DE1620442B2 - Verfahren zur Herstellung von 1-Acylindolverbindungen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 1-AcylindolverbindungenInfo
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
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- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
.0 in der R1 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder ein Wasserstoffatom, R2 einen Alkylrest
mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Chlormethylgruppe oder einen Alkadienylrest mit 6 oder 5 Kohlenstoffatomen,
eine Furyl-, Pyridyl-, Phenyl-, Methylphenyl- oder Halogenphenylgruppe, R3 ein Wasserstoffatom,
eine Methyl-, Phenyl-, p-Hydroxyphenyl- oder p-Methoxyphenylgruppe und R4 ein Wasserstoffatom,
eine Hydroxylgruppe, eine Phenyl- oder p-Methoxyphenylgruppe oder eine Gruppe der allgemeinen For-2S
mel
R5
—N
R5
-N
bedeutet, in der R5 und Rb Wasserstoffatome,
Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Phenylgruppen sind, und η den Wert 0, 1, 2 oder
3 hat, und wobei η den Wert 1, 2 oder 3 hat, wenn R1, R3 und R4 Wasserstoffatome und R2
eine Methylgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Ν,-Acylphenylhydrazin
der allgemeinen Formel
(Π)
NNH2
CO
CO
R2
in der R1 und R2 die vorstehende Bedeutung haben,
oder dessen Salz, mit einer Carbonylverbindung oder deren Salz der allgemeinen Formel
R3CO- CH2- (CH2),,- R4
(III)
bedeutet, in der R5 und R6 Wasserstoffatome, Alkylreste
mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Phenylgruppen sind, und η den Wert 0, 1, 2 oder 3 hat, und
wobei /; den Wert 1, 2 oder 3 hat, wenn R1, R3 und R4 Wasserstoffatome und R2 eine Methylgruppe bedeuten,
dadurch gekennzeichnet, daß man ein Ν,-Acylphenylhydrazin der allgemeinen Formel
(II)
60
in der R3, R4 und η die vorstehende Bedeutung
haben, gegebenenfalls in Gegenwart eines Kondensationsmittels, bei Temperaturen von 50 bis
1800C umsetzt.
NNH2
CO
R2
R2
in der R1 und R1 die vorstehende Bedeutung haben,
oder dessen Salz, mit einer Carbonylverbindung oder deren Salz der allgemeinen Formel
R3CO- CH2- (CH2),,- R4
(III)
in der R3, R4 und η die vorstehende Bedeutung haben,
gegebenenfalls in Gegenwart eines Kondensationsmittels, bei Temperaturen von 50 bis 1800C umsetzt.
Das erfindungsgemäße Verfahren verläuft auch in Abwesenheit eines Lösungsmittels, jedoch wird vorzugsweise
ein Lösungsmittel verwendet. Beispiele für Lösungsmittel sind organische Säuren, wie Essigsäure,
unpolare Lösungsmittel, wie Cyclohexan, sowie Alkohole, wie Äthanol.
Wenn das Reaktionsprodukt durch die Anwesenheit einer Säure als Salz anfällt, ist nicht immer ein
Kondensationsmittel erforderlich. Häufig wird jedoch
ein Kondensationsmittel verwendet. Beispiele für Kondensationsmittel
sind anorganische Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, sowie Lewis-Säuren, z.B. Metallhalogenide,
wie Zinkchlorid, Borfluorid oder PoIyphosphorsäure. Die Umsetzung wird im allgemeinen
in einem Temperaturbereich von 50 bis 180° C, vorzugsweise zwischen 65 und 95° C durchgeführt. Sie ist
im allgemeinen innerhalb einiger Stunden beendet. Nach beendeter Umsetzung fällt das Reaktionsprodukt
in zahlreichen Fällen unmittelbar kristallin an. In anderen Fällen kann das Reaktionsprodukt durch
Abdampfen des Lösungsmittels oder durch Zugabe eines fällenden Lösungsmittels, wie wäßriger Essigsäure,
Petroläther oder Äther, erhalten werden.
Die verfahrensgemäß eingesetzten N'-Acylphenylhydrazinverbindungen
sind neue Verbindungen. Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von 1-Acylindolverbindungen
aus asymmetrischen Hydrazinverbindungen, die am N1 -Stickstoffatom durch eine
Acylgruppe substituiert sind, ist neu. Dieses Verfahren ist weder in dem Buch von Elderfield »Heterocyclic
Compounds«, Bd. 3 (1952), Kapitel 1, S. 1 bis 274 noch in dem Buch von W.C. Sumpter und F.M.
Miller »Heterocyclic Compounds with Indole and Carbazole Systems« (1954), S.Ibis 69, noch in anderen
Literaturstellen beschrieben.
Die bekannten Verfahren zur Herstellung von 1-Acylindolverbindungen
sind umständlich und ergeben schlechte Ausbeuten. Bei diesen Verfahren wird zunächst
die Indolverbindung hergestellt, diese dann in ihr Natriumsalz umgewandelt und anschließend acyliert;
vgl. USA.-Patentschrift 3161 654.
Suvorov et al., J. Gen. Chem. U.S.S.R., Bd. 28
(1958), S. 1090, sind der Ansicht, daß eine wichtige Vorbedingung zur Bildung von Indolen nach Fischer
aus dem entsprechenden Phenylhydrazon bei der Umsetzung in Essigsäureanhydrid die Abspaltung des
N'-Acylrestes aus dem intermediär gebildeten N1-Acylphenylhydrazin
sei.
Die vorliegende Erfindung beruht auf dem überraschenden Befund, daß man 1-Acylindolverbindungen
unmittelbar durch Umsetzen von N!-Acylphenylhydrazinen
mit Carbonylverbindungen erhält.
Das erfindungsgemäße Verfahren liefert gute Ausbeuten und läßt sich auch in technischem Maßstab im
Gegensatz zu den herkömmlichen Verfahren leicht durchführen.
Spezielle Beispiele für Indolverbindungen, die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren leicht hergestellt
werden können, sind diejenigen, in denen der Rest R1 außer einem Wasserstoffatom z.B. eine Methoxy-,
Äthoxy-, Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder Isopropylgruppe, R2 z.B. eine Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-,
n-Propyl-, 1,3-Pentadienyl-, Phenyl-, p-Chlorphenyl-,
p-Bromphenyl-, p-Fluorphenyl-, p-Tolyl-, 2-Thienyl-,
2-Furyl-, 3-Pyridyl- oder 4-Pyridylgruppe, R3 z.B.
ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Phenyl-, p-Methoxyphenyl- oder p-Hydroxyphenylgruppe, R z. B. ein
Wasserstoffatom eine p-Methoxyphenyl-, oder Hydroxygruppe und R5 und R6 z. B. Wasserstoffatome,
Methyl-, Äthyl- oder Phenylgruppen darstellen.
Unter den neuen 1 -Acylindolverbindungen, die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt werden
können, befinden sich zahlreiche wertvolle Arzneimittel mit ausgezeichneter antiphlogistischer sowie
analgetischer, antipyretischer und beruhigender Wirkung, jedoch mit sehr niedriger Toxizität. Pharmakologische
Untersuchungen haben ergeben, daß z. B. l-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-3-äthyl-5-methoxyindol,
1 -(p-Chlorbenzoyl)-3-äthyl-5-methoxyindol, 1 -(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-3-benzylindol,
1 -(p-Chlorbenzoyl)-3-methyl-5-methoxyindol und l-(p-Chlorbenzoyl)-2,3-dimethyl-5-methoxyindol
trotz ihrer starken antiphlogistischen Wirkung eine sehr geringe Toxizität aufweisen und daher im Vergleich zu anderen
sehr guten Antiphlogistika einen sehr günstigen therapeutischen Quotienten besitzen. Dies geht aus
der nachstehenden Tabelle hervor.
Verbindung | Dosis, p. 0., mg/kg |
Aktivität*) | LD50**), p.o., mg/kg |
Therapeutischer Quotient*·*) |
l-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-3-äthyl-5-methoxyindol | 100 mg | + + | > 1500 | >15 |
l-(p-Chlorbenzoyl)-3-äthyl-5-methoxyindol | 100 mg | + + | > 1500 | >I5 |
l-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-3-benzylindol | 50 mg | + | >1500 | >10 |
150 mg | + + | |||
l-(p-Chlorbenzoyl)-3-methyl-5-methoxyindol | 100 mg | + + | > 1500 | >15 |
l-(p-ChIorbenzoyl)-2,3-dimethyl-5-methoxyindol | 100 mg | + + | > 1500 | >15 |
Phenylbutazon | 40 mg | + | 780 | 7,8 |
100 mg | + + | |||
Indomethacin | 2,5 mg | + + | 25 | 10 |
*) Hemmung des Carragcenin-Ödems am Hinterfuß der Ratte.
**) LD50 während einer Woche nach der Verabreichung.
♦*) LD50/Dosis bei + + Aktivität.
♦*) LD50/Dosis bei + + Aktivität.
Indomethacin (l-p-Chlorbenzoyl^-methyl-S-methoxy-3-indolylessigsäure)
ist das wirksamste Antiphlogisticum, das kein Steroid ist, jedoch eine sehr hohe Toxizität aufweist. Bei oraler Verabreichung
von 100 mg/kg Indomethacin an Ratten wurde auf Grund occuller Blutungen im Kot Blut festgestellt.
Selbst bei oraler Verabreichung von nur 15 mg/kg wurden occulte Blutungen beobachtet. Es besitzt eine
stark verzögerte Toxizität, und an Mäusen konnten im Darmtrakt Blutungen festgestellt werden.
Phenylbutazon, eines der zur Zeit besten Antiphlogistica, hat bei sehr hoher akuter Toxizität eine
verhältnismäßig geringe Wirkung.
Die vorstehend genannten Verbindungen der Erfindung zeigten keine toxischen Symptome bei Ratten
selbst nach oraler Verabreichung von mehr als 1000
mg/kg. Es konnten keine occulten Blutungen festgestellt werden. Die Wirkung dieser Verbindungen ist
beträchtlich höher als die von Phenylbutazon und Oxyphenbutazon, und der therapeutische Quotient
ist ebenfalls höher als der der genannten Verbindungen. Aus diesem Grunde sind diese Verbindungen besonders
wertvolle Arzneimittel.
Die Erfindung wird durch die Beispiele näher erläutert.
9,2 g !^!-(p-ChlorbenzoyO-N^p-methoxyphenyl)-hydrazinhydrochlorid
und 49 g Benzyiaceton werden
2.5 Stunden auf 75 bis 800C erhitzt. Danach werden
1.6 g auskristallisiertes Ammoniumchlorid abfiltriert.
Das Filtrat wird im Kühlschrank stehengelassen. Hierbei scheiden sich Kristalle ab, die abfiltriert, mit Petroläther
gewaschen und getrocknet werden. Es werden 9,8 g l-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-3-benzyl-5-methoxyindol
vom Schmp. 113 bis 114,5°C erhalten.
Nach Umkristallisation aus Äthanol schmilzt die Verbindung bei 123 bis 1240C. Ausbeute 90%.
9,2 g N,-(p-Chlorbenzoyl)-N1-(p-methoxyphenyl)-hydrazinhydrochlorid
und 10,8 g Methylethylketon werden 25 Minuten auf 750C erhitzt. Danach werden
1,5 g auskristallisiertes Ammoniumchlorid abfiltriert, und das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft.
Es werden 8,3 g rohes l-(p-Chlorbenzoyl)-2,3-dimethyl-5-methoxyindol vom Schmp. 85 bis 86" C
erhalten. Nach Umkristallisation aus Äthanol schmilzt die reine Verbindung bei 93 bis 94° C. Ausbeute 74%.
10 g N,-(p-Chlorbenzoyl)-N1-(p-methoxyphenyl)-hydrazin-hydrochlorid
werden in 150 ml wasserfreiem Benzol suspendiert und mit 5 g n-Butyraldehyd tropfenweise
versetzt. Nach beendetem Eintropfen wird die Temperatur des Reaktionsgemisches allmählich
erhöht, und schließlich wird das Gemisch 30 Minuten auf 70°C erwärmt. Die Lösung wird von einer kristallinen
Fällung abfiltriert, das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, und die auskristallisierte
Verbindung wird abfiltriert, mit Petroläther gewaschen und getrocknet. Es werden 9,0 g rohes l-(p-Chlorbenzoyl)-3-äthyl-5-methoxyindol
erhalten. Nach Umkristallisation aus Äthanol schmelzen die weißen Kristalle bei 110 bis 112°C. Ausbeute 81 %,.
Gemäß Beispiel 3 wird l-(p-Chlorbenzoyl-3-methyl-5-methoxyindol
in nahezu quantitativer Ausbeute aus N1 -(p-ChlorbenzoyO-N, -(p-methoxyphenyl)-hydrazin-hydrochlorid
und Propionaldehyd erhalten. Nach Umkristallisation aus wäßrigem Äthanol schmilzt die
Verbindung bei 127 bis 128°C. Ausbeute 91 %.
Aus N,-(p-Chlorbenzoyl)-N,-(p-methoxyphcnyl)-hydrazin-hydrochlorid
und Methylpropylketon wird in nahezu quantitativer Ausbeute das l-(p-Chlorbcnzoyl)-2-methyI-3-äthyl-5-methoxyindol
hergestellt. Nach dem Waschen des Rohproduktes mit Alkohol schmelzen die weißen Kristalle bei 86 bis 880C. Ausbeute
90%.
5 g N1-(2-FUrOyI)-N1-(p-tolyl)-hydrazin-hydrochlorid
und 6 g Methyläthylketon werden 4 Stunden auf 76° C erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wird
das Reaktionsgemisch mit 50 ml Wasser versetzt. Hierbei fallen 5 g rohes l-(2-Furoyl)-2,3,5-trimethylindol
aus, das nach Umkristallisation aus Äthanol bei 67 bis 680C schmilzt. Ausbeute 78%.
•5 Beispiel 7
Gemäß Beispiel 6 wird aus N,-Nicotinoyl-N,-ptolylhydrazin-hydrochlorid
und Methyläthylketon das l-Nicotinoyl-2,3,5-trimethylindol als hellgelbes Öl mit
einer IR-Absorptionsbande bei 6,01 μ erhalten.
Gemäß Beispiel 3 wird aus N^p-ChlorbenzoylJ-N]-(p-methoxyphenyl)-hydrazin-hydrochlorid
und Phenylacetaldehyd das l-(p-Chlorbenzoyl)-3-phenyl-5-methoxyindol vom Schmp. 101 bis 1040C erhalten.
Ausbeute 74%.
8,0 g N1-(p-Chlorbenzoyl)-N,-(p-methoxyphenyl)-hydrazin
werden mit 45 g Benzyiaceton sowie mit 3 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Das Gemisch
wird 2 Stunden auf 75°C erwärmt. Danach wird das Gemisch von einer Fällung abfiltriert und das Filtrat
einen Tag bei 00C im Kühlschrank stehengelassen. Die sich abscheidenden Kristalle werden abfiltriert
und getrocknet. Es werden 9,3 g rohes l-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-3-benzyl-5-methoxyindol
erhalten, das nach Umkristallisation aus Äthanol bei 122 bis 124° C schmilzt. Ausbeute 81 %.
Gemäß Beispiel 6 wird aus Nj-Chloracetyl-Ni-Cpmethoxyphenyi)-hydrazin-hydrochlorid
und Methyläthylketon das 1 -Chloracetyl^^-dimethyl-S-methoxyindol
vom F. 68 bis 700C erhalten. Ausbeute 65%.
10 g N1-(p-Chlorbenzoyl)-N1-(p-mcthoxyphenylhydrazin)-hydrochlorid,
3,2 g 4-Oxo-pentanol-l und
30 ml Äthanol werden 3 Stunden auf 80°C erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch von unlöslichen
Stoffen abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird aus Aceton
umkristallisiert. Man erhält 5,0 g 2-[l '-(p-ChlorbenzoyI)-2'-methyl-5'-methoxy-3'-indolyl])-äthanol
vom Schmp. 160 bis 160,5° C. Ausbeute 45%.
Gemäß Beispiel 11 werden die in den Beispielen 12 und 13 genannten Verbindungen hergestellt.
y
panol-( 1); Schmp. 122 bis 124" C. Ausbeute 41 "„.
panol-( 1); Schmp. 122 bis 124" C. Ausbeute 41 "„.
l-Nicotinoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylmethanol
als Öl mit IR-Absorptionsbanden bei 2,92 und 6,00 μ. Ausbeute 37%.
10 g N^p-Chlorbenzoyty-Nj-tp-methoxyphenyl)-.
hydrazin-hydrochlorid und 5,4 g p-Hydroxyphenyläthylketon werden in 20 ml Eisessig eingetragen, und
das Gemisch wird 4 Stunden und 40 Minuten unter Rühren auf 80° C erwärmt. Danach wird das Reaktionsgemisch
bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen. Die abgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert,
mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 12,2 g rohes l-(p-Chlorbenzoyl)-2-(p-hydroxyphenyl)-3-methyl-5-methoxyindol
vom Schmp. 167,5 bis 169 C erhalten, das nach Umkristallisation aus Äthanol bei 172 bis 173° C schmilzt. Es werden 8,2 g
reine Verbindung erhalten. Ausbeute 68 %.
Umkristallisation aus wäßrigem Alkohol schmelzen die weißen Kristalle des l-(p-Chlorbenzoyl)-2,3-di-(pmethoxyphenyl)-5-methoxyindols
bei 129 bis 131°C. Ausbeute 55 %.
5
5
3 g N,-(2',4'-Hexadienoyl)-p-methoxyphenylhydrazin-hydrochlorid
werden allmählich in 5 g Propionaldehyd eingetragen. Danach wird das Gemisch 1 Stunde
auf dem Dampfbad auf 80°C erwärmt. Nach dem Abkühlen wird der überschüssige Propionaldehyd unter
vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand mit 20 ml Benzol versetzt, unlösliche Stoffe werden abfilfriert,
und das Filtrat wird mit Petroläther versetzt, bis eine weiße Trübung auftritt. Danach wird die
Lösung in der Kälte stehengelassen. Die abgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und getrocknet. Es
werden 2,2 g l-(2',4'-Hexadienoyl)-3-methyl-5-methoxyindol vom Schmp. 162 bis 163°C erhalten. Ausbeute
64%.
35
10 g N1-(p-Chlorbenzoyl)-N1-(p-methoxyphenyl)-hydrazin-hydrochlorid
und 7 g 4-Diäthylaminobutan-2-on-hydrochlorid werden in 35 ml Äthanol eingetragen,
und das Gemisch wird 6 Stunden unter Rühren auf 80° C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das erhaltene
Produkt in Wasser eingegossen und die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit 5%iger
wäßriger Natriumcarbonatlösung und dann mit Wasser gründlich gewaschen. Nach dem Trocknen werden
die Kristalle mit wäßrigem Aceton umkristallisiert. Man erhält das l-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-3-(diäthylaminomethyl)-5-methoxyindol
vom F. 60 bis 640C. Ausbeute 41%.
Die Verbrennungsanalyse ergab folgende Werte:
Berechnet N 7,25, Cl 9,21 %;
gefunden N 7,13, Cl 9,38%;
9,5gN1-(p-Methylbenzoyl)-N,-(p-methoxyphenyl)-hydrazin-hydrochlorid
und 8 g 5-Anilinopentan-2-onhydrochlorid werden in 25 ml Essigsäure eingetragen,
und das Gemisch wird unter Rühren auf 850C erwärmt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch
unter vermindertem Druck eingeengt und dann mit Wasser versetzt. Die Kristalle werden abfiltriert
und gründlich mit 5%iger wäßriger Natriumcarbonatlösung gewaschen. Nach Umkristallisation
aus wäßrigem Aceton erhält man das l-(p-Methylbenzoyl)-2-methyl-3-(2'-anilinoäthyl)-5-methoxyindol
vom F. 41 bis 43° C. Ausbeute 39%.
Die Verbrennungsanalyse ergab folgende Werte:
Berechnet N 9,17, Cl 11,28%;
gefunden N 9,38, Cl 11,39%.
5,5 g Nr(p-Chlorbenzoyl)-p-methoxyphenylhydrazin-hydrochlorid
und 5,2 g ρ,ρ'-Dimethoxydesoxybenzoin werden in 50 ml Essigsäure eingetragen, und das
Gemisch wird 6 Stunden unter Rühren auf 80 bis 90°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem
Druck eingeengt, danach werden die Kristalle abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Nach
2,3 g N^p-ChlorbenzoyO-phenylhydrazin-hydrochlorid
und 1,1 g Phenylaceton werden in 1,1 g Essigsäure als Lösungsmittel 3 Stunden auf 70 bis 75° C
erwärmt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch in Wasser eingegossen und mit Benzol
extrahiert. Die Benzollösung wird eingedampft und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Es werden
2,3 g l-p-Chlorbenzoyl^-methyl-S-phenylindol
vom Schmp. 159 bis 16I0C erhalten. Ausbeute 83%,.
2 g Nj-(p-Chlorbenzoyl)-phenylhydrazin und 1,1 g Phenylaceton werden 20 Minuten in Polyphosphorsäure
auf 100 bis HO0C erhitzt. Nach beendeter Umsetzung
wird das Reaktionsgemisch in Wasser eingegossen und mit Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt
wird eingedampft und der Rückstand aus Aceton umkristallisiert. Es werden 2,2 g l-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-3-phenylindol
vom Schmp. 161 bis 162° C erhalten. Ausbeute 85 %.
2 g N,-(p-Chlorbenzoyl)-phenylhydrazin und 1,1 g Phenylaceton werden mit 0,8 Mol Borfluorid versetzt
und 3 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen werden die ausgeschiedenen
Kristalle abfiltriert und in wäßriges Benzol gegeben.
Danach wird die Benzollösung abgetrennt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand
wird aus Aceton umkristallisiert. Es werden 2,3 g 1-p-Chlorbenzoyl^-methyl-S-phenylindol
vom Schmp. 160,5 bis 161,5° C erhalten. Ausbeute 88 %.
60
Gemäß Beispiel 19 werden 2,3 g N,-(p-ChIorbenzoyl)-phenyihydrazin-hydrochlorid
mit 0,8 g Methylpropylketon zur Umsetzung, gebracht. Es werden 1,7 g 1-(p-Chlorbenzoy!)-2-methyl-3-äthylindol vom
Schmp. 76,5 bis 77,5" C erhalten. Ausbeute 66%.
409 546/363
Gemäß Beispiel 20 werden 2,0 g N,-(p-Chlorbenzoyl)-phenylhydrazin
und 0,8 g Methylpropylketon umgesetzt. Es werden 1,7 g l-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-3-äthylindol
vom Schmp. 76,5 bis 780C erhalten. Ausbeute 76'%.
2,0 g Ni-(p-Chlorbenzoyl)-phenylhydrazin, 0,8 g Methylpropylketon und 0,08 Mol Zinkchlorid werden
in Essigsäure 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen werden die ausgeschiedenen Kristalle
abfiltriert und in einem Gemisch von Benzol und Wasser aufgenommen. Die Benzollösung wird abgetrennt
und eingedampft. Nach Umkristallisation des Rückstands
aus Aceton werden 1,9 g l-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-3-äthylindol vom Schmp. 76,5 bis 780C erhalten.
Ausbeute 85%.
5 g N,-(p-Chlorbenzoyl)-p-methoxyphenylhydrazin
und 4,6 g Desoxyanisoin werden in 80 ml Eisessig eingetragen, mit 2,6 g Bortrifluorid-ätherat versetzt
und 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird von einer Fällung abfiltriert und das
Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt und mit Benzol
extrahiert. Die Benzollösung wird mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Danach wird das Benzol
abdestilliert. Es werden 8,5 g rohes l-(p-Chlorbenzoyl)-2,3-di-(p-methoxyphenyl)-5-methoxyindol
erhalten. Das Rohprodukt wird an Kieselsäure chromato-
graphisch gereinigt und mit einem Gemisch aus Äthylacetat und Cyclohexan eluiert. Das Eluat wird eingedampft
und der Rückstand aus einer Mischung von Aceton und Äther umkristallisiert. Die reine Verbindung
schmilzt bei 130,5 bis 131,5°C. Ausbeute 56%.
Gemäß Beispiel 25 werden die in Beispiel 26 und 27 genannten Verbindungen hergestellt.
1 -(p-Chlorbenzoyl)-2,3-di-(p-methoxyphenyl)-indol; Schmp. 150 bis 151,5° C. Ausbeute 55%.
l-Acetyl-2,3-di-(p-methoxyphenyl)-indol; Schmp. 145 bis 1470C. Ausbeute 40.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von 1-Acylindolverbindungen der allgemeinen Formel(I)in der R1 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder ein Wasserstoffatom, R2 einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Chlormethylgruppe, oder einen Alkadienylrest mit 6 oder 5 Kohlenstoffatomen, eine Furyl-, Pyridyl-, Phenyl-, Methylphenyl- oder Halogenphenylgruppe, R3 ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Phenyl-, p-Hydroxyphenyl- oder p-Methoxyphenylgruppe und R4 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, eine Phenyl- oder p-Methoxyphenylgruppe oder eine Gruppe der allgemeinen FormelDie Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 1-Acylindolverbindungen der Formel(CH2)„-R4
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