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GegenstanddesStammpatentesNr. 308752isteinVerfahrenzurHerstellungvonneuenCycloalkanochinolonen der allgemeinen Formel
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in welcher jeweils einer der Reste Rl und R ein Wasserstoffatom bedeutet, während der andere der Reste R1 und Rz zusammen mit Rg eine Alkylbrücke mit 3 bis 5 C-Atomen bildet und X1 einen niederen Alkylrest bedeutet, der durch ein Halogenatom, eine Hydroxy-, Acyloxy-, Alkoxy-, Aryloxy-, Aralkyloxy-, Mercapto-, Alkylmercapto-, Arylmercapto-, Alkylsulfonyl- oder Arylsulfonylgruppe substituiert ist, sowie deren Salzen mit pharmakologisch unbedenklichen Basen, dadurch gekennzeichnet, dass man Cycloalkanochinolone der Formel
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darstellt, mit Verbindungen der Formel XI-Z, (IlI') in der X'die oben angegebene Bedeutung hat und Z einenHalogenid-,
Sulfonsäure- oder Schwefelsäurerest darstellt oder den entsprechenden Epoxyden umsetzt, die veresterte 3-Carboxygruppe nötigenfalls basisch hydrolisiert und gegebenenfalls in einer erhaltenen Verbindung den Substituenten XI in einen andern Substituenten XI obiger Bedeutung umwandelt, sowie gegebenenfalls die Verbindungen (11) durch Umsetzen mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren in die Salze überführt.
Es wurde nun gefunden, dass eine Reihe von neuen Cycloalkanochinolonderivaten, die von der allgemeinen Formel (I') zwar umfasst, aber nicht als Beispiele explizit offenbart sind, überraschenderweise eine besonders hohe und teilweise sogar überlegene antimikrobielle Wirkung besitzen. Gemeinsames Merkmal aller dieser Verbindungen ist die Substitution des Chinolon-Stickstoffes durch eine in 3-Stellung substituierte Propylgruppe.
Gegenstand der Erfindung ist demgemäss ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
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in welcher jeweils einer der Reste Rl und Rz ein Wasserstoffatom bedeutet, während der andere der Reste Rl und
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in welcher die Reste RR und Rg die oben genannte Bedeutung haben und Y eine Hydroxy- oder Alkoxygruppe darstellt, mit Verbindungen der Formel X-CH.-Ct-Lj-CHj-Z.
(III) in der X die oben angegebeneBedeutung hat und Z einen Halogenid-, Sulfonsäure- oder Schwefelsäurerest darstellt, umsetzt, die gegebenenfalls veresterte 3-Carboxygruppe basischhydrolysiert und/oder den Substituenten X in einer erhaltenen Verbindung (I) in einen andern Substituenten X obiger Bedeutung umwandelt sowie gegebenenfalls die Verbindungen (I) durch Umsetzen mit pharmakologisch unbedenklichen Basen in die Salze überführt.
Für die N-Alkylierung der Verbindungen (II) mit den reaktiven Substanzen (III) kommen insbesondere die Verbindungen in Frage, in denen Z einen Halogenid-bzw. Sulfonsäurerest bedeutet. Ebenfalls geeignet sind natürlich die symmetrischen Ester der Schwefelsäure.
Die Umsetzung erfolgt zweckmässig in einem höher siedenden, inerten Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxyd oder Dimethylformamid unter Zusatz einer schwachen Base zum Abfangen der freiwerdenden Säure.
Eine Reihe von Substituenten X der N-Alkylgruppe lässt sich besonders günstig nachträglich umwandeln. So kann z. B. einHydroxysubstituent mit einem entsprechenden reaktivenSäurederivat acyliert werden. Als reaktives Derivat kommen dafür insbesondere die Anhydride und Halogenide in Frage, die bevorzugt in inerten Lösungsmitteln unter Zusatz einer schwachenBase mit der Hydroxyverbindung zur Reaktion gebracht werden. Durch Umsetzen mit Chlorwasserstoffgas kann die Hydroxy- oder Acyloxygruppe weiterhin in das entsprechende Chlorderivat überführt werden, wobei das entstehende Wasser vorzugsweise durch azeotrope Destillation abgetrennt wird. Anderseits kann eine Chlor- oder Acyloxygruppe durch Erwärmen mit wässerigen, starken Basen in eine Hydroxygruppe überführt werden.
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appliziert werden.
Bevorzugt werden sie in Form von Tabletten oder Dragees mit einem Wirkstoffgehalt von 50 bis 250 mg pro Tablette verabfolgt. Die Tabletten können dabei weitere feste Trägerstoffe, wie Stärke, Lactose, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäure, höhermolekulare Fettsäuren, Magnesiumstearat, Gelatine, feste hochmolekulare Polymere (wie Polyäthylenglykol) und gegebenenfalls Geschmacks- und Farbstoffe, enthalten.
Suspensionen werden vorzugsweise mit einem Wirkstoffgehalt von 20 bis 100 mg/ml und WasseralsLösungs- mittel appliziert. Zur Stabilisierung der Suspension werden hochmolekulare, wasserlösliche Stoffe, wie Celluloseäther oder Polyäthylenoxyd zugegeben. Ferner können Süssstoffe, Geschmacksstoffe, Aromen und Farbstoffe zugesetzt werden.
Für Injektionslösungen werden bevorzugt die besser löslichen Salze der Verbindungen (I) in wässeriger Lösung in Mengen von 10 bis 100 mg/Dosis verwendet. Solche Injektionslösungen enthalten ferner die üblichen Zusätze wie Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler, Puffer und Mannit oder Natriumchlorid in der zur Erzeugung einer isotonischen Lösung notwendigen Menge.
In den nachstehenden Beispielen sind die neuen Verbindungen und die erfindungsgemässen Verfahren näher erläutert.
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eis pi el 1 : 1-[Y -Hydroxypropyl]-1, 4-dihydro-3-carboxy-cyclopentano (h) -chinolon- (4)4, 25 g 3-Chlorpropanol-l und 3 mIDimethylformamid innerhalb von7 h eingetropft. Es wird noch 1 h bei gleicher Badtemperatur nachgerührt, dann werden 30 ml Wasser zugegeben und 30 min zum Rückflusssieden erhitzt.
Anschliessend wird in 120 ml Wasser eingetragen und die erkaltete Lösung durch ein Seitz-Filter filtriert. Die klareLösung wird mit Sn-Salzsäure aufpH-Wert = 1 bis 2 angesäuert. Es scheidensich 1, 6 g rohes 1-jj-Hydroxy-
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hat.
Beispiel 2: 1-[γ-Chlorpropyl]-1,4-dihydro-3-carboxy-cyclopentano(h)-chinolon-(4)
1, 43 g l-[y -Hydroxypropyl]-1, 4-dihydro-3-carboxy-cyc1opentano (h) -chinolon- (4) werden in 26 ml 2n-Natronlauge gelöst und 3, 5 g Polyoxyäthylensorbitanmonolaurat als Lösungsvermittler hinzugefügt.
Dann werden 3, 8 g p-Toluolsulfosäurechlorid unter Rühren bei 25 bis 300C innerhalb von 30 min zugegeben und 1 h bei Zimmertemperatur nachgerührt. Nach dem Abkühlen wird mit 2n-HCl auf pH-Wert = 1 bis 2 angesäuert, kurz aufgekocht, auf 00C abgekühlt, abfiltriert und mit Wasser nachgewaschen. Man erhält 5, 2 g einer Mischung von l- [y-Tosyloxypropyl]-l, 4-dihydro-3-carboxy-cyclopentano (h)-chinolon und Hydrolyseprodukten des Polyoxy äthyle nsorbitanmo nolaurat.
4, 5 g dieser rohen Mischung werden in 22, 5 ml Nitrobenzol auf 140 bis 1500C (Badtemperatur) erhitzt und bei dieser Temperatur unter Rühren trockenes HCl-Gas zirka 3 h lang eingeleitet. Der Fortgang der Reaktion
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wird chromatographisch verfolgt, nach beendeter Reaktion wird mit Ligroin versetzt und das abgeschiedene Öl durch Dekantieren getrennt und dieses mit einer Mischung aus 1 Teil Äther und 1 Teil Isopropanol angerieben.
Man erhält 950 mg 1-[γ-Chlorpropyl]-1,4-dihydro-3-carboxy-cyclopentano(h)-chinolon-(4).
Die Substanz kann durch Umkristallisation aus einem Dimethylformamid/Dioxangemisch gereinigt werden und schmilzt dann bei 249 bis 251oC.
Beispiel 3: 1-[γ-Acetoxypropyl]-1,4-dihydro-3-carboxy-cyclopentano(h)-chinolon-(4)
1, 5 g 1-[γ-Hydroxypropyl]-1,4-dihydro-3-carboxy-cyclopentano(h)-chinolin-(4) werden in 36 ml Acetyl- chlorid 3 1/2 h am Rückfluss gekocht, anschliessend wird das überschüssige Acetylchlorid abgedampft und der Eindampfrest mit Eis zersetzt. Man erhält 1, 32 g chromatographisch einheitliches l- -Acetoxypropyl] -1, 4-di- hydro-3-carboxy-cyclopentano (h)-chinolon- (4). Zur weiteren Reinigung wird die Substanz in Methylenchlorid aufgenommen, die Lösung filtriert, eingedampft und der Eindampfrest aus Dioxan umkristallisiert. Man erhält 1, 11 g Reinprodukt vom Fp. = 181 bis 185 C.
Beispiel 4: 1-[γ-Chloracetoxypropyl]-1,4-dihydro-3-carboxy-cyclopentano(h)-chinolon-(4)
1 g 1-[γ-Hydroxypropyl]-1,4-dihydro-3-carboxy-cyclopentano(h)-chinolon-(4) werden mit 6 ml Chlor-
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