優れた好酸球化学遊走抑制作用を有すること
がわかる。
【００４９】製剤例１ (1)実施例３の化合物 １０.０mg (2)乳糖 ６０.０mg (3)コーンスターチ ３５.０mg (4)ゼラチン ３.０mg (5)ステアリン酸マグネシウム ２.０mg 実施例３で得られた化合物１０.０mgと乳糖６０.０mgお
よびコーンスターチ３５.０mgの混合物を１０％ゼラチ
ン水溶液０.０３ml（ゼラチンとして３.０mg）を用い、
１mmメッシュの篩を通して顆粒化した後、４０℃で乾燥
し再び篩過した。かくして得られた顆粒をステアリン酸
マグネシウム２.０mgと混合し、圧縮した。得られた中
心錠を、蔗糖，二酸化チタン，タルクおよびアラビアゴ
ムの水懸液による糖衣でコーティングした。コーティン
グが施された錠剤をミツロウで艶出してコート錠を得
た。
【００５０】製剤例２ (1)実施例３の化合物 １０.０mg (2)乳糖 ７０.０mg (3)コーンスターチ ５０.０mg (4)可溶性デンプン ７.０mg (5)ステアリン酸マグネシウム ３.０mg 実施例３で得られた化合物１０.０mgとステアリン酸マ
グネシウム３.０mgを可溶性デンプンの水溶液０.０７ml
（可溶性デンプンとして７.０mg）で顆粒化した後、乾
燥し、乳糖７０.０mgおよびコーンスターチ５０.０mgと
混合した。混合物を圧縮して錠剤を得た。 製剤例３ (1)実施例３の化合物 ５.０mg (2)食塩 ２０.０mg (3)蒸留水 全量２mlとする 実施例３で得られた化合物５.０mgおよび食塩２０.０mg
を蒸留水に溶解させ、水を加えて全量２.０mlとした。
溶液をろ過し、無菌条件下に２mlのアンプルに充填し
た。アンプルを滅菌した後、密封し注射用溶液を得た。
【００５１】
【発明の効果】本件化合物〔I〕またはその塩は、優れ
た抗ＰＡＦ作用および好酸球化学遊走抑制作用を有し、
喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎などの予防
・治療薬として有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/50 ＡＤＡ Ａ６１Ｋ 31/50 ＡＤＡ ＡＥＤ ＡＥＤ

Claims (26)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式 【化１】 〔式中、Ｒ1は水素原子、ハロゲン原子または置換基を
    有していてもよい低級アルキル基、Ｒ2は置換基を有し
    ていてもよいポリカーボンアルキル基または置換基を有
    していてもよいシクロアルキル基、Ｘは酸素原子または
    Ｓ(Ｏ)ｐ（ｐは０ないし２の整数を示す）、Ｙは（i） 【化２】 （Ｒ3およびＲ4はそれぞれ水素原子または置換基を有し
    ていてもよい低級アルキル基を示す）または（ii）置換
    基を有していてもよいシクロアルキレン基または置換基
    を有していてもよいシクロアルキリデン基、Ｒ5および
    Ｒ6はそれぞれ水素原子、置換基を有していてもよい低
    級アルキル基または置換基を有していてもよいシクロア
    ルキル基、あるいはＲ5およびＲ6は隣接する窒素原子と
    共に置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成し
    ていてもよく、ｍおよびｎはそれぞれ０ないし４の整数
    を示す。〕で表される化合物またはその塩（但し、６−
    （２,２−ジメチル−３−スルファモイル−１−プロポ
    キシ）−７−イソプロピル［１,２,４］トリアゾロ
    ［１,５−ｂ］ピリダジンまたはその塩を除く。）。
  2. 【請求項２】Ｒ1が水素原子またはＣ1-6アルキル基であ
    る請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】ポリカーボンアルキル基が炭素数２以上の
    低級アルキル基である請求項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】低級アルキル基が分枝状のＣ3-6アルキル
    基である請求項３記載の化合物。
  5. 【請求項５】Ｙが、 【化３】 （Ｒ3aおよびＲ4aはそれぞれ水素原子またはＣ1-6アル
    キル基を示す）である請求項１記載の化合物。
  6. 【請求項６】Ｒ5およびＲ6はそれぞれ水素原子またはＣ
    1-6アルキル基である請求項１記載の化合物。
  7. 【請求項７】Ｒ1が水素原子、Ｒ2がＣ2-6アルキル基、
    Ｘが酸素原子、Ｙが 【化４】 （Ｒ3bおよびＲ4bはそれぞれＣ1-6アルキル基を示
    す）、Ｒ5およびＲ6が水素原子またはＣ1-6アルキル
    基、ｍおよびｎがそれぞれ１または２である請求項１記
    載の化合物。
  8. 【請求項８】Ｒ2が分枝状のＣ3-6アルキル基である請求
    項７記載の化合物。
  9. 【請求項９】Ｒ5およびＲ6が水素原子、ｍおよびｎが１
    である請求項８記載の化合物。
  10. 【請求項１０】Ｃ3-6アルキル基がイソプロピル基であ
    る請求項８記載の化合物。
  11. 【請求項１１】Ｃ3-6アルキル基がtert−ブチル基であ
    る請求項８記載の化合物。
  12. 【請求項１２】６−（２,２−ジメチル−３−スルファ
    モイル−１−プロポキシ）−７−エチル〔１,２,４〕ト
    リアゾロ〔１,５−ｂ〕ピリダジンまたはその塩である
    請求項１記載の化合物。
  13. 【請求項１３】６−（２,２−ジメチル−３−スルファ
    モイル−１−プロポキシ）−７−ｎ−プロピル〔１,２,
    ４〕トリアゾロ〔１,５−ｂ〕ピリダジンまたはその塩
    である請求項１記載の化合物。
  14. 【請求項１４】６−（２,２−ジエチル−３−スルファ
    モイル−１−プロポキシ）−７−イソプロピル〔１,２,
    ４〕トリアゾロ〔１,５−ｂ〕ピリダジンまたはその塩
    である請求項１記載の化合物。
  15. 【請求項１５】６−（２,２−ジメチル−３−スルファ
    モイル−１−プロポキシ）−７−イソブチル〔１,２,
    ４〕トリアゾロ〔１,５−ｂ〕ピリダジンまたはその塩
    である請求項１記載の化合物。
  16. 【請求項１６】６−（２,２−ジメチル−３−スルファ
    モイル−１−プロポキシ）−７−tert−ブチル〔１,２,
    ４〕トリアゾロ〔１,５−ｂ〕ピリダジンまたはその塩
    である請求項１記載の化合物。
  17. 【請求項１７】６−（２,２−ジエチル−３−スルファ
    モイル−１−プロポキシ）−７−tert−ブチル〔１,２,
    ４〕トリアゾロ〔１,５−ｂ〕ピリダジンまたはその塩
    である請求項１記載の化合物。
  18. 【請求項１８】一般式 【化５】 〔式中、Ｒ1は水素原子、ハロゲン原子または置換基を
    有していてもよい低級アルキル基、Ｒ2は置換基を有し
    ていてもよいポリカーボンアルキル基または置換基を有
    していてもよいシクロアルキル基、Ｚ1は反応して脱離
    する基を示す。〕で表される化合物またはその塩と一般
    式 【化６】 〔式中、Ｚ2は反応して脱離する基、Ｘは酸素原子また
    はＳ(Ｏ)ｐ（ｐは０ないし２の整数を示す）、Ｙは
    （i） 【化７】 （Ｒ3およびＲ4はそれぞれ水素原子または置換基を有し
    ていてもよい低級アルキル基を示す）または（ii）置換
    基を有していてもよいシクロアルキレン基または置換基
    を有していてもよいシクロアルキリデン基、Ｒ5および
    Ｒ6はそれぞれ水素原子、置換基を有していてもよい低
    級アルキル基または置換基を有していてもよいシクロア
    ルキル基、あるいはＲ5およびＲ6は隣接する窒素原子と
    共に置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成し
    ていてもよく、ｍおよびｎはそれぞれ０ないし４の整数
    を示す。〕で表される化合物またはその塩とを反応させ
    ることを特徴とする一般式 【化８】 〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる
    化合物またはその塩の製造法。
  19. 【請求項１９】一般式 【化９】 〔式中、Ｒ1は水素原子、ハロゲン原子または置換基を
    有していてもよい低級アルキル基、Ｒ2は置換基を有し
    ていてもよいポリカーボンアルキル基または置換基を有
    していてもよいシクロアルキル基、Ｘは酸素原子または
    Ｓ(Ｏ)ｐ（ｐは０ないし２の整数を示す）、Ｙは（i） 【化１０】 （Ｒ3およびＲ4はそれぞれ水素原子または置換基を有し
    ていてもよい低級アルキル基を示す）または（ii）置換
    基を有していてもよいシクロアルキレン基または置換基
    を有していてもよいシクロアルキリデン基、ｍおよびｎ
    はそれぞれ０ないし４の整数を示し、Ｗは脱離基を示
    す。〕で表される化合物またはその塩。
  20. 【請求項２０】一般式 【化１１】 〔式中、Ｒ1は水素原子、ハロゲン原子または置換基を
    有していてもよい低級アルキル基、Ｒ2は置換基を有し
    ていてもよいポリカーボンアルキル基または置換基を有
    していてもよいシクロアルキル基、Ｘは酸素原子または
    Ｓ(Ｏ)ｐ（ｐは０ないし２の整数を示す）、Ｙは（i） 【化１２】 （Ｒ3およびＲ4はそれぞれ水素原子または置換基を有し
    ていてもよい低級アルキル基を示す）または（ii）置換
    基を有していてもよいシクロアルキレン基または置換基
    を有していてもよいシクロアルキリデン基、Ｒ5および
    Ｒ6はそれぞれ水素原子、置換基を有していてもよい低
    級アルキル基または置換基を有していてもよいシクロア
    ルキル基、あるいはＲ5およびＲ6は隣接する窒素原子と
    共に置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成し
    ていてもよく、ｍおよびｎはそれぞれ０ないし４の整数
    を示す。〕で表される化合物またはその塩（但し、６−
    （２,２−ジメチル−３−スルファモイル−１−プロポ
    キシ）−７−イソプロピル［１,２,４］トリアゾロ
    ［１,５−ｂ］ピリダジンまたはその塩を除く。）を含
    む医薬組成物。
  21. 【請求項２１】抗ＰＡＦ剤である請求項２０記載の医薬
    組成物。
  22. 【請求項２２】好酸球化学遊走抑制剤である請求項２０
    記載の医薬組成物。
  23. 【請求項２３】抗喘息剤である請求項２０記載の医薬組
    成物。
  24. 【請求項２４】抗アレルギー剤である請求項２０記載の
    医薬組成物。
  25. 【請求項２５】アレルギー性鼻炎予防治療剤である請求
    項２０記載の医薬組成物。
  26. 【請求項２６】アトピー性皮膚炎予防治療剤である請求
    項２０記載の医薬組成物。
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