CH583714A5 - Verfahren zur herstellung von neuem 1-veratryl-4-methyl5-aethyl-7,8-dimethoxy-2,3-diazabicyclo(5,4,0)-undecapentaen-(1,3,6,8,10). - Google Patents

Description

  
 



   Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuem   l-Veratryl-4-methyl-5-äthyl-7,8-      -dimethoxy-2,3 -diazabicyclo [5,4,0]undecapentaen-(1 3,6,8,10),    oder dessen Salzen, welche therapeutisch wirksam sind. Die neue Verbindung kann durch Umsetzung mit einer Säure in die entsprechenden Säureadditionssalze überführt werden.



   Das erfindungsgemäss herstellbare   l-Veratryl-4-methyl-5-      -äthyl-7,8-dimethoxy-2,3-diazabicyclo[5,4,0]    weist die folgende Formel auf
EMI1.1     

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein   1 -Veratrvl-3 -methyl-4-äthyl- 6,7dime-    thoxy-isobenzpyrilium-Salz mit Hydrazin oder Hydrazinhydrat umsetzt.



   Setzt man das Hydrazin oder Hydrazinhydrat in beträchtlichem   Überschuss    ein, so erhält man direkt die freie Verbindung der Formel I.



   Falls das Hydrazin nicht in einem beträchtlichen   Uber-    schuss verwendet wurde, kann das erhaltene Salz mit einem Säurebindungsmittel in die freie Verbindung überführt werden.



   Schliesslich kann die freie, bzw. freigesetzte Verbindung durch Umsetzung mit einer Säure in ein Säureadditionssalz überführt werden.



   Es ist zweckmässig, die Umsetzung in einem Lösungsmittel, z.B. in einem niederen aliphatischen Alkohol oder in einem Gemisch von solchen Alkoholen durchzuführen. Die Freisetzung des Salzes wird vorzugsweise in wässrigem Medium durchgeführt.



   Wie oben erwähnt, besitzt die erfindungsgemäss herstellbare neue Verbindung basische Eigenschaften und bildet saure Additionssalze. Diese Salze können durch Umsetzung der freien Base mit der entsprechenden Säure zweckmässig in Gegenwart eines Lösungsmittels, das die Isolierung ermöglicht, hergestellt werden. Für diesen Zweck können sowohl anorganische, als auch organische Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Weinsäure, Milchsäure, Essigsäure, p-Toluolsulfonsäure, Mandelsäure, Salizylsäure, Zitronensäure und andere pharmazeutisch verwendbaren Säuren angewendet werden.



   Falls man ein Säureadditionssalz in die freie Base überführen will, ist es zweckmässig, das Salz in einem entsprechenden Lösungsmittel zu lösen, die Lösung mit einer basischen Substanz, wie Natriumhydroxyd, zu neutralisieren, und die erwünschte Base durch Absaugen, Extraktion oder ähnliche Methode zu trennen.



   Die freie erfindungsgemäss herstellbare Verbindung kann sich mit einem Mol Kristallwasser ausscheiden, und dieses Monohydrat schmilzt bei   95-115"C,    doch verliert es sein Kristallwasser durch Erwärmen, zweckmässig unter vermindertem Druck, oder durch Umkristallisierung aus einem Alkohol. Die freie Verbindung ohne Kristallwasser schmilzt bei   156-157"C.   



   Die neue Verbindung der Formel I und ihre Säureadditionssalze besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften.



  Sie weisen eine ausgezeichnete tranquillisierende Wirkung auf. Der   ED,,    per os Wert der freien Base beträgt 45 mg/kg, wobei derselbe Wert Meprobamat etwa 200 mg/kg und von Trimethoxin etwa 130 mg/kg beträgt.



   Die erfindungsgemässe neue Verbindung sowie ihre Säureadditionssalze können in an sich bekannter Weise in pharmazeutisch verwendbare Produkte, gegebenenfalls zusammen mit anderen pharmakologisch wirksamen Verbindungen und/ oder Träger-, Binde-, Netz-, Füll-, Geschmacks- usw. Mitteln in Form von Tabletten, Pillen, Kapseln, Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Suppositorien, usw. übergeführt werden.



   Die Herstellungsmethode des als Ausgangsstoff verwendeten Isobenzylpyrilium-Salzes ist in der technischen Literatur z.B. in den folgenden Stellen beschrieben: Ber. 77, Seiten 6 und 12 (1944); J. Org. Chem. 19, 472 (1954).



   Das erfindungsgemässe Verfahren wird anhand der nachstehenden Beispiele näher erläutert:
Beispiel 1
4,41 g (0,01 Mol) l-Veratryl-3-methyl-4-äthyl-6,7-dimethoxy-isobenzpyrilium-chlorid-hydrochlorid   (o22H26C12o5)    werden in 35 ml 400C-igem Methanol gelöst. Nach Abkühlen auf   20-250C werden    0,75 g (0,015 Mol) 100%-iges Hydrazin -hydrat gelöst in 5 ml Methanol zugegeben, worauf die orangefarbige Lösung eine hellgelbe Farbe aufnimmt. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit 3 ml Wasser digeriert, auf   0 C    gekühlt und filtriert.



  Das gelbe   1 -Veratrvl-4-methyl-5-äthyl-7,8 -dimethoxy-2,3-      -diazabicyclo[5,4,0]-undecapentaen-(1,3,6,8,10)-chlorhydrat    zersetzt sich bei 2050C. Das Produkt zerfällt nach Digestion mit Äthylacetat bei   217,5"C.   



  Analysen-Angaben für   C22H27ClN204    (418,92)
Berechnet: N 6,69 Cl 8,46
Gefunden: N 6,52 Cl 8,21
2 g des auf diese Weise hergestellten salzsauren Salzes werden in 15 ml Wasser gelöst. Das pH der Lösung wird mit einer konzentrierten Lösung von Ammonia oder NaOH auf einen Wert von 11-12 eingestellt, worauf sich ein voluminöser, weisser Niederschlag ausscheidet. Der Niederschlag wird filtriert, mit Wasser gewaschen und bei   30"C    bis zur Gewichtskonstanz getrocknet.

  Auf diese Weise erhält man 1,6 g Produkt Analysen-Angaben für   C22H26N2O4.    H2O (400,46)
Berechnet: C 65,98 H 7,05 N 7,00
Gefunden: C 65,59 H 7,29 N 6,95
Das Produkt verliert sein Kristallwasser schon während der Umkristallisierung. 0,5 g Produkt werden in 5 ml heissem Isopropanol gelöst, die Lösung wird auf die Hälfte seines
Volumens eingedampft und dann in einen Kühlschrank gelegt. Die ausgeschiedenen cremefarbigen, durchsichtigen, körnigen Kristalle schmelzen bei 156-1570C. Das Gewicht des Produktes beträgt 0,45 g.  

 

   Dasselbe Endprodukt wird erhalten, falls l-Veratryl-3   -methyl-4-äthyl-6,7.dimethoxy-isobenzpynliumhydrogensul    fat   (C22H26OgS)    als Ausgangsstoff auf die obenbeschriebene Weise behandelt wird.



   Beispiel 2
0,01 Mol des einen der nach Beispiel 1 angewendeten Isobenzpyrilium-Salze wird in 50 ml lauwarmem Methanol gelöst. Es werden 1,25 g (0,025 Mol)   100%-iges    Hydrazinhydrat der dunkelgelben Lösung zugesetzt, worauf die Farbe der Lösung heller wird. Das Reaktionsgemisch wird beinahe zur Trockene eingedampft. Es werden 20 ml Wasser zugegeben. Das Kristallwasser enthaltende Salz wird filtriert und mit 2x2 ml Wasser gewaschen. Das trockene Rohprodukt (3,3 g) wird aus 10-fachem Volumen Isopropanol nach Reinigung mit Tierkohle kristallisiert. 

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH

   Verfahren zur Herstellung von 1 -Veratryl-4-methyl-5- -äthyl-7,8-dimethoxy-2,3 -diazabicyclo[5,4,0]-undecapentaen -(1,3,6,8,10) der Formel EMI2.1 oder dessen Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 1 -Veratryl-3 -methyl-4-äthyl-6,7 -dimethoxy-isobenzpyrilium- -Salz mit Hydrazin oder Hydrazinhydrat umsetzt.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man das Hydrazin oder Hydrazinhydrat im Uber- schuss einsetzt und damit die freie Verbindung der Formel I erhält.

   2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man das Hydrazin oder Hydrazinhydrat nicht in beträchtlichem Überschuss einsetzt und damit ein Salz der Verbindung der Formel I erhält.

   3. Verfahren nach Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Salz mit einem Säurebindemittel in die freie Verbindung der Formel I überführt wird.

   4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in einem Lösungsmittel, zweckmässig in einem niederen aliphatischen Alkohol oder in einem Gemisch von solchen Alkoholen durchgeführt wird.