DE2914494A1 - Iminochinazoline, verfahren zu deren herstellung sowie verfahren zur herstellung von 6,7-dichlor-1,5-dihydroimidazo eckige klammer auf 2,1b eckige klammer zu -chinazolin-2(3h)-on - Google Patents

Iminochinazoline, verfahren zu deren herstellung sowie verfahren zur herstellung von 6,7-dichlor-1,5-dihydroimidazo eckige klammer auf 2,1b eckige klammer zu -chinazolin-2(3h)-on

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DE2914494A1 DE19792914494 DE2914494A DE2914494A1 DE 2914494 A1 DE2914494 A1 DE 2914494A1 DE 19792914494 DE19792914494 DE 19792914494 DE 2914494 A DE2914494 A DE 2914494A DE 2914494 A1 DE2914494 A1 DE 2914494A1
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    • C07D239/84—Nitrogen atoms

Description

PATENTANWÄLTE ο η ι / / Ω /
£Ό I 4 4 ei ^
J. RBITSTÖTTER W. KINZEBACH
PROF. DR. DR. DIPL. ING. DR. PHIU DIPL. CHBM. W. BUNTE (ΐθΒ8-ΐ97β) " ^" K. P. HÖLLER DR. ING. DR. RBR. NAT. DIPL. CHEM.
TBLiBFONl (08Θ) 37 6BB3 TELQXl B21S208 ISAR D
BAUBRSTRASSB 22, BOOO MÜNCHEN 40
München, 10. April 1979
M/20 098
SY-1559
BRISTOL-MYERS COMPANY 345 Park Avenue
New York, N.Y.10022 / USA
Iminochinazoline, Verfahren zu deren Herstellung sowie Verfahren zur Herstellung von 6 ,7-Di cn Tor-1,5-dihydroimidazo/2,1-b/-chinazolin-2(3H)-on
POSTANSCHRIFT! POSTPACH 780, D-8000 MÜNCHEN 43
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M/20 098 SY-1559
29U494
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues verbessertes Verfahren zur Herstellung der bekannten, die Aggregation von Blutplättchen verhindernden Verbindung 6 ,7-Dichlor-i ,5-di hydroimidazo/ZJ-bJchinazol in-2(3H)-on der Formel I
Cl
ausgehend von einem N-iö-Amino-^jS-dichlorbenzylJ-glycin-iNieder,)-alkylester der Formel II
CH2NHCH2COr1
Cl
,1
II
in welcher R einen (Nieder)alkylrest bedeutet,
über ein neues (Niederjalkyl -5,6-dichl or-3 ,4-dihydro-2( 1H)-iminochinazolin-S-acetat-hydrohalogenid-Zwischenprodukt der al Ige = meinen Formel III
III
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29U494
in welcher R einen (Niederjal kyl rest und X Brom, Chlor oder Jod bedeutet.
Die US-Patentschrift 3 932 407 beschreibt Verbindungen der allgemeinen Formel
in welcher R Wasserstoff, den Phenyl- oder einen Niederalkyl rest bedeutet;
2 3 R und R gleich sind und ein Wasserstoff-, Chlor-, Brom- oder
Fluoratom oder einen Niederalkyl-, Hydroxyl- oder Miederalkoxy
2 3
rest bedeuten oder R und R verschieden sind und ein Wasserstoff-, Chlor-, Brom- oder Fluoratom, einen SO3H-, CF,-. Hydroxyl-, Nitro-, Amino-, Phenyl-, Niederalkyl- mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder einen Niederalkoxyrest mit 1 bis 3
2 3 Kohlenstoffatomen bedeuten oder R und R zusammen den Methyle dioxyrest oder den Rest eines Phenylrings bedeuten und η die Bedeutung von 1 oder 2 hat;
sowie deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze. Die als blutdrucksenkende, die Aggregation von Blutplättchen verhindernde und/oder bronchodilatorische Mittel beschriebenen Verbindungen werden unter anderem durch ein Mehrstufenverfahren hergestellt, dessen letzte Reaktionsstufe in der Umsetzung von CNBr mit einer äthanolischen Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel
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SY-T559
CH-NH(CH9L-COR Ä1-
in welcher R1, R2 und R3 und η die oben beschriebene Bedeutung haben und R4 einen Niederalkylrest bedeutet, besteht. Während die obengenannte Patentschrift die Verbindung der Formel I ganz allgemein offenbart und ihre Herstellung nach dem beschriebenen Verfahren lehrt, ist ihre konkrete Herstellung lediglich in einem Beispiel, nämlich durch Chlorierung der Verbindung der Formel
beschrieben.
Die Verbindung der Formel I wird direkt hergestellt, wenn man eine Verbindung der Formel II entsprechend dem Verfahren des Standes der Technik in einer alkoholischen Lösung mit CNBr umsetzt, überraschenderweise wurde festgestellt, daß wesentlich höhere Ausbeuten an der Verbindung der Formel I erhalten werden können, wenn man die Verbindung der Formel II mit CNBr, CNCl oder CNJ in einem inerten, aprotischen, organischen Lösungsmittel umsetzt und die neuen Zwischenprodukte der Formel III isoliert. Die Zwischenprodukte der Formel III werden dann mit einer Base umgesetzt und man erhält die Verbindung der Formel I. überraschenderweise ist die Ausbeute an
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der Verbindung der Formel I in dem zweistufigen Verfahren etwa viermal so hoch wie in dem einstufigen Verfahren.
Die vorliegende Erfindung betrifft somit Verbindungen der allgemeinen Formel III
HX
11 1
CH2COR
III
in welcher R einen (Niederjal kylrest und X Chlor, Brom oder Jod bedeuten. Vorzugsweise bedeuten X = Brom und R den Methyl-,
Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl- oder n-Butylrest. Insbesondere
bedeuten X Brom und R den Methyl-, Äthyl- oder n-Propylrest.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform bedeuten X Brom und R den Äthylrest.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel III
III
i<n welchen R einen (Niederjal kylrest und X Chlor, Brom oder Jod bedeuten, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine
Verbindung der allgemeinen Formel II
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SY-1559
II O
CH2NHCH2COR1
Cl
in welcher R die oben angegebene Bedeutung hat mit einer Verbindung der allgemeinen Formel CNX, in welcher X die oben angegebene Bedeutung hat, in einem aprotischen, reaktionsinerten organischen Lösungsmittel bei Temperaturen bis zu etwa 2000C umsetzt. Vorzugsweise liegt die Reaktionstemperatur zwischen etwa 50° und 1500C, insbesondere zwischen 80° und 1200C. Vorzugs-
weise wird mindestens 1 Mol CNX pro Mol der Verbindung der For-j me! II eingesetzt. Insbesondere werden etwa äquimolare Mengen verwendet.
Für diese Reaktion geeignete aprotische, reaktionsinerte, organische Lösungsmittel sind dem Fachmann bekannt. Beispielsweise sollen hier genannt werden Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Heptan Octan, Nonan, 2,2,4-Trimethylpentan, Cyclopentan, Cyclohexan, Cycloheptan, Tetrahydrofuran, Dioxan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Di-n-propyläther und Di-η-butyläther. Ein bevorzugtes Lösungsmittel ist Toluol.
Das Zwischenprodukt der Formel III wird durch Umsetzung mit etwa äquimolaren Mengen einer Base, vorzugsweise einer organischen Base und insbesondere einem tertiären Amin, wie z.B. Triethylamin, N,N-Dimethylanilin oder einer ähnlichen Verbindung, leicht in die Verbindung der Formel I überführt. Die Reak tion wird in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in einem niederen Alkohol, wie z.B. Äthanol, Propanol , 2-Methoxyäthanol oder einer ähnlichen Verbindung, durchgeführt.
In dem nachfolgenden Reaktionsschema sind zwei verschiedene Wege zur Herstellung der Ausgangsverbindungen der allgemeinen '_
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Formel II anhand der Herstellung der Verbindung der Formel II, in welcher R1 die Bedeutung von Äthyl hat, beschrieben.
Reaktionsschema A
HNO.
NO,
CH2NH2
B2H6
BrCH2CO2At
\i
SnCl
CH2NHCH2CO2Kt
Cl
Cl
CuCN
Cl
C=N
CH2NHCH2CO2At
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SY-1559 **
2,3,4-Trichlornitrobenzol
3,6 Liter 90 %-ige Salpetersäure (spezifisches Gewicht 1,48) wurden in einen, mit einem leistungsfähigen mechanischen Rührer versehenen 12 Liter- Glas kolben gegeben. Während 1,2,3-Trichlorbenzol (1,89 kg, 10,4 Mol) portionsweise über einen Zeitraum von 30 Minuten hinzugefügt wurden, wurde die Temperatur mittels eines Eiswasserbades auf 25 bis 300C gehalten. Die erhaltene Mischung wurde 30 Minuten lang gerührt und dann in ein 9,5 Liter-Becherglas gegossen, welches etwa 5 kg Eis enthielt und mit einem leistungsfähigen Rührer versehen war. Der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert und ausreichend mit Wasser gewaschen.
* und Thermometer
Der Feststoff kann im Vakuumofen nicht getrocknet werden, da er sublimiert. Er wurde deshalb in CH2Cl2 (etwa 3 Liter) aufgenommen und die Wasserschicht wurde abgetrennt. Anschließend wurde die CH2C12-Lösung mit Wasser (500 ml) und dann mit einer gesättigten wäßrigen NaCl-Lösung (500 ml) gewaschen und schließlich über MgSO4 getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Vor der Verfestigung des Rückstandes wurde er in eine Kristallisationsschale gegossen. Anschließend wurde er in einem Exsikkator über P0O5 bei einem Druck von 1 mm Hg getrocknet. Ausbeute: 2237 g (95 %); Schmelzpunkt 52 bis 54,5°C.
2,3-Dichlor-6-nitrobenzonitril
Unter eine Stickstoffatmosphäre wurde Pyridin (42 ml, 0,52 Mol) gleichmäßig über eine Mischung aus 2,3,4-Trichlornitrobenzol (225 g, 1 Mol) und KupfeMlKyanid (89,6 g, 1 Mol) verteilt. Die Mischung wurde auf 1000C erwärmt und bei dieser Temperatur solange gehalten, bis sie gerührt werden konnte. Anschließend wird die gerührte Mischung über einen Zeitraum von 1,5 Stunden auf 165°C aufgeheizt und 30 Minuten lang bei dieser Temperatur
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gehalten. Nach dem Abkühlen der dunklen Mischung wurde konzentrierte HCl (500 ml) und Toluol (250 ml) hinzugefügt. Die Mischung wurde dann 1,5 Stunden lang kräftig gerührt. Anschließend wurden die Schichten getrennt und die wäßrige Phase mit Toluol extrahiert (3 χ 250 ml). Die kombinierten Toluolextrakte wurden mit konzentrierter HCl (3 χ 250 ml), Wasser (250 ml) und gesättigter wäßriger NaCl-Lösung (2 χ 250 ml) gewaschen. Die ToluolTösung wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und man erhielt nach dem Abziehen des Lösungsmittels 185 g (85 %) des gewünschten Benzonitrils. Bei einer Reinheit von 87 % enthielt das Produkt etwa 7 % Trichlornitrobenzol . Nach der Umkristal1 isation aus Methanol (2,1 ml/g) erhielt man : ein Produkt mit 99 %-iger Reinheit.
2,3-Dichlor-6-nitrobenzylamin . '
i Zu einer Lösung von umkristallisiertem 2,3-Dichlor-6-nitrobenzo-jnitril (434 g, 2 Mol) in Tetrahydrofuran (THF) (2,4 Liter), wurde unter Stickstoff eine Lösung von Boran in THF (4 Liter einer 1 molaren Lösung) hinzugegeben. Die Zugabe erstreckte sich über einen Zeitraum von 1,25 Stunden und die Reaktionstemperatur stieg auf 61°C (Rückfluß). Nach Beendigung der Zugabe wurde die Lösung 2 Stunden lang am Rückfluß gehalten.
Die Lösung wurde auf 16°C abgekühlt und es wurde 1 Liter Wasser hinzugefügt. Die Zugabe erfolgte zunächst sehr vorsichtig, da die ersten wenigen Milliliter Wasser eine Menge Schaum erzeugten. Anschließend wurde konzentrierte HCl (470 ml) zugegeben und die Lösung über Nacht gerührt.
Zur Entfernung von THF wurde die Lösung im Vakuum eingeengt, filtriert und der Rückstand mit Diäthyläther gewaschen. Das Filtrat wurde mit Diäthyläther extrahiert (3 χ 500 ml). Dann wurde die Lösung abgeschreckt und mit 40 %-iger wäßriger NaOH-Lösung (etwa 600 ml) alkalisch gemacht (pH 8). Die alkalische Lösung
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wurde mit Diäthyläther (3 χ 500 ml) extrahiert. Die Ätherauszlige wurden zusammengegeben und mit Wasser (250 ml) und dann mit gesättigter wäßriger NaCl-Lösung (250 ml) gewaschen und anschließend über Na2SO4 getrocknet. Nach dem Filtrieren und Abziehen des Lösungsmittels erhielt man 305 g (69 %) des gewünschten Produktes in Form eines orangefarbenen kristallinen Feststoffs. Durch gaschromatographische Untersuchung wurde festgestellt, daß das Produkt einen Reinheitsgrad von 77 % auf-] wies. Es wurde jedoch in dieser Form bei dem folgenden Reaktion's schritt verwendet. Eine analytische Probe des genannten Produkts hatte einen Schmelzpunkt von 51 bis 53°C (erhalten durch Reinigung seines Hydrochlorids).
N-fc^-Dichlor-e-nitrobenzyD-glycin-äthyläther-hydrochlorid
Eine Lösung von Bromessigsäureathylacetat (157 ml, 1,41 Mol) in Dioxan (1 Liter) wurde zu einer am Rückfluß gehaltenen Lösung von 2,3-Dichlor-6-nitrobenzylamin (306,2 g, 1,38 Mol) und Triäthylamin (TCA)(193 ml, 1,38 Mol) in Dioxan (1 Liter) hinzugetropft. Die Zugabe dauerte 2 Stunden und anschließend wurde die Mischung 16 Stunden lang am Rückfluß gehalten. Die abgekühlte Mischung wurde zur Entfernung von TEA'HBr filtriert und der Rückstand wurde dann mit Dioxan gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeit wurden zusammengegeben und das Lösungsmittel wurde abgezogen. Der Rückstand wurde dann in Äthanojl absolut (2 Liter) suspendiert und die Mischung wurde anschließend mit gasförmigem HCl gesättigt unter gleichzeitiger Kühlung mit einem Eiswasserbad. Es wurde dann wasserfreier Äther (2 Liter) hinzugefügt, die erhaltene Mischung etwa 1 Stunde lang gerührt und dann filtriert. Der Rückstand wurde mit wasserfreiem Äther gewaschen und anschließend im Vakuum (0,5 bis 1 mm Hg) getrocknet. Man erhielt eine Ausbeute von 238 g (50 %). Die gaschromatographische Untersuchung der freien Base zeigte keine Verunreinigung. Eine analytische Probe, die durch Umkristal1 isation des Salzes aus einer Äthanol-Äther-
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SY-1559 ^" ' 44Ü4
Mischung erhalten wurde, wies einen Schmelzpunkt von 203 bis 2050C auf.
N-(6-Amino-2,3-dichlorbenzyl)-q1ycin-ä thy !ester
Eine Lösung von Zinndichlorid-dihydrat (1051,4 g, 5,06 Mol) in konzentrierter HCl (3,8 Liter) wurde schnell (35 Minuten) zu einer gekühlten Lösunq von N-(2,3-Dichlor-6-nitrobenzyl)-glycinäthylester-hydrochlorid (344 g, 1,00 Mol) in konzentrierter HCl (2,8 Liter) hinzugefügt. Während der Zugabe wurde die Temperatur auf 22°C +_ 5° gehalten. Nach der Zugabe wurde die Mischung langsam (annähernd 0,5 Stunden) auf 400C erwärmt und 1 Stunde lang bei dieser Temperatur gehalten. Ohne weitere wärmezufuhr wurde die Mischung kurz gerührt und anschließend auf 15°C abgekühlt und dann durch einen gesinterten Glasfilter filtriert. Der Rückstand wurde mit wenig eiskaltem Wasser gewaschen.
Der Feststoff wurde in Wasser (3,5 Liter) suspendiert und die Mischung mit Ammoniumhydroxid alkalisch gemacht, während in einem Eiswasserbad gekühlt wurde. Die erhaltene Mischung wurde mit Äther (3 χ 1 Liter) extrahiert. Die Ätherauszüge wurden zusammengegeben, zunächst mit Wasser (250 ml) und dann mit gesättigter wäßriger NaCl-Lösung (250 ml) gewaschen und anschließend über Na2SO4 getrocknet. Nach dem Filtrieren und dem Abziehen des Lösungsmittels erhielt man 242 g (87 %) des gewünschten Produktes mit einem Schmelzpunkt von 56 bis 6O0C. Durch gaschromatographische Untersuchung wurde festgestellt, daß das Material einen Reinheitsgrad von 92 % aufwies.
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- 15 29H494
Reaktionsschema B
ei
Cl
+ Cl3CCH(OH)2 + HONH2-HCl
SO2Cl2
HOAc,
1.
2. H
Il
NHC-CH=NOH
Cl
1. BH3, THF
2. H ®
3. OH Θ
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H2-HCl
- 16 -
1. HCl
2. SOCl
CH2OH
Cl
H2NCH2CO2At-HCl Triethylamin
CH2NHCH2CO2At Iso-nitroso-m-chloracetanilid
Diese Verbindung wurde in 91 %-iger Ausbeute nach dem Verfahren von A.E.Senear et al., J.Am.Chem.Soc., £8, 2695 (1946) hergestelIt.
4-Chlorisatin
Eine Mischung von 4-Chlor- und 6-Chlorisomeren wurde nach dem Verfahren von Senear et al., siehe oben, hergestellt. Nach der Trennung der Isomeren nach dem Verfahren von P.W.Sadler, J.Org.Chem., 21, 169 (1956), und der Umkristal1 isation von
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M/20 098 - 17 -
SY-1559 '
4-Chlorisatin aus Äthanol erhielt man 23 % Ausbeute an gewünschtem Produkt. In einem großen Ansatz wurde das 4-Chlorisomer in 42 %-iger Ausbeute erhalten. Das Produkt mußte nicht umkristallisiert werden. -
4,5-Di chlorisatin
Durch Chlorierung des 4-Chlorisatins mit Sulfurylchlorid nach dem Verfahren von B.R.Baker et al., J.Org.Chem., 1_7, 149 (1952) erhielt man das gewünschte Produkt in 70 %-iger Ausbeute.
5,6-Dichloranthranilsäure
Diese Verbindung wurde in 91 %-iger Ausbeute ausgehend von , 4,5-Dichlorisatin nach dem Verfahren von B.R.Baker et al., J.Org.Chem., J_7, 141 (1952) erhalten.
6-Amino-2,3-dichiorbenzylalkohol
Eine Lösung von Boran (0,55 Mol) in 550 ml Tetrahydrofuran wurde über einen Zeitraum von 1 Stunde langsam zu einer Lösung von 5,6-Dichloranthranilsäure (44,5 g, 0,216 Mol) in Tetrahydrofuran (1200 ml) hinzugegeben. Die Lösung wurde 18 Stunden lang am Rückfluß erhitzt, abgekühlt und langsam mit 550 ml 1 η HCl versetzt. Das Tetrahydrofuran wurde im Vakuum bei 300C abgezogen und die wäßrige Mischung wurde mit Äther gewaschen und anschließend mit konzentrierter NH4OH alkalisch gemacht. Der erhaltene Feststoff wurde mit Äther extrahiert, getrocknet (K9COo) und das Lösungsmittel wurde anschließend abgezogen. Man erhielt 31,5 g (76 %) des gewünschten Produktes in Form leicht rosafarbener Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 133,5° bis 135°C. Eine analytische Probe in Form weißer Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 134 bis 135,5°C wurde durch Umkristallisation aus Benzol erhalten.
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SY-1559 L^ ' ^*4*«*
Analyse für C7H7Cl2NO:
43 C 3 H N
ber.: 43 ,78 3 ,67 7,30
gef.: ,79 ,87 7,17
N-^-Amino^S-dichlorbenzy^-glycin-äthylester
Eine Lösung von 6-Amino-2,3-dichlorbenzylalkohol (10,0 g, 0,0521 Mol) in 250 ml siedendem Benzol wurde eine halbe Stunde j lang mit einem langsam fließenden Strom von trockenem Chlorwasserstoff behandelt. Die fein verteilte Suspension wurde j leicht gekühlt und es wurde Thionylchlorid (12,4 g, 0,104 Mol) \ auf einmal hinzugegeben. Die Suspension wurde weitere 2,5 Stun-; den am Rückfluß.gehalten. Anschließend wurde überschüssiges Thionylchlorid und Chlorwasserstoff im Vakuum abgezogen und der Rückstand in 250 ml Benzol gelöst. Diese Lösung wurde über einen Zeitraum von 1 Stunde zu einer am Rückfluß gehaltenen Mischung von Glycinäthylester-hydrochl orid (29,1 g, 0,208 Mol) und Triethylamin (31,6 g, 0,313 Mol) in 600 ml CH2Cl2 hinzugegeben. Nachdem die Mischung eine weitere Stunde am Rückfluß gehalten wurde, ließ man sie über Nacht stehen und anschließend wurde dann 1 η HCl extrahiert. Der Auszug wurde mit CH2Cl2 und Äther gewaschen, mit konzentrierter NH^OH-Lösung leicht alkalisch gemacht und anschließend mit Äther extrahiert. Nach dem Trocknen (K2CO3) und dem Ahziehen des Lösungsmittels erhielt man 8,3 g (58 %) des gewünschten Produktes in Form eines schwach gelben Öls, welches dann auskristallisiert. Eine analytische Probe mit einem Schmelzpunkt von 60 bis 610C wurde durch Umkristallisation aus Skellysolve B in Form weißer Nadeln erhalten.
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M/20 098 47 14CV *2°2 : - 19 - N
SY-1559 47 C H ,11
Analyse für ( ,67 5 ,09 ,34
,75 5 ,18
ber. : 10
gef.: 10
29H494
Vergleichsbeispiel 1
Herstellung von 6,7-Dichlor-i,5-dihydroimidazo/2, 1-b_7chi nazo-1 in-2(3H)-on-hydrochlorid nach dem bekannten einstufigen Verfahren
Eine Lösung von Cyanbromid (3,2 g, 0,030 Mol) in 100 ml 2-Methoxyäthanol wurde zu einer Lösung von N-(6-Amino-2,3-dichlorbenzyD-glycin-äthylester (8,2 g, 0,030 Mol) in 250 ml 2-Methoxyäthanol hinzugefügt. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt, 22 Stunden lang am Rückfluß gehalten und anschließend abgekühlt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhielt 3,11 g der gewünschten Verbindung als Rohprodukt (31 % Ausbeute in Form des Hydrobromidsalzes). Nach der Umkristal1 isation aus äthanolischer HCl-Lösung erhielt man das reine Produkt in 71 %-iger Ausbeute (22 % Gesamtausbeute) Schmelzpunkt >250°C.
Analyse für ( Ί0Η 7C12N: jO-H Cl •0-Ϊ 5H2O • N
C H ,93
ber • · 39 ,82 3 ,0 1 1 3 ,32
gef • 39 ,58 3 ,1 9 1 3
Der Einfachheit halber ist für die Verbindung der Formel III in den Ansprüchen und in der bisherigen Beschreibung eine einzige Struktur angegeben worden. Die Verbindungen der For-
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mel III können jedoch ebenso in der tautomeren Form der Formel IHa vorliegen:
H2-HX
HIa
Beide tautomeren Formen, d.h. die Verbindung der Formel III und HIa, führen nach der Umsetzung mit einer Base zu dem gewünschten Produkt der Formel I und beide tautomeren Formen werden von der vorliegenden Erfindung umfaßt. Die in der Beschreibung und in den Ansprüchen angegebene Strukturformel III schließt somit die tautomere Form 11 Ia ein.
Wie bereits oben erwähnt wurde, ist die Verbindung der Formel I1 ein bekanntes Mittel zur Verhinderung der Anhäufung von Blutplättchen. Tabelle I zeigt eine vergleichende Darstellung der Wirksamkeiten der Verbindung der Formel I und anderer bekannter, die Anhäufung von Blutplättchen verhindernder Mittel. Diese ; Ergebnisse wurden aufgrund verschiedener Untersuchungen hin- \
sichtlich der Verhinderung der Blutplättchenanhäufung und der j thrombolytischen Aktivität ermittelt. Obgleich die Verbindun- ■ gen der Formel III in erster Linie als Zwischenprodukte bei der Herstellung der Verbindung der Formel I dienen, haben sie selbst die Eigenschaft, Anhäufungen von Blutplättchen zu verhindern. Zu Vergleichszwecken ist eine Verbindung der Formel III (R = Äthyl, X = Brom) in Tabelle I aufgenommen worden. Die Untersuchungen, auf die Tabelle I Bezug nimmt, wurden nach einem Verfahren, das in einem Artikel von J.S.Fleming et al. in Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 194, 435 (1975) beschrieben ist, durchgeführt.
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TABELLE I
Die Aggregation von Blutplä'ttchen verhindernde sowie antithrombotische Eigenschaften verschiedener Verbindungen, ermittelt durch verschiedene in vitro-,
ex vivo- und in vivo-UntersUchungen
Verbiη dun α idamol Aggregometry-Kaninchen-PRP Kollagen ex vivo ED50
(mg/kp ip)		 Kollagen in vivo-Tierversuche ED Hund
Elektro-		 RfI (mg/kg) po
Aspirin ipyrazon in vitro EC50
(pg/ml)		 7 ADP 3 Kaninchen
Biolaser-		 Thrombose po
Dipyr Tdung I ADP 245 >100 >100 Thrombose 50 po Ratte
Endotoxin-		 po
to
Ö 		SuI f1 idung III
Kthyl ,X = !		 >512 62 >100 3 >60 iv >35 ip Schock po
m Verbi >512 ) 0,08 >100 25 1 >60 iv >100 po >256
3 Verbi
(R1 -		 >512 3,6 I8 untersucht >60 iv 2,5 po 1 ,5 po >256
GO
m 		0,: nicht >128
m 9
ir) 		25
~ Plättchen-reiches Plasma - Adenosindiphosphat
cn ο ιο ιο
K) CO
-F-
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Der hier verwendete Ausdruck Niederalkyl betrifft geradlinige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.
Die folgenden Beispiele dienen der Erläuterung der vorliegenden Erfindung.
Beispiel 1
Äthyl -5,6 -di chi or-3 ,4-dihydro-2(1H)-iininochinazol in-3-acetathydrobromid
Eine Lösung von Cyanbromid (0,53 g, 5 mMol) in Toluol (10 ml) wurde zu einer Lösung von N-(6-Amino-2,3-dichlorbenzyl)-glycinäthylester (1,39 g, 5 mMol) in Toluol (10 ml) hinzugefügt und bei Raumtemperatur gerührt. Fast augenblicklich fiel ein Niederschlag aus. Es wurde weitere 30 Minuten gerührt und die Reaktionsmischung wurde dann 18 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde der Feststoff filtriert, mit Toluol gewaschen und schließlich getrocknet. Man erhielt 1,81 g (94S5 %) des gewünschten Produktes. Ein Teil des Produktes wurde aus Äthanol umkristallisiert, mit Äthanol und Äther gewaschen und im Vakuum bei 78°C getrocknet. Man erhielt eine analytische Probe in Form goldener Kristalle.
Analyse für C19H1nCl9N9O9-HBr:
C 3 H 1 K c/
37 S62 3 ,68 1 0,97 V
ίο
37 ,59 ,57 0.-80
909842/0
M/20 098 - 23 -
SY-1559
Beispiel
Äthyl-5>6-dich1or-3,4-dihydro-2(1H)-iminochinazol in-3-acetathydrobromid
Eine Lösung von Cyanbromid (89,6 g, 0,85 Mol) in Toluol (1,6 Liter) wurde in eine Lösung von N-(6-Amino-2,3-dichlorbenzyl)-glycin-äthylester (231 g, 0,834 Mol) in Toluol (1,6 Liter) gegossen. Die Temperatur stieg rasch von 18°C auf 31°C. Die Mischung wurde dann langsam zum Rückfluß erhitzt (1 Stunde) und 12 Stunden lang am Rückfluß gehalten. Anschließend wurde die Mischung auf Raumtemperatur abgekühlt, filtriert und das erhaltene Produkt wurde mit Toluol durch Dekantieren und Filtrieren gewaschen. Der Rückstand wurde mit Äther gewaschen und dann im Vakuum (0,5 bis 1 mm Hg) über Ρ£Ο5 getrocknet. Man erhielt das gewünschte Produkt in einer Ausbeute von 290 g (91 %) in Form eines braunen Pulvers. Beim Erhitzen zersetzte sich dieses Pulver über einen breiten Temperaturbereich von 200 bis 3000C.
Die IR- und NMR-Spektren stimmten mit dem gewünschten Produkt überein. Die IR-Banden lagen bei 3140 (breit), 1745 (-C=O), 1661 (-C=N-), 1636, 1550, 1471 und 1215 cm"1. Die NMR-Signale (TMS-Standard) lagen bei <f8,24 (breite s), 7,25 (AB, q, 2H), 4,69 (s, 2H), 4,55 (s, 2H), 4,27 (q, 2H) und 1,32 (t, 3H).
Beispiel
6,7-Dichlor-1,5-dihydroimidazo/2,1-bjchinazolin-2(3H)-on
Eine Mischung von Äthyl-5,6-dichlor-3,4-dihydro-2(1H)-iminochinazolin-3-acetat-hydrobromid (289,6 g, 0,756 Mol), Äthanol absolut (4,5 Liter) und Triethylamin (106 ml, 0,758 Mol) wurder 4 Stunden lang am Rückfluß gehalten. Die Mischung wurde abgekühlt und soviel Äthanol als möglich abdekantiert. Der Fest-
909842/088Ö
SY-1559
stoff wurde in frischem Äthanol absolut suspendiert und nachdem die Mischung eine halbe Stunde lang gerührt worden war, abfiltriert. Anschließend wurde der Feststoff in einer Mischung von Äthanol absolut (600 ml) und 95 %-igem Äthanol (2,4 Liter) suspendiert und 4 Stunden lang am Rückfluß gehalten. Die Mischung wurde anschließend warm filtriert. Der Feststoff wurde im Vakuum (0,5 bis 1 mm Hg) über P£^5 getrocknet. Man erhielt ; 179 g (92 %) an gewünschtem Produkt in Form eines elfenbeinfarbenen Feststoffes.
Die IR-Banden lagen bei 1702 (schwach), 1638, 1554, 1468 und 1440 cm"1. Die NMR-Signale (TFA) lagen bei cf7,33 (AB, q, 2H), 4997 (s, 2H) und 4,59 (s, 2H).
Beispiel 4 l
6j,7-Dichlor-1 ,S-dihydroimidazo/^J-bJchinazol i η-2 (3H) -onmonohydrochlorid-monohydrat
6,7-Di chi or -1 ,5-dihydro i mi dazo/*2 ,1 -bjchinazol in-2(3H)-on (94,0 g, 0,367 Mol) wurde zu 2,82 Liter siedendem Methanol gegeben. Zu dieser Suspension wurden 77 ml (0,92 Mol) konzentri ter Salzsäure hinzugegeben. Es erfolgte eine praktisch vollständige Auflösung. Dann wurde Darco G-60 hinzugegeben, die Mischung etwa 3 Minuten lang gekocht und dann abfiltriert. Das Filtrat wurde dann wieder zum Sieden erhitzt, um die Auflösung herbeizuführen, dann vorsichtig abgekühlt und anschließend wurden 1,9 Liter Äther vorsichtig hinzugefügt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt und der Feststoff wurde anschließend abfiltriert. (Produkt A)
Während der Behandlung mit Holzkohle kristallisierten im Trichter, kleine Mengen des Produktes aus. Die Holzkohle und die Feststoffe wurden daher in heißem Methanol suspendiert und
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SY-1559 *" ι
filtriert. Dieses Filtrat wurde mit dem Filtrat von Produkt A zusammengegeben und im Vakuum auf etwa 1,3 Liter eingeengt und anschließend zum Sieden erhitzt., um eine vollständige Lösung herbeizuführen. Nach dem Filtrieren und leichtem Abkühlen wurden 800 ml Äther hinzugefügt und die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Der erhaltene Fest- ■ stoff wurde abfiltriert (Produkt B). Durch Flüssigkeitschromatographie wurde festgestellt;, daß beide Produkte einen hohen Reinheitsgrad aufwiesen- Sie wurden zusammengegeben und über Nacht im Vakuum (ca. 1 mm Hg) getrocknet. Das Gesamtgewicht j an Produkt betrug 88S1 g. Die Karl Fischer-Analyse ergab die ; Anwesenheit von 2327 % Wasser. Das Produkt wurde in einen Exsikkator über eine gesättigte wäßrige Ca(NO-)9-Lösung (ca„ 50 % relative Feuchtigkeit) gegeben und täglich auf seinen Wassergehalt hin untersuchte Wach 4 Tagen ergab die Analyse die Anwesenheit von 5S64 % Wasser (theoretischer Wert für das ' Monohydratt 5380 %). Das Gewicht des Produktes betrug 91 D9 g > (80s6 % der Theorieh ■
e i s ρ i e
Das Verfahren des Beispiels 1 wird wiederholte, mit der Ausnahme9 daß anstelle des Cyanbroraids sine äquimoiare Menge an Cyan Chlorid verwendet wird» Mara srhölt das
D ο i 8 ρ ■; ο 1
Bus Verfahren vor io'IspiGH 's ijüpcü wi@d@Th^I1Sn rait d©r- Ay ύα [j anstailo dos C^m nib ir eel ds eiRO Scsyiraoicrs Ftesngo εκ; Sy?. Fa= j
jodid vsrwendst vnrdo IMn ariiMit das Äthyl =Bj,6°dic6i1 ©sp=3o4= j
SY-1559
Beispiel
Das Verfahren des Beispiels 1 wird wiederholt. Anstelle des
N-(6-Amino-2 „3-dichl orbenzyl)-9lycin-äthyl esters wird eine ä'qui-
moiare Menge an N-(6-Amino-2 ,3-dichl orbenzyl)-glycin-methylester ,
M-(6-Annno-2,3-dichlorbenzyl)-glycin-n-prQpylesters N-(6-Amino-
2 , 3-d i chi orbenzyl)-glycirt-isopropy Tester bzw. N-(64mino-2 ,3-di- ; chlorbenzyl)-glycin-n-buty1ester verwendet«. Man erhält das
Methy1~5s6-dichlor-3,4-dihydro-2(1H)-ImInochinazolin-3-acetat- :
hydrobromidj
n-Propy1-5,6-dichlor-3,4-dihydro-2(1H)-iminochinazol i η -3 -a ce tat
hydrobromid,
I s ο ρ r opy 1 - 5,6 -d i c h 1 ο r - 3 j, 4 -d i hy dr ο - 2 (1H) - i m i η ο c h i η a ζ ο 1 i η - 3 -
acetat-hydrobromid bzw. das
n-Butyl-5,6-dich1or-3,4-dihydro-2(1H)-im1nochinazolin-3-acetat-!
hydrobromid. !
B e i s ρ 1 e I
Das Verfahren woo Beispiel 5 wird niederholt. Anstelle des
F<3-(6-Amifio-2s3-dichi orbenzyll-glycln-äthylesters wird eine ä'qui-
are Menge an
Hs thy I
acetat-hvdroehiorid bzw« das
9Ü9942/0ÜCC]
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n-Butyl-5,6-dichlor-3,4-dihydro-2(1H)-iminochinazolin-3-acetathydrochlorid.
Beispiel
Das Verfahren von Beispiel 6 wird wiederholt. Anstelle des N-(6-Amino-2,3-dichlorbenzyl)-glycin-äthylesters wird eine äqui-
molare Menge an N-(6-Amino-2 93-dichi orbenzyl)-glycin-methy 1 ester , N-(6-Amino-2 ,S-dichlorbenzylJ-glycin-n-propylester, N-(6-Amino-2 ,3-dichi orbenzyl)-glycin-isopropyl ester bzw.
N-(6-Amino-2,3-dichlorbenzyl)-glycin-n-butylester verwendet.
Man erhält das
Methyl -5,6-dichlor-3,4-dihydro-2(1H)-iminochinazolin-3-acetat-
hydrojodid,
n-Propyl-5,6-dichlor-3,4-dihydro-2(1H)-iminochinazolin-3-
acetat-hydrojodid,
Isopropyl-5,6-dich!or-3,4-dihydro-2(1H)-iminochinazolin-3-
acetat-hydrojodid bzw. das
η-Butyl-5,6-dichlor-3 ,4-dihydro-2(1H)-iminochinazolin-3-acetat-i
hydrojodid.
710VW/V.
909842/0889

Claims (1)

  1. M/20 098 SY-1559
    Patentansprüche
    1. Verbindungen der allgemeinen Formel III
    HX
    Cl
    CH2C-OR
    III
    in welcher R einen (Niederjal kylrest und X Chlor, Brom oder Jod bedeutet, sowie deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze.
    2. Verbindung der Formel
    NH · HBr
    CH2COC2H5
    Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäß der Formel I
    909842/0819
    ORIGINAL INSPECTED
    M/20 098 SY-1559
    29U494
    dadurch gekennzeichnet, daß man
    (a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II
    II
    CH2NHCH2COR
    Cl
    ,1
    in welcher R einen (Niederjal kylrest bedeutet mit einer Verbindung der allgemeinen Formel CNX, in welcher X Chlor, Brom oder Jod bedeutet, in einem aprotischen, reaktionsinerten organischen Lösungsmittel unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel III
    NH-HX
    III
    in welcher R und X die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt und
    (b) die Verbindung der allgemeinen Formel III mit etwa äquimoiaren Mengen einer organischen Base unter Bildung der "Verbindung der Formel I umsetzt.
    4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel III
    M/20 098
    291U94
    Cl
    NH · HX
    CH2C-OR1
    III
    in welcher R einen iNiedeijal kyl rest und X Chlor, Brom oder Jod bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
    II
    11 1
    CH2NHCH2COR
    in welcher R die oben angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel CNX, in welcher X die oben angegebene Bedeutung hat, in einem aprotischen, reaktionsinerten organischen Lösungsmittel umsetzt.
    909842/0889
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