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Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Kondensationsprodukten
und ihren Salzen Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von
heterocyclischen Kondensationsprodukten und ihren Salzen, die Alkoxyseitenketten
enthalten, durch Kondensation von 2, 3-Dialkoxyphenylessigsäuren mit ß-(Dialkoxyphenyl)-ß-methoxyäthylaminen
und Cyclisierung der erhaltenen 2, 3-Dialkoxy-phenylacetyl-ß- (dialkoxyphenyl) -ß-methoxyäthylamide
mit Phosphoroxychlorid, Acetylchlorid oder anderen für die Herstellung von Isochinolinverbindungen
bekannten Ringschlußmitteln unter Zusatz von Phosphorpentachlorid bei Raum- oder
höheren Temperaturen.
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Erfindungsgemäß werden zunächst 2, 3-Dialkoxyphenylessigsäuren mit
ß-(Dialkoxyphenyl)-ß-methoxyäthylaminen unter Wasserabspaltung kondensiert. Zweckmäßigerweise
verfährt man bei der Kondensation so, daß man mit einem über 14o° siedenden Lösungsmittel,
z. B. Xylol, unter Rückfluß kocht, das Reaktionswasser kontinuierlich abtrennt,
nach Verlauf von zwei Drittel der Gesamtreaktionszeit die Rückflußdestillation auf
Abdestillation umstellt, die Reaktion unter Kochen bei der angegebenen Reaktionstemperatur
zu Ende führt und hierbei das Gemisch auf die den erhaltenen Zwischenprodukten angepaßten
Kristallisationsbedingungen einstellt.
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Das auf diese Art hergestellte 2, 3-Dialkoxy-phenylacetyl-ß-(dialkoxyphenyl)-ß-methoxy-äthylamid
wird mit Phosphoroxychlorid oder Acetylchlorid unter Zusatz von Phosphorpentachlorid
behandelt, wobei unter Ringschluß erfindungsgemäß ein z-Dialkoxybenzyl
-dialkoxyisochinolin
entsteht, das- zwei Alkoxygruppen in der 2', 3'-Stellung. des Benzylrestes enthält.
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Je nach den Arbeitsbedingungen entstehen bei dem Ringschluß außer
den vorteilhaften substituierten Benzyllsochinolinderivaten auch andere heterocyclische
Reaktionsprodukte.
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Das Herstellungsverfahren wird an dem folgenden Formelschema, das
die einzelnen Verfahrensstufen zeigt, näher erläutert:
Beispiel i Zur Herstellung des 2', 3'-Dimethoxy-phenylacetylß-(3, 4-dimethoxyphenyl)-ß-methoxy-äthylamids
werden 51,3 Gewichtsteile ß-(3, 4-Dimethoxy-phenyl)-ß-methoxy-äthylamin und 48,5
Gewichtsteile 2, 3-Dimethoxy-phenylessigsäure init 117 Gewichtsteilen eines über
14o° 'siedenden indifferenten Lösungsmittels, z. B. Xylol, bei 141 bis 143° 8 Stunden
unter Abscheidung des Wassers gelocht, anschließend 5i Gewichtsteile des Lösungsmittels
ohne. Vakuum abdestilliert, der Rückstand wird 3 Tage unter zeitweisem Rühren stehengelassen,
das ausgeschiedene rohe Amid wird abgenutscht, nachgewaschen und getrocknet; die
Ausbeute beträgt 82 °/o.
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Das anfallende 2', 3'-Dimethoxy-phenylacetylß-(3, 4-dimethoxyphenyl)-ß-methoxy-äthylamid
wird zur Reinigung in heißem Methanol im Verhältnis i : i umkristallisiert; das
nutschfeuchte Produkt kann im Verhältnis i : o,5 nochmals umkristallisiert werden.
Die anfallenden weißen Kristalle haben einen Fp. iii bis i=2°; Reaktion mit Fröhdes
Reagenz: Grün; beim, Erwärmen: Tiefgrün - braun - grünbraun.
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In 75o Gewichtsteilen Phosphoroxychlorid oder einem anderen Ringschlußmittel,
wie z. B. Acetylchlorid, werden 12,5 Gewichtsteile Phosphorpentachlorid gelöst und
bei Zimmertemperatur 2', 3'-Dimethoxy- phenylacetyl - ß - (3, 4 - dimethoxyphenyl)-ß-methoxy-äthylamid
in zehn Portionen zu io Gewichtsteilen, abwechselnd mit sechs Portionen von j e
2,5 Gewichtsteilen Phosphorpentachlorid in Abständen von io Minuten eingetragen.
Das Reaktionsgemisch wird anschließend unter zeitweisem Durchrühren bei Temperaturen
von 2o bis 32° 45 Stunden stehengelassen und das überschüssige Ringschlußmittel
im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand, etwa 194 Gewichtsteile, wird in
750 Volumteile destillierten Wassers gegossen, die Lösung mit 2 X 375 Volumteilen
Benzol ausgerührt, die wäßrige Lösung mit Entfärbungskohle aufgehellt und mit 45
%iger Natronlauge gefällt.
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Es werden 79 Gewichtsteile 1-(2', 3'-Dimethoxybenzyl)-6, 7-dimethoxy-isochinolin
- entsprechend einer Ausbeute von go °/o - erhalten.
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Statt der beim 1-(3', 4' Dimethoxy-benzyl)-6, 7-dimethoxy-isochinolin
üblichen und hier versagenden Reinigung über das Oxalat wird vorliegend über das
in alkoholischer Lösung herzustellende chlorwasserstoffsaure Salz und durch fraktionierte
Kristallisation der Base aus Alkohol gereinigt.
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Beispielsweise werden ioo Gewichtsteile 1-(2', 3'-Di-. methoxy-benzyl)-6,
7-dimethoxy-isochinolin in 136 Volumteilen absoluten Alkohols gelöst und mit 24,8
Gewichtsteilen. 37,5°/oiger alkoholischer Salzsäure versetzt. Nach Abkühlen wird
abgenutscht, nachgewaschen und getrocknet; es werden 113 Gewichtsteile des salzsauren
Salzes erhalten.
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ioo Gewichtsteile der aus dem salzsauren Salz ausgefällten Base werden
in 134 Volumteilen Alkohol gelöst und dann langsam eingeengt. Es -kristallisieren
95 Gewichtsteile vom Fp. 113,5 bis 114,5° (unkorrigiert) und in einer zweiten.
Kristallisation 4 Gewichtsteile Substanz vom Fp. log. bis iog°. Das Reaktionsprodukt
bildet weiße, rhömboidische Kristalle, Fp. 116 bis 117° (korrigiert) ; Reaktionen
mit Mayers Reagenz: i : ioooo, stark trüb; mit Fröhdes Reagenz: Grüne und violette
Schlieren - stahlblau - violett -rötlichbraun.
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Leicht löslich in Aceton, Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol,
kaltem Methanol, heißem Äthylalkohol.
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Löslich in kaltem Äthylalkohol. Schwer löslich in, Äther. ,
Das
Oxalat ist leichter löslich als das entsprechende Salz der Verbindung mit Methoxygruppen
in 3', 4', 6, 7-Stellung, so daß es nicht zur Trennung und Analyse verwendet werden
kann.
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Das salzsaure Salz kristallisiert mit i Mol Äthylalkohol, bildet weiße
Kristalle, ist löslich in Wasser bei 2o° im Verhältnis i g in o,8 g Wasser. (Die
analoge 3', 4', 6, 7-Tetramethoxyverbindung löst sich im Verhältnis i : 40.) Löslichkeit
in Chloroform bei 2o°: i g in 5 ccm; in g7°/oigem heißem Alkohol im Verhältnis i
: 4. Reaktion mit Fröhdes Reagenz: Sofort stark violett, beim Erwärmen dunkelviolettbraun.
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Beispiel 2 513 Gewichtsteile ß - (2, 3 - Dimethoxy - phenyl)-ß-methoxy-äthylamin
und 48,5 Gewichtsteile 2, 3-Dimethoxy-phenylessigsäure werden mit 115 Gewichtsteilen
eines über 14o° siedenden indifferenten Lösungsmittels, z. B. Xylol, unter Rückfluß
und laufender Reaktionswasserabscheidung g Stunden bei i43° gekocht, anschließend
bei Normaldruck 56 Volumteile Xylol, zwecks Herbeiführung der Kristallisationsbedingungen,
unter Rühren abdestilliert, dann wird 1/2 Stunde weitergerührt, angeimpft, i Tag
stehengelassen und das 2', 3'-Dimethoxy-phenylacetylß-(2, 3-dimethoxyphenyl)-ß-methoxy-äthylamid
abgenutscht. Zur Erhöhung der Ausbeute wird die Xylolmutterlauge im Vakuum auf 17
Gewichtsteile eingeengt.
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ioo Gewichtsteile des nutschfeuchten, technisch reinen Produktes werden
in 40,5 Volumteilen Methanol warm gelöst, anschließend stark gekühlt und nach 4
Stunden abgenutscht. Es werden 71,8 Gewichtsteile einer ersten weißen Kristallisation
vom Fp. gi bis g3° erhalten. Die Mutterlauge wird dann bis auf 27 Gewichtsteile
eingeengt, über Nacht stehengelassen, das Kristallisat abgenutscht und nachgewaschen;
auf diese Weise fallen noch 11,9 Gewichtsteile einer zweiten Kristallisation, Fp.
go bis g2°, an.
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Die erhaltene Verbindung bildet weiße Kristalle, Fp. gi bis g3°; Reaktion
mit Fröhdes Reagenz: Gelb - violett - enzianblau - stahlblau - grün -braungrün.
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Zur Herstellung des i-(2', 3'-Dimethoxybenzyl)-5, 6-dimethoxyisochinolins
wird 2', 3'-Dimethoxyphenacet-ß-(2, 3-dimethoxyphenyl)-ß-methoxy-äthylamid zum Ringschluß
nach der im Beispiel i beschriebenen Methode angesetzt.
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Die Reaktionstemperatur wird allmählich auf 62° gesteigert, dann wieder
absinken gelassen. Die Reaktionszeit beträgt 7o Stunden. Aus ioo Gewichtsteilen
Amid werden 79 Gewichtsteile Alkaloide bzw. alkaloidähnliche Stoffe = gi
°/o Ausbeute erhalten; bei einer Reaktionstemperatur von 2o bis 32° sinkt die Ausbeute
auf 66 °/o roher alkaloidartiger Stoffe ab.
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Die rohen Alkaloide bzw. alkaloidähnlichen Stoffe können in drei Substanzen
zerlegt werden: I. In das i-(2', 3'-Dimethoxy-benzyl)-5, 6-dimethoxy-isochinolin:
Weißes, kristallinisches Pulver, Fp. 126 bis i27° (korrigiert), Reaktionen mit Mayers
Reagenz: Fällung; mit Fröhdes Reagenz: Grüngelb -violett - violettbraun - rotbraun.
Leicht @ löslich in Chloroform, Methylenchlorid, heißem Benzol, heißem Toluol, heißem
Methylalkohol, heißem Äthylalkohol.
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Löslich in kaltem Benzol, kaltem Toluol, kaltem Methylalkohol, kaltem
Äthylalkohol, Aceton. Schwer löslich in Äther.
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Salpetersaures Salz: Fast unlöslich in Wasser (Trennungsmethode).
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Oxalat : Leichter löslich als die 3', 4', 6, 7-Tetramethoxyverbindung.
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Salzsaures Salz: In Wasser schwerer, in Alkohol leichter löslich als
die nach Beispiel i hergestellte 2', 3', 6, 7-Tetramethoxyverbindung.
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II. Heterocyclisches Kondensationsprodukt: Fp. i32°; mit Fröhdes Reagenz:
Gelb - grün - enzianblau - stahlblau - grün - braungrün.
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III. Heterocyclisches Kondensationsprodukt: Fp. 147 bis i48°; mit
Fröhdes Reagenz: Gelb - grün -enzianblau - stahlblau - grün - braungrün.
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Zur Reindarstellung des i-(2.', 3'-Dimethoxy-benzyl)-5, 6-dimethoxy-isochinolins
werden 5 Gewichtsteile der Rohbasen in i Gewichtsteil absoluten Alkohols gelöst,
die Lösung wird abgekühlt, angeimpft und längere Zeit unter starker Kühlung stehengelassen.
Die erhaltenen Kristalle werden nochmals aus der 31/2fachen Alkoholmenge umkristallisiert.
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2 Gewichtsteile der vorstehend erhaltenen Basen werden in i Gewichtsteil
Alkohol gelöst und mit der berechneten Menge 37,5°/oiger alkoholischer Salzsäure
versetzt; das auskristallisierende salzsaure Salz wird über das Nitrat wie folgt
gereinigt: i Gewichtsteil salzsaures Salz wird in 7 Gewichtsteilen Wasser gelöst
und mit il/, Gewichtsteilen 25°/oiger Salpetersäure versetzt und gekühlt. Die Ausfällung
der gewünschten alkaloidähnlichen Verbindung als Nitrat ist nahezu quantitativ.
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Das Nitrat kann schließlich mit Hilfe von Benzol gereinigt werden,
indem es mit Wasser, Kalilauge und Benzol erwärmt und die Benzollösung abgetrennt
und eingeengt wird.
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Die reine Verbindung kristallisiert mit einem Fp. 125 bis i27° (korrigiert).
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Die nach dem Verfahren gewonnenen Verbindungen und deren Salze eignen
sich als Spasmolytica und als Zusatz zu Analgetica.