JP2002532503A - プロテインキナーゼ阻害剤としての４，５−ピラジノオキシンドール - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）を有する４，５−ピラジノオキシンドールは、プロテインキナーゼ、特にＪＮＫプロテインキナーゼを阻害または調節し、そして抗炎症剤として、特にリウマチ様関節炎の処置において有用である。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 プロテインキナーゼは、様々な細胞機能を調節するタンパク質の部類の１つで
ある。これは、タンパク質基質上の特定のアミノ酸のリン酸化により達成され、
基質タンパク質の配座変化をもたらす。該配座変化は該基質の活性またはその能
力を調節して、他の結合相手と相互作用させる。プロテインキナーゼの酵素活性
は、キナーゼがリン酸基を基質に付加する速度を指す。それは、たとえば、時間
の関数として生成物に転化される基質の量を測定することにより測定し得る。基
質のリン酸化は、プロテインキナーゼの活性部位にて起こる。

【０００２】 ＪＮＫ（Ｊｕｎ−Ｎ末端キナーゼ）プロテインキナーゼ（「ストレス活性化プ
ロテインキナーゼ」または「ＳＡＰＫ」としても知られている）は、マイトジェ
ン活性化プロテイン（ＭＡＰ）キナーゼのメンバーである。たとえば、Ｓ．Ｇｕ
ｐｔａ等，「ＥＭＢＯ Ｊ．」，ｖｏｌ．１５，ｎｏ．１１（１９９６）ｐｐ．
２７６０〜２７７０；およびＹａｎｇ等，「Ｎａｔｕｒｅ」，ｖｏｌ．２８９（
１９９７年１０月２３日）ｐｐ．８６５〜８７０参照。少なくとも１０種のＪＮ
Ｋイソ型が、現在知られている。Ｇｕｐｔａの同書参照。その名称が指摘するよ
うに、ＪＮＫにとっての基質の一つは、ｃ−Ｊｕｎである。ＪＮＫは、ｃ−Ｊｕ
ｎのＮＨ₂末端活性化ドメインをＳｅｒ６３およびＳｅｒ７３にてリン酸化して
、増大的ｃ−Ｊｕｎ転写活性を引き起こす。Ｇｕｐｔａの同書参照。同様に、ｃ
−Ｊｕｎは、即時〜早期の遺伝子発現を仲介するＡＰ−１転写因子である。たと
えば、Ａ．Ｍｉｎｄｅｎ等，「Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓｉ
ｃａ Ａｃｔａ」１３３３（１９９７）Ｆ８５〜Ｆ１０４；およびＡ．Ｋａｒｉ
ｎ，「Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ」，ｖｏ
ｌ．１７２（１９９１）ｐｐ．１２９〜１５７参照。

【０００３】 ＪＮＫプロテインキナーゼは、前炎症性サイトカインまたは環境ストレスへの
曝露での細胞の処理に応答して顕著に活性化される。かくして、ＪＮＫは、ｃ−
Ｊｕｎに対する細胞外刺激の効果を仲介する。Ｇｕｐｔａの前掲書およびＭｉｎ
ｄｅｎの前掲書参照。従って、ＪＮＫは、ＡＰ−１転写活性の生理学的調節剤で
ある。かくして、ＪＮＫ活性の阻害は、病理学的増殖状態たとえば炎症性疾患お
よび神経変性疾患、特にリウマチ様関節炎に関係する炎症性および免疫性メディ
エーターのＡＰ−１依存性転写を阻害する。たとえば、Ｓｗａｎｔｅｋ等，「Ｍ
ｏｌｅｃｕｌａｒ ａｎｄ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ」，ｖｏｌ．１
７（１９９７）ｐｐ．６２７４〜６２８２；Ｍａｒｏｎｅｙ等，「Ｊ．Ｎｅｕｒ
ｏｓｃｉｅｎｃｅ」，ｖｏｌ．１８（１９９８年１月１日）ｐｐ．１０４〜１１
１；およびＭｉｎｄｅｎの前掲書，Ｆ９２参照。

【０００４】 ＪＮＫのラット相同体もまた、ＳＡＰＫ（ストレス活性化プロテインキナーゼ
）と呼ばれる。ＳＡＰＫイソ型は、対応するＪＮＫイソ型と有意の（＞９０％）
配列同一性を共有する［Ｋｙｒｉａｋｉｓ等，「Ｎａｔｕｒｅ」，Ｖｏｌ．３６
９（１９９４年５月１２日）ｐｐ．１５６〜１６０とＧｕｐｔａ等の前掲書が比
較される］。ＪＮＫおよびＳＡＰＫの両方共、ｃＪｕｎ基質のリン酸化の能力が
ありそしてかくして非常に同様な酵素活性を有する。ＪＮＫおよびＳＡＰＫは、
様々な細胞外刺激により活性化されるプロテインキナーゼカスケードの一部であ
る。たとえば、Ｍｉｎｄｅｎの前掲書およびＫｙｒｉａｋｉｓ等，「ＢｉｏＥｓ
ｓａｙｓ」Ｖｏｌ．１８（１９９６）ｐｐ．５６７〜５７７参照。

【０００５】 ＪＮＫおよびＳＡＰＫは各々、ＭＫＫ４、ＳＥＫ−１またはＭＫＫ７のような
二重特異的ＭＡＰキナーゼキナーゼによる特異的なトレオニンおよびチロシン残
基におけるリン酸化により活性化し得る。Ｋｙｒｉａｋｉｓ等の前掲書；および
Ｔｏｕｒｎｉｅｒ等，「Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎ
ａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ＵＳＡ」Ｖｏｌ．９４（１９
９７年７月号），ｐｐ．７３３７〜７３４２参照。二重特異的ＭＡＰキナーゼキ
ナーゼは、ＭＥＫＫ−１のようなＭＡＰキナーゼキナーゼによるセリンおよび／
またはトレオニン残基におけるリン酸化により活性化し得る。かくして、ＪＮＫ
またはＳＡＰＫ酵素活性の大きさは、上流のまたは先行のキナーゼによる活性化
により高められる。更に、ＳＡＰＫ阻害の大きさは、ＪＮＫ阻害と密接に相関さ
れる。

【０００６】 プロテインキナーゼ触媒活性の阻害剤は、当該技術において知られている。Ｗ
Ｏ９８／２４４３２（ＦＬＫプロテインキナーゼを阻害するインドリン化合物）
；ＷＯ９７／４５４０９号（チロシンキナーゼを阻害する置換テトラリルメチレ
ン−オキシンドール類似体）参照。特に、小分子阻害剤は、典型的には、プロテ
インキナーゼＡＴＰ結合部位（または「活性部位」）と密接に相互作用すること
により、基質の結合を阻止する。ＷＯ９８／２４４３２号参照。容易に合成でき
、プロテインキナーゼ、特にＪＮＫプロテインキナーゼの触媒活性を阻害するの
に有効である小分子化合物を明らかにすることが望ましい。

【０００７】 チロシンキナーゼ阻害を通じて異常な細胞増殖を調節するのに有用であると主
張されたインドリノン（オキシンドールとしても知られている）化合物は、たと
えば、ＷＯ９６／４０１１６号、ＷＯ９８／０７６９５号、ＷＯ９５／０１３４
９号、ＷＯ９６／３２３８０号、ＷＯ９６／２２９７６号、ＷＯ９６／１６９６
４号およびＷＯ９８／５０３５６号（プロテインキナーゼ活性のモジュレーター
としての２−インドリノン誘導体）、Ｍｏｈａｍｍａｄｉ等，「Ｓｃｉｅｎｃｅ
」，Ｖｏｌ．２７６，１９９７年５月９日，ｐｐ．９５５〜９６０に開示されて
いる。オキシンドール誘導体もまた、様々な他の治療的使用について記載されて
いる。すなわち、５，２０６，２６１号（大脳機能の改善）；ＷＯ９２／０７８
３０号（ペプチドアンタゴニスト）；ＥＰ ５８０ ５０２号（Ａ１）（抗酸化
剤）。

【０００８】 ＪＮＫプロテインキナーゼを阻害するのに有効でありそしてかくして病理学的
増殖状態たとえば炎症性疾患および神経変性疾患、特にリウマチ様関節炎の処置
または制御に有用な、容易に合成される小分子化合物に対するニーズが存在し続
いている。かくして、本発明の目的は、かかる化合物およびかかる化合物を含有
する組成物を提供することである。

【０００９】 本発明は、１種以上のＪＮＫプロテインキナーゼの活性を阻害することの可能
な４，５−ピラジノオキシンドールに関する。かかる化合物は、炎症性疾患およ
び神経変性疾患の処置用に有用である。特に、本発明の化合物は、リウマチ様関
節炎の処置または制御に特に有用である。

【００１０】 本発明の化合物は、次の式

【化２】 を有する４，５−ピラジノオキシンドールおよびそれらの医薬として許容し得る
塩 〔ここで、 Ｒ¹およびＲ²は、独立に、 水素、 −ＯＲ⁴、 −ＣＯＲ⁴、 −ＣＯＯＲ⁴、 −ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、 −ＮＲ⁵Ｒ⁶、 低級アルキルであって、−ＯＲ⁴、−ＮＲ⁵Ｒ⁶、ハロゲン、−ＣＯＲ⁴、−Ｃ
ＯＯＲ⁴、−ＯＣＯＲ⁴、−ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、−ＣＮ、−ＳＯ₂Ｒ⁴、−ＳＯ₂ＮＲ⁵Ｒ ⁶ から成る群（ａ）の群員によりまたはシクロアルキル、複素環、アリールおよ
びヘテロアリール（ここで、前記シクロアルキルおよび複素環は各々、基Ｒ¹¹に
より置換されていてもよく、前記アリールおよびヘテロアリールは各々、基Ｒ¹² により置換されていてもよい）により置換されていてもよい低級アルキル、

【００１１】 シクロアルキルであって、先に定義された群（ａ）の群員によりまたは低級
アルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリール（ここで、前記低級アルキル
および複素環は各々、基Ｒ¹¹により置換されていてもよく、前記アリールおよび
ヘテロアリールは各々、基Ｒ¹²により置換されていてもよい）により置換されて
いてもよいシクロアルキル、 複素環であって、先に定義された群（ａ）の群員によりまたは低級アルキル
、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール（ここで、前記低級アルキル
およびシクロアルキルは各々、基Ｒ¹¹により置換されていてもよく、前記アリー
ルおよびヘテロアリールは各々、任意に基Ｒ¹²により置換されていてもよい）に
より置換されていてもよい複素環、

【００１２】 アリールであって、−ＯＲ⁴、−ＮＲ⁵Ｒ⁶、ハロゲン、−ＮＯ₂、ペルフルオ
ロアルキル、−ＣＯＲ⁴、−ＣＯＯＲ⁴、−ＯＣＯＲ⁴、−ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、−ＣＮ
、−ＳＯ₂Ｒ⁴、−ＳＯ₂ＮＲ⁵Ｒ⁶から成る群（ｂ）の群員によりまたは低級アル
キル、シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリール（ここで、前記
低級アルキル、シクロアルキルおよび複素環は各々、基Ｒ¹¹により置換されてい
てもよく、前記アリールおよびヘテロアリールは各々、基Ｒ¹²により置換されて
いてもよい）により置換されていてもよいアリール、 ヘテロアリールであって、先に定義された群（ｂ）の群員によりまたは低級
アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリール（ここで、
前記低級アルキル、シクロアルキルおよび複素環は各々、任意に基Ｒ¹¹により置
換されていてもよく、前記アリールおよびヘテロアリールは各々、基Ｒ¹²により
置換されていてもよい）により置換されていてもよいヘテロアリール から成る群から選択され、あるいはその代わりに Ｒ¹およびＲ²は、５〜７個の原子を有する環を形成することができ、しかも該
環は、任意に１以上のヘテロ原子を含みおよび任意に−ＯＲ⁸、−ＣＯＲ⁷、−Ｃ
ＯＯＲ⁷、−ＯＣＯＲ⁴、−ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁹、−ＮＲ⁸Ｒ⁹または低級アルキル（基Ｒ ¹¹ により置換されていてもよい）から成る群の群員により置換されており、

【００１３】 Ｒ³は、水素、−ＯＲ⁴、−ＣＯＲ⁴、−ＣＯＯＲ⁴、−ＯＣＯＲ⁴、−ＣＯＮＲ⁵ Ｒ⁶、ハロゲン、−ＣＮ、ペルフルオロアルキル、−ＮＲ⁵Ｒ⁶または低級アルキ
ル（−ＯＲ⁴、−ＯＣＯＲ⁴または−ＮＲ⁵Ｒ⁶により置換されていてもよい）であ
り、 Ｒ⁴は、 水素、 低級アルキルであって、−ＯＲ⁸、−ＣＯＯＲ⁷、−ＣＯＲ⁷、−ＣＯＮＲ⁵Ｒ ⁶ 、−ＮＲ⁵Ｒ⁶、−ＳＯ₂Ｒ⁷、−ＳＯ₂ＮＲ⁵Ｒ⁶から成る群（ｃ）の群員によりま
たはシクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリール（ここで、前記シ
クロアルキルおよび複素環は各々、基Ｒ¹¹により置換されていてもよく、前記ア
リールおよびヘテロアリールは各々、基Ｒ¹²により置換されていてもよい）によ
り置換されていてもよい低級アルキル、

【００１４】 シクロアルキルであって、先に定義された群（ｃ）の群員によりまたは低級
アルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリール（ここで、前記低級アルキル
および複素環は各々、基Ｒ¹¹により置換されていてもよく、前記アリールおよび
ヘテロアリールは各々、基Ｒ¹²により置換されていてもよい）により置換されて
いてもよいシクロアルキル、 複素環であって、先に定義された群（ｃ）の群員によりまたはシクロアルキ
ル、低級アルキル、アリールおよびヘテロアリール（ここで、前記シクロアルキ
ルおよび低級アルキルは各々、基Ｒ¹¹により置換されていてもよく、前記アリー
ルおよびヘテロアリールは各々、基Ｒ¹²により置換されていてもよい）により置
換されていてもよい複素環、

【００１５】 アリールであって、−ＯＲ⁸、−ＣＯＯＲ⁷、−ＣＯＲ⁷、−ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、
−ＮＲ⁵Ｒ⁶、−ＮＯ₂、ハロゲン、ペルフルオロアルキル、−ＳＯ₂Ｒ⁷、−ＳＯ₂ ＮＲ⁵Ｒ⁶から成る群（ｄ）の群員によりまたは低級アルキル、シクロアルキル、
複素環、アリールおよびヘテロアリール（ここで、前記低級アルキル、シクロア
ルキルおよび複素環は各々、基Ｒ¹¹により置換されていてもよく、前記アリール
およびヘテロアリールは各々、基Ｒ¹²により置換されていてもよい）により置換
されていてもよいアリール、および ヘテロアリールであって、先に定義された群（ｄ）の群員によりまたはシク
ロアルキル、低級アルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリール（ここで、
前記低級アルキル、シクロアルキルおよび複素環は各々、基Ｒ¹¹により置換され
ていてもよく、前記アリールおよびヘテロアリールは各々、基Ｒ¹²により置換さ
れていてもよい）により置換されていてもよいヘテロアリール であり、

【００１６】 Ｒ⁵およびＲ⁶は各々、独立に、 水素、 −ＣＯＲ⁷、 −ＣＯＯＲ⁷、 −ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁹、 低級アルキルであって、−ＯＲ⁸、−ＣＯＯＲ⁷、−ＣＯＲ⁷、−ＣＯＮＲ⁷Ｒ ⁸ 、−ＮＲ⁷Ｒ⁸、−ＳＯ₂Ｒ⁷、−ＳＯ₂ＮＲ⁷Ｒ⁸から成る群（ｅ）の群員によりま
たはシクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリール（ここで、前記シ
クロアルキルおよび複素環は各々、基Ｒ¹¹により置換されていてもよく、前記ア
リールおよびヘテロアリールは各々、基Ｒ¹²により置換されていてもよい）によ
り置換されていてもよい低級アルキル、 シクロアルキルであって、先に定義された群（ｅ）の群員によりまたは低級
アルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリール（ここで、前記低級アルキル
および複素環は各々、基Ｒ¹¹により置換されていてもよく、前記アリールおよび
ヘテロアリールは各々、基Ｒ¹²により置換されていてもよい）により置換されて
いてもよいシクロアルキル、

【００１７】 複素環であって、先に定義された群（ｅ）の群員によりまたはシクロアルキ
ル、低級アルキル、アリールおよびヘテロアリール（ここで、前記シクロアルキ
ルおよび低級アルキルは各々、基Ｒ¹¹により置換されていてもよく、前記アリー
ルおよびヘテロアリールは各々、基Ｒ¹²により置換されていてもよい）により置
換されていてもよい複素環、 アリールであって、−ＯＲ⁸、−ＣＯＯＲ⁷、−ＣＯＲ⁷、−ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸、
−ＮＲ⁷Ｒ⁸、−ＮＯ₂、ハロゲン、ペルフルオロアルキル、−ＳＯ₂Ｒ⁷、−ＳＯ₂ ＮＲ⁷Ｒ⁸から成る群（ｆ）の群員によりまたは低級アルキル、シクロアルキル、
複素環、アリールおよびヘテロアリール（ここで、前記低級アルキル、シクロア
ルキルおよび複素環は各々、基Ｒ¹¹により置換されていてもよく、前記アリール
およびヘテロアリールは各々、基Ｒ¹²により置換されていてもよい）により置換
されていてもよいアリール、および

【００１８】 ヘテロアリールであって、先に定義された群（ｆ）の群員によりまたは低級
アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリール（ここで、
前記低級アルキル、シクロアルキルおよび複素環は各々、基Ｒ¹¹により置換され
ていてもよく、前記アリールおよびヘテロアリールは各々、基Ｒ¹²により置換さ
れていてもよい）により置換されていてもよいヘテロアリール であり、あるいはその代わりに −ＮＲ⁵Ｒ⁶は、３〜７個の原子を有する環を形成することができ、しかも該環
は、任意に１以上の追加のヘテロ原子を含みおよび任意に低級アルキル、−ＯＲ ⁸ 、−ＣＯＲ⁷、−ＣＯＯＲ⁷、−ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁹または−ＮＲ⁸Ｒ⁹により置換され
ており、 Ｒ⁷は、水素または低級アルキル（シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテ
ロアリール、−ＯＲ⁹または−ＮＲ⁸Ｒ⁹から成る群の群員により置換されていて
もよい）であり、

【００１９】 Ｒ⁸は、水素、−ＣＯＲ⁹、−ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ⁹、または低級アルキル（Ｒ¹¹によ
り置換されていてもよい）であり、 Ｒ⁹およびＲ¹⁰は各々、独立に、水素または低級アルキルであり、 Ｒ¹¹は、−ＯＲ⁹、−ＣＯＲ⁹、−ＣＯＯＲ⁹、−ＯＣＯＲ⁹、−ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰
、−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、−Ｎ（ＣＯＲ⁹）Ｒ¹⁰、−ＳＯ₂Ｒ⁹または−ＳＯ₂ＮＲ⁹Ｒ¹⁰であ
り、 Ｒ¹²は、−ＯＲ⁹、−ＣＯＲ⁹、−ＣＯＯＲ⁹、−ＯＣＯＲ⁹、−ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰
、−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、−Ｎ（ＣＯＲ⁹）Ｒ¹⁰、−ＳＯ₂Ｒ⁹、−ＳＯ₂ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ハロゲ
ン、−ＣＮ、−ＮＯ₂またはペルフルオロアルキルであり、そして Ｘは、ＮまたはＣＨである〕 である。

【００２０】 本発明は、更に、医薬として有効な量の上記の化合物のいずれか１以上および
医薬として許容し得る担体または賦形剤を含む医薬組成物に向けられる。 本発明はまた、上記の化合物の合成において有用な新規中間体に向けられる。 本発明はまた、式Ｉの化合物および／またはその塩、プロドラッグもしくは医
薬として活性な代謝物の、炎症および神経変性疾患、特にリウマチ様関節炎の処
置および／もしくは制御用のまたは充実性腫瘍、特に乳房もしくは結腸の腫瘍を
処置するための薬の製造における使用に向けられる。

【００２１】 ここにおいて用いられている次の用語は、次の定義を有するものとする。 「アリール」は、５〜１０個の原子を有しかつ１つまたは２つの環から成る芳
香族基を意味する。アリール基の例は、フェニルおよび１−または２−ナフチル
を包含する。 「シクロアルキル」は、３〜８個の原子を含有する非芳香族性の、部分的にま
たは完全に飽和された、環状脂肪族炭化水素基を意味する。シクロアルキル基の
例は、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを包含する。 「有効量」は、（１）炎症性疾患もしくは応答および／または（２）神経変性
疾患もしくは応答（たとえば、限定としてでない、リウマチ様関節炎のような）
の発現または増殖を阻害する、式Ｉの少なくとも１種の化合物またはその医薬と
して許容し得る塩、プロドラッグもしくは代謝物の量を意味する。

【００２２】 「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。 「ヘテロアリール」基は、５〜１０個の原子、１つまたは２つの環を有しかつ
１以上のヘテロ原子を含有する芳香族基である。ヘテロアリール基の例は、２−
、３−または４−ピリジル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、キ
ノリル、ピロリルおよびイミダゾリルである。 「ヘテロ原子」は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される原子を意味する。 「複素環」は、１つまたは２つの環および少なくとも１個のヘテロ原子を含有
する、テトラヒドロキノリルのような３〜１０員の非芳香族性の部分的にまたは
完全に飽和した炭化水素基を意味する。

【００２３】 「ＩＣ₅₀」は、ＳＡＰＫ活性の阻害尺度であるｃＪｕｎリン酸化の５０％を阻
害するのに必要とされる特定の４，５−ピラジノオキシンドールの濃度を指す。
ＩＣ₅₀は、とりわけ、ここにおいて後記の例７に記載された検定を用いて測定し
得る。 「低級アルキル」は、１〜６個、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する直鎖
状または分岐状飽和脂肪族炭化水素を意味する。典型的な低級アルキル基は、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、２−ブチル、ペ
ンチル、ヘキシル、等を包含する。

【００２４】 「医薬として許容し得る塩」は、式Ｉの化合物の生物学的有効性および性質を
保持しかつ適当な無毒性の有機もしくは無機酸または無機塩基から形成される、
慣用の酸付加塩または塩基付加塩を指す。単純な酸付加塩は、無機酸、たとえば
、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸
から誘導されたもの、並びに有機酸、たとえば、ｐ−トルエンスルホン酸、サリ
チル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、
フマル酸、等から誘導されたものを包含する。単純な塩基付加塩は、アンモニウ
ム、カリウム、ナトリウムおよび水酸化第４級アンモニウム（たとえば、水酸化
テトラメチルアンモニウムのような）から誘導されたものを包含する。

【００２５】 「医薬として許容し得る」は、たとえば、医薬として許容し得る担体、賦形剤
、プロドラッグ、等、特定の化合物が投与される被験者に対して薬理学上許容す
ることができかつ実質的に無毒性であることを意味する。 「医薬として活性な代謝物」は、医薬として許容することができ、かつ有効で
ある、式Ｉの化合物の代謝生成物を意味する。 「プロドラッグ」は、生理学的条件下でまたは加溶媒分解により式Ｉの化合物
のいずれかにまたは式Ｉの化合物の医薬として許容し得る塩に転化し得る化合物
を指す。プロドラッグは、被験者に投与される時不活性であり得るが、しかし生
体内で式Ｉの活性化合物に転化される。

【００２６】 たとえば「置換アルキル」におけるような「置換」は、置換が１以上の位置で
起こり得ること、並びに特に指摘されていなければ置換基が独立に特定の選択肢
から選択されることを意味する。本発明による好ましいペルフルオロアルキルは
、−ＣＦ₃を包含する。

【００２７】 式Ｉの化合物の好ましい具体的態様において、Ｒ¹およびＲ²は、独立に、 水素、 −ＮＲ⁵Ｒ⁶、 低級アルキルであって、−Ｒ¹¹、シクロアルキル、複素環、アリールおよび
ヘテロアリール（ここで、前記シクロアルキルおよび複素環は、Ｒ¹¹により置換
されていてもよく、前記アリールおよびヘテロアリールは、Ｒ¹²により置換され
ていてもよい）により置換されていてもよい低級アルキル、 シクロアルキルであって、Ｒ¹¹、低級アルキル、複素環、アリールおよびヘ
テロアリール（ここで、前記低級アルキルおよび複素環は、Ｒ¹¹により置換され
ていてもよく、前記アリールおよびヘテロアリールは、Ｒ¹²により置換されてい
てもよい）により置換されていてもよいシクロアルキル、 複素環であって、Ｒ¹¹、低級アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘ
テロアリール（ここで、前記低級アルキルおよびシクロアルキルは、Ｒ¹¹により
置換されていてもよく、前記アリールおよびヘテロアリールは、Ｒ¹²により置換
されていてもよい）により置換されていてもよい複素環、

【００２８】 アリールであって、Ｒ¹²、低級アルキル、シクロアルキル、複素環、アリー
ルおよびヘテロアリール（ここで、前記低級アルキル、複素環およびシクロアル
キルは、Ｒ¹¹により置換されていてもよく、前記アリールおよびヘテロアリール
は、Ｒ¹²により置換されていてもよい）により置換されていてもよいアリール、 ヘテロアリールであって、Ｒ¹²、低級アルキル、シクロアルキル、複素環、
アリールおよびヘテロアリール（ここで、前記低級アルキル、シクロアルキルお
よび複素環は、Ｒ¹¹により置換されていてもよく、前記アリールおよびヘテロア
リールは、Ｒ¹²により置換されていてもよい）により置換されていてもよいヘテ
ロアリール であり、あるいはその代わりに Ｒ¹およびＲ²は、５〜７個の原子を有ししかも任意に−ＯＲ⁸、−ＣＯＲ⁷、−
ＣＯＯＲ⁷、−ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁹、−ＮＲ⁸Ｒ⁹および低級アルキル（Ｒ¹¹により置換
されていてもよい）から成る群により置換されている環を形成し得る。

【００２９】 一層好ましくは、Ｒ¹およびＲ²は、独立に、低級アルキル、アリール、特にフ
ェニル、または複素環、特にフラニルであり、あるいはＲ¹およびＲ²は一緒に、
５〜７個の原子を有する環、特にシクロヘキサン環を形成する。 式Ｉの化合物の別の好ましい態様において、Ｒ³は、水素、−ＯＲ⁴、−ＮＲ⁵
Ｒ⁶、または低級アルキル（−ＯＲ⁴および−ＮＲ⁵Ｒ⁶から成る群により置換され
ていてもよい）である。

【００３０】 式Ｉの化合物の別の好ましい態様において、Ｒ³は、水素、−ＯＲ⁹、または低
級アルキル（−ＯＲ⁹および−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰から成る群により置換されていてもよい
）である。一層好ましくは、Ｒ³は、低級アルコキシである。

【００３１】 次のものは、式Ｉの好ましい化合物の例である。すなわち、 （Ｚ）−７，９−ジヒドロ−２，３−ジメチル−９−［（３−メトキシ−１Ｈ
−ピロール−２−イル）メチレン］−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キノキサリン
−８−オン（Ａ）、 （Ｚ）−３−ブチル−７，９−ジヒドロ−９−［（３−メトキシ−１Ｈ−ピロ
ール−２−イル）メチレン］−２−メチル−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キノキ
サリン−８−オンおよび（Ｚ）−２−ブチル−７，９−ジヒドロ−９−［（３−
メトキシ−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン］−３−メチル−８Ｈ−ピロロ
［３，２−ｆ］キノキサリン−８−オン（Ｂ）、 （Ｚ）−７，９−ジヒドロ−９−［（３−メトキシ−１Ｈ−ピロール−２−イ
ル）メチレン］−２−メチル−３−フェニル−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キノ
キサリン−８−オンおよび（Ｚ）−７，９−ジヒドロ−９−［（３−メトキシ−
１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン］−３−メチル−２−フェニル−８Ｈ−ピ
ロロ［３，２−ｆ］キノキサリン−８−オン（Ｃ）、 （Ｚ）−７，９−ジヒドロ−２，３−ジ（２−フラニル）−９−［（３−メト
キシ−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン］−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キ
ノキサリン−８−オン（Ｄ）、 （Ｚ）−１，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−［（３−メトキシ−１
Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン］−２Ｈ−ピロロ［３，２−ａ］フェナジン
−２−オン（Ｅ）。

【００３２】 ここにおいて開示されそして上記の式によりカバーされる化合物は、互変異性
または構造異性を示し得る。本発明は、これらの化合物のいかなる互変異性もし
くは構造異性形またはかかる形の混合物をも包含し、そして上記に描かれた式内
で利用されるいずれか一つの互変異性または構造異性形に限定されないことを意
図している。

【００３３】 式Ｉの化合物は、当該技術において知られた方法により製造し得る。これらの
化合物を合成するための適当な方法は、下記の例にて示される。一般に、これら
の化合物は、次の合成スキームに従って製造し得る。すなわち、

【化３】

【００３４】

【化４】

【００３５】 別の態様において、本発明は、式Ｉの少なくとも１種の化合物もしくはそのプ
ロドラッグ、または式Ｉの化合物の医薬として許容し得る塩もしくはかかる化合
物のプロドラッグを含む医薬組成物に向けられる。 これらの医薬組成物は、経口的に、たとえば、錠剤、被覆錠剤、糖衣丸、硬質
もしくは軟質ゼラチンカプセル、溶液、乳濁液または懸濁液の形態にて投与し得
る。それらはまた、直腸に、たとえば坐剤の形態にて、または腸管外に、たとえ
ば、注射溶液の形態にて投与し得る。

【００３６】 式Ｉの化合物、かかる化合物のプロドラッグ、またはそれらの塩を含む本発明
の医薬組成物は、当該技術において知られている態様にて、たとえば、慣用の混
合、カプセル化、溶解、粒状化、乳化、閉じ込め（ｅｎｔｒａｐｐｉｎｇ）、糖
衣丸作製または凍結乾燥方法により製造し得る。これらの医薬製剤は、治療的に
不活性な無機または有機担体と共に処方し得る。ラクトース、トウモロコシデン
プンまたはその誘導体、タルク、立体の酸またはその塩は、錠剤、被覆錠剤、糖
衣丸および硬質ゼラチンカプセル用のかかる担体として用い得る。軟質ゼラチン
カプセル用の適当な担体は、植物油、ロウ、脂肪、半固体状または液状ポール（
ｐｏｌｌ）である。活性物質の特質に依存して、担体は、軟質ゼラチンカプセル
の場合一般に必要とされない。溶液およびシロップの製造用の適当な担体は、水
、ポリオール、サッカロース、転化糖およびグルコースである。注射用の適当な
担体は、水、アルコール、ポリオール、グリセリン、植物油、リン脂質および界
面活性剤である。坐剤用の適当な担体は、天然または硬化油、ロウ、脂肪および
半液状ポリオールである。

【００３７】 医薬製剤はまた、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色
剤、風味料、浸透圧を変えるための塩類、緩衝剤、被覆剤または抗酸化剤を含有
し得る。それらはまた、式Ｉのもの以外の追加の活性成分を含めて、他の治療的
に価値のある物質を含有し得る。 上記のように、式Ｉの化合物、それらのプロドラッグ、およびそれらの塩、並
びにこれらの化合物を含有する組成物は、炎症性疾患および神経変性疾患の処置
または制御に、特にリウマチ様関節炎の処置または制御に有用である。

【００３８】 本発明による化合物の治療的に有効な量は、疾患の症状を予防し、緩和しまた
は改善するために有効である化合物の量を意味する。治療的に有効な量の決定は
、当該技術内にある。 式Ｉの化合物の治療的に有効な量または投薬量は、広範囲に変動することがで
き、そして各特定の場合における個々の要件に調節される。一般に、おおよそ７
０Ｋｇの体重の成人のヒトへの経口または腸管外の投与の場合、約１０ｍｇ〜約
１０，０００ｍｇ、好ましくは約２００ｍｇ〜約１，０００ｍｇの日用量が適切
であるはずであるけれども、上限は、指示される場合超越し得る。日用量は、一
回分投与量としてまたは分割投与量にて投与することができ、あるいは腸管外投
与について、それは連続注入として与え得る。

【００３９】 本発明の化合物は、たとえば上記に示された一般的スキームのような、公知技
法に従って合成し得る。次の例は、本発明の化合物および処方物を合成するため
の好ましい方法を例示する。以下に用いられているｒ．ｔ．は室温であり、Ｅｔ
ＯＨはエタノールであり、ＭｅＯＨはメタノールであり、そしてＴＨＦはテトラ
ヒドロフランである。

【００４０】 例１： 一般的合成方法および出発物質 一般的方法Ａ： （Ｚ）−７，９−ジヒドロ−９−［（３−メトキシ−１Ｈ−
ピロール−２−イル）メチレン］−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キノキサリン−
８−オンの製造

【化５】 ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の出発ジアミノ誘導体（６０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）
（出発物質５）の懸濁液に、１０当量のジケトンを添加した。加熱すると、この
懸濁液は、より重い橙色固体に転化した。この混合物を室温まで冷却し、そして
沈殿物を吸引濾過により採取し、次いで真空オーブン中で一晩乾燥した。非対称
性ジケトンは、位置異性体の混合物を与えた。

【００４１】 出発物質１： １，３−ジヒドロ−４−フルオロ−２Ｈ−インドール−２−オ
ン

【化６】 ６−フルオロ−２−ニトロベンジルシアニド（２３．１０ｇ，０．１２モル）
（Ａ．Ｋａｌｉｒ等，「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，１９８７，５１４〜５１５に従
って製造された）を１０：１のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２５０ｍＬ）中に溶解し、そ
してこの溶液を氷水浴中で冷却した。この冷混合物中に、ＨＢｒを７５分間泡立
てた。この溶液を室温まで温め、そして次いで減圧下でその容量の半分まで濃縮
した。ＴＨＦ（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）および濃ＨＣｌ（６ｍＬ）を室
温にて順次添加し、そして撹拌を７５分間維持した。この混合物を水中に注ぎ、
そしてエチルアセテートで抽出した。一緒にされた有機層を水、飽和ＮａＨＣＯ ₃ 水溶液およびブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減
圧下で濃縮した。この物質（２０．９ｇ）を酢酸（２００ｍＬ）中に溶解し、そ
してパー(Ｐａｒ）装置中で１０％Ｐｄ／Ｃ（４．３３ｇ）の存在下で約３４０
ｋＰａ（５０Ｐｓｉ）にて２時間水素化した。この反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（
登録商標）（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）のケーキを通して濾過し、
そして該ケーキを酢酸で洗浄した。この溶液を減圧下で濃縮し、そして１Ｎ−Ｎ
ａＯＨ（１５ｍＬ）を含有するＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中に溶解した。この混合
物を２：１の飽和水性ＮａＣｌ／Ｈ₂Ｏ（６００ｍＬ）中に注ぎ、そしてエチル
アセテートで抽出した。一緒にされた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、そして濃縮した。この粗残渣をエーテルと共にすりつぶして、５
．８ｇ（最初の収量）の純粋な１，３−ジヒドロ−４−フルオロ−２Ｈ−インド
ール−２−オンが得られた。母液をシリカゲル（２３０〜４００メッシュ，ヘキ
サン中の４０％エチルアセテートで溶離される）にてクロマトグラフィーにかけ
て、追加の１．６ｇの生成物が得られた（シアニドからの総収率： ４１％）。

【００４２】 出発物質２： １，３−ジヒドロ−４−フルオロ−５−ニトロ−２Ｈ−インド
ール−２−オン

【化７】 １，３−ジヒドロ−４−フルオロ−２Ｈ−インドール−２−オン（６．２９ｇ
，４１．６ｍｍｏｌ）（上記の出発物質１）を、撹拌しながら１００ｍＬの濃Ｈ ₂ ＳＯ₄中に溶解した。この混合物をドライアイス−アセトン浴中で−２０℃に冷
却し、そしてこれに１０ｍＬのＨ₂ＳＯ₄中の２．６ｍＬ（４１．６ｍｍｏｌ）Ｈ
ＮＯ₃の溶液を３０分かけてゆっくり添加した。その後、この反応混合物を−２
０℃にて４５分撹拌し（ＴＬＣ： ヘキサン中の５０％エチルアセテートは、３
０分後に完全な反応を示した）、次いで１Ｌの氷水中に注ぎ、２×２００ｍＬの
エチルアセテートで抽出し、２×２００ｍＬの飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ ₂ ＳＯ₄上で乾燥し、濾過しそして高真空下で４５℃にて濃縮して、褐色固体（７
．８７ｇ）が得られた。この物質をエチルアセテートから再結晶して、３．９４
ｇ（最初の収量のみ）の純粋な生成物が得られた。母液をシリカゲル（２３０〜
４００メッシュ，ヘキサン中の５０％エチルアセテートで溶離される）にてクロ
マトグラフィーにかけて、１．９１ｇの追加の物質が得られた（総収量： ５．
８５ｇ，７１．７％）。

【００４３】 出発物質３： （Ｚ）−１，３−ジヒドロ−４−フルオロ−３−［（３−メト
キシ−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン］−５−ニトロ−２Ｈ−インドール
−２−オン

【化８】 １，３−ジヒドロ−４−フルオロ−５−ニトロ−２Ｈ−インドール−２−オン
（５．２５ｇ，２６．８ｍｍｏｌ）（出発物質２）を、２−プロパノール（Ｆｉ
ｓｈｅｒ）中の１．３５％ピペリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）の１１０ｍＬ溶液中に
懸濁した。３−メトキシ−２−ピロールカルボキサルデヒド（３．６８ｇ，２９
．４ｍｍｏｌ，１．１当量）（Ｆ．Ｂｅｌｌａｍｙ等，「Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ
ｅａｒｃｈ（Ｓ）」１９７９，１８〜１９；「Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓｅａｒｃｈ
（Ｍ）」１９７９，０１０１〜０１１６に従って製造された）を添加し、そして
この混合物を６０℃にて３．５時間加熱した（ＴＬＣ： ヘキサン中の５０％エ
チルアセテート）。この反応混合物を１Ｌの氷と水の混合物中に注ぎ、そして固
体沈殿物を濾過し、水で洗浄しそして高真空下で５０℃にて乾燥して、橙褐色固
体としての生成物が得られた（収量６．６ｇ，８１％）。

【００４４】 出発物質４： （Ｚ）−４−アジド−１，３−ジヒドロ−３−［（３−メトキ
シ−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン］−５−ニトロ−２Ｈ−インドール−
２−オン

【化９】 （Ｚ）−１，３−ジヒドロ−４−フルオロ−３−［（３−メトキシ−１Ｈ−ピ
ロール−２−イル）メチレン］−５−ニトロ−２Ｈ−インドール−２−オン（６
．６０ｇ，２１．８ｍｍｏｌ）（上記の出発物質３）を、３３０ｍＬのＴＨＦお
よび１６５ｍＬのエタノール中に懸濁した。この混合物に、ジイソプロピルエチ
ルアミン（５６．９ｍｌ，３２６ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）およびトリメチ
ルシリルアジド（２８．６ｍＬ，２１８ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加し
た。この反応混合物を還流にて一晩加熱し、そして次いで氷と１Ｎ−ＨＣｌ溶液
の２Ｌ混合物中に注いだ。固体沈殿物を濾過し、水で洗浄しそして高真空下で５
０℃にて乾燥して、（Ｚ）−４−アジド−１，３−ジヒドロ−３−［（３−メト
キシ−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン］−５−ニトロ−２Ｈ−インドール
−２−オンが暗赤色固体として得られた（収量６．４４ｇ，９０％）。

【００４５】 出発物質５： （Ｚ）−４，５−ジアミノ−１，３−ジヒドロ−３−［（３−
メトキシ−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン］−２Ｈ−インドール−２−オ
ン

【化１０】 （Ｚ）−４−アジド−１，３−ジヒドロ−３−［（３−メトキシ−１Ｈ−ピロ
ール−２−イル）メチレン］−５−ニトロ−２Ｈ−インドール−２−オン（２．
０８ｇ，６．３７ｍｍｏｌ）（上記の出発物質４）を、室温でＴＨＦ（１６０ｍ
Ｌ）中に溶解した。水酸化アンモニウムを添加し（２ｍＬ）、次いで触媒量の、
カーボン上の毒化白金（５％Ｐｔ／Ｃ・1/2Ｓ，３００ｍｇ）（Ｅｎｇｅｌｈａ
ｒｄ Ｉｎｄ．）を添加した。この反応混合物を、パー（Ｐａｒ）ボンベ中で約
３４０ｋＰａ（５０ｐｓｉ）の水素下で１２時間水素化した。この混合物をＣｅ
ｌｉｔｅ（登録商標）のケーキを通して濾過し、該ケーキをＴＨＦで２回洗浄し
、そして濾液を減圧下で濃縮した。この粗物質をシリカゲル（２３０〜４００メ
ッシュ，ヘキサン中の７５％エチルアセテートで溶離される）でのフラッシュク
ロマトグラフィーにより精製して、（Ｚ）−４，５−ジアミノ−１，３−ジヒド
ロ−３−［（３−メトキシ−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン］−２Ｈ−イ
ンドール−２−オンが得られた（収量： １．４４ｇ，８４％）。

【００４６】 例２： （Ｚ）−７，９−ジヒドロ−２，３−ジメチル−９−［（３−メトキ
シ−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン］−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キノ
キサリン−８−オン（Ａ）

【化１１】 上記の方法Ａを用いて、（Ｚ）−４，５−ジアミノ−１，３−ジヒドロ−３−
［（３−メトキシ−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン］−２Ｈ−インドール
−２−オン（６０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）（出発物質５）をエタノール（３ｍ
Ｌ）中において還流にて２，３−ブタンジオン（１３５μＬ）（Ａｌｄｒｉｃｈ
）と縮合して、（Ｚ）−７，９−ジヒドロ−２，３−ジメチル−９−［（３−メ
トキシ−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン］−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］
キノキサリン−８−オンが１００％の収率にて得られた。

【００４７】 例３： （Ｚ）−３−ブチル−７，９−ジヒドロ−９−［（３−メトキシ−１
Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン］−２−メチル−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ
］キノキサリン−８−オンと（Ｚ）−２−ブチル−７，９−ジヒドロ−９−［（
３−メトキシ−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン］−３−メチル−８Ｈ−ピ
ロロ［３，２−ｆ］キノキサリン−８−オンの混合物（Ｂ）

【化１２】 上記の方法Ａを用いて、（Ｚ）−４，５−ジアミノ−１，３−ジヒドロ−３−
［（３−メトキシ−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン］−２Ｈ−インドール
−２−オン（６０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）（出発物質５）をエタノール（３ｍ
Ｌ）中において還流にて２，３−ヘプタンジオン（２８２μＬ）（Ｌａｎｃａｓ
ｔｅｒ）と縮合して、（Ｚ）−３−ブチル−７，９−ジヒドロ−９−［（３−メ
トキシ−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン］−２−メチル−８Ｈ−ピロロ［
３，２−ｆ］キノキサリン−８−オンと（Ｚ）−２−ブチル−７，９−ジヒドロ
−９−［（３−メトキシ−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン］−３−メチル
−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キノキサリン−８−オンの混合物が８８％の収率
にて得られた。

【００４８】 例４： （Ｚ）−７，９−ジヒドロ−９−［（３−メトキシ−１Ｈ−ピロール
−２−イル）メチレン］−２−メチル−３−フェニル−８Ｈ−ピロロ［３，２−
ｆ］キノキサリン−８−オンと（Ｚ）−７，９−ジヒドロ−９−［（３−メトキ
シ−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン］−３−メチル−２−フェニル−８Ｈ
−ピロロ［３，２−ｆ］キノキサリン−８−オンの混合物（Ｃ）

【化１３】 上記の方法Ａを用いて、（Ｚ）−４，５−ジアミノ−１，３−ジヒドロ−３−
［（３−メトキシ−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン］−２Ｈ−インドール
−２−オン（６０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）（出発物質５）をエタノール（３ｍ
Ｌ）中において還流にて１−フェニル−１，２−プロパンジオン（３２６μＬ）
（Ａｌｄｒｉｃｈ）と縮合して、（Ｚ）−７，９−ジヒドロ−９−［（３−メト
キシ−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン］−２−メチル−３−フェニル−８
Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キノキサリン−８−オンと（Ｚ）−７，９−ジヒドロ
−９−［（３−メトキシ−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン］−３−メチル
−２−フェニル−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キノキサリン−８−オンの混合物
が４６％の収率にて得られた。

【００４９】 例５： （Ｚ）−７，９−ジヒドロ−２，３−ジ（２−フラニル）−９−［（
３−メトキシ−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン］−８Ｈ−ピロロ［３，２
−ｆ］キノキサリン−８−オン（Ｄ）

【化１４】 上記の方法Ａを用いて、（Ｚ）−４，５−ジアミノ−１，３−ジヒドロ−３−
［（３−メトキシ−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン］−２Ｈ−インドール
−２−オン（６０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）（出発物質５）をエタノール（３ｍ
Ｌ）中において還流にてフリル（２００ｍｇ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）と縮合して、
（Ｚ）−７，９−ジヒドロ−２，３−ジ（２−フラニル）−９−［（３−メトキ
シ−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン］−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キノ
キサリン−８−オンが８６％の収率にて得られた。

【００５０】 例６： （Ｚ）−１，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−［（３−メト
キシ−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン］−２Ｈ−ピロロ［３，２−ａ］フ
ェナジン−２−オン（Ｅ）

【化１５】 上記の方法Ａを用いて、（Ｚ）−４，５−ジアミノ−１，３−ジヒドロ−３−
［（３−メトキシ−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン］−２Ｈ−インドール
−２−オン（６０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）（出発物質５）をエタノール（３ｍ
Ｌ）中において還流にて１，２−シクロヘキサンジオン（２４８ｍｇ）（Ａｌｄ
ｒｉｃｈ）と縮合して、（Ｚ）−１，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−
［（３−メトキシ−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン］−２Ｈ−ピロロ［３
，２−ａ］フェナジン−２−オンが１８％の収率にて得られた。

【００５１】 例７： ＳＡＰＫ阻害活性 本発明の化合物のＳＡＰＫ阻害活性を、下記に例証する。これらの効果は、本
発明の化合物がたとえばリウマチ様関節炎のような炎症性疾患を処置するのに有
用であることを指摘している。

【００５２】 ＳＡＰＫフラッシュプレート ヒトＪＮＫは、ラットＳＡＰＫと高度に相同である。試験化合物の阻害活性を
測定するために、該化合物をラットＳＡＰＫ検定にて試験した。ＳＡＰＫ検定に
ついて、精製ＧＳＴ−ｃＪｕｎ（ＪＮＫの天然基質であるｃＪｕｎを含有するキ
メラタンパク質）を、９６ウェル型フラッシュプレート（マサチューセッツ州ボ
ストンのＮｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒ）上に塗布した。精製ラット
ＳＡＰＫ（イソ型β，Ｋｙｒｉａｋｉｓ等の前掲書）を、１５０ｍＭ−ＮａＣｌ
、２０ｍＭ−ＭｇＣｌ₂、２ｍＭ−ＤＴＴ、０．００１％トゥイーン２０、１μ
Ｍ−ＡＴＰが新たに添加されたｐＨ７．５の２５ｍＭ−ＨＥＰＥＳを含有する検
定緩衝剤中において３７℃にて３０分間、ＭＥＫＫ−１およびＭＫＫ４を含有す
る製剤と共に予備インキュベートした。この予備インキュベーション工程におい
て、ＭＥＫＫ−１はＭＫＫ−４をリン酸化しそして活性化し、そしてこれは今度
はＳＡＰＫをリン酸化しそして活性化する。次いで、この活性化ＳＡＰＫを、３
３Ｐ−ＡＴＰ（反応当たり０．３２μＣｉ）および試験化合物と共に、ｃＪｕｎ
被覆フラッシュプレートに添加した。これらのプレートを３７℃にて３０分間イ
ンキュベートし、次いでＰＢＳ、０．０１％ツゥイーン２０で洗浄し、そしてＴ
ｏｐｃｏｕｎｔシンチレーションカウンター（イリノイ州ダウナーズグローブの
Ｐａｃｋａｒｄ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｃｏ．）にて計数した。化合物の希釈
物を、各検定において二重反復にて試験した。ｃＪｕｎリン酸化（ＳＡＰＫ活性
の阻害尺度）の阻害パーセントを、次の式により決定した。すなわち、

【数１】 ここで、「試験化合物」は該試験二重反復についての１分当たりの平均計数を
指し、 「非特異的」はＳＡＰＫが添加されなかった場合の１分当たりの平均計数を指し
、そして「総計」は化合物が添加されなかった場合の１分当たりの平均計数を指
す。

【００５３】 様々な試験化合物についてのＳＡＰＫ検定の結果が、下記において表Ｉに要約
されている。

【表１】

【００５４】 例８： 錠剤の処方

【表２】

【００５５】 製造手順： １． 品目１、２および３を適当なミキサー中で１５分間混合する。 ２． 工程１からの粉末混合物を２０％ポビドンＫ３０溶液（品目４）と共に粒
状化する。 ３． 工程２からの粒状化物を５０℃にて乾燥する。 ４． 工程３からの粒状化物を適当な摩砕装置に通す。 ５． 工程４からの摩砕された粒状化物に品目５を添加し、そして３分間混合す
る。 ６． 工程５からの粒状化物を適当なプレス機にて圧縮する。

【００５６】 例９： カプセルの処方

【表３】

【００５７】 製造手順： １． 品目１、２および３を適当なミキサー中で１５分間混合する。 ２． 品目４および５を添加し、そして３分間混合する。 ３． 適当なカプセル中に充填する。

【００５８】 例１０： 注射用溶液／乳濁液製剤

【表４】

【００５９】 製造手順： １． 品目１を品目２中に溶解する。 ２． 品目３、４および５を品目６に添加し、そして分散されるまで混合し、次
いで均質化する。 ３． 工程１からの溶液を工程２からの混合物に添加し、そしてその分散体が半
透明になるまで均質化する。 ４． ０．２ｕｍフィルターを通じて滅菌濾過し、そしてバイアル中に充填する
。

【００６０】 例１１： 注射用溶液／乳濁液製剤

【表５】 製造手順： １． 品目１を品目２中に溶解する。 ２． 品目３、４および５を品目６に添加し、そして分散されるまで混合し、次
いで均質化する。 ３． 工程１からの溶液を工程２からの混合物に添加し、そしてその分散体が半
透明になるまで均質化する。 ４． ０．２μｍフィルターを通じて滅菌濾過し、そしてバイアル中に充填する
。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｐ 35/00 43/00 １２３ 43/00 １２３ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｕ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ， ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，Ｌ Ｋ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ， ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，Ｔ Ｊ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ミチョード，クリストフ アメリカ合衆国，ニューヨーク 10128， ニューヨーク，イースト エイティーセブ ンス ストリート 411，アパートメント ２エー Ｆターム(参考） 4C050 AA01 AA08 BB04 CC08 EE03 FF02 GG03 HH04 4C086 AA01 AA02 AA03 CB05 MA01 MA04 NA14 NA15 ZA01 ZB15 ZB26 ZC20

Claims (15)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式 【化１】 〔ここで、 Ｒ¹およびＲ²は、独立に、 水素、 −ＯＲ⁴、 −ＣＯＲ⁴、 −ＣＯＯＲ⁴、 −ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、 −ＮＲ⁵Ｒ⁶、 低級アルキルであって、−ＯＲ⁴、−ＮＲ⁵Ｒ⁶、ハロゲン、−ＣＯＲ⁴、−Ｃ
   ＯＯＲ⁴、−ＯＣＯＲ⁴、−ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、−ＣＮ、−ＳＯ₂Ｒ⁴、−ＳＯ₂ＮＲ⁵Ｒ ⁶ から成る群（ａ）の群員によりまたはシクロアルキル、複素環、アリールおよ
   びヘテロアリール、ここで、前記シクロアルキルおよび複素環は各々、基Ｒ¹¹に
   より置換されていてもよく、前記アリールおよびヘテロアリールは各々、基Ｒ¹² により置換されていてもよい、により置換されていてもよい低級アルキル、 シクロアルキルであって、先に定義された群（ａ）の群員によりまたは低級
   アルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリール、ここで、前記低級アルキル
   および複素環は各々、基Ｒ¹¹により置換されていてもよく、前記アリールおよび
   ヘテロアリールは各々、基Ｒ¹²により置換されていてもよい、により置換されて
   いてもよいシクロアルキル、 複素環であって、先に定義された群（ａ）の群員によりまたは低級アルキル
   、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール、ここで、前記低級アルキル
   およびシクロアルキルは各々、基Ｒ¹¹により置換されていてもよく、前記アリー
   ルおよびヘテロアリールは各々、任意に基Ｒ¹²により置換されていてもよい、に
   より置換されていてもよい複素環、 アリールであって、−ＯＲ⁴、−ＮＲ⁵Ｒ⁶、ハロゲン、−ＮＯ₂、ペルフルオ
   ロアルキル、−ＣＯＲ⁴、−ＣＯＯＲ⁴、−ＯＣＯＲ⁴、−ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、−ＣＮ
   、−ＳＯ₂Ｒ⁴、−ＳＯ₂ＮＲ⁵Ｒ⁶から成る群（ｂ）の群員によりまたは低級アル
   キル、シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリール、ここで、前記
   低級アルキル、シクロアルキルおよび複素環は各々、基Ｒ¹¹により置換されてい
   てもよく、前記アリールおよびヘテロアリールは各々、基Ｒ¹²により置換されて
   いてもよい、により置換されていてもよいアリール、 ヘテロアリールであって、先に定義された群（ｂ）の群員によりまたは低級
   アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリール、ここで、
   前記低級アルキル、シクロアルキルおよび複素環は各々、任意に基Ｒ¹¹により置
   換されていてもよく、前記アリールおよびヘテロアリールは各々、基Ｒ¹²により
   置換されていてもよい、により置換されていてもよいヘテロアリール から成る群から選択され、あるいはその代わりに Ｒ¹およびＲ²は、５〜７個の原子を有する環を形成することができ、しかも該
   環は、任意に１以上のヘテロ原子を含みおよび任意に−ＯＲ⁸、−ＣＯＲ⁷、−Ｃ
   ＯＯＲ⁷、−ＯＣＯＲ⁴、−ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁹、−ＮＲ⁸Ｒ⁹または低級アルキル（基Ｒ ¹¹ により置換されていてもよい）から成る群の群員により置換されており、 Ｒ³は、水素、−ＯＲ⁴、−ＣＯＲ⁴、−ＣＯＯＲ⁴、−ＯＣＯＲ⁴、−ＣＯＮＲ⁵ Ｒ⁶、ハロゲン、−ＣＮ、ペルフルオロアルキル、−ＮＲ⁵Ｒ⁶または低級アルキ
   ル、ここで前記低級アルキルは−ＯＲ⁴、−ＯＣＯＲ⁴または−ＮＲ⁵Ｒ⁶により置
   換されていてもよい、であり、 Ｒ⁴は、 水素、 低級アルキルであって、−ＯＲ⁸、−ＣＯＯＲ⁷、−ＣＯＲ⁷、−ＣＯＮＲ⁵Ｒ ⁶ 、−ＮＲ⁵Ｒ⁶、−ＳＯ₂Ｒ⁷、−ＳＯ₂ＮＲ⁵Ｒ⁶から成る群（ｃ）の群員によりま
   たはシクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリール、ここで、前記シ
   クロアルキルおよび複素環は各々、基Ｒ¹¹により置換されていてもよく、前記ア
   リールおよびヘテロアリールは各々、基Ｒ¹²により置換されていてもよい、によ
   り置換されていてもよい低級アルキル、 シクロアルキルであって、群（ｃ）の群員によりまたは低級アルキル、複素
   環、アリールおよびヘテロアリール、ここで、前記低級アルキルおよび複素環は
   各々、基Ｒ¹¹により置換されていてもよく、前記アリールおよびヘテロアリール
   は各々、基Ｒ¹²により置換されていてもよい、により置換されていてもよいシク
   ロアルキル、 複素環であって、群（ｃ）の群員によりまたはシクロアルキル、低級アルキ
   ル、アリールおよびヘテロアリール、ここで、前記シクロアルキルおよび低級ア
   ルキルは各々、基Ｒ¹¹により置換されていてもよく、前記アリールおよびヘテロ
   アリールは各々、基Ｒ¹²により置換されていてもよい、により置換されていても
   よい複素環、 アリールであって、−ＯＲ⁸、−ＣＯＯＲ⁷、−ＣＯＲ⁷、−ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、
   −ＮＲ⁵Ｒ⁶、−ＮＯ₂、ハロゲン、ペルフルオロアルキル、−ＳＯ₂Ｒ⁷、−ＳＯ₂ ＮＲ⁵Ｒ⁶から成る群（ｄ）の群員によりまたは低級アルキル、シクロアルキル、
   複素環、アリールおよびヘテロアリール、ここで、前記低級アルキル、シクロア
   ルキルおよび複素環は各々、基Ｒ¹¹により置換されていてもよく、前記アリール
   およびヘテロアリールは各々、基Ｒ¹²により置換されていてもよい、により置換
   されていてもよいアリール、および ヘテロアリールであって、群（ｄ）の群員によりまたはシクロアルキル、低
   級アルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリール、ここで、前記低級アルキ
   ル、シクロアルキルおよび複素環は各々、基Ｒ¹¹により置換されていてもよく、
   前記アリールおよびヘテロアリールは各々、基Ｒ¹²により置換されていてもよい
   、により置換されていてもよいヘテロアリール であり、 Ｒ⁵およびＲ⁶は各々、独立に、 水素、 −ＣＯＲ⁷、 −ＣＯＯＲ⁷、 −ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁹、 低級アルキルであって、−ＯＲ⁸、−ＣＯＯＲ⁷、−ＣＯＲ⁷、−ＣＯＮＲ⁷Ｒ ⁸ 、−ＮＲ⁷Ｒ⁸、−ＳＯ₂Ｒ⁷、−ＳＯ₂ＮＲ⁷Ｒ⁸から成る群（ｅ）の群員によりま
   たはシクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリール、ここで、前記シ
   クロアルキルおよび複素環は各々、基Ｒ¹¹により置換されていてもよく、前記ア
   リールおよびヘテロアリールは各々、基Ｒ¹²により置換されていてもよい、によ
   り置換されていてもよい低級アルキル、 シクロアルキルであって、先に定義された群（ｅ）の群員によりまたは低級
   アルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリール、ここで、前記低級アルキル
   および複素環は各々、基Ｒ¹¹により置換されていてもよく、前記アリールおよび
   ヘテロアリールは各々、基Ｒ¹²により置換されていてもよい、により置換されて
   いてもよいシクロアルキル、 複素環であって、先に定義された群（ｅ）の群員によりまたはシクロアルキ
   ル、低級アルキル、アリールおよびヘテロアリール、ここで、前記シクロアルキ
   ルおよび低級アルキルは各々、基Ｒ¹¹により置換されていてもよく、前記アリー
   ルおよびヘテロアリールは各々、基Ｒ¹²により置換されていてもよい、により置
   換されていてもよい複素環、 アリールであって、−ＯＲ⁸、−ＣＯＯＲ⁷、−ＣＯＲ⁷、−ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸、
   −ＮＲ⁷Ｒ⁸、−ＮＯ₂、ハロゲン、ペルフルオロアルキル、−ＳＯ₂Ｒ⁷、−ＳＯ₂ ＮＲ⁷Ｒ⁸から成る群（ｆ）の群員によりまたは低級アルキル、シクロアルキル、
   複素環、アリールおよびヘテロアリール、ここで、前記低級アルキル、シクロア
   ルキルおよび複素環は各々、基Ｒ¹¹により置換されていてもよく、前記アリール
   およびヘテロアリールは各々、基Ｒ¹²により置換されていてもよい、により置換
   されていてもよいアリール、および ヘテロアリールであって、先に定義された群（ｆ）の群員によりまたは低級
   アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリール、ここで、
   前記低級アルキル、シクロアルキルおよび複素環は各々、基Ｒ¹¹により置換され
   ていてもよく、前記アリールおよびヘテロアリールは各々、基Ｒ¹²により置換さ
   れていてもよい、により置換されていてもよいヘテロアリール であり、あるいはその代わりに −ＮＲ⁵Ｒ⁶は、３〜７個の原子を有する環を形成することができ、しかも該環
   は、任意に１以上の追加のヘテロ原子を含みおよび任意に低級アルキル、−ＯＲ ⁸ 、−ＣＯＲ⁷、−ＣＯＯＲ⁷、−ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁹または−ＮＲ⁸Ｒ⁹により置換され
   ており、 Ｒ⁷は、水素または低級アルキル、ここで、前記低級アルキルはシクロアルキ
   ル、複素環、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ⁹または−ＮＲ⁸Ｒ⁹から成る群
   の群員により置換されていてもよい、であり、 Ｒ⁸は、水素、−ＣＯＲ⁹、−ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ⁹、またはＲ¹¹により置換されてい
   てもよい低級アルキル、であり、 Ｒ⁹およびＲ¹⁰は各々、独立に、水素または低級アルキルであり、 Ｒ¹¹は、−ＯＲ⁹、−ＣＯＲ⁹、−ＣＯＯＲ⁹、−ＯＣＯＲ⁹、−ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰
   、−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、−Ｎ（ＣＯＲ⁹）Ｒ¹⁰、−ＳＯ₂Ｒ⁹または−ＳＯ₂ＮＲ⁹Ｒ¹⁰であ
   り、 Ｒ¹²は、−ＯＲ⁹、−ＣＯＲ⁹、−ＣＯＯＲ⁹、−ＯＣＯＲ⁹、−ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰
   、−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、−Ｎ（ＣＯＲ⁹）Ｒ¹⁰、−ＳＯ₂Ｒ⁹、−ＳＯ₂ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ハロゲ
   ン、−ＣＮ、−ＮＯ₂またはペルフルオロアルキルであり、 Ｘは、−Ｎ−または−Ｃ−である〕 の化合物、並びに式Ｉの化合物のプロドラッグおよび医薬として活性な代謝物；
   並びに前記の化合物の医薬として許容し得る塩。
2. 【請求項２】 請求項１の化合物であって、 Ｒ¹およびＲ²が、独立に、 水素、 −ＮＲ⁵Ｒ⁶、 低級アルキルであって、−Ｒ¹¹、シクロアルキル、複素環、アリールおよび
   ヘテロアリール、ここで、前記シクロアルキルおよび複素環は、Ｒ¹¹により置換
   されていてもよく、前記アリールおよびヘテロアリールは、Ｒ¹²により置換され
   ていてもよい、により置換されていてもよい低級アルキル、 シクロアルキルであって、Ｒ¹¹、低級アルキル、複素環、アリールおよびヘ
   テロアリール、ここで、前記低級アルキルおよび複素環は、Ｒ¹¹により置換され
   ていてもよく、前記アリールおよびヘテロアリールは、Ｒ¹²により置換されてい
   てもよい、により置換されていてもよいシクロアルキル、 複素環であって、Ｒ¹¹、低級アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘ
   テロアリール、ここで、前記低級アルキルおよびシクロアルキルは、Ｒ¹¹により
   置換されていてもよく、前記アリールおよびヘテロアリールは、Ｒ¹²により置換
   されていてもよい、により置換されていてもよい複素環、 アリールであって、Ｒ¹²、低級アルキル、シクロアルキル、複素環、アリー
   ルおよびヘテロアリール、ここで、前記低級アルキル、複素環およびシクロアル
   キルは、Ｒ¹¹により置換されていてもよく、前記アリールおよびヘテロアリール
   は、Ｒ¹²により置換されていてもよい、により置換されていてもよいアリール、 ヘテロアリールであって、Ｒ¹²、低級アルキル、シクロアルキル、複素環、
   アリールおよびヘテロアリール、ここで、前記低級アルキル、シクロアルキルお
   よび複素環は、Ｒ¹¹により置換されていてもよく、前記アリールおよびヘテロア
   リールは、Ｒ¹²により置換されていてもよい、により置換されていてもよいヘテ
   ロアリール であり、あるいはその代わりに Ｒ¹およびＲ²が、５〜７個の原子を有ししかも任意に−ＯＲ⁸、−ＣＯＲ⁷、−
   ＣＯＯＲ⁷、−ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁹、−ＮＲ⁸Ｒ⁹およびＲ¹¹により置換されていてもよ
   い低級アルキルから成る群により置換されている、環を形成し得るものである、
   前記化合物。
3. 【請求項３】 Ｒ³が、水素、−ＯＲ⁴、−ＮＲ⁵Ｒ⁶、または低級アルキル、
   ここで前記低級アルキルは−ＯＲ⁴および−ＮＲ⁵Ｒ⁶から成る群により置換され
   ていてもよい、である、請求項２の化合物。
4. 【請求項４】 Ｒ³が、水素、−ＯＲ⁹、または低級アルキル、ここで前記低
   級アルキルは−ＯＲ⁹および−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰から成る群により置換されていてもよい
   、である、請求項２の化合物。
5. 【請求項５】 （Ｚ）−７，９−ジヒドロ−２，３−ジメチル−９−［（３
   −メトキシ−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン］−８Ｈ−ピロロ［３，２−
   ｆ］キノキサリン−８−オンである、請求項１の化合物。
6. 【請求項６】 （Ｚ）−３−ブチル−７，９−ジヒドロ−９−［（３−メト
   キシ−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン］−２−メチル−８Ｈ−ピロロ［３
   ，２−ｆ］キノキサリン−８−オンである、請求項１の化合物。
7. 【請求項７】 （Ｚ）−２−ブチル−７，９−ジヒドロ−９−［（３−メト
   キシ−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン］−３−メチル−８Ｈ−ピロロ［３
   ，２−ｆ］キノキサリン−８−オンである、請求項１の化合物。
8. 【請求項８】 （Ｚ）−７，９−ジヒドロ−９−［（３−メトキシ−１Ｈ−
   ピロール−２−イル）メチレン］−２−メチル−３−フェニル−８Ｈ−ピロロ［
   ３，２−ｆ］キノキサリン−８−オンである、請求項１の化合物。
9. 【請求項９】 （Ｚ）−７，９−ジヒドロ−９−［（３−メトキシ−１Ｈ−
   ピロール−２−イル）メチレン］−３−メチル−２−フェニル−８Ｈ−ピロロ［
   ３，２−ｆ］キノキサリン−８−オンである、請求項１の化合物。
10. 【請求項１０】 （Ｚ）−７，９−ジヒドロ−２，３−ジ（２−フラニル）
    −９−［（３−メトキシ−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン］−８Ｈ−ピロ
    ロ［３，２−ｆ］キノキサリン−８−オンである、請求項１の化合物。
11. 【請求項１１】 （Ｚ）−１，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−［
    （３−メトキシ−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン］−２Ｈ−ピロロ［３，
    ２−ａ］フェナジン−２−オンである、請求項１の化合物。
12. 【請求項１２】 活性成分として請求項１〜１１のいずれか１項の化合物と
    、医薬として許容し得る担体または賦形剤とを含む医薬組成物。
13. 【請求項１３】 薬としての使用のための、特に炎症および神経変性疾患特
    にリウマチ様関節炎の処置および／もしくは制御用のまたは充実性腫瘍、特に乳
    房もしくは結腸の腫瘍を処置するための薬としての使用のための、請求項１〜１
    １のいずれか１項の化合物。
14. 【請求項１４】 請求項１〜１１のいずれか１項に定義された式Ｉの化合物
    またはその医薬として許容し得る塩の、かかる化合物を含有する薬であって炎症
    および神経変性疾患、特にリウマチ様関節炎の処置および／もしくは制御用のま
    たは充実性腫瘍、特に乳房もしくは結腸の腫瘍を処置するための該薬の製造にお
    ける使用。
15. 【請求項１５】 発明の詳細な説明の項に記載された発明。