DE1168439B

DE1168439B - Verfahren zur Herstellung von Estern von Hydroxyalkylamino-pyrimido [5, 4-d] pyrimidinen

Info

Publication number: DE1168439B
Application number: DET16847A
Authority: DE
Inventors: Dr Josef Roch; Dr Med Gerwin Beisenherz
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1959-06-25
Filing date: 1959-06-25
Publication date: 1964-04-23
Also published as: CH393347A; BE592298A; CH393351A; FR253M; DK104137C; US3074928A; GB939512A

Description

Verfahren zur Herstellung von Estern von Hydroxyalkyiamino-pynmidc[5,4d] pyrimidinen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Estern von Hydroxyalkylaminopyrimido [5,4-djpyrimidinen der allgemeinen Formel in der mindestens einer der Substituenten R die Gruppe bedeutet, worin R1 eine Alkylengruppe mit mindestens 2Kohlenstoffatomen und R2 den Rest einer mehrbasischen anorganischen Säure, einen Carbalkoxyrest, den Rest einer gegebenenfalls durch Halogenatome Carboxy-, Sulfonsäure-, Hydroxy-, Acetyloxy-, Alkylamino-, Acetylamino-, Carbäthoxyamino-, Carbobenzoxyamino- oder Trialkylammoniumreste oder durch eine gegebenenfalls durch ein Sauerstoff- oder Stickstoffatom unterbrochene Alkyleniminogruppe substituierten gesättigten aliphatischen Carbon- oder Sulfonsäure, den Rest der Malein-, Kampfer- oder Carbobenzoxyglycylaminoessigsäure, den Rest einer gegebenenfalls durch Hydroxy-, Sulfonsäure- oder Carboxygruppen substituierten aromatischen Carbonsäure, den Rest einer araliphatischen Carbonsäure und X ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder Hydroxyalkylgruppe oder den Rest - R1 -0 - R2 darstellt, und in der die anderen Substituenten R, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Alkoxy-, Alkylmercapto-, Monoalkylamino-, Dialkylamino- oder Bis-(hydroxyalkyl)-aminogruppen, gegebenenfalls durch ein Sauerstoff- oder Stickstoffatom unterbrochene Alkyleniminogruppen, 1,2,5, 6-Tetrahydropyridinoreste oder Reste der allgemeinen Formel darstellen, und von ihren Salzen mit nichttoxischen Basen oder Säuren. Das Verfahren ist dadurch ge- kennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder a) ein Pyrimido [5,4-d]pyrimidin der allgemeinen Formel in der mindestens einer der Reste R' die Gruppe bedeutet und in der die anderen Reste R', die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Alkoxy- Alkylmercapto-, Monoalkylamino-, Dialkylamino- oder Bis-(hydroxyalkyl)-aminogruppen, gegebenenfalls durch ein Sauerstoff- oder Stickstoffatom unterbrochene Alkyleniminogruppen, 1,2,5,6-Tetrahydropyridinoreste oder Reste der allgemeinen Formel bedeuten, mit einem Halogenid, Anhydrid oder Ester einer Säure der allgemeinen Formel R2OH umsetzt oder mit einer Säure der allgemeinen Formel R2,OH, worin R2, einen der oben für R2 angegebenen Carbonsäurereste bedeutet, in Gegenwart eines Carbodiimids zur Reaktion bringt oder mit einem entsprechenden Keten oder Diketen reagieren läßt oder mit einem gemischten Kohlensäureanhydrid einer Säure der allgemeinen Formel R2,OH umsetzt oder mit Ameisensäure in Gegenwart von Phosphorpentoxyd umsetzt oder b) ein Pyrimido {5,4-dpynmidin der allgemeinen Formel in der mindestens einer der Reste R" die Gruppe bedeutet, worin Hal ein Halogenatom darstellt und die anderen Reste R", die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Alkoxy-, Alkylmercapto-, Monoalkylamino-, Dialkylamino- oder Bis-(hydroxyalkyl)-aminogruppen, gegebenenfalls durch ein Sauerstoff- oder Stickstoffatom unterbrochene Alkyleniminogruppen, 1,2,5,6-Tetrahydropyridinoreste oder Reste der allgemeinen Formel bedeuten, mit einem Salz einer Säure der allgemeinen Formel R2OH umsetzt und gegebeneu falls anschließend erhaltene Gemische von Mono-, Di-, Tri- und Tetraestern in die Komponenten trennt und/oder erhaltene Chloressigsäureester mit Morpholin oder Trimethylamin umsetzt und/oder erhaltene Basen mit nichttoxischen Säuren oder erhaltene Säuren mit nichttoxischen Basen in ihre Salze überführt.
Bei der Verfahrensweise a) wird die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel II mit Säurehalogeniden und Säureanhydriden, gemischten Carbonsäure-Kohlensäure-Anhydriden, Ketenen oder Diketenen gegebenenfalls in Gegenwart katalytisch wirksamer Substanzen, z. B. tertiärer Amine, durchgeführt. Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel II mit Estern aus niederen Alkoholen und Carbonsäuren der allgemeinen Formel R2,OH wird gegebenenfalls in Anwesenheit katalytischer Mengen eines Alkalimetalls, Alkalicarbonats, Alkaliamids oder Alkalihydroxyds und unter Entfernung des leicht flüchtigen Alkohols aus dem Gleichgewicht vorgenommen. Die bereits in der Kälte verlaufende milde Veresterung durch chemische Bindung des Reaktionswassers, z. B. mittels eines Carbodiimids, ist besonders bei der Umsetzung mit empfindlichen Carbonsäuren vorteilhaft.
Bei der Umsetzung von Pyrimido[5,4-d]pyrimidinen der allgemeinen Formel II mit innermolekularen An- hydriden von Dicarbonsäuren werden Ester mit freien Carboxylgruppen erhalten, deren Salze mit Basen sich durch eine besonders gute Wasserlöslichkeit im physiologischen pn-Bereich auszeichnen.
Bei der Verfahrensweise a) werden, zumindest soweit dabei Pyrimido[5,4-d]pyrimidinderivate der allgemeinen Formel mit mehreren Oxyalkylresten als Ausgangsstoffe verwendet werden, nicht immer einheitliche Reaktionsprodukte erhalten. Die gegebenenfalls erhaltenen Gemische von z. B. Mono-, Di- und Tri- und Tetraestern können entweder nach klassischen Methoden oder z. B. mit Hilfe der Adsorptionschromatographie getrennt werden.
Die Verfahrensweise b), bei denen Verbindungen der allgemeinen Formel III mit Salzen, vor allem mit Silbersalzen, von Säuren der allgemeinen Formel R2OH zu den gewünschten Estern umgesetzt werden, wird beispielsweise bei der Veresterung mit Polyhydroxycarbonsäuren angewendet.
Da es sich bei den Ausgangssubstanzen der oben angegebenen allgemeinen Formeln II und III immer um feste Stoffe handelt, wird das erfindungsgemäße Verfahren außer in Fällen, in denen die andere Reaktionskomponente selbst als Lösungsmittel dienen kann, in unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmitteln ausgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Äther, Benzol, Aceton. Dioxan, Pyridin, Dimethylformamid.
Die als Ausgangsstoffe verwendbaren Pyrimido-[5,4-d]pyrimidinderivate der oben angegebenen allgemeinen Formeln 11 und III können beispielsweise nach dem in der deutschen Patentschrift 1116 676 beschriebenen Verfahren durch Austausch von Halogenatomen in halogenhaltigen Pyrimido[5,4-d]-pyrimidinen gegen die gewünschten Gruppen, einschließlich der basischen Reste hergestellt werden.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen neuen Derivate des Pyrimido 5,4-d]pyrimidins bzw. ihre Salze mit nichttoxischen Basen oder Säuren zeigen wertvolle pharmakologische, insbesondere coronarerweiternde, und günstige physikalischchemische Eigenschaften, die sie für eine Verwendung als Arzneimittel gut geeignet scheinen lassen. Es hat sich beispielsweise gezeigt, daß die gemäß Beispiel 6, c) erhaltene Substanz hinsichtlich der Coronarwirkung 1,2- bis 1,3mal stärker wirksam ist als das aus der USA.-Patentschrift 2 826 580 bekannte 2-Benzyl-5,7-dimethyl-6,8-dioxo- 5,6,7,8-tetrahydro - pyrimido [5,4-d]-pyrimidin. Die gemäß Beispiel 10, a) erhaltene Verbindung ist doppelt so wirksam wie die genannte bekannte Vergleichssubstanz, die gemäß Beispiel 10, b) erhaltene Verbindung, ist bis 2,5mal stärker wirksam, und die gemäß Beispiel 10, c) erhaltene Verbindung ist ebenfalls etwa doppelt so wirksam wie die Vergleichssubstanz. Die gemäß Beispiel 6, e) erhaltene Verbindung ist etwa 3mal stärker wirksam.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1 2,6-Bis-(diäthanolamino)-4,8-dipiperidinopyrimido [5,4-dpyrimidin-tetraessigsäureester 1 g (0,002 Mol) 2,6-Bis-(diäthanolamino)-4,8-dipiperidinopyrimido[5,4-d]pyrimidin wurde mit 2 ccm (etwa 0,02 Mol) Acetanhydrid und 2 ccm Eisessig etwa 5 Minuten zu schwachem Sieden erhitzt. Beim Eingießen der erhaltenen Lösung in etwa 50 ccm Wasser schied sich das Reaktionsprodukt als gelber kristalliner Niederschlag ab. Es wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Zur Analyse wurde es zweimal aus 30 bis 40 ccm Äthanol umkristallisiert; man erhielt feine, miteinander verfilzte gelbe Nädelchen; F. 123 bis 124"C; Ausbeute: 0,9 g (670/o der Theorie).
C12H48N8O8 (672,8).
Berechnet ... C 57,12 0/o, H 7,19%; gefunden . .. C 57,100/0, H 7,330/0.
Beispiel 2 2,6-Bis-(diäthanolamino)-4,8-dipiperidino-pyrimido-5,4d]pynmidin-tetra-(fl-chlorpropionsäure)-ester 2,5 g (0,005 Mol) 2,6-Bis-(diäthanolamino)-4, 8-dipiperidino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin wurden mit 3,7 g (0,03 Mol) ß-Chlorpropionylchlorid in 25 com Äthylenchlorid 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt und anschließend das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der verbleibende zähe Rückstand wurde mit etwa 50 ccm Wasser digeriert, wobei er nach kurzer Zeit erstarrte. Er wurde abgesaugt, mit wenig Wasser im Mörser zerrieben, abermals abgesaugt, gewaschen und bei Zimmertemperatur im Vakuum getrocknet. Zur Reinigung wurde zweimal aus Methanol umkristallisiert; man erhielt hellgelbe mikrokristalline Nädelchen; F. 90 bis 92"C; Ausbeute: 1,9 g (220/o der Theorie).
C36H52C14N8o8 (866,7).
Berechnet . . C 49,89 0/o, H 6,05 0/o; gefunden ... C 50,20 0/o, H 6,250/,.
Beispiel 3 a) 2,6-Bis-(diäthanolamino)-4,8-dipiperidinopyrimido [5,4-d]pyrimidin - tetra - (chloressigsäure)-ester In eine Suspension von 2,5 g (0,005 Mol) 2,6-Bis-(diäthanolamino) -4,8- dipiperidino - pyrimido [5,4-d] -pyrimidin in 50ccm trockenem Aceton wurden 3 g (etwa 0,025 Mol) Chloracetylchlorid langsam eingegossen und anschließend das Reaktionsgemisch 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde die erhaltene Lösung in 500 ccm Wasser aufgenommen, wobei sich der 2,6-Bis-(diäthanolamino)-4,8-dipiperidino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin-tetra-(chloressigsäure)-ester als zunächst schmieriger, jedoch bald erstarrender gelblicher Niederschlag abschied. Er wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuumexsikkator bei Zimmertemperatur getrocknet; man erhielt 3,7 g (91 0/o der Theorie). Nach einamligem Umkristallisieren aus Methanol erhielt man kleine hellgelbe Prismen; F. 88 bis 90"C.
C32H44NsO8Cl4 (810,6).
Berechnet . . . C 47,41 0/o, H 5,47 °/0; gefunden ... C 47,50 0/o, H 5,69 0/o. b) 2,6-Bis-(diäthanolamino)-4, 8-dipiperidinopyrimido [5,4-d]pyrimidin-tetra-(morpholino-essigsäure)-ester 2,0 g (0,0025 Mol) 2,8-Bis-(diäthanolamino)-4,8-dipiperidino -pyrimido [5,4-d]pyrimidin-tetra-(chloressigsäure)-ester wurden mit 3 ccm Morpholin 15 Minuten lang auf etwa 100"C erwärmt. Beim Versetzen der erhaltenen Lösung mit 40 ccm Wasser schied sich der rohe 2,6-Bis-(diäthanolamino)-4,8-dipiperidino-pyr- imido [5,4-d] pyrimidin tetra - (morpholinoessigsäure) -ester als olivfarbener schmieriger Niederschlag ab.
Er konnte erst nach zweimaligem Umfällen aus etwa 500 ccm sehr verdünnter Salzsäure mittels Ammoniak kristallin erhalten werden in Prismen, F. bei etwa 80"C, die jedoch beim Stehen im Vakuumexsikkator über Phosphorpentoxyd wieder zu einer zähen olivfarbenen Masse zusammensintern; Ausbeute: 1,1 g (44 0/o der Theorie).
C48H76N12O12 (1013,2).
Berechnet . . C 56,900/o, H 7,560/o; gefunden ... C 56,400/o, H 7,840/o.
Beispiel 4 a) 2,6-Bis-(diäthanolamino)-4,8-dipiperidinopyrimido [5,4-dpynmidin-tetrabernsteinsäurehalbester 2,5 g (0,005 Mol) 2,6-Bis-(diäthanolamino-4,8-dipiperidino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin wurden mit 2,5 g (0,025 Mol) Bernsteinsäureanhydrid in 50 ccm Aceton etwa 30 Minuten unter Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wurde weitgehend abdestilliert und der verbleibende Rückstand mit 50 ccm Wasser digeriert.
Schließlich wurde der nach einiger Zeit fest gewordene rohe Ester abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei Zimmertemperatur im Vakuum getrocknet; Ausbeute: 3,4 g (75 0/o der Theorie). Zur Analyse wurde die Substanz zweimal aus verdünntem Ammoniak mittels Eisessig umgefällt und einmal aus Methanol-Wasser (1:1) umkristallisiert; man erhielt ein blaßgelbes mikrokristallines Pulver; F. 143 bis 145°C.
C40H56N8O18 (904,9).
Berechnet ... C 53,090/o, H 6,24°/o; gefunden ... C 52,80 0/o, H 6,49 0/o.
Analog der Verbindung a) Cjedoch zum Teil bei 100 C mit Dimethylformamid als Lösungsmittel) wurden auch die folgenden Ester hergestellt: b) 2,6-Bis-(diäthanolamino)-4, 8-dimorpholinopyrimido [5,4-d]pyrimidin-tetrabernsteinsäurehalbester; F. 159 bis 161"C; c) 2,6-Bis-(diäthanolamino)-4,8-dipiperidinopyrimido [5,4-d]pyrimidin-tetraglutarsäurehalbester; F. etwa 90"C; d) 2,4,6,8-Tetra-(p-oxyäthylamino)-pyrimido-[5,4-d]pyrimidin-tetrabernsteinsäurehalbester; F. 182 bis 185"C; e) 2,4,6,8-Tetra-(B-oxyäthylamino)-pyrimido [5,4-d]pyrimidin-tetraglutarsäurehalbest F. 110 bis 115"C.
Beispiel 5 a) 2,6-Bis-(diäthanolamino)-4,8-dipiperidinopyrimido [5,4-d]-pyrimidin-tetrasalicylsäureester 2,5 g (0,005 Mol) 2,6-Bis-(diäthanolamino)-4,8-dipiperidino-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin wurden in 50ccm Aceton suspendiert und nach Zugabe von 3,2 g (0,02 Mol) Salicylsäurechlorid etwa 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Beim Aufnehmen der erhaltenen Reaktionslösung in etwa 100 ccm Wasser fiel der neue Ester als kristalliner Niederschlag aus. Nach Absaugen, Waschen und Trocknen betrug die Ausbeute 2,6 g (53 0/o der Theorie). Zur Reinigung wurde die Substanz einmal aus Aceton durch Zugabe von Wasser ausgefällt; man erhielt sehr kleine blaßgelbe Nädelchen; F. 151 bis 153"C.
C52H6N8O12 (985,0).
Berechnet ... C 63,40 0/o, H 5,73 0/o; gefunden . . 63,300/o, H 5,840/o. b) 2,6-Bis-(diäthanolamino)-4,8-dimorpholinopyrimido [5,4-d]pyrimidin-tetrasalicylsäureester Darstellung analog Verbindung a). Aus Methanol Aceton (1:1) erhielt man mikrokristalline, hellgelbe Nädelchen; F. 158 bis 160"C.
Beispiel 6 a) 2,6-Dimorpholino-4,8-di-(propyläthanolamino)-pyrimido ,4-d]pyrimidin-dibernsteinsäurehalbester 2,5 g (0,005 Mol) 2,6-Dimorpholino-4,8-di-(propyläthanolamino)-pyrimido [5,4-d]pyrimidin wurden mit 2,5 g (0,025Mol) Bernsteinsäureanhydrid in 50 ccm Aceton etwa 30 Minuten unter Rückfluß gekocht. Anschließend wurde das Lösungsmittel teilweise abdestilliert, worauf sich das Reaktionsprodukt kristallin abschied; Ausbeute: 3,0 g (850/oder Theorie).
Nach zweimaligem Umfällen aus 0,2 n-Ammoniak erhielt man ein gelbes mikrokristallines Pulver; F. 173 bis 175°C.
C38H4sN8O10 (704,8).
Berechnet ... C 54,540/o, H 6,83 0/o; gefunden ... C 54,20 0/o, H 7,28 0/o.
Analog der Substanz a) (jedoch zum Teil bei 100"C mit Dimethylformamid als Lösungsmittel) wurden unter anderem auch die folgenden Ester hergestellt: b) 2,4,6,8-Tetra-(diäthanolamino)-pyrimido-[5,4-d]pyrimidinoktabernsteinsäurehalbester Nach einmaligem Umfällen aus verdünntem Ammoniak, aus Methanol umkristallisiert, erhielt man sehr kleine, feine blaßgelbe Nädelchen; F. 152 bis 154so. c) 2,4,8-Tri-(methyläthanolamino)-6-äthylmercapto-pyrimido [5,4-d]pyrimidin-tribernsteinsäurehalbester Aus verdünntem Ammoniak mittels Essigsäure umgefällt; man erhielt eine honigfarbene, zähe Masse. d) 2-(8-Oxyäthylamino)-4,8-dimethylaminopyrimido [5,4-d]pyrimidin-bernsteinsäurehalbester Aus 0,5 n-Ammoniak mittels Eisessig umgefällt; man erhält ein fast farbloses Pulver; F. 210 bis 212°C. e) 4,8-Di-(methyläthanolamino)-pyrimido-[5,4-d]pyrimidin-dibernsteinsäurehalbester Aus Wasser umkristallisiert; fast farbloses mikrokristallines Pulver; F. 140 bis 141"C. f) 4.8-Bis-(diäthanolamino)-pyrimido [5,4-d]pyrimidin-tetrabernsteinsäurehalbester Aus Wasser erhielt man ein farbloses Pulver; F. 129 bis 131"C.
Beispiel 7 2,6-Bis-(diäthanolamino)-4, 8-dipiperidinopyrimido [5,4-d]pyrimidin-tetra-(carbobenzoxyglycin)-ester In eine Lösung von 2,5 g (0,005 Mol) 2,6-Bis-(diäthanolamino)-4,8-dipiperidino-pyrimido [5,4-d]pyr- imidin, 6,2 g (0,03 Mol) Carbobenzoxyglycin und 2 g Pyridin in 100 ccm trockenem Äthylenchlorid wurde unter Umschütteln eine Lösung von 6,2 g (0,03 Mol) N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid in wasserfreiem Äther langsam eingetropft. Nach Absaugen des abgeschiedenen Dicyclohexylharnstoffs wurde die Mutterlauge im Vakuum fast zur Trockne eingedampft.
Beim zweimaligen Digerieren des verbleibenden Rückstandes mit warmem Methanol blieb das Reaktionsprodukt ungelöst zurück; Ausbeute 5,4 g (850/0 der Theorie).
Zur Reinigung wurde einmal aus Äthylenchlorid mittels Methanol umgefällt; man erhielt blaßgelbe mikrokristalline Nädelchen; F. 150 bis 152"C.
C4H,6Nl2Ol6 (1269,4).
Berechnet . .. C 60,82°/o, H 6,03 0/o; gefunden ... C 60,60 0/o, H 6,490/0.
Beispiel 8 2,6-Bis-(diäthanolamino)-4,8-dipiperidinopyrimido [5,4-d]pyrimidin-diphthalsäurehalbester 2,5 g (0,005 Mol) 2,6-Bis-(diäthanolamino)-4,8-dipiperidino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin wurden mit 2,2 g (0,015 Mol) Phthalsäureanhydrid in 50 ccm Aceton 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Beim Aufnehmen des Reaktionsgemisches in etwa 200 ccm Wasser schied sich der gebildete Ester als gelber, schmieriger, erst nach einigem Stehen erstarrender Niederschlag ab.
Er wurde mit Wasser gewaschen und im Vakuumexsikkator bei Zimmertemperatur getrocknet; Ausbeute: 4,2 g (76 0/, der Theorie). Zur Reinigung wurde die Substanz dreimal aus sehr verdünnter Natronlauge mittels Eisessig umgefällt; man erhielt ein kräftiggelbes Pulver; F. 128 bis 130"C.
Beispiel 9 2,6-Bis-(diäthanolamino)-4,8-dipiperidinopyrimido [5,4-d]pyrimidin-tetrabetainester-chlorid 1,0 g (etwa 0,001 Mol) 2,6-Bis-(diäthanolamino)-4,8-dipiperidino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin-tetra-(chloressigsäure)-ester wurden in 100 ccm kaltem trockenem Aceton gelöst und anschließend in die Lösung etwa 1 Stunde gasförmiges Trimethylamin eingeleitet. Nach etwa 30 Minuten begann sich das Reaktionsprodukt als schwachgelblichgrüner mikrokristalliner Niederschlag abzuscheiden. Es wurde abgesaugt, mit trockenem Aceton gewaschen und bei Zimmertemperatur im Vakuum getrocknet; Ausbeute: 1,2 g (92 0/o der Theorie). Zur Analyse wurde einmal aus einer kalten absolut alkoholischen Lösung durch Zugabe von Aceton umgefällt und das so erhaltene gelbe mikrokristalline Pulver, F. 196 bis 198"C, bei 80"C im Vakuum getrocknet; die Substanz wird orangefarben und hygroskopisch.
C44H80N12O 8Cl4 (1047,0).
Berechnet ... C 50,47 0/o, H 7,70 0/o; gefunden ... C 50,000/0, H 8,07 0/o.
Die gleiche Substanz wurde (neben den entsprechenden Mono-, Di- und Tribetainestern) auch bei der Veresterung von 2,6-Bis-(diäthanolamino)-4,8-dipiperidino-pyrimido [5,4-d]pyrimidin mit Betainhydrochlorid mittels N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid erhalten.
Beispiel 10 a) 2,6-Bis-(diäthanolamino)-4,8-dipiperidinopyrimido [5,4-d]pyrimidin-tetraameisensäureester In eine Lösung von 2,5 g (0,005 Mol) 2,6-Bis-(diäthanolamillo)-4,8-dipiperidino-pyrimido [5,4-d)pyrimidin in 50 ccm etwa 99%iger Ameisensäure wurde unter Schütteln und Kühlung so lange Phosphorpentoxyd eingetragen, bis ein kleiner Teil zunächst ungelöst blieb. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch unter Feuchtigkeitsausschluß etwa 14 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Beim Eingießen der erhaltenen kräftigorangefarbenen Lösung in etwa 300 ccm Wasser schied sich der gebildete Ester als orangefarbener kristalliner Niederschlag ab.
Nach Absaugen, Waschen und Trocknen betrug die Ausbeute 2,2 g (71 0/o der Theorie). Zur Analyse wurde die Substanz einmal aus Ameisensäure durch Zugabe von Wasser umgefällt und einmal aus Äthanol umkristallisiert; man erhielt feine gelbe Nädelchen, F. 128 bis 130°C.
C28H40N808 (616,7).
Berechnet . . . C 54,530/0, H 6954°/o; gefunden ... C 54,400/0, H 7,120/o.
Analog der Verbindung a) wurden auch die folgenden Ester hergestellt: b) 2,6-Bis-(diäthanolamino)-4,8-dimorpholino pyrimido [5,4-d]pyrimidin-tetraameisens5iureester ; F. 162 bis 163°C; c) 2,6-Dimorpholino-4, 8-di-(methyläthanolamino)-pyrimido [5,4-d]pyrimidin-diameisensäureester; F. 159 bis 160°C.
Beispiel 11 2,6-Bis-(diäthanolamino)-4,8-dipiperidinopyrimido [5,4-d]pyrimidin-tetra-(carbobenzoxyglycin)-ester 2,5 g (0,005 Mol) 2,6 Bis-(diäthanolamino)-4,8-dipiperidino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin wurden mit 5,8 g (etwa 0,025 Mol) Carbobenzoxyglycin-cyanmethylester in 100 ccm Aceton 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum blieb das - Reaktionsprodukt als zähes orangefarbenes Öl zurück, das erst nach mehrwöchigem Stehen kristallin erstarrte. Es wurde mit Methanol digeriert, abgesaugt, mit wenig Methanol gewaschen und getrocknet. Ausbeute (praktisch reine Substanz, F. 150 bis 152"C) 2,6 g (41 0/o der Theorie).
Beispiel 12 2,6-J3is-(diäthanolamino)-4,8-dipiperidi pyrimido [5,4-d]pyrimidinmonobernsteinsäurehalbester In eine auf etwa 50"C erwärmte Lösung von 2,5 g (0,005 Mol) 2,6-Bis-(diäthanolamino)-4,8-dipiperidinopyrimido [5,4-d]pyrimidin in 25 ccm Äthylenchlorid wurde unter Rühren eine Lösung von 0,5 g (0,005 Mol) Bernsteinsäureanhydrid .langsam eingetropft und anschließend das erhaltene Reaktionsgemisch 15 Minuten unter Rückfluß - erhftzt. Nach dem Erkalten schied sich aus der erhaltenen klaren honigfarbenen Lösung der rohe Monobernsteinsäurehalbester als gelbbraunes Öl ab. Zur Abtrennung noch unveränderter Ausgangssubstanz und geringer Mengen des Di- und Trihernsteinsäurehalbesters wurde er in wenig Methanol gelöst, an Kieselgel (0,2 bis 0,5 mm) adsorbiert, dieses auf eine mit Kieselgel gefüllte Chromatographiesäule aufgebracht und schließlich mit einem Gemisch Butanol-Methanol (1: 9) eluiert.
Das Eluat wurde in üblicher Weise in vielen kleinen Fraktionen zu je etwa 20 ccm aufgefangen und dann die zusammengehörenden, nur noch einheitliche Substanzen enthaltenden Einzelfraktionen (die Kontrolle wurde mittels Dünnschichtchromatographie, wie weiter unten angegeben, durchgeführt) zu den folgenden Sa;namelfraktionen vereinigt. Die erste Fraktion enthielt Ausgangsmaterial, die zweite den gesamten M onobernsteinsäurehalbester, die dritte eine kleine Menge Diester und die vierte Fraktion eine geringe Menge Triester. Durch Eindampfen der zweiten Fraktion im Vakuum wurde der 2,6-Bis-(diäthanolamino) - 4,8 - dipiperidino - pyrimido[5,4 -d]pyrimidin-monobernsteinsäurehalbester als-honigfarbenes zähes - Öl erhalten, Ausbeute: 38°/o der Theoriç, Im Dünnschichtchrornatogramm nach Stahl auf KieselgelG (Merck) mit Butanol-Methanol (1; 9) ist der R¢Wert etwa 0,6 (hellgelber Fleck, unter der UV-Lampe bläulichgrüne Fluoreszenz; der Rr-Wert der Ausgangssubstanz ist 0,8). Auf dem Papierchromatogramm (Schleicher-und-SchüllPapier Nr. 2043 b M, Laufmittel: Butanol-Eisessig-Wasser [4:1: 5, 1 : obere Phase], absteind) ist der Rr-Wert 0,86 (hellgelber Fleck, bläulichgrüne Fluoreszenz; - der Rf-Wert der Ausgangssubstanz ist 0,94; - der des Tetraberusteinsäurehalbesters etwa 0,40).
Beispiel 13 2,6-Bis-(diäthanolamino)4,-8-dipiperidinopyrimido [5,4-d]pyrimidin-monoschwefelsäureester In eine Lösung- von 1,0 g (0,002 Mol) 2,6LBis-(diäthanolamino)-4,8-dipiperidino-pyrimido [5,4-djpyrimidin in 50 ccm trockenem Äthylenchlorid wurden 1,4 ccm (0,02 Mol) Chlorsulfonsäure unter Umrühren eingetropft. Nach mehrtägigem Stehen bei Raumtemperatur - wurde das Lösungsmittel vom abgeschiedenen rohen Reaktionsprodukt - durch Abdekantieren und anschließendes Trocknen im Vakuum- entfernt. Der verbleibende Rückstand wurde in wenig Äthanol aufgenommen und schließlich durch Zugabe alkoholischen Ammoniaks das Reaktionsprodukt als fester gelber Niederschlag (Ammoniumsalz) erhalten.
Zur weiteren Reinigung wurde es in verdünntem Ammoniak gelöst, durch Zugabe von Aceton zunächst anorganische !Anteile, und nach ihrer Entfernung schließlich - durch - weitere Acetonzugabe das Ammoniumsalz des sauren Schwefelsäureesters ausgefällt. Zur Analyse wurde es abermals in verdünntem Ammoniak gelöst und durch Fällen mittels Eisessig schließlich das Reaktionsprodukt als gelber mikrokristalliner Niederschlag (Wetzsteine) kein Schmelzpunkt bis über 350°C erhalten; Ausbeute: 550/o der Theorie.
C24H40N8O7S (584,7).
Berechnet ... C 49,300/o, H 6,9O0/o; gefunden ... C 49,100/o H 7,580/o, C 48,80%, H 7,560/o

Claims

Patentanspruch: Verfahren zur Herstellung von Estern von Hydroxyalkylaminopyrimido [ss4-djpyrimiden der allgemeinen Formel in der mindestens einer der Substituenten R die Gruppe bedeutet, worin R1 eine Alkylengruppe mit mindestens 2 Kohlenstoffatomen und R2 den Rest einer mehrbasischen anorganischen Säure, einen Carbalkoxyrest, den Rest einer gegebenenfalls durch Halogenatome, Carboxy-, Sulfonsäure-, Hydroxy-, Acetyloxy-, Alkylamino-, Acetylamino-, Carbäthoxyamino-, Carbobenzoxyamino- oder Trialkylammoniumreste oder durch eine gegebenenfalls durch ein Sauerstoff- oder Stickstoffatom unterbrochene Alkyleniminogruppe substituierten gesättigten aliphatischen Carbon- oder Sulfonsäure, den Rest der Malein-, Kampfer- oder Carbobenzoxyglycylaminoessigsäure, den Rest einer gegebenenfalls durch Hydroxy-, Sulfonsäure- oder Carboxygruppen substituierten aromatischen Carbonsäure, den Rest einer araliphatischen Carbonsäure und X ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder Hydroxyalkylgruppe oder den Rest R1 -0- R2 darstellt, und in der die anderen Substituenten R, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Alkoxy-, Alkylmercapto-, Monoalkylamino-, Dialkylamino-oder Bis-(hydroxyalkyl)-aminogruppen, gegebenenfalls durch ein Sauerstoff- oder Stickstoffatom unterbrochene Alkyleniminogruppen, 1,2,5,6-Tetrahydropyridinoreste oder Reste der allgemeinen Formel darstellen, und von ihren Salzen mit nichttoxischen Basen oder Säuren, dadurch gekennz e i c h n e t, daß man in an sich bekannter Weise entweder a) ein Pyrimido[5,4-d]pyrimidin der allgemeinen Formel in der mindestens einer der Reste R' die Gruppe X -N R1OH bedeutet und in der die anderen Reste R', die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Alkoxy-, Alkylmercapto-, Monoalkylamino-, Dialkylamino- oder Bis-(hydroxyalkyl)-aminogruppen, gegebenenfalls durch ein Sauerstoff- oder Stickstoffatom unterbrochene Alkyleniminogruppen, 1,2,5,6-Tetrahydropyridinoreste oder Reste der allgemeinen Formel bedeuten, mit einem Halogenid, Anhydrid oder Ester einer Säure der allgemeinen Formel R2OH umsetzt oder mit einer Säure der allgemeinen Formel R2,OH, worin R2, einen der oben für R2 angegebenen Carbonsäurereste bedeutet, in Gegenwart eines Carbodiimids zur Reaktion bringt oder mit einem entsprechenden Keten oder Diketen reagieren läßt oder mit einem gemischten Kohlensäureanhydrid einer Säure der allgemeinen Formel R2,OH umsetzt oder mit Ameisensäure in Gegenwart von Phosphorpentoxyd umsetzt oder b) ein Pyrimido[5,4-d]pyrimidin der allgemeinen Formel in der mindestens einer der Reste R" die Gruppe bedeutet, worin Hal ein Halogenatom darstellt und die anderen Reste R", die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Alkoxy-, Alkylmercapto-, Monoalkylamino-, Dialkylamino- oder Bis4hydroxyalkyl)-aminogruppen, gegebenenfalls durch ein Sauerstoff- oder Stickstoffatom unterbrochene Alkyleniminogruppen, 1 ,2,5,6-Tetrahydropyridinoreste oder Reste der allgemeinen Formel X -N R1-Hal bedeuten, mit einem Salz einer Säure der allgemeinen Formel R2OH umsetzt und gegebenenfalls anschließend erhaltene Gemische von Mono-, Di-, Tri- und Tetraestern in die Komponenten trennt und/oder erhaltene Chloressigsäureester mit Morpholin oder Trimethylamin umsetzt und/oder erhaltene Basen mit nicht- toxischen Säuren oder erhaltene Säuren mit nichttoxischen Basen in ihre Salze überführt In Betracht gezogene Druckschriften: USA.-Patentschrift Nr. 2 826 580.