JP2016193861A - マスト細胞活性化を抑制するための医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
本発明は、アレルギー疾患の治療・予防薬として有用なカゼインキナーゼ阻害剤を提供することである。
【解決手段】
下記式で表される化合物
(4-[1-cyclohexyl-4-(4-fluorophenyl)-1H-imidazol-5-yl]-2-pyrimidinamine,dihydrochloride)、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物若しくはそれらの水和物を有効成分とする、カゼインキナーゼ1δの阻害剤であって、カゼインキナーゼ1δの酵素活性化機序が病態に関与するアレルギー疾患の治療のための医薬組成物。
【選択図】図1
Description
circadian rhythm)としての中核体内時計 (the core of the biological
clock)は、およそ10種のいわゆる時計遺伝子(clock genes)と呼ばれる遺伝子の相互作用ネットワークからなると今日では考えられている。これらの10種の遺伝子グループのうち、Per1,2,3(Period 1,2,3)及びCry1,2(cryptochrome 1,2)及びBmal1(brain and muscle ARNT-like1)及びClock(circadian
locomotor output cycles kaput)は転写因子をコードし、また、CK1δ、εはこれらの転写因子をリン酸化するカゼインキナーゼ1δ及びカゼインキナーゼ1εをコードする。これらの時計遺伝子の機能的異常がヒトを含めた各種の動物の概日リズム表現型に影響を及ぼすことが知られている。この体内時計の分子機構は種を越えてよく保存されている為、ヒトでの概日リズム表現型の異常について時計遺伝子の研究をin vitro試験でも行い得る有利性がある。Clockは体内時計相互作用ネットワークのうち活性化信号を発する経路を司り、PerやCryその他の下流標的遺伝子を活性化する。他方、調節性信号を発する経路を司るPer及びCryはClock活性を抑制するように働く。カゼインキナーゼ1δ及びカゼインキナーゼ1εはPer及びCryをリン酸化することによりPerの細胞質内分解を促進する。また、これらのリン酸化の結果は、これら転写因子の核内移行及び核内での安定性の制御に関与する。このように、生体内における内在性の分子振動リズムが司られていると考えられている。哺乳類における中枢体内時計は視床叉上核(SCN:suprachiasmatic nucleus)にあるが、このSCN体内時計はSCN以外の中枢及び末梢組織の遺伝子発現体内時計と連動している。
advanced sleep phase syndrome )となることが知られており、これはPerが睡眠調節に重要な役割を果たすことを示している。Perの細胞内タンパク質量の変化はカゼインキナーゼ1εあるいはカゼインキナーゼ1δによるリン酸化により制御されていることが知られている。すなわち、これらのキナーゼによりPerがリン酸化されると、著しくタンパク質の安定性が低下することが知られている。
(4-[1-cyclohexyl-4-(4-fluorophenyl)-1H-imidazol-5-yl]-2-pyrimidinamine,dihydrochloride
:商品名PF670462)、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物若しくはそれらの水和物を有効成分とする、カゼインキナーゼ1δの阻害剤であって、カゼインキナーゼ1δの酵素活性化機序が病態に関与するアレルギー疾患の治療のための医薬組成物である。
全てのマウスは、12時間/ 12時間の明暗条件で飼育された。照明は午前6時に点灯し、Zeitgeber時間(ZT 0)とした。
PF670462試薬(Merck Millipore, Darmstadt, Germany)を用いた。
Claims (2)
- 下記一般式(1)で表される化合物
(4-[1-cyclohexyl-4-(4-fluorophenyl)-1H-imidazol-5-yl]-2-pyrimidinamine,dihydrochloride)、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物若しくはそれらの水和物を有効成分とする、カゼインキナーゼ1δの阻害剤であって、カゼインキナーゼ1δの酵素活性化機序が病態に関与するアレルギー疾患の治療のための医薬組成物。
- 前記アレルギー疾患がアレルギー性鼻炎、蕁麻疹、喘息、食物アレルギー、アナフィラキシーショックであることを特徴とする請求項1に記載のアレルギー疾患の治療のための医薬組成物。
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