JP2005534619A - C−junn−末端キナーゼ阻害剤としてのアザインドール - Google Patents
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Abstract
【化1】
Description
Rは炭素環、置換炭素環、ヘテロ環、又は置換ヘテロ環であり、この場合
前記任意に置換された炭素環又は任意に置換されたヘテロ環は、不飽和の、部分的に不飽和の、又は完全に飽和した、0〜3個のヘテロ原子を含む5〜7員環と任意に縮合しており、
前記任意に縮合された環を含むR中の各置換炭素原子は、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、炭素環、ヘテロ環、ハロゲン、ハロアルキル、OR2、SR2、NO2、CN、NR2R2、NR2COR2、NR2CONR2R2、NR2COR2、NR2CO2R2、CO2R2、COR2、CONR2R2、S(O)2R2、SONH2、S(O)R2、SO2NR2NR2、NR2S(O)2R2のうちの1つ又は複数によって、任意且つ個々独立して置換されており、ここで各R2は同じものでも異なるものでもよく、且つ以下に定義されるようなものであり、
前記C1-12アルキルは、-O-、-C(O)-、-N(R2)-、-S(O)-及び-S(O2)-から成る群から選択される1つ又は2つの挿入基を任意に含み、ここで、各R2は同じものでも異なるものでもよく、且つ以下に定義されるようなものであり、
前記C1-12アルキル、炭素環、又はヘテロ環基は、ハロゲン、ハロアルキル、OR2、SR2、NO2、CN、NR2R2、NR2COR2、NR2CONR2R2、NR2COR2、NR2CO2R2、CO2R2、COR2、CONR2 2、S(O)2R2、SONH2、S(O)R2、SO2NR2R2、NR2S(O)2R2のうちの1つ又は複数によって任意に置換されており、ここで、各R2は同じものでも異なるものでもよく、且つ以下に定義されるようなものであり、
前記炭素環、又はヘテロ環は、1つ又は複数のC1-12アルキルによって任意に置換されており、
前記任意に縮合された環中の各飽和炭素は、さらに、=O、=S、=NNHR2、NNR2R2、=N-OR2、=NNHCOR2、=NNHCO2R2、=NNSO2R2、又は=NR2によって任意且つ個々独立して置換されており、ここで各R2は同じものでも異なるものでもよく、且つ以下に定義されるようなものであり、
R中の各置換窒素原子は、R3、COR2、SO2R2、又はCO2R2によって任意に置換されており、ここで各R2及びR3は同じものでも異なるものでもよく、且つ以下に定義されるようなものであり、
R2は、C1-4アルキル、ハロゲン、C1-4ハロアルキル、OR4、SR4、NO2、CN、NR4R4、NR4COR4、NR4CONR4R4、NR4COR4、NR4CO2R4、CO2R4、COR4、CONR4 2、S(O)2R4、SONH2、S(O)R4、SO2NR4R4、NR4S(O)2R4のうちの1つ又は複数によって任意に置換された、水素、C1-12アルキル若しくはアリールであり、ここで、前記C1-12アルキル基は、-O-、-N(R4)-、-S(O)-及び-S(O2)-から成る群から選択される1つ又は2つの挿入基を任意に含み、ここで各R4は同じものでも異なるものでもよく、且つ以下に定義されるようなものであり、
R3は、C1-4アルキル、ハロゲン、C1-4ハロアルキル、OR4、SR4、NO2、CN、NR4R4、NR4COR4、NR4CONR4R4、NR4COR4、NR4CO2R4、CO2R4、COR4、CONR4 2、S(O)2R4、SONH2、S(O)R4、SO2NR4R4、NR4S(O)2R4のうちの1つ又は複数によって任意に置換された、C1-12アルキル若しくはアリールであり、ここで、前記C1-12アルキル基は、-O-、-C(O)-、-N(R4)-、-S(O)-及び-S(O2)-から成る群から選択される1つ又は2つの挿入基を任意に含み、ここで各R4は同じものでも異なるものでもよく、且つ以下に定義されるようなものであり、
R4は、Rが2つの挿入基-(CO)-と-NH-を含む分岐C6アルキル(-CH(CH2-CH(CH3)(CH3))-CH2-)で置換されたフェニルであり、前記C6アルキルが-CNで置換されていないという条件付で、水素、C1-4アルキル、又はC1-4ハロアルキルである。
は、例えば活性炭上のパラジウムのような適切な金属触媒の存在下で、例えばトリエチルアミンなどの適切なアミンを用いて一般式(II)の化合物を水素化することによって製造することができる。
式中、Rは先に定義したものと同じであり、halはハロゲン原子、主にF若しくはClを表す。当該反応は、単一の溶媒(例えば、メタノールやエタノールなどのアルコール)又は例えばアルコール、ジクロロメタン、クロロホルムなどを含む混合溶媒に化合物(II)を含有させた溶液を用いて実施することができる。
である。
式中、
Rは炭素環、置換炭素環、ヘテロ環、又は置換ヘテロ環であり、この場合
前記任意に置換された炭素環又は任意に置換されたヘテロ環は、不飽和の、部分的に不飽和の、又は完全に飽和した、0〜3個のヘテロ原子を含む5〜7員環と任意に縮合しており、
前記任意に縮合された環を含むR中の各置換炭素原子は、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、炭素環、ヘテロ環、ハロゲン、ハロアルキル、OR2、SR2、NO2、CN、NR2R2、NR2COR2、NR2CONR2R2、NR2COR2、NR2CO2R2、CO2R2、COR2、CONR2R2、S(O)2R2、SONH2、S(O)R2、SO2NR2NR2、NR2S(O)2R2のうちの1つ又は複数によって、任意且つ個々独立して置換されており、ここで各R2は同じものでも異なるものでもよく、且つ以下に定義されるようなものであり、
前記C1-12アルキルは、-O-、-C(O)-、-N(R2)-、-S(O)-及び-S(O2)-から成る群から選択される1つ又は2つの挿入基を任意に含み、ここで、各R2は同じものでも異なるものでもよく、且つ以下に定義されるようなものであり、
前記C1-12アルキル、炭素環、又はヘテロ環基は、ハロゲン、ハロアルキル、OR2、SR2、NO2、CN、NR2R2、NR2COR2、NR2CONR2R2、NR2COR2、NR2CO2R2、CO2R2、COR2、CONR2 2、S(O)2R2、SONH2、S(O)R2、SO2NR2R2、NR2S(O)2R2のうちの1つ又は複数によって任意に置換されており、ここで、各R2は同じものでも異なるものでもよく、且つ以下に定義されるようなものであり、
前記炭素環、又はヘテロ環は、1つ又は複数のC1-12アルキルによって任意に置換されており、
前記任意に縮合された環中の各飽和炭素は、さらに、=O、=S、=NNHR2、NNR2R2、=N-OR2、=NNHCOR2、=NNHCO2R2、=NNSO2R2、又は=NR2によって任意且つ個々独立して置換されており、ここで各R2は同じものでも異なるものでもよく、且つ以下に定義されるようなものであり、
R中の各置換窒素原子は、R3、COR2、SO2R2、又はCO2R2によって任意に置換されており、ここで各R2及びR3は同じものでも異なるものでもよく、且つ以下に定義されるようなものであり、
R2は、C1-4アルキル、ハロゲン、C1-4ハロアルキル、OR4、SR4、NO2、CN、NR4R4、NR4COR4、NR4CONR4R4、NR4COR4、NR4CO2R4、CO2R4、COR4、CONR4 2、S(O)2R4、SONH2、S(O)R4、SO2NR4R4、NR4S(O)2R4のうちの1つ又は複数によって任意に置換された、水素、C1-12アルキル若しくはアリールであり、ここで、前記C1-12アルキル基は、-O-、-N(R4)-、-S(O)-及び-S(O2)-から成る群から選択される1つ又は2つの挿入基を任意に含み、ここで各R4は同じものでも異なるものでもよく、且つ以下に定義されるようなものであり、
R3は、C1-4アルキル、ハロゲン、C1-4ハロアルキル、OR4、SR4、NO2、CN、NR4R4、NR4COR4、NR4CONR4R4、NR4COR4、NR4CO2R4、CO2R4、COR4、CONR4 2、S(O)2R4、SONH2、S(O)R4、SO2NR4R4、NR4S(O)2R4のうちの1つ又は複数によって任意に置換された、C1-12アルキル若しくはアリールであり、ここで、前記C1-12アルキル基は、-O-、-C(O)-、-N(R4)-、-S(O)-及び-S(O2)-から成る群から選択される1つ又は2つの挿入基を任意に含み、ここで各R4は同じものでも異なるものでもよく、且つ以下に定義されるようなものであり、
R4は、水素、C1-4アルキル、又はC1-4ハロアルキルである。
工業用(90%)ピリジニウムトリブロミド(220.4g, 0.62mol)を、7-アザインドール(1、27.13g, 0.23mol)をt-BuOH(1.36L)中に含有させて成る撹拌懸濁物に、30分間かけて少しずつ添加した。当該混合物を室温で3時間撹拌し、そして追加のピリジニウムトリブロミド(73.3g, 0.21mol)を一度に添加した。さらに室温で2時間撹拌した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を、水:AcOEt=1:1(4.2L)の間で分離した。水層をAcOEt(2x800mL)を用いて抽出した。足し合わせた有機溶液を水(2x500mL)、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして真空下で乾燥状態となるまで濃縮させた。当該残留物をCH2Cl2(1500mL)で20分間滴定した。固形物を濾過して取り除き、CH2Cl2(250mL)で洗浄し、真空下で乾燥させて、黄色粉末状の2(49.85g, 75%)を得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ7.16(dd, J=7.4, 5.1Hz, 1H), 7.98(dd, J=7.4, 1.5Hz, 1H), 8.19(dd, J=5.1, 1.5Hz, 1H), 11.97(bs, 1H).
臭素(13.4mL, 0.262mol)を、2(37.86g, 0.131mol)を水:t-BuOH=1:1(1500mL)中に含有させて成る冷却(氷浴)され撹拌された懸濁物に、30分間かけて滴下添加した。氷浴を取り除き、当該混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、当該溶液を15℃まで冷却し、NaHCO3飽和水溶液(278mL)を添加した。形成された黄色懸濁物を、約1000mLの濃縮物が得られるまで、真空下(浴温度<32℃)で濃縮させた。固形物を濾過して取り除き、水(200mL)で洗浄し、真空下で乾燥させて、褐色粉末状の3(40.85g, 85%)を得た。
亜鉛末(34.0g, 0.52mol)を、3(40.85g, 0.111mol)を氷酢酸(1000mL)中に含有させて成る撹拌懸濁物に、少量ずつ、温度が20〜25℃に維持されるような速度にて添加した(激しい発熱反応;外部から氷浴で冷却)。添加には、20分間費やした。氷浴を取り除き、室温で2時間撹拌し続けた。固形物を濾過して取り除き、トルエン(50mL)で洗浄し、そしてCH2Cl2:MeOH=4:1(2.5L)で滴定した。当該溶液をデカンテーションし、1.0M Na2CO3水溶液(170mL)で処理した。1時間の撹拌後、2層が分離した。有機層を再度1.0M Na2CO3水溶液(50mL)で洗浄した。足し合わせた水層をCH2Cl2:MeOH=4:1(10x100mL)を用いて抽出した。足し合わせた有機溶液をMgSO4(200g)を用いて乾燥させ、濃縮させた。残留固形物をTHF(2000mL)中に溶解させ、不溶性物質を濾過して取り除いた。濾過物を真空下で乾燥状態となるまで濃縮させて、褐色固体状の4(16.93g, 72%)を得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ3.57(s, 2H), 7.75(m, 1H), 8.14(m, 1H), 11.13(bs, 1H).
4(16.63g, 78.5mmol)、3-フルオロフェニルボロン酸(16.47g, 117.7mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(2.73g, 6.60mmol)、LiCl(9.95g, 0.23mol)、1.0M Na2CO3飽和水溶液(196mL, 0.196mol)をEtOH(470mL)添加して成る混合物−トルエン(470mL)を、一晩還流させた。追加のPd(PPh3)2Cl2(1.30g, 3.14mmol)を添加し、還流を24時間続けた。当該混合物を冷却し、有機層を分離し、ブライン(100mL)で洗浄した。洗浄物を水層に足し合わせ、AcOEt(4x400mL)を用いて抽出した。足し合わされた抽出物をブラインで洗浄し、有機層に添加し、MgSO4を用いて乾燥させた。当該溶液を真空下で乾燥状態となるまで濃縮させ、茶色の半固形物26.98gを得、それをエーテル:ヘキサン=1:1(2x500mL)で滴定した。残留物を真空下で乾燥させ、褐色の固体状の5(16.85g, 94%)を得、それをさらに精製することなく、次のステップに使用した。
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ3.66(s, 2H), 7.08(dddd, J=8.4, 8.2, 2.4, 0.9Hz, 1H), 7.22(ddd, J=10.0, 2.4, 1.7Hz, 1H), 7.30(ddd, J=8.1, 1.7, 0.9Hz, 1H), 7.43(ddd, J=8.2, 8.1, 6.0Hz, 1H), 7.69(s, 1H), 8.36(d, J=2.1Hz, 1H), 8.98(bs, 1H).
5(16.52g, 72.4mmol)を純P(O)Cl3(21.5mL, 0.231mol)に含有させて成る懸濁物を、100〜105℃で4時間撹拌した。次いで、当該混合物を室温にまで冷却し、p-キシレン(100mL)で希釈し、そして真空下で乾燥状態となるまで濃縮させた。残留物をNaHCO3飽和水溶液−AcOEt間で分離した。10% NaCO3水溶液を添加して、水層をpH 9にまでアルカリ性にした。有機層を分離し、水層をAcOEt(8x300mL)を用いて抽出した。足し合わせた有機溶液をMgSO4を用いて乾燥させ、濃縮させ、そして残留物をCH2Cl2:AcOEtを勾配溶離剤として用いるシリカゲルクロマトグラフィー(SGC)により精製し、再生出発物質5(0.76g, 5%)を得た。次いで、所望の生成物をアセトンから結晶化させて、細長い褐色針状の6(10.06g, 56%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ6.47(s, 1H), 7.08(tdd, J=8.1, 2.3, 1.5Hz, 1H), 7.33 (ddd, J=9.9, 2.3, 1.6Hz, 1H), 7.38-7.48(m, 2H), 8.03(d, J=2.1Hz, 1H), 8.53(d, J=2.1Hz, 1H), 11.46(bs, 1H).
塩化物6(5.23g, 21.3mmol)、10% Pd/C(2.7g)、Et3N(3.6mL, 25.8mmol)をTHF:MeOH=5:1(180mL)中に含有させて成る混合物を、H2下で一晩撹拌した。追加の10% Pd/C(1.3g)を添加し、3時間撹拌し続けた。触媒を濾過により取り除き、溶液を真空下で乾燥状態となるまで濃縮させた。残留物をCH2Cl2:AcOEtを勾配溶離剤(最高20%までのAcOEt)として用いるSGCにより精製し、緑色を帯びた粉末7(5.23g, 88%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ6.59(dd, J=3.5, 2.0Hz, 1H), 7.04-7.10(m, 1H), 7.33-7.37(m, 1H), 7.40-7.48(m, 3H), 8.14(d, J=2.1Hz, 1H), 8.57(d, J=2.1Hz, 1H), 9.91(bs, 1H).
化合物のJNK1、JNK2及びJNK3酵素を阻害する活性を試験するための典型的アッセイは以下の通りである。
1. 化合物をDMSOに適切な濃度まで溶解させて、これを10% DMSO中で所望する開始濃度(多くの場合1:100)の5倍の濃度にまで希釈する。
2. 500mMのEDTA 10μlを光学プレート列の選び得るウェルに加え、DMSOを添加して、これをキナーゼ反応させる。これにより、ネガティブコントロールが作り出される。
3. JNK2及びJNK3アッセイに関しては、化合物を、6つの2倍水希釈物中で調製し、各濃度について2回試験を行う。JNK1アッセイに関しては、化合物を、4つの5倍水希釈物中で調製し、3回試験を行う。コントロールは全く同じに取り扱う。
4. 各化合物濃度のウェル毎に20μlを、正副2通に、光学プレートに移す。
5. 30μl(JNK2/3 SPA)あるいは50μl(JNK1 SPA)の基質溶液(25mM HEPES pH7.5、10mM 酢酸マグネシウム、3.33μM ATP(JNK2/3)あるいは2μM ATP(JNK1)、およそ7.5kBq[γ-33P]ATP、GST-c-Jun、を含有する水)を各ウェルに加える。
6. 50μl(JNK2/3 SPA)あるいは30μl(JNK1 SPA)のキナーゼ溶液(JNKを含有する25mM HEPES pH7.5、10mM 酢酸Mg)を各ウェルに加える。
7. プレートを室温で30分間培養する。
8. 100μlのビーズ/停止溶液を各ウェルに加える(5mg/mlグルタチオン-PVT-SPAビーズ、40mMのATP含有PBS)。
9. プレートを密閉し、30分間室温で培養し、2500Gで10分間遠心分離し、計数する。
10. IC50値を、c-Junのリン酸化がコントロール値の50%にまで低減する際の、化合物の濃度として計算する。本発明の化合物のIC50値例を表1に示す。
Claims (46)
- 以下に定義される式(I)の化合物、及びそれらの製薬的に許容される塩、及びそれらのエステル、アミド、カルバメート、カーボネート、ウレイド、溶媒和物、水和物、親和性試薬又はプロドラッグをはじめとする他の製薬的に許容される生体内加水分解性誘導体。
式中、
Rは炭素環、置換炭素環、ヘテロ環、又は置換ヘテロ環であり、この場合
前記任意に置換された炭素環又は任意に置換されたヘテロ環は、不飽和の、部分的に不飽和の、又は完全に飽和した、0〜3個のヘテロ原子を含む5〜7員環と任意に縮合しており、
前記任意に縮合された環を含むR中の各置換炭素原子は、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、炭素環、ヘテロ環、ハロゲン、ハロアルキル、OR2、SR2、NO2、CN、NR2R2、NR2COR2、NR2CONR2R2、NR2COR2、NR2CO2R2、CO2R2、COR2、CONR2R2、S(O)2R2、SONH2、S(O)R2、SO2NR2NR2、NR2S(O)2R2のうちの1つ又は複数によって、任意且つ個々独立して置換されており、ここで各R2は同じものでも異なるものでもよく、且つ以下に定義されるようなものであり、
前記C1-12アルキルは、-O-、-C(O)-、-N(R2)-、-S(O)-及び-S(O2)-から成る群から選択される1つ又は2つの挿入基を任意に含み、ここで、各R2は同じものでも異なるものでもよく、且つ以下に定義されるようなものであり、
前記C1-12アルキル、炭素環、又はヘテロ環基は、ハロゲン、ハロアルキル、OR2、SR2、NO2、CN、NR2R2、NR2COR2、NR2CONR2R2、NR2COR2、NR2CO2R2、CO2R2、COR2、CONR2 2、S(O)2R2、SONH2、S(O)R2、SO2NR2R2、NR2S(O)2R2のうちの1つ又は複数によって任意に置換されており、ここで、各R2は同じものでも異なるものでもよく、且つ以下に定義されるようなものであり、
前記炭素環、又はヘテロ環は、1つ又は複数のC1-12アルキルによって任意に置換されており、
前記任意に縮合された環中の各飽和炭素は、さらに、=O、=S、=NNHR2、NNR2R2、=N-OR2、=NNHCOR2、=NNHCO2R2、=NNSO2R2、又は=NR2によって任意且つ個々独立して置換されており、ここで各R2は同じものでも異なるものでもよく、且つ以下に定義されるようなものであり、
R中の各置換窒素原子は、R3、COR2、SO2R2、又はCO2R2によって任意に置換されており、ここで各R2及びR3は同じものでも異なるものでもよく、且つ以下に定義されるようなものであり、
R2は、C1-4アルキル、ハロゲン、C1-4ハロアルキル、OR4、SR4、NO2、CN、NR4R4、NR4COR4、NR4CONR4R4、NR4COR4、NR4CO2R4、CO2R4、COR4、CONR4 2、S(O)2R4、SONH2、S(O)R4、SO2NR4R4、NR4S(O)2R4のうちの1つ又は複数によって任意に置換された、水素、C1-12アルキル若しくはアリールであり、ここで、前記C1-12アルキル基は、-O-、-N(R4)-、-S(O)-及び-S(O2)-から成る群から選択される1つ又は2つの挿入基を任意に含み、ここで各R4は同じものでも異なるものでもよく、且つ以下に定義されるようなものであり、
R3は、C1-4アルキル、ハロゲン、C1-4ハロアルキル、OR4、SR4、NO2、CN、NR4R4、NR4COR4、NR4CONR4R4、NR4COR4、NR4CO2R4、CO2R4、COR4、CONR4 2、S(O)2R4、SONH2、S(O)R4、SO2NR4R4、NR4S(O)2R4のうちの1つ又は複数によって任意に置換された、C1-12アルキル若しくはアリールであり、ここで、前記C1-12アルキル基は、-O-、-C(O)-、-N(R4)-、-S(O)-及び-S(O2)-から成る群から選択される1つ又は2つの挿入基を任意に含み、ここで各R4は同じものでも異なるものでもよく、且つ以下に定義されるようなものであり、
R4は、Rが2つの挿入基-(CO)-と-NH-を含む分岐C6アルキル(-CH(CH2-CH(CH3)(CH3))-CH2-)で置換されたフェニルであり、前記C6アルキルが-CNで置換されていないという条件付で、水素、C1-4アルキル、又はC1-4ハロアルキルである。 - Rが、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、OR8、SR8、SOR8、(NR8)2のうちの1つ又は複数で任意に置換された、アリール又はヘテロアリールラジカルであり、ここで、R8は水素、C1-4アルキル若しくはハロアルキルから個々独立して選択される、請求項1記載の化合物。
- Rが、任意に置換されたアリール、好ましくはフェニル若しくはナフチルである、請求項1記載の化合物。
- Rが、4-(パラ)位置で置換されたフェニルである、請求項3記載の化合物。
- Rが、NR6R6によって置換されたフェニルであり、ここでR6は個々独立してH若しくはC1-4アルキルを表す、請求項3又は4記載の化合物。
- Rが置換アリールであり、置換基が、F、Cl若しくはBr、好ましくはF;又はハロアルキル、好ましくはCF3、又はアルキル、好ましくはメチル、エチル若しくはプロピルである、請求項3又は4記載の化合物。
- 請求項1から7の何れか1項記載の化合物のプロドラッグ。
- 製薬的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤と組み合わされた、請求項1〜7の何れか1項記載の化合物を含む組成物。
- さらに、1つ又は複数の活性薬剤を含む、請求項11記載の組成物。
- 前記組成物が、抗炎剤、例えばp38阻害剤をさらに含む、請求項11記載の組成物。
- 請求項1〜7の何れか1項記載の化合物と、任意の追加の活性薬剤とを、前記製薬的に許容される担体又は希釈剤と組み合わせることを包含する、請求項11〜13の何れか1項記載の化合物の製造方法。
- 治療において使用するための、請求項1〜7の何れか1項記載の化合物、又は請求項11〜13の何れか1項記載の組成物。
- JNK阻害用の、式(I)の化合物又は式(I)の化合物を含む組成物、及びそれらの製薬的に許容される塩、及びそれらのエステル、アミド、カルバメート、カーボネート、ウレイド、溶媒和物、水和物、親和性試薬又はプロドラッグをはじめとする他の製薬的に許容される生体内加水分解性誘導体。
式中、
Rは炭素環、置換炭素環、ヘテロ環、又は置換ヘテロ環であり、この場合
前記任意に置換された炭素環又は任意に置換されたヘテロ環は、不飽和の、部分的に不飽和の、又は完全に飽和した、0〜3個のヘテロ原子を含む5〜7員環と任意に縮合しており、
前記任意に縮合された環を含むR中の各置換炭素原子は、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、炭素環、ヘテロ環、ハロゲン、ハロアルキル、OR2、SR2、NO2、CN、NR2R2、NR2COR2、NR2CONR2R2、NR2COR2、NR2CO2R2、CO2R2、COR2、CONR2R2、S(O)2R2、SONH2、S(O)R2、SO2NR2R2、NR2S(O)2R2のうちの1つ又は複数によって、任意且つ個々独立して置換されており、ここで各R2は同じものでも異なるものでもよく、且つ以下に定義されるようなものであり、
前記C1-12アルキルは、-O-、-C(O)-、-N(R2)-、-S(O)-及び-S(O2)-から成る群から選択される1つ又は2つの挿入基を任意に含み、ここで、各R2は同じものでも異なるものでもよく、且つ以下に定義されるようなものであり、
前記C1-12アルキル、炭素環、又はヘテロ環基は、ハロゲン、ハロアルキル、OR2、SR2、NO2、CN、NR2R2、NR2COR2、NR2CONR2R2、NR2COR2、NR2CO2R2、CO2R2、COR2、CONR2 2、S(O)2R2、SONH2、S(O)R2、SO2NR2R2、NR2S(O)2R2のうちの1つ又は複数によって任意に置換されており、ここで、各R2は同じものでも異なるものでもよく、且つ以下に定義されるようなものであり、
前記炭素環、又はヘテロ環は、1つ又は複数のC1-12アルキルによって任意に置換されており、
前記任意に縮合された環中の各飽和炭素は、さらに、=O、=S、=NNHR2、NNR2R2、=N-OR2、=NNHCOR2、=NNHCO2R2、=NNSO2R2、又は=NR2によって任意且つ個々独立して置換されており、ここで各R2は同じものでも異なるものでもよく、且つ以下に定義されるようなものであり、
R中の各置換窒素原子は、R3、COR2、SO2R2、又はCO2R2によって任意に置換されており、ここで各R2及びR3は同じものでも異なるものでもよく、且つ以下に定義されるようなものであり、
R2は、C1-4アルキル、ハロゲン、C1-4ハロアルキル、OR4、SR4、NO2、CN、NR4R4、NR4COR4、NR4CONR4R4、NR4COR4、NR4CO2R4、CO2R4、COR4、CONR4 2、S(O)2R4、SONH2、S(O)R4、SO2NR4R4、NR4S(O)2R4のうちの1つ又は複数によって任意に置換された、水素、C1-12アルキル若しくはアリールであり、ここで、前記C1-12アルキル基は、-O-、-N(R4)-、-S(O)-及び-S(O2)-から成る群から選択される1つ又は2つの挿入基を任意に含み、ここで各R4は同じものでも異なるものでもよく、且つ以下に定義されるようなものであり、
R3は、C1-4アルキル、ハロゲン、C1-4ハロアルキル、OR4、SR4、NO2、CN、NR4R4、NR4COR4、NR4CONR4R4、NR4COR4、NR4CO2R4、CO2R4、COR4、CONR4 2、S(O)2R4、SONH2、S(O)R4、SO2NR4R4、NR4S(O)2R4のうちの1つ又は複数によって任意に置換された、C1-12アルキル若しくはアリールであり、ここで、前記C1-12アルキル基は、-O-、-N(R4)-、-S(O)-及び-S(O2)-から成る群から選択される1つ又は2つの挿入基を任意に含み、ここで各R4は同じものでも異なるものでもよく、且つ以下に定義されるようなものであり、
R4は、水素、C1-4アルキル、又はC1-4ハロアルキルである。 - 選択的JNK3阻害用の、請求項16記載の化合物又は組成物。
- JNK媒介疾患の予防又は治療において使用するための、請求項16記載の化合物又は組成物。
- 前記疾患が、神経変性疾患(痴呆を含む)、炎症性疾患、アポトーシス、特に神経性アポトーシスに関連した疾患、自己免疫疾患、骨破壊性疾患、増殖性疾患、癌、感染症、アレルギー、虚血再灌流障害、心臓発作、血管形成疾患、臓器低酸素症、血管過形成、心臓肥大症、トロンビン誘発血小板凝集及び/又はプラスタグランジンエンドペルオキシダーゼシンターゼ-2に関連するいずれかの疾患である、請求項18記載の化合物又は組成物。
- 前記神経変性疾患が、アポトーシス及び/又は炎症に起因する、請求項19記載の化合物又は組成物。
- 前記神経変性疾患が、痴呆症、アルツハイマー症、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンティントン病、老人性舞踏病、シデナム舞踏病、低血糖症、外傷性頭部傷害を含む頭部及び脊髄外傷、急性及び慢性の痛み、てんかん及び発作、オリーブ橋小脳痴呆、神経細胞死、低酸素症関連神経変性症、急性低酸素症、グルタミン酸神経毒性を含むグルタミン酸毒性、大脳虚血、髄膜炎及び/又は神経症に関連した痴呆、脳血管性痴呆、あるいは、HIV感染患者の痴呆である、請求項19又は20記載の化合物又は組成物。
- 前記神経変性疾患が、例えば真性糖尿病、ライム病、あるいは尿毒症に見られ得るような、単神経炎、多発性単神経炎、あるいは多発性神経炎を含む末梢神経炎、毒物による末梢神経炎、例えば急性あるいは慢性の炎症性多発性神経炎、白質萎縮症、あるいはギラン−バレー症候群のような脱髄疾患、コラーゲン血管疾患(例えば、多発動脈炎、SLE、シェーグレン症候群)続発性の多発性単神経炎、類肉腫症続発性の多発性単神経炎、代謝疾患(例えば、糖尿病又はアミロイド症)続発性の多発性単神経炎、あるいは感染症(例えば、ライム病あるいはHIV感染)続発性の多発性単神経炎である、請求項19又は20記載の化合物又は組成物。
- 前記疾患が、炎症性腸疾患、気管支炎、ぜん息、急性膵炎、慢性膵炎、種々のアレルギー、アルツハイマー病、例えばリューマチ様関節炎、全身性エリテマトーデス、糸球体腎炎、皮膚硬化症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾痒、あるいは移植片対宿主病のような自己免疫疾患である、請求項19又は20記載の化合物又は組成物。
- 請求項16記載の化合物又は組成物を個体に投与することを包含する、前記個体においてJNK媒介疾患を治療あるいは予防するための方法。
- 前記個体が、前記疾患の治療あるいは予防を必要としている、請求項24記載の方法。
- 前記疾患が、神経変性疾患(痴呆症を含む)、炎症性疾患、アポトーシス、特に神経性アポトーシスに関連する疾患、自己免疫疾患、骨破壊性疾患、増殖性疾患、癌、感染症、アレルギー、虚血性再灌流障害、心臓発作、血管形成疾患、臓器低酸素症、血管過形成、心臓肥大症、トロンビン誘発血小板凝集及び/又はプラスタグランジンエンドペルオキシダーゼシンターゼ-2に関連するいずれかの疾患である、請求項24又は25記載の方法。
- 前記神経変性疾患が、アポトーシス及び/又は炎症に起因する、請求項26記載の方法。
- 前記神経変性性疾患が、痴呆症、アルツハイマー症、パーキンソン病、筋萎縮側索硬化症、ハンティントン病、老人性舞踏病、シデナム舞踏病、低血糖症、外傷性頭部傷害を含む頭部及び脊髄外傷、急性及び慢性の痛み、てんかん及び発作、オリーブ橋小脳痴呆、神経細胞死、低酸素症関連神経変性症、急性低酸素症、グルタミン酸神経毒性を含むグルタミン酸毒性、大脳虚血、髄膜炎及び/又は神経症に関連した痴呆、脳血管性痴呆、あるいは、HIV感染患者の痴呆である、請求項26又は27記載の方法。
- 前記神経変性疾患が、例えば真性糖尿病、ライム病、あるいは尿毒症に見られ得るような、単神経炎、多発性単神経炎、あるいは多発性神経炎を含む末梢神経炎、毒物による末梢神経炎、例えば急性あるいは慢性の炎症性多発性神経炎、白質萎縮症、あるいはギラン−バレー症候群のような脱髄疾患、コラーゲン血管疾患(例えば、多発動脈炎、SLE、シェーグレン症候群)続発性の多発性単神経炎、類肉腫症続発性の多発性単神経炎、代謝疾患(例えば、糖尿病又はアミロイド症)続発性の多発性単神経炎、あるいは感染症(例えば、ライム病あるいはHIV感染)続発性の多発性単神経炎である、請求項26又は27記載の方法。
- 前記疾患が、炎症性腸疾患、気管支炎、ぜん息、急性膵炎、慢性膵炎、種々のアレルギー、アルツハイマー病、例えばリューマチ様関節炎、全身性エリテマトーデス、糸球体腎炎、皮膚硬化症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾痒、あるいは移植片対宿主病のような自己免疫疾患である、請求項24、25又は26記載の方法。
- 1つあるいはより多くのその他の活性薬剤が、前記個体に対して、前記化合物の投与と同時に、連続的に、あるいは逐次的に投与される、請求項24〜30の何れか1項記載の方法。
- 前記その他の活性薬剤が、p38阻害剤などの抗炎症剤である、請求項31記載の方法。
- JNK媒介疾患の予防あるいは治療用の薬剤の製造における、請求項16記載の化合物の使用法。
- 前記疾患が、神経変性疾患(痴呆症を含む)、炎症性疾患、アポトーシス関連疾患、特に神経性アポトーシス、自己免疫疾患、骨破壊性疾患、増殖性疾患、癌、感染症、アレルギー、虚血性再灌流障害、心臓発作、血管形成疾患、臓器低酸素症、血管過形成、心臓肥大症、トロンビン誘発血小板凝集及び/又はプラスタグランジンエンドペルオキシダーゼシンターゼ-2に関連するいずれかの疾患である、請求項33記載の使用法。
- 前記神経変性疾患が、アポトーシス及び/又は炎症に起因する、請求項34記載の使用法。
- 前記神経変性疾患が、痴呆症、アルツハイマー症、パーキンソン病、筋萎縮側索硬化症、ハンティントン病、老人性舞踏病、シデナム舞踏病、低血糖症、外傷性頭部傷害を含む頭部及び脊髄外傷、急性及び慢性の痛み、てんかん及び発作、オリーブ橋小脳痴呆、神経細胞死、低酸素症関連神経変性症、急性低酸素症、グルタミン酸神経毒性を含むグルタミン酸毒性、大脳虚血、髄膜炎及び/又は神経症に関連した痴呆、脳血管性痴呆、あるいはHIV感染患者の痴呆である、請求項34又は35記載の使用法。
- 前記神経変性疾患が、例えば真性糖尿病、ライム病、あるいは尿毒症に見られ得るような、単神経炎、多発性単神経炎、あるいは多発性神経炎を含む末梢神経炎、毒物による末梢神経炎、例えば急性あるいは慢性の炎症性多発性神経炎、白質萎縮症、あるいはギラン−バレー症候群のような脱髄疾患、コラーゲン血管疾患(例えば、多発動脈炎、SLE、シェーグレン症候群)続発性の多発性単神経炎、類肉腫症続発性の多発性単神経炎、代謝疾患(例えば、糖尿病又はアミロイド症)続発性の多発性単神経炎、あるいは感染症(例えば、ライム病あるいはHIV感染)続発性の多発性単神経炎である、請求項34又は35記載の使用法。
- 前記疾患が、炎症性腸疾患、気管支炎、ぜん息、急性膵炎、慢性膵炎、種々のアレルギー、アルツハイマー病、例えばリューマチ様関節炎、全身性エリテマトーデス、糸球体腎炎、皮膚硬化症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾痒、あるいは移植片対宿主病のような自己免疫疾患である、請求項34記載の使用法。
- 前記化合物が、1つあるいは複数の他の活性薬剤を含む、請求項33〜38の何れか1項記載の使用法。
- 前記他の活性薬剤が、p38阻害剤などの抗炎剤である、請求項39記載の使用法。
- 請求項1〜7の何れか1項記載の化合物の活性を測定するためのアッセイであって、前記活性をアッセイするためのシステムを設けること、及び請求項1〜7の何れか1項記載の化合物の活性をアッセイすることを包含する、アッセイ。
- 前記アッセイが、前記化合物のJNK阻害活性、好ましくは前記化合物のJNK3特異的阻害活性のためのものである、請求項41記載のアッセイ。
- 前記アッセイが、放射線標識化されたATPを用いるシンチレーション近接アッセイ(SPA)、あるいはELISAである、請求項41又は42記載のアッセイ。
- 請求項16記載の化合物又は組成物に、JNKをさらすことを包含する、JNK、特にJNK3の活性あるいは機能を阻害する方法。
- 研究モデルにおいて実施される、請求項44記載の方法。
- 前記研究モデルが、動物モデルである、請求項45記載の方法。
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Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008096313A (ja) * | 2006-10-12 | 2008-04-24 | Junpei Sasabe | 筋萎縮性側策硬化症(als)の検出方法 |
JP2010510177A (ja) * | 2006-11-17 | 2010-04-02 | クイーンズ ユニバーシティ アット キングストン | タンパク質フォールディング障害を治療するための化合物および方法 |
JP2016514089A (ja) * | 2013-02-04 | 2016-05-19 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ.ベー. | Flap調節因子 |
JP2016516823A (ja) * | 2013-04-18 | 2016-06-09 | アーリーン ファーマシューティカルズ エルエルシー | 3,5−(非)置換−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン、1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン、及び5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン、ITK及びJAK3キナーゼの阻害剤 |
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JP2020510078A (ja) * | 2017-03-15 | 2020-04-02 | エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | Hpk1の阻害剤としてのアザインドール |
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---|---|---|---|---|
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US7498342B2 (en) | 2004-06-17 | 2009-03-03 | Plexxikon, Inc. | Compounds modulating c-kit activity |
WO2006004984A1 (en) * | 2004-06-30 | 2006-01-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Azaindoles useful as inhibitors of protein kinases |
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CN101087789B (zh) * | 2004-10-27 | 2011-01-12 | 詹森药业有限公司 | 用作黄体酮受体调节剂的吡啶并咪唑类和氮杂吲哚类化合物 |
BRPI0610066A2 (pt) | 2005-05-17 | 2010-05-25 | Plexxikon Inc | compostos que modulam atividade de c-kit e c-fms e usos para estes |
AU2006251832A1 (en) * | 2005-05-27 | 2006-11-30 | Queen's University At Kingston | Treatment of protein folding disorders |
EP2395004B1 (en) | 2005-06-22 | 2016-01-20 | Plexxikon Inc. | Pyrrolo [2,3-b]pyridine derivatives as protein kinase inhibitors |
GB0516156D0 (en) * | 2005-08-05 | 2005-09-14 | Eisai London Res Lab Ltd | JNK inhibitors |
WO2007135398A1 (en) * | 2006-05-22 | 2007-11-29 | Astrazeneca Ab | Indole derivatives |
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BRPI0814423B1 (pt) | 2007-07-17 | 2022-04-19 | Plexxikon, Inc | Compostos que modulam quinase e composição farmacêutica compreendendo os mesmos |
AU2010232670B2 (en) | 2009-04-03 | 2015-07-09 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Propane- I-sulfonic acid {3- [5- (4 -chloro-phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-3-carbonyl] -2, 4-difluoro-pheny l } -amide compositions and uses thereof |
BR112012012156A2 (pt) | 2009-11-06 | 2015-09-08 | Plexxikon Inc | compostos e métodos para modulação de cinase, e indicações para esta |
WO2011109932A1 (en) | 2010-03-09 | 2011-09-15 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Novel process for the manufacture of 5-halogenated-7-azaindoles |
BR112013020041B1 (pt) | 2011-02-07 | 2021-11-23 | Plexxikon, Inc | Compostos e composições para a modulação de quinases e uso dos mesmos |
AR085279A1 (es) | 2011-02-21 | 2013-09-18 | Plexxikon Inc | Formas solidas de {3-[5-(4-cloro-fenil)-1h-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-difluor-fenil}-amida del acido propano-1-sulfonico |
US9150570B2 (en) | 2012-05-31 | 2015-10-06 | Plexxikon Inc. | Synthesis of heterocyclic compounds |
US20140303121A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-10-09 | Plexxikon Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
PL2970265T3 (pl) | 2013-03-15 | 2018-11-30 | Plexxikon Inc. | Heterocykliczne związki i ich zastosowania |
SI3080100T1 (sl) * | 2013-12-11 | 2023-04-28 | Celgene Quanticel Research, Inc. | Inhibitorji lizin specifične demetilaze-1 |
EP3105225A1 (en) * | 2014-02-12 | 2016-12-21 | iTeos Therapeutics | Novel 3-(indol-3-yl)-pyridine derivatives, pharmaceutical compositions and methods for use |
EP3148531A1 (en) | 2014-05-15 | 2017-04-05 | iTeos Therapeutics | Pyrrolidine-2,5-dione derivatives, pharmaceutical compositions and methods for use as ido1 inhibitors |
AU2016231832B2 (en) | 2015-03-17 | 2019-09-19 | Pfizer Inc. | Novel 3-indol substituted derivatives, pharmaceutical compositions and methods for use |
CA2994917A1 (en) | 2015-08-10 | 2017-02-16 | Pfizer Inc. | 3-indol substituted derivatives, pharmaceutical compositions and methods for use |
CA3079029A1 (en) | 2017-10-13 | 2019-04-18 | Plexxikon Inc. | Solid forms of a compound for modulating kinases |
Family Cites Families (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1991009598A1 (en) * | 1990-01-05 | 1991-07-11 | Pfizer Inc. | Azaoxindole derivatives |
MX9305947A (es) * | 1992-09-29 | 1994-06-30 | Smithkline Beecham Plc | Compuestos antagonistas del receptor 5-ht4, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que las contienen. |
GB9226855D0 (en) * | 1992-12-23 | 1993-02-17 | Erba Carlo Spa | Vinylene-azaindole derivatives and process for their preparation |
PL181895B1 (pl) * | 1994-06-16 | 2001-10-31 | Pfizer | Nowe pirazolo-i pirolopirydyny _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ PL PL PL PL |
FR2732969B1 (fr) | 1995-04-14 | 1997-05-16 | Adir | Nouveaux composes pyridiniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
GB9721437D0 (en) | 1997-10-10 | 1997-12-10 | Glaxo Group Ltd | Heteroaromatic compounds and their use in medicine |
KR20010101266A (ko) | 1998-12-17 | 2001-11-14 | 프리돌린 클라우스너, 롤란드 비. 보레르 | Jnk 단백질 키나제의 억제제로서의 4-아릴옥신돌 |
JP2002532503A (ja) | 1998-12-17 | 2002-10-02 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | プロテインキナーゼ阻害剤としての4,5−ピラジノオキシンドール |
GB9904933D0 (en) | 1999-03-04 | 1999-04-28 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
AR028475A1 (es) * | 1999-04-22 | 2003-05-14 | Wyeth Corp | Derivados de azaindol y uso de los mismos para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de la depresion. |
KR20080028516A (ko) | 1999-08-19 | 2008-03-31 | 시그널 파머슈티컬스 인크 | Jnk억제제로서의 피라졸로안트론과 그 유도체 및 이를함유하는 조성물 |
US6642375B2 (en) * | 1999-12-07 | 2003-11-04 | Fuji Photo Film Co., Ltd. | Fluorescent substances |
HUP0203895A3 (en) | 1999-12-24 | 2004-09-28 | Aventis Pharma Ltd West Mallin | Substituted azaindoles and pharmaceutical compositions containing them and their use |
WO2001049288A1 (en) * | 2000-01-06 | 2001-07-12 | Merck Frosst Canada & Co. | Novel compounds and compositions as protease inhibitors |
PE20020506A1 (es) | 2000-08-22 | 2002-07-09 | Glaxo Group Ltd | Derivados de pirazol fusionados como inhibidores de la proteina cinasa |
GB0108770D0 (en) | 2001-04-06 | 2001-05-30 | Eisai London Res Lab Ltd | Inhibitors |
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Cited By (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008096313A (ja) * | 2006-10-12 | 2008-04-24 | Junpei Sasabe | 筋萎縮性側策硬化症(als)の検出方法 |
JP2010510177A (ja) * | 2006-11-17 | 2010-04-02 | クイーンズ ユニバーシティ アット キングストン | タンパク質フォールディング障害を治療するための化合物および方法 |
JP2016514089A (ja) * | 2013-02-04 | 2016-05-19 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ.ベー. | Flap調節因子 |
US9884878B2 (en) | 2013-02-04 | 2018-02-06 | Janssen Pharmaceutica Nv | FLAP modulators |
US9926333B2 (en) | 2013-02-04 | 2018-03-27 | Janssen Pharmaceutica Nv | Flap modulators |
US10047101B2 (en) | 2013-02-04 | 2018-08-14 | Janssen Pharmaceautica NV | Flap modulators |
JP2016516823A (ja) * | 2013-04-18 | 2016-06-09 | アーリーン ファーマシューティカルズ エルエルシー | 3,5−(非)置換−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン、1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン、及び5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン、ITK及びJAK3キナーゼの阻害剤 |
US9834551B2 (en) | 2013-04-18 | 2017-12-05 | Arrien Pharmaceuticals Llc | Substituted pyrrolo[2,3-b]pyrazines and substituted pyrazolo[3,4-b]pyridines as ITK and JAK kinase inhibitors |
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