CZ219597A3 - Nové sloučeniny - Google Patents

Nové sloučeniny Download PDF

Info

Publication number
CZ219597A3
CZ219597A3 CZ972195A CZ219597A CZ219597A3 CZ 219597 A3 CZ219597 A3 CZ 219597A3 CZ 972195 A CZ972195 A CZ 972195A CZ 219597 A CZ219597 A CZ 219597A CZ 219597 A3 CZ219597 A3 CZ 219597A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
pyrimidinyl
imidazole
fluorophenyl
group
formula
Prior art date
Application number
CZ972195A
Other languages
English (en)
Inventor
Jerry Leroy Adams
Ravi Shanker Garigipati
John Cheung-Lun Lee
Original Assignee
Smithkline Beecham Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham Corporation filed Critical Smithkline Beecham Corporation
Publication of CZ219597A3 publication Critical patent/CZ219597A3/cs

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00Drugs for disorders of the respiratory system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12Antivirals
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02Immunomodulators
    • A61P37/04Immunostimulants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Nové sloučeniny
Oblast techniky
Tento vynález se týká nové skupiny imidazolových sloučenin, způsobů jejich přípravy a jejich použití pro ošetřování chorob zprostředkovaných cytokinem a také farmaceutických prostředků pro použití při takové terapii.
Dosavadní stav techniky
Interleukin IL-1 (IL-1) a faktor tumorové nekrózy (TNF) jsou biologické substance produkované různými buňkami, jako jsou monocyty a makrofágy. Interleukin-1 je uváděn jako látka, která zprostředkuje různé biologické aktivity, o kterých panuje domněnka, že jsou důležité při imunoregulaci a jiných fyziologických stavech, jako je zánět [viz například Dinarello a kol., Rev. Infect. Disease, 6, 51 (1984)]. Mezi veliký počet známých biologických aktivit interleukinu-1 se zahrnuje aktivace T helper buněk, vyvolání horečky, stimulace produkce prostaglandinu nebo kolagenázy, neurofilní chemotaxe, vyvolání akutní fáze proteinu a potlačení hladiny železa v plazmě.
Existuje řada chorobných stavů, ve kterých nadměrná nebo neregulovaná produkce interleukinu-1 je postižena při zjištění (exacerbaci) a/nebo způsobení choroby. Mezi takové choroby se zahrnuje reumatoidní artritida, osteoartritida, endotoxemie a/nebo syndrom toxického šoku, jiné akutní nebo chronické zánětlivé chorobné stavy, jako jsou zánětlivé reakce vyvolané endotoxinem nebo zánětlivá choroba střev, tuberkulóza, ateroskleróza, svalová degenerace, kachexie, • · · · · 9 • · · · • ♦ · » a aa a a · • · · · · « psoriatická artritida, Reiterův syndrom, reumatoidní artritida, dna, traumatická artritida, rubeolla artritida a akutní synovitida. V poslední době je také zřejmá vazba aktivity interleukinu-1 na diabetes a pantreatické β buňky.
Dinarello v J. Clinical Immunology, 5(5), 287-297 (1985) uvádí přehled biologických aktivit, které jsou přisuzovány interleukinu-1. Mělo by se poznamenat, že některé z těchto účinků jsou popsány jinými, jako nepřímými účinky interleukinu-1.
Nadměrná nebo neregulovaná produkce faktor tumorové nekrózy se postihne ve zprostředkování nebo zjištění řady chorob včetně reumatoidní artritidy, reumatoidní syndolitidy, osteoartritidy, artritidy způsobené dnou a jiných artritických stavů, sepse, septického šoku, endotoxického šoku, gram negativní sepse, syndromu toxického šoku, příznaku úzkosti při dýchání dospělých, cerebrální malárie, chorobného chronického zápalu plic, silikózy, pulmonární sarkosózy, chorobné resorpce kostí, reprefušního traumatu, hostitelově reakci proti štěpu, odmítnutí aloimplantátů, horečky a myalgie v důsledku infekce, jako je chřipka, kachexie sekundární k infekci nebo zhoubnému nádoru, kachexie sekundární k syndromu získané imunitní nedostatečnosti (AIDS), AIDS, ARC (komplex související s AIDS), tvorbě keloidu, vzniku zjizvené tkáně, Crohnovy choroby, ulcerativní kolitidy nebo pyresy.
AIDS je výsledkem infekce T lymfocytů virem lidské imunitní nedostatečnosti (HIV). Byly identifikovány alespoň tři typy nebo kmeny HIV, to jest HIV-1, HIV-2 a HIV-3.
V důsledku HIV infekce je imunita zprostředkovaná T-buňkami poškozena a infikovaní jednotlivci projevují vážný sklon • · * · »···
k infekcím a/nebo neobvyklým neoplasmům. Vstup HIV do T lymfocytů vyžaduje aktivaci T lymfocytů. Jiné viry, jako HIV-1 a HIV-2 infikují T lymfocyty po aktivaci T buněk a taková exprese virového proteinu a/nebo replikace je zprostředkována nebo udržována takovou aktivací T buněk. Jednou aktivovaný T lymfocyt je infikován HIV, přičemž T lymfocyt musí pokračovat v udržování v aktivovaném stavu, aby se dovolila exprese HIV genu a/nebo HIV replikace. Monokiny, obzvláště faktor tumorové nekrózy, jsou postihovány expresí HIV proteinu zprostředkovanou aktivovanými T buňkami a/nebo virovou replikací přijetím úlohy v udržování aktivace T lymfocytů. Proto střetávání s aktivitou monokinů, jako inhibicí produkce monokinů, pozoruhodně TNF, v jednotlivcích infikovaných HIV pomáhá při omezení v udržení aktivace T buněk, přičemž se snižuje progrese HIV infekčnosti k dříve neinfikovaným buňkám, co má za výsledek zpomalení nebo vyloučení progrese imunitní dysfunkce způsobené HIV infekcí. Monocyty, makrofágy a příbuzné buňky, jako buňky kupfferu a gliové buňky, jsou postihovány při udržování HIV infekce. Tyto buňky, jako T buňky, jsou cílem replikace virů a hladina replikace virů je závislá na aktivačním stavu buněk [viz Rosenberg a kol·., The Immunopathogenesis of HIV Infection, Advances in Immunology, sv. 57 (1989)]. Ukazuje se, že monokiny, jako je faktor tumorové nekrózy, aktivují HIV replikaci v monocytech a/nebo makrofágech [viz Poli a kol., Proč. Nati. Acad. Sci., 87, 782-784 (1990)], proto inhibice produkce monokinů nebo aktivity napomáhá omezení HIV progrese, jak je uvedeno výše pro T buňky.
Faktor tumorové nekrózy je také postižen v různých rolích s jinými virovými infekcemi, jako cytomegalovirus (CMV), virus chřipky a herpes virus pro podobné příčiny, jako jsou zde uvedeny.
·· ·· · «» ······ • · t · · · & β o · * ♦ · · « ··« · • ··· > » » * ·«·« « · · · · 9 fc « « · · · ······· * · o
Interleukin-3 (IL-8) je chemotaktický faktor, který byl prvně identifikován s charakterizován v roce 1987. Interleukin-8 je produkován několika typy buněk, včetně jednojaderných buněk, fibroblastů, buněk výstelky a keratinocytů. Jejich produkce v buňkách výstelky je vyvolaná interleukinem-1, faktorem tumorové nekrózy nebo lipopolysacharidem (LPS). Ukazuje se, že lidský interleukin-8 působí na neutrofily myši, morčete, krysy a králíka. Pro interleukin-8 bylo použito řady rozdílných názvů, jako neurofilní atraktantový/aktivační protein-1 (NAP-1), neurofilní chemotaktický faktor (MDNCF), neurofilní aktivující faktor (NAF) a chemotaktický faktor lymfocytů T buněk.
Interleukin-8 stimuluje řadu funkcí in vitro. Bylo nalezeno, že má chemoatraktační vlastnosti pro neutrofily,
T lymfocyty a basofilní granulocyty. Kromě toho vyvolává uvolňování histaminu z basofilních granulocytů jak od normálních, tak od atopických jednotlivců, stejně jako uvolňování lysozomálního enzymu a respirační rupturu z neutrofilů. Interleukin-8 také zvyšuje povrchovou expresi Mac-1 (CDllb/CD18) na neutrofily bez nové syntézy proteinu, čímž může přispívat k zvýšené adhezi neutrofilů k buňkám výstelky cév. Řada chorob je charakterizována silnou neutrofilní infiltrací. Stavům spojeným se zvýšenou produkcí interleukinu-8 (které je odpovědné za chemotaxii neutrofilů do zánětlivého místa) by prospěly sloučeniny, které potlačují produkci interleukinu-8.
Interleukin-1 a faktor tumorové nekrózy působí široce různorodě na buňky a tkáně, a tyto cytokiny, stejně jako jiné cytokiny odvozené do leukocytů jsou důležité a rozhodující zánětlivé mediátory široce různorodých chorobných stavů • · · · · · • · · * ♦ · ·· · · • ♦ »
a podmínek. Inhibice těchto cytokinů je prospěšná při potlačování, snižování nebo zmírňování řady těchto chorobných stavů.
Trvá potřeba ošetření v této oblasti a sloučenin, které jsou protizánětlivými léčivy potlačujícími cytokin, to znamená sloučenin, které jsou schopné inhibovat cytokiny, jako interleukin-1, interleukin-6, interleukin-8 a faktor tumorové nekrózy.
Podstata vynálezu
Tento vynález se týká nových sloučenin obecného vzorce I a farmaceutický prostředků, které obsahují sloučeninu obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelné ředidlo nebo nosnou látku.
Tento vynález se také týká způsobu inhibice cytokinů a způsobu ošetřování choroby zprostředkované cytokinem u savce, který takové ošetření potřebuje, jehož podstata spočívá v tom, že se podává takovému savci účinné množství sloučeniny obecného vzorce I.
Tento vynález se zvláště týká způsobu inhibice produkce interleukinu-1 u savce, který to potřebuje, jehož podstata spočívá v tom, že se savci podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I.
Tento vynález se specificky týká způsobu inhibice produkce interleukinu-8 u savce, který to potřebuje, jehož podstata spočívá v tom, že se savci podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I.
99
9 · t>
9
9 9 • 9
999 9999 ·· ·
• *
9
999 9
Tento vynález se zvláště týká způsobu inhibice produkce faktoru tumorové nekrózy u savce, který to potřebuje, jehož podstata spočívá v tom, že se savci podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I.
Proto tento vynález poskytuje sloučeninu obecného vzorce I
ve kterém
R]_ znamená 4-pyridyl, pyrimidinyl, chinolyl, isochinolyl, chinazolin-4-yl, 1-imidazolyl nebo 1-benzimidazolyl, jejichž kruh je popřípadě substituován jedním nebo dvěma substituenty, z nichž každý je nezávisle zvolen z alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, atomu halogenu, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, skupiny vzorce CH2OR12, aminoskupiny, aminoskupiny monosubstituované nebo disubstituované alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny vzorce N(R10)C(O)Rc nebo N-heterocyklylového kruhu, jehož kruh obsahuje od 5 do 7 členů a popřípadě obsahuje další heteroatom, zvolený z atomu kyslíku, síry nebo skupiny vzorce NR15,
R4 znamená fenyl, naft-l-yl, naft-2-yl nebo heteroaryl, který je popřípadě substituován jedním nebo dvěma substituenty, z nichž každý je nezávisle zvolen
Ί
« · « · • »· · · • · · ·
• · · «
• « · · · • ’* · · ·
• · • *
···· · · fr
a který pro 4-fenyl, 4-naft-l-yl, 5-naft-2-yl nebo
6-naft-2-yl představuje atom halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, skupinu vzorce -C(Z)NR7R17, -C(Z)0R16,
-(CR10 R20)vCOR12' -sr5' “SOR5, -0R12, halogenem substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu vzorce -ZC(Z)R12, -NR10C(Z)R16 nebo -(CR10R20)vNR10R20, a který pro jiné polohy substituentu představuje atom halogenu, kyanoskupinu, skupinu vzorce -C(Z)NR13R14, -C(Z)OR3,
-(CR10R20)m„COR3, -S(O)mR3, -0R3, halogenem substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu vzorce — (CR-^qR2q )miiNR^QC( Z )R3 , -NR^qS (O)m,Rg , —NR^ qS (0) ih , NR7R-£7 , — ZC(Z)R3 nebo — (CR^qI^o ^m,,RR13R14 ' v znamená 0 nebo celé číslo o hodnotě 1 nebo 2, m znamená 0 nebo celé číslo 1 nebo 2, m' znamená celé číslo o hodnotě 1 nebo 2, m znamená 0 nebo celé číslo o hodnotě 1 až 5,
Rc znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylovou nebo heterocyklylalkylaikylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, • · • a • · · «a «· • « · « « · · • 4·· ·
·· · · · ·
R2 znamená popřípadě substituovanou cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku nebo cykloalkylalkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části a 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylová části,
R3 znamená heterocyklylovou skupinu, heterocyklylalkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části nebo Rg,
R5 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu ve 2 až 4 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce NR7R17, s podmínkou, že jsou vyloučeny skupiny vzorce -SR5 značící -SNR7R17 a -SOR5 značící -SOH,
R7 a R17 jsou každý nezávisle zvolen z atomu vodíku nebo alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku nebo R7 a R17 dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří heterocyklický kruh s 5 až 7 členy, přičemž tento kruh popřípadě obsahuje další heteroatom, vybraný z atomu kyslíku, síry nebo skupiny vzorce nr15,
Rg znamená alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, halogenem substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkenylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku ·· 99 • * · ·
9 · ··· • · • · · · 9 · • · 9 · 9 9 • 9 9 9 • 9 « · · · • · * «(··«»· «9 v alkylové části, skupinu vzorce (CR10R20 )n0R1;L, (CRloR2o )nS(°)mR18 ' (CR10R20 nNÍÍS 0 2R18 ' (CR-j_oR2O^nNR13R14' kde ary^' aralkyl, heteroaryl a heteroarylalkyl může být popřípadě substituován, n znamená celé číslo o hodnotě od 1 do 10,
Rg znamená atom vodíku, skupinu vzorce -CÍZjR-^i nebo popřípadě substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, skupinu vzorce S(0)2R18, popřípadě substituovanou arylovou skupinu nebo popřípadě substituovanou aralkylovu skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, R10 a r20 3sou každý nezávisle na sobě zvolen z atom vodíku a alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku,
R-L2 znamená atom vodíku nebo R18,
R12 znamená atom vodíku nebo R16, r13 a R14 3sou každý nezávisle na sobě zvolen z atom vodíku, popřípadě substituované alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituované arylové skupiny nebo popřípadě substituované aralkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, nebo dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří heterocyklický kruh s 5 až 7 členy, přičemž tento kruh popřípadě obsahuje další heteroatom, vybraný z atomu kyslíku, síry nebo skupiny vzorce NRg,
R15 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo C(Z)-alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy
uhlíku,
R16 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenem substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku,
R18 znamená alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, heterocyklylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylovou skupinu, heterocyklylalkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylovou skupinu nebo heteroarylalkylovou skupinu, nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl.
Nyní bude uveden podrobný popis tohoto vynálezu.
Nové sloučeniny obecného vzorce I se mohou také používat ve spojení s veterinárním ošetřováním savců odlišných od člověka, pokud se potřebuje dosáhnout inhibice v produkci cytokinu. Tyto sloučeniny jsou vhodné zvláště pro ošetřování, terapeutické nebo profylaktické, chorobných stavů u zvířat, jako jsou zde uvedeny v části popisující způsoby ošetřování, ale obzvláště virových infekcí. Příklady takových virů zahrnují, aniž by byly na ně omezeny, lentiviry způsobující infekce, jako je virus infekční anemie koní, virus artritidy koz, visna virus nebo maedi virus, nebo retroviry způsobující infekce, jako virus imunitní nedostatečnosti koček (FIV), virus imunitní nedostatečnosti hovězího dobytka nebo virus imunitní nedostatečnosti psů, aniž by byl výčet na • · · · • ·#·· «· ·· » 4 · · » · · • · · · ně omezen.
V obecném vzorci I vhodné části R-^ zahrnují 4-pyridyl, 4-pyrimidinyl, 4-chinolyl, 6-isochinolyl, 4-chinazolinyl, 1-imidazolyl a 1-benzimidazolyl, ze kterých je výhodný 4-pyridyl, 4-pyrimidinyl a 4-chinolyl. Výhodnější je popřípadě substituovaná 4-pyrimidinylová část nebo popřípadě substituovaná 4-pyridylová část, a nejvýhodnější je popřípadě substituovaný 4-pyrimidinylový kruh.
Vhodná substituenty pro heteroarylová kruhy jsou alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, hydroxyskupina, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, skupina vzorce d^OR-^/ aminoskupina, aminoskupina monosubstituovaná nebo disubstituovaná alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, skupina vzorce N(R1q)C(O)Rc nebo N-heterocyklylový kruh, jehož kruh obsahuje od 5 do 7 členů a popřípadě obsahuje další heteroatom, zvolený z atomu kyslíku, síry nebo skupiny vzorce NR15- Výhodným substituentem pro všechny R-j_ části je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, zejména methyl, aminoskupina a aminoskupina monosubstituovaná nebo disubstituovaná alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž výhodné je, když aminoskupina je monosubstituovaná, obzvláště methylem. Alkylová skupina v části substituované jedním nebo dvěma alkyly s 1 až 6 atomy uhlíku může být substituována atomem halogenu, jako trifluor, to znamená, že může jít o trifluormethyl nebo trifluorethyl.
Pokud případný substituent R1 je skupina vzorce N(R10)C(O)Rc, kde Rc znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy
9 9 9 · 99 «99999 • 9 9 9 9999 99 9 «99 9 9999
9999 9 « 9 ·«·«
9 9 9 9 · «99 9 «· ··· 9999 9* 9 uhlíku, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylovou nebo heterocyklylalkylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, přičemž Rc je výhodně alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, s výhodou Rlo znamená atom vodíku. Bylo také zjištěno, že Rc části, obzvláště alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, mohou být popřípadě substituovány, výhodně jednou až třikrát, účelně atomem halogenu, jako atomem fluoru, jako například trifluormethyl nebo trifluorethyl.
Účelné výhodným substituentem pro R-j_ je aminoskupina nebo tato skupina substituovaná jednou alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku. Výhodné umístění substituentu Rj_ na kruhu v případě 4-pyridylového derivátu je v poloze 2, jako 2-methyl-4-pyridyl. Výhodné umístění na kruhu v případě 4-pyrimidinylového kruhu je rovněž v poloze 2, jako 2-methylpyrimidinyl, 2-aminopyrimidinyl nebo 2-methylaminopyrimidinyl.
Účelně R4 znamená fenyl, naft-l-yl, naft-2-yl nebo heteroaryl, který je popřípadě substituován jedním nebo dvěma substituenty. Výhodněji R4 znamená fenylový nebo naftylový kruh. Účelnými substitucemi pro R4, pokud jde o 4-fenylovou,
4-natf-l-ylovou, 5-naft-2-ylovou nebo 6-naft-2-ylovou část, jsou jeden nebo dva substituenty, z nichž každý je nezávisle zvolen ze atomu halogenu, skupiny vzorce -SR5, -SOR5, -0R12, trifluormethylu nebo skupiny vzorce -(CR10R20)vNR10R12, a pro jiné polohy substituentu těchto kruhů jsou výhodnými substituenty atom halogenu, skupina vzorce -S(O)mR3, -0R3, trifluormethyl, skupina vzorce -(CR10R20)m«NR13R14, -NR1QC(Z)R3 a -NR10S(O)m,R8. Výhodné substituenty pro polohu 4 fenylů ·· >· » « · « a naft-l-ylu a polohu 5 naft-2-ylu zahrnují atom halogenu, obzvláště atom fluoru a chloru, a skupiny vzorce -SR5 a -SOR5, kde R^ znamená výhodně alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, obzvláště výhodně methyl, a kde je výhodnější atom fluoru a chloru a nejvýhodnější atom fluoru. Výhodné substituenty pro polohu 3 fenylových a naft-l-ylových kruhů zahrnují atom halogenu, obzvláště atom fluoru a chloru, skupinu vzorce -OR3, obzvláště alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethy1, skupinu vzorce -NR10R20, jako je aminoskupina, skupinu vzorce -NR1QC(Z)R3, obzvláště -NHCO-alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, skupinu vzorce -NR10S(O)m,Rg, obzvláště -NHS02-alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, skupinu vzorce -SRg a -SORg, kde R3 znamená alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, výhodněji methyl. Pokud fenylový kruh je disubstituován, výhodně jde nezávisle na sobě o dva atomy halogenu, jako atom fluoru a chloru, výhodně dva atomy chloru a ještě výhodněji atomy v poloze 3 a 4. Je také výhodné, pokud poloha 3 obou částí -0R3 a -ZC(Z)Rg jako R3 může také obsahovat atom vodíku.
Výhodně částí R4 je nesubstituovaná nebo substituovaná fenylová skupina. Nejvýhodněji R4 je fenyl nebo fenyl substituovaný v poloze 4 atomem fluoru a/nebo v poloze 3 atomem fluoru, chloru, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, methansulfonamidoskupinou nebo acetamidoskupinou nebo R4 je fenyl dvojnásobně substituovaný v polohách 3 a 4 nezávisle na sobě atomem chloru nebo fluoru, výhodně atomem chloru.
Nejvýhodněji R4 znamená 4-fluorfenyl.
V obecného vzorce I je Z účelně atom kyslíku.
Účelně R2 je popřípadě substituovaná cykloalkylové skupina se 3 až 7 atomy uhlíku nebo popřípadě substituovaná • · 9 · · ·
9 • « • · · cykloalkylalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části a s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části. Výhodně R2 3e cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, jehož cykloalkylovou část tvoří kruh se 4 až 7 atomy uhlíku, výhodněji kruh se 4 nebo 6 atomy uhlíku a nej výhodně ji kruh se 6 atomy uhlíku, přičemž kruh je popřípadě substituován.
Cykloalkylový kruh se 3 až 7 atomy uhlíku může být jednou až třikrát substituován nezávisle na sobě atomem halogenu, jako atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, jako methoxyskupinou nebo ethoxyskupinou, nebo S(0)m-alkylovou skupinou, kde m znamená 0, 1 nebo 2, jako například methylthioskupinou, methylsulfinylem nebo methylsulfonylem, S(0)m-arylovou skupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, mono- a disubstituovanou aminoskupinou, jako ve skupině NR7R17, kde R7 a R17 mají význam jako je definován u obecného vzorce I, nebo kde R7R17 může tvořit cyklus dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, za vzniku kruhu o 5 až 7 členech, který popřípadě obsahuje další heteroatom zvolený z atomu kyslíku, síry nebo skupiny vzorce -NR15 (kde R15 má význam jako je definován u obecného vzorce I), N(R10)C(0)X1 (kde R10 má význam definovaný pro obecný vzorec I), a Xi_ znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, N(R10)C(0)-arylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, jako je methyl, ethyl, propyl, isopropyl nebo terč.-butyl, popřípadě substituovanou alkylovou skupinu, kde substituenty jsou atom halogenu (jako je trifluormethyl), hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, mono- a disubstituovanou aminoskupinu, jako je skupina vzorce -NR7R17, S(0)m~alkylovou a S(O)m-arylovou skupinu, kde m značí 0, 1 nebo 2, popřípadě • · · ♦ · · ♦ · ·· > · · · • · · • ··· · • · »«·· ·· substituovanou akylenovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, jako je ethylen nebo propylen, popřípadě substituovanou alkinylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, jako je acetylen (ethinyl) nebo 1-propinyl, C(O)OR^ (kde R·^ má význam vymezený u obecného vzorce I), jako je volná kyselina nebo methylesterový derivát, skupinu Ra, -C(O)H, =0, =N-OR11, -N(H)-OH (nebo jejich substituované alkylové nebo arylové deriváty na dusíku nebo oximové části), -N(0R^)-C(0)-Rg, oxiran, popřípadě substituovanou arylovou skupinu, jako fenyl, popřípadě substituovanou aralkylovou skupinu, jako benzyl nebo fenethyl, popřípadě substituovanou heterocyklickou nebo heterocyklalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, a dále tyto arylové, aralkylové, heterocyklické a heterocyklylalkylové části jsou popřípadě substituované jednou nebo dvakrát atomem halogenu, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, S(0)in-alkylovou skupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, mono- a disubstituovanou aminoskupinou, jako ve skupině NR7R17, alkylovou skupinou a halogenem substituovanou alkylovou skupinou.
Výhodně Ra je 1,3-dioxyalkylenová skupina vzorce -O-(CH2)s-O-, kde s představuje číslo 1 až 3, výhodně 2, kdy se dostává 1,3-dioxyethylenová část.
Účelně R^ je atom vodíku, farmaceuticky přijatelný kation, aroyl nebo alkanoylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku.
Vhodným případem Rg je skupina vzorce NR19R21, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenem substituovaná alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinou substituovaná alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, • Φ ··· ·
ΦΦ φ Φ
- 16 φ φ φ » · · · φ φ φ φ φ φ · φ φ φ φ • · · φ φ φ e ······· ·· φ alkenylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, arylová nebo heteroarylová skupina popřípadě substituované atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenem substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku.
Vhodným případem R19 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku.
Vhodným případem R2i je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, arylová, benzylová, heteroarylová, alkylová skupina substituovaná atomem halogenu nebo hydroxyskupinou nebo fenyl substituovaný členem vybraným ze souboru sestávajícího z atomů halogenu, kyanoskupiny, alkylové skupiny s 1 až 12 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenem substituované alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupiny, alkylsulfonylové skupiny nebo alkylsulfinylové skupiny, nebo Rig a R21 mohou tvořit dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, kruh o 5 až 7 členech, jehož členové mohou být popřípadě nahrazeny heteroatomem zvoleným z atomu kyslíku, síry nebo dusíku. Kruh může být nasycen nebo může obsahovat více než jednu nenasycenou vazbu. Výhodně Rg znamená skupinu vzorce NR19R21 a R19 a r21 znamenají s výhodou atom vodíku.
Pokud část R2 je substituována skupinou NR7R17 nebo NR7R17-alkylovou skupinou, kde alkyl obsahuje 1 až 10 atomů uhlíku a R7 a R17 se nacházejí v oblasti vymezené u obecného vzorce I, substituentem je výhodně aminoskupina, aminoalkylová skupina nebo popřípadě substituovaná pyrrolidinylová část.
Výhodné umístění na cyklohexylovém kruhu, obzvláště • · · · · ·
I ·· • · · • · · » ··· · • · ft · pokud jde o kruh se 6 atomy uhlíku, je v poloze 4.
Jestliže cyklohexylový kruh je disubstituován, jsou výhodně dva substituenty umístěny v poloze 4, jak je znázorněno ve fragmentu vzorce
ve kterém i 1 ? 1
R a R* znamenají nezávisle na sobě připadne substituenty uvedené výše pro R2.
Výhodné R-1- a R znamenají atom vodíku, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, skupinu vzorce NR7R17 a H(R10)C( 0)R11. Účelně alkylovou skupinou je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methyl, ethyl nebo isopropyl, NR7R17 a NR7R17~alkyl, jako je aminoskupina, methylaminoskupina, aminomethyl, aminoethyl, substituovaná alkylová skupina, jako je kyanomethyl, kyanoethyl, nitroethyl, pyrrolidinyl, popřípadě substituovaná alkinylová skupina, jako je propinyl nebo ethinyl, arylová skupina, jako je ve fenylu, aralkyl, jako je v benzylu, nebo dohromady R1' ? 1 a R tvoři funkční ketoskupinu.
Jestliže se zde používá výrazu popřípadě substituovaný, aniž by byl zvláště definován, má znamenat takové skupiny, jako je atom halogenu, jako například fluor, chlor, • · · · · · · • ··· · · · · ··· · • · · · · · ···· ·· ··· ···· ·· · brom nebo jod, hydroxyskupina, hydroxyskupina substituovaná alkylovou skupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 10 atomy uhlíku, jako je methoxyskupina nebo ethoxyskupina, S(O)m~alkylová skupina, kde m znamená 0, 1 nebo 2, jako je methylthioskupina, methyIsulfinyl nebo methylsulfonyl, aminoskupina, mono- a disubstituovaná aminoskupina, jako ve skupině NR7R17, nebo kde R7R17 se může cyklizovat dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, za vzniku kruhu o 5 až 7 členech, který popřípadě zahrnuje další heteroatom vybraný z atomu kyslíku, dusíku nebo síry, alkylová skupina s l až 10 atomy uhlíku, cykloalkylové nebo cykloalkylaikylová skupina, jako je methyl, ethyl, propyl, isopropyl, terc.-butyl a podobně nebo cyklopropylmethyl, halogenem substituovaná alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku, jako je trifluormethyl, popřípadě substituovaná arylová skupina, jako je fenyl, nebo popřípadě substituovaná aralkylová skupina, jako je benzyl nebo fenethyl, ve kterých tyto arylové části mohou také být substituovány jednou nebo dvakrát jednou nebo dvakrát atomem halogenu, hydroxyskupinou, hydroxyskupínou substituovanou alkylovou skupinou, alkoxyskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, S(0)m-alkylovou skupinou, aminoskupinou, mono- a disubstituovanou aminoskupinou, jako ve skupině NR7R17, alkylovou skupinou a trifluormethylem.
Ve výhodné podskupině sloučenin obecného vzorce I R^ znamená 4-pyridyl, 2-alkyl-4-pyridyl, 4-pyrimidinyl, 2-amino-4-pyrimidinyl nebo 2-methylamino-4-pyrimidinyl, R2 je popřípadě substituovaná cykloalkylové skupina se 4 až 6 atomy uhlíku a R4 znamená fenyl nebo popřípadě substituovanou fenylovou skupinu. Ve výhodných podskupinách R4 znamená fenyl nebo fenyl substituovaný jednou nebo dvakrát atomem fluoru, chloru, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, -S(0)m-alkylovou skupinou, methansulfonamidoskupinou nebo acetamido·· ♦··* ·· ·· • · · · • · · • ··· » • · — 19 ** ···· ·· skupinou, R2 znamená cyklohexyl substituovaný methylem, fenylem, benzylem, aminoskupinou, acetamidoskupinou, aminomethylem, aminoethylem, kyanmethylem, kyanethylem, hydroxyskupinou, nitroethylem, pyrrolidinylem, ethinylem, 1-propinylem, skupinou vzorce =0, O-(CH2)2O-, =NORllř kde Κγγ představuje atom vodíku, alkylovou nebo arylovou skupinu, skupinu vzorce NHOH nebo N(OH)-C(O)-NH2 a R^ znamená
4-pyrimidinylovou skupinu popřípadě substituovanou aminoskupinou nebo methylaminoskupinou nebo R^ znamená 4-pyridyl popřípadě substituovaný methylem.
Vhodné farmaceuticky přijatelné soli jsou dobře známé odborníkovi v oboru a zahrnují bázické soli anorganických a organických kyselin, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina octová, kyselina jablečná, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina mléčná, kyselina oxalová, kyselina jantarová, kyselina fumarová, kyselina maleinové, kyselina benzoová, kyselina salicylová, kyselina fenyloctová a kyselina mandlová. Kromě toho farmaceuticky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce I mohou také vznikat s farmaceuticky přijatelným kationem, například pokud substituentová skupina obsahuje karboxylovou část. Takové farmaceuticky přijatelné kationy jsou dobře známé odborníkovi v oboru a zahrnují kationy alkalických kovů, alkalických zemin, amoniový kation a kvarterní amoniové kationy.
Dále uvedené výrazy, jak se v tomto patentu používají, se vztahují:
Halogen nebo atom halogenu zahrnuje atom chloru, fluoru, bromu a jodu.
9 » * · · ·« ·· · ·· • · · · ·· · · * · 9
9 9 · » · · · • 999 99 99 999 9
9 9 9 9 9
9999 99 999 9999 99 ·
Alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku nebo alkyl znamená skupinu jak s přímým, tak rozvětveným řetězcem, o 1 až 10 atomech uhlíku, pokud délka řetězce není omezena jinak, a zahrnuje methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek.-butyl, isobutyl, terc.-butyl, n-pentyl a podobné skupiny, na které však výčet není omezen.
Výraz cykloalkylová skupina, jak se zde používá, znamená cyklickou skupinu, výhodně se 3 až 8 atomy uhlíku, včetně cyklopropylu, cyklopentylu, cyklohexylu a podobných skupin, na které však výčet není omezen.
Výraz cykloalkenylová skupina, jak se zde používá, znamená cyklickou skupinu, výhodně s 5 až 8 atomy uhlíku, která obsahuje alespoň jednu dvojnou vazbu, včetně cyklopentenylu, cyklohexenylu a podobných skupin, na které však výčet není omezen.
Výraz alkenylová skupina, jako se zde používá, ve všech případech znamená skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 2 až 10 atomech uhlíku, pokud délka řetězce není omezena jinak, a zahrnuje ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 2-methyl-l-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl a podobné skupiny, na které však výčet není omezen.
Arylová skupina označuje fenyl a naftyl.
Heteroarylová skupina (jako taková nebo v libovolné kombinaci, jako heteroaryloxyskupina nebo heteroarylalkylová skupina) obsahuje aromatický kruhový systém o 5 až 10 členech, ve kterém jeden nebo více kruhů obsahuje alespoň jeden heteroatom vybraný ze souboru zahrnujícího dusík, a a a a a aa a
H aa
B · · · kyslík nebo síru, jako je pyrrol, pyrazol, furan, thiofen, chinolin, isochinolin, chinazolinyl, pyridin, pyrimidin, oxazol, thiazol, thiadiazol, triazol, imidazol nebo benzimidazol, na které vsak výčet není omezen.
Heterocyklická skupina (jako taková nebo v libovolné kombinaci, jako heterocyklylalkylová skupina) označuje nasycený nebo částečně nenasycený kruhový systém o 4 až 10 členech, ve kterém jeden nebo více kruhů obsahuje alespoň jeden heteroatom vybraný ze souboru zahrnujícího dusík, kyslík nebo síru, jako je pyrrolidin, piperidin, piperazin, morfolin, tetrahydropyran nebo imidazolidin, na které však výčet není omezen.
Výraz aralkylová skupina, heteroarylalkylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina se zde používá ve významu alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, připojené k arylové, heteroarylové nebo heterocyklické části, jak jsou zde definovány, pokud není uvedeno jinak.
Sulfinyl označuje oxid S(O) odpovídajícího sulfidu. Výraz thioskupina se vztahuje k sulfidu a výraz sulfonyl se týká plně oxidované části S(0)2·
Aroylová skupina je skupina vzorce C(0)Ar, kde Ar označuje fenyl, naftyl nebo aralkylový derivát, jak je definován výše, a mezi takové skupiny se zahrnuje benzyl a fenethyl, na které však výčet není omezen.
Alkanoylová skupina označuje C(O)-alkylovou skupinu o 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, kde alkylová část má význam definovaný výše.
e· ·· • · · · • * · • ··· • · • · ·« · ·
Bylo zjištěno, že sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou obsahovat alespoň jeden asymetrický atom uhlíku a mohou být v racemických nebo opticky aktivních formách. Všechny tyto sloučeniny se zahrnují do rozsahu tohoto vynálezu.
Mezi příklady sloučenin obecného vzorce se zahrnuje:
5- ( 2-amino-4-pyrimidinyl)-4-(4-fluorfenyl)-1-(4-(1,3-dioxycyklopentyl) cyklohexyl ] imidazol,
5- ( 2-amino-4-pyrimidinyl)-4-(4-fluorfenyl)-1-(4-ketocyklohexyl)imidazol,
5- ( 2-amino-4-pyrimidinyl)-4-(4-fluorfenyl)-1-(4-cyklohexyloxim)imidazol,
5- (2-amino-4-pyrimidinyl)-4-(4-fluorfenyl)-l-(4-cyklohexylhydroxylamin)imidazol,
5- ( 2-amino-4-pyrimidinyl) -4- (4-f luorf enyl) -1- (trans-4-hydroxyureylen)imidazol,
5- ( 2-amino-4-pyrimidinyl) -4- (4-f luorf enyl) -1- (cis-4-hydroxyureylen)imidazol,
5- ( 2-amino-4-pyrimidinyl)-4-(4-fluorfenyl)-1-(4-hydroxycyklohexyl)imidazol,
5-(4-( 2-N-methylamino)pyrimidinyl]-4-(4-fluorfenyl)-1-(4-ketocyklohexyl)imidazol, — C 4 — ( 2-N-methylamino)pyrimidinyl]-4-(4-fluorfenyl)-1-(trans-4-hydroxycyklohexyl)imidazol,
5-(4-( 2-N-methylamino)pyrimidinyl]-4-(4-fluorfenyl)-1-(cis-4-hydroxycyklohexyl)imidazol,
5-(4-( 2-N-methylamino)pyrimidinyl]-4-(4-fluorfenyl)-1-[4- (cis-pyrrolidinyl) cyklohexyl ] imidazol,
5-(4-( 2-N-methylamino)pyrimidinyl]-4-(4-fluorfenyl)-1-[4- (trans-l-pyrrolidinyl) cyklohexyl ] imidazol,
5-(4-( 2-N-methylamino)pyrimidinyl)-4-(4-fluorfenyl)-1-(4• · · ·· ···· ·· • · ·
-ethinyl-4-hydroxycyklohexyl) imidazol,
5-(4-( 2-N-methylamino) pyrimidinyl ] -4- (4-f luorf enyl) -1- [ 4- (1-propinyl) -4-hydroxycyklohexyl ] imidazol,
5-( 4-( 2-N-methylamino) pyrimidinyl]-4-(4-f luorf enyl)-1-(4-amino-4-methylcyklohexyl) imidazol,
5- [ 4— ( 2-N-methylamino) pyrimidinyl ] -4- (4-f luorf enyl )-1-(4-acetamido-4-methylcyklohexyl) imidazol,
5-(4-( 2-N-methylamino) pyrimidinyl]-4-( 4-f luorf enyl )-1-( 4-hydroxy-4-methylcyklohexyl) imidazol,
5-(4-( 2-N-methylamino) pyrimidinyl ] -4- (4-f luorf enyl) -1- ( 4-oxiranylcyklohexyl)imidazol,
5-(4-( 2-N-methylamino) pyrimidinyl ] -4- (4-f luorf enyl )-1-(4-kyanmethyl-4-hydroxycyklohexyl) imidazol,
5-(4-( 2-N-methylamino)pyrimidinyl]-4-(4-fluorfenyl)-1-(4-hydroxy-4-hydroxymethylcyklohexyl) imidazol,
5-(4-( 2-amino) pyrimidinyl ]-4-(4-f luorf enyl )-1-( 4-hydroxy-4- (1-propinyl)cyklohexyl)imidazol a
5-(4-( 2-amino) pyrimidinyl ] -4- (4-f luorf enyl )-1-( 4-hydroxy-4-methylcyklohexyl)imidazol.
Mezi další sloučeniny, které spadají do rozsahu tohoto vynálezu, se zahrnuje:
5-(4-( 2-N-methylamino)pyrimidinyl]-4-(4-fluorfenyl)-1-(4-hydroxy-4-isopropylcyklohexyl) imidazol,
5-(4-( 2-N-methylamino)pyrimidinyl]-4-(4-fluorfenyl)-1-(4-hydroxy-4-f enylcyklohexyl) imidazol,
5-(4-( 2-N-methylamino) pyrimidinyl ] -4- (4-f luorf enyl )-1-(4-hydroxy-4-benzylcyklohexyl) imidazol,
5-(4-( 2-N-methylamino)pyrimidinyl]-4-(4-fluorfenyl)-1-(4-hydroxy-4-kyanmethylcyklohexyl) imidazol,
5-(4-( 2-N-methylamino)pyrimidinyl]-4-(4-fluorfenyl)-1-(4-hydroxy-4- ( 2-kyanethyl) cyklohexyl] imidazol,
9 β · «>
e · « ♦ ·· • · · · • · · · β * « · ·
9 9 9 49 ·· • 9 · · · « · 9 9
9*99 • · 99 9 ·
9 9
9 9 9 9 *' 9
5-[4-( 2-N-methylamino)pyrimidinyl] -4- (4-fluorfenyl)-1-[4-hydroxy-4-( 2-aminoethyl)cyklohexyl ] imidazol,
5- [ 4-(2-N-methylamino)pyrimidinyl]-4-(4-fluorfenyl)-l-[4-hydroxy-4-( 2-nitroethyl)cyklohexyl]imidazol,
5- [ 4— ( 2-N-methylamino)pyrimidinyl]-4-(4-fluorfenyl)-1-[4-hydroxymethyl-4-aminocyklohexyl) imidazol,
5- [ 4- ( 2-N-methy lamino) pyrimidinyl ] -4- (4-f luorf enyl) -1- ( 4-hydroxy-4-aminocyklohexyl) imidazol,
5- [ 4- ( 2-N-methylamino)pyrimidinyl]-4-(4-fluorfenyl)-1-(4-aminocyklohexyl) imidazol,
5- [ 4 — (2-N-methylamino)pyrimidinyl] -4- (4-fluorfenyl)-1-(4-hydroxy-4-thiomethylcyklohexyl) imidazol,
5- [ 4- (2-N-methylamino) pyrimidinyl ] — 4—(4-f luorf enyl )-1-(4-hydroxy-4-hydroxymethylcyklohexyl) imidazol,
5- [ 4- ( 2-N-methylamino)pyrimidinyl] -4- (4-fluorfenyl)-1-(4- hydroxy-4-aminomethylcyklohexyl) imidazol,
5-[ 4- ( 2-amino) pyrimidinyl]-4-(4-f luorf enyl )-1-( 4-amino-4-methylcyklohexyl) imidazol,
5- [ 4- ( 2-amino)pyrimidinyl]-4-(4-fluorfenyl)-1-(4-hydroxy-4-methylcyklohexyl) imidazol a
5- [ 4 - ( 2-amino) pyrimidinyl ] -4- (4-f luorf enyl) -1- (4-oxiranylcyklohexyl)imidazol.
Mezi další příklady a přídavné sloučeniny obecného vzorce I obsažené v tomto vynálezu se zahrnují 2-methylamino-4-pyrimidinylové deriváty 2-aminopyriminid-4-ylových sloučenin zmíněných výše a 2-amino-4-pyrimidinylové deriváty 2-methylaminopyriminid-4-ylových sloučenin uvedených výše, které zde nejsou explicitně popsány.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou dostat za použití způsobů syntézy, z nichž některé jsou ilustrovány ve schématech I až XI dále. Syntéza uvedená v těchto schématech •I ···· ·· ·· « ·· · · * ··· · « · • · · · ♦ · · • ··· · · 99 ··· · • · · · · · «··· ·· ··· »··· 99 1 je použitelná pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, které mají různé významy skupin R R2 a R4, když se nechají reagovat, za použití případných substituentů, jež jsou vhodně chráněny, k dosažení snášenlivosti s reakcemi, které jsou zde uvedeny. Následujícím odstraněním chránících skupin, v těchto případech, se potom dostanou sloučenin povahy všeobecně uvedené. Jakmile se vytvoří imidazolové jádro, další sloučeniny obecného vzorce I se mohou připravit při použití normalizovaných technických postupů pro vzájemnou konverzi funkčních skupin, jak je dobře známo v oboru.
Například skupina vzorce -C(O)NR13R14 se dostane ze skupiny vzorce -CO2CH3 zahříváním s katalytickým množstvím kyanidu kovu, například kyanidu sodného, nebo v nepřítomnosti tohoto kyanidu, a skupiny vzorce HNR13R14 v methanolu, skupina vzorce -OC(O)R3 se dostane z hydroxyskupiny působením sloučeniny vzorce C1C(O)R3 v pyridinu, skupina vzorce -NR10-C(S)NR13R14 se dostane ze skupiny vzorce -NHR10 reakcí s alkylisothiokyanátem nebo kyselinou thiokyanovou, skupina vzorce NRgC(O)ORg se dostane ze skupiny vzorce -NHRg reakcí s alkyl-chloroformiátem, skupina vzorce -NR1QC(O)NR13R14 se získá ze skupiny vzorce -NHR10 zpracováním s isokyanátem, například sloučeninou vzorce HN=C=O nebo R1QN=C=O, skupina vzorce -NR10-(CO)Rg se dostane ze skupiny vzorce -NHR10 zpracováním se sloučeninou vzorce C1-C(O)R3 v pyridinu, skupina vzorce -C(=NR10)NR13R14 se získá ze skupiny vzorce -C(NR13R^4)SR3 reakcí se sloučeninou obecného vzorce H3NR3 +OAc' při zahřívání v alkoholu, skupina vzorce -C(NR13R14)SR3 se získá ze skupiny vzorce -C(S)NR13R14 reakcí se sloučeninou obecného vzorce Rg-I v inertním rozpouštědle, například v acetonu, skupina vzorce -C(S)NR13R14, ve kterém R13 nebo R14 neznamená atom vodíku, se dostane ze skupiny vzorce -C(S)NH2 s HNR13R14~C(=NCN)-NR13R14 ·· ·· • · <
• * · · · ·
Z -c(-nr13r14) -SR3 s NH2CN při zahřívání v bezvodém alkoholu, alternativně ze skupiny vzorce -C(=NH)-NR13R14 zpracováním se sloučeninami vzorce BrCN a NaOEt v ethanolu, skupina vzorce -NR10-C( =NCN)SRg se dostane ze skupiny vzorce -NHR10 zpracováním se sloučeninou vzorce (RgS)2C=NCN, skupina vzorce -NR10SO2R3 se dostane ze skupiny vzorce -NHR10 zpracováním se sloučeninou vzorce C1SO2R3 při zahřívání v pyridinu, skupina vzorce -NR10C(S)R3 se dostane ze skupiny vzorce -NR10C(O)Rg zpracováním s Lawessonovým reakčním činidlem [2,4-bis(4— -methoxyfenyl )-1,3,2,4-dithiadif osf etan-2,4-disulf idem] , skupina vzorce -NR10SO2CF3 se dostane ze skupiny vzorce -NHRg zpracováním s anhydridem kyseliny trifluormethansulf onové a bází, přičemž Rg, Rg, R10, R13 a R14 mají význam vymezený u obecného vzorce I.
Další znak tohoto vynálezu poskytují sloučeniny obecného vzorce II, které mají strukturu odpovídající obecnému vzorci
Ar- S(0)p (Π) ve kterém
NC p znamená 0 nebo 2,
R4 má význam vymezený u obecného vzorce I a
Ar znamená popřípadě substituovanou arylovou skupinu, jak je zde vymezena.
Účelně Ar znamená fenyl, který je popřípadě substituován alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomem halogenu.
·· · · · · · · « · · · · • · * · • · ·«· · • · · • « · ·· 9 9 9
- 27 Výhodně Ar znamená fenyl nebo 4-methylfenyl, to znamená, že jde o tosylový derivát. Sloučeniny obecného vzorce II se pokládají za nové, za předpokladu, že když Ar znamená tosyl a p představuje 0 nebo 2, potom R4 není nesubstituovaný fenyl.
Prekurzory skupin R R2 a R4 mohou být jiné skupiny R-j_, R2 a r4 ' které se mohou navzájem konvertovat za použití normalizovaných technických postupů pro interkonverzi funkčních skupin. Například sloučenina obecného vzorce I, ve které R2 znamená alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou atomem halogenem, se může konvertovat na odpovídající alkyl-N3 derivát, kde alkylová část obsahuje 1 až 10 atomů uhlíku, reakcí s vhodnou azidovou solí a potom, pokud je to žádoucí, může se redukovat na odpovídající alkylNH2 sloučeninu, kde alkylová část obsahuje 1 až 10 atomů uhlíku, která se naopak může nechat reagovat se sloučeninou vzorce R18S(O)2X, kde X představuje atom halogenu, například atom chloru, za vzniku odpovídající alkylNHS(O)2R18 sloučeniny, kde alkylová část obsahuje 1 až 10 atomů uhlíku.
Podle jiného provedení se sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R2 znamená alkylovou skupinu s 1 až 10 substituovanou halogenem, může nechat reagovat s aminem vzorce R13R14NH, za vzniku odpovídající alkylNR13R14 sloučeniny, kde alkylová část obsahuje 1 až 10 atomů uhlíku, nebo se může nechat reagovat s alkalickou solí sloučeniny vzorce R18SH, aby se dostala odpovídající alkylSR18 sloučenina, kde alkylová část obsahuje 1 až 10 atomů uhlíku.
·· aa * ·· ·a ···· aaaa aa a a a a a a a a a a a a a a a aa a a a a aa a a a a a a a a aaaa aa aaa aaaa aa a
Schéma I
R4CHO (V) + Ar S(0)p H
R4CH;NH, (VIII)
činidl činidl·
V souvislosti se schématem I se sloučeniny obecného vzorce I účelně připravují reakcí sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III, kde p znamená 0 nebo 2, , R2 a R4 mají význam uvedený u obecného vzorce I nebo ♦ ··»
9 9 9 9
9 9 «
9 999 9
9 9
9999 99 9 ·9 • · · ·
9 · * · · • 9
9 9 9 9 9 jsou prekurzory skupin Rlz R2 a R4, a Ar znamená popřípadě substituovanou fenylovou skupinu, a potom, pokud je to nezbytné, konvertuje se prekurzor skupiny R-j., R2 a R4 na skupinu Rlz R2 a R4. Zjistilo se, že sloučenina obecného vzorce R2NH2, která se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce R2.CHO, vytvoří imin obecného vzorce III, přičemž skupina R2, pokud obsahuje reaktivní funkční skupinu, jakou tvoří primární nebo sekundární amin, alkohol nebo thiolová sloučenina, musí být účelně chráněna. Vhodné chránící skupiny lze najít v publikaci Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene, Wiley-Interscience, New York (1981), která se zde uvádí jako součást dosavadního stavu techniky. Například pokud R2 obsahuje jako substituentovou skupinu heterocyklický kruh, jako je kruh piperidinový, dusík se chrání skupinami, jako je t-Boc, CO2Rig nebo substituovaná aralkylová skupina.
Účelně se reakce provádí za teploty místnosti nebo za chlazení (například na teplotu od -50 do 10 °C) nebo zahřívání v inertním rozpouštědle, jako je methylenchlorid, dimethylformamid, tetrahydrofuran, toluen, acetonitril nebo dimethoxyethan, v přítomnosti vhodné báze, jako je l,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en (DBU) nebo guanidinová báze, jako je l,5,7-triazabicyklo[4,4,0]dec-5-en (TBD). Meziprodukty obecného vzorce II byly zjištěny jako velmi stabilní látky, které vydrží skladování během dlouhého období. Výhodně p představuje číslo 2.
Reakce sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém p představuje 2, se sloučeninou obecného vzorce III ze schématu I poskytuje souhlasně vyšší výtěžky sloučenin obecného vzorce I, než pokud p představuje 0. Kromě toho reakce sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém p představuje 2, je příznivější pro životní prostředí a z ekonomického •9 9999 hlediska. Jestliže p představuje 0, výhodné se jako rozpouštědlo používá methylenchlorid, který není vhodný pro životní prostředí při provedení procesu ve velkém měřítku a výhodná báze, 1,5,7-triazabicyklo[4,4,0]dec-5-en, je také nákladná. Přitom se získávají určité vedlejší produkty a nečistoty, kterým se vyhne, když se použije ekonomicky a průmyslově výhodné syntézy, kdy p znamená 2, jak je zde popsáno dále.
Jak je uvedeno, ve schématu I se používá 1,3-dipolární cykloadice anionu substituovaného arylthiomethylisokyanamidu (pokud p znamená 0) na imin. Uvedeno přesněji, tato reakce vyžaduje silnou bázi, jako amin, která se má použít pro stupeň odstranění chránící skupiny. Komerčně dostupný 1,5,7-triazabicyklo[4,4,0]dec-5-en je výhodný, třebaže se také může použít terč.-butoxid Li+, Na+ nebo K+ a hexamethyldisilazid. I když methylenchlorid je výhodné rozpouštědlo, mohou se používat jiná halogenovaná rozpouštědla, jako je chloroform nebo chlorid uhličitý, ethery, jako je tetrahydrofuran, dimethoxyethan, dimethylformamid, diethylether, terč.-butylmethylether, stejně jako acetonitril, toluen nebo směsi těchto rozpouštědel. Reakce se provádí za teploty od přibližně -20 do zhruba 40 °C, výhodně od přibližně 0 do zhruba 23 °C, nej výhodněji od přibližně 0 do zhruba 10 °C, a obzvláště výhodně za teploty okolo 4 °C pro reakce, ve kterých je obsažena jako R^ pyrimidinylová skupina. Pro sloučeniny, kde znamená pyridylovou skupinu, bylo zjištěno, že mohou být nezbytné změny jak teploty, tak rozpouštědla, jako snížení teploty na přibližně -50 °C a záměna rozpouštědla na tetrahydrofuran.
Při dalším procesu se sloučenina obecného vzorce I může připravit kondenzací vhodného derivátu sloučeniny
- 31 - • · · · 9 9 9 • 999 99 9 9 9 9 9 9 · 9 9999 9 9 9 9 9 9 9999 99 9999999
obecného vzorce IX Ti\^N T >-Η
1 a. (IX)
ve kterém
T1 znamená atom vodíku a
T4 představuje substituent R4, nebo
T1 znamená substituent R-^ a
T4 představuje atom vodíku, a
r2 má význam vymezený výše,
(i) když Tq_ znamená atom vodíku, s vhodným derivátem
heteroarylové kruhové sloučeniny obecného vzorce R^H,
kterém R-^ má význam vymezený výše, za kondenzačních podmínek pro kruh, aby se dosáhlo kondenzace heteroarylového kruhu Rlz kde tento substituent má význam vymezený výše, na imidazolové jádro v poloze 5, (ii) když T4 znamená atom vodíku, s vhodným derivátem arylové kruhové sloučeniny obecného vzorce R4H, ve kterém R4 má význam vymezený výše, za kondenzačních podmínek pro kruh, aby se dosáhlo kondenzace arylového kruhu R4, kde tento substituent má význam vymezený výše, na imidazolové jádro v poloze 4.
Takové arylové a/nebo heteroarylové kondenzační reakce jsou dobře známé odborníkovi v oboru. Obecně se jedna složka ekvivalentní anionu pro syntézu organokovu kondenzuje • · φ · φ φφφ φ φ φ φ · · φ · s reaktivním derivátem druhé složky v přítomnosti vhodného katalyzátoru. Ekvivalent anionu může vzniknout z libovolného imidazolu obecného vzorce IX, v kterémžto případě arylová nebo heteroarylová sloučenina poskytuje reaktivní derivát, nebo arylové nebo heteroarylové sloučeniny, v kterém případě imidazol poskytuje reaktivní derivát. Proto vhodné deriváty sloučeniny obecného vzorce IX nebo arylové nebo heteroarylové kruhy zahrnují organokovové deriváty, jako organohořečnaté, organozinečnaté, organocínaté deriváty nebo deriváty kyseliny borité a mezi účelné deriváty se zahrnuji bromové, jodové, fluorsulfonátové a trifluormethansulfonátové deriváty. Vhodné způsoby jsou popsány ve WO 91/19497, jehož obsah se zde zahrnuje do dosavadního stavu techniky.
Vhodné organohořečnaté a organozinečnaté deriváty sloučeniny obecného vzorce IX se mohou nechat reagovat s halogenem, fluorsulfonátem nebo trifluormethansulfonátovým derivátem heteroarylového nebo arylového kruhu v přítomnosti katalyzátoru kondenzujícího kruh, jako je katalyzátor na bázi palladia (0) nebo palladia (II), podle způsobu, který popsal Kumada a kol., Tetrahedron Letters, 22, 5319 (1981). Mezi takové vhodné katalyzátory se zahrnuje tetrakis(trifenylfosfin)palladium a PdCl2[l,4-bis(difenylfosfino)butan], popřípadě v přítomnosti chloridu lithného a báze, jako je triethylamin. Kromě toho katalyzátor na bázi niklu (II), jako Ni (II)cl2(1,2-bifenylfosfino)ethan, se může také použít pro kondenzaci arylového kruhu, způsobem který popsal Pridgen a kol., J. Org. Chem, 47, 4319 (1982). Mezi vhodná reakční rozpouštědla se zahrnuje hexamethylamid kyseliny fosforečné. Pokud heteroarylovým kruhem je 4-pyridyl, mezi vhodné deriváty se zahrnuje 4-brompyridin a 4-jodpyridin a estery kyseliny fluorsulfonové nebo kyseliny trifluormethansulfonové s 4-hydroxypyridinem. Podobně, vhodné deriváty, pro které • · • · · · ♦ · ···· · · · ··· · • · · · · • · ······· ·· · arylovým kruhem je fenyl, zahrnují bromové, fluorsulfonátové a trifluormethansulfonátové deriváty, výhodně jodové deriváty. Vhodné organohořečnaté a organozinečnaté deriváty se mohou dostat zpracováním sloučeniny obecného vzorce IX nebo jejího bromového derivátu s alkyllithnou sloučeninou, aby se dostalo odpovídající lithiové činidlo deprotonizací nebo transmetalací. Tento lithiový meziprodukt se může potom zpracovat s přebytkem halogenidu hořečnatého nebo halogenidu zinečnatého, aby se získalo odpovídající organokovové činidlo.
Trialkylcínový derivát sloučeniny obecného vzorce IX se může zpracovat s bromidem, fluorsulfonátem, trifluormethansulfátem nebo výhodně s jodidovým derivátem arylové nebo heteroarylové kruhové sloučeniny, v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, výhodně obsahujícím 10 % hexamethylamidu kyseliny fosforečné, v přítomnosti vhodného kondenzačního katalyzátoru, jako je katalyzátor na bázi palladia (0), například tetrakis(trifenylfosfin)palladia, způsobem, který popsal Stille v J. Amer. Chem.
Soc., 109, 5478 (1987), US patenty č. 4 719 218 a 5 002 942, nebo za použití katalyzátoru na bázi palladia (II) v přítomnosti chloridu lithného popřípadě s přídavkem báze, jako je triethylamin, v inertním rozpouštědle, jako je dimethylformamid. Trialkylcínové deriváty mohou být obvykle získány metalací odpovídající sloučeniny obecného vzorce IX lithiaóním činidlem, jako je sek.-butyllithium nebo n-butyllithium, v etherickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, nebo zpracováním bromového derivátu odpovídající sloučeniny obecného vzorce IX s alkyllithiem a poté v každém případě zpracováním s trialkylcínhalogenidem. Podle jiného provedení bromový derivát sloučeniny obecného vzorce IX se může zpracovat s vhodnou heteroaryl- nebo aryltrialkylcínovou
sloučeninou v přítomnosti katalyzátoru, jako je tetrakis(trifenylfosfin)palladium, za podobných podmínek, jako jsou popsány výše.
Deriváty kyseliny boříté jsou také vhodné. Proto se vhodný derivát sloučeniny obecného vzorce IX, jako je bromový, jodový, trifluormethansulfátový nebo fluorsulfonátový derivát, může nechat reagovat s kyselinou heteroaryl- nebo arylboritou v přítomnosti katalyzátoru na bázi palladia, jako je tetrakis(trifenylfosfin)palladium a PdCl2[ 1,4-bis(difenylfosf ino)butan], v přítomnosti báze, jako je hydrogenuhličitan sodný, za podmínek varu pod zpětným chladičem v rozpouštědle, jako je dimethoxyethan [viz Fischer a Haviniga, Rec. Trav. Chim. Pays Bas, 84, 439 (1965), V. Snieckus, Tetrahedron Lett. , 29 , 2135 (1988) a M. Terashimia, Chem. Pharm. Bull.,
11, 4755 (1985)]. Mohou se použít také nevodné podmínky, například rozpouštědlo, jakým je dimethylformamid, za teploty okolo 100 °C v přítomnosti katalyzátoru na bázi palladia (II) [viz W. J. Thompson a kol., J. Org. Chem., 49 , 5237 (1984)]. Vhodné deriváty kyseliny borité se mohou připravit zpracováním horečnatého nebo lithného derivátu s esterem, trialkylborátem, jako triethyl-, triisopropyl- nebo tributylborátem, podle normalizovaných postupů.
Při takových kondenzačních reakcích si lze snadno uvědomit, že pokud jde o patřičný průběh reakce, musí se provádět s ohledem na funkční skupiny přítomné ve sloučenině obecného vzorce IX. Obecně tak aminosubstituenty a sirné substituenty by neměly být oxidovány nebo chráněny.
Sloučeniny obecného vzorce IX jsou imidazoly a mohou se dostat libovolným způsobem dříve popsaným pro přípravu sloučenin obecného vzorce I. Obzvláště se α-halogenketon nebo • · 9 99 · ·· ·· < ·· • · · · ···· · · · • · · * · · · 9 ···· · · · 99 9 9
9 9 9 9 9
9999 99 999 9999 99 9 jiné vhodné aktivované ketony obecného vzorce R4COCH2Hal (pro sloučeninu obecného vzorce IX, ve kterém Tj znamená atom vodíku) nebo R1COCH2Hal (pro sloučeninu obecného vzorce IX, ve kterém T4 znamená atom vodíku) mohou nechat reagovat s amidinem obecného vzorce R2NH-C=NH, ve kterém R2 má význam vymezený výše u obecného vzorce I, nebo jeho solí, v inertním rozpouštědle, jako je halogenované uhlovodíkové rozpouštědlo, například chloroform, při středně zvýšené teplotě, a pokud je to zapotřebí, v přítomnosti vhodného kondenzačního činidla, jako báze. Příprava vhodných α-halogenketonů je popsána ve WO 91/19497. Mezi vhodné reaktivní estery se zahrnují estery silných organických kyselin, jako nižších alkansulfonových kyselin nebo arylsulfonových kyselin, například kyseliny methansulf onové nebo kyseliny p-toluensulf onové. Amidin se výhodně používá jako sůl, účelně hydrochloridová sůl, která se potom může konvertovat na volný amidin in šitu, za použití dvoufázového systému, ve kterém reaktivní ester je v inertním organickém rozpouštědle, jako chloroformu, a sůl je ve vodné fázi, ke které se pomalu přidává roztok vodné báze ve dvoumolárním množství za intenzivního míchání. Vhodné amidiny se mohou dostat normalizovanými způsoby, například jak popsal R. Garigipati v Tetrahedron Letters, 190, 31 (1989).
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou také připravit způsobem, který zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Τχ znamená atom vodíku, s N-acylheteroarylovou solí, způsobem uvedeným v US patentech č. 4 803 279,
719 218 a 5 002 942, aby se dostal meziprodukt, ve kterém je heteroarylový kruh připojen k imidazolovému jádru a je přítomen jako jeho 1,4-dihydroderivát, přičemž meziprodukt se může potom vystavit oxidačně deacylačním podmínkám (schéma II). Heteroarylová sůl, například pyridiniová sůl, se může buď připravit předem nebo výhodně připravit in šitu přidáním • · • · · · · • · · • · · · · • · • · · · · · ·
substituovaného karbonylhalogenidu (jako acylhalogenidu, aroylhalogenidu, aralkylhalogenformiátu nebo výhodně alkylhalogenformiátu, tedy esteru, jako je acetylbromid, benzoylchlorid, benzylchloroformiát, nebo s výhodou ethylchloroformiát), k roztoku sloučeniny obecného vzorce IX v heteroarylové sloučenině obecného vzorce R^H nebo v inertním rozpouštědle, jako je methylenchlorid, ke kterému se přidá heteroarylová sloučenina. Vhodné deacylaóní a oxidační podmínky jsou popsány v US patentech č. 4 803 279, 4 719 218 a 5 002 942, na které se přitom odkazuje jejich zahrnutím do dosavadního stavu techniky ve svém celku. Vhodné oxidující systémy zahrnují síru v inertním rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel, jako je dekalin a bis(2-methoxyethyl)ether, p-cymen, xylen nebo mesitylen, za podmínek varu pod zpětným chladičem, nebo výhodně terč.-butoxid draselný v terc.-butanolu se suchým vzduchem nebo kyslíkem.
Schéma II
R<
HN
9)
NH
R,N
R/ draselný/vzduch
Při dalším způsobu, ilustrovaném ve schématu III dále se sloučeniny obecného vzorce I mohou připravit tepelným zpracováním sloučeniny obecného vzorce X nebo pomocí cyklizačního činidla, jako oxychloridu fosforečného nebo chloridu fosforečného [viz Engel a Steglich, Liebigs Ann. Chem. , 1916, 1978 a Strzybny a kol., J. Org. Chem., 28, 3381 (1963)]. Sloučeniny obecného vzorce X se mohou dostat ·· ···· ·· ·· · ·· • · · · ·· · · • · · · · • · · · · · · • · · · ···· ·· ·······
například acylací odpovídajícího α-ketonaminu aktivovaným formiátovým derivátem, jako odpovídajícím anhydridem, za normalizovaných acylačních podmínek, s následujícím vznikem iminu obecného vzorce R2 NH2* Aminoketon může být derivován ze základního ketonu oxaminací nebo redukcí a požadovaný keton se může naopak připravit dekarboxylací β-ketoesteru získaného kondenzací arylesteru nebo heteroarylesteru kyseliny octové se složkou obecného vzorce R-^COX.
Schéma III
X
R
1. ) NaCMe
2. ) HC1 fl’Y° 1.)NaNO;. HO. H;O
t.) 0 o
Me «a * o
I JL
2.)NH,R,. -«jO _ Nyf 22 H M
ROC (X)
Ve schématu IV, ilustrovaném dále, jsou uvedeny dvě cesty, které používají keton obecného vzorce IX pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I. Heterocyklický keton obecného vzorce XI se připravuje přidáním anionu alkylheterocyklu, jako 4-methylchinolinu (připraveného jeho zpracováním s alkyllithiem, jako n-butyllithiem) k esteru, N-alkyl-O-alkoxybenzamidu nebo libovolnému jinému vhodnému aktivovanému derivátu ve stejném oxidačním stavu. Podle jiného provedení se anion může kondenzovat s benzaldehydem, aby se dostal alkohol, který se potom oxiduje na keton obecného vzorce XI.
·· ····
- 38 ·« ··
Λ 4 · · • · · • »·· · • · ·«·· ··
4· • · · « • · · • · ··· • ·
9999 99
Schéma IV RA. ZLh (XI)
R/
HN
X
Ac
Β,.
CH,' Li* fl,
Br, a,^.3r
NH r;
Při dalším způsobu se N-substituované sloučeniny obecného vzorce I mohou připravit zpracováním anionu amidu obecného vzorce XII r1ch2nr2coh (XII), ve kterém
R-|_ a R2 mají výše uvedený význam, s
a) nitrilem obecného vzorce XIII
R4CN (XIII), ve kterém
R4 má výše uvedený význam, nebo
b) přebytkem acylhalogenidu, například acylchloridu, obecného vzorce XIV
R4COHal (XIV), • » • 9 «» ·»
Β · · · • · · • · · · ve kterém
R4 má výše uvedený význam a
Hal znamená atom halogenu, nebo odpovídajícím anhydridem, aby se dostal bis-acylovaný meziprodukt, který se potom zpracuje se zdrojem amoniaku, jako octanem amonným.
Schéma V
R2HN báze r,
Cl
R2
-N
H
1.) Li+-N(i-Pr)2
CN
(XII)
Jedna variace tohoto přístupu je ilustrována ve schématu V uvedeném výše. Primární amin obecného vzorce R2NH2 se zpracuje s halogenmethylheterocyklem obecného vzorce R-|_CH2X, aby se dostal sekundární amin, který se potom konvertuje na amid normalizovaným technickým postupem. Podle jiného provedení se amid může připravit, jak je ilustrováno ve schématu V, alkylací formamidu sloučeninou obecného vzorce R-j_CH2X. Odstranění chránící skupiny z tohoto amidu silnou amidovou bází, jako lithium-diisopropylamidem nebo natrium-bis (trimethylsilyl )amidem, a potom přidáním přebytku aroylchloridu se dostane bis-acylová sloučenina, která se potom uzavře na imidazolovou sloučeninu obecného vzorce I zahříváním v kyselině octové, obsahující octan amonný.
Podle jiného provedení se anion amidu může nechat reagovat se substituovaným arylnitrilem, aby se přímo dostal imidazol obecného vzorce I.
- 40 •# ·· «··· * · · · · • · · · « · · · · · • · 5 • · · · · r ·
Podle popisu a schémat jsou dále na příkladech vysvětleny způsoby popsané předtím výše ve schématu I. Různé pyrimidinaldehydové deriváty obecného vzorce 6, 7 a 8, jak je znázorněno ve schématu VI dále, se mohou připravit modifikací způsobů, které popsal Bredereck a kol. [Chem. Ber., 97, 3407 (1964)], jejichž popis se zde zahrnuje do dosavadního stavu techniky. Tyto pyrimidinaldehydy se potom použijí jako meziprodukty při syntézách jak jsou zde popsány dále. Nechráněný aminoaldehydový derivát, například obecného vzorce 8, může být poněkud nestabilní. Použití postupu acetolýzy, jak je popsán ve schématu VI, kde aldehyd obecného vzorce 7 se izoluje jako acetamidový derivát (sloučenina obecného vzorce 3 se konvertuje na sloučeninu obecného vzorce 7 přes meziprodukt obecného vzorce 4), vede ke stabilnější sloučenině pro použití při cykloadiční reakci pro přípravu sloučenin obecného vzorce I.
Pro takovou reakci se používají obecné acetolýzaóní podmínky, které jsou dobře známé odborníkovi v oboru. Například vhodné podmínky jsou uvedeny v příkladu 83. Uvedeno podrobněji, reakce používá zahřívání 2-aminopyrimidindialkoxyacetalu s anhydridem kyseliny octové v přítomnosti katalytického množství koncentrované kyseliny sírové, co současně acetyluje amin a vede k výměně jedné z alkoxyskupin za acetoxyskupinu. Výsledná sloučenina se konvertuje na aldehyd deacetylací s katalytickým množstvím soli, alkoxidu, a odpovídajícím alkoholem jako rozpouštědlem, například methoxidem sodným a methanolem. Alternativně se vyšší výtěžky mohou dosáhnout nejprve acetylací aminu anhydridem kyseliny octové a potom provedením výměny při následujícím přidání koncentrované kyseliny sírové.
Schéma VI
MeO • · φφ φ φ φ φ φ φ * φ φφφ φ φ φφφφ φ φ
MeC^
MeO 1
MeO y— NMe2
1. thimočovina NaOEt /EtOH
H3C
MeO OAc
2. Mel
MeO OMe
AcOH
H0SO4
NaOMe
MeOH
HC!
THF/HoO
H3CS
S
h3c.
YY
RHN N.
Y
H XO
Reakci iminů s tosylmethylisonitrily ponejprv uvedl Leusen [van Leusen a kol., J. Org. Chem., 42, 1153 (1977)]. Zde byly popsány tyto podmínky: terč.-butylamin (tBuNH2) v dimethoxyethanu (DME), uhličitan draselný v methanolu a natriumhydrid v dimethoxyethanu. Při znovupřezkoušení těchto podmínek byl vždy zjištěn nízký výtěžek. Provádí se také druhá cesta, zahrnující výměnu aminu k přípravě terč.-butyliminu a potom reakci s isokyanidem k produkci 1-terc. -butylimidazolu. To se pravděpodobně provádí za použití libovolného primárního aminu jako báze. Sekundární • · ··· · aminy, třebaže se nemohou výhodně používat, mohou také pomalu rozkládat isonitril. Reakce budou pravděpodobně vyžadovat přibližně 3 ekvivalenty aminu, aby proběhla kvantitativně, co bude mít za výsledek přibližně 50% výtěžek izolované sloučeniny. Bráněné sekundární aminy (diisopropylamin), i když jsou použitelné, jsou velmi pomalé a obecně nejsou příliš účinné. Použití terciárních a aromatických aminů, jako pyridinu a triethylaminu, nevede k žádné reakci za určitých testovaných podmínek, ale více bázické typy, jako 1,8-diazacyklo[5,4,0]undec-7-en (DBU) a 4-dimethylaminopyridin (DMAP), poskytnou, i když pomalu, určitý výtěžek, a proto zde mohou být vhodné pro použití.
Jak je znázorněno ve schématech VII a VIII dále, pyrimidinaldehydy ve schématu VI se mohou kondenzovat s primárním aminem, aby se dostal imin, který se může účelně izolovat nebo nechat reagovat in sítu s požadovaným isonitrilem v přítomnosti různých vhodných bází a rozpouštědel, jak je zde popsáno, aby se dostaly 5-(4-pyrimidinyl)imidazoly, kde R2 a R4 mají význam vymezený u sloučenin obecného vzorce I.
Jeden výhodný způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I je znázorněn dále ve schématu VII. Iminy, připravené a izolované v samostatném stupni, jsou často ve formě dehtů, se kterými se těžko manipuluje. Černá barva se také často přenáší až do konečného produktu. Výtěžky při přípravě iminů se mění a při jejich přípravě se často používají rozpouštědla, která jsou méně přijatelná pro životní prostředí, jako je methylenchlorid.
Tato reakce, pokud p znamená číslo 2, vyžaduje vhodnou bázi ke svému provedení. Přitom reakce vyžaduje bázi, která « β · ·
A) · · · • · · • ··· · • Β · ♦ · · Β · · • 9 9 9
9 9 999
9 9 je dostatečně silná k deprotonizaci isonitrilu. Mezi vhodné báze se zahrnuje amin, uhličitan, hydrid nebo alkyllithiové nebo aryllithiové reakční činidlo nebo jejich směsi. Mezi báze se tak zahrnuje, avšak výčet není na ně omezen, uhličitan draselný, uhličitan sodný, primární a sekundární aminy, jako je terc.-butylamin, terc.-butylamin, diisopropylamin, morfolin, piperidin, pyrrolidin a jiné nenukleofilní báze, jako je l,8-diazacyklo[5,4,0]undec-7-en (DBU), 4-dimethylaminopyridin (DMAP) a 1,4-diazabicyklo[2,2,2joktan (DABCO).
Mezi vhodná rozpouštědla pro použití při této reakci se zahrnuje, aniž by výčet byl na ně omezen, Ν,Ν-dimethylformamid (DMF), acetonitril (MeCN), halogenovaná rozpouštědla, jako je methylenchlorid nebo chloroform, tetrahydrofuran (THF), dimethylsulfoxid (DMSO), alkoholy, jako je methanol nebo ethanol, benzen, toluen, dimethoxyethan (DME) nebo ethylacetát (EtOAc). Výhodným rozpouštědlem je dimethylformamid, dimethoxyethan, tetrahydrofuran nebo acetonitril, výhodnějším rozpouštědlem je dimethylformamid. Izolace produktu může být obecně doprovázena přidáním vody a filtrací sloučeniny, jako čisté sloučeniny. Směs je nenukleofilní, takže nenastává rozklad isonitrilu.
Schéma VII
F’
SO2Tol ^N=C
NHMe • · · · · ·
• · 4» · · · ··» · < • · · · « · · · · • · ····· «· · · *-3uNH2
T tSu
NHMe
Zatím co není běžné pro práci ve velkém rozsahu přidávat natriumhydrid na místo terč.-butylaminu k isonitrilu, snad jsou pravděpodobně zapotřebí teploty nižší než 25 °C v tetrahydrofuranu. Kromě toho je uvedeno, že bytyllithium je také účinnou bází pro deprotonizaci tosylbenzylisonitrilů za teploty -50 °C [R. DiSanto, R. Costi, S. Massa a M. Artico, Synth. Commun. 25., 795 (1995)].
V závislosti na výhodné bázi se mohou použít různé teplotní podmínky. Tak například při použití terč.-butylaminu a dimethoxyethanu, uhličitanu draselného a methanolu, uhličitanu draselného a dimethylformamidu za teploty nad 40 °C výtěžky mohou poklesnou přibližně na 20 %, přičemž se očekávají malé rozdíly za teploty od 0 do 25 °C. Proto se teplotní rozmezí pod 0 °C a nad 80 °C pokládá také za rozmezí v rozsahu tohoto vynálezu. S výhodou je teplotní rozmezí od přibližně 0 do zhruba 25 °C. Pro účely zde uvedené bylo shledáno, že teplota místnosti, která se popisuje jako teplota 25 °C, se může měnit od 20 do 30 °C.
Jak je znázorněno na schématu VIII zařazeném dále, imin výhodně vzniká in šitu v rozpouštědle. Při této výhodné syntéze se provádí způsob, který nastává jako syntéza v jedné nádobě. Účelně pokud se primární amin použije ve formě soli, jako dihydrochloridové soli v příkladech, reakční směs může
9999 dále zahrnovat bázi, jako uhličitan draselný, který se přidává před isonitrilem. Podle jiného provedení dusík piperidinu může vyžadovat ochranu, jak je znázorněno dále. Reakční podmínky, jako jsou rozpouštědla, báze, teploty a podobně, jsou podobné těm, které jsou ilustrovány a diskutovány výše pro izolaci iminu, jak je znázorněno na schématu VIII. Odborník v oboru by snadno rozpoznal, že za určitých okolností vznik iminu in šitu může vyžadovat dehydratační podmínky nebo může vyžadovat kyselou katalýzu.
Schéma Vlil
Jiný způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I je znázorněn dále ve schématu Vlila. Aby se vyhnulo obtížím spojeným s izolací pyrimidinaldehydu vzorce 8, je možné hydrolýzovat acetal vzorce 3 na aldehyd vzorce 8, jak je zde popsáno. Aldehyd vzorce 8, vzniklý in šitu, se může zpracovat • · • · · · · · · • ···♦ · · 9 · · · • · · · • * · · ······· · · postupně s primárním aminem, ethylacetátem a hydrogenuhličitanem sodným za vzniku odpovídajícího iminu in šitu, a tento imin se extrahuje ethylacetátem. Přidání isonitrilu, uhličitanové báze a dimethylformamidu dovoluje vznik 5-(4-pyrimidinyl)imidozolů, kde R2 a R4 mají význam jako je zde vymezen pro sloučeniny obecného vzorce I.
I když se uznává, že schémata VII, VIII a Vlila jsou znázorněna za použití piperidinového kruhu v poloze R2, toto je uvedeno pouze pro ilustrativní účely a může se použít libovolného vhodného substituentu R2, jak je zde definován.
Schéma Vlila
Výhodný způsob syntézy sloučenin obecného vzorce I také skýtá vhodný a spolehlivý způsob zavedení S(0)m-alkylové části na pyrimidin (Rx skupinu) za použití například 2-methylthiopyrimidinaldehydového derivátu, jak je ··· · také popsáno v příkladové části.
Ve schématu IX uvedeném dále (X = S-methyl), sloučenina obecného vzorce 1, třebaže konečná sloučenina se může také použít jako prekurzor, jak již dříve bylo poznamenáno, vede k přípravě dalších sloučenin obecného vzorce I. V tomto zvláštním případě se methythioskupina oxiduje na methylsulfinylovou skupinu, která se může přídavně dále upravit na substituovanou aminoskupinu.
Schéma IX
H3C(O)S
pro X = NRAc
Jiné ztělesnění tohoto vynálezu spočívá v nové hydrolýze 2-thimethylpyrimidinacetalu na 2-thiomethylpyrimidinaldehyd, jak je znázorněno ve schématu X zařazeném dále. Hydrolýza acetalu na aldehyd za použití různých známých reakčních podmínek, jako za použití kyseliny mravenčí, neposkytne dostatečný výtěžek aldehydu (je nižší než 13 %).
Výhodná syntéza zahrnuje použití (čerstvé) kyseliny octové, jako rozpouštědla, a koncentrované kyseliny sírové za podmínek zahřívání, přičemž výhodně se používá katalytického množství kyseliny sírové. Podmínky zahřívání zahrnují dosažení teploty od přibližně 60 do 85 °C, výhodně od přibližně 70 do zhruba 80 °C, ježto při vyšších teplotách se ukazuje tmavnutí reakční směsi. Poté co je reakce ukončena, směs se ochladí zhruba na teplotu místnosti a odstraní, se kyselina octová. Při alternativním procesu ke způsobu zde popsanému se zahrne zahřívání acetalu ve 3-normálni kyselině chlorovodíkové na teplotu 40 °C po dobu asi 18 hodin, ochlazení a extrakce hydrogenuhličitanem neutralizovaného roztoku v ethylacetátu.
Schéma X
o
SMe
Konečné 2-aminopyrimidin-4-ylimidazolové sloučeniny obecného vzorce I, stejně jako podobné sloučeniny obsahující pyridin se mohou připravit jedním z těchto tří způsobů:
1) přímá reakce 2-aminopyrimidinu s isonitrilem,
2) kondenzace 2-acetamidopyrimidiniminu s isonitrilem s následujícím odstraněním acetamidoskupiny a
3) oxidace 2-methylthiopyrimidinového derivátu na odpovídající sulfoxid s následující náhradou • ·« «
požadovaným aminem.
Třebaže tato schémata jsou zde uvedena jako příklad s popřípadě substituovanou piperidinovou částí pro výslednou polohu R2 nebo 4-fluorfenylem pro R4, jakákoli vhodná skupina R2 nebo R4 se může podrobit adici tímto způsobem, pokud se má připravit primární amin. Podobně libovolný vhodný substituent R4 se může podrobit adici isonitrilovou cestou.
Sloučeniny obecného vzorce II ve schématu I se mohou také připravit způsoby, které popsal van Leusen a kol., citováno výše. Například sloučenina obecného vzorce II se může připravit dehydratací sloučeniny obecného vzorce IV ze schématu I, kde Ar, R4 a p mají význam zde vymezený.
Mezi vhodná dehydratační činidla se zahrnuje oxychlorid fosforečný, oxalylchlorid, thionylchlorid, fosgen nebo tosylchlorid, v přítomnosti vhodné báze, jako je triethylamin nebo diisopropylethylamin nebo podobných bází atd. , jako je například pyridin. Mezi vhodná rozpouštědla se zahrnuje dimethoxyethan, tetrahydrofuran nebo halogenovaná rozpouštědla, výhodně jde o tetrahydrofuran. Reakce je nejúčinnější, pokud se reakční teplota udržuje od -10 °C do 0 °C. Při nižších teplotách nenastává kvantitativní průběh reakce a při vyšších teplotách roztok tmavne a výtěžek produktu klesá.
Sloučeniny obecného vzorce IV ze schématu I se mohou připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce V ze schématu I, R4CHO, kde R4 má význam vymezený výše, se sloučeninou obecného vzorce ArS(O)pH a formamidem při odstraňování vody nebo bez jejího odstraňování, výhodně za dehydratačních podmínek, za teploty místnosti nebo za zvýšené teploty, • 4» ··· · například od 3 0 do 150 °C, obvykle za varu pod zpětným chladičem, popřípadě v přítomnosti kyselého katalyzátoru. Podle jiného provedení se místo kyselého katalyzátoru může použít trimethylsilylchlorid. Příklady kyselých katalyzátorů zahrnují kyselinu kafr-10-sulfonovou, kyselinu mravenčí, kyselinu p-toluensulfonovou, kyselinu chlorovodíkovou a kyselinu sírovou.
Optimální způsob přípravy isonitrilu obecného vzorce II je ilustrován dále, ve schématu XI.
Schéma XI
0.5 M THF POCI3 Et3N
-10 - o°c 30 min
70% výtěžek
Konverze substituovaného aldehydu na tosylbenzylformamid může být dosahována zahříváním aldehydu vzorce 1 ze schématu XI, s kyselinou, jako je kyselina p-toluensulfonová, kyselina mravenčí nebo kyselina kafrsulfonová, nebo formamidu • 9 99
9 «
9 ··· · • · 9 · 9
9 •999 99 a kyseliny p-toluensulfonové (za reakčních podmínek: teplota přibližně 60 °C a doba zhruba 24 hodiny). Výhodně se nepoužívá žádné rozpouštědlo. Reakce může poskytnout nízký výtěžek (menší než 30 %), pokud se použijí rozpouštědla, jako dimethylformamid, dimethylsulfoxid, toluen, acetonitril nebo přebytek formamidu. Teploty nižší než 60 °C jsou obvykle nedostatečné pro přípravu požadované sloučeniny a teploty nad 60 °C mohou vést k produkci sloučeniny, která se rozkládá nebo se dostane benzyl-bis-formamid vzorce 2 ze schématu XI.
V příkladu 23(a) popsaném ve WO 95/02591 Adams a kol. popisuje syntézu 4-fluorfenyltosylmethylformamidu, sloučeniny obecného vzorce IV ze schématu I, kde p značí číslo 2. Tento způsob se odlišuje od způsobu nyní popsaného podmínkami, které se zde uvádějí: použití čisté sodné soli kyseliny toluensulfonové, kterýžto postup má za výsledek nestejné zahřívání, nižší výtěžky a nižší reprodukovatelnost než podle tohoto vynálezu, jak je zde popsán, který používá kyselinu sulfinovou a dovoluje použít bezvodé podmínky.
Podmínky pro přípravu a-(p-toluensulfonyl)-4-fluorbenzylisonitrilů, jak jsou popsány v příkladu 23(b) ve WO 95/02591 Adamsem a kol., používají jako rozpouštědlo methylenchlorid k extrakci sloučeniny a dimethoxyethan jako rozpouštědlo. Přítomný vynález předčí tento způsob použitím méně nákladných rozpouštědel, jako je tetrahydrofuran a ethylacetát k extrakci. Dále vyšší výtěžky se dosahují rekrystalizací s alkoholem, jako s 1-propanolem, třebaže jiné alkoholy, jako je methanol, ethanol a butanoly, jsou také přijatelné. Dříve se sloučenina částečně čistila za použití chromatografické techniky a nebezpečných rozpouštědel pro další vyčištění.
Jiným ztělesněním tohoto vynálezu je syntéza • · · · ·« ·· • · · 9 ···· ·· • · · ·· · ··
tosylbenzylformamidové sloučeniny, které se dosahuje reakcí bis-formamidového meziproduktu vzorce 2 ze schématu XI, s kyselinou p-toluensulfonovou. Při této výhodné cestě je příprava bis-formamidu z aldehydu doprovázena zahříváním aldehydu s formamidem ve vhodném rozpouštědle v přítomnosti kyselého katalyzátoru. Vhodnými rozpouštědly jsou toluen, acetonitril, dimethylformamid a dimethylsulfoxid nebo jejich směsi. Kyselé katalyzátory jsou katalyzátory dobře známé v oboru a zahrnují chlorovodík, kyselinu p-toluensulfonovou, kyselinu kafrsulfonovou a jiné bezvodé kyseliny, avšak na jmenované sloučeniny výčet není omezen. Reakce se může provádět za teplot v rozmezí přibližné od 25 do 110 °C, výhodně okolo 50 °C, účelně po dobu od přibližně 4 do zhruba 5 hodin, přičemž delší reakční doby jsou také přijatelné. Rozklad sloučeniny a nižší výtěžky se mohou pozorovat při vyšších teplotách (nad 70 °C) při delších reakčních časech. Úplná konverze sloučeniny obvykle vyžaduje odstraňování vody z reakční směsi.
Výhodné podmínky pro konverzi bis-formamidového derivátu na tosylbenzylformamid jsou dosahovány zahříváním bis-formamidu ve vhodném rozpouštědle s kyselým katalyzátorem, jako kyselinou p-toluensulfonovou. Mezi použitelná rozpouštědla pro tuto reakci se zařazuje toluen a acetonitril nebo jejich směsi, i když výčet na tato rozpouštědla není omezen. Další směsi těchto rozpouštědel s dimethy lf ormamidem nebo dimethylsulf oxidem se mohou také použít, ale mohou mít za výsledek nižší výtěžky. Teploty mohou být v rozmezí od přibližně 30 do zhruba 100 °C. Teploty nižší než 40 °C a vyšší než 60 °C nejsou výhodné, ježto výtěžek a rychlost reakce klesají. Výhodně je rozmezí od 40 do 60 °C, nejvýhodnější jsou teploty okolo 50 °C. Optimální doba reakce je přibližně 4 až 5 hodin, ačkoliv reakce může «· *· * • · · · 99
9 9 9
999 9 9
9 9
9999 99 999 ·· ····
9 9 9 9
9 9 9
9 999 9
9 9
9999 99 9 být i delší. Výhodně se mezi používané kyseliny zahrnuje kyselina toluensulfonová, kyselina kafrsulfonová, chlorovodík a jiné bezvodé kyseliny, třebaže výčet na ně není omezen. Obzvláště výhodně se bis-formamid zahřívá ve směsi toluenu a acetonitrilu v poměru 1:1 s kyselinou p-toluensulfonovu a chlorovodíkem.
Dalším ztělesněním tohoto vynálezu je výhodný způsob syntézy tosylbenzylformamidové sloučeniny, který spočívá v použití postupu v jedné nádobě. Při tomto způsobu se nejprve konvertuje aldehyd na bis-formamidový derivát a následně se tento bis-formamidový derivát ponechá reagovat s kyselinou toluensulfonovou. Tento způsob kombinuje optimální podmínky do jednoho účinného procesu. Takovým způsobem se mohou dosáhnout vysoké výtěžky arylbenzylformamidu, vyšší než 90 %.
Při výhodných reakčních podmínkách se používá katalyzátor, jako trimethylsilylchlorid (TMSC1), ve vhodném rozpouštědle, jako směsi toluenu a acetonitrilu, s výhodou v poměru 1:1. Reakční činidlo, jako trimethylsilylchlorid, výhodně reaguje s vodou přitom vznikající a současně se tvoří chlorovodík, ke katalýze reakce. Výhodné je také použití chlorovodíku a kyseliny p-toluensulfonové. Proto se mezi tři vhodné reakční podmínky zde zahrnuje:
1) použití dehydratačního činidla, které také poskytuje chlorovodík, jako trimethylsilylchloridu, nebo použití vhodného dehydratačního činidla a vhodného zdroje kyseliny, jako je kyselina kafrsulfonová, chlorovodík nebo kyselina toluensulfonová, na které však výčet není omezen, a
2)
• « »' φ ·· · «β
3) alternativní dehydratační podmínky, jako je azeotropické odstraňování vody a použití kyselého katalyzátoru, jako kyseliny p-toluensulfonové.
Sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém p představuje číslo 2, se mohou také připravit reakcí v přítomnosti silné báze, sloučeniny obecného vzorce VI ze schématu I, R4CH2NC, se sloučeninou obecného vzorce VII ze schématu I, ArSO2Lkde R4 a Ar mají významy zde definované a L-j. znamená odštěpítelnou skupinu, jako atom halogenu, například atom fluoru. Mezi vhodné silné báze se zahrnují alkyllithiové sloučeniny, jako butyllithium nebo lithiumdiisopropylamid [van Leusen a kol., Tetrahedron Letters, 23 , 2367-2368 (1972)], na které však výčet není omezen.
Sloučeniny obecného vzorce VI ze schématu I, se mohou připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce VIII ze schématu I, R4CH2NH2, s alkylformiátem (například ethylformiátem), za vzniku intermediárního amidu, který se může konvertovat na požadovaný isonitril reakcí s dobře známým dehydratačním činidlem, jako je oxalylchlorid, oxychlorid fosforečný nebo tosylchlorid, na které však výčet není omezen, v přítomnosti vhodné báze, jako je triethylamin.
Podle jiného provedení se sloučenina obecného vzorce VIII ze schématu I může konvertovat na sloučeninu obecného vzorce VI ze schématu I reakcí s chloroformem a hydroxidem sodným ve vodném dichlormethanu za katalýzy fázového přenosu.
Sloučeniny obecného vzorce III ve schématu I se mohou připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce R4CHO s primárním aminem obecného vzorce R2NH2.
< · ·· *
9
9999 99
9 9
9 9 • ·
9999
Aminosloučeniny obecného vzorce VIII ze schématu I jsou známé nebo se mohou připravit z odpovídajících alkoholů, oximů nebo amidů vzájemnou konverzí za použití standardních funkčních skupin.
V souvislosti se schématem XII zařazeným dále se poznamenává, že sloučenina vzorce 5 ze schématu XII je uvedena v příkladové části jako příklad 2, sloučenina vzorce 6 ze schématu XII je uvedena jako příklad 4, sloučenina vzorce 7 ze schématu XII je uvedena jako příklad 5, sloučenina vzorce 8 ze schématu XII je uvedena jako příklad 6 a sloučenina vzorce 9 ze schématu XII je uvedena jako příklad 7.
Schéma XII
• *
• · · · • · ·· · · · ♦
NOH
..£Π
Podmínky:
a) i. NH2OH.HC1, Na2CO3, voda, ii) Raneyův nikl, vodík,
b) 2-aminopyrimidinyl-4-karboxaldehyd, CH2C12,
c) 4-fluorfenyltolylthiomethyisokyanid, TBD, CH2C12,
d) i. HC1, voda, ii. Na2CO3, voda,
e) NH2OH.HC1, Na2CO3, voda,
f) NaCNBH3, methanol,
g) KNCO, DMF, voda, kyselina octová.
Cykloalkanony, jako vzorce 1 ve schématu XII (dostupné od společnosti Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wi, USA) se mohou konvertovat na cykloalkylaminy, jako sloučeninu vzorce 2 ve schématu XII, obvyklými způsoby pro reduktivní aminaci, jako tvorbu oximu s hydroxylaminem ve vodě, s následující redukcí oximu na amin za standardních podmínek, tak jako katalytickou hydrogenací ve vodíkové atmosféře v přítomnosti Raneyova niklu. Výsledné cykloalkylaminy, jako sloučenina vzorce 2 ve schématu XII, se mohou nechat reagovat s arylaldehydy, jako 2-aminopyrimidinyl-4-karboxaldehydem v organických rozpouštědlech neobsahujících hydroxyskupinu za vzniku iminů, jako sloučeniny vzorce 3 ve schématu XII.
• · • · » <
V závislosti na stupni aktivace aldehydů vůči tvorbě iminu může nebo nemusí být potřebné katalytické množství kyseliny (například kyseliny p-toluensulfonové) a dehydratační podmínky (jako azeotropické odstraňování vody v benzenu za varu pod zpětným chladičem). Iminy, jako sloučenina vzorce 3 ve schématu XII, se mohou konvertovat na 1,4-diarylimidazoly alkylované cykloalkylovými skupinami reakcí s isonitrily, jako je 4-fluorfenyltolylthiomethylisokyanid, v přítomnosti báze, jako je 1,5,7-triazabicyklo[4,4,0]-dec-5-en (TBD) v organických rozpouštědlech, jako je methylenchlorid. Tímto způsobem se sloučenina vzorce 3 ve schématu XII konvertuje na sloučeninu vzorce 5 ve schématu XII. Cykloalkylketalem substituované imidazoly, jako sloučenina vzorce 5 ve schématu XII, se hydrolýzují vodnými kyselinami (jako vodnou kyselinou chlorovodíkovou), s následující neutralizací bází (jako vodným roztokem uhličitanu sodného), aby se dostaly ketony, jako sloučenina vzorce 6 ve schématu VI. Sloučenina vzorce 5 ve schématu XII se konvertuje na oxim vzorce 7 ve schématu XII působením hydroxylaminu ve vodě. Sloučenina vzorce 7 ve schématu XII se konvertuje na hydroxylaminu vzorce 8 ve schématu XII redukcí natriumkyanborhydridem v methanolu. Sloučenina vzorce 8 ve schématu X se konvertuje na hydroxymočovinu vzorce 9 ve schématu XII způsobem, který popsal Adams a kol. ve WO 91/14674 (publikováno dne 3. října 1991).
Schéma XIII
OH • · ♦ · ’ *·: i * « · · · * · I • · ··<*!► · ·
Ve výše uvedeném schématu se alkohol vzorce 10 ze schématu XIII může připravit redukcí ketonu vzorce 6 ze schématu XIII vhodným redukčním činidlem, jako je natriumborhydrid.
Ve sloučenině obecného vzorce XI uvedené dále, R-j_ může být popřípadě substituovaná alkylová, arylová nebo heteroarylová skupina a R2 znamená bud hydroxyskupinu, aminoskupinu nebo merkaptoskupinu, nebo R-^ a R2 dohromady mohou tvořit cykloalkylový kruh se 3 až 7 atomy uhlíku, jako je například pyrrolidinový nebo piperidinový kruh. Některé reprezentativní příklady takových sloučenin jsou ilustrovány ve schématu XIV zařazeném dále.
Keton vzorce 1 se může nechat reagovat s organokovovým činidlem obecného vzorce RqM, aby se dostal odpovídající alkohol obecného vzorce 2, ve kterém R^ může být atom vodíku nebo popřípadě substituovaná alkylová, arylová, aralkylová, heterocyklylová, heterocyklylalkylová a podobná skupina. Alkohol obecného vzorce 2 se může konvertovat na neopentylamin obecného vzorce 3 za použití klasické Ritterovy reakce, dobře známé odborníkovi v oboru. Amin obecného vzorce 3 se může acylovat nebo sulfonylovat. Keton vzorce 1 se může převést na spirooxiran vzorce 4 reakčními činidly, jako je dimethylsulfoniummethylid a dimethylsulfoxoniummethylid.
• · · · • · * · ft · · • · · · ft • · ft · · · Itft r ·· • ť ♦ «
9
9 <&
9
999 99 9 9 ft · · · · · ♦ ft ft ft • · ft · • ♦ ♦· ft
Oxiranu vzorce 4 se může otevřít kruh působením nadměrného množství nukleofilního činidla, jako jsou hydroxidy, thioláty, aminy a organokovová reakční činidla (jako dobře známá organokuprátová nebo organohlinitá reakční činidla a podobně).
5, R, = CH2OH,CH2SH,CH2NH2, popřípadě substituovaný alkyl nebo aryl
Keton vzorce 1 ve schématu XV se může podrobit reduktivní aminaci libovolnými primárními nebo sekundárními aminy, aby se dostaly aminy vzorce 6 ze schématu XV.
R-L a R2 mohou být libovolné alkylové nebo arylové skupiny. R-j_ a R2 mohou být také částí kruhu.
Vhodné chránící skupiny pro použití s hydroxyskupinami a dusíkem imidazolu jsou dobře známé v oboru a jsou popsány v řadě literárních odkazů, například v Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene, Wiley-Interscience, New York (1981). Mezi vhodné příklady chránících skupin pro hydroxyskupinu se zahrnují silylethery, jako je terc.-butyldimethylsilylether nebo terc.-butyldifenylsilylether, a alkylethery, jako je methylether, spojené alkylovým řetězcem o proměnné délce (CR10R20)n. Vhodné příklady skupin chránících dusík imidazolu zahrnují tetrahydropyranyl.
Farmaceuticky přijatelné adiční soli sloučenin obecného vzorce I se mohou dostat známým způsobem, například zpracováním sloučeniny s příslušným množstvím kyseliny v přítomnosti vhodného rozpouštědla.
Způsoby ošetřování • · · *
I · * · • · · · • · · * · · · * • » «·
Sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli se mohou používat pro přípravu léčiva pro profylaktické nebo terapeutické ošetřování libovolného chorobného stavu u člověka nebo jiného savce, který je zjištěn nebo způsoben nadměrnou nebo neregulovanou produkcí cytokinů takovou buňkou savce, jako jsou monocyty a/nebo makrofágy, na které však výčet není omezen.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou schopné inhibovat prozánětlivé citokiny, jako je interleukin-1, interleukin-6, interleukin-8 a faktor tumorové nekrózy, a proto jsou vhodné pro použití v terapii. Interleukin-1, interleukin-6, interleukin-8 a faktor tumorové nekrózy působí široké změny buněk a tkání a tyto cytokiny, stejně jako jiné cytokiny odvozené od leukocytů, jsou důležité a rozhodující mediátory zánětů široce různorodých chorobných stavů a podmínek. Inhibice těchto prozánětlivých cytokinů je prospěšná při potlačování, snižování a dosahování úlevy u řady těchto chorobných stavů.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou schopné inhibovat indukovatelné prozánětlivé proteiny, jako je COX-2, který je také označován řadou jiných jmén, jako prostaglandin endoperoxid syntáza-2 (PGHS-2), a proto jsou vhodné pro použití v terapii. Tyto prozánětlivé lipidové mediátory cyklooxygenázové (CO) cesty se produkují indukovatelným COX-2 enzymem. Potlačování z toho důvodu COX-2, který je odpovědný za tyto produkty odvozené od kyseliny arachidonové, tak jako prostaglandiny, působí široké změny buněk a tkání, jsou důležité a kritické zánětlivé mediátory široce různorodých chorobných stavů a podmínek. Exprese COX-1 není prováděna sloučeninami obecného vzorce I. Tato selektivní
9 · • 99 99 9999
9 9 9 4» 9 9 · · 9 9
9 9 9990 • · · s
999999» 99 · inhibice COX-2 může zmírnit nebo šetrně použít ulcerogenní riziko spojené s inhibicí COX-1, čímž se inhibují prostaglandiny v podstatě pro cytoprotektivní účinky. Tak inhibice těchto prozánětlivých mediátorů je prospěšná při potlačování, snižování a dosahování úlevy u řady těchto chorobných stavů. Nej pozoruhodnější je, že tyto zánětlivé mediátory, obzvláště prostaglandiny, jsou postihovány při bolesti, jako v sensitizaci receptorů bolesti nebo edemu. Tento aspekt vedení bolesti proto zahrnuje ošetřování neuromuskulární bolesti, bolení hlavy, bolesti způsobené rakovinou a bolesti při artritidě. Sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli jsou vhodné pro profylaxi nebo terapii u lidí nebo jiných savců, způsobenou inhibicí syntézy COX-2 enzymu.
Proto tento vynález skýtá způsob inhibice syntézy COX-2, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli. Tento vynález také poskytuje způsob profylaktického ošetřování lidí a jiných savců inhibicí syntézy COX-2 enzymu.
Proto tento vynález skýtá způsob ošetřování cytikonem zprostředkované choroby, který spočívá v podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, která je na překážku cytokinu.
Zvláště sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli jsou určeny k použití při profylaxi nebo terapii libovolného chorobného stavu u člověka nebo jiného savce, který je zjištěn nebo způsoben nadbytečnou nebo neregulovanou produkcí interleukinu-1, interleukinu-8 nebo faktoru tumorové nekrózy takovými buňkami savce, jako jsou monocyty a/nebo makrofágy, na které však výčet není »»» ·
* · · · · · 9 • · «ί • · ·· · « · α»·* «9 omezen.
Proto z dalšího aspektu se tento vynález týká způsobu inhibice produkce interleukinu-1 u savce, jenž to potřebuje, který spočívá v tom, že se podává tomuto savci účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
Je řada chorobných stavů, ve kterých je nadměrná nebo neregulovaná produkce interleukinu-1 postihována a/nebo způsobována chorobu. Tyto stavy zahrnují reumatoidní artritidu, osteoartritidu, mrtvici, endotoxémii a/nebo toxické příznaky při šoku, jiné akutní nebo chronické zánětlivé chorobné stavy, jako zánětlivé reakce vyvolané endotoxinem nebo zánětlinou chorobu střev, tuberkulózu, aterosklerózu, svalovou degeneraci, rozptýlenou sklerózu, kachexii, resorpci kostí, psoriatickou artritidu, Reiterův syndrom, reumatoidní artritidu, dnu, traumatickou artritidu, rubella artritidu a akutní synovitidu. Od nedávné doby je také zřejmé, že aktivita interleukinu-1 se váže k diabetes, pantreatickým β-buňkám a Alzheimerově chorobě.
Z dalšího hlediska se tento vynález týká způsobu inhibice produkce faktoru tumorové nekrózy u savců, jež to potřebují, který spočívá v tom, že se tomuto savci podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
Nadměrná nebo neregulovaná produkce faktoru tumorové nekrózy je postihována při zprostředkování nebo zjištění řady chorob včetně reumatoidní artritidy, reumatoidní spondylitidy, osteoartritidy, artritidy způsobené dnou a jiných artritických stavů, sepse, septického šoku, endotoxického • 9 · · • 3 · · « • · · ♦ · ·· * • · • · ·> · « ·>
» · • 9 9 « 9 • · • * · · · · šoku, gram negativní sepse, syndromu toxického šoku, příznaku úzkosti při dýchání dospělých, mrtvice, cerebrální malárie, chorobného chronického zápalu plic, silikózy, pulmonární sarkosózy, chorobné resorpce kostí, jako osteoporózy, reprefušního traumatu, hostitelovy reakci proti štěpu, odmítnutí aloimplantátu, horečky a myalgie v důsledku infekce, jako je chřipka, kachexie sekundární k infekci nebo zhoubnému nádoru, kachexie sekundární k syndromu získané imunitní nedostatečnosti (AIDS), AIDS, ARC (komplex související s AIDS), tvorbě keloidu, vzniku zjizvené tkáně, Crohnovy choroby, ulcerativní kolitidy nebo pyresy.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou také vhodné pro ošetřování virových infekcí, kde takové viry jsou citlivé k nadměrné regulaci faktoru tumorové nekrózy nebo budou vyvolávat produkci faktoru tumorové nekrózy in vivo. Viry uvažované pro ošetřování jsou takové viry, které produkují faktor tumorové nekrózy jako výsledek infekce, nebo ty, které jsou citlivé k inhibici, jako sníženou replikací, přímo nebo nepřímo, sloučeninami obecného vzorce 1 inhibujícími faktor tumorové nekrózy. Mezi takové viry se zahrnuje, bez nároku na úplný výčet, HIV-1, HIV-2, HIV-3, cytomegalovirus (CMV), chřipka, adenovirus a viry skupiny herpes, jako je Herpes Zoster a Herpes Simplex, na které však přehled není omezen. Proto z dalšího hlediska se tento vynález týká způsobu ošetřování savců postižených virem lidské imunitní nedostatečnosti (HIV), který spočívá v tom, že se takovému savci podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, které inhibuje faktor tumorové nekrózy.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou také používat se spojení s veterinárním ošetřováním savců odlišných od
Β» ·Β · # Β ♦ · *· • · 9 «
Β « · · · ·
Β Β · ··« · β *«· • · ·· ♦ Β » Β ·
Β · · · β Β · · 9 9 • » » « · 99 9 9 « člověka, kteří potřebují dosáhnout inhibice produkce faktoru tumorové nekrózy. Choroby zprostředkované faktorem tumorové nekrózy určené pro ošetřování, terapeutické nebo profylaktické, u zvířat zahrnují chorobné stavy, jako jsou uvedeny výše, ale obzvláště virové infekce. Příklady takových virů zahrnují, aniž by na ně byly omezeny, infekce způsobené lentiviry, jako infekční anemický virus koní, virus artritidy koz, visna virus nebo maedi virus nebo retrovirové infekce, jako virus imunitní nedostatečnosti koček (FIV), virus imunitní nedostatečnosti hovězího dobytka, virus imunitní nedostatečnosti psů nebo jiné retrovirové infekce, které však nepředstavují vyčerpávající přehled.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou také používat lokálně při ošetřování nebo profylaxi lokálních chorobných stavů zprostředkovaných nebo zjištěných nadměrnou produkcí cytokinů, jako způsobenou interleukinem-1 nebo faktorem tumorové nekrózy, jako jsou záněty kloubů, ekzémy, lupénka a jiné zánětlivé stavy kůže, jako je sluneční úžeh, zánětlivé stavy očí včetně konjunktivitidy, pyreza, bolet a jiné stavy spojené se záněty.
Sloučeniny obecného vzorce I se také projevují tím, že inhibují produkci interleukinu-8 (IL-8, NAP - neurofilní atraktantový/aktivační protein). Proto z dalšího hlediska se teto vynález týká způsobu inhibice produkce interleukinu-8 u savce, jenž takové ošetření potřebuje, který spočívá v tom, že se podává tomuto savci účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
Je řada chorobných stavů, při kterých nadměrná nebo neregulovaná produkce interleukinu-8 postihuje a/nebo způsobuje chorobu. Tyto choroby jsou charakterizovány masivní
9 9 9
9 9 9
9 9
9 9 9 ·
9
99 9999
9 9 9 9
9 9 9 • 9 999 9 • 9 9 •99« 99 9 neurofilní infiltrací, jako v případě lupénky, zánětlivé choroby střev, astmatu, reperfuzního poškození srdce a ledvin, příznaku úzkosti při dýchání dospělých, trombózy a glomerulonefritidy. Všechny tyto choroby jsou spojeny se zvýšenou produkcí interleukinu-8, která je odpovědná za chemotaxii neurofilů do zánětlivého místa. Na rozdíl od jiných zánětlivých cytokinů (interleukin-1, faktor tumorové nekrózy a interleukin-6) má interleukin-8 jedinečnou vlastnost promotující neutrofilní chemotaxii a aktivaci. Proto inhibice produkce interleukinu-8 by vedla k přímému snížení neutrofilní infiltrace.
Sloučeniny obecného vzorce I se podávají v množství dostatečném k inhibici produkce cytokinů, obzvláště interleukinu-1, interleukinu-6, interleukinu-8 a faktoru tumorové nekrózy tak, že se upraví směrem dolů na normální hladiny nebo v některých případech na podnormální hladiny, takže nebo zabrání chorobnému stavu. Abnormální hladiny interleukinu-1, interleukinu-6, interleukinu-8 a faktoru tumorové nekrózy, například v souvislosti s tímto vynálezem tvoří
i) hladiny volného (buněčně nevázaného) interleukinu-1, interleukinu-6, interleukinu-8 a faktoru tumorové nekrózy, které jsou větší než 1 pikogram na ml nebo rovné této hodnotě, ii) libovolná buňka spojená s interleukinem-l, interleukinem-6, interleukinem-8 a faktorem tumorové nekrózy, nebo iii) přítomnost interleukinu-1, interleukinu-6, interleukinu-8 a faktoru tumorové nekrózy, mRNA nad bazálními hladinami v buňkách nebo tkáních, ve kterých se produkuje interleukin- 67
• · · ·
-1, interleukin-6, interleukin-8 a faktor tumorové nekrózy.
Zjištění, že sloučeniny obecného vzorce I jsou inhibitory cytokinu, obzvláště interleukinu-1, interleukinu-6, interleukinu-8 a faktoru tumorové nekrózy, je založeno na účincích sloučenin obecného vzorce I na produkci interleukinu-1, interleukinu-6, interleukinu-8 a faktoru tumorové nekrózy při testech in vitro, které jsou zde popsány dále.
Pokud se zde používá výraz inhibující produkci interleukinu-1 (interleukinu-6, interleukinu-8 nebo faktoru tumorové nekrózy TNF), vztahuje se k
a) poklesu nadměrných hladin in vivo cytokinu (interleukinu-1, interleukinu-6, interleukinu-8 nebo faktoru tumorové nekrózy) u lidí na normální nebo podnormální hladiny inhibicí cytokinu uvolňovaného in vivo všemi buňkami, včetně monocytů a makrofágů, na které však výčet není omezen,
b) regulaci směrem dolů při genomické úrovni nadměrných hladin in vivo cytrokinu (interleukinu-1, interleukinu-6, interleukinu-8 nebo faktoru tumorové nekrózy) u člověka na normální nebo podnormální hladiny,
c) regulaci směrem dolů inhibicí přímé syntézy cytokinu (interleukinu-1, interleukinu-6, interleukinu-8 nebo faktoru tumorové nekrózy) jako postranslační možnosti, nebo
d) regulaci směrem dolů při translační hladině, nadměrných hladin in vivo cytokinu (interleukinu-1, interleukinu-6, interleukinu-8 nebo faktoru tumorové nekrózy) u člověka na normální nebo podnormální hladiny.
• · • · · · • · 9
9 99 ·
« · · · « ·
9 9 • 99 • 99 9
9 • 9 9 ·« ··· ·
Pokud se zde používá výrazu faktorem tumorové nekrózy zprostředkovaná choroba nebo chorobný stav, vztahuje se k jakémukoli nebo všem chorobným stavům, kde faktor tumorové nekrózy hraje úlohu, buď produkcí samotného faktoru tumorové nekrózy nebo faktorem tumorové nekrózy způsobujícím, že se mají uvolňovat jiné monokiny, jako interleukin-1, interleukin-6 nebo interleukin-8, na které však výčet není omezen. Interleukin-1 je hlavní složkou a jeho produkce nebo účinek je exacerbrován nebo sekretován v odpověď na faktor tumorové nekrózy, proto by měl být pokládán za chorobný stav zprostředkovaný faktorem tumorové nekrózy.
Když se zde používá výraz cytokin, vztahuje se k libovolnému vylučovanému polypeptidu, který působí na funkci buněk a je molekulou, která moduluje vzájemné působení mezi buňkami v imunní, zánětlivé nebo hematopoietické odpovědi. Neomezující výčet cytokinů zahrnuje monokiny a lymfokiny, bez ohledu na to, které buňky je produkují. Například monokin se obecně vztahuje k jednojaderným buňkám, jak jsou produkovány a vylučovány, jako například makrofágu a/nebo monocytů. Řada jiných buněk však také produkuje monokiny, jako přirozeně usmrcené buňky, fibroblasty, basofily, neutrofily, výstelkové buňky, mozkové astrocyty, stromální buňky kostní dřeně, epidermální keratinocyty a B-lymfocyty. Lymfokiny jsou obecně vztahovány k buňkám, které jsou produkovány lymfocyty. Mezi příklady cytokinů se zahrnuje interleukin-1 (IL-l), interleukin-6 (IL-6), interleukin-8 (IL-8), faktor tumorové nekrózy alfa (TNF-a) a faktor tumorové nekrózy beta (TNF-β).
Pokud se zde používá výrazu interferující cytokin, případně ekvivalentu tohoto výrazu nebo výrazu cytokinů supresivní množství, vztahuje se k účinnému množství • φ « φφφφ
Φ φφφφ φφ • · ··· · φ φ φ • φ φ • φ φ φ φ 9 Φ Φ 9 sloučeniny obecného vzorce I, která způsobí pokles hladin cytokinů in vivo na normální nebo podnormální hladiny, pokud je podáváno pacientovi k profylaxi nebo ošetřování chorobného stavu, který je zjištěn nebo způsoben nadměrnou nebo neregulovanou produkcí cytokinů.
Když se zde používá cytokin ve vztahu k výrazu inhibice cytokinů k použití při ošetřování člověka, infikovaného HIV jde o cytokin, který je zapojen do
a) iniciace a/nebo udržování aktivace T buněk a/nebo exprese a/nebo replikace aktivovaného HIV genu zprostředkovaného
T buňkami a/nebo
b) libovolného problému spojeného s chorobou zprostředkovanou cytokinem, jako je kachexie nebo svalová degenerace.
Ježto faktor tumorové nekrózy beta (TNF-β, také známý jako lymfotoxin) má blízce strukturní homologii s faktorem tumorové nekrózy alfa (TNF-α, taktéž známým jako kachektin) a jelikož každý z nich vyvolává podobné biologické odpovědi a váže stejný buněčný receptor, jak TNF-α, tak TNF-β jsou inhibovány sloučeninami podle tohoto vynálezu a tak jsou zde označovány souhrnně jako faktor tumorové nekrózy (TNF), pokud ve zvláštním případě není uvedeno jinak.
Nový člen rodiny MAP kinázy, alternativně označovaný jako CSBP, p38 nebo RK, byl nedávno identifikován nezávisle na sobě několika laboratořemi. Aktivace této nové protein kinázy cestou podvojné fosforylace se pozoruje v rozdílných buněčných systémech po stimulaci širokým spektrem stimulačních prostředků, jako fyzikálně chemicky vyvolaným stresem a ošetřováním lipopolysacharidem nebo prozánětlivými ·· ·· · • · · · «· · • · · · ♦ · · · · 9 • · » ·
99 9 »· »·«·· ·« ···· cytokiny, jako je interleukin-1 nebo faktor tumorové nekrózy. Inhibitory biologické syntézy cytokinů podle tohoto vynálezu, to znamená sloučeniny obecného vzorce I, byly stanoveny jako silné a selektivní inhibitory CSBP/p38/RK kinázové aktivity. Tyto inhibitory pomáhají při určení signálních cest zapojených do zánětlivé odezvy. Obzvláště v první době definitivní signální transdukční cesta se může připsat účinku lipopolysacharidu na produkci cytokinů v makrofágu.
Inihibitory cytokinů se následně testovaly na řadě zvířecích modelů na protizánětlivou aktivitu. Modelové systémy byly vybrány tak, že byly relativně necitlivé k inhibitorům cyklooxygenázy za účelem ukázání jedinečných aktivit cytokin supresivních přípravků. Inhibitory projevují významnou aktivitu v řadě takových studií in vivo. Nejpozoruhodnější je účinnost na modelu artritidy vyvolané kolagenem a inhibice produkce faktoru tumorové nekrózy na modelu endotoxického šoku. Při této studii endotoxického šoku snížení hladiny faktor tumorové nekrózy v plazmě je v souladu s přežitím a ochranou před usmrcením způsobeným endotoxickým šokem. Také velmi důležitá je účinnost sloučenin při inhibici resorpce kostí u fetální dlouhé kosti krysy v systému kultivace orgánu (viz Griswold a kol., Arthritis Rheum., 31, 1406-1412 (1988), Badger a kol., Circ. Shock, 27 , 51-61 (1989), Votta a kol., Bone, 15, 533-538 (1994), Leet a kol., Β. Ann. Ν. Y. Acad. Sci., 696, 149-170 (1993).
Za účelem použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli v terapii se tato látka běžně zpracovává do farmaceutický prostředků v souladu s normalizovanou farmaceutickou praxí. Tento vynález se proto také týká farmaceutický prostředku, který obsahuje účinné, netoxzické množství sloučeniny obecného vzorce I a farmaceu• 9 • ·· · · ticky přijatelnou nosnou látku nebo ředidlo.
Sloučeniny obecného vzorce I, jejich farmaceuticky přijatelné soli a s nimi těsně spojené farmaceutické prostředky se mohou obvykle podávat libovolnou cestou běžně používanou pro podávání léčivých látek, například orálně, lokálně, parenterálně nebo inhalací. Sloučeniny obecného vzorce I se mohou podávat v běžných dávkových formách, připravené kombinací sloučeniny obecného vzorce I s normalizovanými farmaceutickými nosnými látkami podle obvyklých postupů. Sloučeniny obecného vzorce I se mohou také podávat v obvyklých dávkách v kombinaci se známou, druhou terapeuticky aktivní sloučeninou. Tyto způsoby mohou zahrnovat míšení, granulací a lisování nebo rozpouštění složek, jak je vhodné pro požadovanou přípravu. Je třeba vzít v úvahu, že forma a charakter farmaceuticky přijatelné nosné látky nebo ředidla je určen množstvím aktivní složky, s kterou se má kombinovat, cestou podání a jinými dobře známými proměnnými. Nosná látka nebo nosné látky musí být přijatelné ve smyslu kompatibilní s jinými složkami prostředku a nesmí být zhoubné pro svého příjemce.
Použitá farmaceutická nosná látka musí být například buď tuhá nebo kapalná. Příklady tuhých nosných látek zahrnují laktózu, bílou hlinku (terra alba), sacharózu, mastek, želatinu, agar, pektin, arabskou gumu, stearát hořečnatý, kyselinu stearovou a podobně. Příklady kapalných nosných látek jsou sirup, podzemnicový olej, olivový olej, voda a podobně. Obdobně nosná látka nebo ředidlo může zahrnovat protrahující materiál dobře známý v oboru, jako například glycerylmonostearát nebo glycaryldistearát samotný nebo s voskem.
» 9 » 9
9 9
99
9 9 ·
9 9
9 99
9
9999 99 ····
Mohou se používat široce rozmanité farmaceutické formy. Tak pokud se použije tuhé nosné látky, přípravky se mohou tabletovat, umístit do tvrdých želatinových kapslí ve formě prášku nebo pelet nebo zpracovat na pastilky nebo pokroutky. Množství tuhé nosné látky se bude široce měnit, ale výhodně bude od 25 mg do 1 g. Jestliže se použije kapalné nosné látky, přípravek bude ve formě sirupu, emulze, měkké želatinové kapsle, sterilní injekční kapaliny, jako v ampuli nebo ve formě nevodné kapalné suspenze.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou podávat lokálně, to znamená, že se podávají nesystémově. To zahrnuje aplikaci sloučeniny obecného vzorce I vnějším způsobem, na výstelku nebo do bukální dutiny a instilaci takové sloučeniny do ucha, oka nebo nosu, takže sloučenina nevstupuje v signifikantním rozsahu do krevního proudu. Naproti tomu systémové podání se vztahuje k orálnímu, intravenóznímu, intraperitoneálnímu a intramuskulárnímu podání.
Prostředky vhodné k lokálnímu podání zahrnují kapalné a polokapalné přípravky, které jsou vhodné k pronikání kůží v místě zánětu, jako linimenty, lotiony, krémy, masti nebo pasty a kapky, vhodné pro podání okem, uchem nebo nosem. Aktivní složka může pro lokální podání tvořit od 0,001 do 10 % hmotnostních, například od 1 do 2 % hmotnostních, formulace. Může však zahrnovat až 10 % hmotnostních, ale výhodně bude sestávat z méně než 5 % hmotnostních, obzvláště výhodně z 0,1 až 1 % hmotnostního formulace.
Lotiony podle tohoto vynálezu zahrnují lotiony vhodné k aplikaci na kůži nebo do oka. Oční lotiony mohou zahrnovat sterilní vodný roztok, který popřípadě obsahuje baktericid a může se připravit způsoby, které jsou podobné způsobům pro • ·
přípravu kapek. Lotiony nebo linimenty pro aplikaci na kůži mohou také obsahovat přípravek pro uspíšení osýchání a k ochlazení kůže, jako je alkohol nebo aceton, a/nebo látky způsobující vlhkost, jako je glycerol nebo olej, například ricinový nebo arašídový olej.
Krémy, masti a pasty podle tohoto vynálezu jsou polotuhé formulace aktivní složky pro vnější použití. Tyto formy se mohou připravovat pomocí vhodného přístroje míšením aktivní složky v jemně rozmělněné nebo práškové formě, samotné, v roztoku nebo v suspenzi ve vodné nebo nevodné tekutině, na mastném nebo nemastném základě. Základ může obsahovat uhlovodíky, jako tvrdý, měkký nebo kapalný parafin, glycerol, včelí vosk, kovové mýdlo, rostlinný sliz, olej přírodního původu, jako mandlový, kukuřičný, ricinový nebo olivový olej , vlněný tuk nebo jeho deriváty nebo mastné kyseliny, jako je kyselina stearová nebo olejová, dohromady s alkoholem, jako je propylenglykol nebo makrogel. Formulace mohou zahrnovat libovolnou povrchově aktivní látku, jako je anionová, kationová nebo neionová povrchově aktivní látka, jako je například sorbitanester nebo jeho polyoxyethylenový derivát. Také mohou být obsaženy suspendační přípravky jako je přírodní guma, deriváty celulózy nebo anorganické látky, jako jsou křemičitany oxidů křemíku (silicaceous silicas) a jiné složky, jako je laolin.
Kapky podle tohoto vynálezu mohou zahrnovat sterilní nebo olejové roztoky nebo suspenze a mohou se připravovat rozpuštěním aktivní složky ve vhodném vodném roztoku baktericidního a/nebo fungicidního přípravku a/nebo v jiném vhodném konzervačním přípravku, a výhodně zahrnují povrchově aktivní látku. Výsledný roztok se může potom čistit filtrací, přenést do vhodného zásobníku, který se potom neprodyšně • Φ ·· φ ·· ·· ··· φφφφ φφφφ · · ··· · φφφφ φ φφφφ φ φφφφφφ • φ φ φ φ φ •ΦΦΦ ΦΦ φφφ φφφφ ΦΦ · uzavře a sterilizuje autoklávováním nebo udržováním za teploty od 98 do 100 °C po dobu 30 minut. Podle jiného provedení se roztok může sterilizovat filtrací a přemístěním do zásobníku aseptickým technickým postupem. Příklady baktericidních a fungicidních přípravků vhodné pro zahrnutí do kapek jsou fenylmerkurinitrát a fenylmerkuriacetát (0,002 %), benzalkoniumchlorid (0,01 %) a chlorhexidinacetát (0,01 %). Vhodná rozpouštědla pro přípravu olejového roztoku zahrnují glycerol, zředěný alkohol a propylenglykol.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou podávat parenterálním, to znamená intravenózním, intramuskulárním, subkutánním, intranasálním, intrarektálním, intravaginálním nebo intraperitoneálním podáním. Subkutánní a intramuskulární formy parenterálního podání jsou obecně výhodné. Příslušné dávkové formy pro takové podání se mohou připravit běžným způsobem. Sloučeniny obecného vzorce I se mohou také podávat inhalací, to znamená intranasálním a orálním inhalačním podáním. Vhodné dávkové formy pro takové podání, jako aerosolové formulace nebo inhalátory odměřující dávku, se mohou připravit běžným technickým postupem.
U všech způsobů použití zde uvedených pro sloučeniny obecného vzorce I denní orální dávkový režim bude výhodně od přibližně 0,1 do zhruba 80 mg/kg, vztaženo na celkovou hmotnost těla, výhodně od přibližně 0,2 do 30 mg/kg, výhodněji od přibližně 0,5 do 15 mg. Denní parenterální dávkový režim je od přibližně 0,1 až do zhruba 80 mg/kg, vztaženo na celkovou hmotnost těla, výhodně od přibližně 0,2 do 30 mg/kg, výhodněji od přibližně 0,5 do 15 mg. Denní lokální dávkový režim bude výhodně od přibližně 0,1 do zhruba 150 mg, při podávání jednou až čtyřikrát, výhodně dvakrát nebo třikrát denně. Denní inhalační dávkový režim bude
9 9
9 9
999 9
9
9 9 ··· · • 9 •999 99 výhodně od přibližně 0,01 do zhruba 1 mg/kg za den. Odborník v oboru také vezme v úvahu, že optimální množství a uspořádání jednotlivých dávek sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli bude stanoveno povahou a rozsahem stavu určeného k ošetřování, cestou a místem podání a zvláštním pacientem, který má být ošetřen, takže optimum se může stanovit obvyklým technickým způsobem. Odborník v oboru také vezme v úvahu, že optimální průběh ošetřování, to znamená počet dávek sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli podávaný za den po vymezený počet dnů může zjistit odborník v oboru za použití obvyklého průběhu ošetřování stanoveného, testy.
Příklady provedení vynálezu
Vynález nyní bude popsán v souvislosti s dále uvedenými biologickými příklady, které jsou toliko ilustrativní a nemají být vykládány jako omezení rozsahu tohoto vynálezu.
Biologické příklady
Účinky inhibující cytokin dosahované se sloučeninami podle tohoto vynálezu se stanoví dále popsanými testy in vitro.
Interleukin-1 (IL-1)
Monocyty lidské periferní krve se izolují a čistí buď z čerstvých krevních přípravků od dobrovolných dárců nebo z přípravků z krevní banky s povlakem utvořeným ze sražených leukocytů způsobem, který popsal Colotta a kol. v J.
Immunol., 132, 936 (1984). Tyto monocyty (1 x IQ6) se umístí na plotnu s 24 jamkami při koncentraci 1 až 2 miliony/ml
AA ·· » · » A • · A * AAA • A » A A A A · • « A ·· AAA A
Al A A A A A • A A A A
A A A AAA A • A A A
AAAAAAA AA A v každé jamce. Buňky se nechají přilnout během 2 hodin a po této době se nepřilnuté buňky odstraní opatrným promytím.
Nato se přidají testované sloučeniny k buňkám asi 1 hodinu před přidáním lipopolysacharidu (50 ng/ml) a kultury se inkubují za teploty 37 °C dalších 24 hodin. Na konci tohoto období se odstraní supernatanty z kultury a vyčistí od buněk a všech úlomků. Supernatant kultury se potom hned testuje na biologickou aktivitu interleukinu-1 bud způsobem, který popsal Simon a kol. v J. Immunol. Methods, 84., 85 (1985) [založeno na schopnosti interleukinu-1 stimulovat buněčnou linii produkující interleukin-2 (EL-4) k sekreci interleukinu-2 ve shodě s A23187 ionoforem] nebo způsobem, který popsal Lee a kol. v J. Immuno Therapy, 6 (1), 1-12 (1990) (test ELISA).
Faktor tumorové nekrózy (TNF)
Monocyty lidské periferní krve se izolují a čistí buď z přípravků z krevní banky s povlakem utvořeným ze sražených leukocytů nebo ze zbytků z forézy krevních destiček způsobem, který popsal Colotta a kol. v J. Immunol., 132, 936 (1984). Tyto monocyty se umístí při hustotě 1 x 105 buněk na ml prostředí a jamku do vícemiskového zařízení s 24 jamkami. Buňky se nechají přilnout během 1 hodiny a po této době se supernatant odsaje a přidá se čerstvé prostředí (1 ml RPMI-1640, Whitaker Biomedical Products, Whitaker, Ca, USA), které obsahuje 1 % fetálního telecího sera a penicilín nebo streptomycin (10 jednotek na ml). Buňky se inkubují po dobu 45 minut v přítomnosti nebo nepřítomnosti testované sloučeniny při dávkách v rozmezí od 1 nM do 10 mM [sloučeniny jsou solubilizovány v dimethylsulfoxidu (DMSO) a ethanolu tak, že konečná koncentrace rozpouštědla v prostředí kultury je 0,5 % dimethylsulfoxidu a 0,5 % ethanolu]. Potom se přidá (100 ·· ·· • · · · • · · • ·*· · • · ···· ·· ·· ···· » · ( · ··· ng/ml v 10 ml fyziologického roztoku pufrovaného fosfátem) bakteriálního polyliposacharidu (E. coli 555:B5 [LPS], od firmy Sigma Chemical Co.) a kultury se inkubují po dobu 16 až 18 hodin za teploty 37 °C v inkubátoru, který obsahuje 5 % oxidu uhličitého. Na konci inkubačního období se supernatanty kultury odstraní z buněk a odstřelují při frekvenci otáček 3000 za minutu, aby se odstranily úlomky buněk. Supernatant se potom testuje na aktivitu faktoru tumorové nekrózy za použití buď radioimunizačni zkoušky nebo testu ELISA, jak je popsáno ve WO 92/10190 a jak uvádí Becker a kol. v J. Immunol., 147, 4307 (1991).
Inhibiční aktivita interleukinu-1 a faktoru tumorové nekrózy se nezdá korelovat s vlastností sloučenin obecného vzorce I ve sprostředkující inhibicí metabolismu kyseliny arachidonové. Dále schopnost inhibovat produkci prostaglandinu a/nebo syntézu leukotrienů nesteroidními protizánětlivými léčivy se silnou inhibiční aktivitou cyklooxygenázy a/nebo lipoxygenázy neznamená, že sloučenina bude nutně také inhibovat produkci faktoru tumorové nekrózy nebo interleukinu-1 při netoxických dávkách.
Interleukin-8 (IL-8)
Primární buňky výstelky pupeční šňůry člověka (HUVEC) (Cell Systems, Kirland, Wa, USA) se udržují v kulturním prostředí doplněné 15 % fetálního hovězího sera a 1 %
CS-HBGF, s obsahem aFGF a heparinu. Buňky se potom dvacetinásobně zředí, předtím než se umístí (250 μΐ) na plotnu s 96 jamkami povlečenými gelem. Před použitím se kultivační prostředí nahradí čerstvým prostředím (200 μΐ). Pufr nebo testovaná sloučenina (25 μΐ, při koncentraci mezi 1 a 10 μΜ) se potom vnese do každé jamky ve čtyřnásobném provedení • » « 9
9 • · ·
Φ · · · · «
·»«· a plotny se inkubují po dobu 6 hodin ve vlhkém inkubátoru za ' teploty 3 7 °C v atmosféře s obsahem 5 % oxidu uhličitého. Na konci inkubačního období se supernatant odstraní a testuje na koncentraci interleukinu-8 za použití soupravy IL-8 ELISA, získané do společnosti R&D Systems (Minneapolis, Mn, USA). Všechny hodnoty jsou uvedeny jako střední hodnoty (ng/ml) z násobných vzorků na základě normalizované křivky. Pokud je to vhodné, IC50 se vytvoří nelineární regresní analýzou.
Test specifického vázání cytokinů na protein
Test radiokompetitivního vázání byl vyvinut k dosažení vysoké reprodukovatelnosti primárního sériového vyšetření při studiích struktura - aktivita. Tyto testy poskytují řadu výhod oproti běžným biologickým testům, které používají čerstvě izolované lidské monocyty jako zdroj cytokinů a testy ELISA k jejich kvantitativnímu stanovení. Vedle toho, že jde o mnohem snadnější testy, testy vázání jsou ve velkém rozsahu hodnotné pro vysokou korelaci s výsledky biologických testů. Byl vyvinut zvláštní a reprodukovatelný test vázání inhibitoru cytokinů za použití rozpustné cytosolové frakce z THP.l buněk a radioaktivně značené sloučeniny [patentová přihláška USSN 08/123175, Lee a kol., podaná v září 1993, USSN: Lee a kol., PCT patentová přihláška 94/10529, podaná dne 16. září 1994 a Lee a kol., Nátuře 300, n(72), 739-746 (prosinec 1994), jejichž obsah se zde zahrnuje do literárních odkazů ve svém celém popisu výše uvedeného způsobu sériového vyšetření léčiv k identifikaci sloučenin], které vzájemně působí a váži na protein specificky vázající cytokin (dále též označováno jako CSBP). Avšak pro zde uvedené účely vážící protein může být v izolované formě v roztoku nebo v immobilizované formě nebo může být zpracován genovým inženýrstvím k expresi na povrchu rekombinantních hostitelových buněk jako tt · · » · « « • · 4 jednou promyji studeným PBS. Buňky se lýzují ve 100 μΐ studeného lýzovacího pufru (50 mM Tris/HCl, pH 7,5, 150 mM NaCl, 1 % NP40, 0,5 % natriumdeoxycholátu, 0,1 % SDS, 300 μ9/ιη1 DNAse, 0,1 % TRITON X-100, 1 mM PMSF, 1 mM leupeptinu, mM pepstatinu). Lyzát se odstřeďuje při přetížení 10 000 g po dobu 10 minut za teploty 4 °C, k odstranění úlomků a rozpustná frakce se podrobí SDS PAGE analýze (12% gel). Protein oddělený na gelu se přenese na nitrocelulózovou blánu elektroforetickým prostředkem během 2 hodin při napětí 60 V. Blána byla během 1 hodiny zpracována PBS/0,1% Tween 10 s 5 % netučného sušeného mléka. Po trojnásobném promytí v PBS/Tween pufru se blána inkubuje s monospecifickým antiserem k PGHS-2 při ředění 1:2000 nebo s antiserem k PGH-1 v PBS/Tween s 1 % BSA při ředění 1:1000 během 1 hodiny za nepřetržitého třepání. Blána se třikrát promyje PBS/Tween a potom inkubuje s peroxidázou z křenu selského konjugovanou oslím antiserem ke králičímu imunoglobulinu (Amersham) v PBS/Tween s 1 % BSA po dobu 1 hodiny za nepřetržitého třepání. Blána se potom třikrát promyje v PBS/Tween a použije se ECL imunodetekční systém (Amersham) ke stanovení úrovně exprese prostaglandin endoperoxid syntázy-2.
Výsledky
Testují se dále pojmenované sloučeniny a stanoví se, že jsou aktivní (inhibují expresi PGHS-2 proteinu vyvolanou LPS v rámci určené síly podobné jako pro inhibici produkce cytokinů, jak je poznamenáno u uvedených testů):
6- ( 4-fluorfenyl)-2,3-dihydro-5-(4-pyridyl)imidazo[2,1-b]thiazol a dexamethason.
• 9 9 9
9 9 9
9 9
999 9
9
9999 99
9 9999
Několik sloučenin se testuje a zjistí se, že jsou neaktivní (až do 10 μ.Μ) :
2- ( 4-methylsulf inylfenyl) -3- (4-pyridyl) -6,7-dihydro- ( 5H) -pyrrolo[1,2-a]imidazol, rolipraxn, fenidon a
NDGA.
U žádné z testovaných sloučenin nebylo shledáno, že inhibuje hladiny PGHS-1 nebo cPLA2 proteinu při podobných experimentech.
Příklady syntézy
Vynález bude nyní popsán v souvislosti s dále uvedenými příklady, které jsou toliko ilustrativní a nemají být vykládány jako omezení rozsahu tohoto vynálezu. Všechny teploty jsou uváděny ve stupních celsia, všechna rozpouštědla mají nejvýše dostupnou čistotu a veškeré reakce probíhají za bezvodých podmínek pod argonovou atmosférou, pokud není uvedeno jinak.
Jak již bylo uvedeno, veškeré teploty se vyjadřují ve stupních celsia, které se označují jako °C. Hmotnostní spektrum se stanovuje na hmotnostním spektrometru VG Zab, za použití techniky bombardování rychlými atomy, pokud není uvedeno jinak. 1H-NMR spektra (dále označovaná jako NMR) se zaznamenávají při frekvenci 250 MHz za použití spektrometru Bruker AM 250 nebo Am 400. Násobnost se vyjadřuje takto: s = singlet, d = dublet, t = triplet, q = kvartet, m = multiplet a široký označuje, že jde o široký signál. Výraz « · • · · * • fc • · v nasycený se používá ekvivalent označuje vztažený k hlavnímu v souvislosti s nasyceným roztokem, díl molárních ekvivalentů činidla, reakčnímu činidlu.
Rychlá chromatografie se provádí na silikagelu Merck Silica gel 60 (rozměr částic od 0,038 do 0,066 mm - 230 až 400 mesh).
Příklad 1
Způsob přípravy 1-[3-(4-morfolinyl)propyl]-4(4-fluorfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazolů
a) Způsob přípravy 4-fluorfenyltolylthiomethylformamidu
Uvede se do styku p-fluorbenzaldehyd [13,1 mililitrů (dále označováno ml), 122 milimol (dále označováno mmol)], thiokresol [16,64 gramů (dále označováno g), 122 mmol], formamid (15,0 ml, 445 mmol) a toluen (300 ml) za vzniku roztoku, který se vaří pod zpětným chladičem za varu toluenu, k azeotropickému odstranění vody během 18 hodin. Studená reakční směs se zředí ethylacetátem (500 ml) a promyje nasyceným vodným roztokem uhličitan sodného (3 x 100 ml), nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (100 ml), vysuší (síranem sodným) a odpaří. Odparek se trituruje petroletherem, filtruje a odpaří za sníženého tlaku, aby se dostalo 28,50 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bílé tuhé látky, která má teplotu tání 119 až 120 °C. Výtěžek odpovídá 85 %.
b) Způsob přípravy 4-fluorfenyltolylthiomethylisokyanidu
Sloučenina z příkladu l(a) (25 g, 91 mmol) • · · · ft · ft ···«·· • · · ft ·« * » ·· · • « · · ft » · · ft · · · · · · · ···· • ft · * · · ft·*· ·· ··· ···· <· »
- 83 v diehlormethanu (300 ml) se ochladí na teplotu -30 °C a za mechanického míchání se přikape oxychlorid fosforečný (11 ml, 110 mmol) a potom triethylamin (45 ml, 320 mmol) při teplotě udržované pod -30 °C. V míchání se pokračuje za teploty -30 °C po dobu 30 minut a za teploty 5 °C po dobu 2 hodin, reakční směs se zředí dichlormethanem (300 ml) a promyje 5% vodným roztokem uhličitanu sodného (3 x 100 ml), vysuší (síranem sodným) a odpaří na objem 500 ml. Tento roztok se filtruje před válec 12 x 16 cm oxidu křemičitého do velké skleněné nálevky ze slinutého skla s dichlormethanem, aby se dostalo 12,5 g vyčištěného isonitrilu jako světle hnědé voskovíté tuhé látky. Výtěžek odpovídá 53 %. IČ (dichlormethan) 2130 cm-1.
c) Způsob přípravy pyridin-4-karboxaldehyd-(4-morfolinylprop-3-yl)iminu
Pyridin-4-karboxaldehyd (2,14 g, 20 mmol), 4-(3-aminopropyl)morfolin (2,88 g, 20 mmol), toluen (50 ml) a síran hořečnatý (2 g) se uvedou do styku a míchají pod argonovou atmosférou po dobu 18 hodin. Síran hořečnatý se odfiltruje a filtrát se odpaří. Odparek se znovu odpaří s dichlormethanem a dostane se 4,52 g sloučeniny pojmenované v nadpisu jako žlutého oleje, který obsahuje méně něž 5 % aldehydu, stanoveno na základě ^H NMR. Výtěžek odpovídá 97 %. NMR (CD3C1): δ 8,69 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 8,28 (s, 1 Η), 7,58 (d,
J = 4,5 HZ, 2H), 3,84 (m, 6H), 2,44 (m, 6H), 1,91 (m, 2H).
d) Způsob přípravy 1-[3-(4-morfolinyl)propyl]-4-(4-fluorf enyl )-5-( 4-pyridyl) imidazolu
Sloučenina z příkladu l(b) (1,41 g, 5,5 mmol), sloučenina z příkladu l(c) (1,17 g, 5,0 mmol) a dichlormethan
9
999 ··· φ
4» • ·
9 Λ
9 9 9
9 9 999 99 *· (10 ml) se ochladí na teplotu 5 °C. K reakční směs se přidá 1,5,7-triazabicyklo[4,4,0]dec-5-en (TBD) (0,71 g, 5,0 mmol) a reakční směs se udržuje za teploty 5 °C po dobu 16 hodin, zředí ethylacetátem (80 ml) a promyje nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného (2 x 15 ml). Ethylacetátový roztok se extrahuje 1-normální kyselinou chlorovodíkovou (3 x 15 ml) a kyselá fáze se promyje ethylacetátem (2 x 25 ml), převrství ethylacetátem (25 ml) a zalkalizuje přídavkem tuhého uhličitanu draselného až do hodnoty pH 8,0 a potom přídavkem 10% roztoku hydroxidu sodného až do hodnoty pH
10. Fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje dalším ethylacetátem (3 x 25 ml). Extrakty se vysuší (uhličitanem draselným), odpaří a odparek se krystaluje ze směsi acetonu a hexanu. Tak se dostane 0,94 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, která má teplotu tání 149 až 150 °C. Výtěžek odpovídá 51 %.
Příklad 2
Způsob přípravy 5-(2-amino-4-pyrimidinyl)-4-(4-fluorfenyl)-1- [ 4- (1,3-dioxycyklopentyl)cyklohexyl ] imidazolu
a) Způsob přípravy l-amino-4-(l,3-dioxycyklopentyl)cyklohexanu
1,4-Cyklohexandion-monoethylenketal (15,6 g, 0,10 mol), voda (170 ml) a uhličitan sodný (27,8 g) se uvedou do styku a k vzniklé reakční směsi se přidá po malých dávkách hydrochlorid hydroxidu amonného (27,8 g, 0,40 mmol). Výsledná směs se míchá po dobu 30 minut, extrahuje ethylacetátem, vysuší (síranem sodným) a odpaří. Tak se dostane 17,1 g 4-(i, 3-dioxycyklopentyl )cyklohexanonoximu. Výtěžek odpovídá 100 %.
·«
9 9 9 • 9 ·
9 9 9 9
9
9 9 9 9 9
9999
Oxim (6,0 g, 35 mmol), Raneyův nikl (přibližně 3 ml, jako suspenze o hodnotě pH 7,0 ve vodě) a ethanol (absolutní) se uvedou do styku a třepou pod vodíkovou atmosférou za tlaku 344 kPa po dobu 16 hodin. Katalyzátor se odfiltruje, filtrát se odpaří a destiluje. Tak se dostane 2,4 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, která má teplotu varu 68 °C/24 Pa. Výtěžek odpovídá 60 %.
b) Způsob přípravy 2-aminopyrimidin-4-karboxaldehyd-(4-ethylenketal-l-cyklohexyl) iminu
Sloučenina z předchozího stupně 2(a) a sloučenina z příkladu 3(b) připravená dále, se nechají reagovat postupem popsaným v příkladu l(c) s tím rozdílem, že se jako rozpouštědlo použije dichlormethan a není vyžadováno žádné sušící činidlo (síran hořečnatý), aby se dostala sloučenina pojmenovaná v nadpisu, která je ve formě žlutého oleje.
c) Způsob přípravy 5-(2-amino-4-pyrimidinyl)-4-(4-fluorfenyl)-1- ( 4-dioxycyklofexyl) imidazolu
Postupuje se způsobem z příkladu l(d) s tím rozdílem, že sloučenina z předchozího stupně jako imin poskytne sloučeninu pojmenovanou v nadpisu. ESI hmotnostní spektrum MH+ = 396.
Příklad 3
Způsob přípravy 2-aminopyrimidin-4-karboxaldehydu
a) Způsob přípravy 2-aminopyrimidin-4-karboxaldehyd-dimethylacetalu • o · · · · • · • 9 • 99 9
1
9919 99
Dimethylformamid-dimethylacetal (55 ml, 0,41 mol) a dimethylacetal anhydridu kyseliny pyrohroznové (50 ml,
0,41 mol) se uvedou do styku a zahřívají na teplotu 100 °C po dobu přibližně 18 hodin. Methanol se oddestiluje za sníženého tlaku a dostane se olej.
Roztok hydroxidu sodného (18 g, 0,45 mol) ve vodě (50 ml) se přidá k hydrochloridu guanidinu (43 g, 0,45 mol) ve vodě (100 ml) a výsledný roztok se vnese do výše popsaného oleje. Výsledná směs se míchá za teploty 23 °C po dobu 48 hodin. Filtrací se dostane 25 g sloučeniny pojmenované v nadpisu. Výtěžek odpovídá 50 %.
b) Způsob přípravy 2-aminopyrimidin-4-karboxaldehydu
Sloučenina z předcházejícího stupně (1,69 g, 10 mmol) a 3-normální kyselina chlorovodíková (7,3 ml, 22 mmol) se uvedou do styku a zahřívají na teplotu 48 °C po dobu 14 hodin, poté ochladí, převrství ethylacetátem (50 ml) a reakční směs se neutralizuje hydrogenuhličitanem sodným (2,1 g, 25 mmol), který je přidáván po malých částech. Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (5 x 50 ml) a extrakty se vysuší (síranem sodným) a odpaří. Tak se dostane 0,793 g sloučeniny pojmenované v nadpisu. Výtěžek odpovídá 64 %.
Příklad 4
Způsob přípravy 5-(2-amino-4-pyrimidinyl)-4-(4-fluorfenyl)-1-(4-ketocyklohexyl)imidazolu
Sloučenina z příkladu 2 (1,27 g, 3,22 mmol) a 3-normální kyselina chlorovodíková (12,4 ml) se uvedou do · · · · · • * · » « · ·
9 9 · 99 9 9 99 · • Μ · * ·»··
9999 9 9 9 9999
9 9 9 9 9
9999 99 999 9999 99 9 styku a míchají za teploty 23 °C po dobu 16 hodin. Reakční směs se poté uvede do styku s 10% vodným roztokem uhličitanu sodného (50 ml) a extrahuje ethylacetátem. Extrakty se vysuší (síranem sodným) a odpaří. Odparek se podrobí velmi rychlé chromatograf ii (0 až 4 % methanolu) a dostane se 0,72 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bílé tuhé látky. Výtěžek odpovídá 64 %. ESI hmotnostní spektrum MH+ = 352.
Příklad 5
Způsob přípravy 5-(2-amino-4-pyrimidinyl)-4-(4-fluorfenyl)-1-(4-cyklohexyloxim)imidazolu
Sloučenina z příkladu 4 (351 g, 1,0 mmol), hydrochlorid hydroxylaminu (278 mg, 4,0 mmol), voda (6 ml) a methanol (2 ml) se uvedou do styku a poté se po malých dílech přidá uhličitan sodný (278 mg, 2,6 mmol). Směs se míchá po dobu 24 hodin, poté se přidá hydrogenuhličitan sodný a směs se extrahuje dichlormethanem, odpaří a podrobí velmi rychlé chromatografii s 0 až 8% methanolem. Tak se dostane 0,248 g sloučeniny pojmenované v nadpisu. Výtěžek odpovídá 67 %.
Příklad 6
Způsob přípravy 5-(2-amino-4-pyrimidinyl)-4-(4-fluorfenyl)-l-(4-cyklohexylhydroxylamin) imidazolu
Do styku se uvede sloučenina z příkladu 5 (250 mg,
0,68 mmol), natriumkyanborhydrid (42 mg, 0,8 mmol) a methanol (2,5 ml). K reakční směs se přidává methanolická kyselina chlorovodíková (několik kapek), až se dosáhne hodnoty pH menší než 3, směs se míchá během 1 hodiny a poté se zředí
9 · · * · · · · ♦ · * · · 9 · 9 9 • · · · · 9 · · · 9 · · 9 99 • · 9 9
9999 99 999 9999 99
99 9
10% roztokem hydroxidu sodného a extrahuje ethylacetátem. Extrakty se vysuší (síranem sodným), odpaří a podrobí velmi rychlé chromatografii (0 až 8% methanol v dichlormethanu). Tak se dostane 160 mg sloučeniny pojmenované v nadpisu. Výtěžek odpovídá 64 %. ESI hmotnostní spektrum MH+ = 369.
Příklad 7
Způsob přípravy 5-(2-amino-4-pyrimidinyl)-4-(4-fluorfenyl)-l-(trans-4-hydroxyureylen) imidazolu a 5-(2-amino-4-pyrimidinyl) -4-(4-f luorf enyl) -l-(cis-4-hydroxyureylen) imidazolu
Sloučenina z příkladu 6 se nechá reagovat způsobem, který popsal Adams a kol. (WO 91/14674, publikováno dne 3. října 1991), aby se dostala směs cis- a trans-isomerů cyklohexylhydroxymočoviny. Triturací směsi dichlormethanem se selektivně rozpustí cis-isomer (stanoveno na základě NMR). Tuhá látka se odfiltruje. Filtrát se odpaří a dostane se 5- ( 2-amino-4-pyrimidinyl) -4- (4-f luorf enyl) -1- (cis-4-hydroxyureylen)imidazol (SB 223768), který obsahuje přibližně 20 % trans-isomeru, stanoveno na základě NMR. Tato sloučenina má teplotu tání 185 až 245 °C (za rozkladu).
Tuhá látka získaná výše uvedeným postupem se rozpustí ve směsi dichlormethanu a methanolu a odpařuje až do začátku srážení. Filtrací se dosáhne čistý 5-(2-amino-4-pyrimidinyl)-4- ( 4-fluorfenyl)-1-(trans-4-hydroxyureylen)imidazol, který má teplotu tání 188 až 190 °C.
Příklad 8
Způsob přípravy 5-(2-amino-4-pyrimidinyl)-4-(4-fluorfenyl)9· 9999
9
9 9 99
999 9
-1- (trans-4-hydroxycyklohexyl) imidazolu
Sloučenina z příkladu 4 (0,61 g, 1,74 mmol) a 1 M natriumborhydridu v methanolu se uvede do styku se směsí methanolu a tetrahydrofuranu v poměru 1:1 (1,7 ml) a míchá po dobu 10 minut. Reakční směs se vylije na 10% vodný roztok uhličitanu sodného (25 ml), extrahuje ethylacetátem (4 x 50 ml) a vysuší (síranem sodným). Velmi rychlá chromatografie (0 až 8% methanol v dichlormethanu) poskytne 0,52 g sloučeniny pojmenované v nadpisu. Výtěžek odpovídá 85 %.
Obdobnými způsoby, jako jsou popsány výše a ve schématech zde uvedených, se může připravit dále uvedená sloučenina.
Příklad 9
5- ( 2-Amino-4-pyrimidinyl )-4-( 4-f luorf enyl) -1- (4-aminocyklohexyl)imidazol.
Příklad 10
Způsob přípravy 5-[4-(2-N-methylamino)pyrimidinyl]-4-(4-f luorf enyl )-1-( 4-ketocyklohexyl) imidazolu
a) Způsob přípravy 2-N-methylaminopyrimidin-4-karboxaldehydu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví jak je popsáno v příkladu 3 za použití methylguanidin-hydrochloridu. 1H NMR (CDC13, 400 MHz): S 9,95 (s, 1H), 8,88 (d, 1H), 7,50 (1H) , 3,54 (s, 3H) , 2,54 (s, 3H).
b) Způsob přípravy 2-N-methylaminopyrimidin-4-karboxaldehyd• ·· · ·· ·· • · · · • · · • · · · ·
- (4-ethylenketal-l-cyklohexyl)iminu
Sloučenina z příkladu 10(a) (0,8 g, 5,8 mmol) a sloučenina z příkladu 2(a) (0,8 g, 5,1 mmol) se míchají v dimethylformamidu (12 ml) po dobu 18 hodin. Odpařením za sníženého tlaku se dostane sloučenina pojmenovaná v nadpisu ve formě žlutého oleje. NMR (400 MHz, CDClg) : δ 8,3 4 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,13 (d, 1H), 5,25 (d,lH), 3,39 (m, 1H) , 3,03 (d, 3H), 1,90 (m, 7H), 1,79 (m, 2H), 1,65 (m, 2H).
c) Způsob přípravy 4-fluorfenyltolylsulfonylmethylformamidu
Koncentrovaná kyselina chlorovodíková (15 ml) se přikape k suspenzi sodné soli kyseliny p-toluensulfonové (30 g) ve vodě (100 ml) a terč.-butylmethyletheru (50 ml). Vše se míchá po dobu 15 minut, organická fáze se odstraní a vodná fáze se extrahuje terč.-butylmethyletherem. Organické fáze se spojí, vysuší (síranem sodným) a odpaří takřka dosucha.
K odparku se přidá hexan a výsledná tuhá látka se odfiltruje, aby se dostala volná kyselina (22,06 g). Volná kyselina (140,6 mmol) se uvede do styku s p-fluorbenzaldehydem (22 ml, 206 mmol), formamidem (20 ml, 503 mmol) a kyselinou kafrsulfonovou (4 g, 173 mmol) a míchá za teploty 60 °C po dobu 18 hodin. Výsledná tuhá látka se rozdrtí a smíchá se s methanolem (35 ml) a hexanem (82 ml). Směs se filtruje a velké kusy se rozdrtí. Výsledná tuhá látka se intenzivně míchá po dobu 30 minut ve směsi methanolu a hexanu v poměru 1:3 (200 ml). Suspenze se filtruje, aby se dostalo 27,08 g sloučeniny pojmenované v nadpisu. Výtěžek odpovídá 62,7 %. 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8,13 (s, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,43 (dd, 2H), 7,32 (d, 2H), 7,08 (t, 2H), 6,35 (d, 1H), 2,45 (s, 3H) .
• · · · · · *» ·· • · · 9 • · · · » • · ···· ··
d) Způsob přípravy 4-fluortolylsulfonylmethylisokyanidu
Směs sloučeniny z příkladu 10(c) (2,01 g, 6,52 mmol) v dimethyletheru ethylenglykolu (DME) (32 ml) se ochladí na teplotu -10 °C a poté přikape oxychlorid fosforečný (1,52 ml, 16,30 mmol) rozpuštěný v DME (3 ml), při udržování vnitřní teploty pod -5 °C. Vše se míchá za teploty -5 °C po dobu 1 hodiny, reakce se přeruší přidáním vody a sloučenina se extrahuje ethylacetátem a potom se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se vysuší (síranem sodným) a odpaří. Odparek se trituruje petroletherem a filtruje. Tím se dostane sloučenina pojmenovaná v nadpisu (1,70 g), jako oranžovo hnědá tuhá látka. Výtěžek odpovídá 90 %. IČ (dichlormethan) 2135 cm·'·.
e) Způsob přípravy 5-[4-(2-N-methylamino)pyrimidinyl]-4-(4-fluorfenyl )-1-(4-(1,3-dioxycyklopenty1)cyklohexyl]imidazolu
Sloučenina z příkladu 10(b) (1,6 g, 5,84 mmol) se uvádí do styku se sloučeninou z příkladu 10(d) (2 g, 6,9 mmol) a práškovým uhličitanem draselným (1,2 g, 8,7 mmol) v dimethylformamidu (12 ml) za teploty 0 °C během 3 hodin. Směs se pomalu ohřeje na teplotu místnosti a míchá dalších 18 hodin. K reakční směsi se přidá ethylacetát a vzniklá směs se filtruje, odpaří a výjme směsí vody a ethylacetátu. Výsledná žlutá tuhá látka se odfiltruje a čistí velmi rychlou chromatografií (na silikagelu), při eluování 5% methanolem v dichlormethanu, aby se dostala sloučenina pojmenovaná v nadpisu (0,50 g). Výtěžek odpovídá 29 %. 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8,16 (d, 1 Η), 7,78 (s, 1 Η), 7,45 (q, 2H), 6,99 (t, 2H), 6,40 (d, 1H), 5,70 (m, 1H), 4,74 (m, 1H), 3,99 (s, 4H), 3,05 (d, 3H), 2,20 (m, 2H), 2,04 (q, 2H), 1,89 (dd,
2H), 1,68 (m, 3H).
» · 9 ·
99
9 9 9
9 9 • ·
9
f) Způsob přípravy 5-[4-(2-N-methylamino)pyrimidinyl]-4-(4-f luorf enyl )-1-( 4-ketocyklohexyl) imidazolu
Podle způsobu z příkladu 4 s tím rozdílem, že se použije sloučenina z příkladu 10(e) (0,50 g, 0,22 mmol), se dostane sloučenina pojmenovaná v nadpisu (0,37 g). Výtěžek odpovídá 78 %. Sloučenina má teplotu tání 232,5 až 233,5 °C.
NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,97 (d, 1H), 7,69 (s, 1H), 6,89 (t, 2H), 6,24 (d, 1H), 5,08 (m, 1H), 3,25 (s, 1H), 2,91 (d, 3H), 2,39 (d, 5H), 2,08 (m, 2H), 1,92 (m, 1H).
Příklad 11
Způsob přípravy 5-[4-(2-N-methylamino)pyrimidinyl]-4-(4-f luorf enyl )-1-( trans-4-hydroxycykl ohexyl) imidazolu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví postupem z příkladu 8 s tím rozdílem, že se použije sloučeniny z příkladu ll(f) (0,49 g, 1,34 mmol) a provede rekrystalizace z vodného ethanolu, aby se dostaly bílé krystaly (0,38 g). Výtěžek odpovídá 77 %. Sloučenina má teplotu tání 230 až 231 °C. 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8,08 (m, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,37 (q, 2H), 6,98 (t, 2H), 6,32 (d, 1H), 4,67 (m, 1H), 3,67 (m, 1H), 3,00 (s, 3H), 2,18 (m, 2H), 2,07 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,37 (m, 2H).
Za použití analogických způsobů jako v příkladu 11 se také dostane cis-isomer uvedené sloučeniny:
5-[4-( 2-N-methylamino) pyrimidinyl ] -4- (4-f luorf enyl) -1- (cis-4-hydroxycyklohexyl)imidazol.
• ΦΦ · φ · φ
Příklad 12
Způsob přípravy 5-[4-(2-N-methylamino)pyrimidinyl]-1-(4-f luorf enyl) -1- [ 4- (cis-pyrrolidinyl) cyklohexyl ] imidazolu a 5- [ 4- ( 2-N-methylamino )pyrimidinyl ] -4- (4-f luorf enyl) -1- [ 4- (trans-pyrro lidinyl) cyklohexyl ] imidazolu
K roztoku pyrrolidinu (0,3 ml, 3,6 mmol) v methanolu (3 ml) se přidá 5% ethanolická kyselina chlorovodíková (0,25 ml) a potom se přidá sloučenina z příkladu 10(f) (0,50 g,
1,26 mmol) a nato natriumkyanborhydrid (0,05 g, 1,30 mmol). Vše se míchá po dobu 2 dnů, směs se odpaří a odparek se suspenduje ve vodě a v roztoku chloridu sodného a potom extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se vysuší (síranem sodným) a odpaří. Produkty se čistí velmi rychlou chromatograf ii (na silikagelu), při eluování 5 až 20% methanolem v dichlormethanu. Přitom se cis-isomer eluuje z kolony první a tak poskytne sloučeninu pojmenovanou v nadpisu, 5-[4-(2-N-methylamino)pyrimidinyl]-l-(4-fluorfenyl)-l-[ 4-(cis-pyrrolidinyl) cyklohexyl] imidazol, který má teplotu tání 192 až 193 °C. 1H NMR (400 MHz, CDClg) : δ 8,04 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,35 (q, 2H), 6,95 (t, 2H), 6,30 (d, 1H), 4,59 (s, 1H), 3,40 (m, 1H), 2,97 (s, 3H), 2,58 (s, 4H),
2,13 (q, 2H), 2,00 (d, 2H), 1,84 (m, 6H), 1,50 (t, 2H).
Poté se eluuje 5-[4-(2-N-methylamino)pyrimidinyl]-1- ( 4-f luorf enyl) -1- [ 4- (trans-l-pyrrolidinyl) cyklohexyl ] imidazol, který má teplotu tání 155 až 156 °C. ^H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8,03 (d, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,35 (q, 2H),
6,95 (t, 2H), 6,28 (d, 1H), 4,61 (t, 1H), 3,12 (s, 1H), 2,96 (s, 3H), 2,58 (s, 4H), 2,25-2,05 (m, 4H), 1,78 (s, 4H), 1,70 (m, 2H), 1,35 (t, 2H).
• · ··· ·
Příklad 13
Způsob přípravy 5-[4-(2-N-methylamino)pyrimidinyl]-4-(4-f luorf enyl) -l-(4-ethinyl-4-hydroxycyklohexyl) imidazolu
Sloučenina z příkladu 10(f) (0,50 g, 1,37 mmol) se suspenduje v suchém tetrahydrofuranu (5 ml) a ochladí na teplotu -78 °C. K reakční směsi se přidá ethinylmagnesiumbromid (13,4 ml, 6,17 mmol, 0,5-molární v tetrahydrofuranu) a směs se míchá po dobu 2 hodin. Reakce se přeruší nasyceným vodným roztokem chloridu amonného a připravovaná sloučenina se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se vysuší (síranem sodným) a odpaří. Látka se čistí velmi rychlou chromatografií (na silikagelu) při eluování 2% methanolem v dichlormethanu. Tak se dostane sloučenina pojmenovaná v nadpisu, která má teplotu tání 233,5 až 234,5 °C. ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13) : δ 8,08 (d, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,38 (q, 2H), 6,97 (t, 2H), 6,31 (d, 1H), 4,68 (s, 1H), 2,76 (s, 3H), 2,62 (s, 1H), 2,10 (m, 6H), 1,63 (q, 2H).
Příklad 14
Způsob přípravy 5-[4-(2-N-methylamino)pyrimidinyl]-4-(4-f luorf enyl) -1- (4-amino-4-methylcyklohexyl) imidazolu
a) Způsob přípravy 5-[4-(2-N-methylamino)pyrimidinyl]-4-(4-f luorf enyl) -1- ( 4-hydroxy-4-methylcyklohexyl) imidazolu
Podle způsobu z příkladu 13 s tím rozdílem, že se použije methylmagnesiumbromidu, se dostane sloučenina pojmenovaná v nadpisu, jako směs cis- a trans-isomerů v poměru 1:1. Výtěžek odpovídá 76 %. 1H NMR (400 MHz,
CDC13): δ 8,13 (s, 1H) , 7,79 (s, 0,5H), 7,72 (s, 0,5H), 7,43 • · ···· ·· ·· · ·· ···· ···· · · · • · · · · · · · • ··· · · · · ···· • · · · · · ···· ·· ··· ···· ·· · (m, 2H), 6,96 (m, 2H), 6,38 (m, IH), 5,45 (m, IH), 4,68 (m, 5H), 4,52 (m, 5H), 3,00 (d, 3H), 2,30-1,40 (m, 8H), 1,36 (s, 1,5H), 1,25 (s, 1,5H),
b) Způsob přípravy 5-[4-(2-N-methylamino)pyrimidinyl]-4-(4-f luorf enyl) -l-(4-amino-4-methylcyklohexyl) imidazolu
Směs sloučeniny z příkladu 14(a) (0,28 g, 0,75 mmol), kyanidu sodného (0,03 g) a kyseliny sírové (0,5 ml) se míchá po dobu 18 hodin. Po zředění reakční směsi vodou a přidání 50% roztoku hydroxidu sodného se směs vaří pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin, potom ochladí a extrahuje ethylacetátem. Vodná fáze se zalkalizuje 50% roztokem hydroxidu sodného a znovu extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se vysuší (síranem sodným) a odpaří. Odparek se čistí velmi rychlou chromatografií (na silikagelu), při eluování směsí methanolu, dichlormethanu a vody v poměru 20:80:2. Tím se dostane sloučenina pojmenovaná v nadpisu, která má teplotu tání 186 až 192 °C.
Příklad 15
Způsob přípravy 5-[4-(2-N-methylamino)pyrimidinyl]-4-(4-f luorf enyl) -1- (4-acetamido-4-methylcyklohexyl) imidazolu
Směs sloučeniny z příkladu 14(b) (0,02 g, 0,05 mmol) a 4-dimethylaminopyridinu (0,0012 g, 0,01 mmol) v pyridinu (1 ml) se ochladí na teplotu 0 °C. K reakční směsi se přidá anhydrid kyseliny octové (0,009 ml) a směs se ohřeje na teplotu místnosti. Vše se míchá po dobu 18 hodin a poté se směs zředí vodou a připravovaná sloučenina se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se vysuší (síranem sodným) a odpaří. Velmi rychlou chromatografií (na silikagelu), při φφ φφφ» ·· φφ • · · · • · · • φφφ • φ φφφφ ·· • φφ ···«·· · • φ φ φ · φ φ φ φφφ φ φ φ φ φ φφφ φφφφ φφ φ eluování s 0 až 5% methanolem v dichlormethanu, se dostane sloučenina pojmenovaná v nadpisu (0,019 g) , která má teplotu tání 175 až 176 °C. Výtěžek odpovídá 90 %. NMR (400 MHz, CDC13): δ 8,14 (d, 1H), 7,77 (s, 1 H), 7,43 (q, 2H), 7,00 (t, 2H), 6,40 (d, 1H), 4,58 (m, 1H), 3,03 (d, 3H), 2,41 (d, 2H), 2,09 (m, 2H), 2,02 (s, 3H), 1,82 (m, 2H), 1,40 (c, 3H), 1,37 (m, 2H).
Způsobem obdobným jako v příkladech 1 až 15 popsaných výše se mohou připravit dále uvedené sloučeniny.
Příklad 16
5- [ 4- ( 2-N-Methylamino) pyrimidinyl ] -4- (4-f luorf enyl )-1-( 4-hydroxy-4-methylcyklohexyl)imidazol, který má teplotu tání 160 až 161 °C.
Příklad 17
5- [ 4- ( 2-N-Methylamino) pyrimidinyl ] -4- (4-f luorf enyl )-1-(4-oxiranylcyklohexyl) imidazol, který má teplotu tání 229 až 230 °C.
Příklad 18
Způsob přípravy 5-[4-(2-N-methylamino)pyrimidinyl]-4-(4-f luorf enyl) -l-{ 4-kyanmethyl-4-hydroxycyklohexyl) imidazolu
a) Způsob přípravy 4-fluorfenyltolylsulfonomethylformamidu
K suspenzi sodné soli kyseliny p-toluensuifonové (30
g) ve vodě (100 ml) se přidá methyl-terc.-butylether (50 ml) a poté se přikape koncentrovaná kyselina chlorovodíková (15
AA «ΑΑΑ ·· AA A AA
A AA A AAA A
AAA A A
A AAA A A A A
A A A A
AAA A AA AAA AAA A
A A · • · ·
AAA · • · ·· · ml). Vše se míchá po dobu 5 minut, organická fáze se odstraní a vodná fáze se extrahuje methyl-terc.-butyletherem.
Organická fáze se vysuší (síranem sodným) a odpaří skoro dosucha. K odparku se přidá hexan a volná kyselina se odfiltruje.
Kyselina p-toluensulfonová (22 g, 140,6 mmol), p-fluorbenzaldehyd (22 ml, 206 mmol), formamid (20 ml, 503 mmol) a kyselina kafrsulfonová (4 g, 17,3 mmol) se uvedou do styku a míchají za teploty 60 °C po dobu 18 hodin. Výsledná tuhá látka se rozdrtí a míchá se směsí methanolu (35 ml) a hexanu (82 ml) a potom filtruje. Tuhá látka se znovu suspenduje ve směsi methanolu a hexanu v poměru 1:3 (200 ml) a intenzivně míchá k rozbití zbývajících kousků. Filtrací se dostane sloučenina pojmenovaná v nadpisu (27 g). Výtěžek odpovídá 62 %. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): S 8,13 (s, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,43 (dd, 2H), 7,32 (d, 2H), 7,08 (t, 2H), 6,34 (d, 1H) , 2,45 (s, 3H).
b) Způsob přípravy 4-fluorfenyltolylsulfonomethylisokyanidu
Sloučenina z předcházejícího stupně (2,01 g, 6,25 mmol) v DME (32 ml) se ochladí na teplotu -10 °C. Ke směsi se přikape oxychlorid fosforečný (1,52 ml, 16,3 mmol) a potom triethylamin (4,6 ml, 32,6 mmol) v DME (3 ml), při udržování vnitřní teploty pod -5 °C. Směs se postupně ohřeje během 1 hodiny, reakce se přeruší vodou a reakční směs se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného, vysuší (síranem sodným) a odpaří. Výsledný odparek se trituruje petroletherem a filtruje, aby se dostala sloučenina pojmenovaná v nadpisu (1,7 g). Výtěžek odpovídá 90 %. 1H NMR (CDC13): δ 7,63 (d,
2H), 7,33 (m, 4H) , 7,10 (t, 2H), 5,60 (s, 1H), 2,50 (s, 3H).
• · • · · ·
c) Způsob přípravy l-amino-4-(l,3-dioxycyklopentyl)cyklohexanu
Ke směsi 1,4-cyklohexandion-monoethylenketalu (27,6 g, 177 mmol) a hydroxylamin-hydrochloridu (49,2 g, 708 mmol) ve vodě (250 ml) se po částech přidá uhličitan sodný (49,2 g,
547 mmol). Vše se míchá po dobu 1 hodiny a poté se reakční směs extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se vysuší (síranem sodným) a odpaří. Tak se dostane 4-(1,3-dioxycyklopentyl)cyklohexanonoxim (27,5 g). Výtěžek odpovídá 90 %.
Oxim (27,5 g, 161 mmol), Raneyův nikl (asi 13,5 ml jako suspenze v ethanolu) a ethanol (200 ml) se uvedou do styku a třepou za tlaku vodíku 344 kPa po dobu 4 hodin. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří. Tak se dostane sloučenina pojmenovaná v nadpisu jako bezbarvý olej (23,6 g). Výtěžek odpovídá 93 %. •'H NMR (CDC13): δ 2,64 (m, 1 H) , 1,75-1,25 (m, 12H).
d) Způsob přípravy 2-N-methylaminopyrimidin-4-karboxaldehyd-dimethylacetalu
Dimethylacetal anhydridu kyseliny pyrohroznové (277 ml, 2,3 mol) a N,N-dimethylformamid-dimethylacetal (304 ml,
2,3 mol) se míchají dohromady za teploty 100 °C po dobu 18 hodin. Směs se ochladí a odpaří.
Tato připravená surová sloučenina se přidá k dobře míchanému roztoku hydrochloridu methylguanidinu (112 g) a ethoxidu sodného (74 g) a výsledná směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 24 hodin, potom se ochladí, filtruje a odpaří. Získaný odparek se trituruje horkým ethanolem • · · · • · • · a filtruje přes rozsivkovou zeminu (celíte). Filtrát se odpaří a dostane se sloučenina pojmenovaná v nadpisu, jako hnědý olej. NMR (CDC13): δ 8,33 (d, 1H), 6,75 (d, 1H),
5,10 (s, 1H), 3,40 (s, 6H), 3,00 (s, 3H).
e) Způsob přípravy 2-N-methylaminopyrimidin-4-karboxaldehydu
Směs sloučeniny z předcházejícího stupně (10,04 g, 55 mmol) v 3-normální kyselině chlorovodíkové (45 ml) se míchá za teploty 47 °C po dobu 24 hodin. Po ochlazení se přidá ethylacetat a potom se přidá tuhý hydrogenuhlióitan sodný. Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (4 x 100 ml). Organické fáze se spojí, vysuší (síranem sodným) a stáhnou, aby se dostala sloučenina pojmenovaná v nadpisu, jako žlutá pěna.
1H NMR (CDC13): δ 9,88 (s, 1H) , 7,13 (d, 1H), 7,01 (d, 1H) , 2,05 (s, 3H).
f) Způsob přípravy 2-N-methylamino-4-karboxaldehyd-(4-ethylenketalcyklohexyl) iminu
Směs sloučeniny z předcházejícího stupně (9,5 g, 6,9 mmol) a l-amino-4-(1,3-dioxycyklopentylJcyklohexanu z příkladu 18(c) (10,8 g, 6,9 mmol) se míchá v dimethylformamidu (150 ml) po dobu 18 hodin. Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se použije bez jakéhokoli dalšího čištění. 1 H NMR (CDC13): δ 8,34 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,13 (d, 1H), 5,25 (d, 1H),
3,39 (m, 1H), 3,03 (d, 3H), 1,90 (m, 7H), 1,79 (m, 2H), 1,65 (m, 2H).
g) Způsob přípravy 5-[4-(2-N-methylamino)pyrimidinyl)-4-(4-f luorfenyl)-1-(4-ethylenketalcyklohexyl)imidazolu
K surové sloučenině z předchozího příkladu
100 v dimethylformamidu, ochlazené na teplotu 0 °C, se přidá
4-f luorf enyltolylsulf onomethylisokyanid, připravený v příkladu l(b) (20 g, 69 mmol) a uhličitan draselný (12 g, mmol). Směs se míchá za teploty 0 °C po dobu 3 hodin a potom postupně ohřeje na teplotu místnosti a míchá během 18 hodin. K reakční směsi se přidá ethylacetát, směs se filtruje a tuhá látka se promyje ethylacetátem. K filtrátu se přidá voda a organická fáze se oddělí, vysuší (síranem sodným) a odpaří. Odparek se čistí velmi rychlou chromatografií (na silikagelu), při eluování 2% methanolem v dichlormethanu. Dostane se 10,7 g sloučeniny pojmenované
v nadpisu , která je ve formě žluté tuhé látky. Výtěžek
odpovídá 38 %. 1H NMR (cdci3) : 5 8,16 (d, 1H), 7,78 (s, 1H),
7,45 (q, 2H), 6,99 (t, 2H) , 6 ,40 (d, 1H), 5,70 (m, 1 H),
4,74 (m, 1H), 3,99 (s, 4H), 3 ,05 (d, 3H), 2,20 (m, 2H), 2,04
(dq, 2H), 1,89 (dd, 2H ), 1,68 (m, 2H)
h) Způsob přípravy 5-[4-(2-N-methylamino)pyrimidinyl]-4-(4-f luorf enyl) -1- ( 4-oxocyklohexyl) imidazolů
Směs sloučeniny z předchozího stupně (10,73 g, 26,23 mmol) ve 3-normální kyselině chlorovodíkové (150 ml) se míchá po dobu 36 hodin, potom neutralizuje nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného a filtruje. Tuhá látka se promyje vodou a vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se vysuší (síranem sodným) a odpaří, aby se dostalo 7,9 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako světle žlutá tuhé látky. Tato sloučenina která má teplotu tání 232,5 až 233,5 °C. Výtěžek odpovídá 77 %.
i) Způsob přípravy 5-[4-(2-N-methylamino)pyrimidinyl]-4-(4-f luorf enyl) -1- (4-oxiranylcyklohexyl) imidazolů
- 101 • · · · • * · · • · · • · ·· Λ • · • · · · · ·
Κ suspenzi natriumhydridu (0,07 g, 1,18 mmol, 60% suspenze v minerálním oleji) v dimethylsulfoxidu (1,2 ml) se přidá trimethylsulfoxoniumjodid (0,39 g, 1,78 mmol). Směs se míchá, dokud neustane vývoj plynu. K reakční směsi se přidá sloučenina z předcházejícího stupně (0,50 g, 1,4 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (5 ml). Výsledná směs se míchá po dobu 4 hodin a poté se vylije na vodu a filtruje. Výsledná tuhá látka se trituruje směsí acetonu a hexanu. Tak se dostane 0,4117 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, která má teplotu tání 229 až 230 °C. Výtěžek odpovídá 77 %.
j) Způsob přípravy 5-[4-(2-N-methylamino)pyrimidinyl]-4-(4-f luorf enyl )-1-( 4-kyanmethyl-4-hydroxycyklohexyl) imidazolu
K roztoku sloučeniny z předcházejícího stupně v suchém tetrahydrofuranu (10 ml) se přidá diethylaluminiumkyanid (2 ml, 1-molární v toluenu). Vše se míchá za teploty 70 °C po dobu 1 hodiny, směs se ochladí a reakce se přeruší 10% roztokem hydroxidu sodného a dekantuje. Organická fáze po dekantaci se odpaří. Odparek se čistí velmi rychlou chromatografií (na silikagelu), při eluování 5% methanolem v dichlormethanu. Sloučenina se rekrystaluje z vodného ethanolu a tak se dostane sloučenina pojmenovaná v nadpisu, která má teplotu tání 152 až 154 °C. Sloučenina je tvořena
I bílými krystaly.
Příklad 19
Způsob přípravy 5-[4-(2-N-methylamino)pyrimidinyl]-4-(4-f luorfenyl)-1-(4-hydroxy-4-hydroxymethylcyklohexyl)imidazolu
a) Roztok sloučeniny z příkladu 18(i) (0,084 g, 0,22 mmol) a 88% kyseliny mravenčí (3 ml) se míchá po dobu 1 • · · ·
- 102
hodiny. Směs se odpaří a odparek se rozpustí v methanolu.
K reakční směsi se přidá přebytek triethylaminu a vzniklá směs se míchá po dobu 24 hodin. Směs se odpaří a čistí velmi rychlou chromatografií (na silikagelu), při eluování 2 až 10% methanolem v dichlormethanu. Výsledná bílá tuhé látka se trituruje se směsí acetonitrilu a hexanu. Dostane se sloučenina pojmenovaná v nadpisu (0,047 g), jako směs cisa trans-isomerů, která má teplotu tání 125 až 130 °C. Výtěžek odpovídá 53 %.
Příklad 20
Způsob přípravy 5-[4-(2-amino)pyrimidinyl]-4-(4-fluorfenyl)-1- [ 4-hydroxy-4-(1-propinyl)cyklohexyl]imidazolu
a) Způsob přípravy 2-amino-4-karboxaldehyd-(4-ethylenketalcyklohexyl)iminu
Podle způsobu z příkladu 18, s tím rozdílem, že se provede náhrada 2-aminopyrimidin-4-karboxaldehydem (připraven v příkladu 3), se dostane sloučenina pojmenovaná v nadpisu. XH NMR (CDC13): δ 8,36 (d, 1H), 8,16 (s, 1H),
7,21 (d, 1H), 5,13 (m, 1H), 3,98 (s, 4H), 2,00-1,40 (m, 8H).
b) Způsob přípravy 5-[4-(2-amino)pyrimidinyl]-4-(4-fluorfenyl )-1-[4-ethylenketalcyklohexyl)imidazolu
Podle způsobu z příkladu 18(g), za použití sloučeniny z předcházejícího stupně, se připraví sloučenina pojmenovaná v nadpisu. 1H NMR (CDC13): δ 8,29 (d, 1H), 7,77 (s, 1H),
7,45 (q, 2H), 7,00 (t, 2H), 6,50 (d, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,63 (m, 1H), 4,00 (s, 4H), 2,17 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,73 (m, 2H).
99 9
- 103 • 9 · 9 9 9 9 ··
9 9 9 9 9 9 9 99 9
999 9 9999
9999 9 9 9 9999
9 9 9 9 9
9999 99 999 9999 99 9
c) Způsob přípravy 5-[ 4-( 2-amino)pyrimidinyl]-4-(4-f luorf enyl) -1- [ 4-oxocyklohexyl) imidazolu
Podle způsobu z příkladu l(h) s tím rozdílem, že se použije sloučenina z předcházejícího stupně, se dostane sloučenina pojmenovaná v nadpisu, která je ve formě bílé tuhé látky. 1H NMR (CDC13): S 8,02 (d, 1H), 7,74 (s, 1H), 7 32 (q, 2H), 6,94 (t, 2H), 6,28 (d, 1H), 5,10 (m, 1H), 2,93 (s, 3H) , 2,44 (m, 6H), 2,12 (m, 2H).
d) Způsob přípravy 5-[ (amino )pyrimidinyl ]-4-(4-f luorf enyl)-1- (4-hydroxy-2-propinylcyklohexyl ] imidazolu
K suspenzi sloučeniny z předcházejícího stupně (0,49 g, 1,4 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (30 ml) se za teploty -78 °C přidá propinylmagnesiumbromid [15 ml, 1-molární roztok v tetrahydrofuranu, získaný probubláváním plynného propinu (4 g) suchým tetrahydrofuranem (75 ml) a potom přidáním methyImagnesiumbromidu (26 ml, 78 mmol, 3-molární v diethyletheru) a výsledná směs se míchá, až vývoj plynu ustane]. Výsledná směs se postupně zahřeje na teplotu místnosti.
Reakce se poté přeruší přidáním nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se vysuší (síranem sodným) a odpaří. Výsledný odparek se čistí velmi rychlou chromatografií (na silikagelu), při eluování 5% methanolem v dichlormethanu. Dostane se 0,068 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, která má teplotu tání 231 až 23 2 °C. Sloučeninu tvoří bílá tuhá látka. Výtěžek činí 12 %.
Příklad 21 • · · · · ·
- 104 • · · * • · · · • · · • · · · • · • · · · · ·
Způsob přípravy 5-[4-(2-amino)pyrimidinyl]-4-(4-fluorfenyl)-1- ( 4-hydroxy-4-methylcyklohexyl) imidazolu
a) Způsob přípravy 5-[4-(2-amino)pyrimidinyl]-4-(4-fluorf enyl )-1-(4-oxiranylcyklohexyl)imidazolu
Podle způsobu z příkladu 18(i), s tím rozdílem, že se použije 5-[4-(2-amino)pyrimidinyl]-4-(4-fluorfenyl)-1-(4-oxocyklohexyl)imidazol, připravený v příkladu 20(c). Tak se dostane sloučenina pojmenovaná v nadpisu, jako žlutá tuhá látka. 1H NMR (CDC13): δ 8,11 (d, 1H) , 7,78 (s, 1H) , 7,38 (q, 2H), 6,99 (t, 2H), 6,43 (d, 1H), 4,65 (m, 1H), 2,71 (s, 2H),
2,26 (m, 2H), 2,03 (m, 4H), 1,39 (m, 2H) .
b) Způsob přípravy 5-[4-(2-amino)pyrimidinyl]-4-(4-fluorf enyl)-1-(4-hydroxy-4-methylcyklohexyl)imidazolu
K suspenzi sloučeniny z předcházejícího stupně (1,24 g, 3,39 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (40 ml) se přidá lithiumaluminiumhydrid (5 ml, 5 mmol, 1-molární v tetrahydrofuranu). Výsledná směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny a potom se vylije do 3-normální kyseliny chlorovodíkové (200 ml) a zalkalizuje tuhým hydrogenuhličitanem sodným. Reakční směs se extrahuje ethylacetátem, organická fáze se vysuší (síranem sodným) a odpaří. Výsledný odparek se čistí velmi rychlou chromatografií (na silikagelu), při eluování 5% methanolem v dichlormethanu, potom krystaluje z vodného ethanolu a dostane se 0,06 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, která má teplotu tání 110 až 111 °C. Sloučenina je tvořena bílou tuhé látkou. Výtěžek činí 4,8 %.
Analogickým způsobem jako je popsán v příkladech 1 až 18 výše se mohou připravit dále uvedené sloučeniny:
• · · · * ft
- 105
5-(4-( 2-N-methylamino)pyrimidinyl]-4-(4-fluorfenyl)-1-(4-hydroxy-4-isopropylcyklohexyl) imidazol,
5- [ 4- ( 2-N-methylamino)pyrimidinyl]-4-(4-fluorfenyl)-1-(4-hydroxy-4-f enylcyklohexyl) imidazol,
5-(4-( 2-N-methylamino)pyrimidinyl]-4-(4-fluorfenyl)-l-(4- hydroxy-4-benzy lcyklohexyl) imidazol,
5-(4-( 2-N-methylamino)pyrimidinyl]-4-(4-fluorfenyl)-1-(4-hydroxy-4-kyanme thy lcyklohexyl) imidazol,
5-(4-( 2-N-methylamino) pyrimidinyl ] -4- (4-f luorf enyl) -1- (4-hydroxy-4- ( 2-kyanethyl)cyklohexyl ] imidazol,
5-(4-( 2-N-methylamino)pyrimidinyl]-4-(4-fluorfenyl)-1-(4-hydroxy-4- ( 2-aminoethyl) cyklohexyl ] imidazol,
5-(4-( 2-N-methylamino)pyrimidinyl]-4-(4-fluorfenyl)-1-[4-hydroxy-4- ( 2-nitroethyl) cyklohexyl ] imidazol,
5-(4-( 2-N-methylamino)pyrimidinyl]-4-(4-fluorfenyl)-1-(4-hydroxymethyl-4-aminocyklohexyl) imidazol,
5-(4-( 2-N-methylamino)pyrimidinyl]-4-(4-fluorfenyl)-1-(4- hydroxy-4-aminocyklohexyl) imidazol,
5-(4-( 2-N-methylamino)pyrimidinyl]— 4 — (4-fluorfenyl)-1-(4-aminocyklohexyl)imidazol,
5-(4-( 2-N-methylamino)pyrimidinyl]-4-(4-fluorfenyl)-1-(4-hydroxy-4-thiomethylcyklohexyl) imidazol,
5-(4-( 2-N-methylamino)pyrimidinyl]-4-(4-fluorfenyl)-1-(4- hydroxy-4-hydroxyme thy lcyklohexyl) imidazol,
5-(4-( 2-N-methylamino)pyrimidinyl]-4-(4-fluorfenyl)-1-(4-hydroxy-4-aminome thy lcyklohexyl) imidazol,
5-(4-( 2-amino)pyrimidinyl]-4-(4-fluorfenyl)-1-(4-amino-4-methylcyklohexyl) imidazol,
5-(4-( 2-amino)pyrimidinyl]-4-(4-fluorfenyl)-1-(4-hydroxy-4-methylcyklohexyl) imidazol a
5-(4-(2-amino)pyrimidinyl]-4-(4-fluorfenyl)-1-(4-oxiranylcyklohexyl)imidazol.
• · • · · · · ·
• · · · ·
106
• · • β · • · · · • · ·· ·
Výše uvedený popis plně uvádí vynález včetně jeho výhodných provedení. Modifikace a zdokonalení ztělesnění zde zvláště uvedených spadají do rozsahu dále zařazených patentových nároků. Bez dalšího rozpracování se předpokládá, že odborník v oboru může, za použití předchozího popisu, používat tento vynález v plném jeho rozsahu. Proto příklady zde uvedené jsou sestaveny toliko jako ilustrace a žádným způsobem nepředstavují omezení tohoto vynálezu. Ztělesnění vynálezu, ve kterých jsou nárokovány výlučné vlastnosti nebo výhody, jsou definovány takto:

Claims (32)

  1. ···· ·· ··· ···« «· «
    PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina obecného vzorce I ve kterém
    R2 znamená 4-pyridyl, pyrimidinyl, chinolyl, isochinolyl, chinazolin-4-yl, 1-imidazolyl nebo 1-benzimidazolyl, jejichž kruh je popřípadě substituován jedním nebo dvěma substituenty, z nichž každý je nezávisle zvolen z alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, atomu halogenu, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, skupiny vzorce CH2OR12, aminoskupiny, aminoskupiny monosubstituované nebo disubstituované alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny vzorce N(R10)C(O)Rc nebo N-heterocyklylového kruhu, jehož kruh obsahuje od 5 do 7 členů a popřípadě obsahuje další heteroatom, zvolený z atomu kyslíku, síry nebo skupiny vzorce NR15,
    R4 znamená fenyl, naft-l-yl, naft-2-yl nebo heteroaryl, který je popřípadě substituován jedním nebo dvěma substituenty, z nichž každý je nezávisle zvolen a který pro 4-fenyl, 4-naft-l-yl, 5-naft-2-yl nebo
    6-naft-2-yl představuje atom halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, skupinu vzorce -C(Z)NR7R17, -C(Z)0R16, • · ··· ·
    - 108 ·· ·· · ·· • · · · · · · · ·· · ··· · ···· • ···· · · · 99 9 9 • · · · 9 9
    9999 99 999 9999 99 9
    - (CR-]_oR2O ) vC0R12 ' ~sr5' “S0R5 i -0Ri2' hal°9enem substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu vzorce -ZC(Z)R12, -ΝΗ10Ο(Ζ)Η16 nebo -(CR10R20)vNR10R20, a který pro jiné polohy substituentu představuje atom halogenu, kyanoskupinu, skupinu vzorce -C(Z)NR13R14, -C(Z)OR3,
    -(CR10R20)m„COR3, -S(O)mR3, -0R3, halogenem substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu vzorce — (CR^qR2q )miiNR^QC ( Z )R3 , — NR^qS (O )jjj,Rg z —NR-^qS (O) m, NR7R-j_7, — ZC(Z)R3 nebo — ( CR^qR2q ^„NR^gRj^ , v znamená 0 nebo celé číslo o hodnotě 1 nebo 2, m znamená 0 nebo celé číslo 1 nebo 2, m’ znamená celé číslo o hodnotě 1 nebo 2, m znamená 0 nebo celé číslo o hodnotě 1 až 5,
    Rc znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylovou nebo heterocyklylalkylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části,
    R2 znamená popřípadě substituovanou cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku nebo cykloalkylalkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části a 3 až ·· · + «» ·· ·· • · · · · • · * • · ·· · • · ···· ·· ·
    - 109
    Ί atomy uhlíku v cykloalkylové části,
    R3 znamená heterocyklylovou skupinu, heterocyklylalkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části nebo Rg,
    Rg znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu ve 2 až 4 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce NR7R17, s podmínkou, že jsou vyloučeny skupiny vzorce -SRg značící -SNR7R17 a -SORg značící -SOH,
    R7 a R17 jsou. každý nezávisle zvolen z atomu vodíku nebo alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku nebo R? a R17 dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří heterocyklický kruh s 5 až 7 členy, přičemž tento kruh popřípadě obsahuje další heteroatom, vybraný z atomu kyslíku, síry nebo skupiny vzorce
    Rc znamená alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, halogenem substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkenylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu vzorce (CR10R20)nOR11/ (CR10R20)nS(°)mR18' (CR10R20)n NHS(°)2R18' (CR10R20)nNR13R14, kde aryl, aralkyl, heteroaryl ·· «· • · · · • · · • ··· · • · ···· ·· ·· ··«<·
    - 110 » · · •· € · · · • · · · • · · · · · • · · »·ί ···« ·* a heteroarylalkyl může být popřípadě substituován, n znamená celé číslo o hodnotě od 1 do 10,
    R9 znamená atom vodíku, skupinu vzorce -C(Z)R11 nebo popřípadě substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, skupinu vzorce S(O)2R18, P°Ptípadě substituovanou arylovou skupinu nebo popřípadě substituovanou aralkylovu skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části,
    Rlo a R20 ísou každý nezávisle na sobě zvolen z atom vodíku a alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku,
    R-j_-j_ znamená atom vodíku nebo Rig,
    R12 znamená atom vodíku nebo R16, R13 a R14 ísou každý nezávisle na sobě zvolen z atom vodíku, popřípadě substituované alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituované arylové skupiny nebo popřípadě substituované aralkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, nebo dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří heterocyklický kruh s 5 až 7 členy, přičemž tento kruh popřípadě obsahuje další heteroatom, vybraný z atomu kyslíku, síry nebo skupiny vzorce NRg,
    Rj5 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo C(Z)-alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
    R16 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, • · · · · · ϋ · 9 9 · • 99 · 9 « · 9 • · · · 9 · 9 9 9999
    9 9 9 9 9 9 • 999 99 999 9999 99 9
    - 111 halogenem substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku,
    Rlg znamená alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, heterocyklylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylovou skupinu, heterocyklylalkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylovou skupinu nebo heteroarylalkylovou skupinu, nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde R-j_ znamená popřípadě substituovaný 4-pyridyl nebo 4-pyrimidinyl.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 2, kde případným substituentem je methyl, aminoskupina nebo methylaminoskupina.
  4. 4. Sloučenina podle nároku 1, kde R^ znamená popřípadě substituovaný fenyl.
  5. 5. Sloučenina podle nároku 4, kde fenyl je substituován jednou nebo několikrát nezávisle atomem halogenu, skupinou vzorce -SR5, -S(O)R5, -0R-^2, halogenem substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku.
  6. 6. Sloučenina podle nároku 1, kde R2 je zvolen z popřípadě substituované cykloalkylové skupiny se 4 až
  7. 7 atomy uhlíku.
    • 9 • · · ·
    9 9 9 9 ···« ·· · ··· 9 9 9 9 4 * 9999 · 9 9 9999 • 9 9 9 · ·
    9999 99 »99 9999 U «
    - 112 7. Sloučenina podle nároku 6, kde R2 íe zvolen z popřípadě substituované cykloalkylové skupiny se 4 nebo 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylaikylové skupiny se 4 nebo 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylóvé části.
  8. 8. Sloučenina podle nároku 6, kde cykloalkylový kruh může být jednou až třikrát substituován nezávisle na sobě atomem halogenu, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, S(0)m-alkylovou skupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, kde m znamená 0, 1 nebo 2, aminoskupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou, skupinou vzorce NR7R17, alkylovou skupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, substituovanou alkylovou skupinou, kde substituenty jsou vybrány z atomu halogenu, hydroxyskupiny, nitroskupiny, kyanoskupiny, skupiny vzorce -NR7R17, s(0)m-alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a skupiny vzorce C(O)OR11, skupinou vzorce -O-(CH2)SO-, kde s znamená 1 až 3, skupinou vzorce -C(O)H, =0, =Ν-ΟΡ1:1, -N(R10) -OH, -N(ORb)-C(O)-Rg, popřípadě substituovanou arylovou skupinou, popřípadě substituovanou aralkylovou skupinou, skupinou vzorce N(R^q )C(O)X-j., C(O)OR-j.j_, popřípadě substituovanou alkylenovou skupinou nebo popřípadě substituovanou alkinylovou skupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, kde
    Rb je atom vodíku, farmaceuticky přijatelný kation, aroyl nebo alkanoylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku,
    Rg je skupina vzorce NRigR21, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenem substituovaná alkylová skupina s l až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinou substituovaná alkylová skupina • · · · «
    o • ·· · ·♦
    - 113 s l až 6 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, arylová nebo heteroarylová skupina popřípadě substituované atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenem substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku,
    Rig je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku,
    R2-£ je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, arylová, benzylová, heteroarylová, alkylová skupina substituovaná atomem halogenu nebo hydroxyskupinou nebo fenyl substituovaný členem vybraným ze souboru sestávajícího z atomů halogenu, kyanoskupiny, alkylové skupiny s 1 až 12 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenem substituované alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupiny, alkylsulfonylové skupiny nebo alkylsulfinylové skupiny, nebo r19 a R21 m°hou tvořit dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, kruh o 5 až 7 členech, jehož členové mohou být popřípadě nahrazeny heteroatomem zvoleným z atomu kyslíku, síry nebo dusíku a
    Χ·£ znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo N(R10)C(0)-arylovou skupinu.
  9. 9. Sloučenina podle nároku 8, kde případnými substituenty jsou hydroxyskupina, arylová, aralkylová, alkylová, alkinvlová skupina, skupina vzorce NR7R17, NR7R17~alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, skupina vzorce =0, =N0R11,
    - 114 * · ·· ··
    -NH(OH), -N(OH)-C(O)-NH2, cykloalkylová skupina, nitroalkylová skupina nebo skupina vzorce -O-(CH2)2°-·
  10. 10. Sloučenina podle nároku 1, kterou je
    5- ( 2-amino-4-pyrimidinyl )-4-( 4-f luorf enyl) -1- [ 4- (1,3-dioxycyklopentyl) cyklohexyl ] imidazol,
    5- ( 2-amino-4-pyrimidinyl )-4-( 4-f luorf enyl) -1- (4-ketocyklohexyl)imidazol,
    5- ( 2-amino-4-pyrimidinyl) -4- (4-f luorf enyl) -1- (4-cyklohexyloxim )imidazol,
    5- ( 2-amino-4-pyrimidinyl) -4- (4-f luorf enyl) -1- (4-cyklohexylhydroxylamin )imidazol,
    5- ( 2-amino-4-pyrimidinyl) -4- (4-f luorf enyl) -1- (trans-4-hydroxyureylen)imidazol,
    5- ( 2-amino-4-pyrimidinyl) -4- (4-f luorf enyl) -1-(cis-4-hydroxyureylen)imidazol,
    5- ( 2-amino-4-pyrimidinyl) -4- (4-f luorf enyl) -1- (4-hydroxycyklohexyl)imidazol,
    5- [ 4- ( 2-N-methylamino) pyrimidinyl ]-4- (4-f luorf enyl) -1- (4-ketocyklohexyl) imidazol,
    5 — [ 4 — ( 2-N-methylamino)pyrimidinyl ] -4- (4-f luorf enyl) -1- (trans-4-hydroxycyklohexyl) imidazol,
    5- [ 4- ( 2-N-methylamino) pyr imidinyl ] -4- (4-f luorf enyl) -1- (cis-4-hydroxycyklohexyl) imidazol,
    5- [ 4- ( 2-N-methylamino) pyrimidinyl ] -4- (4-f luorf enyl) -1- [ 4- (cis-pyrrolidinyl) cyklohexyl ] imidazol,
    5- [ 4- ( 2-N-methylamino) pyrimidinyl ] -4-(4-f luorf enyl) -l-[ 4- (trans-l-pyrrolidinyl )cyklohexyl ] imidazol,
    5- [ 4- ( 2-N-methylamino) pyrimidinyl ]-4- (4-f luorf enyl )-1-(4-ethinyl-4-hydroxycyklohexyl) imidazol,
    5-[4-( 2-N-methylamino)pyrimidinyl ] -4- (4-fluorfenyl) -1- [ 4- (1-propinyl) -4-hydroxycyklohexyl ] imidazol, • ·
    9 · 9 9
    9 ·
    99 ·
    115
    5 — f 4 — (2-N-methylamino) pyrimidinyl ] -4- (4-fluorfenyl) -1- (4-amino-4-methylcyklohexyl) imidazol,
    5- [ 4 - ( 2-N-methylamino) pyrimidinyl ] -4- (4-f luorf enyl) -1- (4-acetamido-4-methylcyklohexyl) imidazol,
    5- [ 4- ( 2-N-methylamino) pyrimidinyl ] -4- (4-f luorf enyl) -1- (4- hydroxy-4-methylcyklohexyl) imidazol,
    5-[4-( 2-N-methylamino) pyrimidinyl ] -4- (4-f luorf enyl) -1- (4-oxiranylcyklohexyl) imidazol,
    5-[4-( 2-N-methylamino) pyrimidinyl ] -4- (4-f luorf enyl) -1- (4-kyanmethyl-4-hydroxycyklohexyl) imidazol,
    5-[4-( 2-N-methylamino) pyrimidinyl ] -4- (4-f luorf enyl) -1- (4-hydroxy-4-hydroxymethylcyklohexyl) imidazol,
    5-(4-( 2-amino ) pyrimidinyl ] -4- (4-f luorf enyl) -1- [ 4-hydroxy-4- (1-propinyl) cyklohexyl] imidazol a
    5- [ 4- (2-amino )pyrimidinyl ] -4- (4-f luorf enyl) -1- (4-hydroxy-4-methylcyklohexyl)imidazol nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  11. 11. Farmaceutický prostředek vyznačuj ící se t i m, že obsahuje sloučeninu podle některého z nároků 1 až 10 a farmaceuticky přijatelnou nosnou látku nebo ředidlo.
  12. 12. Způsob ošetřování choroby zprostředkované cytokinem u savce, který potřebuje ošetření, vyznačuj ící se t í m, že se savci podává účinné množství sloučeniny podle některého z nároků 1 až 10.
  13. 13. Způsob podle nároku 11, vyznačuj ící se t i m, že savec je postižen chorobou zprostředkovanou cytokinem, zvolenou z reumatoidní artritidy, reumatoidní spondylitidy, osteoartritidy, artitidy způsobené dnou • · ···· ·· · · « · · ··· · · · « · • ··· · * · « ··· « • · · · * · ···· ·· ··· ···· 99 9
    - 116 a jiných artritických stavů, sepse, septického šoku, endotoxického šoku, gram negativní sepse, syndromu toxického šoku, mrtvice, astmatu, příznaku úzkosti při dýchání dospělých, cerehrální malárie, chorobného chronického zápalu plic, silikózy, pulmonární sarkosózy, chorobné resorpce kostí, osteoporózy, reprefušního traumatu, hostitelovy reakci proti štěpu, odmítnutí aloimplantátu, Crohnovy choroby, ulcerativní kolitidy nebo pyresy.
  14. 14. Způsob podle nároku 12, vyznačující se t í m, že chorobný stav je zprostředkován interleukinem-1, interleukinem-6, interleukinem-8 nebo faktorem tumorové nekrózy.
  15. 15. Způsob podle nároku 13, vyznačuj ící se t í m, že cytokinem zprostředkovaný chorobný stav je astma, osteoporóza nebo artritida.
  16. 16. Způsob ošetřování zánětu u savce, který takové ošetření potřebuje, vyznačující se tím, že se tomuto savci podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 10.
  17. 17. Způsob ošetřování osteoporózy u savce, který takové ošetření potřebuje, vyznačující se tím, že se tomuto savci podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 10.
  18. 18. Způsob ošetřování choroby zprostředkované CSBP/RK/p38 u savce, který takové ošetření potřebuje, vyznačující se tím, že se tomuto savci podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 10.
    ·· ··
    117
  19. 19. Způsob podle nároku 18, kde savec je postižen chorobou zprostředkovanou CSBP/RK/p38, vyznačuj ící se tím, že jde o reumatoidní artritidu, reumatoidní spondylitidu, osteoartritidu, artitidu způsobené dnou a jiné artritické stavy, sepsi, septický šok, endotoxický šok, gram negativní sepsi, syndrom toxického šoku, astma, příznak úzkosti při dýchání dospělých, mrtvici, cerebrální malárii, chorobný chronický zápal plic, silikózu, pulmonární sarkosózu, chorobnou resorpci kostí, osteoporózu, reprefusní trauma, hostitelovu reakci proti štěpu, odmítnutí aloimplantátu, Crohnovu chorobu, ulcerativní kolitidu nebo pyresu.
  20. 20. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I vymezené v nároku 1,vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II
    Ar—S(0)p (II)
    R
    NC se sloučeninou obecného vzorce III R'\ ^nr2 (ΠΙ) a bází dostatečně silnou k deprotonaci isonitrilové části obecného vzorce II, v kterýchžto vzorcích φ > φ φ ® · >
    < φφφ· «φ φφφφ φφφφ φ· <
    118 ρ představuje číslo 0 nebo 2,
    Rp R2 a R4 mají význam vymezený v nároku 1 nebo jde o prekurzory skupin Rp R2 a R4, a
    Ar znamená popřípadě substituovanou fenylovou skupinu, a potom, pokud je to nezbytné, konvertuje se prekurzor skupiny Rp R2 a R4 na skupinu Rp R2 a R4.
    19. Způsob podle nároku 18, vyznačuj ící se t i m, že pokud p představuje 0, při reakci se používá 1,5,7-triazabicyklo[4,4,0]dec-5-enu (TBD) jako báze.
    20. Způsob podle nároku 18, vyznačuj ící se t i m, že pokud p představuje 2, při reakci se používá aminu, uhličitanů, hydridu nebo alkyl- nebo aryllithného činidla.
  21. 21. Způsob podle nároku 18, vyznačuj ící se t i m, že imin obecného vzorce III se izoluje před reakcí se sloučeninou obecného vzorce II.
  22. 22. Způsob podle nároku 18, vyznačuj ící se t i m, že imin obecného vzorce III se tvoří in šitu před reakcí se sloučeninou obecného vzorce II.
  23. 23. Způsob podle nároku 22,vyznačuj ící se t i m, že imin se tvoří in šitu reakcí aldehydu obecného vzorce R4CH0, kde R4 má význam vymezený u obecného vzorce I, s primárním aminem obecného vzorce R2NH2, kde R2 má význam vymezený u obecného vzorce I.
    119
  24. 24. Způsob podle nároku 22, vyznačuj ící se t í m, že tvorba iminu in šitu používá dehydratačních podmínek.
  25. 25. Způsob podle nároku 23, vyznačuj ící se t í m, že rozpouštědlem je Ν,Ν-dimethylformamid (DMF), halogenovaná rozpouštědla, tetrahydrofuran (THF), dimethylsulfoxid (DMSO), alkoholy, benzen, toluen nebo DME.
  26. 26. Způsob podle nároku 23, vyznačuj ící se t í m, že aldehydem obecného vzorce R4CHO je pyrimidinaldehyd vzorce
    X ve kterém
    X znamená skupinu vzorce NHRa a
    Χτ je definován jako případná substituentová skupina na části R-j. v obecném vzorce I podle nároku l, k dosažení sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
  27. 27. Způsob podle nároku 23, vyznačuj ící se t i m, že primárním aminem obecného vzorce R2 NH2 ie cykloalkylamin se 3 až 7 atomy uhlíku nebo cykloalkylalkylamin se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž všechny z nich popřípadě mohou být substituovány.
    • · •
    9 9 9
    - 120 9 99·9
  28. 28. Způsob podle nároku 27, vyznačuj ící se t í m, že část R2 aminu obecného vzorce R2NH2 je
    4-hydroxycyklohexyl, 4-hydroxycyklohexyl, 4-ketocyklohexyl,
    4-oxiranylcyklohexyl, 4-methyl-4-hydroxycyklohexyl, 4-isopropyl-4-hydroxycyklohexyl, 4-pyrrolinindylcyklohexyl, 4-methyl-4-aminocyklohexyl, 4-methyl-4-acetamidocyklohexyl,
    4- fenyl-4-hydroxycyklohexyl, 4-benzyl-4-hydroxycyklohexyl, l-propenyl-4-hydroxy, 4-hydroxy-4-amino-cyklohexyl, 4-aminomethyl-4-hydroxycyklohexyl nebo 4-(1,3-dioxycyklopentyl)cyklohexyl.
  29. 29. Způsob podle nároku 23, vyznačuj ící se t i m, že sloučeninou obecného vzorce I je
    5- (2-amino-4-pyrimidinyl)-4-(4-fluorfenyl)-1-(4-ketocyklohexyl ) imidazol ,
    5- ( 2-amino-4-pyrimidinyl)-4-(4-fluorfenyl)-1-(4-cyklohexyloxim)imidazol,
    5-(2-amino-4-pyrimidinyl)-4-(4-fluorfenyl)-1-(4-cyklohexylhydroxylamin)imidazol,
    5- ( 2-amino-4-pyrimidinyl)-4-(4-fluorfenyl)-1-(trans-4-hydroxyureylen)imidazol,
    5- ( 2-amino-4-pyrimidinyl)-4-(4-fluorfenyl)-1-(cis-4-hydroxyureylen)imidazol,
    5-(2-amino-4-pyrimidinyl)-4-(4-fluorfenyl)-1-(4-hydroxycyklohexyl ) imidazol ,
    5— [ 4—(2-N-methylamino)pyrimidinyl]-4-(4-fluorfenyl)-1-(4-ketocyklohexyl)imidazol,
    5-[4-(2-N-methylamino)pyrimidinyl]-4-(4-fluorfenyl)-1-(trans-4-hydroxycyklohexyl)imidazol,
    5-[4-(2-N-methylamino)pyrimidinyl]-4-(4-fluorfenyl)-1-(cis-4-hydroxycyklohexyl)imidazol, φφ φφ
    121
    5-[4-(2-N-methylamino)pyrimidinyl]-4-(4-fluorfenyl)-1-[4-(cis-pyrrolidinyl)cyklohexyl]imidazol,
    5-[4-(2-N-methylamino)pyrimidinyl]-4-(4-fluorfenyl)-1-[4-(trans-l-pyrrolidinyl)cyklohexyl]imidazol,
    5- [ 4-(2-N-methylamino)pyrimidinyl]-4-(4-fluorfenyl)-1-(4-ethinyl-4-hydroxycyklohexyl)imidazol,
    5-[4-(2-N-methylamino)pyrimidinyl]-4-(4-fluorfenyl)-1-[4-(1-propinyl)-4-hydroxycyklohexyl]imidazol,
    5-[4-(2-N-methylamino)pyrimidinyl]-4-(4-fluorfenyl)-1-(4-amino-4-methylcyklohexyl)imidazol,
    5- [ 4-(2-N-methylamino)pyrimidinyl]-4-(4-fluorfenyl)-1-(4-acetamido-4-methylcyklohexyl)imidazol,
    5-[4-(2-N-methylamino)pyrimidinyl]-4-(4-fluorfenyl)-1-(4-hydroxy-4-methylcyklohexyl)imidazol,
    5-[4-(2-N-methylamino)pyrimidinyl]-4-(4-fluorfenyl)-1-(4-oxiranylcyklohexyl)imidazol,
    5—[4 —(2-N-methylamino)pyrimidinyl]-4-(4-fluorfenyl)-1-(4-kyanmethyl-4-hydroxycyklohexyl)imidazol,
    5-[4-(2-N-methylamino)pyrimidinyl]-4-(4-fluorfenyl)-1-(4-hydroxy-4-hydroxymethylcyklohexyl)imidazol,
    5-(4-(2-amino)pyrimidinyl]-4-(4-fluorfenyl)-l-[4-hydroxy-4-(1-propinyl)cyklohexyl]imidazol a
    5-[4-(2-amino)pyrimidinyl]-4-(4-fluorfenyl)-1-(4-hydroxy-4-methylcyklohexyl)imidazol nebo její. farmaceuticky přijatelná sůl.
  30. 30. Způsob inhibice syntézy prostaglandin endoperoxid syntázy-2 (PGHS-2) u savce, který potřebuje takové ošetření, vyznačující se tím, že se tomuto savci podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1.
    ··
    99 ··· · • ·· · · · · • · 9 9 · » ···· · 9 9 9999 • 9 9 Λ λ
    - 122
  31. 31. Způsob podle nároku 30, vyznačující se t í m, že inhibice prostaglandin endoperoxid syntázy-2 se používá k profylaxi nebo terapeutickému ošetřování edemu, horečky, algezie, neuromuskulární bolesti, bolesti hlavy, bolesti při rakovině nebo bolesti při artróze.
  32. 32. Způsob podle nároku 30, vyznačující se t í m, že sloučeninou je
    5-(2-amino-4-pyrimidinyl)-4-(4-fluorfenyl)-1-[4-(1,3-dioxycyklopentyl)cyklohexyl]imidazol,
    5-(2-amino-4-pyrimidinyl)-4-(4-fluorfenyl)-1-(4-ketocyklohexyl)imidazol,
    5-(2-amino-4-pyrimidinyl)-4-(4-fluorfenyl)-1-(4-cyklohexyloxim)imidazol,
    5-(2-amino-4-pyrimidinyl)-4-(4-fluorfenyl)-1-(4-cyklohexylhydroxylamin)imidazol,
    5- ( 2-amino-4-pyrimidinyl)-4-(4-fluorfenyl)-1-(trans-4-hydroxyureylen)imidazol,
    5-(2-amino-4-pyrimidinyl)-4-(4-fluorfenyl)-1-(cis-4-hydroxyureylen)imidazol,
    5-(2-amino-4-pyrimidinyl)-4-(4-fluorfenyl)-1-(4-hydroxycyklohexyl)imidazol,
    5-[4-(2-N-methylamino)pyrimidinyl]-4- (4-fluorfenyl)-1-(4-ketocyklohexyl)imidazol,
    5-[4-(2-N-methylamino)pyrimidinyl]-4-(4-fluorfenyl)-1-(trans-4-hydroxycyklohexyl)imidazol,
    5-[4-(2-N-methylamino)pyrimidinyl]-4-(4-fluorfenyl)-1-(cis-4-hydroxycyklohexyl)imidazol,
    5-[4-(2-N-methylamino)pyrimidinyl]-4-(4-fluorfenyl)-1-[4-(cis-pyrrolidinyl)cyklohexyl]imidazol,
    5-[ 4-(2-N-methylamino)pyrimidinyl]-4-(4-fluorfenyl)-l-[4-(trans-l-pyrrolidinyl)cyklohexyl]imidazol, ·· » · » · • · · ·· ·· • ··· ·
    - 123 5- [ 4-(2-N-methylamino)pyrimidinyl]-4-(4-fluorfenyl)-1-(4Λ -ethinyl-4-hydroxycyklohexyl)imidazol,
    5-[4-(2-N-methylamino)pyrimidinyl]-4-(4-fluorfenyl)-1-[4-(1-propinyl)-4-hydroxycyklohexyl]imidazol,
    5- [ 4-(2-N-methylamino)pyrimidinyl]-4-(4-fluorfenyl)-1-(4-amino-4-methylcyklohexyl)imidazol,
    5- [ 4- ( 2-N-methylamino)pyrimidinyl]— 4 —(4-fluorfenyl)-1-(4„ -acetamido-4-methylcyklohexyl)imidazol,
    5-[4-(2-N-methylamino)pyrimidinyl]-4-(4-fluorfenyl)-1-(4-hydroxy-4-me thy lcyklohexyl) imidazol,
    5— C 4 —(2-N-methylamino)pyrimidinyl]-4-(4-fluorfenyl)-1-(4-oxiranylcyklohexyl)imidazol,
    5-[4-(2-N-methylamino)pyrimidinyl]-4-(4-fluorfenyl)-1-(4-hydroxy-4-hydroxymethylcyklohexyl)imidazol,
    5- [ 4- ( 2-N-methylamino)pyrimidinyl]-4-(4-fluorfenyl)-1-(4-hydroxy-4-kyanmethylcyklohexyl)imidazol,
    5-(4-(2-amino)pyrimidinyl]-4-(4-fluorfenyl)-1-[4-hydroxy-4-(1-propinyl)cyklohexyl]imidazol a
    5-[4-(2-amino)pyrimidinyl]-4-(4-fluorfenyl)-1-(4-hydroxy-4-methylcyklohexyl)imidazol nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
CZ972195A 1995-01-12 1996-01-11 Nové sloučeniny CZ219597A3 (cs)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US37252195A 1995-01-12 1995-01-12
US37427895A 1995-01-18 1995-01-18
US48334895A 1995-06-07 1995-06-07

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ219597A3 true CZ219597A3 (cs) 1998-03-18

Family

ID=27409084

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ972195A CZ219597A3 (cs) 1995-01-12 1996-01-11 Nové sloučeniny

Country Status (14)

Country Link
EP (1) EP0802908A4 (cs)
JP (1) JPH10512264A (cs)
KR (1) KR19980701374A (cs)
AU (1) AU709370B2 (cs)
BR (1) BR9607097A (cs)
CA (1) CA2210322A1 (cs)
CZ (1) CZ219597A3 (cs)
FI (1) FI972970L (cs)
HU (1) HUP0102677A3 (cs)
MX (1) MX9705296A (cs)
NO (1) NO973231L (cs)
NZ (1) NZ302117A (cs)
PL (1) PL321292A1 (cs)
WO (1) WO1996021654A1 (cs)

Families Citing this family (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5916891A (en) 1992-01-13 1999-06-29 Smithkline Beecham Corporation Pyrimidinyl imidazoles
US5593992A (en) * 1993-07-16 1997-01-14 Smithkline Beecham Corporation Compounds
US6369068B1 (en) 1995-06-07 2002-04-09 Smithkline Beecham Corporation Amino substituted pyrimidine containing compounds
IL118544A (en) 1995-06-07 2001-08-08 Smithkline Beecham Corp History of imidazole, the process for their preparation and the pharmaceutical preparations containing them
US5739143A (en) * 1995-06-07 1998-04-14 Smithkline Beecham Corporation Imidazole compounds and compositions
ZA9610687B (en) * 1995-12-22 1997-09-29 Smithkline Beecham Corp Novel synthesis.
ZA97175B (en) * 1996-01-11 1997-11-04 Smithkline Beecham Corp Novel substituted imidazole compounds.
US6046208A (en) * 1996-01-11 2000-04-04 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
AP9700912A0 (en) * 1996-01-11 1997-01-31 Smithkline Beecham Corp Novel cycloalkyl substituted imidazoles
EP0883402A4 (en) * 1996-01-11 1999-08-11 Smithkline Beecham Corp NEW CYCLOALKYL-SUBSTITUTED IMIDAZOLES
DE69724246T2 (de) * 1996-01-11 2004-06-03 Smithkline Beecham Corp. Neue substituierte imidazolverbindungen
US6096748A (en) 1996-03-13 2000-08-01 Smithkline Beecham Corporation Pyrimidine compounds useful in treating cytokine mediated diseases
WO1997035856A1 (en) * 1996-03-25 1997-10-02 Smithkline Beecham Corporation Novel treatment for cns injuries
EP0956018A4 (en) 1996-08-21 2000-01-12 Smithkline Beecham Corp IMIDAZOLE COMPOUNDS, COMPOSITIONS CONTAINING THEM AND THEIR USE
US5939069A (en) * 1996-08-23 1999-08-17 University Of Florida Materials and methods for detection and treatment of immune system dysfunctions
AU734841B2 (en) 1996-11-19 2001-06-21 Amgen, Inc. Aryl and heteroaryl substituted fused pyrrole antiinflammatory agents
EP0959886A4 (en) * 1996-11-20 2001-05-02 Merck & Co Inc TRIARYL SUBSTITUTED IMIDAZOLES AS GLUCAGON ANTAGONISTS
US6096753A (en) 1996-12-05 2000-08-01 Amgen Inc. Substituted pyrimidinone and pyridone compounds and methods of use
US6410729B1 (en) 1996-12-05 2002-06-25 Amgen Inc. Substituted pyrimidine compounds and methods of use
ZA9711092B (en) * 1996-12-11 1999-07-22 Smithkline Beecham Corp Novel compounds.
US5945418A (en) * 1996-12-18 1999-08-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of p38
US6608060B1 (en) 1996-12-18 2003-08-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of p38
US6147080A (en) * 1996-12-18 2000-11-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of p38
US5929076A (en) * 1997-01-10 1999-07-27 Smithkline Beecham Corporation Cycloalkyl substituted imidazoles
US6979686B1 (en) 2001-12-07 2005-12-27 Pharmacia Corporation Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors
US6514977B1 (en) 1997-05-22 2003-02-04 G.D. Searle & Company Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors
US6087381A (en) 1997-05-22 2000-07-11 G. D. Searle & Company Pyrazole derivatives as p38 kinase inhibitors
AU7966198A (en) 1997-06-13 1998-12-30 Smithkline Beecham Corporation Novel pyrazole and pyrazoline substituted compounds
EP0994870A4 (en) 1997-06-19 2002-10-23 Smithkline Beecham NEW IMIDAZOLE COMPOUNDS SUBSTITUTED BY AN ARYLOXYREST
US6489325B1 (en) 1998-07-01 2002-12-03 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
US6251914B1 (en) 1997-07-02 2001-06-26 Smithkline Beecham Corporation Cycloalkyl substituted imidazoles
AR016294A1 (es) * 1997-07-02 2001-07-04 Smithkline Beecham Corp Compuesto de imidazol sustituido, composicion farmaceutica que la contiene, su uso en la fabricacion de un medicamento y procedimiento para supreparacion
US6562832B1 (en) 1997-07-02 2003-05-13 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
TW517055B (en) 1997-07-02 2003-01-11 Smithkline Beecham Corp Novel substituted imidazole compounds
US7301021B2 (en) 1997-07-02 2007-11-27 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
JP2001518507A (ja) * 1997-10-08 2001-10-16 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 新規シクロアルケニル置換化合物
CA2316296A1 (en) * 1997-10-10 1999-04-22 Imperial College Of Science, Technology And Medicine Use of csaidtm compounds for the management of uterine contractions
WO1999023091A1 (en) * 1997-11-03 1999-05-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Aromatic heterocyclic compounds as anti-inflammatory agents
EP1473292A1 (en) * 1997-11-03 2004-11-03 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Aromatic heterocyclic compounds as anti-inflammatory agents
US6022884A (en) 1997-11-07 2000-02-08 Amgen Inc. Substituted pyridine compounds and methods of use
CA2314980A1 (en) 1997-12-19 1999-07-01 Smithkline Beecham Corporation Compounds of heteroaryl substituted imidazole, their pharmaceutical compositions and uses
MY132496A (en) 1998-05-11 2007-10-31 Vertex Pharma Inhibitors of p38
HUP0102058A3 (en) 1998-05-22 2002-05-28 Smithkline Beecham Corp Novel 2-alkyl substituted imidazole compounds, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use
US6858617B2 (en) 1998-05-26 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
US6207687B1 (en) * 1998-07-31 2001-03-27 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles having cytokine inhibitory activity
WO2000010563A1 (en) 1998-08-20 2000-03-02 Smithkline Beecham Corporation Novel substituted triazole compounds
ATE258055T1 (de) 1998-11-04 2004-02-15 Smithkline Beecham Corp Pyridin-4-yl oder pyrimidin-4-yl substituierte pyrazine
US6239279B1 (en) 1998-12-16 2001-05-29 Smithkline Beecham Corporation Synthesis for 4-aryl-5-pyrimidine imidazole substituted derivatives
ES2249309T3 (es) 1999-11-23 2006-04-01 Smithkline Beecham Corp Compuestos de 3,4-dihidro-(1h)quinazolin-2-ona como inhibidores de csbp/p39 kinasa.
US6759410B1 (en) 1999-11-23 2004-07-06 Smithline Beecham Corporation 3,4-dihydro-(1H)-quinazolin-2-ones and their use as CSBP/p38 kinase inhibitors
JP2003514900A (ja) 1999-11-23 2003-04-22 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション CSBP/p38キナーゼ阻害剤としての3,4−ジヒドロ−(1H)−キナゾリン−2−オン化合物
US7235551B2 (en) 2000-03-02 2007-06-26 Smithkline Beecham Corporation 1,5-disubstituted-3,4-dihydro-1h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-one compounds and their use in treating csbp/p38 kinase mediated diseases
DE60230044D1 (de) 2001-06-11 2009-01-08 Vertex Pharma Isochinolin-inhibitoren von p38
KR100742058B1 (ko) * 2001-10-22 2007-07-23 다나베 세이야꾸 가부시키가이샤 4-이미다졸린-2-온 화합물
AU2003262911A1 (en) 2002-08-29 2004-03-19 Scios Inc. Methods of promoting osteogenesis
EP2562158A1 (en) 2003-02-10 2013-02-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for the preparation of n-heteroaryl-N-aryl-amines by reacting an N-aryl carbamic acid ester with a halo-heteroaryl and analogous processes
EP1631145A4 (en) * 2003-06-06 2009-12-23 Univ Pennsylvania COMPOSITIONS COMPRISING P38 KINASE INHIBITORS AND METHODS OF USE
EP2396302A2 (en) 2009-02-13 2011-12-21 Vertex Pharmceuticals Incorporated Processes for producing phenyl-6-(1-(phenyl)ureido)nicotinamides)
CA2752544A1 (en) 2009-02-13 2010-08-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of 2-(2, 4-difluorophenyl)-6-(1-(2,6-difluorophenyl)ureido)nicotinamide
CN113350352B (zh) * 2015-03-23 2024-09-10 天莅生物科技私人有限公司 呼吸性疾病的治疗
JP2016193861A (ja) * 2015-03-31 2016-11-17 国立大学法人山梨大学 マスト細胞活性化を抑制するための医薬組成物
US20180325947A1 (en) 2015-10-27 2018-11-15 Children's Hospital Medical Center Use of mapk inhibitors to reduce loss of hematopoietic stem cells during ex vivo culture and/or genetic manipulation
JP7575099B2 (ja) * 2018-11-07 2024-10-29 ティアンリ バイオテック プロプライエタリ リミテッド 呼吸器疾患の処理のための新規な化合物

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4725600A (en) * 1984-07-13 1988-02-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrimidine compounds having activity as a cardiotonic anti-hypertensive cerebrovascular vasodilator and anti-platelet aggregation agent
JPH0819110B2 (ja) * 1986-06-04 1996-02-28 富山化学工業株式会社 新規なイミダゾール誘導体もしくはその塩およびそれらを含有する抗炎症剤、解熱鎮痛剤または抗関節炎剤
IL104369A0 (en) * 1992-01-13 1993-05-13 Smithkline Beecham Corp Novel compounds and compositions
IL110296A (en) * 1993-07-16 1999-12-31 Smithkline Beecham Corp Imidazole compounds process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5593992A (en) * 1993-07-16 1997-01-14 Smithkline Beecham Corporation Compounds
IL118544A (en) * 1995-06-07 2001-08-08 Smithkline Beecham Corp History of imidazole, the process for their preparation and the pharmaceutical preparations containing them

Also Published As

Publication number Publication date
JPH10512264A (ja) 1998-11-24
EP0802908A1 (en) 1997-10-29
KR19980701374A (ko) 1998-05-15
FI972970A7 (fi) 1997-09-11
MX9705296A (es) 1997-10-31
NO973231L (no) 1997-09-11
PL321292A1 (en) 1997-11-24
AU709370B2 (en) 1999-08-26
CA2210322A1 (en) 1996-07-18
HUP0102677A3 (en) 2002-09-30
NZ302117A (en) 1999-10-28
EP0802908A4 (en) 2001-04-11
BR9607097A (pt) 1997-11-11
FI972970L (fi) 1997-09-11
AU4770496A (en) 1996-07-31
NO973231D0 (no) 1997-07-11
WO1996021654A1 (en) 1996-07-18
FI972970A0 (fi) 1997-07-11
HUP0102677A2 (hu) 2002-04-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ219597A3 (cs) Nové sloučeniny
EP0809499B1 (en) Certain 1,4,5-tri-substituted imidazole compounds useful as cytokine
US5811549A (en) Process of preparing imidazole compounds
US5658903A (en) Imidazole compounds, compositions and use
EP0889726B1 (en) Novel cycloalkyl substituted imidazoles
US6150557A (en) Compounds
US5929076A (en) Cycloalkyl substituted imidazoles
JP2001508395A (ja) 新規シクロアルキル置換イミダゾール
KR19990077164A (ko) 신규 치환된 이미다졸 화합물
JP2002509537A (ja) 新規なシクロアルキル置換イミダゾール化合物
KR19990077166A (ko) 신규한 시클로알킬 치환 이미다졸
HK1003623B (en) Certain 1,4,5-tri-substituted imidazole compounds useful as cytokine
CZ219698A3 (cs) Nová substituovaná imidazolová sloučenina, způsob její přípravy, farmaceutický prostředek s jejím obsahem a způsob léčení
BG63361B1 (bg) Нови заместени имидазоли
HK1022624B (en) Novel substituted imidazole compounds
HK1057540A (en) Pyridyl and pyrimidinyl imines as intermediates for imidazole derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic