CN1330653A - 作为蛋白激酶抑制剂的4－和5－吡嗪基羟吲哚 - Google Patents

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Abstract

具有式(Ⅰ)结构的4,5－吡嗪基羟吲哚抑制或调节蛋白激酶,尤其是JNK蛋白激酶,它可用作消炎剂,尤其是治疗风湿性关节炎。

Description

作为蛋白激酶抑制剂的4-和5-吡嗪基羟吲哚
蛋白激酶是一类调节多种细胞功能的蛋白质。这通过在蛋白底物上特定氨基酸的磷酰化实现，导致底物蛋白的构型改变。构型改变调节了底物的活性或其与其它结合伙伴的相互作用能力。蛋白激酶的酶活性是指激酶将磷酸基加到底物上的速度。它可以，例如，通过测定作为时间函数的转化为产物的底物量而测量。底物的磷酰化在蛋白激酶的活性位点发生。
JNK(Jun N-端激酶)蛋白激酶(也称为“应激-活化蛋白激酶”或“SAPK”)是促分离原活化蛋白(MAP)激酶的成员。参见，例如，S.Gupta等，EMBO J.，15卷，No.11，(1996)2760-2770页；和yang等，自然，289卷(1997，10月23日)865-870页。至少有十种JNK同种型是当前己知的。参见Gupta的上述文献。如其名称所示，JNK的底物之一是c-Jun。JNK使c-Jun的NH2-端活化区在Ser63和Ser73上磷酰化，使c-Jun转录活性增加。参见Gupta的上述文献。另外，c-Jun是介导立即早期基因表达的AP-1转录因子。参见，例如，A.Minden等，Biochimica et Biophysica Acta1333(1997)F85-F104；和A.Karin等，Biochimica et Biophysica Acta，1072卷(1991)129-157页。
JNK蛋白激酶在对用促炎细胞因子处理细胞响应或者处于环境应激时被明显激活。因此，JNK介导在c-Jun上的细胞外刺激作用。参见Gupta的上述文献。因此，JNK是AP-1转录活性的生理调节剂。JNK活性的抑制将抑制与增生性病症，例如炎症和神经变性(neuro-degenerative)疾病，特别是风湿性关节炎有关的炎症和免疫介体的依赖AP-1的转录。参见，例如Swantek等，分子细胞生物学，17卷(1997)，6274-6282页；Maroney等，J.Neuroscience，18卷(1998，1月1日)，104-111页；和Minden的上述文献，F92。
JNK的大鼠同系物也被称为SAPK(应激活化蛋白激酶)。SAPK同种型与相应的JNK同种型共有重要的(＞90％)序列一致性[比较Kyriakis等，自然，369卷(1994，5月12日)，156-160页和Gupta的上述文献]。JNK和SAPK都能够使c-Jun底物磷酰化，因而具有非常相似的酶活性。JNK和SAPK是被各种细胞外刺激激活的蛋白激酶级联的一部分。参见例如Minden的上述文献；和Kyriakis等，BioEssays 18卷(1996)，567-577页。JNK和SAPK各自可以通过由双特异性MAP激酶激酶如MKK4，SEK-1，或MKK7在特定的苏氨酸和酪氨酸残基上磷酰化而激活。参见Kyriakis等的上述文献；和Tournier等，Proceedings of the National Academy of ScienceUSA94卷(1997年7月)，7337-7342页。双特异性MAP激酶激酶可以通过由MAP激酶激酶如MEKK-1在丝氨酸和/或苏氨酸残基上磷酰化而激活。因此，JNK或SAPK酶活性的测量可以通过由上游或居前激酶的激活而增强。而且，SAPK抑制的测量与JNK抑制密切相关。
蛋白激酶催化活性的抑制剂是本领域已知的。参见WO98/24432(抑制FLK蛋白激酶的二氢吲哚化合物)；WO97/45409(抑制酪氨酸激酶的取代的四氢萘基亚甲基-羟吲哚同系物)。特别是，小分子抑制剂典型地通过与蛋白激酶ATP结合位点(或“活化位点”)牢固地相互作用而阻断底物的结合。参见WO98/24432。需要识别能够容易合成，并能有效抑制蛋白激酶，尤其是JNK蛋白激酶的催化活性的小分子化合物。
被证实可用于经酪氨酸激酶抑制而调节异常细胞增生的二氢吲哚酮(也称为羟吲哚)在例如WO96/40116，WO98/07695，WO95/01349，WO96/32380，WO96/22976 WO96/16964和WO98/50356(作为蛋白激酶活性调节剂的2-二氢吲哚酮衍生物)；Mohammadi等，科学，276卷，1997年5月9日，955-960页中公开。羟吲哚衍生物也已经描述了各种其它治疗用途：5206261(改善大脑功能)；WO92/07830(肽拮抗剂)；EP580502A1(抗氧化剂)。
一直需要容易合成、能有效抑制JNK蛋白激酶并可用于治疗或控制病理增生性疾病(例如炎症和神经变性疾病，尤其是风湿性关节炎)的小分子化合物。本发明的一个目的是提供这类化合物和含有这类化合物的组合物。
本发明涉及能够抑制一种或多种JNK蛋白激酶活性的4-和5-吡嗪基羟吲哚。这些化合物用于治疗炎症和神经变性疾病。具体地，本发明的化合物特别用于治疗或控制风湿性关节炎。
本发明的化合物为下式的4-和5-吡嗪基羟吲哚：及其药物可接受的盐，其中
R1和R2相互独立选自下组基团：
氢，
-OR4，
-COR4，
-COOR4，
-CONR5R6，
-NR5R6，
低级烷基，其可以被组成为OR4、-NR5R6、卤素、-COR4、-COOR4、-OCOR4、-CONR5R6、-CN、-SO2R4、-SO2NR5R6的组(a)中的一个基团所取代；或者被环烷基、杂环、芳基和杂芳基取代，其中环烷基和杂环可以分别被基团R11取代，芳基和杂芳基可以分别被基团R12取代，
环烷基，其可以被如上限定的组(a)中的一个基团所取代；或者被低级烷基、杂环、芳基和杂芳基取代，其中低级烷基和杂环可以分别被基团R11取代，芳基和杂芳基可以分别被基团R12取代，
杂环，其可以被如上限定的组(a)中的一个基团所取代；或者被低级烷基、环烷基、芳基和杂芳基取代，其中低级烷基和环烷基可以分别被基团R11取代，芳基和杂芳基可以分别任选被基团R12取代，
芳基，其可以被组成为OR4、-NR5R6、卤素、-NO2、全氟烷基、-COR4、-COOR4、-OCOR4、-CONR5R6、-CN、-SO2R4、-SO2NR5R6的组(b)中的一个基团所取代；或者被低级烷基、环烷基、杂环、芳基和杂芳基取代，其中低级烷基、环烷基和杂环可以分别被基团R11取代，芳基和杂芳基可以分别被基团R12取代，
杂芳基，其可以被如上限定的组(b)中的一个基团所取代；或者被低级烷基、环烷基、杂环、芳基和杂芳基取代，其中低级烷基、环烷基和杂环可以分别任选被基团R11取代，芳基和杂芳基可以分别被基团R12取代，或者
R1和R2可以形成具有5至7个原子的环，所述环任选包括一个或多个杂原子，并且任选被下组中的一个基团所取代：-OR8、-COR7、-COOR7、-OCOR4、-CONR7R9、-NR8R9或低级烷基(其可以被基团R11取代)；
R3是氢，-OR4，-COR4，-COOR4，-OCOR4，-CONR5R6，卤素，-CN，全氟烷基，-NR5R6，或低级烷基(其可以被-OR4、-OCOR4或-NR5R6取代)；
R4是氢，
低级烷基，其可以被组成为OR8、-COOR7、-COR7、-CONR5R6、-NR5R6、-SO2R7、-SO2NR5R6的组(c)中的一个基团所取代；或者被环烷基、杂环、芳基和杂芳基取代，其中环烷基和杂环可以分别被基团R11取代，芳基和杂芳基可以分别被基团R12取代，
环烷基，其可以被如上限定的组(c)中的一个基团所取代；或者被低级烷基、杂环、芳基和杂芳基取代，其中低级烷基和杂环可以分别被基团R11取代，芳基和杂芳基可以分别被基团R12取代，
杂环，其可以被如上限定的组(c)中的一个基团所取代；或者被环烷基、低级烷基、芳基和杂芳基取代，其中环烷基和低级烷基可以分别被基团R11取代，芳基和杂芳基可以分别被基团R12取代，
芳基，其可以被组成为OR8、-COOR7、-COR7、-CONR5R6、-NR5R6、-NO2、卤素、全氟烷基、-SO2R7、-SO2NR5R6的组(d)中的一个基团所取代；或者被低级烷基、环烷基、杂环、芳基和杂芳基取代，其中低级烷基、环烷基和杂环可以分别被基团R11取代，芳基和杂芳基可以分别被基团R12取代，和
杂芳基，其可以被如上限定的组(d)中的一个基团所取代；或者被环烷基、低级烷基、杂环、芳基和杂芳基取代，其中低级烷基、环烷基和杂环可以分别被基团R11取代，芳基和杂芳基可以分别被基团R12取代，
R5和R6分别独立为：
氢，
-COR7，
-COOR7，
-CONR7R9，
低级烷基，其可以被组成为OR8、-COOR7、-COR7、-CONR7R8、-NR7R8、-SO2R7、-SO2NR7R8的组(e)中的一个基团所取代；或者被环烷基、杂环、芳基和杂芳基取代，其中环烷基和杂环可以分别被基团R11取代，芳基和杂芳基可以分别被基团R12取代，
环烷基，其可以被如上限定的组(e)中的一个基团所取代；或者被低级烷基、杂环、芳基和杂芳基取代，其中低级烷基和杂环可以分别被基团R11取代，芳基和杂芳基可以分别被基团R12取代，
杂环，其可以被如上限定的组(e)中的一个基团所取代；或者被环烷基、低级烷基、芳基和杂芳基取代，其中环烷基和低级烷基可以分别被基团R11取代，芳基和杂芳基可以分别被基团R12取代，
芳基，其可以被组成为OR8、-COOR7、-COR7、-CONR7R8、-NR7R8、-NO2、卤素、全氟烷基、-SO2R7、-SO2NR7R8的组(f)中的一个基团所取代；或者被低级烷基、环烷基、杂环、芳基和杂芳基取代，其中低级烷基、环烷基和杂环可以分别被基团R11取代，芳基和杂芳基可以分别被基团R12取代，以及
杂芳基，其可以被如上限定的组(f)中的一个基团所取代；或者被环烷基、低级烷基、杂环、芳基和杂芳基取代，其中低级烷基、环烷基和杂环可以分别被基团R11取代，芳基和杂芳基可以分别被基团R12取代，或者
-NR5R6可以形成具有3至7个原子的环，所述环任选包括一个或多个其它杂原子，并且任选被低级烷基，-OR8，-COR7，-COOR7，-CONR7R9，或-NR8R9取代；
R7是氢或低级烷基，其可以被下组基团之一取代：环烷基、杂环、芳基、杂芳基、-OR9或-NR8R9；
R8是氢，-COR9，-CONR10R9，或可以被R11取代低级烷基；
R9和R10各自独立地是氢或低级烷基；
R11是-OR9，-COR9，-COOR9，-OCOR9，-CONR9R10，-NR9R10，-N(COR9)R10，-SO2R9，或-SO2NR9R10；
R12是-OR9，-COR9，-COOR9，-OCOR9，-CONR9R10，-NR9R10，-N(COR9)R10，-SO2R9，-SO2NR9R10，卤素，-CN，-NO2或全氟烷基；和
X是N或CH。
本发明还涉及包括药学有效量的任何一种或多种上述化合物和药物可接受的载体或赋形剂的药物组合物。
本发明还涉及用于合成上述化合物的新的中间体。
本发明还涉及式I化合物和/或其盐、前体药物或药物活性代谢物在制备用于治疗和/或控制炎症和神经变性疾病(特别是风湿性关节炎)或用于治疗实性肿瘤(特别是乳腺或结肠肿瘤)的医药中的应用。
本文所用的术语具有如下定义。
“芳基”指具有5至10个原子并由1或2个环组成的芳香基。芳基的例子包括苯基和1-或2-萘基。
“环烷基”指含有3至8个原子的非芳香的，部分或完全饱和的环状脂肪烃。环烷基的例子包括环丙基，环戊基和环己基。
“有效量”指至少一种式I化合物或其药物可接受的盐、前药或代谢物的量，能够抑制(1)炎症疾病或反应和/或(2)神经变性疾病或反应(例如并不限于风湿性关节炎)的发展或增生。
“卤素”指氟，氯，溴或碘。
“杂芳基”是具有5至10个原子、1或2个环、并含有一个或多个杂原子的芳香基。杂芳基的例子有2-、3-或4-吡啶基，四唑基，噁二唑基，吡嗪基，喹啉基，吡咯基和咪唑基。
“杂原子”指选自N，O和S的原子。
“杂环”指3-至10-元非芳香的，含有一个或两个环和至少一个杂原子的部分或完全饱和的烃基，如四氢喹啉基，其含有一个或两个环，至少一个杂原子。
“IC50”指抑制50％的cJun磷酰化所需要的具体4-和5-吡嗪基羟吲哚的浓度，它是SAPK活性抑制的衡量标准。IC50尤其可以采用本文实施例7所述检测进行测定。
“低级烷基”指具有1至6个，优选1至4个碳原子的直链或支链饱和脂肪烃。典型的低级烷基包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基，2-丁基，戊基，己基等。
“药物可接受的盐”指保留了式I或II化合物的生物效力和性质，并由合适的无毒有机或无机酸或有机或无机碱形成的常规酸加成盐或碱加成盐。酸加成盐的例子包括从无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨磺酸、磷酸和硝酸衍生的盐，和从有机酸如对甲苯磺酸、水杨酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸等衍生的盐。碱加成盐的例子包括从铵、钾、钠和季铵的氢氧化物，例如氢氧化四甲基铵衍生的盐。
“药学上可接受的”如药学上可接受的载体、赋形剂、前药等，指药理可接受的并对给药具体化合物的患者基本上无毒性。
“药学活性代谢物”指药学上可接受并且有效的式I化合物的代谢产物。
“前药”指在生理条件下或通过溶剂分解可以转化为任何式I化合物或转化为式I化合物的药物可接受的盐的化合物。当对患者给药时，前药可以是无活性的，但其在体内转化为式I的活性化合物。
“取代的”如取代的烷基，除非另外说明，指取代基可以在一个或多个位置存在，取代基独立地选自具体的选项。
按照本发明，优选的全氟烷基包括-CF3。
在式I化合物的优选实施方案中，R1和R2独立为
氢，
-NR5R6，
低级烷基，其可以被R11、环烷基、杂环、芳基和杂芳基取代，其中环烷基和杂环可以被R11取代，芳基和杂芳基可以被R12取代；
环烷基，其可以被R11、低级烷基、杂环、芳基和杂芳基取代，其中低级烷基和杂环可以被R11取代，芳基和杂芳基可以被R12取代；
杂环，其可以被R11、低级烷基、环烷基、芳基和杂芳基取代，其中低级烷基和环烷基可以被R11取代，芳基和杂芳基可以被R12取代；
芳基，其可以被R12、低级烷基、环烷基、杂环、芳基和杂芳基取代，其中低级烷基、环烷基和杂环可以被R11取代，芳基和杂芳基可以被R12取代；
杂芳基，其可以被R12、低级烷基、环烷基、杂环、芳基和杂芳基取代，其中低级烷基、环烷基和杂环可以被R11取代，芳基和杂芳基可以被R12取代；或者R1和R2可以形成具有5至7个原子的环，所述环任选被下组中基团所取代：-OR8、-COR7、-COOR7、-CONR7R9、-NR8R9和可以被R11取代的低级烷基。
更具体地，R1和R2独立为低级烷基，芳基特别是苯基，或杂环特别是呋喃基，或R1和R2一起形成具有5-7个原子的环，特别是环己烷环。
在式I化合物的另一个优选实施方案中，R3是氢，-OR4，NR5R6，或可以被基团-OR4和-NR5R6取代的低级烷基。
在式I化合物的另一个优选实施方案中，R3是氢，-OR9，或可以被基团-OR9和-NR9R10取代的低级烷基。R3更优选为低级烷氧基。
下列为式I优选化合物的例子：
(Z)-7，9-二氢-2，3-二甲基-9-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-8H-吡咯并[3，2-f]喹喔啉-8-酮(A)，
(Z)-3-丁基-7，9-二氢-9-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-甲基-8H-吡咯并[3，2-f]喹喔啉-8-酮和(Z)-2-丁基-7，9-二氢-9-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-3-甲基-8H-吡咯并[3，2-f]喹喔啉-8-酮(B)，
(Z)-7，9-二氢-9-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-甲基-3-苯基-8H-吡咯并[3，2-f]喹喔啉-8-酮和(Z)-7，9-二氢-9-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-3-甲基-2-苯基-8H-吡咯并-[3，2-f]喹喔啉-8-酮(C)，
(Z)-7，9-二氢-2，3-二-(2-呋喃基)-9-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-8H-吡咯并[3，2-f]喹喔啉-8-酮(D)，
(Z)-1，3，5，6，7，8-六氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吡咯并[3，2-a]吩嗪-2-酮(E)。
本文所公开并被上式覆盖的化合物可以存在互变异构或结构异构。本发明包括这些化合物的任何互变异构或结构异构形式，或这类形式的混合物，并不限于在上面给出的式子范围内所应用的任何一种互变异构或结构异构形式。
式I化合物可以通过本领域已知的方法制备。用于合成这些化合物的合适的方法在下面实施例中提供。一般说来，这些化合物可以根据如下合成途径制备。步骤A
Figure A9981459700151
步骤B
Figure A9981459700152
Figure A9981459700153
Figure A9981459700154
步骤E
Figure A9981459700161
在另一可选的方案中，本发明涉及包含至少一种式I化合物或其前药或式I化合物的药物可接受盐或这类化合物的前药的药物组合物。
这些药物组合物可以口服给药，例如以片剂，包衣片剂，糖丸，硬或软胶囊，溶液，乳液或悬浮液形式给药。它们也可以直肠给药，例如以栓剂形式给药，或者肠胃外给药，例如以注射溶液形式给药。
包含式I化合物、这类化合物的前药或其盐的本发明药物组合物可以用本专业已知的方法生产，例如通过常规混合，制胶囊，溶解，制粒，乳化，捕集，制糖丸，或冻干法制备。这些药物制剂可以用治疗惰性的无机或有机载体配制。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐可以用作片剂，包衣片剂，糖丸和硬胶囊的载体。软胶囊的合适载体有植物油，蜡，脂肪，半固体或液体poll。根据活性物质的性质，在软胶囊的情况下一般不用载体。生产溶液或糖浆所用的载体是水，多醇，蔗糖，转化糖和葡萄糖。注射液的合适载体是水，醇，多醇，甘油，植物油，磷脂和表面活性剂。栓剂的合适载体是天然或硬化的油，蜡，脂肪和半固体多醇。
药物制剂也可以含有防腐剂，增溶剂，稳定剂，润湿剂，乳化剂，甜味剂，着色剂，调味剂，改变渗透压的盐，缓冲剂，包衣剂或抗氧化剂。它们也可以含有其它有治疗价值的物质，包括式I化合物之外的其它活性成分。
如上所述，式I或II化合物、其前药、其盐和含有这些化合物的组合物可用于治疗或控制炎症和神经变性疾病，尤其是治疗或控制风湿性关节炎。
本发明化合物的治疗有效量指能够有效预防、减缓或改善被治疗患者疾病症状的量。治疗有效量的确定在本专业的知识范围内。
式I化合物的治疗有效量或剂量可以在很宽的限制内变化，并可以在各种具体情况下根据个体需要进行调节。一般说来，在对体重约70kg的成人口服或肠胃外给药的情况下，日剂量约10mg至约10000mg，优选约200mg至约1000mg将是合适的，当指明时，上限可以被超过。日剂量可以分单剂量或多剂量给药，或者对于肠胃外给药，可以连续灌注。
本发明化合物可以根据已知技术，如上面提供的一般途径合成。下列实施例举例说明用于合成本发明化合物和制剂的优选方法。在下面，r.t.为室温，EtOH为乙醇，MeOH为甲醇，THF为四氢呋喃。实施例1：一般合成法和起始原料一般方法A：(Z)-7，9-二氢-9-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-8H-吡咯并[3，2-f]喹喔啉-8-酮的制备
向起始的二氨基衍生物(60mg，0.22mmo1)(起始原料5)的EtOH(3mL)混悬液中，加入10当量的二酮，加热后，混悬液转化为更重的有机固体。在室温下冷却混合物，抽滤收集沉淀，在真空烘箱中干燥过夜。不对称的二酮得到区域异构体(regioisomer)的混合物。起始原料1：1，3-二氢-4-氟-2H-吲哚-2-酮
Figure A9981459700172
将6-氟-2-硝基苄基氰化物(23.10g，0.12mole)(按照A.Kalir等的，合成，1987，514-515)溶解于10∶1 MeOH/H2O(250mL)中，在冰水浴中冷却该溶液。向冷却的混合物中通入HBr75分钟。将溶液升温至室温，然后在减压下浓缩至其体积的一半。在室温下连续加入THF(100mL)、水(100mL)和浓盐酸(6mL)，维持搅拌75分钟。将混合物倒入水中，用乙酸乙酯提取。合并有机相，用水、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，然后通过硫酸钠干燥，在减压下浓缩。将该物质(20.9g)溶解于乙酸(200mL)中，在Parr装置中50Psi、10％Pd/C(4.33g)存在下氢化2小时。将该反应混合物通过Celite滤饼(Fisher Scientific)过滤，将滤饼用乙酸洗涤。将溶液在减压下浓缩，溶解于含有1N NaOH(15mL)的MeOH(300mL)中。将混合物倒入2∶1饱和MeOH/H2O(600mL)水溶液中，用乙酸乙酯提取。合并有机相，用盐水洗涤，硫酸钠干燥并浓缩。将粗品残渣用乙醚磨碎，得到5.8g(第一批)纯的1，3-二氢-4-氟-2H-引哚-2-酮。母液过硅胶色谱(230-400目，用40％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到1.6g另外的产物(氰化物总产率∶41％)。起始原料2：1，3-二氢-4-氟-5-硝基-2H-引哚-2-酮
Figure A9981459700181
将1，3-二氢-4-氟-2H-引哚-2-酮(6.29g，41.6mmol)(上述起始原料1)在搅拌下溶解于浓H2SO4中。在干冰-丙酮浴中冷却混合物至-20℃，在30分钟内向其中缓慢加入2.6mL(41.6mmol)HNO3的10mL HSO4溶液中。之后在-20℃下搅拌反应混合物45分钟(30分钟后TLC：50％乙酸乙酯/己烷表明完全反应)，然后倒入1L冰水中，用2×200mL乙酸乙酯提取，2×200mL饱和氯化钠溶液洗涤，硫酸钠干燥，在45℃、高真空下浓缩，得到棕色固体(7.87g)。将该物质在乙酸乙酯中重结晶，得到3.94g(仅第一批)纯产物。母液过硅胶色谱(230-400目，用50％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到1.91g另外的产物(总产率：5.85g，71.7％)。起始原料3：(Z)-1，3-二氢-4-氟-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-5-硝基-2H-吲哚-2-酮
将1，3-二氢-4-氟-5-硝基-2H-吲哚-2-酮(5.25g，26.8mmol)(起始原料2)混悬于110mL 1.35％哌啶(Aldrich)的2-丙醇(Fisher)溶液中。加入3-甲氧基-2-吡咯羧醛(carboxaldehyde)(3.68g，29.4mmol，1.1当量)(按照F.Bellamy等，J.Chem.Research(S)1979，18-19；J.Chem.Research(M)，1979，0101-0116制备)，将该混合物在60℃下加热3.5小时(TLC：50％乙酸乙酯/己烷)。将反应混合物倒入1L冰水混合物中，过滤固体沉淀，用水洗涤，50C、高真空下干燥得到橙-棕色固体产物(产率6.6g，81％)。起始原料4：(Z)-4-叠氮基-1，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-引哚-2-酮
Figure A9981459700192
在室温下将(Z)-1，3-二氢-4-氟-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-5-硝基-2H-吲哚-2-酮(6.60g，21.8mmol)(上述起始原料3)混悬于330mLTHF和165mL乙醇中。向混合物加入二异丙基乙胺(56.9ml，326mmol)(Aldrich)和三甲基硅烷叠氮化物(28.6mL，218mmol)(Aldrich)。将反应混合物在回流下加热过夜，然后倒入2L冰和1N HCl溶液的混合物中。过滤固体沉淀，用水洗涤，50℃、高真空下干燥得到暗红色固体的(Z)-4-叠氮基-1，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(产率6.44g，90％)。起始原料5：(Z)-4，5-二氨基-1，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮
Figure A9981459700201
在室温下将(Z)-4-叠氮基-1，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(2.08g，6.37mmol)(上述起始原料4)溶解于THF(160mL)中。加入氢氧化铵(2mL)，然后加入催化量的在碳上的毒性铂(5％Pt/C·1/2S，300mg)(Engelhard Ind.)。将该混合物在Parr高压钢瓶中在50psi氢气下氢化12小时。将该混合物通过Celite滤饼过滤，将滤饼用THF洗涤两次，滤液在减压下浓缩。粗产物硅胶快速色谱(flash chromatography)纯化(230-400目，用75％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到(Z)-4，5-二氨基-1，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-引哚-2-酮(产率1.44g，84％)。实施例2：(Z)-7，9-二氢-2，3-二甲基-9-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-8H-吡咯并[3，2-f]喹喔啉-8-酮(A)
Figure A9981459700202
应用上述方法A，在回流下将(Z)-4，5-二氨基-1，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(60mg，0.22mmol)(起始原料5)与在乙醇(3mL)中的2，3-丁二酮(135μL)(Aldrich)浓缩，得到(Z)-7，9-二氢-2，3-二甲基-9-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-8H-吡咯并[3，2-f]喹喔啉-8-酮，产率100％。实施例3：(Z)-3-丁基-7，9-二氢-9-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-甲基-8H-吡咯并[3，2-f]喹喔啉-8-酮和(Z)-2-丁基-7，9-二氢-9-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-3-甲基-8H-吡咯并[3，2-f]喹喔啉-8-酮的混合物(B)
应用上述方法A，在回流下将(Z)-4，5-二氨基-1，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(60mg，0.22mmol)(起始原料5)与在乙醇(3mL)中的2，3-庚二酮(282μL)(Lancaster)浓缩，得到(Z)-3-丁基-7，9-二氢-9-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-甲基-8H-吡咯并[3，2-f]喹喔啉-8-酮和(Z)-2-丁基-7，9-二氢-9-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-3-甲基-8H-吡咯并[3，2-f]喹喔啉-8-酮的混合物，产率88％。实施例4：(Z)-7，9-二氢-9-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-甲基-3-苯基-8H-吡咯并[3，2-f]喹喔啉-8-酮和(Z)-7，9-二氢-9-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-3-甲基-2-苯基-8H-吡咯并-[3，2-f]喹喔啉-8-酮的混合物(C)
Figure A9981459700212
应用上述方法A，在回流下将(Z)-4，5-二氨基-1，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(60mg，0.22mmol)(起始原料5)与在乙醇(3mL)中的1-苯基-1，2-丙二酮(326μL)(Aldrich)浓缩，得到(Z)-7，9-二氢-9-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-甲基-3-苯基-8H-吡咯并[3，2-f]喹喔啉-8-酮和(Z)-7，9-二氢-9-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-3-甲基-2-苯基-8H-吡咯并-[3，2-f]喹喔啉-8-酮的混合物，产率46％。实施例5：(Z)-7，9-二氢-2，3-二-(2-呋喃基)-9-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-8H-吡咯并[3，2-f]喹喔啉-8-酮(D)
Figure A9981459700221
应用上述方法A，在回流下将(Z)-4，5-二氨基-1，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(60mg，0.22mmol)(起始原料5)与在乙醇(3mL)中的糠偶酰(200mg)(Aldrich)浓缩，得到(Z)-7，9-二氢-2，3-二-(2-呋喃基)-9-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-8H-吡咯并[3，2-f]喹喔啉-8-酮，产率86％。实施例6：(Z)-1，3，5，6，7，8-六氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吡咯并[3，2-a]吩嗪-2-酮(E)
Figure A9981459700222
应用上述方法A，在回流下将(Z)-4，5-二氨基-1，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(60mg，0.22mmol)(起始原料5)与在乙醇(3mL)中的1，2-环己二酮(248mg)(Aldrich)浓缩，得到(Z)-1，3，5，6，7，8-六氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吡咯并[3，2-a]吩嗪-2-酮，产率18％。实施例7：SAPK抑制活性
本发明化合物的SAPK抑制活性如下证明。这些效果表明本发明化合物可用于治疗炎症，例如风湿性关节炎。
SAPK闪光板试验
人的JNK与大鼠的SAPK高度同源。为了测量试验化合物的抑制活性，将化合物在大鼠SAPK分析中进行试验。为了测定SAPK活性的抑制，将纯化过的GST-c-Jun(含有cJun的嵌合蛋白，JNK的天然底物)涂在96孔闪光板上(New England Nuclear，Boston，MA)。纯化过的大鼠SAPK(同种型β，Kyriakis等的前述文献)与含有MEKK-1和MKK4的制剂在含有25mMHEPES、pH7.5、150mM NaCl、20mM MgCl2、2mM DTT、0.001％Tween20、新加入的1μM ATP的试验缓冲液中于37℃预温育30分钟。在预温育步骤中，MEKK-1磷酰化并激活MKK-4，后者回过头来磷酰化并激活SAPK。活化的SAPK与33p-ATP和化合物然后被加入涂过cJun的闪光板。将该板在37℃温育30分钟，然后用PBS、0.01％Tween 20洗涤，并在Topcount闪烁计数器(Packard Instrument Co.，DowneersGrove，IL)上计数。试验化合物的稀释液在各种试验中被重复试验。cJun磷酰化抑制百分数(SAPK活性抑制的衡量标准)根据下式测定：
100×1-[(试验化合物-非特异性数)/(总数-非特异性数)]其中“试验化合物”指试验重复每分钟的平均计数，“非特异性数”指当不加入SAPK时的每分钟平均计数，而“总数”指不加入化合物时每分钟的平均计数。
各种试验化合物SAPK试验的结果在表I中给出。PC01221表I
    化合物     SAPK
    ％抑制     浓度(μM)
    A     ≥50％     <0．1
    B     ≥50％     0.5
    C     ≥50％     0.5
    D     ≥50％     0.5
    E     ≥50％     <0.1
实施例8：片剂配方
项目     成分     mg/片
    1 化合物1*     5     25     100     250     500     750
    2 无水乳糖 103  83  35  19  38  57
    3 交联羧甲基纤维素钠 6  6  8  16  32  48
    4  Povidone K30     5     5     6     12     24     36
    5 硬脂酸镁     l     1     1     3     6     9
    总重量 120  120  150  300  600  900
*化合物1代表本发明化合物。生产工艺：1.将项目1，2和3在合适的混合器中混合15分钟。2.将步骤1的粉末混合物用20％Povidone K30溶液(项目4)制粒。3.在50℃干燥步骤2的颗粒。4.将步骤3的颗粒通过合适的磨碎(milling)装置。5.将项目5加入磨碎后的步骤4的颗粒中，并混合3分钟。6.将步骤5的颗粒在合适的压片机上压片。
实施例9：胶囊配方PC01221
项目     成分     mg/胶囊
    1     化合物1*     5     25     100     250     500
    2     无水乳糖     159     123     148     --     --
    3     玉米淀粉     25     35     40     35     70
    4     滑石     10     15     10     12     24
    5     硬脂酸镁     1     2     2     3     6
    总重量     200     200     300     300     600
*化合物1代表本发明化合物。生产工艺：1.将项目1，2和3在合适的混合器中混合15分钟。2.加入项目4和5并混合3分钟。3.填充到胶囊内。实施例10：注射液/乳剂
    项目     成分     mg/ml
    1     化合物1*     1mg
    2     PEG 400     10-50mg
    3     磷脂     20-50mg
    4     豆油     1-5mg
    5     甘油     8-12mg
    6     水加至     1ml
*化合物1代表本发明化合物。生产工艺：1.项目1溶于项目2中。2.将项目3，4和5加入项目6并混合至分散，然后均化。3.将步骤1的溶液加入步骤2的混合物中，并均化至分散液透明。4.无菌滤过0.2μm滤纸并填充到小瓶内。实施例11：注射液/乳剂
   项目       成分    mg/ml
    1     化合物1*     1mg
    2     Glycofurol   10-50mg
    3       磷脂   20-50mg
    4       豆油    1-5mg
    5       甘油    8-12mg
    6        水   加至1ml
*化合物1代表本发明化合物。生产工艺：1.将项目1溶于项目2中。2.将项目3，4和5加入项目6并混合至分散，然后均化。3.将步骤1的溶液加入步骤2的混合物中，并均化至分散液透明。4.无菌滤过0.2μm滤纸并填充到小瓶内。

Claims (15)

1.下式化合物
其中，R1和R2相互独立选自下组基团：
氢，
-OR4，
-COR4，
-COOR4，
-CONR5R6，
-NR5R6，
低级烷基，其可以被组成为OR4、-NR5R6、卤素、-COR4、-COOR4、-OCOR4、-CONR5R6、-CN、-SO2R4、-SO2NR5R6的组(a)中的一个基团所取代；或者被环烷基、杂环、芳基和杂芳基取代，其中环烷基和杂环可以分别被基团R11取代，芳基和杂芳基可以分别被基团R12取代；
环烷基，其可以被如上限定的组(a)中的一个基团所取代；或者被低级烷基、杂环、芳基和杂芳基取代，其中低级烷基和杂环可以分别被基团R11取代，芳基和杂芳基可以分别被基团R12取代；
杂环，其可以被如上限定的组(a)中的一个基团所取代；或者被低级烷基、环烷基、芳基和杂芳基取代，其中低级烷基和环烷基可以分别被基团R11取代，芳基和杂芳基可以分别任选被基团R12取代；
芳基，其可以被组成为OR4、-NR5R6、卤素、-NO2、全氟烷基、-COR4、-COOR4、-OCOR4、-CONR5R6、-CN、-SO2R4、-SO2NR5R6的组(b)中的一个基团所取代；或者被低级烷基、环烷基、杂环、芳基和杂芳基取代，其中低级烷基、环烷基和杂环可以分别被基团R11取代，芳基和杂芳基可以分别被基团R12取代，
杂芳基，其可以被如上限定的组(b)中的一个基团所取代；或者被低级烷基、环烷基、杂环、芳基和杂芳基取代，其中低级烷基、环烷基和杂环可以分别任选被基团R11取代，芳基和杂芳基可以分别被基团R12取代，或者
可选择地，R1和R2可以形成具有5至7个原子的环，所述环任选包括一个或多个杂原子，并且任选被下组中的一个基团所取代：-OR8、-COR7、-COOR7、-OCOR4、-CONR7R9、-NR8R9或可以被基团R11取代的低级烷基；
R3是氢，-OR4，-COR4，-COOR4，-OCOR4，-CONR5R6，卤素，-CN，全氟烷基，-NR5R6，或可以被-OR4、-OCOR4或-NR5R6取代的低级烷基；
R4是氢，
低级烷基，其可以被组成为OR8、-COOR7、-COR7、-CONR5R6、-NR5R6、-SO2R7、-SO2NR5R6的组(c)中的一个基团所取代；或者被环烷基、杂环、芳基和杂芳基取代，其中环烷基和杂环可以分别被基团R11取代，芳基和杂芳基可以分别被基团R12取代，
环烷基，其可以被组(c)中的一个基团所取代；或者被低级烷基、杂环、芳基和杂芳基取代，其中低级烷基和杂环可以分别被基团R11取代，芳基和杂芳基可以分别被基团R12取代，
杂环，其可以被组(c)中的一个基团所取代；或者被环烷基、低级烷基、芳基和杂芳基取代，其中环烷基和低级烷基可以分别被基团R11取代，芳基和杂芳基可以分别被基团R12取代，
芳基，其可以被组成为OR8、-COOR7、-COR7、-CONR5R6、-NR5R6、-NO2、卤素、全氟烷基、-SO2R7、-SO2NR5R6的组(d)中的一个基团所取代；或者被低级烷基、环烷基、杂环、芳基和杂芳基取代，其中低级烷基、环烷基和杂环可以分别被基团R11取代，芳基和杂芳基可以分别被基团R12取代，和
杂芳基，其可以被组(d)中的一个基团所取代；或者被环烷基、低级烷基、杂环、芳基和杂芳基取代，其中低级烷基、环烷基和杂环可以分别被基团R11取代，芳基和杂芳基可以分别被基团R12取代，
R5和R6分别独立为：
氢，
-COR7，
-COOR7，
-CONR7R9，
低级烷基，其可以被组成为OR8、-COOR7、-COR7、-CONR7R8、-NR7R8、-SO2R7、-SO2NR7R8的组(e)中的一个基团所取代；或者被环烷基、杂环、芳基和杂芳基取代，其中环烷基和杂环可以分别被基团R11取代，芳基和杂芳基可以分别被基团R12取代，
环烷基，其可以被如上限定的组(e)中的一个基团所取代；或者被低级烷基、杂环、芳基和杂芳基取代，其中低级烷基和杂环可以分别被基团R11取代，芳基和杂芳基可以分别被基团R12取代，
杂环，其可以被如上限定的组(e)中的一个基团所取代；或者被环烷基、低级烷基、芳基和杂芳基取代，其中环烷基和低级烷基可以分别被基团R11取代，芳基和杂芳基可以分别被基团R12取代，
芳基，其可以被组成为OR8、-COOR7、-COR7、-CONR7R8、-NR7R8、-NO2、卤素、全氟烷基、-SO2R7、-SO2NR7R8的组(f)中的一个基团所取代；或者被低级烷基、环烷基、杂环、芳基和杂芳基取代，其中低级烷基、环烷基和杂环可以分别被基团R11取代，芳基和杂芳基可以分别被基团R12取代，和
杂芳基，其可以被如上限定的组(f)中的一个基团所取代；或者被低级烷基、环烷基、杂环、芳基和杂芳基取代，其中低级烷基、环烷基和杂环可以分别被基团R11取代，芳基和杂芳基可以分别被基团R12取代，或者可选择地，
-NR5R6可以形成具有3至7个原子的环，所述环任选包括一个或多个其它杂原子，并且任选被低级烷基，-OR8，-COR7，-COOR7，-CONR7R9，和-NR8R9取代；
R7是氢或低级烷基，其中低级烷基可以被下组基团之一取代：环烷基、杂环、芳基、杂芳基、-OR9或-NR8R9；
R8是氢，-COR9，-CONR10R9，或可以被R11取代低级烷基；
R9和R10各自独立地是氢或低级烷基；
R11是-OR9，-COR9，-COOR9，-OCOR9，-CONR9R10，-NR9R10，-N(COR9)R10，-SO2R9，或-SO2NR9R10；
R12是-OR9，-COR9，-COOR9，-OCOR9，-CONR9R10，-NR9R10，-N(COR9)R10，-SO2R9，-SO2NR9R10，卤素，-CN，-NO2或全氟烷基；和
X是-N-或-C-，
以及式I化合物的前体药物和药物活性代谢物；和上述化合物的药物可接受的盐。
2.权利要求1的化合物，其中
R1和R2独立为
氢，
-NR5R6，
低级烷基，其可以被R11、环烷基、杂环、芳基和杂芳基取代，其中环烷基和杂环可以被R11取代，芳基和杂芳基可以被R12取代；
环烷基，其可以被R11、低级烷基、杂环、芳基和杂芳基取代，其中低级烷基和杂环可以被R11取代，芳基和杂芳基可以被R12取代；
杂环，其可以被R11、低级烷基、环烷基、芳基和杂芳基取代，其中低级烷基和环烷基可以被R11取代，芳基和杂芳基可以被R12取代；
芳基，其可以被R12、低级烷基、环烷基、杂环、芳基和杂芳基取代，其中低级烷基、环烷基和杂环可以被R11取代，芳基和杂芳基可以被R12取代；
杂芳基，其可以被R12、低级烷基、环烷基、杂环、芳基和杂芳基取代，其中低级烷基、环烷基和杂环可以被R11取代，芳基和杂芳基可以被R12取代；或者可选择地，R1和R2可以形成具有5至7个原子的环，所述环任选被下组中基团所取代：-OR8、-COR7、-COOR7、-CONR7R9、-NR8R9和可以被R11取代的低级烷基。
3.权利要求2的化合物，其中R3是氢，-OR4，NR5R6，或可以被基团-OR4和-NR5R6取代的低级烷基。
4.权利要求2的化合物，其中R3是氢，-OR9，或可以被基团-OR9和-NR9R10取代的低级烷基。
5.权利要求1的化合物，其为(Z)-7，9-二氢-2，3-二甲基-9-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-8H-吡咯并[3，2-f]喹喔啉-8-酮。
6.权利要求1的化合物，其为(Z)-3-丁基-7，9-二氢-9-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-甲基-8H-吡咯并[3，2-f]喹喔啉-8-酮。
7.权利要求1的化合物，其为(Z)-2-丁基-7，9-二氢-9-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-3-甲基-8H-吡咯并[3，2-f]喹喔啉-8-酮。
8.权利要求1的化合物，其为(Z)-7，9-二氢-9-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-甲基-3-苯基-8H-吡咯并[3，2-f]喹喔啉-8-酮。
9.权利要求1的化合物，其为(Z)-7，9-二氢-9-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-3-甲基-2-苯基-8H-吡咯并-[3，2-f]喹喔啉-8-酮。
10.权利要求1的化合物，其为(Z)-7，9-二氢-2，3-二-(2-呋喃基)-9-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-8H-吡咯并[3，2-f]喹喔啉-8-酮。
11.权利要求1的化合物，其为(Z)-1，3，5，6，7，8-六氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吡咯并[3，2-a]吩嗪-2-酮。
12.含有作为活性成分的权利要求1-11中任何一个化合物和药物可接受的载体或赋形剂的药物组合物。
13.权利要求1-11中任何一个的化合物用作医药，特别是用于治疗和/或控制炎症和神经变性疾病特别是风湿性关节炎，或用于治疗实性肿瘤特别是乳腺或结肠肿瘤中的应用。
14.如权利要求1-11中任何一个所限定的式I化合物或其药物可接受的盐在制备含有这些化合物并且用于治疗和/或控制炎症和神经变性疾病特别是风湿性关节炎、或用于治疗实性肿瘤特别是乳腺或结肠肿瘤的医药中的应用。
15.如上所描述的本发明。
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