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Verfahren zur Herstellung von Imidazolverbindungen Es wurde .gefunden,
däß man in sehr glatter Weise zu heterocyclischen Verbindungen gelangen kann, wenn
man aromatische oder heterocyclische i, 2-Diamine mit Aldehyden in Gegenwart von
Verbindungen des 2-wertigen Kupfers zur Kondensation bringt, i, 2-Diamine hat man
bereits mit Aldehyden zu Imidazolverbindungen umgesetzt. Nach den bekannten Verfahren
entstehen dabei aber unter Verbrauch von 2 Molekülen Aldehyd auf i Molekül des i,
2-Diamins über die Bisazomethinverbindungen N, msdisubstituierte Imidazole. In manchen
bekannten Fällen wirkt das zweite Molekül Aldehyd auch als Dehydrierungsmittel für
das primär entstehende Kondensationsprodukt unter Bildung lediglich ms-substituierter
Imidazole. Im Gegensatz dazu erhält man nach dem vorliegenden Verfahren infolge
der dehydrierenden Wirkung des y-wertigen Kupfers, das bei der Umsetzung in den
i-wertigen Zustand übergeht, unter Verbrauch von nur i Molekül Aldehyd die gewünschten
lieterocyclischen Verbindungen. Das neue Verfahren, bei dem sich die gebildete heterocyclische
Verbindung in Form einer Verbindung mit dem i-wertigen Kupfer abscheidet, zeichnet
sich außer durch seinen glatten Umsetzungsverlauf auch durch gute Ausbeuten aus.
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Gegenüber der bekannten Synthese von. Imidazolverbindungeri aus i,
2-Diaminen unSäuren weist das vorliegende Verfahren nicht nur einen ganz andersartigen
Umsetzungsverlauf auf, es :bietet infolge der andersartigen Ausgangsstoffe auch
weitere Möglichkeiten zur Herstellung von Imidazolen: infolge der Verwendung von
Aldehyden als Ausgangsstoff ist das neue Verfahren auch in solchen Fällen glatt
ausführbar, in denen die den Aldehyden entsprechenden Säuren für die Imidazolsynthese
nicht oder nur unzulänglich brauchbar sind. Von diesen Besonderheiten des neuen
Verfahrens abgesehen hat sich auch die primäre Abscheidung der gebildeten Imidazolverbindungen
in Form der Kupferverbindungen als einfaches Reinigungsverfahren vielfach als ein
besonderer Vorteil des neuen Verfahrens erwiesen.
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Die für die Umsetzung zu verwendenden Diamine können mehrfach sonstige
Substituenten tragen. Von gleicher Verschiedenartigkeit können die angewandten Aldehyde
sein. Die Umsetzung wird zweckmäßig in Gegenwart eines Löse- oder Verdünnemittels
vorgenommen; besonders geeignet haben sich Wasser oder Alkohol als Lösemittel erwiesen.
Von den zur Dehydrierung notwendigen Kupfersalzen lassen sich mit Vorteil die Salze
des Kupfers mit organischen Säuren verwenden. Das Kupfer wird als Dehydrierungsmittel
in stöchiometrischem Mengenverhältnis verbraucht. ISie Umsetzung tritt in den meisten
Fällen schon bei gelinder Erwärmung, höchstens aber bei der Temperatur des siedenden
Wassers ein, wobei die Kupferkomplexsalze
aus der Reaktionslösung
nahezu quantitativ ausfallen. Sie können gegebenenfalls in üblicher Weise, z. B.
durch Umsetzung, mit Schwefelwasserstoff, etwa in wäßriger, oder wäßrig-alkoholischer
Suspension in d;e' freien Imidazolverbindungen zerlegt werden. Beispiel i i i,o
g o-Phenylendiamin werden zusammen mit 4o g Kupferacetat in 300 ccm Wasser
gelöst; zu der durch Komplexsalzbildung tiefblau gefärbten Lösung werden 5 g Acetaldehyd
in 5o ccm Wasser gegeben. Das Gemisch wird in einem heißen Wasserbad unter Umschütteln
langsam erwärmt. Nach kurzer Zeit beginnt die Abscheidung des Kupfersalzes des 2-Methylbenzimidazols.
Nach Verschwinden der blauen Kupferfarbe der Lösung wird gekühlt und abgesaugt.
Es. werden 27 g Kupfersalz gewonnen. Diese werden in wäßriger Aufschwemmung in der
Hitze mit Schwefelwasserstoff zerlegt. Aus dem Filtrat des Kupfersulfidniederschlages,
das durch Einleiten von Stickstoff vom Schwefelwasserstoff befreit war, kristallisieren
beim Abkühlen sofort reichliche Mengen und nach Einengen der Lauge weitere Mengen
2-Methylbenzimidazol vom Schmelzpunkt 174 bis 1751 aus.
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Beispiel 2 i i,o g o-Phenylendiamin werden in Zoo ccm Methanol und
40 g Kupferacetat in 500 ccm Wasser gelöst. Der Mischung beider Lösungen
werden 6,5 g Propionaldehyd in 5o ccm Methanol zugefügt. Nach kurzem Erwärmen im
Wasserbad scheiden sich 25 g Kupfersalz ab, die in wäßriger Aufschwemmung beim Umsetzen
mit Schwefelwasserstoff in der Hitze in guter Ausbeute 2-Äthylbenzimidazol ergeben.
Schmelzpunkt 174 bis 1751.
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Verwendet man bei der obigen Arbeitsweise an Stelle von Propionaldehyd
8,o g Butyraldehyd und zerlegt die Benzimidazolkupferverbindung in i l 5o11/11igem
Alkohol in der Hitze mit Schwefelwasserstoff, so erhält man aus dem Filtrat vom
Kupfersulfid das 2-n-Propylbenzimidazol vom Schmelzpunkt 157 bis 159°; bei Verwendung
von 8,o'- Isobutyraldehyd erhält man das Isopropylbenzimidazol vom Schmelzpunkt
228°; bei Verwendung von 9,5 g n-Valeraldehyd erhält man das 2-n-Butylbenzimidazol
(aus 5o°/11igem Alkohol langgestreckte Prismen vom Schmelzpunkt 149 bis 1510); bei
Verwendung von 9,5g Isovaleraldehyd erhält man das 2-Isobutylbenzimidazol
(aus 5o11/11igem Alkohol Plättchen vom Schmelzpunkt 186 bis 187'); bei Verwendung
von 12,5g Oenanthaldehyd erhält man das 2-Hexylbenzimidazol (aus 5o11/11igem Alkohol
Plättchen vom Schmeiz-Punkt 136 bis i38°); bei Verwendung von i6 g o-Titrobenzaldehyd
erhält man das 2-(o-Nitrophenyl)-benzimidazol (aus 7o11/11igem ',',Alkohol schwach
bräunliche Tafeln vom Schmelzpunkt 19o bis r93°); beim Lösen des Kupfersalzes in
verdünnter Salzsäure und Entkupfern mit Schwefelwasserstoff kristallisiert aus dem
Filtrat vom Kupfersulfid sofort das Hydrochlorid der obigen Verbindung vom Schmelzpunkt
291° unter Zersetzung); bei Verwendung von 16 g m-Nitrobenzaldehyd erhält man das
2-m-Nitrob@enzimidazol (aus 7o°/11igem Alkohol gelb gefärbte Prismen vom Schmelzpunkt
2ö4°); aus 8,8 g o-Phenylendiamin, 32g Kupferacetat und 9,o g n-Hexylaldehyd erhält
man das 2-n-Pentylbenzimidazol vom Schmelzpunkt 159 bis 161°; aus 4,4g o-Phenylendiainin,
16g Kupferacetat und 6,5 g Citra.l erhält man das 2-(2', 6'-Dimethyl-d-i', 5'-heptadienyl)-benzimidazol
(aus 5o°/11igem Alkohol Plättchen vom Schmelzpunkt 102,); aus 4,5 g o-Phenylendiamiri,
16 g Kupferacetat und 4,5 g Benzaldehyd erhält man das 2-Phenylbenzimidazol (aus
5o°/11igem Alkohol Täfeln vom Schmelzpunkt 2900).
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Beispiel 3 16,5 g o-Phenylendiamin werden in 250 cCni Methanol
gelöst und mit einer Lösung von 6o g Kupferacetat in 75o ccm Wasser versetzt. Hierzu
werden 24,09 p-Nitrobenzaldeliyd in 120 ccm Methanol gegeben. Beim Erhitzen im Wasserbade
scheiden sich 66,3 g Kupfersalz ab. Infolge der Schwerlöslichkeit der freien Base
erfolgt die Zersetzung des Kupferkomplexes durch Lösung in 2- bis 311%iger Salzsäure.
Dabei wird bei mehrmaligem Filtrieren und Erneuern der Salzsäure schließlich alles
in Lösung gebracht. Das Hydrochlorid des 2-(p-Nitrophenyl)-benzimidazols kristallisiert
beim Abkühlen in langen, verfilzten, gelb gefärbten Nadeln. Schmelzpunkt nach Umkristallisieren
aus 0,311/11iger Salzsäure 31o° unter Gasentwicklung.
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Beispiel 4 3,39 o-Phenylendiamin werden in 6o ccin Methanol
und i2 g Kupferacetat in i5o ccm Wasser gelöst. Beide Lösungen werden zusammengegeben
und mit einer solchen von 5,09 Vanillin in 5o ccm Methanol versetzt. Beim
Erhitzen scheiden sich io,5 g K-upfersalz ab, die mit Methanol gut ausgewaschen
werden. Die Umsetzung zur freien Base erfolgt mit Schwefelwasserstoff in 30o ccm
5011/11igem Alkohol in der Siedehitze. Iin Filtrat vom Kupfersulfid und aus der
eingeengten Mutterlauge scheiden sich reichliche Mengen 2-(q'-Oxy-3'-methoxyplienyl)-benzimidazol
ab
(aus So°/oigem Alkohol warzenförmige Prismen vom Schmelzpunkt 22i bis' 222°).
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Bei Verwendung von 4,5 g Anisaldehyd erhält man das 2-Anisylbenzimidazol
(aus 5oa/oigem Alkohol nadelförmige Prismen vom Schmelzpunkt 228 bis 23o°); bei
Verwendung von 5,0 g Piperonal erhält man 2-[(3', 4'-Methylendioxy)-phenyll-benzimidazol
(aus 5o%igem Alkohol Prismen vom Schmelzpunkt 249°).
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Beispiel 5 2,2g o-Phenylendiamin werden in 5o ccm Methanol und 8 g
Kupferacetat in ioo ccm Wasser gelöst. Zu der Mischung beider werden 2,8 g Zimtaldehyd
in 25 ccm Methanol gegeben. Beim Erwärmen im siedenden Wasserbad werden 6,o g Kupfersalz
erhalten, die nach Umsetzen mit Schwefelwasserstoff in 5o°/oigem Alkohol das 2-Styrylbenzimidazol
liefern (aus '5o%igem Alkohol große prismatische Nadeln vom Schmelzpunkt 201 bis
2o2°).
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Werden an Stelle des Zimtaldehyds 2,2 g Furfurol eingesetzt, erhält
man das 2-Furylbenzimidazol (aus 5o°/oigem Alkohol Nadeln vom Schmelzpunkt 285 bis
286°).
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Beispiel 6 1,8 g i, 2-Phenylendiamin-4-carbonsäureäthylester werden
in 30 ccm Methanol und 4 g Kupferacetat in 5o ccm Wasser gelöst. Der Mischung
werden o,65 g Propionaldehyd in io ccm Methanol zugesetzt. Beim Erwärmen scheiden
sich 3,6g Kupfersalz ab, die bei der Umsetzung mit Schwefelwasserstoff in 5o%igem
Alkohol den 2-Athylbenzimidazol-5-carbonsäureäthylester gewinnen lassen (aus Wasser
Plättchen vom Schmelzpunkt 15 i').
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Bei Anwendung von 5,49 i,2-Phenylendiamin-4-carbonsäureäthylester,
I 2 g Kupferacetat und 3,7g Oenanthol scheidet sich im Filtrat des Kupfersulfidniederschlages
der Ester ölig ab. Versetzt man mit verdünnter Salzsäure, so wird das Hydrochlorid
des 2 - Hexylbenziinidazol - 5 - carbonsäureäthyl -esters erhalten (aus Alkoholessigester
Nadeln vom Schmelzpunkt 238 bis 24o°).
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Beispiel 7 4,8 g i, 2-Naplithyleiidiamin find i2 gKupferacetatwerden
gemeinsam in 200 ccm 5o°/oigem Methanol gelöst. Dieser Lösung werden 2,5 g lsobtityraldehyd
in ioo ccm Methanol zugefügt. Beim Erwärmen im Wasserbad wird (las Kupfersalz ausgeschieden.
Die Unisetzung zur Base erfolgt mit Schwefelwasserstoff in So°/oigem Alkohol. Auf
Zusatz von konzentrierter Salzsäure zum Filtrat vorn Kupfersulfid kristallisiert
das Hydrochlorid des 2-Isopropyl-r', 2'-naphthimidazols in befriedigender Ausbeute
aus (aus Alkoholessigester Plättchen vom Schmelzpunkt 239 bis 2400.
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In gleicher Weise wird bei Anwendung von 3,5 g Oenanthol das Hydrochlorid
des 2-Hexyl- i', 2'-naphthimidazols erhalten (aus verdünnter Salzsäure Prismen vom
Schmelzpunkt i99 bis 2o2°).
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Beispiel 8 6 g 2, 3-Diaminodiphenylenoxyd werden in 12o ccin Methanol
gelöst und mit einer Lösung von 12 g Kupferacetat und 4 ccm Formalin in 3oo ccm
5o%igem wäßrigem Methanol versetzt. Das Gemisch wird in einem heißen Wasserbad unter
Umschütteln langsam erwärmt. Es scheiden sich 11,3 g griinbraunes Kupfersalz ab.
Dieses wird in verdünnter Salzsäure gelöst und mit Schwefelwasserstoff entkupfert.
Im Filtrat vom Kupfersulfid kristallisieren 5,4g des [Imidazolo-4', 5' : 2, 3-diphenylenoxyd]-hydrochlorids
aus. Die freie Base scheidet sich beim Versetzender heißen Hydrochloridlösun.g mit
Ammoniak ab. Nach Umkristallisieren aus Benzol schmilzt sie bei 217 bis 218'.
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Beispiel 9 4 g 2, 3-Diaminodiphenylenoxyd werden in 8o ccm Methanol
gelöst und mit einer Lösung von 8 g Kupferacetat und i,5 g Acetaldehyd in i 5o ccm
500/Qigem wäßrigem Methanol versetzt. Nach kurzem Erwärmen auf dem Wasserbad scheiden
sich i i, i g rotbraunes Kupfersalz ab. Das Kupfersalz wird in der Hitze in verdünnter
Salzsäure gelöst. Beim Abkühlen scheiden sich sofort 4,6g des 2' - Methyl - [imidazolo
- 4', 5' : 2, 3-diphenylenoxyd]-hydrochlorids ab. Die freie Base wird durch Fällen
der heißen Hydrochloridlösung mit Ammoniak erhalten. Sie läßt sich aus verdünntem
Alkohol umkristallisieren und schmilzt nach kurzem Sintern bei 265'
(unkorr.).
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Bei Verwendung entsprechender Mengen von Propionaldehyd erhält man
in der oben angegebenen Weise das 2'-Äthyl-[imidazolo--E , 5' :2, 3-diphenylenoxyd]
vom Schmelzpunkt :274', von Isobutylaldehyd das 2'-Isopropyl-(imidazolo-4', 5' :2,
3-diphenylenoxyd] vom Schmelzpunkt 234 bis 235,5', bei Verwendung von Oenanthaldehyd
das 2'-Hexyl-(imidazolo-4', 5' : 2, 3-diphenylenoxydj vorn Schmelzpunkt 1.I4.° (aus
Essigester und Petroläther). Im letztgenannten Falle wird die Base aus ihrem Hydrochlorid
durch Natriumacetatlösung in 3o°/oiger alkoholischer Lösung in Freiheit gesetzt.
Beispiel
io 6 g-2, 3-Diaminodiphenylenoxyd werden in 17o ccm Methanol gelöst und mit einer
Lösung von i2 g Kupferacetat in 25o ccm 4oo/Qigem wäßrigem Methanol. und von
4,5g
p-Nitrobenzaldehyd in 5o ccm Methanol versetzt. Das Gemisch wird etwa
2o Minuten unter Umschütteln auf dem Wasserbad erwärmt. Es scheiden sich etwa 16,6g
graugrünes Kupfersalz ab, die dreimal mit je 25o ccm absolutem Alkohol und 1o ccm
konzentrierter Salzsäure etwa z Stunde am Rückflußkühler ausgekocht werden. Dabei
geht das Kupfer in Lösung, und das Hydrochlorid bleibt -zurück. Zur Gewinnung der
freien Base wird das Hydrochlorid in Dioxan aufgeschlämmt und mit. Ammoniak versetzt.
Nach Umkristallisieren aus Nitrobenzol schmilzt das 2'-p-Nitrophenyl-[imidazolo-4',
5' : 2, 3-diphenylenoxyd] bei 363 °.
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Beispiel ii o,89 5, 6-Diaminochinolin werden in 20 ccm absolutem Alkohol
gelöst und o,4 ccm Acetaldehyd, mit 7 ccm absolutem Alkohol verdünnt, dazugegeben.
Man läßt die Mischung unter gelegentlichem Umschütteln einige Minuten stehen und
fügt dann die Lösung von 2 g Kupferacetat in 4o ccm Wasser hinzu: -Man erhält zunächst
eine gallertartige Abscheidung, die beim Erhitzen auf dem Wasserbad (15 Minuten)
in ein grünes Kupfersalz übergeht, das, abzentrifugiert, an der- Luft schwarz wird.
Man erhält 1,7 g Kupfersalz.
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Das Kupfersalz wird in 12°/oiger Salzsäure gelöst, das Kupfer mit
Schwefelwasserstoff entfernt und die Lösung auf dem Wasserbad weitgehend eingedampft.
Zu der konzentrierten Lösung fügt man nach dem Erkalten Aceton, wodurch das Hydrochlorid
in sehr feinen, mikrokristallinen, farblosen Prismen ausgefällt wird. Durch Lösen
in Wasser und Ausfällen mit Aceton. wird es gereinigt. Man erhält an Rohprodukt
o,9 g.
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Um die freie Base zu gewinnen, wird das Hydrochlorid in wenig Wasser
gelöst und mit festem Kaliumcarbonat versetzt.
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Dabei scheidet sich die Base in weißen Flocken aus, die in Chloroform
aufgenommen werden. Aus der Chloroformlösung kristalliiert ein Teil der Base in
kurzen, dicken, farblosen Prismen aus. Die Mutterlauge wird im Vakuum verdampft.
Das 2'-Methyl-[imidazoio-4, 5' : 5, 6-chinolin] wirrt aus Chloroform urinkristallisiert
bzw. aus der Chloroförmlösüng mit Petroläther oder Pentan gefällt. Die Base schmilzt
bei io2 °, das Hydrochlorid bei 313 ° (unkorr.). Das Pikrat wird aus Wasser gefällt
und aus Wasser umkristallisiert, F.-269° (im Kupferblock, unkorr.). -Beispiel 12
1,6g 5, 6-Diaminochinolinwerden in 5o ccm absolutem Alkohol gelöst, 1,2 ccm Isobutyra.ldehyd
hinzugefügt und die Mischung i bis 2 Minuten gut durchgeschüttelt. Dann fügt man
4.g Kupferacetat in 5o ccm Wasser hinzu und erwärmt io Minuten auf dem Wasserbad,
wobei sich ein hellblaues Kupfersalz bildet, das abzentrifugiert wird. Das Kupfersalz
wird in feuchtem Zustand in i2°%oiger Salzsäure gelöst, mit Schwefelwasserstoff
entkupfert und das Filtrat a:uf dem Wasserbad weitgehend eingedampft. Man fällt
das Hydrochlorid aus der konzentrierten Lösung mit Aceton und reinigt es durch Lösen
in Wasser und Ausfällen mit Aceton. Man erhält an Rohprodukt 2,1 g. Es kristallisiert
in feinen, farblosen Nadeln.
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Zur Gewinnung der freien Base löst man das Hydrochlorid in Wasser
und fügt festes Kaliumcarbonat hinzu. Die als 01 sich ausscheidende Base
wird in Chloroform aufgenommen. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird die Base
im Hochvakuum destilliert. Sie siedet zwischen Zoo und 2o8' bei o,4 mm Druck und
bildet eine sehr viskose, hellgelbe Schmelze, die glasig erstarrt. Zur weiteren
Reinigung wird die Base aus Acetessigester (feucht) umkristallisiert. Das 2'-Isopropyl-[imidazolo-4',
5' : 5, 6-chinolin] kribtallisiert mit i Molekül Kristallwasser in verbackenen,
kleinen, rhombischen Prismen vom F. i oo °. Beim Trocknen verliert es seine Kristallstruktur.
Das Hydrochlorid schmilzt bei 316° (im Kupferblock, unkorr.).
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Beispiel 13 4,8g 5, 6-Diaminochinol inwerden in 4o ccm absolutem Alkohol
gelöst und mit einer Lösung von 4,6 g p-Nitrobenzaldehyd in 40 ccm absolutem Alkohol
versetzt. Die Mischung wird i Stunde unter Rückfiußerhitzt. Dabei fallen 7,1 g der
Schiffschen Base in schönen, roten Kristallen aus. Diese werden in 18oo ccm 94°/Oigem
Alkohol unter Erwärmen gelöst, eine Lösung von i i g Kupferacetat in Zoo ccm Wasser
wird hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wird 15 Minuten auf dem Wasserbad erhitzt,
wobei sich 1z,5 g dunkelgrünes Kupfersalz abscheiden. Das gut gepulverte Kupfersalz
wird in i,6o ccm i2°Joiger Salzsäure gelöst, mit 8o ccm Wasser verdünnt und mit
Schwefelwasserstoff entkupfert. Beim Erkalten kristallisiert das Hydrochlorid des
2'-p-Nitrophenyl-[imidazolo-4', 5' : 5, 6-chinolins] aus. Man erhält an Rohprodukt
4,25 g. Das Hydrochlorid wird mehrere Male
aus verdünnter Salzsäure
umkristallisiert. Es bildet feine, schwach gelb gefärbte Täfelchen.
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Zur Darstellung der freien Base löst man das Hydrochlorid in verdünnter
Salzsäure, fügt dieselbe Menge Äthylalkohol hinzu und fällt in der Hitze die Base
mit Natriumacetat. Das 2'-p-Nitrophenyl-[imidazolo-. , 5' : 5, 6-chinolin] kristallisiert
in glänzenden gelben Nadeln vom F. 356' (im Kupferblock, unkorr.). Beispiel
14 1,1 g 3, 4-Diaminopyridin werden in ioccm 5o°/oigein Alkohol gelöst, mit o,7
ccrn Acetaldehyd und einer Suspension von 4 g Kupferacetat in 20 ccm 5o°/oigem Alkohol
versetzt und die Mischung im Bombenrohr 3 Stunden auf i 5o ° erhitzt. Es bilden
sich 2,4 g dunkelbraunes Kupfersalz. Das Kupfersalz wird in verdünnter Salzsäure
gelöst und die Lösung mit Schwefelwasserstoff entkupfert. Das Filtrat wird im Vakuum
auf wenige Kubik'zentim@eter eingedampft und das Hydrochlorid durch Zusatz von Aceton
gefällt. Die Reinigtulg erfolgt durch Lösen in Alkohol und Fällen mit Ather (F.271
bis z72°).
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Das 2'-Methyl-[iinidazolo-4', 5': 3, 4-pyridin] wird aus der wäßrigen
Lösung des Hydrochlorids durch Zugabe von festem Kaliumcarbonat abgeschieden. Durch
Umkristallisieren aus Wasser oder Chloroform erhält man die Base rein (F. 171 °).
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Verwendet man an Stelle des Acetaldehyds i ccm Propionaldehyd, erhält
man das 2'-Äthyl-[imidazolo-4', 5' : 3, 4-pyridin] vom Schmelzpunkt 19i bis 192'
(aus Essigester) ; bei Verwendung von 1,2 ccm Benzaldehyd erhält man das 2'-Phenyl-[imidazolo-4@,
5' : 3, 4-pyridin] vom Schmelzpunkt 224 bis 225 ° (aus etwa i o- bis 15%igem Alkohol),
das Dihydrochlorid bildet Kristalle vom Schmelzpunkt 26o °; bei Verwendung von 1,4
ccm Anisaldehyd erhält man das 2'-p-Methoxyphenyl-[imidazolo-4', 5' : 3, 4-Pyridin]
vom Schmelzpunkt 243 ° (aus Essigester-Petroläther), das Dihydrochlorid schmilzt
bei 254 bis 255 °.