PL166512B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych azaoksindolu PL PL PL - Google Patents
Sposób wytwarzania nowych pochodnych azaoksindolu PL PL PLInfo
- Publication number
- PL166512B1 PL166512B1 PL91303916A PL30391691A PL166512B1 PL 166512 B1 PL166512 B1 PL 166512B1 PL 91303916 A PL91303916 A PL 91303916A PL 30391691 A PL30391691 A PL 30391691A PL 166512 B1 PL166512 B1 PL 166512B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- alkyl
- formula
- phenyl
- substituted
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych azao- k s i dolu o wzorze 5 i ich dopuszczalnych farmaceuty- cznie soli, gdzie jedna z grup A, B, D i E jest atomem N, a pozostale sa grupami CH, X i Y sa niezaleznie atomem H, grupa OR3, hydroksylem, (C1-C6) alkilem, grupa CF3, CO R3 , chlorowcem, grupa CO O R3, CO N R3R3 , CN , NO2, S R 3, SO R 3, SO2R3 i S0 2N R 3R 3, R 1 jest grupa CO N H R4, R2 jest (C 1-C8) alkilem, (CH 2)n R 5 gdzie n wynosi 0 lub 1, lub N H R 6, R3 jest (C 1-C6) alkilem, feny- lem, benzylem, allilem lub atomem wodoru, gdzie wymie- niony fenyl 1 fenylowy skladnik wymienionego benzylu moze byc ewentualnie podstawiony jednym lub wiecej podstawnikam i wybranymi niezaleznie sposród fluoru, chloru, brom u, jodu, hydroksylu, (C1-C3) alkilu, (C1-C3) alkoksylu i C F3, R4 jest atomem wodoru, (C 1-C6) alki- lem, (C2-C6) hydroksyalkilem, (C 3-C6) cykloalkilem, grupa CO R3 gdzie R 3 zdefiniowano powyzej, fenylem, podstawionym fenylem, heteroarylem lub podstawio- nym heteroarylem, gdzie wymieniona czesc heteroary- lowa jest tiofenem lub furanem, i gdzie kazda wymie- niona podstawiona grupa fenylowa i podstawiona grupa heteroarylowa jest podstawiona jednym lub dwoma pod- stawnikami wybranymi niezaleznie sposród fluoru, chloru, brom u, jodu, hydroksylu, (C1-C3) alkilu, (C1-C3) alkoksylu i C F3, R5 jest (C3-C6) cykloalkilem, wodorem, fenylem, podstawionym fenylem, heteroarylem lub pod- stawionym heteroarylem, gdzie wymieniona czesc hete- roarylowa jest tiofenem,... znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 12, gdzie A, B, D, E, Y, X i R1 sa takie jak zdefiniowano powyzej, acyluje sie chlorkiem kwasowym lub bezwodnikiem o wzorze R2COOCOR2,... W zó r 5 PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych azaoksindolu, zwłaszcza pochodnych 4-, 5-, 6- i 7-azaoksindolu, mających zastosowanie jako składniki kompozycji farmaceutycznych.
Z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4569942 znane są pewne 2osindolo-1-karboksyamidy o wzorze 1, w którym między innymi, X jest atomem H, fluorem, chlorem, bromem, (C1-C4) alkilem, (C3-C7) cykloalkilem, (Ci-C4) alkoksylem, grupą (C1-C4) alkilotiową, trifluorometylem, (C1-C4) alkilosulfinylem, (C1-C4) alkilosulfonylem, grupą nitrową, fenylem, (C2-C4) alkanoilem, benzoilem, tenoilem, grupą (C1-C4) alkanoamidową, benzamidową lub N,N-dialkilosulfamoilową, i zawiera od 1 do 3 atomów węgla w każdym z wymienionych alkilów, Y jest atomem H, fluorem, chlorem, bromem, (C1-C4) alkilem, (C3-C7) cykloalkilem, (C1-C4) alkoksylem, grupą (C1-C4) alkilotiową i trifluorową, R1 jest (C1-C6) alkilem, (C3-C7) cykloalkilem, (C4-C7) cykloalkenylem, fenylem, podstawionym fenylem, fenyloalkilem o 1 do 3 atomach węgla w grupie alkilowej, (podstawionym fenylo)alkilem o 1do 3 atomach węgla w grupie alkilowej, (podstawionym fenoksy)alkilem o 1do 3 atomach węgla w grupie alkilowej, (tiofenoksy) alkilem o 1 do 3 atomach węgla w grupie alkilowej, naftylem, bicyklo[2,2,1]heptan-2-ylem, bicyklo[2,2,1]hept-5-en-2-ylem lub grupą -(CH2)n-Q-R; n wynosi 0,1 lub 2, Q jest dwu wartościowym rodnikiem pochodzącym z furanu, tiofenu, pirolu, pirazolu, imodazolu, tiazolu, izotiazolu, oksazolu, izoksazolu, 1,2,3-tiadiazolu, 1,3,4-tiadiazolu, 1,2,5-tiadiazolu, tetrahydrofuranu, tetrahydrotiofenu, tetrahydropiranu, tetrahydrotiopiranu, pirydyny, pirymidyny, pirazyny, benzo[b]tiofenu, R° jest atomem H lub (C1-C3) alkilem oraz R2 jest (C1-C6) alkilem, (C3-C7) cykloalkilem, benzylem, furylem, tienylem, pirydylem lub grupą o wzorze 2, w którym R3 i R4 są każda atomem H, fluorem, chlorem, (C1-C4) alkilem, (C1-C4) alkoksylem lub trifluorometylem.
Opis ten podaje także, że 2-oksindolo-1-karboksyamidy są inhibitorami cyklooksygenazy i lipoksygenazy, mają działanie przeciwbólowe u ssaków i nadają się do usuwania bólu i łagodzenia objawów chronicznych chorób, takich jak zapalenie i bóle związane z reumatycznym zapaleniem stawów i zapaleniem szpiku kostnego.
166 512
Z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 556'672 znane są niektóre podstawione 3-acylem 2-oksindolo-1-karboksyamidy o wzorze l, gdzie X, Y i R1 są takie, jak opisano powyżej dla opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 569 942. Związki z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 556 672 opisano jako mające takie same działanie, jak związki z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 569 942 omówione powyżej.
Zgłoszenie patentowe Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 181131 opisuje stosowanie związków o wzorze 3, i ich dopuszczalnych farmaceutycznie soli zasadowych, gdzie X jest atomem H, Cl lub F, Y jest atomem H lub Cl, a R jest benzylem lub tienylem, w inhibicji biosyntezy interleukiny-1 (IL-1) i leczeniu stanów i dysfunkcji wywołanych przez IL-1.
Zgłoszenie patentowe PCT nr kolejny PCT/TJS88/03658 opisuje niesterydowe przeciwzapalne środki o wzorze 4, gdzie każda z grup X i Y jest atomem H, fluorem lub chlorem, R1 jest
2-tienylem lub nemzylem, R jest alkanoilem o dwu do dziesięciu atomach węgla, cykloalkilokarbonylem o pięciu do siedmiu atomach węgla, fenyloalkanoilem o siedmiu do dziesięciu atomach węgla, chlorobenzoilem, metoksybenzoilem, tenoilem, ω-alkoksykarbonyloalkanoilem, gdzie wymieniona grupa alkoksylowa ma od jednego do trzech atomów węgla, a wymieniony alkanoil ma trzy do pięciu atomów węgla, alkoksykarbonylem o dwu do dziesięciu atomach węgla, fenoksykarbonylem, l-/acyloksy/alkilem, gdzie wymieniony acyl ma od jednego do czterech atomów węgla, a wymieniony alkil ma od dwu do czterech atomów węgla, 1-/alkoksykarabonyloksy/alkilem, gdzie wymieniony alkoksyl ma od dwu do pięciu atomów węgla, a wymieniony alkil ma od jednego do czterech atomów węgla, alkilosulfonylem o jednym do trzech atomów węgla, metylofenylosulfonylem lub dialkilofosfonianem, gdzie wymieniony alkil ma od jednego do trzech atomów węgla.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku są środkami przeciwzapalnymi i przeciwbólowymi, oraz inhibitorami biosyntezy jednego lub kilku związków spośród syntazy prostaglandyny H 2,5-lipoksygenazy i interleukiny-1. Syntazaprostaglandyny H 2 i 5-lipoksygenaza katalizują syntezy in vivo klasy związków znanych jako, odpowiednio, prostoglandyny i leukotrieny, będące pośrednikami kilku schorzeń zapalnych. Na przykład syntaza prostaglandyny H2 bierze udział, poza innymi stanami chorobowymi, w patogenezie zapalenia stawów u ssaków. Leukotrieny są znanymi pośrednikami, poza innymi chorobami, astmy, zapalenia stawów, łuszczycy, owrzodzeń, zawałów serca i podrażnienia jelit.
Zdolność związków wytwarzanych sposobem według wynalazku do inhibicji syntazy prostaglandyny H 2 i 5-lipoksygenazy, a więc inhibicji syntezy prostaglandyn i leukotrienów, czyni je pożytecznymi środkami zapobiegającymi i leczącymi choroby związane z prostaglandynami i leukotrienami.
Zdolność związków o wzorze 5 do inhibicji biosyntezy IL-1 czyni je pożytecznymi w leczeniu spowodowanych IL-1 zaburzeń i dysfunkcji odpornościowych u ssaków. Zaburzenia wywołane przez IL-1 obejmują między innymi zaburzenia metabolizmu kości i tkanki łącznej, takie jak osteoporoza, choroby przyzębia i bliznowacenie tkanki. Dysfunkcje związane z IL-1 obejmują między innymi alergię, łuszczycę i układowy rumień toczeniowy.
Aktywność przeciwbólowa związków o wzorze 5 powoduje, że nadają się one do podawania w celu zwalczania bólu u ssaków, np. bóli pooperacyjnych i urazowych. Taka aktywność powoduje, że nadają się także do ciągłego podawania ssakom w celu złagodzenia objawów chronicznych chorób, takich jak zapalenie stawów, i bólu związanego z zapaleniem szpiku kostnego i innymi zaburzeniami mięśniowo-kostnymi.
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania związków o wzorze 5, gdzie jedna z grup A, B, D i E jest atomem N, a pozostałe są grupami CH, X i Y są niezależnie atomem H, grupa OR3, hydroksylem, (C1-C6) alkilem, grupą CF 3, COR3, chlorowcem, grupą COOR3, CONR3R3, CN, NO2, SR3, SOR3, SO2R3 i SO2NR3R3, R1 jest grupą CONHR4, R? jest (C1-C8) alkilem, (CH2)nR5 gdzie n wynosi 0 lub 1, lub NHR6, R3 jest (C1-C6) alkilem, fenylem, benzylem, allilem lub atomem wodoru, gdzie wymieniony fenyl i fenylowy składnik wymienionego benzylu może być ewentualnie podstawiony jednym lub więcej podstawnikami wybranymi niezależnie spośród fluoru, chloru, bromu, jodu, hydroksylu, (C1-C3) alkilu, (C1-C3) alkoksylu i CF 3, R4 jest atomem wodoru, (C1-C6) alkilem, (C2-C6) hydroksyalkilem, (C3-C8) cykloalkilem, grupą COR3 gdzie R3 zdefiniowano
166 512 powyżej, fenylem, podstawionym fenylem, heteroarylem lub podstawionym heteroarylem, gdzie wymieniona część heteroarylowa jest tiofenem lub furanem, i gdzie każda wymieniona podstawiona grupa fenylowa i podstawiona grupa heteroarylowa jest podstawiona jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi niezależnie spośród fluoru, chloru, bromu, jodu, hydroksylu, (C1-C3) alkilu, (C1-C3) alkoksylu i CF 3, R5 jest (C3-C8) cykloalkilem, wodorem, fenylem, podstawionym fenylem, heteroarylem lub podstawionym heteroarylem, gdzie wymieniona część heteroarylowa jest tiofenem lub furanem, i gdzie każda wymieniona podstawiona grupa fenylowa i podstawiona grupa heteroarylowa jest podstawiona jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi niezależnie spośród fluoru, chloru, bromu, jodu, hydroksylu, (C1-C3) alkilu, (C1-C3) alkoksylu i trifluorometylu, Re jest fenylem, tiofenem lub furanem, gdzie wymieniony fenyl, tiofen lub furan może być ewentualnie podstawiony jednym lub więcej podstawnikami wybranymi niezależnie spośród fluoru, chloru, bromu, jodu, hydroksylu, (C 1-Ce) alkilu, (C1-C3) alkoksylu i trifluorometylu, a W jest atomem wodoru, a gdy E jest atomem azotu, co najmniej X lub Y ma inne znaczenie niż atom wodoru; albo jedna z grup A, B, D i E jest atomem N, a pozostałe są grupami CH, X i Y są niezależnie atomem H, grupą OR3, hydroksylem, (C1-C6) alkilem, grupą CF 3, COR3, chlorowcem, grupą COOR3, CONR3R3, cn, no2, SR3, SOR3, SO2r3 i SO2NR3r5, R1 jest (Ci-Ce) alkilem, R2 jest (Ci-Ce) alkilem, (CH 2)nR5, gdzie n wynosi 0 lub 1, lub NHRe, r3 jest (C 1-Ce) alkilem, fenylem, benzylem, allilem lub atomem wodoru, gdzie wymieniony fenyl i fenylowy składnik wymienionego benzylu może być ewentualnie podstawiony jednym lub więcej podstawnikami wybranymi niezależnie spośród fluoru, chloru, bromu, jodu, hydroksylu, (C1-C3) alkilu, (C1-C3) alkoksylu i CF 3, R4 jest atomem wodoru, (Ci-Ce) alkilem, (C2-C6) hydroksyalkilem, (C3-C8) cykloalkilem, grupą COR3, gdzie R3 zdefiniowano powyżej, fenylem, podstawionym fenylem, heteroarylem, lub podstawionym heteroarylem, gdzie wymieniona część heteroarylowa jest tiofenem lub furanem, i gdzie każda wymieniona podstawiona grupa fenylowa i podstawiona grupa heteroarylowa jest podstawiona jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi niezależnie spośród fluoru, chloru, bromu, jodu, hyroksylu, (C1-C3) alkilu, (C1-C3) alkoksylu, i CF 3, R5 jest (C3-C8) cykloalkilem, wodorem, fenylem, podstawionym fenylem, heteroarylem lub podstawionym heteroarylem, gdzie wymieniona część heteroarylowa jest tiofenem lub furanem, i gdzie każda wymieniona podstawiona grupa fenylowa i podstawiona grupa heteroarylowa jest podstawiona jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi niezależenie spośród fluoru, chloru, bromu, jodu, hydroksylu, (C1-C3) alkilu, (C1-C3) alkoksylu i trifluorometylu, Re jest fenylem, tiofenem lub furanem, gdzie wymieniony fenyl, tiofen lub furan może być ewentualnie podstawiony jednym lub więcej podstawnikami wybranymi niezależnie spośród fluoru, chloru, bromu, jodu, hydroksylu, (C 1-Ce) alkilu, (C1-C3) alkoksylu i trifluorometylu, a W jest atomem wodoru, (C2-C10) alkanoilem, (C5-C7) cykloalkilokarbonylem, (C7-C10) fenyloalkonoilem, chlorobenzoilem, tenoilem, o-(C2-C<)alkoksykarbonylo-(C3-C5)alkanoilem, (C2-C10) alkoksykarbonylem, fenoksykarbonylem, 1-[(Ci-C<)acyloksyl](Ci-C4)-alkilem, 1-[(C2-C5)alkoksykarbonylokey]-(Cl-C4)alkilem, (C1-C3) alkilosulfonylem, (C 1-C 3) alkilem, metylofenylosulfonylem i di-(Cl-C3)alkilofoefonianem, pod warunkiem, że gdy E jest atomem azotu, to co najmniej X lub Y ma inne znaczenie niż atom wodoru.
Ponadto wytwarza się farmaceutycznie dopuszczalne kwasowe lub zasadowe sole addycyjne związków o wzorze 5. Przykładami odpowiednich kwasowych soli addycyjnych są sole kwasu octowego, mlekowego, bursztynowego, maleinowego, winowego, cytrynowego, glukonowego, askorbinowego, benzoesowego, cynamonowego, fumarowego, siarkowego, fosforowego, chlorowodorowego, bromowodorowego,jodowodorowego, amidosulfonowego, sulfonowego (np. metanosulfonowego i benzenosulfonowego) i kwasów pokrewnych. Zalecane są sole kwasu fosforowego. Typowymi zasadowymi solami addycyjnymi związków o wzorze 5 możliwymi do otrzymania są sole pierwszo-, drugo- i trzeciorzędowych amin i sole metali alkalicznych i ziem alkalicznych. Szczególnie wartościowe są sole etanoloaminy, dietanoloaminy i trietanoloaminy.
Korzystne są związki o wzorze 5, gdzie B lub E są atomem azotu, co najmniej X lub Y jest chlorem, R2 jest grupą (CH 2)nR5, n wynosi 0, R5 jest niepodstawionym heteroarylem, R1 jest grupą CONHR4, a R4 jest atomem wodoru lub alkilem (C1-C6).
Szczególnie zalecane związki o wzorze 5 to: 5-chloro-3-/2-tenoilo/-4-azaokeindolo-1-N-tbutylokarboksyamid; 5-chloro-3-/2-furoίlo/-4-azaoksindolo-1-N-t-butylokarbokeyamid; 6-chloro-3-/2-tenoilo/-4-azaoksindolo-1-karboksyamid; 5-chlolΌ-3-/2-tenoilo/-6-azaokemdolo-1-N-tbutylokarbokeyamid;5,6-dichloro-3-/2-tenoilo/-4-azaokeindolo-1-N-t-butylokarbokeyamid;5-chloro6
166 512
3- /4-metylo-2-tenoilo/-4-azaok.sindolo-l-N-t-butylokarboksyamid; 5-chloro-3-/4-chloro-2-tenoilo/-4-azaoksindolo-1 -N-t-butylokarboksyamid;
5-chloro-3-/3-furoilo/-4-azaoksindolo-1 -N-t-butylokarboksyamid; oraz 6-chloro-3-/2-tenoilo/4- azaoksindolo-1 -N-fenylokarboksyamid.
Innymi konkretnymi związkami o wzorze 5 są:
5- chlcrc-3-/3-tenoilo/-4-azaoksindolo-1 -N-t-butylokarboksyamid; 3-/2-furoilo/-5-trifluorometylo-4-azaoksindolo-1-N-t-butylokarboksyamid;3-/2-tenoilo/6-triiluorometylo-4-azaoksindolo-1-karboksyamid; 6-chloro-3-/3-furoiio/-5-azaoksindolo-1 -N-t-butylokarboksyamid; 5-acetylo-3-/2-tenoilo/-4-azaoksindolo-1-N-t-butylokarboksyamid; 5-cyjan<o-3-/2-tenoilo/-4-azaoksindolo-1-N-t-butylokarboksyamid; 3-/2-furoilo/5-trifluorometylo-6-azaoksindolo-1-N-cyklo-heksylokarboksyamid; 5-chloro3-fenyloacetylo-(6azaoksindolo-l-N-t-butylokarboksyamid.
Środki farmaceutyczne służące zapobieganiu i terapii stanów chronicznych zapaleń, takich jak astma, łuszczyca, reumatyczne zapalenie stawów i zapalenie szpiku, i dysfunkcji immunologicznych, takich jak układowy rumień toczeniowy, u ssaków, także ludzi, zawierają ilość związku o wzorze 5 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli skutecznie zapobiegającą lub łagodzącą taki stan, oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
Sposób zapobiegania lub terapii stanów chronicznych zapaleń, takich jak astma, łuszczyca, reumatyczne zapalenie stawów i zapalenie szpiku, i dysfunkcji immunologicznych, takich jak układowy rumień toczeniowy, u ssaków, także ludzi, polega na podaniu ssakowi ilości związku o wzorze 5 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli skutecznie zapobiegającej lub łagodzącej taki stan.
Sposób zapobiegania lub zwalczania bólu u ssaka, także człowieka, polega na podaniu ssakowi ilości związku o wzorze 5 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli skutecznie zapobiegającej lub łagodzącej ból.
Środki farmaceutyczne inhibitujące syntezę 5-lipoksygenazy lub interleukiny-1 u ssaka, także człowieka, zawierają działającą inhibitująco na syntezę 5-lipoksygenazy lub interleukiny-1 ilość związku o wzorze 5 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
Sposób inhibicji syntezy 5-lipoksygenazy lub interleukiny-1 u ssaka, także człowieka, polega na podawaniu ssakowi działającej inhibitująco na syntezę 5-lipoksygenazy lub interleukiny-1 ilości związku o wzorze 5 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
Środki farmaceutyczne inhibitujące syntezę syntazy prostaglandyny H 2 u ssaka, także człowieka, zawierają działającą inhibitująco na taką syntezę ilość związku o wzorze 5 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
Sposób inhibicji syntezy syntazy prostaglandyny H2 u ssaka, także człowieka, polega na podawaniu ssakowi działającej inhibitująco na tę syntezę ilości związku o wzorze 5 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
Użyty tutaj termin „alkil dotyczy nasyconych jednowartościowych rodników węglowodorowych o łańcuchach prostych, rozgałęzionych, cyklicznych lub ich kombinacjach.
Związki o wzorze 5, gdzie W nie jest atomem wodoru, są prekursorami związków o wzorze 5, gdzie W jest atomem wodoru. Termin „prekursor leku oznacza związki, które po podaniu i absorpcji przez ssaka uwalniają lek in viva w procesie metabolicznym.
Związki o wzorze 5 istnieją w kilku formach tautomerycznych dzięki obecności węgla karbonylowego w pozycji 2 w pierścieniu azaoksindolowym i węgla acylowego przyłączonego do atomu węgla w pozycji 3 pierścienia. Związki takie istnieją także jako izomery geometryczne o strukturze tautomerycznej, w której występuje podwójne wiązanie pomiędzy atomem azotu w pozycji 1 i atomem węgla w pozycji 2 pierścienia. Zgodnie z wynalazkiem wytwarza się także wszystkie formy tautomeryczne i izomery geometryczne związków o wzorze 5.
Związki o wzorze 5 wytwarza się zgodnie ze sposobem według wynalazku tak, że związek o wzorze 12, gdzie A, B, D, E, Y, X i R1 są takie jak zdefiniowano powyżej, acyluje się chlorkiem kwasowym lub bezwodnikiem o wzorze R2COOCOR2, gdzie R2 jest takie, jak zdefiniowano powyżej, i ewentualnie otrzymany związek przekształca się w sól, albo związek o wzorze 12, gdzie A, B, D, E, Y, X i R1 są takie, jak zdefiniowano powyżej, acyluje się chlorkiem lub bezwodnikiem kwasowym o wzorze R2COOCOR2, gdzie R2 jest takie, jak zdefiniowano powyżej i ewentualnie otrzymany związek przekształca się w sól.
166 512
Sposób według wynalazku ilustruje
Jeśli nie podano inaczej, A, B, D, E, X, Y, R1, R2, R3, R4, Rs i Re na schematach reakcji i w dalszym omówieniu są takie, jak to zdefiniowano powyżej.
Związki o wzorze 5, gdzie R1 jest grupą CONHR4, a W jest atomem wodoru, otrzymuje się według schamatu 1, przez acylowanie pozycji 3 jądra azaoksidolowego przed dodaniem podstawnika R1 w pozycji 1. Aby ją zrealizować, związek o wzorze 6 poddaje się rakcji z estrem o wzorze CH2/CO2BZ/2, gdzie Bz jest benzylem, w aprotonowym rozpuszczalniku takim jak 1,2dimetoksyetan lub N,N-dimetyloformamid, w obecności zasady, takiej jak wodorek sodu i w temperaturze od około -30 do około 50°C. W reakcji tej powstaje związek o wzorze 7, który przekształca się następnie w odpowiednią aminę o wzorze 8 i azaoksindol o wzorze 9. Azaoksindol o wzorze 9 podstawia się następnie w pozycji 1 tworząc azaoksindol o wzorze 10, gdzie R1 jest grupą CONHR4 reakcji z izocyjanianem o wzorze R4-N = C = O.
Redukcja estru o wzorze 10 wodorem daje odpowiedni kwas karboksylowy o wzorze 11. Reakcję tę prowadzi się zwykle pod ciśnieniem od około 100 do około 500 kPa w temperaturze od około 25 do około 50°C w obecności katalizatora węglowego z 10% palladu. Kwas o wzorze 11 ogrzewa się następnie w temperaturze od około 50 do około 200°C otrzymując związek o wzorze 12, gdzie pozycja 3 w jądrze azaoksindolowym jest niepodstawiona.
Tak powstały związek o wzorze 12 acyluje się ponownie w pozycji 3 poddając go reakcji z chlorkiem kwasowym lub bezwodnikiem o wzorze R2COOCOR2 z utworzeniem związku o wzorze 5a. Reakcję tę prowadzi się zwykle w polarnym, aprotonowym rozpuszczalniku takim jak N,Ndimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid, N-metylopirolidon, dimetylosulfotlenek lub chlorek metylenu, w obecności zasady takiej jak trietyloamina lub 4-dimetyloaminopirydyna. Zalecanym rozpuszczalnikiem jest N,N-dimetyloformamid. Podczas powolnego dodawania chlorku kwasowego lub bezwodnika do roztworu zawierającego związek o wzorze 12, rozpuszczalnik i zasadę, mieszaninę reakcyjną chłodzi się zwykle do temperatury, około 0°C. Pozwala się jej następnie ogrzać do temperatury około 25°C i reakcję kontynuuje się w tej temperaturze. Czasy reakcji wynoszą zwykle od około 30 minut do około 2 godzin. Pod koniec reakcji mieszaninę reakcyjną zakwasza się i odzyskuje produkt, np. przez odsączenie. Odzyskany produkt można przemyć, osuszyć i oczyścić dalej standardowymi metodami takimi jak rekrystalizacja.
Poniższa metoda jest zalecana do otrzymywania związków o wzorze 5a, gdzie R2 jest grupą NHR6 ze związków o wzorze 12. Związek o wzorze 12 poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze R6NHCO. Reakcję tę prowadzi się zwykle w obojętnym dla reakcji rozpuszczalniku, najlepiej polarnym, aprotonowym rozpuszczalniku, takim jak dimetyloformamid, dietyloformamid, Nmetylo-2-pirolidon lub dimetylosulfotlenek. Dalej, wskazane jest prowadzenie reakcji w obecności zasady. Zasady takie obejmują wodorki metali alkalicznych i ziem alkalicznych oraz trzeciorzędowe aminy organiczne. Zalecaną zasadą jest wodorek sodu.
W praktyce, izocyjanian dodaje się do pochodnej oksindolowej i zasady w odpowiednim rozpuszczalniku. Wskazane jest wykorzystanie około jednego molowego równoważnika izocyjanianu i zasady, a najlepsze wyniki osiąga się przy nadmiarze tak dużym jak 50% każdej z tych substancji. Zaleca się, aby łączyć reagenty w niskiej temperaturze, najlepiej od około -10 do około 10°C, i pozwolić mieszaninie reakcyjnej ogrzać się do temperatury pokojowej. W temperaturze od pokojowej do około 45°C reakcja trwa od około kilku minut do około 18 godzin w zależności od reaktywności izocyjanianu. Po zakończeniu reakcji produkt wydziela się przez dodanie mieszaniny wody z lodem i zakwaszenie do pH od około 2 do około 5. Produkt można odsączyć lub ekstrahować niemieszającym się z wodą rozpuszczalniku.
Schemat 2 ilustruje syntezę związku o wzorze 5b, gdzie R1 jest alkilem (C1- C6), rozpoczynając od jądra azaindolowego o wzorze 13. Azaindol o wzorze 13 reaguje ze związkiem o wzorze Rwl, gdzie R1q jest alkilem (Ci-Ce) z otrzymaniem N-podstawionego azaindolu o wzorze 14. Reakcję prowadzi się zwykle w obojętnym dla reakcji rozpuszczalniku w obecności zasady. Odpowiednie zasady obejmują wodorotlenek sodu lub potasu i wodorek sodu lub potasu. Gdy stosuje się jako zasadę wodorotlenek, odpowiednie rozpuszczalniki obejmują aceton i dimetylosulfotlenek, a najlepiej jest nim aceton. Gdy stosuje się jako zasadę wodorek, odpowiednie rozpuszczalniki obejmują dimetylosulfotlenek i N,N-dimetyloformamid. Reakcję prowadzi się zwykle w temperaturze od około 0 do około 150°C. Zalecaną temperaturą jest 25°C.
166 512
Poniższe dwie metody można zastosować do otrzymywania N-podstawionych azaoksindoli o wzorze 12, gdzie Ri jet (Ci-Ce) alkilem, z azaoksindoli o wzorze 14. Pierwsza metoda przebiega poprzez tworzenie pośredniego dibromoazaoksindolu, w którym azot w pozycji 3 jest podstawiony (Ci-Ce) alkilem.
Drugi sposób obejmuje traktowanie związku o wzorze 14 N-chlorosukcynimidem z powstaniem 3-chioroazaindolu o wzorze 15. Reakcję tę prowadzi się zwykle w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, takim jak chlorek metylenu, chloroform lub t-butanol. Zalecanym rozpuszczalnikiem jest chlorek metylenu. Odpowiednie temperatury wahają się od około 0 do około 80°C.
Konwersji 3-chloroazaindolu o wzorze 15 do azaoksindolu o wzorze 12 dokonuje się poddając go reakcji z mocnym kwasem, np. fosforowym, siarkowym lub nadchlorowym, i stosując jako rozpuszczalnik lodowaty kwas octowy. Odpowiednie temperatury wahają się od około 25°C do około 120°C, a zalecana jest temperatura około 60°C. Zalecanym kwasem jest kwas fosforowy. Czasy reakcji mogą się wahać od około 1 godziny do około 7 dni, w zależności do substratu i temperatury.
Otrzymywanie z azaoksindoli o wzorze 12, gdzie Ri jest (Ci-Ce) alkilem, związków o wzorze 5b, gdzie Ri jest (Ci-Ce) alkilem, można prowadzić zgodnie ze sposobem opisanym powyżej w dyskusji schematu 1 do otrzymywania związków o wzorze 5a ze związków o wzorze 12.
Związki o wzorze 5, gdzie W nie jest atomem wodoru, to jest prekursory związków, w których W jest atomem wodoru, można otrzymać na dwa następujące sposoby, rozpoczynając od odpowiedniego 3-acylo-3-azaokstndolo-1-ka-boktyamidu (lub N-podstawionego karobksyamidu). Pierwszy sposób obejmuje traktowanie roztworu odpowiedniego 3-acylo-azaoksmdolo-1-karboksyamidu (lub N-podstawionego karboksyamidu) i równomolowej ilości trietyloaminy w obojętnym dla reakcji rozpuszczalniku, takim jak chloroform lub tetreahydrofuran, niewielkim nadmiarem żądanego chlorku kwasowego, chloromrówczanu, soli oksoniowej lub środka alkilującego, w temperaturze od około -10 do około 10°C, najlepiej w około 0°C. Mieszaninie reakcyjnej pozwala się ogrzać do temperatury pokojowej i pozostawia tak na około 2-3 godziny. Jeśli początkowy okosindol nie przereaguje całkowicie, mieszaninę ochładza się ponownie, dodaje nową porcję środka acylującego lub alkilującego i proporcjonalną ilość tiretyloaminy, i powtarza się proces aż do zużycia całej ilości oksindolu. Produkt wydziela się z rozpuszczalnika reakcji po przemyciu go 1N kwasem solnym i ekstrakcji nasyconym roztworem wodnym wodorowęglanu sodu. Pozostałość po usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem oczyszcza się przez rekrystalizację lub chromatograficznie. W pewnych przypadkach produtk można wydzielić bezpośrednio przez odsączenie z mieszaniny reakcyjnej nierozpuszczalnej substancji.
Drugi sposób obejmuje traktowanie, w bezwodnym rozpuszczalniku obojętnym na reakcję, takim jak aceton, odpowiedniego 3-acylo-azaoksmdolo-1-karaboksyamidu (lub N-podstawionego karboksyamidu) trzykrotnym nadmiarem molowym żądanego o-chloroalkilowęglanu, pięciokrotnym nadmiarem molowym jodku sodu i dwukrotnym nadmiarem molowym bezwodnego węglanu potasu, i ogrzewanie mieszaniny reakcyjnej w pobliżu temperatury wrzenia rozpuszczalnika przez około 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się następnie wodą i ekstrahuje produkt niemieszalnym z wodą rozpuszczalnikiem, takim jak eter dietylowy lub chloroform. Zatężanie rozpuszczalnika zawierającego produkt daje surową substancję, którą można oczyścić w drodze rekrystalizacji i/lub chromatograficznie.
W każdej z powyższych reakcji ciśnienie nie jest krytyczne. Odpowiednie są zwykle ciśnienia od około 50 kPa do około 5000 kPa, a dla wygody zaleca się ciśnienie 100 kPa.
Kwasowe sole addycyjne związków o wzorze 5 sporządza się w konwencjonalny sposób działając na roztwór lub zawiesinę wolnej zasady (5) około jednym równoważnikiem chemicznym farmaceutycznie dopuszczalnego kwasu. Sole wydziela się konwencjonalnymi metodami zatężania i rekrystalizacji. Zasadowe sole addycyjne związków o wzorze 5 można otrzymać w konwencjonalny sposób przez reakcję takich związków z jednym chemicznym równoważnikiem zasady organicznej lub nieorganicznej.
Zdolność związków o wzorze 5 do inhibicji biosyntezy interieukiny-1 można określić przy pomocy opisanego niżej testu.
166 512
Myszy C3H/HeN (Charles River, Wilmington, Massachusetts) uśmiercono przez dyslokację karku i spryskano ich brzuchy 70% etanolem w celu usunięcia zanieczyszczeń bakteryjnych przyszłych preparatów komórkowych. Do otrzewnej każdej myszy wstrzyknięto 8 cm3 RPMI [Medium RMPI-1640 (Hazelton Research Products, Inc., Lenexa, Kansas)] zawierającego 5% FCS [Płodowa surowica bydlęca przesiana w celu osiągnięcia właściwej reakcji na IL-1w teście tymiocytowym (Hyclone Laboratories, Logan, Utah) i niskiej spontanicznej proliferacji w nieobecności IL-1], strepromycynę penicylinową (100 jednostek/cm3-1(X^g/cm3) i glutaminę (2 mM). Otrzewną ugniatano, aby ułatwić uwalnianie komórek. Następnie dokonano nacięcia na skórze brzucha w celu odsłonięcia warstwy mięśni. Płyn otrzewnowy usunięto igłą nr 20 wprowadzając ją ostrzem w dół przez odsłonięty mięsień tuż poniżej mostka. Pływ otrzewnowy z sześciu myszy zebrano w plastykowej stożkowej probówce i zbadano mikroskopowo jego zanieczyszczenie bakteryjne. Niezanieczyszczony płyn odwirowywano pod 600-krotnym przeciążeniem przez sześć minut i zdekantowano supernatant. Sprasowne komórki z pięciu do sześciu probówek połączono i umieszczono w zawiesinie w 20 cm3 RPMI-FCS (Medium RPMI-1640 zawierające 5% płodowej surowicy bydlęcej). Ustalono następnie liczbę komórek przy pomocy hemacytometru, oraz ich żywotność po zabarwieniu barwnikiem Trypan Blue, także przy pomocy hemacytometru. Komórki rozcieńczono następnie do stężenia 3 X 10e komórek na cm3 przy pomocy RPMI-FCS. Do studzienek na płytce 35 mm wlano po 1 cm3 powyższej zawiesiny komórek. Komórki inkubowano następnie przez 2 godziny w temperaturze 37°C w atmosferze 5% CO2, aby spowodować przyleganie makrofagów do ścianek studzienki. Supernatant usunięto obracając energicznie studzienki i dekantując. Przywierające komórki (to jest makrofagi) przemyto dwukrotnie RPMI-SF [RPMI zawierający penicylinę-streptomycynę (100 jednostek) cm3-100pg/cm3) i glutaminę (2 mM)]. Do studzienek zawierających przywarte komórki dodano 1 cm3 badanego związku w stężeniach wahających się od 0,1 do 100 pg/cm3 w RPMI-SF lub 1 cm3 RPMI-SF jako ślepą próbę. Następnie dodano 0,1 cm3 LPS (oczyszczony lipopolisacharyd z Salmonella minnesota, sprawdzony, czy nie wywołuje reakcji myszy C3H/HeJ/ w RPMI-SF (1 mg/5 cm3) w atmosferze 5% CO2 przez 24 godziny. Supernatanty usunięto i zbadano natychmiast na obecność IL-1 albo ochłodzono lub zamrożono do dalszych testów.
Supernatanty zbadano ilościowo na IL-1 przy pomocy opisanego niżej testu wiązania receptorów. Standardową krzywą określono w następujący sposób. Mysia komórki grasicy EL4-6.1 [10-15 X 10e komórek w 0,4cm3 wiążącego bufora (RpMi 1640, 5% FCS, 25 mM HEPES, 0,01% NaN 3, pH 7,3)] dodano do różnych ilości nieznakowanej mysiej rIL-1 [rekombinacyjna IL-1 wytwarzana w Escherichia coli z opublikowanej sekwencji aminokwasowej 115-270 IL-1, Lomedico, P.M. i inni, Nature, 312,458-462 (1984)] (40 pg do 40 ng w 0,5 cm3 bufora) i inkubowano przez 1 godzinę w temperaturze 4°C z ciągłym wytrząsaniem, po czym dodano 0,8 ng (0,1 cm3) ludzkiej 125I-rIL-1 (New England Nuclear, Boston, Massachusetts) i wytrząsano jeszcze przez 3 godziny. Próbki przefiltrowano aparatem Yeda (Linca Co., Tel-Aviv, Israel) przez filtry Whatmana z włókna szklanego GF/C2,4 cm, (blokowane 0,5% sproszkowanym mlekiem przez 2 godziny w temperaturze 37°C) i przemyto jednorazowo 3 cm3 bufora o temperaturze 0°C. Filtry zliczono w liczniku promieniowania gamma Searle i przyjęto niespecyficzne wiązanie związku w obecności 200 ng nieznakowanego rIL-1. Zbudowano krzywą kalibracji Hilla wykreślając zależność log (Y/100-Y) od log C, gdzie Y oznacza procent wiązania kontrolnego 125I-rIL-1, a C jest stężeniem nieznakowanego rIL-1. Przeprowadzono prostą metodą najmniejszych kwadratów pomiędzy wartościami Y od 20 do 80%. Następnie w celu określenia ilościowego poziomu IL-1 w supernatantach otrzymanych powyżej zastąpiono rIL-1 rozcieńczonymi supernatantami w powyższym sposobie i zmierzone procentowe wartości wiązania posłużyły do kreślenia stężeń IL-1 na wykresie Hilla. Każde rozcieńczenie testowano dwukrotnie i zwykle tylko rozcieńczenia o wartościach Y od 20 do 80% stosowano do określenia średnich poziomów IL-1. ,
Zdolność związków o wzorze 5 do inhibicji syntazy prostaglandyny H 2 i 5-lipoksygenazy można określić przy pomocy poniższego testu. W teście tym mierzy się zawartości znanych produktów syntazy prostaglandyny H2 i 5-lipoksygenazy dla komórek traktowanych badanym związkiem, a o inhibicji syntazy prostaglandyny H2 i/lub 5-lipoksygenazy świadczy spadek ilości lub nieobecności znanych produktów tych enzymów.
166 512
Komórki RBL-1 w monowarstwie hoduje się przez 1 do 2 dni whodowli Spinnera w minimalnym podstawowym medium (Eagle) z solą Earle'a i 15% płodowej surowicy bydlęcej z roztworem antybiotycznym i antygrzybiczym (Gibco) zgodnie z metodą Jakschika, B. A. i innych, Nature 287; 51-52(1980). Komórki przemyto dwukrotnie i umieszczono w zawiesinie w zimnym RPMI1640 do gęstości komórek 4 X 106 na cm3. Próbkę 0,25 cm3 badanego związku o pożądanym stężeniu w RPMI 1640 równoważono w temperaturze 37°C przez 5 minut. Do zrównoważonej próbki dodano 0,25 cm3 ogrzanej zawiesiny komórkowej i mieszaninę inkubowano w temperaturze 37°C przez 5 minut.
Dodano następnie 0,01 cm3 roztworu zawierającego kwas 14C-arachidonowy i A-23187 (jonofor wapniowy, Sigma Chemicals) i mieszaninę inkubowano w temperaturze 37°C przez następne 5 minut. Z kolei dodano 0,267 cm3 acetonitrylu z 0,3% kwasu octowego i pozostawiono całość w łaźni z wodą z lodem przez 30 minut. Probówkę zawierającą mieszaninę wytrząsano, sklarowano zawartość przez odwirowanie (3000 obrotów na minutę, 10 minut), zdekantowano supernatant i odwirowywano przez 2 minuty na mikrowirówce przy dużych obrotach. Zanalizowano następnie 0,1 cm3 supernatanta metodą wysokowydajnej chromatografii cieczowej na aparacie Perkin ElmerHS z kolumną 3 μτη z gradientem rozpuszczalnika acetonitryl/woda i 0,1% kwasu trifluorooctowego przy szybkości przepływu 2 cm3 na minutę. Radioaktywność badano przy pomocy monitora radioaktywności Berthold LB504 wyposażonego w komorę przepływu 0,8 cm3, mieszając z wyciekiem z kolumny 2,4 cm3 na minutę płynu Omnifluor (znak handlowy New England Nuclear, Boston, Massachusetts). Ilość wypłukanej substancji radioaktywnej zliczano przy pomocy integratora Spectra Physics SP4200. Tak otrzymane dane wprowadzono do programu redukcji danych, gdzie wyliczono jednostki integracji dla każdego produktu jako procent sumy jednostek integracji i porównano ze średnimi poziomami kontrolnymi.
Działanie przeciwbólowe związków o wzorze 5 można określić na myszach wykazując blokadę skurczów brzucha indukowanych podaniem 2-fenylo-1,4-benzochinonu (PBQ), zgodnie z metodą Siegmunda i innych, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 95, 729-731, (1957), adaptowaną dla dużej przepustowości przez Milne'a i Twomeya, Agnets and Actions, 10, 31-37, (1980).
Działanie przeciwzpalane związków o wzorze 5 można wykazać na szczurach standardowym testem indukcji puchliny wodnej łap indukowanej karageniną (Winter i inni, Proc. Soc. Exp. Biol. Med., lll, 544(1963).
Gdy związek o wzorze 5 lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól chce się użyć jako inhibitor IL-1, środek przeciwbólowy lub przeciwzapalny, można go podawać ssakom jako taki lub, najlepiej, w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami lub rozcieńczalnikami w mieszance farmaceutycznej, zgodnie z praktyką farmaceutyczną. Można go podawać doustnie lub pozajelitowo. Podawanie pozajelitowe obejmuje podawanie dożylne, domięśniowe, dootrzewnowe, podskórne i lokalne.
W mieszance farmaceutycznej zawierającej związek o wzorze 5 lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, stosunek wagowy nośnika do składnika aktywnego będzie zwykle wynosił od 1:4 do 4:1, a najlepiej od 1:2 do 2:1. Jednak w każdym konkretnym przypadku wybrany stosunek będzie zależał od takich czynników, jak rozpszczalność składnika aktywnego, spodziewana dawka i droga podawania.
Przy doustnym podawaniu związku o wzorze 5 można go stosować w postaci tabletek lub kapsułek, a także jako wodny roztwór lub zawiesinę. W przypadku tabletek do stosowania doustnego typowe nośniki to laktoza i skrobia kukurydziana. Dodaje się zwykle środki smarne, takie jak stearynian magnezu. W przypadku kapsułek do stosowania doustnego użytecznymi rozcieńczalnikami są laktoza i wysuszona skrobia kukurydziana. W wodnych zawiesinach do podawania doustnego składnik aktywny łączy się z emulgatorami i środkami tworzącymi zawiesinę. Można w razie potrzeby dodać pewne środki słodzące i zapachowe. Do podawania domięśniowego, dootrzewnowego, podskórnego i dożylnego przygotowuje się zwykle sterylne roztwory substancji aktywnej o właściwym odczynie pH i odpowiednio zbuforowane. Przy podawaniu dożylnym całkowite stężenie substancji rozpuszczalnych powinno dawać roztwór izotoniczny.
Gdy związek o wzorze 5 lub jego sól podaje się ludziom, dzienna dawka powinna być określona przez przepisującego lekarza. Ponadto dawka będzie się zmieniała w zależności od
166 512 wieku, masy ciała i reakcji danego pacjenta, a także ostrości objawów i siły danego podawanego związku. Jednak przy doraźnym podawaniu w przypadku bólu skuteczna dawka przeciwbólowa w większości przypadków będzie wynosiła od około 5 mg do 500 mg w miarę potrzeby (np. co od czterech do dwudziestu czterech godzin). Przy podawaniu systematycznym dla złagodzenia zapalenia i bólu lub inhibicji biosyntezy IL-1 skuteczna dawka w większości przypadków będzie wynosiła od około 5 mg do 1,0 g dziennie, a najlepiej 50 mg do 500 mg dziennie, w jednej łub wielu porcjach.
Poniższe przykłady ilustrują wynalazek. Wszystkie temperatury topnienia podane w przykładach nie są korygowane. Jeśli nie powiedziano inaczej, wszystkie reakcje przebiegały w atmosferze azotu.
Przykład I. 3-/2-Tenoilo/-6-trifluorometylo-4-azaoksindolo-1-N-t-butylokarboksyamid
A. 2-Chloro-3-niiro-5-trifluorometylopirydyna
Substrat, 2-hydroksy-3-mtro-5--rifluorometylopirydynę, otrzymano zgodnie z opisem z brytyjskiego patentu nr 1421619 rozpoczynając od dostępnej w handlu 2-chloro-5-trilfuorometylopirydyny.
Do mieszaniny pięciochlorku fosforu (9,6 g, 46,1 mmol) i tlenochlorku fosforu (4,2 cm3, 45,9 mmol) w temperaturze 60°C dodano 2-hydroksy-3-nitro-5-trifluoromet.ylopirydynę (8,8 g 46,1 mmol). Mieszaninę ogrzewano w atmosferze azotu w temperaturze 60°C przez noc. Pozwolono ciemnej mieszaninie produktów ochłodzić się do temperatury pokojowej i wylano do wody z lodem. Mieszaninę ekstrahowano eterem i ekstrakt eterowy przemyto wodą i solanką. Po osuszeniu nad MgSO4 odpędzono rozpuszczalnik otrzymując ciemny olej, który poddano chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym z chloroformem jako eluantem. Frakcje zawierające tylko związek tytułowy połączono i zatężono otrzymując brązowy olej (5,0 g, 52%). 1H NMR (DMSOd6): 9,20 (s, 1H), 9,07 (s, 1H).
B. 2-bis/benzylokarbonylo/metylo-3-nitro-5-trifluorometylopirydyna
W suchej kolbie umieszczono wodorek sodu jako 60% zawiesinę w oleju (800 mg, 2,0 mmol). Większość oleju usunięto przemywając dwukrotnie heksanami. Pozostały stały wodorek sodu umieszczono w zawiesinie w suchym 1,2-dimetoksyetanie (DME) (20. cm3). Do powstałej zawiesiny dodano kroplami w czasie mieszania roztwór malonianu dibenzylu (5,0 cm3, 2,0 mmol) w DME (15 cm3). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 0,5 godziny, po czym dodano roztwór 2-chloro-3-nitro-5-trifuoropirydyny (2,3 g, 10,2 mmol) w dMe (15 cm3). Całość mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, a następnie wylano do wody z lodem. Po zakwaszeniu IN roztworem HCl do pH 3 ekstrahowano mieszaninę octanem etylu. Fazę organiczną przemyto solanką, osuszono nad MgSO4 i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując olej. Poddano go chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym stosując jako eluant toluen. Połączono wszystkie frakcje zawierające żądany produkt i zatężono otrzymując brązowe ciało stałe, 3,8 g (79%), o temperaturze topnienia 82-84°C.
C. 3-Benzylokarbonylo-6trifuorometylo-4-azaoksindol
Mechanicznie mieszaną mieszaninę 2-bis/benzylokarbonylo/metylo-3tnitro-5ttrifluorometylopirydynę (1,2 g, 2,5 mmol), pyłu żelaza (495 mg, 8,9 mmol) i lodowatego kwasu octowego (50 cm3) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Po ochłodzeniu mieszaninę wylano do wody z lodem. Wytrącone białe ciało stałe odsączono, osuszono na powietrzu, a następnie pod zmniejszonym ciśnieniem przez noc. Wydajność: 780 mg (93%), temperatura topnienia ponad 250°C.
D. 3-Benzyloksykarbonylo-6--rifuorometylo-4-azaoksindolo-t-N-t-butylokarboksyamld
Do roztworu 3-benzylokarabonylo-6-trifluorometylo-4-azaksindolu (750 mg,. 2,23 mmol) w suchym DMSO (15 cm ) dodano kolejno trietyloaminę (0,60 cm , 4,3 mmol) i izocyjanian t-butylu (0,38 cm3, 3,33 mmol). Powstałą mieszaninę ogrzewano w atmosferze azotu na łaźni olejowej w temperaturze 90-100°C przez 5 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej roztwór wylano do wody z lodem i zakwaszono do pH 3 1N roztworem CHl. Nierozpuszczalne ciało stałe odsączono i rozpuszczono w chloroformie. Powstały roztwór osuszono nad MgSO4 i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym stosując jako eluant chloroform. Frakcje zawierające żądany produkt połączono i zatężono otrzymując białe ciało stałe. Wydajność 830 g (86%), temperatura topnienia ponad 250°C.
E. 6-T rifluorometylo-4-azaoksindolo- 1 -N-t-butylokarboksyamid
166 512
Mieszaninę 3-benzyloksykaΓbonylO'6-trifluorometylo-4-a3Ziok!rfndolo-1 -N-t-butylokarboksyamidu (1,10g, 2,53 mmol), 10% Pd na węglu drzewnym (3O0mg) i etanolu (100cm3) uwodorniano pod ciśnieniem 300 kPa przez 2 godziny w wytrząsaczu Parra. Katalizator odsączono na warstwie Celite i odparowano rozpuszczalnik otrzymując szare ciało stałe (kwas 6-trifluorometylo-4azaoksindolo-1-N-^-butylokarbok5yiowy) (850 mg). Umieszczono je w etanolu (100 cm3) i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1,5 godziny. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym stosując chloroform, a następnie 10% metanol w chloroformie jako eluant. Frakcje zawierające żądany produkt połączono i zatężono otrzymując produkt jako niezbyt białe ciało stałe, 610 mg (80%).
F. 3-/2-Tenoilo/-6-trifiuorometyio-4-azaokemdolo-1-N-t-butylokarboksyamid
Do roztworu 6-trifluorometylo-4-azaoksindolo-i-N-t-butylokarboksyamidu (350 mg, 1,16 mmol) i 4-dimetyloaminopirydyny (317 mg, 1,16 mmol) w suchym dimetyloformamidzie (5 cm3) dodano chlorek tiofeno-2-karbonylu (0,14 cm3,1,3 mmol). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny i wylano do wody z lodem. Po ustawieniu odczynu pH na około 2 przy pomocy 1N roztworu HCl powstały osad odsączono (przemywając wodą) i osuszono na powietrzu. Przekrystalizowano go następnie dwukrotnie z acetonitrylu otrzymując żółte ciało stałe, 160 mg (32%) o temperaturze topnienia ponad 250°C.
1H NMR (CDCla): δ 14,12 (br s, 1H), 9,18 (s, 1H), 8,74 (d, J = 3 Hz, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,94 (d, J = 5 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 3,5 Hz, 1H), 1,41 (s, 9H). MS m/e (względny procent) 411 (2), 212 (23), 228 (100), 111 (27). IR (pastylka KBr) 1725,1M5,1535,1520,1500,1415 cm'! Analiza, obliczone dla C18Hi6N3O3F3S: C 52,55; H 3,92; N 10,211
Znalezione C 52,52; H 3,,4; N ^,1^.
Przykład; I. 3-/2'Furoilo/-6-tπfluoromeyylc'4-azaoksindolo-1-N't'butylokarboksyamid
Tytułowy związek otrzymano z 6-trifluorometylo-4-a;złoksindolo-1-N't'butylokarboksyamidu (przykład IE) zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie IF, stosując 300 mg (1,0 mmol) 6'trifluorometylo-‘Va:zioksindolo-1'N-t'butylokarboksyamidu, 0,11 cm3 (1,1 mmol) chlorku 2furoilu, 244 mg (2,0 mmo^^N,N-dimetyloaminop^irydyny i 10 cm3 DMF. Surowy produkt utarto z metanolem, przekrystalizowano z kwasu octowego i ponownie utarto z metanolem otrzymując związek tytułowy. Wydajność 230 mg (58%), temperatura topnienia ponad 250°C.
1H NMR (DMSO-de): 6 9,22 (s, 1H), 8,52 (d, J= 1,7 Hz, 1H), 8,18-8,17 (m, 2H), 8,00 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,74-6,72 (m, 1H), 1,41 (s, 9H). MS m/e (względny procent) 395 (3), 296 (53), 228 (100). IR (pastylka KBr) 1670,1615,1540,1515,1460,1425 cm-!
Analiza, obliczone dla C18H,eN^^4F3.1/4H2O: C 54,07; H 4,16; N
Znalezione C 53,89; H 3,97; N 11,44.
Przykład III. 5-chloro-3-/2'tenoilo/-4-azaoksindolo-1-N-metyyokaΓbokeyamid
Związek tytułowy otrzymano z 5-chloro'3-/2'tenoilo/-4'azaoksindolu (przykład IB) zgodnie ze zmienioną procedurą z przykładu IC. Reakcję prowadzono w temperaturze 55°C stosując skraplacz z suchym lodem w celu uniknięcia strat izocyjanianu metylu. Zastosowano następujące ilości reagentów: 5-chloro-3/2-tenoilo/-4-azaoksindol (560 mg, 2,0 mmol), izocyjanian metylu (0,18 cm3, 3,0 mmol), trietyloaminę (0,56 cm3,4,0 mmol) i DMSO (10 cm3).
Surowy produkt rekrystabzowano z mieszaniny metanolu z chloroformem. Wydajność 151 mg (23%). Temperatura topnienia 179-180°C.
1HNMR (DMSO-de): δ 8,98-8,94 (m, 2H), 8,45 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 5 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 3,5 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,01 (s, 0,5H), 2,99 (s, 0,5H).
Analiza, obliczone dla C14H 1oClNaO3S: C 47,88; H3,1l; N 11,^
Znalezione C 49,00; H 2,84; N 11,00.
Dokładna masa obliczona dla Cl4Hl)3sCiN3O3S: 335,0121. Znaleziona: 335,0012.
Przykład IV. 5-ChloΓo-3-/3-fuΓoiio/-4'azaoksindolo-1-N-t-butylokaΓbokeyamid
Na początek otrzymano 5-chloΓo-3-/3'furoilo/4-azaoksindol według procedury z przykładu IB, stosując 5-chloro-4-azaokeindoi O^g, 5,9mmol), sód (6,82g, 29,6mmoi)l 3-pirośluzan etylu (1,5 cm3,11,8 mmol) i etanol (25 cm3). Wydajność: 1,2 g (8,%).
Związek tytułowy otrzymano z 5-chlorO'3-/3'furoilo/-4'azaokeindoiu zgodnie z procedurą z przykładu IC, stosując 5-chloro-3-/3'furoilo/4--azaokeindol (1,2 g, 4,5 mmol), izocyjanian tbutylu (0,78 cm3,6,8 mmol), trietyloaminę (1,2 mg, 9,0 mmol) i DmSO (45 cm3).
166 512
Surowy produkt poddano chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym z mieszaniną 4:1 octanu etylu z heksanem jako eluantem. Frakcje zawierające żądany produkt dały ciało stałe, które utarto z metanolem i przekrystalizowano z acetonitrylu. Wydajność: 740 mg (76%). Temperatura topnienia 182-184°C.
1H NMR (DMSO-de): δ 9,13 (br s, 1H), 8,77 (br s, 1H), 8,32 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,25 (d,J = 8,6 Hz, 1H),7,12(s, 1H), l,40(s,9H). Ms m/e (względny procent) 363(5), 361(16),264 (34), 262 (100), 247 (6), 245 (19), 236 (17), 234 (41), 194 (24). IR (pastylka KBr) 1725, 1490, 1545 cm'\
Analiza, obliczone dla C17H-isClN3O4: C 56,44; H 4,46; N 11,611
Znalezione C 56,33; H 4,17; N 11,68.
Przykład V. 8-Fluoro-3-/2-tenoilo/-4-azaoksindolo-l-karboksyamid
Związek tytułowy otrzymano z 6-fluoro-3-/2-tenoilo/-4-azaoksindolu (przykład V) zgodnie z procedurą z przykładu IIC, stosując 8-fluoro-3-/2-tenoilo/-4-azaoksindol (419 mg, 1,60 mmol), izocyjanian N-chlorosulfonylu (0,2 cm3,2,3 mmol) i acetonitryl (8 cm^. Czas reakcji: 3 dni. Surowy karboksyamid N-chlorosulfonylu hydrolizowano mieszając go w DMSO w otwartej kolbie, rozcieńczając wodą i odsączając produkt. Rekrystalizowano produkt z kwasu octowego. Wydajność 210 mg (43%).
Analiza, obliczone dla C13H8FN3O3S: C 51,15; H 2,64; N 11376;
Znalezione C 50,90; H 2,46; N 11,45.
Temperatura topnienia 265°C.
Przykład VI. Acetylowy prekursor 6-chloro-3-/2-tenoilo/-4-azaoksin(lolo-1 -karboksyamidu.
Do zawiesiny 6-chloro-3-/2-tenoilo/-4-azaoksindolo-l-karboksyamidu (500 mg, 155 mmol) w tetrahydrofuranie (THF) (60 cm3) dodano kolejno trietyloaminę (0,4 cm3, 2,87 mmol) i chlorek acetylu (0,2 cm3 2,81 mmol). Mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Dodano więcej trietyloaminy (0,4 ο^, 2,87 mmol) i chlorku acetylu (0,2 ο^, 2,81 mmol). Po mieszaniu przez jeszcze 3 dni w temperaturze pokojowej produkt odsączono z mieszaniny. Przemyto go kolejno chloroformem, wodą i metanolem otrzymując żółte ciało stałe (390 mg, 69%). Drugi rzut otrzymano z przesączu przez odsączenie i przemycie chloroformem (109 mg, 19%). Próbki produktu połączono i przekrystalizowano z chloroformu, otrzymując żółte ciało stałe (289 mg, 51%). Temperatura topnienia ponad 250°C.
Ή NMR (DMSO-d6): δ 8,51 (d, J = 4 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,05 (br s, 1H), 7,37 (dd, J = 4,5 Hz, 1H). Pik acetylowy CH 3 osłonięty przez absorpcję DMSO przy 2,50.
Analiza, obliczone dla CisHwClNaC^S: C 49,53; H 2,77; N 1
Znalezione C 49,23; H 2,53; N Ι^ίΏ;
Przykład VII. 5-Chloro-3-/2-tenoilo/-5-azaoksindolo-1-N-etylokarboksyamid
Związek tytułowy otrzymano z 5-chloro-3-/2-tenoilo/-4-azaoksindolu (przykład IB) zgodnie z procedurą z przykładu IC, stosując 5-chloro-3-/2-tencilo/-4-azaoksindol (1,25 g, 4,49 mmol), izocyjanian etylu (1,77 cm^ 22,4 mmol), trietyloaminę (3,2 cm^ 23 mmol) i dimetylosulfotlenek (DMSO) (30 cm3). Czas reakcji wynosił 6 godzin. Surowy produkt utarto z heksanem i przekrystalizowano z tego samego rozpuszczalnika. Wydajność: 1,09 g (70%)
Analiza, obliczone dla CisHiaClNaCaS: C 51,51; H 3,46; N 12,011
Znalezione C 51,56; H 3,21; N 11,90.
1H NMR (CDCl-3): δ 9,04 (br s, 1H), 9,01 (dd, J = 1,4 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,61 (dd, J = 4, 4,9 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,51-3,41 (m, 2H), 1,28 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
IR (pastylka KBr) 1720,1605,1585,1540,1415cm~1.MS m/e (względny procent) 351 (2), 349 (5), 280 (10), 278 (29), 196 (32), 194 (100), 111 (26). '
Przykład VIII. 5-Chloro-3-/2-tenoilo/-4-azaoksindolo-l-N-izopropylokarboksyamid
Związek tytułowy otrzymano z 5-chloro-3-/2-tenoilo/-4-azaoksindolu (przykład IB) zgodnie z procedurą z przykładu IC, stosując 5-chloro-3-/2-tenoilo/-4-azaoksindol (1,25 g, 5,50 mmol), izocyjanian etylu (2,2 cm3,22,4 mmol), trietyloaminę (3,2 cm3 23 mmol) i (DMSO) (30 cm^. Czas reakcji wynosił 6 godzin. Surowy produkt przekrystalizowano z heksanu. Wydajność: 1,30 g (80%)
166 512
Analiza, obliczone dla C16H14CIN3O3S: <8 52,82; 55 3,88; N 11,55;
Znalezione C 52,93; H 3,65; N 11,31.
1H NMR (CDCl-3): δ 9,02 (dd, J = 1,4 Hz, 1H), 8,96 (br d, 1H), 8,46 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,71 (dd, J= 1, 5 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,19-4,08 (m, 1H), 1,30 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
IR (pastylka KBr) 1710, 1605, 1585, 154), 1520,1420 cm'! MS m/e (względny procetn) 365 (3), 363 (14), 280 (17), 278 (45), 196 (32), 194 (100), 111 (18).
Przykład IX. 5-chloro-3-/2-furoilo/·4^azaoksindolo-2-H-/1-hydroksy-2-metylo/prop-2ylokarboksyamid
A. 2-Amino-1-benzyloksy-2-metylopropan
Roztwór 2-amino-2-metylo-1-propanolu (7,1 mmol) w tetrahydrofuranie (THF) (25 cm3) dodano kroplami do zawiesiny 60% wodorotlenku sodu w oleju (3 sg, 75 mmol) w THF (75 cm3). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez godzinę i ochłodzono na łaźni lodowej. Dodano kroplami roztwór bromku benzylu (5,9 cm3, 50 mmol). Po mieszaniu przez 2 godziny mieszaninę reakcyjną wylano do mieszaniny wody z lodem i ekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną przemyto solanką, osuszono (MgS04) i zatężono do oleju, który poddano chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym eluując 5% metanolem w chloroformie. Frakcje zawierające żądany produkt połączono i zatężono otrzymując olej. Wydajność: 4,2 g (47%).
B. Izocyjanian /1-benzyloksy-2-metylo/prop-2-ylu
Do oziębionego lodem roztworu 2-amino-1-benzyioksy-2-metylopropanu (2,1 g, 10 mmol) i trietyloaminy (4,5 cm3,32 mmol) w chlorku metylenu (50 cm3) dodano w trzech porcjach trifosgen (989 mg, 3,3 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0°C przez 0,25 godziny i w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Substancje lotne odpędzono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość utarto z eterem otrzymując pożądany produkt w postaci oleju. Wyda jność: 1,9 g (95%). '
C. 5-Chloro-3-/2-furoilo/-4-azaoksindolo-1-N-/1-benzyloksy··2-metylo/prop-2-ylo-karboksyamid
Związek tytułowy otrzymano z 5-chloro-3-/2-furoilo/-4-azaoksindolu zgodnie z procedurą z przykładu IC, stosując 5-chloro-3-/2-furoilo/-4-azaoksindol (1,90g, 7,2mmol), trietyloaminę (2,8 cm3 21 mmol), izocyjanian (;-benzyloksy-2-metylo/prop-2-ylu (2,2 g, 10,7 mmol) i DMSO (75 cm3). Reakcję prowadzono przez noc. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym eluując chloroformem. Frakcje zawierające żądany produkt połączono i zatężono otrzymując żółty olej. Wydajność: 2,2 g (65%).
D. 5-Chloro-3-/2-furoilo/-4-azaoksindolo-1-N-L/1-hydroksy-2-metylo/prop-2-ylokarboksyamid
Do oziębionego lodem roztworu 5-c^^i^iro-3^-/2-furoilo/^-^^azaoksindolo-1-N--^1-benzyloksy2-metylo/prop-2-ylo-karboksyamidu (1,0 g, 2,1 mmol) w chlorku metylenu (25 cm?) dodano kroplami 1M roztwór tribromku boru (BBr3 w chlorku metylenu (3 cm? 3 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0°C przez 2 godziny, po czym dodano dodatkową porcję 1M BBr 3 w chlorku metylenu (0,5 cm3, 0,5 mmol). Po kolejnej godzinie w temperaturze 0°C mieszaninę wylano do wody z lodem i ekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną przemyto solanką, osuszono (MgSO4) i zatężono otrzymując żółte ciało stałe, które utarto i przekrystalizowano z metanolu. Wydajność: 552 mg (70%).
Analiza, obliczone dla C17HwClN3O5: C 54,05 ; H N 11,12;
Znalezione H 43^,52; N 1,05; N 10,92.
Temperatura topnienia 185-186°C.
1H NMR (CDCI3): δ 9,3 (br s, 1H), 8,49 (dd, J = 1.3 3.6 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 13,1,6 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,61 (dd, J = 1,6,3,6 Hz, 1H), 3,73 (br s, 1H), 3,71 (s, 2H) 1,41 (s, 6H).
IR (pastylka KBr) 1730, 1720, 1665, 1630, 1595, 1540, 1460, 1445, 1420 cmU MS m/e (względny procent) 380 (1), 379 (3), 378 (5), 265 (18), 264 (50), 263 (53), 262 (100), 197 (12), 196 (60), 195 (33), 194 (97), 95 (25).
166 512
Przykład X. 5-Chloro-l-etylo-3-/2-tenoilo/-7-azaoksindol
A. l-Etylo-7-azaoksindol
10g (0,0846 mol) 7-azaoksindolu (Aldrich ) rozpuszczono w 200 cm acetonu czystego do reakcji w temperaturze pokojowej i potraktowano 10 g (0,178 mol) sproszkowanego KOH. Po około 2-3 minutach dodano 67 cm3 (0,846 mol) jodku etylu w ciągu 5-10 minut i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 30-40 minut. Chromatografia cienkowarstwowa (TLC) z mieszaniną 95% chlorku metylenu i 5% octanu etylu wykazała całkowite zużycie substratu i utworzenie pojedynczego mniej polarnego produktu. Mieszninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość podzielono pomiędzy wodę i chlorek metylenu (350 cm3). Warstwę organiczną oddzielono i przemyto wodą, solanką i osuszono (siarczan sodu). Zatężenie ekstraktu organicznego pod zmniejszonym ciśnieniem dało żółtobrązowy olej oczyszczony na kolumnie z żelem krzemionkowym z elucją chlorkiem metylenu z octanem etylu (95%/5%). Otrzymano łącznie 11,15 g (90%) czystego produktu końcowego (jasnożółtego oleju).
MHz iHNMR (CDCI3): δ 1,35-1,65 (t, 3H), 4,20-4,60 (q, 2H), 6,35-8,45 (m, 5H).
B. S^-Dtoromo-i-etylo^-azaoksindol
Do roztworu 1-etylo-7-azaoksindolu (5,4 g, 34mmol) w t-butanolu (200 cm3) w temperaturze 30°C dodano porcjami nadbromek bromku pirydyniowego (27,2 g, 85mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc i wylano do wody z lodem. Po mieszaniu przez 0,5 godziny ekstrahowano mieszaninę octanem etylu. Ekstrakt organiczny przemyto wodą, osuszono (siarczan magnezu) i zatężono otrzymując brunatny olej. Poddano go chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym eluując chloroformem. Frakcje zawierające tylko żądany produkt połączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując żółty olej, 5,30 g (49%).
C. 5-Chloro-3,3-dibromo-1 -etylo-7-azaoksindol
Roztwór 3,3-dibromo-1-etylo-7-azaoksindolu (5,3 g, 16,5 mmol) wN,N-dimetyloformamidzie (DMF) w trójszyjnej kolbie ze skraplaczem z suchym lodem ochłodzono na łaźni lodowej do temperatury 0°C. Chlor gazowy przepuszczano przez roztwór przez 4 minuty do osiągnięcia nasycenia. Mieszninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0°C przez 2 godziny i wylano do wody z lodem. Po mieszaniu przez 0,5 godziny mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt organiczny przemyto wodą, osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono otrzymując żółty olej. Poddano go chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym eluując octanem etylu. Frakcje zawierające żądany produkt połączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując żółte ciało stałe, 4,69 g (80%).
D. 5-Chloro-1-etylo-7-azaoksindol
Do roztworu 5-chloro-3,3-dibromo-l-etylo-7-azaoksindolu (4,60g, 13,0 mmol) w lodowatym kwasie octowym (75 cm3) dodano porcjami proszek cynku (2,5 g, 39 mmol). Natychmiast zaszła egzotermiczna reakcja, jednak mieszano całość w temperaturze pokojowej przez godzinę. Mieszaninę wylano do wody z lodem i esktrahowano octanem etylu. Ekstrakt organiczny przemyto wodą, osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono otrzymując olej, poddany następnie chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym z elucją chloroformem. Frakcje zawierające żądany produkt połączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując dość białe ciało stałe, 1,70 g (68%). Temperatura topnienia 78-82°C.
E. 5-Chloro-1-e tyło-3-/2-tenoilo/^-azaoksindol
Do roztworu 5-chloro-1-etylo-7-azaoksindolu (400 mg, 2,03 mmol) i 4-dimetyloaminopirydyny (537 mg, 4,4 mmol) w DMF (10 cm3) w temperaturze 0°C dodano chlorek tiofeno-2karbonylu (0,24 cm3,2,24 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny i wylano do wody z lodem. Mieszaninę ekstsrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto wodą i solanką, osuszono (siarczanem megnezu) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym z elucją chloroformem. Frakcje zawierające tylko żądany produkt połączono i zatężono otrzymując związek tytułowy w postaci ciała stałego, które przekrystalizowano z heksanów. Wydajność po rekrystalizacji wynosiła 29 mg (50%).
Temperatura topnienia 111-112°C.
Analiza, obliczone dla C14H11CIN2O2S: C 54,82; H 3,61; N9,13;
Znalezione C 54,45; H 3,61; N 8,80.
MS m/e (względny procent) 308 (6), 306 (19), 224 (32), 222 (100), 209 (8), 207 (24), 196 (24), 194 (77), 111 (77).
166 512
Przykład XI. 5-Chloro-1-etylo-3-(2-furoilo)-7-azaoksindol
Związek tytułowy otrzymano z 5-chloro-1-etylo-7-azaoksindolu (przykład) zgodnie z procedurą z przykładu , stosując 5-chloro-1-etylo-7-azaoksindol (405 mg, 2,06 mmol), 4-dimetyloaminopirydynę (500 mg, 4,09 mmol), chlorek 2-furoilu (0,22 cm3, 2,23 mmol) i DMF (10 cm3). Otrzymany stały produkt przekrystalizowano z heksanu. Wydajność wynosiła 110 mg (18%).
Temperatura topnienia 162-163°C.
Analiza, obliczone dla C14H11CIN2O3: C 57,84; H 3,81; N 5>641;
Znalezione C 57,59; H 3,54; N 9,49.
1H NMR (CDCI3): δ 8,43 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,38 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,72 (dd, J = 1,7, 3,5 Hz, 1H), 4,04 (q, J = 7,l Hz,2H), 1,35 (t, J = 7,l Hz, 3H).
IR (pastylka KBr) 1645,1620,1535,1470,1440 cm^. MS m/e (względny procetn) 292 (8), 290 (27), 224 (32), 222 (100), 209 (8), 207 (27), 196 (86), 95 (70).
Przykład XII. 5-Chloro-1-etylo-3-(2-furoilo)-7-azaoksindolo-3-N-/4-fluorofenylo/karboksyamid
Związek tytułowy otrzymano z 5-chloro-1-etylo-7-azaoksindolu (przykład X) zgodnie z procedurą z przykładu X, stosując 5-chloro-1-etylo-7-azaoksindol (400 mg, 2,03 mmol), 4-dimetyloaminopirydynę (537 mg, 4,4 mmol), izocyjanian 4-fluorofenylu (0,25 cm3, 2,2 mmol) i DMF (10 cm3). Jedyną zmianą w tej procedurze było wylanie mieszaniny do wody z lodem i zakwaszenie jej do pH 3 6N roztworem chlorowodoru. Otrzymany po chromatografii stały produkt przekrystalizowano z eteru z heksanem. Wydajność wynosiła 95 mg (15%).
Temperatura topnienia 155-157°C (z rozkładem).
Analiza, obliczone dla C16H13CIFN3O2: C 57,58; H 3 ,93; N 12,59;
Znalezione C 57,50; H H,34; N U,33.
1H NMR (CDCI3): δ 9,42 (br s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,53 (dd, J = 5,7 Hz, 1H), 7,02 (t, J = 7 Hz, 1H)„ 4,43 (s, 1H), 3,90 (q, J = 7 Hz, 2H), 1,21 29 , J = 7 H z,3H).
IR (pastylka KBr) 1725, 1665, 1605, 1580, 1550, 1510, 1470, 1435 cm'1 MS m/e (względny procent) 335 (18), 333 (52), 198 (33), 196 (100), 170 (10), 168 (30), 111 (21).
Przykład XIII. 5-Chloro-l-etylo-7-azaoksindolo-3-N-fenylokarboksyamid
Związek tytułowy otrzymano z 4-chloro-1-etylo-7-azaoksindolu (przykład X) zgodnie z procedurą z przykładu LII/, stosując 5-(^^ll^!^<^^1-etylo-7-^zaoksindol (451 mg, 2,29 mmol), 4dimetyloaminopirydynę (607 mg, 4,97 mmol), izocyjanian fenylu (0,27 cm3, 2,48 mmol) i DMF (11 cm3). Po wylaniu do wody i zakwaszeniu powstała substancja stała, którą odsączono. Utarto ją z octanem etylu otrzymując białe ciało stałe (nie był to żądany produkt). Zatężono następnie ciecze macierzyste otrzymując brunatne ciało stałe, które utarto z zimnym octanem etylu. Powstałe żółte ciało stałe przekrystalizowano z cykloheksanu otrzymując związek tytułowy w postaci białego ciała stałego, 38 mg (5%).
Temperatura topnienia 157-158°C (z rozkładem).
Analiza, obliczone dla CieH 14CIN3O2: C 603,86; H 4,47; N 1331;
Znalezione C (0),83; H 4^7; N 13,13.
1H NMR (CDCI3): δ 9,43 (br s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,48-5,94 (m, 2HO), 5,35-7,24 (m, 2H), 7,19-5,10 (m, 1H), 4,41 (s, 1H), 3,91 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 1,31 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
IR (pastylka KBr) 1730, 1660, 1605, 1580, 1590) 1510, 1470, 1445 cm''. MS m/e (względny procent) 317 (3), 315 (10), 198 (33), 196 (100), 183 (3), 181 (10), 170 (11), 168 (36), 93 (22), 77 (20).
166 512
R3
R4
Wzór 2
Wzór 5 ‘^Εγα _ ^α^νο2
Wzór 6
CO2BZ
V Η
Wzór 9
Wzór 10
CL/R2 d*e
Y R1
Wzór 5a γ CO^Bz θ/ΆΛΝ02
J Wzór 7 γ CO2BZ
X j Wzór 8
%^N'
Y | Wzór 11
X
D\E·
Y R1
Wzór 12
Schemat 1
Wzór 5b Wzór 12
Schemat 2
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 1,00 zł.
Claims (6)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych azaoksindolu o wzorze 5 i ich dopuszczalnych farmaceutycznie soli, gdzie jedna z grup A, B, D i E jest atomem N, a pozostałe są grupami CH, X i Y są niezależnie atomem H, grupą OR3, hydroksylem, (Ci-Ce) alkilem, grupą Cf 3, COR3, chlorowcem, grupą COOR3, CONR3r3, CN, NOa, SR3, SOR3, SO2R3 i SO2NR3r3, r1 jest grupą CONHR4, R jest (Ci-Ce) alkilem, (CHa)nR5 gdzie n wynosi 0 lub 1, lub NHR8, R3 jest (Ci-Ce) alkilem, fenylem, benzylem, allilem lub atomem wodoru, gdzie wymieniony fenyl i fenylowy składnik wymienionego benzylu może być ewentualnie podstawiony jednym lub więcej podstawnikami wybranymi niezależnie spośród fluoru, chloru, bromu, jodu, hydroksylu, (C1-C3) alkilu, (C1-C3) alkoksylu i CF 3, R4 jest atomem wodoru, (Ci-Ce) alkilem, (Ca-Ce) hydroksyalkilem, (C3-Ce) cykloalkilem, grupą COR3 gdzie R3 zdefiniowano powyżej, fenylem, podstawionym fenylem, heteroarylem lub podstawionym heteroarylem, gdzie wymieniona część heteroarylowa jest tiofenem lub furanem, i gdzie każda wymieniona podstawiona grupa fenylowa i podstawiona grupa heteroarylowa jest podstawiona jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi niezależnie spośród fluoru, chloru, bromu, jodu, hydroksylu, (C1-C3) alkilu, (C1-C3) alkoksylu i CF 3, R5 jest (C3-Ce) cykloalkilem, wodorem, fenylem, podstawionym fenylem, heteroarylem lub podstawionym heteroarylem, gdzie wymieniona część heteroarylowa jest tiofenem, i gdzie każda wymieniona podstawiona grupa fenylowa i podstawiona grupa heteroarylowa jest podstawiona jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi niezależnie spośród fluoru, chloru, bromu, jodu, hydroksylu, (C1-C3) alkilu, (C1-C3) alkoksylu i trifluorometylu, Re jest fenylem, tiofenem lub furanem, gdzie wymieniony fenyl, tiofen lub furan może być ewentualnie podstawiony jednym lub więcej podstawnikami wybranymi niezależnie spośród fluoru, chloru, chromu, jodu, hydroksylu, (Ci-Ce) alkilu, (C1-C3) alkoksylu i trifluorometylu, a W jest atomem wodoru, a gdy E jest atomem azotu, co najmniej X lub Y ma inne znaczenie niż atom wodoru, znamienny tym, że związek o wzorze 12, gdzie A, B, D, E, Y, X i Ri są takie jak zdefiniowano powyżej, acyluje się chlorkiem kwasowym lub bezwodnikiem o wzorze R2COOCOR2, gdzie Ra jest takie, jak zdefiniowano powyżej, i ewentualnie otrzymany związek przekształca się w sól.
- 2. Sposób według zastrz. i, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 12 otrzymany przez ogrzewanie odpowiedniego kwasu karboksylowego o wzorze 11, gdzie A, B, D,E,X i Y są takie, jak zdefiniowano w zastrz. 1.
- 3. Sposób wytwarzania związku o wzorze 5 i jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli, gdzie jedna z grup A, B, D i E jest atomem N, a pozostałe są grupami CH, X i Y są niezależnie atomem H, grupą OR3, hydroksylem, (Ci-Ce) alkilem, grupą CF3 COR3, chlorowcem, grupą COOR3, CONR3R3, CN, N02, SR3, SOR3, SO2R3 i SO2NR3R3, R1 jest (Ci-Ce) alkilem, R2 jest (Ci-C8) alkilem, (CH 2)nR5, gdzie n wynosi 0 lub 1, lub NHR6, R3 jest (C-1-Ce) alkilem, fenylem, benzylem, allilem lub atomem wodoru, gdzie wymieniony fenyl i fenylowy składnik wymienionego benzylu może być ewentualnie podstawiony jednym lub więcej podstawnikami wybranymi niezależnie spośród fluoru, chloru, bromu, jodu, hydroksylu, (C1-C3) alkilu, (C1-C3) alkoksylu i CF3, R4 jest atomem wodoru, (Ci-Ce) alkilem, (C2-Ce) hydroksyalkilem, (C3-C8) cykloalkilem, grupą COR3 gdzie R3 zdefiniowano powyżej, fenylem, podstawionym fenylem, heteroarylem, lub podstawionym heteroarylem, gdzie wymieniona część heteroarylowa jest tiofenem lub furanem, i gdzie każda wymieniona podstawiona grupa fenylowa i podstawiona grupa heteroarylowa jest podstawiona jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi niezależnie spośród fluoru, chloru, bromu, jodu, hydroksylu, (C1-C3) alkilu, (C1-C3) alkoksylu, (C1-C3) alkoksylu, i CF3, R5 jest (C3-C6) ckyloalkilem, wodorem, fenylem, podstawionym fenylem, heteroarylem lub podstawionym heteroarylem, gdzie wymieniona część heteroarylowa jest tiofenem lub furanem, i gdzie każda wymieniona podstawiona grupa fenylowa i podstawiona grupa heteroarylowa jest podstawiona jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi niezależnie spośród fluoru, chloru, bromu, jodu, hydroksylu,166 512 3 (C1-C3) alkilu, (C1-C3) alkoksylu i trifluorometylu, Re jest fenylem, tiofenem lub furanem, gdzie wymieniony fenyl, tiofen lub furan może być ewentualnie podstawiony jednym lub więcej podstawnikami wybranymi niezależnie spośród fluoru, chloru, bromu, jodu, hydroksylu, (C-i-Ce) alkilu, (C1-C3) alkoksylu i trifluorometylu, a W jest atomem wodoru, (C2-C10) alkanoilem, (C5-C7) cykloalkilokarbonylem, (C7-C10) fenyloalkanoilem, chlorobenzoilem, tenoilem, w-(C2-C4)alkoksykarbonylo-(C3-C5)alkanoilem, (C2-C10) alkoksykarbonylem, fenoksykarbonylem, 1-[(C1-C4)acyloksyl]-(C-1-C4)-alkilem, 1-[(C2-C5)alkoksykarbonyloksy]-(C1-C4)alkilem, (C1-C3) alkilosulfonylem, (C1-C3) alkilem, metylofenylosulfonylem i di-(C1-C3)alkilofosfonianem, pod warunkiem, że gdy E jest atomem azotu, to co najmniej X lub Y ma inne znaczenie niż atom wodoru, znamienny tym, że związek o wzorze 12, gdzie A, B, D, E, Y, X i R1 są takie, jak zdefiniowano powyżej, acyluje się chlorkiem lub bezwodnikiem kwasowym o wzorze R2COOCOR2, gdzie R2 jest takie, jak zdefiniowano powyżej, i ewentualnie otrzymany związek przekształca się w sól.
- 4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 12 otrzymany przez poddanie związku o wzorze 14 reakcji z bromem z wytworzeniem dwubromowego związku o wzorze 16 i redukcją otrzymanego związku dwubromowego.
- 5. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 12 otrzymany w reakcji związku o wzorze 15 z mocnym kwasem.
- 6. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że otrzymany produkt poddaje się reakcji trietyloaminą i chlorkiem kwasowym, chloromrówczanem, solą oksoniową lub środkiem alkilującym i otrzymuje się związek identyczny z produktem, w którym jednak W jest (C2-C10) alkanoilem, (C5-C7) cykloalkilokarbonylem, (C7-C10) fenyloalkanoilem, chlorobenzoilem, tenoilem, ω-(02C4)alkoksykarbonylo-(C3-Cs)alkanoilem, (C2-C10) alkoksykarbonylem, fenoksykarbonylem, 1[(CvC4)acyloksyl](C2-C4)alkilem, 1-[(C2-Cs)alkoksykarbonyloksyl]-(C1-C4)-alkilem, (C1-C3) alkilosulfonylem, (C1-C3) alkilem, metylofenylosulfonylem lub di-(C1-C3)alkilofosfonianem.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PCT/US1990/000107 WO1991009598A1 (en) | 1990-01-05 | 1990-01-05 | Azaoxindole derivatives |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL166512B1 true PL166512B1 (pl) | 1995-05-31 |
Family
ID=22220612
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL91303916A PL166512B1 (pl) | 1990-01-05 | 1991-01-03 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych azaoksindolu PL PL PL |
PL91288598A PL165653B1 (pl) | 1990-01-05 | 1991-01-03 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych azaoksindolu PL PL PL |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL91288598A PL165653B1 (pl) | 1990-01-05 | 1991-01-03 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych azaoksindolu PL PL PL |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0436333A3 (pl) |
JP (1) | JPH0826018B2 (pl) |
KR (1) | KR930005447B1 (pl) |
CN (1) | CN1031053C (pl) |
AU (1) | AU635593B2 (pl) |
BR (1) | BR9100046A (pl) |
CA (1) | CA2033531C (pl) |
CS (1) | CS991A2 (pl) |
FI (1) | FI922347A (pl) |
IE (1) | IE910022A1 (pl) |
IL (1) | IL96819A0 (pl) |
MY (1) | MY109722A (pl) |
NO (1) | NO922634D0 (pl) |
NZ (1) | NZ236582A (pl) |
PL (2) | PL166512B1 (pl) |
PT (1) | PT96411B (pl) |
WO (1) | WO1991009598A1 (pl) |
YU (1) | YU47728B (pl) |
ZA (1) | ZA9172B (pl) |
Families Citing this family (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL101860A0 (en) * | 1991-05-31 | 1992-12-30 | Ici Plc | Heterocyclic derivatives |
GB9226855D0 (en) * | 1992-12-23 | 1993-02-17 | Erba Carlo Spa | Vinylene-azaindole derivatives and process for their preparation |
US5618819A (en) * | 1994-07-07 | 1997-04-08 | Adir Et Compagnie | 1,3-dihydro-2H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one and oxazolo[4,5-b]pyridin-2-(3H)-one compounds |
FR2722195B1 (fr) * | 1994-07-07 | 1996-08-23 | Adir | Nouveaux derives de 1,3-dihydro-2h-pyrrolo(2,3-b) pyridin-2-ones et oxazolo(4,5-b) pyridin-2(3h)-ones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
FR2722196B1 (fr) * | 1994-07-07 | 1996-08-23 | Adir | Nouveaux derives amines de 1,3-dihydro-2h-pyrrolo(2,3-b) pyridin-2-ones et oxazolo(4,5-b) pyridin-2 (3h)-ones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutique qui les contiennent |
US5939069A (en) | 1996-08-23 | 1999-08-17 | University Of Florida | Materials and methods for detection and treatment of immune system dysfunctions |
GB9718913D0 (en) | 1997-09-05 | 1997-11-12 | Glaxo Group Ltd | Substituted oxindole derivatives |
BR9916324A (pt) | 1998-12-17 | 2001-10-02 | Hoffmann La Roche | 4,5-pirazinoxindóis como inibidores de proteìna quinase |
US6153634A (en) | 1998-12-17 | 2000-11-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | 4,5-azolo-oxindoles |
ES2192877T3 (es) * | 1998-12-17 | 2003-10-16 | Hoffmann La Roche | 4-alquenil (y alquinil) oxindoles como inhibidores de kinasas ciclina-dependientes, en particular cdk2. |
KR20010101266A (ko) | 1998-12-17 | 2001-11-14 | 프리돌린 클라우스너, 롤란드 비. 보레르 | Jnk 단백질 키나제의 억제제로서의 4-아릴옥신돌 |
GB9904933D0 (en) | 1999-03-04 | 1999-04-28 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
US6492398B1 (en) | 1999-03-04 | 2002-12-10 | Smithkline Beechman Corporation | Thiazoloindolinone compounds |
US6624171B1 (en) | 1999-03-04 | 2003-09-23 | Smithkline Beecham Corporation | Substituted aza-oxindole derivatives |
US6313310B1 (en) | 1999-12-15 | 2001-11-06 | Hoffmann-La Roche Inc. | 4-and 5-alkynyloxindoles and 4-and 5-alkenyloxindoles |
DE60021423T2 (de) | 1999-12-21 | 2006-04-13 | Sugen, Inc., San Diego | 4-substituierte 7-aza-indolin-2-one und ihre verwendung als proteinkinaseinhibitoren |
US6620818B1 (en) | 2000-03-01 | 2003-09-16 | Smithkline Beecham Corporation | Method for reducing the severity of side effects of chemotherapy and/or radiation therapy |
DE10053275A1 (de) * | 2000-10-27 | 2002-05-02 | Dresden Arzneimittel | Neue 7-Azaindole, deren Verwendung als Inhibitoren der Phosphodiesterase 4 und Verfahren zu deren Herstellung |
TWI262920B (en) | 2000-10-27 | 2006-10-01 | Elbion Ag | New 7-azaindoles, their use as inhibitors of phosphodiesterase 4, and a method for synthesizing them |
JP2004529110A (ja) | 2001-03-06 | 2004-09-24 | アストラゼネカ アクチボラグ | 脈管損傷活性を有するインドール誘導体 |
DE60331219D1 (de) * | 2002-03-28 | 2010-03-25 | Eisai R&D Man Co Ltd | Azaindole als hemmstoffe von c-jun n-terminalen kinasen |
PE20060430A1 (es) | 2004-06-09 | 2006-05-25 | Glaxo Group Ltd | Derivados de pirrolopiridina como moduladores de los receptores cannabinoides |
US7906528B2 (en) * | 2004-10-05 | 2011-03-15 | Novartis International Pharmaceutical Ltd. | Pyrrolo-pyridine, pyrrolo-pyrimidine and related heterocyclic compounds |
WO2009147476A1 (en) * | 2008-06-02 | 2009-12-10 | Matrix Laboratories Ltd. | Novel pde inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and processes for their preparation |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4556672A (en) * | 1984-03-19 | 1985-12-03 | Pfizer Inc. | 3-Substituted 2-oxindole-1-carboxamides as analgesic and anti-inflammatory agents |
US4569942A (en) * | 1984-05-04 | 1986-02-11 | Pfizer Inc. | N,3-Disubstituted 2-oxindole-1-carboxamides as analgesic and antiinflammatory agents |
EP0208510B1 (en) * | 1985-07-09 | 1991-09-11 | Pfizer Inc. | 1-substituted oxindole-3-carboxamines as antiinflammatory and analgesic agents |
KR900701784A (ko) * | 1988-06-14 | 1990-12-04 | 스타이너 브이. 캔스타드 | 소염 활성을 갖는 헤테로비사이클릭 화합물 |
-
1990
- 1990-01-05 WO PCT/US1990/000107 patent/WO1991009598A1/en active Application Filing
- 1990-12-14 EP EP19900313669 patent/EP0436333A3/en not_active Withdrawn
- 1990-12-20 NZ NZ236582A patent/NZ236582A/xx unknown
- 1990-12-25 JP JP2419301A patent/JPH0826018B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-28 IL IL96819A patent/IL96819A0/xx unknown
- 1990-12-31 MY MYPI90002304A patent/MY109722A/en unknown
-
1991
- 1991-01-03 PT PT96411A patent/PT96411B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-01-03 PL PL91303916A patent/PL166512B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1991-01-03 CA CA002033531A patent/CA2033531C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-01-03 AU AU68606/91A patent/AU635593B2/en not_active Ceased
- 1991-01-03 PL PL91288598A patent/PL165653B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1991-01-04 CS CS919A patent/CS991A2/cs unknown
- 1991-01-04 YU YU791A patent/YU47728B/sh unknown
- 1991-01-04 ZA ZA9172A patent/ZA9172B/xx unknown
- 1991-01-04 CN CN91100034A patent/CN1031053C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1991-01-04 KR KR1019910000020A patent/KR930005447B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-01-04 IE IE002291A patent/IE910022A1/en unknown
- 1991-01-07 BR BR919100046A patent/BR9100046A/pt not_active Application Discontinuation
-
1992
- 1992-05-22 FI FI922347A patent/FI922347A/fi not_active Application Discontinuation
- 1992-07-03 NO NO1992922634A patent/NO922634D0/no unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH04210981A (ja) | 1992-08-03 |
BR9100046A (pt) | 1991-10-22 |
CN1053065A (zh) | 1991-07-17 |
PT96411A (pt) | 1991-10-15 |
PT96411B (pt) | 1999-04-30 |
KR910014375A (ko) | 1991-08-31 |
JPH0826018B2 (ja) | 1996-03-13 |
CA2033531C (en) | 1998-06-23 |
MY109722A (en) | 1997-05-31 |
AU635593B2 (en) | 1993-03-25 |
FI922347A0 (fi) | 1992-05-22 |
EP0436333A3 (en) | 1992-05-27 |
CA2033531A1 (en) | 1991-07-06 |
CS991A2 (en) | 1991-09-15 |
PL165653B1 (pl) | 1995-01-31 |
WO1991009598A1 (en) | 1991-07-11 |
KR930005447B1 (ko) | 1993-06-22 |
NO922634L (no) | 1992-07-03 |
FI922347A (fi) | 1992-05-22 |
NO922634D0 (no) | 1992-07-03 |
NZ236582A (en) | 1993-10-26 |
IE910022A1 (en) | 1991-07-17 |
YU47728B (sh) | 1996-01-08 |
CN1031053C (zh) | 1996-02-21 |
EP0436333A2 (en) | 1991-07-10 |
IL96819A0 (en) | 1991-09-16 |
PL288598A1 (en) | 1991-12-02 |
YU791A (sh) | 1994-01-20 |
AU6860691A (en) | 1992-03-05 |
ZA9172B (en) | 1992-10-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL166512B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych azaoksindolu PL PL PL | |
CA2014467C (en) | 3-substituted-2-oxindole derivatives | |
AU683492B2 (en) | Bicyclic heterocyclic sulfonamide and sulfonic ester derivatives | |
US5721246A (en) | Heterobicyclic sulfonamide and sulfonic ester derivatives | |
KR100378884B1 (ko) | [a]-어닐레이트된피롤유도체와이들의약리학적용도 | |
JP2005514366A (ja) | 3−置換オキシインドールβ3アゴニスト | |
Russo et al. | Synthesis of new thienopyrimidobenzothiazoles and thienopyrimidobenzoxazoles with analgesic and antiinflammatory properties | |
US5811432A (en) | Azaoxindole derivatives | |
KR880000434B1 (ko) | 3-치환된 옥스인돌 화합물 및 그의 제조방법 | |
KR870001144B1 (ko) | 삼환 옥스인돌 카복스아미드 유도체의 제조방법 | |
FI81340C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara oxindolkarboxamidderivat. | |
US4678802A (en) | 1-acylcarbamoyloxindole-3-carboxamides as antiinflammatory agents | |
JPS61109767A (ja) | オキシンドール抗炎症剤 | |
US4544655A (en) | Antiinflammatory, analgesic, and antirheumatic 4-hydroxy-2-methyl-n-(2-pyridyl)-6-trifluoromethyl-2H-thieno[2,3-e]-1,2-thiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide, corresponding compositions, and 3-carboxylic acid lower alkyl ester intermediates | |
US5529999A (en) | Antitumor compositions and methods of treatment | |
US4127585A (en) | Isoxazol amides of 4-hydroxy-6H-thieno[2,3-b]thiopyran-5-carboxylic acid-7,7-dioxide | |
PT89268B (pt) | Processo para a preparacao de acidos oxoftalazinil-aceticos heterociclicos | |
US5064851A (en) | 3-(1-substituted-pyrazoyl)-2-oxindole derivatives, compositions and use | |
NZ233576A (en) | Heterocyclically-substituted guanidine derivatives | |
JP2500853B2 (ja) | N−トリクロロアセチル・2−オキシインド―ル−1−カルボキシアミド | |
PT681584E (pt) | Derivados heterociclicos condensados do acido glutamico como agentes antiproliferativos | |
JPS5811878B2 (ja) | フロ ( 3 2−b ) インド−ルルイノ セイホウ | |
PT94904A (pt) | Processo para a preparacao de derivados benzotiazinicos e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
EP0378357B1 (en) | Anti-inflammatory 1-heteroaryloxindole-3-carboxamides | |
US3965108A (en) | Amino derivatives of [1,2,3]thiadiazolo(5,4-b) pyridine-6-carboxylic acids and esters |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20050103 |