DE1147590B

DE1147590B - Verfahren zur Herstellung von bakterizid wirksamen, in 3-Stellung substituierten Derivaten des 1-(5-Nitrofurfuryliden-amino)-hydantoins

Info

Publication number: DE1147590B
Application number: DEN20887A
Authority: DE
Inventors: Julian Getz Michels
Original assignee: Norwich Pharmacal Co
Current assignee: Warner Chilcott Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1960-12-27
Filing date: 1961-11-29
Publication date: 1963-04-25
Also published as: CH411909A; SE300107B; CH416652A; FR1706M; CH414651A; BE611940A; BR6135262D0; ES273245A1; NL272956A; DE1147589B; GB1002644A; FR1310188A; US3097202A

Description

DEUTSCHES

PATENTAMT

N20887lVd/12p

ANMELDETAGi 29. NOVEMBER 1961

BEKANNTMACHUNG DER ANMELDUNG UNDAUSGABE DER AUSLEGESCHRIFT: 25. APRIL 1963

Die Erfindung betrifft die Herstellung von bakterizid wirksamen, in 3-Stellung substituierten Derivaten des l-(5-Nitrofurfuryliden-amino)-hydantoins der allgemeinen Formel

O₂N

CH = N-N-

-C = O

H₂C

C = O

in der R einen Acetonyl-, /f-Hydroxyäthyl- oder 2-[Pyridyl-(4)]-äthylrest bedeutet.

Es wurde gefunden, daß diese neuen Hydantoinderivate hochwirksame, relativ nichttoxische, systemische Chemotherapeutica sind, mit welchen z. B. durch Staphylococcus aureus und Eimeria tenella verursachte Infektionen behandelt werden können. Mäuse, welche mit tödlichen Mengen Staphylococcus aureus infiziert wurden, können durch perorale Verabreichung einer Einzeldosis von 105 bis 210 mg/kg der neuen Verbindungen (einige Zeit nach der Infektion in Form einer Carboxymethylcellulosesuspension appliziert) geheilt werden. Infiziert man Küken mit Eimeria tenella und verabreicht ihnen dann die neuen Verbindungen in Mengen von 0,022 Gewichtsprozent mit dem Futter vermischt, so treten die bei der Coccidiose üblichen Krankheitsund Todesfälle nicht auf.

Die zur Erzielung eines therapeutischen Effekts erforderliche Dosierung ist beträchtlich niedriger als diejenigen Mengen der neuen Verbindungen, die irgendwelche unerwünschten Nebenwirkungen hervorrufen. Die Verträglichkeitsdosis beträgt -770 bis 2200 mg/kg Maus. Auch bei Küken können keine toxischen Nebenwirkungen beobachtet werden, wenn man die zur Coccidiosebekämpfung erforderlichen Mengen der neuen Substanzen verabreicht.

Die neuen Verbindungen können aus leicht zugänglichen Ausgangsmaterialien hergestellt werden. Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise Verfahren zur Herstellung von bakterizid

wirksamen, in 3-Stellung

substituierten Derivaten des

l-(5-Nitrofurfuryliden-amino)-hydantoins

Anmelder:

The Norwich Pharmacal Company,
Norwich, N. Y. (V. St. A.)

Vertreter: H.-Ch. Beythan, Rechtsanwalt,
Berlin-Lichterfelde, Gersauerweg 9

Beanspruchte Priorität:
V. St. v. Amerika vom 27. Dezember 1960 (Nr. 78 315)

Julian Getz Michels, Norwich, N. Y. (V. St. Α.),
ist als Erfinder genannt worden

ein l-(Alkylidenamino)-hydantoin bzw. dessen Salze durch Umsetzung mit einer reaktiven R-Verbindung in das entsprechende 3-R-substituierte l-(Alkylidenamino)-hydantoin überfuhrt, worauf man die erhaltenen Verbindungen, — soweit erforderlich — nach Vornahme einer sauren Hydrolyse, mit 5-Nitrofurfurol bzw. dessen reaktionsfähigen Derivaten kondensiert.

Als reaktive R-Verbindungen kommen in Frage die Halogenverbindungen oder entsprechende Vinylderivate. Im ersten Falle setzt man das Alkalimetallsalz eines l-(Alkylidenamino)-hydantoins in Gegenwart eines inerten Reaktionsmediums (z. B. Pyridin oder Dimethylformamid) mit der R-Halogenverbindung um, z. B.

A-CH = N-N C-ONa A-CH = N-N C = O

^N +Cl-R > NaCl + /^N~

H₂C C=O H₂C- C=O

309 577/338

Bei Verwendung eines Vinylderivats als reaktive toin in freier Form eingesetzt. Die Reaktion verläuft R-Verbindung wird das !-(Alkylidenamino)-hydan- dann z. B. nach folgendem Schema:

A-CH = N-N
H₂C

-C = O

^)NH C = O

+ H₂C = CH-< ^XN

A-CH = N-N-

H₂C

C = O

/Ν — CH₂CH₂
C = O

Stellt A einen 5-Nitrofuranrest dar, so erhält man auf diese Weise direkt die gewünschten 3-substituierten 1 -(5-Nitrofurfuryh'den-amino)-hydantoinderivate. Geht man aber von einem anderen l-(Alkylidenamino)-hydantoin aus (z. B. von der Benzylidenverbindung; A = Phenyl), so muß man die erhaltenen Verbindungen noch hydrolysieren und mit 5-Nitrofurfurol umsetzen. Die Hydrolyse wird mittels verdünnter Mineralsäuren bewirkt. An Stelle von 5-Nitrofurfurol kann auch dessen Diacetat verwendet werden. Wenn die Alkylidenkomponente flüchtig ist (z. B. Benzaldehyd), führt man vorteilhaft eine Wasserdampfdestillation in Gegenwart von Säure durch, um gleichzeitig mit der Hydrolyse eine Entfernung der flüchtigen Komponente aus dem Reaktionsgemisch zu bewirken.

Die neuen Verbindungen können mit den üblichen pharmazeutischen Trägersubstanzen und Adjuvantien zu Tabletten, Suspensionen, Säften usw. verarbeitet werden.

In den nachfolgenden Beispielen ist das erfindungsgemäße Verfahren näher beschrieben.

Beispiel 1

3-[2-(4-Pyridyl)-äthyl]-l-(5-nitrofurfurylidenamino)-hydantoin

Eine Mischung von 157 g (0,77 Mol) 1-Benzylidenamino-hydantoin, 500 ecm Pyridin und 90 g (0,86 Mol) 4-Vinyl-pyridin wird 30 Stunden unter Rückfluß gekocht und dann in 3,51 Wasser gegossen. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei 110⁰C getrocknet. Auf diese Weise erhält man 203 g (= 85% der Theorie) 3-[2-(4-Pyridyl)-äthyl]-l-benzylidenamino-hydantoin. Diese Verbindung wird in Gegenwart eines Gemisches aus 300 ecm Wasser und 80 ecm Schwefelsäure einer Wasserdampfdestillation unterworfen, um den Benzaldehyd zu entfernen. Die Lösung wird zur Klärung durch Kieselgur filtriert und dann mit einer alkoholischen Lösung von 100 g (0,7 Mol) 5-Nitrofurfurol versetzt. Eine kleine Menge l-(5-Nitrofurfurylidenamino)-hydantoin, welche sich hierbei bildet, wird durch Filtration abgetrennt. Dann extrahiert man das Filtrat mit Äther, um einen etwaigen Überschuß an 5-Nitrofurfurol zu entfernen. Die solchermaßen gereinigte Lösung wird mit Ammoniak alkalisch gemacht. Man erhält einen Niederschlag von l-(5-Nitrofurfuryliden-amino)-3-[2-(4-pyridyl)-äthyl]-hydantoin, welcher abfiltriert, mit Wasser, Alkohol sowie Äther gewaschen und an der Luft getrocknet wird; Ausbeute an Rohprodukt: 158 g (= 70% der Theorie). Zur Reinigung löst man die Verbindung in verdünnter Salzsäure, behandelt mit Tierkohle und fällt wieder mit Ammoniak aus; Ausbeute an gereinigtem Produkt: 87,5% der Theorie. Nach Umkristallisation aus Nitromethan—Methanol (1:1; und zwar 10 ecm pro Gramm Substanz) unter Verwendung von Tierkohle schmilzt die Verbindung bei 210 bis 212°C (Zersetzung).

An Stelle von 5-Nitrofurfurol kann auch dessen Diacetat eingesetzt werden, wobei die Reaktion unter Erhitzen durchgeführt werden muß, um die Hydrolyse des Diacetats zu bewirken.

Beispiel 2

3-(2-Hydroxyäthyl)-l-(5-nitrofurfuryliden-

amino)-hydantoin

Eine Lösung von 10,2 g (0,05 Mol) 1-Benzylidenamino-hydantoin in 250 ecm Dimethylformamid wird mit 2,2 g einer 55%igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl versetzt. Sobald das Natriumhydrid sich aufgelöst hat, fügt man 6,2 g (0,0506 Mol) Chloräthylacetat (Am. Soc, 46, S. 766 [1924]) zu und erhitzt über Nacht auf 110 bis 120⁰C.

Dann läßt man abkühlen, filtriert das Salz ab und entfernt das Dimethylformamid im Vakuum. Der Rückstand wird in Gegenwart verdünnter Schwefelsäure so lange mit Wasserdampf destilliert, bis der Niederschlag sich auflöst. Die wäßrige Lösung wird mit Tierkohle behandelt, filtriert und mit einer alkoholischen Lösung von 7 g 5-Nitrofurfurol umgesetzt. Man läßt abkühlen, filtriert den gelben Niederschlag ab und wäscht ihn mit Wasser, Alkohol und Äther. Nach dem Trocknen bei 110⁰C erhält man 11,5 g (= 81,5% der Theorie) 3-(2-Hydroxyäthyl)-1 -(5-nitrofurfuryliden-amino)-hydantoin, welches sich bei etwa 233° C zersetzt. Durch Umkristallisation aus Nitromethan unter Zugabe von Tierkohle erhöht sich der Zersetzungspunkt auf 236 bis 238°C.

An Stelle des 5-Nitrofurfurols kann auch dessen Diacetat verwendet werden.

Beispiel 3
3-Acetonyl-l-(5-nitrofurfuryliden-amino)-hydantoin

40 g (0,15 Mol) des Natriumsalzes des l-(5-Nitrofurfuryliden-amino)-hydantoins [erhalten durch Umsetzung einer Suspension des l-(5-Nitrofurfurylidenamino)-hydantoins in wasserfreiem Alkohol mit Natrium-methylat] werden zusammen mit 500 ecm Dimethylformamid und 15 ecm Chloraceton 2^x/4 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Dann destilliert man das Dimethylformamid im Vakuum ab, verreibt den Rückstand mit Wasser, filtriert und wäscht mit Wasser, Alkohol und Äther. Nach dem Trocknen erhält man 35,5 g 3-Acetonyl-l-(5-nitrofurfurylidenamino)-hydantoin; Ausbeute an Rohprodukt: 81% der Theorie. Durch Umkristallisation aus 175 ecm

Nitromethan unter Zugabe von Tierkohle wird hieraus in 83%iger Ausbeute das Reinprodukt vom F. 230 bis 233°C gewonnen.

Claims

PATENTANSPRUCH:

Verfahren zur Herstellung von bakterizid wirksamen, in 3-Stellung substituierten Derivaten des l-(5-Nitrofurfuryliden-amino)-hydantoins der allgemeinen Formel

O₂N

CH = N-N

I
H₂C

C = O
/N-C = O

in der R einen Acetonyl-, /S-Hydroxyäthyl- oder 2[Pyridyl-(4)]-äthylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein l-(Alkylidenamino)-hydantoin bzw. dessen Salze durch Umsetzung mit einer reaktiven R-Verbindung in das entsprechende 3-R-substituierte l-(Alkylidenamino)-hydantoin überführt, worauf man die erhaltenen Verbindungen — soweit erforderlich — nach Vornahme einer sauren Hydrolyse mit 5-Nitrofurfurol bzw. dessen reaktionsfähigen Derivaten kondensiert.

In Betracht gezogene Druckschriften:

Schweizerische Patentschrift Nr. 346 549;

Houben—Weyl, Stickstoffverbindungen,
(1957), S. 267 bis 296;

J. am. ehem. Soc, 46 (1924), S. 766; 67 (1949), S. 1414, 1415; 78 (1956), S. 4127 bis 4130 und 4441 bis 4443;

J. org. Chem., 14 (1949), S. 388 bis 393.

Bei der Bekanntmachung der Anmeldung ist ein Versuchsbericht mit einer Seite ausgelegt worden.