CZ216498A3

CZ216498A3 - Nové substituované imidazolové sloučeniny

Info

Publication number: CZ216498A3
Application number: CZ982164A
Authority: CZ
Inventors: Jerry L. Adams; Jeffrey C. Boehm; Dennis Lee
Original assignee: Smithkline Beecham Corporation
Priority date: 1996-01-11
Filing date: 1997-01-10
Publication date: 1999-08-11
Also published as: WO1997025045A1; ATE247470T1; PL187516B1; ES2205167T3; MX9805631A; CN1213306A; BR9706973A; DE69724246T2; EP0900083B1; PL327735A1; AU1577497A; NO983189L; US5864036A; TR199801361T2; EP0900083A1; HUP9902460A2; DE69724246D1; KR19990077164A; US5756499A; CA2242327A1

Description

Oblast techniky

Tento vynález se týká nové skupiny imidazolových sloučenin, způsobů jejich přípravy a jejich použití pro ošetřování chorob zprostředkovaných cytokinem a také farmaceutických prostředků pro použití při takové terapii.

Dosavadní stav techniky

Interleukin IL-1 (IL-1) a faktor tumorové nekrózy (TNF) jsou biologické substance produkované různými buňkami, jako jsou monocyty a makrofágy. Interleukin-1 je uváděn jako látka, která zprostředkuje různé biologické aktivity, o kterých panuje domněnka, že jsou důležité při imunoregulaci a jiných fyziologických stavech, jako je zánět [viz například Dinarello a kol., Rev. Infect. Disease, 6., 51 (1984)]. Mezi veliký počet známých biologických aktivit interleukinu-1 se zahrnuje aktivace T helper buněk, vyvolání horečky, stimulace produkce prostaglandinu nebo kolagenázy, neurofilní chemotaxe, vyvolání akutní fáze proteinu a potlačení hladiny železa v plazmě.

Existuje řada chorobných stavů, ve kterých nadměrná nebo neregulovaná produkce interleukinu-1 je postižena při zjištění (exacerbaci) a/nebo způsobení choroby. Mezi takové choroby se zahrnuje reumatoidní artritida, osteoartritida, endotoxemie a/nebo syndrom toxického šoku, jiné akutní nebo chronické zánětlivé chorobné stavy, jako jsou zánětlivé reakce vyvolané endotoxinem nebo zánětlivá choroba střev, tuberkulóza, ateroskleróza, svalová degenerace, kachexie, • · · · • · • ·

psoriatická artritida, Reiterův syndrom, reumatoidní artritida, dna, traumatická artritida, rubeolla artritida a akutní synovitida. V poslední době je také zřejmá vazba aktivity interleukinu-1 na diabetes a pantreatické β buňky.

Dinarello v J. Clinical Immunology, 5(5), 287-297 (1985) uvádí přehled biologických aktivit, které jsou přisuzovány interleukinu-1. Mělo by se poznamenat, že některé z těchto účinků jsou popsány jinými, jako nepřímými účinky interleukinu-1.

Nadměrná nebo neregulovaná produkce faktor tumorové nekrózy se postihne ve zprostředkování nebo zjištění řady chorob včetně reumatoidní artritidy, reumatoidní syndolitidy, osteoartritidy, artritidy způsobené dnou a jiných artritických stavů, sepse, septického šoku, endotoxického šoku, gram negativní sepse, syndromu toxického šoku, příznaku úzkosti při dýchání dospělých, cerebrální malárie, chorobného chronického zápalu plic, silikózy, pulmonární sarkosózy, chorobné resorpce kostí, reprefušního traumatu, hostitelově reakci proti štěpu, odmítnutí aloimplantátu, horečky a myalgie v důsledku infekce, jako je chřipka, kachexie sekundární k infekci nebo zhoubnému nádoru, kachexie sekundární k syndromu získané imunitní nedostatečnosti (AIDS), AIDS, ARC (komplex související s AIDS), tvorbě keloidu, vzniku zjizvené tkáně, Crohnovy choroby, ulcerativní kolitidy nebo pyresy.

AIDS je výsledkem infekce T lymfocytů virem lidské imunitní nedostatečnosti (HIV). Byly identifikovány alespoň tři typy nebo kmeny HIV, to jest HIV-1, HIV-2 a HIV-3.

V důsledku HIV infekce je imunita zprostředkovaná T-buňkami poškozena a infikovaní jednotlivci projevují vážný sklon • · k infekcím a/nebo neobvyklým neoplasmům. Vstup HIV do T lymfocytů vyžaduje aktivaci T lymfocytu. Jiné viry, jako HIV-1 a HIV-2 infikují T lymfocyty po aktivaci T buněk a taková exprese virového proteinu a/nebo replikace je zprostředkována nebo udržována takovou aktivací T buněk. Jednou aktivovaný T lymfocyt je infikován HIV, přičemž T lymfocyt musí pokračovat v udržování v aktivovaném stavu, aby se dovolila exprese HIV genu a/nebo HIV replikace. Monokiny, obzvláště faktor tumorové nekrózy, jsou postihovány expresí HIV proteinu zprostředkovanou aktivovanými T buňkami a/nebo virovou replikací přijetím úlohy v udržování aktivace T lymfocytu. Proto střetávání s aktivitou monokinů, jako inhibici produkce monokinů, pozoruhodně TNF, v jednotlivcích infikovaných HIV pomáhá při omezení v udržení aktivace T buněk, přičemž se snižuje progrese HIV infekčnosti k dříve neinfikovaným buňkám, co má za výsledek zpomalení nebo vyloučení progrese imunitní dysfunkce způsobené HIV infekcí. Monocyty, makrofágy a příbuzné buňky, jako buňky kupfferu a gliové buňky, jsou postihovány při udržování HIV infekce. Tyto buňky, jako T buňky, jsou cílem replikace virů a hladina replikace virů je závislá na aktivačním stavu buněk. Ukazuje se, že monokiny, jako je faktor tumorové nekrózy, aktivují HIV replikaci v monocytech a/nebo makrofágech [viz Poli a kol., Proč. Nati. Acad. Sci., 87, 782-784 (1990)], proto inhibice produkce monokinů nebo aktivity napomáhá omezení HIV progrese, jak je uvedeno výše pro T buňky.

Faktor tumorové nekrózy je také postižen v různých rolích s jinými virovými infekcemi, jako cytomegalovirus (CMV), virus chřipky a herpes virus pro podobné příčiny, jako jsou zde uvedeny.

Interleukin-8 (IL-8) je chemotaktický faktor, který

- 4 - ··* byl prvně identifikován s charakterizován v roce 1987. Interleukin-8 je produkován několika typy buněk, včetně jednojaderných buněk, fibroblastů, buněk výstelky a keratinocytů. Jejich produkce v buňkách výstelky je vyvolaná interleukinem-l, faktorem tumorové nekrózy nebo lipopolysacharidem (LPS). Ukazuje se, že lidský interleukin-8 působí na neutrofily myši, morčete, krysy a králíka. Pro interleukin-8 bylo použito řady rozdílných názvů, jako neurofilní atraktantový/aktivační protein-1 (NAP-1), neurofilní chemotaktický faktor (MDNCF), neurofilní aktivující faktor (NAF) a chemotaktický faktor lymfocytů T buněk.

Interleukin-8 stimuluje řadu funkcí in vitro. Bylo nalezeno, že má chemoatraktační vlastnosti pro neutrofily,

T lymfocyty a basofilní granulocyty. Kromě toho vyvolává uvolňování histaminu z basofilních granulocytů jak od normálních, tak od atopických jednotlivců, stejně jako uvolňování lysozomálního enzymu a respirační rupturu z neutrofilů. Také se ukazuje, že interleukin-8 zvyšuje povrchovou expresi Mac-l (CDllb/CD18) na neutrofily bez nové syntézy proteinu, čímž může přispívat k zvýšené adhezi neutrofilů k buňkám výstelky cév. Řada chorob je charakterizována silnou neutrofilní infiltrací. Stavům spojeným se zvýšenou produkcí interleukinu-8 (které je odpovědné za chemotaxii neutrofilů do zánětlivého místa) by prospěly sloučeniny, které potlačují produkci interleukinu-8.

Interleukin-1 a faktor tumorové nekrózy působí široce různorodě na buňky a tkáně, a tyto cytokiny, stejně jako jiné cytokiny odvozené do leukocytů jsou důležité a rozhodující zánětlivé mediátory široce různorodých chorobných stavů a podmínek. Inhibice těchto cytokinů je prospěšná při potlačování, snižování nebo zmírňování řady těchto chorobných • · · · • · • · stavů.

Trvá potřeba ošetření v této oblasti a sloučenin, které jsou protizánětlivými léčivy potlačujícími cytokin, to znamená sloučenin, které jsou schopné inhibovat cytokiny, jako interleukin-1, interleukin-6, interleukin-8 a faktor tumorové nekrózy.

Podstata vynálezu

Tento vynález se týká nových sloučenin obecného vzorce I a farmaceutický prostředků, které obsahují sloučeninu obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelné ředidlo nebo nosnou látku.

Tento vynález se také týká způsobu ošetřování choroby zprostředkované CSBP/RK/p38 kinázou u savce, který takové ošetření potřebuje, jehož podstata spočívá v tom, že se podává takovému savci účinné množství sloučeniny obecného vzorce I.

Tento vynález se také týká způsobu inhibice cytokinů a způsobu ošetřování choroby zprostředkované cytokinem u savce, který takové ošetření potřebuje, jehož podstata spočívá v tom, že se podává takovému savci účinné množství sloučeniny obecného vzorce I.

Tento vynález se zvláště týká způsobu inhibice produkce interleukinu-l u savce, který to potřebuje, jehož podstata spočívá v tom, že se savci podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I.

Tento vynález se specificky týká způsobu inhibice

produkce interleukinu-8 u savce, který to potřebuje, jehož podstata spočívá v tom, že se savci podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I.

Tento vynález se zvláště týká způsobu inhibice produkce faktoru tumorové nekrčzy u savce, který to potřebuje, jehož podstata spočívá v tom, že se savci podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I.

Proto tento vynález poskytuje sloučeniny obecného vzorce I

1-..

• · kde

Rj_ je 4-pyridyl, pyrimidinyl, chinolyl, isochinolyl, chinazolin-4-yl, 1-imidazolyl nebo 1-benzimidazolyl, ve kterých je heteroarylový kruh substituován Y-R_a, a popřípadě dalším nezávislým substituentem vybraným ze skupiny, ve které je zahrnut alkyl o jednom až čtyřech atomech uhlíku, atom halogenu, hydroxyskupina, alkoxyskupina s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, alkylthioskupina s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, alkylsulfinylskupina s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, CH2OR12' aminoskupina, aminoskupina mono- a disubstituovaná alkylem s jedním až šesti atomy uhlíku,

N(R₁₀)C(0)R_b nebo NHR_a;

Y je kyslík nebo síra,

R4 je fenyl, naft-l-yl nebo naft-2-yl nebo heteroaryl, který je popřípadě substituován jedním nebo dvěma substituenty, kde každý z nich je nezávisle vybrán, a je to halogen, kyano, nitro, -C(Z)NR7R17, -C(Z)OR]_g,

- (CR]_qR2q ) _vC0Rj_2r -SR5, -SOR5, -0R]_2< halogenem substituovaný alkyl o jednom až čtyřech atomech uhlíku, alkyl o jednom až čtyřech atomech uhlíku, -ZC (Z) R]_2' ~ NR₁₀C(Z)R₁₆ nebo -(CR₁₀R20)v^NR10^R20 P^ro 4-fenyl, 4naft-l-yl, 5-naft-2-yl nebo 6-naft-2-yl, a ·· · · • · * kterým je pro další polohy substituentů halogen, kyano, -C(Z)NR₁₃R₁₄, -C(Z)OR₃, -(CR₁₀R₂o)m^cOR₃, S(O)_mR₃,

-0R₃, halogenem substituovaný alkyl o jednom až čtyřech atomech uhlíku v alkylové části, alkyl o jednom až čtyřech atomech uhlíku, -(CR₇qR2o)m^NR10^A)R3,

-NR₁₀S(O)_m'R₈, -NR₁₀S(O)_m'NR₇R₁₇, -ZC(Z)R₃ nebo

-(CR₇oR2O)^m ^NR13^R14' v je 0 nebo celé číslo jedna nebo dvě, m je 0 nebo celé číslo jedna nebo dvě, m' je celé číslo, mající hodnotu jedna nebo dvě, m' je 0 nebo je celé číslo, které má hodnotu jedna až pět;

^R2 je - (CR]_qR2o) nORg, heterocyklyl, heterocyklylalkyi s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl s jedním až deseti atomy uhlíku, halogenem substituovaný alkyl s jedním až deseti atomy uhlíku v alkylové části, alkenyl se dvěma až deseti atomy uhlíku, alkinyl se dvěma až deseti atomy uhlíku, cykloalkyl se třemi až sedmi atomy uhlíku, cykloalkylalkyl se třemi až sedmi atomy uhlíku v cykloalkylové části a s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkenyl s 5 až 7 atomy uhlíku,

-1.·· ···· • · cykloalkenylalkyl s 5 až 7 atomy uhlíku v cykloalkenylové části a s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, aryl, aralkyl s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, heteroaryl, heteroarylalkyl s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, (CRiq^r20)n^0Rll' (C^R10^R20)n^s(°)m^R18' (C^rio^r2o)n^NHS2^r18'(^cr10^r20)n^NR13^R14' <^cr10^r20>n^N02' (C^riq^r20)n^CN'(^cr10^r20)n'^s02^r18' (C^r10^r20)n^s(°)m'^NR13^R14'(C^r10^r20)n^cRll'(^CR10^R20)n^oc(Z) ^Rn, (C^R]_o^R2O) (2) O^Rll/ (C^Rio^R2O) n^c (2) ^nr13^r14> (^cr10^r20) n^c <^z) NR^ORg, (^cr10^r20) n^NR10^c (2) ^Rn, (CR]_q^r20) n^NR10^c (2) NR13R14, (C^rio^r2O) n^N (O^Ró) ^c (Z)NR13R₁₄, (CR]_o^r2O) n^N (°^R6) C (Z)^Rn, (C^R10^r2 0)nC(=NOR₆)R_x!, (CR _ς0 ^r2 0)nN^Rl0^(=NO^R!9)NR₄₃ ^R!4, (C^Rio^R2O)n^oc(2)NR13R₁₄,(CR]_o^r2O) n^NR10^c(2)NR₁₃R₁₄, (CR]_o^R2O) n^NR10^c (2) OR]_q, 5- (R^g) -1,2,4-oxadiazol-3-yl nebo 4- (R]_2) ^-5- (^R18^R19) 5-dihydro-l, 2,4-oxadiazol-3yi;

kde aryl, aralkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, heterocyklické a heterocyklylalkylové skupiny mohou být popřípadě substituované;

n je celé číslo od jedné do deseti;

• · · · · · • · · · · · n'je O nebe celé číslo od jedné do deseti;

Z je atom kyslíku nebo síry;

R_a je aryl, arylC]__g alkyl, heterocyklyl, heterocyklylC]__5 alkyl, heteroaryl, heteroarylC]__ galkyl, kde každá z těchto částí může být popřípadě substituována;

Rb je vodík, C]__g alkyl, 03.7 cykloalkyl, aryl, arylC^4 alkyl, heteroaryl, heteroaryl C]__4 alkyl, heterocyklyl nebo heterocyklyl C]__4 alkyl;

R3 je heterocyklyl, heterocyklyl alkyl nebo Rg;

R5 je vodík, Ci_4 alkyl, C2-4 alkenyl, C2-4 alkinyl nebo NR7R47 kromě částí -SR5, kterou je -SNR7R47 a SOR5, kterou je -SOH;

Rg je vodík, farmaceuticky přijatelný kation, alkyl, ¢3-7 cykloalkyl, aryl, aryl 0γ_4 alkyl, heteroaryl, heteroaryl C]__4 alkyl, heterocyklyl, aroyl nebo alkanoyl;

R7 a R]_7 je každý nezávisle vybrán z atomu vodíku nebo C]__4 alkylu nebo R7 a R]_7 tvoří společně s dusíkem, ke kterému jsou vázány, heterocyklický 5 až 7 členný kruh, • 4 44··

4« 4 4 • 4 4 4 • 4 4 ·

444 4·4 • ·· · · který popřípadě obsahuje další heteroatom vybraný z atomu kyslíku a síry nebo N^rx5,·

Rg je alkyl, halogenem substituovaný Οχ_χθ alkyl, ^c2-10 alkenyl, C2-10 alkinyl, 03-7 cykloalkyl, 05-7 cykloalkenyl, aryl, arylCx-χο alkyl, heteroaryl, heteroaryl Οχ_χο alkyl, (CRxqR20)n^0Rll' (CRxo^R2O)n^s(°)m^R18, (C^R10^R20)n^NHS(°)2^R18' (CRxqR2o)n^NR13^R14^; kde aryl, aralkyl, heteroaryl nebo heteroarylalkyl mohou být popřípadě substituovány;

R9 je atom vodíku, -C(Z)^Rxx nebo popřípadě substituovaný Οχ_χθ alkyl, S(O)2^R18' popřípadě substituovaný aryl nebo popřípadě substituovaný aryl 0χ_4 alkyl;

^R10 ^{a r}20 3^e každý nezávisle vybrán z atomu vodíku nebo je 0χ_4 alkylu;

^RXX je atom vodíku, Οχ_χο alkyl, 03.7 cykloalkyl, heterocyklyl, heterocyklyl Οχ_χο alkyl, aryl, aryl 0χ_ XO alkyl, heteroaryl nebo heteroaryl ζχ_χο alkyl;

^rX2 je atom vodíku nebo ^Rxg;

4 4 4

4 4 4 4 *

4 rw • · ··

4444 ···« »··

4 44 4

4 4 4 4

4 4

44 4 ^r13 ^{a r}14 í^e každý nezávisle vybrán ze skupiny, ve které je zahrnuz atom vodíku nebo popřípadě substituovaný C₃_z alkyl, popřípadě substituovaný aryl nebo popřípadě substituovaný aryl C]__4 alkyl nebo společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány tvoří 5- až 7-členný heterocyklický kruh, který popřípadě obsahuje další heteroatom vybraný z atomu kyslíku, síry nebo NRg;

^r15 5^{θ R}10 nebo C(Z)-C]__4 alkyl;

R]_g je C]__4 alkyl, halogenem substituovaný C]__4 alkyl nebo C₃_7 cykloalkyl;

R]_g je alkyl, C₃_7 cykloalkyl, heterocyklyl, aryl, aryl C]__]_Qalkyl, heterocyklyl, heterocyklyl C]__iq alkyl, heteroaryl nebo heteroaryl C]__]_Qalkyl;

R]_g je atom vodíku, kyanoskupina, C]__4 alkyl, C₃_7 cykloalkyl nebo aryl nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

Ve vzorci (I) výhodné části substituentu R]_ zahrnuj í:

• · · · » · · I » · · 4 • · · · · <

• <

4-pyridyl, 4-pyrimidinyl, 4-chinolyl, 6-isochinolyl, 4chinazolinyl, 1-imidazolyl a 1-benzimidazolyl, ve kterých jsou výhodné kruhy vybrány z 4-pyridylu, 4pyrimidinylu a 4-chinolylu. Výhodnější kruhy jsou: 4-pyrimidinyl nebo 4-pyridyl a nejvýhodnějším je 4pyrimidinylový kruh.

Část R]_ je substituována skupinou Y-R_a, kde Y je kyslík nebo síra, a R_a je aryl, arylC]__g alkyl, heterocyklyl, heterocyklylCi-g alkyl, heteroaryl, heteroarylCjgalkyl, kde každá z těchto R_a částí může být popřípadě substituována jak je definováno níže.

Jestliže R_a je aryl, je to výhodně fenyl nebo naftyl. Jestliže R_a je aralkyl, pak je výhodně benzyl nebo naftylmethyl. Jetliže R_a je heterocyklická část nebo heterocyklylalkylová část, heterocyklický díl je výhodně pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolino, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, tetrahydrothiopyransulfonyl, pyrrolidinyl, indolyl nebo piperonyl. Heterocyklické kruhy zde uvedené, mohou obsahovat nenasycený, jako je tryptaminový kruh.

• ·

Jestliže R_a je heteroarylový kruh, jak je definován níže, pak se jedná s výhodou o pyridinový nebo tetrazdiový kruh.

R_a arylové, heterocyklické a heteroarylové kruhy mohou být popřípadě substituovány jednou nebo vícekrát, výhodně jedenkrát až třikrát nezávisle, halogenem,

C]__4 alkylem, jako je methyl, ethyl, propyl, isopropyl, nebo terc.-butyl;

halogenem substituovaným alkylem, jako je CF3; hydroxy; hydroxysubstituovaným C]_-4 alkylem, ; 03-4 alkoxy, jako methoxy nebo ethoxy; S(0)_m alkyl a S(0)_m aryl (kde m je 0, 1 nebo 2); CfOJORip jako je C(O)C]__4 alkyl nebo C(O)OH částmi; C(0)Rn; -OC(O)R_c; -0- (CH₂) s-Ο-, jako je ketal nebo dioxyalkylenový můstek;

amino; mono- a di- C]__4 alkylem substituovaný amino; -N(R₁₀)C(0)R_b; -C(O)NR₁₀R20'· kyano, nitro nebo N-heterocyklický kruh, který má od pěti do sedmi členů, a popřípadě obsahuje jako další heteroatom, který je vybrán ze skupiny kyslík, síra nebo NR45; aryl, jako je fenethyl; popřípadě substituovaný aralkyl, jako je benzyl nebo fenyl; aryloxy jako je fenoxy; nebo arylalkoxy jako je benzyloxy.

ΦΦ ΦΦΦ · · · · φ φ φφφφ φ φ · Φ φ φφ φ φφ φφφφφφ φφφφ φ φ φφφ φφ φφφ φφ φφ • φ .· φ φφφφ ^Rb j^e výhodně vodík, C]__g alkyl, 03-7 cykloalkyl, aryl, arylC]__4 alkyl, heteroaryl, heteroaryl C]__4 alkyl, heterocyklyl nebo heterocyklyl C]__4alkyl; všechny mohou být popřípadě substituovány jak je definováno dále.

R_c j e účelně C]__g alkyl, 03-7 cykloalkyl, aryl, arylC]__4 alkyl, heteroaryl, heteroaryl C]__4alkyl, heterocyklyl nebo heterocyklyl C]__4alkyl; všechny mohou být popřípadě substituovány jak je definováno dále.

Vhodné R_a skupiny jsou, ale nejsou na ně omezeny: benzyl, halogenem substituovaný benzyl, naftylmethyl, fenyl, halogenem substituovaný fenyl, aminokarbonylfenyl, alkylfenyl, kyanfenyl, alkylthiofenyl, hydroxyfenyl, alkoxyfenyl, fenoxyfenyl, benzyloxyfenyl, fenylfenyl, methylendioxyfenyl, trifluormethylfenyl, methylsulfonylfenyl, tetrazolyl, methyltetrazolyl, morfolinopropyl, piperonyl, piperidin-4-yl, alkylem substituovaný piperidin, jako je 1-methylpiperidin nebo 2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl.

Bylo zjištěno, že R]_ skupina může být jedenkrát nebo vícekrát dále substituována nezávisle C]__4 alkylem, halogenem, OH skupinou, 0χ_4 alkoxylem, C]__4 alkylthio, 0^-4 alkylsulfinyl, CH2OR42/ amino, mono-, a • · • · · · • · di-Ci_g alkylem substituovanou aminoskupinou,

N (R]_q) ^c (O) R-_c, NHR_a nebo N-heterocyklylovým kruhem s 5 až 7 členy, která výhodně obsahuje jako další heteroatom kyslík, síru nebo NR15.

Jestliže případný R]_ substituent je N (R]_q) ^{c R}b' pak R]-, je výhodně C]__g alkyl; a R]_q je vodík.

Je také zjištěno, že R^ části, zvláště C]__g alkylová skupina, mohou být popřípadě substituovány, výhodně jedenkrát až třikrát, výhodně halogenem, jako je fluor, trifluormethylem nebo trifluorethylem.

Výhodným kruhem umístěným na R| substituentu pro YR_a na 4-pyridylovém derivátu je ve 2-poloze a výhodný kruh umístěný na 4-pyrimidinylovém kruhu je také ve 2poloze.

Výhodně R4 je fenyl, naft-l-yl nebo naft-2-yl nebo heteroaryl, který je výhodně substituován jedním nebo dvěma substituenty. Výhodněji je R4 fenyl nebo naftylový kruh. Vhodnými substituenty pro R4 jestliže je 4-fenyl, 4-naft-l-yl, 5-naft-2-yl nebo 6-naft-2ylová část, jsou dva nebo jeden substituent, které jsou nezávisle vybrány z zalogenu, -SR5, -SOR5, -OR42' CF3 nebo - (CR]_qR2q) ^vNRio^r2O' ^a P^ro další polohy substi• ·

-η• · · ·

tuentú na těchto kruzích, jsou výhodné substituenty halogen, -S(O)_mR₃, -0R₃, -CF₃, - (CR]_q^r20 ) m^NR13^Rl 4'

-NR₁₀C(Z)R₃, a -NR₁₀S(O)_m'Rg.

Výhodnými substituenty pro 4-polohu ve fenylu a naft-l-ylu a pro 5-polohu naft-2-ylu je halogen, výhodně atom chloru a fluoru, -SR5 a S(O)R5, kde R5 je výhodně C]__2 alkyl, výhodněji methyl; z nichž fluor a chlor jsou výhodnější, a nejvýhodnější je atom fluoru. Výhodnými substituenty pro 3-polohu ve fenylovém a naft-l-ylovém kruhu jsou halogen, výhodně fluor nebo chlor; -0R₃, výhodně C]__4 alkoxy; CF₃, NR]_q^r20' jako je amino; NR]_qC(Z)R₃, výhodně -NHCO alkyl);

NR₃qS (O)_m'Rg, výhodně NHSO2 (C].-1O alkyl), a -SR₃ a -SOR₃, kde R₃ je výhodně Ci_2 alkyl, výhodněji methyl. Jestliže fenylový kruh je disubstituován, výhodně jsou to dvě nezávislé halogenové části, jako je atom fluoru nebo chloru, výhodně di-chlor, a výhodněji v 3,4poloze. Je také výhodné, že pro 3-pozici obou -0R₃ a -ZC(Z)R₃ částí, R₃ může také být vodík.

Výhodně je část R4 nesubstituovaná nebo substituovaná fenylová část. Výhodněji je R4 fenyl nebo fenyl substituovaný ve 4-poloze atomem fluoru a/nebo substituován v 3-poloze atomem fluoru nebo chloru, C|_4 alkoxy, methansulfonamido nebo acetamido nebo R4 je fenyl di-substituovaný v 3,4-pozici nezávisle atomem chloru nebo fluoru, výhodněji atomem chloru. Nejvýhodněji R4 je 4-fluorfenyl.

Ve vzorci(I), je Z kyslík nebo síra, výhodněji atom kyslíku.

^r2 í^e výhodně -(C^rio^r2O)ⁿ'^0R9' heterocyklyl, heterocyklylalkyl s jedním až 10 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl s jedním až deseti atomy uhlíku, halogenem substituovaný alkyl s jedním až deseti atomy uhlíku v alkylové části, alkenyl se dvěma až deseti atomy uhlíku, alkinyl se dvěma až deseti atomy uhlíku, cykloalkyl se třemi až sedmi atomy uhlíku, cykloalkylalkyl se třemi až sedmi atomy uhlíku v cykloalkylové části a s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkenyl s 5 až 7 atomy uhlíku, cykloalkenylalkyl s 5 až 7 atomy uhlíku v cykloalkenylové části a s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, aryl, aralkyl s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, heteroaryl, heteroarylalkyl s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, (CR10R20)n^0Rll' (C^r10^r20)n^s(°>m^R18' (C^rio^r2O)n^NHS2^r18'(^cr10^r20)n^NR13^R14'<^CR10^R20)n^N02> (C^ri_O ^r2o)n^CN'(^CR10^R20)n'^so2^R18' (C^riq^r20)n^s(°)m'^NR13^R14' (^CR10^R20)n^{c R}ll'

(CRioRíomOCmRn, (CRi₀R₂0) n^ (Z) OR_n, (CRi o^R2 O ) n^c ( ^z) NR13R14 · (CR10R20)nC(Z)NRnOR9, (CR10R20)n^NR10C(Z)R_llř (CR₁₀R₂₀)nNRioC(Z)NR₁₃R₁₄, (CRioR₂0)nN(OR₆)C (Z)NR₁₃R₁₄, (CRi₀R₂₀)_nN(OR₆)C(Z)Rii, (^cr10^r20) n^c (=NOR6) RU, (CRiqR20) n^NR10C (=NORi9) NR₁₃R₁₄, (^CR1 0^r2 O ) nOC ( z ) NR]_ 3RX 4 , (CR10R2 0 ) nNRi 0C ( Z ) NRX 3R14 , (C^Rio^R2O)n^NR10^c(Z)OR10,5-(R₁₈)-1,2,4-oxadiazol-3-yl nebo 4-(R₂₂)-5-(Ri8^R19)~⁴'5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3yi;

kde cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyklické a heterocyklylalkylové skupiny mohou být výhodně substituované.

Účelně má n hodnotu od 1 do 10, m je 0 nebo je celé číslo od 1 do 2; n'je 0 nebo celé číslo, které má hodnotu od 1 do 10; a m'je 1 nebo 2. Výhodně je n od 1 do 4.

Výhodně je R₂ popřípadě substituovaný heterocyklický kruh a popřípadě substituovaný heterocyklylC|_₂o^al^kyl< ^a popřípadě substituovaný C₂_ IQalkyl, popřípadě substituovaný cykloalkyl se třemi až sedmi atomy uhlíku, popřípadě substituovaný cykloalkylalkyl se třemi až sedmi atomy uhlíku v cykloalkylové části a s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové

části, (CR]_qR2o) ^OR11 skupina, (CR]_o^R2O) n^NR13^R14' (CRl0^R20) n^NHS 2^R18' (^CR10^R20) n^s (°) m^Rig, popřípadě substituovaný aryl; popřípadě substituovaný aryl C]__]_oalkyl, (CR].q^r20) nCO^Rl 1 / (CRl0^R20) n¹“ (^z) ^R11 ⁿ®bo skupina (CRio^R20)nC(=NOR₆)R₁₁.

Výhodněji je R2 popřípadě substituovaný heterocyklický kruh, popřípadě substituovaný heterocyklyl Ci_io^alkyl, popřípadě substituovaný aryl, popřípadě substituovaný C3_7cylkoalkyl, popřípadě substituovaný C3_7cylkoalkyl Ci_iQalkyl, skupiny (CRiq^r20)n^c(Z)^OR11' (CRiq^r20)n^NR13^R14'(^CR10^R20)n^NR13^R14' (C^rio^r2O)n^NHS2^r18'(^cr10^r20)n^NR10^s(°)m^R18' popřípadě substituovaný aryl, popřípadě substituovaný aryl ^cl-10^alkyl, (C^r10^r20)n^0Rll' (CR]_qR20) n^c (Z) R]] nebo (CRiq^r20) n^c (=NORg) R]] .

Výhodněji R2 je popřípadě substituovaný heterocyklylový kruh a popřípadě substituovaný heterocyklyl Ci_].Qalkyl, popřípadě substituovaný aryl, popřípadě substituovaný C3_7cykloalkyl, popřípadě substituovaný C3_7cykloalkyl C]._].oalkyl, (CR]_qR2o) n^^R13^R14 ^nek° (CR10R20) n^ (Z) OR].]. skupina.

·· ··· · • · •ΊΊ'

Jestliže R2 je popřípadě substituovaný heterocyklyl, pak heterocyklickým kruhem je výhodně morfolinoskupina, pyrrolidinyl nebo piperidinylová skupina. Jestliže kruh je popřípadě substituovaný, substituenty mohou být přímo navázány k volnému dusíkovému atomu, jako v piperidinylové skupině nebo pyrrolovém kruhu, nebo na kruhu jako takovém. Výhodným kruhem je piperidinový, pyrrolový, výhodněji piperidinový. Heterocyklický kruh může být popřípadě substituován jednou až čtyřikráte nezávisle substituenty: halogenem; C]__4alkyl; aryl, jako je fenyl; aralkyl, jako je benzyl, - kde samy arylové nebo aralkylové části mohou být popřípadě substituovány (jak je definováno dále); COR]_]_, jako je C (0) C]__4alkyl nebo C(O)OH části; C(O)H; C (0) C]__4alkyl, hydroxysubstituovaný C]__]_Qalkyl, C]__]_o^alkoxy, S(O)_mC]__ 4alkyl, (kde m je 0,1 nebo 2), NR]_o^R2O< (kde RioF-20 jsou nezávisle vodíkový atom nebo C]__4alkyl) .

Jestliže kruhem je piperidinový kruh, potom je připojen k imidazolu ve 4-poloze, a substituenty jsou přímo na dostupném atomu dusíku, to znamená: 1-formyl4-piperidin, l-benzyl-4-piperidin, l-methyl-4piperidin, 1-ethoxykarbonyl-4-piperidin.

- Ϊ1Α • · ·· · · · ······ • 9 9 9 9 9 9

9999 999 99 999 99 99

Jestliže kruh je substituovaný alkylovou skupinou a tento kruh je připojen ve 4-poloze, je výhodně substituován v 2- nebo 6-poloze nebo v obou polohách, jako je 2,2,6,6-tetramethyl-4-piperidin. Podobně, jestliže kruhem je pyrrol, kruh je připojen k imidazolovému kruhu ve 3-poloze, a substituenty jsou všechny přímo na dostupném atomu dusíku.

Jestliže P-2 je výhodně substituovaný heterocyklyl Ci_ioalkyl, výhodným kruhem je je morfolino, pyrrolidinylová nebo piperidinylová skupina. Výhodnou alkylovou částí je alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, výhodněji 3 nebo 4 a nej výhodněji 3 atomy uhlíku, jako je propylová skupina. Výhodnými heterocyklylalkylovými skupinami, jsou, ale nejsou na ně omezeny, morfolinoethyl, morfolinopropyl, pyrrolidinylpropyl, a piperidinypropylové části. Heterocyklický kruh zde uvedený je také popřípadě substituován podobně, jak je uvedeno výše pro přímé navázání heterocyklylu.

Jestliže R.2 je popřípadě substituovaný 0β_ 7cylkoalkyl nebo popřípadě substituovaný C3_ 7cylkoalkylC]._4alkyl, cykloalkylová skupina je výhodně kruh se 4 nebo 6 atomy uhlíku, výhodněji se 6 atomy uhlíku a tento kruh je popřípadě substituovaný. Cykloalkylový kruh může být popřípadě jednou nebo

4 4 4 4 4 ·· 4 4 • · · 4 4 4 4 • 4 4 4 4 4 44 4 44 4 · · 444 4 4 4

4 4 4 4

44444 44 44 třikrát substituován nezávisle atomem halogenu, jako je fluor, chlor, brom nebo jod; hydroxy, C]__]_o^alkoxy, jako je ethoxy nebo methoxy;S(0)m alkyl, kde m je 0, 1 nebo 2, jako je methylthio, methylsulfinyl nebo methylsulfonyl; S(O)m aryl; kyano; nitro; amino; monoa disubstituovaný amino, jako je skupina NR7R17, kde R7 a R77 jsou definovány ve vzorci (I) nebo, kde R7 a R17 mohou být společně cyklizovány s atomem dusíku, ke kterému jsou navázány, a tvoří 5 až 7 členný kruh, který popřípadě zahrnují jako další heteroatom heteroatom vybraný ze skupiny: atom kyslíku, síry nebo NR75 (a R]_5 je definován ve vzorci (I)); N (R]_g) ^{c X}1 < (kde R70 je definován ve vzorci (I)), Χχ je C]__4alkyl, aryl nebo arylC]__4alkyl) ; N(Rxq)C(O)aryl; Cx-xgalkyl, jako je methyl, ethyl, propyl, isopropyl nebo terc.butyl; popřípadě substituovaný alkyl, kde substituenty jsou: halogen, (jako je CF3), hydroxy, nitro, kyano, amino, mono- a disubstituovaný amino, tak jako ve skupině NR7RX7, S(0)m alkyl, a S(0)_m aryl, kde m je 0, nebo 2; popřípadě substituovaný alkylen, jako je ethylen nebo propylen; popřípadě substituovaný alkin, jako je ethin; C(O)OR]_x (kde Rxx 3^e definováno ve vzorci (I)), jako je volná kyselina nebo methylesterový derivát; skupina R_e; -C(O)H; =0; =Ν-ΟΚχχ; -N(H)-OH (nebo jeho substituovaný alkylový nebo arylový derivát na atomu dusíku nebo oximové části); -N(ORj)-C(0)-Rf;

·· • « • · · · • ·» «·«· ·· ·· • · » · · ···· • · · ··· · · · · • · · · ·· ·»«··· • · · · · · «·« ·· ··· ·· ·· popřípadě substituovaný aryl, jako je fenyl; popřípadě substituovaný arylC]__4alkyl, jako je benzyl nebo fenyl; a popřípadě substituovaný heterocyklus nebo heterocyklyl C]__4alkyl, a dále aryl, aralkyl, heterocyklické a heterocyklylalkylové části jsou popřípadě jednou nebo dvakrát substituovány atomem halogenu, hydroxyskupinou, C]__]_o^alkoxy, S(0)_m alkylem, kyano, nitro, amino, mono- a di-substituovanou amino skupinou, jako je skupina NR7R17, alkyl a halogenem substituovaný alkyl.

Vhodným substituentem R^ je atom vodíku, farmaceuticky přijatelný kation, aroyl nebo C]__ ^galkylová skupina.

Vhodným substituentem R_e je 1,3-dioxyalkylenová skupina vzorce -0-(CH2)_s ^-0-, kde s je od 1 do 3, výhodně s je 2, co poskytuje 1,3-dioxyethylenovou část nebo ketalová funkční skupina.

Vhodným substituentem Rf je NR22^R22^; Ci-6^alkyl; halogenem substituovaný Cf_galkyl, hydroxylovou skupinou substituovaný C]__galkyl, Cf-galkenyl, aryl nebo heteroaryl popřípadě substituovaný atomem halogenu, Cf_galkylem, halogenem substituovaným C]__ galkylem, hydroxylovou skupinou nebo Cf_galkoxy.

L· « · ·

- ΖΓ·

Vhodným substituentem R21 je atom vodíku nebo Cf_ galkyl.

Vhodným substituentem R22 í^e atom vodíku nebo C]__ galkyl, aryl, benzyl, heteroaryl, alkyl substituovaný atomem halogenu nebo hydroxylovou skupinou,nebo fenyl substituovaný členy vybranými ze skupiny: atom halogenu, kyanoskupina, Ci-ipalkyl, Cf_galkoxy, halogenem substituovaný Cf_galkyl, alkylthio, alkylsulfonyl nebo alkylsulfinyl, nebo ^r21 ^{a R}22 mohou společně s dusíkem, ke kterému jsou vázány tvořit 5 až 7 členné kruhy, ve kterých jednotlivé členy mohou být popřípadě nahrazeny heteroatomem vybraným ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, síry dusíku. Kruh může být nasycen nebo obsahuje více než jednu nenasycenou vazbu. Výhodně Rf je NR21R22 nebo NR7R17 Cf_]_Qalkylovou skupinou, a NR7 _aR]_7 jsou definovány ve vzorci (I), kde substituentem je výhodně aminoskupina, aminoalkylová skupina nebo popřípadě substituovaná pyrrolidinylová část.

Výhodným kruhem umístěným na cykloalkylové části je ve 4-poloze umístěný kruh se 6 atomy uhlíku.

Jestliže cykloalkylový kruh je disubstituován, je s výhodou disubstituován ve 4-poloze jako je:

» · · · « • · • · · ·

-v*· kde R²”a R²'jsou nezávisle volitelné substituenty uvedené výše pro R2·

Výhodně R² a R² jsou vodíkový atom, hydroxyskupina, alkylová skupina, substituovaný alkyl, popřípadě substituovaný alkin, aryl, aralkyl, NR7R2.7, a N(R₁₀)C(O)R_n.

Vhodným alkylem je C]__4alkyl, jako je methyl, ezhyl nebo isopropyl; NR7R47 a NR7R]_7alkyl, jako je amino, methylamino, aminomethyl, aminoethyl; substituovaný alkyl, jako je kyanmethyl, kyanethyl, nitroethyl, pyrrolidinyl, aryl, jako je fenyl; aralkyl, jako je benzyl; popřípadě substituovaný alkin, jako je ethin nebo propinyl; nebo R² a R² společně jsou funkční ketoskupina.

Jestliže R2 je (CR]_q^r20A^nr13^r14' ^r13 ^{a R}14 Í^sou· definovány ve vzorci (I) , pak jsou R13 a R]_4 každý nezávisle vybrány ze skupiny: která zahrnuje atom vodíku, popřípadě substituovaný C]__4alkyl, popřípadě substituovaný aryl nebo popřípadě substituovaný arylC]__ • · · ·

- V?• · · · · · · 444444 » · · 4 · · ·

4444 444 44 444 44 44

4alkyl nebo společně s dusíkem, ke kterému jsou vázány tvoří heterocyklický 5 až 7 členný kruh, který popřípadě obsahuje další heteroatom vybraný ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku nebo síry nebo NRg. Je zjištěno, žer v některých případech tyto mohou poskytnout stejné části jako heterocyklyl C₂_]_o^alkyl, uvedený výše, který je také vhodným substituentem R₂ . Výhodně R13R14 jsou nezávisle atom vodíku, C]__4alkyl, výhodně methyl nebo benzyl.

Termín n je s výhodou od 1 do 4, výhodněji od 3 do 4, nej výhodněji je 3, jako je v propylové skupině. Výhodnými skupinami jsou, ale nejsou na ně omezeny: aminopropyl, (N-methyl-N-benzyl)aminopropyl, (Nfenylmethyl)amino-l-propyl nebo diethylaminopropyl.

Jestliže R₂ je (CR₂q^r20)n^c(^z)^OR11' ^R11 3^e vhodně atom vodíku, Cj__4alkyl, zvláště methyl. Symbol n je s výhodou od 1 do 4, výhodněji od 2 do 3, jako je v ethylové nebo propylové skupině. Výhodnými skupinami jsou, ale nejsou na ně omezeny: karboxymethyl-l-butyl, karboxy-l-propyl nebo 2-acetohexyl.

Jestliže R₂ je (CR₂q^r20)n^sm^R18> m je 0, 1 nebo 2, a R]_g je. výhodně aryl, zvláště fenyl nebo C₂_ igalkyl, zvláště methyl. Termín n je od 1 do 4, • · • · φ · • φ • · · · φ · · φφφφ φ · φ φ φ φ φ φφφφ • · φφ * ·· φφφφφφ φ φφφφ · φ φφφφ φφφ φφ φφφ «* φφ výhodněji cd 2 do 3, jako je v ethylové nebo propylové skupině.

Jestliže R-2 je (CR]_o^R2O) n^0Rll' ^R11 ^vÝ^hodně atom vodíku, aryl, zvláště fenyl nebo Ci-igalkyl, zvláště ethyl nebo methyl. Termín n je od 1 do 4, výhodněji od 2 do 3, jako je v ethylové nebo propylové skupině.

Jestliže R2 je (CR]_q^r20) n^NHS 2^R18' ^R18 3^evýhodně alkyl, zvláště methyl. Termín n je od 1 do 4, výhodněji od 2 do 3, jako je v ethylové nebo propylové skupině.

Jestliže R2 je popřípadě substituovaný aryl, arylem je výhodně fenyl. Arylový kruh může být popřípadě substituován jednou nebo vícekrát, výhodně jedním nebo dvěma substituenty nezávisle vybranými z C]__4alkylu, atomu halogenu, zvláště atom fluoru nebo chloru, (CR₁₀R20)t^0Rll' <^CR10^R20)t^NR10^R20' zvláště amino nebo mono- nebo dialkylamino;

(CR]_q^r2 0) t^s m^R18' kde m je 0, 1 nebo 2; SH-, (CR]_q^r20) n^NR13^R14' ' NR]_o^c (^z) R3, (jako je NHCO(C]__ ₁₀alkyl)); NR]_qS (O)_mRg, (jako je NHSO2 (C]__]_o^alkyl) ) ; a t je 0 nebo celé číslo od 1 do 4. Výhodně fenyl je substituován v 3- nebo 4-poloze substituentem (CR_loR₂o)t^NHS<°)m^R18' ^{a R}18 í^e výhodně Cx-iQalkyl, zvláště methyl.

Jestliže R2 je výhodně substituovaný heteroaryl nebo heteroarylalkylová skupina, kruh může být popřípadě substituován jednou nebo vícekrát, výhodně jedním nebo dvěma substituenty, nezávisle vybranými z jednoho nebo více substituentů: C]__4alkyl, halogen, zvláště fluor nebo chlor, (CR]_o^r2O) t^0Rll' (^cr10^r20) t^NR10^R20' zvláště amino nebo mono- nebo dialkylamino, - (CR]_o^R2O) t^ (0)m^R18' kde m je 0,1 nebo 2; SH, (CR]_qR2o) n^-^^R13^R14'^^R10^<- (Z) R3 (jako NHCO(C1_₁₀alkyl)); NR₁₀S(O)_mRg,(jako je NHSO₂ (Ci_ igalkyl))/ t je 0 nebo celé číslo od 1 do 4.

Odborník v oboru snadno zjistí, že jestliže R₂ je (CR]_o^R2O) n^oc (Z) nebo (CR]_o^R2O) n^oc (Z) NR13R24 část nebo některá podobně substituovaná skupina,pak n je výhodně alespoň 2, které je vhodné pro syntézu stabilních sloučenin.

Výhodně R₂ je C]__4alkyl (přímý nebo rozvětvený) , zvláště methyl, methylthiopropyl, methylsulfinylpropyl, aminopropyl, N-methyl-N-benzylamino propylová skupina, diethylaminopropyl, cyklopropylmethyl, morfolinylbutyl, morfolinylpropyl, morfolinylethyl, piperidin nebo

4 » 4 4 « » ·4 «

4 4 4 4« substituovaný piperidin. Výhodněji je R£ methyl, isopropyl, butyl, terč.-butyl, n-propyl, methylthiopropyl nebo methylsulfinylpropyl, morfolinopropyi, morfolinylbutyl, fenyl substituovaný halogenem, thicalkyl nebo sulfinylalkyl, jako je methylthio, methylsulfinyl nebo methylsulfonylová část; piperidinyl, l-formyl-4-piperidin, l-benzyl-4piperidin, l-methyl-4-piperidin nebo 1-ethoxykarbonyl4-piperidin.

Ve všech zde uvedených případech, kde je alkenylová nebo alkinylová část jako substituent, nenasycená vazba, to znamená vinylenová nebo acetylenová vazba, je výhodně nepřímo připojena k atomu kyslíku, dusíku nebo síry, například v OR3 nebo pro jisté R2 části.

Termín zde použitý popřípadě substituovaný pokud není specificky definováno, bude znamenat takové skupiny jako je halogen, jako je fluor, chlor, brom nebo jod, hydroxy; hydroxylem substituovaný C]__xo^alkyl; Ci_io^alkoxy, jako je methoxy nebo ethoxy; S(0)_m alkyl, kde m je 0, 1, nebo 2, jako je methylthio, methylsulfinyl nebo methylsulfonyl; amino, mono- a disubstituovaná aminoskupina, jako je ve skupině NR7R27; nebo kde NR7R27 mohou společně s dusíkem, ke ·· « ·

- S4kterému jsou vázány, cyklizovat za vytvoření 5- až 7členného kruhu, který výhodně zahrnuje další heteroatom vybraný ze skupiny: O/N/S; C]__]_oalkyl, C3_7cylkoalkyl nebo C3_7cylkoalkyl C]__]_o^al^kY^lovou skupinu, jako je methyl, ethyl, propyl, isopropyl, terč.-butyl, atd. nebo cyklopřopylmethyl; halogenem substituovaný C]__ igalkyl, jako je CF2CF2H nebo CF3; a popřípadě substituovaný aryl, jako je fenyl nebo popřípadě substituovaný aralkyl, jako je benzyl nebo fenethyl, kde tyto arylové části mohou být také substituované jednou nebo dvakrát halogenem; hydroxyskupinou, hydroxyskupinou substituovaným alkylem; C]__]_o^al^koxY' S(0)_m alkylem; amino, mono- a disubstituovanou amino, jako je ve skupině NR7R27; alkylem nebo CF3.

Vhodnými farmaceuticky přijatelnými solemi jsou sole dobře známé odborníkovi v oboru a zahrnují zásadité soli anorganických a organických kyselin, jako je kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, fosforečná, methansulfonová, ethansulfonová, octová, maleinová, vinná, citrónová, mléčná, oxalová, jantarová, mravenčí, maleinová, benzoová, salicylová, fenyloctová a mandlová. Další farmaceuticky přijatelné soli sloučenin vzorce (I) mohou být také tvořeny s farmaceuticky přijatelným kationtem, například, jestliže substituovaná skupina obsahuje karboxylovou • 0 ©00 0000 • 0 0000 « 00 0

00 0 0 Λ «00 000

0 0 0 0 0

000 00 000 «♦ 00 část. Vhodné, farmaceuticky přijatelné kationty jsou dobře známé z odborníkovi v oboru a zahrnují kationty alkalické, kationty alkalických zemin, amonné a kvaternární amoniové kationty.

Následující termíny, jak jsou zde užité znamenají:

- halo nebo halogeny, zahrnují halogeny:chlor, fluor, brom a jod.

- C]_-]_Qalkyl nebo alkyl, oba s přímým nebo rozvětveným řetězcem, mají od jednoho do deseti atomů uhlíku, pokud řetězce nemají délku vymezenou jinak, zahrnují, ale nejsou na ně omezeny: methyl, ethyl, npropyl, isopropyl, n-butyl, sek.-butyl, isobutyl, terc.-butyl, n-pentyl a podobné.

- Termín cykloalkyl jak je zde použit znamená cyklické zbytky obsahující výhodně od 3 do 8 uhlíkových atomů, kterými jsou, ale nejsou na ně omezeny cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl,a podobné.

- Termín cykloalkenyl jak je zde použit, znamená cyklické zbytky výhodně obsahující od 5 do 8 atomů uhlíku, které mají alespoň jednu vazbu, kterými jsou, le nejsou na ně omezeny, cyklopentenyl, cyklohexenyl, a podobně.

- Termín alkenyl jak je zde použit, znamená přímý nebo rozvětvený řetězec s obsahem od 2 do 10 atomů uhlíku, pokud řetězce nemají délku vymezenou jinak, zahrnují, ale nejsou na ně omezeny: ethenyl, 1propenyl, 2-propenyl, 2-methyl-l-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl a podobně.

- aryl - fenyl a naftyl.

- heteroaryl jako takový nebo některá kombinace jako je heteroaryloxy nebo heteroarylalkyl- 5 až 10 členný aromatický kruhový systém, ve kterém jeden nebo více kruhů obsahují jeden nebo více heteroatomů vybraných ze skupiny obsahující: N, O, S, jako je, ale není na něj omezen pyrrol, pyrazol, furan, thiofen, chinolin, isochinolin, chinazolinyl, pyridin, pyrimidin, oxazol, thiazol, thiadiazol, tetrazol, triazol, imidazol nebo benzimidazol.

- heterocyklický (jako takový nebo v kombinaci jako je heterocyklylalkyl) - je nasycený nebo částečně nenasycený 4 až 10 členný kruhový systém, ve kterém jeden nebo více kruhů obsahuje jeden nebo více

• · · · · · ···· ··· ·· ··· ·· »· heteroatomú vybraných ze skupiny obsahující: N, 0, S, jako je, ale není na něj omezen pyrrolidin, piperidin, piperazin, mcrfolin, tetrahydropyran nebo imidazolidin.

- Termín aralkyl nebo heteroarylalkyl nebo „heterocyklylalkyl, jak je zde použit znamená C]._ 4alkyl, jak je definován výše, připojený k arylu, heteroarylu nebo heterocyklické části, jak je zde definován, pokud není uvedeno jinak.

- sulfinyl- oxid S(0), odpovídajícího sulfidu, termín thio znamená sulfid a termín sulfonyl znamená zcela oxidovanou S(0)2 část.

- aroyl- C(0)Ar, kde Ar je fenyl, naftyl nebo aralkylderivát, jak jsou definovány výše, jako je skupina zahnující, ale není tím omezena, na benzyl nebo fenethyl.

- alkanoyl - C(0) C]__]_oalkyl, kde alkyl je definován výše.

Pro zde uvedený účel termín jádro 4pyrimidinylové části pro nebo R₂, je uvedeno jako:

Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou obsahovat jeden nebo více asymetrických uhlíkových atomů, a mohou existovat v racemické nebo opticky aktivních formách. Všechny tyto sloučeniny spadají do rozsahu tohoto vynálezu.

Příklady sloučenin vzorce (I) jsou:

1-(4-Piperidinyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-(2fenoxypyrimidin-4-yl)imidazol;

1-(4-Piperidinyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-(2-fenoxy-4pyridyl)imidazol;

1-(4-Piperidinyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[2-(4methoxyfenoxy)-4-pyridyl]imidazol;

1-(4-Piperidinyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[2-(4fluorfenoxy)-4-pyridyl]imidazol;

1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[2-(4methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol;

1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[2-(4fluorfenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol;

1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[2-(4aminokarbonylfenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol;

• · · · • · ··· ··· • · · • · · ·

1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[2-(4ethylfenoxy)pyrimidin-4-yl]imídazol;

1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[2-(4benzyloxyfenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol;

1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[2-(4kyanfenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol;

1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorfenyl)—5—[2—(4— hydroxyfenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol;

1-(4-Hydroxycyklohexyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[2(fenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol;

1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-(2-(2,6dimethylfenoxy)pyridin-4-yl]imidazol;

1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[2-(4methylfenoxy)pyridin-4-yl]imidazol;

1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorfenyl)—5—[2—(4— chlorfenoxy)pyridin-4-yl]imidazol;

1-[3-(N-Morfolino)propyl]-4-(4-fluorfenyl)-5-[2(fenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol;

1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[2-(3methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol;

1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[2-(4fenylfenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol;

1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[2-(4fenoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol;

1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[2-(3hydroxyfenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol;

1-[3-(N-Morfolino)propyl]-4-(4-fluorfenyl)-5-[2-(4fluorfenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol;

1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[2-(2hydroxyfenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol;

1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[2-((3,4methylendioxy)fenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol;

1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[2-(3fluorfenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol;

1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[2-(2fluorfenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol;

1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[2-(2methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol;

1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[2-(3trifluormethylfenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol;

1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[2-(3,4difluorfenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol;

1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[2-(4methylsulfonylfenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol;

1-(4-Piperidinyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-(2thiofenoxypyrimidin-4-yl]imidazol;

1-(4-Piperidinyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[2-(1methyltetrazol-5-ylthio)pyridin-4-yl]imidazol.

• ·

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou dostat za použití způsobů syntézy, z nichž některé jsou ilustrovány ve schématech I až XI zde znázorněných. Syntéza uvedená v těchto schématech je použitelná pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, které mají různé významy skupin R_lř R₂ a R₄, když se nechají reagovat, za použití případných substituentů, jež jsou vhodně chráněny, k dosažení snášenlivosti s reakcemi, které jsou zdé uvedeny. Následujícím odstraněním chránících skupin v těchto případech se potom dostanou sloučenin povahy všeobecně uvedené. I když ve schématech jsou popsány sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Y znamená atom kyslíku, odborník v oboru je schopen připravit sloučeniny obecného vzorce I, kde Y znamemá atom síry, za použití podobných reakčních procesů, jako jsou příklady zde uvedené.

Jakmile se vytvoří imidazolové jádro, další sloučeniny obecného vzorce I se mohou připravit při použití normalizovaných technických postupů pro vzájemnou konverzi funkčních skupin, jak je dobře známo v oboru. Například skupina vzorce -C(O)NR₁₃R₁₄ se dostane ze skupiny vzorce -CO₂CH₃ zahříváním s katalytickým množstvím kyanidu kovu, například kyanidu sodného, nebo v nepřítomnosti tohoto kyanidu, a skupiny vzorce HNR₁₃R₁₄ v methanolu, skupina vzorce -OC(O)R₃ se dostane z hydroxyskupiny například působením sloučeniny obecného vzorce C1C(O)R₃ v pyridinu, skupina vzorce -NR₁₀-C(S)NR₁₃R₁₄ se dostane ze skupiny vzorce -NHR₁₀ reakcí s alkylisothiokyanátem nebo kyselinou thiokyanatou, skupina vzorce NRgC(O)OR₆ se dostane ze skupiny vzorce -NHRg reakcí s alkyl-chloroformiátem, skupina vzorce -NR_1QC(0)NR₁₃R₁₄ se získá ze skupiny vzorce -NHR₁₀zpracováním s isokyanátem, například sloučeninou vzorce HN=C=O nebo obecného vzorce R_1QN=C=O, skupina vzorce -NR₁₀-(co)r₈ se dostane ze skupiny vzorce -NHR₁₀ zpracováním

se sloučeninou obecného vzorce C1C(O)R₃ v pyridinu, skupina vzorce -C(=NR₁₀)NR₁₃R₁₄ se získá ze skupiny vzorce -C(NR-^₃R₁₄ )SR₃ reakcí se sloučeninou obecného vzorce H₃NR₃ ⁺OAc^- při zahřívání v alkoholu, skupina vzorce -C(NR₁₃R₁₄)SR₃ se získá ze skupiny vzorce -C(S)NR₁₃R₁₄ reakcí se sloučeninou obecného vzorce Rg-I v inertním rozpouštědle, například v acetonu, skupina vzorce -C(S)NR₁₃R₁₄, ve kterém R]_₃ nebo R₁₄ neznamená atom vodíku, se dostane ze skupiny vzorce -C(S)NH₂ s HNR₁₃R₁₄-C(=NCN)-NR₁₃R₁₄ z -C(=NR₁₃R₁₄)-SR₃ s NH₂CN při zahřívání v bezvodém alkoholu, alternativně ze skupiny vzorce -C(=NH)-NR₁₃R₁₄ zpracováním se sloučeninami vzorce BrCN a NaOEt v ethanolu, skupina vzorce -NR₁₀-C(=NCN)SR_g se dostane ze skupiny vzorce -NHR₁₀zpracováním se sloučeninou obecného vzorce (RgS)₂C=NCN, skupina vzorce -NR₁₀SO₂R₃ se dostane ze skupiny vzorce -NHR₁₀ zpracováním se sloučeninou vzorce C1SO₂R₃ při zahřívání v pyridinu, skupina vzorce -NR₁₀C(S)R₃ se dostane ze skupiny vzorce -NR_1QC(O)Rg zpracováním s Lawessonovým reakčním činidlem [2,4-bis(4-methoxyfenyl)-l,3,2,4-dithiadifosfetan-2,4-disulfidem], skupina vzorce -NR₁₀SO₂CF₃ se dostane ze skupiny vzorce -NHR₆ zpracováním s anhydridem kyseliny trifluormethansulfonové a bází, přičemž R₃, R₆,

R₁₀, ^r13 ^{a r}14 ^ma3Í význam vymezený u obecného vzorce I.

Prekurzory skupin R_b, R₂ a R₄ mohou být jiné skupiny Rj, R₂ a R₄, které se mohou navzájem konvertovat za použití normalizovaných technických postupů pro interkonverzi funkčních skupin. Například sloučenina obecného vzorce I, ve které R₂ znamená alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou atomem halogenem, se může konvertovat na odpovídající alkyl-N₃ derivát, kde alkylová část obsahuje 1 až 10 atomů uhlíku, reakcí s vhodnou azidovou solí a potom, pokud je to žádoucí, může se redukovat na odpovídající ·· ···· alkyl-NH₂ sloučeninu, kde alkylová část obsahuje 1 až 10 atomů uhlíku, která se naopak může nechat reagovat se sloučeninou vzorce R_igS(O)₂X, kde X představuje atom halogenu, například atom chloru, za vzniku odpovídající alkylNHS(O)₂R₁₈ sloučeniny, kde alkylová část obsahuje 1 až 10 atomů uhlíku.

Podle jiného provedení se sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R₂ znamená alkyiovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou halogenem, může nechat reagovat s aminem obecného vzorce R₁₃R₁₄NH, za vzniku odpovídající alkyl-NR₁₃R₁₄ sloučeniny, kde alkylová část obsahuje 1 až 10 atomů uhlíku, nebo se může nechat reagovat s alkalickou solí sloučeniny obecného vzorce R_igSH, aby se dostala odpovídající alkyl-SR_ig sloučenina, kde alkylová část obsahuje 1 až 10 atomů uhlíku.

» · · · « · · · · · • » • w ·»·· • · • · · ·

Schéma I

V souvislosti se schématem I se sloučeniny obecného vzorce I účelně připravují reakcí sloučeniny obecného vzorce ·· «* ·· »· • · ·· ··· »·«· • · · · «·· · · · · 9 9 · 9 · · · ·»· «99 • 9 » · 9 9 ·

9999 ··· ·· ·»· ·· 99

Ila se sloučeninou obecného vzorce III, kde p znamená 0 nebo 2, R^, R2 a R₄ mají význam uvedený u obecného vzorce I nebo jsou prekurzory skupin R^, R₂ a R₄ a Ar znamená popřípadě substituovanou fenylovou skupinu, a potom, pokud je to nezbytné, konvertuje se prekurzor skupiny Rj, R₂ a R₄ na skupinu R-j_, R₂ a R₄. Zjistilo se, že sloučenina obecného vzorce R₂NH₂, která se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce R^CHO, vytvoří imin obecného vzorce III, přičemž skupina R₂, pokud obsahuje reaktivní funkční skupinu, jakou tvoří primární nebo sekundární amin, alkohol nebo thiolová sloučenina, musí být účelně chráněna. Vhodné chránící skupiny lze najít v publikaci Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene, Wiley-Interscience, New York (1981), která se zde uvádí jako součást dosavadního stavu techniky. Například pokud R₂ je heterocyklický kruh, jako je kruh piperidinový, dusík se chrání skupinami, jako je t-Boc, CO₂R_ig nebo substituovaná aralkylová skupina.

Účelně se reakce provádí za teploty místnosti nebo za chlazení (například na teplotu od -50 do 10 °C) nebo zahřívání v inertním rozpouštědle, jako je methylenchlorid, dimethylformamid, tetrahydrofuran, toluen, acetonitril nebo dimethoxyethan, v přítomnosti vhodné báze, jako je uhličitan draselný, terč.-butylamin, 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en (DBU) nebo guanidinová báze, jako je 1,5,7-triazabicyklo[4,4,0]dec-5-en (TBD). Meziprodukty obecného vzorce II byly zjištěny jako velmi stabilní látky, které vydrží skladování během dlouhého období. Výhodně p představuje číslo 2. PTC je definován jako katalyzátor fázového přenosu.

Sloučeniny obecného vzorce II mají strukturu danou vzorcem • · φ φ ···· φ · ·· φφφ · · · · • φ φ φ φ · ·· · φ φ φ · · ΦΦΦ···

ve kterém

Ρ představuje číslo 0 nebo Z,

R₄ má význam vymezený u vzorce I a

Ar je popřípadě substituovaný aryl, jak je uveden výše.

S výhodou Ar je fenyl popřípadě substituovaný alkylovou skupinuou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogenem. Výhodně Ar znamená fenyl, 4-methylfenyl neboli tosyl.

Reakce sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém p představuje 2, se sloučeninou obecného vzorce III ze schématu I poskytuje souhlasně vyšší výtěžky sloučenin obecného vzorce I, než pokud p představuje 0. Kromě toho reakce sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém p představuje 2, je příznivější pro životní prostředí a z ekonomického hlediska. Jestliže p představuje 0, výhodně se jako rozpouštědlo používá methylenchlorid, který není vhodný pro životní prostředí při provedení procesu ve velkém měřítku a výhodná báze, l,5,7-triazabicyklo[4,4,0]dec-5-en, je také nákladná. Přitom se získávají určité vedlejší produkty a nečistoty, kterým se vyhne, když se použije ekonomicky a průmyslově výhodné syntézy, kdy p znamená 2, jak je zde

· · · popsáno dále.

Jak je uvedeno, ve schématu I se používá 1,3-dipolární cykloadice anionu substituovaného arylthiomethylisokyanidu (pokud p znamená 0) na imin. Uvedeno přesněji, tato reakce vyžaduje silnou bázi, jako amin, která se má použít pro stupeň odstranění chránící skupiny. Komerčně dostupný l,5,7-triazabicyklo[4,4,0]dec-5-en je výhodný, třebaže se také může použít terč.-butoxid Li⁺, Na⁺ nebo K⁺ a hexamethyldisilazid. I když methylenchlorid je výhodné rozpouštědlo, mohou se používat jiná halogenovaná rozpouštědla, jako je chloroform nebo chlorid uhličitý, ethery, jako je tetrahydrof uran, dimethoxyethan, dimethylformamid, diethylether, terč.-butylmethylether, stejně jako acetonitril, toluen nebo směsi těchto rozpouštědel. Reakce se provádí za teploty od přibližně -20 do zhruba 40 °C, výhodně od přibližné 0 do zhruba 23 °C, nejvýhodněji od přibližně 0 do zhruba 10 °C, a obzvláště výhodně za teploty okolo 4 °C pro reakce, ve kterých je obsažena jako R·^ pyrimidinylová skupin. Pro sloučeniny, kde R^ znamená pyridylovou skupinu, bylo zjištěno, že mohou být nezbytné změny jak teploty, tak rozpouštědla, jako snížení teploty na přibližně -50 °C a záměna rozpouštědla na tetrahydrofuran.

Při dalším procesu se sloučenina obecného vzorce I může připravit kondenzací vhodného derivátu sloučeniny obecného vzorce IX ? · * · · · « · · · • · (· · · • » · · ···· · · · · » • · • · 4 • · 4 • · · · · 4

Tr τ;

(IX) ve kterém znamená atom vodíku a T₄ představuj e substituent R₄, nebo

T-l znamená substituent a

T₄ představuje atom vodíku, a

R₂ má význam vymezený výše, (i) když T-l znamená atom vodíku, s vhodným derivátem heteroarylové kruhové sloučeniny obecného vzorce R^H, ve kterém R^^ má význam vymezený výše, za kondenzačních podmínek pro kruh, aby se dosáhlo kondenzace heteroarylového kruhu Rj, kde tento substituent má význam vymezený výše, na imidazolové jádro v poloze 5, (ii) když T₄ znamená atom vodíku, s vhodným derivátem arylové kruhové sloučeniny obecného vzorce R₄H, ve kterém R₄ má význam vymezený výše, za kondenzačních podmínek pro kruh, aby se dosáhlo kondenzace arylového kruhu R₄, kde tento substituent má význam vymezený výše, na imidazolové jádro v poloze 4.

Takové arylové a/nebo heteroarylové kondenzační reakce jsou dobře známé odborníkovi v oboru. Obecně se jedna složka ekvivalentní anionu pro syntézu organokovu kondenzuje • · · · · • · · · · · * • 9 ··· 999 ♦ · ·

9 9 9 9 · 9 s reaktivním derivátem druhé složky v přítomnosti vhodného katalyzátoru. Ekvivalent anionu může vzniknout z libovolného imidazolu obecného vzorce IX, v kterémžto případě arylová nebo heteroarylová sloučenina poskytuje reaktivní derivát, nebo arylové nebo heteroarylové sloučeniny, v kterém případě imidazol poskytuje reaktivní derivát. Proto vhodné deriváty sloučeniny obecného vzorce IX nebo arylové nebo heteroarylové kruhy zahrnují organokovové deriváty, jako organohořečnaté, organozinečnaté, organocíničité deriváty nebo deriváty kyseliny borité a mezi účelné deriváty se zahrnují bromové, jodové, fluorsulfonátové a trifluormethansulfonátové deriváty. Vhodné způsoby jsou popsány ve WO 91/19497, jehož obsah se zde zahrnuje do dosavadního stavu techniky.

Vhodné organohořečnaté a organozinečnaté deriváty sloučeniny obecného vzorce IX se mohou nechat reagovat s halogenem, fluorsulfonátem nebo trifluormethansulfonátovým derivátem heteroarylového nebo arylového kruhu v přítomnosti katalyzátoru kondenzujícího kruh, jako je katalyzátor na bázi palladia (0) nebo palladia (II), podle způsobu, který popsal Kumada a kol., Tetrahedron Letters, 22. 5319 (1981). Mezi takové vhodné katalyzátory se zahrnuje tetrakis(trifenylfosfin)palladium a PdCl₂[l,4-bis(difenylfosfino)butan], popřípadě v přítomnosti chloridu lithného a báze, jako je triethylamin. Kromě toho katalyzátor na bázi niklu (II), jako Ni(II)Cl₂(l,2-bifenylfosfino)ethan, se může také použít pro kondenzaci arylového kruhu, způsobem který popsal Pridgen a kol., J. Org. Chem, 47, 4319 (1982). Mezi vhodná reakční rozpouštědla se zahrnuje hexamethylamid kyseliny fosforečné. Pokud heteroarylovým kruhem je 4-pyridyl, mezi vhodné deriváty se zahrnuje 4-brompyridin a 4-jodpyridin a estery kyseliny fluorsulfonové nebo kyseliny trifluormethansulfonové s 4-hydroxypyridinem. Podobně, vhodné deriváty, pro které • ο ··· · arylovým kruhem je fenyl, zahrnují bromové, fluorsulfonátové a trifluormethansulfonátové deriváty, výhodné jodové deriváty. Vhodné organohořečnaté a organozinečnaté deriváty se mohou dostat zpracováním sloučeniny obecného vzorce IX nebo jejího bromového derivátu s alkyllithnou sloučeninou, aby se dostalo odpovídající lithiové činidlo deprotonizací nebo transmetalací. Tento lithiový meziprodukt se může potom zpracovat s přebytkem halogenidu hořečnatého nebo halogenidu zinečnatého, aby se získalo odpovídající organokovové činidlo.

Trialkylcíničitý derivát sloučeniny obecného vzorce IX se může zpracovat s bromidem, fluorsulfonátem, trifluormethansulf átem nebo výhodně s jodidovým derivátem arylové nebo heteroarylové kruhové sloučeniny, v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, výhodně obsahujícím 10 % hexamethylamidu kyseliny fosforečné, v přítomnosti vhodného kondenzačního katalyzátoru, jako je katalyzátor na bázi palladia (0), například tetrakis(trifenylfosfin)palladia, způsobem, který popsal Stille v J. Amer. Chem.

Soc., 109, 5478 (1987), US patenty č. 4 719 218 a 5 002 942, nebo za použití katalyzátoru na bázi palladia (II) v přítomnosti chloridu lithného popřípadě s přídavkem báze, jako je triethylamin, v inertním rozpouštědle, jako je dimethylformamid. Trialkylcíničité deriváty mohou být obvykle získány metalací odpovídající sloučeniny obecného vzorce IX lithiačním činidlem, jako je sek.-butyllithium nebo n-butyllithium, v etherickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, nebo zpracováním bromového derivátu odpovídající sloučeniny obecného vzorce IX s alkyllithiem a poté v každém případě zpracováním s trialkylcínhalogenidem. Podle jiného provedení bromový derivát sloučeniny obecného vzorce IX se může zpracovat s vhodnou sloučeninou heteroaryl- nebo aryl• 4 trialkylcínu v přítomnosti katalyzátoru, jako je tetrakis(trifenylfosfin)palladium, za podobných podmínek, jako jsou popsány výše.

Deriváty kyseliny borité jsou také vhodné. Proto se vhodný derivát sloučeniny obecného vzorce IX, jako je bromový, jodový, trifluormethansulfátový nebo fluorsulfonátový derivát, může nechat reagovat s kyselinou heteroaryl- nebo arylboritou v přítomnosti katalyzátoru na bázi palladia, jako je tetrakis(trifenylfosfin)palladium a PdCl₂[l,4-bis(difenylfosfino)butan], v přítomnosti báze, jako je hydrogenuhličitan sodný, za podmínek varu pod zpětným chladičem v rozpouštědle, jako je dimethoxyethan [viz Fischer a Haviniga, Rec. Trav. Chim. Pays Bas, 84, 439 (1965), V. Snieckus, Tetrahedron Lett., 29 , 2135 (1988) a M. Terashimia, Chem. Pharm. Bull.,

11. 4755 (1985)]. Mohou se použít také nevodné podmínky, například rozpouštědlo, jakým je dimethylformamid, za teploty okolo 100 °C v přítomnosti katalyzátoru na bázi palladia (II) [viz W. J. Thompson a kol., J. Org. Chem., 49, 5237 (1984)]. Vhodné deriváty kyseliny borité se mohou připravit zpracováním horečnatého nebo lithného derivátu s esterem, trialkylborátem, jako triethyl-, triisopropyl- nebo tributylborátem, podle normalizovaných postupů.

Při takových kondenzačních reakcích si lze snadno uvědomit, že pokud jde o patřičný průběh reakce, musí se provádět s ohledem na funkční skupiny přítomné ve sloučenině obecného vzorce IX. Obecně tak aminosubstituenty a sirné substituenty by neměly být oxidovány nebo chráněny.

Sloučeniny obecného vzorce IX jsou imidazoly a mohou se dostat libovolným způsobem dříve popsaným pro přípravu sloučenin obecného vzorce I. Obzvláště se α-halogenketon nebo jiné vhodně aktivované ketony obecného vzorce R₄COCH₂Hal (pro sloučeninu obecného vzorce IX, ve kterém 1¹^ znamená atom vodíku) nebo R₁COCH₂Hal (pro sloučeninu obecného vzorce IX, ve kterém T₄ znamená atom vodíku) mohou nechat reagovat s amidinem obecného vzorce R₂NH-C=NH, ve kterém R₂ má význam vymezený výše u obecného vzorce I, nebo jeho solí v inertním rozpouštědle, jako je halogenované uhlovodíkové rozpouštědlo, například chloroform, při středně zvýšené teplotě, a pokud je to zapotřebí, v přítomnosti vhodného kondenzačního činidla, jako báze. Příprava vhodných α-halogenketonů je popsána ve WO 91/19497. Mezi vhodné reaktivní estery se zahrnují estery silných organických kyselin, jako nižších alkansulfonových kyselin nebo arylsulfonových kyselin, například kyseliny methansulfonové nebo kyseliny p-toluensulfonové. Amidin se výhodně používá jako sůl, účelně hydrochloridová sůl, která se může potom konvertovat na volný amidin in šitu, za použití dvoufázového systému, ve kterém reaktivní ester je v inertním organickém rozpouštědle, jako v chloroformu, a sůl je ve vodné fázi, ke které se pomalu přidává roztok vodné báze ve dvoumolárním množství za intenzivního míchání. Vhodné amidiny se mohou dostat normalizovanými způsoby, například jak popsal R. Garigipati v Tetrahedron Letters, 31, 190 (1989).

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou také připravit způsobem, který zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce IX, ve kterém T₃ znamená atom vodíku, s N-acylheteroarylovou solí, způsobem uvedeným v US patentech č. 4 803 279,

719 218 a 5 002 942, aby se dostal meziprodukt, ve kterém je heteroarylový kruh připojen k imidazolovému jádru a je přítomen jako jeho 1,4-dihydroderivát, přičemž meziprodukt se může potom vystavit oxidačně deacylačním podmínkám (schéma II). Heteroarylová sůl, například pyridiniová sůl, se může buď připravit předem nebo výhodně připravit in šitu přidáním • ·

9 · • · 9 9 9 substituovaného karbonylhalogenidu (jako acylhalogenidu, aroylhalogenidu, aralkylhalogenformiátu nebo s výhodou alkylhalogenformiátu, tedy esteru, jako je acetylbromid, benzoylchlorid, benzylchloroformiát, nebo s výhodou ethylchloroformiát) k roztoku sloučeniny obecného vzorce IX v heteroarylové sloučenině obecného vzorce R-^H nebo v inertním rozpouštědle, jako je methylenchlorid, ke kterému se přidá heteroarylová sloučenina. Vhodné deacylační a oxidační podmínky jsou popsány v US patentech č. 4 803 279, 4 719 218 a 5 002 942, na které se přitom odkazuje jejich zahrnutím do dosavadního stavu techniky ve svém celku. Vhodné oxidující systémy zahrnují síru v inertním rozpouštědle nebo směs rozpouštědel, jako je dekalin a bis(2-methoxyethyl)ether, p-cymen, xylen nebo mesitylen, za podmínek varu pod zpětným chladičem, nebo výhodně terč.-butoxid draselný v terc.-butanolu se suchým vzduchem nebo kyslíkem.

Schéma II

S/dekalin nebo r;

terč.-butoxid draselný/vzduch

Při dalším způsobu, ilustrovaném ve schématu III dále, se sloučeniny obecného vzorce I mohou připravit tepelným zpracováním sloučeniny obecného vzorce X nebo pomocí cyklizačního činidla, jako oxychloridu fosforečného nebo chloridu fosforečného [viz Engel a Steglich, Liebigs Ann. Chem., 1916, 1978 a Strzybny a kol., J. Org. Chem., 28, 3381 (1963)]. Sloučeniny obecného vzorce X se mohou dostat φφφφ • · «φ·· · ·· · < ♦ · · φ φ φ φφφ· · · · · • · · φ · ·· φφφ··· φ φ φ φ φ φ φ φφφφ φφφ φφ ··· ·· · · například acylací odpovídajícího α-ketonaminu aktivovaným formiátovým derivátem, jako odpovídajícím anhydridem, za normalizovaných acylačních podmínek, s následujícím vznikem iminu s R₂NH₂· Aminoketon může být derivován ze základního ketonu oxaminací nebo redukcí a požadovaný keton se může naopak připravit dekarboxylací β-ketoesteru získaného kondenzací arylesteru nebo heteroarylesteru kyseliny octové se složkou obecného vzorce R^COX.

Schéma IH

X

I.)NaOMe 1) HO

I.WaNO,, HO. H/3

2) redukce (X)

Ve schématu IV ilustrovaném dále jsou uvedeny dvě cesty, které používají keton obecného vzorce XI pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I. Heterocyklický keton obecného vzorce XI se připravuje přidáním anionu alkylheterocyklu, jako 4-methylchinolinu (připraveného jeho zpracováním s alkyllithiem, jako n-butyllithiem) k esteru, N-alkyl-O-alkoxybenzamidu nebo libovolnému jinému vhodnému aktivovanému derivátu ve stejném oxidačním stavu. Podle jiného provedení se anion může kondenzovat s benzaldehydem, aby se dostal alkohol, který se potom oxiduje na keton obecného vzorce XI.

Schéma IV

Při dalším způsobu se N-substituované sloučeniny obecného vzorce I mohou připravit zpracováním anionu amidu obecného vzorce XII r₁ch₂nr₂coh (xii), ve kterém

R₁ a R₂ mají výše uvedený význam, s

a) nitrilem obecného vzorce XIII

R₄CN (XIII), ve kterém

R₄ má výše uvedený význam, nebo

b) přebytkem acylhalogenidu, například acylchloridu, obecného vzorce XIV

R₄COHal (XIV), • · · · · • · amonným.

1.) Li+ -N(i-Pr),

R.

YN Z>

rz .CN

FV /'N je ilustrována ve in obecného vzorce ve kterém

R₄ má výše uvedený význam a

Hal znamená atom halogenu, nebo odpovídajícím anhydridem, aby se dostal bis-acylovaný meziprodukt, který se potom zpracuje se zdrojem amoniaku, jako octaném

Schéma V

R,HN báze Rix_CI r, ^R-^N ⁰ H (XII)

Jedna variace tohoto přístupu schématu V uvedeném výše. Primární am

R₂NH₂ se zpracuje s halogenmethylheterocyklem obecného vzorce R₁CH₂X, aby se dostal sekundární amin, který se potom konvertuje na amid normalizovaným technickým postupem. Podle jiného provedení se amid může připravit, jak je ilustrováno ve schématu V, alkylací formamidu sloučeninou obecného vzorce R₁CH₂X. Odstranění chránící skupiny z tohoto amidu silnou amidovou bází, jako lithium-diisopropylamidem nebo natrium-bis(trimethylsilyl)amidem, a potom přidáním přebytku aroylchloridu se dostane bis-acylová sloučenina, která se potom uzavře na imidazolovou sloučeninu obecného vzorce I zahříváním v kyselině octové, obsahující octan amonný.

Podle jiného provedení se anion amidu může nechat reagovat se substituovaným arylnitrilem, aby se přímo dostal imidazol • · · · • ·

• · · · · · · • ···· · · · · • · · · · · · · ··· • · · · · • ····· ·· ·· obecného vzorce I.

Následující popis a schémata jsou dalším vysvětlením způsobu popsaného výše ve schématu I. Různé pyrimidinaldehydové deriváty obecného vzorce 6, jak je znázorněno ve schématu VI dále, se mohou připravit modifikací způsobů, které popsal Bredereck a kol. [Chem. Ber., 97, 3407 (1964)], jejichž popis se zde zahrnuje do dosavadního stavu techniky. Tyto pyrimidinaldehydy se potom použijí jako meziprodukty při syntézách jak jsou zde popsány dále.

Reakci iminů s tosylmethylisonitrily nejprve uvedl Leusen [van Leusen a kol., J. Org. Chem., 42, 1153 (1977)]. Přitom byly popsány tyto podmínky: terč.-butylamin (tBuNH₂) v dimethoxyethanu (DME), uhličitan draselný v methanolu a natriumhydrid v dimethoxyethanu. Při novém přezkoušení těchto podmínek byly vždy zjištěny nízké výtěžky. Druhá cesta, zahrnující výměnu aminu k přípravě terc.-butyliminu a potom reakci s isokyanidem k připravení 1-terc.-butylimidazolu. To je pravděpodobně způsobeno použitím libovolného primárního aminu jako báze. Sekundární aminy, třebaže se nemohou výhodně používat, mohou také pomalu • · • · · · ···· ··· · · · • · · · · · · · ·· • · · · · ·*··· • · · · · ·

- ···· ··· ·· ··· ·· rozkládat isonitril. Reakce budou pravděpodobně vyžadovat přibližně 3 ekvivalenty aminu, aby proběhla kvantitativně, co bude mít za výsledek přibližné 50% výtěžek izolované sloučeniny. Bráněné sekundární aminy (diisopropylamin), třebaže jsou použitelné, jsou velmi pomalé a obecně nejsou příliš účinné. Použití terciárních a aromatických aminů, jako pyridinu a triethylaminu, nevede k žádné reakci za určitých testovaných podmínek, ale více bázické typy, jako 1,8-diazacyklo[5,4,0]undec-7-en (DBU) a 4-dimethylaminopyridin (DMAP), poskytnou, i když pomalu, určité výtěžky, a proto zde mohou být vhodné pro použití.

Jak je znázorněno ve schématech VII a VIII dále, pyrimidinaldehydy ve schématu VI se mohou kondenzovat s primárním aminem, aby se dostal imin, který se může účelně izolovat nebo nechat reagovat in šitu s požadovaným isonitrilem v přítomnosti různých vhodných bází a rozpouštědel, jak je zde popsáno, aby se dostaly 5-(4-pyrimidinyl)imidazoly, kde R₂ a R₄ mají význam vymezený u sloučenin obecného vzorce I.

Jeden výhodný způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I je znázorněn dále ve schématu VII. Iminy, připravené a izolované v samostatném stupni, jsou často ve formě dehtů, se kterými se těžko manipuluje. Černá barva se také často přenáší až do konečného produktu. Výtěžky při přípravě iminů se mění a při jejich přípravě se často používají rozpouštědla, která jsou méně přijatelná pro životní prostředí, jako je methylenchlorid.

Tato reakce, pokud p znamená číslo 2, vyžaduje vhodnou bázi ke svému provedení. Přitom reakce vyžaduje bázi, která je dostatečně silná k deprotonaci isonitrilu. Mezi vhodné

• · báze se zahrnuje amin, uhličitan, hydrid nebo alkyllithiové nebo aryllithiové reakční činidlo nebo jejich směsi. Mezi báze se tak zahrnuje, avšak výčet není na ně omezen, uhličitan draselný, uhličitan sodný, primární a sekundární aminy, jako je terč.-butylamin, diisopropylamin, morfolin, piperidin, pyrrolidin a jiné nenukleofilní báze, jako je 1,8-diazacyklo[5,4,0]undec-7-en (DBU), 4-dimethylaminopyridin (DMAP) a 1,4-diazabicyklo[2,2,2]oktan (DABCO).

Mezi vhodná rozpouštědla pro použití při této reakci se zahrnuje, aniž by výčet byl na ně omezen, N,N-dimethylformamid (DMF), acetonitril (MeCN), halogenovaná rozpouštědla, jako je methylenchlorid nebo chloroform, tetrahydrofuran (THF), dimethylsulfoxid (DMSO), alkoholy, jako je methanol nebo ethanol, benzen, toluen, dimethoxyethan (DME) nebo ethylacetát (EtOAc). Výhodným rozpouštědlem je dimethylf ormamid, dimethoxyethan, tetrahydrofuran nebo acetonitril, výhodnějším rozpouštědlem je dimethylformamid. Izolace produktu může být obecně doprovázena přidáním vody a odfiltrováním produktu, jako čisté sloučeniny.

Schéma VII

I přidávat když není běžné pro práci ve velkém rozsahu natriumhydrid na místo terč.-butylaminu k isonitri• · lu, snad jsou pravděpodobně zapotřebí teploty nižší než 25 °C (v tetrahydrofuranu). Kromě toho je uvedeno, že bytyllithium je také účinnou bází pro deprotonizaci tosylbenzylisonitrilů za teploty -50 °C [R. DiSanto a kol., Synth. Commun. 25, 795 (1995) ] .

V závislosti na výhodné bázi se mohou použít různé teplotní podmínky. Tak například při použití terč.-butylaminu a dimethoxyethanu nebo uhličitanu draselného a dimethylformamidu nebo uhličitanu draselného a methanolu se reakce provádí za teplotách okolo 40 °C, přičemž výtěžky mohou poklesnou přibližně na 20 %, přičemž není vidět takový rozdíl za teploty při 0 a 25 °C. Proto se teplotní rozmezí pod 0 °C a nad 80 °C pokládá také za rozmezí v rozsahu tohoto vynálezu. S výhodou je teplotní rozmezí od přibližně 0 do zhruba 25 °C. Pro účely zde uvedené bylo shledáno, že teplota místnosti, která se popisuje jako teplota 25 °C, se může měnit od 20 do 30 °C.

Jak je znázorněno na schématu VIII zařazeném dále, imin výhodně vzniká in šitu v rozpouštědle. Při této výhodné syntéze se provádí způsob, který nastává jako syntéza v jedné nádobě. Účelně pokud se primární amin použije ve formě soli, jako dihydrochloridové soli v příkladech, reakční směs může dále obsahovat bázi, jako uhličitan draselný, který se přidává před isonitrilem. Podle jiného provedení dusík piperidinu může být chráněn (skupinou PG). Účelně PG znamená Boc nebo C(0)₂R, kde R znamená výhodně alkylovou, arylovou nebo aralkylovou skupinu, dobře známou odborníkovi v oboru. Reakční podmínky, jako jsou rozpouštědla, báze, teploty a podobně, jsou podobné těm, které jsou ilustrovány a diskutovány výše pro izolaci iminu, jak je znázorněno na schématu VIII. Odborník v oboru by snadno rozpoznal, že za

určitých okolností vznik iminu in šitu může vyžadovat dehydratační podmínky nebo může vyžadovat kyselou katalýzu.

• · · · · · • ·

Schéma VIII

YRa

Schéma IX popisuje alternativní způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I. V tomto zvláštním případě alkylthiočást se oxiduje methylsulfinylovým nebo -sulfonylovým zbytkem, který reaguje s vhodnou YR_a části.

• 4 • 4 ···· • 4 ·4 4 · · • 4 44444

4 4 4 4 4 >444

4444 444 44 444 » 4 4 4 ► 4 4 4

444 444

Schéma IX

Jiné ztělesnění tohoto vynálezu spočívá v nové hydrolýze 2-thiomethylpyrimidinacetalu na 2-thiomethylpyrimidinaldehyd, jak je znázorněno ve schématu X zařazeném dále. Hydrolýza acetalu na aldehyd za použití různých známých reakčních podmínek, jako za použití kyseliny mravenčí, neposkytne dostatečný výtěžek aldehydu (který je nižší než 13 %). Jeden způsob syntézy zahrnuje použití (čerstvé) kyseliny octové jako rozpouštědla a koncentrované kyseliny sírové za podmínek zahřívání, přičemž výhodně se používá katalytického množství kyseliny sírové. Podmínky zahřívání zahrnují dosažení teploty od přibližně 60 do 85 °C, výhodně od přibližně 70 do zhruba 80 °C, ježto při vyšších teplotách se ukazuje tmavnutí reakční směsi. Poté co je reakce ukončena, směs se ochladí zhruba na teplotu místnosti a odstraní se kyselina octová. Výhodnější způsob zahrnuje zahřívání acetalu ve 3-normální kyselině chlorovodíkové na teplotu 40 °C po dobu 18 hodin, ochlazení a extrakci roztoku neutralizovaného hydrogenuhličitanem v ethylacetátu.

·· · ·· *··· ·· ·· ♦ » ·· ··· ···· • · · · ··· c · · · • · · · · · · ··· <··<· • · · · · · · *··· ··· «» ·*· ·· ··

Schéma X

Konečné 2-(R_aY)pyrimidin-4-ylimidazolové sloučeniny obecného vzorce I, stejně jako podobné sloučeniny obsahující pyridin se mohou připravit jedním z těchto tří způsobů:

1) přímá reakce 2-(R_aY)pyrimidiniminu s isonitrilem,

2) oxidace 2-methylthiopyrimidinového derivátu na odpovídající sulfoxid s následující náhradou požadovaným aminem HYR_a za bázických podmínek, například za použití kovové soli HYR_a nebo v přítomnosti nenukleofilního aminu nebo báze alkalického kovu,

3) reakce 2-halogenpyrimidinu nebo pyridiniminu s isonitrilem s následnou náhradou s HYR_a za bázických podmínek, jak popsáno v druhé metodě, viz také Adams a kol., USSN 08/659 102, podáno dne 3. června 1996, schéma XI, které se zde začleňuje ve svém celku odkazem.

Třebaže tato schémata jsou zde uvedena jako příklad s popřípadě substituovanou piperidinovou částí pro výslednou polohu R₂ nebo 4-fluorfenylem pro R₄, jakákoli vhodná skupina R₂ nebo R₄ se může podrobit adici tímto způsobem, pokud se má připravit primární amin. Podobně libovolný vhodný substituent * ·

R₄ se může připojit isonitrilovou cestou.

Sloučeniny obecného vzorce II ve schématu I se mohou také připravit způsoby, které popsal van Leusen a kol., citováno výše. Například sloučenina obecného vzorce II se může připravit dehydratací sloučeniny obecného vzorce IV ze schématu I, kde Ar, R₄ a p mají význam zde vymezený.

Mezi vhodná dehydratační činidla se zahrnuje oxychlorid fosforečný, oxalylchlorid, thionylchlorid, fosgen nebo tosylchlorid, v přítomnosti vhodné báze, jako je triethylamin nebo diisopropylethylamin nebo podobných bází atd. , jako je například pyridin. Mezi vhodná rozpouštědla se zahrnuje dimethoxyethan, tetrahydrofuran nebo halogenovaná rozpouštědla, výhodně jde o tetrahydrofuran. Reakce je nejúčinnější, pokud se reakční teplota udržuje od -10 °C do 0 °C. Při nižších teplotách nenastává kvantitativní průběh reakce a při vyšších teplotách roztok tmavne a výtěžek produktu klesá.

Sloučeniny obecného vzorce IV ze schématu I se mohou připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce V ze schématu I, R₄CHO, kde R₄ má význam vymezený výše, se sloučeninou obecného vzorce ArS(O)pH a formamidem při odstraňování vody nebo bez jejího odstraňování, výhodně za dehydratačních podmínek, za teploty místnosti nebo za zvýšené teploty, například od 30 do 150 °C, obvykle za varu pod zpětným chladičem, popřípadě v přítomnosti kyselého katalyzátoru. Podle jiného provedení se místo kyselého katalyzátoru může použít trimethylsilylchlorid. Příklady kyselých katalyzátorů zahrnují kyselinu kafr-10-sulfonovou, kyselinu mravenčí, kyselinu p-toluensulfonovou, kyselinu chlorovodíkovou a kyselinu sírovou.

* ·

Optimální způsob přípravy isonitrilu obecného vzorce Ha je ilustrován dále, ve schématu XI.

Schéma XI

Konverze substituovaného aldehydu na tosylbenzylformamid může být dosahována zahříváním aldehydu vzorce 1 ze schématu XI, s kyselinou, jako je kyselina p-toluensulfonová, kyselina mravenčí nebo kyselina kafrsulfonová, nebo formamidu a kyseliny p-toluensulfonové (za reakčních podmínek: teplota přibližně 60 °C a doba zhruba 24 hodiny). Výhodně se nepoužívá žádné rozpouštědlo. Reakce může poskytnout nízký výtěžek (menší než 30 %), pokud se použijí rozpouštědla, jako dimethylformamid, dimethylsulfoxid, toluen, acetonitril nebo přebytek formamidu. Teploty nižší než 60 °C jsou obvykle nedostatečné pro přípravu požadované sloučeniny a teploty nad 60 °C mohou vést k produkci sloučeniny, která se rozkládá nebo se dostane benzyl-bis-formamid vzorce 2 ze schématu XI.

Jiným ztělesněním tohoto vynálezu je syntéza tosylbenzylformamidové sloučeniny, které se dosahuje reakcí bis-formamidového meziproduktu vzorce 2 ze schématu XI s kyselinou p-toluensulfonovou. Při této výhodné cestě je příprava bis-formamidu z aldehydu doprovázena zahříváním aldehydu s formamidem ve vhodném rozpouštědle v přítomnosti kyselého katalyzátoru. Vhodnými rozpouštědly jsou toluen, acetonitril, dimethylformamid a dimethylsulfoxid nebo jejich směsi. Kyselé katalyzátory jsou katalyzátory dobře známé v oboru a zahrnují chlorovodík, kyselinu p-toluensulfonovou, kyselinu kafrsulfonovou a jiné bezvodé kyseliny, avšak na jmenované sloučeniny výčet není omezen. Reakce se může provádět za teplot v rozmezí přibližně od 25 do 110 °C, výhodně okolo 50 °C, účelně po dobu od přibližně 4 do zhruba 5 hodin, přičemž delší reakční doby jsou také přijatelné. Rozklad sloučeniny a nižší výtěžky se mohou pozorovat při vyšších teplotách (nad 70 °C) při delších reakčních časech. Úplná konverze sloučeniny obvykle vyžaduje odstraňování vody z reakční směsi.

Výhodné podmínky pro konverzi bis-formamidového derivátu na tosylbenzylformamid jsou dosahovány zahříváním bis-formamidu ve vhodném rozpouštědle s kyselým katalyzátorem a kyselinou p-toluensulfonovou. Mezi použitelná rozpouštědla pro tuto reakci se zařazuje toluen a acetonitril nebo jejich směsi, i když výčet na tato rozpouštědla není omezen. Další směsi těchto rozpouštědel s dimethylformamidem nebo dimethylsulfoxidem se mohou také použít, ale mohou mít za výsledek nižší výtěžky. Teploty mohou být v rozmezí od přibližně 30 do zhruba 100 °C. Teploty nižší než 40 °C a vyšší než 60 °C nejsou výhodné, ježto výtěžek a rychlost reakce klesají. Výhodně je rozmezí od 40 • · do 60 °C, nejvýhodnější jsou teploty okolo 50 °C. Optimální doba reakce je přibližně 4 až 5 hodin, ačkoliv reakce může být i delší. Výhodně se mezi používané kyseliny zahrnuje kyselina toluensulfonová, kyselina kafrsulfonová, chlorovodík a jiné bezvodé kyseliny, třebaže výčet na ně není omezen. Obzvláště výhodně se bis-formamid zahřívá ve směsi toluenu a acetonitrilu v poměru 1:1 s kyselinou p-toluensulfonovu a chlorovodíkem.

Dalším ztělesněním tohoto vynálezu je výhodný způsob syntézy tosylbenzylformamidové sloučeniny, který spočívá v použití postupu v jedné nádobě. Při tomto způsobu se nejprve konvertuje aldehyd na bis-formamidový derivát a následně se tento bis-formamidový derivát ponechá reagovat s kyselinou toluensulfonovou. Tento způsob kombinuje optimální podmínky do jednoho účinného procesu. Takovým způsobem se mohou dosáhnout vysoké výtěžky arylbenzylformamidu (tosylbenzylformamidu), které jsou vyšší než 90 %.

Při výhodných reakčních podmínkách se používá katalyzátor, jako trimethylsilylchlorid (TMSCl), ve vhodném rozpouštědle, jako směsi toluenu a acetonitrilu, s výhodou v poměru 1:1. Reakční činidlo, jako trimethylsilylchlorid, výhodně reaguje s vodou přitom vznikající a současně se tvoří chlorovodík, ke katalýze reakce. Výhodné je také použití chlorovodíku a kyseliny p-toluensulfonové. Proto se mezi tři vhodné reakční podmínky zde zahrnuje:

1) použití dehydratačního činidla, které také poskytuje chlorovodík, stejně jako trimethylsilylchlorid, nebo

2) použití vhodného dehydratačního činidla a vhodného zdroje kyseliny, jako je kyselina kafrsulfonová, • · • « · · · · · · · • · ······ • · · · · 4 9 949 4 4 ·4

- 66 chlorovodík, nebo kyselina toluensulfonová, na které však výčet není omezen, a

3) alternativní dehydratační podmínky, jako je azeotropické odstraňování vody a použití kyselého katalyzátoru, jako kyseliny p-toluensulfonové.

Sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém p představuje číslo 2, se mohou také připravit reakcí v přítomnosti silné báze, sloučeniny obecného vzorce VI ze schématu I, ^r4CH₂NC, se sloučeninou obecného vzorce VII ze schématu I, ArSO₂L_lzkde R₄ a Ar mají významy zde definované a znamená odštěpitelnou skupinu, jako atom halogenu, například atom fluoru. Mezi vhodné silné báze se zahrnují alkyllithiové sloučeniny, jako butyllithium nebo lithiumdiisopropylamid [van Leusen a kol., Tetrahedron Letters, 23., 2367-2368 (1972)], na které však výčet není omezen.

Sloučeniny obecného vzorce VI ze schématu I, se mohou připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce VIII ze schématu I, R₄CH₂NH₂, s alkylformiátem (například ethylformiátem), za vzniku intermediárního amidu, který se může konvertovat na požadovaný isonitril reakcí s dobře známým dehydratačním činidlem, jako je oxalylchlorid, oxychlorid fosforečný nebo tosylchlorid, na které však výčet není omezen, v přítomnosti vhodné báze, jako je triethylamin.

Podle jiného provedení se sloučenina obecného vzorce VIII ze schématu I může konvertovat na sloučeninu obecného vzorce VI ze schématu I reakcí s chloroformem a hydroxidem sodným ve vodném dichlormethanu za katalýzy fázového přenosu.

Sloučeniny obecného vzorce III ve schématu I se mohou • · · · • · připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce R-^CHO s primárním aminem obecného vzorce R₂NH₂·

Aminosloučeniny obecného vzorce VIII ze schématu I jsou známé nebo se mohou připravit z odpovídajících alkoholů, oximů nebo amidů vzájemnou konverzí za použití standardních funkčních skupin.

Vhodné chránící skupiny pro použití s hydroxyskupinmi a dusíkem imidazolu jsou dobře známé v oboru a jsou popsány v řadě literárních odkazů, například v Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene, Wiley-Interscience, New York (1981). Mezi vhodné příklady chránících skupin pro hydroxyskupinu se zahrnují silylethery, jako je terč.-buty1dimethylsilylether nebo terč.-butyldifenylsilylether, a alkylethery, jako je methylether, spojené alkylovým řetězcem o proměnné délce (CR₁₀R₂₀)_n. Mezi vhodné příklady skupin chránících dusík imidazolu se zahrnuje tetrahydropyranyl.

Farmaceuticky přijatelné adiční soli sloučenin obecného vzorce I se mohou dostat známým způsobem, například zpracováním sloučeniny s příslušným množstvím kyseliny v přítomnosti vhodného rozpouštědla.

Způsoby ošetřování

Sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli se mohou používat pro přípravu léčiva pro profylaktické nebo terapeutické ošetřování libovolného chorobného stavu u člověka nebo jiného savce, který je zjištěn nebo způsoben nadměrnou nebo neregulovanou produkcí cytokinu takovou buňkou savce, jako jsou monocyty a/nebo

- 68 • · ···· ·· ·· • · · · · · · • ···· · · · · ·· · ·· ······

9 9 9 9

9 99 9 9 9 9 9 makrofágy, na které však výčet není omezen.

Sloučeniny obecného vzorce I jsou schopné inhibovat prozánětlivé citokiny, jako je interleukin-1, interleukin-6, interleukin-8 a faktor tumorové nekrózy, a proto jsou vhodné pro použití v terapii. Interleukin-1, interleukin-6, interleukin-8 a faktor tumorové nekrózy působí široké změny buněk a tkání a tyto cytokiny, stejně jako jiné cytokiny odvozené od leukocytů, jsou důležité a rozhodující mediátory zánětů široce různorodých chorobných stavů a podmínek. Inhibice těchto prozánětlivých cytokinů je prospěšná při potlačování, snižování a dosahování úlevy u řady těchto chorobných stavů.

Proto tento vynález skýtá způsob ošetřování cytikonem zprostředkované choroby, který spočívá v podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, které je na překážku cytokinů.

Sloučeniny obecného vzorce I jsou schopné inhibovat indukovatelné prozánětlivé proteiny, jako je COX-2, který je také označován řadou jiných jmén, jako prostaglandin endoperoxid syntáza-2 (PGHS-2), a proto jsou vhodné pro použití v terapii. Tyto prozánětlivé lipidové mediátory cyklooxygenázové (CO) cesty se produkují indukovatelným COX-2 enzymem. Potlačování z tohoto důvodu COX-2, který je odpovědný za tyto produkty odvozené od kyseliny arachidonové, stejně jako prostaglandinů, působících široké změny buněk a tkání, je důležité a kritické u zánětlivých mediátorů široce různorodých chorobných stavů a podmínek. Exprese COX-l není prováděna sloučeninami obecného vzorce I. Tato selektivní inhibice COX-2 může zmírnit ulcerogenní riziko spojené s inhibici COX-l, čímž se inhibují prostaglan• · • · · ·

diny v podstatě pro cytoprotektivní účinky. Tak inhibice těchto prozánětlivých mediátorů je prospěšná při potlačování, snižování a dosahování úlevy u řady těchto chorobných stavů. Nejpozoruhodnější je, že tyto zánětlivé mediátory, obzvláště prostaglandiny, jsou postihovány při bolesti, jako v sensitizaci receptorů bolesti nebo edemu. Tento aspekt ovládnutí bolesti proto zahrnuje ošetřování neuromuskulární bolesti, bolení hlavy, bolesti způsobené rakovinou a bolesti při artritidě. Sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli jsou vhodné pro profylaxi nebo terapii u lidí nebo jiných savců, inhibicí syntézy COX-2 enzymu.

Proto tento vynález skýtá způsob inhibice syntézy COX-2, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli. Tento vynález také poskytuje způsob profylaktického ošetřování lidí a jiných savců inhibicí syntézy COX-2 enzymu.

Sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nacházejí zvláště použití při profylaxi nebo terapii řady chorobných stavů u člověka nebo jiných savců, které jsou exacerbovány nebo způsobovány nadměrnou nebo neregulovanou produkcí interleukinu-1, interleukinu-8 a faktoru tumorové nekrózy buňkami takového savce, jako monocyty a/nebo makrofágy, na které však výčet není omezen.

Proto z dalšího aspektu se tento vynález týká způsobu inhibice produkce interleukinu-1 u savce, jenž to potřebuje, který spočívá v tom, že se podává tomuto savci účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli.

• 9 ·

Je řada chorobných stavů, ve kterých je nadměrná nebo neregulovaná produkce interleukinu-1 postihována a/nebo způsobována chorobu. Tyto stavy zahrnují reumatoidní artritidu, osteoartritidu, mrtvici, endotoxémii a/nebo toxické příznaky při šoku, jiné akutní nebo chronické zánětlivé chorobné stavy, jako zánětlivé reakce vyvolané endotoxinem nebo zánětlinou chorobu střev, tuberkulózu, aterosklerózu, svalovou degeneraci, rozptýlenou sklerózu, kachexii, resorpci kostí, psoriatickou artritidu, Reiterův syndrom, reumatoidní artritidu, dnu, traumatickou artritidu, rubella artritidu a akutní synovitidu. Od nedávné doby je také zřejmé, že aktivita interleukinu-1 se váže k diabetes, pantreatickým β-buňkám a Alzheimerově chorobě.

Z dalšího hlediska se tento vynález týká způsobu inhibice produkce faktoru tumorové nekrózy u savců, jež to potřebují, který spočívá v tom, že se tomuto savci podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli.

Nadměrná nebo neregulovaná produkce faktoru tumorové nekrózy je postihována při zprostředkování nebo exacerbaci řady chorob včetně reumatoidní artritidy, reumatoidní spondylitidy, osteoartritidy, artritidy způsobené dnou a jiných artritických stavů, sepse, septického šoku, endotoxického šoku, gram negativní sepse, syndromu toxického šoku, příznaku úzkosti při dýchání dospělých, mrtvice, cerebrální malárie, chorobného chronického zápalu plic, silikózy, pulmonární sarkoisózy, chorobné resorpce kostí, jako osteoporózy, reprefušního traumatu, pacientovy reakci proti štěpu, odmítnutí aloimplantátu, horečky a myalgie v důsledku infekce, jako je chřipka, kachexie sekundární k infekci nebo • · • · · · • · zhoubnému nádoru, kachexie sekundární k syndromu získané imunitní nedostatečnosti (AIDS), AIDS, ARC (komplex související s AIDS), tvorbě keloidu, vzniku zjizvené tkáně, Crohnovy choroby, ulcerativní kolitidy nebo pyresy.

Sloučeniny obecného vzorce I jsou také vhodné pro ošetřování virových infekcí, kde takové viry jsou citlivé k nadměrné regulaci faktoru tumorové nekrózy nebo budou vyvolávat produkci faktoru tumorové nekrózy in vivo. Viry uvažované pro ošetřování jsou takové viry, které produkují faktor tumorové nekrózy jako výsledek infekce, nebo ty, které jsou citlivé k inhibici, jako sníženou replikací, přímo nebo nepřímo, sloučeninami obecného vzorce I inhibujícími faktor tumorové nekrózy. Mezi takové viry se zahrnuje, bez nároku na úplný výčet, HIV-1, HIV-2, HIV-3, cytomegalovirus (CMV), chřipkový virus, adenovirus a viry skupiny herpes, jako je Herpes Zoster a Herpes Simplex, na které však přehled není omezen. Proto z dalšího hlediska se tento vynález týká způsobu ošetřování savců postižených virem lidské imunitní nedostatečnosti (HIV), který spočívá v tom, že se takovému savci podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, které inhibuje faktor tumorové nekrózy.

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou také používat se spojení s veterinárním ošetřováním savců odlišných od člověka, kteří potřebují dosáhnout inhibice produkce faktoru tumorové nekrózy. Choroby zprostředkované faktorem tumorové nekrózy určené pro ošetřování, terapeutické nebo profylaktické, u zvířat zahrnují chorobné stavy, jako jsou uvedeny výše, ale obzvláště virové infekce. Příklady takových virů zahrnují, aniž by na né byly omezeny, infekce způsobené lentiviry, jako infekční anemický virus koní, virus artritidy • · · · · · • · • · · koz, visna virus, maedi virus nebo retrovirové infekce, jako virus imunitní nedostatečnosti koček (FIV), virus imunitní nedostatečnosti hovězího dobytka, virus imunitní nedostatečnosti psů nebo jiné retrovirové infekce, které však nepředstavují vyčerpávající přehled.

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou také používat lokálně při ošetřování nebo profylaxi lokálních chorobných stavů zprostředkovaných nebo exacerbovaných nadměrnou produkcí cytokinu, jako způsobenou interleukinem-1 nebo faktorem tumorové nekrózy, jako jsou záněty kloubů, ekzémy, lupénka a jiné zánětlivé stavy kůže, jako je sluneční úžeh, zánětlivé stavy očí včetně konjunktivitidy, pyreza, bolet a jiné stavy spojené se záněty.

Sloučeniny obecného vzorce I se také projevují tím, že inhibují produkci interleukinu-8 (IL-8, NAP - neurofilní atraktantový/aktivační protein). Proto z dalšího hlediska se teto vynález týká způsobu inhibice produkce interleukinu-8 u savce, jenž takové ošetření potřebuje, který spočívá v tom, že se podává tomuto savci účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli.

Je řada chorobných stavů, při kterých nadměrná nebo neregulovaná produkce interleukinu-8 exacerbuje a/nebo způsobuje chorobu. Tyto choroby jsou charakterizovány masivní neurofilní infiltrací, jako v případě lupénky, zánětlivé choroby střev, astmatu, reperfuzního poškození srdce a ledvin, příznaku úzkosti při dýchání dospělých, trombózy a glomerulonefritidy. Všechny tyto choroby jsou spojeny se zvýšenou produkcí interleukinu-8, která je odpovědná za chemotaxii neurofilů v zánětlivém místě. Na rozdíl od jiných zánětlivých cytokinů (interleukin-1, faktor tumorové • · · · · · nekrózy a interleukin-6) má interleukin-8 jedinečnou vlastnost promotující neutrofilní chemotaxii a aktivaci. Proto inhibice produkce interleukinu-8 by vedla k přímému snížení neutrofilní infiltrace.

Sloučeniny obecného vzorce I se podávají v množství dostatečném k inhibici produkce cytokinu, obzvláště interleukinu-1, interleukinu-6, interleukinu-8 a faktoru tumorové nekrózy tak, že se upraví směrem dolů na normální hladiny nebo v některých případech na podnormální hladiny, takže zlepší chorobný stav nebo mu zabrání. Abnormální hladiny interleukinu-1, interleukinu-6, interleukinu-8 a faktoru tumorové nekrózy, například v souvislosti s tímto vynálezem tvoří

i) hladiny volného (buněčně nevázaného) interleukinu-1, interleukinu-6, interleukinu-8 a faktoru tumorové nekrózy, které jsou větší než 1 pikogram na ml nebo rovné této hodnotě, ii) libovolná buňka spojená s interleukinem-1, interleukinem-6, interleukinem-8 a faktorem tumorové nekrózy, nebo iii) přítomnost interleukinu-1, interleukinu-6, interleukinu-8 a faktoru tumorové nekrózy, mRNA nad bazálními hladinami v buňkách nebo tkáních, ve kterých se produkuje interleukin-1, interleukin-6, interleukin-8 nebo faktor tumorové nekrózy.

Zjištění, že sloučeniny obecného vzorce I jsou inhibitory cytokinu, obzvláště interleukinu-1, interleukinu-6, interleukinu-8 a faktoru tumorové nekrózy, je založeno na účincích sloučenin obecného vzorce I na produkci inter- 74 ·· · 44 4444 ·· ·· · »4 4 4 4 · 4 4 · • · 4 4 444 4 4 4 4

4444 44 ··· ··· • 4 4 4 4 · ·

4444 444 4· ·44 ·· ·· leukinu-1, interleukinu-6, interleukinu-8 a faktoru tumorové nekrózy při testech in vitro, které jsou zde popsány dále.

Pokud se zde používá výraz inhibující produkci interleukinu-1 (interleukinu-6, interleukinu-8 nebo faktoru tumorové nekrózy TNF), vztahuje se k

a) poklesu nadměrných hladin in vivo cytokinu (interleukinu-1, interleukinu-6, interleukinu-8 nebo faktoru tumorové nekrózy) u lidí na normální nebo podnormální hladiny inhibicí cytokinu uvolňovaného in vivo všemi buňkami, včetně monocytů a makrofágů, na které však výčet není omezen,

b) regulaci směrem dolů při genomické úrovni nadměrných hladin in vivo cytrokinu (interleukinu-1, interleukinu-6, interleukinu-8 nebo faktoru tumorové nekrózy) u člověka na normální nebo podnormální hladiny,

c) regulaci směrem dolů inhibicí přímé syntézy cytokinu (interleukinu-1, interleukinu-6, interleukinu-8 nebo faktoru tumorové nekrózy) jako postranslační možnosti, nebo

d) regulaci směrem dolů při translační hladině, nadměrných hladin in vivo cytokinu (interleukinu-1, interleukinu-6, interleukinu-8 nebo faktoru tumorové nekrózy) u člověka na normální nebo podnormální hladiny.

Pokud se zde používá výrazu faktorem tumorové nekrózy zprostředkovaná choroba nebo chorobný stav, vztahuje se k jakémukoli nebo všem chorobným stavům, kde faktor tumorové nekrózy hraje úlohu, buď produkcí samotného faktoru tumorové nekrózy nebo faktorem tumorové nekrózy způsobujícím, že se má uvolňovat jiný monokin, jako interleukin-1, interleukin-6

nebo interleukin-8, na které však výčet není omezen. Chorobný stav, při kterém interleukin-1 je hlavní složkou a jeho produkce nebo účinek je exacerbrován nebo sekretován v odpověď na faktor tumorové nekrózy by proto měl být pokládán za chorobný stav zprostředkovaný faktorem tumorové nekrózy.

Když se zde používá výraz cytokin, vztahuje se k libovolnému vylučovanému polypeptidu, který působí na funkci buněk a je molekulou, která moduluje vzájemné působení mezi buňkami v imunní, zánětlivé nebo hernatopoietické odpovědi. Neomezující výčet cytokinů zahrnuje monokiny a lymfokiny, bez ohledu na to, které buňky je produkují. Například monokin se obecně vztahuje k jednojaderným buňkám, jak je produkován a vylučován, například jako makrofág a/nebo monocyt. Řada jiných buněk však také produkuje monokiny, jako přirozeně usmrcené buňky, fibroblasty, basofily, neutrofily, výstelkové buňky, mozkové astrocyty, stromální buňky kostní dřené, epidermální keratinocyty a B-lymfocyty. Lymfokiny jsou obecně vztahovány k buňkám, které jsou produkovány lymfocyty. Mezi příklady cytokinů se zahrnuje interleukin-1 (IL-1), interleukin-6 (IL-6), interleukin-8 (IL-8), faktor tumorové nekrózy alfa (TNF-a) a faktor tumorové nekrózy beta (TNF-β).

Pokud se zde používá výrazu interferující cytokin, případně ekvivalentu tohoto výrazu nebo výrazu cytokinů supresivní množství, vztahuje se k účinnému množství sloučeniny obecného vzorce I, které způsobí pokles hladin cytokinů in vivo na normální nebo podnormální hladiny, pokud je podáváno pacientovi k profylaxi nebo ošetřování chorobného stavu, který je exacerbován nebo způsoben nadměrnou nebo neregulovanou produkcí cytokinů.

• · ** • · · · ♦ · · · • · · · · · • · • 7 »*

- 76 - ···· • · · · · · • · » · · · · » · « • · · • · · · 1»

Když se zde používá cytokin ve vztahu k výrazu inhibice cytokinu k použití při ošetřování člověka infikovaného HIV jde o cytokin, který je zapojen do

a) iniciace a/nebo udržování aktivace T buněk a/nebo exprese a/nebo replikace aktivovaného HIV genu zprostředkovaného

T buňkami a/nebo

b) libovolného problému spojeného s chorobou zprostředkovanou cytokinem, jako je kachexie nebo svalová degenerace.

Ježto faktor tumorové nekrózy beta (TNF-β, také známý jako lymfotoxin) má blízce strukturní homologii s faktorem tumorové nekrózy alfa (TNF-α, taktéž známým jako kachektin) a jelikož každý z nich vyvolává podobné biologické odpovědi a váže stejný buněčný receptor, jak TNF-α, tak TNF-β jsou inhibovány sloučeninami podle tohoto vynálezu a tak jsou zde označovány souhrnně jako faktor tumorové nekrózy (TNF), pokud ve zvláštním případě není uvedeno jinak.

Nový člen rodiny MAP kinázy, alternativně označovaný jako CSBP, p38 nebo RK, byl nedávno identifikován nezávisle na sobě několika laboratořemi. Aktivace této nové protein kinázy cestou podvojné fosforylace se pozoruje v rozdílných buněčných systémech po stimulaci širokým spektrem stimulačních prostředků, jako fyzikálně chemicky vyvolaným stresem a ošetřováním lipopolysacharidem nebo prozánětlivými cytokiny, jako je interleukin-1 nebo faktor tumorové nekrózy. Inhibitory biologické syntézy cytokinu podle tohoto vynálezu, to znamená sloučeniny obecného vzorce I, byly stanoveny jako silné a selektivní inhibitory CSBP/p38/RK kinázové aktivity. Tyto inhibitory pomáhají při určení signálních cest

• · · · ·· ·· • · · · * ··· · ·· · • · · · · · · · • · · ··· «· · · zapojených do zánětlivé odezvy. Obzvláště v první době definitivní signální transdukční cesta se může připsat účinku lipopolysacharidu na produkci cytokinu v makrofágu. Kromě toho k těmto chorobám, jak již bylo uvedeno, se přiřazuje léčení mrtvice, nervového traumatu, srdečního a ledvinového reperfuzního poškození, trombózy, glomerulonefritidy, diabetes a pankreatických β buněk, rozptýlené sklerózy, svalové degenerace, ekzému, kopřivky, slunečního úžehu a konjunktivitidy.

Inihibitory cytokinu se následně testovaly na řadě zvířecích modelů na protizánětlivou aktivitu. Modelové systémy byly vybrány tak, že byly relativně necitlivé k inhibitorům cyklooxygenázy za účelem ukázání jedinečných aktivit cytokin supresivních přípravků. Inhibitory projevují významnou aktivitu v řadě takových studií in vivo. Nejpozoruhodnější je účinnost na modelu artritidy vyvolané kolagenem a inhibice produkce faktoru tumorové nekrózy na modelu endotoxického šoku. Při této studii endotoxického šoku snížení hladiny faktor tumorové nekrózy v plazmě je v souladu s přežitím a ochranou před usmrcením způsobeným endotoxickým šokem. Také velmi důležitá je účinnost sloučenin při inhibici resorpce kostí u fetální dlouhé kosti krysy v systému kultivace orgánu [viz Griswold a kol., Arthritis Rheum., 31, 1406-1412 (1988), Badger a kol., Circ. Shock, 27, 51-61 (1989), Votta a kol., Bone, 15, 533-538 (1994), Leet a kol., B. Ann. N. Y. Acad. Sci., 696, 149-170 (1993)].

Za účelem použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli v terapii se tato látka běžně zpracovává do farmaceutických prostředků v souladu s normalizovanou farmaceutickou praxí. Tento vynález se proto také týká farmaceutického prostředku, který obsahuje účinné, • · · · • · netoxické množství sloučeniny obecného vzorce

I a farmaceuticky přijatelnou nosnou látku nebo ředidlo.

Sloučeniny obecného vzorce I, jejich farmaceuticky přijatelné soli a farmaceutické prostředky je obsahující se mohou obvykle podávat libovolnou cestou běžně používanou pro podávání léčivých látek, jako například orálně, lokálně, parenterálně nebo inhalací. Sloučeniny obecného vzorce I se mohou podávat v běžných dávkových formách, které se připravují spojením sloučeniny obecného vzorce I s normalizovanými farmaceutickými nosnými látkami podle obvyklých postupů. Sloučeniny obecného vzorce I se mohou také podávat v obvyklých dávkách v kombinaci se známou, druhou terapeuticky aktivní sloučeninou. Tyto způsoby mohou zahrnovat míšení, granulaci a lisování nebo rozpouštění složek, jak je vhodné pro požadovanou přípravu. Je třeba vzít v úvahu, že forma a charakter farmaceuticky přijatelné nosné látky nebo ředidla je určen množstvím aktivní složky, s kterou se má kombinovat, cestou podání ,a jinými dobře známými proměnnými. Nosná látka nebo nosné látky musí být přijatelné ve smyslu kompatibilní s jinými složkami prostředku a nesmí být zhoubné pro svého příjemce.

Použitá farmaceutická nosná látka musí být například buď tuhá nebo kapalná. Příklady tuhých nosných látek zahrnují laktózu, bílou hlinku (terra alba), sacharózu, mastek, želatinu, agar, pektin, arabskou gumu, stearát hořečnatý, kyselinu stearovou a podobně. Příklady kapalných nosných látek jsou sirup, podzemnicový olej, olivový olej, voda a podobně. Obdobně nosná látka nebo ředidlo může zahrnovat protrahující materiál dobře známý v oboru, jako například glycerylmonostearát nebo glyceryldistearát samotný nebo s voskem.

• · • · • · • · · · ·

Mohou se používat široce rozmanité farmaceutické formy. Tak pokud se použije tuhé nosné látky, přípravky se mohou tabletovat, umístit do tvrdých želatinových kapslí ve formě prášku nebo pelet nebo zpracovat na pastilky nebo pokroutky. Množství tuhé nosné látky se bude široce měnit, ale výhodně bude od přibližně 25 mg do zhruba 1 g. Jestliže se použije kapalné nosné látky, přípravek bude ve formě sirupu, emulze, měkké želatinové kapsle, sterilní injekční kapaliny, jako v ampuli, nebo ve formě nevodné kapalné suspenze.

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou podávat lokálně, to znamená, že se podávají nesystémově. To zahrnuje aplikaci sloučeniny obecného vzorce I vnějším způsobem, na výstelku nebo do bukální dutiny a instilaci takové sloučeniny do ucha, oka nebo nosu, takže sloučenina nevstupuje v signifikantním rozsahu do krevního proudu. Naproti tomu systémové podání se vztahuje k orálnímu, intravenóznímu, intraperitoneálnímu a intramuskulárnímu podání.

Prostředky vhodné k lokálnímu podání zahrnují kapalné a polokapalné přípravky, které jsou vhodné k pronikání kůží v místě zánětu, jako linimenty, lotiony, krémy, masti nebo pasty a kapky, vhodné pro podání okem, uchem nebo nosem. Aktivní složka může pro lokální podání tvořit od 0,001 do 10 % hmotnostních, například od 1 do 2 % hmotnostních, formulace. Může však zahrnovat až 10 % hmotnostních, ale výhodně bude sestávat z méně než 5 % hmotnostních, obzvláště výhodně z 0,1 až 1 % hmotnostního formulace.

Mezi lotiony podle tohoto vynálezu zahrnují lotiony vhodné k aplikaci na kůži nebo do oka. Oční lotiony mohou • · · obsahovat sterilní vodný roztok, který popřípadě obsahuje baktericid a může se připravit způsoby, které jsou podobné způsobům pro přípravu kapek. Lotiony nebo linimenty pro aplikaci na kůži mohou také obsahovat přípravek pro uspíšení osýchání a k ochlazení kůže, jako je alkohol nebo aceton, a/nebo látky způsobující vlhkost, jako je glycerol nebo olej, například ricinový nebo arašídový olej.

Krémy, masti a pasty podle tohoto vynálezu jsou polotuhé formulace aktivní složky pro vnější použití. Tyto formy se mohou připravovat pomocí vhodného přístroje míšením aktivní složky v jemně rozmělněné nebo práškové formě, samotné, v roztoku nebo v suspenzi ve vodné nebo nevodné tekutině, na mastném nebo nemastném základě. Základ může obsahovat uhlovodíky, jako tvrdý, měkký nebo kapalný parafin, glycerol, včelí vosk, kovové mýdlo, rostlinný sliz, olej přírodního původu, jako mandlový, kukuřičný, arašídový, ricinový nebo olivový olej, vlněný tuk nebo jeho deriváty nebo mastnou kyselinu, jako je kyselina stearová nebo olejová dohromady s alkoholem, jako je propylenglykol nebo makrogel. Formulace mohou zahrnovat libovolnou povrchově aktivní látku, jako je anionová, kationová nebo neionová povrchově aktivní látka, jako je například sorbitanester nebo jeho polyoxyethylenový derivát. Také mohou být obsaženy suspendační přípravky jako je přírodní guma, deriváty celulózy nebo anorganické látky, jako jsou křemičitany oxidů křemíku (silicaceous silicas) a jiné složky, jako je laolin.

Kapky podle tohoto vynálezu mohou zahrnovat sterilní vodné nebo olejové roztoky nebo suspenze a mohou se připravovat rozpuštěním aktivní složky ve vhodném vodném roztoku baktericidního a/nebo fungicidního přípravku a/nebo v libovolném jiném vhodném konzervačním přípravku, a výhodně • · • 0

0 0 0

- 81 0 0000 · · · 0 00 · 00 000 000

0 0 0 0 zahrnují povrchově aktivní látku. Výsledný roztok se může potom čistit filtrací, přenést do vhodného zásobníku, který se potom neprodyšně uzavře a sterilizuje autoklávováním nebo udržováním za teploty od 98 do 100 °C po dobu 30 minut. Podle jiného provedení se roztok může sterilizovat filtrací a přemístěním do zásobníku aseptickým technickým postupem. Příklady baktericidních a fungicidních přípravků vhodné pro zahrnutí do kapek jsou fenylmerkurinitrát a fenylmerkuriacetát (0,002 %), benzalkoniumchlorid (0,01 %) a chlorhexidinacetát (0,01 %). Vhodná rozpouštědla pro přípravu olejového roztoku zahrnují glycerol, zředěný alkohol a propylenglykol.

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou podávat parenterálně, to znamená intravenózním, intramuskulárním, subkutánním, intranasálním, intrarektálním, intravaginálním nebo intraperitoneálním podáním. Subkutánní a intramuskulární formy parenterálního podání jsou obecně výhodné. Příslušné dávkové formy pro takové podání se mohou připravit běžným způsobem. Sloučeniny obecného vzorce I se mohou také podávat inhalací, to znamená intranasálním a orálním inhalačním podáním. Vhodné dávkové formy pro takové podání, jako aerosolové formulace nebo inhalátory odměřující dávku, se mohou připravit běžným technickým postupem.

U všech způsobů použití zde uvedených pro sloučeniny obecného vzorce I denní orální dávkový režim bude výhodně od přibližně 0,1 do zhruba 80 mg/kg, vztaženo na celkovou hmotnost těla, výhodně od přibližně 0,2 do 30 mg/kg, výhodněji od přibližně 0,5 do 15 mg. Denní parenterální dávkový režim je od přibližně 0,1 až do zhruba 80 mg/kg, vztaženo na celkovou hmotnost těla, výhodně od přibližně 0,2 do 30 mg/kg, výhodněji od přibližně 0,5 do 15 mg. Denní • · «··· • · · · » « · · lokální dávkový režim bude výhodně od přibližně 0,1 do zhruba 150 mg, při podávání jednou až čtyřikrát, výhodně dvakrát nebo třikrát denně. Denní inhalační dávkový režim bude výhodně od přibližně 0,01 do zhruba 1 mg/kg za den. Odborník v oboru také vezme v úvahu, že optimální množství a uspořádání jednotlivých dávek sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli bude stanoveno povahou a rozsahem stavu určeného k ošetřování, cestou a místem podání a zvláštním pacientem, který má být ošetřen, takže optimum se může stanovit obvyklým technickým způsobem. Odborník v oboru také vezme v úvahu, že optimální průběh ošetřování, to znamená počet dávek sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli podávaný za den po vymezený počet dnů může zjistit odborník v oboru za použití obvyklého průběhu ošetřování stanoveného testy.

Nové sloučeniny obecného vzorce I se mohou také používat ve spojení s veterinárním ošetřováním savců odlišných od člověka, pokud se potřebuje dosáhnout inhibice v produkci cytokinu. Zvláště pro ošetřování, terapeutické nebo profylaktické, chorobných stavů zprostředkovaných cytokinem u zvířat, jako jsou zde uvedeny v části popisující způsoby ošetřování, ale obzvláště virových infekcí. Příklady takových virů zahrnují, aniž by byly na ně omezeny, lentiviry způsobující infekce, jako je virus infekční anemie koní, virus artritidy koz, visna virus, maedi virus, nebo retroviry způsobující infekce, jako virus imunitní nedostatečnosti koček (FIV), virus imunitní nedostatečnosti hovězího dobytka nebo virus imunitní nedostatečnosti psů, nebo jiné retroviry způsobené infekce, aniž by byl výčet na ně omezen.

Příklady provedeni vynálezu • · · *

Biologické příklady

Účinky inhibující cytokin dosahované se sloučeninami podle tohoto vynálezu se stanoví dále popsanými testy in vitro.

Interleukin-1 (IL-1)

Monocyty lidské periferní krve se izolují a čistí buď z čerstvých krevních přípravků od dobrovolných dárců nebo z přípravků z krevní banky s povlakem utvořeným ze sražených leukocytů způsobem, který popsal Colotta a kol. v J. Immunol., 132, 936 (1984). Tyto monocyty (1 χ 10⁶) se umístí na plotnu s 24 jamkami při koncentraci 1 až 2 miliony/ml v každé jamce; Buňky se nechají přilnout během 2 hodin a po této době se nepřilnuté buňky odstraní opatrným promytím. Nato se přidají testované sloučeniny k buňkám asi 1 hodinu před přidáním lipopolysacharidu (50 ng/ml) a kultury se inkubují za teploty 37 °C dalších 24 hodin. Na konci tohoto období se odstraní supernatanty z kultury a vyčistí od buněk a všech úlomků. Supernatant kultury se potom hned testuje na biologickou aktivitu interleukinu-1 bud způsobem, který popsal Simon a kol. v J. Immunol. Methods, 84, 85 (1985) [založeno na schopnosti interleukinu-1 stimulovat buněčnou linii produkující interleukin-2 (EL-4) k sekreci interleukinu-2 ve shodě s A23187 ionoforem] nebo způsobem, který popsal Lee a kol. v J. ImmunoTherapy, 6 (1), 1-12 (1990) (test ELISA).

Faktor tumorové nekrózy (TNF)

Monocyty lidské periferní krve se izolují a čistí buď z přípravků z krevní banky s povlakem utvořeným ze sražených • · « ·

- 84 leukocytů nebo ze zbytků z forézy krevních destiček způsobem, který popsal Colotta a kol. v J. Immunol., 132(2), 936 (1984). Tyto monocyty se umístí při hustotě 1 x 10⁶ buněk na ml prostředí a jamku do vícemiskového zařízení s 24 jamkami. Buňky se nechají přilnout během 1 hodiny a po této době se supernatant odsaje a přidá se čerstvé prostředí (1 ml RPMI-1640, Whitaker Biomedical Products, Whitaker, Ca, USA), které obsahuje 1 % fetálního telecího sera a penicilín nebo streptomycin (10 jednotek na ml). Buňky se inkubují po dobu 45 minut v přítomnosti nebo nepřítomnosti testované sloučeniny při dávkách v rozmezí od 1 nM do 10 mM [sloučeniny jsou solubilizovány v dimethylsulfoxidu (DMSO) a ethanolu tak, že konečná koncentrace rozpouštědla v prostředí kultury je 0,5 % dimethylsulfoxidu a 0,5 % ethanolu]. Potom se přidá (100 ng/ml v 10 ml fyziologického roztoku pufrovaného fosfátem) bakteriálního lipopolysacharidu (E. coli 055:B5 [LPS], od firmy Sigma Chemical Co.) a kultury se inkubují po dobu 16 až 18 hodin za teploty 37 °C v inkubátoru, který obsahuje 5 % oxidu uhličitého. Na konci inkubačního období se supernatanty kultury odstraní z buněk a odstředují při frekvenci otáček 3000 za minutu, aby se odstranily úlomky buněk. Supernatant se potom testuje na aktivitu faktoru tumorové nekrózy za použití buď radioimunizační zkoušky nebo testu ELISA, jak je popsáno ve WO 92/10190 a jak uvádí Becker a kol. v J. Immunol., 147, 4307 (1991). Sloučeniny obecného vzorce I, které jsou uvedeny v příkladech 1 až 24, se projevují in vitro jako inhibitory lidských monocytů, které jsou produkovány faktorem tumorové nekrózy.

Inhibiční aktivita interleukinu-1 a faktoru tumorové nekrózy se nezdá korelovat s vlastností sloučenin obecného vzorce I ve zprostředkující inhibici metabolismu kyseliny arachidonové. Dále schopnost inhibovat produkci prostaglandinu a/nebo syntézu leukotrienů nesteroidními protizánětlivými léčivy se silnou inhibiční aktivitou cyklooxygenázy a/nebo lipoxygenázy neznamená, že sloučenina bude nutně také inhibovat produkci faktoru tumorové nekrčzy nebo interleukinu-1 při netoxických dávkách.

• · · · • · ··· · · · * · ·

In vivo TNF- zkouška

I když výše popsaný test byl test in vitro, sloučeniny vzorce I se mohou také testovat in vivo, jak se popisuje v:

(1) Differentation in vivo of classical non-steroidal antiinflamatory drugs from cytokine suppressive antiinflammatory drugs and other pharmacological classes using mouše tumor necrosis factor alpha production, Griswold a kol., Drugs Under Exp. and Clinical Res., XIX (6),243-248 (1993); nebo (2) Boehm a. kol., „1-substituted 4-aryl-5pyridylimidazoles - a new class of cytokine suppressive drugs with low 5-lipoxygenase and cyklooxygenase inhibitory potency, Journal of Medical Chemistry 39, 3929-3937 (1996),které se zde zahrnují jako součást dosavadního stavu techniky.

Výše popsaná metoda byla použita v příkladech 1 až 6, 11, 12, 16, 17, 20 až 24, 26 a 31 na reprezentativních sloučeninách vzorce I k doložení pozitivní inhibiční aktivity menší než 50 μΜ při tomto testu.

9 9 99

-fl·Interleukin-8 (IL-8)

Primární buňky výstelky pupeční šňůry člověka (HUVEC) (Cell Systems, Kirland, Wa, USA) se udržují v kulturním prostředí doplněné 15 % fetálního hovězího sera a 1 %

CS-HBGF, s obsahem aFGF a heparinu. Buňky se potom dvacetinásobně zředí, předtím než se umístí (250 μΐ) na plotnu s 96 jamkami povlečenými gelem. Před použitím se kultivační prostředí nahradí čerstvým prostředím (200 μΐ). Pufr nebo testovaná sloučenina (25 μΐ, při koncentraci mezi 1 a 10 μΜ) se potom vnese do každé jamky ve čtyřnásobném provedení a plotny se inkubují po dobu 6 hodin ve vlhkém inkubátoru za teploty 37 °C v atmosféře s obsahem 5 % oxidu uhličitého. Na konci inkubačního období se supernatant odstraní a testuje na koncentraci interleukinu-8 za použití soupravy IL-8 ELISA, získané do společnosti R&D Systems (Minneapolis, Mn, USA). Všechny hodnoty jsou uvedeny jako střední hodnoty (ng/ml) z násobných vzorků na základě normalizované křivky. Pokud je to vhodné, IC_5Q se vytvoří nelineární regresní analýzou.

Test specifického vázání cytokinu na protein

Test radiokompetitivního vázání byl vyvinut k dosažení vysoké reprodukovatelnosti primárního sériového vyšetření při studiích struktura - aktivita. Tento test poskytuje řadu výhod oproti běžným biologickým testům, které používají čerstvě izolované lidské monocyty jako zdroj cytokinů a testy ELISA k jejich kvantitativnímu stanovení. Vedle toho, že jde o mnohem snadnější test, test vázání je ve velkém rozsahu hodnotný pro vysokou korelaci s výsledky biologického testu. Byl vyvinut zvláštní a reprodukovatelný test vázání inhibitoru cytokinu za použití rozpustné cytosolové frakce z THP.l buněk a radioaktivně značené sloučeniny [patentová • · ···· ··· ···· • · · · · · · · · · · • · · · · ·· ······ • · · · · « · ♦··· ··· ·· ··· · · ·· přihláška USSN 08/123175, Lee a kol., podaná v září 1993, USSN: Lee a kol., PCT patentová přihláška 94/10529, podaná dne 16. září 1994 a Lee a kol., Nátuře 300, n(72), 739-746 (prosinec 1994), jejichž obsah se zde zahrnuje do literárních odkazů ve svém celém popisu výše uvedeného způsobu sériového vyšetření léčiv k identifikaci sloučenin], které vzájemně působí a váží na protein specificky vázající cytokin (dále též označováno jako CSBP). Avšak pro zde uvedené účely vážící protein může být v izolované formě v roztoku nebo v immobilizované formě nebo může být zpracován genovým inženýrstvím k expresi na povrchu rekombinantních hostitelových buněk, jako ve fágovém zobrazovacím systému nebo jako kondenzovaný protein. Podle jiného provedení se celé buňky nebo cytosolové frakce zahrnující CSBP mohou používat v pracovním postupu pro sériové vyšetření. Bez ohledu na formu vázaného proteinu se větší počet sloučenin uvádí do styku s vážícím proteinem za podmínek, které dostačují k vytvoření komplexu sloučenina/ vážící protein a detekuje se sloučenina schopná vytořit, zvýšit nebo být na překážku s uvedenými komplexy.

Representativní konečné sloučeniny obecného vzorce I, tedy sloučeniny z příkladů 1 až 6, 11,17 a 20 až 31, ve všech případech dokládají positivní inhibiční aktivitu, od vázacího IC₅₀ menší než 50 μΜ, při tomto testu vázání.

-CSBP kinázová zkouška

Tato studie měří CSBP katalyzovaný transfer P z 32 (a- P) ATP na treoninový zbytek na peptidu odvozeném od receptoru pro epidermální růstový faktor (EGFR) (T 669) s touto sekvencí: KREL VEPLTPSGEAPNQALLR (zbytky 661 až 681)(viz Gallagher a kol., Regulation of Stress Induced Cytokine Production by Pyridyl Imidayoles: Inhibition of CSPB Kinase, BioOrganic & Medicinal Chemistry, publikováno 1996).

Kinázové reakční směsi (celkový objem 30 μΐ) obsahují: 25 ml Hepes pufru, pH 7,5; 10 mM MgC12; 170 μΜ ATpd); 10 μΜ natriumortho-vanadatu; 0,4 mM T669 peptidu; a 20 až 80 ng čistého CSBP2 exprimovaného kvasinkami(viz Lee a kol., Nátuře 300, n(72), 739-746 (prosinec 1994)). Sloučeniny (5 μΐ z (6X) zásobního (2) 32 roztoku ) jsou před začátkem reakce s P/MgATP předinkubovány s enzymem a peptidem po 20 minut na ledu. Reakce jsou ikubovány při 30 °C po dobu 10 minut a reakce zastaveny přidáním 10 μΐ 0,3M kyseliny 32 fosforečné. P-značené peptidy jsou separovány na fosfocelulozových filtrech (Wattman, p81) nakapáním 30 μΐ reakční směsi. Filtry jsou 3x promyty 75 mM '-g v — kyseliny fosforečné a pak 2x promyty vodou a konečně je 32 proveden odečet P.

(1) Km CS3P pro ATP byl určen jako 170 μΜ. Sloučeniny byly proto detekovány při Km hodnotě ATP.

(2) Sloučeniny byly obvykle rozpuštěny v DMSO a zředěny v 25 mM Hepes pufru na výslednou koncentarci DMSO 0,17 %.

Výše popsaná metoda byla použita v příkladech 1 až 19, 30 a 31 a reprezentativní sloučeniny vzorce I zde měly vždy inhibiční aktivitu IC₅o menší než 50 μΜ.

•4 ···· • · ·· 'V• ·

Test prostaglandin endoperoxid syntázy-2 (PGHS-2)

Dále zařazený test popisuje způsob stanovení inhibičních účinků sloučenin obecného vzorce I na expresi lidské prostaglandin endoperoxid syntázy-2 v lidských monocytech stimulovaných lipopolysacharidem.

Způsob

Monocyty lidské periferní krve se izolují z povlaků utvořených ze sražených leukocytů odstředováním přes Ficoll a Percoll gradienty. Buňky se naočkují v množství 2 x 10° na jamku do plotny s 24 jamkami a nechají se přilnout během 1 hodiny v RPMI doplněném 1 % lidského AB sera, 20 mM L-glutaminu, penicilinem nebo streptomycinem a 10 mM HEPES. Sloučeniny se přidají v různých koncentracích a inkubují za teploty 37 °C po dobu 10 minut. Lipopolysacharid se přidá v množství 50 ng/jamka (k vyvolání exprese enzymu) a inkubuje přes noc za teploty 37 °C. Supematant se odstraní a buňky se jednou promyjí studeným PBS. Buňky se lýzují ve 100 μΐ studeného lýzovacího pufru (50 mM Tris/HCl, pH 7,5, 150 mM NaCl, 1 % NP40, 0,5 % natriumdeoxycholátu, 0,1 % SDS, 300 μg/ml DNAse, 0,1 % TRITON X-100, 1 mM PMSF, 1 mM leupeptinu, mM pepstatinu). Lyzát se odstředuje při přetížení 10 000 g po dobu 10 minut za teploty 4 °C, k odstranění úlomků a rozpustná frakce se podrobí SDS PAGE analýze (12% gel). Protein oddělený na gelu se přenese na nitrocelulózovou blánu elektroforetickým prostředkem během 2 hodin při napětí 60 V. Blána byla během 1 hodiny předem zpracována PBS/0,1% Tween 10 s 5 % netučného sušeného mléka. Po trojnásobném promytí v PBS/Tween pufru se blána inkubuje s monospecifickým antiserem k PGHS-2 při ředění 1:2000 nebo s antiserem k PGHS-1 v PBS/Tween s 1 % BSA při ředění 1:1000 během 1 ·< 9··· • · • ···

999 ·· 999 hodiny za nepřetržitého třepání. Blána se třikrát promyje PBS/Tween a potom inkubuje s peroxidázou z křenu selského konjugovanou oslím antiserem ke králičímu imunoglobulinu (Amersham) při ředění 1:3000 v PBS/Tween s 1 % BSA po dobu 1 hodiny za nepřetržitého třepání. Blána se potom třikrát promyje v PBS/Tween a použije se ECL imunodetekční systém (Amersham) ke stanovení úrovně exprese prostaglandin endoperoxid syntázy-2.

Výsledky

Testují se dále pojmenované sloučeniny a stanoví se, že jsou aktivní (inhibují expresi PGHS-2 proteinu vyvolanou LPS v rámci určené síly podobné jako pro inhibici produkce cytokinu, jak je poznamenáno u uvedených testů):

4-(4-flourfenyl)-2-(4-methylsulfinylfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol,

6-(4-fluorfenyl)-2,3-dihydro-5-(4-pyridyl)imidazo[2,1-b]thiazol a dexamethason.

Několik sloučenin se testuje a zjistí se, že jsou neaktivní (až do 10 μΜ):

2-(4-methylsulfinylfenyl)-3-(4-pyridyl)-6,7-dihydro-(5H)-pyrrolo[1,2-a]imidazol rolipram, fenidon a NDGA.

U žádné z testovaných sloučenin nebylo shledáno, že inhibuje hladiny PGHS-1 nebo cPLA₂ proteinu při podobných experimentech.

·· « · · ···· · · · O ···<· ··· ···· • · · ···· · · · · • · Ο · · · · ······ • · · · · · * ···· ·«♦ ·· ··· ·· ♦·

TNFg u studie traumatického poškození mozku

Tato studie zkoumá expresi mRNA TNFa ve specifických oblastech mozku po experimentálně indukované traumatické laterální fluidní perkusi(TBI) u krysí mozkové hemisféry. Dospělí jedinci SpragueDawley krys' (n = 42) byly narkotizováni pomocí pentobarbitalu sodného (60 mg/kg, i.p.) a byla u nich provedena TBI při 240 kPa. směřovaná přes levý temporaparietální cortex (n = 18). Další skupina byla kontrola (anestezie, operace, bez poškození, n=18. Zvířata byla usmrcena dekapitací 1, 6 a 24 hodin po zákroku. Mozky byly vyjmuty a byly odebrány vzorky tkání z lévého (poškozeného) parietálniho laloku (LC), odpovídající kontralaterální oblasti z pravé strany (RC), ze sousední oblasti parietálniho laloku (LA), odpovídající přiléhající oblasti z pravé strany (RA), z levého hippokampu (LH) a právého hippokampu (RH). Byla izolována celá RNA a pomocí metody Nothern blot hybridizace byla detekována a kvantifikována vzhledem k TNFa pozitivní kontrole RNA (makrofág = 100 %). Byl pozorován markantní nárůst experse TNFa mRNA v LH (104± 17% pozitivní kontroly, p <0,05 v porovnání se slepým vzorkem), LC (105±21%, p <0,05) a LA (69±8%, p <0,01) ' 99v poškozené hemisféře 1 hodinu po zásahu. Byl pozorován také nárůst experse TNFa mRNA v LH (46±8%, p <0,05),

LC (30±3%, p <0,01) a LA (32±3%, p <0,01) v poškozené hemisféře 6' hodin po zásahu, ale rozrušil se za 24 hodiny. V kontralaterální hemisféře byl pozorován nárůst experse TNFa mRNA v RH (46±2%, p <0,01), RC (4± 3%) a RA (22±8%) 1 hodinu po zásahu a v RH (28±11%), RC (7±5%) a RA (26±6%, p <0,05) za 6 hodin, nikoli však za 24 hodiny po zásahu. Kontroly (operace bez poškození) nebo zdravá zvířata bez předchozího použití při testech nevykazovaly žádné změny v expresi TNFa mRNA v žádné ze šesti pozorovaných oblastí mozkových hemisfér v kterékoli době. Tyto výsledky ukazují, že po provedení parasagitálná TBI, se mění ve specifických oblastech mozku včetně nepoškozené hemisféry k temporární expresi TNFa mRNA. Protože TNFa je schopen indukovat produkci nervového růstového faktoru (NGF) a stimulovat uvolnění jiných cytokinů z aktivovaných astrocytů, tato posttraumatická změna genové exprese TNFa hraje významnou roli jak v akutní, tak i regenerativní odpovědi na trauma CNS.

Model produkce IL-β mRNA u poškození CNS

Tato studie zkoumá regionální expresi IL-β mRNA ve specifických oblastech mozku po experimentálním ···· ·· · ♦ • · ♦ · · · • ···· · · · · • · · * · ······ • · · · · •· ··· ·· *· traumatickém poškození (TBI)- laterální fluidní perkuze v mozku u krys. Dospělí jedinci Sprague-Dawley krys (n = 42) byly narkotizováni pomocí pentobarbitalu sodného (60 mg/kg, i.p.) a byla u nich provedena středně závažná TBI při tlaku 240 kPa směřovaná přes levý temporoparietální cortex (n = 18). Další skupina byla kontrola (anestezie, operace, bez poškození, n = 18). Zvířata byla usmrcena dekapitací 1, 6 a 24 hodin po zákroku. Mozky byly vyjmuty a byly odebrány vzorky tkání z levého (poškozeného) parietálního laloku (LC), z odpovídající kontralaterální oblasti pravého kortexu (RC), z kortexu sousedícího s parietálním poškozeným kortexem (LA) , odpovídající sousedící oblasti pravého kortexu (RA), z levého hippokampu (LH) a pravého hippokampu (RH). Byla izolována celková RNA a pomocí metody Nothern blot hybridizace byla detekována a kvantifikována podle experse IL-ΐβ mRNA v mozkové tkáni, který je prezentován jako relativní nárůst radioaktivity. Byl pozorován markantní nárůst experse IL-β mRNA v LC (20±0,7% z pozitivní kontroly, p <0,05 v porovnání' se slepým vzorkem), LH (24,5±0,9%, p<0,05) a LA (21,5±3,1%, p <0,05) v poškozené hemisféře 1 hodinu po zásahu, který zůstal zvýšen 6 hodin po zásahu v poškozené hemisféře LC (4,0±l,4%, n = 6, p <0,05) a LH (5,0±l,3%, n = 6, p <0,05). Kontroly (operace bez poškození) nebo k testu dosud nepoužitá skupina (i bez operace) nevykazovaly žádné změny v expresi IL-lB mRNA v žádné z příslušných oblastí mozku. Tyto výsledky ukazují, že po temporární expresi IL-lB mRNA je regionálně stimulovaná ve specifických oblastech mozkuTyto regionální změny v cytokinech, jako IL-lB hrají roli v posttramatické nebo patologické sequelae poškození mozkové tkáně.

• · · · • ·

-ί?Příklady syntézy

Vynález bude nyní popsán v souvislosti s dále uvedenými příklady, které jsou toliko ilustrativní a nemají být vykládány jako omezení rozsahu tohoto vynálezu. Všechny teploty jsou uváděny ve stupních celsia, všechna rozpouštědla mají nejvýše dostupnou čistotu a veškeré reakce probíhají za bezvodých podmínek pod argonovou atmosférou, pokud není uvedeno j inak.

Jak již bylo poznamenáno, veškeré teploty se vyjadřují ve stupních celsia, které se označují jako °C. Hmotnostní spektrum se stanovuje na hmotnostním spektrometru VG Zab, za použití techniky bombardování rychlými atomy, pokud není uvedeno jinak, nebo hmotnostním spektrometru s elektroionizačním rozstřikováním pomocí mikrohmotových desek s pozitivním ionovým způsobem, za použití směsi acetonitrilu a methanolu v poměru 1:1 s 1% kyselinou mravenčí jako nosným rozpouštědlem, pokud není uvedeno jinak. NMR (dále též NMR) spektra se zaznamenávají při frekvenci 250 MHz za použití spektrometru Bruker AM 250 nebo Am 400. Násobnosti se vyjadřují takto: s = singlet, d = dublet, t = triplet, q = kvartet, m = multiplet a široký (zkracováno jako br ) označuje, že jde o široký signál. Výraz nasycený se používá v souvislosti ,s nasyceným roztokem, ekvivalent označuje díl molárnich ekvivalentů činidla, vztažený k hlavnímu reakčnímu činidlu.

Velmi rychlá chromátografie se provádí na silikagelu Merck Silica gel 60 (rozměr částic od 0,038 do 0,066 mm - 230 až 400 mesh).

• · • · · ·

Příklad 1

1-(4-Piperidinyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-(2fenoxypyrimidin-4-yl)imidazol

a) 2-Methylthiopyrimidin-4-karboxaldehyddimethylacetal

Dimethylacetal aldehyd 2-oxopropanové kyseliny (60 ml; 459 mmol) a N,N-dimethylformamid-dimethylacetal (60 ml; 459 mmol)byly společně míchány při 100 °C po dobu 18 hodin. Poté byla směs ochlazena.

Methanol (300 ml), thiomočovina (69,6 g) a methoxid sodný (231 ml; 25 hmotnostních procent v MeOH) byly pčidány do výše uvedené směsi a směs byla míchána při 70 °C po dobu 2 hodin. Po ochlazení byl přidán po kapkách jodmethan (144 ml) a směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 3 hodin. Poté byla zředěna EtOAc a H2O, organická fáze byla oddělena sušena (Na2SC>4) a odpařena za sníženého tlaku.

Byla získána titulní sloučenina jako hnědý olej (75,5 g; 82% výtěžek).

!h NMR (CDCI3):d 8,17 (d,lH,), 6,77 (d,IH), 5,15 (s,

IH, ) , 3,40 (s, 6H) .

l · · · I ·

• · · · , a 3N míchány • · · · · · ·

b) 2-Methylthiopyrimidin-4-karboxaldehyd

Produkt z příkladu l(a) (9,96 g; 50 mmol)

HC1 (42 ml; 126 mmol) byly uvedeny do styku a při 48 °C po dobu 16 hodin, ochlazeny na 23 °C, uvedeny do styku s AtOAc (200 ml) a směs byla zalkalizována přídavkem pevného Na₂CO₃ (12,6 g; 150 mmol). Vodná fáze byla extrahována EtOAc (4x 150 ml, sušena (Na₂SC>4), odpařeny, a zbytek byl zfiltrován přes oxid křemičitý (asi 150 ml) s CH₂C1₂. Výtěžek titulní sloučeniny činil 97 %, 7.49 g.

!h NMR (CDC1₃):sigma 9,96 (s,lH), 8,77 (d,l),

7, 44 (d, 1) , 2, 62 (s, 3) .

c) 1-terc.-Butoxykarbonyl-4-aminopiperidin

1-terc.-Butoxykarbonylpiperidin-4-on (komerčně dosažitelný od Lancaster Chem) (39,9 g; 0,20 mmol), THF (150 ml), H₂O (300 ml), a H₂NOH.HC1 (55,2 g; 0,80 mmol) byly společně rozpuštěny a dále byl po malých částech přidán Na₂CO₃ (55,2 g; 0,53 mmol). Směs byla míchána při 23 °C po dobu 14 hodin, většina THF byla odpařena ve vakuu, pH bylo nastaveno pomocí 50% vodného NaOH na hodnotu větší než 10, směs byla extrahována EtOAc (5x50 ml) a Odpařením byl získán produkt ve formě bílé pěny. Produkt byl triturován s hexanem, zpracován ve vrstvě a • · • 0 • · · · • · pevná látka byla sušena ve vakuu a bylo získáno 40,31 g meziproduktu. Výše uvedený zbytek byl rozpuštěn v EtOH (abs.) (1 litr) a dále byl přidán Raneyův nikl (50 ml suspenze v EtOH) a směs byla zredukována pod atmosférou vodíku (344,75 kPa) po dobu 3,5 hodin. Katalyzátor byl odfiltrován a promyt EtOH. Odpařením byla získána titulní sloučenina (38,44 g, 96 % celkový výtěžek) jako bezbarevý olej, který ztuhl na bílou pevnou látku při -20 °C.

d) 2-Methylthiopyrimidin-4-karboxaldehyd [1-(1-terc.butoxykarbonyl-4-aminopiperidinyl) imin

Produkt z předešlého kroku (6,51 g; 32,6 mmol), MgSO4 (asi 2 g), produkt z příkladu l(b) (4,84 g; 31,4 mmol), a CH2CI2 (100 ml) byly uvedeny do styku a míchány po dobu 16 hodin při 23 °C. Filtrací a poté Odpařením filtrátu byla získána titulní sloučenina jako žlutý olej.

!h NMR (CDCI3) : d 8,57 (d,l), 8,27 (s,l), 7,58 (d,l), 4,05 (m, 2), 3,55 (m,l), 3,00 (m,21), 2,60 (s, 3),

1,75 (m,4) , 1,48 (s, 9) .

e) 4-Fluorfenyltolylsulfonomethylformamid

K suspenzi sodné soli p-toluensulfonové kyseliny (30 g) v H2O (100 ml) byl přidán methyl-terc.butylether (50 ml)a následně byla po kapkách přidána

koncentrovaná HCI(15 ml). Směs byla míchána 5 minut, poté byla odstraněna organickká fáze a vodná fáze byla extrahována methyl-terc.-butyletherem. Organická fáze byla sušena (Na2SO4) a odpařena tzakřka dosucha.

Byl přidán hexan a poté byla zachycena výsledná sraženina a_ zisk činil 22 g p-toluensulfonové kyseliny. p-Toluensulfonová kyselina (22 g; 140,6 mmol), pfluorbenzaldehyd (22 ml, 206 mmol), formaldehyd (20 ml, 503 mmol) a kafrsulfonová kyselina (4 g; 17,3 mmol) byly uvedeny do styku a míchány po dobu 18 hodin při 60 °C. Výsledná pevná látka byla rozdrcena a míchána se směsí MeOH (35 ml) a hexanu (82 ml) a poté zfiltrována. Pevná látka byla znovu rozpuštěna v MeOH/hexan (1:3,

200 ml) a intenzivně míchána, až zůstaly pouze hrudky. Filtrací byla získána titulní sloučenina (27 g, 62% výtěžek).

NMR (400 MHz,CDCI3):d 8,13 (s,lH), 7,71 (d,2H), 7,43 (dd,2H), 7,32 (d, 2H) , 7,08 (t,2H), 6,34(d,lH), 2,45 (S, 3H).

f) 4-Fluorfenyltolylsulfonomethylisokyanid

4-Fluorfenyltolylsulfonomethyíformamid (2,01 g, 6.25 mmol) v DME (32 ml) byl ochlazen na -10 °C. Dále byl po kapkách přidán POCI3 (1,25 ml;16,3 mmol) a triethylamin (4,6 ml; 32,6 mmol) v DME (3 ml)a

• · vnitřní teplota byla udržována nižší než -5 °C. Směs byla postupně zahřívána na teplotu místnosti po dobu 1 hodiny, vylita na vodu a extrahována EtOAc. Organická fáze byla promyta s nasyceným vodným ΝθΗΟΟβ, sušena (Na₂SO4), a odpařena. Výsledný zbytek byl triturován petroletherem a zfiltrován. Získala se titulní sloučenina (1,7 g, 90% výtěžek).

R NMR (CDC1₃): d 7,63 (d, 2H), 7,33 (m,4H), 7,10 (t,,2H), 5,60 (s, IH) , 2,50 (s,3H).

g) 1-[(l-terc.-Butoxykarbonyl)piperidin-4-yl]-4-(4fluorfenyl)-5-[ (2-methythio(pyrimidin-4-yl)]imidazol

Produkt z příkladu 1(d) a produkt z předcházejícího příkladu (9,41 g; 32,6 mmol), DMF (64 ml) a K2CO3 (4,43 g; 32,4 mmol) byly uvedeny do styku a míchány po dobu dvou dnů, zředěny Et20 a filtrovány. Pevná látka byla promyta Et2O a filtrát byl odpařen na žlutou pevnou látku. Triturace pevné látky s Et₂O, filtrace a promytí vícekráte s Et₂O a sušení ve vakuu vedlo k získání 9,07 g titulní sloučeniny jako bílé pevné látky (62 % z produktu z příkladu 1(b)).

MSES+m/z = 470 (MH⁺) .

• · ···· · · • · · · · • · · · · · · • · · · · · • · · · • 9 · · · · · · 4

h) 1-[(1-terc.-Butoxykarbonyl)piperidin-4-yl]-4-(4fluorfenyl) -5- [ (2-methylsulfonyl (pyrimidin-4yl)]imidazol

Produkt z předcházejícího příkladu (9,07 g; 19,3 mmol) byl rozpuštěn v THF a ochlazen na -10 °C, a dále byl po kapkách přidán oxon (28,5 g; 46,4 mmol) v H£O (250 ml). Výsledná směs byla míchána po dobu 24 hodin při 23 °C, spojena s ledem (100 ml)a s CH2CI2 (700 ml) a směs byla třepána a poté byla voda odstraněna. Organická fáze byla promyta roztokem chloridu sodného (100 ml), sušena (Na2SO4), odpařena a sušena ve vakuu. Bylo získáno 8,27 g titulní sloučeniny z výtěžkem 85 %. ve formě bílé pěny.

MSES+m/z = 502 (MH⁺) .

i) 1 — [ (1-terc.-Butoxykarbonyl)piperidin-4-yl]-4-(4fluorfenyl)-5- [ (2-fenoxypyrimidin-4-yl)]imidazol

NaH (60 % v minerálním oleji) (1,6 g; 40 mmol) byl promyt suchým THF a vrstven s THF (75 ml) a dále byl přidán fenol(4,14 g; 44 ml) jako tuhá látka. Intenzivní reakce odezněla po pěti minutách a poté byl přidán po částech produkt z předchozího příkladu (5,01 g; 10 mmol)a reakční směs byla míchána po dalších 90 minut, odpařena ve vakuu a zbytek byl rozpuštěn v CH2CI2 (300 • · · · · · · • · · · · · · · · • · · ·· ··· ··· • · · · · ·· ··· · · · · ml), promyt s 10% vodným NaOH (2x), sušen (Na2SO4) a zfiltrován přes silikagel s 0 až 2 % MeOH v CH2CI2. Požadovaná frakce byla zodpařena a zbytek byl rekrystalizován ze směsi aceton/hexan.

Bylo získáno 2,79 g titulní sloučeniny z výtěžkem 54 %.

MS ES+m/z = 502 (MH⁺) .

j) 1-(4-Piperidinyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-(2fenoxypyrimidin-4-yl)imidazol

Produkt z předešlého kroku (3,91 g; 7,59 mmol) byl uveden do styku s ledovou TFA (75 ml) a poté byl zahřát na 23 °C a míchán po dobu 15 minut. Reakční směs byla odpařena ve. vakuu a zbytek byl rozpuštěn v EtOAc (200 ml) a promyt 10% vodným NaOH (2x100 ml) , sušen (Na2SO4), odpařen, a zbytek byl rekrystalován ze soustavy aceton/hexan. Bylo získáno 2,24 g titulní sloučeniny z výtěžkem 71 % ve formě bílých krystalů.

Teplota tání = 182 až 183 °C.

Příklad 2

1-(4-Piperidinyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-(2-fenoxy-4pyridyl)imidazol

a) 2-Chlor-4-hydroxymethylpyridin

• · ·· ··· ·· ··

K suspenzi NaBH₄ (4,66g, 123 mmol) v THF (400 ml) při 0°C, byla přidána po částech 2-chlor-4pyridinkarboxylová kyselina (12,9 g, 82,1 mmol). Výsledný roztok byl zahřát na teplotu místnosti a míchán po dobu 1,5 hodiny a po třech hodinách byl přidán roztok BF3O(Et)2 (19/2 ml, 156 mmol) v THF (125ml). Reakční směs byla míchána po dobu dalších 20 hodin, ochlazena na 0°C, a po kapkách byla přidána 1.5N HC1 (100 ml). Reakční směs byla zahřáta na teplotu místnosti, THF bylo odpařeno za sníženého tlaku a dále byl přidán 4N roztok NaOH, pro úpravu pH na 10 až 11. Roztok byl extrahován třikrát EtOAc a organické vrstvy byly promyty nasyceným roztokem NaCl. Organické vrstvy byly spojeny, sušeny síranem hořečnatým, filtrovány, a odpařeny za sníženého tlaku. Výtěžek titulní sloučeniny jako bílé pevné látky činil 92 %, 10,8 g.

!h NMR (CDC1₃): d 8,30 (d, IH, J = 4,9 Hz), 7,37 (s,lH), 7,22 (d, IH, J = 4,9 Hz), 4,76 (s, 2H) , 2,50 (br-s, IH)..

b) 2-Chlor-4-pyridinkarboxaldehyd

Suspenze NBS (14,9 g, 83,9 mmol) a 2-chlor-4hydroxymethylpyridinu (8,0 g, 55,9 mmol)a K2CO3 (11,75 g, 97,1 mmol)v ethylacetátu byla zahřívána pod refluxem po dobu 3 hodin. Další část NBS (14,9 g, 83,9 mmol)a ·· ···· • ·

-4« ί'

Na2CC>3 (12,Og, 114 mmoDbylo dále přidáno a průběžně zahříváno po další 3,5 hodiny. Reakční směs byla ochlazena, filtrována přes vrstvu celitu, odpařena za sníženého tlaku chromatografována s 0,5 až 4% CH3OH/CH2CI2. Spojené frakce byly promyty NaHCC>3 (nasycený), 10 % Na2S2C>3, a NaCl (nasycený), sušen, filtrován a odpařen.-Výtěžek titulní sloučeniny jako světlé žluté pevné látky činil 67 %, 5,3g.

!h NMR (CDCI3): d 10,6 (s, IH), 8,66 (d, IH, J = 5,0 Hz), 7,76 (s, IH), 7,66 (d, IH, J= 5,0 Hz).

c) 2-Chlor-4-pyridinkarboxaldehyd (1-terc.butoxykarbonyl-4-aminopiperidin) imin

Následující postup je stejný jako v příkladu 1(d) kromě použití 2-chlor-4-pyridinkarboxaldehydu pro získání titulní sloučeniny.

G NMR (CDCI3): d 8,45 (d,IH,J=5,1 Hz), 8,29(s,lH), 7,65(s,lH), 7,52 (d, IH, J=5,l Hz), 4,05 (br-s,2H),

3,48 (m, IH) , 3,03 (m, 2H) , 1,73 (m, 4H) , 1,48 (s,9H).

d) 1-(1-terc.-Butoxykarbonyl-4-piperidinyl)-4-(4fluorfenyl)-5-(2-chlor-4-pyridyl)imidazol

Následující postup je stejný jako v příkladu 1(g) kromě použití sloučenin z předcházejícího kroku pro ·<· ···· • · • · · · • ·

- i og. — ·· ·· • · · · • · · · • ·· · · · ··· • · · · · ·· · · · · · ·· získání titulní sloučeniny, která byla čištěna pomocí mžikové chromatografie s 0 až 5% CH3OH/CH2CI2 a poté rekrystalována z ethylacetátu/hexan. Výtěžkem je světležlutá pevná látka.

e) 1-(1-terc.-Butoxykarbonyl-4-piperidinyl)-4-(4fluorfenyl)-5-(2-fenoxy-4-pyridyl)imidazol

K míchané suspenzi NaH (120 mg, 3,0 mmol) v DMA (1,3 ml) byl přidán fenol (0,40 g, 4,25 mmol). Po odezněníprobublání byl přidán 1-(1-terc.butoxykarbonyl-4-piperidinyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-(2chlor-4-pyridyl)imidazol (0,20 g, 0,44 mmol) a výsledný roztok byl zahříván na 120 θ<3, až do té doby, dokud nezbyly žádné stopy po výchozí látce, která by byla zjištěna pomocí hmotnostní spektroskopie (1 až 3 dny) . K ochlazenému roztoku byl přidán 1M NaOH a směs byla třikrát extrahována EtOAc. Spojené organické vrstvy byly promyty NaCl(nasycený), sušeny MgSO4, filtrovány a odpařeny za sníženého tlaku. Výslednou sloučeninou byla světle žlutá pevná látka.Poté byla pevná látka chromatografována s 50 až 80% EtOAc/Hex a výsledkem byla titulní sloučenina jako pevná látka (143 mg, 64% výtěžek).

ES ( + )MS m/e= 515 (MH⁺) .

4 4 444 • ·

4 4

4 4 4 4

4 4 ·

444

4 4 4

4

f) 1-(4-?iperidinyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-(2-fenoxy-4pyridvl)imidazol

Ke sloučenině z předchozího kroku (143 mg, 0,28 mmol), byl přidán ochlazený roztok TFA (10ml)na -10 °C. Reakční směs byla zahřáta na teplotu místnosti, míchána 30 minut při teplotě místnosti, a odpařena za sníženého tlaku a výsledkem byl oranžový olej, který byl rozpuštěn ve vodě (10 ml)a byla přidána 3N HCI (0,5 ml). Vodná vrstva byla dvakrát promyta EtOAc, zalkalizována 50% NaOH a vodné vrstvy byly třikrát extrahovány EtOAc. Spojené organické vrstvy byly promyty NaCl, sušeny MgSO4, filtrovány a odpařeny za sníženého tlaku. Výsledkem byla bílá pěna (80 mg,70%). ES(+)MS m/e- 415(MH⁺).

Příklad 3

1-(4-Piperidinyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[2-(4methoxyfenoxy-4-pyridyl)imidazol

Tento postup byl proveden jako v příkladu 2e a 2f kromě použití 4-methoxyfenolu s poskytnutím titulní sloučeniny jako bílé pěny se 74% výtěžkem pro dva kroky.

ES(+)MS m/e- 445(MH⁺).

4 · · ··

4 4 ♦

4 4 ·

444 444

4

44

Příklad 4

1-(4-Piperidinyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[2-(4-fluorfenoxy4-pyridyl)imidazol

Tento postup byl proveden jako v příkladu 2e a 2f kromě použití 4-fluorfenolu k získání titulní sloučeniny jako bílé pěny se 35% výtěžkem pro dva kroky.

ES(+)MS m/e= 433(MH⁺).

Přiklad 5

1-(4-Piperidinyl)-4-(4-fluorfenyl) -5-[2-(4methoxyfenoxy)pyrimidin 4-yl]imidazol

Tento postup byl proveden jako v příkladu 1(i) a 1(j) kromě použití 4-methoxyfenolu.

Teplota tání = 190 až 191 θθ.

Přiklad 6

1-(4-Piperidinyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[2-(4fluorfenoxy)pyrimidin 4-yl]imidazol

Tento postup byl proveden jako v příkladu 1(1) a l(j) kromě použití 4-fluorfenolu.

Teplota tání = 186 až 187 θθ.

Příklad 7 ··.:··· ···..·*· ···· · · · j • · · ··· J • * *«*·»·»⁹ ·«* ·· • ··· ··· ·· ··

1-(4-Piperldinvl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[2-(4aminokarbonylfenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol

Tento postup byl proveden jako v příkladu 1(i) a l(j) kromě použití 4-hydroxybenzamidu.

Teplota tání = 229 až 230 .

Příklad 8

1-(4-Piperidinyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[2-(4ethylfenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol

Tento postup byl proveden jako v příkladu 1(i) a l(j) kromě použití 4-ethylfenolu.

Teplota tání = 173 až 174 °C.

Příklad 9

1-(4-Piperidinyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[2-(4benzyloxyfenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol

Tento postup byl proveden jako v příkladu 1(i) a 1(j) kromě použití 4-benzyloxyfenolu.

Teplota tání = 178 až 179 θ<3.

Příklad 10

1-(4-Piperidinyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[2-(4kyanfenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol

Tento postup byl proveden jako v příkladu 1(1) a 1(j) kromě použití 4-kyanfenolu.

Teplota tání = 192 až 193 °C.

Příklad 11

1-(4-Piperidinyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[2-(4hydroxyfenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol

Tento postup byl proveden jako v příkladu 1(1) a 1(j) kromě použití hydrochinonu.

Teplota tání = 255 až 260 (rozklad).

Příklad 12

1-(4-Hydroxycyklohexyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[2-(4fenoxy)pyrimidin 4-yl]imidazol

a) l-Amino-4-(1,3-dioxycyklopentyl)cyklohexan

Ke směsi 1,4-cyklohexandion-monoethylenketalu, (27,6 g; 177 mmol) a hydroxylaminhydrochloridu (49,2 g; 708 mmol) v’H2O (250 ml) byl přidán po částech Na2<303 (49,2 g; 547 mmol). Poté byla směs míchána 1 hodinu a dále byla směs extrahována EtOAc. Organická fáze byla sušena (Na2SO4) a odpařena a získal se 4-(1,3• · · · . . . .

···· ·.......

dioxycyklopentyl)cyklohexanon-oxim (27,5 g; 90% výtěžek).

Oxim (27,5 g; 161 mmol), Raneyův nikl (asi 13,5 ml jako suspenze v EtOH) a EtOH (200 ml) byly uvedeny do styku a třepány při tlaku H2 344,75 kPa po dobu 4 hodin. Katalyzátor byl zfiltrován a filtrát byl odpařen a byla zíslkána titulní sloučenina jako bezbarevný olej (23,6 g; 93% výtěžek).

!h NMR (CDCI3): d 2,64 (m, IH), 1,75 - 1,25 (m, 12H).

b) 2-Methylthiopyrimidin-4-karboxaldehyd-(4ethylenketalcyklohexyl)imin

Směs 2-methylthiopyrimidin-4-karboxaldehydu (9,5 g; 6,9 mmol) připraveného v příkladu 1(b) a l-amin-4(1,3-dioxycýklopentyl)cyklohexanu (10,8 g; 6,9 mmol) z předcházejícího kroku byla míchána v DMF (150 ml) po dobu 18 hodin. Titulní sloučenina byla použita bez jakýchkoliv čistících postupů.

¹HNMR (CDCI3): d 8,51 (d,IH), 8,21(s,lH), 7,53(d,lH),

3,93 (s,4H,), 3,40 (m, IH) , 2,55 (s,3H), 1,94 - 1,70 (m, 6H) , 1, 61 (m, 2H) .

c) 1-(4-Ethylenketalcyklohexyl)imidazol-4-(4fluorfenyl)-5-[2-methylthio)pyrimidin 4-yl]imidazol k · · · · • ·

999 • · · ' 1X3 ···

K surovému produktu z předcházejícího kroku v DMF ochlazeného na 0 °C byl přidán 4-fluorfenyltolylsulfonomethylisokyanid přippravený v příkladu l(f) (26 g; 90 mmol) a K2CO3 (15,7 g; 113,6 mmol). Směs byla míchána při O °C po dobu 3 hodin a poté postupně ohřívána na teplotu místnosti a míchána po dobu 18 hodin. Dále byl přidán EtOAc a směs byla zfiltrována, a pevná látka byla promyta EtOAc. K filtrátu byla přidána voda a organická fáze byla oddělena, sušena (Na2S0zj) a odpařena. Směs byla odpařena skoro dosucha a zfiltrována a promyta 1:1 EtOAc/ a získala se titulní sloučenina jako světle žluté krystaly.

!h NMR (CDCI3) : d 8,33 (d, IH), 7,81(s,lH),

7,43(q,21H), 7,12 (t,2H), 6,78 (d, IH), 4,74 (m,IH),

4,00 (s, 4H) , 2,59 (s,3H), 2,18 (dd,2H), 2,04 (dq, 2H) , 1,89 (dd, 2H), 1,70 (dt, 2H) .

d) 1-(4-Ethylenketalcyklohexyl)-4-(4-fluorfenyl)-5 [(2-methylsulfoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol

K roztoku sloučeniny z předchozího kroku (0,20 g; 0,48 mmol) v THF (2 ml) a MeOH (1 ml) při O °C byl přidán oxon (0,36 g; 0,56 mmol) rozpuštěný v H2O (2 ml) . Směs byla míchána po dobu 0,5 hodin, a poté vylita do 10% NaOH a extrahována EtOAAc. Organická fáze byla

sušena (Na₂SO4) a odpařena. Výsledný zbytek byl triturován Et₂O a zfiltrován. Byla získána titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,089 g; 45% výtěžek).

U NMR (CDC1₃): d 8,36 (d,IH), 7,82 (s,lH), 7,42 (q,2H),7,02 (t,2H,), 6,79 (d, IH) , 4,80 (m, IH) , 4,00 (s, 3H), 2,20 (m,2H), 2,06 (m, 3H) , 1,89 (m, 2H), 1,70 (m, 5H) .

e) 1-(4-Ethylenketalcyklohexyl)-4-(4-fluorfenyl)-5[(2-fenoxy)pyrimidin 4-yl]imidazol

Fenol (0,43 g; 4,6 mmol) byl přidán k suspenzi hydridu sodného (0,18 g; 60%; 4,6 mmol) v suchém THF (6 ml) . Poté co ustal vývoj plynu byl přidán sulfoxid (0,242 g; 2,3 mmol) z předešlého kroku a směs byla míchána přes noc. Reakce směsi byla přerušena vodou a směs byla extrahována ethylacetátem (EtOAc). Organická fáze byla sušena (Na₂SO4) a odpařena. Zbytek byl triturován EtOAc/hexanem a byla získána titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,628 g; 57% výtěžek).

iH NMR (CDCI3): d 8,40 (d,IH), 7,97 (s, IH), 7,45 (m,

4H) , 7,27 (m, 3H, ) , 7,04 (t, 2H), 6,85 (d,IH), 4,57 (m, IH) , 3,99 (t,4H), 1,89 (m, 4H) , 1,72 (d, 2H) , 1,43 (m, 2H).

• ·

- -Mi

f) 1-(4-Oxocyklohexyl)-4-(4-fluorfenyl)-5[(2-fenoxy)pyrimidin 4-yl]imidazol

Směs sloučeniny z předchozího kroku (0,628 g; 1,3 mmol) v 3N HCI (6 ml) byla míchána po dobu 36 hodin a poté neutralizována nasyceným vodným Na₂CO₃ a zfiltrována. Pevná látka byla promyta vodou a vodná směs byla extrahována s EtOAc. Organická fáze byla sušena (Na₂SO₄) a odpařena. Byla získána titulní sloučenina jako bílé krystaly(0,439 g; 797% výtěžek). IR (čistý) 1717, 1570,1506.

!h NMR (CDC1₃): d 8,41 (d,IH); 7,72 (s,lH), 7,46 (m,

4H) ,	7,	29	(m,3H), 7,08	(t, 2H) , 6,90 (d, IH), 5,09 (m,
IH) ,	2,	37	(dd,2H), 2,24	(m,2H), 2,15 (dt,2H), 2,02 (dq,
2H) .

g) trans-1-(4-Hydroxycyklohexyl)-4-(4-fluorfenyl)-5 [(2-fenoxy)pyrimidin 4-yl]imidazol

K roztoku sloučeniny z předchozího kroku (0,439 g; 1,03 mmol) v MeOH/THF (1 ml; 1:1) byl přidán roztok NaBH₄ [(1 ml, 1M roztok připraven uvedením do styku 1,52 g NaBH₄, MeOH (30 ml) a 25% NaOMe v MeOH (2 ml)].Poté byla směs míchána po dobu 30 minut a reakce • · · · · _Λ. , ···· ··· ·· ···

- 4Uve směsi byla přerušena nasyceným Na2CO3 a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl rekrystalován z Me0H/H20.

Byla získána titulní sloučenina jako bílé krystaly (0,275 g; 64% výtěžek).

Teplota tání = 212 až 215 °C.

!h NMR (CDCI3) : d 8,40 (d,IH), 7,70 (s, IH) , 7,44 (m,

4H) , 7,28 (m, 3H,) , 7,05 (t, 2H) , 6,85 (d, IH) , 4,51 (m, IH) , 3,63 (m, IH) , 1,96 (d,4H), 1,62 (q, 2H) , 1,17 (q, 2H).

Příklad 13

1-(Piperidin-4-yl)-4- (4-fluorfenyl)-5-(2-(2, 6dimethylfenoxy)pyridin-4-yl]imidazol

Tento postup byl proveden jako v příkladu 2(e) a 2(f) kromě použití 2,6-dimethylfenolu. Byla získána titulní sloučenina ve formě pěny, s 34% výtěžkem po dvou krocích.

ES (+) MS m/e = 443 (MH⁺).

Příklad 14

1-(4-Piperidin)-4-(4-fluorfenyl)-5-[2-(4methylfenoxy)pyridin-4-yl]imidazol

Tento postup byl proveden jako v příkladu 2(e) a

2(f) kromě použití 4-methylfenolu. Byla získána titulní sloučenina bílá pěna, s 49% výtěžkem po dvou krocích.

ES ( + ) MS m/e = 429 (MH⁺).

Příklad 15

1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[2-(4chlorfenoxy)pyridin 4-yl]imidazol

Tento postup byl proveden jako v příkladu 2(e) a

2(f) kromě použití 4-chlorfenolu. Byla získána titulní sloučenina jako bílá pěna, s 46% výtěžkem po dvou krocích.

ES (+) MS m/e = 449 (MH⁺).

Přiklad 16

1-[3-(N-Morfolino)propyl]-4-(4-fluorfenyl)-5-[2fenoxy)pyrimidin 4-yl]imidazol

a) 2-Methylthiopyrimidin-4-4-karboxaldehyd-3-(Nmorfolino)propylaminimin

Produkt z příkladu 1(d) (2,75 g; 17,8 mmol) a N(aminopropyl)morfolin (2,87 ml; 19,4 mmol) CH2CI2 (75 ml) a MgSO4 byly smíseny a míchány po dobu 16 hodin, a dále byla směs zfiltrována a odpařena.

Byl získán produkt jako hnědý olej.

• · · · • · • · · · • · f ··

I · · 4 ·· ··· !h NMR (CDCI3) : d 8,57 (d, IH), 8,23 (s, 1), 7,55 (d,

1) , 3,73 (m, 6) , 2,58 (s, 3), 2,42 (m,6), 1,91 (m, 2).

b) 1-[3-(N-Morfolino)propyl]-4-(4-fluorfenyl)—5—[2— (methylthio)pyrimidin-4-yl]imidazol

Produkt z předcházejícího příkladu a produkt z příkladu l(f) reagovaly postupem z příkladu 1(g).

Zisk činil 5,3 g (72% z produktu z příkladu 1(d)).

^ΤΗ NMR (CDCI3): d 8,32 (d,l), 7,67 (s, 1), 7,46 (m,

2) , 7,04 (t, 2), 6,80 (d, 1), 4,42 (t,2), 3,69 (m,4),

2,60 (s, 3),2,38 (m, 4), 2,29 (t, 2),1,86 (m, 2).

c) 1-[3-(N-Morfolino)propyl]-4-(4-fluorfenyl)-5-[2(fenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol

Produkt z předcházejícího příkladu reagoval postupem z příkladu 1(h)a 1(1). Byla získána titulní sloučenina jako voskovitá pevná látka.

Teplota tání = 95 až 96 °C.

Příklad 17

1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[2-(3methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol

Tento postup byl proveden jako v příkladu 1(1) a ·· ···· • · • ·

Λ ·

1(j) kromě použití 3-methoxyfenolu. Teplota tání = 117 až 118 °C.

Příklad 18

1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[2-(4fenylfenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol

Tento postup byl proveden jako v příkladu l(i) a 1(j) kromě použití 4-fenylfenolu.

Teplota tání = 192 až 193 °C.

Přiklad 19

1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-(2-(4fenoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol

Tento postup byl proveden jako v příkladu 1(1) a 1(j) kromě použití 4-fenoxyfenolu.

Teplota tání = 175 až 175 °C.

Přiklad 20

1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[2-(3hydroxyfenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol

Tento postup byl proveden jako v příkladu 1(i) a 1(j) kromě použiti resorcinolu.

MS ES+m/z = 431 (MH⁺).

·· ···· • ·

• · · · · · · • · · · · ···

Přiklad 21

1-[3-(N-Morfolinyl-l-propyl]-4-(4-fluorfenyl)-5-[2-(4fluorfenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol

Byla získána titulní sloučenina způsobem podle příkladu 16 kromě použití 4-fluorfenolu.

MS ES+m/z =278 (MH+).

Příklad 22

1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[2-(2hydroxyfenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol

Tento postup byl proveden jako v příkladu l(i) a l(j) kromě použití katecholu.

MS ES+m/z = 431 (MH⁺).

Příklad 23

1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[2-((3,4methylendioxy)fenoxy)pyrimidin-4-yl] imidazol

Tento postup byl proveden jako v příkladu 1(i) a 1(j) kromě použití sezamolu.

Teplota tání = 131 až 132 °C.

Příklad 24

1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[2-((3·· ·· ···· • · > · · · · ·· > · · « » · · 4 • · • · · • · · · · fluorfenoxy) pyrimidin-4-yl ] imidazol

Titulní sloučenina byla připravena způsobem z příkladu 1 (i) a 1(j) kromě použití 3-fluorfenolu. Teplota tání = 155 až 156 °C.

Příklad 25

1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[2-(2fluorfenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol

Titulní sloučenina byla připravena způsobem z příkladu 1(i) a 1(j) kromě použití 2-fluorfenolu. Teplota tání = 154 až 155 °C.

Příklad 26

1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[2-(2methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl3 imidazol

Titulní sloučenina byla připravena způsobem z příkladu l(i) a l(j) kromě použití 2-methoxyfenolu. MS ES+m/z =446 (MH+).

Příklad 27

1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[2-(3trifluormethylfenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol

9999

9

999 ·

· «· • · * · • · · ·

999 99 9

9

99

Titulní sloučenina byla připravena způsobem z příkladu 1(i) a l(j) kromě použití 3-trifluormethylfenolu.

Teplota tání = 137 až 138 °C.

Příklad 28

1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[2-(3,4difluorfenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol

Titulní sloučenina byla připravena způsobem z příkladu l(i) a 1(j) kromě použití 3,4-difluorfenolu. MS ES+m/z = 452 (MH⁺).

Příklad 29

1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[2-(4methylsulfonylfenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol

Titulní sloučenina byla připravena způsobem z příkladu l(i) a l(j) kromě použití 4-methylsulfonylfenolu.

MS ES+m/z =494 (MH⁺).

Příklad 30

1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[(2(fenylthio)pyridin-4-yl]imidazol

• · · *

• · · · ·

-433Tento postup byl proveden jako v příkladu 2(e) a 2(f) kromě použití thiofenolu. Byla získána titulní sloučenina jako žlutá pěna s 36% výtěžkem po dvou krocích.

MS ES+m/z - 431 (MH⁺).

Příklad 31

1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[(2-(1methyltetrazol-5-ylthio)pyridin-4-yl]imidazol

Tento postup byl proveden jako v příkladu 2(e) a 2(f) kromě použití 5-merkapto-l-methyltetrazolu.

Byla získána titulní sloučenina jako světlá žlutá pěna.

Tato pěna byla dále čištěna pomocí chromatografie na reverzní fázi s 60 až 70% CH3CN/H2O a 0,1% TFA. Příslušné frakce byly smíseny a zalkalizovány 1M NaOH a směs byla třikrát extrahována EtOAc. Spojené organické vrstvy byly sušeny MgSO4, zfiltrovány, a odpařeny za sníženého tlaku. Byla získána bělavá pěna v 13% výtěžku po dvou krocích.

ES(+) MS m/e = 437 (MH⁺).

Všechny publikace včetně patentů a patentových přihlášek, na které však výčet není omezen, citované v tomto popisu, jsou zde začleněny pomocí odkazů, jako kdyby každá, z publikací byla specificky a individuálně uvedena. Tyto odkazy jsou zde začleněny jako celek.

Výše uvedený popis plně popisuje vynález včetně jeho výhodných provedení. Modifikace a zlepšení těchto ztělesnění vynálezu specificky zde popsaná jsou v rozsahu následujících nároků. Bez dalšího propracování se předpokládá, že odborník v oboru využívající předcházející popis použije tento vynález v jeho nej širším rozsahu. Zde uvedené příklady jsou proto sestaveny toliko jako ilustrativní a v žádném případě neomezují rozsah tohoto vynálezu. Ztělesnění vynálezu, kterým je nárokován výlučný majetek nebo výhradní práva, jsou definována dále.

···· · · ·· • · · · · ·

Claims

PATENTOVÉ

NÁROKY

1. Sloučenina vzorce I f?2 kde

R]_ je 4-pyridyl, pyrimidinyl, chinolyl, isochinolyl, chinazolin-4-yl, 1-imidazolyl nebo 1-benzimidazolyl, ve kterých je heteroarylový kruh substituován Y-R_a, a popřípadě dalším nezávislým substituentem vybraným ze skupiny, ve které je zahrnut alkyl o jednom až čtyřech atomech uhlíku, atom halogenu, hydroxyskupina, alkoxyskupina s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, alkylthioskupina s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, alkylsulfinylskupina s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, CH2ORX2, aminoskupina, aminoskupina mono- a disubstituovaná alkylem s jedním až šesti atomy uhlíku,

N(R₁₀)C(0)R_b nebo NHR_a;

Y je kyslík nebo síra,

R4 je fenyl, naft-l-yl nebo naft-2-yl nebo heteroaryl, který je popřípadě substituován jedním nebo dvěma substituenty, kde každý z nich je nezávisle vybrán, a je to halogen, kyano, nitro, -C(Z)NR7R17, -C(Z)OR]_g,

- (CR]_q^r20) v^cor12' ^_sr5' -SOR5, -0R]_2, halogenem substituovaný alkyl o jednom až čtyřech atomech uhlíku, alkyl o jednom až čtyřech atomech uhlíku, -ZC(Z)R32,NR]_qC (Z) R]_g nebo - (CR]_qR2o) v^nr10^r20 P^ro 4-fenyl, 4naft-l-yl, 5-naft-2-yl nebo 6-naft-2-yl, a kterým je pro další polohy substituentů halogen, kyano, -C(Z)NR13R₁₄, -C(Z)OR₃, -(CR₁₀R₂0)mCO^R3, -S(O)_mR₃, -OR₃, halogenem substituovaný alkyl o jednom až čtyřech atomech uhlíku v alkylové části, alkyl o jednom až čtyřech atomech uhlíku, -(CR_loR₂o)m^NR10^c(^z)^R3>

-NR₁₀S(O)_m/Rg, -NR₁₀S(O)_m'NR₇R₁₇, -ZC(Z)R₃ nebo (^cr10^r20)mN^Ri3^Ri4;

v je 0 nebo celé číslo jedna nebo dvě, m je 0 nebo celé číslo jedna nebo dvě, m' je celé číslo, mající hodnotu jedna nebo dvě, m'' je 0 nebo je celé číslo, které má hodnotu jedna až pět;

R-2 je - (CR4QR20) ⁿ'0^R9/ heterocyklyl, heterocyklylalkyl s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl s jedním až deseti atomy uhlíku, halogenem substituovaný alkyl s jedním až deseti atomy uhlíku v alkylové části, alkenyl se dvěma až deseti atomy uhlíku, alkinyl se dvěma až deseti atomy uhlíku, cykloalkyl se třemi až sedmi atomy uhlíku, cykloalkylalkyl se třemi až sedmi atomy uhlíku v cykloalkylové části a s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkenyl s 5 až 7 atomy uhlíku, cykloalkenylalkyl s 5 až 7 atomy uhlíku v cykloalkenylové části a s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, aryl, aralkyl s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, heteroaryl, heteroarylalkyl s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, (CRio^R2O)n^0Rll' (C^riq^r20)n^s(°)m^R18' (C^rio^r2O)n^NHS2^r18< (^cr10^r20)n^NR13^R14'(^CR10^R20)n^N02' (CRi_O ^r2o)n^CN'(^CR10^R20)n'^so2^R18' (C^rio^r2O) n^s'(O)m'NR13R14, (CR]_q^r20) n^{c R}ll' (^CR10^R20) n^0C' (Z)Rn, (CR10R₂0)_nC(Z)OR₁₁, (CR₂ o^r2 0) nC (Z) NR]_3R]_₄, (CR]_ q^r20) n^c (^z) NR]_3OR9, (C^Rio^R2O) n^NR10^c (Z) Rn, (CRi0R20)n^NR10^c (Z) NR13R14, (^CR10^R20)n^N(O^R6)C(Z)NRi3Ri₄, (CRiqR₂o) n^N (°^R6> C (Z) Rn, (C^riq^r20) n^c (=NORg) Rn, (CRiqR20) n^NR10^c (=NORig) NR13R14, T^R10^r20)n°C(Z)NRi3^Ri4,(CRi0R20)nN^Ri0C(Z)NR13R14,

-Άΐβ (^cr10^r20)n^NR10^c(Z)ORio, 5-(R₁₈)-1,2,4-oxadiazol-3-yl nebo 4-(R42)^-5-(^R18^R19Í ~4,5-dihydro-l, 2,4-oxadiazol-3yl;

kde aryl, aralkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, heterocyklické a heterocyklylalkylové skupiny mohou být popřípadě substituované;

n je celé číslo od jedné do deseti;

n'je 0 nebo celé číslo od jedné do deseti;

Z je atom kyslíku nebo síry;

R_a je aryl, arylC]__g alkyl, heterocyklyl, heterocyklylC]__g alkyl, heteroaryl, heteroarylC]__ galkyl, kde každá z těchto částí může být popřípadě substituována;

^Rb 3^e vodík, C]__g alkyl, C₃_7 cykloalkyl, aryl, arylC]__ 4 alkyl, heteroaryl, heteroaryl C]__4 alkyl, heterocyklyl nebo heterocyklyl C]__4 alkyl;

^r3 je heterocyklyl, heterocyklyl C]__io alkyl nebo Rg;

• ···· · ·· · • · 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9

99 999 99 9 9

R5 je vodík, C]__4 alkyl, C₂-4 alkenyl, C2-4 alkinyl nebo NR7R47 kromě částí -SR5, kterou je -SNR7R47 a SOR5, kterou je -SOH;

Rg je vodík, farmaceuticky přijatelný kation, alkyl, 03.7 cykloalkyl, aryl, aryl C]__4 alkyl, heteroaryl, heteroaryl 0χ_4 alkyl, heterocyklyl, aroyl nebo Ci_4o alkanoyl;

R7 ^{a R}17 j^e každý nezávisle vybrán z atomu vodíku nebo C]__4 alkylu nebo R7 a R47 tvoří společně s dusíkem, ke kterému jsou vázány, heterocyklický 5 až 7 členný kruh, který popřípadě obsahuje další heteroatom vybraný z atomu kyslíku a síry nebo NR45;

R8 je 0χ_]_ο alkyl, halogenem substituovaný 0χ_]_ο alkyl, ^c2-10 alkenyl, C₂-io alkinyl, 03-7 cykloalkyl, 05-7 cykloalkenyl, aryl, arylCi_]_o alkyl, heteroaryl, heteroaryl alkyl, (CR]_q^r20) n^0Rll' (^CR10^R20)nS.(O)mR18, (CR10R20) nN^RS (O)2Ri₈<

(CRio^R2o) n^NR13^R14'· kde aryl, aralkyl, heteroaryl nebo heteroarylalkyl mohou být popřípadě substituovány;

R9 je atom vodíku, -C(Z)R44 nebo popřípadě substituovaný 0]__χο alkyl, S(O)2^Ri₈z popřípadě • ·

- 4-ι,ΰ — substituovaný aryl nebo popřípadě substituovaný aryl

C]__4 alkyl;

^R10 ^{a r}20 každý nezávisle vybrán z atomu vodíku nebo je C]__4 alkylu;

Rn je atom vodíku, Οχ_χο alkyl, ¢3-7 cykloalkyl, heterocyklyl, heterocyklyl Οχ_χο alkyl, aryl, aryl 0χ_ XO alkyl, heteroaryl nebo heteroaryl ϋχ_χο alkyl;

^r12 Ď^e atom vodíku nebo ^Rxg;

^RX3 a ^Rx4 je každý nezávisle vybrán ze skupiny, ve které je zahrnut atom vodíku nebo popřípadě substituovaný 0χ_4 alkyl, popřípadě substituovaný aryl nebo popřípadě substituovaný aryl 0χ_4 alkyl nebo společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány tvoří 5- až 7-členný heterocyklický kruh, který popřípadě obsahuje další heteroatom vybraný z atomu kyslíku, síry nebo NRg;

^r15 7^{e R}10 nebo C(Z)-Cx_4 alkyl;

^r16 3^{e c}l-4 alkyl, halogenem substituovaný 0χ_4 alkyl nebo C3_7 cykloalkyl;

• · • · • · · · φ · · · · · · • · · · · · · · ·· · • φ ·· · · · ······ • · · · · φ · φφφφ φφφ φφ ·Φ· φφ φφ ^r18 3^{e c}l-10 alkyl, 03-7 cykloalkyl, heterocyklyl, aryl, aryl C]__]_galkyl, heterocyklyl, heterocyklyl alkyl, heteroaryl nebo heteroaryl Ci-igalkyl;

R-19 je atom vodíku, kyanoskupina, C]__4 alkyl, 03-7 cykloalkyl nebo aryl nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
2. Sloučenina podle nároku 1, kde R]_ je substituovaný 4-pyridyl nebo 4-pyrimidyl.
3. Sloučenina podle nároku 2, kde

R_a část je popřípadě substituována jednou nebo vícekrát atomem halogenu; halogenem substituovaným C]__4 alkylem; hydroxyskupinou; hydroxysubstituovaným C]__4 alkylem; C]_-4 alkoxy; S(O)_malkylem a S(O)_marylem (kde m je 0, 1 nebo 2); C(O)OR_n; C(O)R_U; -OC(O)R_c; -0(CH2)_S-O; amino, mono- a di- Ci_g alkylem substituovaná amino-skupina; -N(R10)^c(O)^Rb^{; -}

C(O)NR70R20* kyano, nitro, 5-až 7-člennným dusíkatým heterocyklylovým kruhem a popřípadě obsahuje další heteroatom vybraný z atomu kyslíku, síry nebo NR]_5; arylem, aralkylem, aryloxy nebo arylalkoxy;

• ·

-λτ/LRb je atom vodíku, C]__g alkyl, 03-7 cykloalkyl, aryl, aryl alkyl, heteroaryl, heteroaryl C]__
4alkyl, heterocyklyl nebo heterocyklyl C]__4 alkylové část; a

R_c je C]__g alkyl, 03-7 cykloalkyl, aryl, aryl C^_4 alkyl, heteroaryl, heteroaryl C]__4 alkyl, heterocyklyl nebo heterocyklyl C]__4 alkylové část, přičemž všechny mohou být popřípadě substituovány.

4. Sloučenina podle nároku 3, kde substituentem je halogen, halogenem substituovaný alkyl, hydroxyskupina, kyanoskupina, alkyl, aryl, alkoxy, aryloxy, aralkyloxy, alkylthio, alkylsulfonyl, aminokarbonyl, methylendioxy, tetrazolyl nebo methyltetrazolyl.
5. Sloučenina podle nároku 2, kde R4 je popřípadě substituovaný fenyl.
6. Sloučenina podle nároku 5, kde fenyl je substituován jednou nebo vícekrát nezávisle atomem halogenu, -SR5, -S(O)R5, -OR]_2< halogenem substituovaným C]__4 alkylem nebo 0γ_4 alkylem.
7. Sloučenina podle nároku 1, kde R2 je vybrán ze skupiny, která zahrnuje popřípadě substituovaný • · • · alkyl, popřípadě substituovaný heterocyklyl, popřípadě substituovaný heterocyklyl C^—iq alkyl, popřípadě substituovaný 03-7 cykloalkyl nebo popřípadě substituovaný 03-7 cykloalkyl Cf_]_o alkyl.
8. Sloučenina podle nároku 7, kde R2 je popřípadě substituovaný heterocyklyl nebo popřípadě substituovaný heterocyklyl alkyl.
9. Sloučenina podle nároku 8, kde substituenty jsou nezávisle vybrány ze skupiny, která zahrnuje atom halogenu, 04-4 alkyl; aryl; C(O)ORn; C(O)H; C(O)C!_₄alkyl; hydroxyskupinou substituovaný alkyl;

alkoxy; S(0)_m C]__4 alkyl (kde m je 0, 1 nebo 2) nebo ^NR10^R20·
10. Sloučenina podle nároku 8, kde R2 je morfolinopropyl, piperidin, N-methylpiperidin, Nbenzylpiperidin, 2,2,6,6,-tetramethylpiperidin, 4aminopiperidin nebo 4-amino-2,2,6,6tetramethylpiperidin.
11. Sloučenina podle nároku 7, kde R2 je popřípadě substituovaný 03-7 cykloalkyl nebo popřípadě substituovaný 03-7 cykloalkyl alkyl.
12. Sloučenina podle nároku 11, kde případné substituenty jsou nezávisle vybrány ze skupiny, která zahrnuje halogen, hydroxy; C₂_fo alkoxy; S (0)_m alkyl, kde m je 0 ,1 nebo 2; S(0)_m aryl; kyano; nitro; skupina NR7R17; N(R₂q)C(O) a X₂ je C₂_4 alkyl, aryl nebo aryl Cf_4 alkyl; N(Rfq)C(O)aryl; Cf_fo alkyl, popřípadě substituovaný alkyl, kde substituenty jsou: halogen, hydroxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina, skupina NR7R17, S(O)_m alkyl a S(O)_m aryl; popřípadě substituovaný alkylen; popřípadě substituovaný alkin, C(O)OR₁₁; skupina R_e; -C(O)H; =0; =N-0R_n; -N(H)0H (nebo její substituované alkylové nebo arylové deriváty na dusíku nebo oximové části); -N(ORj)-C(0)-Rf; popřípadě substituovaný aryl; popřípadě substituovaný arylC]__4 alkyl, popřípadě substituovaný heterocyklus nebo heterocyklyl C₂_4 alkyl;

kde Rj je atom vodíku, farmaceuticky přijatelný kation, aroyl nebo Cf_fQ alkanoyl;

R_e je 1,3-dioxyalkylenová skupina vzorce -0(CH₂)_S-O-, kde s je od jedné do tří,;

Rf je NR₂₂R₂₂ ^c1-6 alkyl, halogenem substituovaný C]__g alkyl, hydroxysubstituovaný Cf_g alkyl, C₂-6 alkenyl, aryl nebo heteroaryl popřípadě substituovaný halogenem, C]__g alkyl, halogenem substituovaný C]__ galkyl, hydroxyl nebo C]__galkoxy;

R₂i je atom vodíku nebo C]__galkyl;

R₂₂ jo atom vodíku, C]__galkyl, aryl, benzyl, heteroaryl, alkyl substituovaný halogenem nebo hydroxyl nebo fenyl substituovaný členem vybraným ze skupiny obsahující halogen, kyano, C]__]_₂ alkyl, C]__g alkoxy, halogenem substituovaný C₂_g alkyl, alkylthio, alkylsulfonyl nebo alkylsulfinyl; nebo ^r21^r22' mohou společně s dusíkem, ke kterému jsou vázány tvořit 5- až 7-členný kruh, ve kterém mohou být jednotlivé členy popřípadě nahrazeny heteroatomem vybraným z atomu kyslíku, síry nebo dusíku.
13. Sloučenina podle nároku 11, kde R₂ je hydroxycyklohexyl, 4-methyl-hydroxycyklohexyl, 4pyrrolinidyl-cyklohexyl, 4-methyl-4-aminocyklohexyl, 4methyl-4-acetamidocyklohexyl, 4-keto cyklohexyl, 4oxiranyl nebo 4-hydroxy-4-(1-propinyl)cyklohexyl.
14. Sloučenina podle nároku 1, kterou je:

···· ·· • · · · · · · • ···· · · · · • 9 ·· ··· · · · • · · · · • · ··· ·· ··

1-(4-Piperidinyl)-4-(4-fluorfenyl) -5-(2fenoxypyrimidin-4-yl)imidazol;

1-(4-Piperidinyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-(2-fenoxy-4pyridyl)imidazol;

1-(4-Piperidinyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[2-(4methoxyfenoxy)-4-pyridyl]imidazol;

1-(4-Piperidinyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[2-(4fluorfenoxy)-4-pyridyl]imidazol;

1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[2-(4methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol;

1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[2-(4fluorfenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol;

1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[2-(4aminokarbonylfenoxy)pyrimidin-4-yl] imidazol;

1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[2-(4ethylfenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol;

1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[2-(4benzyloxyfenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol;

1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[2-(4kyanfenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol;

1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[2—(4— hydroxyfenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol;

1-(4-Hydroxycyklohexyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[2(fenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol;

1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[2-(2, 6dimethylfenoxy)pyridin-4-yl]imidazol;

·· ···· • » · • · · ·· ·· ·

1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[2-(4methylfenoxy)pyridin-4-yl]imidazol;

1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[2-(4chlorfenoxy)pyridin-4-yl]imidazol;

1-[3-(N-Morfolino)propyl]-4-(4-fluorfenyl) -5-[2(fenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol;

1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[2-(3methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol;

1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[2-(4fenylfenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol;

1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[2-(4fenoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol;

1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[2-(3hydroxyfenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol;

1-[3-(N-Morfolino)propyl]-4-(4-fluorfenyl)-5-[2-(4fluorfenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol;

1-(Piperidin-4-yl)-4- (4-fluorfenyl)-5-[2-(2hydroxyfenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol;

1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[2-((3,4methylendioxy)fenoxy)pyrimidin-4-yl] imidazol;

1-(Piperidin-4-yl)-4- (4-fluorfenyl)-5-[2-(3fluorfenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol;

1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[2-(2fluorfenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol;

1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[2-(2methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol;

·· * ffW ffffffff ·· ffff ···· · · <· · · · « • · · · ··· · · · · * » · · · · « ffff· ··« * ♦ · » · · · ···« ··· ·· »99 99 tu

1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[2-(3trifluormethylfenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol;

1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[2-(3,4difluorfenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol;

1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[2-(4methylsulfonylfenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol;

1-(4-Piperidinyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-(2thiofenoxypyrimidin-4-yl]imidazol;

1-(4-Piperidinyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[2-(1methyltetrazol-5-ylthio)pyridin-4-yl]imidazol, nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
15. Farmaceutická kompozice, vyznačuj ící se t i m , že obsahuje sloučeninu podle některého z nároků 1 až 14 a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo.
16. Způsob léčení onemocnění, která jsou zprostředkovaná cytokinem, u savců jestliže je to potřebné, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny vzorce (I) podle některého z nároků 1 až 14 výše uvedenému savci.
17. Způsob podle nároku 16, vyznačuj ící se t i m· , že savec je postižen onemocněním zprostředkovaným cytokinem, které je vybráno ze souboru, ve kterém je zahrnuta psoriázová artritida, Reitrův syndrom, traumatická artritida, rhematoidní artritida, dna, rubellová artritida, akutní synovitida, reumatoidní spondylitida, osteoartritida, artritida u dny a dalších artritické onemocnění, sepse, septický šok, endotoxinový šok, gram negativní sepse, toxický šokový syndrom, Alzheimerova nemoc, mrtvice, neurotrauma, astma, ARDS, mozkové malarie, chronická zánětlivé plicní onemocnění, silikoza, plicní sarkoidoza,, choroba resporpce kosti, reperfúzní poruchy, reakce štěpu proti hostiteli, porucha kostní resorpce, poruchy perfuze, zánětlivé nemoci, Cronova nemoc, násobná skleróza, muskulární degenerace,ekzém, kontaktní dermatida, psoriáza, spálení sluncema zánět spoj ivek.
18. Způsob podle nároku 16, vyznačuj ící se t í m , že chorobný stav je zprostředkován cytokinem je IL-1, IL-6, IL-8 nebo TNF.
19. Způsob podle nároku 16, vyznačuj ící se t í m , že chorobný stav zprostředkovaný cytokinem je astma, osteoporóza nebo artritida.

-1^020. Způsob léčení zánětlivých onemocnění u savce, jestliže to potřebuje, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání uvedenému savci účinného množství sloučeniny vzorce (I), podle některého z nároků 1 až 14.
21. Způsob léčení osteoporózy u savce, který to potřebuje, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání uvedenému savci účinného množství sloučeniny vzorce (I), podle některého z nároků 1 až 14.
22. Způsob inhibice syntézy prostaglandinové endoperoxidové 2-syntázy (PGHS-2) u savc, který to potřebuje, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání uvedenému savci účinného množství sloučeniny vzorce (I), podle některého z nároků 1 až 14 .
23. Způsob podle nároku 22, vyznačuj ící se t i m , že inhibice PGHS-2 se používá v profilaxi nebo terapeutickém léčení edému, horečky, algesie, neuromuskulární bolesti, bolesti hlavy, bolesti způsobené karcinomem nebo artritické bolesti.
24. Způsob léčení CSBP/RK/p38 choroby zprostředkované kinázou, u savce, vyznačující se tím, že zahrnuje-podávání uvedenému savci účinného množství sloučeniny vzorce I, podle nároku 1.
25. Způsob podle nároku 24, vyznačuj ící se t í m , že CSBP/RK/p38 je psoriázová artritida, Reitrův syndrom, traumatická artritida, rhematoidní artritida, dna, rubellová artritida, akutní synovitida, reumatoidní spondylitida, osteoartritida, artritida u dny a dalších artritické onemocnění, sepse, septický šok, endotoxinový šok, gram negativní sepse, toxický šokový syndrom, Alzheimerova nemoc, mrtvice, neurotrauma, astma, ARDS, mozkové malarie, chronická zánětlivé plicní onemocnění, silikoza, plicní sarkoidoza, choroba resporpce kosti, reperfúzní poruchy, reakce štěpu proti hostiteli, porucha kostní resorpce, poruchy perfuze, zánětlivé nemoci, Cronova nemoc, násobná skleróza, muskulární degenerace,ekzém, kontaktní dermatida, psoriáza, spálení sluncema zánět spoj ivek.
26. Způsob podle nároku 25, vyznačuj ící se t i m , že sloučeninou je • · • · • · · “MU1-(4-Piperidinyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-(2fenoxypyrimidin-4-yl)imidazol;

1- (4-Piperidinyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-(2-fenoxy-4pyridyl)imidazol;

1-(4-Piperidinyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[2-(4methoxyfenoxy)-4-pyridyl]imidazol;

1-(4-Piperidinyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[2-(4fluorfenoxy)-4-pyridyl]imidazol;

1-(Piperidiň-4-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[2-(4methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl] imidazol;

1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[2-(4fluorfenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol;

1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[2-(4aminokarbonylfenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol;

1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[2-(4ethylfenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol;

1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[2-(4benzyloxyfenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol;

1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[2-(4kyanfenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol;

1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[2-(4hydroxyfenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol;

1-(4-Hydroxycyklohexyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[2(fenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol;

1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[2-(2, 6dimethylfenoxy)pyridin-4-yl]imidazol;

• · • · · · · · · · ·· · • · ·* · · · ······ • · · · · · · ···· ··· ·· ·«· ·· ··

ΊΗ-!,'

1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[2-(4methylfenoxy)pyridin-4-yl]imidazol;

1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[2-(4chlorfenoxy)pyridin-4-yl]imidazol;

1-[3-(N-Morfolino)propyl]-4-(4-fluorfenyl)-5-[2(fenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol;

1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[2-(3methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol;

1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[2-(4fenylfenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol;

1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[2-(4fenoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol;

1-(Piperídin-4-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[2-(3hydroxyfenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol;

1-[3-(N-Morfolino)propyl]-4-(4-fluorfenyl)—5—[2—(4— fluorfenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol;

1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[2-(2hydroxyfenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol;

1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[2-((3,4methylendioxy)fenoxy)pyrimidin-4-yl] imidazol;

1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[2-(3fluorfenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol;

1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[2-(2fluorfenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol;

1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[2-(2methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol;

0 ··· ···

1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-(2-(3trifluormethylfenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol;

1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-(2-(3,4difluorfenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol;

1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[2-(4methylsulfonylfenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol;

1-(4-Piperidinyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-(2thiofenoxypyrimidin-4-yl]imidazol;

1-(4-Piperidinyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-(2-(1methyltetrazol-5-ylthio)pyridin-4-yl]imidazol, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
27. Způsob přípravy sloučeniny vzorce I podle nároku 1,vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny vzorce II

Ar-S(O)_p

OD

R.

NC se sloučeninou vzorce III

NRg (Π) kde p je O nebo 2, a s dostatečně silnou bází pro deprotonaci isonitrilové části vzorce sloučeniny vzorce II; a R]_,R2,a R4 jsou definovány v nároku 1 nebo jsou prekurzory skupin Rp R₂ a R4 a Ar je popřípadě substituovaná fenylová skupina a dále, jestliže je to nezbytné, provede se převedení prekurzoru Rp R2 a R4 na skupinu Rp R2 a R4.
28. Způsob podle nároku 27, vyznačuj ící se t í m , že reakce probíhá, jestliže p = 0 za použití TBD jako báze.
29. Způsob podle nároku 27, vyznačuj ící se t i m , že reakce probíhá, jestliže p = 2 za použití aminu, uhličitanů, hydridu nebo alkyl- nebo aryllithiového činidla jako báze.

• ·
30. Způsob podle nároku 27, vyznačující se t í m , že imin vzorce III se izoluje ještě před reakcí se sloučeninou vzorce II.
31. Způsob podle nároku 30, vyznačuj ící se t i m , že imin vzorce III se tvoří metodou in šitu ještě před reakcí se sloučeninou vzorce II.
32. Způsob podle nároku 31, vyznačuj ící se t i m , že imin se tvoří in šitu reakcí aldehydu vzorce R]_CHO, kde R^ je definován ve vzorci (I), s primárním aminem vzorce R2NH2/ kde R2 je definován ve vzorci I.
33. Způsob podle nároku 32, vyznačující s e t í m , že tvorba iminu metodou in šitu je provedena za dehydratačních podmínek.
34. Způsob podle nároku 33, vyznačuj ící se t i m , že rozpouštědlem je N,N-dimethylformamid (DMF), halogenovaná rozupouštědla, tetrahydrofuran (THF), dimethylsulfoxid (DMSO), alkoholy, benzen nebo toluen nebo DME.
35. Způsob podle nároku 32, vyznačuj ící se t í m , že aldehydem RxCHO je pyrimidinaldehyd vzorce

X kde

X je YR_a a Χχ je definován jako popřípadě substituovaná skupina na části Rx, ve vzorci (I), podle nároku 1, a výsledkem je sloučenina vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
36. Způsob podle nároku 32, vyznačuj ící se t í m , že aldehydem RxCHO je pyridinaldehyd vzorce kde

X je YR_a a • · · · · · • ·

Χχ je definován jako popřípadě substituovaná skupina na části R]_, ve vzorci I podle nároku 1, a výsledkem je sloučenina vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
37. Způsob podle nároku 32, vyznačuj ící se t í m , že v primárním aminu R2NH2 je R2 piperidin, l-formyl-4-piperidin, l-benzyl-4-piperidin, l-methyl-4-piperidin, 1-ethoxykarbonyl-4-piperidin,

2,2, 6, 6-tetramethyl-4-piperidin, morfolino ethyl, morfolinopropyl, pyrrolidinylpropyl nebo piperidinylpropyl.
38. Způsob podle nároku 27, vyznačuj ící se t i m , že sloučeninou je

1-(4-Piperidinyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-(2fenoxypyrimidin-4-yl)imidazol;

1-(4-Piperidinyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-(2-fenoxy-4pyridyl)imidazol;

1-(4-Piperidinyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[2-(4methoxyfenoxy)-4-pyridyl]imidazol;

1-(4-Piperidinyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[2-(4fluorfenoxy)-4-pyridyl]imidazol;

1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[2-(4methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol;

* · · · · ·

-'M1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[2-(4fluorfenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol;

1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[2-(4aminokarbonylfenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol;

1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[2-(4ethylfenoxy)pyrimidin-4-yl] imidazol;

1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[2-(4benzyloxyfenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol;

1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[2-(4kyanfenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol;

1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[2-(4hydroxyfenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol;

1-(4-Hydroxycyklohexyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[2(fenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol;

1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[2-(2, 6dimethylfenoxy)pyridin-4-yl]imidazol;

1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[2-(4methylfenoxy)pyridin-4-yl] imidazol;

1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[2-(4chlorfenoxy)pyridin-4-yl]imidazol;

1-[3-(N-Morfolino)propyl]-4-(4-fluorfenyl)—5—[2— (fenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol;

1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[2-(3methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol;

1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[2-(4fenylfenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol;

» · · · · • · • · · ·

1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[2-(4fenoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl] imidazol;

1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorfenyl)—5—[2—(3— hydroxyfenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol;

1-[3-(N-Morfolino)propyl]-4-(4-fluorfenyl)-5-[2-(4fluorfenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol;

1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[2-(2hydroxyfenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol;

1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[2-((3,4methylendioxy)fenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol;

1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[2-(3fluorfenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol;

1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[2-(2fluorfenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol;

1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[2-(2methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol;

1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[2-(3trifluormethylfenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol;

1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[2-(3,4difluorfenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol;

1-(Piperidin-4-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[2-(4methylsulfonylfenoxy)pyrimidin-4-yl] imidazol;

1-(4-Piperidinyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-(2thiofenoxypyrimidin-4-yl]imidazol;

1-(4-Piperidinyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[2-(1methyltetrazol-5-ylthio)pyridin-4-yl]imidazol, φφ ···· » · ·

I · · · ·

I · Φ » · φ • φ · · ·

-xrt

ΦΦΦΦ φ • · · φφφ φ φ φ φ φφ nebo její farmaceuticky přijatelná sůl