CH513188A - Verfahren zur Herstellung therapeutisch wirksamer 1,2-Dihydro-1,2,4-benztriazine - Google Patents
Verfahren zur Herstellung therapeutisch wirksamer 1,2-Dihydro-1,2,4-benztriazineInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung therapeutisch wirksamer 1,2-Dihydro-1,2,4-benztriazine Durch das Hauptpatent No. 487 171 ist bekanntge geben worden, dass gegebenenfalls in 3-Stellung und/ oder am Benzolring substituierte 1,2-Dihydro- 1,2,4-benztriazine insbesondere in Form ihrer Salze oder als 1- und/oder 2-Acyl-Derivate wertvolle phar- makodynamische Eigenschaften aufweisen.
Die vorlie gende Erfindung stellt eine Weiterentwicklung des Ge genstandes des Hauptpatentes dar und betrifft ein Ver fahren zur Herstellung therapeutisch wirksamer Ver bindungen der allgemeinen Formel
EMI0001.0004
in welcher X', X2 und Y gleich oder voneinander ver schieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Halogenalkyl, unsubstituierte oder substituierte Amino- gruppen oder gegebenenfalls alkylierte oder acylierte Hydroxylgruppen stehen, wobei mindestens einer der Substituenten X' und X2 ein Fluoratom oder ein fluo- rierter niederer Alkylrest ist oder beide Substituenten X' und X?, von H verschieden sind.
Diese Verbindun gen werden erhalten, indem man ein entsprechendes 1,2,4-Benztriazin-1-oxyd der allgemeinen Formel
EMI0001.0010
in der X', X2 und Y die obengeannte Bedeutung haben, mit einem Reduktionsmittel behandelt. Die als Ausgangsstoffe dienenden 1,2,4-Benztria- zin-1-oxyde lassen sich nach an sich bekannten Metho den beispielsweise aus p-Fluoro-o-nitroanilin (vgl. J. Org. Chem. 16, 1451 [1951]) oder p-Trifluormethyl- o-nitroanilin (vgl. CA 54, 4430 g [1960]) herstellen, indem man die Aminogruppe durch Behandlung mit in Toluol gelöstem Phosgen und anschliessend mit wässri- gem Ammoniak in die Ureidogruppe überführt.
Aus dem so erhaltenen Zwischenprodukt erhält man durch Behandlung mit beispielsweise 30%iger Natronlauge unter Erwärmung das in 7-Stellung mit Fluor bzw. Tri- fluormethyl substituierte 3-Hydroxy-1,2,4-benztriazin- 1-oxyd, dessen Hydroxylgruppe gewünschtenfalls nach üblichen Methoden durch einen andern Substituenten ersetzt werden kann.
Erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen zeich nen sich namentlich durch eine sehr gute antiphlogisti- sche Wirkung aus. Da sie als solche nur geringe Stabi lität aufweisen, werden sie zweckmässig in Form von Salzen, vorzugsweise als Hydrochlorid, oder als Acyl- derivate, vorzugsweise als 1,2-Malonylderivate verwen det.
Erfindungsgemäss hergestellte Verbindungen, welche hierfür in Betracht kommen, sind beispielsweise das 1,2-Dihydro-3-dimethylamino-7-fluor- 1,2,4-benztriazin-Hydrochlorid (Smp. 289- Q sowie die Hydrochloride folgender Derivate des 1,2-Dihydro-7-trifluormethyl-1,2,4-bentriazins:
EMI0001.0028
3-Dimethylamino-Derivat <SEP> (Smp. <SEP> 222-225- <SEP> Q
<tb> 3-Diäthylamino-Derivat <SEP> (Smp. <SEP> 229-23 <SEP> 1 <SEP> - <SEP> Q
<tb> 3-Pyrrolidino-Derivat <SEP> (Smp. <SEP> 222-225- <SEP> Q
<tb> 3-Piperidino-Derivat <SEP> (Smp. <SEP> 224-228- <SEP> Q
<tb> 3-Morpholine-Derivat <SEP> (Smp. <SEP> 197-WO- <SEP> <B>Q</B> und unter den in 1- und 2-Stellung acylierten Verbindungen der Formel
EMI0002.0000
diejenigen mit folgenden Substituenten:
EMI0002.0001
X1,X2 <SEP> Y <SEP> R <SEP> Smp.
<tb> 7-Fluor <SEP> Dimethylamino <SEP> n-Propyl <SEP> 225-2280 <SEP> C
<tb> Monohydrat: <SEP> <B>130' <SEP> <I>C</I></B>
<tb> 7-Fluor <SEP> Dimethylamino <SEP> iso-Propyl <SEP> 192-194' <SEP> C
<tb> Monohydrat: <SEP> 104-108' <SEP> <B>C</B>
<tb> 7-Fluor <SEP> Dimethylamino <SEP> n-Butyl <SEP> 211-2130 <SEP> C
<tb> 7-Trifluormethyl <SEP> Dimethylamino <SEP> n-Propyl <SEP> 182-1830 <SEP> C
<tb> 7-Trifluormethyl <SEP> Dimethylamino <SEP> iso-Propyl <SEP> Monohydrat: <SEP> 90-10,0' <SEP> C
<tb> 7-Trifluormethyl <SEP> Dimethylamino <SEP> n-Butyl <SEP> 203-205' <SEP> C
<tb> 7-Trifluormethyl <SEP> Dimethylamino <SEP> sek. <SEP> Butyl <SEP> Hemihydrat:
<SEP> 138-144' <SEP> C
<tb> (1-Methyl-propyl)
<tb> 7-Trifluormethyl <SEP> Dimethylamino, <SEP> n-Pentyl-(1) <SEP> 206-2100 <SEP> C
<tb> 7-Trifluormethyl <SEP> Dimethylamino <SEP> n-Pentyl-(2) <SEP> Monohydrat: <SEP> 102-104- <SEP> C
<tb> (1-Methylbutyl)
<tb> 7-Trifluormethyl <SEP> Dimethylamino <SEP> iso-Pentyl <SEP> 219-221 <SEP> 0 <SEP> C
<tb> (3-Methylbutyl)
<tb> 7-Trifluormethyl <SEP> Dimethylamino <SEP> Äthoxy <SEP> Monohydrat:
<SEP> 149-150' <SEP> C
<tb> 7-Trifluormethyl <SEP> Piperidino <SEP> n-Propyl <SEP> 235-2410 <SEP> C
<tb> 7-Trifluormethyl <SEP> Piperidino <SEP> n-Butyl <SEP> 227-2320 <SEP> C
<tb> 6,7-Dimethyl <SEP> Dimethylamino, <SEP> n-Butyl <SEP> 2160 <SEP> C
<tb> 6-Methoxy-7-chlor <SEP> Dimethylamino <SEP> n-Butyl <SEP> 2060 <SEP> C
<tb> 6-Dimethylamino-7-chlor <SEP> Dimethylamino <SEP> n-Butyl <SEP> 117-1180 <SEP> C <I>Beispiel<B>1</B></I> Als Ausgangsverbindung wird 3-Dimethylamino-7-fluor- 1,2,4-benztriazin-1-oxyd verwendet, welches sich am zweckmässigsten etwa aus p-Fluor-o-nitroanilin über das durch Umsetzung mit Phosgen und anschliessend mit Ammoniak erhältliche m-Fluor-o-ureidonitrobenzol herstellen lässt,
das dann durch Behandlung mit Natronlauge unter Cyclisierung in das 3-Hydroxy-7-fluor-1,2,4-benztriazin-1-oxyd umgewandelt wird; durch Behandlung mit Phosphor- oxychlorid und Dimethylanilin lässt sich dessen Hydro- xygruppe durch Chlor ersetzen, welches seinerseits durch Einwirkung von Dimethylamin in alkoholischer Lösung gegen eine Dimethylaminogruppe ausgetauscht wird.
Eine Lösung von 4,5<B>g</B> 3-Dimethylamino-7-fluor- 1,2,4-benztriazin-1-oxyd in 150 cm3 absolutem Alkohol werden 0,5 g Palladium auf Kohle (51% Pd) zugesetzt, worauf das Gemisch bei 20'<B>C</B> und Normaldruck in einer Wasserstoffatmo sphäre geschüttelt wird. Die für die Bildung der 1,2- Dihydroverbindung berechnete Menge Wasserstoff wird in weniger als einer halben Stunde aufgenommen. Dann filtriert man unter Luftausschluss über Dicalit und destilliert das Lösungsmittel bei Normaldruck ab, wobei ein langsamer Stickstoffstrom durch die Appara tur geleitet wird. Den Destillationsrückstand versetzt man mit 30 cm3 absolutem Benzol, 60 cm' absolutem Xylol und 6 g Propylmalonsäurediäthylester.
Der Rest des Alkohols wird zusammen mit dem Benzol als azeo- tropes Gemisch abdestilliert, worauf man die verblei bende Xylollösung mit aus 0,92 g Natrium und 15 cm3 Äthanol gebildetem Alkoholat versetzt und das Ge misch<B>1</B> 1/, Stunden auf<B>110' C</B> und anschliessend<B>1</B> Stunde auf<B>150' C</B> erhitzt und dabei den Alkohol und einen Teil des Xylols abdestillieren lässt. Die abge kühlte Suspension wird mit 30 cm3 Äther und 50 cm3 Wasser versetzt und im Scheidetrichter gut durchge schüttelt.
Aus der abgetrennten wässrigen Phase fällt nach schwachem Ansäuern mit Essigsäure das rohe Produkt aus, welches nach Umkristallisieren aus 25%iger Essigsäure das 1,2-Propylmalonyl-3-dimethylamino- 7-fluor-1,2-dihydro-1,2,4-benztriazin als Monohydrat in Form langer Nadeln liefert. Aus beute: 4,5 g (65%). Schmelzverhalten: Smp. des Mono hydrats 140-145' Q von 150' C an Wiedererstarren in körniger Form und oberhalb 180' C quantitative Umwandlung in Drusen durch Sublimation, Smp. <B>225-2280 C.</B>
C15H17FN4O2 - 1-40 (3 22,3 3)
EMI0003.0016
ber.: <SEP> C <SEP> 55,89 <SEP> H <SEP> 5,94 <SEP> F <SEP> 5,89 <SEP> H20 <SEP> 5,60
<tb> gef.: <SEP> C <SEP> 55,77 <SEP> H <SEP> 6,16 <SEP> F <SEP> 5,79 <SEP> H20 <SEP> 6,40 <I>Beispiel 2</I> 17 g 3-Dimethylamino-7-trifluormethyl- 1,2,4-benztriazin-1-oxyd werden in 800 cm3 Äthylalkohol gelöst und nach Zu gabe von 2 g Palladium auf Kohle (5% Pd) und 80 cm3 Salzsäure (d=1,19) bei 20'<B>C</B> unter Normaldruck in einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt. In ca. 24 Stunden werden die berechneten 2 Mol Wasserstoff aufgenommen. Die durch Filtration über Dicalyt vom Katalysator getrennte Lösung wird bei vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und der Rückstand in Isopropanol gelöst.
Aus der gekühlten Lösung las sen sich durch Filtration 15,7 g reinweisses 3-Dimethylamino-7-trifluormethyl- 1,2-dihydro-1,2,4-benztriazin in Form des Hydrochlorids gewinnen. Durch Einengen der Mutterlauge erhält man weitere 1,4<B>g</B> Substanz.
Gesamtausbeute: 17,1 g (92%) C10H11F3N4³HCl (280,69)
EMI0003.0022
ber.: <SEP> N <SEP> 19,96 <SEP> Cl <SEP> 12,63
<tb> gef.: <SEP> N <SEP> 19,54 <SEP> Cl <SEP> 12,75 Das so erhaltene Hydrochlorid lässt sich in ein Acyl-Derivat überführen, indem man 5,6 g des genann ten Produktes in 50 cm3 Dioxan löst und bei Raum temperatur in einer inerten Gasatmosphäre 3,03 g Tri- äthylamin auf einmal und anschliessend tropfenweise und unter Rühren eine Lösung von 4 g n-Butylmalon- säuredichlorid in 20 cm' trockenem Dioxan zugibt und das Gemisch während 2 Stunden unter frotdauerndem Rühren auf<B>60' C</B> erwärmt und dann unter verminder tem Druck zur Trockene eindampft.
Der Rückstand wird in 180 cm3 1 n-wässriger Natronlauge gelöst und die Lösung zur Entfernung nichtsaurer Anteile mit <B>100</B> cm' Äther ausgeschüttelt. Die abgetrennte wässrige Phase wird unter Rühren und Kühlung mit Essigsäure schwach angesäuert, wobei das Reaktionsprodukt in kristalliner Form ausfällt. Dieses wird durch Filtration abgetrennt und zur Reinigung in 80 cm3 Essigsäure ge löst, erneut filtriert und durch Zugabe von 200 cm3 Wasser wieder ausgefällt. Das weisse Produkt wird auf der Nutsche gesammelt, mit Wasser gewaschen und bei 20' C und 0,01 mm Hg über Phosphorpentoxyd ge trocknet, wobei man das 1,2-Butylmalonyl-3-dimethylamino-7- trifluormethyl-1,2-dihydro-1,2,4-benztriazin als Monohydrat erhält.
Ausbeute 5,2 g (68 %, ber. auf Hydrochlorid). Sinp. 101-102' <B>C,</B> bei 150-160' <B>C</B> Wiedererstarren und Snip. 204-209' <B>C</B> unter Zerset zung.
C,7H,gF.gN402 <B>-</B> 140<B>(386,37)</B>
EMI0003.0037
ber.: <SEP> <B>C</B> <SEP> 52,84 <SEP> H <SEP> 5,48 <SEP> <B>N</B> <SEP> 14,50 <SEP> F <SEP> 14,75
<tb> gef.: <SEP> <B>C <SEP> 53,01</B> <SEP> H <SEP> 5,48 <SEP> <B>N</B> <SEP> 14,65 <SEP> F <SEP> 14,60
Claims (1)
- <B>PATENTANSPRUCH 1</B> Verfahren zur Herstellung therapeutisch wirksamer Verbindungen der allgemeinen Formel EMI0003.0038 in welcher X, X2 und Y gleich oder voneinander ver schieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Halogenalkyl, unsubstituierte oder substituierte Ami- nogruppen oder gegebenenfalls alkylierte oder acylierte Hydroxylgruppen stehen, wobei mindestens einer der Substituenten X' und X2 ein Fluoratom oder ein fluo- rierter niederer Alkylrest ist oder beide Substituenten X, und X2 von H verschieden sind, dadurch gekenn zeichnet, dass man ein entsprechendes 1,2,4-Benztria- zin-1-oxyd der allgemeinen Formel EMI0004.0006 in der X', X2 und Y die obengenannte Bedeutung haben, mit einem Reduktionsmittel behandelt. <B>UNTERANSPRÜCHE</B> <B>1.</B> Verfahren gemäss Patentanspruch<B>1,</B> dadurch ge kennzeichnet, dass man einen Ausgangsstoff der For mel (11) verwendet, welcher in 7-Stellung mit einem Fluoratom oder einer Trifluormethylgruppe substituiert ist. 2. Verfahren gemäss Patentanspruch<B>1</B> oder Unter anspruch<B>1,</B> dadurch gekennzeichnet, dass das erhal tene Reduktionsprodukt in Form eines kristallinen Sal zes mit einer Säure isoliert wird. PATENTANSPRUCH II Verwendung der nach dem Verfahren von Patent anspruch I erhaltenen Produkte zur Herstellung ihrer N-Acylderivate, dadurch gekennzeichnet, dass man sie mit einem Acylierungsmittel behandelt.UNTERANSPRÜCHE 3. Verwendung gemäss Patentanspruch II, dadurch gekennzeichnet, dass die Acylierung durch Umsetzung mit einem funktionellen Derivat einer Dicarbonsäure erfolgt. 4. Verwendung gemäss Unteranspruch<B>3,</B> dadurch gekennzeichnet, dass man als Acylierungsmittel ein funktionelles Derivat einer Alkylmalonsäure der For mel HOOC - CHR - COOH verwendet, wobei R einen niederen Alkylrest bedeutet. <B>5.</B> Verwendung gemäss Unteranspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Acylierung mit einem funktio nellen Derivat der Butylmalonsäure erfolgt. <B>6.</B> Verwendung gemäss Unteranspruch<B>3,</B> dadurch gekennzeichnet, dass man für die Acylierung von einem Salz, insbesondere vom Hydrochlorid des Reduktionsproduktes ausgeht.<I>Anmerkung des</I> Eidg. <I>Amtes für geistiges Eigentum:</I> Sollten Teile der Beschreibung mit der im Patentansprucb gegebenen Definition der Erfindung nicht in Einklang stehen, so sei daran erinnert, dass gemäss Art.<B>51</B> des Patentgesetzes der Patentanspruch für den sachlichen Geltungsbereich des Patentes massgebend ist.
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1351767A CH513188A (de) | 1963-10-22 | 1967-09-27 | Verfahren zur Herstellung therapeutisch wirksamer 1,2-Dihydro-1,2,4-benztriazine |
| SE12951/68A SE358395B (de) | 1967-09-27 | 1968-09-25 | |
| FR319D FR319F (de) | 1967-09-27 | 1968-09-26 | |
| DE19681795405 DE1795405A1 (de) | 1967-09-27 | 1968-09-26 | Therapeutisch wirksame 1,2-Dihydro-1,2,4-benztriazine und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| GB46162/68A GB1205519A (en) | 1967-09-27 | 1968-09-27 | Novel 1,2-dihydro-benztriazine derivatives and process for preparing the same |
| AT945768A AT282635B (de) | 1967-09-27 | 1968-09-27 | Verfahren zur Herstellung von neuen 1,2-Dihydro-1,2,4-benztriazinen und ihren Salzen |
| US763349A US3629253A (en) | 1967-09-27 | 1968-09-27 | Fluorinated 1 2-dihydro-1 2 4-benzotriazines |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1292863A CH487171A (de) | 1963-10-22 | 1963-10-22 | Verfahren zur Herstellung therapeutisch wirksamer 1,2-Dihydro-1,2,4-benztriazine |
| CH1351767A CH513188A (de) | 1963-10-22 | 1967-09-27 | Verfahren zur Herstellung therapeutisch wirksamer 1,2-Dihydro-1,2,4-benztriazine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH513188A true CH513188A (de) | 1971-09-30 |
Family
ID=25711230
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH1351767A CH513188A (de) | 1963-10-22 | 1967-09-27 | Verfahren zur Herstellung therapeutisch wirksamer 1,2-Dihydro-1,2,4-benztriazine |
Country Status (1)
| Country | Link |
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| CH (1) | CH513188A (de) |
-
1967
- 1967-09-27 CH CH1351767A patent/CH513188A/de not_active IP Right Cessation
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Legal Events
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| PL | Patent ceased |