RO109195B1 - Derivati de 3-acil-2-oxindol-1-carboxamide - Google Patents

Derivati de 3-acil-2-oxindol-1-carboxamide Download PDF

Info

Publication number
RO109195B1
RO109195B1 RO147347A RO14734788A RO109195B1 RO 109195 B1 RO109195 B1 RO 109195B1 RO 147347 A RO147347 A RO 147347A RO 14734788 A RO14734788 A RO 14734788A RO 109195 B1 RO109195 B1 RO 109195B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
structural formula
thienyl
compound according
carbon atoms
hydrogen
Prior art date
Application number
RO147347A
Other languages
English (en)
Inventor
Lawrence Alan Reiter
Thomas Charles Crawford
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of RO109195B1 publication Critical patent/RO109195B1/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Prezenta invenție se referă la derivați de 3-acil-2-oxindol-l-carboxamide, utilizați ca agenți antiiflamatori și analgezici.
Utilizarea oxindolilor ca agenți antiiflamatori a fost descrisă pentru prima dată, cu referire de 2-oxindol-3- carboxamide substituite în poziția 1 (Brevet U.S. nr. 3634453).
Se cunosc derivați de 2-oxindol-l-carboxamide având un substituent acil în poziția 3 și azotul carboxamidic substituit printr-o grupare alchil, cicloalchil, fenil sau fenil substituit, ca inhibitori ai enzimelor ciclooxigenază (CO) și lipoxigenază și utilizați ca analgezici și antiimflamatori Ia tratamentul mamiferelor (Brevet U.S. nr. 4556672).
în scopul tratamentului unor afecțiuni cronice precum artritele reumatoide și asteoartritele se cunosc derivați de 2oxindol-3-substituiți, reprezentați prin următoarea formulă structurală:
în care substituenții X, Y, R1, R2, au valori bine definite (Brevet U.S. nr. 4569942).
Prezenta invenție se referă la promedicamente antiiflamatorii cu formula generală structurală I:
în care X și Y sunt fiecare hidrogen, fluor, clor. R1 este 2 - tienil sau benzii și R este alcanoil cu 2 până la 10 atomi de carbon, cicloalchilcarbonil cu 5 până la 7 atomi de carbon, fenil - alcanoil cu 7 până la 10 atomi de carbon, clorbenzoil, metoxibenzoil tenoil, omega - alcoxicarbonil alcanoil, în care gruparea alcoxi are I până la 3 atomi de carbon și gruparea alcanoil are 3 până la 5 atomi de carbon, alcoxicarbonil cu 2 până la 10 atomi de carbon, fenoxicarbonil, 1 (-alcoxi) alchil în care gruparea acil are 1 până la 4 atomi de carbon și gruparea alchil are 2 până la 4 atomi de carbon, 1 - (alcoxicarboniloxi) - alchil în care gruparea alcoxi - are 2 până la 5 atomi de carbon și gruparea alchil are 1 până la 4 atomi de carbon, alchil cu 1 până la 3 atomi de carbon, alchil sulfonil cu 1 până la 3 atomi de carbon, metilfenilsulfonil sau dialchilfosfonat, în care fiecare grupare alchil are 1 până la 3 atomi de carbon.
Avantajele prezentei invenții constau în faptul că prin folosirea acestor eteri sau esteri de 2 - oxindol - carboxamide se evită expunerea traectului gastrointestinal la acțiunea medicamentelor antiinflamatorii acide care dau complicații gastrointestinale prin reacțiile adverse pe care le provoacă.
Dintre derivați, conform prezentei invenții, sunt preferați compușii cu formula generală I, în care R' este 2 - tienil, X este clor, Y este hidrogen și R este alcanoil cu 2 până la 10 atomi de carbon. în această grupă se preferă compușii în care R este acetil, propionil și izo- butiril.
O a doua grupă preferată de compuși, cu formula generală I, este cea în care R1 este 2 - tienil, X este clor, Y este hidrogen și R este fenilalcanoil cu 7 până la 10 atomi de carbon. Deosebit de preferat în această grupă este compusul în care R este fenilacetil.
A treia grupă preferată de compuși cu formula generală I, este cea în care R1 este 2 - tienil, X este clor, Y este hidrogen și R este omega - alcoxicarbonilalcanoil, grupa alcoxi având 1 până la 3 atomi de carbon și grupa alcanoil având 3 până la 5 atomi de carbon. Deosebit de preferat în această grupă este compusul în care R este omega - etoxicarbonilpropionil.
A patra grupă de compuși preferați, cu formula generală I, este cea în care R1 este 2 - tienil, X este clor, Y este hidrogen și R este alcoxicarbonil cu 2 până la 10 atomi de carbon. Deosebit de preferați în această grupă sunt compușii în care R este metoxicarbonil, etoxicarbonil și n hexoxicarbonil.
A cincea grupă de compuși preferați, cu formula generală I, este cea în care R1 este 2 - tienil, X este clor, Y este hidrogen și R este I - (alcoxicarboniloxi) alchil, grupa alcoxi având 2 până la 5 atomi de carbon și grupa alchil având 1 până la 4 atomi de carbon. Deosebit de preferat în această grupă este compusul în care R este 1 - (etoxicarboniloxi) - etil.
A șasea grupă preferată de compuși, cu formula generală I, este cea în care R1 este 2 - tienil, X este clor, Y este hidrogen și R este alchilsulfonil cu 1 la 3 atomi de carbon. Deosebit de preferat în această grupă este compusul în care R este metilsulfonil.
A șaptea grupă de compuși preferați, cu formula generală I, este cea în care R1 este 2 - tienil, X este fluor, Y este clor și R este alcanoil cu 2 până la 10 atomi de carbon. Deosebit de preferați în această grupă sunt compușii în care R este acetil, propionil și izo-butiril.
A opta grupă de compuși preferați, cu formula generală I, este cea în care R1 este 2 - tienil, X este fluor, Y este clor și R este alcoxicarbonil cu 2 până la 10 atomi de carbon. Deosebit de preferați în această grupă sunt compușii în care R este metoxicarbonil, etoxicarbonil și n hexoxicarbonil.
A noua grupă preferată de compuși, cu formula generală I, este cea în care R1 este benzii, X este hidrogen, Y este fluor și R este alcanoil cu 2 până la 10 atomi de carbon. Deosebit de preferat în această grupă este compusul în care R este acetil.
A zecea grupă de compuși preferați, cu formula generală I. este cea în care R1 este benzii, X este hidrogen, Y este fluor și R este alcoxicarbonil cu 2 până la 10 atomi de carbon. Deosebit de preferat în această grupă este compusul în care R este metoxicarbonil.
Compușii care formează prezenta invenție se utilizează la tratarea inflamației la mamifere, printr-o metodă care constă în administrarea mamiferului respectiv, a unei cantități eficiente antiinflamatorii de compus selectat din cei cu formula generală I.
Eterii și esterii enolici din prezenta invenție nu sunt acizi enolici așa cum sunt compușii de bază și manifestă o iritare gastrică redusă când sunt comparați cu acești compuși de bază.
Termenul promedicament” se referă la compuși care sunt precursori ai medicamentelor, care în urma administrării și absorbției, eliberează medicamentul in vivo printrun proces metabolic.
Se poate utiliza oricare dintre căile de administrare uzuale a compușilor, conform invenției, dar calea de administrare preferată este cea orală. După absorbția gastrointestinală, compușii confonn invenției, sunt hidrolizați in vivo la compuși corespunzători, cu formula generală I, în care R este hidrogen, sau la o sare a sa. întrucât promedicamentele din această invenție nu sunt acizi enolici, expunerea tractului gastrointestinal la compusul de bază acid este astfel redusă la minimum. în plus, întrucât s-au observat complicații gastrointestinale ca reacție adversă principală la medicamentele antiinflamatorii acide nesteroidice, compușii I conform invenției, au un avantaj deosebit față de compușii enolici de bază. [Del Favero SIDE Effects of Drugs Annual 7, Dukes and Elis Eds! Excerpta Medica Amsterdam, 1983, p. 104 - 115].
în procesul de transformare a 3 - acil 2 - oxindol - 1 - carboxiamidelor la compuși cu formula generală I, substituenții de la legătura dublă exociclică din poziția 3 pot fi și, anti sau un amestec al ambilor. Astfel, compușii cu structurile:
sau amestecurile acestora sunt reprezentate sub forma:
Toate formele acestor izomeri reprezintă compuși ai prezentei invenții.
Există două metode întrebuințate în sinteza compușilor conform prezentei invenții: prima metodă constă în tratarea unei soluții de 3 - acil - 2 - oxindol - 1 carboxamidă corespunzătoare și o cantitate echimoleculară de trietilamină întrun solvent de reacție inert cum este cloroformul, la 0°C, cu o cantitate echimoleculară plus un mic exces de clorură acidă, cloroformiat, sare de oxoniu sau agent de alchilare necesare. Amestecul de reacție se lasă să se încălzească la temperatura camerei la care rămâne circa 2 - 3 h. Dacă oxindolul inițial nu a reacționat complet, amestecul se răcește la 0°C, se adaugă un plus de agent de acilare sau de alchilare și procedeul se repetă până când tot oxindolul inițial s-a consumat.
Produsul este izolat din solventul de reacție după ce s-a spălat cu acid clorhidric 1 N, urmat de o extracție cu soluție saturată de bicarbonat de sodiu. Produsul rezidual, care rămâne după ce solventul a fost îndepărtat în vid, se purifică prin recristalizare sau cromatografie.
Al doilea procedeu, util la prepararea compușilor, conform prezentei invenții, constă în contactarea, într-un solvent anhidru inert pentru reacție cum este acetona, 5 a 3 - acil - 2 - oxindol - 1 - carboxamidei corespunzătoare cu alfa - cloralchilcarbonatul necesar, luat în exces molar de trei ori, cu iodură de sodiu în exces molar de cinci ori și cu carbonat de potasiu anhidru 10 în exces molar de două ori și încălzirea acestui amestec de reacție la reflux timp de 16 h.
Amestecul de reacție se diluează cu apă și produsul se extrage cu un solvent nemis15 cibil cu apa, cum sunt dietileterul sau cloroformul. Prin concentrarea solventului care conține produsul se obține materialul brut, care se poate purifica prin recristalizare și/sau cromatografiere.
3-acil-2-oxindol-l-carboxamidele necesare ca materii prime se pot obține prin metode bine cunoscute de specialiști; ca de exemplu, referințele pentru acești compuși citate mai sus. Ceillalți reactivi inițiali 25 menționați mai sus se găsesc în comerț sau se prepară prin metode bine cunoscute.
Promedicamentele cu formula generală I, au activitate anti-inflamatorie și analgezică care se evaluează prin metodele cunoscute, 30 cum sunt testul edemului la laba de șobolan, testul artritei induse cu adjuvant la șobolan sau testul de scriere indus la șoareci cu fenilbenzochinonă, așa cum s-au întrebuințat anterior la evaluarea în cazul 35 compușilor de bază și s-a descris în referințele citate mai sus și în alte materiale din literatură; [C.A. Winter „Progress in Drug Research“, editată de E. Jucker, Birkhauser Verlag, Basel, voi. 10, 1966, pp. 139-192]. 40 în comparație cu 3-aciI-2-oxindol-I-carboxamidele de bază, noile promedicamente, cu formula generală I, se constată că au o abilitate scăzută de a inhiba sinteza prostaglandinei din acidul arahidonic în testele 45 efectuate prin modificarea metodei lui T.J. Carty și alții, Prostaglandins, 19,pp. 51-59 (1980). în procedeul modificat, culturile de celule leucemice bazofile de șobolan (REL -1), preparate prin metoda lui Jakschik și alții, (idem), 16, p.733 (1978), se întrebuințează în locul fibroblastelor de șoarece (MC5 - 5) și a culturilor de celule sinoviale de iepure. Astfel, compușii conform invenției, se dovedesc a fi relativ inactivi ca agenți antiinflamatori, dar ei creează un compus antiiflamator activ în timpul hidrolizei in vivo. întrucât compușii cu formula I nu sunt acizi enolici și se cunoaște faptul că hidroliza are loc după ce promedicamentul părășește stomacul, ei vor reduce în mare măsură iritația gastrică provocată de administrarea orală a compușilor enolici de bază.
Bazat pe cantități molare, promedicamentele, conform invenției, se dozează în general la aceleași cantități și cu aceeași frecvență ca și 3-acil-2-oxindol-l-carboxamidele de bază cunoscute, din care sunt derivate. însă natura ne-enolică a prezenților compuși va permite în general doze orale mai mari tolerate, atunci când sunt necesare astfel de doze mărite în combaterea durerii și a inflamației.
Promedicamentele, conform invenției, se formulează în același fel și se administrează pe aceleași căi ca și compușii de bază cunoscuți, așa cum este descris în referințele citate mai sus. Calea de administrarte este cea orală, ceea ce conferă un avantaj deosebit naturii ne-enolice a prezenților compuși.
Se dau, în continuare, 46 exemple de realizare a invenției, caru nu sunt limitative.
Exemplul 1. Procedeele generale
Metoda A. La un nămol de 3-acil-2oxindol-l-carboxamidă în cloroform se adaugă o cantitate echimoleculară de trietilamină. Soluția obținută se răcește la 0°C și i se adaugă în mic exces molar clorură acidă, cloroformiatul. sarea de oxoniu sau agentul de alchilare corespun8 zător. După agitare timp de 2 h. la 0°C și apoi la temperatura camerei încă 2 h, dacă 3-acil-2-oxindol-l-carboxamida nu s-a consumat în totalitate, atunci amestecul se răcește din nou la 0°C și se mai adaugă o nouă cantitate de clorură acidă, cloroformiat sau sare de oxoniu la acest amestec, care se agită la 0°C, timp de 2 h și apoi la temperatura camerei alte două ore. Acest procedeu se poate repeta în scopul de a ne asigura că s-a consumat complet 3-aciloxindol-l-carboxamida. După terminarea reacției, amestecul se filtrează și filtratul se spală de două ori cu acid clorhidric 1 N și de două ori cu soluția saturată de bicarbonat de sodiu. Stratul organic se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează și se concentrează în vid. Produsul obținut se purifică prin recristalizare sau prin cromatografie.
Metoda B. Un amestec de 3-acil-2-oxindol-1-carboxamidă, de trei ori exces molar de alfa-cloralchil sau -alfa-clor(aralchil) carbonat corespunzător, de cinci ori exces molar de iodură de sodiu și de două ori exces molar de carbonat de potasiu anhidru (uscat la vid înaintat la 165°C, timp de o oră) în acetonă (uscată pe site moleculare), se refluxează timp de 16 h. Amestecul răcit este apoi diluat cu apă și se extrage cu eter. Extractele eterice combinate se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează și filtratul se concentrează în vid. Produsul brut obținut se purifică prin cromatografie și/sau recristalizare.
Exemplul 2. Urmând procedeul indicat și începând cu reactivii necesari, se prepară promedicamentele indicate mai jos cu formula:
o^c^nh2
Esteri
1) (R= -COCH,) - metoda A: randament 53% după recristalizare din 2propanol; punct de topire 173 ... 176°C; spectrul de masă m/e (intensitate relativă) M+, 362 (1,0), 322 (44,2), 320 (11,0), 296 (1.8) , 279 (18,2), 277 (44,4), 248 (10,6), 195 (77,7), 193 (100), 185 (12,3), 165 (13.4) , 137 (42,8), 111 (88,2), 102 (20,0). 83 (23,9);
H'-RMN(CDC13) delta 2,39, 2,53 (3H,2s),
5.31 (IH. brs), 7.2 - 7,35 (2H, m), 7.48, 7.55 (IH. 2d, J= 2.1 Hz), 7,6 - 8,3 (3H,
m), 8,54 (1H, br s).
Rezultatul analizei pentru ClftH||CIN2 O4S (362,79)
- calculat %: C=52,97; H=3,06; N= =7,72;
- găsit %: C=52,91, H=2,95; N=7,97.
2) . (R= -COCH2CH3) - metoda A: randament 18% după recristalizare din 2propanol; punct de topire 183 ... 185°C; spectrul de masă m/e (intensitate relativă) M+, 378, 376 (1, 1,2), 333 (0,7), 322 (6.4) , 320 (18,4), 279 (17,8), 277 (44,3). 250 (2,3), 248 (9,0), 195 (27,0), 193 (100), 137 (7,8), 111 (24,1), 57 (30,0); RMN-H1 (d6-Me2SO) delta 1,0 - 1,3 (3H,m), 2,7 - 3,0 (2H,q, J=7,5 Hz), 6,9 7,6 (3H,m), 7,9 - 8,4 (5H,m).
Analiza pentru C|7H]3C1N2O4S (376,68):
- calculat %: C=54,18; H=3,48; N= =7,4;
- găsit %: C=53,86, H=3,33; N=7,28.
3) . (R= -CO(CH2)5CH3) - metoda A: randament 29% după recristalizare din 2propanol; punct de topire 189 ... 190°C; spectrul de masă m/e (intensitate relativă) M+, 432 (0,8), 322 (13,8), 320 (37,5), 279 (34.8) , 277 (87,0), 250 (5,0), 248 (17.3). 195 (26,6), 193 (100);
RMN-H1 (CDC1,) delta 0,95 (3H, m),
1.32 - 1,55 (6H, m), 1,85 (2H, pentet, J=8Hz), 2,83 (2H, t, J= 8Hz), 5,35 (IH, br s), 7,25 (IH, m), 7,32 (IH, m,), 7,60 io (IH, d), 7,72 (IH, m), 8,27 (IH, m), 8,31 (IH, d, J= 10 Hz), 8,62 (H, br s).
Analiza pentru C22H21C1N2O4S (432,91):
- calculat %: C= 58,26; H=4,89; N=6,47;
- găsit %: C= 58,18, H=4,87; N=6,42.
4) . (R= -CO(CH2)8CH3) - metoda A; randament 8% după recristalizare din 2propanol; punct de topire 120 ... 122°C; spectrul de masă m/e (intensitate relativă) M+. 431 (1). 322 (2,9). 320 (8,6), 279 (16,8), 277 (42,8), 262 (0,9). 260 (2.1). 250 (2.4) , 248 (9,0), 195 (26,4). 193 (100), 155 (7.4) . 137 (6,3), I 1 1 (18,2);
RMN-H1 (d6-DMSO) delta 0.87 (3H. s), 1,330 (13 H, br s), 1,50 (iH,m), 1,65 (lH.m), 2,20 (IH, t, J= 7,2 Hz), 2,70 (IH, t. J= 7,3 Hz), 7,1 - 8,5 (H, m).
Analiza pentru C24H27C1N2O4S (474,75):
- calculat %: C=60,68; H=5,73; N=5,9;
- găsit %: C=60,64, H=5,76; N=5,88.
5) . (R= -COCH(CH,)2) - metoda A: randament 37% după recristalizare din 2propanol; punct de topire 189...191°C; spectrul de masă m/e (intensitate relativă) M+, 392, 390 (1,2, 5,5), 322, 320 (11,7, 30,2), 279, 277 (19,2, 48,7), 250, 248 (4,6, 15,5), 195, 193 (28,7, 100); RMN-H1 (CDClj) delta 1,35 (3H, d, J= 8 Hz, izomer A), 1,45 (3H, d, J= 8 Hz, izomer B), 2,93 (IH, septet, J= 8 Hz, izomer A), 3,05 (IH, septet, J= 8 Hz, izomer B), 5,38 (IH, br s, izomer A), 5,45 (IH, br s, izomer B), 7,2 -
7,4 (2H, m), 7,54 (IH, d), 7,7 - 7,8 (2H, m), 8,2 - 8,3 (IH, m), 8,48 (IH, br s, izomer B), 8,55 (IH, br s, izomer A) (notă: raportul între izomerii A și B este de aproximativ 80 : 20). Greutatea moleculară exactă calculată pentru C18Ht5ClN2O4S este 390,0449 și găsită este 390,0462.
6) . (R= -COC(CH3)3) - metoda A: randament 51% după recristalizare din 2propanol; punct de topire 198 ... 200°C; spectrul de masă m/e (intensitate relativă) M+, 404 (0,3), 320 (2,4), 277 (22,0), 259 (1.1) , 248 (8,3), 193 (66,6), 137 (6,6), 111 (19.1) , 102 (2,4), 85 (21,1), 57 (100);
RMN-H1 (CDCI,) delta 1,39 (9H, s), 5,47 (IH, br s), 7,23 (2H, m), 7,50 (IH, d, J=2.2 Hz), 7,71 (IH, dd, J=l,l, 5,0 Hz), 7,77 (IH, dd, J=l,l, 3,8 Hz), 8.25 (IH, d, J=8,8 Hz), 8,57 (IH, br s). Greutatea moleculară 404,85.
Analiza pentru C19H17C1N2O4S:
- calculat %: C=56,36; H=4,23; N= =6,92;
- găsit %: C=56,05, H=4.23; N=6,86.
7) . (R= -CO(ciclohexil)) - metoda A: randament 10% după recristalizare din 2propanol; punct de topire 189 ... 190°C; spectrul de masă m/e (intensitate relativă) M+. 4.30 (0,7), 381 (1), 322 (2.3), 320 (6,
5), 279 (8,0), 277 (19,8). 195 (16,3), 193 (60,0), I I I (67,1), 83 (100), 55 (25,8); RMN-H1 (d6-DMSO) delta 1,05 - 1,70 (I IH, set de m), 6,95 - 7,10 (IH, m). 7,18 (IH, t, J=4,4 Hz), 7,31 (IH. dd, J=2,2, 8,8 Hz), 7,4 (IH, rn), 7,70 - 8,15 (4H, set de m); greutate moleculară 429,72.
Analiza pentru C2|HI9C1N2O4S:
- calculat %: C=58,53; H=4,44; N= =6,50;
- găsit %. C=58,34, H=4,32; N=6,43.
8) . (R= -COPh) - metoda A: randament 44% după recristalizare din acid acetic; punct de topire 228 ... 230°C; spectrul de masă m/e (intensitate relativă) M+, 424 (3,0), 381 (1,9), 277 (3,9), 260 (6,9), 248 (10,2), 232 (0,9), 212 (2,3), 185 (4,7), 168 (24,1), 140 (6,5), 105 (10), 77 (27,1); RMN-H1 (CDCI,) delta 5,55 (IH, br s), 7,30 (3H, m), 7,55 (3H. m), 7,65 (IH, m), 7,74 (IH, dd. J= 1,0, 5,0 Hz), 7,84 (IH, dd, J=1,0, 3,8 Hz), 8,2 - 8.3 (3H, m), 8,45 (IH, br s).
Analiza pentru C2|HI3CIN2O4S.H2O (442,87):
- calculat %: C=56,95; H=3,41; N= =6,32;
- găsit %: C=57,24, H=3,08; N=6,09.
9) . (R= -COCH2Ph) - metoda A: randament 3% după filtrare prin silicagel (10 : 90 metanol / cloroform) și două recristali- zări din 2-propanol; punct de topire 207 ... 208°C; spectrul de masă m/e (intensitate relativă) M+, 438 (1), 395 (1), 322 (9,6), 320 (26,4), 279 (17,1), 277 (43,1), 195 (14.6) . 193 (54,3), 91 (100);
RMN-H1 (CDCl,/d6-DMSO) delta 3,96 (2H, s), 6,20 (IH, br s), 7,02 (IH, dd, J=4,0, 5,1 Hz), 7,15 (IH, dd, J=2.2, 8,8 Hz), 7,3 - 7,4 (6H, m), 7,57 (IH, dd, J=l,2, 5,1 Hz), 7,90 (1H. dd, J= 1,2, 4,0 Hz), 8.15 (1H, d, J=8.8 Hz). 8,30 (IH, br s); greutate moleculară 438.87.
Analiza pentru Ci2HI5CIN,O4S:
- calculat %: C=60,20; H=3.45; N=6.38;
- găsit %: C=60,53; H=3.38; N=6.18.
10) . (R = -CO(CH2),Ph) - metoda A: randament 13% după recristalizare din 2propanol; punct de topire I68...I71°C; spectrul de masă m/e (intensitate relativă) M+, neobservat, 423 (1), 322 (1,0), 320 (2,9). 279 (10,2), 277 (25,7). 250(1,5), 248 (5.6) , 195 (26,7), 193 (100), 158 (0,7), 147 (72,1), 91 (99,5);
RMN - H1 (DMSO - d6) delta 1,75 - 2,05 (2H, m), 2,22 (IH, t, J=7,4 Hz), 2,55 - 3,00 (3H, m), 6,90 - 7,65 (9H, m), 7,85 - 8,50 (4H, m);
Analiza pentru C24HI9C1N2O4S (466,75):
- calculat %: C=61,73; H=4,10; N=5,9;
- găsit %: C=61,74; H=4,02; N=5,89.
11) . (R = -CO(3-Cl-Ph) - metoda A: randament 26 % după recristalizare din 2propanol / dimetilformamidă; punct de topire 21O...218°C; spectrul de masă m/e (intensitate relativă) M+, 460, 458 (0,5, 0,6), 279 (1,5), 277 (3,9), 250 (0,9), 248 (2,8), 195 (1,3), 193 (4,6), 141 (43,0), 139 (100), 113 (8,8), 111 (32,8);
RMN - H1 (CDCI,) delta 5,28 (IH, br s),
7.25 (2H, m), 7,51 (2H, m). 7,72 (IH, m), 7,74 (IH, dd, J=l,l, 5,0 Hz), 7,84 (IH, dd, J=l.l, 3,8 Hz), 8,07 (IH, m), 8.16 (IH, m), 8,27 (IH, d, J=8,8 Hz), 8,41 (IH, br s); greutate moleculară 459,29.
Analiza pentru C2IHI2C12N,O4S:
- calculat %: C=54,91; H=2,63; N=6,10;
- găsit %: C=54,85; H=2,59; N=6,04.
12) . (R - -CO(4-CH,O-Ph) - metoda A: randament 11% după filtrare prin silicagel (5:95 metanol / cloroform) și recristalizare din 2-propanol; punct de topire
198...199°C; spectrul de masă m/e (intensitate relativă) M+, 454 (0,3), 411 (0,3), 279 (0,3), 277 (0,6), 250 (1,3), 248 (4,2), 195 (1,1), 193 (4,0), 135 (100);
RMN - H'(CDC1,) delta 4.05, 4,10 (3H, 2s), 5,35, 5,46 (IH, 2 br s), 7,15 (2H, m),
7,40 (3H. in), 7,68 (IH, d, J=2,1 Hz), 7,86 (IH, dd. J= 1.1, 5,0 Hz), 7,97 (IH, dd, J=l,l, 3,8 Hz). 8,29 (IH. m), 8,41 (IH. m), 8.60, 8,77 (IH, 2 br s); greutate moleculară 454,87.
Analiza pentru C,2HI5C1N2O,S:
- calculat %: 058,09: H=3,32; N= =6,16;
- găsit %: C=57.99; H=3,22; N=6,07.
13) . (R = - CO(2-tienil) - metoda A: randament 16% după ce s-a cromatografiat de două ori (prima oară cu cloroform ca eluent; a doua oară cu metanol / cloroform 0,5 : 99,5): punct de topire 220... 222°C; spectrul de masă m/e (intensitate relativă) M+, 432. 430 (0,4, 1,1), 389 (0,4), 387 (0,7), 279 (0,6), 277 (1,7), 113 (5,1), 111 (100);
RMN - H'(DMSO - d6) delta 7,3 - 7,5 (4H, m), 7,8 - 8,4 (7H, m). Greutatea moleculară calculată exact pentru C19HUC1N2O4S2: 429,9849, găsită: 429,9825.
(R = - COCH,CH2COOC2H5) - metoda A: randament 72% după recristalizare din 2-propanol; punct de topire 132,..140°C; spectrul de masă m/e (intensitate relativă) M+, 448 (1). 405 (1). 360 (1 1), 305 (1,3), 303 (3,7). 279 (2,4), 277 (6,4), 195 (8,9). 193 (32,9). 129 (100), 111 (12,6), 101 (74,3);
RMN - H'(DMSO - d6) deita 1,15 (3H, m), 2,5 (2H, m), 2,55 - 3,2 (2H, set complex de m). 4,05 (2H, m), 6,90 - 7.45 (3H, set complex de m), 7,70 (IH, m,).
7,85 - 8,45 (4H, set complex de m).
Analiza pentru C20H|7ClN2O6 (448,87):
- calculat % : C=53,51; H=3,82; N=6,24;
- găsit %: C=53,49; H=3,70; N=6,23.
Carbonați
14) . (R = - COOCH,) - metoda A: randament 29% după recristalizare din 2-propanol / cloroform; punct de topire 180°C cu înmuiere și topirea la 200°C; spectrul de masă m/e (intensitatea relativă) M+, 380, 378 (8,5. 23.8). 337 (7.2), 335 (21,2), 293 (17.3) . 291 (39,8), 250 (28.3), 248 (100). 195 (24,9). 193 (86.2), 111 (88,6);
RMN - H'(DMSO - d6) delta 3,90, 3,95 (3H, 2s), 7,3 - 7.5 (3H, m), 7,95 - 8,05 (2H, m), 8.15 - 8,25 (3H, m); greutatea moleculară 378.22.
Analiza pentru ϋ^Η^ΟΝτΟ^:
- calculat %: C=50,73; H=2,93; N=7,39;
- găsit %: C=50,84; H=2,93; N=7,34.
15) . (R = - COOCH2CH,) - metoda A: randament 24% după recristalizare din 2 propanol; punct de topire 170...175°C; spectrul de masă m/e (intensitate relativă) M+, 392 (1,0), 320 (1,2), 305 (3,9), 277 (22,5), 259 (2,6), 248 (17,0), 193 (100), 185 (7,2), 165 (4,0), 111 (18,8);
RMN - H'(CDC13) delta 1,42 (3H, t, J=7,l Hz), 4,39 (2H, q, J=7,1 Hz), 5,41 (IH, br s),
7,25 (2H, m), 7,48, 7,66 (IH, 2d, J = 2,1 și 2,2 Hz), 7,75 (IH, m), 8,25 (2H, m), 8,57 (1H, br s); greutate moleculară 392,79. Analiza pentru ChH)3CIN2OsS:
- calculat %: C=51,98; H=3,34; N=7,13;
- găsit %: C=51,90; H=3,26; N=6,92.
16) . (R = -COOCH(CH3)2)-metoda A: randament 37% după recristalizare din 2propanol; punct de topire 185...186°C; spectrul de masă m/e (intensitate relativă) M+, 322, 320 (1,8, 6,5), 303 (1,6), 279 (15,2), 277 (41,3), 250 (2,2), 248 (8,5), 193 (100), 167 (1,7), 165 (2,6), 139 (1,3), 137 (4.3) , 111 (12,4), 102 (8,0);
RMN-H'(DMSO-d6) delta 1,34, 1,37 (6H,
2s),5,00 (IH, heptet, J=6,2Hz), 7,35 (IH, t,
J=4,3 Hz), 7.50 (IH, dd, J=8,7 Hz), 7,55 (1Η, m), 7,96, 8.05 (2H,2 br s), 8,17 (2H, m), 8,25 (1H, m).
Analiza pentru C]8H|SCIN2O5S (406,69):
- calculat %: C=53,14; H=3,72; N= =6,89;
- găsit %: 052,93; H=3,65; N=6,82.
17) . (R = -COO(CH2)5CH,)-metoda A: randament 39% după recristalizare din 2propanol; punct de topire 11O...144UC; spectrul de masă m/e (intensitate relativă) M+, 448 (0,3). 405 (1), 322 (1,7), 320 (4,5), 279 (15.9). 277 (39,9), 195 (29,8), 193 (100). 1 1 1 (14,8);
RMN-H'(DMSO-d6) delta 0,85 (3Hr, br t, J=6,6 Hz), 1,3 (6H, m), 1,6 (2H, m) 4,35 (2H, t, J=6,2 Hz), 7,35 (1H, t, J=4,3 Hz),
7.4 - 7,55 (2H. m). 7,95-8,05 (2H, m), 8,15-8,25 (3H. m); greutatea moleculară 448,91.
Analiza pentru Ο^Η,,ΟΝ,Ο,Ξ:
- calculat %: 056.18; H=4,72; N= =6,24;
- găsit %: 056,11; H=4,60; N=6,I6.
18) . (R = -COO(CH2)8CH3) - metoda A: randament 21% după recristalizare din 2-propanol; punct de topire 118...120°C; spectrul de masă m/e (intensitate relativă) M+, 490 (0,6), 368 (0,5), 322 (4,9), 320 (2,2), 279 (32,6). 277 (79,3), 250 (4,9), 248 (16,1), 195 (28,5), 193 (100);
RMN -H'(CDC15) delta 0,89 (3H, m), 1,2-
1.5 (12H, m), 1.76 (2H. m), 4,34 (2H, t, J=6,6 Hz), 5,33 (1H, br s), 7,24 (1H, m),
7,32 (1H, dd, J=2,2, 8.8 Hz), 7,68 (1H, d,J=2,l Hz), 7,74 (1H. dd, J=l,2, 5,1 Hz),
8,20 (1H, dd, J=l .2, 4.0 Hz), 8,29 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,58 (1H, br s); greutate moleculară 490,99.
Analiza pentru C24H22C1N2O5S:
- calculat %: 058.71; H=5,54; N= =5,71;
- găsit %: 058,87; H=5,48; N=5,64.
19) . (R = -COOPh) - metoda A: randament 8% după recristalizare din 2propanol; punct de topire 212...214°C; spectrul de masă m/e (intensitate relativă)
M+, 442, 440(1,7 5,7). 399 (4.4), 397 (9,7), 355 (1), 354 (1), 353 (2,9), 352 (1,7), 338 (1), 3 6 (2,6), 250 (13.4), 248 (44,3), 234 (9,7), 232 (24,0), 195 (8.1). 193 (27,7), 1 I I (100);
RMN - H' (CDC1,) delta 5,90 (lH.br s), 7,1 - 7,4 (7H, m), 7,74 (2H, m), 8.22 (2H, m), 8,39 (1H, br s); greutate moleculară 440,84. Analiza pentru C2IHhC1NiO5S;
- calculat %: 057.21; H=2.97; N=6,36;
- găsit %: 056,99; H=2.98; N=6,38.
Acefal - esteri
20) . (R = -CH(CH3)OCOCH,) - metoda A, cu excepția faptului că în amestecul de reacție se mai introduce și azotat de argint (1 echivalent molar) și că amestecul de reacție se reflusează timp de 24 ore; randament 9% după purificare de două ori prin cromatografie rapidă (prima oară eluent metanol/cloroform 1:99, a doua oară metanol/cloroform 0,5:99,5) și recristalizarea din ciclohexan / acetat de etil; punct de topire
I75...18O°C; spectrul de masă m/e (intensitatea relativă) M+, 408, 406 (1, 1), 364 (2,9), 362 (1,2), 322 (12,1), 320 (40,2), 279 (25,8), 277 (62,6), 195 (43,3), 193 (100); RMN - H‘(CDC13) delta 1,70 (3H. d, J=5,4 Hz), 1,94 (3H, s), 5,16 (1H, br s), 6,31 (1H, q, J=5,4 Hz), 7,23 (1H, dd, J=3,9 5,2 Hz), 7,27 (1H, d, J=2,2 Hz), 7,52 (1H, dd, 1,2, 3,7 Hz), 7,69 (1H, dd, J=1,1 5,1 Hz), 7,98 (1H, d, J=2,2 Hz), 8,21 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,47 (1H, br s); greutatea moleculară 406,83.
Analiza pentru C18Hi5C1N2O5S:
- calculat %: 053,14; H=3.72, N=6,89;
- găsit %: 053,40; H=3,61; N=6,85.
Acetal- carbonați
21) . (R = - CH(CH,) OCOOCH2CH3) metoda B: randament 32% după cromatografie rapidă (acetat de etil / hexan 25 : 75) și recristalizare din 2-propanol; punct de topire 159...162°C; spectrul de masă m/e (intensitate relativă) M+, 438, 436 (1, 1,0), 393 (1,0), 322 (1,9), 320 (5,3). 307 (2,0), 305 (6,3), 279 (9,9), 277 (26,9), 195 (42,5),
193 (100);
RMN - H'(CDC13) delta 1,21 (3H, t. J=7,l Hz), 1,73 (3H, d, J=5,3 Hz). 4,10 (2H, q, J=5,3 Hz), 5,19 (IH, br s), 7,26 (2H, m), 7,52 (IH, dd, J= 1,1, 3,7 Hz), 7,71 (IH, dd, J=l, 1 5,0 Hz), 7,97 (IH, d, J=2,2 Hz), 8,22 (IH, d, J=8,8 Hz), 8,47 (lH.br s). Analiza pentru Cl9Hl7ClN2OftS (436,86):
- calculat %: C=52,23; H=3,92; N= =6,41;
- găsit %: C=52,57; H=4,44; N=6,03.
22) . (R = -CH(CH3)OCOOC(CH,)3) metoda B: randament 25% după cromatografie rapidă (acetat de etil / hexan 25 : 75) și recristalizare din 2-propanol; punct de topire 184...187°C; spectrul de masă m/e (intensitate relativă) M+. 347 (0.8), 322 (4,1), 320 (2,0), 279 (16,2), 277 (53,8), 196 (11,3), 195 (34,5). 194 (13.3), 193 (100);
RMN - H'(CDCI3) delta 1,33 (9H, s). 1,71 (2H, d, J=5,4 Hz). 5,21 (IH, br s), 6,14 (IH, q, J=5,2 Hz), 7,26 (2H, m), 7.54 (IH, dd, J=l,2 3,7 Hz), 7,70 (IH. dd, J=l,2 5,0 Hz), 8,00 (IH, d, J=2,2 Hz),
8,21 (IH, d, J=8,7 Hz), 8,49 (IH br s); greutate moleculară 464,91.
Analiza pentru C21H21C1N2O6S:
- calculat %: C=54,25; H=4,55; N= =6,03;
- găsit %: C=54,38; H=4,58; N=6,09.
23) . (R = -CH(CH3)OCOOCH2Ph) metoda B: randament 11 % după cromatografie rapidă (acetat de etil / hexan 25 : 75) și recristalizare din acetat de etil / hexan; punct de topire 14O...145°C. se înmoaie la 130°C; spectrul de masă m/e (intensitate relativă) M+, 498 (1), 455 (1,0), 410 (1,0), 195 (10,3), 193 (32,2), 111 (62,9), 91 (100);
RMN - H'(CDC1,) delta 1,72 (3H, d. J=5 Hz), 5,00 (IH, d, J=11 Hz), 5,04 (IH, d, J=11 Hz), 5,28 (IH, br s), 6,20 (IH, q, J=5 Hz), 7,1 - 7,3 (7H, m), 7.44 (IH, m), 7,61 (IH, m), 7,93 (IH, d, J=2 Hz), 8,20 (IH, d, J=9 Hz), 8,40 (IH, br s); greutate moleculară 498,92.
Analiza pentru C24H19C1N2O6S:
- calculat %: C=57,77; H=3,84; N=5.62;
- găsit %: C=57,78; H=3.80; N=5.59.
Eteri
24) . (R = - CH3) - metoda A folosind tetrafluoroborat de trimetiloxoniu; randament 27 % după recristalizare din 2propanol; punct de topire 186... 188°C; spectrul de masă m/e (intensitate relativă) M+, 335 (2,0), 334 (4,7), 291 (29,7), 277 (18.0), 260 (21,7), 248 (12,6), 193 (10,0), 185 (14,5). 157 (8,7). I 1 1 (52,5);
RMN - H1 (CDCI,) delta 3,88 (3H, s), 5.25 (IH, br s), 7,27 (3H. m), 7,69 (1H, d. J=5.7 Hz), 7,88 (lH,d, J=2.2 Hz), 8,21 (IH, d, J=8,7 Hz), 8,49 (IH, br s); greutatea moleculară 334,76
Analiza pentru C15HhCIN2O3S:
- calculat %: C=53,8; H=3,31; N=8,37;
- găsit %: C=54, 15; H=3,48; N=8,10.
25) . (R = - CH,CH3) - metoda A: utilizând tetrafluoroborat de trietiloxoniu; randament 22 % după recristalizare din 2propanol; punct de topire 202...205°C; spectrul de masă m/e (intensitate relativă) M+, 350, 348 (1,5 4,6), 320 (1), 307 (7,3), 305 (19,6), 250 (2,2), 248 (7,4), 195 (27,0), 193 (100), 187 (1,2), 185 (4,7), 167 (1,3), 165 (3,2), 139 (2,8), 137 (8,1), 111 (24,0); RMN - H1 (DMSO-d6) delta 1,40 (3H,t, J= 7,0 Hz), 4,15 (2H, q, J = 7,0 Hz), 7,30 (IH, m). 7,35 (IH, dd, J=2,3, 8,7), 7,50 (IH. m), 7,65 (IH, s), 7,90 (IH, d, J=2,3 Hz), 8,00 (IH, dd, J=l,0 5,0 Hz), 8,05 (IH, s), 8,15 (IH, d, J=8,7 Hz); greutate moleculară 348,67
Analiza pentru C16H13CIN2O3S:
- calculat %: C=55,09; H=3,76; N=8,03;
- găsit %: C=54,87; H=3,62; N=7,79.
Sulfonați
26) . (R= -SO2CH3) - metoda A: randament 4% după ce s-a filtrat de două ori prin silicagel (metanol/cloroform 5:95) și după recristalizare din 2-propanol; punct de topire 18O...182°C; spectrul de masă m/e (intensitate relativă) M+, 400,398 (2,8, 5,6); 357 (6,8), 355 (2,6), 261 (15,3), 259 (45,3), 250 (31,0), 248 (100), 141 (15,4), 139(42,9), 113 (6,1), 111 (37,7);
RMN - H' (CDC1,) delta 3,20 (3H, s), 5, 23 (IH, br s), 7,23 (IH, m), 7,37 (IH. dd, J=2,2, 8,8 Hz), 7,76 (2H, m), 8,16 (IH, d, J=2,1 Hz), 8,26 (IH, d, J=8,8 Hz), 8,33 (IH, br s), greutate moleculară 398,83.
Analiza pentru CI5H||CIN2O,S2:
- calculat%: C=45,17; H=2.78; 07,03;
- găsit %: C=45,30; H=2.60; N=6,78.
27) . (R = -SO2 (4-CH,Ph) - metoda A: randament 6% după recristalizare din 2propanol: punct de topire 2OO...2O2°C; spectrul de masă m/e (intensitate relativă) M+.474 (1), 433 (1,6), 431 (4.0), 404 (1.6), 402 (3,3), 250 (32,0). 248 (100),
195 (4,4), 193 (15,8), 155 (27.7), 111 (47,8), 91 (42,2);
RMN -H1 (DMSO - d6) delta 2,40 (3H, s), 7,05 (IH, t. J=4,5 Hz), 7,35 - 7,50 (4H, m), 7,65 (3H, m), 7,90 (3H, m), 8,12 (IH, d, J=8,7 Hz).
Analiza pentru C2IH|5CIN2O5S2 (474,78):
- calculat %; 053,10; 03,18; N= =5,89;
- găsit %: 053,09; 03,22; 05,66.
Fosfonați
28) . (R = -PO(OCH2CH;)2) - metoda A: randament 14% după ce s-a filtrat prin silicagel (metanol/cloroform 5:95) și s-a recristalizat din ciclohexan/acetat de etil; punct de topire 1OO...183°C; spectrul de masă m/e (intensitate relativă) M+, 458, 456 (1,2, 3,8), 415 (7,4), 413 (17,4), 261 (31,7), 259 (100), 250 (3.1), 248 (9,2),
196 (17,1), 195 (12,5), 193 (44,6);
RMN - H1 (CDCI,) delta 1,33 (6H, dt, J= 1,2, 7,1 Hz), 4,14 (4H, m). 5,23 (IH, br s), 7,32 (IH, dd, J = 2,2. 8,8 Hz), 7,70 (IH, dd, J = 1,2. 5,0 Hz), 7,83 (IH, dd, J = 1,2, 3,8 Hz), 8,6 (IH, d, J = 2,2 Hz),
8,25 (lH,d, J=8,8 Hz), 8,46 (IH, br s). Analiza pentru C|8HlgCIN2O6PS (456,83);
- calculat %; 047.32; H=3,97; 06.13;
- găsit %: 047,25; H=3,83; N=6,08.
Exemplul 3. Pornind de la reactivii corespunzători și utilizând procedeul indicat mai sus s-au preparat următorii compuși cu formula:
0^c^nii2
Esteri
29) . (R=COCH,) - metoda A; randament 16% după recristalizare din 2-propanol; punct de topire 190...203°C; spectrul de masă m/e (intensitate relativă) M+, 382,380 (1,6, 7,7), 340 (36.8), 338 (98,1), 297 (16.5) , 295 (43,4), 279 (I), 277 (2,1), 268 (3,4), 266 (8,3), 256 (1,4), 254 (5,2), 213 (38.6) , 211 (100), 111 (26,7);
RMN-H1 (DMSO-d6) delta 1,9, 2,4 (3H, 2s), 7,9 - 7,40 (2H, set de m), 7,55 - 7,80 (IH, set de m), 7,95 -8,50 (4H, set de m); greutate moleculară 380,66.
Analiza pentru Cl6Hl0CIFN2O4S:
- calculat %: C=50,47; H=2,65; 07,3;
- găsit %; 050,13; H=2,52; 07,1.
30) . (R = -COCH2CH3) - metoda A: randament 10% după filtrare prin silicagel (metanol/cloroform 5:95) și recristalizare din 2-propanol; punct de topire 182... 188°C; spectrul de masă m/e (intensitate relativă) M+, 396, 394(1, 1,3), 340 (7,2), 338 (16,2), 297 (12,1), 295 (32,5), 268 (2,7), 266 (7,1), 213 (26,1),211 (100), 111(40,8), 57 (94,2); RMN - H1 (DMSO - d6) delta 1,18 (3Hab, m). 2.22 (2 Ha, q, J=7,5 Hz), 2,71 (2 Hb, q, J=7,5 Hz), 7,09 - 7,70 (2Hab, m), 7,95 8,48 (5Hab, m).
Analiza pentru C17HI2CIFN2O4S (394,80):
- calculat %: C=51,71; H=3,06; 07,10;
- găsit %; 051,67; 03,01; 06,97.
31) . (R = -COCH(CH,)2) - metoda A: randament 11 % după filtrare prin silicagel și recristalizare din 2-propanol; punct de topire 2O4...2O6°C; spectrul de masă m/e (intensitate relativă) M+, 410, 408 (1,1, 4,1), 340 (11,5), 338 (27,2), 297 (13,2), 295 (33,6), 268 (5,6), 266 (15,0), 213 (25,8), 211 (100), 111 (36,4);
RMN - H'(DMSO -d6) delta 1,34 (6H, d, J=7,0 Hz), 3,25 (1H, heptet, J=7,0 Hz),
7,33 (1H, dd. J=4,0, 5.1 Hz), 7,48 (1H, d, J=9,6 Hz), 8,00 (1H, br s), 8,03 (IH, br s). 8,13 (1H, dd, J=1.2, 5,0 Hz).
Analiza pentru CI8HI4CIFN2O4S (408,83):
- calculat %: C=52,88; H=3,45; 06,85;
- găsit %: C=52,48; H=3,32; N=6,86.
32) . (R = -COCH,Ph) - metoda A: randament 22% după recristalizare din 2propanol; punct de topire I89...199°C; spectrul de masă m/e (intensitate relativă) M+, neobservată, 340 (18,9), 338 (42,1), 297 (20,7), 295 (54,4), 268 (5,8), 266 (19,6), 213 (17,9), 211 (53,7), 91 (100); RMN - H1 (DMSO - d6) delta 3,98 (2Ha, s), 4,02 (2Hb, s), 5,35 (1H, br s), 6,99 7,45 (7H, m), 7,68, 8,00 (2H, 2m), 8,42 (1H, dd, J=5,1, 6,9 Hz), 8,50 (IH.br s). Analiza pentru C22H14CIFN2O4S (456,86):
- calculat %: C=57.83; H=3,09; N=6,13;
- găsit %: 057,53; H=2,98; 06,15.
33) . (R - - COCH2CH2COOCH2CH,) metoda A: randament 26%: după recristalizare din 2-propanol; punct de topire
153...155°C, spectrul de masă m/e (intensitate relativă) M+, neobservată, 321 (3,1), 295 (3,1), 266 (4,5), 213 (8,8), 211 (23,4), 155 (5,2), 129 (100), 111 (12,4), 101 (75,0), 91(2,7);
RMN -H1 (DMSO - d6) delta 1,12 (3H, 2t, J=7,1 Hz), 2,5 - 3,5 (4H, set complex de m), 4,05 (2H, 2q, J=7,3 Hz), 7,15 -
7,40 (2H. set complex de m). 7,70 (1H, m), 7,95 - 8,43 (4H, set complex de m). Analiza pentru C20Hl6FN2O6S (466,70):
- calculat %: 051,45; H=3,45; N=6,00;
- găsit %: 051,28; H=3,26; 05,99.
Carbonați
34) . (R = - COOCH,) - metoda A:
randament 25% după recristalizare din 2propanol; punct de topire 203 ... 205°C; spectrul de masă m/e (intensitate relativă) M+, 398, 396 (7. 5, 24,5), 355 (4,5), 353 (10.6) , 311 (23,8). 309 (49,1), 280 (26,3), 278 (27,9), 268 (30,5), 266 (100), 252 (3.5) , 250 (6,9), 240 (3,4), 238 (7,2), 213 (25,2), 211 (56,9), 203 (29,4), 197 (5,6), 182 (6,8), 169 (6,1), 157 (4,5), 155 (12,4), 142 (2,1), 111 (45,4), 97 (5,3), 83 (5,5);
RMN - H1 (DMSO -d6) delta 3,89, 3,95 (3H,2s), 7,38 (2H. m). 8,00 (3H, m), 8.19 (1H, m), 8,29 (1H, t. J=6.7 Hz).
Analiza pentru C16H1()CIFN,O5S (396,71):
- calculat %: 048,43; H=2,57; N=7,06;
- găsit %: 048,41; H=2,47; 06,95.
35) . ( R = - COOH2CH2) - metoda A : randament 57 % după recristalizare din 2propanol; punct de topire 164 ... 166°C; spectrul de masă m/e (intensitate relativă) M+, 410 (1,4), 325 (1,8), 323 (5,8), 297 (8,0). 295 (20,5), 268 (6,1), 266 (13,7), 213 (37.6) , 211 (100), 203 (7,9), 155 (7,5), 111 (21,0);
RMN - H1 (DMSO-d6) delta 1,30 (3H, t, J=7,1 Hz), 4,32 (2H, q, J=7,1 Hz), 7,35 (H, m), 8,0 (3H, m), 8,20 - 8,35 (2H, m). Analiza pentru CI7H12C1FN2O5S (410,67):
- calculat %: 049,70; H=2,94; 06,82;
- găsit %: 049,76; H=2,85; 06,77.
36) . (R = - COO(CH2)5CH3) - metoda A: randament 85 % după recristalizare din 2propanol; punct de topire 128 ... 135°C; spectrul de masă m/e (intensitate relativă) M+, 468, 466 (0,3, 0,7), 425 (0,3), 424 (0,3), 423 (1,1), 340 (7,0), 338 (14,1), 297 (28.5) , 295 (74,5), 213 (34,3), 211 (100). RMN - H' (CDC1?) delta 0,85 - 0,92 (3H, m), 122 - 1,48 (6H, m), 1,72 (2H, pentet, J=9 Hz), 4,31 ( 2Hab t), 5,40 (lHab br s),
7,21 (1 Hab m), 7,30 (lHa, d, J=9 Hz), 7,47 (lHbd J=9 Hz), 7,77 (2Ha, lHb, m), 8,19 (lHb, m), 8,42 (lHa, d, J=8 Hz), 8,46 (lHb, d, J=8 Hz), 8,49 (lHa, br s), 8,52 (lHb, br s).
Analiza pentru C2iH20C1FN2O5S (466,91):
- calculat %: 054,02; H=4.32; N= =6.00;
- găsit %: 053.93; H=4,26; N=6,02.
Sulfonați
37). (R = - SO2CH3) metoda A : randament 9 % după filtrare prin silicagel și recristalizare din ciclohexan/acetat de etil; punct de topire 180 ... 185°C; spectrul de masă m/e (intensitate relativă) M+. 418, 416. (3,4. 7.2), 375 (8.4), 373 (21,8), 296 (6,8), 294 (6,8), 294 (16,0), 279 (7,0), 277 (18,5), 268 (42,7). 266 (100), 111 (65,4).
Analiza pentru Cl5H]0CIFN2O5S2 (416,85):
- calculat %: 043,22; H=2,42; N= =6.72;
- găsit %: 043,37; H=2,30; N=6,72.
Exemplul 4. Folosind procedeul indicat mai sus și materiile prime cu reactivii necesari, se prepară următorii compuși cu formula:
o^c^nii2
Esteri
38. (R - - COCH,) - metoda A : randament 56 % după recristalizare din 2propanol; punct de topire 195 ... 197°C; spectrul de masă m/e (intensitate relativă) M+. 354 (1), 312 (32,5), 269 (38,6), 251 (4,8), 221 (12,2), 194 (1,6), 178 (100), 121 (11,1), 91 (23,9), 65 (5,9);
RMN - H1 (DMSO-d6) delta 2,31 (3H, s), 4,51 (2H, s). 7,02 (IH, dt, J=2,6, 8,9 Hz),
7,33 (6H, s), 7,63 (IH, dd, J=5,8, 8,6 Hz), 7,95 (2H, m).
Analiza pentru C19HI5FN2O4 (354,19):
- calculat %: 064,40; H=4,27; N= =7,91;
- găsit %: 064,30; H=4,2l; N=7,89.
39). (R = - COCH2CH3) - metoda A :
randament 23 % după recristalizare din 2- propanol; punct de topire 196 ... 198°C; spectrul de masă m/e (intensitate relativă) M+, 368 (2), 325 (5), 312 (25), 269 (70), 251 (7), 240 (4), 221 (5), 178 (100), 150 (8), 121 (10), 91 (37), 65 (12), 57 (83); RMN -H1 (DMSO - d6) delta 1,02 (3H, t, J=7,4 Hz), 2,61 (2H, q, J=7.4 Hz), 4,53 (2H, s), 7,02 (IH, dt, J=2.6, 9,2 Hz), 7,32 (6H, m), 7.61 (IH, dd. J=5.8. 8.6 Hz), 7,95 (2H, m).
Analiza pentru C1()HI7FN^O4 (368,20):
- calculat %: 065,21; H=4,65; N=7,61;
- găsit %: 064.98; H=4,44; N=7,54.
40). (R = - C0CH(CH;)2) - metoda A : randament 28 % după recristalizare din 2propanol; punct de topire 182 ... 184°C; spectrul de masă m/e (intensitate relativă) M+, 382 (3,5), 339 (1), 312 (18,6), 269 (18.1), 178 (46,2), 177 (17.4), 91 (31,8), 71 (100);
RMN - H1 (DMSO - d6) delta 1,09 (3H, d, H=7,0 Hz), 2,64 (IH, dq, J=7,0 Hz), 4,65 (2H, s), 5,36 (IH. br s). 6,83 (IH, dt, J=2,5, 8,7 Hz), 7,18 - 7,33 (5H, m), 7,50 (IH, dd, J=5,6, 8,6 Hz), 8,10 (IH, dd, J=2,5, 10,3), 8,59 (IH, br s).
. Analiza pentru C2IH19FN2O4 (382,38):
- calculat %: 065,96; H=5,01; N=7,33;
- găsit %: 065,76; H=4,94; N=7,33.
41. (R - COPh) - metoda A: randamentul 68 % după recristalizare din 2-propanol; punct de topire 188 ... 190°C; spectrul de masă m/e (intensitate relativă) M+, 416 (2,7), 373 (3,0), 242 (6,1). 177 (6,4), 121 (5,2), 105 (100), 77 (17,8);
RMN - H1 (CDClj) delta 4,71 (2H, d), 5,41 (IH, br s), 6,71 (IH, dt, J=2,5, 8,7 Hz),
7,26 (5H, m), 7,42 (IH, dd, J=5,6, 8,6 Hz), 7,52 (2H, m), 7,66 (IH, m), 8,03 (2H, d),
8,10 (IH, dd, J=2,5, 10,3 Hz), 8,63 (IH, br s).
Analiza pentru C24H17FN2O4. H20 (434,41):
- calculat %: 066,35; H=4,40; N=6,44;
- găsită %: 066,14; H=3,92; N=6,41.
42). ( R = -COCH2Ph)- metoda A; randament 27 % după recristalizare din 2-pro panol; punct de topire 201 ... 202°C; spectrul de masă m/e (intensitate relativă) M+, 430 (0,9), 387 (0,6), 312 (87,5), 269 (100), 178 (64,7), 91 (65,6):
RMN - H1 (DMSO - d6 ) delta 3,99 (2H, s, ), 4,48 (2H, s), 6,85 (2H, dt, J=2,6, 8,9 Hz), 7,28 (1OH, m), 7,91 (IH, dd, J=2,5, 10,7 Hz), 7,97 (IH, br s), 8,07 (IH, br s). Analiza pentru C25H|yFN2O4 (430,25):
- calculat %: C=69,76; H=4,45; N= =6,51;
- găsit %: C=69.35; H=4,38; N=6,62.
43) . ( R = - COCH2CH2COOCH2CH.) metoda A : randament 46 % după recristalizare din 2-propanol; punct de topire 159 ... 161°C; spectrul de masă m/e (intensitate relativă) M+, neobservată, 395 (0,4), 35 (0,8), 331 (0,3), 289 (0,6), 269 (6.4) , 252 (9,4), 234 (1,9), 222 (6,8), 212 (1.5) , 196 (1, 1), 178 (24,8), 177 (10,6), 168 (1,5), 130 (7,7), 129 (100), 121 (5,3), 101 (65.8), 91 (10,0);
RMN - H1 (DMSO - d6) delta 1,15 (3 H, t, J=7,l Hz), 2,88 (2H, t, J=6,0 Hz), 4,06 (2H, q, J=7,1 Hz), 4,46 (2H, s), 6,98 (IH dt, J=2,6, 8,9 Hz), 7,32 (5H, m), 7,67 (IH, dd, J=5,8, 8,6 Hz), 7,93 (IH, dd, J=2,5, 10,7 Hz), 7.98 (IH, br s), 8,08 (1 H br s).
Analiza pentru C23H21FN2O6 (440,23):
- calculat %: C=62,72; H=4,81; N=6,36;
- găsit %: C=62,75; H=4,79; N=6,29
Carbonați
44) . ( R = - COOCH,) - metoda A: randament 45% după recristalizare din 2 propanol; punct de topire 178 ... 180°C; spectrul de masă m/e (intensitate relativă) M+, 370 (16,7), 327 (3,7), 294 (24,0), 251 (100), 235 (11,7), 222 (32,9), 205 (0,4), 204 (3,8), 192 (29,8), 178 (42,5), 164 (2,2), 149 (5,8);
RMN - H1 (DMSO - d6) delta 3,86 (3H, s), 4,58 (2H, s), 7,08 (IH, dt, J=2,6, 9,1 Hz), 7,32 (5H, s), 7,55 (IH, dd, J=5,9, 8,7 Hz), 7,95 (IH, dd, J=2,5, 10,6 Hz), 7,99 (IH, br s), 8,07 (lH.br s).
Analiza pentru C,9H15FN2O5 (370,19):
- calculat %: C=61,62; H=4,08; N=7,56;
- găsit %: C=61,64; H=4,07; N=7,55.
45) . ( R = - COOCH2CH3) - metoda A: randament 52% după recristalizare din 2propanol; punct de topire 189 ... I9O°C; spectrul de masă m/s (intensitate relativă) M+, 384 (8,8), 340 (3,4), 312 (33,2), 297 (57,0), 269 (71,1), 251 (47,1), 240 (14,9), 221 (33,6), 212 (7,1), 206 (10.1), 178 (100), 150 (10,6), 121 (14,3),91 (51,5); RMN - H1 (DMSO - d6) delta 1.23 (3H, t, J=7,l Hz), 4,26 (2H,q, J=7,1 Hz). 4,58 (2H, s). 7,08 (IH, dt, J=2,5, 8,9 Hz). 7,32 (5H, m), 7,53 (IH, dd, J=5,8, 8,6 Hz). 7,94 (IH, dd, J=2,6, 10,7 hz), 7,99 (IH br s), 8,07 (lH.br s).
Analiza pentru C20H|7FN2O5 (384,19):
- calculat %: C=62,52; H=4,42; N=7,29;
- găsit %: C=62,59; H=4,41; N=6,98.
46) . (R = - COO(CH2),CH,) - metoda A: randament 31 % după recristalizare din 2 propanol; punct de topire 144 ... 145°C; spectrul de masă m/e (intensitate relativă) M+, 440 (1), 397 (0,6), 378 (1), 353 (1), 312 (18,1), 294 (1,9), 269 (69,7), 251 (16,7), 240 (4,3), 221 (16,4), 212 (2,1), 194 (2.0), 178 (100), 164 (0,9), 149 (5,7), 121 (9.2), 103 (1,1), 91 (29,2);
RMN - H* ( DMSO - d6 ) delta 0,85 (3 H, br t, J=6,6 Hz), 1,24 ( 6 H, m), 1,58 (2H, m), 4,21 (2H, t, J=6,4 Hz), 4,59 (2H, s), 7,06 (IH, dt, J=2,5, 9,0 Hz), 7,31 (5H, m), 7,54 (IH, dd, J=5,8, 8,6 Hz), 7,96 (IH, dd, J=2,5, 10,6 Hz), 8,00 (IH, br s), 8,07 (IH, br s).
Analiza pentru C24H25FN2O5 (440, 24):
- calculat %: C=65,44; H=5,72; N=6,36;
- găsit %: C=65,36; H=5,62 ; N=6,38.

Claims (31)

1. Derivați de 3 -acil - 2 - oxindol - 1carboxamidă, caracterizați prin aceea că au formula structurală generală I:
în care X și Y sunt fiecare aleși dintre hidrogen, fluor și clor, R1 este ales dintre gruparea 2-tienil și benzii și R este ales dintre alcanoil cu 2 până la 10 atomi de carbon, cicloalchilcarbonil având 5 până la 7 atomi de carbon, fenilalcanoil având 7 până la 10 atomi de carbon, clorbenzoil, metoxibenzoil. tenoil, omega-alcoxicarbonilalcanoil în care grupa alcoxi are I până la 3 atomi de carbon și grupa alcanoil are 3 până la 5 atomi de carbon, alcoxicarbonil având 2 până la 10 atomi de carbon, fenoxicarbonil, I - (aciloxi) alchil în care grupa alchil are 2 până la 4 atomi de carbon și grupa alchil are 1 până la 4 atomi de carbon, 1 - (alcoxicarboniloxi) - alchil în care grupa alcoxi are 2 până la 5 atomi de carbon și grupa alchil are 1 până la 4 atomi de carbon, alchilsulfonil având 1 până la 3 atomi de carbon, metilfenilsulfonil și dialchilfosfonat în care fiecare grupă alchil are 1 până la 3 atomi de carbon.
2. Compus, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că are formula structurală I, în care R1 este 2-tienil, X este clor și Y este hidrogen.
3. Compus, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că are formula structurală I, în care R este alcanoil cu 1 până la 10 atomi, R1 este 2 - tienil, X este clor și Y este hidrogen.
4. Compus, conform revendicării I, caracterizat prin aceea că are formula structurală I, în care R este acetil, R' este 2 - tienil, X este clor și Y este hidrogen.
5. Compus, conform revendicării I, caracterizat prin aceea că are formula structurală I, în care R este propionil, R1 este 2-tienil, X este clor și Y este hidrogen.
6. Compus, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că are formula structurală I, în care R este izobutiril, R1 este 2-tienil, X este clor și Y este hidrogen.
7. Compus, conform revendicării I, caracterizat prin aceea că are formula structurală I, în care R este fenilalcanoil cu 7 până la 10 atomi de carbon, R1 este 2tienil, X este clor și Y este hidrogen.
8. Compus, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că are formula structurală I, în care R este fenilacetil, R1 este 2-tienil, X este clor și Y este hidrogen.
9. Compus, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că are formula structurală I, în care R este omega-alcoxicarbonil-alcanoil, gruparea alcoxi având I până la 5 atomi de carbon, R1 este 2-tienil, X este clor și Y este hidrogen.
10. Compus, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că are formula structurală I, în care R este omega-etoxicarbonil propionil, R1 este 2-tienil, X este clor și Y este hidrogen.
11. Compus, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că are formula structurală I, în care R este alcoxicarbonil cu 2 până la 10 atomi de carbon, R1 este 2tienil, X este clor și Y este hidrogen.
12. Compus, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că are formula structurală I, în care R este metoxicarbonil, R1 este 2-tienil, X este clor și Y este hidrogen.
13. Compus, conform revendicării I, caracterizat prin aceea că are formula structurală I, în care R este etoxicarbonil, R1 este 2-tienil, X este clor și Y este hidrogen.
14. Compus, conform revendicării I, caracterizat prin aceea că are formula structurală I, în care R este n-hexoxicarbonil, R1 este 2-tienil, X este clor și Y este hidrogen.
15. Compus, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că are formula structurală I, în care R este 1-(alcoxicarbonil) alchil, gruparea alcoxi având 1 până la 4 atomi de carbon, R1 este 2- 5 tienil, X este clor și Y este hidrogen.
16. Compus, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că are formula structurală I, în care R este l-(etoxicarboniloxi) etil, R1 este 2-tienil, X este clor și 10 Y este hidrogen.
17. Compus, conform revendicării 1. caracterizat prin aceea că are formula structurală I, în care R este alchilsulfonil având 1 până la 3 atomi de carbon, R1 15 este 2-tienil, X este clor și Y este hidrogen.
18. Compus, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că are formula structurală I, în care R este metilsulfonil. 20 R1 este 2-tienil, X este clor și Y este hidrogen.
19. Compus, conform revendicării 1.
caracterizat prin aceea că are formula structurală I, în care R este alcanoil cu 2 25 până la 10 atomi de carbon, R1 este 2tienil, X este fluor și Y este clor.
20. Compus, conform revendicării I, caracterizat prin aceea că are formula structurală I, în care R este acetil, R1 este 30 2-tienil, X este fluor și Y este clor.
21. Compus, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că are formula structurală I, în care R este propionil, R1 este 2-tienil, X este fluor și Y este clor. 35
22. Compus, conform revendicării I, caracterizat prin aceea că are formula structurală I, în care R este izobutiril, R1 este 2-tienil, X este fluor și Y este clor.
23. Compus, conform revendicării I, ca- 40 racterizat prin aceea că are formula structurală I, în care R este alcoxicarbonil cu 2 până la 10 atomi de carbon, R1 este 2tienil, X este fluor, Y este clor.
24. Compus, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că are formula structurală I, în care R este metoxicarbonil, R1 este 2-tienil, X este fluor și Y este clor.
25. Compus, conform revendicării I, caracterizat prin aceea că are formula structurală I, în care R este etoxicarbonil, R1 este 2-tienil, X este fluor și Y este clor.
26. Compus, conform revendicării 1. caracterizat prin aceea că are formula structurală I, în care R este - n-hexoxicarbonil, R1 este 2-tienil, X este fluor și Y este clor.
27. Compus, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că are formula structurală I, în care R este alcanoil cu 1 până la 10 atomi de carbon, R1 este benzii, X este hidrogen și Y este fluor.
28. Compus, conform revendicării I, caracterizat prin aceea că are formula structurală I, în care R este acetil, R1 este benzii, X este hidrogen și Y este fluor.
29. Compus, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că are formula structurală I, în care R este acetil, R1 este benzii, X este hidrogen și Y este fluor.
30. Compus, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că are formula structurală I, în care R este alcoxicarbonil cu 2 până la 10 atomi de carbon, R1 este benzii, X este hidrogen și Y este fluor.
31. Compus, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că are formula structurală I, în care R este metoxicarbonil, R1 este benzii, X este hidrogen și Y este fluor.
RO147347A 1988-10-18 1988-10-18 Derivati de 3-acil-2-oxindol-1-carboxamide RO109195B1 (ro)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/US1988/003658 WO1990004393A1 (en) 1988-10-18 1988-10-18 Prodrugs of antiinflammatory 3-acyl-2-oxindole-1-carboxamides

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO109195B1 true RO109195B1 (ro) 1994-12-30

Family

ID=22208957

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RO147347A RO109195B1 (ro) 1988-10-18 1988-10-18 Derivati de 3-acil-2-oxindol-1-carboxamide

Country Status (33)

Country Link
US (1) US5118703A (ro)
JP (1) JPH07597B2 (ro)
KR (1) KR910007237B1 (ro)
CN (1) CN1022241C (ro)
AP (1) AP118A (ro)
AR (1) AR246519A1 (ro)
AT (1) ATE125794T1 (ro)
AU (1) AU606819B2 (ro)
BG (1) BG50834A3 (ro)
CA (1) CA1339558C (ro)
CZ (1) CZ278983B6 (ro)
DD (1) DD285604A5 (ro)
DK (1) DK514989A (ro)
EG (1) EG19887A (ro)
FI (1) FI95253C (ro)
HU (1) HU208421B (ro)
IE (1) IE66586B1 (ro)
IL (1) IL91960A (ro)
IS (1) IS1598B (ro)
MA (1) MA21657A1 (ro)
MX (1) MX18021A (ro)
MY (1) MY104238A (ro)
NO (1) NO178027C (ro)
NZ (1) NZ231044A (ro)
OA (1) OA09140A (ro)
PH (1) PH27554A (ro)
PL (2) PL162316B1 (ro)
PT (1) PT92000B (ro)
RO (1) RO109195B1 (ro)
RU (1) RU2036905C1 (ro)
SK (1) SK278175B6 (ro)
WO (1) WO1990004393A1 (ro)
YU (1) YU48070B (ro)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5059693A (en) * 1989-10-06 1991-10-22 Pfizer Inc. Process for making 3-aroyl-2-oxindole-1-carboxamides
US5648502A (en) * 1992-11-23 1997-07-15 Pfizer Inc. Regioselective synthesis of 4-chloro-2-thiophenecarboxylic acid
US5270331A (en) * 1993-01-26 1993-12-14 Pfizer, Inc. Prodrugs of antiinflammatory 3-acyl-2-oxindole-1-carboxamides
WO1994018194A1 (en) * 1993-02-09 1994-08-18 Pfizer Inc. Oxindole 1-[n-(alkoxycarbonyl)]carboxamides and 1-(n-carboxamido)carboxamides as intiinflammatory agents
US5449788A (en) * 1994-01-28 1995-09-12 Catalytica, Inc. Process for preparing 2-oxindole-1-carboxamides
CN1094819C (zh) * 1997-04-30 2002-11-27 大兴株式会社 环状坯料之制造装置
EP0984012A3 (en) * 1998-08-31 2001-01-10 Pfizer Products Inc. Nitric oxide releasing oxindole prodrugs with analgesic and anti-inflammatory properties
EP1223809A4 (en) * 1999-10-26 2004-03-03 Univ Texas Southwestern Med Ct METHODS OF TREATING HAIR LOSS COMPRISING THE ADMINISTRATION OF AN INDOLIN COMPOUND

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL96047C (ro) * 1956-06-08
US3564009A (en) * 1966-01-13 1971-02-16 Sumitomo Chemical Co Process for producing 1-acylindole derivatives
BE756447A (fr) * 1969-10-15 1971-03-22 Pfizer Oxindolecarboxamides
US3923996A (en) * 1972-07-31 1975-12-02 Sandoz Ag 3-Substituted-oxindoles in compositions and methods of treating obesity
IE53102B1 (en) * 1981-05-12 1988-06-22 Ici Plc Pharmaceutical spiro-succinimide derivatives
DE3268971D1 (en) * 1981-10-06 1986-03-20 Ici Plc Biochemical process
US4556672A (en) * 1984-03-19 1985-12-03 Pfizer Inc. 3-Substituted 2-oxindole-1-carboxamides as analgesic and anti-inflammatory agents
US4752609A (en) * 1985-06-20 1988-06-21 Pfizer Inc. Analgesic and antiinflammatory 1,3-diacyl-2-oxindole compounds
US5036099A (en) * 1987-02-02 1991-07-30 Pfizer Inc. Anhydrous, crystalline sodium salt of 5-chloro-3-(2-thenoyl)-2-oxindole-1-carboxamide
ES2075055T3 (es) * 1988-10-18 1995-10-01 Pfizer Profarmacos de 3-acil-2-oxindol-1-carboxamidas antiinflamatorias.
US5047554A (en) * 1989-04-18 1991-09-10 Pfizer Inc. 3-substituted-2-oxindole derivatives
US5059693A (en) * 1989-10-06 1991-10-22 Pfizer Inc. Process for making 3-aroyl-2-oxindole-1-carboxamides

Also Published As

Publication number Publication date
SK590689A3 (en) 1996-03-06
CZ590689A3 (en) 1994-04-13
AP118A (en) 1991-02-22
BG50834A3 (en) 1992-11-16
NO178027C (no) 1996-01-10
US5118703A (en) 1992-06-02
FI95253B (fi) 1995-09-29
EG19887A (en) 1996-03-31
PL163112B1 (pl) 1994-02-28
HU208421B (en) 1993-10-28
HUT58052A (en) 1992-01-28
CN1041938A (zh) 1990-05-09
DD285604A5 (de) 1990-12-19
KR910007237B1 (ko) 1991-09-24
SK278175B6 (en) 1996-03-06
AU606819B2 (en) 1991-02-14
WO1990004393A1 (en) 1990-05-03
MX18021A (es) 1993-11-01
AR246519A1 (es) 1994-08-31
AU4295689A (en) 1990-04-26
NO911512L (no) 1991-06-12
YU200589A (en) 1991-02-28
CZ278983B6 (en) 1994-11-16
IE66586B1 (en) 1996-01-24
IE893332L (en) 1990-04-18
IL91960A (en) 1994-04-12
PL162316B1 (pl) 1993-09-30
CA1339558C (en) 1997-11-25
AP8900141A0 (en) 1989-10-31
IS3509A7 (is) 1990-04-19
JPH07597B2 (ja) 1995-01-11
IL91960A0 (en) 1990-07-12
FI911855A0 (fi) 1991-04-17
YU48070B (sh) 1997-01-08
PT92000A (pt) 1990-04-30
KR900006285A (ko) 1990-05-07
DK514989A (da) 1990-04-19
PT92000B (pt) 1995-06-30
DK514989D0 (da) 1989-10-17
NZ231044A (en) 1990-12-21
ATE125794T1 (de) 1995-08-15
IS1598B (is) 1996-05-20
RU2036905C1 (ru) 1995-06-09
OA09140A (fr) 1991-10-31
CN1022241C (zh) 1993-09-29
MA21657A1 (fr) 1990-07-01
MY104238A (en) 1994-02-28
NO911512D0 (no) 1991-04-17
PH27554A (en) 1993-08-18
HU886740D0 (en) 1991-07-29
JPH02149559A (ja) 1990-06-08
NO178027B (no) 1995-10-02
FI95253C (fi) 1996-01-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2325861T3 (es) Moduladores triciclicos de receptores nucleares de hormosas esteroideas.
JPS6339868A (ja) ジ低級アルキルフエノ−ル誘導体
PL166512B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych azaoksindolu PL PL PL
ES2782357T3 (es) Inhibidores de IRE 1 alfa
RO109195B1 (ro) Derivati de 3-acil-2-oxindol-1-carboxamide
FR2683819A1 (fr) Derives de quinoleine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique.
WO1998022442A2 (en) Pharmaceutical compositions comprising diaryl-cyclomethylenpyrazole compounds and their use as cyclooxygenase i (cox 1) inhibitors
US5104891A (en) Cycloheptimidazolone compounds as angiotensin ii antagonists for control of hypertension
PT94729A (pt) Processo de preparacao de derivados de 1h-benzoxadiazina-4,1,2 e de composicoes farmaceuticas que os contem
EP0365194B1 (en) Prodrugs of antiinflammatory 3-acyl-2-oxindole-1-carboxamides
US3574210A (en) 2,4-disubstituted-6-nitro-and 6-a minoquinazolines
PT97045A (pt) Processo para a preparacao de labdanos e de composicoes farmaceuticas que os contem
KR910002372B1 (ko) 디페닐메틸이민 유도체의 제조방법
KR950005198B1 (ko) 퀴논 유도체
JPS6016412B2 (ja) シクロヘキシルフエニル誘導体
PT681584E (pt) Derivados heterociclicos condensados do acido glutamico como agentes antiproliferativos
US5883129A (en) Hydroxylated anthranilic acid derivatives
NZ227163A (en) Pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions
BRPI0710843A2 (pt) tiazolil-di-hidro-indazóis
ŞAHİN Synthesis of 2-[5, 6-diphenyl-3 (2H)-pyridazinone-2-yl] acetamide and 3-[5, 6-diphenyl-3 (2H)-pyridazinone-2-yl] propanamide derivatives as Analgesic and anti-inflammatory agents
US3235552A (en) 2, 7-di-(tertiary aminoalkylene)-2, 7-dihydroanthra-[1:9-5:10]-dipyrazoles
JPS63126884A (ja) オキサゾロチエノピリミジン誘導体
JPH02270868A (ja) 抗炎症性１―ヘテロアリール―３―アシル―２―オキシンドール類
SE461526B (sv) Aminoderivat av bensyliden-pyrrolo 2,1-b kinazoliner och bensyliden-pyrido 2,1-b kinazoliner, saett att framstaella dessa och en farmaceutisk komposition