JPH0240388A - ピリミドピリミジン誘導体およびその製造方法 - Google Patents
ピリミドピリミジン誘導体およびその製造方法Info
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- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
発明の分野
本発明はピリミドピリミジン誘導体、その製造方法、製
造における中間体、治療薬としての使用およびそれらを
含有する医薬組成物に関する。本発明の化合物はカルモ
ジュリン不感性(insensitive)サイクリッ
クGMPホスホジェステラーゼの抑制剤であり、このよ
うな抑制剤が有利であると考えられる状態での撲滅に使
用される。それらは気管支拡張薬であるため、ぜん息や
気管支炎のような慢性、可逆性、閉塞性の肺疾患を撲滅
するのに使用される。本発明の化合物の幾つかは抗アレ
ルギー活性を有するため、アレルギー性ぜん息、アレル
ギー性鼻炎、ヒんま疹および感応性腸症候群のようなア
レルギー性疾患を撲滅するのに有効である。さらに、本
発明の化合物は血管拡張薬であるため、アンギナ、高血
圧症およびうつ血性心臓欠陥を撲滅するのに重要である
。
造における中間体、治療薬としての使用およびそれらを
含有する医薬組成物に関する。本発明の化合物はカルモ
ジュリン不感性(insensitive)サイクリッ
クGMPホスホジェステラーゼの抑制剤であり、このよ
うな抑制剤が有利であると考えられる状態での撲滅に使
用される。それらは気管支拡張薬であるため、ぜん息や
気管支炎のような慢性、可逆性、閉塞性の肺疾患を撲滅
するのに使用される。本発明の化合物の幾つかは抗アレ
ルギー活性を有するため、アレルギー性ぜん息、アレル
ギー性鼻炎、ヒんま疹および感応性腸症候群のようなア
レルギー性疾患を撲滅するのに有効である。さらに、本
発明の化合物は血管拡張薬であるため、アンギナ、高血
圧症およびうつ血性心臓欠陥を撲滅するのに重要である
。
したがって、本発明は、式(1);
[式中、R1は炭素数1〜6のアルキル、炭素数2〜6
のアルケニル、炭素数3〜5のシクロアルキル−炭素数
1〜6個のアルキルまたは1〜6のフルオロ基によって
置換された炭素数1〜6のアルキル: R1は炭素数1〜6のアルキルチオ、炭素数1〜6のア
ルキルスルホニル、炭素数1〜6のアルコキシ、ヒドロ
キシ、水素、ヒドラジノ、炭素数l〜6のアルキル、フ
ェニル、−NHcOR’(R’は水素または炭素数1〜
6のアルキル)または−N R’R’(R’およびR5
はそれらが結合している窒素と一緒になって、ピロリツ
ノ、ピペリジノ、ヘキサヒドロアゼピノ、モルホリノま
たはピペラジノ環を形成するか、またはR4およびR6
は各々独立して水素または所望により一〇 P s、フ
ェニル、−5(0)n−炭素数1〜らアルキル(nは0
,1または2)、−〇R6、−G O、R’または−N
R’R”(R’〜Rsは各々独立して水素または炭素数
1〜6のアルキル)によって置換された炭素数3〜5の
シクロアルキルもしくは炭素数1〜6のアルキル(ただ
し、窒素原子に隣接した炭素原子は該−5(0)n炭素
数1〜6アルキル、−OR@または−NR”R”基によ
り置換されない); エリ は以下の式(a)または(b):(a) (b)。
のアルケニル、炭素数3〜5のシクロアルキル−炭素数
1〜6個のアルキルまたは1〜6のフルオロ基によって
置換された炭素数1〜6のアルキル: R1は炭素数1〜6のアルキルチオ、炭素数1〜6のア
ルキルスルホニル、炭素数1〜6のアルコキシ、ヒドロ
キシ、水素、ヒドラジノ、炭素数l〜6のアルキル、フ
ェニル、−NHcOR’(R’は水素または炭素数1〜
6のアルキル)または−N R’R’(R’およびR5
はそれらが結合している窒素と一緒になって、ピロリツ
ノ、ピペリジノ、ヘキサヒドロアゼピノ、モルホリノま
たはピペラジノ環を形成するか、またはR4およびR6
は各々独立して水素または所望により一〇 P s、フ
ェニル、−5(0)n−炭素数1〜らアルキル(nは0
,1または2)、−〇R6、−G O、R’または−N
R’R”(R’〜Rsは各々独立して水素または炭素数
1〜6のアルキル)によって置換された炭素数3〜5の
シクロアルキルもしくは炭素数1〜6のアルキル(ただ
し、窒素原子に隣接した炭素原子は該−5(0)n炭素
数1〜6アルキル、−OR@または−NR”R”基によ
り置換されない); エリ は以下の式(a)または(b):(a) (b)。
て示される環を意味する]
で示される化合物まf;はその医薬上許容される塩を提
供するものである。
供するものである。
好適には、R1は炭素数2〜5のアルキル、例えば、エ
チル、n−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ルまにはペンチルである。
チル、n−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ルまにはペンチルである。
好適には、R′は炭素数3〜5のアルケニル、例えば、
プロペニル、ブテニルまたはペンテニルである。
プロペニル、ブテニルまたはペンテニルである。
好適には、R’はシクロプロピルメチルである。
1〜6個のフルオロ基により置換された炭素数1〜6の
アルキルとして、例えば、−CF、l、−CH,CF、
または−CF * CHF CP sが挙げられる。
アルキルとして、例えば、−CF、l、−CH,CF、
または−CF * CHF CP sが挙げられる。
好ましくは、R1はn−プロピルである。
好適には、R1は炭素数1〜6のアルキルチオ、炭素数
l〜6のアルキルスルホニルまたは炭素数1〜6のアル
コキシ、例えば、メチルチオ、エチルチオ、メチルスル
ホニル、エチルスルホニル、メトキシ、エトキンまたは
プロポキシである。
l〜6のアルキルスルホニルまたは炭素数1〜6のアル
コキシ、例えば、メチルチオ、エチルチオ、メチルスル
ホニル、エチルスルホニル、メトキシ、エトキンまたは
プロポキシである。
好適には、R′はヒドロキシ、水素またはヒドラツノで
ある。
ある。
好適には、R′はフェニルまたは炭素数1〜6のアルキ
ル、例えば、メチル、エチルまたはプロピルである。
ル、例えば、メチル、エチルまたはプロピルである。
好適には、R″は−NHCOR”、例えば、ホルムアミ
ドまたはアセトアミドである。
ドまたはアセトアミドである。
好適には、R′は−NR’R’、例えば、アミノ、メチ
ルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルア
ミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、シクロプロ
ピルアミノ、モルホリノ、2゜2.2−トリフルオロエ
チルアミノ、フェネチルアミノ、3−メチルチオプロピ
ルアミノ、3−メチルスルフィニルピロピルアミノ、3
−メチルスルホニルプロピルアミノ、2−ヒドロキシエ
チルアミノ、3−メトキシプロピルアミノ、N−エチル
−N−(2−ヒドロキシエチル)アミノ、2−アミノエ
チルアミノ、2−ジメチルアミノエチルアミノ、エトキ
シカルボニルメチルアミノ、カルボキシメチルアミノ、
2−エトキシカルボニルエチルアミノまたは2−カルボ
キシエチルアミノである。
ルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルア
ミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、シクロプロ
ピルアミノ、モルホリノ、2゜2.2−トリフルオロエ
チルアミノ、フェネチルアミノ、3−メチルチオプロピ
ルアミノ、3−メチルスルフィニルピロピルアミノ、3
−メチルスルホニルプロピルアミノ、2−ヒドロキシエ
チルアミノ、3−メトキシプロピルアミノ、N−エチル
−N−(2−ヒドロキシエチル)アミノ、2−アミノエ
チルアミノ、2−ジメチルアミノエチルアミノ、エトキ
シカルボニルメチルアミノ、カルボキシメチルアミノ、
2−エトキシカルボニルエチルアミノまたは2−カルボ
キシエチルアミノである。
4 、5−d]ピリミジン環系を形成する式(a)で示
される基である。
される基である。
5 、4−d3ピリミジン環系を形成する式(b)で示
される基である。
される基である。
特に、本発明の化合物は、
7−メチルチオ−4−オキソ−2−(2−プロポキシフ
ェニル)−3,4−ジヒドロピリミド[4、5−d]ピ
リミジン、 7−メチルチオ−2−(2−エトキシフェニル)−4−
−オキソ−3.4−ジヒドロピリミド[4,5−d]ピ
リミジン、 7−メチルチオ−2−(2−メトキシフェニル)−4−
−オキソ−3.4−ジヒドロピリミド[4,5−d]ピ
リミジン、 7−メチルチオ−2−(2−イソブトキシフェニル)−
4−オキソ−3,4−ジヒドロピリミド[4,5−dコ
ピリミジン、 7−メチルチオ−2−(2−シクロプロピルメトキンフ
ェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロピリミド[4
,5−dコピリミジン、 7−メチルチオ−2−(2−アリルオキシフェニル)−
4−オキソ−3,4−ジヒドロピリミド[4、5−6]
ピリミジン、 7−アミノ−4−オキソ−2−(2−プロポキシフェニ
ル)−3,4−ジヒドロピリミド[4、5−dコピリミ
ジン、 7−メチルアミノ−4−オキソ−2−(2−プロポキシ
フェニル)−3,4−ジヒドロピリミド[4、5−d]
−ピリミジン、 7−ジメチルアミノ−4−オキソ−2−(2−プロポキ
シフェニル)−3,4−ジヒドロピリミド[4、5−d
]−ピリミジン、 7−ヒドラジノ−4−オキソ−2−(2−プロポキシフ
ェニル)−3,4−ジヒドロピリミド[4,5−d]ピ
リミジン、 4−オキソ−2−(2−プロポキシフェニル)−3,4
−ジヒドロピリミド[4、5−d]ピリミジン、7−エ
チルアミノ−4−オキソ−2−(2−プロポキシフェニ
ル)−3,4−ジヒドロピリミド[4,5−dコービリ
ミジン、 7−(2−ヒドロキシエチルアミノ)−4−オキソ−2
−(2−プロポキシフェニル)−3,4−ジヒドロピリ
ミド[4,5−d]ピリミジン、 7−エチル−4−オキソ−2〜(2−プロポキシフェニ
ル)−3,4−ジヒドロピリミド[4,5−d3ピリミ
ジン、 7−メチルアミノ−2−(2−メトキシフェニル)−4
−オキソ−34−ジヒドロピリミド[4,5−d]ピリ
ミジン、 7−フェニル−4−オキソ−2−(2−プロポキシフェ
ニル)−3,4−ジヒドロピリミド[4,5−d]ピリ
ミジン、 7−モルホリノ−4−オキソ−2−(2−プロポキシフ
ェニル)−3,4−ジヒドロピリミド[4、5−d]ピ
リミジン、 7−シクロブロビルアミノー4−オキソ−2−(2−プ
ロポキシフェニル)−3,4−ジヒドロピリミド[4、
5−d]ピリミジン、 7−アセトアミド−4−オキソ−2−(2−プロポキシ
フェニル)−3,4−ジヒドロピリミドE4 、5−d
]−ピリミジン、 7−プロピルアミノ−4−オキソ−2−(2−プロポキ
シフェニル)−3,4−ジヒドロピリミド[4、5−d
]−ピリミジン、 7−(3−ヒドロキンプロピルアミノ)−4−オキソ−
2−(2−プロポキシフェニル)−3,4−ジヒドロピ
リミド[4、5−d]ピリミジン、 7−(2−メトキシエチルアミノ)−4−オキソ−2(
2−プロポキシフェニル)〜3,4−ジヒドロピリミド
[4,5−d]ピリミジン、 7−(2−ジメチルアミノエチルアミノ)−4−オキソ
−2−(2−プロポキシフェニル)、−3,4−ジヒド
ロピリミド[4,5−dコピリミジン、 7−(2−ヒドロキシプロピルアミノ)−4−オキソ−
2−(2−プロポキシフェニル)−3,4−ジヒドロピ
リミド[4、5−d]ピリミジン、 7−(3−メチルチオプロピルアミノ)−4−オキソ−
2−(2−プロポキシフェニル)−3,4−ジヒドロピ
リミド[4,5−d]ピリミジン、 7−(2−アミノエチルアミノ)−4−オキソ−2−(
2−プロポキシフェニル)−3,4−ジヒドロピリミド
−[4、5−d]ピリミジン塩酸塩、 7−(3−メチルスルフィニルプロピルアミノ)−4−
オキソ−2−(2−プロポキシフェニル)−3,4ジヒ
ドロピリミド[,4、5−d]ピリミジン、7−(3−
メチルスルホニルプロピルアミノ)−4−オキソ−2−
(2−プロポキシフェニル)−3,4−ジヒドロピリミ
ド[4,5−d]ピリミジン、47−ジオキソ−2−(
2−プロポキシフェニル)3.4,7.8−テトラヒド
ロピリミドE4 、5−d]ピリミジン、 7−メチルスルホニル−4−オキソ−2−(2−プロポ
キシフェニル)−3,4−ジヒドロピリミド[4,5−
dEピリミジン、 7−ジメチルアミノ−4−オキソ−2−(2−プロポキ
シフェニル)−3,4−ジヒドロピリミド[4、5−d
]−ピリミジン、 7−(2−エトキシカルボニルエチルアミノ)−4−オ
キソ−2−(2−プロポキシフェニル)−3,4−ジヒ
ドロピリミド[4,5−d]ピリミジン、7−(エトキ
シカルボニルメチルアミノ)−4−オキソ−2−(2−
プロポキシフェニル)−3,4−ジヒドロピリミド[4
,5−d]ピリミジン、7−(2−カルボキシエチルア
ミノ)−4−オキソ2−(2−プロポキシフェニル)−
3,4−ジヒドロピリミド[4,5−d]ピリミジン、 7−(カルボキシメチルアミノ)−4−オキソ−2−(
2プロポキシフエニル)−3,4−ジヒドロピリミド−
[4、5−d]ピリミジン、 7−エトキシ−4−オキソ−2−(2−プロポキシフェ
ニル)−3,4−ジヒドロピリミド[4,5−d]ピリ
ミジン、 7−メトキシ−4−オキソ−2−(2−プロポキシフェ
ニル)−3,4−ジヒドロピリミド[4、5−d]ピリ
ミジン、 7−(2,2,2−)リフルオロエチルアミノ)−4−
オキソ−2−(2−プロポキシフェニル)−3,4−ジ
ヒドロピリミド[4,5−d]ピリミジン、7−プロピ
ル−4−オキソ−2−(2−プロポキシフェニル)−3
,4−ジヒドロピリミド[4、5−d]ピリミジン、 7−(N−エチル−N−ヒドロキシエチルアミノ)−4
−オキソ−2−(2−プロポキシフェニル)−3,4−
ジヒドロピリミド[4,5−d]ピリミジン、7−ジプ
ロピルアミノ−4−オキソ−2−(2−プロポキシフェ
ニル)−3,4−ジヒドロピリミド[4,5−dコピリ
ミジン、 7−(2−フェネチルアミノ)−4−オキソ−2−(2
−プロポキシフェニル)−3,4−ジヒドロピリミド−
[4、5−d]ピリミジン、または 4−オキソ−2−(2−プロポキシフェニル)−3,4
ジヒドロピリミド[4、5−d]ピリミジンまたはその
医薬上許容される塩である。
ェニル)−3,4−ジヒドロピリミド[4、5−d]ピ
リミジン、 7−メチルチオ−2−(2−エトキシフェニル)−4−
−オキソ−3.4−ジヒドロピリミド[4,5−d]ピ
リミジン、 7−メチルチオ−2−(2−メトキシフェニル)−4−
−オキソ−3.4−ジヒドロピリミド[4,5−d]ピ
リミジン、 7−メチルチオ−2−(2−イソブトキシフェニル)−
4−オキソ−3,4−ジヒドロピリミド[4,5−dコ
ピリミジン、 7−メチルチオ−2−(2−シクロプロピルメトキンフ
ェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロピリミド[4
,5−dコピリミジン、 7−メチルチオ−2−(2−アリルオキシフェニル)−
4−オキソ−3,4−ジヒドロピリミド[4、5−6]
ピリミジン、 7−アミノ−4−オキソ−2−(2−プロポキシフェニ
ル)−3,4−ジヒドロピリミド[4、5−dコピリミ
ジン、 7−メチルアミノ−4−オキソ−2−(2−プロポキシ
フェニル)−3,4−ジヒドロピリミド[4、5−d]
−ピリミジン、 7−ジメチルアミノ−4−オキソ−2−(2−プロポキ
シフェニル)−3,4−ジヒドロピリミド[4、5−d
]−ピリミジン、 7−ヒドラジノ−4−オキソ−2−(2−プロポキシフ
ェニル)−3,4−ジヒドロピリミド[4,5−d]ピ
リミジン、 4−オキソ−2−(2−プロポキシフェニル)−3,4
−ジヒドロピリミド[4、5−d]ピリミジン、7−エ
チルアミノ−4−オキソ−2−(2−プロポキシフェニ
ル)−3,4−ジヒドロピリミド[4,5−dコービリ
ミジン、 7−(2−ヒドロキシエチルアミノ)−4−オキソ−2
−(2−プロポキシフェニル)−3,4−ジヒドロピリ
ミド[4,5−d]ピリミジン、 7−エチル−4−オキソ−2〜(2−プロポキシフェニ
ル)−3,4−ジヒドロピリミド[4,5−d3ピリミ
ジン、 7−メチルアミノ−2−(2−メトキシフェニル)−4
−オキソ−34−ジヒドロピリミド[4,5−d]ピリ
ミジン、 7−フェニル−4−オキソ−2−(2−プロポキシフェ
ニル)−3,4−ジヒドロピリミド[4,5−d]ピリ
ミジン、 7−モルホリノ−4−オキソ−2−(2−プロポキシフ
ェニル)−3,4−ジヒドロピリミド[4、5−d]ピ
リミジン、 7−シクロブロビルアミノー4−オキソ−2−(2−プ
ロポキシフェニル)−3,4−ジヒドロピリミド[4、
5−d]ピリミジン、 7−アセトアミド−4−オキソ−2−(2−プロポキシ
フェニル)−3,4−ジヒドロピリミドE4 、5−d
]−ピリミジン、 7−プロピルアミノ−4−オキソ−2−(2−プロポキ
シフェニル)−3,4−ジヒドロピリミド[4、5−d
]−ピリミジン、 7−(3−ヒドロキンプロピルアミノ)−4−オキソ−
2−(2−プロポキシフェニル)−3,4−ジヒドロピ
リミド[4、5−d]ピリミジン、 7−(2−メトキシエチルアミノ)−4−オキソ−2(
2−プロポキシフェニル)〜3,4−ジヒドロピリミド
[4,5−d]ピリミジン、 7−(2−ジメチルアミノエチルアミノ)−4−オキソ
−2−(2−プロポキシフェニル)、−3,4−ジヒド
ロピリミド[4,5−dコピリミジン、 7−(2−ヒドロキシプロピルアミノ)−4−オキソ−
2−(2−プロポキシフェニル)−3,4−ジヒドロピ
リミド[4、5−d]ピリミジン、 7−(3−メチルチオプロピルアミノ)−4−オキソ−
2−(2−プロポキシフェニル)−3,4−ジヒドロピ
リミド[4,5−d]ピリミジン、 7−(2−アミノエチルアミノ)−4−オキソ−2−(
2−プロポキシフェニル)−3,4−ジヒドロピリミド
−[4、5−d]ピリミジン塩酸塩、 7−(3−メチルスルフィニルプロピルアミノ)−4−
オキソ−2−(2−プロポキシフェニル)−3,4ジヒ
ドロピリミド[,4、5−d]ピリミジン、7−(3−
メチルスルホニルプロピルアミノ)−4−オキソ−2−
(2−プロポキシフェニル)−3,4−ジヒドロピリミ
ド[4,5−d]ピリミジン、47−ジオキソ−2−(
2−プロポキシフェニル)3.4,7.8−テトラヒド
ロピリミドE4 、5−d]ピリミジン、 7−メチルスルホニル−4−オキソ−2−(2−プロポ
キシフェニル)−3,4−ジヒドロピリミド[4,5−
dEピリミジン、 7−ジメチルアミノ−4−オキソ−2−(2−プロポキ
シフェニル)−3,4−ジヒドロピリミド[4、5−d
]−ピリミジン、 7−(2−エトキシカルボニルエチルアミノ)−4−オ
キソ−2−(2−プロポキシフェニル)−3,4−ジヒ
ドロピリミド[4,5−d]ピリミジン、7−(エトキ
シカルボニルメチルアミノ)−4−オキソ−2−(2−
プロポキシフェニル)−3,4−ジヒドロピリミド[4
,5−d]ピリミジン、7−(2−カルボキシエチルア
ミノ)−4−オキソ2−(2−プロポキシフェニル)−
3,4−ジヒドロピリミド[4,5−d]ピリミジン、 7−(カルボキシメチルアミノ)−4−オキソ−2−(
2プロポキシフエニル)−3,4−ジヒドロピリミド−
[4、5−d]ピリミジン、 7−エトキシ−4−オキソ−2−(2−プロポキシフェ
ニル)−3,4−ジヒドロピリミド[4,5−d]ピリ
ミジン、 7−メトキシ−4−オキソ−2−(2−プロポキシフェ
ニル)−3,4−ジヒドロピリミド[4、5−d]ピリ
ミジン、 7−(2,2,2−)リフルオロエチルアミノ)−4−
オキソ−2−(2−プロポキシフェニル)−3,4−ジ
ヒドロピリミド[4,5−d]ピリミジン、7−プロピ
ル−4−オキソ−2−(2−プロポキシフェニル)−3
,4−ジヒドロピリミド[4、5−d]ピリミジン、 7−(N−エチル−N−ヒドロキシエチルアミノ)−4
−オキソ−2−(2−プロポキシフェニル)−3,4−
ジヒドロピリミド[4,5−d]ピリミジン、7−ジプ
ロピルアミノ−4−オキソ−2−(2−プロポキシフェ
ニル)−3,4−ジヒドロピリミド[4,5−dコピリ
ミジン、 7−(2−フェネチルアミノ)−4−オキソ−2−(2
−プロポキシフェニル)−3,4−ジヒドロピリミド−
[4、5−d]ピリミジン、または 4−オキソ−2−(2−プロポキシフェニル)−3,4
ジヒドロピリミド[4、5−d]ピリミジンまたはその
医薬上許容される塩である。
本発明は治療および光学異性形態の式(1)で示される
化合物をすべて含む。
化合物をすべて含む。
R1が−N R’ R’またはヒドラツノである式(1
)で示される化合物は塩酸、臭酸、硫酸およびリン酸の
ような酸を有する医薬上許容される塩を形成する。
)で示される化合物は塩酸、臭酸、硫酸およびリン酸の
ような酸を有する医薬上許容される塩を形成する。
式(1)で示される化合物はアルカリ金属、例えば、ナ
トリウムまたはカリウムのような金属イオン、あるいは
アンモニウムイオンを有する医薬上許容される塩を形成
する。
トリウムまたはカリウムのような金属イオン、あるいは
アンモニウムイオンを有する医薬上許容される塩を形成
する。
式(1)で示される化合物またはその医薬上許容される
塩をヒトまたは他の哺乳動物の治療に用いるため、それ
は通常医薬組成物としての標準の医薬実務に従って処方
される。
塩をヒトまたは他の哺乳動物の治療に用いるため、それ
は通常医薬組成物としての標準の医薬実務に従って処方
される。
式(1)で示される化合物またはその医薬上許容される
塩は、前記疾患の治療のための標準方法、例えば、経口
、非経口、経直腸、吸入により、または口腔投与(bu
ccal administration)により投与
してもよい。
塩は、前記疾患の治療のための標準方法、例えば、経口
、非経口、経直腸、吸入により、または口腔投与(bu
ccal administration)により投与
してもよい。
経口または口腔投与により投与される場合に活性である
式(1)で示される化合物およびその医薬上許容される
塩は液体、シロップ、錠剤、カプセルおよびロゼンジと
して処方できる。一般に、経口の液体製剤は化合物また
はその塩の液状担体、例えば、エタノール、グリセリン
、あるいは風味剤または着色剤を含む水中@濁液または
溶液からなる。該化合物が錠剤の形態である場合、通常
の固体製剤を調製するにめの医薬担体を用いてもよい。
式(1)で示される化合物およびその医薬上許容される
塩は液体、シロップ、錠剤、カプセルおよびロゼンジと
して処方できる。一般に、経口の液体製剤は化合物また
はその塩の液状担体、例えば、エタノール、グリセリン
、あるいは風味剤または着色剤を含む水中@濁液または
溶液からなる。該化合物が錠剤の形態である場合、通常
の固体製剤を調製するにめの医薬担体を用いてもよい。
このような担体として、澱粉、セルロース、ラクトース
、スクロースおよびステアリン酸塩が挙げられる。該化
合物がカプセルの形態である場合、任意の通常のカプセ
ル化が好適であり、例えば、硬ゼラチンカプセル容器内
で前記担体を用いる。該化合物が軟ゼラチンカプセルの
形態である場合、通常分散液または懸濁液の調製に用い
られる任意の医薬担体は、例えば、水性ガム、セルロー
ス、シリケートまたは油類であり、それらは軟ゼラチン
カプセルに配合される。
、スクロースおよびステアリン酸塩が挙げられる。該化
合物がカプセルの形態である場合、任意の通常のカプセ
ル化が好適であり、例えば、硬ゼラチンカプセル容器内
で前記担体を用いる。該化合物が軟ゼラチンカプセルの
形態である場合、通常分散液または懸濁液の調製に用い
られる任意の医薬担体は、例えば、水性ガム、セルロー
ス、シリケートまたは油類であり、それらは軟ゼラチン
カプセルに配合される。
典型的な非経口の組成物は、化合物または塩の、所望に
より非経口的に許容される油、例えば、ポリエチレング
リコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油
またはゴマ油等を含有する無菌の水性または非水性担体
中溶液または懸濁液からなる。
より非経口的に許容される油、例えば、ポリエチレング
リコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油
またはゴマ油等を含有する無菌の水性または非水性担体
中溶液または懸濁液からなる。
典型的な原剤製剤は、このように投与する場合に活性で
あり、結合および/または潤滑剤、例えば、ポリマー性
グリコール、ゼラチン、カカオ脂、あるいは他の低融点
植物蝋または脂を有する式(1)で示される化合物また
はその医薬上許容される塩からなる。
あり、結合および/または潤滑剤、例えば、ポリマー性
グリコール、ゼラチン、カカオ脂、あるいは他の低融点
植物蝋または脂を有する式(1)で示される化合物また
はその医薬上許容される塩からなる。
典型的な経皮性製剤は通常の水性または非水性の賦形剤
、例えば、クリーム、軟膏、ローションまr二はペース
トからなるか、あるいは薬剤添加プラスター、パッチま
たは膜の形態である。
、例えば、クリーム、軟膏、ローションまr二はペース
トからなるか、あるいは薬剤添加プラスター、パッチま
たは膜の形態である。
吸入用の典型的な組成物は、ジクロロジフルオロメタン
まf二はトリクロロフルオロメタンのような通常の噴射
剤を用いるエアゾールの形態、投与される溶液、@濁液
またはエマルジジンの形態、あるいは吸入剤用のパウダ
ーの形態である。
まf二はトリクロロフルオロメタンのような通常の噴射
剤を用いるエアゾールの形態、投与される溶液、@濁液
またはエマルジジンの形態、あるいは吸入剤用のパウダ
ーの形態である。
好ましくは、該組成物は単位投与形、例えば、錠剤、カ
プセルまたは計重供給されるエアゾール投与であるため
、患者は自分自身に1回投与量を投与できる。
プセルまたは計重供給されるエアゾール投与であるため
、患者は自分自身に1回投与量を投与できる。
経口投与用の各投与単位は、遊離塩基として計算されL
式(1)で示される化合物またはその医薬上許容される
塩を、好適には0 、 OOI m9/に9〜30zg
/kg、好ましくは0.005 肩y/に9〜15rI
9/に9を含有し、非経口投与用の各投与単位は好適に
は0.001x97に9〜l0x9/に9を含有する。
式(1)で示される化合物またはその医薬上許容される
塩を、好適には0 、 OOI m9/に9〜30zg
/kg、好ましくは0.005 肩y/に9〜15rI
9/に9を含有し、非経口投与用の各投与単位は好適に
は0.001x97に9〜l0x9/に9を含有する。
経口用の1日投与レジメンは、好適には、約0.001
+t9/に9〜120即/に9の遊離塩基として計算さ
れた式(1、)で示される化合物またはその医薬上許容
される塩である。非経口用の1日投与レジメンは、好適
には約0 、001 m9/に9〜40π9/に9、例
えば約0.005g?/klF〜10所/kgの遊離塩
基として計算された式(1)で示される化合物またはそ
の医薬上許容される塩である。活性成分は、例えば、1
日に1〜8回、吸入によって必要量を投与する。本発明
の組成物は気管支拡張薬であり、例えば、ぜんじゃ気管
支炎のような慢性、可逆性、閉塞性の肺疾患に有用であ
る。さらに、本発明の幾つかの組成物はアレルギー活性
を有するため、アレルギー性ぜん息、アレルギー性鼻炎
、じんま疹および感応性腸症候群のようなアレルギー性
疾患を撲滅するのに有効である。本発明の組成物は、ま
た、血管拡張活性を有するため、アンギナ、高血圧症お
よびうっ血性心臓欠陥を撲滅するのに重要である。この
ような状態は、経口、非経口、経直腸、吸入により、ま
たは口腔投与1こより投与して治療できる。吸入投与に
よる投与はバルブにより制御され、必要量が投与され、
大人に対する投与は、有利には0.1〜5.0JI9の
式(1)で示される化合物またはその医薬上許容される
塩である。
+t9/に9〜120即/に9の遊離塩基として計算さ
れた式(1、)で示される化合物またはその医薬上許容
される塩である。非経口用の1日投与レジメンは、好適
には約0 、001 m9/に9〜40π9/に9、例
えば約0.005g?/klF〜10所/kgの遊離塩
基として計算された式(1)で示される化合物またはそ
の医薬上許容される塩である。活性成分は、例えば、1
日に1〜8回、吸入によって必要量を投与する。本発明
の組成物は気管支拡張薬であり、例えば、ぜんじゃ気管
支炎のような慢性、可逆性、閉塞性の肺疾患に有用であ
る。さらに、本発明の幾つかの組成物はアレルギー活性
を有するため、アレルギー性ぜん息、アレルギー性鼻炎
、じんま疹および感応性腸症候群のようなアレルギー性
疾患を撲滅するのに有効である。本発明の組成物は、ま
た、血管拡張活性を有するため、アンギナ、高血圧症お
よびうっ血性心臓欠陥を撲滅するのに重要である。この
ような状態は、経口、非経口、経直腸、吸入により、ま
たは口腔投与1こより投与して治療できる。吸入投与に
よる投与はバルブにより制御され、必要量が投与され、
大人に対する投与は、有利には0.1〜5.0JI9の
式(1)で示される化合物またはその医薬上許容される
塩である。
本発明の化合物は他の医薬上活性である化合物、例えば
、同時にまたは引き続いて組合わせて共投与してもよい
。有利には、本発明の化合物および他の活性化合物また
は化合物類を医薬組成物に処方される。式(1)で示さ
れる化合物とともに医薬組成物に含むことができる化合
物としては、交感神経作用アミン(例えば、イソブレナ
リン、イソエタリン、スルブタモルフェニレフリンおよ
びエフェドリン)またはキサンチン誘導体(例えば、テ
オフィリンおよびアミノフィリン)のような気管支拡張
薬、抗アレルギー性薬(例えば、ナトリウムニ・クロモ
グリケート、ヒスタミンH,拮抗薬)、血管拡張薬(例
えば、ヒドララジン)、アンギオテンシン変換酵素抑制
薬(例えば、カプトプリル)、抗狭心症薬(例えば、イ
ソソルバイト・ニトレート、グリセリル・トリニトレー
トおよびペンタエリトリトール・テトラニトレート)、
抗不整脈薬(例えば、キニジン、プロカインアミドおよ
びリグノカイン)、カルシウム拮抗薬(例えば、ベラパ
ミルおよびニフェジピン)、チアジド類またはそれに関
連した化合物類(例えば、ペンドロフルアザイド、クロ
ロチアザイド、クロロタリドン、ヒドロクロロチアザイ
ド)のような利尿薬、並びに他の利尿剤(例えば、フル
セミドおよびトリアムテレン)、並びに鎮静薬(例えば
、ニトラゼパム、フルラゼパムおよびジアゼパム)が挙
げられる。
、同時にまたは引き続いて組合わせて共投与してもよい
。有利には、本発明の化合物および他の活性化合物また
は化合物類を医薬組成物に処方される。式(1)で示さ
れる化合物とともに医薬組成物に含むことができる化合
物としては、交感神経作用アミン(例えば、イソブレナ
リン、イソエタリン、スルブタモルフェニレフリンおよ
びエフェドリン)またはキサンチン誘導体(例えば、テ
オフィリンおよびアミノフィリン)のような気管支拡張
薬、抗アレルギー性薬(例えば、ナトリウムニ・クロモ
グリケート、ヒスタミンH,拮抗薬)、血管拡張薬(例
えば、ヒドララジン)、アンギオテンシン変換酵素抑制
薬(例えば、カプトプリル)、抗狭心症薬(例えば、イ
ソソルバイト・ニトレート、グリセリル・トリニトレー
トおよびペンタエリトリトール・テトラニトレート)、
抗不整脈薬(例えば、キニジン、プロカインアミドおよ
びリグノカイン)、カルシウム拮抗薬(例えば、ベラパ
ミルおよびニフェジピン)、チアジド類またはそれに関
連した化合物類(例えば、ペンドロフルアザイド、クロ
ロチアザイド、クロロタリドン、ヒドロクロロチアザイ
ド)のような利尿薬、並びに他の利尿剤(例えば、フル
セミドおよびトリアムテレン)、並びに鎮静薬(例えば
、ニトラゼパム、フルラゼパムおよびジアゼパム)が挙
げられる。
他の実施態様によれば、本発明は、
a)式(2):
は請求項(1)の記載と同意義であり、R10は請求項
(1)に記載の基R”であるかまたはその先駆物質であ
る] で示される化合物を環化するか;またはb)式(3): 意義である] で示される化合物を環化し二ついで必要に応じて基R”
を基R″に変換し; 所望により、医薬上許容される塩を形成することからな
ることを特徴とする請求項(1)に記載の式(1)で示
される化合物またはその医薬上許容される塩の製造方法
を提供するものである。
(1)に記載の基R”であるかまたはその先駆物質であ
る] で示される化合物を環化するか;またはb)式(3): 意義である] で示される化合物を環化し二ついで必要に応じて基R”
を基R″に変換し; 所望により、医薬上許容される塩を形成することからな
ることを特徴とする請求項(1)に記載の式(1)で示
される化合物またはその医薬上許容される塩の製造方法
を提供するものである。
好適には、式(2)で示される化合物の環化は、アルカ
リ金属炭酸塩またはトリエチルアミンのような塩基の存
在下、ツメチルホルムアミド、アセトニトリルまf二は
N−メチルピロリドンのような中性溶媒中、周囲温度ま
たは高温、例えば50〜170°C1有利には反応混合
物の還流温度で実施される。好適には、R1はハロ、例
えば、ブロモま1こはクロロである。
リ金属炭酸塩またはトリエチルアミンのような塩基の存
在下、ツメチルホルムアミド、アセトニトリルまf二は
N−メチルピロリドンのような中性溶媒中、周囲温度ま
たは高温、例えば50〜170°C1有利には反応混合
物の還流温度で実施される。好適には、R1はハロ、例
えば、ブロモま1こはクロロである。
好適には、式(3)で示される化合物は、酸また士塩基
の存在下、水性の炭素数1〜4のアルコール類、水、ト
ルエン、ハロゲン含有炭化水素またはアセトニトリルの
ような適当な溶媒中で高温、例えば50〜150℃で加
熱することにより環化される。有利には、式(3)で示
される化合物は、ピリジンまたは水酸化ナトリウムのよ
うな水性塩基中で反応混合物の還流温度で加熱すること
により環化される。
の存在下、水性の炭素数1〜4のアルコール類、水、ト
ルエン、ハロゲン含有炭化水素またはアセトニトリルの
ような適当な溶媒中で高温、例えば50〜150℃で加
熱することにより環化される。有利には、式(3)で示
される化合物は、ピリジンまたは水酸化ナトリウムのよ
うな水性塩基中で反応混合物の還流温度で加熱すること
により環化される。
基R2の先駆物質であるRIOの例としては、R10が
ハロまたは炭素数1〜6のアルキルチオ基である場合で
ある。このような基は、炭素数】〜4のアルカノールま
たはピリジンのような適当な溶媒中、高温、例えば50
〜120°Cで、有利には圧力容器内でアミン−NHR
’R5と反応させることにより−NR’R5基に変換で
きる。
ハロまたは炭素数1〜6のアルキルチオ基である場合で
ある。このような基は、炭素数】〜4のアルカノールま
たはピリジンのような適当な溶媒中、高温、例えば50
〜120°Cで、有利には圧力容器内でアミン−NHR
’R5と反応させることにより−NR’R5基に変換で
きる。
R2が炭素数1〜6のアルキルチオである式(1)で示
される化合物は、酸化剤、例えば、m−クロロペルオキ
シ安息香酸のような少なくとも2当量のペルオキシ酸と
反応させることによりR4が炭素数1〜6のアルキルス
ルホニルである対応する化合物に好適に変換できる。
される化合物は、酸化剤、例えば、m−クロロペルオキ
シ安息香酸のような少なくとも2当量のペルオキシ酸と
反応させることによりR4が炭素数1〜6のアルキルス
ルホニルである対応する化合物に好適に変換できる。
R2が炭素数1〜6のアルキルスルホニルである式(1
)で示される化合物は、ハロゲン含有炭化水素またはト
ルエンのような適当な溶媒中、周囲温度または高温、例
えば40〜100℃でアミンNHR’R’と反応させる
ことにより、R′がNR’R’である対応する化合物に
好適に変換できる。
)で示される化合物は、ハロゲン含有炭化水素またはト
ルエンのような適当な溶媒中、周囲温度または高温、例
えば40〜100℃でアミンNHR’R’と反応させる
ことにより、R′がNR’R’である対応する化合物に
好適に変換できる。
R2が炭素数1〜6のアルキルスルホニルである式(1
)で示される化合物は、炭素¥1.1〜6のアルカノー
ル中、周囲温度または高温、例えば40〜100℃で炭
素数1〜6のアルコキット、例えば、ナトリウム・メト
キシドまたはエトキッドのようなアルカリ金属を含む炭
素数1〜6のアルコキッドと反応させることにより、R
2が炭素数1〜6のアルコキシである対応する化合物に
好適に変換できる。
)で示される化合物は、炭素¥1.1〜6のアルカノー
ル中、周囲温度または高温、例えば40〜100℃で炭
素数1〜6のアルコキット、例えば、ナトリウム・メト
キシドまたはエトキッドのようなアルカリ金属を含む炭
素数1〜6のアルコキッドと反応させることにより、R
2が炭素数1〜6のアルコキシである対応する化合物に
好適に変換できる。
R2が炭素数1〜6のアルキルチオでめる式(1)で示
される化合物は、ヒドラノンと反応させることにより、
R2がヒドラジノである対応する化合物に好適に変換で
きる。
される化合物は、ヒドラノンと反応させることにより、
R2がヒドラジノである対応する化合物に好適に変換で
きる。
R′がヒドラジノである式(1)で示される化合物は、
酸化銀で処理することにより、R2が水素である対応す
る化合物に好適に変換できる。
酸化銀で処理することにより、R2が水素である対応す
る化合物に好適に変換できる。
R″かヒドロキシである式(1)で示される化合物は、
水性仕上げ処理下、ナトリウム・メトキシドまたはエト
キシドのようなアルカリ金属を含む炭素数1〜6のアル
コキシドと反応させることにより、R7か炭素数1〜6
のアルキルチオ基ある化合物が好適に調製できる。
水性仕上げ処理下、ナトリウム・メトキシドまたはエト
キシドのようなアルカリ金属を含む炭素数1〜6のアル
コキシドと反応させることにより、R7か炭素数1〜6
のアルキルチオ基ある化合物が好適に調製できる。
R2が炭素数1〜6のアルコキシでるる式(1)で示さ
れる化合物は、加水分解により、例えば、塩酸で処理す
ることによりR2かヒドロキノである対応する化合物に
変換できる。
れる化合物は、加水分解により、例えば、塩酸で処理す
ることによりR2かヒドロキノである対応する化合物に
変換できる。
R2がアミノである式(1)で示される化合物は、ホル
ミル化剤または炭素数2〜7のアルカノイル化剤と反応
させることにより、R2が−N HCOR3である対応
する化合物に好適に変換できる。このような試薬として
、蟻酸、炭素数1〜6のアルキルホルメート、ホルムア
ミド、無水酢酸、無水プロピオン酸または塩化アセチル
が挙げられる。
ミル化剤または炭素数2〜7のアルカノイル化剤と反応
させることにより、R2が−N HCOR3である対応
する化合物に好適に変換できる。このような試薬として
、蟻酸、炭素数1〜6のアルキルホルメート、ホルムア
ミド、無水酢酸、無水プロピオン酸または塩化アセチル
が挙げられる。
R4またはR5が炭素数1〜6のアルキルチオによって
置換された炭素数1〜6のアルキルである式(1)で示
される化合物はペルオキシ酸、例えば、m−クロロペル
オキシ安息香酸のような1当量の酸化剤と反応させるこ
とにより、R4またはR5が炭素数1〜6のアルキルス
ルフィニルによって置換された炭素数1〜6のアルキル
である対応する化合物に好適に変換できる。炭素数1〜
6のアルキルスルフィニルの化合物も同様にR4または
R5が炭素数1〜6のアルキルスルフォニルによって置
換された炭素数1〜6のアルキルである式(1)で示さ
れる化合物に酸化できる。
置換された炭素数1〜6のアルキルである式(1)で示
される化合物はペルオキシ酸、例えば、m−クロロペル
オキシ安息香酸のような1当量の酸化剤と反応させるこ
とにより、R4またはR5が炭素数1〜6のアルキルス
ルフィニルによって置換された炭素数1〜6のアルキル
である対応する化合物に好適に変換できる。炭素数1〜
6のアルキルスルフィニルの化合物も同様にR4または
R5が炭素数1〜6のアルキルスルフォニルによって置
換された炭素数1〜6のアルキルである式(1)で示さ
れる化合物に酸化できる。
R4またはR5が−COtR’(ただし、R7は炭素数
1〜6のアルキルである)によって置換された炭素数1
〜6のアルキルである式(1)で示される化合物は水性
塩基、例えば、水性の水酸化ナトリウムと反応させるこ
とによって好適に加水分解され、R7が水素である対応
する化合物を形成する。
1〜6のアルキルである)によって置換された炭素数1
〜6のアルキルである式(1)で示される化合物は水性
塩基、例えば、水性の水酸化ナトリウムと反応させるこ
とによって好適に加水分解され、R7が水素である対応
する化合物を形成する。
式(2)で示される化合物は式(4):[式中、R′は
前記と同意義である] で示される化合物を式(5): は前記と同意義である] で示される化合物と反応させることにより調製できる。
前記と同意義である] で示される化合物を式(5): は前記と同意義である] で示される化合物と反応させることにより調製できる。
好適には、L’は炭素数1〜6のアルコキシ、またはハ
ロ、例えば、メトキン、エトキシ、クロロまたはブロモ
である。有利には、まず式(4)で示される化合物の溶
液は、炭素数1〜4のアルカノール、アセトニトリルま
たはジメチルホルムアミドのような有機溶媒中、適当な
塩基、例えば、トリエチルアミン、ナトリウム・アルコ
キシドまたは水素化ナトリウムで式(4)で示される化
合物の酸付加塩を処理することにより形成され、ついで
、該溶液は適度の温度、例えば0〜60℃、有利には周
囲温度で式(5)で示される化合物によって処理され、
式(2)で示される化合物を得る。好適な酸付加塩は、
塩酸または硫酸のような無機酸、あるいはメタンスルホ
ン酸またはp−トルエンスルホン酸のような強有機酸を
用いて形成されるものである。好適には、式(2)で示
される化合物は前記のように単離され、環化される。そ
うでなければ、式(2)で示される化合物は単離されな
いが、現場で周囲または高温、例えば40〜170℃で
撹拌することにより環化される。
ロ、例えば、メトキン、エトキシ、クロロまたはブロモ
である。有利には、まず式(4)で示される化合物の溶
液は、炭素数1〜4のアルカノール、アセトニトリルま
たはジメチルホルムアミドのような有機溶媒中、適当な
塩基、例えば、トリエチルアミン、ナトリウム・アルコ
キシドまたは水素化ナトリウムで式(4)で示される化
合物の酸付加塩を処理することにより形成され、ついで
、該溶液は適度の温度、例えば0〜60℃、有利には周
囲温度で式(5)で示される化合物によって処理され、
式(2)で示される化合物を得る。好適な酸付加塩は、
塩酸または硫酸のような無機酸、あるいはメタンスルホ
ン酸またはp−トルエンスルホン酸のような強有機酸を
用いて形成されるものである。好適には、式(2)で示
される化合物は前記のように単離され、環化される。そ
うでなければ、式(2)で示される化合物は単離されな
いが、現場で周囲または高温、例えば40〜170℃で
撹拌することにより環化される。
式(3)で示される化合物は式(6);るコ
で示される化合物を式(7):
で示さ〆する化合物と反応させることにより調製できる
。
。
好適には、R3はクロロまたはブロモである。
好適には、まず式(6)で示される化合物は、トルエン
、アセトニトリルまたは/”を口含有炭化水素(例えば
、クロロホルムまたはジクロロメタン)のような適当な
有機溶媒中、所望によりピリジンまたはトリエチルアミ
ンのような塩基の存在下、周囲/A度または高温(例え
ば50〜100°C)で式(7)で示される化合物と反
応させ、式(3)で示される化合物を形成し、該化合物
は現場で環化してもよいし、単離した後で前記のように
環化してもよい。
、アセトニトリルまたは/”を口含有炭化水素(例えば
、クロロホルムまたはジクロロメタン)のような適当な
有機溶媒中、所望によりピリジンまたはトリエチルアミ
ンのような塩基の存在下、周囲/A度または高温(例え
ば50〜100°C)で式(7)で示される化合物と反
応させ、式(3)で示される化合物を形成し、該化合物
は現場で環化してもよいし、単離した後で前記のように
環化してもよい。
式(4)で示される化合物およびその酸付加塩は公知で
あるか、または米国特許第3819631号の通常の方
法により調製できる。
あるか、または米国特許第3819631号の通常の方
法により調製できる。
式(5)で示される化合物は公知であるか、または当業
者に公知の方法により調製できる。
者に公知の方法により調製できる。
であるコ
がピリミジン環の2位にある式(5)で示される化合物
は、式(8)゛ N’H 7式中、RIoは前記と同意義である]て示される化合
物を式(9) 「式中、R”は炭素数1〜6のアルキル、L′は前記と
同意義である] て示される化合物と反応さ仕に後、ハロゲン化剤と反応
させることにより調製できる。
は、式(8)゛ N’H 7式中、RIoは前記と同意義である]て示される化合
物を式(9) 「式中、R”は炭素数1〜6のアルキル、L′は前記と
同意義である] て示される化合物と反応さ仕に後、ハロゲン化剤と反応
させることにより調製できる。
好適なハロゲン化剤として、塩化チオニル、オキシ塩化
リンまたは三臭化リンが挙げられる。
リンまたは三臭化リンが挙げられる。
がクロロ、R”が2−クロロである式(5)で示される
化合物は、2.4−ジヒドロキンピリミジン5−カルボ
ン酸をオキシ塩化リンと反応させることにより調製でき
る。
化合物は、2.4−ジヒドロキンピリミジン5−カルボ
ン酸をオキシ塩化リンと反応させることにより調製でき
る。
L′がエトキノ、R10か2−メチルチオである式(5
)で示さノする化合物は商業的に入手可能である(アル
トウリノノユ・ケミカル社(へ1drich Chem
icalCo、 、Ltd、)。
)で示さノする化合物は商業的に入手可能である(アル
トウリノノユ・ケミカル社(へ1drich Chem
icalCo、 、Ltd、)。
L′がりクロ、R”がピリミジン環の2位にある式(5
)で示される化合物は、前記の式(8)で示される化合
物をムコ臭酸と反応させた後、塩化チオニルのような塩
素化剤と反応させることにより調製できる。
)で示される化合物は、前記の式(8)で示される化合
物をムコ臭酸と反応させた後、塩化チオニルのような塩
素化剤と反応させることにより調製できる。
式(7)で示される化合物は公知であるか、まf二は当
業者に公知の方法によりyI製できる。
業者に公知の方法によりyI製できる。
R”かピリミジン環の2位にある式(7)で示される化
合物は、式(10): 7式中、R”は前記と同意義である: て示される化合物をハイドロ化することにより調製でき
る。
合物は、式(10): 7式中、R”は前記と同意義である: て示される化合物をハイドロ化することにより調製でき
る。
好適には、式(10)で示される化合物は、a硫酸で処
理するかまたは過酸化水素および水酸化カリウムで処理
することによりハイドロ化される。
理するかまたは過酸化水素および水酸化カリウムで処理
することによりハイドロ化される。
式(10)で示される化合物は、前記の式(8)で示さ
れる化合物を式(11) [式中、L4は脱離基である] で示される化合物と反応させることにより調製できる。
れる化合物を式(11) [式中、L4は脱離基である] で示される化合物と反応させることにより調製できる。
L′としては、例えば、炭素数1〜6のアルコキノ、炭
素数1〜6のアルキルチオ、あるいはクロロまたはプロ
そのようなハロである。好適には、L4は炭素数1〜6
のアルコキシである。
素数1〜6のアルキルチオ、あるいはクロロまたはプロ
そのようなハロである。好適には、L4は炭素数1〜6
のアルコキシである。
RIGが水素である式(7)で示されろ化合物は、RI
Oか水素である式(8)で示される化合物をノアノアセ
トアミド(ケミッンエ・ベリッヒテ(Chem 。
Oか水素である式(8)で示される化合物をノアノアセ
トアミド(ケミッンエ・ベリッヒテ(Chem 。
Ber、)、98.3883(+965))と反応させ
ることにより調製できる。
ることにより調製できる。
R2が−NR’R5またはヒドラジノである式(1)で
示される化合物の医薬上許容される酸付加塩は式(1)
で示される化合物の対応する塩基から通常の方法で調製
してもよい。例えば、該塩基は炭素数1〜4のアルカノ
ール中て酸と反応させてもよいか、またはイオン交換樹
脂を用いてもよし・。式(1)で示される化合物の塩は
イオン交換樹脂で交換してもよい。医薬上許容されない
塩は医薬上許容される塩に変換できるために使用可能で
ある。
示される化合物の医薬上許容される酸付加塩は式(1)
で示される化合物の対応する塩基から通常の方法で調製
してもよい。例えば、該塩基は炭素数1〜4のアルカノ
ール中て酸と反応させてもよいか、またはイオン交換樹
脂を用いてもよし・。式(1)で示される化合物の塩は
イオン交換樹脂で交換してもよい。医薬上許容されない
塩は医薬上許容される塩に変換できるために使用可能で
ある。
式(1)で示される化合物の医薬上許容される塩基付加
塩は、標準方法、例えば式(1)で示される化合物の溶
液を塩基溶液と反応させることにより調製してもよい。
塩は、標準方法、例えば式(1)で示される化合物の溶
液を塩基溶液と反応させることにより調製してもよい。
以下、生物学試験、データおよび実施例により本発明を
さらに具体的に説明する。
さらに具体的に説明する。
気管支拡張−インビボ
ダンキン・ハートレイ(Dunkin )Iartle
y)株のオスのモルモット(500〜6009)をサガ
タル(Sagatal)(ベントパルビタールナトリウ
ム)を用いて麻酔した。古典的なコンツェット、ロッセ
ル(Kontetto−Rosser)技術の修飾を用
イテ気道抵抗を測定した(ジャーナル・オブ・ファーマ
コロジカル・メソッドQ、 Pharm、 Metho
ds)、13.309〜315、1985)、L146
619(9,11−メタネオエポキン−PGHt)を2
、5 nmol 7分の速度でiv、注入し、これに
より、気管支収縮の定常状態(底部気道から約120%
増大する)が生じfコ。
y)株のオスのモルモット(500〜6009)をサガ
タル(Sagatal)(ベントパルビタールナトリウ
ム)を用いて麻酔した。古典的なコンツェット、ロッセ
ル(Kontetto−Rosser)技術の修飾を用
イテ気道抵抗を測定した(ジャーナル・オブ・ファーマ
コロジカル・メソッドQ、 Pharm、 Metho
ds)、13.309〜315、1985)、L146
619(9,11−メタネオエポキン−PGHt)を2
、5 nmol 7分の速度でiv、注入し、これに
より、気管支収縮の定常状態(底部気道から約120%
増大する)が生じfコ。
試験下、i、v、ポーラス・インジェクションにより化
合物を投与し、その後の気管支収縮のピーク抑制を記録
した。
合物を投与し、その後の気管支収縮のピーク抑制を記録
した。
50%のU46619誘発気管支収縮を減少させるのに
必要な投与量の化合物をB D s oとして与えた。
必要な投与量の化合物をB D s oとして与えた。
実施例1.7.8.12.13.14.18.20.2
1,22および24の化合物は、0.4 El−3,8
5μmol/に9のBD、、値を有してL 1 f:。
1,22および24の化合物は、0.4 El−3,8
5μmol/に9のBD、、値を有してL 1 f:。
これらの結果(まインビボ気管支収縮活性を示す。
血管拡張−インビホ
オスのウィスター・ラット(3009)をナトリウム
5−エチル−5−(1−メチルプロピル)−2−チオバ
ルビッール酸塩/ナトリウムベンドパルビトン混合物(
各々62.5.22 、5 H/ kg)をi、p、麻
酔した。気管内にカニユーレ挿入し、該ラットは自発的
に0.富化(5m(!/分)した空気を吸い込んだ。
5−エチル−5−(1−メチルプロピル)−2−チオバ
ルビッール酸塩/ナトリウムベンドパルビトン混合物(
各々62.5.22 、5 H/ kg)をi、p、麻
酔した。気管内にカニユーレ挿入し、該ラットは自発的
に0.富化(5m(!/分)した空気を吸い込んだ。
頚動脈から血圧を記録し、化合物投与のために頚静脈内
にカニユーレ挿入した。電気毛布を用いて動物の体温を
37℃に推持した。腎動脈から遠位の工大静脈から腹部
大動脈を分離し、中央にカニュ−し挿入し、後締(hi
nd quarters)に一定の圧力で遠位に潅流す
るため潅流ポンプに血液を供給した。0.9%塩化ナト
リウム溶液に溶解し、pHを7.4に調整した5%牛血
清アルブミンで潅流回路を満たした。最初にポンプ速度
を10−10−l5分に設定し、後締潅流圧を組織回路
の圧力に調和させた。−旦設定すると、該圧力は残りの
試験中変化しなかった。後締の血管抵抗を変えるため、
ポンプ速度(後締の血流に等しい)を変えfこ。すべて
の化合物はポーラスi、v、とじて投与した。実施例1
の化合物により、51μmol/に9の投与量で後締の
血流が43,7%増大した。
にカニユーレ挿入した。電気毛布を用いて動物の体温を
37℃に推持した。腎動脈から遠位の工大静脈から腹部
大動脈を分離し、中央にカニュ−し挿入し、後締(hi
nd quarters)に一定の圧力で遠位に潅流す
るため潅流ポンプに血液を供給した。0.9%塩化ナト
リウム溶液に溶解し、pHを7.4に調整した5%牛血
清アルブミンで潅流回路を満たした。最初にポンプ速度
を10−10−l5分に設定し、後締潅流圧を組織回路
の圧力に調和させた。−旦設定すると、該圧力は残りの
試験中変化しなかった。後締の血管抵抗を変えるため、
ポンプ速度(後締の血流に等しい)を変えfこ。すべて
の化合物はポーラスi、v、とじて投与した。実施例1
の化合物により、51μmol/に9の投与量で後締の
血流が43,7%増大した。
抗アレルギー活性
ダンキン・ハートレイ株のオスのモルモット(250〜
300g)を、2rQの50M9スQ−’ i、p、の
i、p、インジェクションおよび0.2々Q s、c、
インジェクションによりオボアルブミンに感作させた。
300g)を、2rQの50M9スQ−’ i、p、の
i、p、インジェクションおよび0.2々Q s、c、
インジェクションによりオボアルブミンに感作させた。
3週間後、それらを60yy、に9−’のナトリウム・
ペンタバルビトンで麻酔した。気管内にカニユーレ挿入
し、動物は1分間に40呼吸数の速度で、かつ16zx
H9の初期気管潅流圧で呼吸した。呼吸回路のサイドア
ームに連結した変換器により気管潅流圧を測定した。血
圧測定のため、頚動脈内にカニユーレ挿入し、信号を用
いて瞬間速度計をスタートさせた。薬剤およびアレルゲ
ンを投入するために頚静脈内にカニユーレ挿入した。手
術後、動物を安静にし、ポーラスで薬剤をインビボ投与
した。引き続いて、薬剤処理の後、2.15または30
分間に抗原が誘発するように1ηkg−’のオボアルブ
ミンをインビボでインジェクションし、ピーク気管支収
縮反応を記録した。対照グループ用にオボアルブミンの
みを与えた。モルモットに対するある種のオボアルブミ
ン誘発を用い、各時間で試験数(n)は6とした。気管
支潅流圧の増加%を計算した。抗アレルギー活性を示す
以下の結欧州特許明細書第293063号に記載の方法
により、本発明の化合物のカルモジュリン不感性サイク
リックGMPホスホジェステラーゼとじての活性を測定
した。実施例1〜29および実施例31〜38の化合物
は0.2〜27μMのIC5゜値(酵素活性の50%抑
制に必要な抑制剤の濃度)を有していた。本発明の化合
物は、サイクリックAMPホスホジェステラーゼを抑制
しないという点で選択的であるという利点を有する(タ
イプII+)ものである。
ペンタバルビトンで麻酔した。気管内にカニユーレ挿入
し、動物は1分間に40呼吸数の速度で、かつ16zx
H9の初期気管潅流圧で呼吸した。呼吸回路のサイドア
ームに連結した変換器により気管潅流圧を測定した。血
圧測定のため、頚動脈内にカニユーレ挿入し、信号を用
いて瞬間速度計をスタートさせた。薬剤およびアレルゲ
ンを投入するために頚静脈内にカニユーレ挿入した。手
術後、動物を安静にし、ポーラスで薬剤をインビボ投与
した。引き続いて、薬剤処理の後、2.15または30
分間に抗原が誘発するように1ηkg−’のオボアルブ
ミンをインビボでインジェクションし、ピーク気管支収
縮反応を記録した。対照グループ用にオボアルブミンの
みを与えた。モルモットに対するある種のオボアルブミ
ン誘発を用い、各時間で試験数(n)は6とした。気管
支潅流圧の増加%を計算した。抗アレルギー活性を示す
以下の結欧州特許明細書第293063号に記載の方法
により、本発明の化合物のカルモジュリン不感性サイク
リックGMPホスホジェステラーゼとじての活性を測定
した。実施例1〜29および実施例31〜38の化合物
は0.2〜27μMのIC5゜値(酵素活性の50%抑
制に必要な抑制剤の濃度)を有していた。本発明の化合
物は、サイクリックAMPホスホジェステラーゼを抑制
しないという点で選択的であるという利点を有する(タ
イプII+)ものである。
実施例1
リミジン
2−プロポキンベンズアミジン(エタノール(50mg
)中のナトリウム(0,39)および2−プロポキシベ
ンズアミジン塩酸塩(2,779)から調製された)を
2−プロパツール(20+110中に溶解し、得られた
冷却した(2℃)溶液を冷却した(28C)エチル 4
−クロロ−2−メチルチオ−5−ピリミジンカルボン酸
塩(2g)の2−プロパツール(30ffff)中溶液
に添加した。反応混合物を2℃で2時間撹拌し、ついで
、周囲温度で一夜放置し、白色の粗生成物(1,189
、融点179〜18+’C)を得fこ。エタノールから
再結晶化して表題の化合物(0,92g、融点186〜
187°C)を得た。
)中のナトリウム(0,39)および2−プロポキシベ
ンズアミジン塩酸塩(2,779)から調製された)を
2−プロパツール(20+110中に溶解し、得られた
冷却した(2℃)溶液を冷却した(28C)エチル 4
−クロロ−2−メチルチオ−5−ピリミジンカルボン酸
塩(2g)の2−プロパツール(30ffff)中溶液
に添加した。反応混合物を2℃で2時間撹拌し、ついで
、周囲温度で一夜放置し、白色の粗生成物(1,189
、融点179〜18+’C)を得fこ。エタノールから
再結晶化して表題の化合物(0,92g、融点186〜
187°C)を得た。
実施例2
ジン
2−エトキシベンズアミジン(エタノール(+0肩12
)中のナトリウム(0,08g)および2−エトキンベ
ンズアミジン塩酸塩(0,709)から調製された)を
アセトニトリル(10Hρ)中に溶解し、得られた冷却
した(2℃)溶液を冷却しに(2℃)エチル4−クロロ
−2−メチルチオ−5−ピリミジンカルボン酸塩(0,
819)のアセトニトリル(10πQ)中@濁液に添加
した。反応:化合物を2℃で1時間撹拌した。トリエチ
ルアミン(0,359)を添加し、反応混合物を周囲温
度で21時間撹拌し、白色沈澱(0,229)を得、そ
れを濾過により収集した。
)中のナトリウム(0,08g)および2−エトキンベ
ンズアミジン塩酸塩(0,709)から調製された)を
アセトニトリル(10Hρ)中に溶解し、得られた冷却
した(2℃)溶液を冷却しに(2℃)エチル4−クロロ
−2−メチルチオ−5−ピリミジンカルボン酸塩(0,
819)のアセトニトリル(10πQ)中@濁液に添加
した。反応:化合物を2℃で1時間撹拌した。トリエチ
ルアミン(0,359)を添加し、反応混合物を周囲温
度で21時間撹拌し、白色沈澱(0,229)を得、そ
れを濾過により収集した。
濾液を減圧下で容積減少し、第2の固体産物(0゜41
9)を得た。生成物を合し、エタノールから再結晶化し
て表題の化合物(0,30?、融点2245〜2255
℃)を得た。
9)を得た。生成物を合し、エタノールから再結晶化し
て表題の化合物(0,30?、融点2245〜2255
℃)を得た。
実施例3
ジン
2−メトキンベンズアミジン(エタノール(2(1+(
)中のナトリウム(0,159)および2−メトキンベ
ンズアミノンメタンスルホン酸塩(1,70g)から調
製されf二)をアセトニトリル(20mg)中に溶解し
、得られた冷却した(2°C)溶液を冷却しT二(2℃
)エチル4−クロロ−2−メチルチオ−5ピリミジンカ
ルボン酸塩(2,,339)のアセトニトリル(20m
の中懸濁液に添加した。トリエチルアミン(0,669
)を添加し、反応混合物を2℃で1時間、周囲温度で1
8時間撹拌した。アセトニトリルを減圧下で除去し、水
(25FIQ)を添加した。
)中のナトリウム(0,159)および2−メトキンベ
ンズアミノンメタンスルホン酸塩(1,70g)から調
製されf二)をアセトニトリル(20mg)中に溶解し
、得られた冷却した(2°C)溶液を冷却しT二(2℃
)エチル4−クロロ−2−メチルチオ−5ピリミジンカ
ルボン酸塩(2,,339)のアセトニトリル(20m
の中懸濁液に添加した。トリエチルアミン(0,669
)を添加し、反応混合物を2℃で1時間、周囲温度で1
8時間撹拌した。アセトニトリルを減圧下で除去し、水
(25FIQ)を添加した。
混合物を冷却し、白色の固体を収集し、水で洗浄し、エ
タノールから再結晶化して表題の化合物(0゜469、
融点229〜231℃)を得た。
タノールから再結晶化して表題の化合物(0゜469、
融点229〜231℃)を得た。
実施例4
リミノン
エチル4−クロロ−2−メチルチオ−5−ピリミジンカ
ルボン酸塩(1,509)、ついでトリエチルアミン(
0,659)を、アセトニトリル(150IlIQ)中
の2−イソブトキノヘンズアミジン塩酸塩およびトリエ
チルアミン(0,65g)の撹拌混合物に添加しfコ。
ルボン酸塩(1,509)、ついでトリエチルアミン(
0,659)を、アセトニトリル(150IlIQ)中
の2−イソブトキノヘンズアミジン塩酸塩およびトリエ
チルアミン(0,65g)の撹拌混合物に添加しfコ。
反応混合物を5℃で15分間撹拌し、ついて周囲温度で
3日間撹拌した。固体(0,559)を濾過により収集
し、濾液を容積減少させて第2の固体産物(0,479
)を得た。該固体を合し、エタノールから再結晶化して
表題の化合物(0,579、融点185〜186℃)を
得几。
3日間撹拌した。固体(0,559)を濾過により収集
し、濾液を容積減少させて第2の固体産物(0,479
)を得た。該固体を合し、エタノールから再結晶化して
表題の化合物(0,579、融点185〜186℃)を
得几。
実施例5
実施例4と同様に、エチル4−クロロ−2−メチルナオ
ー5−ピリミジンカルボン酸塩(1,50g)と、アセ
トニトリル(5・Ox(1)中の2−イソブトキシベン
ズアミジン塩酸塩(1,459)およびトリエチルアミ
ン(t、30g)との反応により白色固体(1,189
)を得、それを収集してクロロホルム中に溶解させ、ク
ロロホルム溶液を2規定の塩酸で2回抽出した。該クロ
ロホルム溶液を減圧下で蒸発させ、残渣をエタノールか
ら再結晶化して表題の化合物(0,52g、融点186
〜187℃)を得た。
ー5−ピリミジンカルボン酸塩(1,50g)と、アセ
トニトリル(5・Ox(1)中の2−イソブトキシベン
ズアミジン塩酸塩(1,459)およびトリエチルアミ
ン(t、30g)との反応により白色固体(1,189
)を得、それを収集してクロロホルム中に溶解させ、ク
ロロホルム溶液を2規定の塩酸で2回抽出した。該クロ
ロホルム溶液を減圧下で蒸発させ、残渣をエタノールか
ら再結晶化して表題の化合物(0,52g、融点186
〜187℃)を得た。
中溶液に添加しf二。温Iを上げ、反応混合物を周囲温
度で一夜撹拌した。反応混合物の容積績を減圧下で蒸発
させることにより減少させ、固体(0゜96g)を得て
収集した。さらに濾液から生成物(0,45y)を沈澱
させた。合した生成物をエタノールから2回再結晶化し
て表題の化合物(340H9、融点205〜206℃)
を得た。
度で一夜撹拌した。反応混合物の容積績を減圧下で蒸発
させることにより減少させ、固体(0゜96g)を得て
収集した。さらに濾液から生成物(0,45y)を沈澱
させた。合した生成物をエタノールから2回再結晶化し
て表題の化合物(340H9、融点205〜206℃)
を得た。
リミジン
2−アリルオキシベンズアミノン(エタノール(100
x12)中のナトリウム(0,22g)および2−アリ
ルオキシベンズアミジン塩酸塩(2,009)から調製
された)をアセトニトリル(50mの中に溶解し、得ら
れた冷却した(2℃)溶液を冷却した(2℃)エチル4
−クロロ−2−メチルチオ−5−ピリミジンカルボン酸
塩(2,199)のアセトニトリル(503+12)ン
ン 7−メチルチオ−4−オキソ−2−(2−プロポキシフ
ェニル)−3、4−ジヒドロピリミド[4,5−dコピ
リミジン(1,559)を、圧力容器内のエタノール性
アンモニア(50IC)中で90℃で8時間、ついで1
45℃で8時間加熱した。冷却後、灰色の固体(0,6
49)を収集し、エタノールから再結晶化して表題の化
合物(0,299、融点261〜262℃)を得た。
x12)中のナトリウム(0,22g)および2−アリ
ルオキシベンズアミジン塩酸塩(2,009)から調製
された)をアセトニトリル(50mの中に溶解し、得ら
れた冷却した(2℃)溶液を冷却した(2℃)エチル4
−クロロ−2−メチルチオ−5−ピリミジンカルボン酸
塩(2,199)のアセトニトリル(503+12)ン
ン 7−メチルチオ−4−オキソ−2−(2−プロポキシフ
ェニル)−3、4−ジヒドロピリミド[4,5−dコピ
リミジン(1,559)を、圧力容器内のエタノール性
アンモニア(50IC)中で90℃で8時間、ついで1
45℃で8時間加熱した。冷却後、灰色の固体(0,6
49)を収集し、エタノールから再結晶化して表題の化
合物(0,299、融点261〜262℃)を得た。
実施例8
7−メチルアミノ−4−オキソ−2−(2−プロホキピ
リミジン 7−メチルチオ−4−オキソ−2−(2−プロポキシフ
ェニル)−3,4−ジヒドロピリミド[4、5−dlピ
リミジン(1,409)を、圧力容器内のメチルアミン
の工業用アルコール中溶液(33%、3M)中、90℃
で9時間処理した。反応混合物を減圧下で蒸発させてク
リーム状の固体を得、それをクロロホルム中に溶解しに
。有機溶媒を水で洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム
)、減圧下で蒸発させてクリーム状の固体を得た。クロ
ロホルム:メタノール(25:1)を用いてシリカから
溶離して粗生成物を得、それをエタノールから2回再結
晶化して表題の化合物(0,31、融点235〜236
℃)を得た。
リミジン 7−メチルチオ−4−オキソ−2−(2−プロポキシフ
ェニル)−3,4−ジヒドロピリミド[4、5−dlピ
リミジン(1,409)を、圧力容器内のメチルアミン
の工業用アルコール中溶液(33%、3M)中、90℃
で9時間処理した。反応混合物を減圧下で蒸発させてク
リーム状の固体を得、それをクロロホルム中に溶解しに
。有機溶媒を水で洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム
)、減圧下で蒸発させてクリーム状の固体を得た。クロ
ロホルム:メタノール(25:1)を用いてシリカから
溶離して粗生成物を得、それをエタノールから2回再結
晶化して表題の化合物(0,31、融点235〜236
℃)を得た。
一ピリミジン
7−メチルチオ−4−オキソ−2−(2−プロポキノフ
ェニル)−3,4−ジヒドロピリミド[4,5−d]ピ
リミジン(0,609)を、圧力容器内のジメチルアミ
ンの工業用アルコール中溶液(33%、20πQ)中、
90°Cで18時間処理した。冷却した反応混合物を減
圧下で蒸発させて固体を得、それを水性の水酸化ナトリ
ウム中に溶解した。濾過した水性溶液を濃塩酸数滴で中
和して淡黄色の固体を得、そイーを2−エタノールから
再結晶化して表題の化合物(0,33g、融点] 77
.5〜+78,5℃)を得た。
ェニル)−3,4−ジヒドロピリミド[4,5−d]ピ
リミジン(0,609)を、圧力容器内のジメチルアミ
ンの工業用アルコール中溶液(33%、20πQ)中、
90°Cで18時間処理した。冷却した反応混合物を減
圧下で蒸発させて固体を得、それを水性の水酸化ナトリ
ウム中に溶解した。濾過した水性溶液を濃塩酸数滴で中
和して淡黄色の固体を得、そイーを2−エタノールから
再結晶化して表題の化合物(0,33g、融点] 77
.5〜+78,5℃)を得た。
実施例10
リミジン
エタノール(30xff)中の7−メチルチオ−4−オ
キソ−2−(2−プロポキシフェニル)−3,4−ジヒ
ドロピリミド[4,5〜dコピリミジン(1,31f)
とヒドラジン水化物(31g)の撹拌混合物を還流下で
3時間加熱し黄色の沈澱を得た。反応混合物を−夜冷却
し、黄色の沈澱を収集し、それをエタノールおよび水で
洗浄して表題の化合物(0,809、融点219〜22
0℃)を得た。
キソ−2−(2−プロポキシフェニル)−3,4−ジヒ
ドロピリミド[4,5〜dコピリミジン(1,31f)
とヒドラジン水化物(31g)の撹拌混合物を還流下で
3時間加熱し黄色の沈澱を得た。反応混合物を−夜冷却
し、黄色の沈澱を収集し、それをエタノールおよび水で
洗浄して表題の化合物(0,809、融点219〜22
0℃)を得た。
メタノール(40iQ)中の7−ヒドラジノ−4−オキ
ソ−2−(2−プロポキシフェニル)−3,4−ジヒド
ロピリミド[4,5−d]ピリミジン(0,401?)
と酸化!l(0,329)の、混合物を周囲温度で18
時間、45〜50℃で24時間撹拌しf二。冷却した反
応混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をクロロホルムを用
いてノリ力・カラムから溶離した。合した生成物を含有
する画分を減圧下で蒸発させ白色固体を得、同様に調製
した他の試料(27z9)とともに2−プロパツールか
ら再結晶化して表題の化合物(136j!y、融点14
2〜143℃)を得た。
ソ−2−(2−プロポキシフェニル)−3,4−ジヒド
ロピリミド[4,5−d]ピリミジン(0,401?)
と酸化!l(0,329)の、混合物を周囲温度で18
時間、45〜50℃で24時間撹拌しf二。冷却した反
応混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をクロロホルムを用
いてノリ力・カラムから溶離した。合した生成物を含有
する画分を減圧下で蒸発させ白色固体を得、同様に調製
した他の試料(27z9)とともに2−プロパツールか
ら再結晶化して表題の化合物(136j!y、融点14
2〜143℃)を得た。
ジフェニル)−3,4−ジヒドロピリミド[4、5−d
]−ピリミジン 実施例9と同様に、7−メチルチオ−4−オキソ−2−
(2−プロポキシフェニル)−3,4−ジヒドロピリミ
ド[4、5−d]ピリミジン(0,609)とエタノー
ル(20iC)中の33%エチルアミン(0,31)の
反応により表題の化合物(0,299、融点181−1
82℃)を得た(エタノール/水、ついでエタノールか
ら再結晶化して)。
]−ピリミジン 実施例9と同様に、7−メチルチオ−4−オキソ−2−
(2−プロポキシフェニル)−3,4−ジヒドロピリミ
ド[4、5−d]ピリミジン(0,609)とエタノー
ル(20iC)中の33%エチルアミン(0,31)の
反応により表題の化合物(0,299、融点181−1
82℃)を得た(エタノール/水、ついでエタノールか
ら再結晶化して)。
実施例13
エタノール(20mQ)中の7−メチルチオ−4−オキ
ソ−2−(2−プロポキシフェニル)−3,4−ジヒド
ロピリミド[4,5−dllピリジン(0,609)と
エタノールアミン(0,25iQ)の撹拌混合物を還流
下で19時間加熱した。さらにエタノールアミン(0,
75村)を添加し、還流下で16時間撹拌した。冷却し
た反応混合物から沈澱した白色の結晶性固体を収集し、
冷たいエタノールで洗浄し、エタノールから再結晶化し
て表題の化合物(0389、融点204〜205.5℃
)を得fこ)。
ソ−2−(2−プロポキシフェニル)−3,4−ジヒド
ロピリミド[4,5−dllピリジン(0,609)と
エタノールアミン(0,25iQ)の撹拌混合物を還流
下で19時間加熱した。さらにエタノールアミン(0,
75村)を添加し、還流下で16時間撹拌した。冷却し
た反応混合物から沈澱した白色の結晶性固体を収集し、
冷たいエタノールで洗浄し、エタノールから再結晶化し
て表題の化合物(0389、融点204〜205.5℃
)を得fこ)。
実施例14
ジン
実施例3と同様に、アセトニトリル(25+Q)中のエ
チル4−クロロ−2−エチル−5−ピリミジンカルボン
酸塩(0,869)と、2−プロポキシベンズアミジン
(エタノール(10if2)中のナトリウム(0109
)および2−プロポキンベンズアミジンメタンスルホン
酸塩(1,20g)から調製した)およびトリエチルア
ミン(0,49)との周囲温度における3日間の反応に
より粗生成物を得、それを2−プロパノ−ルーエーテル
から2回再結晶化して表題の化合物(95mg、融点1
18〜119℃)を得た。
チル4−クロロ−2−エチル−5−ピリミジンカルボン
酸塩(0,869)と、2−プロポキシベンズアミジン
(エタノール(10if2)中のナトリウム(0109
)および2−プロポキンベンズアミジンメタンスルホン
酸塩(1,20g)から調製した)およびトリエチルア
ミン(0,49)との周囲温度における3日間の反応に
より粗生成物を得、それを2−プロパノ−ルーエーテル
から2回再結晶化して表題の化合物(95mg、融点1
18〜119℃)を得た。
実施例15
リミジン
実施例8と同様に、7−メチルチオ−2−(2−メトキ
ンフェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロピリミド
[4、5−d]ピリミジン(0,759)と工業用アル
コール(25Rυ中の33%エチルアミン(0,329
)の18時間の反応により表題の化合物(0,38g、
融点265〜267°C)を得た(メタノールから2回
再結晶化して)。
ンフェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロピリミド
[4、5−d]ピリミジン(0,759)と工業用アル
コール(25Rυ中の33%エチルアミン(0,329
)の18時間の反応により表題の化合物(0,38g、
融点265〜267°C)を得た(メタノールから2回
再結晶化して)。
−c13ピリミジン
実施例3と同様に、アセトニトリル(25x(1)中の
エチル4−クロロ−2−フェニル−5−ピリミジンカル
ボン酸塩(1,759)と、2−プロポキシベンズアミ
ジン(エタノール(10ffQ)中のナトリウム(0,
109)および2−プロポキシベンズアミジンメタンス
ルホン酸塩(1,20g)から調製した)およびトリエ
チルアミン(0,49)の周囲温度における3日間の反
応により粗生成物を得、それをメタノールから再結晶化
して表題の化合物(0,529、融点203〜204℃
)を得た。
エチル4−クロロ−2−フェニル−5−ピリミジンカル
ボン酸塩(1,759)と、2−プロポキシベンズアミ
ジン(エタノール(10ffQ)中のナトリウム(0,
109)および2−プロポキシベンズアミジンメタンス
ルホン酸塩(1,20g)から調製した)およびトリエ
チルアミン(0,49)の周囲温度における3日間の反
応により粗生成物を得、それをメタノールから再結晶化
して表題の化合物(0,529、融点203〜204℃
)を得た。
リミジン
ピリジン(2Off&)中の7−メチルチオ−4−オキ
ソ−2−(2−プロポキシフェニル)−3,4−ジヒド
ロピリミド[4、5−dlピリミジン(0,609)と
モルホリン(1,259)の撹拌溶液を還流下で45時
間加熱した。反応混合物を減圧下で蒸発させて粗生成物
を得、それを水で洗浄し、メタノールから2回再結晶化
して表題の化合物(0,25g、融点175〜177℃
)を得た。
ソ−2−(2−プロポキシフェニル)−3,4−ジヒド
ロピリミド[4、5−dlピリミジン(0,609)と
モルホリン(1,259)の撹拌溶液を還流下で45時
間加熱した。反応混合物を減圧下で蒸発させて粗生成物
を得、それを水で洗浄し、メタノールから2回再結晶化
して表題の化合物(0,25g、融点175〜177℃
)を得た。
実施例18
クロプロピルアミン(1、2m(1)の撹拌混合物を圧
力容器中、90℃で18時間加熱した。さらにシクロプ
ロピルアミン(13112)を添加し、反応混合物を圧
力容器中、100℃で18時間、ついで120℃で20
時間撹拌した。冷却した反応混合物を減圧下で蒸発させ
て残渣を得、それを1規定の水酸化ナトリウム中に溶解
した。得られた溶液を木炭で処理し、濾過し、濃塩酸を
添加して中和し、それにより粗生成物が沈澱した。該粗
生成物をクロロホルムを用いてシリカカラムから溶離し
、生成物を含有する合した画分を減圧下で蒸発させて残
渣を得た。これをメタノールから2回再結晶化して表題
の化合物<0.239、融点207.5〜208.3℃
)を得た。
力容器中、90℃で18時間加熱した。さらにシクロプ
ロピルアミン(13112)を添加し、反応混合物を圧
力容器中、100℃で18時間、ついで120℃で20
時間撹拌した。冷却した反応混合物を減圧下で蒸発させ
て残渣を得、それを1規定の水酸化ナトリウム中に溶解
した。得られた溶液を木炭で処理し、濾過し、濃塩酸を
添加して中和し、それにより粗生成物が沈澱した。該粗
生成物をクロロホルムを用いてシリカカラムから溶離し
、生成物を含有する合した画分を減圧下で蒸発させて残
渣を得た。これをメタノールから2回再結晶化して表題
の化合物<0.239、融点207.5〜208.3℃
)を得た。
実施例19
エタノール(20112)中の7−メチルチオ−4−オ
キソ−2−(2−プロポキシフェニル)−3,4−ジヒ
ドロピリミド[4,5−d]ピリミジン(0,609)
とシピリミジン 7−アミノー4−オキソ−2−(2−プロポキシフェニ
ル)−3,4−ジヒドロピリミド[4,5−d]ピリミ
ジン(0,599)と無水酢酸(5jFd)の撹拌混合
物を還流下で1.5時間加熱した。過剰の無水酢酸を減
圧下で除去しrこ。固体残渣を水で洗浄し、熱いメタノ
ールでトリチュレートして表題の化合物(0,57g、
融点273〜274℃)を得た。
キソ−2−(2−プロポキシフェニル)−3,4−ジヒ
ドロピリミド[4,5−d]ピリミジン(0,609)
とシピリミジン 7−アミノー4−オキソ−2−(2−プロポキシフェニ
ル)−3,4−ジヒドロピリミド[4,5−d]ピリミ
ジン(0,599)と無水酢酸(5jFd)の撹拌混合
物を還流下で1.5時間加熱した。過剰の無水酢酸を減
圧下で除去しrこ。固体残渣を水で洗浄し、熱いメタノ
ールでトリチュレートして表題の化合物(0,57g、
融点273〜274℃)を得た。
実施例20
7−メチルチオ−4−オキソ−2−(2−プロポキシフ
ェニル)−3,4−ジヒドロピリミド[4,5−d]ピ
リミジン(0,459)とエタノール(15好)中の3
−アミノ−1−プロパツール(0,98g)の反応によ
り表題の化合物(0,319、融点185〜186℃)
を得た(エタノールから再結晶化して)。
ェニル)−3,4−ジヒドロピリミド[4,5−d]ピ
リミジン(0,459)とエタノール(15好)中の3
−アミノ−1−プロパツール(0,98g)の反応によ
り表題の化合物(0,319、融点185〜186℃)
を得た(エタノールから再結晶化して)。
実施例22
−ピリミジン
実施例9と同様に、7−メチルチオ−4−オキソ−2−
(2−プロポキシフェニル)−3,4−ジヒドロピリミ
ド[4,5−d]ピリミジン(0,609)とエタノー
ル(20zd)中のn−プロピルアミン(1,449)
の反応により表題の化合物(0,469、融点!85〜
187℃)を得た(エタノールから再結晶化して)。
(2−プロポキシフェニル)−3,4−ジヒドロピリミ
ド[4,5−d]ピリミジン(0,609)とエタノー
ル(20zd)中のn−プロピルアミン(1,449)
の反応により表題の化合物(0,469、融点!85〜
187℃)を得た(エタノールから再結晶化して)。
実施例21
実施例13と同様に、エタノール(15m12)中の7
−メチルチオ−4−オキソ−2−(2−プロポキシフェ
ニル)−3,4−ジヒドロピリミド[4,5−d]ピリ
ミジン(0,411i+)とメトキシエチルアミン(1
,049)の反応により表題の化合物(0,389、融
点193〜194℃)を得た(メタノールから2回再結
晶化して)。
−メチルチオ−4−オキソ−2−(2−プロポキシフェ
ニル)−3,4−ジヒドロピリミド[4,5−d]ピリ
ミジン(0,411i+)とメトキシエチルアミン(1
,049)の反応により表題の化合物(0,389、融
点193〜194℃)を得た(メタノールから2回再結
晶化して)。
実施例13と同様に、エタノール(t5jI+り中のピ
リミドl−4,5−d]ビリミンン 実施例13と同様に、エタノール(20Mの中の7−メ
チルチオ−4−オキソ−2−(2−プロポキシフェニル
)−3,4−ジヒドロピリミド[4、5−d]ピリミジ
ン(0,49g)とエタノール(20IQ)中のN、N
ツメチルエチレンジアミン(1,249)の反応により
表題の化合物(0,469、融点181〜182’C)
を得た(メタノールから再結晶化して)。
リミドl−4,5−d]ビリミンン 実施例13と同様に、エタノール(20Mの中の7−メ
チルチオ−4−オキソ−2−(2−プロポキシフェニル
)−3,4−ジヒドロピリミド[4、5−d]ピリミジ
ン(0,49g)とエタノール(20IQ)中のN、N
ツメチルエチレンジアミン(1,249)の反応により
表題の化合物(0,469、融点181〜182’C)
を得た(メタノールから再結晶化して)。
実施例13と同様に、エタノール(15,vQ)中の7
−メチルチオ−4−オキソ−2−(2−プロポキシフェ
ニル)−3,4−ジヒドロピリミド[4,5−d]ピリ
ミジン(0,411+)と1−アミノ−2−プロパツー
ル(097g)の40時間の反応により表題の化合物(
0゜379、融点212.5〜214°C)を得た(メ
タノールから再結晶化して)。
−メチルチオ−4−オキソ−2−(2−プロポキシフェ
ニル)−3,4−ジヒドロピリミド[4,5−d]ピリ
ミジン(0,411+)と1−アミノ−2−プロパツー
ル(097g)の40時間の反応により表題の化合物(
0゜379、融点212.5〜214°C)を得た(メ
タノールから再結晶化して)。
実施例25
7−(3−メチルチオプロピルアミノン−実施例13と
同様に、エタノール(15xf7)中の7−メチルチオ
−4−オキソ−2−(2−プロポキシフェニル)−3.
4−ジヒドロピリミド[4 、 5−d]ピリミジン(
0.799)とメチルチオプロピルアミン(050g)
の40時間の反応により粗生成物を得、それを40〜6
0°の石油エーテル、クロロホルムを用いたシリカから
の溶#(勾配溶M)により表題の化合物(0.52g、
融点173〜174°C)を得た(メタノールから再結
晶化して)。
同様に、エタノール(15xf7)中の7−メチルチオ
−4−オキソ−2−(2−プロポキシフェニル)−3.
4−ジヒドロピリミド[4 、 5−d]ピリミジン(
0.799)とメチルチオプロピルアミン(050g)
の40時間の反応により粗生成物を得、それを40〜6
0°の石油エーテル、クロロホルムを用いたシリカから
の溶#(勾配溶M)により表題の化合物(0.52g、
融点173〜174°C)を得た(メタノールから再結
晶化して)。
エタノール(tstQ)中の7−メチルチオ−4−オキ
ソ−2−(2−プロポキシフェニル)−3.4−ジヒド
ロピリミド[4 、 5−d]ピリミジン(0.49i
j)とエチレンジアミン(0.909)の撹拌溶液を還
流下で21時間加熱した。エタノールを減圧下で除去し
、残渣を1規定の塩酸中に1容解した。酸性溶液をクロ
ロホルム(3 x I Ox□で抽出し、2規定の水酸
化ナトリウムで中和しくpH6〜7)、減圧下で蒸発さ
せて粗生成物を得、それをメタノールから再結晶化して
表題の化合物(0.28g、融点210〜212℃)を
得た。
ソ−2−(2−プロポキシフェニル)−3.4−ジヒド
ロピリミド[4 、 5−d]ピリミジン(0.49i
j)とエチレンジアミン(0.909)の撹拌溶液を還
流下で21時間加熱した。エタノールを減圧下で除去し
、残渣を1規定の塩酸中に1容解した。酸性溶液をクロ
ロホルム(3 x I Ox□で抽出し、2規定の水酸
化ナトリウムで中和しくpH6〜7)、減圧下で蒸発さ
せて粗生成物を得、それをメタノールから再結晶化して
表題の化合物(0.28g、融点210〜212℃)を
得た。
配溶離) L r=。生成物を含有する合した画分を減
圧下で蒸発さけ、残渣をイソプロパツールから再結晶化
して表題の化合物(1 、7 39、融点188〜18
9℃)を得た。
圧下で蒸発さけ、残渣をイソプロパツールから再結晶化
して表題の化合物(1 、7 39、融点188〜18
9℃)を得た。
冷たい(2℃)7−(3−メチルスルフィニルプロピル
アミノ)−4−オキソ−2−(2−プロポキシフェニル
)−3.4−ジヒドロピリミド[4.5−d]ピリミジ
ン(1.849)およびm−クロロペルオキシ安息香酸
(0.979)のジクロロメタン(180酎)中溶液を
撹拌しながら周囲温度まで暖めた。該溶液を周囲温度で
18時間撹拌し、10日間放置した。反応混合物を減圧
下で蒸発させ、残渣をクロロホルム:メタノールを用い
たシリカカラムからの溶離(勾7−(3−メチルスルフ
ィニルプロピルアミノ)4−オキソ−2−(2−プロポ
キシフェニル)−3.4ジヒドロピリミド[4 、 5
−d]ピリミジン(0.809)およびm−クロロペル
オキシ安息香酸(0.409)のジクロロメタン(50
+Q)中溶液を周囲温度で24時間撹拌した。この間に
ざらにm−クロロペルオキシ安息香酸(約200u)を
2回に分けて添加した。
アミノ)−4−オキソ−2−(2−プロポキシフェニル
)−3.4−ジヒドロピリミド[4.5−d]ピリミジ
ン(1.849)およびm−クロロペルオキシ安息香酸
(0.979)のジクロロメタン(180酎)中溶液を
撹拌しながら周囲温度まで暖めた。該溶液を周囲温度で
18時間撹拌し、10日間放置した。反応混合物を減圧
下で蒸発させ、残渣をクロロホルム:メタノールを用い
たシリカカラムからの溶離(勾7−(3−メチルスルフ
ィニルプロピルアミノ)4−オキソ−2−(2−プロポ
キシフェニル)−3.4ジヒドロピリミド[4 、 5
−d]ピリミジン(0.809)およびm−クロロペル
オキシ安息香酸(0.409)のジクロロメタン(50
+Q)中溶液を周囲温度で24時間撹拌した。この間に
ざらにm−クロロペルオキシ安息香酸(約200u)を
2回に分けて添加した。
溶液を希釈した水性の炭酸水素ナトリウム(3×25村
)で洗浄し、合した洗液を少量のジクロロメタンで逆抽
出した。合した有機層を水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネ
シウム)し、減圧下で蒸発させて残渣を得た。これをメ
タノールから3回再結晶化して表題の化合物(0,51
9、融点222〜223℃)を得た。
)で洗浄し、合した洗液を少量のジクロロメタンで逆抽
出した。合した有機層を水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネ
シウム)し、減圧下で蒸発させて残渣を得た。これをメ
タノールから3回再結晶化して表題の化合物(0,51
9、融点222〜223℃)を得た。
実施例29
リミジン
7−メチルチオ−4−オキソ−2−(2−プロポキシフ
ェニル)−3,4−ジヒドロピリミド[4,5−d]ピ
リミジン(0,669)およびメタノール(0,269
)を水素化ナトリウム(0,389,50%の油中懸濁
液)の乾燥ジメチルスルホキシド(15Il!12)中
撹拌懸濁液に添加した。混合物を周囲温度で1.5時間
、70〜80℃で18時間撹拌した。冷却した反応混合
物を水(500xC)中に注ぎ、氷酢酸(0,48m1
2)を添加し、混合物をクロロホルム(200rx(1
,ついで2X100ズQ)で抽出した。合した抽出物を
水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、減圧下で蒸
発させて固体を得、それをエーテルおよび40〜60′
の石油エーテルで連続洗浄し、ジメチルホルムアミド:
水から再結晶化して粗生成物(0,18g)を得た。こ
れを同様に調製した他の試料(0,24f/)とともに
クロロホルムおよびクロロホルム中の10%メタノール
を用いたシリカカラムから溶離した。生成物を含有する
合した両分を減圧下で蒸発させ、残渣をジメチルホルム
アミド:希塩酸から再結晶化して表題の化合物(0,1
59、融点271〜273℃、分解)を得た。
ェニル)−3,4−ジヒドロピリミド[4,5−d]ピ
リミジン(0,669)およびメタノール(0,269
)を水素化ナトリウム(0,389,50%の油中懸濁
液)の乾燥ジメチルスルホキシド(15Il!12)中
撹拌懸濁液に添加した。混合物を周囲温度で1.5時間
、70〜80℃で18時間撹拌した。冷却した反応混合
物を水(500xC)中に注ぎ、氷酢酸(0,48m1
2)を添加し、混合物をクロロホルム(200rx(1
,ついで2X100ズQ)で抽出した。合した抽出物を
水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、減圧下で蒸
発させて固体を得、それをエーテルおよび40〜60′
の石油エーテルで連続洗浄し、ジメチルホルムアミド:
水から再結晶化して粗生成物(0,18g)を得た。こ
れを同様に調製した他の試料(0,24f/)とともに
クロロホルムおよびクロロホルム中の10%メタノール
を用いたシリカカラムから溶離した。生成物を含有する
合した両分を減圧下で蒸発させ、残渣をジメチルホルム
アミド:希塩酸から再結晶化して表題の化合物(0,1
59、融点271〜273℃、分解)を得た。
実施例30
−d]ピリミジン
7−メチルチオ−4−オキソ−2−(2−プロホキフェ
ニル)−3,4−ジヒドロピロミド[4,5−d]ピリ
ミジン(3,09)およびm−クロロペルオキシ安息香
酸(3,89)のジクロロメタン(180xQ)中溶液
を周囲温度で3時間撹拌し、ついで3日間放置した。
ニル)−3,4−ジヒドロピロミド[4,5−d]ピリ
ミジン(3,09)およびm−クロロペルオキシ安息香
酸(3,89)のジクロロメタン(180xQ)中溶液
を周囲温度で3時間撹拌し、ついで3日間放置した。
溶液を希薄水性炭酸水素ナトリウム(3X751111
2)で洗浄し、合した洗液をジクロロメタン(2X25
112)抽出した。合した有機層を水およびブラインで
連続洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、減圧下で蒸
発させて粗生成物を得、それをアセトニトリルから再結
晶化して表題の化合物(2,01g、融点217〜21
9℃)を得た。
2)で洗浄し、合した洗液をジクロロメタン(2X25
112)抽出した。合した有機層を水およびブラインで
連続洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、減圧下で蒸
発させて粗生成物を得、それをアセトニトリルから再結
晶化して表題の化合物(2,01g、融点217〜21
9℃)を得た。
実施例31
一ピリミジン
7−メチルスルホニル−4−オキソ−2−(2−プロホ
キフェニル)−3,4−ジヒドロピロミド[4,5−d
]ピリミジン(229mg)およびジエチルアミン(4
20m9)のジクロロメタン(8y、Q)中溶液を周囲
温度で3時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル
:クロロホルム(4:l)を用いたシリカ・カラムか溶
離し、生成物を含有する合した画分を減圧下で蒸発させ
て油を得、それを40〜60°の石油エーテルでトリチ
ュレートして表題の化合物(82、5mg、融点116
〜117℃)を得た。
キフェニル)−3,4−ジヒドロピロミド[4,5−d
]ピリミジン(229mg)およびジエチルアミン(4
20m9)のジクロロメタン(8y、Q)中溶液を周囲
温度で3時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル
:クロロホルム(4:l)を用いたシリカ・カラムか溶
離し、生成物を含有する合した画分を減圧下で蒸発させ
て油を得、それを40〜60°の石油エーテルでトリチ
ュレートして表題の化合物(82、5mg、融点116
〜117℃)を得た。
実施例32
ドロピロミド[4,5−diピリミジン7−メチルスル
ホニル−4−オキソ−2−(2−プロホキフェニル)−
3,4−ジヒドロピロミド[4、5−d〕ピリミジン(
1,09)、β−アラニンエチルエステル塩酸塩(1,
109)およびトリエチルアミン(0,739)のジク
ロロメタン(20iQ)中溶液を周囲温度で2.5時間
撹拌した。反応混合物を希塩酸(20J112)、つい
で水(toxc)で抽出し、抽出物をジクロロメタン(
10z(2)で逆洗浄した。合した有機油物を乾燥しく
硫酸マグネシウム)、減圧下で蒸発させて粗生成物を得
、それをエタノールから再結晶化して表題の化合物(0
,839、融点142〜143℃)を得た。
ホニル−4−オキソ−2−(2−プロホキフェニル)−
3,4−ジヒドロピロミド[4、5−d〕ピリミジン(
1,09)、β−アラニンエチルエステル塩酸塩(1,
109)およびトリエチルアミン(0,739)のジク
ロロメタン(20iQ)中溶液を周囲温度で2.5時間
撹拌した。反応混合物を希塩酸(20J112)、つい
で水(toxc)で抽出し、抽出物をジクロロメタン(
10z(2)で逆洗浄した。合した有機油物を乾燥しく
硫酸マグネシウム)、減圧下で蒸発させて粗生成物を得
、それをエタノールから再結晶化して表題の化合物(0
,839、融点142〜143℃)を得た。
実施例33
実施例32と同様に、ジクロロメタン(15ffff)
中で7−メチルスルホニル−4−オキソ−2−(2−プ
ロホキフェニル)−3,4−ジヒドロピロミド[4゜5
−d]ピリミジン(0,86y’l、グリシンエチルエ
ステル塩酸塩(0,65g)およびトリエチルアミン(
o、479)を反応させることにより表題の化合物(0
,389、融点1745〜176°C)を得た(エタノ
ール、水から再結晶化して)。
中で7−メチルスルホニル−4−オキソ−2−(2−プ
ロホキフェニル)−3,4−ジヒドロピロミド[4゜5
−d]ピリミジン(0,86y’l、グリシンエチルエ
ステル塩酸塩(0,65g)およびトリエチルアミン(
o、479)を反応させることにより表題の化合物(0
,389、融点1745〜176°C)を得た(エタノ
ール、水から再結晶化して)。
7−(2−エトキシカルボニルエチルアミノ)−4オキ
ソ−2−(2−プロホキフェニル)−3,4−ジヒドロ
ピロミド[4、5−d]ピリミジン(0,539)の1
規定水酸化ナトリウム(5mQ)中溶液を周囲温度で2
時間撹拌した。反応混合物を濃塩酸で酸性化することに
より沈澱を生じ、それをエタノール:水から再結晶化し
て表題の化合物(0,42g、融点227〜228℃)
を得た。
ソ−2−(2−プロホキフェニル)−3,4−ジヒドロ
ピロミド[4、5−d]ピリミジン(0,539)の1
規定水酸化ナトリウム(5mQ)中溶液を周囲温度で2
時間撹拌した。反応混合物を濃塩酸で酸性化することに
より沈澱を生じ、それをエタノール:水から再結晶化し
て表題の化合物(0,42g、融点227〜228℃)
を得た。
実施例35
7−(カルボキシメチルアミン)−4−オキソ−2−(
2プロポキシフエニル)−3,4−ジヒドロピロミド[
4,、5−d]ビリミノン 実施例34と同様に、7−(エトキンカルボニルメチル
アミノ)−4−オキソ−2−(2−プロホキフェニル)
−3,4−ジヒドロピロミド[4、5−d]ピリミジン
(0,549)と1規定の水酸化ナトリウム(5肩Q)
を反応させることにより表題の化合物(0,419、融
点252〜2535°C)を得た(エタノール水から再
結晶化して)。
2プロポキシフエニル)−3,4−ジヒドロピロミド[
4,、5−d]ビリミノン 実施例34と同様に、7−(エトキンカルボニルメチル
アミノ)−4−オキソ−2−(2−プロホキフェニル)
−3,4−ジヒドロピロミド[4、5−d]ピリミジン
(0,549)と1規定の水酸化ナトリウム(5肩Q)
を反応させることにより表題の化合物(0,419、融
点252〜2535°C)を得た(エタノール水から再
結晶化して)。
実施例36
ジン
7−メチルスルホニル−4−オキソ−2−(2−プロホ
キフェニル)−3,4−ジヒドロピロミド[4f−d]
ピリミジン(0,509)のナトリウムエトキシド溶液
(ナトリウム(0,16g)およびエタノール(25m
Q)から調製した)溶液中溶液を周囲温度で1゜5時間
撹拌した。反応混合物を冷却し、氷酢酸(0,429)
で酸性化することにより沈澱を生じ、それをエタノール
から再結晶化して表題の化合物(0,2’l、融点19
6〜1975°C)を得f二。
キフェニル)−3,4−ジヒドロピロミド[4f−d]
ピリミジン(0,509)のナトリウムエトキシド溶液
(ナトリウム(0,16g)およびエタノール(25m
Q)から調製した)溶液中溶液を周囲温度で1゜5時間
撹拌した。反応混合物を冷却し、氷酢酸(0,429)
で酸性化することにより沈澱を生じ、それをエタノール
から再結晶化して表題の化合物(0,2’l、融点19
6〜1975°C)を得f二。
ジン
実施例36と同様に、7−メドキシスル主ニル4−オキ
ソー2−(2−プロホキフェニル)−3,4−ジヒドロ
ピロミド[4,、5−d]ピリミジン(0,501りと
ナトリウムメトキッド(ナトリウム(0,169)およ
びメタノール(2Off□から調製しん)を反応させる
ことにより表題の化合物(0,29g、融点231〜2
32℃)を得た(メタノールから再結晶化して)。
ソー2−(2−プロホキフェニル)−3,4−ジヒドロ
ピロミド[4,、5−d]ピリミジン(0,501りと
ナトリウムメトキッド(ナトリウム(0,169)およ
びメタノール(2Off□から調製しん)を反応させる
ことにより表題の化合物(0,29g、融点231〜2
32℃)を得た(メタノールから再結晶化して)。
(0,739)のジクロロメタン(15m+り中溶液を
周囲温度で48時間撹拌し、ついで4日間放置しに。
周囲温度で48時間撹拌し、ついで4日間放置しに。
黄色固体を得、濾過により収集し、ジクロロメタンで洗
浄した。濾液を希塩酸(15x(り、ついで水(10W
j)で洗浄し、水性層をジクロロメタン(2x7.5x
ので抽出した。合した有機層を乾燥(硫酸マグネンウム
)し、減圧下で蒸発させて粗生成物を得た。これをジエ
チルエーテル:クロロホルム(4・1)を用いてンリカ
・カラムから溶離し、生成物を含有する合した画分を減
圧下で蒸発させて残渣を得、それをイソプロパツールか
ら再結晶化して表題の化合物(0,13g、融点214
〜2]5゜5℃)を得た。
浄した。濾液を希塩酸(15x(り、ついで水(10W
j)で洗浄し、水性層をジクロロメタン(2x7.5x
ので抽出した。合した有機層を乾燥(硫酸マグネンウム
)し、減圧下で蒸発させて粗生成物を得た。これをジエ
チルエーテル:クロロホルム(4・1)を用いてンリカ
・カラムから溶離し、生成物を含有する合した画分を減
圧下で蒸発させて残渣を得、それをイソプロパツールか
ら再結晶化して表題の化合物(0,13g、融点214
〜2]5゜5℃)を得た。
寒皇凱39
7−メチルスルホニル−4−オキソ−2−(2−プロホ
キフェニル)−3,4−ジヒドロピロミド[4,5−d
]ピリミジン(0,72g)およびトリエチルアミンリ
ミジン 実施例36と同様に、7−メチルスルホニル−4−オキ
ソ−2−(2−プロホキフェニル)−3,4−ジヒドロ
ピロミド[4,5−d]ピリミジン(0,549)とナ
トリウムプロポキシド(ナトリウム(0,179)およ
びn−プロパツール(25m12)から調製した)を反
応させることにより表題の化合物(0,199、融点1
57〜158℃)を得た(n−プロパツールから再結晶
化して)。
キフェニル)−3,4−ジヒドロピロミド[4,5−d
]ピリミジン(0,72g)およびトリエチルアミンリ
ミジン 実施例36と同様に、7−メチルスルホニル−4−オキ
ソ−2−(2−プロホキフェニル)−3,4−ジヒドロ
ピロミド[4,5−d]ピリミジン(0,549)とナ
トリウムプロポキシド(ナトリウム(0,179)およ
びn−プロパツール(25m12)から調製した)を反
応させることにより表題の化合物(0,199、融点1
57〜158℃)を得た(n−プロパツールから再結晶
化して)。
実施例40
−d]ピリミジン
実施例31と同様に、ジクロロメタン(10iQ)中で
7−メチルスルホニル−4−オキソ−2−(2−プロホ
キフェニル)−3,4−ジヒドロピロミド[4゜5−d
]ピリミジン(0,409)とジプロピルアミン(0,
749)を反応させることにより表題の化合物(88j
!9、融点123〜124°C)を得た(ンクロヘキサ
ンから再結晶化して)。
7−メチルスルホニル−4−オキソ−2−(2−プロホ
キフェニル)−3,4−ジヒドロピロミド[4゜5−d
]ピリミジン(0,409)とジプロピルアミン(0,
749)を反応させることにより表題の化合物(88j
!9、融点123〜124°C)を得た(ンクロヘキサ
ンから再結晶化して)。
実施例31と同様に、ジクロロメタン(12ia)中で
7−メチルスルホニル−4−オキソ−2−(2−プロホ
キフェニル)−3,4−ジヒドロピロミド[4゜5−d
〕ピリミジン(0,409)と2−(エチルアミノ)エ
タノール(0,649)を反応させることにより表題の
化合物(137mg、融点141−142℃)を得た(
イソプロパノ−ルーエーテルから再結晶化して)。
7−メチルスルホニル−4−オキソ−2−(2−プロホ
キフェニル)−3,4−ジヒドロピロミド[4゜5−d
〕ピリミジン(0,409)と2−(エチルアミノ)エ
タノール(0,649)を反応させることにより表題の
化合物(137mg、融点141−142℃)を得た(
イソプロパノ−ルーエーテルから再結晶化して)。
実施例41
7−ジプロピルアミノ−4−オキソ−2−(2−プロポ
キシフェニル)−3,4−ジヒドロピロミド[4,5実
施例31と同様に、7−メチルスルホニル−4−オキソ
−2−(2−プロホキフェニル)−3,4−ジヒドロピ
ロミド[4、5−d]ピリミジン(0,409)とフェ
ニチルアミンを反応させることにより表題の化合物を得
た。
キシフェニル)−3,4−ジヒドロピロミド[4,5実
施例31と同様に、7−メチルスルホニル−4−オキソ
−2−(2−プロホキフェニル)−3,4−ジヒドロピ
ロミド[4、5−d]ピリミジン(0,409)とフェ
ニチルアミンを反応させることにより表題の化合物を得
た。
X監肚土l
経口投与用の医薬組成物は以下のものを合することによ
り調製される。
り調製される。
ピリミド[4,5−dコピリミジン
大豆油中の2% v%大豆 90.45 88.
2 84.4ルシチン 水素化植物性ショートニング 9.05 B、8
8.45および蜜蝋 次に、製剤を各軟ゼラチンカプセル中に充填した。
2 84.4ルシチン 水素化植物性ショートニング 9.05 B、8
8.45および蜜蝋 次に、製剤を各軟ゼラチンカプセル中に充填した。
K監鯉上土
非経口投与用の医薬組成物は、加熱しながら実施例13
の表題の化合物(0,029)をポリエチレングリコー
ル300中に溶解することにより調製される。ついで、
この溶液はインジェクション用の水(ヨーロッパ薬局方
、100x(りで希釈し、0.22ミクロンの膜を通し
て濾過することにより殺菌し、無菌容器内に封入する。
の表題の化合物(0,029)をポリエチレングリコー
ル300中に溶解することにより調製される。ついで、
この溶液はインジェクション用の水(ヨーロッパ薬局方
、100x(りで希釈し、0.22ミクロンの膜を通し
て濾過することにより殺菌し、無菌容器内に封入する。
特許出願人 スミス・クライン・アンド・フレンチ・ラ
ボラドリース・リミテッド
ボラドリース・リミテッド
Claims (15)
- (1)式(1): ▲数式、化学式、表等があります▼(1) [式中、R^1は炭素数1〜6のアルキル、炭素数2〜
6のアルケニル、炭素数3〜5のシクロアルキル−炭素
数1〜6個のアルキルまたは1〜6のフルオロ基によっ
て置換された炭素数1〜6のアルキル; R^2は炭素数1〜6のアルキルチオ、炭素数1〜6の
アルキルスルホニル、炭素数1〜6のアルコキシ、ヒド
ロキシ、水素、ヒドラジノ、炭素数1〜6のアルキル、
フェニル、−NHCOR^3(R^3は水素または炭素
数1〜6のアルキル)または−NR^4R^5(R^4
およびR^5はそれらが結合している窒素と一緒になっ
て、ピロリジノ、ピペリジノ、ヘキサヒドロアゼビノ、
モルホリノまたはピペラジノ環を形成するか、またはR
^4およびR^5は各々独立して水素または所望により
−CF_3、フェニル、−S(O)_n−炭素数1〜6
アルキル(nは0、1または2)、−OR^6、−CO
_2R^7または−NR^8R^9(R^6〜R^9は
各々独立して水素または炭素数1〜6のアルキル)によ
って置換された炭素数3〜5のシクロアルキルもしくは
炭素数1〜6のアルキル(ただし、窒素原子に隣接した
炭素原子は該−S(O)_n−炭素数1〜6アルキル、
−OR^6または−NR^8R^9基により置換されな
い); ▲数式、化学式、表等があります▼は以下の式(a)ま
たは(b): ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
等があります▼ (a)(b) で示される環を意味する] で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 - (2)R^1が炭素数2〜5のアルキルである請求項(
1)記載の化合物。 - (3)R^1がn−プロピルである請求項(1)記載の
化合物。 - (4)R^2が炭素数1〜6のアルキルチオ、炭素数1
〜6のアルキルスルホニルまたは炭素数1〜6のアルコ
キシである請求項(1)〜(3)いずれか1項記載の化
合物。 - (5)R^2が水素、ヒドロキシまたはヒドラジノであ
る請求項(1)〜(3)いずれか1項記載の化合物。 - (6)R^2がフェニルまたは炭素数1〜6のアルキル
である請求項(1)〜(3)いずれか1項記載の化合物
。 - (7)R^2が−NHCOR^3または−NR^4R^
5である請求項(1)〜(3)いずれか1項記載の化合
物。 - (8) ▲数式、化学式、表等があります▼が式(a)で示され
る基である請求 項(1)〜(7)いずれか1項記載の化合物。 - (9)▲数式、化学式、表等があります▼が式(b)で
示される基である請求項(1)〜(7)いずれか1項記
載の化合物。 - (10)7−メチルチオ−4−オキソ−2−(2−プロ
ポキシフェニル)−3,4−ジヒドロピリミド[4,5
−d]ピリミジン、 7−メチルチオ−2−(2−エトキシフェニル)−4−
−オキソ−3,4−ジヒドロピリミド[4,5−d]ピ
リミジン、 7−メチルチオ−2−(2−メトキシフェニル)−4−
−オキソ−3,4−ジヒドロピリミド[4,5−d]ピ
リミジン、 7−メチルチオ−2−(2−イソブトキシフェニル)−
4−オキソ−3,4−ジヒドロピリミド[4,5−d]
−ピリミジン、 7−メチルチオ−2−(2−シクロプロピルメトキシフ
ェニル)−4−−オキソ−3,4−ジヒドロピリミド[
4,5−d]ピリミジン、 7−メチルチオ−2−(2−アリルオキシフェニル)−
4−−オキソ−3,4−ジヒドロピリミド[4,5−d
]−ピリミジン、 7−アミノ−4−オキソ−2−(2−プロポキシフェニ
ル)−3,4−ジヒドロピリミド[4,5−d]ピリミ
ジン、 7−メチルアミノ−4−オキソ−2−(2−プロポキシ
フェニル)−3,4−ジヒドロピリミド[4,5−d]
−ピリミジン、 7−ジメチルアミノ−4−オキソ−2−(2−プロポキ
シフェニル)−3,4−ジヒドロピリミド[4,5−d
]−ピリミジン、 7−ヒドラジノ−4−オキソ−2−(2−プロポキシフ
ェニル)−3,4−ジヒドロピリミド[4,5−d]ピ
リミジン、 4−オキソ−2−(2−プロポキシフェニル)−3,4
−ジヒドロピリミド[4,5−d]ピリミジン、7−エ
チルアミノ−4−オキソ−2−(2−プロポキシフェニ
ル)−3,4−ジヒドロピリミド[4,5−d]−ピリ
ミジン、 7−(2−ヒドロキシエチルアミノ)−4−オキソ−2
−(2−プロポキシフェニル)−3,4−ジヒドロピリ
ミド[4,5−d]ピリミジン、 7−エチル−4−オキソ−2−(2−プロポキシフェニ
ル)−3,4−ジヒドロピリミド[4,5−d]ピリミ
ジン、 7−メチルアミノ−2−(2−メトキシフェニル)−4
−オキソ−3,4−ジヒドロピリミド[4,5−d]ピ
リミジン、 7−フェニル−4−オキソ−2−(2−プロポキシフェ
ニル)−3,4−ジヒドロピリミド[4,5−d]ピリ
ミジン、 7−モルホリノ−4−オキソ−2−(2−プロポキシフ
ェニル)−3,4−ジヒドロピリミド[4,5−d]ピ
リミジン、 7−シクロプロピルアミノ−4−オキソ−2−(2−プ
ロポキシフェニル)−3,4−ジヒドロピリミド−[4
,5−d]ピリミジン、 7−アセトアミド−4−オキソ−2−(2−プロポキシ
フェニル)−3,4−ジヒドロピリミド[4,5−d]
−ピリミジン、 7−プロピルアミノ−4−オキソ−2−(2−プロポキ
シフェニル)−3,4−ジヒドロピリミド[4,5−d
]−ピリミジン、 7−(3−ヒドロキシプロピルアミノ)−4−オキソ−
2−(2−プロポキシフェニル)−3,4−ジヒドロピ
リミド[4,5−d]ピリミジン、 7−(2−メトキシエチルアミノ)−4−オキソ−2−
(2−プロポキシフェニル)−3,4−ジヒドロピリミ
ド[4,5−d]ピリミジン、 7−(2−ジメチルアミノエチルアミノ)−4−オキソ
−2−(2−プロポキシフェニル)−3,4−ジヒドロ
ピリミド[4,5−d]ピリミジン、 7−(2−ヒドロキシプロピルアミノ)−4−オキソ−
2−(2−プロポキシフェニル)−3,4−ジヒドロピ
リミド[4,5−d]ピリミジン、 7−(3−メチルチオプロピルアミノ)−4−オキソ−
2−(2−プロポキシフェニル)−3,4−ジヒドロピ
リミド[4,5−d]ピリミジン、 7−(2−アミノエチルアミノ)−4−オキソ−2−(
2−プロポキシフェニル)−3,4−ジヒドロピリミド
−[4,5−d]ピリミジン塩酸塩、 7−(3−メチルスルフィニルプロピルアミノ)−4−
オキソ−2−(2−プロポキシフェニル)−3,4−ジ
ヒドロピリミド[4,5−d]ピリミジン、7−(3−
メチルスルホニルプロピルアミノ)−4−オキソ−2−
(2−プロポキシフェニル)−3,4−ジヒドロピリミ
ド[4,5−d]ピリミジン、 4,7−ジオキソ−2−(2−プロポキシフェニル)−
3,4,7,8−テトラヒドロピリミド[4,5−d]
ピリミジン、 7−メチルスルホニル−4−オキソ−2−(2−プロポ
キシフェニル)−3,4−ジヒドロピリミド[4,5−
d]ピリミジン、 7−ジメチルアミノ−4−オキソ−2−(2−プロポキ
シフェニル)−3,4−ジヒドロピリミド[4,5−d
]−ピリミジン、 7−(2−エトキシカルボニルエチルアミノ)−4−オ
キソ−2−(2−プロポキシフェニル)−3,4−ジヒ
ドロピリミド[4,5−d]ピリミジン、 7−(エトキシカルボニルメチルアミノ)−4−オキソ
−2−(2−プロポキシフェニル)−3,4−ジヒドロ
ピリミド[4,5−d]ピリミジン、 7−(2−カルボキシエチルアミノ)−4−オキソ−2
−(2−プロポキシフェニル)−3,4−ジヒドロピリ
ミド[4,5−d]ピリミジン、 7−(カルボキシメチルアミノ)−4−オキソ−2−(
2−プロポキシフェニル)−3,4−ジヒドロピリミド
−[4,5−d]ピリミジン、 7−エトキシ−4−オキソ−2−(2−プロポキシフェ
ニル)−3,4−ジヒドロピリミド[4,5−d]ピリ
ミジン、 7−メトキシ−4−オキソ−2−(2−プロポキシフェ
ニル)−3,4−ジヒドロピリミド[4,5−d]ピリ
ミジン、 7−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)−4−
オキソ−2−(2−プロポキシフェニル)−3,4−ジ
ヒドロピリミド[4,5−d]ピリミジン、 7−プロピル−4−オキソ−2−(2−プロポキシフェ
ニル)−3,4−ジヒドロピリミド[4,5−d]ピリ
ミジン、 7−(N−エチル−N−ヒドロキシエチルアミノ)−4
−オキソ−2−(2−プロポキシフェニル)−3,4−
ジヒドロピリミド[4,5−d]ピリミジン、7−ジプ
ロピルアミノ−4−オキソ−2−(2−プロポキシフェ
ニル)−3,4−ジヒドロピリミド[4,5−d]ピリ
ミジン、 7−(2−フェネチルアミノ)−4−オキソ−2−(2
−プロポキシフェニル)−3,4−ジヒドロピリミド−
[4,5−d]ピリミジン、または 4−オキソ−2−(2−プロポキシフェニル)−3,4
−ジヒドロピリミド[4,5−d]ピリミジンである化
合物あるいはその医薬上許容される塩である請求項(1
)記載の化合物。 - (11)薬剤として使用するための請求項(1)〜(1
0)項いずれか1項記載の化合物。 - (12)請求項(1)〜(10)いずれか1項の化合物
および医薬上許容される担体からなることを特徴とする
医薬組成物。 - (13)a)式(2): ▲数式、化学式、表等があります▼(2) [式中、L^1は置換できる基、R^1および▲数式、
化学式、表等があります▼は請求項(1)の記載と同意
義であり、R^1^0は請求項(1)に記載の基R^2
であるかまたはその先駆物質である] で示される化合物を環化するか;または b)式(3): ▲数式、化学式、表等があります▼(3) [式中、R^1、R^1^0および▲数式、化学式、表
等があります▼は前記と同意義である] で示される化合物を環化し;ついで必要に応じて基R^
1^0を基R^2に変換し; 所望により、医薬上許容される塩を形成することからな
ることを特徴とする請求項(1)に記載の式(1)で示
される化合物またはその医薬上許容される塩の製造方法
。 - (14)請求項(13)に記載の式(2)で示される化
合物。 - (15)請求項(13)に記載の式(3)で示される化
合物。
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---|---|---|---|---|
JP2007517827A (ja) * | 2004-01-17 | 2007-07-05 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 呼吸器疾患の治療のための置換ピリミド[5,4−d]ピリミジンの使用 |
Families Citing this family (52)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8928346D0 (en) * | 1989-12-15 | 1990-02-21 | Smith Kline French Lab | Chemical compounds |
US5250534A (en) * | 1990-06-20 | 1993-10-05 | Pfizer Inc. | Pyrazolopyrimidinone antianginal agents |
GB9114760D0 (en) * | 1991-07-09 | 1991-08-28 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
US5543147A (en) * | 1993-01-20 | 1996-08-06 | Nikolai B. Leonidov | Crystalline modification of 2,4-dioxo-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine, a method for the preparation thereof and a medicinal preparation based on it |
US5696159A (en) * | 1994-08-03 | 1997-12-09 | Cell Pathways, Inc. | Lactone compounds for treating patients with precancerous lesions |
US5776962A (en) * | 1994-08-03 | 1998-07-07 | Cell Pathways, Inc. | Lactone compounds for treating patient with precancerous lesions |
US6060477A (en) * | 1995-06-07 | 2000-05-09 | Cell Pathways, Inc. | Method of treating a patient having precancerous lesions with phenyl cycloamino pyrimidinone derivatives |
US6046206A (en) * | 1995-06-07 | 2000-04-04 | Cell Pathways, Inc. | Method of treating a patient having a precancerous lesions with amide quinazoline derivatives |
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US6046216A (en) * | 1995-06-07 | 2000-04-04 | Cell Pathways, Inc. | Method of treating a patient having precancerous lesions with phenyl pyridinone derivatives |
US5874440A (en) * | 1995-06-07 | 1999-02-23 | Cell Pathways, Inc. | Method of treating a patient having precancerous lesions with phenyl pyrimidinone derivatives |
US6232312B1 (en) | 1995-06-07 | 2001-05-15 | Cell Pathways, Inc. | Method for treating patient having precancerous lesions with a combination of pyrimidopyrimidine derivatives and esters and amides of substituted indenyl acetic acides |
US6262059B1 (en) | 1995-06-07 | 2001-07-17 | Cell Pathways, Inc. | Method of treating a patient having precancerous lesions with quinazoline derivatives |
US5858694A (en) * | 1997-05-30 | 1999-01-12 | Cell Pathways, Inc. | Method for identifying compounds for inhibition of cancerous lesions |
CA2238283C (en) | 1997-05-30 | 2002-08-20 | Cell Pathways, Inc. | Method for identifying compounds for inhibition of neoplastic lesions, pharmaceutical compositions from such compounds and uses of such compounds and compositions for treating neoplastic lesions |
ATE213246T1 (de) | 1997-11-12 | 2002-02-15 | 2-phenyl-substituierte imidazotriazinone als phosphodiesterase inhibitoren | |
US5852035A (en) * | 1997-12-12 | 1998-12-22 | Cell Pathways, Inc. | Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to substituted N- arylmethyl and heterocyclmethyl-1H-pyrazolo (3,4-B) quinolin-4-amines |
US6046199A (en) * | 1998-01-14 | 2000-04-04 | Cell Pathways, Inc. | Method of inhibiting neoplastic cells with tetracyclic pyrido[3,4-B]indole derivatives |
US6410584B1 (en) | 1998-01-14 | 2002-06-25 | Cell Pathways, Inc. | Method for inhibiting neoplastic cells with indole derivatives |
US5942520A (en) * | 1998-01-27 | 1999-08-24 | Cell Pathways, Inc. | Method for inhibiting neoplastic cells by exposure to substituted N-cycloalkylmethyl-1-H-pyrazolo (3,4-B) quinolone-4 amines |
US5990117A (en) * | 1998-04-15 | 1999-11-23 | Cell Pathways, Inc. | Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to quinazoline derivatives |
US6180629B1 (en) | 1998-08-14 | 2001-01-30 | Cell Pathways, Inc. | [4,5]-Fused-1,3-disubstituted-1,2-diazine-6-one derivatives with nitrogen containing substitutents in position one for the treatment of neoplasia |
US6268372B1 (en) | 1998-09-11 | 2001-07-31 | Cell Pathways, Inc. | Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to 2,9-disubstituted purin-6-ones |
US6124303A (en) * | 1998-09-11 | 2000-09-26 | Cell Pathways, Inc. | Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to 9-substituted 2-(2-N-aloxyphenyl) purin-6-ones |
US6200771B1 (en) | 1998-10-15 | 2001-03-13 | Cell Pathways, Inc. | Method of using a novel phosphodiesterase in pharmaceutical screeing to identify compounds for treatment of neoplasia |
US6130053A (en) * | 1999-08-03 | 2000-10-10 | Cell Pathways, Inc. | Method for selecting compounds for inhibition of neoplastic lesions |
US6133271A (en) * | 1998-11-19 | 2000-10-17 | Cell Pathways, Inc. | Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure thienopyrimidine derivatives |
US6187779B1 (en) | 1998-11-20 | 2001-02-13 | Cell Pathways, Inc. | Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to 2,8-disubstituted quinazoline derivatives |
US6369092B1 (en) | 1998-11-23 | 2002-04-09 | Cell Pathways, Inc. | Method for treating neoplasia by exposure to substituted benzimidazole derivatives |
US6077842A (en) * | 1998-11-24 | 2000-06-20 | Cell Pathways, Inc. | Method of inhibiting neoplastic cells with pyrazolopyridylpyridazinone derivatives |
US6486155B1 (en) | 1998-11-24 | 2002-11-26 | Cell Pathways Inc | Method of inhibiting neoplastic cells with isoquinoline derivatives |
US6034099A (en) * | 1998-11-24 | 2000-03-07 | Cell Pathways, Inc. | Method for inhibiting neoplastic lesions by administering 4-(arylmethylene)- 2, 3- dihydro-pyrazol-3-ones |
US6025394A (en) | 1999-01-29 | 2000-02-15 | Cell Pathways, Inc. | Method for treating patients with acne by administering substituted sulfonyl indenyl acetic acids, amides and alcohols |
US6020379A (en) * | 1999-02-19 | 2000-02-01 | Cell Pathways, Inc. | Position 7 substituted indenyl-3-acetic acid derivatives and amides thereof for the treatment of neoplasia |
IL149230A0 (en) | 1999-10-21 | 2002-11-10 | Hoffmann La Roche | Alkylamino substituted bicyclic nitrogen heterocycles as inhibitors of p38 protein kinase |
ES2280247T3 (es) | 1999-10-21 | 2007-09-16 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Heterociclos de nitrogeno biciclicos heteroalquilamino sustituidos como inhibidores de proteinas de quinasa p38. |
US6555547B1 (en) | 2000-02-28 | 2003-04-29 | Cell Pathways, Inc. | Method for treating a patient with neoplasia by treatment with a vinca alkaloid derivative |
US6569638B1 (en) | 2000-03-03 | 2003-05-27 | Cell Pathways, Inc | Method for screening compounds for the treatment of neoplasia |
US6479493B1 (en) | 2001-08-23 | 2002-11-12 | Cell Pathways, Inc. | Methods for treatment of type I diabetes |
EP1312363A1 (en) * | 2001-09-28 | 2003-05-21 | Pfizer Products Inc. | Methods of treatment and kits comprising a growth hormone secretagogue |
US7342884B2 (en) * | 2002-03-13 | 2008-03-11 | Harmonic, Inc. | Method and apparatus for one directional communications in bidirectional communications channel |
US7893101B2 (en) | 2002-03-20 | 2011-02-22 | Celgene Corporation | Solid forms comprising (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione, compositions thereof, and uses thereof |
US6962940B2 (en) | 2002-03-20 | 2005-11-08 | Celgene Corporation | (+)-2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione: methods of using and compositions thereof |
US7276529B2 (en) | 2002-03-20 | 2007-10-02 | Celgene Corporation | Methods of the treatment or prevention of exercise-induced asthma using (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione |
US7208516B2 (en) | 2002-03-20 | 2007-04-24 | Celgene Corporation | Methods of the treatment of psoriatic arthritis using (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione |
DE10232113A1 (de) | 2002-07-16 | 2004-01-29 | Bayer Ag | Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat enthaltende Arzneimittel |
DE102005009240A1 (de) | 2005-03-01 | 2006-09-07 | Bayer Healthcare Ag | Arzneiformen mit verbesserten pharmakokinetischen Eigenschaften |
GB0601951D0 (en) | 2006-01-31 | 2006-03-15 | Novartis Ag | Organic compounds |
WO2010056710A1 (en) * | 2008-11-11 | 2010-05-20 | Biovista, Inc. | Compositions and methods for treating eye diseases |
US20110190192A1 (en) * | 2009-12-15 | 2011-08-04 | Cebix Inc. | Methods for treating erectile dysfunction in patients with insulin-dependent diabetes |
MX2016014384A (es) | 2014-06-23 | 2017-01-20 | Celgene Corp | Apremilast para el tratamiento de una enfermedad del higado o una anormalidad en la funcion del higado. |
WO2024057013A1 (en) * | 2022-09-12 | 2024-03-21 | Exscientia Ai Limited | Nlrp3 modulators |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1168439B (de) * | 1959-06-25 | 1964-04-23 | Thomae Gmbh Dr K | Verfahren zur Herstellung von Estern von Hydroxyalkylamino-pyrimido [5, 4-d] pyrimidinen |
US3138592A (en) * | 1962-10-22 | 1964-06-23 | American Home Prod | 2-aryl-4, 7-diamino-pteridine-6-carboxamides |
DE1795722C3 (de) * | 1963-03-09 | 1981-10-29 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Pyrimido- eckige Klammer auf 5,4-d eckige Klammer zu -pyrimidinen |
DE1620561A1 (de) * | 1966-08-19 | 1970-05-14 | Thomae Gmbh Dr K | Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Phenylpyrimido[4,5-d]pyrimidinen |
US3772292A (en) * | 1970-12-30 | 1973-11-13 | Eastman Kodak Co | N-hydroxymethyl compounds,compositions containing such compounds and cellulose-containing textile materials treated therewith |
US3830812A (en) * | 1972-07-10 | 1974-08-20 | Fmc Corp | Herbicidal and growth-regulant compositions based on novel pyrimido(4,5-d)pyrimidinones |
GB1543874A (en) * | 1977-04-19 | 1979-04-11 | Erba Carlo Spa | 2-disubstituted phenyl-3,4-dihydro-4-oxoquinazoline derivatives and process for their preparation |
US4425346A (en) * | 1980-08-01 | 1984-01-10 | Smith And Nephew Associated Companies Limited | Pharmaceutical compositions |
EP0175652A3 (de) * | 1984-09-20 | 1988-07-20 | Ciba-Geigy Ag | 5-Acylaminopyrimidine |
CA1303037C (en) * | 1987-02-02 | 1992-06-09 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Purinone derivatives as bronchodilators vasodilators and anti-allergic agents |
EP0347146B1 (en) * | 1988-06-16 | 1993-09-01 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Fused pyrimidine derivatives, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
US5075310A (en) * | 1988-07-01 | 1991-12-24 | Smith Kline & French Laboratories, Ltd. | Pyrimidone derivatives as bronchodilators |
US5034393A (en) * | 1989-07-27 | 1991-07-23 | Dowelanco | Fungicidal use of pyridopyrimidine, pteridine, pyrimidopyrimidine, pyrimidopyridazine, and pyrimido-1,2,4-triazine derivatives |
-
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-
1998
- 1998-06-01 HK HK98104731A patent/HK1005590A1/xx not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007517827A (ja) * | 2004-01-17 | 2007-07-05 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 呼吸器疾患の治療のための置換ピリミド[5,4−d]ピリミジンの使用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
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