JPH0240388A - ピリミドピリミジン誘導体およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明はピリミドピリミジン誘導体、その製造方法、製
造における中間体、治療薬としての使用およびそれらを
含有する医薬組成物に関する。本発明の化合物はカルモ
ジュリン不感性（ｉｎｓｅｎｓｉｔｉｖｅ）サイクリッ
クＧＭＰホスホジェステラーゼの抑制剤であり、このよ
うな抑制剤が有利であると考えられる状態での撲滅に使
用される。それらは気管支拡張薬であるため、ぜん息や
気管支炎のような慢性、可逆性、閉塞性の肺疾患を撲滅
するのに使用される。本発明の化合物の幾つかは抗アレ
ルギー活性を有するため、アレルギー性ぜん息、アレル
ギー性鼻炎、ヒんま疹および感応性腸症候群のようなア
レルギー性疾患を撲滅するのに有効である。さらに、本
発明の化合物は血管拡張薬であるため、アンギナ、高血
圧症およびうつ血性心臓欠陥を撲滅するのに重要である
。

したがって、本発明は、式（１）； ［式中、Ｒ１は炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６
のアルケニル、炭素数３〜５のシクロアルキル−炭素数
１〜６個のアルキルまたは１〜６のフルオロ基によって
置換された炭素数１〜６のアルキル： Ｒ１は炭素数１〜６のアルキルチオ、炭素数１〜６のア
ルキルスルホニル、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロ
キシ、水素、ヒドラジノ、炭素数ｌ〜６のアルキル、フ
ェニル、−ＮＨｃＯＲ’（Ｒ’は水素または炭素数１〜
６のアルキル）または−Ｎ　Ｒ’Ｒ’（Ｒ’およびＲ５
はそれらが結合している窒素と一緒になって、ピロリツ
ノ、ピペリジノ、ヘキサヒドロアゼピノ、モルホリノま
たはピペラジノ環を形成するか、またはＲ４およびＲ６
は各々独立して水素または所望により一〇　Ｐ　ｓ、フ
ェニル、−５（０）ｎ−炭素数１〜らアルキル（ｎは０
，１または２）、−〇Ｒ６、−Ｇ　Ｏ、Ｒ’または−Ｎ
Ｒ’Ｒ”（Ｒ’〜Ｒｓは各々独立して水素または炭素数
１〜６のアルキル）によって置換された炭素数３〜５の
シクロアルキルもしくは炭素数１〜６のアルキル（ただ
し、窒素原子に隣接した炭素原子は該−５（０）ｎ炭素
数１〜６アルキル、−ＯＲ＠または−ＮＲ”Ｒ”基によ
り置換されない）； エリ　は以下の式（ａ）または（ｂ）：（ａ） （ｂ）。

て示される環を意味する］ で示される化合物まｆ；はその医薬上許容される塩を提
供するものである。

好適には、Ｒ１は炭素数２〜５のアルキル、例えば、エ
チル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ルまにはペンチルである。

好適には、Ｒ′は炭素数３〜５のアルケニル、例えば、
プロペニル、ブテニルまたはペンテニルである。

好適には、Ｒ’はシクロプロピルメチルである。

１〜６個のフルオロ基により置換された炭素数１〜６の
アルキルとして、例えば、−ＣＦ、ｌ、−ＣＨ，ＣＦ、
または−ＣＦ　＊　ＣＨＦ　ＣＰ　ｓが挙げられる。

好ましくは、Ｒ１はｎ−プロピルである。

好適には、Ｒ１は炭素数１〜６のアルキルチオ、炭素数
ｌ〜６のアルキルスルホニルまたは炭素数１〜６のアル
コキシ、例えば、メチルチオ、エチルチオ、メチルスル
ホニル、エチルスルホニル、メトキシ、エトキンまたは
プロポキシである。

好適には、Ｒ′はヒドロキシ、水素またはヒドラツノで
ある。

好適には、Ｒ′はフェニルまたは炭素数１〜６のアルキ
ル、例えば、メチル、エチルまたはプロピルである。

好適には、Ｒ″は−ＮＨＣＯＲ”、例えば、ホルムアミ
ドまたはアセトアミドである。

好適には、Ｒ′は−ＮＲ’Ｒ’、例えば、アミノ、メチ
ルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルア
ミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、シクロプロ
ピルアミノ、モルホリノ、２゜２．２−トリフルオロエ
チルアミノ、フェネチルアミノ、３−メチルチオプロピ
ルアミノ、３−メチルスルフィニルピロピルアミノ、３
−メチルスルホニルプロピルアミノ、２−ヒドロキシエ
チルアミノ、３−メトキシプロピルアミノ、Ｎ−エチル
−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ、２−アミノエ
チルアミノ、２−ジメチルアミノエチルアミノ、エトキ
シカルボニルメチルアミノ、カルボキシメチルアミノ、
２−エトキシカルボニルエチルアミノまたは２−カルボ
キシエチルアミノである。

４　、５−ｄ］ピリミジン環系を形成する式（ａ）で示
される基である。

５　、４−ｄ３ピリミジン環系を形成する式（ｂ）で示
される基である。

特に、本発明の化合物は、 ７−メチルチオ−４−オキソ−２−（２−プロポキシフ
ェニル）−３，４−ジヒドロピリミド［４、５−ｄ］ピ
リミジン、 ７−メチルチオ−２−（２−エトキシフェニル）−４−
−オキソ−３．４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピ
リミジン、 ７−メチルチオ−２−（２−メトキシフェニル）−４−
−オキソ−３．４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピ
リミジン、 ７−メチルチオ−２−（２−イソブトキシフェニル）−
４−オキソ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄコ
ピリミジン、 ７−メチルチオ−２−（２−シクロプロピルメトキンフ
ェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリミド［４
，５−ｄコピリミジン、 ７−メチルチオ−２−（２−アリルオキシフェニル）−
４−オキソ−３，４−ジヒドロピリミド［４、５−６］
ピリミジン、 ７−アミノ−４−オキソ−２−（２−プロポキシフェニ
ル）−３，４−ジヒドロピリミド［４、５−ｄコピリミ
ジン、 ７−メチルアミノ−４−オキソ−２−（２−プロポキシ
フェニル）−３，４−ジヒドロピリミド［４、５−ｄ］
−ピリミジン、 ７−ジメチルアミノ−４−オキソ−２−（２−プロポキ
シフェニル）−３，４−ジヒドロピリミド［４、５−ｄ
］−ピリミジン、 ７−ヒドラジノ−４−オキソ−２−（２−プロポキシフ
ェニル）−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピ
リミジン、 ４−オキソ−２−（２−プロポキシフェニル）−３，４
−ジヒドロピリミド［４、５−ｄ］ピリミジン、７−エ
チルアミノ−４−オキソ−２−（２−プロポキシフェニ
ル）−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄコービリ
ミジン、 ７−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−４−オキソ−２
−（２−プロポキシフェニル）−３，４−ジヒドロピリ
ミド［４，５−ｄ］ピリミジン、 ７−エチル−４−オキソ−２〜（２−プロポキシフェニ
ル）−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ３ピリミ
ジン、 ７−メチルアミノ−２−（２−メトキシフェニル）−４
−オキソ−３４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリ
ミジン、 ７−フェニル−４−オキソ−２−（２−プロポキシフェ
ニル）−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリ
ミジン、 ７−モルホリノ−４−オキソ−２−（２−プロポキシフ
ェニル）−３，４−ジヒドロピリミド［４、５−ｄ］ピ
リミジン、 ７−シクロブロビルアミノー４−オキソ−２−（２−プ
ロポキシフェニル）−３，４−ジヒドロピリミド［４、
５−ｄ］ピリミジン、 ７−アセトアミド−４−オキソ−２−（２−プロポキシ
フェニル）−３，４−ジヒドロピリミドＥ４　、５−ｄ
］−ピリミジン、 ７−プロピルアミノ−４−オキソ−２−（２−プロポキ
シフェニル）−３，４−ジヒドロピリミド［４、５−ｄ
］−ピリミジン、 ７−（３−ヒドロキンプロピルアミノ）−４−オキソ−
２−（２−プロポキシフェニル）−３，４−ジヒドロピ
リミド［４、５−ｄ］ピリミジン、 ７−（２−メトキシエチルアミノ）−４−オキソ−２（
２−プロポキシフェニル）〜３，４−ジヒドロピリミド
［４，５−ｄ］ピリミジン、 ７−（２−ジメチルアミノエチルアミノ）−４−オキソ
−２−（２−プロポキシフェニル）、−３，４−ジヒド
ロピリミド［４，５−ｄコピリミジン、 ７−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）−４−オキソ−
２−（２−プロポキシフェニル）−３，４−ジヒドロピ
リミド［４、５−ｄ］ピリミジン、 ７−（３−メチルチオプロピルアミノ）−４−オキソ−
２−（２−プロポキシフェニル）−３，４−ジヒドロピ
リミド［４，５−ｄ］ピリミジン、 ７−（２−アミノエチルアミノ）−４−オキソ−２−（
２−プロポキシフェニル）−３，４−ジヒドロピリミド
−［４、５−ｄ］ピリミジン塩酸塩、 ７−（３−メチルスルフィニルプロピルアミノ）−４−
オキソ−２−（２−プロポキシフェニル）−３，４ジヒ
ドロピリミド［，４、５−ｄ］ピリミジン、７−（３−
メチルスルホニルプロピルアミノ）−４−オキソ−２−
（２−プロポキシフェニル）−３，４−ジヒドロピリミ
ド［４，５−ｄ］ピリミジン、４７−ジオキソ−２−（
２−プロポキシフェニル）３．４，７．８−テトラヒド
ロピリミドＥ４　、５−ｄ］ピリミジン、 ７−メチルスルホニル−４−オキソ−２−（２−プロポ
キシフェニル）−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−
ｄＥピリミジン、 ７−ジメチルアミノ−４−オキソ−２−（２−プロポキ
シフェニル）−３，４−ジヒドロピリミド［４、５−ｄ
］−ピリミジン、 ７−（２−エトキシカルボニルエチルアミノ）−４−オ
キソ−２−（２−プロポキシフェニル）−３，４−ジヒ
ドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン、７−（エトキ
シカルボニルメチルアミノ）−４−オキソ−２−（２−
プロポキシフェニル）−３，４−ジヒドロピリミド［４
，５−ｄ］ピリミジン、７−（２−カルボキシエチルア
ミノ）−４−オキソ２−（２−プロポキシフェニル）−
３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン、 ７−（カルボキシメチルアミノ）−４−オキソ−２−（
２プロポキシフエニル）−３，４−ジヒドロピリミド−
［４、５−ｄ］ピリミジン、 ７−エトキシ−４−オキソ−２−（２−プロポキシフェ
ニル）−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリ
ミジン、 ７−メトキシ−４−オキソ−２−（２−プロポキシフェ
ニル）−３，４−ジヒドロピリミド［４、５−ｄ］ピリ
ミジン、 ７−（２，２，２−）リフルオロエチルアミノ）−４−
オキソ−２−（２−プロポキシフェニル）−３，４−ジ
ヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン、７−プロピ
ル−４−オキソ−２−（２−プロポキシフェニル）−３
，４−ジヒドロピリミド［４、５−ｄ］ピリミジン、 ７−（Ｎ−エチル−Ｎ−ヒドロキシエチルアミノ）−４
−オキソ−２−（２−プロポキシフェニル）−３，４−
ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン、７−ジプ
ロピルアミノ−４−オキソ−２−（２−プロポキシフェ
ニル）−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄコピリ
ミジン、 ７−（２−フェネチルアミノ）−４−オキソ−２−（２
−プロポキシフェニル）−３，４−ジヒドロピリミド−
［４、５−ｄ］ピリミジン、または ４−オキソ−２−（２−プロポキシフェニル）−３，４
ジヒドロピリミド［４、５−ｄ］ピリミジンまたはその
医薬上許容される塩である。

本発明は治療および光学異性形態の式（１）で示される
化合物をすべて含む。

Ｒ１が−Ｎ　Ｒ’　Ｒ’またはヒドラツノである式（１
）で示される化合物は塩酸、臭酸、硫酸およびリン酸の
ような酸を有する医薬上許容される塩を形成する。

式（１）で示される化合物はアルカリ金属、例えば、ナ
トリウムまたはカリウムのような金属イオン、あるいは
アンモニウムイオンを有する医薬上許容される塩を形成
する。

式（１）で示される化合物またはその医薬上許容される
塩をヒトまたは他の哺乳動物の治療に用いるため、それ
は通常医薬組成物としての標準の医薬実務に従って処方
される。

式（１）で示される化合物またはその医薬上許容される
塩は、前記疾患の治療のための標準方法、例えば、経口
、非経口、経直腸、吸入により、または口腔投与（ｂｕ
ｃｃａｌ　ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）により投与
してもよい。

経口または口腔投与により投与される場合に活性である
式（１）で示される化合物およびその医薬上許容される
塩は液体、シロップ、錠剤、カプセルおよびロゼンジと
して処方できる。一般に、経口の液体製剤は化合物また
はその塩の液状担体、例えば、エタノール、グリセリン
、あるいは風味剤または着色剤を含む水中＠濁液または
溶液からなる。該化合物が錠剤の形態である場合、通常
の固体製剤を調製するにめの医薬担体を用いてもよい。

このような担体として、澱粉、セルロース、ラクトース
、スクロースおよびステアリン酸塩が挙げられる。該化
合物がカプセルの形態である場合、任意の通常のカプセ
ル化が好適であり、例えば、硬ゼラチンカプセル容器内
で前記担体を用いる。該化合物が軟ゼラチンカプセルの
形態である場合、通常分散液または懸濁液の調製に用い
られる任意の医薬担体は、例えば、水性ガム、セルロー
ス、シリケートまたは油類であり、それらは軟ゼラチン
カプセルに配合される。

典型的な非経口の組成物は、化合物または塩の、所望に
より非経口的に許容される油、例えば、ポリエチレング
リコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油
またはゴマ油等を含有する無菌の水性または非水性担体
中溶液または懸濁液からなる。

典型的な原剤製剤は、このように投与する場合に活性で
あり、結合および／または潤滑剤、例えば、ポリマー性
グリコール、ゼラチン、カカオ脂、あるいは他の低融点
植物蝋または脂を有する式（１）で示される化合物また
はその医薬上許容される塩からなる。

典型的な経皮性製剤は通常の水性または非水性の賦形剤
、例えば、クリーム、軟膏、ローションまｒ二はペース
トからなるか、あるいは薬剤添加プラスター、パッチま
たは膜の形態である。

吸入用の典型的な組成物は、ジクロロジフルオロメタン
まｆ二はトリクロロフルオロメタンのような通常の噴射
剤を用いるエアゾールの形態、投与される溶液、＠濁液
またはエマルジジンの形態、あるいは吸入剤用のパウダ
ーの形態である。

好ましくは、該組成物は単位投与形、例えば、錠剤、カ
プセルまたは計重供給されるエアゾール投与であるため
、患者は自分自身に１回投与量を投与できる。

経口投与用の各投与単位は、遊離塩基として計算されＬ
式（１）で示される化合物またはその医薬上許容される
塩を、好適には０　、　ＯＯＩ　ｍ９／に９〜３０ｚｇ
／ｋｇ、好ましくは０．００５　肩ｙ／に９〜１５ｒＩ
９／に９を含有し、非経口投与用の各投与単位は好適に
は０．００１ｘ９７に９〜ｌ０ｘ９／に９を含有する。

経口用の１日投与レジメンは、好適には、約０．００１
＋ｔ９／に９〜１２０即／に９の遊離塩基として計算さ
れた式（１、）で示される化合物またはその医薬上許容
される塩である。非経口用の１日投与レジメンは、好適
には約０　、００１　ｍ９／に９〜４０π９／に９、例
えば約０．００５ｇ？／ｋｌＦ〜１０所／ｋｇの遊離塩
基として計算された式（１）で示される化合物またはそ
の医薬上許容される塩である。活性成分は、例えば、１
日に１〜８回、吸入によって必要量を投与する。本発明
の組成物は気管支拡張薬であり、例えば、ぜんじゃ気管
支炎のような慢性、可逆性、閉塞性の肺疾患に有用であ
る。さらに、本発明の幾つかの組成物はアレルギー活性
を有するため、アレルギー性ぜん息、アレルギー性鼻炎
、じんま疹および感応性腸症候群のようなアレルギー性
疾患を撲滅するのに有効である。本発明の組成物は、ま
た、血管拡張活性を有するため、アンギナ、高血圧症お
よびうっ血性心臓欠陥を撲滅するのに重要である。この
ような状態は、経口、非経口、経直腸、吸入により、ま
たは口腔投与１こより投与して治療できる。吸入投与に
よる投与はバルブにより制御され、必要量が投与され、
大人に対する投与は、有利には０．１〜５．０ＪＩ９の
式（１）で示される化合物またはその医薬上許容される
塩である。

本発明の化合物は他の医薬上活性である化合物、例えば
、同時にまたは引き続いて組合わせて共投与してもよい
。有利には、本発明の化合物および他の活性化合物また
は化合物類を医薬組成物に処方される。式（１）で示さ
れる化合物とともに医薬組成物に含むことができる化合
物としては、交感神経作用アミン（例えば、イソブレナ
リン、イソエタリン、スルブタモルフェニレフリンおよ
びエフェドリン）またはキサンチン誘導体（例えば、テ
オフィリンおよびアミノフィリン）のような気管支拡張
薬、抗アレルギー性薬（例えば、ナトリウムニ・クロモ
グリケート、ヒスタミンＨ，拮抗薬）、血管拡張薬（例
えば、ヒドララジン）、アンギオテンシン変換酵素抑制
薬（例えば、カプトプリル）、抗狭心症薬（例えば、イ
ソソルバイト・ニトレート、グリセリル・トリニトレー
トおよびペンタエリトリトール・テトラニトレート）、
抗不整脈薬（例えば、キニジン、プロカインアミドおよ
びリグノカイン）、カルシウム拮抗薬（例えば、ベラパ
ミルおよびニフェジピン）、チアジド類またはそれに関
連した化合物類（例えば、ペンドロフルアザイド、クロ
ロチアザイド、クロロタリドン、ヒドロクロロチアザイ
ド）のような利尿薬、並びに他の利尿剤（例えば、フル
セミドおよびトリアムテレン）、並びに鎮静薬（例えば
、ニトラゼパム、フルラゼパムおよびジアゼパム）が挙
げられる。

他の実施態様によれば、本発明は、 ａ）式（２）： は請求項（１）の記載と同意義であり、Ｒ１０は請求項
（１）に記載の基Ｒ”であるかまたはその先駆物質であ
る］ で示される化合物を環化するか；またはｂ）式（３）： 意義である］ で示される化合物を環化し二ついで必要に応じて基Ｒ”
を基Ｒ″に変換し； 所望により、医薬上許容される塩を形成することからな
ることを特徴とする請求項（１）に記載の式（１）で示
される化合物またはその医薬上許容される塩の製造方法
を提供するものである。

好適には、式（２）で示される化合物の環化は、アルカ
リ金属炭酸塩またはトリエチルアミンのような塩基の存
在下、ツメチルホルムアミド、アセトニトリルまｆ二は
Ｎ−メチルピロリドンのような中性溶媒中、周囲温度ま
たは高温、例えば５０〜１７０°Ｃ１有利には反応混合
物の還流温度で実施される。好適には、Ｒ１はハロ、例
えば、ブロモま１こはクロロである。

好適には、式（３）で示される化合物は、酸また士塩基
の存在下、水性の炭素数１〜４のアルコール類、水、ト
ルエン、ハロゲン含有炭化水素またはアセトニトリルの
ような適当な溶媒中で高温、例えば５０〜１５０℃で加
熱することにより環化される。有利には、式（３）で示
される化合物は、ピリジンまたは水酸化ナトリウムのよ
うな水性塩基中で反応混合物の還流温度で加熱すること
により環化される。

基Ｒ２の先駆物質であるＲＩＯの例としては、Ｒ１０が
ハロまたは炭素数１〜６のアルキルチオ基である場合で
ある。このような基は、炭素数】〜４のアルカノールま
たはピリジンのような適当な溶媒中、高温、例えば５０
〜１２０°Ｃで、有利には圧力容器内でアミン−ＮＨＲ
’Ｒ５と反応させることにより−ＮＲ’Ｒ５基に変換で
きる。

Ｒ２が炭素数１〜６のアルキルチオである式（１）で示
される化合物は、酸化剤、例えば、ｍ−クロロペルオキ
シ安息香酸のような少なくとも２当量のペルオキシ酸と
反応させることによりＲ４が炭素数１〜６のアルキルス
ルホニルである対応する化合物に好適に変換できる。

Ｒ２が炭素数１〜６のアルキルスルホニルである式（１
）で示される化合物は、ハロゲン含有炭化水素またはト
ルエンのような適当な溶媒中、周囲温度または高温、例
えば４０〜１００℃でアミンＮＨＲ’Ｒ’と反応させる
ことにより、Ｒ′がＮＲ’Ｒ’である対応する化合物に
好適に変換できる。

Ｒ２が炭素数１〜６のアルキルスルホニルである式（１
）で示される化合物は、炭素￥１．１〜６のアルカノー
ル中、周囲温度または高温、例えば４０〜１００℃で炭
素数１〜６のアルコキット、例えば、ナトリウム・メト
キシドまたはエトキッドのようなアルカリ金属を含む炭
素数１〜６のアルコキッドと反応させることにより、Ｒ
２が炭素数１〜６のアルコキシである対応する化合物に
好適に変換できる。

Ｒ２が炭素数１〜６のアルキルチオでめる式（１）で示
される化合物は、ヒドラノンと反応させることにより、
Ｒ２がヒドラジノである対応する化合物に好適に変換で
きる。

Ｒ′がヒドラジノである式（１）で示される化合物は、
酸化銀で処理することにより、Ｒ２が水素である対応す
る化合物に好適に変換できる。

Ｒ″かヒドロキシである式（１）で示される化合物は、
水性仕上げ処理下、ナトリウム・メトキシドまたはエト
キシドのようなアルカリ金属を含む炭素数１〜６のアル
コキシドと反応させることにより、Ｒ７か炭素数１〜６
のアルキルチオ基ある化合物が好適に調製できる。

Ｒ２が炭素数１〜６のアルコキシでるる式（１）で示さ
れる化合物は、加水分解により、例えば、塩酸で処理す
ることによりＲ２かヒドロキノである対応する化合物に
変換できる。

Ｒ２がアミノである式（１）で示される化合物は、ホル
ミル化剤または炭素数２〜７のアルカノイル化剤と反応
させることにより、Ｒ２が−Ｎ　ＨＣＯＲ３である対応
する化合物に好適に変換できる。このような試薬として
、蟻酸、炭素数１〜６のアルキルホルメート、ホルムア
ミド、無水酢酸、無水プロピオン酸または塩化アセチル
が挙げられる。

Ｒ４またはＲ５が炭素数１〜６のアルキルチオによって
置換された炭素数１〜６のアルキルである式（１）で示
される化合物はペルオキシ酸、例えば、ｍ−クロロペル
オキシ安息香酸のような１当量の酸化剤と反応させるこ
とにより、Ｒ４またはＲ５が炭素数１〜６のアルキルス
ルフィニルによって置換された炭素数１〜６のアルキル
である対応する化合物に好適に変換できる。炭素数１〜
６のアルキルスルフィニルの化合物も同様にＲ４または
Ｒ５が炭素数１〜６のアルキルスルフォニルによって置
換された炭素数１〜６のアルキルである式（１）で示さ
れる化合物に酸化できる。

Ｒ４またはＲ５が−ＣＯｔＲ’（ただし、Ｒ７は炭素数
１〜６のアルキルである）によって置換された炭素数１
〜６のアルキルである式（１）で示される化合物は水性
塩基、例えば、水性の水酸化ナトリウムと反応させるこ
とによって好適に加水分解され、Ｒ７が水素である対応
する化合物を形成する。

式（２）で示される化合物は式（４）：［式中、Ｒ′は
前記と同意義である］ で示される化合物を式（５）： は前記と同意義である］ で示される化合物と反応させることにより調製できる。

好適には、Ｌ’は炭素数１〜６のアルコキシ、またはハ
ロ、例えば、メトキン、エトキシ、クロロまたはブロモ
である。有利には、まず式（４）で示される化合物の溶
液は、炭素数１〜４のアルカノール、アセトニトリルま
たはジメチルホルムアミドのような有機溶媒中、適当な
塩基、例えば、トリエチルアミン、ナトリウム・アルコ
キシドまたは水素化ナトリウムで式（４）で示される化
合物の酸付加塩を処理することにより形成され、ついで
、該溶液は適度の温度、例えば０〜６０℃、有利には周
囲温度で式（５）で示される化合物によって処理され、
式（２）で示される化合物を得る。好適な酸付加塩は、
塩酸または硫酸のような無機酸、あるいはメタンスルホ
ン酸またはｐ−トルエンスルホン酸のような強有機酸を
用いて形成されるものである。好適には、式（２）で示
される化合物は前記のように単離され、環化される。そ
うでなければ、式（２）で示される化合物は単離されな
いが、現場で周囲または高温、例えば４０〜１７０℃で
撹拌することにより環化される。

式（３）で示される化合物は式（６）；るコ で示される化合物を式（７）： で示さ〆する化合物と反応させることにより調製できる
。

好適には、Ｒ３はクロロまたはブロモである。

好適には、まず式（６）で示される化合物は、トルエン
、アセトニトリルまたは／”を口含有炭化水素（例えば
、クロロホルムまたはジクロロメタン）のような適当な
有機溶媒中、所望によりピリジンまたはトリエチルアミ
ンのような塩基の存在下、周囲／Ａ度または高温（例え
ば５０〜１００°Ｃ）で式（７）で示される化合物と反
応させ、式（３）で示される化合物を形成し、該化合物
は現場で環化してもよいし、単離した後で前記のように
環化してもよい。

式（４）で示される化合物およびその酸付加塩は公知で
あるか、または米国特許第３８１９６３１号の通常の方
法により調製できる。

式（５）で示される化合物は公知であるか、または当業
者に公知の方法により調製できる。

であるコ がピリミジン環の２位にある式（５）で示される化合物
は、式（８）゛ Ｎ’Ｈ ７式中、ＲＩｏは前記と同意義である］て示される化合
物を式（９） 「式中、Ｒ”は炭素数１〜６のアルキル、Ｌ′は前記と
同意義である］ て示される化合物と反応さ仕に後、ハロゲン化剤と反応
させることにより調製できる。

好適なハロゲン化剤として、塩化チオニル、オキシ塩化
リンまたは三臭化リンが挙げられる。

がクロロ、Ｒ”が２−クロロである式（５）で示される
化合物は、２．４−ジヒドロキンピリミジン５−カルボ
ン酸をオキシ塩化リンと反応させることにより調製でき
る。

Ｌ′がエトキノ、Ｒ１０か２−メチルチオである式（５
）で示さノする化合物は商業的に入手可能である（アル
トウリノノユ・ケミカル社（へ１ｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍ
ｉｃａｌＣｏ、　、Ｌｔｄ、）。

Ｌ′がりクロ、Ｒ”がピリミジン環の２位にある式（５
）で示される化合物は、前記の式（８）で示される化合
物をムコ臭酸と反応させた後、塩化チオニルのような塩
素化剤と反応させることにより調製できる。

式（７）で示される化合物は公知であるか、まｆ二は当
業者に公知の方法によりｙＩ製できる。

Ｒ”かピリミジン環の２位にある式（７）で示される化
合物は、式（１０）： ７式中、Ｒ”は前記と同意義である： て示される化合物をハイドロ化することにより調製でき
る。

好適には、式（１０）で示される化合物は、ａ硫酸で処
理するかまたは過酸化水素および水酸化カリウムで処理
することによりハイドロ化される。

式（１０）で示される化合物は、前記の式（８）で示さ
れる化合物を式（１１） ［式中、Ｌ４は脱離基である］ で示される化合物と反応させることにより調製できる。

Ｌ′としては、例えば、炭素数１〜６のアルコキノ、炭
素数１〜６のアルキルチオ、あるいはクロロまたはプロ
そのようなハロである。好適には、Ｌ４は炭素数１〜６
のアルコキシである。

ＲＩＧが水素である式（７）で示されろ化合物は、ＲＩ
Ｏか水素である式（８）で示される化合物をノアノアセ
トアミド（ケミッンエ・ベリッヒテ（Ｃｈｅｍ　。

Ｂｅｒ、）、９８．３８８３（＋９６５））と反応させ
ることにより調製できる。

Ｒ２が−ＮＲ’Ｒ５またはヒドラジノである式（１）で
示される化合物の医薬上許容される酸付加塩は式（１）
で示される化合物の対応する塩基から通常の方法で調製
してもよい。例えば、該塩基は炭素数１〜４のアルカノ
ール中て酸と反応させてもよいか、またはイオン交換樹
脂を用いてもよし・。式（１）で示される化合物の塩は
イオン交換樹脂で交換してもよい。医薬上許容されない
塩は医薬上許容される塩に変換できるために使用可能で
ある。

式（１）で示される化合物の医薬上許容される塩基付加
塩は、標準方法、例えば式（１）で示される化合物の溶
液を塩基溶液と反応させることにより調製してもよい。

以下、生物学試験、データおよび実施例により本発明を
さらに具体的に説明する。

気管支拡張−インビボ ダンキン・ハートレイ（Ｄｕｎｋｉｎ　）Ｉａｒｔｌｅ
ｙ）株のオスのモルモット（５００〜６００９）をサガ
タル（Ｓａｇａｔａｌ）（ベントパルビタールナトリウ
ム）を用いて麻酔した。古典的なコンツェット、ロッセ
ル（Ｋｏｎｔｅｔｔｏ−Ｒｏｓｓｅｒ）技術の修飾を用
イテ気道抵抗を測定した（ジャーナル・オブ・ファーマ
コロジカル・メソッドＱ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｍｅｔｈｏ
ｄｓ）、１３．３０９〜３１５、１９８５）、Ｌ１４６
６１９（９，１１−メタネオエポキン−ＰＧＨｔ）を２
　、５　ｎｍｏｌ　７分の速度でｉｖ、注入し、これに
より、気管支収縮の定常状態（底部気道から約１２０％
増大する）が生じｆコ。

試験下、ｉ、ｖ、ポーラス・インジェクションにより化
合物を投与し、その後の気管支収縮のピーク抑制を記録
した。

５０％のＵ４６６１９誘発気管支収縮を減少させるのに
必要な投与量の化合物をＢ　Ｄ　ｓ　ｏとして与えた。

実施例１．７．８．１２．１３．１４．１８．２０．２
１，２２および２４の化合物は、０．４　Ｅｌ−３，８
５μｍｏｌ／に９のＢＤ、、値を有してＬ　１　ｆ：。

これらの結果（まインビボ気管支収縮活性を示す。

血管拡張−インビホ オスのウィスター・ラット（３００９）をナトリウム　
５−エチル−５−（１−メチルプロピル）−２−チオバ
ルビッール酸塩／ナトリウムベンドパルビトン混合物（
各々６２．５．２２　、５　Ｈ／　ｋｇ）をｉ、ｐ、麻
酔した。気管内にカニユーレ挿入し、該ラットは自発的
に０．富化（５ｍ（！／分）した空気を吸い込んだ。

頚動脈から血圧を記録し、化合物投与のために頚静脈内
にカニユーレ挿入した。電気毛布を用いて動物の体温を
３７℃に推持した。腎動脈から遠位の工大静脈から腹部
大動脈を分離し、中央にカニュ−し挿入し、後締（ｈｉ
ｎｄ　ｑｕａｒｔｅｒｓ）に一定の圧力で遠位に潅流す
るため潅流ポンプに血液を供給した。０．９％塩化ナト
リウム溶液に溶解し、ｐＨを７．４に調整した５％牛血
清アルブミンで潅流回路を満たした。最初にポンプ速度
を１０−１０−ｌ５分に設定し、後締潅流圧を組織回路
の圧力に調和させた。−旦設定すると、該圧力は残りの
試験中変化しなかった。後締の血管抵抗を変えるため、
ポンプ速度（後締の血流に等しい）を変えｆこ。すべて
の化合物はポーラスｉ、ｖ、とじて投与した。実施例１
の化合物により、５１μｍｏｌ／に９の投与量で後締の
血流が４３，７％増大した。

抗アレルギー活性 ダンキン・ハートレイ株のオスのモルモット（２５０〜
３００ｇ）を、２ｒＱの５０Ｍ９スＱ−’　ｉ、ｐ、の
ｉ、ｐ、インジェクションおよび０．２々Ｑ　ｓ、ｃ、
インジェクションによりオボアルブミンに感作させた。

３週間後、それらを６０ｙｙ、に９−’のナトリウム・
ペンタバルビトンで麻酔した。気管内にカニユーレ挿入
し、動物は１分間に４０呼吸数の速度で、かつ１６ｚｘ
Ｈ９の初期気管潅流圧で呼吸した。呼吸回路のサイドア
ームに連結した変換器により気管潅流圧を測定した。血
圧測定のため、頚動脈内にカニユーレ挿入し、信号を用
いて瞬間速度計をスタートさせた。薬剤およびアレルゲ
ンを投入するために頚静脈内にカニユーレ挿入した。手
術後、動物を安静にし、ポーラスで薬剤をインビボ投与
した。引き続いて、薬剤処理の後、２．１５または３０
分間に抗原が誘発するように１ηｋｇ−’のオボアルブ
ミンをインビボでインジェクションし、ピーク気管支収
縮反応を記録した。対照グループ用にオボアルブミンの
みを与えた。モルモットに対するある種のオボアルブミ
ン誘発を用い、各時間で試験数（ｎ）は６とした。気管
支潅流圧の増加％を計算した。抗アレルギー活性を示す
以下の結欧州特許明細書第２９３０６３号に記載の方法
により、本発明の化合物のカルモジュリン不感性サイク
リックＧＭＰホスホジェステラーゼとじての活性を測定
した。実施例１〜２９および実施例３１〜３８の化合物
は０．２〜２７μＭのＩＣ５゜値（酵素活性の５０％抑
制に必要な抑制剤の濃度）を有していた。本発明の化合
物は、サイクリックＡＭＰホスホジェステラーゼを抑制
しないという点で選択的であるという利点を有する（タ
イプＩＩ＋）ものである。

実施例１ リミジン ２−プロポキンベンズアミジン（エタノール（５０ｍｇ
）中のナトリウム（０，３９）および２−プロポキシベ
ンズアミジン塩酸塩（２，７７９）から調製された）を
２−プロパツール（２０＋１１０中に溶解し、得られた
冷却した（２℃）溶液を冷却した（２８Ｃ）エチル　４
−クロロ−２−メチルチオ−５−ピリミジンカルボン酸
塩（２ｇ）の２−プロパツール（３０ｆｆｆｆ）中溶液
に添加した。反応混合物を２℃で２時間撹拌し、ついで
、周囲温度で一夜放置し、白色の粗生成物（１，１８９
、融点１７９〜１８＋’Ｃ）を得ｆこ。エタノールから
再結晶化して表題の化合物（０，９２ｇ、融点１８６〜
１８７°Ｃ）を得た。

実施例２ ジン ２−エトキシベンズアミジン（エタノール（＋０肩１２
）中のナトリウム（０，０８ｇ）および２−エトキンベ
ンズアミジン塩酸塩（０，７０９）から調製された）を
アセトニトリル（１０Ｈρ）中に溶解し、得られた冷却
した（２℃）溶液を冷却しに（２℃）エチル４−クロロ
−２−メチルチオ−５−ピリミジンカルボン酸塩（０，
８１９）のアセトニトリル（１０πＱ）中＠濁液に添加
した。反応：化合物を２℃で１時間撹拌した。トリエチ
ルアミン（０，３５９）を添加し、反応混合物を周囲温
度で２１時間撹拌し、白色沈澱（０，２２９）を得、そ
れを濾過により収集した。

濾液を減圧下で容積減少し、第２の固体産物（０゜４１
９）を得た。生成物を合し、エタノールから再結晶化し
て表題の化合物（０，３０？、融点２２４５〜２２５５
℃）を得た。

実施例３ ジン ２−メトキンベンズアミジン（エタノール（２（１＋（
）中のナトリウム（０，１５９）および２−メトキンベ
ンズアミノンメタンスルホン酸塩（１，７０ｇ）から調
製されｆ二）をアセトニトリル（２０ｍｇ）中に溶解し
、得られた冷却した（２°Ｃ）溶液を冷却しＴ二（２℃
）エチル４−クロロ−２−メチルチオ−５ピリミジンカ
ルボン酸塩（２，，３３９）のアセトニトリル（２０ｍ
の中懸濁液に添加した。トリエチルアミン（０，６６９
）を添加し、反応混合物を２℃で１時間、周囲温度で１
８時間撹拌した。アセトニトリルを減圧下で除去し、水
（２５ＦＩＱ）を添加した。

混合物を冷却し、白色の固体を収集し、水で洗浄し、エ
タノールから再結晶化して表題の化合物（０゜４６９、
融点２２９〜２３１℃）を得た。

実施例４ リミノン エチル４−クロロ−２−メチルチオ−５−ピリミジンカ
ルボン酸塩（１，５０９）、ついでトリエチルアミン（
０，６５９）を、アセトニトリル（１５０ＩｌＩＱ）中
の２−イソブトキノヘンズアミジン塩酸塩およびトリエ
チルアミン（０，６５ｇ）の撹拌混合物に添加しｆコ。

反応混合物を５℃で１５分間撹拌し、ついて周囲温度で
３日間撹拌した。固体（０，５５９）を濾過により収集
し、濾液を容積減少させて第２の固体産物（０，４７９
）を得た。該固体を合し、エタノールから再結晶化して
表題の化合物（０，５７９、融点１８５〜１８６℃）を
得几。

実施例５ 実施例４と同様に、エチル４−クロロ−２−メチルナオ
ー５−ピリミジンカルボン酸塩（１，５０ｇ）と、アセ
トニトリル（５・Ｏｘ（１）中の２−イソブトキシベン
ズアミジン塩酸塩（１，４５９）およびトリエチルアミ
ン（ｔ、３０ｇ）との反応により白色固体（１，１８９
）を得、それを収集してクロロホルム中に溶解させ、ク
ロロホルム溶液を２規定の塩酸で２回抽出した。該クロ
ロホルム溶液を減圧下で蒸発させ、残渣をエタノールか
ら再結晶化して表題の化合物（０，５２ｇ、融点１８６
〜１８７℃）を得た。

中溶液に添加しｆ二。温Ｉを上げ、反応混合物を周囲温
度で一夜撹拌した。反応混合物の容積績を減圧下で蒸発
させることにより減少させ、固体（０゜９６ｇ）を得て
収集した。さらに濾液から生成物（０，４５ｙ）を沈澱
させた。合した生成物をエタノールから２回再結晶化し
て表題の化合物（３４０Ｈ９、融点２０５〜２０６℃）
を得た。

リミジン ２−アリルオキシベンズアミノン（エタノール（１００
ｘ１２）中のナトリウム（０，２２ｇ）および２−アリ
ルオキシベンズアミジン塩酸塩（２，００９）から調製
された）をアセトニトリル（５０ｍの中に溶解し、得ら
れた冷却した（２℃）溶液を冷却した（２℃）エチル４
−クロロ−２−メチルチオ−５−ピリミジンカルボン酸
塩（２，１９９）のアセトニトリル（５０３＋１２）ン
ン ７−メチルチオ−４−オキソ−２−（２−プロポキシフ
ェニル）−３、４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄコピ
リミジン（１，５５９）を、圧力容器内のエタノール性
アンモニア（５０ＩＣ）中で９０℃で８時間、ついで１
４５℃で８時間加熱した。冷却後、灰色の固体（０，６
４９）を収集し、エタノールから再結晶化して表題の化
合物（０，２９９、融点２６１〜２６２℃）を得た。

実施例８ ７−メチルアミノ−４−オキソ−２−（２−プロホキピ
リミジン ７−メチルチオ−４−オキソ−２−（２−プロポキシフ
ェニル）−３，４−ジヒドロピリミド［４、５−ｄｌピ
リミジン（１，４０９）を、圧力容器内のメチルアミン
の工業用アルコール中溶液（３３％、３Ｍ）中、９０℃
で９時間処理した。反応混合物を減圧下で蒸発させてク
リーム状の固体を得、それをクロロホルム中に溶解しに
。有機溶媒を水で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム
）、減圧下で蒸発させてクリーム状の固体を得た。クロ
ロホルム：メタノール（２５：１）を用いてシリカから
溶離して粗生成物を得、それをエタノールから２回再結
晶化して表題の化合物（０，３１、融点２３５〜２３６
℃）を得た。

一ピリミジン ７−メチルチオ−４−オキソ−２−（２−プロポキノフ
ェニル）−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピ
リミジン（０，６０９）を、圧力容器内のジメチルアミ
ンの工業用アルコール中溶液（３３％、２０πＱ）中、
９０°Ｃで１８時間処理した。冷却した反応混合物を減
圧下で蒸発させて固体を得、それを水性の水酸化ナトリ
ウム中に溶解した。濾過した水性溶液を濃塩酸数滴で中
和して淡黄色の固体を得、そイーを２−エタノールから
再結晶化して表題の化合物（０，３３ｇ、融点］　７７
．５〜＋７８，５℃）を得た。

実施例１０ リミジン エタノール（３０ｘｆｆ）中の７−メチルチオ−４−オ
キソ−２−（２−プロポキシフェニル）−３，４−ジヒ
ドロピリミド［４，５〜ｄコピリミジン（１，３１ｆ）
とヒドラジン水化物（３１ｇ）の撹拌混合物を還流下で
３時間加熱し黄色の沈澱を得た。反応混合物を−夜冷却
し、黄色の沈澱を収集し、それをエタノールおよび水で
洗浄して表題の化合物（０，８０９、融点２１９〜２２
０℃）を得た。

メタノール（４０ｉＱ）中の７−ヒドラジノ−４−オキ
ソ−２−（２−プロポキシフェニル）−３，４−ジヒド
ロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン（０，４０１？）
と酸化！ｌ（０，３２９）の、混合物を周囲温度で１８
時間、４５〜５０℃で２４時間撹拌しｆ二。冷却した反
応混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をクロロホルムを用
いてノリ力・カラムから溶離した。合した生成物を含有
する画分を減圧下で蒸発させ白色固体を得、同様に調製
した他の試料（２７ｚ９）とともに２−プロパツールか
ら再結晶化して表題の化合物（１３６ｊ！ｙ、融点１４
２〜１４３℃）を得た。

ジフェニル）−３，４−ジヒドロピリミド［４、５−ｄ
］−ピリミジン 実施例９と同様に、７−メチルチオ−４−オキソ−２−
（２−プロポキシフェニル）−３，４−ジヒドロピリミ
ド［４、５−ｄ］ピリミジン（０，６０９）とエタノー
ル（２０ｉＣ）中の３３％エチルアミン（０，３１）の
反応により表題の化合物（０，２９９、融点１８１−１
８２℃）を得た（エタノール／水、ついでエタノールか
ら再結晶化して）。

実施例１３ エタノール（２０ｍＱ）中の７−メチルチオ−４−オキ
ソ−２−（２−プロポキシフェニル）−３，４−ジヒド
ロピリミド［４，５−ｄｌｌピリジン（０，６０９）と
エタノールアミン（０，２５ｉＱ）の撹拌混合物を還流
下で１９時間加熱した。さらにエタノールアミン（０，
７５村）を添加し、還流下で１６時間撹拌した。冷却し
た反応混合物から沈澱した白色の結晶性固体を収集し、
冷たいエタノールで洗浄し、エタノールから再結晶化し
て表題の化合物（０３８９、融点２０４〜２０５．５℃
）を得ｆこ）。

実施例１４ ジン 実施例３と同様に、アセトニトリル（２５＋Ｑ）中のエ
チル４−クロロ−２−エチル−５−ピリミジンカルボン
酸塩（０，８６９）と、２−プロポキシベンズアミジン
（エタノール（１０ｉｆ２）中のナトリウム（０１０９
）および２−プロポキンベンズアミジンメタンスルホン
酸塩（１，２０ｇ）から調製した）およびトリエチルア
ミン（０，４９）との周囲温度における３日間の反応に
より粗生成物を得、それを２−プロパノ−ルーエーテル
から２回再結晶化して表題の化合物（９５ｍｇ、融点１
１８〜１１９℃）を得た。

実施例１５ リミジン 実施例８と同様に、７−メチルチオ−２−（２−メトキ
ンフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリミド
［４、５−ｄ］ピリミジン（０，７５９）と工業用アル
コール（２５Ｒυ中の３３％エチルアミン（０，３２９
）の１８時間の反応により表題の化合物（０，３８ｇ、
融点２６５〜２６７°Ｃ）を得た（メタノールから２回
再結晶化して）。

−ｃ１３ピリミジン 実施例３と同様に、アセトニトリル（２５ｘ（１）中の
エチル４−クロロ−２−フェニル−５−ピリミジンカル
ボン酸塩（１，７５９）と、２−プロポキシベンズアミ
ジン（エタノール（１０ｆｆＱ）中のナトリウム（０，
１０９）および２−プロポキシベンズアミジンメタンス
ルホン酸塩（１，２０ｇ）から調製した）およびトリエ
チルアミン（０，４９）の周囲温度における３日間の反
応により粗生成物を得、それをメタノールから再結晶化
して表題の化合物（０，５２９、融点２０３〜２０４℃
）を得た。

リミジン ピリジン（２Ｏｆｆ＆）中の７−メチルチオ−４−オキ
ソ−２−（２−プロポキシフェニル）−３，４−ジヒド
ロピリミド［４、５−ｄｌピリミジン（０，６０９）と
モルホリン（１，２５９）の撹拌溶液を還流下で４５時
間加熱した。反応混合物を減圧下で蒸発させて粗生成物
を得、それを水で洗浄し、メタノールから２回再結晶化
して表題の化合物（０，２５ｇ、融点１７５〜１７７℃
）を得た。

実施例１８ クロプロピルアミン（１、２ｍ（１）の撹拌混合物を圧
力容器中、９０℃で１８時間加熱した。さらにシクロプ
ロピルアミン（１３１１２）を添加し、反応混合物を圧
力容器中、１００℃で１８時間、ついで１２０℃で２０
時間撹拌した。冷却した反応混合物を減圧下で蒸発させ
て残渣を得、それを１規定の水酸化ナトリウム中に溶解
した。得られた溶液を木炭で処理し、濾過し、濃塩酸を
添加して中和し、それにより粗生成物が沈澱した。該粗
生成物をクロロホルムを用いてシリカカラムから溶離し
、生成物を含有する合した画分を減圧下で蒸発させて残
渣を得た。これをメタノールから２回再結晶化して表題
の化合物＜０．２３９、融点２０７．５〜２０８．３℃
）を得た。

実施例１９ エタノール（２０１１２）中の７−メチルチオ−４−オ
キソ−２−（２−プロポキシフェニル）−３，４−ジヒ
ドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン（０，６０９）
とシピリミジン ７−アミノー４−オキソ−２−（２−プロポキシフェニ
ル）−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミ
ジン（０，５９９）と無水酢酸（５ｊＦｄ）の撹拌混合
物を還流下で１．５時間加熱した。過剰の無水酢酸を減
圧下で除去しｒこ。固体残渣を水で洗浄し、熱いメタノ
ールでトリチュレートして表題の化合物（０，５７ｇ、
融点２７３〜２７４℃）を得た。

実施例２０ ７−メチルチオ−４−オキソ−２−（２−プロポキシフ
ェニル）−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピ
リミジン（０，４５９）とエタノール（１５好）中の３
−アミノ−１−プロパツール（０，９８ｇ）の反応によ
り表題の化合物（０，３１９、融点１８５〜１８６℃）
を得た（エタノールから再結晶化して）。

実施例２２ −ピリミジン 実施例９と同様に、７−メチルチオ−４−オキソ−２−
（２−プロポキシフェニル）−３，４−ジヒドロピリミ
ド［４，５−ｄ］ピリミジン（０，６０９）とエタノー
ル（２０ｚｄ）中のｎ−プロピルアミン（１，４４９）
の反応により表題の化合物（０，４６９、融点！８５〜
１８７℃）を得た（エタノールから再結晶化して）。

実施例２１ 実施例１３と同様に、エタノール（１５ｍ１２）中の７
−メチルチオ−４−オキソ−２−（２−プロポキシフェ
ニル）−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリ
ミジン（０，４１１ｉ＋）とメトキシエチルアミン（１
，０４９）の反応により表題の化合物（０，３８９、融
点１９３〜１９４℃）を得た（メタノールから２回再結
晶化して）。

実施例１３と同様に、エタノール（ｔ５ｊＩ＋り中のピ
リミドｌ−４，５−ｄ］ビリミンン 実施例１３と同様に、エタノール（２０Ｍの中の７−メ
チルチオ−４−オキソ−２−（２−プロポキシフェニル
）−３，４−ジヒドロピリミド［４、５−ｄ］ピリミジ
ン（０，４９ｇ）とエタノール（２０ＩＱ）中のＮ、Ｎ
ツメチルエチレンジアミン（１，２４９）の反応により
表題の化合物（０，４６９、融点１８１〜１８２’Ｃ）
を得た（メタノールから再結晶化して）。

実施例１３と同様に、エタノール（１５，ｖＱ）中の７
−メチルチオ−４−オキソ−２−（２−プロポキシフェ
ニル）−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリ
ミジン（０，４１１＋）と１−アミノ−２−プロパツー
ル（０９７ｇ）の４０時間の反応により表題の化合物（
０゜３７９、融点２１２．５〜２１４°Ｃ）を得た（メ
タノールから再結晶化して）。

実施例２５ ７−（３−メチルチオプロピルアミノン−実施例１３と
同様に、エタノール（１５ｘｆ７）中の７−メチルチオ
−４−オキソ−２−（２−プロポキシフェニル）−３．
４−ジヒドロピリミド［４　、　５−ｄ］ピリミジン（
０．７９９）とメチルチオプロピルアミン（０５０ｇ）
の４０時間の反応により粗生成物を得、それを４０〜６
０°の石油エーテル、クロロホルムを用いたシリカから
の溶＃（勾配溶Ｍ）により表題の化合物（０．５２ｇ、
融点１７３〜１７４°Ｃ）を得た（メタノールから再結
晶化して）。

エタノール（ｔｓｔＱ）中の７−メチルチオ−４−オキ
ソ−２−（２−プロポキシフェニル）−３．４−ジヒド
ロピリミド［４　、　５−ｄ］ピリミジン（０．４９ｉ
ｊ）とエチレンジアミン（０．９０９）の撹拌溶液を還
流下で２１時間加熱した。エタノールを減圧下で除去し
、残渣を１規定の塩酸中に１容解した。酸性溶液をクロ
ロホルム（３　ｘ　Ｉ　Ｏｘ□で抽出し、２規定の水酸
化ナトリウムで中和しくｐＨ６〜７）、減圧下で蒸発さ
せて粗生成物を得、それをメタノールから再結晶化して
表題の化合物（０．２８ｇ、融点２１０〜２１２℃）を
得た。

配溶離）　Ｌ　ｒ＝。生成物を含有する合した画分を減
圧下で蒸発さけ、残渣をイソプロパツールから再結晶化
して表題の化合物（１　、７　３９、融点１８８〜１８
９℃）を得た。

冷たい（２℃）７−（３−メチルスルフィニルプロピル
アミノ）−４−オキソ−２−（２−プロポキシフェニル
）−３．４−ジヒドロピリミド［４．５−ｄ］ピリミジ
ン（１．８４９）およびｍ−クロロペルオキシ安息香酸
（０．９７９）のジクロロメタン（１８０酎）中溶液を
撹拌しながら周囲温度まで暖めた。該溶液を周囲温度で
１８時間撹拌し、１０日間放置した。反応混合物を減圧
下で蒸発させ、残渣をクロロホルム：メタノールを用い
たシリカカラムからの溶離（勾７−（３−メチルスルフ
ィニルプロピルアミノ）４−オキソ−２−（２−プロポ
キシフェニル）−３．４ジヒドロピリミド［４　、　５
−ｄ］ピリミジン（０．８０９）およびｍ−クロロペル
オキシ安息香酸（０．４０９）のジクロロメタン（５０
＋Ｑ）中溶液を周囲温度で２４時間撹拌した。この間に
ざらにｍ−クロロペルオキシ安息香酸（約２００ｕ）を
２回に分けて添加した。

溶液を希釈した水性の炭酸水素ナトリウム（３×２５村
）で洗浄し、合した洗液を少量のジクロロメタンで逆抽
出した。合した有機層を水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネ
シウム）し、減圧下で蒸発させて残渣を得た。これをメ
タノールから３回再結晶化して表題の化合物（０，５１
９、融点２２２〜２２３℃）を得た。

実施例２９ リミジン ７−メチルチオ−４−オキソ−２−（２−プロポキシフ
ェニル）−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピ
リミジン（０，６６９）およびメタノール（０，２６９
）を水素化ナトリウム（０，３８９，５０％の油中懸濁
液）の乾燥ジメチルスルホキシド（１５Ｉｌ！１２）中
撹拌懸濁液に添加した。混合物を周囲温度で１．５時間
、７０〜８０℃で１８時間撹拌した。冷却した反応混合
物を水（５００ｘＣ）中に注ぎ、氷酢酸（０，４８ｍ１
２）を添加し、混合物をクロロホルム（２００ｒｘ（１
，ついで２Ｘ１００ズＱ）で抽出した。合した抽出物を
水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、減圧下で蒸
発させて固体を得、それをエーテルおよび４０〜６０′
の石油エーテルで連続洗浄し、ジメチルホルムアミド：
水から再結晶化して粗生成物（０，１８ｇ）を得た。こ
れを同様に調製した他の試料（０，２４ｆ／）とともに
クロロホルムおよびクロロホルム中の１０％メタノール
を用いたシリカカラムから溶離した。生成物を含有する
合した両分を減圧下で蒸発させ、残渣をジメチルホルム
アミド：希塩酸から再結晶化して表題の化合物（０，１
５９、融点２７１〜２７３℃、分解）を得た。

実施例３０ −ｄ］ピリミジン ７−メチルチオ−４−オキソ−２−（２−プロホキフェ
ニル）−３，４−ジヒドロピロミド［４，５−ｄ］ピリ
ミジン（３，０９）およびｍ−クロロペルオキシ安息香
酸（３，８９）のジクロロメタン（１８０ｘＱ）中溶液
を周囲温度で３時間撹拌し、ついで３日間放置した。

溶液を希薄水性炭酸水素ナトリウム（３Ｘ７５１１１１
２）で洗浄し、合した洗液をジクロロメタン（２Ｘ２５
１１２）抽出した。合した有機層を水およびブラインで
連続洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、減圧下で蒸
発させて粗生成物を得、それをアセトニトリルから再結
晶化して表題の化合物（２，０１ｇ、融点２１７〜２１
９℃）を得た。

実施例３１ 一ピリミジン ７−メチルスルホニル−４−オキソ−２−（２−プロホ
キフェニル）−３，４−ジヒドロピロミド［４，５−ｄ
］ピリミジン（２２９ｍｇ）およびジエチルアミン（４
２０ｍ９）のジクロロメタン（８ｙ、Ｑ）中溶液を周囲
温度で３時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル
：クロロホルム（４：ｌ）を用いたシリカ・カラムか溶
離し、生成物を含有する合した画分を減圧下で蒸発させ
て油を得、それを４０〜６０°の石油エーテルでトリチ
ュレートして表題の化合物（８２、５ｍｇ、融点１１６
〜１１７℃）を得た。

実施例３２ ドロピロミド［４，５−ｄｉピリミジン７−メチルスル
ホニル−４−オキソ−２−（２−プロホキフェニル）−
３，４−ジヒドロピロミド［４、５−ｄ〕ピリミジン（
１，０９）、β−アラニンエチルエステル塩酸塩（１，
１０９）およびトリエチルアミン（０，７３９）のジク
ロロメタン（２０ｉＱ）中溶液を周囲温度で２．５時間
撹拌した。反応混合物を希塩酸（２０Ｊ１１２）、つい
で水（ｔｏｘｃ）で抽出し、抽出物をジクロロメタン（
１０ｚ（２）で逆洗浄した。合した有機油物を乾燥しく
硫酸マグネシウム）、減圧下で蒸発させて粗生成物を得
、それをエタノールから再結晶化して表題の化合物（０
，８３９、融点１４２〜１４３℃）を得た。

実施例３３ 実施例３２と同様に、ジクロロメタン（１５ｆｆｆｆ）
中で７−メチルスルホニル−４−オキソ−２−（２−プ
ロホキフェニル）−３，４−ジヒドロピロミド［４゜５
−ｄ］ピリミジン（０，８６ｙ’ｌ、グリシンエチルエ
ステル塩酸塩（０，６５ｇ）およびトリエチルアミン（
ｏ、４７９）を反応させることにより表題の化合物（０
，３８９、融点１７４５〜１７６°Ｃ）を得た（エタノ
ール、水から再結晶化して）。

７−（２−エトキシカルボニルエチルアミノ）−４オキ
ソ−２−（２−プロホキフェニル）−３，４−ジヒドロ
ピロミド［４、５−ｄ］ピリミジン（０，５３９）の１
規定水酸化ナトリウム（５ｍＱ）中溶液を周囲温度で２
時間撹拌した。反応混合物を濃塩酸で酸性化することに
より沈澱を生じ、それをエタノール：水から再結晶化し
て表題の化合物（０，４２ｇ、融点２２７〜２２８℃）
を得た。

実施例３５ ７−（カルボキシメチルアミン）−４−オキソ−２−（
２プロポキシフエニル）−３，４−ジヒドロピロミド［
４，、５−ｄ］ビリミノン 実施例３４と同様に、７−（エトキンカルボニルメチル
アミノ）−４−オキソ−２−（２−プロホキフェニル）
−３，４−ジヒドロピロミド［４、５−ｄ］ピリミジン
（０，５４９）と１規定の水酸化ナトリウム（５肩Ｑ）
を反応させることにより表題の化合物（０，４１９、融
点２５２〜２５３５°Ｃ）を得た（エタノール水から再
結晶化して）。

実施例３６ ジン ７−メチルスルホニル−４−オキソ−２−（２−プロホ
キフェニル）−３，４−ジヒドロピロミド［４ｆ−ｄ］
ピリミジン（０，５０９）のナトリウムエトキシド溶液
（ナトリウム（０，１６ｇ）およびエタノール（２５ｍ
Ｑ）から調製した）溶液中溶液を周囲温度で１゜５時間
撹拌した。反応混合物を冷却し、氷酢酸（０，４２９）
で酸性化することにより沈澱を生じ、それをエタノール
から再結晶化して表題の化合物（０，２’ｌ、融点１９
６〜１９７５°Ｃ）を得ｆ二。

ジン 実施例３６と同様に、７−メドキシスル主ニル４−オキ
ソー２−（２−プロホキフェニル）−３，４−ジヒドロ
ピロミド［４，、５−ｄ］ピリミジン（０，５０１りと
ナトリウムメトキッド（ナトリウム（０，１６９）およ
びメタノール（２Ｏｆｆ□から調製しん）を反応させる
ことにより表題の化合物（０，２９ｇ、融点２３１〜２
３２℃）を得た（メタノールから再結晶化して）。

（０，７３９）のジクロロメタン（１５ｍ＋り中溶液を
周囲温度で４８時間撹拌し、ついで４日間放置しに。

黄色固体を得、濾過により収集し、ジクロロメタンで洗
浄した。濾液を希塩酸（１５ｘ（り、ついで水（１０Ｗ
ｊ）で洗浄し、水性層をジクロロメタン（２ｘ７．５ｘ
ので抽出した。合した有機層を乾燥（硫酸マグネンウム
）し、減圧下で蒸発させて粗生成物を得た。これをジエ
チルエーテル：クロロホルム（４・１）を用いてンリカ
・カラムから溶離し、生成物を含有する合した画分を減
圧下で蒸発させて残渣を得、それをイソプロパツールか
ら再結晶化して表題の化合物（０，１３ｇ、融点２１４
〜２］５゜５℃）を得た。

寒皇凱３９ ７−メチルスルホニル−４−オキソ−２−（２−プロホ
キフェニル）−３，４−ジヒドロピロミド［４，５−ｄ
］ピリミジン（０，７２ｇ）およびトリエチルアミンリ
ミジン 実施例３６と同様に、７−メチルスルホニル−４−オキ
ソ−２−（２−プロホキフェニル）−３，４−ジヒドロ
ピロミド［４，５−ｄ］ピリミジン（０，５４９）とナ
トリウムプロポキシド（ナトリウム（０，１７９）およ
びｎ−プロパツール（２５ｍ１２）から調製した）を反
応させることにより表題の化合物（０，１９９、融点１
５７〜１５８℃）を得た（ｎ−プロパツールから再結晶
化して）。

実施例４０ −ｄ］ピリミジン 実施例３１と同様に、ジクロロメタン（１０ｉＱ）中で
７−メチルスルホニル−４−オキソ−２−（２−プロホ
キフェニル）−３，４−ジヒドロピロミド［４゜５−ｄ
］ピリミジン（０，４０９）とジプロピルアミン（０，
７４９）を反応させることにより表題の化合物（８８ｊ
！９、融点１２３〜１２４°Ｃ）を得た（ンクロヘキサ
ンから再結晶化して）。

実施例３１と同様に、ジクロロメタン（１２ｉａ）中で
７−メチルスルホニル−４−オキソ−２−（２−プロホ
キフェニル）−３，４−ジヒドロピロミド［４゜５−ｄ
〕ピリミジン（０，４０９）と２−（エチルアミノ）エ
タノール（０，６４９）を反応させることにより表題の
化合物（１３７ｍｇ、融点１４１−１４２℃）を得た（
イソプロパノ−ルーエーテルから再結晶化して）。

実施例４１ ７−ジプロピルアミノ−４−オキソ−２−（２−プロポ
キシフェニル）−３，４−ジヒドロピロミド［４，５実
施例３１と同様に、７−メチルスルホニル−４−オキソ
−２−（２−プロホキフェニル）−３，４−ジヒドロピ
ロミド［４、５−ｄ］ピリミジン（０，４０９）とフェ
ニチルアミンを反応させることにより表題の化合物を得
た。

Ｘ監肚土ｌ 経口投与用の医薬組成物は以下のものを合することによ
り調製される。

ピリミド［４，５−ｄコピリミジン 大豆油中の２％　ｖ％大豆　　　　９０．４５　８８．
２　８４．４ルシチン 水素化植物性ショートニング　　９．０５　　Ｂ、８　
　８．４５および蜜蝋 次に、製剤を各軟ゼラチンカプセル中に充填した。

Ｋ監鯉上土 非経口投与用の医薬組成物は、加熱しながら実施例１３
の表題の化合物（０，０２９）をポリエチレングリコー
ル３００中に溶解することにより調製される。ついで、
この溶液はインジェクション用の水（ヨーロッパ薬局方
、１００ｘ（りで希釈し、０．２２ミクロンの膜を通し
て濾過することにより殺菌し、無菌容器内に封入する。

特許出願人　スミス・クライン・アンド・フレンチ・ラ
ボラドリース・リミテッド

Claims (15)

【特許請求の範囲】
1. （１）式（１）： ▲数式、化学式、表等があります▼（１） ［式中、Ｒ＾１は炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜
   ６のアルケニル、炭素数３〜５のシクロアルキル−炭素
   数１〜６個のアルキルまたは１〜６のフルオロ基によっ
   て置換された炭素数１〜６のアルキル； Ｒ＾２は炭素数１〜６のアルキルチオ、炭素数１〜６の
   アルキルスルホニル、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒド
   ロキシ、水素、ヒドラジノ、炭素数１〜６のアルキル、
   フェニル、−ＮＨＣＯＲ＾３（Ｒ＾３は水素または炭素
   数１〜６のアルキル）または−ＮＲ＾４Ｒ＾５（Ｒ＾４
   およびＲ＾５はそれらが結合している窒素と一緒になっ
   て、ピロリジノ、ピペリジノ、ヘキサヒドロアゼビノ、
   モルホリノまたはピペラジノ環を形成するか、またはＲ
   ＾４およびＲ＾５は各々独立して水素または所望により
   −ＣＦ＿３、フェニル、−Ｓ（Ｏ）＿ｎ−炭素数１〜６
   アルキル（ｎは０、１または２）、−ＯＲ＾６、−ＣＯ
   ＿２Ｒ＾７または−ＮＲ＾８Ｒ＾９（Ｒ＾６〜Ｒ＾９は
   各々独立して水素または炭素数１〜６のアルキル）によ
   って置換された炭素数３〜５のシクロアルキルもしくは
   炭素数１〜６のアルキル（ただし、窒素原子に隣接した
   炭素原子は該−Ｓ（Ｏ）＿ｎ−炭素数１〜６アルキル、
   −ＯＲ＾６または−ＮＲ＾８Ｒ＾９基により置換されな
   い）； ▲数式、化学式、表等があります▼は以下の式（ａ）ま
   たは（ｂ）： ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
   等があります▼ （ａ）（ｂ） で示される環を意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
2. （２）Ｒ＾１が炭素数２〜５のアルキルである請求項（
   １）記載の化合物。
3. （３）Ｒ＾１がｎ−プロピルである請求項（１）記載の
   化合物。
4. （４）Ｒ＾２が炭素数１〜６のアルキルチオ、炭素数１
   〜６のアルキルスルホニルまたは炭素数１〜６のアルコ
   キシである請求項（１）〜（３）いずれか１項記載の化
   合物。
5. （５）Ｒ＾２が水素、ヒドロキシまたはヒドラジノであ
   る請求項（１）〜（３）いずれか１項記載の化合物。
6. （６）Ｒ＾２がフェニルまたは炭素数１〜６のアルキル
   である請求項（１）〜（３）いずれか１項記載の化合物
   。
7. （７）Ｒ＾２が−ＮＨＣＯＲ＾３または−ＮＲ＾４Ｒ＾
   ５である請求項（１）〜（３）いずれか１項記載の化合
   物。
8. （８） ▲数式、化学式、表等があります▼が式（ａ）で示され
   る基である請求 項（１）〜（７）いずれか１項記載の化合物。
9. （９）▲数式、化学式、表等があります▼が式（ｂ）で
   示される基である請求項（１）〜（７）いずれか１項記
   載の化合物。
10. （１０）７−メチルチオ−４−オキソ−２−（２−プロ
    ポキシフェニル）−３，４−ジヒドロピリミド［４，５
    −ｄ］ピリミジン、 ７−メチルチオ−２−（２−エトキシフェニル）−４−
    −オキソ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピ
    リミジン、 ７−メチルチオ−２−（２−メトキシフェニル）−４−
    −オキソ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピ
    リミジン、 ７−メチルチオ−２−（２−イソブトキシフェニル）−
    ４−オキソ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］
    −ピリミジン、 ７−メチルチオ−２−（２−シクロプロピルメトキシフ
    ェニル）−４−−オキソ−３，４−ジヒドロピリミド［
    ４，５−ｄ］ピリミジン、 ７−メチルチオ−２−（２−アリルオキシフェニル）−
    ４−−オキソ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ
    ］−ピリミジン、 ７−アミノ−４−オキソ−２−（２−プロポキシフェニ
    ル）−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミ
    ジン、 ７−メチルアミノ−４−オキソ−２−（２−プロポキシ
    フェニル）−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］
    −ピリミジン、 ７−ジメチルアミノ−４−オキソ−２−（２−プロポキ
    シフェニル）−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ
    ］−ピリミジン、 ７−ヒドラジノ−４−オキソ−２−（２−プロポキシフ
    ェニル）−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピ
    リミジン、 ４−オキソ−２−（２−プロポキシフェニル）−３，４
    −ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン、７−エ
    チルアミノ−４−オキソ−２−（２−プロポキシフェニ
    ル）−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］−ピリ
    ミジン、 ７−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−４−オキソ−２
    −（２−プロポキシフェニル）−３，４−ジヒドロピリ
    ミド［４，５−ｄ］ピリミジン、 ７−エチル−４−オキソ−２−（２−プロポキシフェニ
    ル）−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミ
    ジン、 ７−メチルアミノ−２−（２−メトキシフェニル）−４
    −オキソ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピ
    リミジン、 ７−フェニル−４−オキソ−２−（２−プロポキシフェ
    ニル）−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリ
    ミジン、 ７−モルホリノ−４−オキソ−２−（２−プロポキシフ
    ェニル）−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピ
    リミジン、 ７−シクロプロピルアミノ−４−オキソ−２−（２−プ
    ロポキシフェニル）−３，４−ジヒドロピリミド−［４
    ，５−ｄ］ピリミジン、 ７−アセトアミド−４−オキソ−２−（２−プロポキシ
    フェニル）−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］
    −ピリミジン、 ７−プロピルアミノ−４−オキソ−２−（２−プロポキ
    シフェニル）−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ
    ］−ピリミジン、 ７−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）−４−オキソ−
    ２−（２−プロポキシフェニル）−３，４−ジヒドロピ
    リミド［４，５−ｄ］ピリミジン、 ７−（２−メトキシエチルアミノ）−４−オキソ−２−
    （２−プロポキシフェニル）−３，４−ジヒドロピリミ
    ド［４，５−ｄ］ピリミジン、 ７−（２−ジメチルアミノエチルアミノ）−４−オキソ
    −２−（２−プロポキシフェニル）−３，４−ジヒドロ
    ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン、 ７−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）−４−オキソ−
    ２−（２−プロポキシフェニル）−３，４−ジヒドロピ
    リミド［４，５−ｄ］ピリミジン、 ７−（３−メチルチオプロピルアミノ）−４−オキソ−
    ２−（２−プロポキシフェニル）−３，４−ジヒドロピ
    リミド［４，５−ｄ］ピリミジン、 ７−（２−アミノエチルアミノ）−４−オキソ−２−（
    ２−プロポキシフェニル）−３，４−ジヒドロピリミド
    −［４，５−ｄ］ピリミジン塩酸塩、 ７−（３−メチルスルフィニルプロピルアミノ）−４−
    オキソ−２−（２−プロポキシフェニル）−３，４−ジ
    ヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン、７−（３−
    メチルスルホニルプロピルアミノ）−４−オキソ−２−
    （２−プロポキシフェニル）−３，４−ジヒドロピリミ
    ド［４，５−ｄ］ピリミジン、 ４，７−ジオキソ−２−（２−プロポキシフェニル）−
    ３，４，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］
    ピリミジン、 ７−メチルスルホニル−４−オキソ−２−（２−プロポ
    キシフェニル）−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−
    ｄ］ピリミジン、 ７−ジメチルアミノ−４−オキソ−２−（２−プロポキ
    シフェニル）−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ
    ］−ピリミジン、 ７−（２−エトキシカルボニルエチルアミノ）−４−オ
    キソ−２−（２−プロポキシフェニル）−３，４−ジヒ
    ドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン、 ７−（エトキシカルボニルメチルアミノ）−４−オキソ
    −２−（２−プロポキシフェニル）−３，４−ジヒドロ
    ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン、 ７−（２−カルボキシエチルアミノ）−４−オキソ−２
    −（２−プロポキシフェニル）−３，４−ジヒドロピリ
    ミド［４，５−ｄ］ピリミジン、 ７−（カルボキシメチルアミノ）−４−オキソ−２−（
    ２−プロポキシフェニル）−３，４−ジヒドロピリミド
    −［４，５−ｄ］ピリミジン、 ７−エトキシ−４−オキソ−２−（２−プロポキシフェ
    ニル）−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリ
    ミジン、 ７−メトキシ−４−オキソ−２−（２−プロポキシフェ
    ニル）−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリ
    ミジン、 ７−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）−４−
    オキソ−２−（２−プロポキシフェニル）−３，４−ジ
    ヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン、 ７−プロピル−４−オキソ−２−（２−プロポキシフェ
    ニル）−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリ
    ミジン、 ７−（Ｎ−エチル−Ｎ−ヒドロキシエチルアミノ）−４
    −オキソ−２−（２−プロポキシフェニル）−３，４−
    ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン、７−ジプ
    ロピルアミノ−４−オキソ−２−（２−プロポキシフェ
    ニル）−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリ
    ミジン、 ７−（２−フェネチルアミノ）−４−オキソ−２−（２
    −プロポキシフェニル）−３，４−ジヒドロピリミド−
    ［４，５−ｄ］ピリミジン、または ４−オキソ−２−（２−プロポキシフェニル）−３，４
    −ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジンである化
    合物あるいはその医薬上許容される塩である請求項（１
    ）記載の化合物。
11. （１１）薬剤として使用するための請求項（１）〜（１
    ０）項いずれか１項記載の化合物。
12. （１２）請求項（１）〜（１０）いずれか１項の化合物
    および医薬上許容される担体からなることを特徴とする
    医薬組成物。
13. （１３）ａ）式（２）： ▲数式、化学式、表等があります▼（２） ［式中、Ｌ＾１は置換できる基、Ｒ＾１および▲数式、
    化学式、表等があります▼は請求項（１）の記載と同意
    義であり、Ｒ＾１＾０は請求項（１）に記載の基Ｒ＾２
    であるかまたはその先駆物質である］ で示される化合物を環化するか；または ｂ）式（３）： ▲数式、化学式、表等があります▼（３） ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾１＾０および▲数式、化学式、表
    等があります▼は前記と同意義である］ で示される化合物を環化し；ついで必要に応じて基Ｒ＾
    １＾０を基Ｒ＾２に変換し； 所望により、医薬上許容される塩を形成することからな
    ることを特徴とする請求項（１）に記載の式（１）で示
    される化合物またはその医薬上許容される塩の製造方法
    。
14. （１４）請求項（１３）に記載の式（２）で示される化
    合物。
15. （１５）請求項（１３）に記載の式（３）で示される化
    合物。