JP2002509537A - 新規なシクロアルキル置換イミダゾール化合物 - Google Patents

新規なシクロアルキル置換イミダゾール化合物

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JP2002509537A JP50738399A JP50738399A JP2002509537A JP 2002509537 A JP2002509537 A JP 2002509537A JP 50738399 A JP50738399 A JP 50738399A JP 50738399 A JP50738399 A JP 50738399A JP 2002509537 A JP2002509537 A JP 2002509537A
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Abstract

(57)【要約】 新規な１,４,５−置換イミダゾール化合物および治療にて用いるための組成物。

Description

【発明の詳細な説明】 新規なシクロアルキル置換イミダゾール化合物発明の分野 本発明は新規な一群のイミダゾール化合物、その製法、サイトカイン介在疾患 の治療におけるその使用およびかかる治療にて用いるための医薬組成物に関する 。発明の背景 細胞内シグナル伝達は細胞がそれにより細胞外部刺激に応答する手段である。 細胞表面受容体（例えば、蛋白チロシンキナーゼまたは７回膜貫通Ｇ−蛋白結合 受容体）の特性に拘わらず、プロテインキナーゼおよびホスファターゼはホスホ リパーゼと共に必須の構成要素であり、それによりシグナルがさらに細胞内部に 伝達される［Marshall,J.C.、Cell、８０、１７９−２７８（１９９５）］。プ ロテインキナーゼは、主に２つのクラス、すなわち、酵素が基質のチロシン残基 またはセリン／チロシン残基を特異的にリン酸化するかに応じて、チロシンキナ ーゼおよびセリン／チロシンキナーゼの、５つのクラスに分類することができる ［Hunter,T.、Methods in Enzymology （Protein Kinase Classification）３頁 、Hunter,T.,Sefton,B.M.編、第２００巻、Academic Press；San Diego、１９９ １］。 大抵の生物学的応答では、複数の細胞内キナーゼが関与しており、個々のキナ ーゼは１以上のシグナル化事象に関与することができる。これらのキナーゼは、 しばしば、細胞質に存在し、核またはリボソームに移行でき、その場所でキナー ゼは、各々、転写および翻訳事象に影響する。キナーゼの転写制御における関与 は、今日、ＭＡＰ／ＥＲＫキナーゼを含む、シグナル伝達を誘発する成長因子に ついての研究により明らかにされたように、その翻訳に関する作用よりもずっと 詳細に解っている［Marshall,C.J.、Cell、８０、１７９（１９９５）；Herskow itz,I．Cell、８０、１８７（１９９５）；Hunter,T.、Cell、８０、２２ ５（１９９５）；Seger,R.およびKrebs,E.G.、FASEB J.、７２６−７３５（１９ ９５）］。 多くのシグナル化経路は細胞系ホメオスターシスの一部であるが、多数のサイ トカイン（例えば、ＩＬ−１およびＴＮＦ）およびある特定の他の炎症伝達物質 （例えば、ＣＯＸ−２およｉＮＯＳ）は、細菌性リポ多糖（ＬＰＳ）などのスト レスシグナルに対する反応物として産生されるにすぎない。ＬＰＳ−誘発性サイ トカイン生合成に至るシグナル伝達経路がプロテインキナーゼに関与することを 示唆する最初の指摘は、ウェインスタイン（Weinstein）の研究によるものであ った［Weinsteinら、J.Immunol ．１５１、３８２９（１９９３）］が、関与する 特定のプロテインキナーゼは同定されなかった。同様の観点からの研究で、ハン （Han）［Hanら、Scinece ２６５、８０８（１９９４）］は、ＬＰＳに応答して チロシンをリン酸化するキナーゼとしてネズミｐ３８を同定した。プロ炎症性サ イトカイン生合成の開始をもたらすＬＰＳ刺激のシグナル伝達経路におけるｐ３ ８キナーゼの関与を示す決定的な証拠が、リー（Lee）［Leeら、Nature、３７２ 、７３９（１９９４）］が新しい一連の抗炎症薬についての分子標的としてｐ３ ８キナーゼを別個発見したことにより得られた。ｐ３８（リーはＣＳＢＰ１およ び２と命名した）の発見により、ＳＫ＆Ｆ８６００２が始原型である、一連の抗 炎症性化合物の作用機序が得られた。これらの化合物は、濃度が低いｍＭの範囲 にてヒト単球でのＩＬ−１およびＴＮＦの合成を阻害し［Leeら、Int ．J．Immun opharmac. 、１０(７)、８３５（１９８８）］、シクロオキシゲナーゼ阻害剤で 治療できない動物実験にて活性を示した［Leeら、Annals N.Y ．Acad．Sci.、６ ９６、１４９（１９９３）］。 今日、ＣＳＢＰ／ｐ３８が、類似するミトゲン活性化プロテインキナーゼ（Ｍ ＡＰ）キナーゼカスケードと平行して、かつ全く別個に、ストレス応答シグナル の伝達経路に関与する数種類のキナーゼのうちの１つであることが完全に確立さ れている（図１）。ＬＰＳ、プロ炎症性サイトカイン、オキシダント、ＵＶ光お よび浸透圧を含む、ストレスシグナルがＣＳＢＰ／ｐ３８の上流にあるキナーゼ を活性化し、順次、ＣＳＢＰ／ｐ３８をトレオニン１８０およびチロシン１８２ でリン酸化し、ＣＳＢＰ／ｐ３８の活性化が得られる。ＭＡＰＫＡＰキナーゼー ２およびＭＡＰＫＡＰキナーゼ−３がＣＳＢＰ／ｐ３８の下流にある基質であり 、次に熱ショック蛋白Ｈｓｐ２７をリン酸化することが同定された（図２）。Ｍ ＡＰＫＡＰ−２、ＭＡＰＫＡＰ−３、Ｍｎｋ１またはＭｎｋ２がサイトカイン生 合成に関与しているか、あるいはまたＣＳＢＰ／ｐ３８の下流にある未だ同定さ れていない基質を遮断することでＣＳＢＰ／ｐ３８キナーゼの阻害剤がサイトカ インの生合成を制御するかどうかは、今のところ解っていない［Cohen,P．Trend s Cell Biol. 、３５３−３６１（１９９７）］。 しかし、既知の事項として、ＣＳＢＰ／ｐ３８キナーゼ阻害剤（ＳＫ＆Ｆ８６ ００２およびＳＢ２０３５８０）は、ＩＬ−１およびＴＮＦの阻害に加えて、Ｉ Ｌ−６、ＩＬ−８、ＧＭ−ＣＳＦおよびＣＯＸ−２を含む多種のプロ炎症性蛋白 の合成も減少させることである。ＣＳＢＰ／ｐ３８キナーゼの阻害剤はまた、内 皮細胞におけるＴＮＦ誘発のＶＣＡＭ−１の発現、ＴＮＦ誘発の細胞質ＰＬＡ２ のリン酸化および活性化、ならびにＩＬ−１刺激のコラゲナーゼおよびストロメ ライシンの合成を抑制することも明らかにされた。これらのおよび付加的なデー タは、ＣＳＢＰ／ｐ３８がサイトカイン合成だけでなく、サイトカインのシグナ ル化にも関与していることを示す［Cohen,P．Trends Cell Biol.，３５３−３６ １（１９９７）に記載のＣＳＢＰ／ｐ３８］。 インターロイキン−１（ＩＬ−１）および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）は単球また はマクロファージなどの種々の細胞により産生される生物学的物質である。ＩＬ −１は免疫調節および炎症などの他の生理学的症状において重要であると考えら れる種々の生物学的活性を媒介することが立証されている［例えば、Dinarello ら、Rev．Infect．Disease、６、５１（１９８４）を参照のこと］。ＩＬ−１の 無数にある公知の生物学的活性として、Ｔヘルパー細胞の活性化、発熱、プロス タグランジンまたはコラゲナーゼ産生の刺激、好中球化学走性、急性期蛋白の誘 発および血漿中鉄濃度の抑制が挙げられる。 ＩＬ−１の過度または未調節の産生が疾患の悪化および／または発病に関与す る多くの病態がある。これらの病態は、慢性関節リウマチ、変形性関節症、内毒 素血症および／または毒性ショック症候群、内毒素により誘発される炎症性反応 または炎症性腸疾患などの他の急性または慢性炎症性病態；結核、アテローム硬 化症、筋変性、カヘキシー、乾癬性関節炎、ライター症候群、慢性関節リウマチ 、痛風、外傷性関節炎、風疹関節炎および急性滑膜炎を包含する。最新の証拠は また、ＩＬ−１活性を糖尿病および膵臓β細胞に関連付けている［ＩＬ−１に帰 因する生物学的活性の報文、Dinarello、J.Clinical Immunology、５（５）、２ ８７−２９７（１９８５）］。 ＴＮＦの過度または未調節の産生は、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、 変形性関節症、痛風性関節炎および他の関節炎症状；敗血症、敗血症性ショック 、内毒素ショック、グラム陰性敗血症、毒性ショック症候群、成人呼吸窮迫症候 群、脳性マラリア、慢性肺炎、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患、再潅 流傷害、移植片対宿主反応、同種異系移植片拒絶反応、インフルエンザなどの感 染症による発熱および筋肉痛、感染または悪性腫瘍に対して二次的なカヘキシー 、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に対して二次的なカヘキシー、ＡＩＤＳ、 ＡＲＳ（ＡＩＤＳ関連複合症）、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰 瘍性大腸炎または熱病を含む、多くの疾患の媒介または悪化に関与する。 インターロイキン−８（ＩＬ−８）は、単核細胞、線維芽細胞、内皮細胞およ びケラチノサイトを含む、数種の細胞により産生される化学走性因子である。そ の内皮細胞からの産生は、ＩＬ−１、ＴＮＦまたはリポ多糖（ＬＰＳ）により誘 発される。ＩＬ−８はインビトロでの多くの機能を刺激する。ＩＬ−８は、好中 球、Ｔリンパ球および好塩基球に対する化学誘引性を有することが解っている。 加えて、正常およびアトピー性の両方の個体由来の好塩基球からのヒスタミン放 出、ならびに好中球からのリソチーム酵素放出および呼吸バーストを誘発する。 ＩＬ−８はさらに、新たな蛋白を合成することなく、好中球上でＭａｃ−１（Ｃ Ｄ１１ｂ／ＣＤ１８）の表面発現を増加させることが解っており、これが原因で 好中球の血管内皮細胞への付着が増加しているかもしれない。大きな好中球浸潤 により多くの疾患が特徴付けられる。（好中球の炎症部位への走化性に関与して いる）ＩＬ−８産生の増加に伴う症状は、ＩＬ−８産生を抑制する化合物で改善 されるであろう。 ＩＬ−１およびＴＮＦは多種の細胞および組織に影響を及ぼし、これらのサイ トカインならびに他のサイトカイン由来の白血球は、多種の病態および症状の重 要かつ臨界的な炎症性伝達物質である。これらのサイトカインの阻害は、これら の病態の多くを制御、軽減ならびに緩和するのに有用である。 前記したＩＬ−１、ＴＮＦおよびＩＬ−８に加えて、数種の付加的なプロ炎症 性蛋白（すなわち、ＩＬ−６、ＧＭ−ＣＳＦ、ＣＯＸ−２、コラゲナーゼおよび ストロメライシン）の合成および／または作用にも不可欠な、ＣＳＢＰ／ｐ３８ を介するシグナル伝達の阻害が、免疫系の過度および破壊的な活性化を調節する ための極めて効果的な機構であると考えられる。この考えはＣＳＢＰ／ｐ３８キ ナーゼ阻害剤に関する強力かつ多様的な抗炎症活性により支持される［Badgerら 、J ．Pharm．Exp．Thera．２７９（３）：１４５３−１４６１（１９９６）；Gr iswoldら、Pharmacol ．Comm．７、３２３−２２９（１９９６）］。 この分野において、治療用に、サイトカイン抑制性抗炎症薬、すなわち、ＣＳ ＢＰ／ｐ３８／ＲＫキナーゼの阻害能を有する化合物についての要求がある。発明の要約 本発明は、式（Ｉ）の新規な化合物、および式（Ｉ）の化合物と医薬上許容さ れる希釈体または担体を含んでなる医薬組成物に関する。 本発明は、これを必要とする哺乳動物におけるＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８キナー ゼ介在疾患の治療法であって、該哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与す ることからなる方法に関する。 本発明はまた、これを必要とする哺乳動物におけるサイトカインの阻害方法お よびサイトカイン介在疾患の治療方法であって、該哺乳動物に有効量の式（Ｉ） の化合物を投与することからなる方法に関する。 本発明は、より詳細には、これを必要とする哺乳動物におけるＩＬ−１産生の 阻害方法であって、該哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することから なる方法に関する。 本発明は、より詳細には、これを必要とする哺乳動物におけるＩＬ−６産生の 阻害方法であって、該哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することから なる方法に関する。 本発明は、より詳細には、これを必要とする哺乳動物におけるＩＬ−８産生の 阻害方法であって、該哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することから なる方法に関する。 本発明は、より詳細には、これを必要とする哺乳動物におけるＴＮＦ産生の阻 害方法であって、該哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することからな る方法に関する。 したがって、本発明は、式： ［式中、 Ｒ1は、４−ピリジル、ピリミジニル、キノリル、イソキノリニル、キナゾリ ン−４−イル、１−イミダゾリルまたは１−ベンゾイミダゾリルであり、ここで 、該環は、Ｃ1-4アルコキシ基またはＣ1-4アルキルチオ基で置換されており、さ らに、独立して、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1-4アルコキシ、 Ｃ1-4アルキルチオ、Ｃ1-4アルキルスルフィニル、ＣＨ2ＯＲ12、アミノ、モノ およびジ−Ｃ1-6アルキル置換アミノ、Ｎ(Ｒ10)Ｃ(Ｏ)Ｒc、または５ないし７員 環であって、酸素、硫黄またはＮＲ15より選択される付加的なヘテロ原子を有し ていてもよいＮ−ヘテロサイクリル環で置換されていてもよく； Ｒ4は、フェニル、ナフト−１−イルまたはナフト−２−イルまたはヘテロア リールであり、ここで、これは、１または２個の置換基で置換されていてもよく 、 その各置換基は、独立して選択され、４−フェニル、４−ナフト−１−イル、５ −ナフト−２−イルまたは６−ナフト−２−イルの置換基の場合、ハロゲン、シ アノ、ニトロ、Ｃ(Ｚ)ＮＲ7Ｒ17、Ｃ(Ｚ)ＯＲ16、(ＣＲ10Ｒ20)vＣＯＲ12、ＳＲ5 、ＳＯＲ5、ＯＲ12、ハロゲン置換−Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキル、ＺＣ(Ｚ) Ｒ12、ＮＲ10Ｃ(Ｚ)Ｒ16または(ＣＲ10Ｒ20)vＮＲ10Ｒ20であり、他の位置の置 換基の場合、ハロゲン、シアノ、Ｃ(Ｚ)ＮＲ13Ｒ14、Ｃ(Ｚ)ＯＲ3、(ＣＲ10Ｒ20 )m"ＣＯＲ3、Ｓ(Ｏ)mＲ3、ＯＲ3、ハロゲン置換Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキル 、(ＣＲ10Ｒ20)m"ＮＲ10Ｃ(Ｚ)Ｒ3、ＮＲ10Ｓ(Ｏ)m'Ｒ8、ＮＲ10Ｓ(Ｏ)m'ＮＲ7 Ｒ17、ＺＣ(Ｚ)Ｒ3または(ＣＲ10Ｒ20)m"ＮＲ13Ｒ14であり； ｖは、０、または１もしくは２の整数であり； ｍは、０、または１もしくは２の整数であり； ｍ'は、１または２の整数であり； ｍ"は、０、または１ないし５の整数であり； Ｒcは、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、アリール、アリールＣ1 -4 アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-4アルキル、ヘテロサイクリ ル、またはヘテロサイクリルＣ1-4アルキルＣ1-4アルキルであり、この全ては、 置換されていてもよく； Ｒ2は、置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキル、または置換されていても よいＣ3-7シクロアルキルＣ1-10アルキルであり； Ｒ3は、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ1-10アルキルまたはＲ8であり ； Ｒ5は、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニルまたはＮＲ7 Ｒ17であり（ただし、ＳＲ5基がＳＮＲ7Ｒ17である場合、およびＳＯＲ5がＳＯ Ｈである場合を除く）； Ｒ7およびＲ17は、各々独立して、水素またはＣ1-4アルキルから選択されるか 、またはＲ7およびＲ17は、それらが結合する窒素と一緒になって、酸素、硫黄 またはＮＲ15より選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよい５ないし ７員の複素環式環を形成し； Ｒ8は、Ｃ1-10アルキル、ハロゲン置換Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、 Ｃ2-10アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ5-7シクロアルケニル、アリール、 アリールＣ1-10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-10アルキル、( ＣＲ10Ｒ20)nＯＲ11、(ＣＲ10Ｒ20)nＳ(Ｏ)mＲ18、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＨＳ(Ｏ)2Ｒ18 、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ13Ｒ14であり、ここでアリール、アリールアルキル、ヘ テロアリール、ヘテロアリールアルキルは、置換されていてもよく； ｎは、１ないし１０の整数であり； Ｒ9は、水素、Ｃ(Ｚ)Ｒ11または置換されていてもよいＣ1-10アルキル、Ｓ(Ｏ )2Ｒ18、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリール− Ｃ1-4アルキルであり； Ｒ10およびＲ20は、各々独立して、水素またはＣ1-4アルキルから選択され； Ｒ11は、水素またはＲ18であり； Ｒ12は、水素またはＲ16であり； Ｒ13およびＲ14は、各々独立して、水素または置換されていてもよいＣ1-4ア ルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリール− Ｃ1-4アルキルから選択されるか、またはそれらが結合する窒素と一緒になって 、酸素、硫黄またはＮＲ9から選択される付加的なヘテロ原子を含有していても よい５ないし７員の複素環式環を形成し； Ｒ15は、水素、Ｃ1-4アルキルまたはＣ(Ｚ)−Ｃ1-4アルキルであり； Ｒ16は、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン置換−Ｃ1-4アルキルまたはＣ3-7シクロア ルキルであり； Ｒ18は、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリー ル、アリールＣ1-10アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル−Ｃ1-10ア ルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり； Ｚは、酸素または硫黄である］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。 本発明はまた、式（II）の新規な化合物および式（II）の化合物および医薬上 許容される希釈体または担体を有してなる医薬組成物に関する。 本発明は、ＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８キナーゼ介在疾患の治療を必要とする哺乳 動物における、その疾患の治療法であって、該哺乳動物に有効量の式（II）の化 合物を投与してなる方法に関する。 本発明はまた、サイトカインの阻害およびサイトカイン介在疾患の治療を必要 とする哺乳動物における、その阻害方法および治療方法であって、該哺乳動物に 有効量の式(II)の化合物を投与してなる方法に関する。 本発明は、さらに詳細には、ＩＬ−１、ＩＬ−８またはＴＮＦの産生を阻害す る必要のある哺乳動物における、その阻害方法であって、該哺乳動物に有効量の 式（I）の化合物を投与してなる方法に関する。 式（II）の新規化合物は、構造式： ［式中、 Ｒ1は、４−ピリダジニルまたは１,２,４−トリアジン−５−イル環であり、 該環は、Ｃ1-4アルコキシ基またはＣ1-4アルキルチオ基で置換されており、さら に、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキ ルチオ、Ｃ1-4アルキルスルフィニル、ＣＨ2ＯＲ12、アミノ、モノおよびジ−Ｃ1-6 アルキル置換アミノ、Ｎ(Ｒ10)Ｃ(Ｏ)Ｒc、または５ないし７員環であって、 酸素、硫黄またはＮＲ15より選択される付加的なヘテロ原子を有していてもよい Ｎ−ヘテロサイクリル環で置換されていてもよく； Ｒ4は、フェニル、ナフト−１−イルもしくはナフト−２−イル、またはヘテ ロアリールであり、ここで、これは、１または２個の置換基で置換されていても よく、その各置換基は、独立して選択され、４−フェニル、４−ナフト−１−イ ル、５−ナフト−２−イルまたは６−ナフト−２−イルの置換基の場合、ハロゲ ン、シアノ、ニトロ、Ｃ(Ｚ)ＮＲ7Ｒ17、Ｃ(Ｚ)ＯＲ16、(ＣＲ10Ｒ20）vＣＯＲ1 2 、ＳＲ5、ＳＯＲ5、ＯＲ12、ハロゲン置換−Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキル、 Ｚ Ｃ(Ｚ)Ｒ12、ＮＲ10Ｃ(Ｚ)Ｒ16、または(ＣＲ10Ｒ20)vＮＲ10Ｒ20であり、他の 位置の置換基の場合、ハロゲン、シアノ、Ｃ(Ｚ)ＮＲ13Ｒ14、Ｃ(Ｚ)ＯＲ3、(Ｃ Ｒ10Ｒ20)m"ＣＯＲ3、Ｓ(Ｏ)mＲ3、ＯＲ3、ハロゲン置換Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4 アルキル、(ＣＲ10Ｒ20)m"ＮＲ10Ｃ(Ｚ)Ｒ3、ＮＲ10Ｓ(Ｏ)m'Ｒ8、ＮＲ10Ｓ(Ｏ)m' ＮＲ7Ｒ17、ＺＣ(Ｚ)Ｒ3または(ＣＲ10Ｒ20)m"ＮＲ13Ｒ14であり； ｖは、０、または１もしくは２の整数であり； ｍは、０、または１もしくは２の整数であり； ｍ'は、１または２の整数であり； ｍ"は、０、または１ないし５の整数であり； Ｒcは、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、アリール、アリールＣ1 -4 アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-4アルキル、ヘテロサイクリ ル、またはヘテロサイクリルＣ1-4アルキルＣ1-4アルキルであり、この全ては、 置換されていてもよく； Ｒ2は、置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキル、または置換されていても よいＣ3-7シクロアルキルＣ1-10アルキルであり； Ｒ3は、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ1-10アルキルまたはＲ8であり ； Ｒ5は、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニルまたはＮＲ7 Ｒ17であり（ただし、ＳＲ5基がＳＮＲ7Ｒ17である場合、およびＳＯＲ5がＳＯ Ｈである場合を除く）； Ｒ7およびＲ17は、各々独立して、水素またはＣ1-4アルキルから選択されるか 、またはＲ7およびＲ17は、それらが結合する窒素と一緒になって、酸素、硫黄 またはＮＲ15より選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよい５ないし ７員の複素環式環を形成し； Ｒ8は、Ｃ1-10アルキル、ハロゲン置換Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、 Ｃ2-10アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ5-7シクロアルケニル、アリール、 アリールＣ1-10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-10アルキル、( ＣＲ10Ｒ20)nＯＲ11、(ＣＲ10Ｒ20)nＳ(Ｏ)mＲ18、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＨＳ(Ｏ) 2 Ｒ18、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ13Ｒ14であり、ここで、アリール、アリールアルキル 、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルは、置換されていてもよく； ｎは、１ないし１０の整数であり； Ｒ9は、水素、Ｃ(Ｚ)Ｒ11または置換されていてもよいＣ1-10アルキル、Ｓ(Ｏ )2Ｒ18、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリール− Ｃ1-4アルキルであり； Ｒ10およびＲ20は、各々独立して、水素またはＣ1-4アルキルから選択され； Ｒ11は、水素またはＲ18であり； Ｒ12は、水素またはＲ16であり； Ｒ13およびＲ14は、各々独立して、水素または置換されていてもよいＣ1-4ア ルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリール− Ｃ1-4アルキルから選択されるか、またはそれらが結合する窒素と一緒になって 、酸素、硫黄またはＮＲ9から選択される付加的なヘテロ原子を含有していても よい５ないし７員の複素環式環を形成し； Ｒ15は、水素、Ｃ1-4アルキルまたはＣ(Ｚ)−Ｃ1-4アルキルであり； Ｒ16は、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン置換−Ｃ1-4アルキルまたはＣ3-7シクロア ルキルであり； Ｒ18は、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリー ル、アリールＣ1-10アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル−Ｃ1-10ア ルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり； Ｚは、酸素または硫黄である］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩により表される。発明の詳細な記載 式（Ｉ）または（II）の新規な化合物はまた、サイトカイン生成の阻害を必要 とする、ヒト以外の哺乳動物の獣医学的治療と組み合わせて用いることができる 。特に、動物において治療的または予防的に処理されるサイトカイン介在疾患は 、本明細書中、治療セクションの方法に記載されているような病態を包含するが 、 詳しくはウイルス感染症である。そのようなウイルス感染症として、例えば、レ ンチウイルス感染症、限定されるものではないが、例えば、ウマ伝染性貧血性ウ イルス、ヤギ関節炎ウイルス、ビスナウイルスまたはマエジウイルス感染症を包 含し、またはレトロウイルス感染症、例えば、ネコ免疫不全ウイルス（ＦＩＶ） 、ウシ免疫不全ウイルスまたはイヌ免疫不全ウイルス感染症、あるいは他のレト ロウイルス感染症を包含する。 式（Ｉ）において、適当なＲ1基は、４−ピリジル、４−ピリミジニル環、４ −キノリル、６−イソキノリニル、４−キナゾリニル、１−イミダゾリルおよび １−ベンゾイミダゾリルを包含し、これらのうち４−ピリジル、４−ピリミジニ ルおよび４−キノリルが好ましい。さらに好ましくは、置換４−ピリミジニルま たは置換４−ピリジル基であり、最も好ましくは、置換４−ピリミジニル環であ る。Ｒ1基は、Ｃ1-4アルコキシ基またはＣ1-4アルキルチオ基、好ましくは、Ｃ1 -4 アルコキシにより少なくとも１回置換されている。４−ピリジル誘導体上のＲ1 置換基の好ましい環置換は、２−メトキシ−４−ピリジルのように２位でなさ れる。４−ピリミジニル環上の好ましい環置換もまた、２−メトキシ−ピリミジ ニルのように２位でなされる。 Ｒ1ヘテロアリール環についての適当な付加的置換基は、Ｃ1-4アルキル、ハロ ゲン、ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、Ｃ1-4アルキルスルフィニ ル、ＣＨ2ＯＲ12、アミノ、モノおよびジ−Ｃ1-6アルキル置換アミノ、Ｎ(Ｒ10) Ｃ(Ｏ)Ｒc、または５ないし７員環であって、酸素、硫黄またはＮＲ15より選択 される付加的なヘテロ原子を有していてもよいＮ−ヘテロサイクリル環である。 モノ−およびジ−Ｃ1-6アルキル置換された基におけるアルキル基は、例えば、 トリフルオロ−、すなわち、トリフルオロメチルまたはトリフルオロエチルにお けるようにハロゲン置換されていてもよい。 適当には、Ｒcは、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、アリール、 アリールＣ1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-4アルキル、ヘテ ロサイクリル、またはヘテロサイクリルＣ1-4アルキルＣ1-4アルキルである。 Ｒ1の任意の置換基がＮ(Ｒ10)Ｃ(Ｏ)Ｒcである場合、ＲcはＣ1-6アルキルであ ることが好ましく、Ｒ10は水素であることが好ましい。Ｒc基、特に、Ｃ1-6アル キル基は、また、好ましくは、以下に定義するように１ないし３回置換されてい てもよい。好ましくは、Ｒcは、トリフルオロメチルまたはトリフルオロエチル におけるようにフッ素のようなハロゲンで置換されているＣ1-6である。 適当には、Ｒ4はフェニル、ナフト−１−イルまたはナフト−２−イルまたは ヘテロアリールであり、これは１または２個の置換基で置換されていてもよい。 より好ましくは、Ｒ4はフェニルまたはナフチル環である。Ｒ4の適当な置換基は 、４−フェニル、４−ナフト−１−イル、５−ナフト−２−イルまたは６−ナフ ト−２−イル基の場合、１または２個の置換基であり、その各々は、独立して、 ハロゲン、ＳＲ5、ＳＯＲ5、ＯＲ12、ＣＦ3または(ＣＲ10Ｒ20)vＮＲ10Ｒ20から 選択され、これらの環上の他の位置での置換基の場合、好ましい置換基はハロゲ ン、Ｓ(Ｏ)mＲ3、ＯＲ3、ＣＦ3、(ＣＲ10Ｒ20)m"ＮＲ13Ｒ14、ＮＲ10Ｃ(Ｚ)Ｒ3 およびＮＲ10Ｓ(Ｏ)m'Ｒ8である。フェニルおよびナフト−１−イルにおける４ −位およびナフト−２−イルにおける５−位上の好ましい置換基は、ハロゲン、 特に、フルオロおよびクロロ、ならびにＳＲ5およびＳＯＲ5（ここで、Ｒ5は好 ましくはＣ1-2アルキル、より好ましくは、メチルである）であり；より好まし くは該置換基はフルオロまたはクロロであり；最も好ましくはフルオロである。 フェニルおよびナフト−１−イル環における３−位にある好ましい置換基は、ハ ロゲン、特にフルオロおよびクロロ；ＯＲ3、特にＣ1-4アルコキシ；ＣＦ3、Ｎ Ｒ10Ｒ20、例えばアミノ；ＮＲ10Ｃ(Ｚ)Ｒ3、特にＮＨＣＯ(Ｃ1-10アルキル)； ＮＲ10Ｓ(Ｏ)m'Ｒ8、特にＮＨＳＯ2(Ｃ1-10アルキル)：ならびにＳＲ3および− ＳＯＲ3であり、ここでＲ3は、好ましくは、Ｃ1-2アルキル、より好ましくはメ チルである。フェニル環が二置換されている場合、その置換は、好ましくは、２ 個の独立したハロゲン基、例えばフルオロおよびクロロ、好ましくはジクロロで あって、より好ましくは３,４−位にある。両方のＯＲ3およびＺＣ(Ｚ)Ｒ3基が ３−位にある場合、Ｒ3はまた水素を包含することも好ましい。 好ましくは、Ｒ4基は、置換されていないかまたは置換されているフェニル基 である。より好ましくは、Ｒ4はフェニルまたは４−位がフルオロ置換されてい るお よび／または３−位がフルオロ、クロロ、Ｃ1-4アルコキシ、メタン−スルホン アミドまたはアセトアミド置換されているフェニルであるか、またはＲ4は３,４ 一位がクロロまたはフルオロで、より好ましくはクロロで独立して二置換されて いるフェニルである。最も好ましくは、Ｒ4は４−フルオロフェニルである。 式（Ｉ）において、Ｚは適当には酸素または硫黄である。 適当には、Ｒ2は、置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキル、または置換さ れていてもよいＣ3-7シクロアルキルＣ1-10アルキルである。好ましくは、Ｒ2は 、Ｃ3-7シクロアルキルであり、該シクロアルキル基は、好ましくは、Ｃ4-7環で あり、さらに好ましくは、Ｃ4またはＣ6環であり、最も好ましくは、Ｃ6環であ り、該環は、置換されていてもよい。 Ｒ2基、すなわち、Ｃ3-7シクロアルキル環は、ハロゲン、例えば、フッ素、塩 素、臭素またはヨウ素；Ｃ1-10アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、 イソプロピルまたはｔ−ブチル；ハロゲン置換Ｃ1-10アルキル、例えば、ＣＦ3 ；ヒドロキシまたはＯＲ11；ヒドロキシ置換Ｃ1-10アルキル；Ｃ1-10アルコキシ 、例えば、メトキシまたはエトキシ；Ｓ(Ｏ)mアルキル（ここで、ｍは、０、１ または２である）、例えば、メチルチオ、メチルスルフィニルまたはメチルスル ホニル；Ｓ(Ｏ)mアリール；シアノ；ニトロ；ＮＲ7Ｒ17；Ｎ(Ｒ10)Ｃ(Ｏ)Ｘ1（ ここで、Ｘ1は、Ｃ1-4アルキル、アリール、またはアリールＣ1-4アルキルであ る）；Ｎ(Ｒ10)Ｃ(Ｏ)アリール；置換されていてもよいＣ1-10アルキレン、例え ば、エチレン、またはプロピレン；置換されていてもよいＣ1-10アルキン、例え ば、アセチレン(エチニル)または１−プロピニル；Ｃ(Ｏ)ＯＲ11、例えば、遊離 酸、またはメチルエステル誘導体；基Ｒa；Ｃ(Ｏ)Ｈ；＝Ｏ；＝Ｎ−ＯＲ11；Ｎ( Ｈ)−ＯＨ（または、窒素もしくはオキシム基上でのその置換アルキルもしくは アリール誘導体）；Ｎ(ＯＲb)−Ｃ(Ｏ)−Ｒ6；オキシラン；置換されていてもよ いアリール、例えば、フェニル；置換されていてもよいアリールＣ1-4アルキル 、例えば、ベンジルまたはフェネチル；置換されていてもよいヘテロサイクルま たは複素環Ｃ1-4アルキル；置換Ｃ1-10アルキル（ここで、置換基は、上記した ハロゲンおよびヒドロキシに加えて、ニトロ、シアノ、ＮＲ7Ｒ17、Ｓ(Ｏ)mア ルキルおよびＳ(Ｏ)mアリールを包含する）により独立して１ないし３回置換さ れていてもよいか；またはＲ2は、Ｘ2−置換Ｃ1-10アルキルにより置換されてい てもよい（ここで、Ｘ2は、酸素、硫黄またはＮ(Ｒ10)であり；アルキル鎖は、 ハロゲン、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、または複数のハロゲン置換基 （例えば、−ＣＦ2ＣＦ2Ｈもしくは−ＣＦ3となる）、ヒドロキシ、ニトロ、シ アノ、ＮＲ7Ｒ17、置換されていてもよいアリールにより置換されているか、ま たは、Ｃ1-10アルキル鎖は、また、酸素または硫黄が介在していてもよく、エー テル（アルコキシまたはアリールオキシ）、またはチオエーテル（Ｓ(Ｏ)mアル キルまたはＳ(Ｏ)mアリール）誘導体となり得る）。Ｒ2がＸ2−置換Ｃ1-10アル キルにより置換されている場合、これは、本明細書に記載の式（III）の新規化 合物の基礎を形成する。 さらに、上記のアリール、アリールアルキル、複素環、および複素環アルキル 基の全ては、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-10アルコキシ、Ｓ(Ｏ)mアルキル、シ アノ、ニトロ、アミノ、モノおよびジ−置換アミノ、例えば、ＮＲ7Ｒ17基、ア ルキル、ハロゲン置換アルキルにより１ないし２回置換されていてもよい。 適当には、Ｒaは、式−Ｏ−(ＣＨ2)s−Ｏ−（ここで、ｓは、１ないし３であ り、好ましくは、ｓは、２であり、１,３−ジオキシエチレン基となる）の１,３ −ジオキシアルキレン基である。 適当には、Ｒbは、水素、医薬上許容される陽イオン、アロイルまたはＣ1-10 アルカノイル基である。 適当には、Ｒ6は、ＮＲ19Ｒ21；アルキル1-6；ハロゲン置換アルキル1-6；ヒ ドロキシ置換アルキル1-6；アルケニル2-6；ハロゲン、アルキル1-6、ハロゲン 置換アルキル1-6、ヒドロキシル、もしくはアルコキシ1-6により置換されていて もよいアリールまたはヘテロアリールである。 適当には、Ｒ19は、Ｈまたはアルキル1-6である。 適当には、Ｒ21は、Ｈ、アルキル1-6、アリール、ベンジル、ヘテロアリール 、ハロゲンもしくはヒドロキシルにより置換されているアルキル、または、ハロ ゲ ン、シアノ、アルキル1-12、アルコキシ1-6、ハロゲン置換アルキル1-6、アルキ ルチオ、アルキルスルホニルもしくはアルキルスルフィニルからなる群から選択 される基により置換されているフェニルであるか；または、Ｒ19およびＲ21は、 それらが結合している窒素と一緒になって、環原子が酸素、硫黄、または窒素か ら選択されるヘテロ原子により置き換わっていてもよい５ないし７員環を形成し てもよい。該環は、飽和しているか、または、２個以上の不飽和結合を含んでも よい。好ましくは、Ｒ6は、ＮＲ19Ｒ21であり、Ｒ19およびＲ21は、好ましくは 、水素である。 Ｒ2基がＮＲ7Ｒ17基またはＮＲ7Ｒ17Ｃ1-10アルキル基により置換されており 、Ｒ7およびＲ17が上記式（Ｉ）における定義のとおりである場合、置換基は、 好ましくは、アミノ、アミノアルキル、または置換されていてもよいピロリジニ ル基である。 シクロヘキシル環上での好ましい環置換は、特にそれがＣ6環である場合、４ 位である。 シクロヘキシル環が二置換されている場合、好ましくは、４位で二−置換され ており、例えば、 ［式中、Ｒ1'およびＲ2'は、独立して、Ｒ2について上記した任意の置換基であ る］である。好ましくは、Ｒ1'およびＲ2'は、水素、ヒドロキシ、アルキル、置 換アルキル、置換されていてもよいアルキニル、アリール、アリールアルキル、 ＮＲ7Ｒ17、およびＮ(Ｒ10)Ｃ(Ｏ)Ｒ11である。適当には、アルキルは、Ｃ1-4ア ルキル、例えば、メチル、エチル、またはイソプロピルであり；ＮＲ7Ｒ17およ びＮＲ7Ｒ17アルキルは、例えば、アミノ、メチルアミノ、アミノメチル、アミ ノエチルであり；置換アルキルは、例えば、シアノメチル、シアノエチル、ニ トロエチル、ピロリジニルであり；置換されていてもよいアルキニルは、例えば 、プロピニルまたはエチニルであり；アリールは、例えば、フェニルであり；ア リールアルキルは、例えば、ベンジルであり；またはＲ1'およびＲ2'は、一緒に なって、ケト官能基である。 式（Ｉ）の好ましい化合物群は、構造式： ［式中、 Ｒ1は、Ｃ1-4アルコキシで置換されているピリミジニルであり、これは、さら に、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキ ルチオ、Ｃ1-4アルキルスルフィニル、ＣＨ2ＯＲ12、アミノ、モノおよびジ−Ｃ1-6 アルキル置換アミノ、Ｎ(Ｒ10)Ｃ(Ｏ)Ｒc、または５ないし７員環であって、 酸素、硫黄またはＮＲ15より選択される付加的なヘテロ原子を有していてもよい Ｎ−ヘテロサイクリル環により、独立して、１回またはそれ以上置換されていて もよく； Ｒ2は、置換されていてもよいＣ6シクロアルキル環であり； Ｒ4は、ハロゲンにより置換されていてもよいフェニルであり； Ｒ10は、独立して、水素またはＣ1-4アルキルから選択され； Ｒcは、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、アリール、アリールＣ1 -4 アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-4アルキル、ヘテロサイクリ ル、またはヘテロサイクリルＣ1-4アルキルＣ1-4アルキルであり、これらの全て は、置換されていてもよく； Ｒ12は、水素またはＲ16であり； Ｒ16は、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン置換Ｃ1-4アルキル、またはＣ3-7シクロア ルキルであり； Ｒ15は、水素、Ｃ1-4アルキルまたはＣ(Ｚ)−Ｃ1-4アルキルであり； Ｚは、酸素または硫黄である］ を有するか、またはその医薬上許容される塩である。 式（Ｉ）の別の好ましい化合物群は、構造式：［式中、 Ｒ1は、Ｃ1-4アルコキシで置換されているピリジルであり、これは、さらに、 Ｃ1-4アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルチ オ、Ｃ1-4アルキルスルフィニル、ＣＨ2ＯＲ12、アミノ、モノおよびジ−Ｃ1-6 アルキル置換アミノ、Ｎ(Ｒ10)Ｃ(Ｏ)Ｒc、または５ないし７員環であって、酸 素、硫黄またはＮＲ15より選択される付加的なヘテロ原子を有していてもよいＮ −ヘテロサイクリル環により、独立して、１回またはそれ以上置換されていても よく； Ｒ2は、置換されていてもよいＣ6シクロアルキル環であり； Ｒ4は、ハロゲンにより置換されていてもよいフェニルであり； Ｒ10は、独立して、水素またはＣ1-4アルキルから選択され； Ｒcは、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、アリール、アリールＣ1 -4 アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-4アルキル、ヘテロサイクリ ル、またはヘテロサイクリルＣ1-4アルキルＣ1-4アルキルであり、これらの全て は、置換されていてもよく； Ｒ12は、水素またはＲ16であり； Ｒ16は、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン置換Ｃ1-4アルキル、またはＣ3-7シクロア ルキルであり； Ｒ15は、水素、Ｃ1-4アルキルまたはＣ(Ｚ)−Ｃ1-4アルキルであり； Ｚは、酸素または硫黄である］ を有するかまたはその医薬上許容される塩である。 式（Ｉ）の化合物の好ましい亜属において、Ｒ1は、２−メトキシ−４−ピリ ジル、または２−メトキシ−４−ピリミジニルであり、Ｒ2は、置換されていて もよいＣ4またはＣ6シクロアルキルであり、Ｒ4は、フェニル、または置換され ていてもよいフェニルである。さらに好ましい亜属において、Ｒ4は、フェニル 、または、フルオロ、クロロ、Ｃ1-4アルコキシ、−Ｓ(Ｏ)mアルキル、メタンス ルホンアミドもしくはアセトアミドにより１または２回置換されているフェニル であり；Ｒ2は、シクロヘキシル、または、メチル、フェニル、ベンジル、アミ ノ、アセトアミド、アミノメチル、アミノエチル、シアノメチル、シアノエチル 、ヒドロキシ、ニトロエチル、ピロリジニル、エチニル、１−プロピニル、＝Ｏ 、Ｏ−(ＣＨ2)2Ｏ−、Ｘ2−置換アルキル；＝ＮＯＲ11（ここで、Ｒ11は、水素 、アルキルまたはアリールである）、ＮＨＯＨ、もしくはＮ(ＯＨ)−Ｃ(Ｏ)−Ｎ Ｈ2により置換されているシクロヘキシルである。 本発明の別の態様は、構造式： ［式中、 Ｒ1は４−ピリダジニルまたは１,２,４−トリアジン−５−イル環であり、該 環は、Ｃ1-4アルコキシ基またはＣ1-4アルキルチオ基で置換されており、さらに 、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル チオ、Ｃ1-4アルキルスルフィニル、ＣＨ2ＯＲ12、アミノ、モノおよびジ−Ｃ1- 6 アルキル置換アミノ、Ｎ(Ｒ10)Ｃ(Ｏ)Ｒc、または５ないし７員環であって、酸 素、硫黄またはＮＲ15より選択される付加的なヘテロ原子を有していてもよいＮ −ヘテロサイクリル環で置換されていてもよく； Ｒ4はフェニル、ナフト−１−イルもしくはナフト−２−イル、またはヘテロ アリールであり、ここでこれは１または２個の置換基で置換されていてもよく、 その各置換基は独立して選択され、４−フェニル、４−ナフト−１−イル、５− ナフト−２−イルまたは６−ナフト−２−イルの置換基の場合、ハロゲン、シア ノ、ニトロ、Ｃ(Ｚ)ＮＲ7Ｒ17、Ｃ(Ｚ)ＯＲ16、(ＣＲ10Ｒ20)vＣＯＲ12、ＳＲ5 、ＳＯＲ5、ＯＲ12、ハロゲン置換−Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキル、ＺＣ(Ｚ) Ｒ12、ＮＲ10Ｃ(Ｚ)Ｒ16または(ＣＲ10Ｒ20)vＮＲ10Ｒ20であり、他の位置の置 換基の場合、ハロゲン、シアノ、Ｃ(Ｚ)ＮＲ13Ｒ14、Ｃ(Ｚ)ＯＲ3、(ＣＲ10Ｒ20 ）m"ＣＯＲ3、Ｓ(Ｏ)mＲ3、ＯＲ3、ハロゲン置換Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキル 、(ＣＲ10Ｒ20)m"ＮＲ10Ｃ(Ｚ)Ｒ3、ＮＲ10Ｓ(Ｏ)m'Ｒ8、ＮＲ10Ｓ(Ｏ)m'ＮＲ7 Ｒ17、ＺＣ(Ｚ)Ｒ3または(ＣＲ10Ｒ20)m"ＮＲ13Ｒ14であり； ｖは０または１もしくは２の整数であり； ｍは０または１もしくは２の整数であり； ｍ'は１または２の整数であり； ｍ"は０または１ないし５の整数であり； Ｒcは水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、アリール、アリールＣ1-4 アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-4アルキル、ヘテロサイクリル またはヘテロサイクリルＣ1-4アルキルＣ1-4アルキルであり、この全ては、置換 されていてもよく； Ｒ2は、置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキル、またはＣ3-7シクロアル キルＣ1-10アルキルであり； Ｒ3はヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ1-10アルキルまたはＲ8であり； Ｒ5は水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニルまたはＮＲ7 Ｒ17である；ただし、ＳＲ5基がＳＮＲ7Ｒ17である場合、およびＳＯＲ5がＳＯ Ｈである場合を除く； Ｒ7およびＲ17は、各々独立して、水素またはＣ1-4アルキルから選択されるか 、 またはＲ7およびＲ17はそれらが結合する窒素と一緒になって酸素、硫黄または ＮＲ15より選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよい５ないし７員の 複素環式環を形成し； Ｒ8はＣ1-10アルキル、ハロゲン置換Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2 -10 アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ5-7シクロアルケニル、アリール、ア リールＣ1-10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-10アルキル、(Ｃ Ｒ10Ｒ20)nＯＲ11、(ＣＲ10Ｒ20)nＳ(Ｏ)mＲ18、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＨＳ(Ｏ)2Ｒ18 、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ13Ｒ14であり、ここでアリール、アリールアルキル、ヘテ ロアリール、ヘテロアリールアルキルは、置換されていてもよく； ｎは１ないし１０の整数であり； Ｒ9は水素、Ｃ(Ｚ)Ｒ11または置換されていてもよいＣ1-10アルキル、Ｓ(Ｏ)2 Ｒ18、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリール−Ｃ1-4 アルキルであり； Ｒ10およびＲ20は、各々独立して、水素またはＣ1-4アルキルから選択され； Ｒ11は水素またはＲ18であり； Ｒ12は水素またはＲ16であり； Ｒ13およびＲ14は、各々独立して、水素または置換されていてもよいＣ1-4ア ルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリール− Ｃ1-4アルキルから選択されるか、またはそれらが結合する窒素と一緒になって 、酸素、硫黄またはＮＲ9から選択される付加的なヘテロ原子を含有していても よい５ないし７員の複素環式環を形成し； Ｒ15は水素、Ｃ1-4アルキルまたはＣ(Ｚ)−Ｃ1-4アルキルであり； Ｒ16はＣ1-4アルキル、ハロゲン置換−Ｃ1-4アルキルまたはＣ3-7シクロアル キルであり； Ｒ18はＣ1-10アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール 、アリール1-10アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル−Ｃ1-10アルキ ル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり； Ｚは酸素または硫黄である］ により表される式（II）の新規化合物またはその医薬上許容される塩である。 適当には、Ｒ1は、４−ピリダジニルまたは１,２,４−トリアジン−５−イル 環であり、該環は、Ｃ1-4アルコキシ基またはＣ1-4アルキルチオ基で置換されて おり、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アル キルチオ、Ｃ1-4アルキルスルフィニル、ＣＨ2ＯＲ12、アミノ、モノおよびジ− Ｃ1-6アルキル置換アミノ、Ｎ(Ｒ10)Ｃ(Ｏ)Ｒc、または５ないし７員環であって 、酸素、硫黄またはＮＲ15より選択される付加的なヘテロ原子を有していてもよ いＮ−ヘテロサイクリル環により独立して置換されていてもよい。 好ましくは、Ｒ1は、Ｃ1-4アルコキシ基、例えば、メトキシにより置換されて いる。 式（II）の残りの置換基、すなわち、Ｒ4、ｖ、ｎ、ｍ、ｍ'、ｍ"、Ｒc、Ｒ2 、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7、Ｒ17、Ｒ8、Ｒ10、Ｒ20、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ16、Ｒ18、Ｒ1 3 、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、およびＺなどは、全て、式（Ｉ）の化合物について上記 した定義と同じである。 本明細書で用いる、「置換されていてもよい」とは、特記しない限り、ハロゲ ン、例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換Ｃ1-10 アルキル；Ｃ1-10アルコキシ、例えば、メトキシまたはエトキシ；Ｓ(Ｏ)m アルキル（ここで、ｍは、０、１または２である）、例えば、メチルチオ、メチ ルスルフィニルまたはメチルスルホニル；アミノ、モノおよびジ−置換Ｃ1-10ア ルキルアミノ、例えば、ＮＲ7Ｒ17基；または、Ｒ7Ｒ17がそれらが結合している 窒素と一緒になってＯ／Ｎ／Ｓから選択される付加的なヘテロ原子を有しててい てもよい５ないし７員環を形成するＮＲ7Ｒ17基；Ｃ1-10アルキル、例えば、メ チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチルなど；Ｃ3-7シクロアルキ ルまたはＣ3-7シクロアルキルアルキル基、例えば、シクロプロピルメチル；ハ ロゲン置換Ｃ1-10アルキル、例えば、−ＣＦ2ＣＦ2Ｈまたは−ＣＦ3；置換され ていてもよいアリール、例えば、フェニル、または置換されていてもよいアリー ルアルキル、例えば、ベンジルまたはフェネチル（ここで、これらのアリール基 は、また、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ置換アルキル、Ｃ1-10アルコキシ 、ヒドロキシ置換Ｃ1-10アルコキシ、Ｓ(Ｏ)mアルキル；アミノ、モノおよびジ −置換アミノ、例えば、ＮＲ7Ｒ17、アルキルまたはＣＦ3で１ないし２回置換さ れていてもよい）で置換されていてもよいことを意味する。 適当な医薬上許容される塩は、当業者に周知のものであり、塩酸、臭化水素酸 、硫酸、燐酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酢酸、リンゴ酸、酒石酸 、クエン酸、乳酸、シュウ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、サ リチル酸、フェニル酢酸およびマンデル酸などの無機および有機酸の塩基性塩を 包含する。加えて、例えば置換基がカルボキシ基を含む場合、医薬上許容される カチオンとの式（Ｉ）、（II）または（III）の化合物の医薬上許容される塩が 形成されてもよい。適当な医薬上許容されるカチオンは当業者に周知であり、ア ルカリ、アルカリ土類、アンモニウムおよび第４アンモニウムカチオンを包含す る。 以下の用語は本明細書において用いる場合、次のものを意味する： ・「ハロ 」または「ハロゲン」は、ハロゲン：クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードを 包含する。 ・「Ｃ1-10アルキル」または「アルキル」は、鎖長が特記されていない場合、 炭素数１〜１０の直鎖および分岐鎖基の両方を意味し、メチル、エチル、ｎ−プ ロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒ ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルなどを包含するが、これに限定されない。 ・「シクロアルキル」は、本明細書において、好ましくは３ないし８個の炭素 原子を有する環状基を意味するのに用い、シクロプロピル、シクロペンチル、シ クロヘキシルなどを包含するが、これに限定されない。 ・「シクロアルケニル」は、本明細書において、好ましくは５ないし８個の炭 素原子を有し、少なくとも１個の二重結合を有する環状基を意味するのに用い、 シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどを包含するが、これに限定されない。 ・「アルケニル」は、本明細書のあらゆる場合において、鎖長が限定されない 限り、炭素数２−１０の直鎖または分岐鎖の基を意味するのに用い、エテニル、 １−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル 、２−ブテニルなどを包含するが、これに限定されない。 ・「アリール」は、フェニルおよびナフチルをいう。 ・「ヘテロアリール」（それ単独でまたは「ヘテロアリールオキシ」または「 ヘテロアリールアルキル」などの組合せにおいて）は、ピロール、ピラゾール、 フラン、チオフェン、キノリン、イソキノリン、キナゾリニル、ピリジン、ピリ ミジン、オキサゾール、チアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、イミダゾ ールまたはベンズイミダゾールなど（これに限定されない）の、１個またはそれ 以上の環がＮ、ＯまたはＳからなる群より選択される１個またはそれ以上のヘテ ロ原子を含む５ないし１０員の芳香族環系を意味する。 ・「ヘテロサイクリック」（それ単独でまたは「ヘテロサイクリルアルキル」 などの組合せにおいて）は、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン 、テトラヒドロピランまたはイミダゾリジンなど（これに限定されない）の、１ 個またはそれ以上の環がＮ、ＯまたはＳからなる群より選択される１個またはそ れ以上のヘテロ原子を含む、飽和または部分的に不飽和の４ないし１０員の環系 をいう。 ・「アラルキル」または「ヘテロアリールアルキル」または「ヘテロサイクリ ックアルキル」なる語は、本明細書において、特記しない限り、上記したアリー ル、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリック基に結合した上記のＣ1-4アルキ ルを意味するのに用いる。 ・「スルフィニル」は、対応するスルフィドのオキシドＳ(Ｏ)をいい、「チオ 」なる語はスルフィドをいい、「スルホニル」なる語は完全に酸化されたＳ(Ｏ)2 基を意味する。 ・「アロイル」は、Ｃ(Ｏ)Ａｒをいい、ここでＡｒはフェニル、ナフチルまた は上記した、例えば、限定するものではないが、ベンジルまたはフェネチルを含 む、アリールアルキル誘導体である。 ・「アルカノイル」は、Ｃ(Ｏ)Ｃ1-10アルキルをいい、ここでアルキルは上記 と同意義である。 本発明の化合物は立体異性体、位置異性体またはジアステレオマーとして存在 してもよい。これらの化合物は１個またはそれ以上の不斉炭素原子を有していて もよく、ラセミ体または光学活性な形態にて存在してもよい。これらの化合物は すべて本発明の範囲内に含まれる。 式（Ｉ）の代表的な化合物は： １−(４−オキソシクロヘキシル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−[(２− メトキシ)ピリミジン−４−イル]イミダゾール； シス−１−(４−ヒドロキシシクロヘキシル)−４−(４−フルオロフェニル)− ５−[(２−メトキシ)ピリミジン−４−イル]イミダゾール； トランス−１−(４−ヒドロキシシクロヘキシル)−４−(４−フルオロフェニ ル)−５−[(２−メトキシ)ピリミジン−４−イル]イミダゾール； １−(４−オキソシクロヘキシル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−[(２− メチルチオ)ピリミジン−４−イル]イミダゾール； トランス−１−(４−ヒドロキシシクロヘキシル)−４−(４−フルオロフェニ ル)−５−[(２−メチルチオ)ピリミジン−４−イル]イミダゾール； １−(４−オキソシクロヘキシル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−[(２− ヒドロキシ)ピリミジン−４−イル]イミダゾール； １−(４−オキソシクロヘキシル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−[(２− イソプロポキシ)ピリミジン−４−イル]イミダゾール； １−(４−ヒドロキシシクロヘキシル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−[( ２−イソプロポキシ)ピリミジン−４−イル]イミダゾール； トランス−１−(４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル)−４−(４−フ ルオロフェニル)−５−[(２−メトキシ)ピリミジン−４−イル]イミダゾール； シス−１−(４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル)−４−(４−フルオ ロフェニル)−５−[(２−メトキシ)ピリミジン−４−イル]イミダゾール； トランス−１−(４−ヒドロキシシクロヘキシル)−４−(４−フルオロフェニ ル)−５−[(２−エトキシ)ピリミジン−４−イル]イミダゾール； またはその医薬上許容される塩を包含する。 式（Ｉ）のさらなる代表的な化合物は、 １−シクロヘプチル−４−(４−フルオロフェニル)−５−(２−メトキシピリ ミジン−４−イル)イミダゾール； １−シクロプロピル−４−(４−フルオロフェニル)−５−(２−メトキシピリ ミジン−４−イル)イミダゾール； １−シクロブチル−４−(４−フルオロフェニル)−５−(２−メトキシピリミ ジン−４−イル)イミダゾール； １−シクロペンチル−４−(４−フルオロフェニル)−５−(２−メトキシピリ ミジン−４−イル)イミダゾール； １−シクロヘキシル−４−(４−フルオロフェニル)−５−(２−メトキシピリ ミジン−４−イル)イミダゾール； トランス−５−[４−(２−メトキシ)ピリミジニル]−４−(４−フルオロフェ ニル)−１−[４−(２−テトラヒドロピラニル)−オキシシクロヘキシル］イミダ ゾール； １−(４−ヒドロキシシクロヘキシル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−[( ２−ヒドロキシピリミジン)−４−イル)イミダゾール； シス−１−[(４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル)]−４−(４−フル オロフェニル)−５−(２−メトキシ−４−ピリミジニル)イミダゾール； トランス−１−[(４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル)]−４−(４− フルオロフェニル)−５−(２−メトキシ−４−ピリミジニル)イミダゾール； トランス−１−(４−アミノシクロヘキシル)−４−(４−フルオロフェニル)− ５−(２−メトキシ−４−ピリミジニル)イミダゾール； トランス−４−(４−フルオロフェニル)−５−[(２−メトキシ)ピリミジン− ４−イル]−１−[４−(メチルチオメトキシ)シクロヘキシル]イミダゾール； シス−１−(４−アミノシクロヘキシル)−４−(４−フルオロフェニル)−５− (２−メトキシ−４−ピリミジニル)イミダゾール； トランス−１−[４−(ブチリルオキシ)シクロヘキシル]−４−(４−フルオロ フェニル）−５−[(２−メトキシピリミジン)−４−イル]イミダゾール； トランス−４−(４−フルオロフェニル)−１−[４−(２−(Ｎ,Ｎ−ジメチルア ミノ)エトキシ)シクロヘキシル]−５−[(２−メトキシ)ピリミジン−４−イル] −イミダゾール・塩酸塩； シス／トランス−１−(４−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチルシクロヘキシ ル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−[(２−メトキシ)ピリミジン−４−イル ]イミダゾール を包含する。 本発明の別の態様は、構造式：［式中、 Ｒ1は、４−ピリジル、ピリミジニル、キノリル、イソキノリニル、キナゾリ ン−４−イル、４−ピリダジニルまたは１,２,４−トリアジン−５−イル環であ り、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキ ルチオ、Ｃ1-4アルキルスルフィニル、ＣＨ2ＯＲ12、アミノ、モノおよびジ−Ｃ1-6 アルキル置換アミノ、Ｎ(Ｒ10)Ｃ(Ｏ)Ｒc、または５ないし７員環であって、 該環は、酸素、硫黄またはＮＲ15より選択される付加的なヘテロ原子を有してい てもよいＮ−ヘテロサイクリル環により、独立して、１回またはそれ以上置換さ れていてもよく： Ｒ4は、フェニル、ナフト−１−イルもしくはナフト−２−イル、またはヘテ ロアリールであり、ここでこれは１または２個の置換基で置換されていてもよく 、その各置換基は独立して選択され、４−フェニル、４−ナフト−１−イル、５ − ナフト−２−イルまたは６−ナフト−２−イルの置換基の場合、ハロゲン、シア ノ、ニトロ、Ｃ(Ｚ)ＮＲ7Ｒ17、Ｃ(Ｚ)ＯＲ16、(ＣＲ10Ｒ20)vＣＯＲ12、ＳＲ5 、ＳＯＲ5、ＯＲ12、ハロゲン置換−Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキル、ＺＣ(Ｚ) Ｒ12、ＮＲ10Ｃ(Ｚ)Ｒ16または(ＣＲ10Ｒ20)vＮＲ10Ｒ20であり、他の位置の置 換の場合、ハロゲン、シアノ、Ｃ(Ｚ)ＮＲ13Ｒ14、Ｃ(Ｚ)ＯＲ3、(ＣＲ10Ｒ20)m " ＣＯＲ3、Ｓ(Ｏ)mＲ3、ＯＲ3、ハロゲン置換Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキル、 （CＲ10Ｒ20)m"ＮＲ10Ｃ(Ｚ)Ｒ3、ＮＲ10Ｓ(Ｏ)m'Ｒ8、ＮＲ10Ｓ(Ｏ)m'ＮＲ7Ｒ1 7 、ＺＣ(Ｚ)Ｒ3または(ＣＲ10Ｒ20)m"ＮＲ13Ｒ14であり； ｖは０または１もしくは２の整数であり； ｍは０または１もしくは２の整数であり； ｍ'は１または２の整数であり； ｍ"は０または１ないし５の整数であり； Ｒcは水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、アリール、アリールＣ1-4 アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-4アルキル、ヘテロサイクリル またはヘテロサイクリルＣ1-4アルキルＣ1-4アルキルであり、この全ては、置換 されていてもよく； Ｒ2は、Ｃ3-7シクロアルキル、またはＣ3-7シクロアルキルＣ1-10アルキルで あり、ここで、該環は、Ｒ22により置換されており； Ｒ22は、−Ｘ2Ｃ1-10アルキルであり、ここで、Ｃ1-10アルキルは、ハロゲン 、ヒドロキシ、ＯＲ11、ニトロ、シアノ、ＮＲ7Ｒ17、置換されていてもよいア リール、Ｓ(Ｏ)mアルキルまたはＳ(Ｏ)mアリールにより、独立して、１ないし３ 回置換されており； Ｘ2は、酸素、硫黄、または−Ｎ(Ｒ10)−であり； Ｒ3はヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ1-10アルキルまたはＲ8であり； Ｒ5は水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニルまたはＮＲ7 Ｒ17であり（ただし、ＳＲ5基がＳＮＲ7Ｒ17である場合、およびＳＯＲ5がＳＯ Ｈである場合を除く）； Ｒ7およびＲ17は、各々独立して、水素またはＣ1-4アルキルから選択されるか 、 またはＲ7およびＲ17はそれらが結合する窒素と一緒になって、酸素、硫黄また はＮＲ15より選択される付加的なヘテロ原子を有していてもよい５ないし７員の 複素環式環を形成し； Ｒ8はＣ1-10アルキル、ハロゲン置換Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2 -10 アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ5-7シクロアルケニル、アリール、ア リールＣ1-10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-10アルキル、(Ｃ Ｒ10Ｒ20)nＯＲ11、(ＣＲ10Ｒ20)nＳ(Ｏ)mＲ18、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＨＳ(Ｏ)2Ｒ18 、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ13Ｒ14であり、ここでアリール、アリールアルキル、ヘテ ロアリール、ヘテロアリールアルキルは、置換されていてもよく； ｎは１ないし１０の整数であり； Ｒ9は水素、Ｃ(Ｚ)Ｒ11または置換されていてもよいＣ1-10アルキル、Ｓ(Ｏ)2 Ｒ18、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリール−Ｃ1-4 アルキルであり； Ｒ10およびＲ20は、各々独立して、水素またはＣ1-4アルキルから選択され； Ｒ11は水素またはＲ15であり； Ｒ12は水素またはＲ16であり； Ｒ13およびＲ14は、各々独立して、水素または置換されていてもよいＣ1-4ア ルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリール− Ｃ1-4アルキルから選択されるか、またはそれらが結合する窒素と一緒になって 、酸素、硫黄またはＮＲ9から選択される付加的なヘテロ原子を有していてもよ い５ないし７員の複素環式環を形成し； Ｒ15は水素、Ｃ1-4アルキルまたはＣ(Ｚ)−Ｃ1-4アルキルであり； Ｒ16はＣ1-4アルキル、ハロゲン置換−Ｃ1-4アルキルまたはＣ3-7シクロアル キルであり； Ｒ18はＣ1-10アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール 、アリール1-10アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル−Ｃ1-10アルキ ル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり； Ｚは酸素または硫黄である］ により表される式（III）の新規化合物である。 式（III）の化合物の置換基の全ては、上記式（Ｉ）の化合物についてと同一 である。式（III）の化合物と式（Ｉ）の化合物との差異は、Ｒ2環上の置換基に ある。 適当には、Ｒ2は、式（Ｉ）についての上記で定義したＣ3-7シクロアルキル、 またはＣ3-7シクロアルキルＣ1-10アルキルである。しかしながら、該環は、Ｒ2 2 基により置換されている。 適当には、Ｒ22は、−Ｘ2Ｃ1-10アルキルであり、ここで、Ｃ1-10アルキルは 置換されている。該C1-10アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、ＯＲ11、ニト ロ、シアノ、ＮＲ7Ｒ17、置換されていてもよいアリール、Ｓ(Ｏ)mアルキルまた はＳ(Ｏ)mアリールにより、独立して、１回またはそれ以上、適当には、１ない し３回、置換されていてもよい。 適当には、Ｘ2は、酸素、硫黄、または−Ｎ(Ｒ10)−であり；好ましくは、酸 素である。 好ましくは、Ｒ2は、置換Ｃ3-7シクロアルキル基であり、さらに好ましくは、 Ｃ4ないしＣ6シクロアルキルである。 好ましくは、Ｒ1は、ピリミジン−４−イルまたはピリジン−４−イル環であ り、該環は、置換されていてもよい。好ましくは、これらの環は、Ｃ1-4アルコ キシで置換されている。 式（III）の代表的な化合物は、トランス−４−(４−フルオロフェニル)−１ −[４−(２−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)エトキシ)シクロヘキシル]−５−[(２− メトキシ)ピリミジン−４−イル]イミダゾール・塩酸塩；またはその医薬上許容 される塩である。 本発明の別の態様は、式（III）の化合物および医薬上許容される担体または 希釈体を含んでなる新規医薬組成物である。 本発明のさらに別の態様は、本明細書に記載のＣＳＢＰ／ｐ３８／ＲＫキナー ゼ介在疾患の治療のための式（III）の化合物の使用であって、該方法がかかる 治療を必要とする哺乳動物に有効量の式（III）の化合物を投与することからな る使用である。 本発明は、また、処置を必要とする哺乳動物におけるサイトカインの阻害方法 およびサイトカイン介在疾患の治療であって、該哺乳動物に有効量の式（III） の化合物を投与することからなるサイトカインの阻害方法およびサイトカイン介 在疾患の治療に関する。 本発明は、さらに詳しくは、処置を必要とする哺乳動物におけるＩＬ−１の産 生を阻害する方法であって、該哺乳動物に有効量の式（III）の化合物を投与す ることからなる阻害方法に関する。 本発明は、さらに詳しくは、処置を必要とする哺乳動物におけるＩＬ−６の産 生を阻害する方法であって、該哺乳動物に有効量の式（III）の化合物を投与す ることからなる阻害方法に関する。 本発明は、さらに詳しくは、処置を必要とする哺乳動物におけるＩＬ−８の産 生を阻害する方法であって、該哺乳動物に有効量の式（III）の化合物を投与す ることからなる阻害方法に関する。 本発明は、さらに詳しくは、処置を必要とする哺乳動物におけるＴＮＦの産生 を阻害する方法であって、該哺乳動物に有効量の式（III）の化合物を投与する ことからなる阻害方法に関する。合成方法 式（Ｉ）、（II）および（III）の化合物は、合成操作により得ることができ 、そのいくつかを下記スキームＩないしＸＶＩＩＩにて示す。これらのスキーム に示される方法は、本明細書に示す反応と適合するように、適宜保護した置換基 を利用して反応させる種々のＲ1、Ｒ2およびＲ4を有する、式（Ｉ）、（II）お よび（III）の化合物を生成するのに用いることができる。この場合、その後に 脱保護して一般に開示されている性質を有する化合物を得る。一旦、イミダゾー ル核が形成されると、これらの式の他の化合物は、当業者に周知の、官能基変換 につ いての常法を用いることで製造することができる。 例えば、Ｃ(Ｏ)ＮＲ13Ｒ14は、触媒性金属シアニド、例えば、NaCNと共にまた は無しで、ＣＨ3ＯＨ中、ＨＮＲ13Ｒ14と加熱することでＣＯ2ＣＨ3より；ＯＣ( Ｏ)Ｒ3は、例えば、ピリジン中、ClC(O)R3を用いてＯＨより；ＮＲ10Ｃ(Ｓ)ＮＲ13 Ｒ14は、イソチオシアン酸アルキルまたはチオシアン酸を用いてＮＨＲ10より ；ＮＲ6Ｃ(Ｏ)ＯＲ6は、クロロギ酸アルキルを用いてＮＨＲ6から；ＮＲ10Ｃ(Ｏ )ＮＲ13Ｒ14は、イソシアネート、例えば、ＨＮ＝Ｃ＝ＯまたはＲ10Ｎ＝Ｃ＝Ｏ と反応させることによりＮＨＲ10より；ＮＲ10−Ｃ(Ｏ)Ｒ8は、ピリジン中、Cl −Ｃ(Ｏ)Ｒ3と反応させることでＮＨＲ10より；Ｃ(＝ＮＲ10)ＮＲ13Ｒ14は、Ｈ3 ＮＲ3 +ＯＡｃ-と一緒にアルコール中で加熱することによりＣ(ＮＲ13Ｒ14)ＳＲ3 より；Ｃ(ＮＲ13Ｒ14)ＳＲ3は、不活性溶媒、例えばアセトン中、Ｒ6−Ｉを用い てＣ(Ｓ)ＮＲ13Ｒ14より；Ｃ(Ｓ)ＮＲ13Ｒ14（Ｒ13またはＲ14は水素以外の基で ある）は、ＨＮＲ13Ｒ14を用いてＣ(Ｓ)ＮＨ2から；−Ｃ(＝ＮＣＮ)−ＮＲ13Ｒ1 4 は、ＮＨ2ＣＮと一緒に無水アルコール中で加熱することでＣ(＝ＮＲ13Ｒ14)− ＳＲ3から、あるいはまた、EtOH中、BrCNおよびNaOEtと反応させることでＣ(＝ ＮＨ)−ＮＲ13Ｒ14から；ＮＲ10−Ｃ(＝ＮＣＮ)ＳＲ8は、(Ｒ8Ｓ)2Ｃ＝ＮＣＮと 反応させることによりＮＨＲ10より；ＮＲ10ＳＯ2Ｒ3は、ClSO2R3とピリジン中 で加熱することによりＮＨＲ10より；ＮＲ10Ｃ(Ｓ)Ｒ3は、ローソン試薬［２,４ −ビス(４−メトキシフェニル)−１,３,２,４−ジチアジホスフェタン−２,４− ジスルフィド］と反応させることでＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｒ8より；ＮＲ10ＳＯ2ＣＦ3は 、無水トリフルオロメタンスルホン酸および塩基を用いてＮＨＲ6より製造する ことができる；ここで、Ｒ3、Ｒ6、Ｒ10、Ｒ13およびＲ14は、式（Ｉ）および（ II）の記載と同意義である。 式（III）の化合物の好ましい製造方法は、式（Ｉ）の化合物について本明細 書に記載した方法と同様である。このセクションにおける「式（Ｉ）」なる用語 の使用は、特記しない限り、式（Ｉ）、（II）および（III）の化合物の全てに ついて互換性があることを意味する。 式（Ｉ）、（II）および（III）の化合物の製造工程における式（IIａ）の化 合 物は、構造式： ［式中、ｐは、０または２であり；Ｒ4は、式（Ｉ）または（II）についての定 義と同じであり；Ａｒは、本明細書で定義した置換されていてもよいアリールで ある］ を有する。適当には、Ａｒは、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、またはハロゲ ンにより置換されていてもよいフェニルである。好ましくは、Ａｒは、フェニル または４−メチルフェニルであり、すなわち、トシル誘導体である。 Ｒ1、Ｒ2およびＲ4基の前駆体は、官能基変換についての標準技法を用いるこ とで相互変換することのできる他のＲ1、Ｒ2およびＲ4基とすることができる。 例えば、Ｒ2がハロゲン置換Ｃ1-10アルキルである式（Ｉ）の化合物は、適当な アジド塩と反応させることにより、対応するＣ1-10アルキルＮ3誘導体に変換す ることができ、その後、要すれば、対応するＣ1-10アルキルＮＨ3化合物に還元 し、順次、Ｘがハロゲン（例えば、クロロ）であるＲ18Ｓ(Ｏ)2Ｘと反応させて 対応するＣ1-10アルキルＮＨＳ(Ｏ)2Ｒ18化合物を得ることができる。 また、式（Ｉ）の化合物（Ｒがハロゲン置換Ｃ1-10アルキル）は、アミンであ るＲ13Ｒ14ＮＨと反応させて対応するＣ1-10アルキルＮＲ13Ｒ14化合物を得るこ とができ、あるいはＲ18ＳＨのアルカリ金属塩と反応させて対応するＣ1-10アル キルＳＲ18化合物を得ることもできる。 スキームＩ スキームＩによれば、式（Ｉ）または（II）の化合物は、式（IIａ）の化合物 を式（III）の化合物と反応させることにより、ここで、ｐは０または２であり 、Ｒ1、Ｒ2およびＲ4は式（Ｉ）または（II）の記載と同意義であるか、Ｒ1、Ｒ2 およびＲ4基の前駆体であり、Arは置換されていてもよいフェニル基であり、そ の後要すれば、Ｒ1、Ｒ2およびＲ4の前駆体をＲ1、Ｒ2およびＲ4基に変換するこ とにより適宜調製される。Ｒ1ＣＨＯと反応して式（III）のイミンを形成するＲ2 ＮＨ2は、Ｒ2基が、一級または二級アミン、アルコールまたはチオール化合物の ように反応性官能基を含む場合、該基が適当な保護基を必要とすることは、理解 される。適当な保護基は、Protecting Groups in Organic Synthesis、Greene T W、Wiley−Interscience、New York、1991において見出される（出典明示により 本明細書の一部とする）。例えば、Ｒ2が置換基としてピペリジン環などの複素 環式環を含む場合、窒素は、ｔ−Ｂｏｃ、ＣＯ2Ｒ18または置換アリールアルキ ル基などの基で保護される。 適当には、反応を、外界温度または冷却（例えば、−５０℃ないし１０℃）も しくは加熱しながら、不活性溶媒、例えば、塩化メチレン、ＤＭＦ、テトラヒド ロフラン、トルエン、アセトニトリルまたはジメトキシエタン中、１,８−ジア ザビシクロ[５.４.０]ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）などの適当な塩基または１ ,５,７−トリアザービシクロ[４.４.０]デク−５−エン（ＴＢＤ）などのグアニ ジン塩基の存在下で行う。式（II）の中間体は極めて安定しており、長期間貯蔵 できることが判明した。好ましくは、ｐは２である。 スキームＩにおける式（II）の化合物（ｐ＝２）と式（III）の化合物との反 応は、ｐ＝０の場合よりも、式（Ｉ）の化合物を一貫して高収率で生成する。加 えて、式（II）の化合物（ｐ＝２）の反応は、環境的かつ経済的により魅力的で ある。ｐ＝０の場合、使用するのに好ましい溶媒は塩化メチレンであり、大規模 に生産する場合、該溶媒は環境的に好ましくなく、好ましい塩基、ＴＢＤもまた 高価であり、後記するように経済的に好ましい合成操作（ｐ＝２）を用いた場合 よりも、副生成物および不純物を生成する。 上記するように、スキームＩは置換アリールチオメチルイソシアニドのアニオ ン（ｐ＝０の場合）のイミンへの１,３−双極付加環化反応を利用する。さらに 詳しくは、この反応は、脱プロトン化工程に使用される、アミン塩基などの強塩 基を必要とする。ｔ−ブトキシド、Li＋またはNa＋、あるいはＫ＋ヘキサメチル ジシラジドを用いることもできるが、市販されているＴＢＤが好ましい。塩化メ チレンが好ましい溶媒であるが、他のハロゲン化溶媒、例えば、クロロホルムま たは四塩化炭素；エーテル、例えばＴＨＦ、ＤＭＥ、ＤＭＦ、ジエチルエーテル 、 ｔ−ブチルメチルエーテル；ならびにアセトニトリル、トルエンまたはその混合 溶媒を用いることもできる。Ｒ1基としてピリミジンが関与する反応では、反応 は約−２０℃から約４０℃、好ましくは約０℃から約２３℃、より好ましくは約 ０℃から約１０℃、最も好ましくは約４℃で行うことができる。Ｒ1がピリジン である化合物では、温度および溶媒の両方の反応条件を変更する、例えば、温度 を約−５０℃に下げるか、または溶媒をＴＨＦに変える必要があるかもしれない 。 さらに別の方法にて、式（Ｉ）または（II）の化合物は、式（IX）： ［式中、Ｔ1は水素であって、Ｔ4はＲ4であるか、またはＴ1はＲ1であって、Ｔ4 は水素であり、Ｒ1、Ｒ2およびＲ4は上記したとおりである］ で示される化合物の適当な誘導体を、（ｉ）Ｔ1が水素である場合、環化条件下 、ヘテロアリール環Ｒ1Ｈの適当な誘導体と反応させて、ヘテロアリール環Ｒ1を イミダゾール核に５位でカップリングさせ；（ii）Ｔ4が水素である場合、環化 条件下、アリール環Ｒ4Ｈの適当な誘導体と反応させて、ヘテロアリール環Ｒ4を イミダゾール核に４位でカップリングさせることにより調製することができる。 このようなアリール／ヘテロアリールカップリング反応は当業者に周知である 。一般に、一の成分のアニオンの有機金属合成等価物を、適当な触媒の存在下で 別の成分の反応性誘導体とカップリングさせる。そのアニオン等価物は、アリー ル／ヘテロアリール化合物が反応性誘導体を付与する場合、式（IX）のイミダゾ ールより、あるいはイミダゾールが反応性誘導体を付与する場合、アリール／ヘ テロアリール化合物より形成することができる。したがって、式（IX）の化合物 またはアリール／ヘテロアリール環の適当な誘導体は、有機金属誘導体、例えば 、有機マグネシウム、有機亜鉛、有機錫およびボロン酸誘導体を包含し、適当な 反応性誘導体は、ブロモ、ヨード、フルオロスルホネートおよびトリフルオロメ タンスルホネート誘導体を包含する。適当な操作はＷＯ ９１／１９４９７に記 載さ れており、その内容を出典明示により本明細書の一部とする。 式（IX）の化合物の適当な有機マグネシウムおよび有機亜鉛誘導体を、Kumada ら、Tetrahedron Letters、２２、５３１９（１９８１）の操作に従って、環化 カップリング触媒、例えばパラジウム（０）またはパラジウム（II）触媒の存在 下で、ヘテロアリールまたはアリール環のハロゲン、フルオロスルホネートまた はトリフラート誘導体と反応させる。かかる適当な触媒は、所望により塩化リチ ウムおよび塩基、例えばトリエチルアミンの存在下にあってもよい、テトラキス −(トリフェニルホスフィン)パラジウムおよびPdCl2[1,４−ビス−(ジフェニル ホスフィノ)−ブタン]を包含する。加えて、Pridgenら、J．Org．Chem.、１９８ ２、４７、４３１９の操作に従って、ニッケル（II）触媒、例えば、Ni(II)Cl2( １,２−ビフェニルホスフィノ)エタンをアリール環のカップリングに使用しても よい。適当な反応溶媒はヘキサメチル−ホスホルアミドを包含する。ヘテロアリ ール環が４−ピリジルである場合、適当な誘導体は４−ブロモーおよび４−ヨー ド−ピリジン、および４−ヒドロキシピリジンのフルオロスルホネートおよびト リフラートエステルを包含する。同様に、アリール環がフェニルである場合の適 当な誘導体は、ブロモ、トリフルオロスルホネート、トリフラート、好ましくは ヨード−誘導体を包含する。適当な有機マグネシウムおよび有機錫誘導体は、式 （IX）の化合物またはそのブロモ誘導体をアルキルリチウム化合物と反応させ、 各々、脱プロトン化または金属交換反応に付すことで対応するリチウム試薬を生 成して得ることができる。ついで、このリチウム中間体を過剰量のハロゲン化マ グネシウムまたはハロゲン化錫と反応させて対応する有機金属試薬を得ることが できる。 式（IX）の化合物のトリアルキル錫誘導体を、Stille、J．Amer．Chem．Soc. 、１９８７、１０９、５４７８、米国特許第４７１９２１８号および第５００２ ９４１号に記載されている方法により、不活性溶媒、例えば、好ましくは１０％ ヘキサメチルホスホルアミド含有のテトラヒドロフラン中、パラジウム（０）触 媒、例えば、テトラキス−(トリフェニルホスフィン)パラジウムなどの適当なカ ップリング触媒の存在下、あるいはジメチルホルムアミドなどの不活性溶媒中、 トリエチルアミンなどの塩基が付加されていてもよい、塩化リチウムの存在下に ある パラジウム（II）触媒を用いることで、アリールまたはヘテロアリール環化合物 のブロモ、フルオロスルホネート、トリフラートまたは、好ましくは、ヨウ素化 誘導体と反応させることもできる。トリアルキル錫誘導体は、都合よくは、対応 する式（IX）の化合物を、エーテル性溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、リチ オ化剤、例えば、ｓ−ブチルリチウムまたはｎ−ブチルリチウムで金属化し、あ るいは対応する式（IX）の化合物のブロモ誘導体をアルキルリチウムと反応させ 、つづいて各ケースにおいて、ハロゲン化トリアルキル錫と反応させることによ り得ることができる。別法として、式（IX）の化合物のブロモ誘導体を、上記し た条件と同様の条件下、テトラキス−(トリフェニルホスフィン)−パラジウムな どの触媒の存在下で適当なヘテロアリールまたはアリールトリアルキル錫化合物 と反応させることもできる。 ボロン酸誘導体もまた有用である。というのも、式（IX）の化合物の適当な誘 導体、例えば、ブロモ、ヨード、トリフラートまたはフルオロスルホネート誘導 体を、ジメトキシエタンなどの溶媒中、還流条件下、炭酸水素ナトリウムなどの 塩基の存在下、テトラキス−(トリフェニルホスフィン)−パラジウムまたはPdCl2 [１,４−ビス−(ジフェニルホスフィノ)−ブタン]などのパラジウム触媒の存在 下、ヘテロアリール−またはアリール−ボロン酸と反応させることができる（Fi scherおよびHaviniga、Rec．Trav．Chim．Pays Bas、８４、４３９、１９６５； Snieckus,V.、Tetrahedron Lett.、２９、２１３５、１９８８；およびTerashim ia,M.、Chem．Pharm．Bull.、１１、４７５５、１９８５を参照のこと）。非水 性条件、例えば、ＤＭＦなどの溶媒、約１００℃の温度、Pd（II）触媒の存在下 の条件を用いることもできる（Thompson，W.J.ら、J．Org．Chem.、４９、５２ ３７、１９８４を参照のこと）。適当なボロン酸誘導体は、マグネシウムまたは リチウム誘導体を、標準的操作に従って、トリアルキルホウ酸エステル、例えば ホウ酸トリエチル、トリイソプロピルまたはトリブチルと反応させることにより 調製することができる。 かかるカップリング反応において、式（IX）の化合物に存する官能基について 十分考慮しなければならないことは言うまでもない。かくして、アミノおよび硫 黄置換基は、一般に、酸化されるべきではなく、あるいは保護されなければなら ない。 式（IX）の化合物はイミダゾールであり、式（Ｉ）または（II）の化合物を調 製するのに上記したいずれかの操作により得ることができる。特に、α−ハロ− ケトンまたは他の適宜活性化したケトン：R4COCH2Hal（Ｔ1が水素である式（IX ）の化合物の場合）またはR1COCH2Hal（Ｔ4が水素である式（IX）の化合物の場 合）を、式：Ｒ2ＮＨ−Ｃ＝ＮＨ（式中、Ｒ2は式（Ｉ）の記載と同じ）で示され るアミジンまたはその塩と、ハロゲン化炭化水素、例えばクロロホルムなどの不 活性溶媒中、中程度に高い温度で、要すれば、適当な縮合剤、例えば塩基の存在 下で反応させることができる。適当なα−ハローケトンの調製がＷＯ ９１／１ ９４９７に記載されている。適当な反応性エステルは、低級アルカンスルホン酸 またはアリールスルホン酸、例えば、メタンまたはｐ−トルエンスルホン酸など の有機強酸のエステルを包含する。アミジンは、好ましくは、塩、適当には、塩 酸塩として用いられ、反応性エステルが不活性有機溶媒、例えばクロロホルム中 にあり、塩が水相中にあり、その相に塩基水溶液を２倍モル量にて激しく攪拌し ながらゆっくりと添加する、２相系を利用することにより、その塩を系内にて遊 離アミジンに変換してもよい。適当なアミジンは常法により得ることができる； 例えば、Garigipati,R.、Tetrahedron Letters、１９０、３１、１９８９を参照 のこと。 式（Ｉ）または（II）の化合物はまた、式（IX）の化合物（Ｔ1は水素である ）を、米国特許第４，８０３，２７９号、米国特許第４，７１９，２１８号およ び米国特許第５，００２，９４１号に記載の方法に従って、Ｎ−アシルヘテロア リール塩と反応させ、ヘテロアリール環がイミダゾール核に結合し、１,４−ジ ヒドロ誘導体として存在する中間体を得、ついでその中間体を酸化的脱アシル化 条件（スキームII）に付すことからなる方法により調製してもよい。ヘテロアリ ール塩、例えばピリジニウム塩を、予め形成するか、あるいはさらに好ましくは 、置換されたカルボニルハライド（例えば、アシルハライド、アロイルハライド 、ハ ロギ酸アリールアルキルエステル、または好ましくは、ハロギ酸アルキルエステ ル、例えば臭化アセチル、塩化ベンゾイル、クロロギ酸ベンジル、または好まし くはクロロギ酸エチル）を、ヘテロアリール化合物Ｒ1Ｈにおける、あるいはそ の中にヘテロアリール化合物が添加されている不活性溶媒、例えば塩化メチレン 中の式（IX）の化合物の溶液に添加することで系内にて調製してもよい。適当な 脱アシル化および酸化条件は米国特許第４，８０３，２７９号、第４，７１９， ２１８号および第５，００２，９４１号に記載されており、その内容を出典明示 により本明細書の一部とする。適当な酸化系は、還流条件下、不活性溶媒または 溶媒混合液、例えば、デカリン、デカリンとジグライム、ｐ−シメン、キシレン またはメシチレン中の硫黄、あるいは好ましくは乾燥空気または酸素を含むｔ− ブタノール中のカリウムｔ−ブトキシドを包含する。 スキームII 以下のスキームIIIに示す、さらなる方法において、式（Ｉ）または（II）の 化合物は、式（Ｘ）の化合物を加熱処理して、またはオキシ塩化リンまたは五塩 化リンなどの環化剤を用いて処理することにより製造することができる（Engel およびSteglich、Liebigs Ann Chem、１９７８、１９１６；およびStrzybnyら、 J.Org.Chem.、１９６３、２８、３３８１を参照のこと）。式（Ｘ）の化合物は 、例えば、対応するα−ケトアミンを、標準的なアシル化条件下、活性化ギ酸誘 導 体、例えばその対応する無水物でアシル化し、つづいてＲ2ＮＨ2でイミンを形成 させることにより得ることができる。アミノケトンはオキサミン化および還元に より親ケトンより誘導化され、必要なケトンはアリール（ヘテロアリール）酢酸 エステルをＲ1ＣＯＸ成分と縮合させて得られるβ−ケトエステルを脱カルボキ シル化することにより製造することができる。 スキームIII 以下に示すスキームIVにおいて、式（Ｉ）または（II）の化合物を調製するの に、ケトン（式（XI））を用いる異なる２つの経路を示す。複素環ケトン（XI） は、アルキルヘテロサイクリル、例えば４−メチルキノリンのアニオン（ｎ−ブ チルリチウムなどのアルカリリチウムで処理することにより調製した）を、Ｎ− アルキル−Ｏ−アルコキシベンズアミド、エステルまたはいずれか他の同じ酸化 状態にある適宜活性化した誘導体に添加することにより調製される。別法として 、そのアニオンをベンズアルデヒドと縮合させてアルコールを得、それをケトン （XI）に酸化してもよい。 スキームIV さらなる方法において、式（Ｉ）のＮ−置換化合物は、式（XII）： Ｒ1ＣＨ2ＮＲ2ＣＯＨ （XII） ［式中、Ｒ1およびＲ2は上記と同意義である］ で示されるアミドのアニオンを、 （ａ）式（XIII）： Ｒ4ＣＮ （XIII） ［式中、Ｒ4は上記と同意義である］ で示されるニトリルと、あるいは （ｂ）過剰量の式（XIV）： R4COHal （XIV） ［式中、Ｒ4は上記と同意義であり、Halはハロゲンまたは対応する無水物を意味 する］ で示されるハロゲン化アシル、例えば塩化アシルと 反応させ、ビス−アシル化中間体を得、ついでそれをアンモニア供給源、例えば 酢酸アンモニウムで処理することにより製造することができる。 スキームＶ この方法の一の変形を上のスキームＶに示す。一級アミン（Ｒ2ＮＨ2）を、式 ：Ｒ1ＣＨ2Ｘで示されるハロメチルヘテロサイクルと反応させて二級アミンを得 、ついで標準的技法によりアミドに変換する。また、ホルムアミドをＲ1ＣＨ2Ｘ でアルキル化することによりスキームＶに示されるようにアミドを調製すること もできる。このアミドを強アミド塩基、例えばリチウムジイソプロピルアミドま たはナトリウムビス−(トリメチルシリル)アミドで脱プロトン化し、つづいて過 剰量の塩化アロイルを添加してビス−アシル化化合物を得、ついで酢酸アンモニ ウム含有の酢酸中で加熱することにより、式（Ｉ）のイミダゾール化合物に環化 する。別法として、該アミドのアニオンを置換アリールニトリルと反応させて式 （Ｉ）のイミダゾールを直接生成してもよい。 以下の記載およびスキームはスキームＩにて上記した方法のさらなる具体例で ある。次のスキームVIに示す種々のピリミジンアルデヒド誘導体６、７および８ は、出典明示により本明細書の一部とする、Bredereckら（Chem．Ber.、１９６ ４、９７、３４０７）の操作を修飾することにより製造することができる。これ らのピリミジンアルデヒドをさらに本明細書に記載の合成における中間として利 用する。例えば、６、７および８は、例えば,炭酸カリウムおよびＤＭＦを用い て適当に置換したシクロアルキルアミンおよび式（IIａ）の化合物と反応させて 式（Ｉ）の化合物を得てもよい。式（Ｉ）および（II）の化合物は、樹脂ビーズ 上で製造されてもよく、または、この工程を用いて溶液中で合成してもよい。 スキームVI イミンとトシメチルイソニトリルの反応は、van Leusen（van Leusenら、J.Or g.Chem.、１９７７、４２、１１５３）が初めて報告した。以下の条件：ジメト キシエタン（ＤＭＥ）中のtert−ブチルアミン（t−BuNH2），MeOH中のＫ2ＣＯ3 およびＤＭＥ中のNaHが報告された。これらの条件を確認した場合、各々、生産 収率が低いことが判明した。アミン交換してｔ−ブチルイミンを生産し、つづい てイソシアニドと反応して１−ｔBuイミダゾールを生産する別の経路も行われて いる。この経路は塩基として一級アミンを用いて起こるようである。好ましくは ないが使用することのできる、二級アミンもまたイソニトリルをゆっくりと分解 する。反応は完了するのに約３当量のアミンを要するようであり、約 ５０％の単離収率が得られた。使用可能な封鎖二級アミン（ジイソプロピルアミ ン）は非常に反応が遅く、あまりに効果的でない。ピリジンおよびトリエチルア ミンなどの三級および芳香族アミンの使用は特定の試験条件下では反応しなかっ たが、より塩基性の型、例えばＤＢＵおよび４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭ ＡＰ）では遅いが、いくらかの収率で生成し、本発明で使用するのに適している かもしれない。 以下のスキームVIIおよびVIIIに記載されるように、スキームVIのピリミジン アルデヒドを一級アミンと縮合させてイミンを得、それを適宜、単離するかまた は系内にて、本明細書に記載の種々の適当な塩基および溶媒の存在下で所望のイ ソニトリルと反応させて５−(４−ピリミジニル)−イミダゾール（ここで、Ｒ2 およびＲ4は式（Ｉ）の化合物についての記載と同じである）を得ることができ る。 式（Ｉ）の化合物を一の好ましい製法を下記のスキームVIIにて示す。イミン を調製し、別工程にて単離した（取り扱いにくいタール状であることが多い）。 黒い色もまた、最終生成物に持ち越されることが多かった。該イミンを調製する 収率は変化し、CH2Cl2などの環境的にあまり許容できない溶媒がその調製に用い られることが多かった。 この反応（ｐ＝２）は、反応を進めるのに適当な塩基を必要とする。該反応は イソニトリルを脱プロトン化するのに十分に強い塩基を必要とする。適当な塩基 はアミン、カルボネート、水素化物あるいはアルキルまたはアリールリチウム試 薬；あるいはその混合物を包含する。塩基は、限定されるものではないが、炭酸 カリウム、炭酸ナトリウム、一級および二級アミン、例えば、ｔ−ブチルアミン 、ジイソプロピルアミン、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、ならびに他の 非求核性塩基、例えば、ＤＢＵ、ＤＭＡＰおよび１,４−ジアザビシクロ[２,２, ２]オクタン（ＤＡＢＣＯ）を包含する。 本発明にて用いるのに適する溶媒は、限定されるものではないが、Ｎ,Ｎ−ジ メチルホルムアミド（ＤＭＦ）、MeCN、ハロゲン化溶媒、例えば、塩化メチレン またはクロロホルム、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルスルホキシド（ ＤＭＳＯ）、アルコール、例えばメタノールまたはエタノール、ベンゼン、ト ルエン、ＤＭＥまたはＥｔＯＡｃを包含する。好ましくは、溶媒はＤＭＦ、ＤＭ Ｅ、ＴＨＦまたはMeCNであり、より好ましくはＤＭＦである。生成物の単離は、 一般に、水を添加し、純粋な化合物として生成物を濾過することにより行うこと ができる。該混合物は、非求核性であり、かくして、イソニトリル分解を生じな い。 スキームVII 大規模の作業には都合よくはないが、（ＴＨＦ中）おそらく２５℃より低い温 度での、ｔ−ブチルアミンの代わりにNaHのイソニトリルへの添加が必要なよう である。加えてまた、−５０℃でトシルベンジルイソニトリルを脱プロトン化す るのにBuLiが効果的な塩基であると報告されている（DiSantoら、Synth.Commun ．１９９５、２５、７９５）。 好ましい塩基に応じて種々の温度条件を用いることができる。例えば、４０℃ より高い温度で、ｔ−BuNH2／ＤＭＥ、Ｋ2ＣＯ3／MeOH、Ｋ2ＣＯ3／ＤＭＦでは 、収率は約２０％に落ちるが、０℃と２５℃の間の温度でもあまり違いは期待で きない。結論として、０℃以下、および８０℃以上の温度範囲も本発明の範囲内 にあると考えられる。好ましくは、温度範囲は約０℃から約２５℃である。本明 細書における目的のために、室温は、２５℃と記載しているが、これは、２０℃ から３０℃まで変化してもよいと解される。 以下のスキームVIIIに示されるように、イミンは溶媒中系内にて形成させるこ とが好ましい。この好ましい合成法は、ワンポット（one−pot）合成で起こる方 法である。一級アミンを実施例における塩酸塩のような塩で利用する場合、その 反応はさらに、イソニトリルを添加する前に、塩基、例えば炭酸カリウムを含ん でいるのが適当である。反応条件、例えば溶媒、塩基、温度なども、スキームVI IIにて示されるように、単離イミンについて上記した条件と同様である。当業者 は、ある環境下では、イミンの系内形成には脱水条件を必要とするか、または酸 触媒を必要とすることを容易に理解するはずである。 スキームVIII 式（Ｉ）の化合物を製造する別法は、下記スキームＶＩＩＩａに示される。ピ リミジンアルデヒド８の単離に伴う困難を回避するために、記載するようにアセ タール３をアルデヒド８に加水分解することができる。ｉｎ ｓｉｔｕで形成さ れたアルデヒド８は、順次、一級アミン、酢酸エチルおよびNaHCO3で処理して、 ｉｎ ｓｉｔｕで対応するイミンを形成することができ、これは、酢酸エチル中 に抽出される。イソニトリル、カーボネート塩基およびＤＭＦの添加により、Ｒ2 およびＲ4が式（Ｉ）の化合物についての定義と同じである５−(４−ピリミジ ニル) −イミダゾールが形成される。 スキームVIIIａ 式（Ｉ）の化合物にっいての好ましい合成方法は、また、実施例のセクション にも記載しているように、例えば、２−メチルチオピリミジンアルデヒド誘導体 を用いることにより、ピリミジン（Ｒ1基）上でのＳ(O)mアルキル基の導入に適 当で信頼性のある方法を提供する。 下記スキームＩＸ（Ｘ＝Ｓメチル）において、化合物１は、式（Ｉ）の別の化 合物を製造することが従前に知られている場合に前駆体として用いてもよい。こ の例においては、メチルチオ基をメチルスルフィニルまたはスルホニル基に酸化 し、それをさらにアルコキシに修飾してもよい。ＲＯＨは、Ｒ1置換基について 請求の範囲に記載した適当な求核物質である。 スキームIX 本発明のもう一つ別の態様は、以下のスキームＸに示されるように、２−チオ アルキルまたはアルコキシアセタールの２−チオアルキルまたはアルコキシピリ ミジンアルデヒドへの新規な加水分解にある。種々の既知の反応条件、例えばギ 酸を用いる、アセタールのアルデヒドへの加水分解は、満足いく収率のアルデヒ ドを生産せず、＜１３％の収率で得られた。好ましい合成では、溶媒としてAcOH （フレッシュ）および加熱条件下の濃硫酸、好ましくは触媒量の硫酸を使用する 。加熱条件は、約６０℃ないし８５℃の温度、好ましくは約７０℃ないし約８０ ℃の温度を包含する。というのも、さらに高い温度では反応混合物が暗色化する からである。反応完了後、混合物を約室温に冷却して酢酸を除去する。この別法 として、アセタールを３Ｎ塩酸中に４０℃で約１８時間加熱し、冷却し、その重 炭酸塩で中和した溶液をEtOAcに抽出することが挙げられる。 スキームＸ 式（Ｉ）の最終的な２−アルコキシおよびアルキルチオピリミジン−４−イル イミダゾール化合物ならびに同様のピリジン含有化合物は、２つの方法のうちの １つにより製造できる；１）２−アルコキシピリミジンイミンのイソニトリルと の直接反応；２）２−アルキルチオピリミジン誘導体の対応するスルホキシドま たはスルホンへの酸化、次いで、所望のアルコールとの置換。 これらのスキームは、Ｒ2位については置換されていてもよいシクロヘキシル 基またはＲ4については４−フルオロフェニルを用いて説明されているが、いず れか適当なＲ2基またはＲ4基を一級アミンを介して調製できるならば、その適当 な基をこの操作にて加えてもよい。同様に、いずれか適当なＲ4をイソニトリル 経路を通して加えることもできる。 スキームＩの式（II）の化合物は、Van Leusenら（前掲）の方法により調製す ることができる。例えば、式（II）の化合物は、スキームＩ−式（IV）の化合物 （ここで、Ar、Ｒ4およびｐは本明細書中に記載されているとおりである）を脱 水することで調製することができる。 適当な脱水剤は、適当な塩基、例えばトリエチルアミンまたはジイソプロピル エチルアミンあるいは類似する塩基等、例えばピリジンの存在下にある、オキシ 塩化リン、塩化オキサリル、塩化チオニル、ホスゲンまたは塩化トシルを包含す る。適当な溶媒は、ジメトキシエーテル、テトラヒドロフランまたはハロゲン化 溶媒、好ましくはＴＨＦである。反応温度を−１０℃と０℃の間に維持した場合 に反応は最も効率的である。低温では、不完全な反応が起こり、高温では溶液が 暗色となり、生成収率が落ちる。 スキームＩ−式（IV）の化合物は、スキームＩ−式（Ｖ）の化合物であるＲ4 ＣＨＯ（ここで、Ｒ４は前記と同意義である）を、ArS(O)pHおよびホルムアミド と、水を除去しまたはすることなく、好ましくは脱水条件下、外界温度または高 温、例えば３０℃ないし１５０℃、都合よくは還流温度で、所望により酸触媒の 存在下で反応させることにより調製することができる。別法として、酸触媒の代 わりにトリメチルシリルクロリドを用いることもできる。酸触媒として、例えば 樟脳−１０−スルホン酸、ギ酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩化水素または硫酸 が挙げられる。 式（II）のイソニトリルを製造する最適方法を以下のスキームXIに示す。 スキームXI 置換アルデヒドのトシルベンジルホルムアミドへの変換は、スキームXI−１の アルデヒドを、酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸、ギ酸または樟脳スルホン酸 と；ホルムアミドおよびｐ−トルエンスルフィン酸と共に（反応条件：約６０℃ で約２４時間）加熱することによりなされる。好ましくは溶媒を使用しない。溶 媒、例えばＤＭＦ、ＤＭＳＯ、トルエン、アセトニトリル、または過剰量のホル ムアミドを使用した場合、反応は低収率（＜３０％）となる。６０℃より低い温 度では、一般に、所望の生成物の生成収率が低く、６０℃を越える温度では分解 する生成物を生成するか、またはスキームXI−２のベンジル性ビス−ホルムアミ ドをもたらす。ＰＣＴ出願公開WO95/02591（Adamsら）に記載の実施例２３（ａ ）においては、ｐ＝２のスキームＩ−式（VI）の化合物である４−フルオロフェ ニル−トシルメチルホルムアミドが合成される。この方法は、以下の条件により 本明細書の方法と異なる：トルエンスルフィン酸のナトリウム塩を用いることに より、不均一な加熱、収率の低下、および再現性の低下を生じるが、本発明はス ルフィン酸を用いて非水性条件を用いる。 ＰＣＴ出願公開WO95/02591（Adamsら）の実施例２３（ａ）に記載のα−（ｐ −トルエンスルホニル）−４−フルオロベンジルイソニトリルの製造条件は、溶 媒としてＣＨ2Ｃｌ2を用いて、生成物および溶媒としてのＤＭＥを抽出した。本 発明は、ＴＨＦおよびＥｔＯＡｃなどのあまり高価ではない溶媒を利用して抽出 することによりこの方法を改良する。さらに、１−プロパノールなどのアルコー ルを用いて再結晶させることにより高収率が得られるが、メタノール、エタノー ルおよびブタノールなどの他のアルコールも許容される。先に、該化合物は、ク ロマトグラフィー法を用いて部分的に精製し、付加的な精製のために有害な溶媒 を用いた。 本発明のもう一つ別の具体例は、トシルベンジルホルムアミド化合物の合成で あり、ビスホルムアミド中間体であるスキームXI−２をｐ−トルエンスルフィン 酸と反応させることにより得られる。この好ましい経路において、ビスホルムア ミドのアルデヒドからの調製は、アルデヒドを、酸触媒を含む適当な溶媒中、ホ ルムアミドと共に加熱することによりなされる。適当な溶媒は、トルエン、アセ トニトリル、ＤＭＦおよびＤＭＳＯまたはその混合物である。酸触媒は、当業者 に周知の物であり、限定するものではないが、塩化水素、ｐ−トルエンスルホン 酸、樟脳スルホン酸、および他の無水酸を包含する。該反応は、約２５℃から１ １０℃の範囲、好ましくは約５０℃で、適当には４ないし約５時間で行うことが でき、反応時間はより長くても許容される。生成物分解および低収率は、高温（ ＞７０℃）で反応時間が長い時に観察できる。生成物を完全に変換するには、一 般に反応混合物から水を除去する必要がある。 ビスホルムアミド誘導体をトシルベンジルホルムアミドに変換するための好ま しい条件は、適当な溶媒中のビスホルムアミドを酸触媒およびｐ−トルエンスル ホン酸と加熱することにより得られる。当該反応において用いる溶媒は、限定さ れるものではないが、トルエンおよびアセトニトリルまたはその混合物を包含す る。これらの溶媒とＤＭＦまたはＤＭＳＯとの付加的な混合物を用いてもよいが 、収率は低い。温度は約３０℃から約１００℃の範囲にある。４０℃よりも低い 温度および６０℃よりも高い温度は、収率および反応速度が減少するため好まし くない。その範囲は約４０ないし６０℃であることが好ましく、約５０℃が最も 好ましい。もっと長くてもよいが、最適時間は約４ないし５時間である。好まし くは、使用される酸として、限定されるものではないが、トルエンスルホン酸、 樟脳スルホン酸および塩化水素および他の無水酸が挙げられる。トルエン：アセ トニトリル（１：１）中、ビスホルムアミドをｐ−トルエンスルホン酸および塩 化水素と加熱することが最も好ましい。 本発明のもう一つ別の具体例は、ワンポット操作を用いて得ることのできるト シルベンジルホルムアミド化合物の好ましい合成経路である。この方法はまずア ルデヒドをビスホルムアミド誘導体に変換し、つづいてそのビスホルムアミド誘 導体をトルエンスルフィン酸と反応させる。この方法は最適条件を簡単かつ効率 的な方法に組み合わせたものである。このような方法にてアリールベンジルホル ムアミドを高収率、＞９０％で得ることができる。 好ましい反応条件は、好ましい溶媒、好ましくは１：１の割合のトルエン：ア セトニトリルの溶媒中、触媒、例えば塩化トリメチルシラン（TMSCl）を用いる 。反応中で生成した水と反応し、同時に塩化水素を生成して反応を触媒する、TM SClなどの試薬が好ましい。塩化水素およびｐ−トルエンスルホン酸の使用も好 ましい。したがって、本発明で用いる３つの適当な反応条件として、１）塩化水 素をも供給する脱水剤、例えばTMSClの使用；または２）適当な脱水剤と適当な 酸供給源、例えば、限定されるものではないが、樟脳スルホン酸、塩化水素また はトルエンスルホン酸の使用；および３）別の脱水条件、例えば酸触媒およびｐ −トルエンスルフィン酸を用いる、水の共沸混合除去；が挙げられる。 式（IIａ）の化合物（ｐ＝２）は、強塩基の存在下で、スキームＩ−式（VI） の化合物、Ｒ4ＣＨ2ＮＣを、スキームＩ−式（VII）の化合物、ArSO2L1と反応さ せることにより製造することができ、ここで、Ｒ4およびArは上記と同意義であ り、Ｌ1はハロゲンなどの脱離基、例えばフルオロを意味する。適当な強塩基は 、限定されるものではないが、アルキルリチウム、例えばブチルリチウムまたは リチウムジイソプロピルアミドを包含する（van Leusenら、Tetrahedron Letter s、Ｎｏ．２３、２３６７−６８（１９７２））。 スキームＩ−式（VI）の化合物は、スキームＩ−式（VIII）の化合物、Ｒ4Ｃ Ｈ2ＮＨ2を、ギ酸アルキル（例えば、ギ酸エチル）と反応させて中間体のアミド を得、それを、トリエチルアミンなどの適当な塩基の存在下、周知の脱水剤、限 定されるものではないが、塩化オキサリル、オキシ塩化リンまたは塩化トシルな どと反応させることで所望のイソニトリルに変換することにより製造することが できる。 また、スキームＩ−式（VIII）の化合物を、相間移動触媒の下、水性ジクロロ メタン中でクロロホルムおよび水酸化ナトリウムと反応させることにより、スキ ームＩ−式（VI）の化合物に変換することもできる。 スキームＩ−式（III）の化合物は、式：Ｒ1ＣＨＯの化合物を一級アミンであ るＲ2ＮＨ2と反応させることにより調製することができる。 スキームＩ−式（VIII）のアミノ化合物は知られているか、または標準的な官 能基相互変換法を用いて対応するアルコール、オキシムまたはアミドから調製す ることができる。条件：ａ）ｉ．ＮＨ2ＯＨ・HCl、Na2CO3、Ｈ2Ｏ；ii．ラニーNi、Ｈ2；ｂ）２− チオアルキルまたは２−アルコキシピリミジニル−４−カルボキシアルデヒド、 CH2Cl2；ｃ）４−フルオロフェニル−トリルチオメチルイソシアニド、ＴＢＤ、 CH2Cl2；ｄ）ｉ．HCl、Ｈ2Ｏ；ii．Na2CO3、Ｈ2Ｏ；ｅ）ＮＨ2ＯＨ・HCl、Na2CO3 、Ｈ2Ｏ；ｆ）NaCNBH3、MeOH；ｇ）ＫＮＣＯ、ＤＭＦ、Ｈ2Ｏ、ＨＯＡＣ。 スキームXII スキームXIIの化合物１（ウィスコンシン州ミルウォーキーにあるアルドリッ チ・ケミカル・カンパニー（Aldrich Chemical Co.）から入手可能）のようなシ クロアルカノンを、Ｈ2Ｏ中でのヒドロキシルアミンとのオキシム形成、次いで 、Ｈ2雰囲気下でラニーNiを用いる接触水素添加などの標準的な条件によるオキ シムのアミンへの還元のような還元アミノ化のための慣用的な方法によりスキー ムXIIの化合物２のようなシクロアルキルアミンに変換してもよい。得られた、 スキームXIIの化合物２のようなシクロアルキルアミンを、非ヒドロキシル有機 溶媒中で２−アルキルチオまたはアルコキシピリミジニル−４−カルボキシアル デヒドのようなアリールアルデヒドと反応させて、スキームXIIの化合物３のよ うなイミンを形成してもよい。アルデヒドのイミン形成に対する活性化度に依存 して、触媒酸（例えば、トルエンスルホン酸）および脱水条件（例えば、還流ベ ンゼン中での水の共沸除去）は、必須であってもなくてもよい。スキームXIIの 化合物３のようなイミンを、CH2Cl2などの有機溶媒中、１,５,７−トリアザビシ クロ[４.４.０]−デカ−５−エン（ＴＢＤ）などの塩基の存在下での４−フルオ ロフェニルートリルチオメチルイソシアニドなどのイソニトリルとの反応により シクロアルキル基でアルキル化された１,４−ジアリールイミダゾールに変換し てもよい。この方法では、スキームXIIの化合物３は、スキームXIIの化合物５に 変換された。スキームXIIの化合物５のようなシクロアルキルケタール置換イミ ダゾールを、水性酸（例えば、水性HCl）を用いて加水分解し、次いで、塩基（ 例えば、水性Na2CO3）で中和して、スキームVIの化合物６のようなケトンを得る 。スキームXIIの化合物６を、Ｈ2Ｏ中のヒドロキシルアミンを用いてスキームXI Iの化合物の７のオキシムに変換する。スキームXIIの化合物７を、メタノール中 でシアノ水素化ホウ素ナトリウムで還元することによりスキームXIIの化合物８ のヒドロキシルアミンに変換する。スキームＸの化合物８を、Adamsら（1991年1 0月3日に公開されたＰＣＴ出願公開WO91/14674）の方法によりスキームXIIの化 合物９のヒドロキシ尿素に変換する。 スキームXIII 上記スキームにおいて、スキームXIIの化合物１０のアルコールは、スキームX IIIの化合物の６のケトンをNaBH4などの適当な還元剤で還元することにより製造 できる。 スキームXIV スキームXIIIの化合物１０のこのアルコールおよび関連するアルコールは、ま た、スキームXIV（上記）および下記スキームXVおよびXVIに示したように独自に 製造できる。 スキームXV 詳しい例を下記スキームXVIにおいて説明する（合成実験の実施例１１）。 スキームXVI ケトン１（スキームXVII）は、有機金属試薬（Ｒ1Ｍ）と反応して、対応する アルコール２（Ｒ１は、水素または置換されていてもよいアルキルアリール、ア リールアルキル、複素環、複素環アルキルなどの基であり得る）を得ることがで きる。該アルコール２は、当業者に周知の古典的なリッター（Ritter）反応を用 い ることによりネオペンチルアミン３に変換できる。該アミンは、アシル化または スルホニル化できる。該ケトン１は、ジメチルスルホニウムメチリドおよびジメ チルスルホキソニウムメチリドなどの試薬によりスピロオキシラン４に転換でき る。該オキシラン４は、過剰の、ヒドロキシド、チオレート、アミン、有機金属 試薬（例えば、周知の有機第二銅または有機アルミニウム試薬など）などの求核 性物質で開環できる。 スキームXVII スキームXVIIのケトン１は、また、一級または二級アミンによる還元アミノ化 に付してスキームXVIIIのアミン６を得ることもできる。 スキームXVIII ヒドロキシル基およびイミダゾールの窒素に用いる適当な保護基は当業者に周 知であり、多くの文献、例えば、Protecting Groups in Organic Synthesis、Gr eene T W、Wiley−Interscience、New York、１９８１に記載されている。ヒド ロキシル保護基の適当な例として、シリルエーテル、例えばｔ−ブチルジメチル またはｔ−ブチルジフェニル、およびアルキルエーテル、例えば、可変基のアル キル鎖で結合したメチル、(ＣＲ10Ｒ20)nが挙げられる。イミダゾールの窒素の 保護基の適当な例として、テトラヒドロピラニルが挙げられる。 式（Ｉ）、（II）または（III）の化合物の医薬上許容される酸付加塩は周知 方法、例えば、該化合物を、適当な溶媒の存在下、適量の酸で処理することによ り得ることができる。治療方法 式（Ｉ）、（II）または（III）の化合物またはその医薬上許容される塩は、 ヒトまたは他の哺乳動物における、該哺乳動物の細胞、例えば単球および／また はマクロファージ（これに限定されない）による過剰または未調節のサイトカイ ン産生により悪化または引き起こされる病態を予防的または治療的に処置するた めの医薬の製造において用いることができる。 本明細書において、式（Ｉ）、（II）および（III）は、治療方法のセクショ ンについては、区別なく使用される。 式（Ｉ）の化合物は、プロ炎症性サイトカイン、例えば、ＩＬ−１、ＩＬ−６ 、ＩＬ−８およびＴＮＦの抑制能を有し、したがって治療において用いることが できる。ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８およびＴＮＦは、広範囲の細胞および組 織に影響を及ぼし、これらのサイトカインならびに他の白血球由来のサイトカイ ンは、広範囲に及ぶ病態および症状の重要かつ臨界的な炎症メディエイターであ る。これらのプロ炎症性サイトカインの阻害は、これらの病態の多くを制御、軽 減および緩和するのに有用である。 式（Ｉ）の化合物は、多くの他の名前、例えばプロスタグランジンエンドペル オキシドシンターゼ−２(ＰＧＨＳ−２)などとも呼ばれるＣＯＸ−２などの誘発 性プロ炎症性蛋白の阻害能を有し、したがって治療において用いることができる 。これらのシクロオキシゲナーゼ（ＣＯ）経路のプロ炎症性脂質メディエイター は誘発性ＣＯＸ−２酵素により産生される。したがって、プロスタグランジンな どのアラキドン酸から由来のこれらの生成物に関連するＣＯＸ−２の調節は、広 範囲に及ぶ細胞および組織に影響し、広範囲に及ぶ病態および症状の重要かつ臨 界的な炎症メディエイターである。ＣＯＸ−１の発現は式（Ｉ）の化合物により 影響を受けない。ＣＯＸ−２のこの選択的阻害は、ＣＯＸ−１の阻害に伴う潰瘍 誘発傾向を軽減または解消し、これにより細胞防御作用に必須のプロスタグラン ジンを阻害する。このように、これらのプロ炎症性メディエイターの阻害はこれ らの多くの病態の調節、軽減および緩和に有用である。最も注目されることに、 これらの炎症メディエイター、特にプロスタグランジンは、痛み、例えば痛み受 容体の感作、または浮腫に関与している。痛みを治療するこの態様は、したがっ て、神経筋痛、頭痛、癌の痛み、および関節炎痛の治療を包含する。式（Ｉ）の 化合物またはその医薬上許容される塩は、ＣＯＸ−２酵素の合成の阻害によりヒ トまたは他の哺乳動物における予防または治療に有用である。 したがって、本発明は、ＣＯＸ−２の合成の阻害法であって、有効量の式(Ｉ) の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することからなる方法を提供する 。本発明はさらにＣＯＸ−２酵素の合成の阻害によりヒト、または他の哺乳動物 における予防的処理法を提供する。 したがって、本発明は、サイトカイン介在疾患の治療法であって、サイトカイ ンの干渉に有効な量の式(Ｉ)の化合物またはその医薬上許容される塩を投与する ことからなる方法を提供する。 特に、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩は、ヒトまたは他の哺 乳動物の細胞、例えばこれに限定されないが、単球および／またはマクロファー ジなどによる過剰または未調節のＩＬ−１、ＩＬ−８またはＴＮＦ産生により悪 化するかまたは引き起こされるこのような哺乳動物における病態の予防または治 療に有用である。 したがって、もう一つ別の態様において、本発明はＩＬ−１の産生の阻害を必 要とする哺乳動物におけるＩＬ−１の産生の阻害法であって、該哺乳動物に有効 量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法 に関する。 過度または未調節のＩＬ−１産生が疾患の増悪および／または発病に関与する 多くの病態がある。これらの疾患には、慢性関節リウマチ、変形性関節症、発作 、内毒素血症および／または毒性ショック症候群、内毒素により誘発される炎症 性反応または炎症性腸疾患などの他の急性または慢性炎症性病態、結核、アテロ ーム性動脈硬化症、筋変性、多発性硬化症、カヘキシー、骨吸収、乾癬性関節炎 、ライター症候群、慢性関節リウマチ、痛風、外傷性関節炎、風疹関節炎および 急性滑膜炎が含まれる。最近では、ＩＬ−１活性が糖尿病、膵臓β細胞およびア ルツハイマー病に関連することも明らかにされている。 さらに別の態様において、本発明はＴＮＦの産生の阻害を必要とする哺乳動物 におけるＴＮＦの産生の阻害法であって、該哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合 物またはその医薬上許容される塩を投与することからなる方法に関する。 過度または未調節のＴＮＦ産生は、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変 形性関節症、痛風性関節炎および他の関節炎；敗血症、敗血症性ショック、内毒 素ショック、グラム陰性敗血症、毒性ショック症候群、成人呼吸窮迫症候群、発 作、脳性マラリア、慢性肺炎、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨粗鬆症などの骨 吸収疾患、再潅流傷害、対宿主性移植片反応、同種異系移植片拒絶反応、インフ ルエンザなどの感染症による発熱および筋肉痛、感染または悪性腫瘍に二次的な カヘキシー、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に二次的なカヘキシー、ＡＩＤ Ｓ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連症候群）、ケロイド形成、瘢痕組織形成、炎症性腸疾 患、クローン病、潰瘍性結腸炎、または熱病を含む、多くの疾患の介在または増 悪に関与する。 式（Ｉ）の化合物はさらに、ウイルスがＴＮＦによるアップレギュレーション に対して感受性であるか、またはインビボでＴＮＦ産生を惹起するようなウイル ス感染症の治療においても有用である。本発明の治療に関連するウイルスは、感 染の結果としてＴＮＦを産生するものであるか、または式（Ｉ）のＴＮＦ阻害化 合物により、直接または間接的に複製が減少するなど、阻害に対して感受性のも のである。このようなウイルスとして、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２およびＨＩＶ− ３、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、インフルエンザ、アデノウイルスおよび ヘルペス群のウイルス、例えば帯状ヘルペスおよび単純ヘルペスが挙げられるが 、これに限定されない。したがって、さらなる態様において、本発明は、ヒト免 疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に罹患した哺乳動物の治療法であって、該哺乳動物に ＴＮＦ阻害に有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与 することからなる方法に関する。 式（Ｉ）の化合物はさらに、ＴＮＦ産生の阻害を必要とするヒト以外の哺乳動 物の獣医学的治療に関して用いることができる。動物において治療的または予防 的に処置するためのＴＮＦ介在疾患は、上記のような病態を包含するが、特にウ イルス感染症である。このようなウイルスの例として、ウマ感染性貧血ウイルス 、ヤギ関節炎ウイルス、ビスナウイルスまたはマエディウイルスなどのレンチウ イルス感染症、あるいはレトロウイルス感染症、例えばこれに限定されないが、 ネコ免疫不全ウイルス（ＦＩＶ）、ウシ免疫不全ウイルスまたはイヌ免疫不全ウ イルスまたは他のレトロウイルス感染症が挙げられるが、これに限定されない。 式（Ｉ）の化合物はさらに、それぞれＩＬ−１またはＴＮＦなどによる過度の サイトカイン産生により介在されるかまたは悪化する局所的病態、例えば、炎症 を起こした関節、湿疹、接触皮膚炎、乾癬および他の炎症性皮膚症状、例えば日 焼け；結膜炎を含む眼の炎症性症状；熱病、痛みおよび炎症に伴う他の症状の治 療または予防において局所的に用いることができる。 式（Ｉ）の化合物はまた、ＩＬ−８（インターロイキン−８、ＮＡＰ）の産生 を阻害することが判明した。したがって、さらなる態様において、本発明は、Ｉ Ｌ−８産生の阻害を必要とする哺乳動物におけるＩＬ−８産生の阻害法であって 、該乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与す ることからなる方法に関する。 過度または未調節のＩＬ−８産生がその悪化および／または発病に関与する多 くの疾患がある。これらの疾患は、乾癬、炎症性腸疾患、喘息、心臓および腎臓 再潅流傷害、成人呼吸窮迫症候群、血栓症および糸球体腎炎など、広範囲に及ぶ 好中球浸潤により特徴付けられる。これらの疾患はすべて、好中球の炎症性部位 への化学走性の原因であるＩＬ−８産生の増加に付随している。他の炎症性サイ トカイン（ＩＬ−１、ＴＮＦおよびＩＬ−６）とは対照的に、ＩＬ−８は好中球 化学走性および活性化を促進する独特な特性を有する。したがって、ＩＬ−８産 生の阻害は、好中球浸潤の直接減少をもたらす。 式（Ｉ）の化合物は、サイトカイン、特にＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８また はＴＮＦ産生を阻害し、これを正常なレベル、または場合によっては正常なレベ ル以下に調節して、病態を改善または予防するのに十分な量にて投与される。例 えば、本発明に関するＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦの異常なレベ ルは、（ｉ）１ピコグラム／ｍｌ以上の遊離（細胞に結合していない）ＩＬ−１ 、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦのレベル；（ii）いずれかの細胞結合ＩＬ− １、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ；または（iii）ＩＬ−１、ＩＬ−６、Ｉ Ｌ−８またはＴＮＦを各々産生する細胞または組織での基底レベル以上のＩＬ− １、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦｍＲＮＡの存在、を構成する。 式（Ｉ）の化合物がサイトカイン、特にＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８および ＴＮＦの阻害剤であるとの知見は、本明細書において記載するインビトロ分析に おけるＩＬ−１、ＩＬ−８およびＴＮＦ産生に対する式（Ｉ）の化合物の作用に 基づくものである。 本明細書において用いる場合、「ＩＬ−１（ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ ）の産生を阻害する」なる語は、 ａ）単球またはマクロファージ（これに限定されない）を含む、すべての細胞 によるサイトカイン(ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ）のインビボ 放出を阻害することによる、ヒトにおけるサイトカインの過度のインビボレベル を正常または正常以下のレベルに減少させること； ｂ）ゲノムレベルで、ヒトにおけるサイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ −８またはＴＮＦ）の過度のインビボレベルを、正常または正常以下のレベルに ダウンレギュレーションすること； ｃ）翻訳後事象としてのサイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８または ＴＮＦ）の直接合成を阻害することによりダウンレギュレーションすること；ま たは ｄ）翻訳レベルで、ヒトにおけるサイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ− ８またはＴＮＦ）の過度のインビボレベルを正常または正常以下のレベルにダウ ンレギュレーションすること を意味する。 本明細書において用いる「ＴＮＦ介在疾患または病態」なる語は、ＴＮＦがＴ ＮＦその物を産生するか、またはＴＮＦが別のモノカイン、例えばＩＬ−１、Ｉ Ｌ−６またはＩＬ−８（これに限定されない）の放出を引き起こすことで役割を 果たす、どのような疾患をも意味する。例えば、ＩＬ−１が主成分であり、その 産生または作用がＴＮＦに応答して悪化または分泌される病態は、ＴＮＦにより 介在される病態であると考えられる。 本明細書において用いる「サイトカイン」なる語は、細胞の機能に影響を与え 、免疫、炎症または造血応答における細胞間の相互作用を調節する分子である、 分泌ポリペプチドを意味する。サイトカインは、どの細胞がこれを産生するかに か かわらず、モノカインおよびリンホカインを包含するが、これに限定されない。 例えば、モノカインは、一般に、マクロファージおよび／または単球などの単核 細胞により産生され、分泌されるものをいう。しかし、ナチュラルキラー細胞、 線維芽細胞、好塩基球、好中球、内皮細胞、脳星状細胞、骨髄基質細胞、表皮性 ケラチノサイトおよびＢ−リンパ球などの多くの他の細胞もまたモノカインを産 生する。リンホカインは、一般に、リンパ球により産生されるものをいう。サイ トカインの例としては、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、インターロイキン −６（ＩＬ−６）、インターロイキン−８（ＩＬ−８）、腫瘍壊死因子−アルフ ァ（ＴＮＦ−α）および腫瘍壊死因子−ベータ（ＴＮＦ−β）が挙げられるが、 これに限定されない。 本明細書において用いる場合、「サイトカイン干渉量」または「サイトカイン 抑制量」なる語は、過度または未調節のサイトカイン産生により悪化するかまた は引き起こされる病態の予防または治療のために患者に投与された場合、サイト カインのインビボレベルを正常または正常以下のレベルに減少させる、式(Ｉ)の 化合物の有効量を意味する。 本明細書において用いる「ＨＩＶに感染したヒトの治療において用いるための サイトカインの阻害」なる文言におけるサイトカインは、（ａ）Ｔ細胞活性化の 開始および／または維持および／または活性化Ｔ細胞介在ＨＩＶ遺伝子発現およ び／または複製、および／または（ｂ）サイトカイン介在疾患に伴う問題、例え ばカヘキシーまたは筋変性に関与するサイトカインである。 ＴＮＦ−β（リンホトキシンともいう）は、ＴＮＦ−α（カヘクチンともいう ）と緊密な構造的相同性を有し、それぞれが同様の生物学的応答を誘起し、同じ 細胞受容体に結合するので、ＴＮＦ−αおよびＴＮＦ−βは両方とも本発明の化 合物により阻害され、したがって本明細書において特記しない限り、包括的に「 ＴＮＦ」と称する。 ＭＡＰキナーゼ科の新しいメンバーであって、別にＣＳＢＰ、ｐ３８またはＲ Ｋとも称されるものが、最近いくつかの研究所で別個に同定されている［Leeら 、Nature、Vol．３００ｎ（７２）、７３９−７４６（１９９４）］。この新規 な蛋 白キナーゼの二重リン酸化による活性化は、例えば物理化学的ストレスおよびリ ポ多糖類またはインターロイキン−１および腫瘍壊死因子などのプロ炎症性サイ トカインでの処理などの、広範囲に及ぶ刺激で刺激された異なる細胞系において 観察されている。式（Ｉ）の本発明化合物であるサイトカイン生合成阻害剤は、 ＣＳＢＰ／ｐ３８／ＲＫキナーゼ活性の強力かつ選択的な阻害剤であることが決 定された。これらの阻害剤は、炎症性応答に関連するシグナル化経路を調べる助 けになる。特に、初めて、決定的なシグナルトランスダクション経路を、マクロ ファージでのサイトカイン産生におけるリポ多糖類の作用について規定できる。 本明細書に既述した疾患に加えて、発作、神経外傷、心臓および腎臓再潅流障害 、うっ血性心不全、慢性腎不全、脈管形成＆関連工程、例えば癌、血栓症、糸球 体腎炎、糖尿病および膵臓β細胞、多発性硬化症、筋変性、湿疹、乾癬、日焼け および結腸炎もまた含まれる。 その後、サイトカイン阻害剤は、抗炎症活性について多くの動物実験において 試験された。サイトカイン抑制剤の独特の活性を解明するために、シクロオキシ ゲナーゼ阻害剤に対して比較的感受性でない実験系を選択した。阻害剤はこのよ うな多くのインビボ研究において有意な活性を示した。最も注目すべきは、コラ ーゲン誘発関節炎実験におけるその有効性と内毒素ショック実験におけるＴＮＦ 産生の阻害である。後者の研究において、ＴＮＦの血漿中濃度の減少は、内毒素 ショックに関連する死亡からの生存率および防御と相関関係にあった。ラット胎 児長骨器官培養系において骨吸収を阻害するのに有用な化合物も非常に重要であ る。Griswoldら、（１９８８）Arthritis Rheum．３１：１４０６−１４１２；B adgerら、（１９８９）Circ．Shock ２７、５１−６１；Vottaら、（１９９４ ）in vitro．Bone １５、５３３−５３８；Leeら、（１９９３）B Ann．N．YAca d Sci．６９６、１４９−１７０を参照のこと。 不適当な脈管形成成分を有する慢性疾患は、糖尿病性網膜症および黄斑変性な どの種々の目の新生脈管形成である。脈管系の過剰なまたは増加した増殖を有す る他の慢性疾患は、腫瘍増殖および転移、アテローム性動脈硬化症、および特定 の関節炎症状である。それゆえ、ＣＳＢＰキナーゼ阻害剤は、これらの病態の脈 管形成成分の遮断において有用であろう。 本明細書において用いる「脈管系の不適当な脈管形成の過剰なまたは増加した 増殖」なる語は、血管種および目の疾患により特徴付けられる疾患を包含するが 、これに限定されない。 本明細書において用いる「不適当な脈管形成」なる語は、癌、転移、関節炎お よびアテローム性動脈硬化症にて発生する組織増殖を伴なう小胞増殖により特徴 付けられる疾患を包含するが、これに限定されるものではない。 したがって、本発明は、治療を必要とする哺乳動物、好ましくは、ヒトにおけ るＣＳＢＰキナーゼ介在疾患の治療方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物ま たはその医薬上許容される塩を投与することからなる治療方法を提供するもので ある。 式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を治療において用いるために 、通常、これを標準的医薬的手法にしたがって医薬組成物に処方する。したがっ て、本発明はさらに、有効な、非毒性量の式（Ｉ）の化合物および医薬上許容さ れる担体または希釈体とを含む医薬組成物に関する。 式（Ｉ）の化合物、その医薬上許容される塩およびこれを配合した医薬組成物 は、好都合には、投薬のために慣用的に用いられる経路により、例えば、経口、 局所、非経口または吸入により投与できる。式（Ｉ）の化合物は、慣用的操作に 従って、式（Ｉ）の化合物を標準的な医薬拒体と組み合わせることにより調製さ れる慣用的な投与形態で投与できる。式（Ｉ）の化合物はさらに既知の別の治療 上活性な化合物と組合せて慣用的用量で投与できる。これらの方法は、所望の調 製物に適するように、成分を混合し、造粒しおよび圧縮するか、または溶解する ことを含む。医薬上許容される担体または希釈体の形態および特性は、それと組 み合わせる活性成分の量、投与経路および他の周知の変数により決定される。担 体（複数でも可）は、処方物の他の成分と適合し、摂取者に有害でないという意 味で「許容され」なければならない。 用いられる医薬担体は、例えば固体または液体のいずれでもよい。固体担体の 例は、ラクトース、白土、シュークロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン 、 アラビアガム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などである。液体担体 の例は、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、水などである。同様に、担体ま たは希釈体は、グリセリルモノステアラートまたはグリセリルジステアラートな どの当該分野で周知の時間遅延性物質を単独でまたはワックスと共に含んでもよ い。 広範囲に及ぶ医薬形態を用いることができいる。したがって、固体担体を用い る場合、調製物は、錠剤化されるか、散剤またはペレット形態でハードゼラチン カプセル中に入れられるか、トローチまたはロゼンジの形態であり得る。固体担 体の量は広範囲に変化するが、好ましくは約２５ｍｇないし約１ｇである。液体 担体を用いる場合、調製物はシロップ、エマルジョン、ソフトゼラチンカプセル 、アンプルなどの滅菌注射用液剤または非水性液体懸濁剤の形態にされる。 式（Ｉ）の化合物は、局所的に、すなわち、非全身系投与により投与できる。 これは、式（Ｉ）の化合物が血流に有意に入らないように、かかる化合物の表皮 または口腔内への外用塗布および該化合物の耳、目および鼻への吸入を包含する 。 反対に、全身系投与は、経口投与、静脈内投与、腹腔内投与および筋肉内投与を いう。 局所投与に適した処方は、皮膚を介して炎症部位へ浸透するのに適した液体ま たは半液体調製物、例えばリニメント、ローション、クリーム、軟膏またはペー スト、ならびに目、耳または鼻への投与に適した滴剤を包含する。活性成分は、 局所投与の場合、処方の０.００１％ないし１０％ｗ／ｗ、例えば１重量％ない し２重量％を含んでいてもよい。しかし、処方の１０％ｗ／ｗのような量であっ てもよいが、好ましくは５％ｗ／ｗ未満、より好ましくは０.１％ないし１％ｗ ／ｗである。 本発明のローションは、皮膚または目への適用に適したものを包含する。眼ロ ーションは所望により殺菌剤を含んでもよい滅菌水性溶液を含み、滴剤の調製と 類似の方法により調製される。皮膚に塗布するためのローションまたはリニメン トはさらにアルコールまたはアセトンなどの皮膚の乾燥を促進し、冷却する薬剤 および／またはグリセロールなどの保湿剤またはヒマシ油もしくは落花生油など の油を含んでもよい。 本発明のクリーム、軟膏またはペーストは、外用塗布するための活性成分の半 固体処方である。これらは、活性成分を混合することで、単独で微細化または粉 末化した形態に、または適当な機械を用いてグリース状または非グリース状基剤 と水性または非水性流体中溶液または懸濁液の形態に調製される。基剤は、炭化 水素、例えば、固型、軟または流動パラフィン、グリセロール、ミツロウ、金属 石鹸；漿剤；アーモンド、トウモロコシ、落花生、ヒマシ油またはオリーブ油な どの天然源の油；羊毛脂またはその誘導体またはアルコール、例えばプロピレン グリコールまたはマクロゲルとともにステアリン酸もしくはオレイン酸などの脂 肪酸などを含んでもよい。処方は適当な界面活性剤、例えばアニオン、カチオン または非イオン性界面活性剤、例えばソルビタンエステルまたはそのポリオキシ エチレン誘導体を含んでもよい。沈殿防止剤、例えば天然ガム、セルロース誘導 体または無機物質、例えば珪質性シリカおよび他の成分、例えばラノリンを含ん でいてもよい。 本発明の滴剤は、滅菌水性または油性溶液または懸濁液を含んでもよく、活性 成分を殺菌剤および／または殺真菌剤および／または他の適当な保存剤の、好ま しくは界面活性剤を含む適当な水溶液中に溶かすことにより調製される。ついで 、得られた溶液を濾過により清澄化し、適当な容器に移し、これを密封し、オー トクレーブに付すか、または９８〜１００℃に半時間維持することにより滅菌処 理する。別法として、溶液を濾過により滅菌し、無菌技術により容器に移しても よい。滴剤に含有させるのに適した殺菌剤または殺真菌剤の例は、硝酸または酢 酸フェニル水銀（０.００２％）、塩化ベンズアルコニウム（０.０１％）および 酢酸クロルヘキシジン（０.０１％）である。油性溶液の調製に適した溶媒は、 グリセロール、希アルコールおよびプロピレングリコールを包含する。 式（Ｉ）の化合物は、非経口的、すなわち、静脈内、筋肉内、皮下、鼻腔内、 直腸内、膣内または腹膜組織内投与により投与される。皮下および筋肉内形態の 非経口投与が一般に好ましい。かかる投与に適する投与形は慣用的な技術により 調製される。式（Ｉ）の化合物はさらに、吸入、すなわち、鼻腔内または経口吸 入投与によっても投与できる。エアゾル処方または計量器付吸入器などの、かか る投与に適した投与形は、慣用的な技術により調製される。 式（Ｉ）の化合物に関して明細書において開示される使用のあらゆる方法に関 して、一日の経口投与量は、好ましくは体重１ｋｇ当たり約０.１ないし約８０ ｍｇ、好ましくは約０.２ないし３０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは、約０.５ｍｇ ないし１５ｍｇである。一日の非経口投与量は体重１ｋｇ当たり約０.１ないし 約８０ｍｇ、好ましくは約０.２ないし約３０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０. ５ｍｇないし１５ｍｇ／ｋｇである。一日の局所投与量は好ましくは約０.１ｍ ｇないし１５０ｍｇであり、一日につき１ないし４回、好ましくは２または３回 投与する。一日の吸入量は、好ましくは一日につき約０.０１ｍｇ／ｋｇないし 約１ｍｇ／ｋｇである。式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の最適 量および各投与の間隔は、治療する症状の性質および程度、投与形態、経路およ び部位、ならびに治療する個々の患者により決定され、このような最適値は慣用 の技術により決定できることも当業者に理解されるであろう。また、最適の治療 法、すなわち、所定日数の間、一日につき投与される式（Ｉ）の化合物またはそ の医薬上許容される塩の投与回数は、慣用的な治療決定試験を用いて当業者によ り確認できることも、当業者に理解されるであろう。 本発明を、以下の生物学的実施例を用いて記載するが、それは単なる例示にす ぎず、本発明の範囲を何ら限定するものではない。生物学的実施例 本発明の化合物のサイトカイン阻害効果を以下のインビトロアッセイにより測 定した： インターロイキン−１（ＩＬ−１）、インターロイキン−８（Ｌ−８）および 腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）についてのアッセイは、当該技術分野においてよく知ら れており、多くの文献および特許において見られる。本発明において用いるのに 適する代表的なアッセイは、Adamsら、米国特許第５,５９３,９９２号に記載さ れており、その全内容を出典明示により本明細書の一部とする。 インビボＴＮＦアッセイ： （１）Griswoldら、Drugs Under Exp ．and Clinical Res.、XIX(６)、２４３ −２４８（１９９３）；または （２）Boehmら、Journal Of Medicinal Chemistry ３９、３９２９−３９３７ （１９９６） （上記した文献を出典明示により本明細書の一部とする）。 マウスおよびラットにおけるＬＰＳ−誘発のＴＮＦα産生 齧歯動物におけるＬＰＳ−誘発のＴＮＦα産生のインビボ阻害を評価するため に、マウスおよびラットの両方にＬＰＳを注射する。マウスの方法 チャールスリバー（Charles River）研究所から由来の雄のＢａｌｂ／ｃマウ スを化合物またはビヒクルで予め処理（３０分）する。３０分間の予備処理時間 の経過後、マウスにＬＰＳ（ミズリー州、セントルイス、シグマ・ケミカル・カ ンパニー（Sigma Chemical Co.）、エシェリヒア・コリ血清型０５５−８５のリ ポ多糖）を、２５μｌのリン酸緩衝セイライン（ｐＨ７.０）中２５μｇ／マウ スにて腹腔内投与する。２時間後、マウスをＣＯ2吸入により殺し、血液試料を ヘパリン処理した血液採集管中に放血させて採血し、氷上で貯蔵する。血液試料 を遠心分離に付し、血漿を集め、エライザでＴＮＦαについてアッセイするまで −２０℃で貯蔵する。ラットの方法 チャールスリバー研究所から由来の雄のルイス（Ｌｅｗｉｓ）ラットを化合物 またはビヒクルで数回予め処理する。所定の予備処理した時間の経過後、マウス にＬＰＳ（ミズリー州、セントルイス、シグマ・ケミカル・カンパニー、エシェ リヒア・コリ血清型０５５−８５のリポ多糖）を、３.０ｍｇ／ｋｇにて腹腔内 投与する。ＬＰＳを注射した９０分後、ラットをＣＯ2吸入により殺し、心臓を 穿刺して各ラットからヘパリン処理した全血を採集する。血液試料を遠心分離に 付し、エライザでＴＮＦα濃度を分析するのに血漿を集める。エライザ法 Oliveraら、Circ.Shock、３７、３０１−３０６（１９９２）（出典明示によ り本明細書の一部とする）に記載されているように、捕獲抗体としてハムスター モノクローナル抗ネズミＴＮＦα（マサチューセッツ州、ボストン、ジンザイム （Genzyme））および第２抗体としてウサギポリクローナル抗ネズミＴＮＦα（ ジンザイム）を用いる、サンドイッチエライザ法を用いてＴＮＦα濃度を測定し た。検出のため、ペルオキシダーゼ複合ヤギ抗ウサギ抗体（イリノイ州、ロック ホード、ピアース（Pierce））を加え、つづいてペルオキシダーゼ用基質（過酸 化尿素を１％含む１ｍｇ／ｍｌのオルトフェニレンジアミン）を加えた。核動物 から由来の血漿試料中のＴＮＦα濃度を、組換えネズミＴＮＦα（ジンザイム） を用いて作成した標準曲線より算定した。 ヒト全血中のＬＰＳ−刺激のサイトカイン産生アッセイ： 試験化合物の濃度を１０ｘ濃度で調製し、ＬＰＳを１μｇ／ｍｌ（ ５０ｎｇ／ｍｌの最終濃度のＬＰＳ）で調製し、５０μＬの容量にて１.５ｍＬ のエッペンドルフ管に加えた。ヘパリン処理したヒト全血を健康なボランティア より得、化合物およびＬＰＳを含有するエッペンドルフ管中に０.４ｍＬで供給 し、その試験管を３７℃でインキュベートした。４時間インキュベートした後、 該試験管を５０００ｒｐｍで５分間ＴＯＭＹ遠心機を用いて遠心分離に付し、血 漿を回収し、−８０℃で貯蔵した。サイトカイン測定 ：標準的エライザ法を用いてＩＬ−１および／またはＴＮＦを 定量した。イン−ハウスエライザキットを用いてヒトＩＬ−１およびＴＮＦを検 出した。ＩＬ−１またはＴＮＦの濃度を適当なサイトカインの標準曲線から測定 し、試験可能物のＩＣ５０（５０％のＬＰＳ−刺激のサイトカイン産生を阻害 した濃度）を線形回帰分析により算定した。 サイトカイン特異的結合蛋白アッセイ： 放射性競合結合アッセイを開発して、構造−活性実験のための非常に再現性の あるプライマリースクリーンを得た。このアッセイにより、サイトカインの供給 源として新しく単離したヒト単球を利用する慣用的なバイオアッセイおよびそれ らを定量化するためのエライザアッセイよりも多くの利点が得られた。非常によ り容易なアッセイである以外に、該結合アッセイは、広範囲に有効であって、バ イオアッセイの結果と非常に相互関係を示した。特異的かつ再現性のあるサイト カイン阻害剤結合アッセイを、ＴＨＰ.１細胞からの可溶性サイトゾルフラクシ ョンおよび放射性標識化合物を用いて開発した。米国特許出願０８／１２３１７ ５（Leeら、１９９３年９月出願）；ＰＣＴ出願ＰＣＴ９４／１０５２９（Leeら 、１９９４年９月１６日出願）；およびLeeら、Nature ３００、ｎ（７２）、７ ３９−７４６（１９９４年１２月）（出典明示によりその全内容を本明細書の一 部とする）には、サイトカイン特異的結合蛋白（以下、ＣＳＢＰと記す）と相互 に作用し、結合する化合物を同定するための薬物をスクリーニングする上記方法 が記載されている。しかしながら、本明細書における目的のために、該結合蛋白 は、溶液中で単離した形態もしくは固定された形態であってもよく、または、組 換え宿主細胞の表面上で、例えば、ファージ表示系において、または、融合蛋白 として、発現されるように遺伝子工学処理されていてもよい。別法としては、全 細胞またはＣＳＢＰからなるサイトゾルフラクションをスクリーニングプロトコ ールにおいて用いてもよい。結合蛋白の形態に関係なく、複数の化合物を、化合 物／結合蛋白複合体を形成するのに充分な条件下で該結合蛋白と接触させて、該 複合体を形成するか、増強するかまたは妨害する能力を有する化合物を検出する 。 式（Ｉ）の代表的な化合物である実施例１ないし８の化合物は、全て、この結 合アッセイにおいて、ＩＣ50が＜５０μＭの正の阻害活性を示した。ＣＳＢＰキナーゼアッセイ： このアッセイは、32Ｐの、［ａ−32Ｐ］ＡＴＰから、以下の配列：ＫＲＥＬＶ ＥＰＬＴＰＳＧＥＡＰＮＱＡＬＬＲ（６６１−６８１残基）を有する上皮細胞増 殖因子受容体（ＥＧＦＲ）一由来ペプチド（Ｔ６６９）中のスレオニン残基への ＣＳＢＰ−触媒転移を測定する。（Gallagherら、"Regulation of Stress Induc ed Cytokine Production by Pyridinyl Imidazoles:Inhibition of CSPB Kinase "、BioOrganic & Medicinal Chemistry、１９９６年発行を参照のこと）。 キナーゼ反応体（全容量３０μｌ）は：２５ｍＭ Hepes緩衝液（ｐＨ７.５） 、１０ｍＭ MgCl2；１７０μＭ ＡＴＰ(1)；１０μＭオルトバナジン酸ナトリウ ム；０.４ｍＭＴ６６９ペプチド；および２０−８０ｎｇの酵母発現した精製Ｃ ＳＢＰ２（Leeら、Nature ３００、ｎ(７２)、７３９−７４６（１９９４年１２ 月）を参照のこと）を含有する。化合物（［６Ｘ］貯蔵液(2)から５μｌ）を、 ３２Ｐ／MgATPとの反応を開始する前に、酵素およびペプチドと一緒に氷上で予 備インキュベートする。反応を３０℃で１０分間インキュベートし、１０μｌの ０.３Ｍリン酸を添加することで停止させる。反応混合物３０μｌをホスホセル ロース（Wattman、ｐ８１）フィルター上にスボットして３２Ｐ標識ペプチドを 単離した。フィルターを７５ｍＭリン酸で３回、次いで、Ｈ2Ｏで２回洗浄し、 ３２Ｐを計数した。 (1)ＡＴＰに対するＣＳＢＰのＫｍは、１７０μＭであることが測定された。 したがって、化合物は、Ｋｍ値のＡＴＰのでスクリーンした。 (2)化合物は、通常、ＤＭＳＯに溶解し、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液で希釈し て、最終濃度０.１７％のＤＭＳＯを得る。 式（Ｉ）の代表的な化合物である実施例９、１０および１２、１４、１５、１ ８ないし２６の化合物は、このキナーゼアッセイにて、ＩＣ50が＜５０μＭの正 の阻害活性を示した。 上記アッセイを少し変更したアッセイを以下に示す： 反応を３０ｍｌの容量にて丸底９６ウェルプレート（コーニング（Corning） ）にて行った。反応体（最終濃度）は：２５ｍＭ Hepes緩衝液（ｐＨ７.５）； ８ｍＭ MgCl2；０.１７ｍＭ ＡＴＰ（ｐ３８のＫｍ[ATP]（Leeら、 Nature３００、ｎ７２、６３９−７４６（１９９４年１２月）を参照のこと）） ；２．５μCiの［ｇ−３２Ｐ］ＡＴＰ；０.２５ｍＭオルトバナジン酸ナトリウ ム；１ｍＭ ＤＴＴ；０.１％ＢＳＡ；１０％グリセロール；０.６７ｍＭＴ６６ ９ペプチド；および２−４ｎＭの酵母発現の活性化した精製ｐ３８を含有する。 ［γ−３２Ｐ］Ｍｇ／ＡＴＰを添加して反応を開始させ、３７℃で２５分間イン キュベートした。阻害剤（ＤＭＳＯに溶解させた）を反応混合物と一緒に氷上で ３０分間インキュベートし、３２Ｐ−ＡＴＰを添加した。最終ＤＭＳＯ濃度は０ .１６％であった。１０μｌの０.３Ｍリン酸を添加することで反応を停止させ、 ｐ８１ホスホセルロースフィルターにリン酸化ペプチドを捕獲させることで該ぺ プチドを反応体から単離した。フィルターを７５ｍＭリン酸で洗浄し、取り込ま れた３２Ｐをベータシンチレーションカウンターを用いて定量した。これらの条 件下、ｐ３８の比活性は４００−４５０ピコモル／ピコモル酵素であり、その活 性は、２時間のインキュベーションまでの間、直線的であった。基質のない状態 で得られた値を引いてキナーゼ活性値を求め、それは全値の１０−１５％であっ た。 式（Ｉ）の代表的な化合物である実施例１３、１６、１７および１８の化合物 は、このキナーゼアッセイにて、ＩＣ50が＜５０μＭの正の阻害活性を示した。 プロスタグランジンエンドペルオキシドシンターゼ−２（ＰＧＨＳ−２）アッセ イ： このアッセイは、ＬＰＳ刺激ヒト単球におけるヒトＰＧＨＳ−２蛋白発現に対 する式（Ｉ）の化合物の阻害効果を測定する方法を示す。ＰＧＨＳ−２蛋白発現 をアッセイする適当な方法は、米国特許第５５９３９９２号を含む、多くの文献 に記載されており、その内容を出典明示により本明細書の一部とする。 外傷性脳傷害におけるＴＮＦ−αのアッセイ このアッセイは、ラットにおける実験的に誘発した側液打法外傷性脳障害（Ｔ ＢＩ）の後に起こる特定の脳領域における腫瘍壊死因子ｍＲＮＡの発現を調べる 方法を提供する。ＴＮＦ−αは神経成長因子（ＮＧＦ）を誘発することができ、 活性化星状細胞からの他のサイトカインの放出を刺激するので、ＴＮＦ−αの遺 伝子発現における外傷後の変化はＣＮＳ外傷に対する急性および再発性応答の両 方において重要な役割を果たす。適当なアッセイはＷＯ ９７／３５８５６に記 載されており、その内容を出典明示により本明細書の一部とする。 ＩＬ−βｍＲＮＡに関するＣＮＳ傷害実験 このアッセイは、ラットにおいて実験的に誘発した側液打法外傷性脳障害（Ｔ ＢＩ）の後の特定の脳領域におけるインターロイキン−１β(ＩＬ−１β）ｍＲ ＮＡの局所的発現を解析する。これらのアッセイの結果は、ＴＢＩの後に、ＩＬ −１βｍＲＮＡの一時的発現が脳の特定の領域において局所的に刺激されること を示す。ＩＬ−１βなどのサイトカインにおけるこれらの局所的変化は脳傷害の 外傷後病理学的または再発性続発症において重要な役割を果たす。適当なアッセ イはＷＯ ９７／３５８５６に記載されており、その内容を出典明示により本明 細書の一部とする。 脈管形成アッセイ サイトカインの阻害が過剰あるいは不適当な血管増殖の組織破壊を止めるであ ろうことを証明するのに用いることができる炎症性脈管形成を測定するためのア ッセイがＷＯ ９７／３５８５６に記載されており、その内容を出典明示により 本明細書の一部とする。 合成例 本発明を以下の単に例示的であって、本発明の範囲を制限しないと考えられる 実施例により記載する。特記しないかぎり、すべての温度は摂氏で示し、すべて の溶媒は入手できるかぎりの高い純度で、すべての反応はアルゴン雰囲気中無水 条件で行う。 実施例において、すべての温度は摂氏（℃）で示す。特記しないかぎり、質量 スペクトルは、高速原子衝撃法を用いてＶＧ Ｚａｂ質量分光光度計で行った。1 Ｈ−ＮＭＲ（以下、「ＮＭＲ」という）スペクトルは２５０ＭＨｚでブルーカー ＡＭ２５０またはＡｍ４００分光光度計を用いて記録した。多重度は以下のよう に示す：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｂｒ はブロードなシグナルを表す。Ｓａｔ．は飽和溶液を意味し、ｅｑは主要反応物 に対する試薬のモル当量の比を示す。 フラッシュクロマトグラフィーはメルクシリカゲル６０（２３０−４００メッ シュ）上で行う。 実施例１ １−(４−オキソシクロヘキシル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−[(２−メ トキシ)ピリミジン−４−イル]イミダゾール ａ）４−フルオロフェニル−トリルスルホノメチルホルムアミド ｐ−トルエンスルフィン酸ナトリウム塩（３０ｇ）のＨ2Ｏ（１００ｍＬ）の 懸濁液に、メチルｔ−ブチルエーテル（５０ｍＬ）を加え、つづいて濃HCl（１ ５ｍＬ）を滴下した。５分間攪拌した後、有機相を取りだし、水性相をメチル− ｔ−ブチルエーテルで抽出した。有機相を乾燥（Na2SO4）し、略乾固するまで濃 縮した。ヘキサンを加え、遊離酸を濾過した。ｐ−トルエンスルフィン酸（２２ ｇ、１４０.６ミリモル）、ｐ−フルオロベンズアルデヒド（２２ｍＬ、２０６ ミリモル）、ホルムアミド（２０ｍＬ、５０３ミリモル）および樟脳スルホン酸 （４ｇ、１７.３ミリモル）を合し、６０℃で１８時間攪拌した。得られた固体 を粉砕し、MeOH（３５ｍＬ）およびヘキサン（８２ｍＬ）の混合物と共に攪拌し て濾過した。固体を再びMeOH／ヘキサン（１：３、２００ｍＬ）に懸濁させ、激 しく攪拌し、厚片の状態にした。濾過して標記化合物（２７ｇ、収率６２％）を 得た。 ｂ）４−フルオロフェニル−トリルスルホノメチルイソシアニド エチレングリコールジメチルエーテル（ＤＭＥ）（３２ｍＬ）中の上記工程の 化合物（２.０１ｇ、６.２５ミリモル）を−１０℃に冷却した。POCl3（１.５２ ｍＬ、１６.３ミリモル）を加え、つづいて内部温度を−５℃以下に維持しなが らＤＭＥ（３ｍＬ）中のトリエチルアミン（４.６ｍＬ、３２.６ミリモル）を滴 下した。混合物を１時間にわたって徐々に加温し、Ｈ2Ｏ中にクエンチし、EtOAc で抽出した。有機相を飽和水性NaHCO3で洗浄し、乾燥（Na2SO4）させて濃縮した 。得られた残渣を石油エーテルでトリチュレートし、濾過して標記化合物（１. ７ｇ、収率９０％）を得た。 ｃ）２−Ｎ−メチルチオピリミジン−４−カルボキシアルデヒドジメチルアセタ ール ピルビン酸アルデヒドジメチルアセタール（６０ｍＬ、４５９ミリモル）およ びＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（６０ｍＬ、４５９ミリモ ル）を一緒に１００℃で１８時間攪拌した。該混合物を冷却した。メタノール（ ３００ｍＬ）、チオ尿素（６９.６ｇ）およびナトリウムメトキシド（２３１ｍ Ｌ、MeOH中２５重量％）を上記混合物に添加し、７０℃で２時間攪拌した。冷却 後、ヨードメタン（１４４ｍＬ）を滴下し、混合物を室温で３時間攪拌した。Et OAcおよびＨ2Ｏで希釈した後、有機相を分離し、乾燥させ（Na2SO4）、濃縮して 、茶色の油状物として標記化合物を得た（７５.５ｇ、収率８２％）。 ｄ）２−メチルチオピリミジン−４−カルボキシアルデヒド 上記工程からの化合物（１０.０４ｇ、５５ミリモル）の３Ｎ HCl（４５ｍＬ ）中混合物を４７℃で２４時間攪拌した。冷却後、EtOAcを添加し、次いで、固 体NaHCO3を添加した。水性相をEtOAc（４×１００ｍＬ）で抽出した。 有機相を合せ、乾燥させ（Na2SO4）、濃縮して、黄色泡沫物として標記化合物を 得た。 ｅ）１−アミノ−４−(１,３−ジオキシシクロペンチル)シクロヘキサン １,４−シクロヘキサンジオンモノエチレンケタール（２７.６ｇ、１７７ミリ モル）およびヒドロキシルアミン・塩酸塩（４９.２ｇ、７０８ミリモル）のＨ2 Ｏ（２５０ｍＬ）中混合物にNa2CO3（４９.２ｇ、５４７ミリモル）を滴下した 。１時間攪拌した後、混合物をEtOAcで抽出した。有機相を乾燥させ（Na2SO4） 、濃縮して、４−(１,３−ジオキシシクロペンチル)−シクロヘキサノンオキシ ム（２７.５ｇ、収率９０％）を得た。該オキシム（２７.５ｇ、１６１ミリモル ）、ラニーNi（EtOH中懸濁液として約１３.５ｍＬ）およびEtOH（２００ｍＬ） を合せ、５０psi Ｈ2で４時間振盪した。触媒を濾去し、濾液を濃縮して、無色 の油状物として標記化合物を得た（２３.６ｇ、収率９３％）。 ｆ）２−メチルチオピリミジン−４−カルボキシアルデヒド(４−エチレンケタ ールシクロヘキシル)イミン 実施例１（ｄ）で製造した２−メチルチオピリミジン−４−カルボキシアルデ ヒド（９.５ｇ、６．９ミリモル）および上記工程からの１−アミノ−４−(１, ３−ジオキシシクロペンチル)シクロヘキサン（１０.８ｇ、６．９ミリモル）の 混合物をＤＭＦ（１５０ｍＬ）中で１８時間攪拌した。標記化合物は、如何なる 精製をも伴わずに用いた。 ｇ）１−(４−エチレンケタールシクロヘキシル)イミダゾール−４−(４−フル オロフェニル)−５−[(２−メチルチオ)ピリミジン−４−イル]イミダゾール ０℃に冷却したＤＭＦ中の上記工程からの粗製生成物に、実施例１（ｂ）にお いて製造した４−フルオロフェニル−トリルスルホノメチルイソシアニド（２６ ｇ、９０ミリモル）およびＫ2ＣＯ3（１５.７ｇ、１１３.６ミリモル）を添加し た。該混合物を０℃で３時間攪拌し、次いで、室温に徐々に加温して１８時間攪 拌した。EtOAcを添加し、混合物を濾過して、固体をEtOAcで洗浄した。濾液にＨ2 Ｏを添加し、有機相を分離し、乾燥させ（Na2SO4）、濃縮した。混合物をほぼ 蒸発乾固させ、濾過して１：１ EtOAc／で洗浄して、薄黄色結晶として標記化合 物を得た。 ｈ）１−(４−エチレンケタールシクロヘキシル)]−４−(４−フルオロフェニル )−５−[(２−メチルスルホキシ)ピリミジン−４−イル]イミダゾール ０℃で上記工程からの化合物（０.２０ｇ、０.４８ミリモル）のＴＨＦ（２ｍ Ｌ）およびMeOH（１ｍＬ）中溶液に、Ｈ2Ｏ（２ｍＬ）に溶解したオキソンモノ パースルフェート（０.３６ｇ、０.５６ミリモル）を添加した。混合物を０.５ 時間攪拌し、次いで、１０％NaOH中に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機相を乾燥さ せ（Na2SO4）、濃縮した。得られた残留物をEt2Oでトリチュレートし、濾過して 、白色固体として標記化合物を得た（０.０８９ｇ、収率４５％）。 ｉ）１−(４−エチレンケタールシクロヘキシル)−４−(４−フルオロフェニル) −５−[(２−メトキシ)ピリミジン−４−イル]イミダゾール 乾燥ＴＨＦ（３３ｍＬ）にナトリウムメトキシド（５.１７ｍＬ、２２.６ミリ モル、MeOH中２５重量％）を添加し、次いで、上記実施例からの化合物（５ｇ、 １１.３ミリモル）を添加した。混合物を室温で２時間攪拌し、次いで、EtOAcで 分液し、Ｈ2Ｏで希釈した。有機相を乾燥させ（Na2SO4）、濃縮し、残留物をフ ラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５％MeOH／CH2Cl2）に付 すことにより精製した。得られた残留物をEtOAc／ヘキサン（１：１）でトリチ ュレートして、白色固体として標記化合物を得た（３.５７ｇ、収率７７％）。 ｊ）１−(４−オキソシクロヘキシル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−[(２ −メトキシ)ピリミジン−４−イル]イミダゾール 上記工程からの化合物（１０.７３ｇ、２６.２３ミリモル）の３Ｎ HCl（１５ ０ｍＬ）中混合物を３６時間攪拌し、次いで、Na2CO3飽和水溶液で中和し、濾過 した。固体を水で洗浄し、水性混合物をEtOAcで抽出した。有機相を乾燥させ（N a2SO4）、濃縮して、白色結晶として標記化合物を得た。融点２１２−２１４℃ 。 実施例２ トランス−１−(４−ヒドロキシシクロヘキシル)−４−(４−フルオロフェニル) −５−[(２−メトキシ)ピリミジン−４−イル]イミダゾール 実施例１（ｊ）の化合物（０.０９９ｇ、０.２７ミリモル）のMeOH／ＴＨＦ（ １ｍＬ、１：１）中溶液にNaBH4溶液［NaBH4 ０.１０ｇ、MeOH（２.５ｍＬ）、 およびMeOH（０.２ｍＬ）中２５％NaOMeを合わせることにより製造した１Ｍ溶液 １ｍＬ］を添加した。１０分間攪拌した後、混合物を飽和Na2ＣＯ3でクエンチし 、溶媒を蒸発させた。残留物をMeOH／Ｈ2Ｏから再結晶して、白色針状物として 標記化合物を得た（０.０６３ｇ、収率６３％）。融点１８８−１９０℃。 実施例３ １−(４−オキソシクロヘキシル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−[(２−メ チルチオ)ピリミジン−４−イル]イミダゾール 実施例１（ｆ）の化合物を用いる以外は、実施例１（ｊ）の方法に従って、白 色結晶として標記化合物を得た。融点２０１−２０３℃。 実施例４ トランス−１−(４−ヒドロキシシクロヘキシル)−４−(４−フルオロフェニル) −５−[(２−メチルチオ)ピリミジン−４−イル]イミダゾール 実施例３の化合物を用いる以外は、実施例２の方法に従って、白色結晶として 標記化合物を得た。融点１９４−１９６℃。 実施例５ １−(４−オキソシクロヘキシル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−[(２−ヒ ドロキシ)ピリミジン−４−イル]イミダゾール ａ）１−(４−エチレンケタールシクロヘキシル)−４−(４−フルオロフェニル) −５−[(２−ヒドロキシ)ピリミジン−４−イル]イミダゾール MeOHを省略し、混合物を室温に加温する以外は、実施例１（ｈ）の方法に従っ て行い、不溶性生成物を濾過して、白色固体として標記化合物を得た。 ｂ）１−(４−オキソシクロヘキシル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−[(２ −ヒドロキシ)ピリミジン−４−イル]イミダゾール 上記工程からの化合物を用いる以外は、実施例１（ｊ）の方法に従って、白色 固体として標記化合物を得た。融点２３６−２３８℃。 実施例６ １−(４−オキソシクロヘキシル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−[(２−イ ソプロポキシ)ピリミジン−４−イル]イミダゾール ａ）１−(４−エチレンケタールシクロヘキシル)−４−(４−フルオロフェニル) −５−[(２−イソプロポキシ)ピリミジン−４−イル]イミダゾール ナトリウム金属（０.１６１ｇ、０.７ミリモル）およびイソプロパノール（３ ０ｍＬ）の混合物を、ナトリウム金属が溶解するまで、緩やかに加熱しつつ攪拌 した。実施例１（ｈ）で製造した１−(４−エチレンケタールシクロヘキシル)− ４−(４−フルオロフェニル)−５−[(２−メチルスルホキシ)ピリミジン−４− イル]イミダゾール（０.３ｇ、０.７ミリモル）のイソプロパノール（１０ｍＬ ）中懸濁液を添加し、混合物を９０℃で２時間攪拌した。混合物を冷却し、Ｈ2 Ｏで希釈し、EtOAcで抽出した。有機相を乾燥させ（Na2SO4）、濃縮した。EtOH ／Ｈ2Ｏから結晶化して、標記化合物を得た（０.１５ｇ、収率４９％）。 ｂ）１−(４−オキソシクロヘキシル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−[(２ −イソプロポキシ)ピリミジン−４−イル]イミダゾール 上記工程からの化合物を用いた以外は、実施例１（ｊ）の方法に従って、白色 結晶として標記化合物を得た。融点１６１−１６３℃。 実施例７ １−(４−ヒドロキシシクロヘキシル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−[(２ −イソプロポキシ)ピリミジン−４−イル]イミダゾール 実施例６（ｂ）の化合物を用いる以外は、実施例２の方法に従って、標記化合 物を得た。融点２０８−２１１℃。 実施例８ シス／トランス−１−(４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル)−４−(４ − フルオロフェニル)−５−[(２−メトキシ)ピリミジン−４−イル]イミダゾール 実施例１（ｊ）の化合物（０.２５ｇ、０.６８ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（５ｍ Ｌ）中懸濁液を−７８℃に冷却した。メチルマグネシウムブロミド（３ｍＬ、９ ミリモル、Et2O中３Ｍ）を添加し、反応を２時間にわたって徐々に０℃に加温し た。反応をＨ2Ｏでクエンチし、EtOAcで抽出した。有機相を乾燥させ（Na2SO4） 、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５％MeOH／ CH2Cl2）に付すことにより精製した。得られた残留物をEtOAc／ヘキサン（１： １）でトリチュレートして、白色固体として標記化合物を得た（０.０６ｇ、収 率２３％）。融点１７０−１８０℃。 実施例９ トランス−１−(４−ヒドロキシシロクヘキシル)−４−(４−フルオロフェニル) −５−[(２−エトキシ)ピリミジン−４−イル]イミダゾール ａ）１−(４−オキソシクロヘキシル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−[(２ −エトキシ)ピリミジン−４−イル]イミダゾール NaH（０.３６ｇ、９ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（９ミリモル）中懸濁液にエタノ ール（２ｍＬ）を滴下した。気体発生が止んだ後、実施例１（ｉ）からの１−( ４−エチレンケタールシクロヘキシル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−[( ２−メチルスルホキシ)ピリミジン−４−イル]イミダゾール（１.３ｇ、２.９ミ リモル）を添加し、混合物を４時間攪拌した。混合物をＨ2Ｏ中に注ぎ、EtOAcで 抽出した。有機相を乾燥させ（Na2SO4）、濃縮して、黄色固体として標記化合物 を得た（１.２０ｇ、収率９８％）。 ｂ）１−(４−オキソシクロヘキシル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−[(２ −エトキシ)ピリミジン−４−イル]イミダゾール 固体状態の上記工程からの化合物を用いる以外は、実施例１（ｊ）の方法に従 って標記化合物を製造した。 ｃ）トランス−１−(４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−(４−フルオロフェ ニル)−５−[(２−エトキシ)ピリミジン−４−イル]イミダゾール 上記工程からの化合物を用いる以外は、実施例２の方法に従って標記化合物を 製造して、白色針状物を得た。融点１８４−１８６℃。 実施例１０ シス−１−(４−ヒドロキシシクロヘキシル)−４−(４−フルオロフェニル)−５ −[(２−メトキシ)ピリミジン−４−イル]イミダゾール 実施例２の化合物（１.０ｇ、２.７ミリモル）のＴＨＦ中溶液にトリフェニル ホスフィン（０.８２ｇ、３.１２ミリモル）を添加し、溶液を１５分間攪拌した 。安息香酸（０.４３ｇ、３.５３ミリモル）およびジイソプロピルアゾカルボキ シレート（０.６６ｇ、３.２６ミリモル）を添加した。溶液を２４時間攪拌し、 溶媒を真空除去した。フラッシュクロマトグラフィーに付すことによりベンゾエ ートを単離し、ＴＨＦに溶解した。１Ｍ LiOH水溶液（４.６ｍＬ）で鹸化し、次 いで、クロマトグラフィーに付して、白色固体を得（０.６ｇ、６０％）、これ をEtOH水溶液から結晶化した（融点１４５−１４７℃）。 実施例１１ トランス−１−(４−ヒドロキシシクロヘキシル)−４−(４−フルオロフェニル) −５−[(２−メトキシ)ピリミジン−４−イル]イミダゾール ａ）２−チオプロピル−４−ジメトキシメチルピリミジンの合成 攪拌棒、温度計、１００ｍＬの滴下漏斗および還流冷却器を装着した１Ｌの三 ツ口フラスコにＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（８８.７ｇ、 ９８.９ｍＬ、７００ミリモル）およびピルビン酸アルデヒドジメチルアセター ル（８５.３ｇ、８６.８ｍＬ、７００ミリモル）を入れ、１１０℃の油浴中で３ −４時間加熱した。溶液を８５℃に冷却し、チオ尿素（４８.９ｇ、６３６.４ミ リモル）およびNaOMe（MeOH中２５重量％、１５１.２ｇ、１６０ｍＬ、７００ミ リモル）を添加し、８５℃で３−４時間攪拌した。溶液を６５℃に冷却し、１− ブロモプロパン（８６.９ｇ、６４.４ｍＬ、７００ミリモル）を滴下漏斗に入れ 、反応に１０−１５分間にわたってゆっくりと添加し、溶液を緩やかに還流させ る。１時間後、該反応にEtOAc １００ｍＬを添加し、油浴温度を９５℃にした。 還流冷却器を蒸留ヘッドと交換し、反応から溶媒１５０−２００ｍＬを蒸留した 。さらにEtOAc ４００ｍＬおよびＨ2Ｏ １２０ｍＬを添加し、５０℃で５分間攪 拌した。分液漏斗に移し、水性相を分離した。Ｈ2Ｏ ６０ｍＬを添加し、攪拌し 、水性相を分離した。EtOAc溶液をアッセイして、標記化合物の収率を測定した 。 別法としては、１−ブロモプロパンの代わりにハロゲン化アルキルを用いるこ とができ、該アルキル化は、０℃ないし１００℃で生じる。 ｂ）トランス−１−(４−ヒドロキシシクロヘキシル)−４−(４−フルオロフェ ニル)−５−[(２−プロピルチオ)ピリミジン−４−イル]イミダゾール EtOAc ２５０ｍＬに溶解した上記工程（ａ）の生成物（５８.３ｇ、２５５.６ ミリモル）の溶液に３Ｎ HCl ２１３ｍＬ（６３８ミリモル）を添加し、得られ た溶液を、ＨＰＬＣが出発物質の消失を示すまで、５５℃で２−３時間加熱した 。溶液を室温に冷却し、EtOAc ２００ｍＬで希釈し、５０％NaOH溶液１３２ｍＬ でｐＨ６−７に調整した。溶液を、さらに、固体NaHCO3 ２０ｇの添加により中 和した。混合物を分液漏斗に移し、下層の水性層を除去した。有機層を１Ｌの丸 底フラスコフラスコに移し、減圧下、ロータリーエバポレータに付して全容量約 １００ｍＬに濃縮した。残留物をアセトニトリル１７５ｍＬに溶解し、トランス −４−アミノシクロヘキサノール（２５.０２ｇ、２１７ミリモル）を添加した 。得られた溶液を室温で約２０分間攪拌し、この時点でＨＰＬＣは、上記 で形成されたアルデヒドの全てが消費されたことを示した。溶液をロータリーエ バポレーターに付して全容量約１３０ｍＬに濃縮し、残留物をＤＭＦ２０５ｍＬ で希釈した。上記実施例１（ｂ）のトシルイソニトリル（４８.０ｇ、１６６.１ ミリモル）およびＫ2ＣＯ3（２６.５ｇ、１９１.７ミリモル）を添加し、得られ た溶液を３５℃で２.５時間攪拌し、この時点でＨＰＬＣは、イミンがもはや存 在しないことを示した。溶液を室温に冷却し、ＴＢＭＥ ４００ｍＬおよびＨ2Ｏ ２５０ｍＬで希釈し、分液漏斗に移した。混合物を振盪し、沈殿させ、下層の 水性層を除去した。水性層をＴＢＭＥ ３００ｍＬで２回抽出し、２つのＴＢＭ Ｅ層を合わせ、Ｈ2Ｏ ２００ｍＬで洗浄した。有機層を回収し、全容量約３００ ｍＬに濃縮した。ヘキサン約８０ｍＬを添加し、生成物を３−４時間にわたって 溶液から結晶化させた。生成物をブフナー漏斗を介して濾過し、６０℃の真空オ ーブン中で乾燥させて、標記化合物４４ｇ(収率６４％)を得た。 ｃ）トランス−１−(４−ヒドロキシシクロヘキシル)−４−(４−フルオロフェ ニル)−５−[(２−メトキシ)ピリミジン−４−イル]イミダゾール 上記工程（ｂ）の生成物（１０.８ｇ、２６.２ミリモル）をMeOH ４３ｍＬに 溶解し、オキソン（OxoneTM）（１２.１ｇ、１９.６ミリモル）を添加し、得ら れた懸濁液を室温で４-２４時間攪拌した。ＨＰＬＣにより出発物質が残存して いないことを確認した後、残存するOxoneTM塩を、ブフナー漏斗を介して懸濁液 を濾過することにより除去した。該溶液にNaOMe／MeOH溶液（２５％、１６ｍＬ ）を、ｐＨが約１２になるまで添加した。２０分後、ＨＰＬＣにより反応が完了 したことを確認し、水１００ｍＬを該反応に添加した。得られた溶液を室温で３ 時間攪拌し、次いで、ブフナー漏斗を介して濾過し、水５０ｍＬで洗浄した。薄 白色の固体を６５℃の真空オーブン中で１８時間乾燥させて、標記化合物６.０ ｇ(収率６２％)を得た。 実施例１２ １−シクロヘキシル−４−(４−フルオロフェニル)−５−(２−メトキシピリミ ジン−４−イル)イミダゾール ａ）２−プロピルチオピリミジン−４−カルボキシアルデヒドジメチルアセター ル 攪拌棒、温度計、１００ｍＬの滴下漏斗および還流冷却器を装着した１Ｌの三 ツ口フラスコにＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（８８.７ｇ、 ９８.９ｍＬ、７００ミリモル）およびピルビン酸アルデヒドジメチルアセター ル（８５.３ｇ、８６.８ｍＬ、７００ミリモル）を入れ、１１０℃の油浴中で３ −４時間加熱した。溶液を８５℃に冷却し、チオ尿素（４８.９ｇ、６３６.４ミ リモル）およびNaOMe（MeOH中２５重量％、１５１.２ｇ、１６０ｍＬ、７００ミ リモル）を添加し、８５℃で３−４時間攪拌した。溶液を６５℃に冷却し、滴下 漏斗に１−ブロモプロパン（８６.９ｇ、６４.４ｍＬ、７００ミリモル）を入れ 、該反応に１０−１５分間にわたってゆっくりと添加し、溶液を緩やかに還流さ せた。１時間後、反応にEtOAc １００ｍＬを添加し、油浴温度を９５℃に調整し た。還流冷却器を蒸留ヘッドと交換し、反応物から溶媒１５０−２００ｍＬを蒸 留した。さらにEtOAc ４００ｍＬおよびＨ2Ｏ １２０ｍＬを添加し、５０℃で５ 分間攪拌した。分液漏斗に移し、水性相を分離した。Ｈ2Ｏ ６０ｍＬを添加し、 攪拌し、水性相を分離した。EtOAc溶液をアッセイして、ＳＢ ２５３３３４の収 率を測定した。試料を濃縮して、黄色油状物を得た： 別法としては、ブロモプロパンの代わりに適当なハロゲン化アルキルを用いる ことができ、該アルキル化工程は、約０ないし約１００℃で生じることができる 。 ｂ）２−メトキシピリミジン−４−カルボキシアルデヒドジメチルアセタール EtOAc中の上記実施例の生成物（約２００ｇ）を濃縮して、上記工程（ａ）の 純粋な化合物を得た。黄色油状物（４６.８５ｇ、０.２０５モル）をＴＨＦに溶 解し、溶液を５℃に冷却し、オキソン（２５１ｇ、０.４１モル）のＨ2Ｏ（８０ ０ｍＬ）中溶液を、冷却して発熱を制御しつつ（Ｔ＜３５℃）滴下した。オキ ソンを全て添加した後、氷浴を外し、外部からの加熱または冷却を伴わずに、反 応を３０℃で２.５時間維持した。得られた混合物をEtOAc（２Ｌ）で希釈し、１ ０％NaOH水溶液（８００ｍＬ）と一緒に振盪し、次いで、Ｈ2Ｏ（２×５００ｍ Ｌ）で洗浄し、次いで、NaCl飽和水溶液（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Na2 SO4）、濃縮して、淡い茶色の油状物４２.１０ｇを得た。該油状物をＣＨ2ＯＨ （２００ｍＬ）に溶解し、１０℃に冷却し、MeOH中２５％NaOMeを滴下した（氷 浴で冷却してＴ＝２０℃に維持する）。得られた溶液を２３℃で２０分間攪拌し 、EtOAc（１.５Ｌ）で希釈し、１０％NaOH水溶液（４００ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（３× ２００ｍＬ）およびNaCl飽和水溶液（４００ｍＬ）で洗浄した。濃縮して淡い赤 色油状物として標記化合物２８.４ｇ（５０％）を得た。ＥＳＰ＋（質量スペク トル）ｍ／ｚ１８５（ＭＨ+）。 ｃ）２−メトキシピリミジン−４−カルボキシアルデヒド 上記実施例の生成物（２.０ｇ、１０.９ミリモル）および３Ｎ HCl（約８.５ ｍＬ、２５ミリモル）を合せ、得られた溶液を５０℃（内部温度）に２時間加熱 した。反応をEtOAc（１００ｍＬ）で希釈し、NaHCO3飽和水溶液で中和し、水性 相をEtOAc（７×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をNaCl飽和水溶液で洗 浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濃縮して、茶色のワックス状固体として標記化合物 １.３４ｇ（８９％）を得た。 ｄ）２−メトキシピリミジン−４−カルボキシアルデヒドシクロヘキシルアミン イミン 実施例１２（ｃ）の生成物（０.６７ｇ、５.０ミリモル）およびシクロヘキシ ルアミン（０.６３４ｍＬ、５.５ミリモル）および無水MgSO4粉末（０.４６８ｇ 、２.３４ミリモル）をCH2Cl2（２５０ｍＬ）中で合せ、２３℃で１６時間攪拌 した。濃縮して、淡い橙色の油状物として標記化合物を得た。 ｅ）１−シクロヘキシル−４−(４−フルオロフェニル)−５−(２−メトキシピ リ ミジン−４−イル)イミダゾール 上記実施例の生成物、ＤＭＦ（１０ｍＬ）、実施例１（ｂ）の生成物（１.５ ９ｇ、５.５ミリモル）およびＫ2ＣＯ3（０.３０８ｇ、２.２３ミリモル）を合 せ、２日間攪拌し、Et2Oで希釈し、濾過した。濾液を高真空下で濃縮して茶色の ペーストを得た。Et2Oおよびヘキサン（１：１、２００ｍＬ）でトリチュレート して、黄褐色の固体として標記化合物を得た。EtOAc／ヘキサン（１：４）から 結晶化して、０.６３１ｇを得た（実施例１（ｄ）の生成物から３９％）。ＥＳ Ｐ＋（質量スペクトル）ｍ／ｚ３５３（ＭＨ+）。融点＝２０７−２０８。 実施例１３ １−シクロブチル−４−(４−フルオロフェニル)−５−(２−メトキシピリミジ ン−４−イル)イミダゾール ａ）２−メトキシピリミジン−４−カルボキシアルデヒドシクロブチルアミンイ ミン 実施例１２（ｃ）の生成物（０.６７ｇ、５.０ミリモル）およびシクロブチル アミンを実施例１２（ｄ）の方法により反応させて、標記化合物を得た。 ｂ）１−シクロブチル−４−(４−フルオロフェニル)−５−(２−メトキシピリ ミジン−４−イル)イミダゾール 上記実施例の生成物を実施例１２（ｅ）の方法により反応させて、標記化合物 を得た。ＥＳＰ＋（質量スペクトル）ｍ／ｚ３２５（ＭＨ+）。 実施例１４ １−シクロプロピル−４−(４−フルオロフェニル)−５−(２−メトキシピリミ ジン−４−イル)イミダゾール シクロプロピルアミンを用いる以外は、実施例１３の方法による。ＥＳＰ＋ （質量スペクトル）ｍ／ｚ３１１（ＭＨ+）。 実施例１５ １−シクロペンチル−４−(４−フルオロフェニル)−５−(２−メトキシピリミ ジン−４−イル)イミダゾール シクロペンチルアミンを用いる以外は、実施例１３による。ＥＳＰ＋（質量ス ペクトル）ｍ／ｚ３３９（ＭＨ+）。 実施例１６ １−シクロヘプチル−４−(４−フルオロフェニル)−５−(２−メトキシピリミ ジン−４−イル)イミダゾール ａ）２−プロピルチオピリミジン−４−カルボキシアルデヒドジメチルアセター ル 攪拌棒、温度計、１００ｍＬの滴下漏斗および還流冷却器を装着した１Ｌの三 ツ口フラスコにＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（８８.７ｇ、 ９８.９ｍＬ、７００ミリモル）およびピルビン酸アルデヒドジメチルアセター ル（８５.３ｇ、８６.８ｍＬ、７００ミリモル）を入れ、１１０℃の油浴中で３ −４時間加熱した。該溶液を８５℃に冷却し、チオ尿素（４８.９ｇ、６３６.４ ミリモル）およびNaOMe（MeOH中２５重量％、１５１.２ｇ、１６０ｍＬ、７００ ミリモル）を添加し、８５℃で３−４時間攪拌した。溶液を６５℃に冷却し、滴 下漏斗に１−ブロモプロパン（８６.９ｇ、６４.４ｍＬ、７００ミリモル）を入 れ、反応に１０−１５分にわたってゆっくりと添加して、溶液を緩やかに還流さ せた。１時間後、反応物にEtOAc １００ｍＬを添加し、油浴温度を９５℃に調整 した。還流冷却器を蒸留ヘッドと交換し、反応物から溶媒１５０−２００ｍＬを 蒸留した。さらにEtOAc ４００ｍＬおよびＨ2Ｏ １２０ｍＬを添加し、５０℃で ５分間攪拌した。分液漏斗に移し、水性相を分離した。Ｈ2Ｏ ６０ｍＬを添加し 、攪拌し、水性相を分離した。試料を濃縮して、黄色の油状物を得た。 ｂ）２−メトキシピリミジン−４−カルボキシアルデヒドジメチルアセタール 上記実施例の生成物（２２.５ｇ、９８.９ミリモル）をＴＨＦ（３２５ｍＬ） に溶解し、４℃に冷却し、オキソン（１２１.６ｇ、１９８ミリモル）のＨ2Ｏ（ ３５０ｍＬ）中溶液を滴下した（Ｔ＜１５℃）。冷却浴を外し、反応物を自然発 生的に２８℃に加温させ、次いで、再冷却した。２時間後、１０％NaOH水溶液（ ４００ｍＬ）およびEtOAc（１Ｌ）中に注いだ、EtOAcでさらに抽出した後、抽出 物をＨ2Ｏ、NaCl飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濃縮した。 スルホンの粗製残留物をＣＨ3ＯＨ（１００ｍＬ）に溶解し、４℃に冷却し、M eOH中２５％NaOMeを、氷浴で冷却しつつ、発熱を＜２０℃に制御する速度で添加 した。添加完了後、反応物を３０分間攪拌し、EtOAc（１Ｌ）で希釈し、Ｈ2Ｏ（ ３×）、NaCl飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濃縮して、ＥＳＰ＋（ 質量スペクトル）ｍ／ｚ１８５（ＭＨ+）を得た。 ｃ）２−メトキシピリミジン−４−カルボキシアルデヒド 上記実施例の生成物（０.５４ｇ、２.９３ミリモル）を３Ｍ HCl（２.１７ｍ Ｌ、６.５ミリモル）に溶解し、２３℃で３日間攪拌し、４℃に冷却し、EtOAcで 分液し、固体Na2CO3の添加によりわずかに塩基性にした。EtOAc（５×４０ｍＬ ）で抽出して、白色固体として標記化合物０.３０９ｇ（７６％）を得た。 ｄ）２−メトキシピリミジン−４−カルボキシアルデヒド(シクロヘプチル)イミ ン 上記実施例の生成物（４０３ｍｇ、２.９２ミリモル）、シクロヘプチルアミ ン（３６３ｍｇ、３.２ミリモル）、CH2Cl2（５０ｍＬ）およびMgSO4（約２ｇ） を合せ、１６時間攪拌した。該混合物を濾過し、濃縮して、赤色の油状物と して標記化合物を得た。 ｅ）１−シクロヘプチル−４−(４−フルオロフェニル)−５−[(２−メトキシ) ピリミジン−４−イル]イミダゾール 上記実施例の生成物を実施例１（ｂ）の生成物（９２５ｍｇ、３.２ミリモル ）、Ｋ2ＣＯ3（４０３ｍｇ、２.９２ミリモル）およびＤＭＦ（６ｍＬ）と反応 させ、Ar下で２日間攪拌した。Et2O（１００ｍＬ）を添加し、ｐｐｔを濾過した 。濾液を濃縮して油状残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリ カ１０ｇ、ヘキサン中０−５０％EtOAc）に付した。精製物質をEtOAc／ヘキサン （１：１０）から結晶化して、０.７２ｇ（実施例２ｃの生成物から６７％）を 得た。ＭＳ ＥＳ(＋)ｍ／ｅ＝３６７（ＭＨ+）。 実施例１７ トランス−４−(４−フルオロフェニル)−５−(２−メトキシピリミジン−４− イル)−１−[４−(メチルチオメトキシ)シクロヘキシル]イミダゾール アルゴン下、攪拌しつつ、加温しながら実施例１１の生成物（７.７６ｇ、２ １ミリモル）をＤＭＳＯ（１０５ｍＬ）に溶解した。室温に冷却し、トリエチル アミン（２９ｍＬ、２０８ミリモル）を添加して、２つの相に分離した。該混合 物を、水浴中、攪拌しつつ、１８℃に冷却した。ＤＭＳＯ（４２ｍＬ）中の三酸 化硫黄ピリジン複合体（１３.４ｇ、８４ミリモル）を１５分間にわたって滴下 した。水浴に氷を添加することにより、発熱を緩やかなものに制御した。最大内 部温度は、２０℃であった。添加完了後、混合物を１５分間攪拌し、酢酸エチル （８００ｍＬ）で希釈し、水（５００ｍＬ）で４回抽出した。有機相を無水硫酸 ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで蒸発させて、粗製 生成物７.９ｇを得、このＮＭＲは、標記化合物を〜５％含有することを示した 。粗製物質の残部は、ほとんど、５−[４−(２−メトキシ)ピリミジニル]−４− (４−フルオロフェニル)−１−(４−オキソシクロヘキシル)イミダゾールであっ た。シリカ ゲル（７００ｇ）上で注意深くクロマトグラフィーに付して塩化メチレン中０. ５−３％メタノールで溶離して、標記化合物を白色固体として得た（０.３６８g 、４％）。ＭＳ(ＥＳ+)[Ｍ＋Ｈ]+、４２９。 実施例１８ トランス−４−(４−フルオロフェニル)−１−[４−(２−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミ ノ)エトキシ)シクロヘキシル]−５−[(２−メトキシ)ピリミジン−４−イル]− イミダゾール・塩酸塩 ａ）トランス−４−(４−フルオロフェニル)−１−[４−(２−(Ｎ,Ｎ−ジメチル アミノ)エトキシ)シクロヘキシル]−５−[(２−メトキシ)ピリミジン−４−イル ]−イミダゾール アルゴン下で攪拌した実施例１１の化合物（０.３６８ｇ、１ミリモル）のジ オキサン５ｍＬ中懸濁液に２−ジメチルアミノエチルクロリド・塩酸塩（０.７ ２ｇ、５ミリモル）、ヨウ化ナトリウム（０.００５ｇ、０.０３ミリモル）およ び水素化ナトリウム（０.４８ｇ、２０ミリモル）を添加した。該混合物を９５ ℃に７２時間加熱し、氷浴中で冷却し、メタノールを添加してクエンチした。溶 媒をロータリーエバポレーターで蒸発させ、残留物を酢酸エチルおよび水の間で 分配した。相が分離され、水性相を酢酸エチルで２回目の抽出を行った。合わせ た有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗製生成物を シリカゲル（２０ｇ）上でフラッシュクロマトグラフィーに付して５−１５％メ タノール／塩化メチレンで溶離して、トランス−４−(４−フルオロフェニル)− １−[４−(２−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)エトキシ)シクロヘキシル]−５−[(２ −メトキシ)ピリミジン−４−イル]−イミダゾールを黄色油状物として得た（０ .２０４ｇ、４６％）。ＭＳ(ＥＳ+)[Ｍ＋Ｈ]+，４４０。 ｂ）トランス−４−(４−フルオロフェニル)−１−[４−(２−Ｎ,Ｎ−ジメチル アミノ)エトキシ)シクロヘキシル]−５−[(２−メトキシ)ピリミジン−４−イル ]−イミダゾール・塩酸塩 上記工程（ａ）の生成物（０.１９５ｇ、０.４４ミリモル）のエタノール（０ .２ｍＬ）中溶液に濃塩酸（０.０４９ｇ、０.４９ミリモル）を添加した。該溶 液 を部分蒸発させて、固体を分離した。濾過し、次いで、少量の冷エタノールで洗 浄し、真空下、室温で乾燥させることにより、標記化合物を黄色固体として単離 した（０.０８６ｇ、４１％）。ＭＳ(ＥＳ+)[Ｍ＋Ｈ］+，４４０。 別法において、実施例１８の化合物を以下のとおり製造してもよい。トランス−１−(４−(２−ジメチルアミノエトキシ)シクロヘキシル)−４−(４ −フルオロフェニル)−５−[(２−メトキシ)ピリミジン−４−イル]イミダゾー ル ａ）トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルジベンジルアミン トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミン（１５.１ｇ、０.１０モル） 、EtOH（３００ｍＬ）、塩化ベンジル（３４.４ｍＬ、０.３０モル）およびNaHC O3（３３.６ｇ、０.４０モル）を合せ、EtOH還流まで１６時間加熱した。揮発成 分を真空除去し、残留物をＨ2Ｏ（２００ｍＬ）と合せ、CH2Cl2（２×４００ｍ Ｌ）で抽出した。合わせた抽出物を、各々１００ｍＬの１０％NaOH水溶液、Ｈ2 ＯおよびNaCl飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濃縮して、白色ワック ス状固体として標記化合物２７.６ｇ（９４％）を得た。ＭＳ ＥＳ(＋)ｍ／ｅ＝ ２９６(ＭＨ+)。 ｂ）トランス−４−(２−ジメチルアミノエトキシ)シクロヘキシルジベンジルア ミン ジオキサン（３０ｍＬ）およびNaH（ヘキサンで洗浄した油中６０％）（１.２ ｇ、３０ミリモル）の混合物に上記実施例の生成物（７.０８ｇ、２４ミリモル ）を添加し、５分間攪拌し、次いで、クロロエチルジメチルアミン遊離塩基［文 献（Bost，R.W.;Shealy，O.L．J．Amer．Chem．Soc．1951，73，24）の方法によ り塩酸塩から得た］（１０ｇ、９３ミリモル）を添加した。該反応物を９５℃に ２時間加熱し、冷却し、CH2Cl2（４００ｍＬ）で希釈し、１０％NaOH水溶液（２ ×）で洗浄し、乾燥させ（Ｋ2ＣＯ3）、濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグ ラフィー（シリカ２００ｇ、CH2Cl2中０−２％MeOH、次いで、CH2Cl2中２−４％ ＮＨ3飽和MeOH）に付して、白色固体として標記化合物 ６ｇ（６８％）を得た。ＭＳ ＥＳ(＋)ｍ／ｅ＝３６７(ＭＨ+)。 ｃ）トランス−４−(２−ジメチルアミノエトキシ)シクロヘキシルアミン 上記実施例の生成物（１.２ｇ、２.７ミリモル）、Pd(OH)2（１ｇ）およびMeO H（１００ｍＬ）を５０℃（浴）に加熱し、Ｈ2バルーン下で２時間攪拌し、濾過 し、濃縮して、白色ワックス状固体を得た（６.４ｇ、１００％）。ＭＳ ＥＳ( ＋)ｍ／ｅ＝１８７(ＭＨ+)。 ｄ）２−メトキシピリミジン−４−カルボキシアルデヒド(トランス−４−(２− ジメチルアミノエトキシ)シクロヘキシル)イミン 上記実施例の生成物（０.６ｇ、３.２ミリモル）、実施例１６（ｃ）の生成物 （２−メトキシピリミジン−４−カルボキシアルデヒド）（０.４４２ｇ、３.２ ミリモル）、MeOH（１０ｍＬ）およびCH2Cl2（６０ｍＬ）を合せ、１６時間攪拌 した。濃縮して、赤色油状物を得た。 ｅ）トランス−１−(４−(２−ジメチルアミノエトキシ)シクロヘキシル)−４− (４−フルオロフェニル)−５−[(２−メトキシ)ピリミジン−４−イル]イミダゾ ール 上記実施例の生成物、および実施例１（ｂ）の生成物（１.０７ｇ、３.７ミリ モル）、Ｋ2ＣＯ3（０.５１１ｇ、３.７ミリモル）およびＤＭＦ（８ｍＬ）を合 せ、Ar下で３日間攪拌し、Et2O（１００ｍＬ）を添加し、混合物を濾過した。濾 液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（CH2Cl2中０−２％MeOH）に付して 、黄色固体を得た。Et2O／ヘキサン（１：３）から結晶化して０.５２７ｇ（２ −メトキシピリミジン−４−カルボキシアルデヒドから３８％）を得た。ＭＳ ＥＳ(＋)ｍ／ｅ＝４４０(ＭＨ+)。 上記した方法に同様の方法により、以下の化合物を製造した。実施例１９ トランス−５−(２−メトキシピリミジン−４−イル)−４−(４−フルオロフェ ニル)−１−[４−(２−テトラヒドロピラニル)オキシシクロヘキシル]イミダゾ ール 融点１２７−１２８ 実施例２０ １−(４−ヒドロキシシクロヘキシル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−(２ −ヒドロキシピリミジン−４−イル)イミダゾール 融点１７５−１７８ 実施例２１ シス−１−[(４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル)]−４−(４−フルオ ロフェニル)−５−(２−メトキシ−４−ピリミジニル)イミダゾール 融点１９ ０−１９１ 実施例２２ トランス−１−[(４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル)]−４−(４−フ ルオロフェニル)−５−(２−メトキシ−４−ピリミジニル)イミダゾール 融点 １８０−１８１ 実施例２３ トランス−１−(４−アミノシクロヘキシル)−４−(４−フルオロフェニル)−５ −(２−メトキシ−４−ピリミジニル)イミダゾール ＥＳＰ＋(質量スペクトル) ｍ／ｚ３６８(ＭＨ+)。 実施例２４ シス−１−(４−アミノシクロヘキシル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−( ２−メトキシ−４−ピリミジニル)イミダゾール ＥＳＰ＋(質量スペクトル)ｍ ／ｚ３６８(ＭＨ+)。実施例２５ トランス−１−[４−ブチリルオキシ)シクロヘキシル]−４−(４−フルオロフェ ニル)−５−[(２−メトキシピリミジン)−４−イル]イミダゾール 融点１２４ −１２５ 実施例２６ シス／トランス−１−(４−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチルシクロヘキシル) −４−(４−フルオロフェニル)−５−[(２−メトキシ)ピリミジン−４−イル] イ ミダゾール 融点１２５−１２６（シス対トランス（２：８）混合物について） 実施例２７ ポリマー結合２−チオピリジン−４−カルボキシアルデヒド ａ）ポリマー結合２−チオピリミジン−４−カルボキシアルデヒドジメチルアセ タール ナトリウム ２−メチルチオピリミジン−４−カルボキシアルデヒドジメチル アセタール（１１６ｇ、５６０ミリモル）をメリフィールド（Merrifield）樹脂 （１.４ミリモル／ｇ、１００ｇ、１４０ミリモル）のＤＭＦ（５００ｍＬ）中 混合物に添加した。室温で１８時間攪拌した後、反応混合物を濾過し、樹脂を、 逐次的に、ＤＭＦ、CH2Cl2およびMeOHで洗浄し、乾燥させて、黄色の樹脂を得た ；収量１１６ｇ（９４％）：ＭＡＳＮＭＲ（CDCl3）：δ８.５（１Ｈ，ピリミジ ンＨ−６）、５．２［１Ｈ，(MeO)2ＣＨ−］、３.３[６Ｈ，−(CH3)2]。 ｂ）ポリマー結合２−チオピリミジン−４−カルボキシアルデヒド ポリマー結合２−チオピリミジン−４−カルボキシアルデヒドジメチルアセタ ール（１３５ｇ、１８９ミリモル、最大）のＴＦＡ（１５０ｍＬ）中混合物を１ ８時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、逐次的に、CH2Cl2お よびCH2Cl2中５％Et3Nで洗浄して、橙−黄色樹脂として標記物質を得 た；収量１０７ｇ（８５％）：ＭＡＳＮＭＲδ９.９（１Ｈ，ＣＨＯ）、８.６（ １Ｈ，ピリミジンＨ−６）。 実施例２８ １−イソプロピル−４−(４−フルオロフェニル)−５−(２−メトキシピリミジ ン−４−イル)イミダゾール・トリフルオロ酢酸塩 ａ）ポリマー結合２−チオピリミジン−４−カルボキシアルデヒド(イソプロピ ル)イミン ポリマー結合２−チオピリミジン−４−カルボキシアルデヒド（実施例２７の 生成物）（２.０ｇ、２.０ミリモル、最大）、イソプロピルアミン（２ｍＬ）の CH2Cl2（２０ｍＬ）中混合物を１８時間振盪した。反応混合物を濾過し、樹脂を CH2Cl2で洗浄して、標記物質を得た。 ｂ）ポリマー結合１−(イソプロピル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−[(２ −チオ)ピリミジン−４−イル]イミダゾール ポリマー結合２−チオピリミジン−４−カルボキシアルデヒド(イソプロピル) イミンの全試料（２g、２ミリモル、最大）、４−フルオロフェニルトリルスル ホノメチルイソシアニド（２.１ｇ、７.２７ミリモル）およびＴＢＤ（１.０１ ｇ、７.２７ミリモル）のCH2Cl2（１０ｍＬ）中混合物を２３℃で１８時間攪拌 した。反応混合物を濾過し、樹脂を、逐次的に、CH2Cl2、MeOHおよびCH2 Cl2で洗浄して、標記物質を得た。 ｃ）ポリマー結合１−(イソプロピル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−[(２ −スルホニル)ピリミジン−４−イル]イミダゾール ポリマー結合１−イソプロピル−４−(４−フルオロフェニル)−５−[(２−チ オ)ピリミジン−４−イル]イミダゾール（１.５ｇ、２.１ミリモル、最大）およ び３−ペルオキシ安息香酸（＞９５％、０.５４ｇ、３.２ミリモル）のCH2Cl2（ ３０ｍＬ）中混合物を２３℃で１８時間攪拌した。反応混合物を濾過し、CH2Cl2 で洗浄して、標記物質を得た。 ｄ）１−イソプロピル−４−(４−フルオロフェニル)−５−(２−メトキシピリ ミ ジン−４−イル)イミダゾール・トリフルオロ酢酸塩 上記実施例の生成物（０.５ｇ、０.５ミリモル、最大）、ＴＨＦ（１０ｍＬ） およびMeOH中２５％NaOMe（０.５ｍＬ）を合せ、１４時間振盪した。濾過し、CH2 Cl2（３×）で洗浄し、濃縮し、最少量のCH2Cl2に再溶解し、シリカプラグ２ｇ 上でのクロマトグラフィー（CH2Cl2中０−２％ＣＨ3ＯＨ）に付して、固化しな い油状物を得た。該油状物をＴＦＡに溶解し、濃縮した。残留物をEt2Oでトリチ ュレートして、淡い茶色の固体１８ｍｇを得た。ＥＳ＋ＭＳｍ／ｚ＝３１３(Ｍ Ｈ+)。 限定するものではないが、特許および特許出願を含め、本願にて引用のすべて の刊行物は、たとえ個々の刊行物が具体的かつ個別的に出典明示により本明細書 の一部とするとされており、十分に開示されているとしても、出典明示により本 明細書の一部とする。 上記した開示は、本発明の好ましい具体例を含め、本発明を完全に開示するも のである。本明細書に具体的に開示した具体例の修飾および改良は以下の請求項 の範囲内である。さらに工夫することなく、当業者は前記載事項を用いて本発明 を最大限活用することができると考えられる。したがって、本明細書の実施例は 単なる例示であって、本発明の範囲をなんら制限するものではないと考えられる 。排他的性質および優先権を主張する本発明の範囲は以下のとおりである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 7/02 Ａ６１Ｐ 7/02 9/00 9/00 9/04 9/04 11/00 11/00 11/06 11/06 13/12 13/12 17/00 17/00 17/06 17/06 19/02 19/02 19/06 19/06 19/08 19/08 19/10 19/10 25/00 25/00 25/28 25/28 27/02 27/02 29/00 １０１ 29/00 １０１ 31/04 31/04 33/06 33/06 37/06 37/06 43/00 43/00 １１１ １１１ Ｃ０７Ｄ 405/14 Ｃ０７Ｄ 405/14 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ， ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，Ｋ Ｒ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ， ＳＬ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 ガリギパティ，ラビ・シャンカー アメリカ合衆国02893ロードアイランド州 ウエスト・ワーウィック、ナンバー121、 クエイカー・レイン565番

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １． ５−(２−メトキシ−４−ピリミジニル)−４−(４−フルオロフェニル) −１−シクロヘプチルイミダゾール； ５−(２−メトキシ−４−ピリミジニル)−４−(４−フルオロフェニル)−１− シクロプロピルイミダゾール； ５−(２−メトキシ−４−ピリミジニル)−４−(４−フルオロフェニル)−１− シクロブチルイミダゾール： ５−(２−メトキシ−４−ピリミジニル)−４−(４−フルオロフェニル)−１− シクロペンチルイミダゾール； ５−(２−メトキシ−４−ピリミジニル)−４−(４−フルオロフェニル)−１− シクロヘキシルイミダゾール； トランス−５−[４−(２−メトキシ)ピリミジニル]−４−(４−フルオロフェ ニル)−１−[４−(２−テトラヒドロピラニル)オキシシクロヘキシル]イミダゾ ール； １−(４−ヒドロキシシクロヘキシル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−[( ２−ヒドロキシピリミジン−４−イル)イミダゾール； シス−１−[(４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル)]−４−(４−フル オロフェニル)−５−(２−メトキシ−４−ピリミジニル)イミダゾール； トランス−１−[(４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル)]−４−(４− フルオロフェニル)−５−(２−メトキシ−４−ピリミジニル)イミダゾール； トランス−１−(４−アミノシクロヘキシル)−４−(４−フルオロフェニル)− ５−(２−メトキシ−４−ピリミジニル)イミダゾール； トランス−４−(４−フルオロフェニル)−５−[(２−メトキシ)ピリミジン− ４−イル]−１−[４−(メチルチオメトキシ)シクロヘキシル]−イミダゾール； シス−１−(４−アミノシクロヘキシル)−４−(４−フルオロフェニル)−５− (２−メトキシ−４−ピリミジニル)イミダゾール； トランス−１−[４−ブチリルオキシ)シクロヘキシル]−４−(４−フルオロフ ェニル)−５−[(２−メトキシピリミジン)−４−イル]イミダゾール；または トランス−４−(４−フルオロフェニル)−１−[４−(２−(Ｎ,Ｎ−ジメチルア ミノ)エトキシ)シクロヘキシル]−５−[(２−メトキシ)ピリミジン−４−イル] イミダゾール・塩酸塩；または その医薬上許容される塩 である化合物。 ２．請求項１記載の化合物および医薬上許容される担体または希釈体を有して なる医薬組成物。 ３．炎症の治療を必要とする哺乳動物におけるその治療方法であって、当該哺 乳動物に有効量の請求項１記載の化合物を投与することからなる方法。 ４．骨粗鬆症の治療を必要とする哺乳動物におけるその治療方法であって、当 該哺乳動物に有効量の請求項１記載の化合物を投与することからなる方法。 ５．ＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８キナーゼ介在疾患の治療を必要とする哺乳動物に おけるその治療方法であって、当該哺乳動物に有効量の請求項１記載の化合物を 投与することからなる方法。 ６．ＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８キナーゼ媒介疾患が、乾癬性関節炎、ライター症 候群、慢性関節リウマチ、痛風、通風性関節炎、外傷性関節炎、風疹関節炎、お よび急性滑膜炎、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性 関節炎および他の関節炎症状、敗血症、敗血症性ショック、内毒素ショック、グ ラム陰性敗血症、または毒性ショック症候群、アルツハイマー病、発作、神経外 傷、喘息、成人呼吸窮迫症候群、脳性マラリア、慢性肺炎、珪肺症、または肺サ ルコイドーシス、骨吸収疾患、骨粗鬆症、再狭窄、心臓および腎臓の再潅流障害 、うっ血性心不全、慢性腎不全、脈管形成および関連工程、血栓症、または糸球 体腎炎、糖尿病、対宿主性移植片反応、同種異系移植片拒絶反応、炎症性腸疾患 、クローン病、潰瘍性結腸炎、多発性硬化症、筋変性、湿疹、接触性皮膚炎、乾 癬、日焼け、または結膜炎である請求項５記載の方法。 ７．式：［式中、 Ｒ1は、４−ピリダジニルまたは１,２,４−トリアジン−５−イル環であり、 該環は、Ｃ1-4アルコキシ基またはＣ1-4アルキルチオ基で置換されており、さら に、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキ ルチオ、Ｃ1-4アルキルスルフィニル、ＣＨ2ＯＲ12、アミノ、モノおよびジ−Ｃ1-6 アルキル置換アミノ、Ｎ(Ｒ10)Ｃ(Ｏ)Ｒc、または５ないし７員環であって、 酸素、硫黄またはＮＲ15より選択される付加的なヘテロ原子を有していてもよい Ｎ−ヘテロサイクリル環で独立して置換されていてもよく； Ｒ4は、フェニル、ナフト−１−イルもしくはナフト−２−イル、またはヘテ ロアリールであり、ここで、これは、１または２個の置換基で置換されていても よく、その各置換基は、独立して選択され、４−フェニル、４−ナフト−１−イ ル、５−ナフト−２−イルまたは６−ナフト−２−イルの置換基の場合、ハロゲ ン、シアノ、ニトロ、Ｃ(Ｚ)ＮＲ7Ｒ17、Ｃ(Ｚ)ＯＲ16、(ＣＲ10Ｒ20)vＣＯＲ12 、ＳＲ5、ＳＯＲ5、ＯＲ12、ハロゲン置換−Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキル、Ｚ Ｃ(Ｚ)Ｒ12、ＮＲ10Ｃ(Ｚ)Ｒ16または(ＣＲ10Ｒ20)vＮＲ10Ｒ20であり、他の位 置の置換基の場合、ハロゲン、シアノ、Ｃ(Ｚ)ＮＲ13Ｒ14、Ｃ(Ｚ)ＯＲ3、(ＣＲ10 Ｒ20)m"ＣＯＲ3、Ｓ(Ｏ)mＲ3、ＯＲ3、ハロゲン置換Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ア ルキル、(ＣＲ10Ｒ20）m"ＮＲ10Ｃ(Ｚ)Ｒ3、ＮＲ10Ｓ(Ｏ)m'Ｒ8、ＮＲ10Ｓ(Ｏ)m ' ＮＲ7Ｒ17、ＺＣ(Ｚ)Ｒ3または(ＣＲ10Ｒ20)m"ＮＲ13Ｒ14であり； ｖは、０、または１もしくは２の整数であり； ｍは、０、または１もしくは２の整数であり； ｍ'は、１または２の整数であり； ｍ"は、０、または１ないし５の整数であり； Ｒcは、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、アリール、アリールＣ1 -4 アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-4アルキル、ヘテロサイクリ ル、またはヘテロサイクリルＣ1-4アルキルＣ1-4アルキルであり、この全ては、 置換されていてもよく； Ｒ2は、置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキル、またはＣ3-7シクロアル キルＣ1-10アルキルであり； Ｒ3は、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ1-10アルキルまたはＲ8であり ； Ｒ5は、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニルまたはＮＲ7 Ｒ17であり（ただし、ＳＲ5基がＳＮＲ7Ｒ17である場合、およびＳＯＲ5が−Ｓ ＯＨである場合を除く）； Ｒ7およびＲ17は、各々独立して、水素またはＣ1-4アルキルから選択されるか 、またはＲ7およびＲ17は、それらが結合する窒素と一緒になって、酸素、硫黄 またはＮＲ15より選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよい５ないし ７員の複素環式環を形成し； Ｒ8は、Ｃ1-10アルキル、ハロゲン置換Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、 Ｃ2-10アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ5-7シクロアルケニル、アリール、 アリールＣ1-10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-10アルキル、( ＣＲ10Ｒ20)nＯＲ11、(ＣＲ10Ｒ20)nＳ(Ｏ)mＲ18、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＨＳ(Ｏ)2Ｒ18 、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ13Ｒ14であり、ここで、アリール、アリールアルキル、 ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルは、置換されていてもよく； ｎは、１ないし１０の整数であり； Ｒ9は、水素、Ｃ(Ｚ)Ｒ11または置換されていてもよいＣ1-10アルキル、Ｓ(Ｏ )2Ｒ18、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリール− Ｃ1-4アルキルであり； Ｒ10およびＲ20は、各々独立して、水素またはＣ1-4アルキルから選択され； Ｒ11は、水素またはＲ18であり； Ｒ12は、水素またはＲ16であり； Ｒ13およびＲ14は、各々独立して、水素または置換されていてもよいＣ1-4ア ルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリール− Ｃ1-4アルキルから選択されるか、またはそれらが結合する窒素と一緒になって 、酸素、硫黄またはＮＲ9から選択される付加的なヘテロ原子を含有していても よい５ないし７員の複素環式環を形成し； Ｒ15は、水素、Ｃ1-4アルキルまたはＣ(Ｚ)−Ｃ1-4アルキルであり； Ｒ16は、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン置換−Ｃ1-4アルキルまたはＣ3-7シクロア ルキルであり； Ｒ18は、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリー ル、アリールＣ1-10アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル−Ｃ1-10ア ルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり； Ｚは、酸素または硫黄である］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 ８．Ｒ1置換基がＣ1-4アルコキシにより置換されている請求項７記載の化合物 。 ９．Ｒ4が置換されていてもよいフェニルである請求項７記載の化合物。 １０．フェニルが、ハロゲン、ＳＲ5、Ｓ(Ｏ)Ｒ5、ＯＲ12、ハロゲン置換Ｃ1- 4 アルキル、またはＣ1-4アルキルにより、独立して、１回またはそれ以上置換さ れている請求項９記載の化合物。 １１．Ｒ2基がハロゲン；ヒドロキシ；Ｃ1-10アルコキシ；Ｓ(Ｏ)mＣ1-10アル キル［ここで、ｍは、０、１または２である］；アミノ；シアノ、ニトロ；ＮＲ7 Ｒ17；Ｃ1-10アルキル；Ｏ−(ＣＨ2)sＯ−［ここで、ｓは、１ないし３である ］；Ｃ(Ｏ)Ｈ；＝Ｏ；＝Ｎ−ＯＲ11；−Ｎ(Ｒ10)−ＯＨ；Ｎ(ＯＲb)−Ｃ(Ｏ)− Ｒ6；置換されていてもよいアリール；または置換されていてもよいアリールア ルキル；Ｎ(Ｒ10)Ｃ(Ｏ)Ｘ1；Ｃ(Ｏ)ＯＲ11；置換されていてもよいアルキレン ；置換されていてもよいＣ1-10アルキニル；または置換アルキル［ここで、置換 基は、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ＮＲ7Ｒ17、Ｓ(Ｏ)mＣ1-4アル キル、またはＣ(Ｏ)ＯＲ11から選択される］により、独立して、１ないし３回置 換されており； Ｒbが水素、医薬上許容される陽イオン、アロイルまたはＣ1-10アルカノイル 基であり； Ｒ6がＮＲ19Ｒ21；アルキル1-6；ハロゲン置換アルキル1-6；ヒドロキシ置換 アルキル1-6；アルケニル2-6；ハロゲン、アルキル1-6、ハロゲン置換アルキル1 -6 、ヒドロキシル、もしくはアルコキシ1-6により置換されていてもよいアリー ルまたはヘテロアリールであり； Ｒ19がＨまたはアルキル1-6であり； Ｒ21がＨ、アルキル1-6、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、ハロゲンも しくはヒドロキシルにより置換されているアルキル、またはハロ、シアノ、アル キル1-12、アルコキシ1-6、ハロゲン置換アルキル1-6、アルキルチオ、アルキル スルホニルもしくはアルキルスルフィニルからなる群から選択される置換基によ り置換されているフェニルであるか；または、Ｒ19およびＲ21が、それらが結合 している窒素と一緒になって、環原子が酸素、硫黄または窒素から選択されるヘ テロ原子により置き換わっていてもよい５ないし７員環を形成してもよく； Ｘ1がＣ1-4アルキル、アリールまたはアリールＣ1-4アルキルである請求項７ 記載の化合物。 １２．置換基がヒドロキシ、アリール、アリールアルキル、アルキル、アルキ ニル、ＮＲ7Ｒ17、ＮＲ7Ｒ17Ｃ1-6アルキル、＝Ｏ、＝ＮＯＲ11、ＮＨ(ＯＨ)、 Ｎ(ＯＨ)−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ2、シアノアルキル、ニトロアルキル、または−Ｏ−(Ｃ Ｈ2)2Ｏ−である請求項１１記載の化合物。 １３．請求項７ないし１２いずれか１項記載の化合物および医薬上許容される 担体または希釈体を有してなる医薬組成物。 １４．ＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８キナーゼ介在疾患の治療を必要とする哺乳動物 におけるその治療方法であって、当該哺乳動物に有効量の請求項７ないし１２い ずれか１項記載の化合物を投与することからなる方法。 １５．ＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８キナーゼ介在疾患が、乾癬性関節炎、ライター 症候群、慢性関節リウマチ、痛風、通風性関節炎、外傷性関節炎、風疹関節炎お よび急性滑膜炎、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性 関節炎および他の関節炎症状、敗血症、敗血症性ショック、内毒素ショック、グ ラム陰性敗血症、または毒性ショック症候群、アルツハイマー病、発作、神経外 傷、喘息、成人呼吸窮迫症候群、脳性マラリア、慢性肺炎、珪肺症、肺サルコイ ドーシス、骨吸収疾患、骨粗鬆症、再狭窄、心臓および腎臓の再潅流障害、うっ 血性心不全、慢性腎不全、脈管形成および関連工程、血栓症、糸球体腎炎、糖尿 病、対宿主性移植片反応、同種異系移植片拒絶反応、炎症性腸疾患、クローン病 、潰瘍性結腸炎、多発性硬化症、筋変性、湿疹、接触性皮膚炎、乾癬、日焼け、 または結膜炎である請求項１４記載の方法。 １６．トランス−４−(４−フルオロフェニル)−１−[４−(２−(Ｎ,Ｎ−ジメ チルアミノ)エトキシ)シクロヘキシル]−５−[(２−メトキシ)ピリミジン−４− イル]−イミダゾール・塩酸塩である化合物またはその医薬上許容される塩。 １７．請求項１６記載の化合物および医薬上許容される担体または希釈体を有 してなる医薬組成物。 １８．ＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８キナーゼ介在疾患の治療を必要とする哺乳動物 におけるその治療方法であって、当該哺乳動物に有効量の請求項１６記載の化合 物を投与することからなる方法。 １９．ＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８キナーゼ介在疾患が、乾癬性関節炎、ライター 症候群、慢性関節リウマチ、痛風、通風性関節炎、外傷性関節炎、風疹関節炎お よび急性滑膜炎、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性 関節炎および他の関節炎症状、敗血症、敗血症性ショック、内毒素ショック、グ ラム陰性敗血症、または毒性ショック症候群、アルツハイマー病、発作、神経外 傷、喘息、成人呼吸窮迫症候群、脳性マラリア、慢性肺炎、珪肺症、肺サルコイ ドーシス、骨吸収疾患、骨粗鬆症、再狭窄、心臓および腎臓の再潅流障害、うっ 血性心不全、慢性腎不全、脈管形成および関連工程、血栓症、糸球体腎炎、糖尿 病、対宿主性移植片反応、同種異系移植片拒絶反応、炎症性腸疾患、クローン病 、潰瘍性結腸炎、多発性硬化症、筋変性、湿疹、接触性皮膚炎、乾癬、日焼け、 または結膜炎である請求項１８記載の方法。 ２０．ＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８キナーゼ介在疾患が発作、うっ血性心不全、血 栓症、または心臓および腎臓の再潅流障害である請求項１９記載の方法。 ２１．式： ［式中、 Ｒ1は、４−ピリジル、ピリミジニル、キノリル、イソキノリニル、キナゾリ ン−４−イル、４−ピリダジニルまたは１,２,４−トリアジン−５−イルであり 、ここで、該環は、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1-4アルコキシ 、Ｃ1-4アルキルチオ、Ｃ1-4アルキルスルフィニル、ＣＨ2ＯＲ12、アミノ、モ ノおよびジ−Ｃ1-6アルキル置換アミノ、Ｎ(Ｒ10)Ｃ(Ｏ)Ｒc、または５ないし７ 員環であって、酸素、硫黄またはＮＲ15より選択される付加的なヘテロ原子を有 していてもよいＮ−ヘテロサイクリル環で、独立して、１回またはそれ以上置換 されていてもよく； Ｒ4は、フェニル、ナフト−１−イルまたはナフト−２−イル、またはヘテロ アリールであり、ここで、これは、１または２個の置換基で置換されていてもよ く、その各置換基は、独立して選択され、４−フェニル、４−ナフト−１−イル 、５−ナフト−２−イルまたは６−ナフト−２−イルの置換基の場合、ハロゲン 、シアノ、ニトロ、Ｃ(Ｚ)ＮＲ7Ｒ17、Ｃ(Ｚ)ＯＲ16、(ＣＲ10Ｒ20)vＣＯＲ12、 ＳＲ5、ＳＯＲ5、ＯＲ12、ハロゲン置換−Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキル、ＺＣ (Ｚ)Ｒ12、ＮＲ10Ｃ(Ｚ)Ｒ16または(ＣＲ10Ｒ20)vＮＲ10Ｒ20であり、他の位置 の置換基の場合、ハロゲン、シアノ、Ｃ(Ｚ)ＮＲ13Ｒ14、Ｃ(Ｚ)ＯＲ3、(ＣＲ10 Ｒ20)m"ＣＯＲ3、Ｓ(Ｏ)mＲ3、ＯＲ3、ハロゲン置換Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アル キル、(ＣＲ10Ｒ20)m"ＮＲ10Ｃ(Ｚ)Ｒ3、ＮＲ10Ｓ(Ｏ)m'Ｒ8、ＮＲ10Ｓ(Ｏ)m'Ｎ Ｒ7Ｒ17、ＺＣ(Ｚ)Ｒ3または(ＣＲ10Ｒ20)m"ＮＲ13Ｒ14であり； ｖは、０、または１もしくは２の整数であり； ｍは、０、または１もしくは２の整数であり； ｍ'は、１または２の整数であり； ｍ"は、０、または１ないし５の整数であり； Ｒcは、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、アリール、アリールＣ1 -4 アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-4アルキル、ヘテロサイクリ ル、またはヘテロサイクリルＣ1-4アルキルＣ1-4アルキルであり、この全ては、 置換されていてもよく； Ｒ2は、Ｃ3-7シクロアルキル、またはＣ3-7シクロアルキルＣ1-10アルキルで あり、該環は、Ｒ22により置換されており； Ｒ22は、−Ｘ2Ｃ1-10アルキルであり、ここで、Ｃ1-10アルキルは、ハロゲン 、ヒドロキシ、ＯＲ11、ニトロ、シアノ、ＮＲ7Ｒ17、置換されていてもよいア リール、Ｓ(Ｏ)mアルキルまたはＳ(Ｏ)mアリールにより、独立して、１ないし３ 回置換されており； Ｘ2は、酸素、硫黄、またはＮ(Ｒ10)−であり； Ｒ3は、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ1-10アルキルまたはＲ8であり ； Ｒ5は、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニルまたはＮＲ7 Ｒ17であり（ただし、ＳＲ5基がＳＮＲ7Ｒ17である場合、およびＳＯＲ5がＳＯ Ｈである場合を除く）； Ｒ7およびＲ17は、各々独立して、水素またはＣ1-4アルキルから選択されるか 、またはＲ7およびＲ17は、それらが結合する窒素と一緒になって、酸素、硫黄 またはＮＲ15より選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよい５ないし ７員の複素環式環を形成し； Ｒ8は、Ｃ1-10アルキル、ハロゲン置換Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、 Ｃ2-10アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ5-7シクロアルケニル、アリール、 アリールＣ1-10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-10アルキル、( ＣＲ10Ｒ20)nＯＲ11、(ＣＲ10Ｒ20)nＳ(Ｏ)mＲ18、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＨＳ(Ｏ)2Ｒ18 、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ13Ｒ14であり、ここで、アリール、アリールアルキル、 ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルは、置換されていてもよく； ｎは、１ないし１０の整数であり； Ｒ9は、水素、Ｃ(Ｚ)Ｒ11または置換されていてもよいＣ1-10アルキル、Ｓ(Ｏ )2Ｒ18、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリール− Ｃ1-4アルキルであり； Ｒ10およびＲ20は、各々独立して、水素またはＣ1-4アルキルから選択され； Ｒ11は、水素またはＲ18であり； Ｒ12は、水素またはＲ16であり； Ｒ13およびＲ14は、各々独立して、水素または置換されていてもよいＣ1-4ア ルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリール− Ｃ1-4アルキルから選択されるか、またはそれらが結合する窒素と一緒になって 、酸素、硫黄またはＮＲ9から選択される付加的なヘテロ原子を含有していても よい５ないし７員の複素環式環を形成し； Ｒ15は、水素、Ｃ1-4アルキルまたはＣ(Ｚ)−Ｃ1-4アルキルであり； Ｒ16は、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン置換−Ｃ1-4アルキルまたはＣ3-7シクロア ルキルであり； Ｒ18は、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリー ル、アリール1-10アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル−Ｃ1-10アル キル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり； Ｚは、酸素または硫黄である］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 ２２．Ｘ2が酸素である請求項２１記載の化合物。 ２３．Ｒ1が置換されていてもよい４−ピリミジニルまたは４−ピリジニル環 である請求項２２記載の化合物。 ２４．Ｒ1がＣ1-4アルコキシにより置換されている請求項２３記載の化合物。 ２５．Ｒ4が置換されていてもよいフェニルである請求項２１記載の化合物。 ２６．フェニルがハロゲン、ＳＲ5、Ｓ(Ｏ)Ｒ5、ＯＲ12、ハロゲン置換Ｃ1-4 アルキル、またはＣ1-4アルキルにより、独立して、１回またはそれ以上置換さ れている請求項２５記載の化合物。 ２７．トランス−４−(４−フルオロフェニル)−１−[４−(２−(Ｎ,Ｎ−ジメ チルアミノ)エトキシ)シクロヘキシル]−５−[(２−メトキシ)ピリミジン−４− イル]イミダゾール・塩酸塩またはその医薬上許容される塩である請求項２１記 載の化合物。 ２８．請求項２１ないし２７いずれか１項記載の化合物および医薬上許容され る担体または希釈体を有してなる医薬組成物。 ２９．ＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８キナーゼ介在疾患の治療を必要とする哺乳動物 におけるその治療方法であって、当該哺乳動物に有効量の請求項２１記載の化合 物を投与することからなる方法。 ３０．ＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８キナーゼ介在疾患が、乾癬性関節炎、ライター 症候群、慢性関節リウマチ、痛風、通風性関節炎、外傷性関節炎、風疹関節炎お よび急性滑膜炎、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性 関節炎および他の関節炎症状、敗血症、敗血症性ショック、内毒素ショック、グ ラム陰性敗血症、毒性ショック症候群、アルツハイマー病、発作、神経外傷、喘 息、成人呼吸窮迫症候群、脳性マラリア、慢性肺炎、珪肺症、肺サルコイドーシ ス、骨吸収疾患、骨粗鬆症、再狭窄、心臓および腎臓の再潅流障害、うっ血性心 不全、慢性腎不全、脈管形成および関連工程、血栓症、糸球体腎炎、糖尿病、対 宿主性移植片反応、同種異系移植片拒絶反応、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍 性結腸炎、多発性硬化症、筋変性、湿疹、接触性皮膚炎、乾癬、日焼け、または 結膜炎である請求項２９記載の方法。
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Families Citing this family (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6979686B1 (en) 2001-12-07 2005-12-27 Pharmacia Corporation Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors
EP1019394A1 (en) 1997-05-22 2000-07-19 G.D. Searle & Co. PYRAZOLE DERIVATIVES AS p38 KINASE INHIBITORS
US6514977B1 (en) 1997-05-22 2003-02-04 G.D. Searle & Company Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors
CA2294057A1 (en) 1997-06-13 1998-12-17 Smithkline Beecham Corporation Novel pyrazole and pyrazoline substituted compounds
AU8154998A (en) 1997-06-19 1999-01-04 Smithkline Beecham Corporation Novel aryloxy substituted pyrimidine imidazole compounds
GB9713726D0 (en) 1997-06-30 1997-09-03 Ciba Geigy Ag Organic compounds
US6489325B1 (en) 1998-07-01 2002-12-03 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
US6562832B1 (en) 1997-07-02 2003-05-13 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
US7301021B2 (en) 1997-07-02 2007-11-27 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
EP1041989A4 (en) 1997-10-08 2002-11-20 Smithkline Beecham Corp NEW SUBSTITUTED CYCLOALCENYL COMPOUNDS
ATE266399T1 (de) 1998-08-20 2004-05-15 Smithkline Beecham Corp Neue substituierte triazolverbindungen
WO2001038312A1 (en) 1999-11-23 2001-05-31 Smithkline Beecham Corporation 3,4-DIHYDRO-(1H)QUINAZOLIN-2-ONE COMPOUNDS AS CSBP/p38 KINASE INHIBITORS
PE20020506A1 (es) * 2000-08-22 2002-07-09 Glaxo Group Ltd Derivados de pirazol fusionados como inhibidores de la proteina cinasa
US20040253891A1 (en) * 2000-09-12 2004-12-16 Schierenbeck Alan W. Composite structure for protective garment
US6867300B2 (en) * 2000-11-17 2005-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Methods for the preparation of pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors
US6670357B2 (en) 2000-11-17 2003-12-30 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating p38 kinase-associated conditions and pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors
GB0124938D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124932D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124936D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124931D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124934D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124939D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124933D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124941D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
CA2474192C (en) * 2002-02-12 2011-06-21 Smithkline Beecham Corporation Nicotinamide derivates useful as p38 inhibitors
JP2005529850A (ja) * 2002-02-19 2005-10-06 ファルマシア・イタリア・エス・ピー・エー 三環系ピラゾール誘導体、その製造方法および抗腫瘍剤としてのその使用
ES2318122T3 (es) * 2002-04-23 2009-05-01 Bristol-Myers Squibb Company Compuestos de aril cetona pirrolo-triazina utiles como inhibidores de quinasa.
CA2483164C (en) * 2002-04-23 2011-06-07 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolo-triazine aniline compounds useful as kinase inhibitors
DE60310730T2 (de) 2002-07-09 2007-05-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmazeutische zusammensetzungen aus anticholinergica und p38 kinase hemmern zur behandlung von erkrankungen der atemwege
GB0217757D0 (en) 2002-07-31 2002-09-11 Glaxo Group Ltd Novel compounds
RU2005119173A (ru) * 2002-12-20 2006-02-27 Фармация Корпорейшн (Us) Ациклические пиразольные соединения
GB0308201D0 (en) * 2003-04-09 2003-05-14 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0308186D0 (en) * 2003-04-09 2003-05-14 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0308185D0 (en) * 2003-04-09 2003-05-14 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
BRPI0410905A (pt) * 2003-06-03 2006-06-27 Novartis Ag inibidores de p-38
JP4838121B2 (ja) 2003-06-26 2011-12-14 ノバルティス アーゲー ５員ヘテロ環を基礎とするｐ３８キナーゼ阻害剤
US20050101623A1 (en) * 2003-07-23 2005-05-12 Pharmacia Corporation Beta-carboline compounds and analogues thereof as mitogen-activated protein kinase-activated protein kinase-2 inhibitors
BRPI0412918A (pt) 2003-07-25 2006-09-26 Novartis Ag inibidores de quinases p38
GB0318814D0 (en) * 2003-08-11 2003-09-10 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
US7419978B2 (en) * 2003-10-22 2008-09-02 Bristol-Myers Squibb Company Phenyl-aniline substituted bicyclic compounds useful as kinase inhibitors
GB0402143D0 (en) * 2004-01-30 2004-03-03 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
US7504521B2 (en) * 2004-08-05 2009-03-17 Bristol-Myers Squibb Co. Methods for the preparation of pyrrolotriazine compounds
US20060035893A1 (en) 2004-08-07 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders
PE20060421A1 (es) 2004-08-12 2006-06-01 Bristol Myers Squibb Co Procedimiento para preparar un compuesto de pirrolotriazina anilina como inhibidores de cinasa
US20080051416A1 (en) * 2004-10-05 2008-02-28 Smithkline Beecham Corporation Novel Compounds
PE20060777A1 (es) 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
US20060178388A1 (en) * 2005-02-04 2006-08-10 Wrobleski Stephen T Phenyl-substituted pyrimidine compounds useful as kinase inhibitors
US20060235020A1 (en) * 2005-04-18 2006-10-19 Soojin Kim Process for preparing salts of 4-[[5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl]amino]-5-methyl-N-propylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine-6-carboxamide and novel stable forms produced therein
GB0512429D0 (en) * 2005-06-17 2005-07-27 Smithkline Beecham Corp Novel compound
US7473784B2 (en) 2005-08-01 2009-01-06 Bristol-Myers Squibb Company Benzothiazole and azabenzothiazole compounds useful as kinase inhibitors
CN101395158A (zh) * 2006-03-07 2009-03-25 百时美施贵宝公司 可作为激酶抑制剂的吡咯并三嗪苯胺前体药物化合物
EP2083816A2 (en) * 2006-10-27 2009-08-05 Brystol-Myers Squibb Company Heterocyclic amide compounds useful as kinase inhibitors
US7943617B2 (en) * 2006-11-27 2011-05-17 Bristol-Myers Squibb Company Heterobicyclic compounds useful as kinase inhibitors
EP1992344A1 (en) 2007-05-18 2008-11-19 Institut Curie P38 alpha as a therapeutic target in pathologies linked to FGFR3 mutation
US8338604B2 (en) 2008-06-20 2012-12-25 Bristol-Myers Squibb Company Imidazopyridine and imidazopyrazine compounds useful as kinase inhibitors
EP2307411B1 (en) * 2008-06-20 2014-01-01 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine compounds useful as kinase inhibitors
WO2012031057A1 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Bristol-Myers Squibb Company Bms- 582949 for the treatment of resistant rheumatic disease

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3707475A (en) 1970-11-16 1972-12-26 Pfizer Antiinflammatory imidazoles
US3929807A (en) 1971-05-10 1975-12-30 Ciba Geigy Corp 2-Substituted-4(5)-(aryl)-5(4)-(2,3 or -4-pyridyl)-imidazoles
US3940486A (en) 1971-05-10 1976-02-24 Ciba-Geigy Corporation Imidazole derivatives in the treatment of pain
US4058614A (en) 1973-12-04 1977-11-15 Merck & Co., Inc. Substituted imidazole compounds and therapeutic compositions therewith
FR2421606A1 (fr) 1978-04-06 1979-11-02 Oreal Procede de teinture de fibres keratiniques en deux temps
US4199592A (en) 1978-08-29 1980-04-22 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory 4,5-diaryl-2-nitroimidazoles
CA1175431A (en) 1980-07-25 1984-10-02 Alfred Sallmann Tri-substituted imidazole derivatives, processes for their manufacture, pharmaceutical preparations containing them, and their use
US4503065A (en) 1982-08-03 1985-03-05 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory 4,5-diaryl 1-2-halo imidazoles
US4686231A (en) 1985-12-12 1987-08-11 Smithkline Beckman Corporation Inhibition of 5-lipoxygenase products
IL83467A0 (en) 1986-08-15 1988-01-31 Fujisawa Pharmaceutical Co Imidazole derivatives,processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing the same
KR930703321A (ko) 1990-12-13 1993-11-29 스튜어트 알. 슈터 신규한 사이토킨 억제성 소염 의약
EP0563286A4 (en) 1990-12-13 1995-01-11 Smithkline Beecham Corp Novel csaids
US5656644A (en) 1994-07-20 1997-08-12 Smithkline Beecham Corporation Pyridyl imidazoles
IL104369A0 (en) 1992-01-13 1993-05-13 Smithkline Beecham Corp Novel compounds and compositions
US5593992A (en) 1993-07-16 1997-01-14 Smithkline Beecham Corporation Compounds
IL110296A (en) 1993-07-16 1999-12-31 Smithkline Beecham Corp Imidazole compounds process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5593991A (en) 1993-07-16 1997-01-14 Adams; Jerry L. Imidazole compounds, use and process of making
US5670527A (en) 1993-07-16 1997-09-23 Smithkline Beecham Corporation Pyridyl imidazole compounds and compositions
NZ302117A (en) 1995-01-12 1999-10-28 Smithkline Beecham Corp 1-cycloalkyl or cycloalkylalkyl 4,5-trisubstituted imidazole derivatives and medicaments
US5658903A (en) 1995-06-07 1997-08-19 Smithkline Beecham Corporation Imidazole compounds, compositions and use
US5739143A (en) 1995-06-07 1998-04-14 Smithkline Beecham Corporation Imidazole compounds and compositions
EP0854870B1 (en) 1995-10-06 2009-06-10 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles having anti-cancer and cytokine inhibitory activity
US5977103A (en) 1996-01-11 1999-11-02 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
JP2001508395A (ja) 1996-01-11 2001-06-26 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 新規シクロアルキル置換イミダゾール
AP9700912A0 (en) 1996-01-11 1997-01-31 Smithkline Beecham Corp Novel cycloalkyl substituted imidazoles
ZA97175B (en) 1996-01-11 1997-11-04 Smithkline Beecham Corp Novel substituted imidazole compounds.
EP0889887A4 (en) 1996-03-25 2003-06-11 Smithkline Beecham Corp TREATMENT OF CENTRAL NERVOUS SYSTEM INJURIES
WO1997035856A1 (en) 1996-03-25 1997-10-02 Smithkline Beecham Corporation Novel treatment for cns injuries
JP2000504023A (ja) 1996-04-03 2000-04-04 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 癌治療方法
AU708883B2 (en) 1996-06-10 1999-08-12 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles having cytokine inhibitory activity
CA2271893A1 (en) 1996-11-20 1998-05-28 Linda L. Chang Triaryl substituted imidazoles as glucagon antagonists
BR9808998A (pt) 1997-04-24 2000-08-08 Ortho Mcneil Pharm Inc Imidazóis substituìdos úteis no tratamento de doenças inflamatórias

Also Published As

Publication number Publication date
CA2295762A1 (en) 1999-01-14
AU8381098A (en) 1999-01-25
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US6251914B1 (en) 2001-06-26
EP1019396A1 (en) 2000-07-19

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