DE2043817A1 - Cycloalkanochinolonderivate und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Cycloalkanochinolonderivate und Verfahren zu deren Herstellung

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DE2043817A1 DE19702043817 DE2043817A DE2043817A1 DE 2043817 A1 DE2043817 A1 DE 2043817A1 DE 19702043817 DE19702043817 DE 19702043817 DE 2043817 A DE2043817 A DE 2043817A DE 2043817 A1 DE2043817 A1 DE 2043817A1
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Description

BOEHRINGER MANNHEIM GMBH
1585 c
Cycloalkanochinolonderivate und Verfahren zu deren Herstellung
Zusatz zur Patentanmeldung P If fO 951*2
Gegenstand der Patentanmeldung P 17 70 95.1*2 sind Cycloalkanochinolonderivate der Formel I
2 X
(D,
in weloher jeweile einer der Reste R, und R_ ein Wasserstoffatom bedeutet, während der andere der Reste R, und Rp zusammen mit R, einen 1,3-Propylenrest bildet,
X Wasserstoff oder eine niedere Alkyl- oder Alkenylgruppe und
Y eine Hydroxyl-, niedere Alkoxy- oder Aminogruppe bedeuten,
deren pharmakologisoh unbedenkliche Salze sowie Verfahren zu deren Herstellung. Weitere Gegenstände der Anmeldung P IJ 70 951.2 sind pharmazeutische Zubereitungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen der Formel I, sowie die Verwendung von Verbindungen der Formel I zur Herstellung von Arzneimitteln mit antimikrobieller Wirkung. 1.
•A
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Es wurde nun gefunden, daß eine Reihe von neuen Cycloalkanochinolonderivaten, die von der allgemeinen Formel der Anmeldung P 17 70 951.2 nicht mehr unmittelbar umfaßt werden, in denen aber lediglich der Rest X zusätzlich substituiert ist und wobei Y immer eine Hydroxygruppe darstellt, in vitro und in vivo ebenfalls eine überraschend hohe und teilweise sogar überlegene antimikrobiell Wirkung besitzen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind demgemäß Verbindungen der allgemeinen Formel If
in welcher jeweils einer der Reste R, und R„ ein Wasserstoffatoni bedeutet, während der andere der Reste R, und R2 zusammen mit R eine Alkylbrücke mit 3-5 C-Atomen bildet, und
X1 einen niederen Alkylrest bedeutet, der durch ein Halogenatom, eine Hydroxy-, Acyloxy-, Alkoxy-, Aryloxy-, Aralkyloxy-, Mercapto-, Alkylmercapto-, Arylmercapto-, Alkylsulfonyl- oder Arylsulfony!gruppe substituiert ist,
deren pharmakologisch unbedenkliche Salze sowie Verfahren zu deren Herstellung. Weitere Gegenstände der vorliegenden Erfindung sind pharmazeutische Zubereitungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen der Formel I zur Herstellung von Arzneimitteln mit antimikrobieller Wirkung.
Die erfindungsgemäßen Cycloalkanochinolonderivate werden hergestellt, indem man Cycloalkanochinolone der Formel II
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COY1
in welcher die Reste R., R? und R, die obengenannte Bedeutung haben und Y1 eine Hydroxy- oder Alkoxygruppe darstellt,
mit Verbindungen der Formel III
X» - Z
in der X! die oben angegebene Bedeutung hat und Z einen reaktiven Rest darstellt,
umsetzt, die gegebenenfalls veresterte 3-Carboxygruppe basisch hydrolysiert und/oder den Substituenten in der Gruppe X in an sich bekannter Weise chemisch verändert, sowie gegebenenfalls die Verbindungen I durch Umsetzen mit pharmakologisch unbedenklichen Basen in die Salze überführt.
Für die N-Alkylierung der Verbindungen II mit den reaktiven Substanzen III kommen insbesondere die Verbindungen infrage, in denen Z einen Halogenid- bzw. SuIfonsäurerest bedeutet. Ebenfalls geeignet sind natürlich die symmetrischen Ester der Schwefelsäure. Für die Einführung von ß-Hydroxy-alkyl-Substituenten sind weiterhin die entsprechenden Epoxyde brauchbar.
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Die Umsetzung erfolgt zweckmäßig in einem höher siedenden, inerten Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid unter Zusatz einer schwachen Base zum Abfangen der freiwerdenden Säure.
Eine Reihe von Substituenten der N-Alkylgruppe läßt sich besonders günstig nachträglich umwandeln. So kann z.B. ein Hydroxysubstituent mit einem reaktiven Säurederivat acyliert werden. Als ■ reaktives Derivat kommen dafür insbesondere die Anhydride und Halogenide infrage, die bevorzugt in inerten Lösungsmitteln unter Zusatz einer schwachen Base mit der Hydroxyverbindung zur Reaktion
k gebracht werden. Durch Umsetzen mit Halogenwasserstoffgas kann die Hydroxygruppe weiterhin in das entsprechende Halogenderivat überführt werden, wobei das entstehende Wasser vorzugsweise durch azeotrope Destillation abgetrennt wird. Stärkere Alkylierungsmittel, wie z.B. Alkylhalogenide oder Alkylsulfonate, überführen die Hydroxy- oder Mercaptosub3tituenten in die Alkoxy- oder Alkylraercaptosubstituenten. Andererseits ist eine Abspaltung eines Alkoxy- oder Aralkoxysubstituenten durch Kochen mit Halogenwasserstoffsäure möglich, ohne daß dabei das übrige Molekülgerüst merklich angegriffen wird. Ferner kann die Halogenalkylgruppe durch Umsetzen mit dem Alkalisalz eines Mercaptans in einen Alkyl- oder Arylmercaptorest verwendet werden. Die Alkylsulfonylgruppe wird z.B. durch Oxydation aus der Alkyl-mercaptoverbindung erhalten, wobei z.B. Kaliuniper-
ψ manganat oder Wasserstoffperoxyd als Oxydationsmittel dienen können.
Als pharraakologisch unbedenkliche Basen zur Herstellung der erfindungsgemäßen Salze der Verbindungen I' kommen z.B. die Alkali-,Magnesium-Calcium- und Aminoniumhydroxyde oder -oarbonate infrage.
Die Substanzen I und ihre Salze können in Lösung, Suspension oder in fester Form enteral und parenteral appliziert werden.
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Bevorzugt werden sie in Form von Tabletten oder Dragees mit einem Wirkstoffgehalt von IOO-5OO mg pro Tablette verabfolgt. Die Tabletten können dabei weitere feste Trägerstoffe, wie Stärke, Lactose, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäure, höhermolekulare Fettsäuren # Magnesiumstearat, Gelatine, feste hochmolekulare Polymere (wie Polyäthylenglykol) und gegebenenfalls Geschmacks- und Farbstoffe, enthalten.
Suspensionen werden vorzugsweise mit einem Wirkstoffgehalt von 20-100 mg/ml und Wasser als Lösungsmittel appliziert. Zur Stabilisierung der Suspension werden hochmolekulare, wasserlösliche Stoffe, wie Celluloseether oder Polyäthylenoxyd zugegeben. Ferner können Süßstoffe, Gesohmacksstoffe, Aromen und Farbstoffe zugesetzt werden.
Für Injektionslösungen werden bevorzugt die besser löslichen Salze der Verbindungen I' in wässriger Lösung in Mengen von 10-100 mg/Dosis verwendet. Solche Injektionslösungen enthalten ferner die üblichen Zusätze wie Stabilisierungsmittel« LösungsVermittler, Puffer und Mannit oder Natriumchlorid in der zur Erzeugung einer isotonischen Lösung notwendigen Menge.
In den nachstehenden Beispielen sind die neuen Verbindungen und die erfindungsgemäßen Verfahren näher erläutert.
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# 20A3817
Beispiel 1
1-fß-Benzyloxyäthyl]-lt4-dihydro- 3-carboxy-cyclopentnno-(h)-chinolon-(4)
2,57 g 3-Carbäthoxy-4-hydroxy-cyclopentano-(h)-chinolin, 7 g Kaliumcarbonat und 830 mg Kaliumiodid wurden in 12 al Dimethylformamid suspendiert und unter Rühren bei 100 C eine Mischung von 13,2 g l-Jod-2-benzyloxy-äthan und 12 ml Dimethylformamid innerhalb von 7 Stunden eingetropft. Es wird heiß vom anorganischen Material abgesaugt, der Rückstand mit heißem Dimethylformamid nachgewaschen und das Filtrat zusammen mit dem V/aschf iltrat im Rotations- W verdampfer eingedampft.
Es bleibt ein öliger Rückstand, der größere Anteile überschüssiges l-Jod-2-benzyloxyäthan enthält. Dieses wird im Hochvakuum (0,5 mm Hg) bei einer Badtemperatur von ca. 16O°C ebenfalls abdestilliert. Der Rückstand wird 2 1/2 Stunden mit einer Mischung aus 30 ml 2n Natronlauge und 30 ml Äthanol zum Rückflußsieden erhitzt. Der Alkohol wird im Vakuum abgedampft, dann wird mit 30 ml Wasser und 30 ml Äthylenchlorid versetzt und ca. 2-3 Minuten aufgekocht. Das Wasser wird heiß im Scheidetrichter abgetrennt und die Äthylenchloridphase nooh 3 mal mit jeweils 30 ml Wasser heiß extrahiert. Die wäßrigen Phasen werden vereinigt, ölig ausfallendes Natriumsalz des gefc wünschten Chinolons durch Erhitzen in Lösung gebracht, dann wird die heiße Lösung mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 1-2 angesäuert. Die anfallende Chinoloncarbonsäure wird abfiltriert und 2 mal mit je 16 ml Dioxan ausgekocht. Die Dioxaneztrakte werden zur Trockene eingedampft und liefern 1,1 g l-[ß-Benzyloxy-äthyl]-l,4-dihydro-3-carboxy-cyclopentano-(h)-chinolon-(4) vom Fp.=152/60°. Durch Umkristallisieren aus Alkohol/Dioxan wird ein Fp. = 163-164°C erhalten.
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Beispiel 2
1-f fi-Athoxyathylj-l^-dihydro^-carboxy-cyclopentano-flQ-chinolon-^)
1,3 g 3-Carbäthoxy-4-liydroxy-cyclopentano-(h)-chinolin, 5,25 g Kaliumcarbonat und 0,5 g Kaliumiodid werden in 13 ml Dimethylformamid suspendiert und unter Rühren bei 100-110 C eine Mischung von 4,05 g l-Chlor-2-äthoxy-äthan und 10,5 öl Dimethylformamid innerhalb von 7 Stunden eingetropft. Es wird heiß vom anorganischen Material abgesaugt, der Rückstand mit heißem Dimethylformamid nachgewaschen und das Piltrat zusammen mit dem Waschfiltrat im Vakuum eingedampft. Der Eindampfrest wird eine halbe Stunde mit einer Mischung aus 20 ml 2n Natronlauge und 5 nl Dioxan zum Rückflußsieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit 5n Salzsäure angesäuert und die abgeschiedene Carbonsäure abfiltriert und getrocknet. Man erhält 700 mg rohes l-ß-Äthoxyäthyl-l,4-dihydro-3-carboxycyclopentano-(h)-chinolon-(4).
Durch Ümkristallisation aus einem Dioxan/DimethylsulfoxydGemisch (2:1) werden 350 mg Reinprodukt vom Pp. = 159-l6O°C erhalten.
Beispiel 3
l-[ß-Fhenyloxyäthyl]-l,4-dihydro-3-oarboxy-cyclopentano-(h)-chinolon-(4)
1,3 g 3-Carbäthoxy-4-hydroxy-cyclopentano-(h)-chinolin, 5,25 g Kaliumcarbonat und 0,5 E Kaliumiodid werden in 13 ml Dimethylformamid suspendiert und unter Rühren bei 100-Ώ.0 C eine Mischung von 5,8 gl-Chlor-2-phenyloxy-äthan und 15 ml Dimethylformamid innerhalb von 7 Stunden portionsweise eingetragen (ca. 0,7 ml der Mischung pro I/4 Stunde). Es wird heiß vom anorganischen Material abgesaugt, der Rückstand mit heißem Dimethylformamid nachgewaschen und das Filtrat zusammen mit dem Vaschfiltrat im Vakuum eingedampft.
•Λ
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Der Eindampfrest wird eine halbe Stunde mit einer Mischung aus 20 ml 2n Natronlauge und 5 ml Dioxan zum Rückflußsieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit 5n Salzsäure angesäuert und das abgeschiedene l-[ß-Pheny loxyäthy l]-l, i^-dihydro-J-carboxy-cyclopentano-(h)-chinolon-(4) abfiltriert und getrocknet. Ausbeute 550 mg. Die Verbindung fällt chromatographisch rein an. Umkristnllisation könnte aus Dimethylsulfoxyd erfolgen. Fp. « 239-24O0C.
Beispiel
l-[ß-Methoxyäthyl]-l,4-dihydro-5-carboxy-cyclopentano-(h)-chinolon-(4)
14,48 g 3-Carbäthoxy-4-hydroxy-cyclopentano-(h)-chinolin, 59»2 g Kaliumcarbonat und 5»64 g Kaliumiodid werden in 145 ml Dimethylformamid suspendiert und unter Rühren bei 100-110 C eine Mischung von 40 g l-Chlor-2-niethoxyäthan und 128 ml Dimethylformamid innerhalb von 7 Stunden eingetropft. Es wird heiß vom anorganischen Material abgesaugt, der Rückstand mit heißem Dimethylformamid nachgewaschen und das Filtrat zusammen mit dem V/aschfiltrat ira Vakuum eingedampft. Der Eindampfrest wird eine halbe Stunde mit einer Mischung aus II5 ml 2n Natronlauge und 28 ml Dioxan zum k Rücicflußsieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit 5n Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 angesäuert und die abgeschiedene Carbonsäure abfiltriort und getrocknet. Man erhält 7»0 g 1-ß-Methoxyäthjrl-l,4-dihydro-3-carboxy-cyclopentano-(h)-chinolon-(4). Umkristallisation kann aus Diroethylsulfoxyd erfolgen. Die Verbindung hat dann einen Fp. = 222-2260C.
•A
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Beispiel 5
l-[ß-Hydroxy~äthyl]-lt4-dihydro-3-carboxy~cyclopentano-(h)-chinolon-(4)
Variante a ^
2»5 S l-[ß-Methoxyäthyl]-l,4-dihydro-3-carboxy-cyclopentano-(h)-chinolon-(4) werden 1 I/4 Stunden mit 25 ml 48 folger wäßriger Bromwasserstoffsäure auf 100-110°C erhitzt. Dann wird in 125 ml Wasser eingetragen, abgesaugt und getrocknet. Es werden 2,2 g nahezu reines l-[ß-Hydroxy-äthyl]-l,4-dihydro-3-carboxy-cyclopentano-(h)-chinolon-(4) erhalten. Nach Umkristallisation aus einem Dioxan/Dimethylformamid Gemisch hat die Verbindung einen Pp. . 240-2410C.
Variante
1 g l-[ß-Benzyloxyäthyl]-l,4-dihydro-3-oarboxy-cyclopentano-(h)~ chinolon-(4) werden mit 15 ml konzentrierter Salzsäure 1 1/2 Stunden zum Rückflußsieden erhitzt. Dann werden 15 ml Wasser hinzugefügt und die abgeschiedenen Kristalle abgesaugt. Man erhält 0,71 g l-[Hydroxy-äthyl]-l,4-dihydro-3~carboxy-cyclopentano-(h)-chinolon-(4) vom Pp. = 233-235°C.
Beispiel
1-fß-Acetoxy-äthyl1-1,4-dihydΓO-3-carboxy-cyclopentano-(h)-chinolon-(4)
0,7 g l-[ß-Bydroxyäthyl]-l,4-dihydro-3-oarboxy-cyclopentano-(h)- ohinolon-(4) werden 1 Stunde in 8,25 nil Acetylchlorid zum Rückflußsieden erhitzt. Anschließend wird daβ überschüssige Acetylchlorid abgedampft und der Eindampfrest mit Wasser angerieben.
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Die festen Anteile werden abfiltriert und 2 mal mit einem Benzol/ Dioxan Gemisch (1:4) ausgekocht. Die Benzol/Dioxan Extrakte werden heiß von den ungelösten Bestandteilen abfiltriert und eingedampft. Man erhält 0,45 g l-[ß-Acetoxy-äthyl]-l, 4-dihydro-3-carboxy-cyclo~ pentano-(h)-chinolon-(4) welches nur geringe Spuren Verunreinigungen enthält. Nach Umkristallisation, z.B. aus einem Dioxan/lsopropanolgemisch, wird ein Fp. = 180-1860C (Sintern ab 170°c)erhalten.
Beispiel
l-[ß-Tosyloxy-äthyl]-l,4-dihydro-3-carboxy-cyclopentano-(h)-chinolon-(4)
100 mg l-[ß-Hydroxy-äthyl]-l,4-dihydro-3-carboxy-cyclopentano-(h)-chinolon-(4) werden in 2 ml absolutem Pyridin suspendiert und unter Rühren bei Raumtemperatur 4I8 mg p-Toluolsulfonylchlorid innerhalb 20 Minuten portionsweise eingetragen. Es wird noch 45 Minuten bei Raumtemperatur nachgerührt, auf Eis gegossen, die festen Bestandteile abgesaugt undmit etwas Isopropanol und Äther gewaschen. Nach TJrakristallisation aus Dimethylformamid werden 70 mg l-[ß-Tosyloxy-äthyl]-l,4-dihydro-3-carboxy-cyclopentano-(h)-chinolon-(4) vom Fp. 237-2380C (Zers.) erhalten.
Beispiel
l-rß-Chlor-äthyl]-l,4-dihydro-3-carboxy-cyclopentano-(h)-ohinolon-(4)
500 mg !-[ß-Hydroxy-äthylj-l^-dihydro-J-carboxy-cyclopentano-(h)-chinolon werden in 10 ml Nitrobenzol auf I4O C erhitzt und gleichzeitig Chlorwasserstoff-Gas durchgeleitet. Das Fortschreiten
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der Reaktion wird chromatographisch verfolgt. Die Reaktion ist beendet, wenn kein Ausgangsmaterial mehr im Chromatograrara gefunden wird.
Dao bei der Halogenierung gebildete Wasser muß während des ganzen Reaktionsverlaufes ständig entfernt werden (Abdestillation).
Nach beendeter Reaktion wird mit ca. 50 rol Ligroin verdünnt, dabei scheidet sich ein braunes Öl ab. Die überstehende Ligroin/Nitrobenzollösung wird abdokantiert und das zurückbleibende Öl mit Isopropanol angerieben und kristallisiert. Man erhält 310 mg nahezu reines l~[ß-Chlor-äthyl]-l,4-dihydro-3-carboxy-oyclopentano-(h)-chinolon-(4). Nach Urakristallisation aus Dimethylformamid/Dioxan (3«7) wird ein Fp. = 252-253°C erhalten.
Beispiel
l~[ß-(Chloracetoxy)-äthyl]-l,4-dihydro-3-carboxy-cyclopentano-(h)-chinolon-(4)
273 mg l-[ß-Hydroxy-äthyl]-l,4-dihydro-3-carboxy-cyclopentano-(h)-chinolon-(4) und 3 g Chloracetylchlorid werden unter Rühren bei 10 Minuten auf 120 C erhitzt. Dann wird zur Trockene abgedampft und der ölige Eindampfrest mit Eis versetzt. Dabei tritt Kristallisation ein. Das Kristallisat (ca. 320 mg) wird abgesaugt, mit Wasser und anschließend mit etwas Isopropanol gewaschen und aus Dioxan umkristallisiert. Man erhält 200 mg l-[ß-(Chloracetoxy)-äthyl]-l,4-dihydro-3-carboxy-cyclopentano-(h)-chinolon-(4) vom Fp. = I63-I65 c·
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Beispiel 10
l-ffl-Benzoyloxy-athyl ]-l, 4-dihydro-5-carboxy-cyclopentano-(h)-chinolon-(4)
75 mg !-[ß-Hydroxy-äthylJ-l^-dihydro^-carboxy-cyclopentano^h)-chinolon-(4) werden in 1 ml 5n Kalilauge gelöst, dann werden 100 mg Benzoylchlorid bei Zimmertemperatur unter Schütteln hinzugefügt, dabei scheidet sich ein weißer Niederschlag ab. Dieser wird abfiltriert und mit 2n Salzsäure verrieben. Die überschüssige Salzsäure wird durch Filtration entfernt, man erhält 90 mg chromatographisch reines l-[ß-Benzoyloxy-äthyl]-l,4-<iihydro-3-carboxycyclopentano-(h)-chinolon-(4)·
Nach Umkristallisation aus einem Dioxan/Wasser-Gemisch (4si) wird ein Fp. = 221-222°C erhalten.
Beispiel 11
l-[ß-Methylmercapto-äthyl]-l,4-cl.ihydro-3-carboiy-cyclopentano(g)-chinolon-(4)
0,916 g 3-Carboxy-4-hydroxy-cyclopentano(g)-chinolin, 2,8 g " Kaliumcarbonat und 0,35 g Kaliumiodid werden in 10 ml Dimethylformamid suspendiert und unter Rühren bei IJO C eine Mischung von 3,16 g l-Chlor-2-methylmercapto-äthan in 17 ml Dimethylformamid innerhalb von 4 Stunden eingetragen. Es wird noch 45 Minuten bei I30 nachgerührt, vom anorganischen Material abgesaugt und das Filtrat im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Eindampfrest wird 15 Minuten mit einer Mischung aus 12 ml 2n Natronlauge und 3 ml
•Λ
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Alkohol zum Rüokfluß-Sieden erhitzt, dann werden 15 ml Wasser hinzugegeben und mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 1-2 angesäuert. Das abgeschiedene l-[ß-Methylmercapto-äthyl]-l,4-dihydro-3-carboxy-cyclopentano(g)-chinolon-(4) (Ausbeute:1,05 g) wird abfiltriert und getrocknet. Die chromatographisch nahezu reine Verbindung kann aus DimethyIsulfoxyd umkristallisiert werden und hat dann einen Pp. = 217-220°C.
Beispiel 12
1-fß-Methylsulfonyl-äthyl]-l,4-dihydro-^-carboxy-cyclopentano(g)-chinolon-(4)
300 mg l-[ß-Methylmercapto-äthyl]-l,4-dihydro-3-carboxy-cyclopentano(g)-chinolon-(4) werden in einer Mischung aus 1 ml 30 ^igem V/assers toff per oxyd und 4,5 ml Eisessig 20 Minuten gekocht. Beim Abkühlen kristallisiert reines l-[ß-Methylsulfonyläthyl]-l,4-dihydro-3-carboxy-cyclopentano(g)-chinolon-(4) aus. Dieses wird abfiltriert und hat einen Fp. von 258 (Zersetzung). Ausbeute: 300 mg.
Beispiel 13
l-rß-n-Butylmercapto-äthyl]-l,4-cl.ihydro-3-carboxy-cyclopentano(h)« chinolon-(4)
100 mg l-[ß~Chlor-äthyl]-l,4-dihydro-3-carboxy-cyclopentano(h)-chinolon-(4) werden in 1 ml Dioxan suspendiert und 1 ml 35»3 $ige methanolische Natrium-butylmercaptidlösung (hergestellt aus einer Natrium-methanolatlösung, in welche die stoechiometrische Menge
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n-Butylmercaptan eingetragen wird) zugegeben, dabei tritt klare Lösung ein. Es wird 2 Stunden auf 60 C erwärmt, anschließend fügt man 3 ml Wasser hinzu, extrahiert mit Äther und säuert die Wasserphase mit 5» Salzsäure an. Dae halb kristalline Material wird abgesaugt und mit Isopropanol angerieben. Man erhält 50 ^S chromatographisch reines !-[ß-n-Butylmercapto-äthylj-l,4-dihydro-3-carboxycyclopentano(h)-chinolon-(4,). Die Substanz kann aus Dioxan umkristallisiert werden und hat dann einen Fp. 180-182 C.
Beispiel I4
l-rß~Äthoxy-äthyl]-lt4-dihydro-5-carboxy-oyclohexano(g)-chinoion-(4)
0,9 g 3-Carbäthoxy-4-hydroxy-cyclohexano(g)-chinolin, 3,5 g Kaliumcarbonat und 0,35 g Kaliumiodid werden in 9 ml Dimethylformamid suspendiert und unter Rühren bei 100-110 C eine Mischung von 2,7 g l-Chlor-2-äthoxy-äthan und 6,8 ml Dime thy If ormaniid innerhalb von 7 Stunden eingetropft. Es v/ird heiß vom anorganischen Material abgesaugt, der Bückstand mit heißem Dimethylformamid nachgewaschen und das Filtrat zusammen mit dem Waschfiltrat im Vakuum eingedampft.
Der Eindampfrest wird 1 Stunde mit einer Mischung aus 2 ml 2n liatron- L· lauge und 1,5 ml Dioxan zum Rüokflußsieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit 5» Salzsäure angesäuert und die abgeschiedene Carbonsäure abfiltriert und getrocknet. Man erhält 850 mg chromatographisch reines !-[ß-Äthoxy-äthylJ-l^-dihydro-J-carboxy-cyclohexano(g)-chinolon-(4). Nach Umkristallisation aus Dimethylsulfoxyd wird ein Pp. 206-208°C erhalten.
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. :■■:. : /ς 2ΟΛ3317
■""---- Beispiel 15
l-rß-Metliylnieroapto-äth.y].]-l,4-dihydro-3-Garboxy-Gyclopentano(h)-chinolon-(i)
1,0 g l-[ß-Chloräthyl]-l,4-dihydro-3-carboxy-cyc.lopentano(h)- · chinolon-(4) werden in 10 ml Dioxan suspendiert und eine Lösung von 2,4 S festem ITatrium-inethylinercaptid in 10 ml Methanol züge-. geben. Nach sveistündigera Rühren bei 60 C wurde abgekühlt, 20 ml Wasser hinzugefügt und mit 5n Salzsäure angesäuert. Das abgeschiedene l-[ß-Metliylinerca,pto-äthyl]-l,4-di}iydro-3-carboxy-cyclopentano(h)-chinolon-(4) wurde abfiltriert und getrocknet. (Ausbeute; 950 1^g) Die Verbiixdung kann aus Dimethylsulfoxyd umkristallisiert werden und hat dann einen Fp. von 228-230 C.
758

Claims (2)

Patentansprüche
1. Cyoloalkanochinolone der allgemeinen Formel I1
in welcher jeweils einer der Reste R. und R„ ein Vfasseretoffatom bedeutet, während der andere der Reste R, und R_ zusammen rait R, eine Alkylbrücke mit 3-5 C-Atomen bildet, und
X' einen niederen Alkylrest bedeutet, der durch ein Halogenatom, eine Hydroxy-, Aoyloxy-', Alkoxy-, Aryloxy-, Aralkyloxy-, Mercapto-, Alkylmercapto-, Arylmercapto-, Alkylsulfonyl- oder Arylsulfonylgruppe substituiert ist,
sowie deren Salze mit phannakologisch unbedenklichen Säuren.
2. Verfahren zur Herstellung von Cycloalkanochinolonderivaten der allgfemeinen Formel I1
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in welcher jeweils einer der Reste R, und R ein .'Wasser--.
stoffatom bedeutet, während der andere der Reste R, und R2 zusammen mit B^ eine Alkylbrüeke mit 3-5 C-Atomen bildet, und
X« einen niederen Alkylrest bedeutet, der durch ein Halogenatom, eine Hydroxy-, Acyloxy-, Alkoxy-, Aryloxy-, Aralkyloxy-, Mercapto-, Alkylmercapto-, Arylmercapto> Alkylsulfonyl- oder Arylsulfony!gruppe substituiert ist,
dadurch gekennzeichnet, daß man Cycloalkanochinolone der Formel II
COY·
(II),
in weloher die Reste R,
und R_ die obengenannte
Bedeutung haben und Y» eine Hydroxy- oder Alkoxygruppe darstellt,
mit Verbindungen der Formel III
X' - Z
(in),
in der X! die oben angegebene Bedeutung hat und Z einen reaktiven Rest darstellt,
■'■' ' ■'■' l ■'■:.-■ ■ :
umsetzt, die gegebenenfalls veresterte 3<-Carboxygruppe basisoh hydrolysiert ,und/oder den Substituenten in der Gruppe X in an sich bekannter Weise chemisch verändert, sowie gegebenenfalls die Verbindungen I durch Umsetzen mit Pharmakologiech unbedenk« Hohen Säuren in die Salze überführt.
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3· Verwendung von Cyclopentanochinolonderivaten der Formel I und deren physiologisch unbedenklichen Salzen zur Herstellung von Arzneimitteln mit antibakterieller Wirkung.
4. 1-[ß-Benzyloxyäthyl]-l,4-dihydro-3-carboxy-cyclopeutano-(h)-chinolin-(4).
5· l-[ß-Äthoxyäthyl]-l,4-dihydro-3-carboxy-cyclopentano-(h)-chinolon-(4).
6. l-[ß-Phenyloxyäthyl]-l,4-dihydro-3-carboxy-cyclopentano-(h)-chinolon-(4)·
7· l-[ß-Methoxyäthyl]-l,4-dihydro-3-carboxy-cyclopentano-(h)-chinolon-(4)·
8. l-[ß-Hydroxy-äthyl]-l,4-dihydro-3-carboxy-cyclopentano-(h)-chinolon-(4)·
9· l-[ß-Acetoxy-äthyl]-l,4-dihydro-3-carboxy-cyclopentano-(h)-ohinolon-(4)·
10. l-[ß-Tosyloxy-äthyl]-l,4-dihydro-3-car'boxy-cyclopentano-(h)-chinolon-(4)·
11. l-[ß-Chlor-äthyl]-l,4-dihydro-3-carboxy-cyclppentano-(h)-chinolon-(4)· "-
12. l-[ß-Chloracetoxy)-äthyl]-l,4-dihydro-3-carl3oxy-cyclopentano-(h)· chinolon-(4)·
13. l-[ß-Benzoyloxy-äthyl]-l,4-dihydro-3-carboxy-cyclopentano-(h)-chinolon-(4).
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.■' 2Q43817
14· l-[ß-Methylmercapto-äthyl]-l,4-dihydro-3-carboxy-cyclopentano(g)-chinolon-(4).
15. l-[ß-Methylsulfonyl-äthyl]-l,4-dihydro-3-carboxy-cyclopentano(g)-chinolon-(4)·
16. l-[ß-n-Bu.tylnieroapto-äthyl]-l,4-dihydro-3-carboxy-cyclopentano(h)-ehinolon-(4).
17« 1-[ß-Äthoxy-äthy1]-l,4-dihydro-3-carboxy-cyclohexano(g)-chinolon-(4).
18. !-[ß-Metliylinercapto-ä-thyl]-!, 4-<iihydro-3-carboxy-cyclopeTitano(h)-öhinolon-(4) ·
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