DE1620442A1 - 1-Acylindolverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

1-Acylindolverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE1620442A1
DE1620442A1 DE19661620442 DE1620442A DE1620442A1 DE 1620442 A1 DE1620442 A1 DE 1620442A1 DE 19661620442 DE19661620442 DE 19661620442 DE 1620442 A DE1620442 A DE 1620442A DE 1620442 A1 DE1620442 A1 DE 1620442A1
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Masaru Nakao
Hisao Yamamoto
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Description

DlPL-CHEM. DR. ELISABETH JUNG DIPL-CHEM, DR. VOLKER VOSSiUS PIPL-PHYS. *DR,-J Ö RGEN SCH IRD EWAH N PATENTANWÄLTE .
MÖNCHEN 23. V £ U H H -£ CLEMENSSTHASSE30 TELEFON -34.50«?
TELEÖBAMMWVÖBESSE: INVENT/MONCHEN TELEX, 5*2»688
P 16 20
u.Z.: C 514
POS-10064-SUMlTOMO
SUMITOMO CHEMICAL COMPANY, LTD., Osaka, Japan
5. Januar 1970
" 1-Acylindolverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung "
Priorität: 13. Januar 1966, Japan, Nr, 1916/66
15. März 1966, Japan, Nr. 16257/66: : .
5. April 1966, Japan,Nr. 21646/66
7. April 1966, Japan, Nr. 22178/66
14. Juli 1966, Japan, Nr. 46335/66
Die Erfindung betrifft 1-Acylindolverbindungen der Pormel
(D
vorzugsweise it/bi 4
i g
in der R ein"niederer Aikylrest mit/bis zu 4 C-Atomen, eine
vorzugsweise . ·
Alkoxygruppe mit/bis zu 3 C^Atomen, eine AlkylnierGaptogruppe mit yorzugsweise, 2
b zu 2 U-Atomen, ein Wasserstoff- oder Halögenatom, R eine
Neue Unterlagen (Art?si
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unsubstituierte.oder halogen-, phenyl- oder phenoxysubstituierte, gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffkette mit höchstens 6 C-Atomen, ein unsubstituierter oder halogensubstituierter heterocyclischer, 5- oder 6-gliedriger Ring, der ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom enthält, oder ein unsubstituierter oder ein durch eine niedere Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiogruppe oder ein Halogenatom substituierter aromatischer Ring, R ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe oder eine unsubstituierte oder durch eine Alkoxy-, Alkylthio-, Alkyl- oder Hydroxylgruppe
oder ein Halogenatom substituierter Phenylrest, R ein V/asser-
vorzugsweise stoffatom oder eine niedere Alkylgruppe mit/höchstens 2 C-Atomen, R ein Wasseratoffatom, eine Hydroxylgruppe, eine unsubstituierte oder durch Halogen, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe -substituierte Phenylgruppe, eine Nitrogruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel . .
c η vorzugsweise
in der R und R Wasserstoffatome, niedere Alkylgruppen mit/bis zu 3-C-Atomen, Phenylgruppen oder Gruppen, die zusammen mit einem
^atom
Stickstof? einen Ring bilden, bedeuten, und m den Wert O oder 1 und η den Wert O, 1, 2 oder 5 hat.
Viele dieser Verbindungen haben antiphlogistische, analgetische, antipyretische und beruhigende Wirkung, und deshalb stellen sie wertvolle Arzneimittel dar. Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der 1-Acylindo!Verbindungen.
0 0 9 8 17/1823
16 2 O A A
Die Verbindungen werden dadurch hergestellt, dass man eine N -AoylphenyXhydrazinverbindung der Formel
■ ι ζ H α
in der R und R die vorstehende Bedeutung haben, jedoch tir in der m- oder p-Stellung der Hydrazinogruppe steht, oder deren Salze, mit einer Carbony!verbindung oder deren Salz der Formel
; R3COCH2 - (CH)m— (CHg)n-~ R5. ·
in der R , R , R-, mund η die vorstehende Bedeutung haben, in einem Löeungomittel und gegetrenenfalle in Gegenwart eines Kondensationemittels unter Erhitzen kondensiert.
Die Umsetzung verläuft auch in Abwesenheit eines Lösungsmittels, jedoch wird vorzugsweise ein Lösungsmittel verwendet. Beispiele für Lösungsmittel sind organische Säuren, wie Essigsäure« unpolare Lösungsmittel, wie Cyclohexan, eowie Alkohole, wie Äthanol.
Wenn das Reaktionsprodukt durch die Anwesenheit einer Säure als
Salz anfällt, ist nicht Immer ein Kohdensationsmittel erfordero
lieh» Häufig wird jedoch ein Kpndensationsmitte.l verwendet. Bei- -» spiele für Kondensationemittel sind anorganische Säuren, wie ^ Chlorwaeeerstoffsäure, sowie Lewis-Säuren« z.B. Metallhalogenide« ^ wie Zinkchlorid, Borfluorid oderpQlyphosphorsäure. Die Umsetzung wird im allgemeinen in einen Temperaturbereich von 50 bis 1800C, vorzugsweise zwischen 65 und 950C durchgeführt. Sie ist im allgemeinen innerhalb einiger Stunden beendet.
Nach beendeter Umsetzung fällt das lieaktionsprodukt in zahlreichen Fällen unmittelbar kristallin an. In anderen Fällen kann
das Keaktlonsprodukt durch Abdaupfen des Lösungsmittels oder durch Zugabe eines füllenden Lösungsmittels, wie wässrige Essigsäure, Fetroläther oder Äther erhalten werden.
Die verfahrensgemäse eingesetzten N -Aeylphenylhydrazinverbindungen sind neue Verbindungen. Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von l-Acylindolverbindungen aus asymmetrischen Hydrazinverbindungen, die am !^-Stickstoffatom durch eine Acylgruppe substituiert sind, ist neu. Dieses Verfahren ist weder in dem Buch von Elderfield "Heterocyclic Compounds", Band 3 (1952) Kapitel 1, Seite 1 - 274 noch in dem Buch von W.C. Suniptfr unu F.H. Miller · "Heterocyclic,. Compounds with Indole and Carbazole Systems11 (1954)» Seite 1 - 69» noch in anderen Literaturstellen beschrieben·
Sie bekannten Verfahren zur Herstellung von 1-Acylindolverbindungen sind umständlich und ergeben schlechte Ausbeuten. Bei diesen Verfahren wird zunächst die lndolverbindung herge*- stellt» diese dann in ihr Aatriumsalz umgewandelt und anschliessend acyliert.
Bisher wurden zahlreiche Indolsynthesen nach Fischer unter verhältniamäsaig energischen Bedingungen durchgeführt. Wenn man das Verfahrensgenasa eingesetzte Hydrazin zuerst acyliert, wird die Verbindung während der Umsetzung zersetzt· Dementsprechend hat bisher niemand gewagt, dieses Verfahren zur unmittelbaren'
009817/1823
; ■ · '■ - BAD
Herstellung von l«Acylindolverbindungen durchzufuhren,
Das erflnclun^sgemässe Verfahren liefert gute Ausbeuten und lässt·sich sowohl im Xahoratoriumsmasstab als auch in techni« schem Masstab im Gegensatz zu .den herkömmlichen Verfahren leicht durchführen.
Spezielle Beispiele für Indolverbindungen, die nach dem erfindmigsgemässen Verfahren leicht hergestellt werden können*sind diejenigen, in denen der Rest R ausser einem Wasserstoff atom z.B. eine Methoxy-, Äthoxy-, Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, Methylmercapto-, Äthylinercapto-, Ghlor-v Brom-und/ oder Fluorgruppe, R z.B* eine Me thy l-p Äthyl-, Isopropyl-?, n-Propyi-, η-Butyl-,n-Pentyl^,Chlormethyl-, 2-Chloräthyl-,
Vinyl-,
2,3-Dichlor-n-propyl-,/Allyl-, 1,3-Pentadienyl-, Phenyl-, p-Chlorphenyi-, p-Methoxyphenyl-, /p-Bromphenyl-j, p-Pluorphenyl-, p-Hydroxyphenyl-, p-Tolyl-, 2-Thiehyl-, 2-Furyl-f 2-ibiazolyl*-, S-Chior-Z-thienyl-, 3-Pyridyl-r 4-Pyridyl-, Cinnamyl-, Phenoxyacetyl-, N-Methyihexahydro-3-pyridyl-, p-Chlorcinnamyl-, p"Methylcinnamyl- und ß-3-Pyridylvinylgruppe, H z.B. ein Wasserstoff atom, eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Phenyl-,. p-Chlorphenyl-, p-Tolyl-, p-Methoxyphenyl-, p-Hydroxyphenyl-, m-Tolyi-., p-Methylthiophenyl-, m-Chlorphenyl-, m-Methoxyphenyl-, m-Hydroxyphenyl-.oder m-Methylthiophenylgruppe, R z.B, ein Wasserstoff atom, eine Methyl-, Äthyl- oder Propy!gruppe, R* z.B. ein Wasserstoffatöm, eine p-Ghlorphenyl-, p-Methylphenyl-,' p-Methoxyphenyl-, Methyl-, Hydroxy-, Methoxy- oder Äthoxygruppe, und R und R' z.B. Wasser st off atome, Methyl-/
. ■ 009817/1823
r6
Äthyl- oder Phenylgruppen, und die Gruppe N^ ~ z.B eine Piperidyl- oder Pyrrolidylgruppe ist.
Unter den neuen 1-Acylindolverbindungen, die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellt werden können, befinden sich zahlreiche wertvolle Arzneimittel Bit ausgezeichneter antiphlogistischer Wirkung, jedoch sehr niedriger Toxizität. Pharmakologieehe Untersuchungen haben ergeben» dass z.B. 1-(p-Chlorbenzoyl)-2-m©thyl-3-äthyl-5-methoxyindol, l-(p-CJhlorbenzoyl )«3-äthyl-5-inethoxyindol, l-(p-Chlorl)enzoyl)-2-methyl-3-benzylindol, l-(p-Chlorbenzoyl )-3-r»ethyl-5-aethoxyindol und l-(p-Chlorbenzoyl)-2,3-diraethyl-5-nethoxyindol trotz ihrer starken antiphlogistischen Wirkung eine sehr geringe Toxizität aufweisen und daher ia Vergleich zu anderen sehr guten Antiphlogietioa einen sehr gunstigen therapeutischen Quotienten besitzen. -Dies geht aus der nachstehenden Tabelle hervor.
0098177 1823ha ~ -~ ■
SAD ORIGINAL
Verbindung Dosis,
p.o.,
mg/kg 		Aktivi
tät*		 p.o.f
flg/kg		 Therapeu
tischer
Quotient«**
l-(p-Chlorl)enzoyl )-
2^aiethyl-3-äthyl-5-
aethoxyindol 		IQQ mg ++ :>150O >15
X- ( p-Chlorbenzoyl)*-
3-äthyl-5-methoxy-
indol 		100 mg ++ >1500 >15
l-(p-Chlorbenzoyl)-
2-methyl-3-benzyl-
indol 		50 mg >1500 >10
l-(p-Chlorbenzoyl)-
J-methyl-S-methoacy-
indol 		150 mg )l500 >15
l-(p-Chlorbenzoyl)-
2,3-dimethyl-5~
methoxyindol 		100 mg ++ >150ö
Phenyl-
butason 		100 mg ■■■'♦♦■. 780 7>8 "
Indomethacin 40 mg 25
<. 		10
100 mg
2,5 mg
• Hemmung des Cerragenin-Ödems am Hinterfuss der Ratte *· £Dcq während einer Woche nach der Verabreichung
*** I&sq/ Dosis bei ♦+ Aktivität. Indomettiacin l~p-Chlorbenaoyl-2-Diethyl-5-methoxy-3-indolylee si^e&ure ist das wirksamste Antiphlogisticua, das kein Steroid ist, jedoch eine sehr hohe Toxizität aufweist. Bei oraler Verabreichung von 100 m^/kg Indomethacin an Ratten wurde auf Grund occulter Blutungen im Kot Blut festgestellt. Selbst
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BAD
bei oraler Verabreichung von nur 15 mg/kg wurden occulte Blutungen beobachtet. Es besitzt eine stark verzögerte Toxizität/und an Musen konnten im Darmtrakt Blutungen festgestellt werden»
Butazolidin, eines der z.Zt» besten Antiphlogistica/hat b'ei sehr hoher akuter Toxizität eine verhältnismässig geringe "Wirkung.
Die vorstehend genannten Verbindungen der Erfindung zeigten keine toxischen Symptome bei Hatten selbst nach oraler Verabreichung von mehr als 1000 mg/kg· JSs konnten keine occulten Blutungen festgestellt werden· Die Wirkung dieser Verbindungen ist beträchtlich höher als die von Butazolidin und Oxyphenbutazon*und der therapeutische Quotient ist ebenfalls höher als der der genannten Verbindungen. Aus diesem Grunde* sind diese Verbindungen besonders wertvolle Arzneimittel«
Die Erfindung wird durch die Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1
9,2 g N1-(p-Chlorbenzoyl)-N1-(p-iaethoxyphenyl)-hydrazinhydrochlorid und 49 g Benzylaceton werden 2,5 Stunden auf 75 - 800C erhitzt. Danach werden 1,6 g auskristallisiertes > Amiaoniuiflchlorid abfiltriert. Das ?iltrat wird im Kühlschrank stehengelassen. Hierbei scheiden sich Kristalle ab, die abfiltriert, mit Petroläther gewaschen und getrocknet werden. Es werden 9t8 g l-(p~C
indol vom Smp. 113 - 114,50C erhalten. Nach Umkristallisation aus Äthanol schmilzt die Verbindung bei 123 - 1240C.
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ORlGiNAi
Beispiel 2
9,2 g N1-(p-Chlorbenzoyl)-%-(p-methoxyphenyl)-hydrazin- . .'hydrochlorid und 10 »ß g Methylethylketon werden 25Minuten auf 750C erhitzt. Danach werden 1,5"g auskristallisiertes Ajumoniumchlorid abfiltriert und das PiItrat wird unter vermindertem * Druck eingedampft» Es werden 8,3 g rohes l-(p-Chlorbenzoyl)-2 ,J-dimethyl-S-inethoxyindol vom Smp. 85 -860G erhalten. Nach Umkristallisation aus Äthanol schmilzt die reine Verbindung bei 93 - 940C.
Beispiel 3 .
10 g N^-Cp-Chlorbenzoyl J-N1-(p-methoxyphenyl )-hydrazin-'hydrochlorid werden in 150 ιοί wässerfreiem Benzol suspendiert und mit 5 g n-Butyraldehyd tropfenweise versetzt· Nach beendetem Eintropfen wird die Temperatur des Reaktionsgemisches allmählich erhöht und schliesslich wird das Gemisch 30 Mnuten auf 7Q0C erwärmt. Di© lösung wird von einer kristallinen Fällung abfiltriert, das Piltrat unter vermindertem1Druck eingeengt, und die auskristallisierte Verbindung wird abfiltriert, mit Petroläther gewaschen und getrocknet· Es werden 9,0 g rohes l-(p-Chlorbenzoyl)-3-äthyl-5-methoxyindol erhalten. Nach Unkristallisation aus Äthanol schmelzen die weissen Kristalle bei UO - 112°CÄ
Beispiel 4 ^
Gemäss Beispiel 3 wird !-(p-ChlorbenzoylJ-J-methyl-S-Eiethoxy- . indol in quantitativer Ausbeute.'aus %-(pj-Chlorbenzoyl^)-N1-(p-methoxyphenyl) -hydrazin-hyd.vo chlorid" mA Propionaldehyd erUal'£en. Nach Umkristallisation aus liä^ßrigeK Ithahol .
schmilzt die Verbindung bei 127 - 1280C.
Aus 1 -^-(p-Chlorbenzoyl )-li-j!~(p-methoxyphenyl)-liydrazin-hydro~ Ghloaid und Me thy Ipropy !keton- wird in nahezu quantitativer Ausbeute das · l-(p-Chlorbenzoyl )-2-methyl-3-*äthyl-5-methoxyinaol hergestellt. Hach dem Waschen des Rohproduktes mit Alkohol schmelzen die weissen Kristalle bei 86 - 880C·
Beispiel 6 "
" 5 g Hj1-C a-PuroyD-Nj-fe-tolylJ-hydrazin-liydrochlorid \md 6 g Methyläthy!keton werdeA 4 Stunden auf 760C erhitzt· Nach beendeter Jiasetzung wird das Reaktionsgemisch mit 50 ml Wasser versetzt. Hierbei fallen 5 β rohes l-(2-3Puroyl)-2,3,5-trimethylindol aus, das nach Umkristallisation aus Äthanol bei 67 680C schmilzt.
Beispiel 7 .
Gemäaa Beispiel 6 wird aus ^-Hicotinoyl-K^-p-tolylhydrazinhydrochlorid und Methyläthy!keton das X-methylindol als hellgelbes öl erhalten·
Beispiel 8
Durch Kochen unter HÜckfluss von »T-^ phenyl )-hydrazin-hydrochlorid mit Aceton gemäss Beispiel 6 wird das l-(2'-Thenoyl)-2-methyl~5-ehloriiidol als öl erhalten.
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Beispiel 9
Gemäss Beispiel 3 wird aus ll-,-(p-Ghlorbenzoyl)--II'2-(p-nietiiöxy- " " phenyl J^hydrazin-hydrochlorid und Pheny!acetaldehyd das
l-(p-3hlorbonjsoyl)--5-piieiiyl-5^niethoxyindol vom Smp. loi - 1040C erhalten.
Beispiel IO
8,0 g M1-(p-Ghlorbenzoyl^H1-Cp-methoxyphenyl)-hydrazin werden mit 45 g Benzylaceton sowie mit 3 ml konzentrierter Salzsäure versetat. Das Gemisch wird 2 Stunden auf 750G erwärmt. Danach wird das Gemisch von einer Fällung abfiltriert und das ill trat einen Tag bei O0C im Kühlschrank stehengelassen. Die sich abscheidenden Kristalle werden abfiltriert und getrocknet· Es
werden 9»3 g rohes l^{p-Chlörbenzoyl)-2-methyl-'3-benzyl-5-methoxyindol erhalten, daanach Umkristallisatiqn aus Äthanol bei 122 - 1240C schiailet.
Beispiel 11
Oemäss Beispiel 6 wird aus H^-Chloracetyl-N^-ip-iaethoacyphenyl)· hydrazin-hydrochlorid und Hethyläthylkcton das 1-Ghloracetyl- |
2,3~diraethyl-5-aethoxyindol als Öl erhalten.
Beispiel 12 ,,
10 g N1-(p-Chlorben2oyl)-'^-(p~tfletiioxyphenylh^drasin)-tiydrochlorid/ 3»2 g 4-Oxo-pentanol-l vna 30 ml Äthanol werden S Stunden auf 800C erhitzt· Danach wird das Reaktionsgemische von unlöslichen Stoffen abfiltrdert und das Piltrat unter verminderteia Druck eingeengt· Der Bückstand wird aus Aceton umkristallisiert« Man
009ai7/t823
: " - .. BAD
erhält 50Ö g Z indolylj-athanol vom Smp. 160 «- 160,5°C· Die Verbindung besitzt die. Formel
CH3O
OH2CH2OH
CH
co
Gemäes Beispiel 12 werden die in den Beispielen 13 und 14 genannten Verbindungen hergestellt.
Beispiel 13
3-^3-' -(p-Cnlorbensoyl )-5' -methoxy-3 •-indoly^-propanol-lj Smp. 122 - 1240C
Die Verbindung hat die Formel CH5O ^CH2CH2CH2OH
Bad
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Beispiel 14 ■ - .
l-Jiicotinoyl-2-methyl-5~niethoxy>-3-indolyliaethanol; Öl. Die Verbindung hat die Formel
Beispiel 15 .
10g N1-(p-Chlorbenzoyl)-N^-(p-methoxyphenylj-hydrazin-hydrochlorid und 5,4 g p-Hyuroxyphenyläthy!keton werden in 20 ml Eisessig eingetragen, und das Gemisch wird 4 Stunden und 40 Minuten unter fiühren auf 800C erwärmt, Danach wird das Reaktionsgemisch bei Haumteraperatur über Nacht stehengelassen. Die abgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit-Wasser gewaschen und getrocknet· Es werden 12,2 g rohes 1-Cp-Chlorbenzbyi)-2-(p-hydroxyphenyl)-3-methyl-5-methoxyindol vom Smp. 167,5 - 1690C erhalten, das nach Umkristallisation aus Äthanol bei 172 - 1730C schmilzt. Es werden 8,2 g reine Verbindung er-. halten.
Beispiel 16
10 g ii^-Cp-Chlorbenzoyl^-N1-C p-me thoxyphenyl )-hydrazin-hydrochlorid und 7 g 4-Diäthylaminobutan-2-on-hydrochlorid werden.._ in 55 ml Äthanol eingetragen« und das Gemisch wird 6 Stunden
■) ORIGINAL
-U-. 1620A42
unter Rühren auf 800C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das erhaltene Produkt in V/ässer eingegossen und die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit 5 ?6-i£er wässriger Natriumcarbonatlösung und dann mit Wasser gründlich gewaschen· Nach dem Trocknen werden die Kristalle mit wässrigem Aceton umkristallisiert. Man erhält das l-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-3-(diäthylaminoaethyl)-5-methoxyindol der Formel
Sie Verbrennungsanalyse ergab folgende Werte;
ber.: N 7,25 £i Cl 9,21 *;
gef.s H 7,13 #; Cl 9,38 #;
Beispiel 17 ' . ': ",-
9· 5 g N-^-Cp-MethylbenzoylJ-N^-Cp-methoxyphenyD-hydrazinhydrochlorid und 8 g S-Anilinopentan-a-on^hydrochlorid werden in 25 ml Essigsäure eingetragen, und das Gemisch wird unter
RUhren auf 850G erwärmt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemische unter vermindertem Druck eingeengt und dann mit
009817/1823 ,___
BAD ORfGIfMAL
.Ζ V -15 - -:
Wasser versetz*. Die Kristalle werden aTaf il fcriert und gründlich mi t 5 ^-igea? wässriger Natriumcarbonatlösung ^«Waschen* Nach Urakristallisation aus wässrigem Aceton erhält man das l-(p-Kethylbenzoyl^—Z^methyl-J-C^'^anilinoäthyl)-^-^©^ der Formel -
CA2CH2NH
Die Verbrennun^sanalyse ergab folgende wertet ] bervs.'... U 9,17 *i Cl 11»28 Ji;
& Cl ^
Belapiel 18
5»5 g ^-(p^C^orbenzQyl^p-methoxyphenylhydrazin^ und 5,2 g ρ,ρ-Dimethoxy desoxy benzoin werden la 50 ml Essigsäure eingetragen» und das Gemisch wird 6 Stunden unter Üühren auf 80 «· 900C erhitzt« Das Realctionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt» danach werden die Kristalle abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Nach UmUristallisation aus wässrigem Alkohol schmelzen die weiesen Kristalle des l-(p-Chlorbenzoyl)
129 -
Beispiel 19 / - -
3 g !!--(2· ,^'^exadienoyl^-p^aethoxyphenyliiydrazi^-^
'■"... - , 00 98 M /1 S2 3 -Λ''\., ■-: . ;C ■",; "
^ y :; PHlQtHAL -
werden allmählich in 5 β Propionaldehyd eingetragen. Danach wird das Gemisch 1 Stunde auf dem Dampfbad auf 800C erwärmt. Wach dem Abkühlen wird der überschüssige Propionaldehyd unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand mit 20 ml Benzol versetzt, unlösliche Stoffe werden abfiltriert, und das Filtrat wird mit Pet roläther versetzt, bis eine weisse Trübung auftritt. Danach wird die Lösung in der Kälte stehengelassen. Die abgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und getrocknet. Es werden
2.2 g l-(2',4l-Hexadienoyl)-3-methyl-5-methoxyindol vom Smp. 162 - 1630C erhalten.
Beispiel 20
2.3 g N^-Cp-ChlorbenzoyD-phenylhydrazin-hydrochlorid und 1,1 g Phenylaceton werden in 1,1 g Essigsäure als Lösungsmittel 3 Stun· den auf 70 - 750C erwärmt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemiaeh in Wasser eingegossen und mit Benzol extrahiert· Die Benzollösung wird eingedampft und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert.Es werden 2,3g l-p-Qhlorbenzoyl-a-methyl-J-phenylindol vom Smp. 159 - 1610C erhalten* .
Beispiel 21
2 g M1-(p-Chlorben55oyl)-phenylhydrazin und 1,1 g Phenylaceton werden 20 Hinuten in Poly phosphorsäure auf 100 - UO0C erhitzt· Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch in Wasser eingegossen und mit Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wird eingedampft und der Rückstand aus Aceton umkrietallieiert. Es werden 2,2 g l-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-3-phenylindol vom Smp· 161 - 1620C erhalten. .
0 0 9 8 17/1823 δΛ0
:- 17 -
Beispiel 22
2 g N^-Cp-ChlorbenzoylJ-phenylhydrazin und 1,1 g Phenylaceton werden mit 0,8 Mol Borfluorid versetzt- und 3 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt» Wach, dem Abkühlen werden: die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert und in wässriges Benzol gegeben«, Danach wird die Benzollösung abgetrennt und unter vermindertem Druck eingedampft» Der Rückstand wird aus Aceton uia«- kristallisiert.Es werden 2?5g l~p-Chlorbenzoyl-2-methyl-3-phenylindol,vom Smp. 160,5 - 161,50C erhalten, ν _
Beispiel 23
Gemäss Beispiel 20 werden 2,3 g ^-(p-ChlorbenzoyD-phenyllxydrazin-hydrochlprid mit 0,8 g Methylpropylketon zur Uinsetzung •gebracht. Es werden 1,7 g l-(p-Chlorbenzoyl)—2-iiiethyl-3-äthylindol vom Smp. 76,5 -77,50C erhalten.
Beispiel 24
Gemäss Beispiel 2\ werden ^Og ^-(p^Ghlorbenzoyl^-phenylr hydrazin vm% Piö § Methylpropylketpn umgesetzt· Es werden 1,7 g
l-(p-(Älorbenzp^)-2^eth^l-3räthylind^^ (
erhalten.
Beispiel 25
2|0 g ^-Cli-ehlpr.benzQyll-ph^n^^ (5sjS g Kfthy^rppylr keton und 0,^8 KoI ^inkphlprid werden in Essigsaure 4 Stunden :.
uütery Ruckflus|§ gekpcht. Kaph de«i Alalttihlen werden die; faisgeschieöeneA Kristalle ^bfiltriert und in einem Qemisch ypn Benzol und Wasser aufgenommen. Die Benzollösung wird abgetrennt und
qQf a 1 \l
eingedampft» Nach Umkristallisation des Rückstands aus Aceton werden 1,9 g l-(p-Chlorbenzoyl)-2~methyl-3-äthylindol vom Smp. 7b,5 - 78°C erhalten,
Beispiel 26
5 g N-L-(p-iChlorbenzoyl)-p~nethoxyphenylhydrazin und 4,6 g Dee-
oxyanisoin werden in 80 ral Eisessig eingetragen, mit 2,6 g Bortrifluorid-ätherat versetzt und 3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird von einer Fällung.abfiltriert und das Piltrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der RücJl·:- * stand wird mit Wasser versetzt und mit Benzol extrahiert. Die Benzollösung wird mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Danach wird das Benzol abdestilliert. Es werden-8,5 g rohes l-(p-Chlorbenzqyl)-2,3-di-(p-methoxyphenyl)-5-aethoxyindol erhalten. Das Rohprodukt wird an Kieselsäure chromatographisch gereinigt und mit einem Gemisch aus Äthylacetat und Cyclohexan eluiert. Das Bluat wird eingedampft und der Rückstand aus einer Mischung von Aceton und JM&er umkristallisier^· Die reine Ver-
Mndung schmi.lzt hei 13Q«5 - IfI§- GepUss Beispiel 26 HMfU ^f §■£ IflSP1?! 2? und ?8 genannten Beispiel
. 150 - llll-
bad nn * PQ98 177 1823 Of!!o'-
Beispiel 28
Smp. 145 - 1470C
Patentansprüche
0 O 9 8 1 7 / 1 8 2 3 8AD

Claims (8)

Pa te n tans prüche
1. 1-Acylindolverbindungen der .Formel
in der R eine niedere Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppe,
2
ein Wasserstoff- oder Halogenatora, R eine unsubstituierte oder halogen-, phenyl- oder phenoxysubstituierte, gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffkette mit höchstens 6 C-Atomen, . einen unsubstituierten oder halogensubstituierten heterocyclischen 5-gliedrigen Ring oder einen heterocyclischen 6-gliedrigen Ring, der ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom enthält, oder einen unsubstituierten oder durch eine niedere Alkyl—, Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppe oder ein Halogenatom substituierten aromatischen Ring, R ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe oder eine unsubstituierte oder eine durch eine Alkoxy-, Alkylmercapto-, Alkyl- oder Hydroxylgruppe oder ein HaIo-
genatom substituierte Phenylgruppei R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe, R ein Wasserstoffatom, eine Hydroxyl-_ gruppe, eine unsubstituierte oder eine halogen-, alkyl- oder alkoxysubstituierte Phenylgruppe, eine Kitrogruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel
Neue Unterlagen (ΑΛ7ä!Abs.2
0098 17/ 1 82 3
v.4.9.i»en
bad
ε6
6 7 "'."■"■-"■ bedeuten, in der R und R Wasserstoffatome, niedere Alkyl grup-' pen, Phenylgruppen oder Gruppen, die zusammen mit einem Stickstoffatom einen Ring bilden, sind, m den Wert-0 "oder 1 und η den Wert 0,· 1, 2 oder 3 hat.
2. Verfahren zur Herstellung von 1-Acylindolverbindungen nach Anspruch 1) Formel I, d a d u r c h g e k e η η ζ eich" η e t, dass man Έ-,— Acylphenylhydrazin oder dessen Salz der Formel
1 2 ' '
in der R und R die vorstehende Bedeutung haben, mit einer Carbonyl verbindung oder deren Salz der Formel"
3 4 5
in der R , R , R , m und η die vorstehende Bedeutung haben, kondensiert.
3. Verfahren zur Herstellung von l-Acylindolverbindungen nach Anspruch I1 Formel I
9|t1 11 1 82 3
in der ß ein Wasserstoffatom,: eine Alkoxy-, Alkyl- oder Methyl-
mercaptogruppe oder ein Halogenatom, R eine niedere Alkylgruppep eine halogensubstituierte Alkylgruppe, eine Alkenylgruppep eine unsubstituierte oder eine halogen-, alkyl- oder alkoxysubstituierte Phenylgruppe„ ein unsubstituierter oder haloäensubstituierter heterocyclischer 5-gliedriger Ring oder heterocyclischer 6-gliedriger Ring, der ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom enthalte R und Br Wasserstoffatome oder niedere Alkylgruppenp R ein Wasserstoffatom oder eine unsubstituierte oder halogen-j alkyl- oder alkoxysubstituierte Phenylgruppe bedeutet, ra den Wert O oder 1 und η den Wert O, 1, 2 oder 3 hat, dadurch gekennzeichnet, dass man ein N,-Acylpheny!hydrazin oder dessen Salz der Formel
co I2
BT
12
in der R und R die vorstehende Bedeutung haben, mit einer Carbonylverbindung der Formel
a4
2 'n
3 A c-
in der R , Jr» E^, m und η die vorstehende Bedeutung haben, kondensiert.
009817/1823
ι υ - 23 -
4. Verfahren zur Herstellung von l-Acyl-3-indolylalkoholen
-Vi
der Pormel
in der R1 eine niedere Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiogruppe in der.p- oder m-Stellung zur substituierten Hydrazlnogruppe, ein.Wasserstoff- oder Halogeiiatora* R ein Alkylgruppe ait | höchatene 6 G-Atonen, eine halößensubstituierte AllcylGruppe, eine Alkenyl- oder Aralky!gruppe oder ein unsubstituierter oder halogensubstituierter heterocycliseher 5-gliedriger Ring oder 6-gliedriger Ring,, der ein Stickstoff-r Sauerstoff- oder Schwefelatom enthält, oder ein unsubstituierter oder durch eine niedere Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppe oder ein Haloßenatora substituierter aromatischer Rest, und R und R* Wasserstoffatome oder niedere Alky!gruppen bedeuten, m den Wert O oder 1 und η den Viert 0, I0 2 oder 3that, d a du r eh. ge k β η η ζ ei c h η e t, dass man ein N^- Acyiphenylhydiazin oder dessen Salz der Pormel
in der R1 und R2 die vorstehende Bedeutung haben, mit einen Ketoalkohol der Pormel
00 9 8 1 77182 3
-24-' 1620Λ42
3 i
R C0CH2(CH)n(CH2)n. OH
3 4
in der R „ rf , m und η die vorstehende Bedeutung, haben, kondensiert.
5. Verfahren zur Herstellung von l-Acyl-2-phenylindol verbindungen der Formel
R8
C-
in der H eine Alkyl-, Alkoxy-, Alkylmercapto- oder Hydroxylgruppe, ein Wasserstoff- oder Halo^enaiom, R eine unsubstituierte oder durch einen niederen Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylmercaptorest oder ein Halogenatoci substituierte Pheny!gruppe, ein unsubatituierter oder halogen- oder alkylsubstituierter heterocycüscher S-^ing oder heterocyclischer 6-Ring, der ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom enthält, oder eine unsubstituierte oder halogensubstituierte Alkylgruppe oder
ο ·
Alkenylgruppe, R ein Wasserstoff atom, eine Alkyl- oder Carboxyalkylgruppe und Br eine Alkyl-» Alkoxy-, Alkylmercapto- oder Hydroxylgruppe, ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein. U^-Acylpheny!hydrazin der Formel
• BAD
Q0981?/1823
* V GO ■- ■ - '■-'■■:,■
1 2
in der R und R die vorstehende Bedeutung haben,, mit einem
Keton der Formel · ■
R CH2CO
8 Q . "■-'"- · in der R und R die vorstehende Bedeutung haben, kondensiert.
6. Verfahren zur Herstellung von 1-A.cyl ind ο lv'erb indungen nach Anspruch 1), Formel I, in der R eine niedere Alkylgruppe, die in der m- oder p-Stellung zur HydrazJncgruppe steht, eiiie Alkoxy- oder -A-lkylmercaptogruppe oder ein Halogenatom, R eine Alkylgruppe mit höchstens 6 C-Atomen, eine halogeiisubstituierte Alkylgruppe oder eine Alkenylgruppe, ein unsubstituierter oder halogensubstituierter heterocyclischer 5-gliedriger Ring oder heterocyclischer 6-gliedriger Ring, der ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom enthält, oder ein durch eine niedere Alkylgruppe oder ein Halogenatom substituierter ar ^gia ti scher Ring,
3 4 : 5
R und R Wasserstoffatome oder niedere Alkylgrüppen und R eine Mtrogruppe oder eine Gruppe der-Formel ■ ·:
·■: - ■:■■ „6 .ν. ■■■■'■ 'Λ:..' ■■ · -■:": ,
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Gl '■'
'bedeuten, in der R und R Wasserstoffatome, niedere Alkylgrup-, pen, Phenylgruppen oder Gruppen sind, die zusammen mit einem Stickstoffatom einen Ring bilden, m den Wert 0 oder 1 und η den
009817/1823 ' ^ -
Wert 1 oder 2 Hat, dadurch, gekennzeichnet, dass man ein Nn -Acylphenylhycirazin der Formel
N-IiIL
12 *
in der R und R die vorstehende Bedeutung haben, mit einer Carbonylverbindung der Formel
R4
R5G0CH2-(CH)m-(CH2)n-R5 ^ ■
3 4 5
in der R , R , R , m und η die· vorstehende Bedeutung haben, kondensiert.
7. Verfahren zur Herstellung von l-Acyl-2,3-diphenylindolverbindungen der Formel
in der R eine Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppe, ein Wasserstoff- oder Halogenatom, R eine unsubstituierte oder ' halogen-, phenyl- phenoxysubstituierte, gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffkette mit höchstens 6 C-Atomen, ein ünsubstituierter oder halogen- oder alkylsubstituierter aromatischer Ring und R und R Alkyl-, Alkoxy- oder Hydroxylgruppen, Wasserstoff- oder Halogenatome bedeuten, dadurch
009817/182 3
BAD ORIGINAL
g e k e η η ζ e i c h η e t, dass man ein Ii--Aeylphenylhydrazin der Formel
1 2
in der R und R -die vorstehende Bedeutung haben, mit einem Des oxybenzoin der Formel
R^
YA ^_
in der R und R die vorstehende Bedeutung haben, kondensiert.
8. Arzneipräparat g e k e n η ze i c h η e t durch einen Gehalt an mindestens einer 1-Acylindolverbindung nach Anspruch 1), Formel I.
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