AT225189B - Verfahren zur Herstellung von neuen, in 3-Stellung aminoalkylierten Derivaten des 1-(5-Nitrofurfuryliden-amino)-hydantoins sowie von deren Salzen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen, in 3-Stellung aminoalkylierten Derivaten des 1-(5-Nitrofurfuryliden-amino)-hydantoins sowie von deren SalzenInfo
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Verfahren zur Herstellung von neuen, in 3-Stellung aminoalkylierten Derivaten des 1- (5-Nitrofurfuryliden-amino)-hydantoins sowie von deren Salzen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen in 3-Stellung aminoalkylierten Derivaten des 1- (5-Nitrofurfuryliden-amino) -hydantoins der allgemeinen Formel :
EMI1.1
in welcher A eine Alkylenkette von 2 bis 4 C-Atomen bedeutet und Beine Mono- oder Dialkylaminogruppe oder einen stickstoffhaltigen heterocyclischen Rest vorstellt, sowie von deren Salzen.
Diese neuen Verbindungen erweisen sich als hochwirksame systemische Chemotherapeutica, wenn man sie peroral an Tiere verabreicht, die mit tödlichen Mengen pathogener Bakterien, z. B. Staphylococcus aureus, infiziert wurden. So überleben 60% Staphylococcus-infizierter Mäuse, die h nach der Infektion mit einer Einzeldosis von 105 bis 200 mg/kg der neuen Substanzen behandelt wurden, während die Sterblichkeit im Kontrollversuch 95% betrug.
Ein Teil der neuen Verbindungen zeichnet sich ausserdem durch eine hervorragende coccidiostatische Wirksamkeit aus. So kann man z. B. mit sub-toxischen Mengen der 3-Morpholinoäthyl-Verbindung die Eimeria tenella-Infektionen des Geflügels bekämpfen-u. zw. sowohl prophylaktisch, um den Ausbruch der Coccidiose zu verhindern, als auch zur Heilung der bereits manifestierten Krankheit. Im letzteren Falle verwendet man vorteilhaft Konzentrationen bis zu 0, 022 Gew.-% bezogen auf die Futterration ; zur Prophylaxe sind normalerweise Mengen von 0, 008 bis 0, 011 Gew.-% ausreichend.
Gegenüber Stoffwechselvorgängen, welche sehr häufig zum weitgehenden Abbau und damit Wirkungsverlust einer aktiven Verbindung führen, sind die neuen Substanzen bemerkenswert stabil. Verabreicht man sie an Ratten, so können lu-30% der aufgenommenen Dosis wieder im Urin nachgewiesen werden.
Diese Mengen sind ausreichend, um eine bactericide Wirksamkeit des Urins gegenüber Mikroorganismen zu gewährleisten, z. B. gegenüber Escherichia coli und Staphylococcus aureus, welche bei HarntraktInfektionen besonders häufig auftreten und sehr lästig sind. Diese Stabilität gegenüber Stoffwechselvorgängen macht die neuen Verbindungen daher zu wertvollen Chemotherapeutica für den Harntrakt.
Besonders hervorragende Eigenschaften in dieser Hinsicht hat die 3-Isopropylaminopropyl-Verbindung.
Die Substanzen sind relativ wenig toxisch. Die Toleranzgrenze liegt bei den einzelnen Verbindungen zwischen 360-1700 mg/kg Maus. Die oben erwähnte 3-Morpholinoäthyl-Verbindung ist besonders gut verträglich (LDg : 600 mg/kg Maus) ; auch bei Kücken, welche über längere Zeit ein Futter mit 0, 022 Gew.-% dieser Verbindung erhalten, lassen sich keinerlei toxische Nebenwirkungen nachweisen.
Die Verbindungen können nicht nur peroral verabreicht werden. Ihre Salze, insbesondere solche mit physiologisch verträglichen Säuren wie Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Phosphorsäure, sind in wässerigen Medien leicht löslich. Es besteht also die Möglichkeit, zur parenteralen (z. B. intravenösen) Applikation geeignete Präparate herzustellen, indem man diese Salze in einem geeigneten physiologischen Medium (z. B. isotonischer Kochsalz- oder Glucose-Lösung) auflöst.
Die neuen Verbindungen lassen sich mit den üblichen pharmazeutischen Trägersubstanzen und Adjuvantien zu Tabletten, Suspensionen, Säften, Sirups, Lösungen usw. verarbeiten.
Die Herstellung der neuen in 3-Stellung aminoalkylierten l- (5-Nitrofurfuryliden-amino)-hydantoin- Derivate und von deren Salzen erfolgt in an sich bekannter Weise durch Umsetzung von 5-Nitrofurfurol oder dessen reaktionsfähigen Derivaten mit einem in 3-Stellung aminoalkylierten l-Amino-hydantoin oder dessen reaktionsfähigen Derivaten, worauf man die erhaltenen Verbindungen gewünschtenfalls in ihre Salze überführt.
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Die als Ausgangsprodukte verwendeten Verbindungen gewinnt man vorzugsweise, indem man das ALkalimetallsalz eines 1-Alkylidenamino-hydantoins mit einem Aminoalkylhalogenid umsetzt und anschliessend sauer verseift ; das rohe Verseifungsgemisch kann dann direkt mit 5-Nitrofurfurol bzw. dessen Diacetat umgesetzt werden. Bei Verwendung von l-Benzylidenamino-hydantoin ist es vorteilhaft, die Verseifung durch eine Wasserdampfdestillation in Gegenwart von Säure zu bewirken und somit gleichzeitig den Benzaldehyd aus dem Reaktionsgemisch zu entfernen. An Stelle von Aminoalkylhalogeniden kann man auch von A1kyldihalogeniden ausgehen und die erhaltenen 3-halogenalkylierten l-Amino- hydantoin-Derivate mit dem entsprechenden Amin umsetzen.
In den Beispielen ist das erfindungsgemässe Verfahren näher beschrieben.
Beispiel l : 3- (2-Dimethylamino-äthyl)-l- (5-nitrofurfuryliden-amino)-hydantoin.
Eine Lösung von 50 g (0, 25 Mol) l-Benzylidenamino-hydantoin in 1250 cm3 Dimethylformamid wird mit 11 g einer 55% igen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl versetzt. Nach beendeter Reaktion fügt man 26, 7 g (0, 25 Mol) frisch destilliertes 2-Dimethylamino-äthylchlorid zu und erhitzt über Nacht auf 110-115 C. Dann wird das Dimethylformamid im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in Gegenwart von Salzsäure mit Wasserdampf destilliert. Sobald die Benzaldehyd-Entwicklung beendet ist, fügt man eine alkoholische Lösung von 35 g (0, 25 Mol) 5-Nitrofurfurol zu. Man lässt das Reaktionsgemisch eine Zeitlang stehen und entfernt geringe Mengen eines gelben Niederschlags durch Abfiltrieren.
Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der gelbe Rückstand mit 250 cm3 Alkohol erhitzt, wobei nach und nach Wasser zugefügt wird ; zur Erzielung einer klaren Lösung sind 100 cm3 Wasser nötig. Nun wird mit Tierkohle aufgekocht und heiss filtriert. Dann lässt man abkühlen und das
EMI2.1
Natriumbicarbonat alkalisch stellt und dann abfiltriert.
Die freie Base kann in ihre Salze (z. B. das Sulfat oder Phosphat) überführt werden, wenn man sie in wasserfreiem Alkohol mit der entsprechenden Säure behandelt.
EMI2.2
In analoger Weise wie im vorherigen Beispiel beschrieben, werden 50 g (0, 25 Mol) l-Benzylidenamino-hydantoin, 1250 cm3 Dimethylformamid, 11 g Natriumhydrid-Dispersion, 39 g (0, 26 Mol) frisch destilliertes Diäthylamino-propylchlorid (KPs, s-g : 51, 5-520 C) und 35 g 5-Nitrofurfurol umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Tierkohle behandelt und heiss filtriert.
Man lässt das Filtrat abkühlen
EMI2.3
In analoger Weise wie oben beschrieben, werden 17 g (0, 084 Mol) 1-Benzylidenamino-hydantoin, 425 cm3 Dimethylformamid, 3, 8 g Natriumhydrid-Dispersion, 11 g (0, 09 Mol) Dimethylamino-propylchlorid (Kpss : 580 C) und 10 g 5-Nitrofurfurol umgesetzt. Das durch Eindampfen des Reaktionsgemisches erhaltene Rohprodukt wird aus einer Mischung von 200 cm3 Alkohol und 50 cm3 Wasser unter Zugabe von Tierkohle umkristallisiert. Auf diese Weise erhält man 23, 7 g (= 54% der Theorie) 3- (3-Dimethylamino-propyl)-1-(5-nitrofurfuryliden-amino)-hydantoin-Hydrochlorid vom Zersetzungspunkt 238 bis 241 C.
Beispiel4 :3-(2-Diätylamino-äthyl)-1-(5-nitrofurfuryliden-amino)-hydantoin.
In analoger Weise wie oben beschrieben, werden 40 g (0, 2 Mol) l-Benzylidenamino-hydantoin, 1 1 Dimethylformamid, 8, 8 g Natriumhydrid-Dispersion, 28, 3 g (0, 21 Mol) Diäthylamino-äthylchlorid (kip32: 64 C) und 28 g 5-Nitrofurfurol umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Tierkohle behandelt und heiss filtriert. Beim Abkühlen des Filtrats kristallisieren 49, 3 g3-(2-Diäthylamino-äthyl)-l- (5-nitro- furfuryliden-amino)-hydantoin-Hydrochlorid aus. Durch Eindampfen der Mutterlauge und Umkristallisation des Rückstandes aus Alkohol erhält man weitere Mengen dieses Salzes. Die vereinigten Kristallisate werden noch zweimal aus Alkohol/Wasser unter Zugabe von Tierkohle umkristallisiert.
Auf diese Weise
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Eine Lösung von 50 g l-Benzylidenamino-3- (4-chlorbutyl)-hydantoin (hergestellt aus dem Natriumsalz des l-Benzylidenamino-hydantoins und l-Brom-4-chlor-butan) in 200 ml Piperidin wird 2 h auf dem Dampfbad erhitzt und dann im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser verrieben, abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann in 10% iger Salzsäure gelöst. Die erhaltene Lösung wird durch Kieselgur filtriert und dann so lange erhitzt, bis die Benzaldehyd-Entwicklung beendet ist. Nun fügt man in der Hitze eine methanolische Lösung von 24 g 5-Nitrofurfurol zu und lässt das Hydrochlorid des 1-(5-Nitrofurfuryliden-amino)-3-(4-piperidino-butyl)-hydantoins auskristallisieren.
Nach Umkristallisation aus Äthanol schmilzt die Verbindung bei 229-233 C (Zers.); Ausbeute: 40 g(= 56,5% der Theorie).
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bis die Reaktion beendet ist. Dann entfernt man das Reaktionsgemisch vom Dampfbad und fügt 50, 7 g (0, 31 Mol) Diisopropylamino-äthylchlorid zu. Man erhitzt im Ölbad 20 h auf 110-120 C und filtriert das ausgefallene Natriumchlorid (17, 1 g = 95% der Theorie) noch heiss ab. Beim Abkühlen kristallisieren aus dem Filtrat 78 g (= 77% der Theorie) 3- (2-Diisopropylamino-äthyl) -1-benzylidenamino-hydjmtoin.
Man filtriert und dampft das Filtrat im Vakuum auf ein kleines Volumen ein. Durch Zugabe von Wasser lassen sich weitere Mengen der Verbindung ausfällen (zirka 10-15 g) ; diese werden mit dem Erstkristallisat vereinigt, in 1200 ml Wasser suspendiert und mit 30 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Das erhaltene Gemisch wird bis zur Beendigung der Benzaldehyd-Entwicklung (zirka 10 h) einer Wasserdampfdestillation unterworfen, wobei alle 3-4 h 10 ml konzentrierte Salzsäure nachgegeben werden. Nun fügt man eine Lösung von 43 g (0, 31 Mol) 5-Nitrofurfurol in 300 ml Äthanol zu. Nach 2 h wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wird durch Zugabe von heissem Isopropylalkohol (500 ml) zur Kristallisation gebracht.
Man erhält auf diese Weise 74 g 3- (2-Dusopropylamino-äthyl)-l- (5-nitro- furfuryliden-amino)-hydantoin-Hydrochlorid, welches, nach Umkristallisation aus 2, 51, 90%gen Äthanols
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bis die Reaktion beendet ist. Dann fügt man 37 g (0, 27 Mol) 3-Isopropyl-amino-propylchlorid zu und erhitzt 17 h auf 115-125 C. Das ausgefallene Natriumchlorid wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum bis auf zirka 200 ml eingedampft. Nun fügt man Wasser zu und kühlt im Eisbad. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in 1 1 Wasser + 30 ml konzentrierter Salzsäure gelöst. Diese Lösung wird bis zur Beendigung der Benzaldehyd-Entwicklung mit Wasserdampf destilliert. Dann fügt man eine äthanolische Lösung von 30 g 5-Nitrofurfurol zu und stellt in ein Eisbad.
Der gelbe kristalline Niederschlag wird gesammelt, mit Isopropylalkohol gewaschen und an der Luft getrocknet. Auf diese Weise erhält man 14, 5 g 3- (3-Isopropylamino-propyl)-l- (5-nitrofurfuryliden-amino)-hydantoin-Hydrochlorid, welches nach der Umkristallisation aus Wasser/Isopropylalkohol bei 247-248 C (Zers. ) schmilzt ; Ausbeute an Reinprodukt : 11 g.
B e is piel 8 : 3- (3-Diisopropylamino-propyl)-1- (5-nitrofurfuryliden-amino)-hydantoin.
88, 5 g (0, 43 Mol) l-Benzylidenamino-hydantoin werden in 2 1 Dimethylformamid gelöst und mit 18, 9 g einer 55% igen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl, 76 g 3-Diisopropylamino-propyl- chlorid und 60, 63 g 5-Nitrofurfurol in der oben beschriebenen Weise umgesetzt. Die beim Eindampfen des Reaktionsgemisches im Vakuum erhaltenen gelben Kristalle werden abfiltriert und mit Äthanol sowie trockenem Äther gewaschen ; Ausbeute 116, 72 g (= 71% der Theorie), F. 138-141 C. Nach Umkristallisation aus Äthanol/Wasser (zirka 10 : 1) erhält man das reine 3- (3-Diisopropylamino-propyl)-l- (5-nitrofurfuryliden-amino)-hydantoin-Hydrochlorid vom F. 224-2270 C ; Ausbeute : 63, 8 g (= 39% der Theorie).
Beis piel 9 : 3- (4-Dimethylamino-butyl) -1- (5-nitrofurfuryliden-amino) -hydantoin.
42, 3 g (0, 144 Mol) l-Benzylidenamino-3- (4-chlorbutyl)-hydantoin werden in zirka 4 1 Aceton in der Kälte gelöst und mit einer Lösung von 105 g (0, 7 Mol) Natriumjodid in Aceton versetzt. Die erhaltene Lösung wird 2 h unter Rückfluss gekocht. Dann filtriert man das ausgefallene Natriumchlorid ab (7, 12 g = 83% der Theorie) und giesst das Filtrat in Wasser. Es fällt sofort ein farbloser Niederschlag aus, der abfiltriert und mit Wasser gut ausgewaschen wird. Ausbeute : 40 g (= 72, 3% der Theorie) ; F. 138-140 C.
38, 5 g (0, 1 Mol) des auf diese Weise erhaltenen l-Benzylidenamino-3- (4-jodbutyl)-hydantoins werden in 3500 ml Äthanol in der Hitze gelöst. Die erhaltene Lösung wird portionsweise mit einer äthanolischen Lösung von 6 Äquivalenten Dimethylamin versetzt, u. zw. gibt man zunächst eine Portion von 3 Äquivalenten (13, 5 g Dimethylamin in 195 ml Äthanol) zu, dann nach dreistündigem Rückflusskochen eine Portion von 1, 5 Äquivalenten (6, 75 g Dimethylamin in 100 ml Äthanol) und schliesslich nach 2 weiteren Stunden nochmals eine Portion von l, 5 Äquivalenten. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird 24 h unter Rückfluss gekocht und dann über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Nun filtriert man ab und dampft das Filtrat auf dem Dampfbad im Vakuum zur Trockne ein.
Der farblose Rückstand wird mit Wasser verrieben, erhitzt und noch heiss abfiltriert. Die wässerige Lösung wird durch Zugabe von konzentriertem Ammoniak alkalisch gemacht, wobei sofort ein farbloser Niederschlag ausfällt. Man lässt zirka 1/2 h im Eisbad abkühlen, filtriert ab und wäscht gut mit Wasser. Nach Trocknen an der Luft sowie anschliessend bei 60 C erhält man 23, 0 g (= 76, 2% der Theorie) l-Benzylidenamino-3- (4-dimethyl- amino-butyl)-hydantoin.
23, 0 g dieses Amins werden in Gegenwart von konzentrierter Salzsäure mit Wasserdampf destilliert, bis der Benzaldehyd-Geruch verschwunden ist. Nun dampft man im Vakuum auf ein kleineres Volumen ein und fügt dann eine alkoholische Lösung von 10, 72 g (0, 76 Mol) 5-Nitrofurfurol zu. Beim Abkühlen scheidet sich ein gelber Niederschlag aus, der abfiltriert und mit Äthanol sowie Äther gewaschen wird.
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Eine Lösung von 23, 5 g 1-Benzylidenamino-hydantoin in 600 cm3 Dimethylformamid wird mit 5, 1 g einer 55%igen Natriumhydrid-Dispersion in Mineralöl versetzt.
Sobald die Reaktion beendet ist, fügt man 17, 3 g 2- (4-MorphoIino) -äthylchlorid zu und erhitzt auf 110-115 C. Dann wird das Dimethylformamid im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in Gegenwart von Salzsäure einer Wasserdampfdestillation unterworfen. Wenn kein Benzaldehyd mehr entwickelt wird, fügt man eine alkoholische
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Auf diese Weise erhält man 15, 6 g des Reinprodukts vom F. 225 C (Zers. ). Die freie Base wird durch Umsetzung einer wässerigen Lösung des Hydrochlorids mit Natriumbicarbonat erhalten.
An Stelle von 5-Nitrofurfurol kann auch dessen Diacetat eingesetzt werden.
PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen, in 3-Stellung aminoalkylierten Derivaten des 1- (5-Nitro- furfuryliden-amino)-hydantoins der allgemeinen Formel :
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in welcher A eine Alkylenkette von 2 bis 4 C-Atomen bedeutet und B eine Mono-oder Dialkylamino- gruppe oder einen stickstoffhaltigen heterocyclischen Rest vorstellt, sowie von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-Nitrofurfurol bzw. dessen reaktionsfähige Derivate mit einem in 3-Stellung amino alkylierten 1-Amino-hydantoin bzw. dessen reaktionsfähigen Derivaten umsetzt, worauf man die erhaltenen Verbindungen gewünschtenfalls in ihre Salze überführt.
Claims (1)
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass B eine Mono-oder Dialkylgruppe oder einen Piperidino-Rest vorstellt.3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Beine Morpholinogruppe vorstellt.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US225189XA | 1960-12-27 | 1960-12-27 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| AT225189B true AT225189B (de) | 1963-01-10 |
Family
ID=21809998
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT964661A AT225189B (de) | 1960-12-27 | 1961-12-20 | Verfahren zur Herstellung von neuen, in 3-Stellung aminoalkylierten Derivaten des 1-(5-Nitrofurfuryliden-amino)-hydantoins sowie von deren Salzen |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT225189B (de) |
-
1961
- 1961-12-20 AT AT964661A patent/AT225189B/de active
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