CN111971280A - 杂芳基化合物、其药物组合物和其治疗用途 - Google Patents

Abstract

本文提供了杂芳基化合物，例如式I或IA化合物；和其药物组合物。本文还提供了使用其治疗、改善或预防由酪蛋白激酶1(CK1)、白介素‑1受体相关激酶(IRAK1)或周期素依赖性激酶9(CDK9)介导的病症、疾病或病状的一种或多种症状的方法。

Description

杂芳基化合物、其药物组合物和其治疗用途

相关申请的交叉引用

本申请要求2018年2月8日提交的美国临时申请第62/627,908号和第62/627,921号的优先权；所述美国临时申请各自的公开内容以全文引用的方式并入本文中。

技术领域

本文提供了杂芳基化合物和其药物组合物。本文还提供了使用其治疗、改善或预防由酪蛋白激酶1(CK1)、白介素-1受体相关激酶(IRAK1)或周期素依赖性激酶9(CDK9)介导的病症、疾病或病状的方法。

背景技术

由Csnk1a1基因编码的酪蛋白激酶1α(CK1α)是β-连环蛋白降解复合物的组分以及Wnt信号传导通路的关键调控因子。Schittek和Sinnberg，《分子癌症(Mol.Cancer)》2014，13，231；Cheong和Virshup，《生物化学和细胞生物学杂志(J.Biochem.Cell Biol.)》2011，43，465-469；Elyada等人，《自然(Nature)》2011，470，409-413。CK1α使β-连环蛋白在Ser45发生磷酸化，从而使其准备好随后通过GSK-3β发生磷酸化。GSK-3β使β-连环蛋白在Ser33、Ser37和Thr41发生磷酸化，使得其成为泛素化和蛋白酶体降解的标志。这种CK1α依赖性磷酸化充当Wnt路径的分子开关。Amit等人，《基因与发育(Genes Dev.)》2002，16，1066-1076。CK1α的纯合缺陷导致胚胎死亡，表明CK1α在胚胎发生中的基本作用。在对鼠肠上皮的研究中，发现CK1α缺陷诱导Wnt活化和DNA损伤应答，同时伴有稳固的p53活化和细胞老化；这也发现于其它类型的组织中，例如皮肤角质细胞，包括组织干细胞。Elyada等人，《自然》2011，470，409-413；Schneider等人，《癌细胞(Cancer Cell)》2014，26，509-520；Chang等人，《美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.)》2017，114，E8035-E8044。这些事实表明CK1α在不同组织的细胞进程中发挥着重要作用，至少部分地与p53协同作用。众所周知的肿瘤抑制蛋白p53是一种转录因子，它在针对遗传毒性应激和DNA损伤的细胞应答中发挥着关键作用。Levine和Oren，《自然癌症综述(Nat.Rev.Cancer)》2009，9，749-758。在皮肤中，p53还经由p53/POMC/α-MSH/MC1R/MITF皮肤晒黑路径以及经由DNA修复/细胞周期停滞/细胞凋亡路径充当重要参与者以防UV损伤。Cui等人，《细胞(Cell)》2007，128，853-864；Ogmundsdottir和Steingrimsson，《色素细胞和黑色素瘤研究(Pigment.Cell MelanomaRes.)》2014，27，154-155。

白介素-1受体相关激酶(IRAK1)是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，它介导铎样受体(Toll-like receptor，TLR)和白介素-1受体(IL1R)诱发的信号。Janssens和Beyaert，《分子细胞(Mol.Cell.)》2003，11，293-302。受体活化后，IRAK1变得磷酸化，从而引起TRAF6募集以及NF-κB和JNK路径活化。IRAK1已经鉴定为许多增生性疾病的治疗靶标，包括骨髓发育不良综合症(MDS)、急性骨髓性白血病(AML)的某些子类、三阴性乳癌和头颈癌。Rhyasen等人，《癌细胞(Cancer Cell)》2013，24，90-104；Rhyasen等人，《实验血液学(Exp.Hematol.)》2013，41，1005-1007；Wee等人，《自然通讯(Nat.Commun.)》2015，6，8746；Adams等人，《肿瘤靶标(Oncotarget)》2015，6，43395-43407。举例来说，已经证明小分子对IRAK的抑制或敲低IRAK1基因削弱了MDS细胞增殖、祖细胞功能，以及体外和体内存活率。Rhyasen等人，《癌细胞(Cancer Cell)》2013，24，90-104；Rhyasen等人，《实验血液学(Exp.Hematol.)》2013，41，1005-1007。还已经证明，经由NF-κB相关细胞因子分泌，IRAK1过度表达赋予三阴性乳癌细胞(TNBC)生长优势，并且转移性TNBC细胞展现IRAK1依赖性增加，从而使IRAK1非常容易发生遗传性和药理学抑制。Wee等人，《自然通讯(Nat.Commun.)》2015，6，8746。已经证明，IRAK1是头颈部鳞状细胞癌的细胞存活必不可少的。Adams等人，《肿瘤靶标(Oncotarget)》2015，6，43395-43407。

周期素依赖性激酶9(CDK9)是转录型CDK亚家族(一组激酶，其功能是控制真核RNA聚合酶II的mRNA合成和加工的基本步骤)的重要成员。作为周期素依赖性激酶，体内CDK9活化取决于其与T型周期素的结合以组装正向转录延伸因子(P-TEFb)。CDK9调节异常的若干情况已经与重要的人类疾病(包括各种类型的癌症和AIDS)有关，原因是它在HIV复制中起着必不可少的作用。已经表明，包括HIV在内的多种人类病毒强有力地依赖于宿主细胞内转录的CDK9活性。Paparidis等人，《分子生物系统(Mol.Biosyst.)》2017，13，246-276。

因此，需要一种化合物，其作为有效疗法用于治疗由酪蛋白激酶1、白介素-1受体相关激酶或周期素依赖性激酶9介导的病症、疾病或病状。

发明内容

本文提供了一种式I化合物：

或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；

其中：

U和V各自独立地是-O-和＝C(R⁴)-；或U和V各自独立地是＝N-和-N(R⁵)-；

W、X、Y和Z各自独立地是＝C(R⁶)-或＝N-，其条件是W、X、Y和Z中的至少一个是＝N-；或W、X和Z各自独立地是＝C(R⁶)-、-N(R⁷)-、＝N-、-O-或-S-；并且Y是一个键；

R¹和R²各自独立地是(a)氢或氘；(b)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-12环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)-C(O)R^1a、-C(O)OR^1a、-C(O)NR^1bR^1c、-C(O)SR^1a、-C(NR^1a)NR^1bR^1c、-C(S)R^1a、-C(S)OR^1a、-C(S)NR^1bR^1c、-OR^1a、-OC(O)R^1a、-OC(O)OR^1a、-OC(O)NR^1bR^1c、-OC(O)SR^1a、-OC(＝NR^1a)NR^1bR^1c、-OC(S)R^1a、-OC(S)OR^1a、-OC(S)NR^1bR^1c、-OS(O)R^1a、-OS(O)₂R^1a、-OS(O)NR^1bR^1c、-OS(O)₂NR^1bR^1c、-NR^1bR^1c、-NR^1aC(O)R^1d、-NR^1aC(O)OR^1d、-NR^1aC(O)NR^1bR^1c、-NR^1aC(O)SR^1d、-NR^1aC(＝NR^1d)NR^1bR^1c、-NR^1aC(S)R^1d、-NR^1aC(S)OR^1d、-NR^1aC(S)NR^1bR^1c、-NR^1aS(O)R^1d、-NR^1aS(O)₂R^1d、-NR^1aS(O)NR^1bR^1c、-NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c、-S(O)R^1a、-S(O)₂R^1a、-S(O)NR^1bR^1c或-S(O)₂NR^1bR^1c；或R¹和R²连同其所连接的N原子一起形成杂芳基或杂环基；

各R³、R⁴和R⁶独立地是(a)氢、氘、氰基、卤基或硝基；(b)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-12环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)-C(O)R^1a、-C(O)OR^1a、-C(O)NR^1bR^1c、-C(O)SR^1a、-C(NR^1a)NR^1bR^1c、-C(S)R^1a、-C(S)OR^1a、-C(S)NR^1bR^1c、-OR^1a、-OC(O)R^1a、-OC(O)OR^1a、-OC(O)NR^1bR^1c、-OC(O)SR^1a、-OC(＝NR^1a)NR^1bR^1c、-OC(S)R^1a、-OC(S)OR^1a、-OC(S)NR^1bR^1c、-OS(O)R^1a、-OS(O)₂R^1a、-OS(O)NR^1bR^1c、-OS(O)₂NR^1bR^1c、-NR^1bR^1c、-NR^1aC(O)R^1d、-NR^1aC(O)OR^1d、-NR^1aC(O)NR^1bR^1c、-NR^1aC(O)SR^1d、-NR^1aC(＝NR^1d)NR^1bR^1c、-NR^1aC(S)R^1d、-NR^1aC(S)OR^1d、-NR^1aC(S)NR^1bR^1c、-NR^1aS(O)R^1d、-NR^1aS(O)₂R^1d、-NR^1aS(O)NR^1bR^1c、-NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c、-SR^1a、-S(O)R^1a、-S(O)₂R^1a、-S(O)NR^1bR^1c或-S(O)₂NR^1bR^1c；

R⁵和R⁷各自独立地是(a)氢或氘；(b)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-12环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)-C(O)R^1a、-C(O)OR^1a、-C(O)NR^1bR^1c、-C(O)SR^1a、-C(NR^1a)NR^1bR^1c、-C(S)R^1a、-C(S)OR^1a、-C(S)NR^1bR^1c、-OR^1a、-OC(O)R^1a、-OC(O)OR^1a、-OC(O)NR^1bR^1c、-OC(O)SR^1a、-OC(＝NR^1a)NR^1bR^1c、-OC(S)R^1a、-OC(S)OR^1a、-OC(S)NR^1bR^1c、-OS(O)R^1a、-OS(O)₂R^1a、-OS(O)NR^1bR^1c、-OS(O)₂NR^1bR^1c、-NR^1bR^1c、-NR^1aC(O)R^1d、-NR^1aC(O)OR^1d、-NR^1aC(O)NR^1bR^1c、-NR^1aC(O)SR^1d、-NR^1aC(＝NR^1d)NR^1bR^1c、-NR^1aC(S)R^1d、-NR^1aC(S)OR^1d、-NR^1aC(S)NR^1bR^1c、-NR^1aS(O)R^1d、-NR^1aS(O)₂R^1d、-NR^1aS(O)NR^1bR^1c、-NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c、-S(O)R^1a、-S(O)₂R^1a、-S(O)NR^1bR^1c或-S(O)₂NR^1bR^1c；并且

各R^1a、R^1b、R^1c和R^1d独立地是氢、氘、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-12环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或R^1a和R^1c连同其所连接的C和N原子一起形成杂环基；或R^1b和R^1c连同其所连接的N原子一起形成杂环基；

其中各烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂环基任选地被一个或多个取代基Q取代，在一个实施例中任选地被一个、两个、三个或四个取代基Q取代，其中各Q独立地选自(a)氘、氰基、卤基和硝基；(b)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-12环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基和杂环基，其中的每一个任选地进一步经一个或多个取代基Q^a取代，在一个实施例中任选地被一个、两个、三个或四个取代基Q^a取代；以及(c)-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-C(O)NR^bR^c、-C(O)SR^a、-C(NR^a)NR^bR^c、-C(S)R^a、-C(S)OR^a、-C(S)NR^bR^c、-OR^a、-OC(O)R^a、-OC(O)OR^a、-OC(O)NR^bR^c、-OC(O)SR^a、-OC(＝NR^a)NR^bR^c、-OC(S)R^a、-OC(S)OR^a、-OC(S)NR^bR^c、-OS(O)R^a、-OS(O)₂R^a、-OS(O)NR^bR^c、-OS(O)₂NR^bR^c、-NR^bR^c、-NR^aC(O)R^d、-NR^aC(O)OR^d、-NR^aC(O)NR^bR^c、-NR^aC(O)SR^d、-NR^aC(＝NR^d)NR^bR^c、-NR^aC(S)R^d、-NR^aC(S)OR^d、-NR^aC(S)NR^bR^c、-NR^aS(O)R^d、-NR^aS(O)₂R^d、-NR^aS(O)NR^bR^c、-NR^aS(O)₂NR^bR^c、-SR^a、-S(O)R^a、-S(O)₂R^a、-S(O)NR^bR^c和-S(O)₂NR^bR^c，其中各R^a、R^b、R^c和R^d独立地是(i)氢或氘；(ii)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-12环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基或杂环基，其中的每一个任选地被一个或多个取代基Q^a取代，在一个实施例中任选地被一个、两个、三个或四个取代基Q^a取代；或(iii)R^b和R^c连同其所连接的N原子一起形成杂环基，所述杂环基任选地被一个或多个取代基Q^a取代，在一个实施例中任选地被一个、两个、三个或四个取代基Q^a取代；

其中各Q^a独立地选自由以下组成的组：(a)氘、氰基、卤基和硝基；(b)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-12环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基和杂环基；以及(c)-C(O)R^e、-C(O)OR^e、-C(O)NR^fR^g、-C(O)SR^e、-C(NR^e)NR^fR^g、-C(S)R^e、-C(S)OR^e、-C(S)NR^fR^g、-OR^e、-OC(O)R^e、-OC(O)OR^e、-OC(O)NR^fR^g、-OC(O)SR^e、-OC(＝NR^e)NR^fR^g、-OC(S)R^e、-OC(S)OR^e、-OC(S)NR^fR^g、-OS(O)R^e、-OS(O)₂R^e、-OS(O)NR^fR^g、-OS(O)₂NR^fR^g、-NR^fR^g、-NR^eC(O)R^h、-NR^eC(O)OR^f、-NR^eC(O)NR^fR^g、-NR^eC(O)SR^f、-NR^eC(＝NR^h)NR^fR^g、-NR^eC(S)R^h、-NR^eC(S)OR^f、-NR^eC(S)NR^fR^g、-NR^eS(O)R^h、-NR^eS(O)₂R^h、-NR^eS(O)NR^fR^g、-NR^eS(O)₂NR^fR^g、-SR^e、-S(O)R^e、-S(O)₂R^e、-S(O)NR^fR^g和-S(O)₂NR^fR^g；其中各R^e、R^f、R^g和R^h独立地是(i)氢或氘；(ii)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-12环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(iii)R^f和R^g连同其所连接的N原子一起形成杂环基。

本文还提供了一种式I化合物：

或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；

其中：

U和V各自独立地是-O-和＝C(R⁴)-；或U和V各自独立地是＝N-和-N(R⁵)-；或U是＝N-和-N(R⁵)-；并且V是＝C(R⁴)-；

W、X、Y和Z各自独立地是＝C(R⁶)-或＝N-，其条件是W、X、Y和Z中的至少一个是＝N-；或W、X和Z各自独立地是＝C(R⁶)-、-N(R⁷)-、＝N-、-O-或-S-；并且Y是一个键；

R¹和R²各自独立地是(a)氢或氘；(b)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-12环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)-C(O)R^1a、-C(O)OR^1a、-C(O)NR^1bR^1c、-C(O)SR^1a、-C(NR^1a)NR^1bR^1c、-C(S)R^1a、-C(S)OR^1a、-C(S)NR^1bR^1c、-OR^1a、-OC(O)R^1a、-OC(O)OR^1a、-OC(O)NR^1bR^1c、-OC(O)SR^1a、-OC(＝NR^1a)NR^1bR^1c、-OC(S)R^1a、-OC(S)OR^1a、-OC(S)NR^1bR^1c、-OS(O)R^1a、-OS(O)₂R^1a、-OS(O)NR^1bR^1c、-OS(O)₂NR^1bR^1c、-NR^1bR^1c、-NR^1aC(O)R^1d、-NR^1aC(O)OR^1d、-NR^1aC(O)NR^1bR^1c、-NR^1aC(O)SR^1d、-NR^1aC(＝NR^1d)NR^1bR^1c、-NR^1aC(S)R^1d、-NR^1aC(S)OR^1d、-NR^1aC(S)NR^1bR^1c、-NR^1aS(O)R^1d、-NR^1aS(O)₂R^1d、-NR^1aS(O)NR^1bR^1c、-NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c、-S(O)R^1a、-S(O)₂R^1a、-S(O)NR^1bR^1c或-S(O)₂NR^1bR^1c；或R¹和R²连同其所连接的N原子一起形成杂芳基或杂环基；

各R³、R⁴和R⁶独立地是(a)氢、氘、氰基、卤基或硝基；(b)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-12环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)-C(O)R^1a、-C(O)OR^1a、-C(O)NR^1bR^1c、-C(O)SR^1a、-C(NR^1a)NR^1bR^1c、-C(S)R^1a、-C(S)OR^1a、-C(S)NR^1bR^1c、-OR^1a、-OC(O)R^1a、-OC(O)OR^1a、-OC(O)NR^1bR^1c、-OC(O)SR^1a、-OC(＝NR^1a)NR^1bR^1c、-OC(S)R^1a、-OC(S)OR^1a、-OC(S)NR^1bR^1c、-OS(O)R^1a、-OS(O)₂R^1a、-OS(O)NR^1bR^1c、-OS(O)₂NR^1bR^1c、-NR^1bR^1c、-NR^1aC(O)R^1d、-NR^1aC(O)OR^1d、-NR^1aC(O)NR^1bR^1c、-NR^1aC(O)SR^1d、-NR^1aC(＝NR^1d)NR^1bR^1c、-NR^1aC(S)R^1d、-NR^1aC(S)OR^1d、-NR^1aC(S)NR^1bR^1c、-NR^1aS(O)R^1d、-NR^1aS(O)₂R^1d、-NR^1aS(O)NR^1bR^1c、-NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c、-SR^1a、-S(O)R^1a、-S(O)₂R^1a、-S(O)NR^1bR^1c或-S(O)₂NR^1bR^1c；

R⁵和R⁷各自独立地是(a)氢或氘；(b)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-12环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)-C(O)R^1a、-C(O)OR^1a、-C(O)NR^1bR^1c、-C(O)SR^1a、-C(NR^1a)NR^1bR^1c、-C(S)R^1a、-C(S)OR^1a、-C(S)NR^1bR^1c、-OR^1a、-OC(O)R^1a、-OC(O)OR^1a、-OC(O)NR^1bR^1c、-OC(O)SR^1a、-OC(＝NR^1a)NR^1bR^1c、-OC(S)R^1a、-OC(S)OR^1a、-OC(S)NR^1bR^1c、-OS(O)R^1a、-OS(O)₂R^1a、-OS(O)NR^1bR^1c、-OS(O)₂NR^1bR^1c、-NR^1bR^1c、-NR^1aC(O)R^1d、-NR^1aC(O)OR^1d、-NR^1aC(O)NR^1bR^1c、-NR^1aC(O)SR^1d、-NR^1aC(＝NR^1d)NR^1bR^1c、-NR^1aC(S)R^1d、-NR^1aC(S)OR^1d、-NR^1aC(S)NR^1bR^1c、-NR^1aS(O)R^1d、-NR^1aS(O)₂R^1d、-NR^1aS(O)NR^1bR^1c、-NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c、-S(O)R^1a、-S(O)₂R^1a、-S(O)NR^1bR^1c或-S(O)₂NR^1bR^1c；并且

各R^1a、R^1b、R^1c和R^1d独立地是氢、氘、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-12环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或R^1a和R^1c连同其所连接的C和N原子一起形成杂环基；或R^1b和R^1c连同其所连接的N原子一起形成杂环基；

其中各烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂环基任选地被一个或多个取代基Q取代，在一个实施例中任选地被一个、两个、三个或四个取代基Q取代，其中各Q独立地选自(a)氘、氰基、卤基和硝基；(b)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-12环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基和杂环基，其中的每一个进一步任选地被一个或多个取代基Q^a取代，在一个实施例中任选地被一个、两个、三个或四个取代基Q^a取代；以及(c)-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-C(O)NR^bR^c、-C(O)SR^a、-C(NR^a)NR^bR^c、-C(S)R^a、-C(S)OR^a、-C(S)NR^bR^c、-OR^a、-OC(O)R^a、-OC(O)OR^a、-OC(O)NR^bR^c、-OC(O)SR^a、-OC(＝NR^a)NR^bR^c、-OC(S)R^a、-OC(S)OR^a、-OC(S)NR^bR^c、-OS(O)R^a、-OS(O)₂R^a、-OS(O)NR^bR^c、-OS(O)₂NR^bR^c、-NR^bR^c、-NR^aC(O)R^d、-NR^aC(O)OR^d、-NR^aC(O)NR^bR^c、-NR^aC(O)SR^d、-NR^aC(＝NR^d)NR^bR^c、-NR^aC(S)R^d、-NR^aC(S)OR^d、-NR^aC(S)NR^bR^c、-NR^aS(O)R^d、-NR^aS(O)₂R^d、-NR^aS(O)NR^bR^c、-NR^aS(O)₂NR^bR^c、-SR^a、-S(O)R^a、-S(O)₂R^a、-S(O)NR^bR^c和-S(O)₂NR^bR^c，其中各R^a、R^b、R^c和R^d独立地是(i)氢或氘；(ii)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-12环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基或杂环基，其中的每一个任选地被一个或多个取代基Q^a取代，在一个实施例中任选地被一个、两个、三个或四个取代基Q^a取代；或(iii)R^b和R^c连同其所连接的N原子一起形成杂环基，所述杂环基任选地被一个或多个取代基Q^a取代，在一个实施例中任选地被一个、两个、三个或四个取代基Q^a取代；

其中各Q^a独立地选自由以下组成的组：(a)氘、氰基、卤基和硝基；(b)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-12环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基和杂环基；以及(c)-C(O)R^e、-C(O)OR^e、-C(O)NR^fR^g、-C(O)SR^e、-C(NR^e)NR^fR^g、-C(S)R^e、-C(S)OR^e、-C(S)NR^fR^g、-OR^e、-OC(O)R^e、-OC(O)OR^e、-OC(O)NR^fR^g、-OC(O)SR^e、-OC(＝NR^e)NR^fR^g、-OC(S)R^e、-OC(S)OR^e、-OC(S)NR^fR^g、-OS(O)R^e、-OS(O)₂R^e、-OS(O)NR^fR^g、-OS(O)₂NR^fR^g、-NR^fR^g、-NR^eC(O)R^h、-NR^eC(O)OR^f、-NR^eC(O)NR^fR^g、-NR^eC(O)SR^f、-NR^eC(＝NR^h)NR^fR^g、-NR^eC(S)R^h、-NR^eC(S)OR^f、-NR^eC(S)NR^fR^g、-NR^eS(O)R^h、-NR^eS(O)₂R^h、-NR^eS(O)NR^fR^g、-NR^eS(O)₂NR^fR^g、-SR^e、-S(O)R^e、-S(O)₂R^e、-S(O)NR^fR^g和-S(O)₂NR^fR^g；其中各R^e、R^f、R^g和R^h独立地是(i)氢或氘；(ii)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-12环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(iii)R^f和R^g连同其所连接的N原子一起形成杂环基。

另外，本文提供了一种式IA化合物：

或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；

其中：

W、X、Y和Z各自独立地是＝C(R⁶)-或＝N-，其条件是W、X、Y和Z中的至少一个是＝N-；或W、X和Z各自独立地是＝C(R⁶)-、-N(R⁷)-、＝N-、-O-或-S-；并且Y是一个键；

各R¹、R⁴和R⁷独立地是(a)氢或氘；(b)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-12环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)-C(O)R^1a、-C(O)OR^1a、-C(O)NR^1bR^1c、-C(O)SR^1a、-C(NR^1a)NR^1bR^1c、-C(S)R^1a、-C(S)OR^1a、-C(S)NR^1bR^1c、-OR^1a、-OC(O)R^1a、-OC(O)OR^1a、-OC(O)NR^1bR^1c、-OC(O)SR^1a、-OC(＝NR^1a)NR^1bR^1c、-OC(S)R^1a、-OC(S)OR^1a、-OC(S)NR^1bR^1c、-OS(O)R^1a、-OS(O)₂R^1a、-OS(O)NR^1bR^1c、-OS(O)₂NR^1bR^1c、-NR^1bR^1c、-NR^1aC(O)R^1d、-NR^1aC(O)OR^1d、-NR^1aC(O)NR^1bR^1c、-NR^1aC(O)SR^1d、-NR^1aC(＝NR^1d)NR^1bR^1c、-NR^1aC(S)R^1d、-NR^1aC(S)OR^1d、-NR^1aC(S)NR^1bR^1c、-NR^1aS(O)R^1d、-NR^1aS(O)₂R^1d、-NR^1aS(O)NR^1bR^1c、-NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c、-S(O)R^1a、-S(O)₂R^1a、-S(O)NR^1bR^1c或-S(O)₂NR^1bR^1c；

R^2a、R^2b、R^2c和R^2d是(i)或(ii)：

(i)R^2a和R^2b各自独立地是(a)氢或氘；(b)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-12环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)-C(O)R^1a、-C(O)OR^1a、-C(O)NR^1bR^1c、-C(O)SR^1a、-C(NR^1a)NR^1bR^1c、-C(S)R^1a、-C(S)OR^1a、-C(S)NR^1bR^1c、-OR^1a、-OC(O)R^1a、-OC(O)OR^1a、-OC(O)NR^1bR^1c、-OC(O)SR^1a、-OC(＝NR^1a)NR^1bR^1c、-OC(S)R^1a、-OC(S)OR^1a、-OC(S)NR^1bR^1c、-OS(O)R^1a、-OS(O)₂R^1a、-OS(O)NR^1bR^1c、-OS(O)₂NR^1bR^1c、-NR^1bR^1c、-NR^1aC(O)R^1d、-NR^1aC(O)OR^1d、-NR^1aC(O)NR^1bR^1c、-NR^1aC(O)SR^1d、-NR^1aC(＝NR^1d)NR^1bR^1c、-NR^1aC(S)R^1d、-NR^1aC(S)OR^1d、-NR^1aC(S)NR^1bR^1c、-NR^1aS(O)R^1d、-NR^1aS(O)₂R^1d、-NR^1aS(O)NR^1bR^1c、-NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c、-S(O)R^1a、-S(O)₂R^1a、-S(O)NR^1bR^1c或-S(O)₂NR^1bR^1c；或R^2a和R^2b连同其所连接的N原子一起形成杂芳基或杂环基；并且

R^2c和R^2d各自独立地是(a)氢、氘或氰基；或(b)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-12环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或R^2c和R^2d连接在一起形成-O-、C_1-6亚烷基、C_1-6亚杂烷基、C_2-6亚烯基或C_2-6亚炔基；或

(ii)R^2a和R^2c连同其所连接的C和N原子一起形成杂环基；

R^2b是(a)氢或氘；(b)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-12环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)-C(O)R^1a、-C(O)OR^1a、-C(O)NR^1bR^1c、-C(O)SR^1a、-C(NR^1a)NR^1bR^1c、-C(S)R^1a、-C(S)OR^1a、-C(S)NR^1bR^1c、-OR^1a、-OC(O)R^1a、-OC(O)OR^1a、-OC(O)NR^1bR^1c、-OC(O)SR^1a、-OC(＝NR^1a)NR^1bR^1c、-OC(S)R^1a、-OC(S)OR^1a、-OC(S)NR^1bR^1c、-OS(O)R^1a、-OS(O)₂R^1a、-OS(O)NR^1bR^1c、-OS(O)₂NR^1bR^1c、-NR^1bR^1c、-NR^1aC(O)R^1d、-NR^1aC(O)OR^1d、-NR^1aC(O)NR^1bR^1c、-NR^1aC(O)SR^1d、-NR^1aC(＝NR^1d)NR^1bR^1c、-NR^1aC(S)R^1d、-NR^1aC(S)OR^1d、-NR^1aC(S)NR^1bR^1c、-NR^1aS(O)R^1d、-NR^1aS(O)₂R^1d、-NR^1aS(O)NR^1bR^1c、-NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c、-S(O)R^1a、-S(O)₂R^1a、-S(O)NR^1bR^1c或-S(O)₂NR^1bR^1c；并且

R^2d是(a)氢、氘或氰基；或(b)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-12环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；

各R³、R⁵和R⁶独立地是(a)氢、氘、氰基、卤基或硝基；(b)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-12环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)-C(O)R^1a、-C(O)OR^1a、-C(O)NR^1bR^1c、-C(O)SR^1a、-C(NR^1a)NR^1bR^1c、-C(S)R^1a、-C(S)OR^1a、-C(S)NR^1bR^1c、-OR^1a、-OC(O)R^1a、-OC(O)OR^1a、-OC(O)NR^1bR^1c、-OC(O)SR^1a、-OC(＝NR^1a)NR^1bR^1c、-OC(S)R^1a、-OC(S)OR^1a、-OC(S)NR^1bR^1c、-OS(O)R^1a、-OS(O)₂R^1a、-OS(O)NR^1bR^1c、-OS(O)₂NR^1bR^1c、-NR^1bR^1c、-NR^1aC(O)R^1d、-NR^1aC(O)OR^1d、-NR^1aC(O)NR^1bR^1c、-NR^1aC(O)SR^1d、-NR^1aC(＝NR^1d)NR^1bR^1c、-NR^1aC(S)R^1d、-NR^1aC(S)OR^1d、-NR^1aC(S)NR^1bR^1c、-NR^1aS(O)R^1d、-NR^1aS(O)₂R^1d、-NR^1aS(O)NR^1bR^1c、-NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c、-SR^1a、-S(O)R^1a、-S(O)₂R^1a、-S(O)NR^1bR^1c或-S(O)₂NR^1bR^1c；并且

各R^1a、R^1b、R^1c和R^1d独立地是氢、氘、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-12环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或R^1a和R^1c连同其所连接的C和N原子一起形成杂环基；或R^1b和R^1c连同其所连接的N原子一起形成杂环基；

其中各烷基、亚烷基、亚杂烷基、烯基、亚烯基、炔基、亚炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂环基任选地被一个或多个取代基Q取代，在一个实施例中任选地被一个、两个、三个或四个取代基Q取代，.其中各Q独立地选自(a)氘、氰基、卤基和硝基；(b)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-12环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基和杂环基，其中的每一个进一步任选地被一个或多个取代基Q^a取代，在一个实施例中任选地被一个、两个、三个或四个取代基Q^a取代；以及(c)-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-C(O)NR^bR^c、-C(O)SR^a、-C(NR^a)NR^bR^c、-C(S)R^a、-C(S)OR^a、-C(S)NR^bR^c、-OR^a、-OC(O)R^a、-OC(O)OR^a、-OC(O)NR^bR^c、-OC(O)SR^a、-OC(＝NR^a)NR^bR^c、-OC(S)R^a、-OC(S)OR^a、-OC(S)NR^bR^c、-OS(O)R^a、-OS(O)₂R^a、-OS(O)NR^bR^c、-OS(O)₂NR^bR^c、-NR^bR^c、-NR^aC(O)R^d、-NR^aC(O)OR^d、-NR^aC(O)NR^bR^c、-NR^aC(O)SR^d、-NR^aC(＝NR^d)NR^bR^c、-NR^aC(S)R^d、-NR^aC(S)OR^d、-NR^aC(S)NR^bR^c、-NR^aS(O)R^d、-NR^aS(O)₂R^d、-NR^aS(O)NR^bR^c、-NR^aS(O)₂NR^bR^c、-SR^a、-S(O)R^a、-S(O)₂R^a、-S(O)NR^bR^c和-S(O)₂NR^bR^c，其中各R^a、R^b、R^c和R^d独立地是(i)氢或氘；(ii)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-12环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基或杂环基，其中的每一个任选地被一个或多个取代基Q^a取代，在一个实施例中任选地被一个、两个、三个或四个取代基Q^a取代；或(iii)R^b和R^c连同其所连接的N原子一起形成杂环基，所述杂环基任选地被一个或多个取代基Q^a取代，在一个实施例中任选地被一个、两个、三个或四个取代基Q^a取代；

其中各Q^a独立地选自由以下组成的组：(a)氘、氰基、卤基和硝基；(b)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-12环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基和杂环基；以及(c)-C(O)R^e、-C(O)OR^e、-C(O)NR^fR^g、-C(O)SR^e、-C(NR^e)NR^fR^g、-C(S)R^e、-C(S)OR^e、-C(S)NR^fR^g、-OR^e、-OC(O)R^e、-OC(O)OR^e、-OC(O)NR^fR^g、-OC(O)SR^e、-OC(＝NR^e)NR^fR^g、-OC(S)R^e、-OC(S)OR^e、-OC(S)NR^fR^g、-OS(O)R^e、-OS(O)₂R^e、-OS(O)NR^fR^g、-OS(O)₂NR^fR^g、-NR^fR^g、-NR^eC(O)R^h、-NR^eC(O)OR^f、-NR^eC(O)NR^fR^g、-NR^eC(O)SR^f、-NR^eC(＝NR^h)NR^fR^g、-NR^eC(S)R^h、-NR^eC(S)OR^f、-NR^eC(S)NR^fR^g、-NR^eS(O)R^h、-NR^eS(O)₂R^h、-NR^eS(O)NR^fR^g、-NR^eS(O)₂NR^fR^g、-SR^e、-S(O)R^e、-S(O)₂R^e、-S(O)NR^fR^g和-S(O)₂NR^fR^g；其中各R^e、R^f、R^g和R^h独立地是(i)氢或氘；(ii)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-12环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(iii)R^f和R^g连同其所连接的N原子一起形成杂环基。

另外，本文提供了一种药物组合物，其包含式I或IA化合物或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；以及药学上可接受的赋形剂。

本文提供了一种治疗、预防或改善受试者的增生性疾病的一种或多种症状的方法，包含向所述受试者施用治疗有效量的式I或IA化合物或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药。

本文提供了一种治疗、预防或改善受试者的获得性免疫缺陷综合症(AIDS)的一种或多种症状的方法，包含向所述受试者施用治疗有效量的式I或IA化合物或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药。

本文提供一种治疗或预防受试者的病毒感染的方法，其包含向所述受试者施用治疗有效量的式I或IA化合物或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药。

本文提供了一种治疗、改善或预防受试者的皮肤病症、疾病或病状的方法，其包含向所述受试者施用治疗有效量的式I或IA化合物或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药。

本文提供一种保护受试者免于紫外辐射的方法，包含向所述受试者施用治疗有效量的式I或IA化合物或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药。

本文提供了一种增强受试者的皮肤色素沉着的方法，包含向所述受试者施用治疗有效量的式I或IA化合物或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药。

本文提供了一种提高受试者的真黑素水平的方法，包含向所述受试者施用治疗有效量的式I或IA化合物或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药。

本文提供了一种治疗受试者的由酪蛋白激酶1(CK1)介导的病症、疾病或病状的一种或多种症状的方法，包含向所述受试者施用治疗有效量的式I或IA化合物或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药。

本文提供一种治疗受试者的由白介素-1受体相关激酶(IRAK1)介导的病症、疾病或病状的一种或多种症状的方法，包含向所述受试者施用治疗有效量的I或IA化合物或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药。

本文提供了一种治疗受试者的由周期素依赖性激酶9(CDK9)介导的病症、疾病或病状的一种或多种症状的方法，包含向所述受试者施用治疗有效量的式I或IA化合物或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药。

本文提供了一种抑制细胞中的CK1活性的方法，包含使所述细胞与有效量的式I或IA化合物或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药接触。

本文提供了一种抑制细胞中的IRAK1活性的方法，包含使所述细胞与有效量的式I或IA化合物或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药接触。

本文提供了一种抑制细胞中的CDK9活性的方法，包含使所述细胞与有效量的式I或IA化合物或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药接触。

本文提供了一种抑制细胞生长的方法，包含使所述细胞与有效量的式I或IA化合物或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药接触。

本文提供了一种抑制宿主中的病毒复制的方法，包含向所述宿主施用治疗有效量的式I或IA化合物或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药。

本文提供了一种提高皮肤细胞中的真黑素水平的方法，包含使所述细胞与有效量的式I或IA化合物或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药接触。

附图说明

图1显示了化合物A1、A2、B1和B2在处理RKO细胞16小时之后，对β-连环蛋白、MDM2、MCL-1、MYC和p53的蛋白质表达水平的影响；以及对RNA POL2-CTD(pCTD)和H2AX(γH2AX)的磷酸化的影响，其中PP2Ac用作内参考物。

具体实施方式

为了促进对本文中所述的公开内容的了解，下文定义了许多术语。

一般来说，本文所用的命名法和本文所述的有机化学、医药化学、生物化学、生物学和药理学中的实验室程序为所属领域中众所周知且通常采用的命名法和实验室程序。除非另外定义，否则本文所用的所有技术和科学术语通常具有与本公开所属领域的一般技术人员通常所理解相同的含义。

术语“受试者”是指动物，包括(但不限于)灵长类动物(例如人类)、奶牛、猪、绵羊、山羊、马、犬、猫、兔、大鼠或小鼠。术语“受试者”和“患者”在本文中可互换地使用，例如提及哺乳动物受试者，例如人类受试者。在一个实施例中，受试者是人类。

术语“宿主”是指病毒能够在其中复制的单细胞或多细胞生物体，包括(但不限于)细胞、细胞系和动物，例如人类。

术语“治疗(treat/treating/treatment)”旨在包括缓解或消除病症、疾病或病状，或与病症、疾病或病状相关的一种或多种症状；或缓解或根除病症、疾病或病状本身的病因。

术语“预防(prevent/preventing/prevention)”旨在包括延迟和/或预防病症、疾病或病状和/或其伴随症状的发作；阻止受试者罹患病症、疾病或病状；或减少受试者罹患病症、疾病或病状的风险的方法。

术语“缓解(alleviate/alleviating)”是指缓和或减少病症、疾病或病状的一种或多种症状(例如疼痛)。所述术语还可以指减少与活性成分相关的副作用。有时，受试者从预防剂或治疗剂得到的有益作用不会引起病症、疾病或病状的治愈。

术语“接触(contacting/contact)”意指使治疗剂和细胞或组织合并在一起，使得生理学和/或化学效应作为此类接触的结果发生。接触能够在体外、离体或体内进行。在一个实施例中，使治疗剂与细胞在细胞培养液(体外)中接触以测定治疗剂对细胞的作用。在另一实施例中，治疗剂与细胞或组织的接触包括将治疗剂施用于具有待接触的细胞或组织的受试者。

术语“治疗有效量”或“有效量”旨在包括化合物的量，所述量的化合物当施用时，足以在一定程度上防止所治疗的病症、疾病或病状的一种或多种症状发展或缓解。术语“治疗有效量”或“有效量”还指足以诱发生物分子(例如蛋白质、酶、RNA或DNA)、细胞、组织、系统、动物或人的生物学或医学应答、正由研究人员、兽医、医生或临床医师寻求的化合物的量。

术语“药学上可接受的载剂”、“药学上可接受的赋形剂”、“生理学上可接受的载剂”或“生理学上可接受的赋形剂”是指药学上可接受的材料、组合物或媒剂，例如液体或固体填充剂、稀释剂、溶剂或囊封材料。在一个实施例中，每种组分就与药物调配物的其它成分相容而言，是“药学上可接受的”，并且适用于与受试者(例如人和动物)的组织或器官接触而无过度毒性、刺激、过敏应答、免疫原性或其它问题或并发症，与合理的收益/风险比相称。参见《雷明顿：医药科学和实践(Remington：The Science and Practice ofPharmacy)》第22版，Allen编；宾夕法尼亚州费城(Philadelphia,PA)，2012；《医药赋形剂手册(Handbook of Pharmaceutical Excipients)》第8版，Sheskey等人编，医药出版社(Pharmaceutical Press)和美国药剂师协会(American Pharmacists Association)，2017；《医药添加剂手册(Handbook of Pharmaceutical Additives)》第3版，Ash和Ash编，Gower出版公司，2007；《医药预配制和配制(Pharmaceutical Preformulation andFormulation)》第2版，Gibson编，CRC出版社有限责任公司，佛罗里达州波卡拉顿(BocaRaton,FL)，2009。

术语“约”或“大约”意指如所属领域的普通技术人员测定的特定值的可接受误差，所述可接受误差部分取决于测量或测定所述值的方式。在某些实施例中，术语“约”或“大约”意指在1、2、3或4个标准差内。在某些实施例中，术语“约”或“大约”意指在给定值或范围的50％、20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％或0.05％内。

术语“活性成分”和“活性物质”是指一种化合物，其单独或与一种或多种药学上可接受的赋形剂组合施用于受试者以便治疗、预防或改善病症、疾病或病状的一种或多种症状。如本文所用，“活性成分”和“活性物质”可以是本文所述化合物的光学活性异构体。

术语“药物”、“治疗剂”和“化学治疗剂”是指一种化合物或其药物组合物，其施用于受试者以便治疗、预防或改善病症、疾病或病状的一种或多种症状。

术语“烷基”是指直链或支链的饱和单价烃基，其中烷基任选地被一个或多个如本文所述的取代基Q取代。举例来说，C_1-6烷基是指1到6个碳原子的直链饱和单价烃基或3到6个碳原子的支链饱和单价烃基。在某些实施例中，烷基是具有1到20个(C_1-20)、1到15个(C_1-15)、1到10个(C_1-10)或1到6个(C_1-6)碳原子的直链饱和单价烃基，或3到20个(C_3-20)、3到15个(C_3-15)、3到10个(C_3-10)或3到6个(C_3-6)碳原子的支链饱和单价烃基。如本文所用，直链C_1-6和支链C_3-6烷基也称为“低碳数烷基”。烷基的实例包括(但不限于)甲基、乙基、丙基(包括所有异构体形式)、正丙基、异丙基、丁基(包括所有异构体形式)、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基(包括所有异构体形式)和己基(包括所有异构体形式)。

术语“亚烷基”是指直链或支链的饱和二价烃基，其中亚烷基可以任选地被一个或多个如本文所述的取代基Q取代。举例来说，C_1-6亚烷基是指1到6个碳原子的直链饱和二价烃基或3到6个碳原子的支链饱和二价烃基。在某些实施例中，亚烷基是具有1至20个(C_1-20)、1至15个(C_1-15)、1至10个(C_1-10)或1至6个(C_1-6)碳原子的直链饱和二价烃基，或3至20个(C_3-20)、3至15个(C_3-15)、3至10个(C_3-10)或3至6个(C_3-6)碳原子的支链饱和二价烃基。如本文所用，直链C_1-6和支链C_3-6亚烷基也称为“低碳数亚烷基”。亚烷基的实例包括(但不限于)亚甲基、亚乙基、亚丙基(包括所有异构体形式)、正亚丙基、异亚丙基、亚丁基(包括所有异构体形式)、正亚丁基、异亚丁基、叔亚丁基、亚戊基(包括所有异构体形式)和亚己基(包括所有异构体形式)。

术语“亚杂烷基”是指烃链中含有一个或多个各自独立地选自O、S和N的杂原子的直链或支链饱和二价烃基。举例来说，C_1-6亚杂烷基是指1至6个碳原子的直链饱和二价烃基，或3至6个碳原子的支链饱和二价烃基。在某些实施例中，亚杂烷基是具有1至20个(C_1-20)、1至15个(C_1-15)、1至10个(C_1-10)或1至6个(C_1-6)碳原子的直链饱和二价烃基，或3至20个(C_3-20)、3至15个(C_3-15)、3至10个(C_3-10)或3至6个(C_3-6)碳原子的支链饱和二价烃基。如本文所用，直链C_1-6和支链C_3-6亚杂烷基也称为“低碳数亚杂烷基”。亚杂烷基的实例包括(但不限于)-CH₂O-、-CH₂OCH₂-、-CH₂CH₂O-、-CH₂NH-、-CH₂NHCH₂-、-CH₂CH₂NH-、-C(O)NH-、-C(O)NHCH₂-、-CH₂C(O)NH-、-CH₂S-、-CH₂SCH₂-、-CH₂CH₂S-、-CH₂S(O)₂NH-、-CH₂S(O)₂NHCH₂-和-CH₂CH₂S(O)₂NH-。在某些实施例中，亚杂烷基还可以任选地被一个或多个如本文所述的取代基Q取代。

术语“烯基”是指一种直链或支链的单价烃基，其含有一个或多个(在一个实施例中含有一个、两个、三个、四个或五个，在另一实施例中含有一个)碳-碳双键。烯基任选地被一个或多个如本文所述的取代基Q取代。术语“烯基”涵盖具有“顺式”或“反式”构形或其混合构形的基团，或替代地，具有“Z”或“E”构形或其混合构形的基团，如所属领域的技术人员所了解。举例来说，C_2-6烯基是指2到6个碳原子的直链不饱和单价烃基或3到6个碳原子的支链不饱和单价烃基。在某些实施例中，烯基是2到20个(C_2-20)、2到15个(C_2-15)、2到10个(C_2-10)或2到6个(C_2-6)碳原子的直链单价烃基，或3到20个(C_3-20)、3到15个(C_3-15)、3到10个(C_3-10)或3到6个(C_3-6)碳原子的支链单价烃基。烯基的实例包括(但不限于)乙烯基、丙烯-1-基、丙烯-2-基、烯丙基、丁烯基和4-甲基丁烯基。

术语“亚烯基”是指一种直链或支链的二价烃基，其含有一个或多个碳-碳双键，在一个实施例中含有一个至五个碳-碳双键，在另一实施例中含有一个碳-碳双键。亚烯基可以任选地被一或多个如本文所述的取代基Q取代。术语“亚烯基”涵盖具有“顺式”或“反式”构形或其混合构形的基团，或替代地，具有“Z”或“E”构形或其混合构形的基团，如所属领域的技术人员所了解。举例来说，C_2-6亚烯基是指2至6个碳原子的直链不饱和二价烃基或3至6个碳原子的支链不饱和二价烃基。在某些实施例中，亚烯基是2至20个(C_2-20)、2至15个(C_2-15)、2至10个(C_2-10)或2至6个(C_2-6)碳原子的直链二价烃基，或3至20个(C_3-20)、3至15个(C_3-15)、3至10个(C_3-10)或3至6个(C_3-6)碳原子的支链二价烃基。亚烯基的实例包括(但不限于)亚乙烯基、亚烯丙基、亚丙烯基、亚丁烯基和4-甲基亚丁烯基。

术语“炔基”是指一种直链或支链的单价烃基，其含有一个或多个碳-碳三键，在一个实施例中含有一个、两个、三个、四个或五个碳-碳三键，在另一实施例中含有一个碳-碳三键。炔基任选地被一个或多个如本文所述的取代基Q取代。举例来说，C_2-6炔基是指2到6个碳原子的直链不饱和单价烃基或4到6个碳原子的支链不饱和单价烃基。在某些实施例中，炔基是2至20个(C_2-20)、2至15个(C_2-15)、2至10个(C_2-10)或2至6个(C_2-6)碳原子的直链单价烃基，或4至20个(C_4-20)、4至15个(C_4-15)、4至10个(C_4-10)或4至6个(C_4-6)碳原子的支链单价烃基。炔基的实例包括(但不限于)乙炔基(-C≡CH)、丙炔基(包括所有异构体形式，例如1-丙炔基(-C≡CCH₃)和炔丙基(-CH₂C≡CH))、丁炔基(包括所有异构体形式，例如1-丁炔-1-基和2-丁炔-1-基)、戊炔基(包括所有异构体形式，例如1-戊炔-1-基和1-甲基-2-丁炔-1-基)和己炔基(包括所有异构体形式，例如1-己炔-1-基)。

术语“亚炔基”是指一种直链或支链二价烃基，其含有一个或多个碳-碳三键，在一个实施例中含有一个、两个、三个、四个或五个碳-碳三键，在另一实施例中含有一或两个碳-碳三键。亚炔基可以任选地被一或多个如本文所述的取代基Q取代。举例来说，C_2-6亚炔基是指2至6个碳原子的直链不饱和二价烃基或4至6个碳原子的支链不饱和二价烃基。在某些实施例中，亚炔基是2至20个(C_2-20)、2至15个(C_2-15)、2至10个(C_2-10)或2至6个(C_2-6)碳原子的直链二价烃基，或4至20个(C_4-20)、4至15个(C_4-15)、4至10个(C_4-10)或4至6个(C_4-6)碳原子的支链二价烃基。亚炔基的实例包括(但不限于)亚乙炔基、亚丙炔基(包括所有异构体形式，例如1-亚丙炔基和亚炔丙基)、亚丁炔基(包括所有异构体形式，例如1-丁炔-1-亚基和2-丁炔-1-亚基)、亚戊炔基(包括所有异构体形式，例如1-戊炔-1-亚基和1-甲基-2-丁炔-1-亚基)，和亚己炔基(包括所有异构体形式，例如1-己炔-1-亚基)。

术语“环烷基”是指一种环状单价烃基，其任选地被一个或多个如本文所述的取代基Q取代。在一个实施例中，环烷基是饱和或不饱和、但非芳族、和/或桥连或非桥连和/或稠合的双环基团。在某些实施例中，环烷基具有3到20个(C_3-20)、3到15个(C_3-15)、3到12个(C_3-12)、3到10个(C_3-10)或3到7个(C_3-7)碳原子。在一个实施例中，环烷基是单环。在另一实施例中，环烷基是双环。在又另一个实施例中，环烷基是多环。环烷基的实例包括(但不限于)环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚烯基、双环[2.1.1]己基、双环[2.2.1]庚基、十氢萘基和金刚烷基。

术语“芳基”是指单价单环芳族烃基和/或含有至少一个芳族碳环的单价多环芳族烃基。在某些实施例中，芳基具有6至20个(C_6-20)、6至15个(C_6-15)或6至10个(C_6-10)环碳原子。芳基的实例包括(但不限于)苯基、萘基、芴基、薁基、蒽基、菲基、芘基、联苯和联三苯。芳基还指双环或三环碳环，其中一个环是芳族并且其它环可以是饱和、部分不饱和或芳族，例如二氢萘基、茚基、茚满基或四氢萘基(萘满基)。在一个实施例中，芳基是单环。在另一实施例中，芳基是多环。在又另一个实施例中，芳基是双环。在再另一个实施例中，芳基是三环。在某些实施例中，芳基任选地被一个或多个如本文所述的取代基Q取代。

术语“芳烷基”或“芳基烷基”是指经一个或多个芳基取代的单价烷基。在某些实施例中，芳烷基具有7到30个(C_7-30)、7到20个(C_7-20)或7到16个(C_7-16)碳原子。芳烷基的实例包括(但不限于)苯甲基、2-苯基乙基和3-苯基丙基。在某些实施例中，芳烷基任选地被一个或多个如本文所述的取代基Q取代。

术语“杂芳基”是指单价单环芳族基团或含有至少一个芳环的单价多环芳族基团，其中至少一个芳环在环中含有一个或多个各自独立地选自O、S和N的杂原子。杂芳基经由芳族环键结至分子的其余部分。杂芳基的每个环可含有一或两个O原子、一或两个S原子和/或一到四个N原子，其条件是每个环中的杂原子总数是四或更小并且每个环含有至少一个碳原子。在某些实施例中，杂芳基具有5到20个、5到15个或5到10个环原子。在一个实施例中，杂芳基是单环。单环杂芳基的实例包括(但不限于)呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、四唑基、三嗪基和三唑基。在另一实施例中，杂芳基是双环。双环杂芳基的实例包括(但不限于)苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并吡喃基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并噁唑基、呋喃并吡啶基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、吲哚嗪基、吲哚基、吲唑基、异苯并呋喃基、异苯并噻吩基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、萘啶基、噁唑并吡啶基、酞嗪基、喋啶基、嘌呤基、吡啶并吡啶基、吡咯并吡啶基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、噻二唑并嘧啶基和噻吩并吡啶基。在又另一实施例中，杂芳基是三环。三环杂芳基的实例包括(但不限于)吖啶基、苯并吲哚基、咔唑基、二苯并呋喃基、萘嵌二氮杂苯基、啡啉基、啡啶基、啡呻嗪基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡噁嗪基和呫吨基。在某些实施例中，杂芳基任选地被一或多个如本文所述的取代基Q取代。

术语“杂环基”或“杂环”是指单价单环非芳族环系统或含有至少一个非芳族环的单价多环环系统，其中非芳族环原子中的一个或多个是各自独立地选自O、S和N的杂原子；且剩余环原子是碳原子。在某些实施例中，杂环基或杂环基团具有3到20个、3到15个、3到10个、3到8个、4到7个或5到6个环原子。杂环基经由非芳族环键结至分子的其余部分。在某些实施例中，杂环基是单环、双环、三环或四环环系统，其可以是稠合或桥连的，且其中氮或硫原子可以任选地氧化，氮原子可以任选地季铵化，且一些环可以是部分或完全饱和的，或是芳族。杂环基可以在引起稳定化合物形成的任何杂原子或碳原子处连接至主结构。杂环基和杂环基团的实例包括(但不限于)氮呯基、苯并二噁烷基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并呋喃酮基、苯并吡喃酮基、苯并吡喃基、苯并四氢呋喃基、苯并四氢噻吩基、苯并硫吡喃基、苯并噁嗪基、β-咔啉基、色满基、色酮基、噌啉基、香豆素基、十氢异喹啉基、二氢苯并异噻嗪基、二氢苯并异噁嗪基、二氢呋喃基、二氢异吲哚基、二氢吡喃基、二氢吡唑基、二氢吡嗪基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氧杂环戊烷基、1,4-二噻烷基、呋喃酮基、咪唑烷基、咪唑啉基、吲哚啉基、异苯并四氢呋喃基、异苯并四氢噻吩基、异色满基、异香豆素基、异吲哚啉基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、噁唑烷酮基、噁唑烷基、环氧乙烷基、哌嗪基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡咯烷基、吡咯啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、噻吗啉基、噻唑烷基、四氢喹啉基和1,3,5-三噻烷基。在某些实施例中，杂环基任选地被一个或多个如本文所述的取代基Q取代。

术语“卤素”、“卤化物”或“卤基”是指氟、氯、溴和/或碘。

术语“任选地被取代”意指基团或取代基，例如烷基、亚烷基、亚杂烷基、烯基、亚烯基、炔基、亚炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂环基，可被一个或多个、一个、两个、三个或四个取代基Q取代，所述取代基Q中的每一个独立地选自例如(a)氘(-D)、氰基(-CN)、卤基和硝基(-NO₂)；(b)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-12环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基和杂环基，其中的每一个进一步任选地被一个或多个(在一个实施例中，一个、两个、三个或四个)取代基Q^a取代；以及(c)-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-C(O)NR^bR^c、-C(O)SR^a、-C(NR^a)NR^bR^c、-C(S)R^a、-C(S)OR^a、-C(S)NR^bR^c、-OR^a、-OC(O)R^a、-OC(O)OR^a、-OC(O)NR^bR^c、-OC(O)SR^a、-OC(＝NR^a)NR^bR^c、-OC(S)R^a、-OC(S)OR^a、-OC(S)NR^bR^c、-OS(O)R^a、-OS(O)₂R^a、-OS(O)NR^bR^c、-OS(O)₂NR^bR^c、-NR^bR^c、-NR^aC(O)R^d、-NR^aC(O)OR^d、-NR^aC(O)NR^bR^c、-NR^aC(O)SR^d、-NR^aC(＝NR^d)NR^bR^c、-NR^aC(S)R^d、-NR^aC(S)OR^d、-NR^aC(S)NR^bR^c、-NR^aS(O)R^d、-NR^aS(O)₂R^d、-NR^aS(O)NR^bR^c、-NR^aS(O)₂NR^bR^c、-SR^a、-S(O)R^a、-S(O)₂R^a、-S(O)NR^bR^c和-S(O)₂NR^bR^c，其中各R^a、R^b、R^c和R^d独立地是(i)氢或氘；(ii)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-12环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基或杂环基，其中的每一个任选地被一个或多个(在一个实施例中，一个、两个、三个或四个)取代基Q^a取代；或(iii)R^b和R^c连同其所连接的N原子一起形成杂环基，所述杂环基任选地被一个或多个(在一个实施例中，一个、两个、三个或四个)取代基Q^a取代。除非另外说明，否则如本文所用，能够被取代的所有基团均为“任选地被取代”。

在一个实施例中，各Q^a独立地选自由以下组成的组：(a)氘、氰基、卤基和硝基；(b)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-12环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基和杂环基；以及(c)-C(O)R^e、-C(O)OR^e、-C(O)NR^fR^g、-C(O)SR^e、-C(NR^e)NR^fR^g、-C(S)R^e、-C(S)OR^e、-C(S)NR^fR^g、-OR^e、-OC(O)R^e、-OC(O)OR^e、-OC(O)NR^fR^g、-OC(O)SR^e、-OC(＝NR^e)NR^fR^g、-OC(S)R^e、-OC(S)OR^e、-OC(S)NR^fR^g、-OS(O)R^e、-OS(O)₂R^e、-OS(O)NR^fR^g、-OS(O)₂NR^fR^g、-NR^fR^g、-NR^eC(O)R^h、-NR^eC(O)OR^f、-NR^eC(O)NR^fR^g、-NR^eC(O)SR^f、-NR^eC(＝NR^h)NR^fR^g、-NR^eC(S)R^h、-NR^eC(S)OR^f、-NR^eC(S)NR^fR^g、-NR^eS(O)R^h、-NR^eS(O)₂R^h、-NR^eS(O)NR^fR^g、-NR^eS(O)₂NR^fR^g、-SR^e、-S(O)R^e、-S(O)₂R^e、-S(O)NR^fR^g和-S(O)₂NR^fR^g；其中各R^e、R^f、R^g和R^h独立地是(i)氢或氘；(ii)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-12环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(iii)R^f和R^g连同其所连接的N原子一起形成杂环基。

在某些实施例中，“光学活性”和“对映异构活性”是指一组分子，其具有不小于约50％、不小于约70％、不小于约80％、不小于约90％、不小于约91％、不小于约92％、不小于约93％、不小于约94％、不小于约95％、不小于约96％、不小于约97％、不小于约98％、不小于约99％、不小于约99.5％或不小于约99.8％的对映异构体过量。在某些实施例中，以所讨论的对映异构体混合物的总重量计，光学活性化合物包含约95％或更多的一种对映异构体和约5％或更少的另一种对映异构体。

描述光学活性化合物时，前缀R和S用于指示化合物围绕其手性中心的绝对构型。(+)和(-)用于指示化合物的旋光度，即，光学活性化合物使偏光平面旋转的方向。(-)前缀指示化合物是左旋的，即，化合物使偏光平面向左或逆时针旋转。(+)前缀指示化合物是右旋的，即，化合物使偏光平面向右或顺时针旋转。然而，旋光度的符号(+)和(-)与化合物的绝对构型R和S不相关。

术语“富含同位素”是指含有在构成此类化合物的一个或多个原子处呈非天然比例的同位素的化合物。在某些实施例中，富含同位素的化合物含有非天然比例的一种或多种同位素，包括(但不限于)氢(¹H)、氘(²H)、氚(³H)、碳-11(¹¹C)、碳-12(¹²C)、碳-13(¹³C)、碳-14(¹⁴C)、氮-13(¹³N)、氮-14(¹⁴N)、氮-15(¹⁵N)、氧-14(¹⁴O)、氧-15(¹⁵O)、氧-16(¹⁶O)、氧-17(¹⁷O)、氧-18(¹⁸O)、氟-17(¹⁷F)、氟-18(¹⁸F)、磷-31(³¹P)、磷-32(³²P)、磷-33(³³P)、硫-32(³²S)、硫-33(³³S)、硫-34(³⁴S)、硫-35(³⁵S)、硫-36(³⁶S)、氯-35(³⁵Cl)、氯-36(³⁶Cl)、氯-37(³⁷Cl)、溴-79(⁷⁹Br)、溴-81(⁸¹Br)、碘-123(¹²³I)、碘-125(¹²⁵I)、碘-127(¹²⁷I)、碘-129(¹²⁹I)和碘-131(¹³¹I)。在某些实施例中，富含同位素的化合物呈稳定形式，即非放射性。在某些实施例中，富含同位素的化合物含有非天然比例的一种或多种同位素，包括(但不限于)氢(¹H)、氘(²H)、碳-12(¹²C)、碳-13(¹³C)、氮-14(¹⁴N)、氮-15(¹⁵N)、氧-16(¹⁶O)、氧-17(¹⁷O)、氧-18(¹⁸O)、氟-17(¹⁷F)、磷-31(³¹P)、硫-32(³²S)、硫-33(³³S)、硫-34(³⁴S)、硫-36(³⁶S)、氯-35(³⁵Cl)、氯-37(³⁷Cl)、溴-79(⁷⁹Br)、溴-81(⁸¹Br)和碘-127(¹²⁷I)。在某些实施例中，富含同位素的化合物呈不稳定形式，即放射性。在某些实施例中，富含同位素的化合物含有非天然比例的一种或多种同位素，包括(但不限于)氚(³H)、碳-11(¹¹C)、碳-14(¹⁴C)、氮-13(¹³N)、氧-14(¹⁴O)、氧-15(¹⁵O)、氟-18(¹⁸F)、磷-32(³²P)、磷-33(³³P)、硫-35(³⁵S)、氯-36(³⁶Cl)、碘-123(¹²³I)、碘-125(¹²⁵I)、碘-129(¹²⁹I)和碘-131(¹³¹I)。应理解，在如本文所提供的化合物中，在根据所属领域的普通技术人员判断可行的情况下，任何氢可以是例如²H，或任何碳可以是例如¹³C，或任何氮可以是例如¹⁵N，或任何氧可以是例如¹⁸O。

术语“同位素富集度”是指元素的不太普遍的同位素(例如表示氘或氢-2的D)在分子的指定位置置换所述元素的较普遍同位素(例如表示氕或氢-1的¹H)而并入的百分比。如本文所用，当分子中的特定位置的原子表示为不太普遍的特定同位素时，应了解那种同位素在那个位置处的丰度大幅度大于其天然丰度。

术语“同位素富集系数”是指富含同位素的化合物中的同位素丰度与特定同位素的天然丰度之间的比率。

术语“氢”或符号“H”是指天然存在的氢同位素的组成，其天然丰度包括氕(¹H)、氘(²H或D)和氚(³H)。氕是天然丰度超过99.98％的最常见氢同位素。氘是天然丰度为约0.0156％的不太普遍的氢同位素。

术语“氘富集度”是指氘在分子中的指定位置置换氢而并入的百分比。举例来说，在指定位置发生的1％氘富集度意指指定样品中的1％分子在指定位置含有氘。由于天然存在的氘分布平均来说是约0.0156％，因此使用非富集起始物质合成的化合物中的任何位置处发生的氘富集度平均来说是约0.0156％。如本文所用，当富含同位素的化合物中的特定位置标识为具有氘时，应了解化合物中的那个位置处的氘丰度大幅度大于其天然丰度(0.0156％)。

术语“碳”或符号“C”是指天然存在的碳同位素的组成，其天然丰度包括碳-12(¹²C)和碳-13(¹³C)。碳-12是天然丰度超过98.89％的最常见碳同位素。碳-13是天然丰度为约1.11％的不太普遍的碳同位素。

术语“碳-13富集度”或“¹³C富集度”是指碳-13在分子中的指定位置置换碳而并入的百分比。举例来说，在指定位置发生的10％碳-13富集度意指指定样品中的10％分子在指定位置含有碳-13。由于天然存在的碳-13分布平均来说是约1.11％，因此使用非富集起始物质合成的化合物中的任何位置发生的碳-13富集度平均来说是约1.11％。如本文所用，当富含同位素的化合物中的特定位置标识为具有碳-13时，应了解，化合物中的那个位置处的碳-13丰度大幅度大于其天然丰度(1.11％)。

术语“基本上纯的”和“基本上均匀的”意指充分的均匀而似乎不含容易检测到的杂质，如通过所属领域的普通技术人员所用的标准分析方法所测定，包括(但不限于)薄层色谱(TLC)、凝胶电泳、高效液相色谱(HPLC)、气相色谱(GC)、核磁共振(NMR)和质谱法(MS)；或充分的纯，以致进一步提纯不会可检测地改变物质的物理、化学、生物学和/或药理学特性，例如酶和生物活性。在某些实施例中，“基本上纯的”或“基本上均匀的”是指一组分子，其中至少约50重量％、至少约70重量％、至少约80重量％、至少约90重量％、至少约95重量％、至少约98重量％、至少约99重量％或至少约99.5重量％的分子是单一化合物，包括单一对映异构体、外消旋混合物或对映异构体的混合物，如通过标准分析方法所测定。如本文所用，当富含同位素的分子中的特定位置处的原子表示为不太普遍的特定同位素时，相对于富含同位素的化合物，在指定位置不含有指定同位素的分子是杂质。因此，对于在特定位置具有称为氘的原子的氘化化合物来说，在相同位置含有氕的化合物是杂质。

术语“溶剂合物”是指由一个或多个溶质分子(例如本文提供的化合物)和一个或多个溶剂分子形成的络合物或聚集体，其以化学计量或非化学计量的数量存在。适合溶剂包括(但不限于)水、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇和乙酸。在某些实施例中，溶剂是药学上可接受的。在一个实施例中，络合物或聚集体呈结晶形式。在另一实施例中，络合物或聚集体呈非结晶形式。在溶剂是水的情况下，溶剂合物是水合物。水合物的实例包括(但不限于)半水合物、单水合物、二水合物、三水合物、四水合物以及五水合物。

短语“其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药”具有与以下短语相同的含义：“(i)其中所提及的化合物的对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或(ii)其中所提及的化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；或(iii)其中所提及的化合物的对映异构体、对映异构体混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变异体的药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药”。

化合物

在一个实施例中，本文提供式I化合物：

或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；

其中：

U和V各自独立地是-O-和＝C(R⁴)-；或U和V各自独立地是＝N-和-N(R⁵)-；

W、X、Y和Z各自独立地是＝C(R⁶)-或＝N-，其条件是W、X、Y和Z中的至少一个是＝N-；或W、X和Z各自独立地是＝C(R⁶)-、-N(R⁷)-、＝N-、-O-或-S-；并且Y是一个键；

R¹和R²各自独立地是(a)氢或氘；(b)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-12环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)-C(O)R^1a、-C(O)OR^1a、-C(O)NR^1bR^1c、-C(O)SR^1a、-C(NR^1a)NR^1bR^1c、-C(S)R^1a、-C(S)OR^1a、-C(S)NR^1bR^1c、-OR^1a、-OC(O)R^1a、-OC(O)OR^1a、-OC(O)NR^1bR^1c、-OC(O)SR^1a、-OC(＝NR^1a)NR^1bR^1c、-OC(S)R^1a、-OC(S)OR^1a、-OC(S)NR^1bR^1c、-OS(O)R^1a、-OS(O)₂R^1a、-OS(O)NR^1bR^1c、-OS(O)₂NR^1bR^1c、-NR^1bR^1c、-NR^1aC(O)R^1d、-NR^1aC(O)OR^1d、-NR^1aC(O)NR^1bR^1c、-NR^1aC(O)SR^1d、-NR^1aC(＝NR^1d)NR^1bR^1c、-NR^1aC(S)R^1d、-NR^1aC(S)OR^1d、-NR^1aC(S)NR^1bR^1c、-NR^1aS(O)R^1d、-NR^1aS(O)₂R^1d、-NR^1aS(O)NR^1bR^1c、-NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c、-S(O)R^1a、-S(O)₂R^1a、-S(O)NR^1bR^1c或-S(O)₂NR^1bR^1c；或R¹和R²连同其所连接的N原子一起形成杂芳基或杂环基；

各R³、R⁴和R⁶独立地是(a)氢、氘、氰基、卤基或硝基；(b)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-12环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)-C(O)R^1a、-C(O)OR^1a、-C(O)NR^1bR^1c、-C(O)SR^1a、-C(NR^1a)NR^1bR^1c、-C(S)R^1a、-C(S)OR^1a、-C(S)NR^1bR^1c、-OR^1a、-OC(O)R^1a、-OC(O)OR^1a、-OC(O)NR^1bR^1c、-OC(O)SR^1a、-OC(＝NR^1a)NR^1bR^1c、-OC(S)R^1a、-OC(S)OR^1a、-OC(S)NR^1bR^1c、-OS(O)R^1a、-OS(O)₂R^1a、-OS(O)NR^1bR^1c、-OS(O)₂NR^1bR^1c、-NR^1bR^1c、-NR^1aC(O)R^1d、-NR^1aC(O)OR^1d、-NR^1aC(O)NR^1bR^1c、-NR^1aC(O)SR^1d、-NR^1aC(＝NR^1d)NR^1bR^1c、-NR^1aC(S)R^1d、-NR^1aC(S)OR^1d、-NR^1aC(S)NR^1bR^1c、-NR^1aS(O)R^1d、-NR^1aS(O)₂R^1d、-NR^1aS(O)NR^1bR^1c、-NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c、-SR^1a、-S(O)R^1a、-S(O)₂R^1a、-S(O)NR^1bR^1c或-S(O)₂NR^1bR^1c；

R⁵和R⁷各自独立地是(a)氢或氘；(b)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-12环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)-C(O)R^1a、-C(O)OR^1a、-C(O)NR^1bR^1c、-C(O)SR^1a、-C(NR^1a)NR^1bR^1c、-C(S)R^1a、-C(S)OR^1a、-C(S)NR^1bR^1c、-OR^1a、-OC(O)R^1a、-OC(O)OR^1a、-OC(O)NR^1bR^1c、-OC(O)SR^1a、-OC(＝NR^1a)NR^1bR^1c、-OC(S)R^1a、-OC(S)OR^1a、-OC(S)NR^1bR^1c、-OS(O)R^1a、-OS(O)₂R^1a、-OS(O)NR^1bR^1c、-OS(O)₂NR^1bR^1c、-NR^1bR^1c、-NR^1aC(O)R^1d、-NR^1aC(O)OR^1d、-NR^1aC(O)NR^1bR^1c、-NR^1aC(O)SR^1d、-NR^1aC(＝NR^1d)NR^1bR^1c、-NR^1aC(S)R^1d、-NR^1aC(S)OR^1d、-NR^1aC(S)NR^1bR^1c、-NR^1aS(O)R^1d、-NR^1aS(O)₂R^1d、-NR^1aS(O)NR^1bR^1c、-NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c、-S(O)R^1a、-S(O)₂R^1a、-S(O)NR^1bR^1c或-S(O)₂NR^1bR^1c；并且

各R^1a、R^1b、R^1c和R^1d独立地是氢、氘、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-12环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或R^1a和R^1c连同其所连接的C和N原子一起形成杂环基；或R^1b和R^1c连同其所连接的N原子一起形成杂环基；

其中各烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂环基任选地被一个或多个取代基Q取代，在一个实施例中任选地被一个、两个、三个或四个取代基Q取代，其中各Q独立地选自(a)氘、氰基、卤基和硝基；(b)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-12环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基和杂环基，其中的每一个进一步任选地被一个或多个取代基Q^a取代，在一个实施例中任选地被一个、两个、三个或四个取代基Q^a取代；以及(c)-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-C(O)NR^bR^c、-C(O)SR^a、-C(NR^a)NR^bR^c、-C(S)R^a、-C(S)OR^a、-C(S)NR^bR^c、-OR^a、-OC(O)R^a、-OC(O)OR^a、-OC(O)NR^bR^c、-OC(O)SR^a、-OC(＝NR^a)NR^bR^c、-OC(S)R^a、-OC(S)OR^a、-OC(S)NR^bR^c、-OS(O)R^a、-OS(O)₂R^a、-OS(O)NR^bR^c、-OS(O)₂NR^bR^c、-NR^bR^c、-NR^aC(O)R^d、-NR^aC(O)OR^d、-NR^aC(O)NR^bR^c、-NR^aC(O)SR^d、-NR^aC(＝NR^d)NR^bR^c、-NR^aC(S)R^d、-NR^aC(S)OR^d、-NR^aC(S)NR^bR^c、-NR^aS(O)R^d、-NR^aS(O)₂R^d、-NR^aS(O)NR^bR^c、-NR^aS(O)₂NR^bR^c、-SR^a、-S(O)R^a、-S(O)₂R^a、-S(O)NR^bR^c和-S(O)₂NR^bR^c，其中各R^a、R^b、R^c和R^d独立地是(i)氢或氘；(ii)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-12环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基或杂环基，其中的每一个任选地被一个或多个取代基Q^a取代，在一个实施例中任选地被一个、两个、三个或四个取代基Q^a取代；或(iii)R^b和R^c连同其所连接的N原子一起形成杂环基，所述杂环基任选地被一个或多个取代基Q^a取代，在一个实施例中任选地被一个、两个、三个或四个取代基Q^a取代；

其中各Q^a独立地选自由以下组成的组：(a)氘、氰基、卤基和硝基；(b)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-12环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基和杂环基；以及(c)-C(O)R^e、-C(O)OR^e、-C(O)NR^fR^g、-C(O)SR^e、-C(NR^e)NR^fR^g、-C(S)R^e、-C(S)OR^e、-C(S)NR^fR^g、-OR^e、-OC(O)R^e、-OC(O)OR^e、-OC(O)NR^fR^g、-OC(O)SR^e、-OC(＝NR^e)NR^fR^g、-OC(S)R^e、-OC(S)OR^e、-OC(S)NR^fR^g、-OS(O)R^e、-OS(O)₂R^e、-OS(O)NR^fR^g、-OS(O)₂NR^fR^g、-NR^fR^g、-NR^eC(O)R^h、-NR^eC(O)OR^f、-NR^eC(O)NR^fR^g、-NR^eC(O)SR^f、-NR^eC(＝NR^h)NR^fR^g、-NR^eC(S)R^h、-NR^eC(S)OR^f、-NR^eC(S)NR^fR^g、-NR^eS(O)R^h、-NR^eS(O)₂R^h、-NR^eS(O)NR^fR^g、-NR^eS(O)₂NR^fR^g、-SR^e、-S(O)R^e、-S(O)₂R^e、-S(O)NR^fR^g和-S(O)₂NR^fR^g；其中各R^e、R^f、R^g和R^h独立地是(i)氢或氘；(ii)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-12环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(iii)R^f和R^g连同其所连接的N原子一起形成杂环基。

在另一实施例中，本文提供式I化合物：

或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；

其中：

U和V各自独立地是-O-和＝C(R⁴)-；或U和V各自独立地是＝N-和-N(R⁵)-；或U是＝N-和-N(R⁵)-；并且V是＝C(R⁴)-；

W、X、Y和Z各自独立地是＝C(R⁶)-或＝N-，其条件是W、X、Y和Z中的至少一个是＝N-；或W、X和Z各自独立地是＝C(R⁶)-、-N(R⁷)-、＝N-、-O-或-S-；并且Y是一个键；

R¹和R²各自独立地是(a)氢或氘；(b)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-12环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)-C(O)R^1a、-C(O)OR^1a、-C(O)NR^1bR^1c、-C(O)SR^1a、-C(NR^1a)NR^1bR^1c、-C(S)R^1a、-C(S)OR^1a、-C(S)NR^1bR^1c、-OR^1a、-OC(O)R^1a、-OC(O)OR^1a、-OC(O)NR^1bR^1c、-OC(O)SR^1a、-OC(＝NR^1a)NR^1bR^1c、-OC(S)R^1a、-OC(S)OR^1a、-OC(S)NR^1bR^1c、-OS(O)R^1a、-OS(O)₂R^1a、-OS(O)NR^1bR^1c、-OS(O)₂NR^1bR^1c、-NR^1bR^1c、-NR^1aC(O)R^1d、-NR^1aC(O)OR^1d、-NR^1aC(O)NR^1bR^1c、-NR^1aC(O)SR^1d、-NR^1aC(＝NR^1d)NR^1bR^1c、-NR^1aC(S)R^1d、-NR^1aC(S)OR^1d、-NR^1aC(S)NR^1bR^1c、-NR^1aS(O)R^1d、-NR^1aS(O)₂R^1d、-NR^1aS(O)NR^1bR^1c、-NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c、-S(O)R^1a、-S(O)₂R^1a、-S(O)NR^1bR^1c或-S(O)₂NR^1bR^1c；或R¹和R²连同其所连接的N原子一起形成杂芳基或杂环基；

各R³、R⁴和R⁶独立地是(a)氢、氘、氰基、卤基或硝基；(b)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-12环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)-C(O)R^1a、-C(O)OR^1a、-C(O)NR^1bR^1c、-C(O)SR^1a、-C(NR^1a)NR^1bR^1c、-C(S)R^1a、-C(S)OR^1a、-C(S)NR^1bR^1c、-OR^1a、-OC(O)R^1a、-OC(O)OR^1a、-OC(O)NR^1bR^1c、-OC(O)SR^1a、-OC(＝NR^1a)NR^1bR^1c、-OC(S)R^1a、-OC(S)OR^1a、-OC(S)NR^1bR^1c、-OS(O)R^1a、-OS(O)₂R^1a、-OS(O)NR^1bR^1c、-OS(O)₂NR^1bR^1c、-NR^1bR^1c、-NR^1aC(O)R^1d、-NR^1aC(O)OR^1d、-NR^1aC(O)NR^1bR^1c、-NR^1aC(O)SR^1d、-NR^1aC(＝NR^1d)NR^1bR^1c、-NR^1aC(S)R^1d、-NR^1aC(S)OR^1d、-NR^1aC(S)NR^1bR^1c、-NR^1aS(O)R^1d、-NR^1aS(O)₂R^1d、-NR^1aS(O)NR^1bR^1c、-NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c、-SR^1a、-S(O)R^1a、-S(O)₂R^1a、-S(O)NR^1bR^1c或-S(O)₂NR^1bR^1c；

R⁵和R⁷各自独立地是(a)氢或氘；(b)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-12环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)-C(O)R^1a、-C(O)OR^1a、-C(O)NR^1bR^1c、-C(O)SR^1a、-C(NR^1a)NR^1bR^1c、-C(S)R^1a、-C(S)OR^1a、-C(S)NR^1bR^1c、-OR^1a、-OC(O)R^1a、-OC(O)OR^1a、-OC(O)NR^1bR^1c、-OC(O)SR^1a、-OC(＝NR^1a)NR^1bR^1c、-OC(S)R^1a、-OC(S)OR^1a、-OC(S)NR^1bR^1c、-OS(O)R^1a、-OS(O)₂R^1a、-OS(O)NR^1bR^1c、-OS(O)₂NR^1bR^1c、-NR^1bR^1c、-NR^1aC(O)R^1d、-NR^1aC(O)OR^1d、-NR^1aC(O)NR^1bR^1c、-NR^1aC(O)SR^1d、-NR^1aC(＝NR^1d)NR^1bR^1c、-NR^1aC(S)R^1d、-NR^1aC(S)OR^1d、-NR^1aC(S)NR^1bR^1c、-NR^1aS(O)R^1d、-NR^1aS(O)₂R^1d、-NR^1aS(O)NR^1bR^1c、-NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c、-S(O)R^1a、-S(O)₂R^1a、-S(O)NR^1bR^1c或-S(O)₂NR^1bR^1c；并且

各R^1a、R^1b、R^1c和R^1d独立地是氢、氘、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-12环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或R^1a和R^1c连同其所连接的C和N原子一起形成杂环基；或R^1b和R^1c连同其所连接的N原子一起形成杂环基；

其中各烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂环基任选地被一个或多个取代基Q取代，在一个实施例中任选地被一个、两个、三个或四个取代基Q取代，其中各Q独立地选自(a)氘、氰基、卤基和硝基；(b)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-12环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基和杂环基，其中的每一个进一步任选地被一个或多个取代基Q^a取代，在一个实施例中任选地被一个、两个、三个或四个取代基Q^a取代；以及(c)-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-C(O)NR^bR^c、-C(O)SR^a、-C(NR^a)NR^bR^c、-C(S)R^a、-C(S)OR^a、-C(S)NR^bR^c,-OR^a、-OC(O)R^a、-OC(O)OR^a、-OC(O)NR^bR^c、-OC(O)SR^a、-OC(＝NR^a)NR^bR^c、-OC(S)R^a、-OC(S)OR^a、-OC(S)NR^bR^c、-OS(O)R^a、-OS(O)₂R^a、-OS(O)NR^bR^c、-OS(O)₂NR^bR^c、-NR^bR^c、-NR^aC(O)R^d、-NR^aC(O)OR^d、-NR^aC(O)NR^bR^c、-NR^aC(O)SR^d、-NR^aC(＝NR^d)NR^bR^c、-NR^aC(S)R^d、-NR^aC(S)OR^d、-NR^aC(S)NR^bR^c、-NR^aS(O)R^d、-NR^aS(O)₂R^d、-NR^aS(O)NR^bR^c、-NR^aS(O)₂NR^bR^c、-SR^a、-S(O)R^a、-S(O)₂R^a、-S(O)NR^bR^c和-S(O)₂NR^bR^c，其中各R^a、R^b、R^c和R^d独立地是(i)氢或氘；(ii)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-12环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基或杂环基，其中的每一个任选地被一个或多个取代基Q^a取代，在一个实施例中任选地被一个、两个、三个或四个取代基Q^a取代；或(iii)R^b和R^c连同其所连接的N原子形成杂环基，所述杂环基任选地被一个或多个取代基Q^a取代，在一个实施例中任选地被一个、两个、三个或四个取代基Q^a取代；

其中各Q^a独立地选自由以下组成的组：(a)氘、氰基、卤基和硝基；(b)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-12环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基和杂环基；以及(c)-C(O)R^e、-C(O)OR^e、-C(O)NR^fR^g、-C(O)SR^e、-C(NR^e)NR^fR^g、-C(S)R^e、-C(S)OR^e、-C(S)NR^fR^g、-OR^e、-OC(O)R^e、-OC(O)OR^e、-OC(O)NR^fR^g、-OC(O)SR^e、-OC(＝NR^e)NR^fR^g、-OC(S)R^e、-OC(S)OR^e、-OC(S)NR^fR^g、-OS(O)R^e、-OS(O)₂R^e、-OS(O)NR^fR^g、-OS(O)₂NR^fR^g、-NR^fR^g、-NR^eC(O)R^h、-NR^eC(O)OR^f、-NR^eC(O)NR^fR^g、-NR^eC(O)SR^f、-NR^eC(＝NR^h)NR^fR^g、-NR^eC(S)R^h、-NR^eC(S)OR^f、-NR^eC(S)NR^fR^g、-NR^eS(O)R^h、-NR^eS(O)₂R^h、-NR^eS(O)NR^fR^g、-NR^eS(O)₂NR^fR^g、-SR^e、-S(O)R^e、-S(O)₂R^e、-S(O)NR^fR^g和-S(O)₂NR^fR^g；其中各R^e、R^f、R^g和R^h独立地是(i)氢或氘；(ii)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-12环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(iii)R^f和R^g连同其所连接的N原子一起形成杂环基。

在一个实施例中，在式I中，R¹是氢或C_1-6烷基；并且R²是C_3-12环烷基或杂环基；其中各烷基、环烷基和杂环基任选地被一个或多个如本文所定义的取代基Q取代。

在另一实施例中，在式I中，R¹是氢或C_1-6烷基；并且R²是单环C_3-12环烷基、双环C_3-12环烷基，或双环杂环基；其中各烷基、环烷基和杂环基任选地被一个或多个如本文所定义的取代基Q取代。

在又另一个实施例中，在式I中，R¹是氢或C_1-6烷基；并且R²是单环C_3-12环烷基、桥连的C_3-12环烷基或螺杂环基，其中各烷基、环烷基和杂环基任选地被一个或多个如本文所定义的取代基Q取代。

在再另一个实施例中，在式I中，R¹是氢或甲基；并且R²是环己基、双环[2.2.1]庚基或双环[2.2.2]辛基，其中的每一个被一个或两个取代基取代，其中各取代基独立地是C_1-6烷基或-NR^1bR^1c，其中烷基任选地被一个或多个如本文所定义的取代基Q取代且R^1b和R^1c各自如本文所定义。

在又另一个实施例中，本文提供式II化合物：

或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；

其中：

R^2a、R^2b、R^2c和R^2d是(i)或(ii)：

(i)R^2a和R^2b各自独立地是(a)氢或氘；(b)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-12环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基或杂环基，其中的每一个任选地被一个或多个取代基Q取代；或(c)-C(O)R^1a、-C(O)OR^1a、-C(O)NR^1bR^1c、-C(O)SR^1a、-C(NR^1a)NR^1bR^1c、-C(S)R^1a、-C(S)OR^1a、-C(S)NR^1bR^1c、-OR^1a、-OC(O)R^1a、-OC(O)OR^1a、-OC(O)NR^1bR^1c、-OC(O)SR^1a、-OC(＝NR^1a)NR^1bR^1c、-OC(S)R^1a、-OC(S)OR^1a、-OC(S)NR^1bR^1c、-OS(O)R^1a、-OS(O)₂R^1a、-OS(O)NR^1bR^1c、-OS(O)₂NR^1bR^1c、-NR^1bR^1c、-NR^1aC(O)R^1d、-NR^1aC(O)OR^1d、-NR^1aC(O)NR^1bR^1c、-NR^1aC(O)SR^1d、-NR^1aC(＝NR^1d)NR^1bR^1c、-NR^1aC(S)R^1d、-NR^1aC(S)OR^1d、-NR^1aC(S)NR^1bR^1c、-NR^1aS(O)R^1d、-NR^1aS(O)₂R^1d、-NR^1aS(O)NR^1bR^1c、-NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c、-S(O)R^1a、-S(O)₂R^1a、-S(O)NR^1bR^1c或-S(O)₂NR^1bR^1c；或R^2a和R^2b连同其所连接的N原子一起形成杂芳基或杂环基，其中的每一个任选地被一个或多个取代基Q取代；并且

R^2c和R^2d各自独立地是(a)氢、氘或氰基；或(b)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-12环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基或杂环基，其中的每一个任选地被一个或多个取代基Q取代；或R^2c和R^2d连接在一起形成-O-、C_1-6亚烷基、C_1-6亚杂烷基、C_2-6亚烯基或C_2-6亚炔基，其中所述亚烷基、亚杂烷基、亚烯基和亚炔基各自任选地被一个或多个取代基Q取代；或

(ii)R^2a和R^2c连同其所连接的C和N原子一起形成杂环基，所述杂环基任选地被一个或多个取代基Q取代；

R^2b是(a)氢或氘；(b)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-12环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基或杂环基，其中的每一个任选地被一个或多个取代基Q取代；或(c)-C(O)R^1a、-C(O)OR^1a、-C(O)NR^1bR^1c、-C(O)SR^1a、-C(NR^1a)NR^1bR^1c、-C(S)R^1a、-C(S)OR^1a、-C(S)NR^1bR^1c、-OR^1a、-OC(O)R^1a、-OC(O)OR^1a、-OC(O)NR^1bR^1c、-OC(O)SR^1a、-OC(＝NR^1a)NR^1bR^1c、-OC(S)R^1a、-OC(S)OR^1a、-OC(S)NR^1bR^1c、-OS(O)R^1a、-OS(O)₂R^1a、-OS(O)NR^1bR^1c、-OS(O)₂NR^1bR^1c、-NR^1bR^1c、-NR^1aC(O)R^1d、-NR^1aC(O)OR^1d、-NR^1aC(O)NR^1bR^1c、-NR^1aC(O)SR^1d、-NR^1aC(＝NR^1d)NR^1bR^1c、-NR^1aC(S)R^1d、-NR^1aC(S)OR^1d、-NR^1aC(S)NR^1bR^1c、-NR^1aS(O)R^1d、-NR^1aS(O)₂R^1d、-NR^1aS(O)NR^1bR^1c、-NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c、-S(O)R^1a、-S(O)₂R^1a、-S(O)NR^1bR^1c或-S(O)₂NR^1bR^1c；并且

R^2d是(a)氢、氘或氰基；或(b)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-12环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基或杂环基，其中的每一个任选地被一个或多个取代基Q取代；并且

R¹、R³、R^1a、R^1b、R^1c、R^1d、Q、U、V、W、X、Y和Z各自如本文所定义。

在一个实施例中，在式II中，

U是-O-且V是＝C(R⁴)-；或U是＝N-且V是-N(R⁵)-；

W、X、Y和Z各自独立地是＝C(R⁶)-或＝N-；

R¹是氢或C_1-6烷基；

R^2a、R^2b、R^2c和R^2d是(i)或(ii)：

(i)R^2a和R^2b各自独立地是氢、C_1-6烷基、C_2-6炔基、C_6-14芳基、C_6-14芳烷基，或-C(O)R^1a；或R^2a和R^2b连同其所连接的N原子一起形成杂芳基或杂环基；并且

R^2c和R^2d各自独立地是氢或C_1-6烷基；或R^2c和R^2d连接在一起形成-O-、C_1-6亚烷基或C_1-6亚杂烷基；或

(ii)R^2a和R^2c连同其所连接的C和N原子一起形成杂芳基或杂环基；并且

R^2b和R^2d各自是氢；

R³是C_1-6烷基；

R⁴和R⁵各自独立地是C_1-6烷基、C_3-12环烷基，或杂环基；

各R⁶独立地是氢、卤基、C_1-6烷基、-OR^1a，或-NR^1bR^1c；并且

各R^1a、R^1b和R^1c如本文所定义；

其中各烷基、亚烷基、亚杂烷基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂环基任选地被一个或多个取代基Q取代，在一个实施例中任选地被一个、两个、三个或四个取代基Q取代。

在另一实施例中，在式II中，

U是-O-且V是＝C(R⁴)-；或U是＝N-且V是-N(R⁵)-；

W、X、Y和Z各自独立地是＝C(R⁶)-或＝N-；

R¹是氢或C_1-6烷基；

R^2a、R^2b、R^2c和R^2d是(i)或(ii)：

(i)R^2a和R^2b各自独立地是氢、C_1-6烷基、C_2-6炔基、5或6元杂芳基-C_1-6烷基、C_6-14芳基、C_6-14芳烷基、-C(O)-C_1-6烷基、-C(O)-C_2-6炔基，或-C(O)-5元杂芳基；或R^2a和R^2b连同其所连接的N原子一起形成5元杂芳基或4至6元杂环基；并且

R^2c是氢或C_1-6烷基；并且R^2d是氢；或R^2c和R^2d连接在一起形成C_2-6亚烷基；或

(ii)R^2a和R^2c连同其所连接的C和N原子一起形成5元杂芳基或5元杂环基；并且

R^2b和R^2d各自是氢；

R³是C_1-6烷基或C_3-12环烷基-C_1-6烷基；

R⁴和R⁵各自独立地是C_1-6烷基、C_3-12环烷基，或4至6元杂环基；并且

各R⁶独立地是氢、氟、氯、C_1-6烷基、羟基或氨基；

其中各烷基、亚烷基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂环基任选地被一个或多个取代基Q取代，在一个实施例中任选地被一个、两个、三个或四个取代基Q取代。

在又另一个实施例中，在式II中，

U是-O-且V是＝C(R⁴)-；或U是＝N-且V是-N(R⁵)-；

W、X、Y和Z各自独立地是＝C(R⁶)-或＝N-；

R¹是氢或甲基；

R^2a、R^2b、R^2c和R^2d是(i)或(ii)：

(i)R^2a是氢、甲基、三氟乙基、甲氧基乙基、戊炔基、苯基、苯甲基、(吡唑基)甲基、(甲基吡唑基)甲基、(吡唑基)乙基、(吡啶基)甲基、戊酰基、甲氧基乙酰基、丁炔基羰基，或(吡唑基)羰基；并且R^2b是氢、甲基、三氟乙基，或(吡唑基)甲基；或R^2a和R^2b连同其所连接的N原子一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、吡唑基、甲基吡唑基，或咪唑基；并且

R^2c是氢、甲基或羟甲基；并且R^2d是氢；或R^2c和R^2d连接在一起形成亚甲基或亚乙基；或

(ii)R^2a和R^2c连同其所连接的C和N原子一起形成亚吡咯烷基酮、亚咪唑烷基二酮，或亚噁唑烷基酮；并且

R^2b和R^2d各自是氢；

R³是丁基甲基、环丙基甲基、甲基环丙基甲基、羟基(环丙基甲基)、环丁基甲基，或环戊基甲基；

R⁴和R⁵各自独立地是甲基、异丙基、环戊基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基，或四氢吡喃基；并且

各R⁶独立地是氢、氟、氯、甲基、三氟甲基、羟基或氨基。

在又另一个实施例中，在式II中，

U是-O-且V是＝C(R⁴)-；或U是＝N-且V是-N(R⁵)-；

W、X、Y和Z各自独立地是＝C(H)-、＝C(F)-、＝C(Cl)-、＝C(CH₃)-、＝C(CF₃)-、＝C(OH)-、＝C(NH₂)-，或＝N-；

R¹是氢；

R^2a、R^2b、R^2c和R^2d是(i)或(ii)：

(i)R^2a是氢、甲基、2,2,2-三氟乙基、2-甲氧基乙基、戊-4-炔基、苯基、苯甲基、(吡唑-3-基)甲基、(吡唑-4-基)甲基、(1-甲基吡唑-4-基)甲基、(3-甲基吡唑-4-基)甲基、1-(吡唑-4-基)乙基、(吡啶-3-基)甲基、戊酰基、2-甲氧基乙酰基、丁-3-炔基羰基，或(吡唑-4-基)羰基；并且R^2b是氢、甲基、2,2,2-三氟乙基，或(吡唑-4-基)甲基；或R^2a和R^2b连同其所连接的N原子一起形成氮杂环丁-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、吡唑-1-基、3-甲基吡唑-1-基、4-甲基吡唑-1-基、5-甲基吡唑-1-基，或咪唑-1-基；并且

R^2c是氢、甲基或羟甲基；并且R^2d是氢；或R^2c和R^2d连接在一起形成亚甲基或乙-1,2-亚基；或

(ii)R^2a和R^2c连同其所连接的C和N原子一起形成吡咯烷-5,5-亚基-2-酮、咪唑烷-5,5-亚基-2,4-二酮，或噁唑烷-4,4-亚基-2-酮；并且

R^2b和R^2d各自是氢；

R³是叔丁基甲基、环丙基甲基、1-甲基环丙基甲基、1-羟基(环丙基甲基)、环丁基甲基，或环戊基甲基；并且

R⁴和R⁵各自独立地是甲基、异丙基、环戊基、氧杂环丁-3-基、四氢呋喃-3-基、四氢吡喃-4-基，或四氢吡喃-3-基。

在又另一个实施例中，在式II中，

U是-O-且V是＝C(R⁴)-；或U是＝N-且V是-N(R⁵)-；

W和Z各自独立地是＝C(H)-或＝N-；

X是＝C(H)-、＝C(OH)-，或＝C(NH₂)-；

Y是＝C(H)-、＝C(F)-、＝C(Cl)-、＝C(CH₃)-、＝C(CF₃)-，或＝N-；

R¹是氢；

R^2a、R^2b、R^2c和R^2d是(i)或(ii)：

(i)R^2a是氢、甲基、2,2,2-三氟乙基、2-甲氧基乙基、戊-4-炔基、苯基、苯甲基、(吡唑-3-基)甲基、(吡唑-4-基)甲基、(1-甲基吡唑-4-基)甲基、(3-甲基吡唑-4-基)甲基、1-(吡唑-4-基)乙基、(吡啶-3-基)甲基、戊酰基、2-甲氧基乙酰基、丁-3-炔基羰基，或(吡唑-4-基)羰基；并且R^2b是氢、甲基、2,2,2-三氟乙基，或(吡唑-4-基)甲基；或R^2a和R^2b连同其所连接的N原子一起形成氮杂环丁-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、吡唑-1-基、3-甲基吡唑-1-基、4-甲基吡唑-1-基、5-甲基吡唑-1-基，或咪唑-1-基；并且

R^2c是氢、甲基或羟甲基；并且R^2d是氢；或R^2c和R^2d连接在一起形成亚甲基或1,2-亚乙基；或

(ii)R^2a和R^2c连同其所连接的C和N原子一起形成吡咯烷-5,5-亚基-2-酮、咪唑烷-5,5-亚基-2,4-二酮，或噁唑烷-4,4-亚基-2-酮；并且

R^2b和R^2d各自是氢；

R³是叔丁基甲基、环丙基甲基、1-甲基环丙基甲基、1-羟基(环丙基甲基)、环丁基甲基，或环戊基甲基；并且

R⁴和R⁵各自独立地是甲基、异丙基、环戊基、氧杂环丁-3-基、四氢呋喃-3-基、四氢吡喃-4-基，或四氢吡喃-3-基。

在再另一个实施例中，在式II中，

U是-O-且V是＝C(CH₃)-；或U是＝N-且V是-N(CH₃)-；

W和Z各自独立地是＝C(H)-或＝N-；

X是＝C(H)-；

Y是＝C(H)-、＝C(F)-，或＝C(Cl)-；

R¹是氢；

R^2a、R^2b、R^2c和R^2d是(i)或(ii)：

(i)R^2a是氢、甲基、2,2,2-三氟乙基、2-甲氧基乙基、戊-4-炔基、戊酰基、2-甲氧基乙酰基，或丁-3-炔基羰基；并且R^2b是氢或甲基；或R^2a和R^2b连同其所连接的N原子一起形成氮杂环丁-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、吡唑-1-基、3-甲基吡唑-1-基、4-甲基吡唑-1-基、5-甲基吡唑-1-基，或咪唑-1-基；并且

R^2c和R^2d各自是氢；或R^2c和R^2d连接在一起形成亚甲基或乙-1,2-亚基；或

(ii)R^2a和R^2c连同其所连接的C和N原子一起形成吡咯烷-5,5-亚基-2-酮、咪唑烷-5,5-亚基-2,4-二酮，或噁唑烷-4,4-亚基-2-酮；并且

R^2b和R^2d各自是氢；并且

R³是环丙基甲基。

在又另一个实施例中，本文提供式IIa化合物：

或其互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R¹、R³、R^2a、R^2b、R^2c、R^2d、U、V、W、X、Y和Z各自如本文所定义。

在一个实施例中，在式IIa中，

U是-O-且V是＝C(R⁴)-；或U是＝N-且V是-N(R⁵)-；

W、X、Y和Z各自独立地是＝C(R⁶)-或＝N-；

R¹是氢或C_1-6烷基；

R^2a、R^2b、R^2c和R^2d是(i)或(ii)：

(i)R^2a和R^2b各自独立地是氢、C_1-6烷基、C_2-6炔基、C_6-14芳基、C_6-14芳烷基，或-C(O)R^1a；或R^2a和R^2b连同其所连接的N原子一起形成杂芳基或杂环基；并且

R^2c和R^2d各自独立地是氢或C_1-6烷基；或

(ii)R^2a和R^2c连同其所连接的C和N原子一起形成杂芳基或杂环基；并且

R^2b和R^2d各自是氢；

R³是C_1-6烷基；

R⁴和R⁵各自独立地是C_1-6烷基、C_3-12环烷基，或杂环基；

各R⁶独立地是氢、卤基、C_1-6烷基、-OR^1a，或-NR^1bR^1c；并且

各R^1a、R^1b和R^1c如本文所定义；

其中各烷基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂环基任选地被一个或多个取代基Q取代，在一个实施例中任选地被一个、两个、三个或四个取代基Q取代。

在另一实施例中，在式IIa中，

U是-O-且V是＝C(R⁴)-；或U是＝N-且V是-N(R⁵)-；

W、X、Y和Z各自独立地是＝C(R⁶)-或＝N-；

R¹是氢或C_1-6烷基；

R^2a、R^2b、R^2c和R^2d是(i)或(ii)：

(i)R^2a和R^2b各自独立地是氢、C_1-6烷基、C_2-6炔基、5或6元杂芳基-C_1-6烷基、C_6-14芳基、C_6-14芳烷基、-C(O)-C_1-6烷基、-C(O)-C_2-6炔基，或-C(O)-5元杂芳基；或R^2a和R^2b连同其所连接的N原子一起形成5元杂芳基或4至6元杂环基；

R^2c是氢或C_1-6烷基；并且

R^2d是氢；或

(ii)R^2a和R^2c连同其所连接的C和N原子一起形成5元杂芳基或5元杂环基；并且

R^2b和R^2d各自是氢；

R³是C_1-6烷基或C_3-12环烷基-C_1-6烷基；

R⁴和R⁵各自独立地是C_1-6烷基、C_3-12环烷基，或4至6元杂环基；并且

各R⁶独立地是氢、氟、氯、C_1-6烷基、羟基或氨基；

其中各烷基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂环基任选地被一个或多个取代基Q取代，在一个实施例中任选地被一个、两个、三个或四个取代基Q取代。

在又另一个实施例中，在式IIa中，

U是-O-且V是＝C(R⁴)-；或U是＝N-且V是-N(R⁵)-；

W、X、Y和Z各自独立地是＝C(R⁶)-或＝N-；

R¹是氢或甲基；

R^2a、R^2b、R^2c和R^2d是(i)或(ii)：

(i)R^2a是氢、甲基、三氟乙基、甲氧基乙基、戊炔基、苯基、苯甲基、(吡唑基)甲基、(甲基吡唑基)甲基、(吡唑基)乙基、(吡啶基)甲基、戊酰基、甲氧基乙酰基、丁炔基羰基，或(吡唑基)羰基；并且R^2b是氢、甲基、三氟乙基，或(吡唑基)甲基；或R^2a和R^2b连同其所连接的N原子一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、吡唑基、甲基吡唑基，或咪唑基；

R^2c是氢、甲基或羟甲基；并且

R^2d是氢；或

(ii)R^2a和R^2c连同其所连接的C和N原子一起形成亚吡咯烷基酮、亚咪唑烷基二酮，或亚噁唑烷基酮；并且

R^2b和R^2d各自是氢；

R³是丁基甲基、环丙基甲基、甲基环丙基甲基、羟基(环丙基甲基)、环丁基甲基，或环戊基甲基；

R⁴和R⁵各自独立地是甲基、异丙基、环戊基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基，或四氢吡喃基；并且

各R⁶独立地是氢、氟、氯、甲基、三氟甲基、羟基或氨基。

在又另一个实施例中，在式IIa中，

U是-O-且V是＝C(R⁴)-；或U是＝N-且V是-N(R⁵)-；

W、X、Y和Z各自独立地是＝C(H)-、＝C(F)-、＝C(Cl)-、＝C(CH₃)-、＝C(CF₃)-、＝C(OH)-、＝C(NH₂)-，或＝N-；

R¹是氢；

R^2a、R^2b、R^2c和R^2d是(i)或(ii)：

(i)R^2a是氢、甲基、2,2,2-三氟乙基、2-甲氧基乙基、戊-4-炔基、苯基、苯甲基、(吡唑-3-基)甲基、(吡唑-4-基)甲基、(1-甲基吡唑-4-基)甲基、(3-甲基吡唑-4-基)甲基、1-(吡唑-4-基)乙基、(吡啶-3-基)甲基、戊酰基、2-甲氧基乙酰基、丁-3-炔基羰基，或(吡唑-4-基)羰基；并且R^2b是氢、甲基、2,2,2-三氟乙基，或(吡唑-4-基)甲基；或R^2a和R^2b连同其所连接的N原子一起形成氮杂环丁-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、吡唑-1-基、3-甲基吡唑-1-基、4-甲基吡唑-1-基、5-甲基吡唑-1-基，或咪唑-1-基；

R^2c是氢、甲基或羟甲基；并且

R^2d是氢；或

(ii)R^2a和R^2c连同其所连接的C和N原子一起形成吡咯烷-5,5-亚基-2-酮、咪唑烷-5,5-亚基-2,4-二酮，或噁唑烷-4,4-亚基-2-酮；并且

R^2b和R^2d各自是氢；

R³是叔丁基甲基、环丙基甲基、1-甲基环丙基甲基、1-羟基(环丙基甲基)、环丁基甲基，或环戊基甲基；并且

R⁴和R⁵各自独立地是甲基、异丙基、环戊基、氧杂环丁-3-基、四氢呋喃-3-基、四氢吡喃-4-基，或四氢吡喃-3-基。

在又另一个实施例中，在式IIa中，

U是-O-且V是＝C(R⁴)-；或U是＝N-且V是-N(R⁵)-；

W和Z各自独立地是＝C(H)-或＝N-；

X是＝C(H)-、＝C(OH)-，或＝C(NH₂)-；

Y是＝C(H)-、＝C(F)-、＝C(Cl)-、＝C(CH₃)-、＝C(CF₃)-，或＝N-；

R₁是氢；

R^2a、R^2b、R^2c和R^2d是(i)或(ii)：

(i)R^2a是氢、甲基、2,2,2-三氟乙基、2-甲氧基乙基、戊-4-炔基、苯基、苯甲基、(吡唑-3-基)甲基、(吡唑-4-基)甲基、(1-甲基吡唑-4-基)甲基、(3-甲基吡唑-4-基)甲基、1-(吡唑-4-基)乙基、(吡啶-3-基)甲基、戊酰基、2-甲氧基乙酰基、丁-3-炔基羰基，或(吡唑-4-基)羰基；并且R^2b是氢、甲基、2,2,2-三氟乙基，或(吡唑-4-基)甲基；或R^2a和R^2b连同其所连接的N原子一起形成氮杂环丁-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、吡唑-1-基、3-甲基吡唑-1-基、4-甲基吡唑-1-基、5-甲基吡唑-1-基，或咪唑-1-基；

R^2c是氢、甲基或羟甲基；并且

R^2d是氢；或

(ii)R^2a和R^2c连同其所连接的C和N原子一起形成吡咯烷-5,5-亚基-2-酮、咪唑烷-5,5-亚基-2,4-二酮，或噁唑烷-4,4-亚基-2-酮；并且

R^2b和R^2d各自是氢；

R³是叔丁基甲基、环丙基甲基、1-甲基环丙基甲基、1-羟基(环丙基甲基)、环丁基甲基，或环戊基甲基；并且

R⁴和R⁵各自独立地是甲基、异丙基、环戊基、氧杂环丁-3-基、四氢呋喃-3-基、四氢吡喃-4-基，或四氢吡喃-3-基。

在再另一个实施例中，在式IIa中，

U是-O-且V是＝C(CH₃)-；或U是＝N-且V是-N(CH₃)-；

W和Z各自独立地是＝C(H)-或＝N-；

X是＝C(H)-；

Y是＝C(H)-、＝C(F)-，或＝C(Cl)-；

R¹是氢；

R^2a、R^2b、R^2c和R^2d是(i)或(ii)：

(i)R^2a是氢、甲基、2,2,2-三氟乙基、2-甲氧基乙基、戊-4-炔基、戊酰基、2-甲氧基乙酰基，或丁-3-炔基羰基；并且R^2b是氢或甲基；或R^2a和R^2b连同其所连接的N原子一起形成氮杂环丁-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、吡唑-1-基、3-甲基吡唑-1-基、4-甲基吡唑-1-基、5-甲基吡唑-1-基，或咪唑-1-基；并且

R^2c和R^2d各自是氢；或

(ii)R^2a和R^2c连同其所连接的C和N原子一起形成吡咯烷-5,5-亚基-2-酮、咪唑烷-5,5-亚基-2,4-二酮，或噁唑烷-4,4-亚基-2-酮；并且

R^2b和R^2d各自是氢；并且

R³是环丙基甲基。

在式I、II或IIa中，在一个实施例中，W和X是＝N-；在另一实施例中，W和Y是＝N-；在又另一个实施例中，W和Z是＝N-；在又另一个实施例中，X和Y是＝N-；在又另一个实施例中，X和Z是＝N-；并且在再另一个实施例中，Y和Z是＝N-。

在又另一个实施例中，本文提供式III化合物：

或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R^6a、R^6b和R^6c各自独立地是R⁶；并且R¹、R³、R^2a、R^2b、R^2c、R^2d、R⁶、U和V各自如本文所定义。在式III中，在一个实施例中，U是-O-且V是＝C(R⁴)-，在另一实施例中，U是＝N-且V是-N(R⁵)-，其中R⁴和R⁵各自如本文所定义。

在又另一个实施例中，本文提供式IIIa化合物：

或其互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R¹、R³、R^2a、R^2b、R^2c、R^2d、R^6a、R^6b、R^6c、U和V各自如本文所定义。在式IIIa中，在一个实施例中，U是-O-且V是＝C(R⁴)-，在另一实施例中，U是＝N-且V是-N(R⁵)-，其中R⁴和R⁵各自如本文所定义。

在又另一个实施例中，本文提供式IV化合物：

或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R^6d是R⁶；并且R¹、R³、R⁶、R^2a、R^2b、R^2c、R^2d、R^6a、R^6b、U和V各自如本文所定义。在式IV中，在一个实施例中，U是-O-且V是＝C(R⁴)-，在另一实施例中，U是＝N-且V是-N(R⁵)-，其中R⁴和R⁵各自如本文所定义。

在又另一个实施例中，本文提供式IVa化合物：

或其互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R¹、R³、R^2a、R^2b、R^2c、R^2d、R^6a、R^6b、R^6d、U和V各自如本文所定义。在式IVa中，在一个实施例中，U是-O-且V是＝C(R⁴)-，在另一实施例中，U是＝N-且V是-N(R⁵)-，其中R⁴和R⁵各自如本文所定义。

在又另一个实施例中，本文提供式V化合物：

或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R¹、R³、R^2a、R^2b、R^2c、R^2d、R^6a、R^6c、R^6d、U和V各自如本文所定义。在式V中，在一个实施例中，U是-O-且V是＝C(R⁴)-，在另一实施例中，U是＝N-且V是-N(R⁵)-，其中R⁴和R⁵各自如本文所定义。

在又另一个实施例中，本文提供式Va化合物：

或其互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R¹、R³、R^2a、R^2b、R^2c、R^2d、R^6a、R^6c、R^6d、U和V各自如本文所定义。在式Va中，在一个实施例中，U是-O-且V是＝C(R⁴)-，在另一实施例中，U是＝N-且V是-N(R⁵)-，其中R⁴和R⁵各自如本文所定义。

在又另一个实施例中，本文提供式VI化合物：

或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R¹、R³、R^2a、R^2b、R^2c、R^2d、R^6b、R^6c、R^6d、U和V各自如本文所定义。在式VI中，在一个实施例中，U是-O-且V是＝C(R⁴)-，在另一实施例中，U是＝N-且V是-N(R⁵)-，其中R⁴和R⁵各自如本文所定义。

在又另一个实施例中，本文提供式VIa化合物：

或其互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R¹、R³、R^2a、R^2b、R^2c、R^2d、R^6b、R^6c、R^6d、U和V各自如本文所定义。在式VIa中，在一个实施例中，U是-O-且V是＝C(R⁴)-，在另一实施例中，U是＝N-且V是-N(R⁵)-，其中R⁴和R⁵各自如本文所定义。

在又另一个实施例中，本文提供式VII化合物：

或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R¹、R³、R^2a、R^2b、R^2c、R^2d、R^6c、R^6d、U和V各自如本文所定义。在式VII中，在一个实施例中，U是-O-且V是＝C(R⁴)-，在另一实施例中，U是＝N-且V是-N(R⁵)-，其中R⁴和R⁵各自如本文所定义。

在又另一个实施例中，本文提供式VIIa化合物：

或其互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R¹、R³、R^2a、R^2b、R^2c、R^2d、R^6c、R^6d、U和V各自如本文所定义。在式VIIa中，在一个实施例中，U是-O-且V是＝C(R⁴)-，在另一实施例中，U是＝N-且V是-N(R⁵)-，其中R⁴和R⁵各自如本文所定义。

在又另一个实施例中，本文提供式VIII化合物：

或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R¹、R³、R^2a、R^2b、R^2c、R^2d、R^6b、R^6d、U和V各自如本文所定义。在式VIII中，在一个实施例中，U是-O-且V是＝C(R⁴)-，在另一实施例中，U是＝N-且V是-N(R⁵)-，其中R⁴和R⁵各自如本文所定义。

在又另一个实施例中，本文提供式VIIIa化合物：

或其互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R¹、R³、R^2a、R^2b、R^2c、R^2d、R^6b、R^6d、U和V各自如本文所定义。在式VIIIa中，在一个实施例中，U是-O-且V是＝C(R⁴)-，在另一实施例中，U是＝N-且V是-N(R⁵)-，其中R⁴和R⁵各自如本文所定义。

在又另一个实施例中，本文提供式IX化合物：

或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R¹、R³、R^2a、R^2b、R^2c、R^2d、R^6b、R^6c、U和V各自如本文所定义。在式IX中，在一个实施例中，U是-O-且V是＝C(R⁴)-，在另一实施例中，U是＝N-且V是-N(R⁵)-，其中R⁴和R⁵各自如本文所定义。

在又另一个实施例中，本文提供式IXa化合物：

或其互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R¹、R³、R^2a、R^2b、R^2c、R^2d、R^6b、R^6c、U和V各自如本文所定义。在式IXa中，在一个实施例中，U是-O-且V是＝C(R⁴)-，在另一实施例中，U是＝N-且V是-N(R⁵)-，其中R⁴和R⁵各自如本文所定义。

在又另一个实施例中，本文提供式X化合物：

或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R¹、R³、R^2a、R^2b、R^2c、R^2d、R^6a、R^6d、U和V各自如本文所定义。在式X中，在一个实施例中，U是-O-且V是＝C(R⁴)-，在另一实施例中，U是＝N-且V是-N(R⁵)-，其中R⁴和R⁵各自如本文所定义。

在又另一个实施例中，本文提供式Xa化合物：

或其互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R¹、R³、R^2a、R^2b、R^2c、R^2d、R^6a、R^6d、U和V各自如本文所定义。在式Xa中，在一个实施例中，U是-O-且V是＝C(R⁴)-，在另一实施例中，U是＝N-且V是-N(R⁵)-，其中R⁴和R⁵各自如本文所定义。

在又另一个实施例中，本文提供式XI化合物：

或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R¹、R³、R^2a、R^2b、R^2c、R^2d、R^6a、R^6c、U和V各自如本文所定义。在式XI中，在一个实施例中，U是-O-且V是＝C(R⁴)-，在另一实施例中，U是＝N-且V是-N(R⁵)-，其中R⁴和R⁵各自如本文所定义。

在又另一个实施例中，本文提供式XIa化合物：

或其互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R¹、R³、R^2a、R^2b、R^2c、R^2d、R^6a、R^6c、U和V各自如本文所定义。在式XIa中，在一个实施例中，U是-O-且V是＝C(R⁴)-，在另一实施例中，U是＝N-且V是-N(R⁵)-，其中R⁴和R⁵各自如本文所定义。

在又另一个实施例中，本文提供式XII化合物：

或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R¹、R³、R^2a、R^2b、R^2c、R^2d、R^6a、R^6d、U和V各自如本文所定义。在式XII中，在一个实施例中，U是-O-且V是＝C(R⁴)-，在另一实施例中，U是＝N-且V是-N(R⁵)-，其中R⁴和R⁵各自如本文所定义。

在又另一个实施例中，本文提供式XIIa化合物：

或其互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R¹、R³、R^2a、R^2b、R^2c、R^2d、R^6a、R^6b、U和V各自如本文所定义。在式XIIa中，在一个实施例中，U是-O-且V是＝C(R⁴)-，在另一实施例中，U是＝N-且V是-N(R⁵)-，其中R⁴和R⁵各自如本文所定义。

在又另一个实施例中，本文提供式XIII化合物：

或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R¹、R³、R^2a、R^2b、R^2c、R^2d、R^6c、U和V各自如本文所定义。在式XIII中，在一个实施例中，U是-O-且V是＝C(R⁴)-，在另一实施例中，U是＝N-且V是-N(R⁵)-，其中R⁴和R⁵各自如本文所定义。

在又另一个实施例中，本文提供式XIIIa化合物：

或其互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R¹、R³、R^2a、R^2b、R^2c、R^2d、R^6c、U和V各自如本文所定义。在式XIIIa中，在一个实施例中，U是-O-且V是＝C(R⁴)-，在另一实施例中，U是＝N-且V是-N(R⁵)-，其中R⁴和R⁵各自如本文所定义。

在又另一个实施例中，本文提供式XIV化合物：

或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R¹、R³、R^2a、R^2b、R^2c、R^2d、R^6b、U和V各自如本文所定义。在式XIV中，在一个实施例中，U是-O-且V是＝C(R⁴)-，在另一实施例中，U是＝N-且V是-N(R⁵)-，其中R⁴和R⁵各自如本文所定义。

在又另一个实施例中，本文提供式XIVa化合物：

或其互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R¹、R³、R^2a、R^2b、R^2c、R^2d、R^6b、U和V各自如本文所定义。在式XIVa中，在一个实施例中，U是-O-且V是＝C(R⁴)-，在另一实施例中，U是＝N-且V是-N(R⁵)-，其中R⁴和R⁵各自如本文所定义。

在又另一个实施例中，本文提供式XV化合物：

或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R¹、R³、R^2a、R^2b、R^2c、R^2d、R^6a、U和V各自如本文所定义。在式XV中，在一个实施例中，U是-O-且V是＝C(R⁴)-，在另一实施例中，U是＝N-且V是-N(R⁵)-，其中R⁴和R⁵各自如本文所定义。

在又另一个实施例中，本文提供式XVa化合物：

或其互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R¹、R³、R^2a、R^2b、R^2c、R^2d、R^6a、U和V各自如本文所定义。在式XVa中，在一个实施例中，U是-O-且V是＝C(R⁴)-，在另一实施例中，U是＝N-且V是-N(R⁵)-，其中R⁴和R⁵各自如本文所定义。

在又另一个实施例中，本文提供式XVI化合物：

或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R¹、R³、R^2a、R^2b、R^2c、R^2d、U、V、W、X和Z各自如本文所定义。在式XVI中，在一个实施例中，U是-O-且V是＝C(R⁴)-，在另一实施例中，U是＝N-且V是-N(R⁵)-，其中R⁴和R⁵各自如本文所定义。

在又另一个实施例中，本文提供式XVIa化合物：

或其互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R¹、R³、R^2a、R^2b、R^2c、R^2d、U、V、W、X和Z各自如本文所定义。在式XVIa中，在一个实施例中，U是-O-且V是＝C(R⁴)-，在另一实施例中，U是＝N-且V是-N(R⁵)-，其中R⁴和R⁵各自如本文所定义。

在又另一个实施例中，本文提供式XVII化合物：

或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R¹、R³、R^2a、R^2b、R^2c、R^2d、R^6c、U和V各自如本文所定义。在式XVII中，在一个实施例中，U是-O-且V是＝C(R⁴)-，在另一实施例中，U是＝N-且V是-N(R⁵)-，其中R⁴和R⁵各自如本文所定义。

在又另一个实施例中，本文提供式XVIIa化合物：

或其互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R¹、R³、R^2a、R^2b、R^2c、R^2d、R^6c、U和V各自如本文所定义。在式XVIIa中，在一个实施例中，U是-O-且V是＝C(R⁴)-，在另一实施例中，U是＝N-且V是-N(R⁵)-，其中R⁴和R⁵各自如本文所定义。

在又另一个实施例中，本文提供式XVIII化合物：

或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R¹、R³、R^2a、R^2b、R^2c、R^2d、R^6c、U和V各自如本文所定义。在式XVIII中，在一个实施例中，U是-O-且V是＝C(R⁴)-，在另一实施例中，U是＝N-且V是-N(R⁵)-，其中R⁴和R⁵各自如本文所定义。

在又另一个实施例中，本文提供式XVIIIa化合物：

或其互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R¹、R³、R^2a、R^2b、R^2c、R^2d、R^6c、U和V各自如本文所定义。在式XVIIIa中，在一个实施例中，U是-O-且V是＝C(R⁴)-，在另一实施例中，U是＝N-且V是-N(R⁵)-，其中R⁴和R⁵各自如本文所定义。

在又另一个实施例中，本文提供式XIX化合物：

或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R¹、R³、R⁷、R^2a、R^2b、R^2c、R^2d、R^6c、U和V各自如本文所定义。在式XIX中，在一个实施例中，U是-O-且V是＝C(R⁴)-，在另一实施例中，U是＝N-且V是-N(R⁵)-，其中R⁴和R⁵各自如本文所定义。

在再另一个实施例中，本文提供式XIXa化合物：

或其互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R¹、R³、R⁷、R^2a、R^2b、R^2c、R^2d、R^6c、U和V各自如本文所定义。在式XIXa中，在一个实施例中，U是-O-且V是＝C(R⁴)-，在另一实施例中，U是＝N-且V是-N(R⁵)-，其中R⁴和R⁵各自如本文所定义。

在一个实施例中，在式III至XIX中的任一式中，

U是-O-且V是＝C(R⁴)-；或U是＝N-且V是-N(R⁵)-；

R¹是氢或C_1-6烷基；

R^2a、R^2b、R^2c和R^2d是(i)或(ii)：

(i)R^2a和R^2b各自独立地是氢、C_1-6烷基、C_2-6炔基、C_6-14芳基、C_6-14芳烷基，或-C(O)R^1a；或R^2a和R^2b连同其所连接的N原子一起形成杂芳基或杂环基；并且

R^2c和R^2d各自独立地是氢或C_1-6烷基；或R^2c和R^2d连接在一起形成-O-、C_1-6亚烷基或C_1-6亚杂烷基；或

(ii)R^2a和R^2c连同其所连接的C和N原子一起形成杂芳基或杂环基；并且

R^2b和R^2d各自是氢；

R³是C_1-6烷基；

R⁴和R⁵各自独立地是C_1-6烷基、C_3-12环烷基，或杂环基；

R^6a、R^6b、R^6c和R^6d如果存在，则各自独立地是氢、卤基、C_1-6烷基、-OR^1a或-NR^1bR^1c；

R⁷如果存在，则是氢或C_1-6烷基；并且

各R^1a、R^1b和R^1c如本文所定义；

其中各烷基、亚烷基、亚杂烷基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂环基任选地被一个或多个取代基Q取代，在一个实施例中任选地被一个、两个、三个或四个取代基Q取代。

在另一实施例中，在式III至XIX中的任一式中，

U是-O-且V是＝C(R⁴)-；或U是＝N-且V是-N(R⁵)-；

R¹是氢或C_1-6烷基；

R^2a、R^2b、R^2c和R^2d是(i)或(ii)：

(i)R^2a和R^2b各自独立地是氢、C_1-6烷基、C_2-6炔基、5或6元杂芳基-C_1-6烷基、C_6-14芳基、C_6-14芳烷基、-C(O)-C_1-6烷基、-C(O)-C_2-6炔基，或-C(O)-5元杂芳基；或R^2a和R^2b连同其所连接的N原子一起形成5元杂芳基或4至6元杂环基；并且

R^2c是氢或C_1-6烷基；并且R^2d是氢；或R^2c和R^2d连接在一起形成C_2-6亚烷基；或

(ii)R^2a和R^2c连同其所连接的C和N原子一起形成5元杂芳基或5元杂环基；并且

R^2b和R^2d各自是氢；

R³是C_1-6烷基或C_3-12环烷基-C_1-6烷基；

R⁴和R⁵各自独立地是C_1-6烷基、C_3-12环烷基，或4至6元杂环基；

R^6a、R^6b、R^6c和R^6d如果存在，则各自独立地是氢、氟、氯、C_1-6烷基、羟基或氨基；并且

R⁷如果存在，则是氢或甲基；

其中各烷基、亚烷基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂环基任选地被一个或多个取代基Q取代，在一个实施例中任选地被一个、两个、三个或四个取代基Q取代。

在又另一个实施例中，在式III至XIX中的任一式中，

U是-O-且V是＝C(R⁴)-；或U是＝N-且V是-N(R⁵)-；

R¹是氢；

R^2a、R^2b、R^2c和R^2d是(i)或(ii)：

(i)R^2a是氢、甲基、2,2,2-三氟乙基、2-甲氧基乙基、戊-4-炔基、苯基、苯甲基、(吡唑-3-基)甲基、(吡唑-4-基)甲基、(1-甲基吡唑-4-基)甲基、(3-甲基吡唑-4-基)甲基、1-(吡唑-4-基)乙基、(吡啶-3-基)甲基、戊酰基、2-甲氧基乙酰基、丁-3-炔基羰基，或(吡唑-4-基)羰基；并且R^2b是氢、甲基、2,2,2-三氟乙基，或(吡唑-4-基)甲基；或R^2a和R^2b连同其所连接的N原子一起形成氮杂环丁-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、吡唑-1-基、3-甲基吡唑-1-基、4-甲基吡唑-1-基、5-甲基吡唑-1-基，或咪唑-1-基；并且

R^2c是氢、甲基或羟甲基；并且R^2d是氢；或R^2c和R^2d连接在一起形成亚甲基或1,2-亚乙基；或

(ii)R^2a和R^2c连同其所连接的C和N原子一起形成吡咯烷-5,5-亚基-2-酮、咪唑烷-5,5-亚基-2,4-二酮，或噁唑烷-4,4-亚基-2-酮；并且

R^2b和R^2d各自是氢；

R³是叔丁基甲基、环丙基甲基、1-甲基环丙基甲基、1-羟基(环丙基甲基)、环丁基甲基，或环戊基甲基；

R⁴和R⁵各自独立地是甲基、异丙基、环戊基、氧杂环丁-3-基、四氢呋喃-3-基、四氢吡喃-4-基，或四氢吡喃-3-基；

R^6a、R^6b和R^6d如果存在，则各自独立地是氢；

R^6c如果存在，则是氢、氟、氯、甲基或三氟甲基；并且

R⁷如果存在，则是氢或甲基。

在再另一个实施例中，在式III至XIX中的任一式中，

U是-O-且V是＝C(CH₃)-；或U是＝N-且V是-N(CH₃)-；

R¹是氢；

R^2a、R^2b、R^2c和R^2d是(i)或(ii)：

(i)R^2a是氢、甲基、2,2,2-三氟乙基、2-甲氧基乙基、戊-4-炔基、戊酰基、2-甲氧基乙酰基，或丁-3-炔基羰基；并且R^2b是氢或甲基；或R^2a和R^2b连同其所连接的N原子一起形成氮杂环丁-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、吡唑-1-基、3-甲基吡唑-1-基、4-甲基吡唑-1-基、5-甲基吡唑-1-基，或咪唑-1-基；并且

R^2c和R^2d各自是氢；或R^2c和R^2d连接在一起形成亚甲基或乙-1,2-亚基；或

(ii)R^2a和R^2c连同其所连接的C和N原子一起形成吡咯烷-5,5-亚基-2-酮、咪唑烷-5,5-亚基-2,4-二酮，或噁唑烷-4,4-亚基-2-酮；并且

R^2b和R^2d各自是氢；

R³是环丙基甲基；

R^6a、R^6b和R^6d如果存在，则各自独立地是氢；

R^6c如果存在，则是氢、氟或氯；并且

R⁷如果存在，则是氢或甲基。

在一个实施例中，在式IIIa至XIXa中的任一式中，

U是-O-且V是＝C(R⁴)-；或U是＝N-且V是-N(R⁵)-；

R¹是氢或C_1-6烷基；

R^2a、R^2b、R^2c和R^2d是(i)或(ii)：

(i)R^2a和R^2b各自独立地是氢、C_1-6烷基、C_2-6炔基、C_6-14芳基、C_6-14芳烷基，或-C(O)R^1a；或R^2a和R^2b连同其所连接的N原子一起形成杂芳基或杂环基；并且

R^2c和R^2d各自独立地是氢或C_1-6烷基；或

(ii)R^2a和R^2c连同其所连接的C和N原子一起形成杂芳基或杂环基；并且

R^2b和R^2d各自是氢；

R³是C_1-6烷基；

R⁴和R⁵各自独立地是C_1-6烷基、C_3-12环烷基，或杂环基；

R^6a、R^6b、R^6c和R^6d如果存在，则各自独立地是氢、卤基、C_1-6烷基、-OR^1a或-NR^1bR^1c；

R⁷如果存在，则是氢或C_1-6烷基；并且

各R^1a、R^1b和R^1c如本文所定义；

其中各烷基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂环基任选地被一个或多个取代基Q取代，在一个实施例中任选地被一个、两个、三个或四个取代基Q取代。

在另一实施例中，在式IIIa至XIXa中的任一式中，

U是-O-且V是＝C(R⁴)-；或U是＝N-且V是-N(R⁵)-；

R¹是氢或C_1-6烷基；

R^2a、R^2b、R^2c和R^2d是(i)或(ii)：

(i)R^2a和R^2b各自独立地是氢、C_1-6烷基、C_2-6炔基、5或6元杂芳基-C_1-6烷基、C_6-14芳基、C_6-14芳烷基、-C(O)-C_1-6烷基、-C(O)-C_2-6炔基，或-C(O)-5元杂芳基；或R^2a和R^2b连同其所连接的N原子一起形成5元杂芳基或4至6元杂环基；

R^2c是氢或C_1-6烷基；并且

R^2d是氢；或

(ii)R^2a和R^2c连同其所连接的C和N原子一起形成5元杂芳基或5元杂环基；并且

R^2b和R^2d各自是氢；

R³是C_1-6烷基或C_3-12环烷基-C_1-6烷基；

R⁴和R⁵各自独立地是C_1-6烷基、C_3-12环烷基，或4至6元杂环基；

R^6a、R^6b、R^6c和R^6d如果存在，则各自独立地是氢、氟、氯、C_1-6烷基、羟基或氨基；并且

R⁷如果存在，则是氢或甲基；

其中各烷基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂环基任选地被一个或多个取代基Q取代，在一个实施例中任选地被一个、两个、三个或四个取代基Q取代。

在又另一个实施例中，在式IIIa至XIXa中的任一式中，

U是-O-且V是＝C(R⁴)-；或U是＝N-且V是-N(R⁵)-；

R¹是氢；

R^2a、R^2b、R^2c和R^2d是(i)或(ii)：

(i)R^2a是氢、甲基、2,2,2-三氟乙基、2-甲氧基乙基、戊-4-炔基、苯基、苯甲基、(吡唑-3-基)甲基、(吡唑-4-基)甲基、(1-甲基吡唑-4-基)甲基、(3-甲基吡唑-4-基)甲基、1-(吡唑-4-基)乙基、(吡啶-3-基)甲基、戊酰基、2-甲氧基乙酰基、丁-3-炔基羰基，或(吡唑-4-基)羰基；并且R^2b是氢、甲基、2,2,2-三氟乙基，或(吡唑-4-基)甲基；或R^2a和R^2b连同其所连接的N原子一起形成氮杂环丁-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、吡唑-1-基、3-甲基吡唑-1-基、4-甲基吡唑-1-基、5-甲基吡唑-1-基，或咪唑-1-基；

R^2c是氢、甲基或羟甲基；并且

R^2d是氢；或

(ii)R^2a和R^2c连同其所连接的C和N原子一起形成吡咯烷-5,5-亚基-2-酮、咪唑烷-5,5-亚基-2,4-二酮，或噁唑烷-4,4-亚基-2-酮；并且

R^2b和R^2d各自是氢；

R³是叔丁基甲基、环丙基甲基、1-甲基环丙基甲基、1-羟基(环丙基甲基)、环丁基甲基，或环戊基甲基；

R⁴和R⁵各自独立地是甲基、异丙基、环戊基、氧杂环丁-3-基、四氢呋喃-3-基、四氢吡喃-4-基，或四氢吡喃-3-基；

R^6a、R^6b和R^6d如果存在，则各自独立地是氢；

R^6c如果存在，则是氢、氟、氯、甲基或三氟甲基；并且

R⁷如果存在，则是氢或甲基。

在再另一个实施例中，在式IIIa至XIXa中的任一式中，

U是-O-且V是＝C(CH₃)-；或U是＝N-且V是-N(CH₃)-；

R₁是氢；

R^2a、R^2b、R^2c和R^2d是(i)或(ii)：

(i)R^2a是氢、甲基、2,2,2-三氟乙基、2-甲氧基乙基、戊-4-炔基、戊酰基、2-甲氧基乙酰基，或丁-3-炔基羰基；并且R^2b是氢或甲基；或R^2a和R^2b连同其所连接的N原子一起形成氮杂环丁-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、吡唑-1-基、3-甲基吡唑-1-基、4-甲基吡唑-1-基、5-甲基吡唑-1-基，或咪唑-1-基；并且

R^2c和R^2d各自是氢；或

(ii)R^2a和R^2c连同其所连接的C和N原子一起形成吡咯烷-5,5-亚基-2-酮、咪唑烷-5,5-亚基-2,4-二酮，或噁唑烷-4,4-亚基-2-酮；并且

R^2b和R^2d各自是氢；

R³是环丙基甲基；

R^6a、R^6b和R^6d如果存在，则各自独立地是氢；

R^6c如果存在，则是氢、氟或氯；并且

R⁷如果存在，则是氢或甲基。

在一个实施例中，本文提供如下化合物：

或其互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药。

在另一实施例中，本文提供如下化合物：

或其互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药。

在又另一个实施例中，本文提供如下化合物：

或其互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药。

在又另一个实施例中，本文提供如下化合物：

或其互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药。

在又另一个实施例中，本文提供如下化合物：

或其互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药。

在再另一个实施例中，本文提供如下化合物：

或其互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药。

在一个实施例中，本文提供分离的化合物C17。在另一实施例中，本文提供提纯的化合物C17。

在一个实施例中，本文提供式IA化合物：

或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；

其中：

W、X、Y和Z各自独立地是＝C(R⁶)-或＝N-，其条件是W、X、Y和Z中的至少一个是＝N-；或W、X和Z各自独立地是＝C(R⁶)-、-N(R⁷)-、＝N-、-O-或-S-；并且Y是一个键；

各R¹、R⁴和R⁷独立地是(a)氢或氘；(b)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-12环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)-C(O)R^1a、-C(O)OR^1a、-C(O)NR^1bR^1c、-C(O)SR^1a、-C(NR^1a)NR^1bR^1c、-C(S)R^1a、-C(S)OR^1a、-C(S)NR^1bR^1c、-OR^1a、-OC(O)R^1a、-OC(O)OR^1a、-OC(O)NR^1bR^1c、-OC(O)SR^1a、-OC(＝NR^1a)NR^1bR^1c、-OC(S)R^1a、-OC(S)OR^1a、-OC(S)NR^1bR^1c、-OS(O)R^1a、-OS(O)₂R^1a、-OS(O)NR^1bR^1c、-OS(O)₂NR^1bR^1c、-NR^1bR^1c、-NR^1aC(O)R^1d、-NR^1aC(O)OR^1d、-NR^1aC(O)NR^1bR^1c、-NR^1aC(O)SR^1d、-NR^1aC(＝NR^1d)NR^1bR^1c、-NR^1aC(S)R^1d、-NR^1aC(S)OR^1d、-NR^1aC(S)NR^1bR^1c、-NR^1aS(O)R^1d、-NR^1aS(O)₂R^1d、-NR^1aS(O)NR^1bR^1c、-NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c、-S(O)R^1a、-S(O)₂R^1a、-S(O)NR^1bR^1c或-S(O)₂NR^1bR^1c；

R^2a、R^2b、R^2c和R^2d是(i)或(ii)：

(i)R^2a和R^2b各自独立地是(a)氢或氘；(b)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-12环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)-C(O)R^1a、-C(O)OR^1a、-C(O)NR^1bR^1c、-C(O)SR^1a、-C(NR^1a)NR^1bR^1c、-C(S)R^1a、-C(S)OR^1a、-C(S)NR^1bR^1c、-OR^1a、-OC(O)R^1a、-OC(O)OR^1a、-OC(O)NR^1bR^1c、-OC(O)SR^1a、-OC(＝NR^1a)NR^1bR^1c、-OC(S)R^1a、-OC(S)OR^1a、-OC(S)NR^1bR^1c、-OS(O)R^1a、-OS(O)₂R^1a、-OS(O)NR^1bR^1c、-OS(O)₂NR^1bR^1c、-NR^1bR^1c、-NR^1aC(O)R^1d、-NR^1aC(O)OR^1d、-NR^1aC(O)NR^1bR^1c、-NR^1aC(O)SR^1d、-NR^1aC(＝NR^1d)NR^1bR^1c、-NR^1aC(S)R^1d、-NR^1aC(S)OR^1d、-NR^1aC(S)NR^1bR^1c、-NR^1aS(O)R^1d、-NR^1aS(O)₂R^1d、-NR^1aS(O)NR^1bR^1c、-NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c、-S(O)R^1a、-S(O)₂R^1a、-S(O)NR^1bR^1c或-S(O)₂NR^1bR^1c；或R^2a和R^2b连同其所连接的N原子一起形成杂芳基或杂环基；并且

R^2c和R^2d各自独立地是(a)氢、氘或氰基；或(b)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-12环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或R^2c和R^2d连接在一起形成-O-、C_1-6亚烷基、C_1-6亚杂烷基、C_2-6亚烯基或C_2-6亚炔基；或

(ii)R^2a和R^2c连同其所连接的C和N原子一起形成杂环基；

R^2b是(a)氢或氘；(b)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-12环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)-C(O)R^1a、-C(O)OR^1a、-C(O)NR^1bR^1c、-C(O)SR^1a、-C(NR^1a)NR^1bR^1c、-C(S)R^1a、-C(S)OR^1a、-C(S)NR^1bR^1c、-OR^1a、-OC(O)R^1a、-OC(O)OR^1a、-OC(O)NR^1bR^1c、-OC(O)SR^1a、-OC(＝NR^1a)NR^1bR^1c、-OC(S)R^1a、-OC(S)OR^1a、-OC(S)NR^1bR^1c、-OS(O)R^1a、-OS(O)₂R^1a、-OS(O)NR^1bR^1c、-OS(O)₂NR^1bR^1c、-NR^1bR^1c、-NR^1aC(O)R^1d、-NR^1aC(O)OR^1d、-NR^1aC(O)NR^1bR^1c、-NR^1aC(O)SR^1d、-NR^1aC(＝NR^1d)NR^1bR^1c、-NR^1aC(S)R^1d、-NR^1aC(S)OR^1d、-NR^1aC(S)NR^1bR^1c、-NR^1aS(O)R^1d、-NR^1aS(O)₂R^1d、-NR^1aS(O)NR^1bR^1c、-NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c、-S(O)R^1a、-S(O)₂R^1a、-S(O)NR^1bR^1c或-S(O)₂NR^1bR^1c；并且

R^2d是(a)氢、氘或氰基；或(b)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-12环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；

各R³、R⁵和R⁶独立地是(a)氢、氘、氰基、卤基或硝基；(b)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-12环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)-C(O)R^1a、-C(O)OR^1a、-C(O)NR^1bR^1c、-C(O)SR^1a、-C(NR^1a)NR^1bR^1c、-C(S)R^1a、-C(S)OR^1a、-C(S)NR^1bR^1c、-OR^1a、-OC(O)R^1a、-OC(O)OR^1a、-OC(O)NR^1bR^1c、-OC(O)SR^1a、-OC(＝NR^1a)NR^1bR^1c、-OC(S)R^1a、-OC(S)OR^1a、-OC(S)NR^1bR^1c、-OS(O)R^1a、-OS(O)₂R^1a、-OS(O)NR^1bR^1c、-OS(O)₂NR^1bR^1c、-NR^1bR^1c、-NR^1aC(O)R^1d、-NR^1aC(O)OR^1d、-NR^1aC(O)NR^1bR^1c、-NR^1aC(O)SR^1d、-NR^1aC(＝NR^1d)NR^1bR^1c、-NR^1aC(S)R^1d、-NR^1aC(S)OR^1d、-NR^1aC(S)NR^1bR^1c、-NR^1aS(O)R^1d、-NR^1aS(O)₂R^1d、-NR^1aS(O)NR^1bR^1c、-NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c、-SR^1a、-S(O)R^1a、-S(O)₂R^1a、-S(O)NR^1bR^1c或-S(O)₂NR^1bR^1c；并且

各R^1a、R^1b、R^1c和R^1d独立地是氢、氘、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-12环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或R^1a和R^1c连同其所连接的C和N原子一起形成杂环基；或R^1b和R^1c连同其所连接的N原子一起形成杂环基；

其中各烷基、亚烷基、亚杂烷基、烯基、亚烯基、炔基、亚炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂环基任选地被一个或多个取代基Q取代，在一个实施例中任选地被一个、两个、三个或四个取代基Q取代，其中各Q独立地选自(a)氘、氰基、卤基和硝基；(b)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-12环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基和杂环基，其中的每一个进一步任选地被一个或多个取代基Q^a取代，在一个实施例中任选地被一个、两个、三个或四个取代基Q^a取代；以及(c)-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-C(O)NR^bR^c、-C(O)SR^a、-C(NR^a)NR^bR^c、-C(S)R^a、-C(S)OR^a、-C(S)NR^bR^c、-OR^a、-OC(O)R^a、-OC(O)OR^a、-OC(O)NR^bR^c、-OC(O)SR^a、-OC(＝NR^a)NR^bR^c、-OC(S)R^a、-OC(S)OR^a、-OC(S)NR^bR^c、-OS(O)R^a、-OS(O)₂R^a、-OS(O)NR^bR^c、-OS(O)₂NR^bR^c、-NR^bR^c、-NR^aC(O)R^d、-NR^aC(O)OR^d、-NR^aC(O)NR^bR^c、-NR^aC(O)SR^d、-NR^aC(＝NR^d)NR^bR^c、-NR^aC(S)R^d、-NR^aC(S)OR^d、-NR^aC(S)NR^bR^c、-NR^aS(O)R^d、-NR^aS(O)₂R^d、-NR^aS(O)NR^bR^c、-NR^aS(O)₂NR^bR^c、-SR^a、-S(O)R^a、-S(O)₂R^a、-S(O)NR^bR^c和-S(O)₂NR^bR^c，其中各R^a、R^b、R^c和R^d独立地是(i)氢或氘；(ii)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-12环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基或杂环基，其中的每一个任选地被一个或多个取代基Q^a取代，在一个实施例中任选地被一个、两个、三个或四个取代基Q^a取代；或(iii)R^b和R^c连同其所连接的N原子一起形成杂环基，所述杂环基任选地被一个或多个取代基Q^a取代，在一个实施例中任选地被一个、两个、三个或四个取代基Q^a取代；

其中各Q^a独立地选自由以下组成的组：(a)氘、氰基、卤基和硝基；(b)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-12环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基和杂环基；以及(c)-C(O)R^e、-C(O)OR^e、-C(O)NR^fR^g、-C(O)SR^e、-C(NR^e)NR^fR^g、-C(S)R^e、-C(S)OR^e、-C(S)NR^fR^g、-OR^e、-OC(O)R^e、-OC(O)OR^e、-OC(O)NR^fR^g、-OC(O)SR^e、-OC(＝NR^e)NR^fR^g、-OC(S)R^e、-OC(S)OR^e、-OC(S)NR^fR^g、-OS(O)R^e、-OS(O)₂R^e、-OS(O)NR^fR^g、-OS(O)₂NR^fR^g、-NR^fR^g、-NR^eC(O)R^h、-NR^eC(O)OR^f、-NR^eC(O)NR^fR^g、-NR^eC(O)SR^f、-NR^eC(＝NR^h)NR^fR^g、-NR^eC(S)R^h、-NR^eC(S)OR^f、-NR^eC(S)NR^fR^g、-NR^eS(O)R^h、-NR^eS(O)₂R^h、-NR^eS(O)NR^fR^g、-NR^eS(O)₂NR^fR^g、-SR^e、-S(O)R^e、-S(O)₂R^e、-S(O)NR^fR^g和-S(O)₂NR^fR^g；其中各R^e、R^f、R^g和R^h独立地是(i)氢或氘；(ii)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-12环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(iii)R^f和R^g连同其所连接的N原子一起形成杂环基。

在另一实施例中，本文提供式IAa化合物：

或其互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R¹、R³、R⁴、R⁵、R^2a、R^2b、R^2c、R^2d、W、X、Y和Z各自如本文所定义。

在又另一个实施例中，本文提供式IAb化合物：

或其互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R¹、R³、R⁴、R⁵、R^2a、R^2b、R^2c、R^2d、W、X、Y和Z各自如本文所定义。

在一个实施例中，在式IA、IAa或IAb中，

W、X、Y和Z各自独立地是＝C(R⁶)-或＝N-；

R¹和R⁵各自独立地是氢或C_1-6烷基；

R^2a、R^2b、R^2c和R^2d是(i)或(ii)：

(i)R^2a和R^2b各自独立地是氢、C_1-6烷基、C_2-6炔基、C_6-14芳基、C_6-14芳烷基，或-C(O)R^1a；或R^2a和R^2b连同其所连接的N原子一起形成杂芳基或杂环基；并且

R^2c和R^2d各自独立地是氢或C_1-6烷基；或式I或Ib中的R^2c和R^2d连接在一起形成-O-、C_1-6亚烷基或C_1-6亚杂烷基；或

(ii)R^2a和R^2c连同其所连接的C和N原子一起形成杂芳基或杂环基；并且

R^2b和R^2d各自是氢；

R³是C_1-6烷基；

R⁴是C_1-6烷基、C_3-12环烷基，或杂环基；

各R⁶独立地是氢、卤基、C_1-6烷基、-OR^1a，或-NR^1bR^1c；并且

各R^1a、R^1b和R^1c如本文所定义；

其中各烷基、亚烷基、亚杂烷基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂环基任选地被一个或多个取代基Q取代，在一个实施例中任选地被一个、两个、三个或四个取代基Q取代。

在另一实施例中，在式IA、IAa或IAb中，

W、X、Y和Z各自独立地是＝C(R⁶)-或＝N-；

R¹和R⁵各自独立地是氢或C_1-6烷基；

R^2a、R^2b、R^2c和R^2d是(i)或(ii)：

(i)R^2a和R^2b各自独立地是氢、C_1-6烷基、C_2-6炔基、5或6元杂芳基-C_1-6烷基、C_6-14芳基、C_6-14芳烷基、-C(O)-C_1-6烷基、-C(O)-C_2-6烷基、-C(O)-C_2-6炔基，或-C(O)-5元杂芳基；或R^2a和R^2b连同其所连接的N原子一起形成5元杂芳基或4至6元杂环基；并且

R^2c是氢或C_1-6烷基；并且R^2d是氢；或式I或Ib中的R^2c和R^2d连接在一起形成C_2-6亚烷基；或

(ii)R^2a和R^2c连同其所连接的C和N原子一起形成5元杂芳基或5元杂环基；并且

R^2b和R^2d各自是氢；

R³是C_1-6烷基或C_3-12环烷基-C_1-6烷基；

R⁴是C_1-6烷基、C_3-12环烷基，或4至6元杂环基；并且

各R⁶独立地是氢、氟、氯、C_1-6烷基、羟基或氨基；

其中各烷基、亚烷基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂环基任选地被一个或多个取代基Q取代，在一个实施例中任选地被一个、两个、三个或四个取代基Q取代。

在又另一个实施例中，在式IA、IAa或IAb中，

W、X、Y和Z各自独立地是＝C(R⁶)-或＝N-；

R¹和R⁵各自独立地是氢或甲基；

R^2a、R^2b、R^2c和R^2d是(i)或(ii)：

(i)R^2a是氢、甲基、三氟乙基、甲氧基乙基、戊炔基、苯基、苯甲基、(吡唑基)甲基、(甲基吡唑基)甲基、(吡唑基)乙基、(吡啶基)甲基、戊酰基、甲氧基乙酰基、丁炔基羰基，或(吡唑基)羰基；并且R^2b是氢、甲基、三氟乙基，或(吡唑基)甲基；或R^2a和R^2b连同其所连接的N原子一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、吡唑基、甲基吡唑基，或咪唑基；并且

R^2c是氢、甲基或羟甲基；并且R^2d是氢；或式I或Ib中的R^2c和R^2d连接在一起形成亚甲基或亚乙基；或

(ii)R^2a和R^2c连同其所连接的C和N原子一起形成亚吡咯烷基酮、亚咪唑烷基二酮，或亚噁唑烷基酮；并且

R^2b和R^2d各自是氢；

R³是丁基甲基、环丙基甲基、甲基环丙基甲基、羟基(环丙基甲基)、环丁基甲基，或环戊基甲基；

R⁴是甲基、异丙基、环戊基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基或四氢吡喃基；并且

各R⁶独立地是氢、氟、氯、甲基、三氟甲基、羟基或氨基。

在又另一个实施例中，在式IA、IAa或IAb中，

W、X、Y和Z各自独立地是＝C(H)-、＝C(F)-、＝C(Cl)-、＝C(CH₃)-、＝C(CF₃)-、＝C(OH)-、＝C(NH₂)-，或＝N-；

R¹和R⁵各自是氢；

R^2a、R^2b、R^2c和R^2d是(i)或(ii)：

(i)R^2a是氢、甲基、2,2,2-三氟乙基、2-甲氧基乙基、戊-4-炔基、苯基、苯甲基、(吡唑-3-基)甲基、(吡唑-4-基)甲基、(1-甲基吡唑-4-基)甲基、(3-甲基吡唑-4-基)甲基、1-(吡唑-4-基)乙基、(吡啶-3-基)甲基、戊酰基、2-甲氧基乙酰基、丁-3-炔基羰基，或(吡唑-4-基)羰基；并且R^2b是氢、甲基、2,2,2-三氟乙基，或(吡唑-4-基)甲基；或R^2a和R^2b连同其所连接的N原子一起形成氮杂环丁-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、吡唑-1-基、3-甲基吡唑-1-基、4-甲基吡唑-1-基、5-甲基吡唑-1-基，或咪唑-1-基；并且

R^2c是氢、甲基或羟甲基；并且R^2d是氢；或式I或Ib中的R^2c和R^2d连接在一起形成亚甲基或乙-1,2-亚基；或

(ii)R^2a和R^2c连同其所连接的C和N原子一起形成吡咯烷-5,5-亚基-2-酮、咪唑烷-5,5-亚基-2,4-二酮，或噁唑烷-4,4-亚基-2-酮；并且

R^2b和R^2d各自是氢；

R³是叔丁基甲基、环丙基甲基、1-甲基环丙基甲基、1-羟基(环丙基甲基)、环丁基甲基，或环戊基甲基；并且

R⁴是甲基、异丙基、环戊基、氧杂环丁-3-基、四氢呋喃-3-基、四氢吡喃-4-基或四氢吡喃-3-基。

在又另一个实施例中，在式IA中，

W和Z各自独立地是＝C(H)-或＝N-；

X是＝C(H)-、＝C(OH)-，或＝C(NH₂)-；

Y是＝C(H)-、＝C(F)-、＝C(Cl)-、＝C(CH₃)-、＝C(CF₃)-，或＝N-；

R¹和R⁵各自是氢；

R^2a、R^2b、R^2c和R^2d是(i)或(ii)：

(i)R^2a是氢、甲基、2,2,2-三氟乙基、2-甲氧基乙基、戊-4-炔基、苯基、苯甲基、(吡唑-3-基)甲基、(吡唑-4-基)甲基、(1-甲基吡唑-4-基)甲基、(3-甲基吡唑-4-基)甲基、1-(吡唑-4-基)乙基、(吡啶-3-基)甲基、戊酰基、2-甲氧基乙酰基、丁-3-炔基羰基，或(吡唑-4-基)羰基；并且R^2b是氢、甲基、2,2,2-三氟乙基，或(吡唑-4-基)甲基；或R^2a和R^2b连同其所连接的N原子一起形成氮杂环丁-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、吡唑-1-基、3-甲基吡唑-1-基、4-甲基吡唑-1-基、5-甲基吡唑-1-基，或咪唑-1-基；并且

R^2c是氢、甲基或羟甲基；并且R^2d是氢；或式I或Ib中的R^2c和R^2d连接在一起形成亚甲基或1,2-亚乙基；或

(ii)R^2a和R^2c连同其所连接的C和N原子一起形成吡咯烷-5,5-亚基-2-酮、咪唑烷-5,5-亚基-2,4-二酮，或噁唑烷-4,4-亚基-2-酮；并且

R^2b和R^2d各自是氢；

R³是叔丁基甲基、环丙基甲基、1-甲基环丙基甲基、1-羟基(环丙基甲基)、环丁基甲基，或环戊基甲基；并且

R⁴是甲基、异丙基、环戊基、氧杂环丁-3-基、四氢呋喃-3-基、四氢吡喃-4-基或四氢吡喃-3-基。

在再另一个实施例中，在式IA中，

W和Z各自独立地是＝C(H)-或＝N-；

X是＝C(H)-；

Y是＝C(H)-、＝C(F)-，或＝C(Cl)-；

R¹和R⁵各自是氢；

R^2a、R^2b、R^2c和R^2d是(i)或(ii)：

(i)R^2a是氢、甲基、2,2,2-三氟乙基、2-甲氧基乙基、戊-4-炔基、戊酰基、2-甲氧基乙酰基，或丁-3-炔基羰基；并且R^2b是氢或甲基；或R^2a和R^2b连同其所连接的N原子一起形成氮杂环丁-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、吡唑-1-基、3-甲基吡唑-1-基、4-甲基吡唑-1-基、5-甲基吡唑-1-基，或咪唑-1-基；并且

R^2c和R^2d各自是氢；或式I或Ib中的R^2c和R^2d连接在一起形成亚甲基或乙-1,2-亚基；或

(ii)R^2a和R^2c连同其所连接的C和N原子一起形成吡咯烷-5,5-亚基-2-酮、咪唑烷-5,5-亚基-2,4-二酮，或噁唑烷-4,4-亚基-2-酮；并且

R^2b和R^2d各自是氢；

R³是环丙基甲基；并且

R⁴是甲基。

在一个实施例中，在式IA、IAa或IAb中，

W、X、Y和Z各自独立地是＝C(R⁶)-或＝N-；

R¹和R⁵各自独立地是氢或C_1-6烷基；

R^2a和R^2b各自独立地是氢、C_2-6炔基，或-C(O)R^1a；

R^2c和R^2d各自独立地是氢或C_1-6烷基；

R³是C_1-6烷基；

R⁴是C_1-6烷基、C_3-12环烷基，或杂环基；

各R⁶独立地是氢、卤基、C_1-6烷基、-OR^1a，或-NR^1bR^1c；并且

各R^1a、R^1b和R^1c如本文所定义；

其中各烷基、炔基、环烷基和杂环基任选地被一个或多个取代基Q取代，在一个实施例中任选地被一个、两个、三个或四个取代基Q取代。

在另一实施例中，在式IA、IAa或IAb中，

W、X、Y和Z各自独立地是＝C(R⁶)-或＝N-；

R¹和R⁵各自独立地是氢或C_1-6烷基；

R^2a和R^2b各自独立地是氢、C_2-6炔基、-C(O)-C_2-6烷基，或-C(O)-C_2-6炔基；

R^2c是氢或C_1-6烷基；

R^2d是氢；

R³是C_1-6烷基或C_3-12环烷基-C_1-6烷基；

R⁴是C_1-6烷基、C_3-12环烷基，或4至6元杂环基；并且

各R⁶独立地是氢、氟、氯、C_1-6烷基、羟基或氨基；

其中各烷基、炔基、环烷基和杂环基任选地被一个或多个取代基Q取代，在一个实施例中任选地被一个、两个、三个或四个取代基Q取代。

在又另一个实施例中，在式IA、IAa或IAb中，

W、X、Y和Z各自独立地是＝C(R⁶)-或＝N-；

R¹和R⁵各自独立地是氢或甲基；

R^2a是戊炔基、戊酰基，或丁炔基羰基；

R^2b是氢、甲基、三氟乙基，或(吡唑基)甲基；

R^2c是氢、甲基或羟甲基；

R^2d是氢；

R³是丁基甲基、环丙基甲基、甲基环丙基甲基、羟基(环丙基甲基)、环丁基甲基，或环戊基甲基；

R⁴是甲基、异丙基、环戊基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基或四氢吡喃基；并且

各R⁶独立地是氢、氟、氯、甲基、三氟甲基、羟基或氨基。

在再另一个实施例中，在式IA、IAa或IAb中，

W和Z各自独立地是＝C(H)-或＝N-；

X是＝C(H)-；

Y是＝C(H)-、＝C(F)-，或＝C(Cl)-；

R¹和R⁵各自是氢；

R^2a是戊-4-炔基、戊酰基，或丁-3-炔基羰基；

R^2b是氢或甲基；

R^2c和R^2d各自是氢；

R³是环丙基甲基；并且

R⁴是甲基。

在一个实施例中，在式IA或IAb中，

W、X、Y和Z各自独立地是＝C(R⁶)-或＝N-；

R¹和R⁵各自独立地是氢或C_1-6烷基；

R^2a和R^2b各自独立地是氢、C_1-6烷基、C_3-6炔基、C_6-14芳基、C_6-14芳烷基，或-C(O)R^1a；或R^2a和R^2b连同其所连接的N原子一起形成杂芳基或杂环基；

R^2c和R^2d连接在一起形成-O-、C_1-6亚烷基，或C_1-6亚杂烷基；

R³是C_1-6烷基；

R⁴是C_1-6烷基、C_3-12环烷基，或杂环基；

各R⁶独立地是氢、卤基、C_1-6烷基、-OR^1a，或-NR^1bR^1c；并且

各R^1a、R^1b和R^1c如本文所定义；

其中各烷基、亚烷基、亚杂烷基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂环基任选地被一个或多个取代基Q取代，在一个实施例中任选地被一个、两个、三个或四个取代基Q取代。

在另一实施例中，在式IA或IAb中，

W、X、Y和Z各自独立地是＝C(R⁶)-或＝N-；

R¹和R⁵各自独立地是氢或C_1-6烷基；

R^2a和R^2b各自独立地是氢、C_1-6烷基、C_2-6炔基、5或6元杂芳基-C_1-6烷基、C_6-14芳基、C_6-14芳烷基、-C(O)-C_1-6烷基、-C(O)-C_2-6炔基，或-C(O)-5元杂芳基；或R^2a和R^2b连同其所连接的N原子一起形成5元杂芳基或4至6元杂环基；

R^2c和R^2d连接在一起形成C_2-6亚烷基；

R³是C_1-6烷基或C_3-12环烷基-C_1-6烷基；

R⁴是C_1-6烷基、C_3-12环烷基，或4至6元杂环基；并且

各R⁶独立地是氢、氟、氯、C_1-6烷基、羟基或氨基；

其中各烷基、亚烷基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂环基任选地被一个或多个取代基Q取代，在一个实施例中任选地被一个、两个、三个或四个取代基Q取代。

在又另一个实施例中，在式IA或IAb中，

W、X、Y和Z各自独立地是＝C(R⁶)-或＝N-；

R¹和R⁵各自独立地是氢或甲基；

R^2a是氢、甲基、三氟乙基、甲氧基乙基、戊炔基、苯基、苯甲基、(吡唑基)甲基、(甲基吡唑基)甲基、(吡唑基)乙基、(吡啶基)甲基、戊酰基、甲氧基乙酰基、丁炔基羰基，或(吡唑基)羰基；并且R^2b是氢、甲基、三氟乙基，或(吡唑基)甲基；或R^2a和R^2b连同其所连接的N原子一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、吡唑基、甲基吡唑基，或咪唑基；

R^2c和R^2d连接在一起形成亚甲基或亚乙基；

R³是丁基甲基、环丙基甲基、甲基环丙基甲基、羟基(环丙基甲基)、环丁基甲基，或环戊基甲基；

R⁴是甲基、异丙基、环戊基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基或四氢吡喃基；并且

各R⁶独立地是氢、氟、氯、甲基、三氟甲基、羟基或氨基。

在又另一个实施例中，在式IA或IAb中，

W、X、Y和Z各自独立地是＝C(H)-、＝C(F)-、＝C(Cl)-、＝C(CH₃)-、＝C(CF₃)-、＝C(OH)-、＝C(NH₂)-，或＝N-；

R¹和R⁵各自是氢；

R^2a是氢、甲基、三氟乙基、甲氧基乙基、戊炔基、苯基、苯甲基、(吡唑基)甲基、(1-甲基吡唑基)甲基、(3-甲基吡唑基)甲基、(吡唑基)乙基、(吡啶基)甲基、戊酰基、甲氧基乙酰基、丁炔基羰基，或(吡唑基)羰基；并且R^2b是氢、甲基、三氟乙基，或(吡唑基)甲基；或R^2a和R^2b连同其所连接的N原子一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、吡唑基、甲基吡唑基，或咪唑基；

R^2c和R^2d连接在一起形成亚甲基或亚乙基；

R³是叔丁基甲基、环丙基甲基、甲基环丙基甲基、羟基(环丙基甲基)、环丁基甲基，或环戊基甲基；并且

R⁴是甲基、异丙基、环戊基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基或四氢吡喃基。

在又另一个实施例中，在式IA或IAb中，

W和Z各自独立地是＝C(H)-或＝N-；

X是＝C(H)-、＝C(OH)-，或＝C(NH₂)-；

Y是＝C(H)-、＝C(F)-、＝C(Cl)-、＝C(CH₃)-、＝C(CF₃)-，或＝N-；

R¹和R⁵各自是氢；

R^2a是氢、甲基、2,2,2-三氟乙基、2-甲氧基乙基、戊-4-炔基、苯基、苯甲基、(吡唑-3-基)甲基、(吡唑-4-基)甲基、(1-甲基吡唑-4-基)甲基、(3-甲基吡唑-4-基)甲基、1-(吡唑-4-基)乙基、(吡啶-3-基)甲基、戊酰基、2-甲氧基乙酰基、丁-3-炔基羰基，或(吡唑-4-基)羰基；并且R^2b是氢、甲基、2,2,2-三氟乙基，或(吡唑-4-基)甲基；或R^2a和R^2b连同其所连接的N原子一起形成氮杂环丁-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、吡唑-1-基、3-甲基吡唑-1-基、4-甲基吡唑-1-基、5-甲基吡唑-1-基，或咪唑-1-基；

R^2c和R^2d连接在一起形成亚甲基或1,2-亚乙基；

R³是叔丁基甲基、环丙基甲基、1-甲基环丙基甲基、1-羟基(环丙基甲基)、环丁基甲基，或环戊基甲基；并且

R⁴是甲基、异丙基、环戊基、氧杂环丁-3-基、四氢呋喃-3-基、四氢吡喃-4-基或四氢吡喃-3-基。

在再另一个实施例中，在式IA或IAb中，

W和Z各自独立地是＝C(H)-或＝N-；

X是＝C(H)-；

Y是＝C(H)-、＝C(F)-，或＝C(Cl)-；

R¹和R⁵各自是氢；

R^2a是氢、甲基、2,2,2-三氟乙基、2-甲氧基乙基、戊-4-炔基、戊酰基、2-甲氧基乙酰基，或丁-3-炔基羰基；并且R^2b是氢或甲基；或R^2a和R^2b连同其所连接的N原子一起形成氮杂环丁-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、吡唑-1-基、3-甲基吡唑-1-基、4-甲基吡唑-1-基、5-甲基吡唑-1-基，或咪唑-1-基；

R^2c和R^2d连接在一起形成亚甲基或乙-1,2-亚基；

R³是环丙基甲基；并且

R⁴是甲基。

在式IA、IAa或IAb中，在一个实施例中，W和X是＝N-；在另一实施例中，W和Y是＝N-；在又另一个实施例中，W和Z是＝N-；在又另一个实施例中，X和Y是＝N-；在又另一个实施例中，X和Z是＝N-；并且在再另一个实施例中，Y和Z是＝N-。

在又另一个实施例中，本文提供式IIA化合物：

或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R^6a、R^6b和R^6c各自独立地是R⁶；并且R¹、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R^2a、R^2b、R^2c和R^2d各自如本文所定义。

在又另一个实施例中，本文提供式IIAa化合物：

或其互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R¹、R³、R⁴、R⁵、R^2a、R^2b、R^2c、R^2d、R^6a、R^6b和R^6c各自如本文所定义。

在又另一个实施例中，本文提供式IIAb化合物：

或其互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R¹、R³、R⁴、R⁵、R^2a、R^2b、R^2c、R^2d、R^6a、R^6b和R^6c各自如本文所定义。

在又另一个实施例中，本文提供式IIIA化合物：

或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R^6d是R⁶；并且R¹、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R^2a、R^2b、R^2c、R^2d、R^6a和R^6b各自如本文所定义。

在又另一个实施例中，本文提供式IIIAa化合物：

或其互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R¹、R³、R⁴、R⁵、R^2a、R^2b、R^2c、R^2d、R^6a、R^6b和R^6d各自如本文所定义。

在又另一个实施例中，本文提供式IIIAb化合物：

或其互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R¹、R³、R⁴、R⁵、R^2a、R^2b、R^2c、R^2d、R^6a、R^6b和R^6d各自如本文所定义。

在又另一个实施例中，本文提供式IVA化合物：

或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R¹、R³、R⁴、R⁵、R^2a、R^2b、R^2c、R^2d、R^6a、R^6c和R^6d各自如本文所定义。

在又另一个实施例中，本文提供式IVAa化合物：

或其互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R¹、R³、R⁴、R⁵、R^2a、R^2b、R^2c、R^2d、R^6a、R^6c和R^6d各自如本文所定义。

在又另一个实施例中，本文提供式IVAb化合物：

或其互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R¹、R³、R⁴、R⁵、R^2a、R^2b、R^2c、R^2d、R^6a、R^6c和R^6d各自如本文所定义。

在又另一个实施例中，本文提供式VA化合物：

或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R¹、R³、R⁴、R⁵、R^2a、R^2b、R^2c、R^2d、R^6b、R^6c和R^6d各自如本文所定义。

在又另一个实施例中，本文提供式VAa化合物：

或其互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R¹、R³、R⁴、R⁵、R^2a、R^2b、R^2c、R^2d、R^6b、R^6c和R^6d各自如本文所定义。

在又另一个实施例中，本文提供式VAb化合物：

或其互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R¹、R³、R⁴、R⁵、R^2a、R^2b、R^2c、R^2d、R^6b、R^6c和R^6d各自如本文所定义。

在又另一个实施例中，本文提供式VIA化合物：

或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R¹、R³、R⁴、R⁵、R^2a、R^2b、R^2c、R^2d、R^6c和R^6d各自如本文所定义。

在又另一个实施例中，本文提供式VIAa化合物：

或其互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R¹、R³、R⁴、R⁵、R^2a、R^2b、R^2c、R^2d、R^6c和R^6d各自如本文所定义。

在又另一个实施例中，本文提供式VIAb化合物：

或其互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R¹、R³、R⁴、R⁵、R^2a、R^2b、R^2c、R^2d、R^6c和R^6d各自如本文所定义。

在又另一个实施例中，本文提供式VIIA化合物：

或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R¹、R³、R⁴、R⁵、R^2a、R^2b、R^2c、R^2d、R^6b和R^6d各自如本文所定义。

在又另一个实施例中，本文提供式VIIAa化合物：

或其互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R¹、R³、R⁴、R⁵、R^2a、R^2b、R^2c、R^2d、R^6b和R^6d各自如本文所定义。

在又另一个实施例中，本文提供式VIIAb化合物：

或其互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R¹、R³、R⁴、R⁵、R^2a、R^2b、R^2c、R^2d、R^6b和R^6d各自如本文所定义。

在又另一个实施例中，本文提供式VIIIA化合物：

或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R¹、R³、R⁴、R⁵、R^2a、R^2b、R^2c、R^2d、R^6b和R^6c各自如本文所定义。

在又另一个实施例中，本文提供式VIIIAa化合物：

或其互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R¹、R³、R⁴、R⁵、R^2a、R^2b、R^2c、R^2d、R^6b和R^6c各自如本文所定义。

在又另一个实施例中，本文提供式VIIIAb化合物：

或其互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R¹、R³、R⁴、R⁵、R^2a、R^2b、R^2c、R^2d、R^6b和R^6c各自如本文所定义。

在又另一个实施例中，本文提供式IXA化合物：

或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R¹、R³、R⁴、R⁵、R^2a、R^2b、R^2c、R^2d、R^6a和R^6d各自如本文所定义。

在又另一个实施例中，本文提供式IXAa化合物：

或其互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R¹、R³、R⁴、R⁵、R^2a、R^2b、R^2c、R^2d、R^6a和R^6d各自如本文所定义。

在又另一个实施例中，本文提供式IXAb化合物：

或其互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R¹、R³、R⁴、R⁵、R^2a、R^2b、R^2c、R^2d、R^6a和R^6d各自如本文所定义。

在又另一个实施例中，本文提供式XA化合物：

或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R¹、R³、R⁴、R⁵、R^2a、R^2b、R^2c、R^2d、R^6a和R^6c各自如本文所定义。

在又另一个实施例中，本文提供式XAa化合物：

或其互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R¹、R³、R⁴、R⁵、R^2a、R^2b、R^2c、R^2d、R^6a和R^6c各自如本文所定义。

在又另一个实施例中，本文提供式XAb化合物：

或其互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R¹、R³、R⁴、R⁵、R^2a、R^2b、R^2c、R^2d、R^6a和R^6c各自如本文所定义。

在又另一个实施例中，本文提供式XIA化合物：

或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R¹、R³、R⁴、R⁵、R^2a、R^2b、R^2c、R^2d、R^6a和R^6b各自如本文所定义。

在又另一个实施例中，本文提供式XIAa化合物：

或其互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R¹、R³、R⁴、R⁵、R^2a、R^2b、R^2c、R^2d、R^6a和R^6b各自如本文所定义。

在又另一个实施例中，本文提供式XIAb化合物：

或其互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R¹、R³、R⁴、R⁵、R^2a、R^2b、R^2c、R^2d、R^6a和R^6b各自如本文所定义。

在又另一个实施例中，本文提供式XIIA化合物：

或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R¹、R³、R⁴、R⁵、R^2a、R^2b、R^2c、R^2d和R^6c各自如本文所定义。

在又另一个实施例中，本文提供式XIIAa化合物：

或其互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R¹、R³、R⁴、R⁵、R^2a、R^2b、R^2c、R^2d和R^6c各自如本文所定义。

在又另一个实施例中，本文提供式XIIAb化合物：

或其互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R¹、R³、R⁴、R⁵、R^2a、R^2b、R^2c、R^2d和R^6c各自如本文所定义。

在又另一个实施例中，本文提供式XIIIA化合物：

或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R¹、R³、R⁴、R⁵、R^2a、R^2b、R^2c、R^2d和R^6b各自如本文所定义。

在又另一个实施例中，本文提供式XIIIAa化合物：

或其互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R¹、R³、R⁴、R⁵、R^2a、R^2b、R^2c、R^2d和R^6b各自如本文所定义。

在又另一个实施例中，本文提供式XIIIAb化合物：

或其互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R¹、R³、R⁴、R⁵、R^2a、R^2b、R^2c、R^2d和R^6b各自如本文所定义。

在又另一个实施例中，本文提供式XIVA化合物：

或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R¹、R³、R⁴、R⁵、R^2a、R^2b、R^2c、R^2d和R^6a各自如本文所定义。

在又另一个实施例中，本文提供式XIVAa化合物：

或其互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R¹、R³、R⁴、R⁵、R^2a、R^2b、R^2c、R^2d和R^6a各自如本文所定义。

在又另一个实施例中，本文提供式XIVAb化合物：

或其互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R¹、R³、R⁴、R⁵、R^2a、R^2b、R^2c、R^2d和R^6a各自如本文所定义。

在又另一个实施例中，本文提供式XVA化合物：

或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R¹、R³、R⁴、R⁵、R^2a、R^2b、R^2c、R^2d、W、X和Z各自如本文所定义。

在又另一个实施例中，本文提供式XVAa化合物：

或其互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R¹、R³、R⁴、R⁵、R^2a、R^2b、R^2c、R^2d、W、X和Z各自如本文所定义。

在又另一个实施例中，本文提供式XVAb化合物：

或其互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R¹、R³、R⁴、R⁵、R^2a、R^2b、R^2c、R^2d、W、X和Z各自如本文所定义。

在又另一个实施例中，本文提供式XVIA化合物：

或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R¹、R³、R⁴、R⁵、R^2a、R^2b、R^2c、R^2d和R^6c各自如本文所定义。

在又另一个实施例中，本文提供式XVIAa化合物：

或其互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R¹、R³、R⁴、R⁵、R^2a、R^2b、R^2c、R^2d和R^6c各自如本文所定义。

在又另一个实施例中，本文提供式XVIAb化合物：

或其互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R¹、R³、R⁴、R⁵、R^2a、R^2b、R^2c、R^2d和R^6c各自如本文所定义。

在又另一个实施例中，本文提供式XVIIA化合物：

或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R¹、R³、R⁴、R⁵、R^2a、R^2b、R^2c、R^2d和R^6c各自如本文所定义。

在又另一个实施例中，本文提供式XVIIAa化合物：

或其互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R¹、R³、R⁴、R⁵、R^2a、R^2b、R^2c、R^2d和R^6c各自如本文所定义。

在又另一个实施例中，本文提供式XVIIAb化合物：

或其互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R¹、R³、R⁴、R⁵、R^2a、R^2b、R^2c、R^2d和R^6c各自如本文所定义。

在又另一个实施例中，本文提供式XVIIIA化合物：

或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R¹、R³、R⁴、R⁵、R⁷、R^2a、R^2b、R^2c、R^2d和R^6d各自如本文所定义。

在又另一个实施例中，本文提供式XVIIIAa化合物：

或其互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R¹、R³、R⁴、R⁵、R⁷、R^2a、R^2b、R^2c、R^2d和R^6d各自如本文所定义。

在又另一个实施例中，本文提供式XVIIIAb化合物：

或其互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R¹、R³、R⁴、R⁵、R⁷、R^2a、R^2b、R^2c、R^2d和R^6d各自如本文所定义。

在一个实施例中，在式IIA至XVIIIA、IIAa至XVIIIAa以及IIAb至XVIIIAb中的任一式中，

R¹和R⁵各自独立地是氢或C_1-6烷基；

R^2a、R^2b、R^2c和R^2d是(i)或(ii)：

(i)R^2a和R^2b各自独立地是氢、C_1-6烷基、C_2-6炔基、C_6-14芳基、C_6-14芳烷基，或-C(O)R^1a；或R^2a和R^2b连同其所连接的N原子一起形成杂芳基或杂环基；并且

R^2c和R^2d各自独立地是氢或C_1-6烷基；或式IIA至XVIIIA和IIAb至XVIIIAb中的任一式中的R^2c和R^2d连接在一起形成-O-、C_1-6亚烷基，或C_1-6亚杂烷基；或

(ii)R^2a和R^2c连同其所连接的C和N原子一起形成杂芳基或杂环基；并且

R^2b和R^2d各自是氢；

R³是C_1-6烷基；

R⁴是C_1-6烷基、C_3-12环烷基，或杂环基；

R^6a、R^6b、R^6c和R^6d如果存在，则各自独立地是氢、卤基、C_1-6烷基、-OR^1a或-NR^1bR^1c；

R⁷如果存在，则是氢或C_1-6烷基；并且

各R^1a、R^1b和R^1c如本文所定义；

其中各烷基、亚烷基、亚杂烷基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂环基任选地被一个或多个取代基Q取代，在一个实施例中任选地被一个、两个、三个或四个取代基Q取代。

在另一实施例中，在式IIA至XVIIIA、IIAa至XVIIIAa以及IIAb至XVIIIAb中的任一式中，

R¹和R⁵各自独立地是氢或C_1-6烷基；

R^2a、R^2b、R^2c和R^2d是(i)或(ii)：

(i)R^2a和R^2b各自独立地是氢、C_1-6烷基、C_2-6炔基、5或6元杂芳基-C_1-6烷基、C_6-14芳基、C_6-14芳烷基、-C(O)-C_1-6烷基、-C(O)-C_2-6烷基、-C(O)-C_2-6炔基，或-C(O)-5元杂芳基；或R^2a和R^2b连同其所连接的N原子一起形成5元杂芳基或4至6元杂环基；并且

R^2c是氢或C_1-6烷基；并且R^2d是氢；或式IIA至XVIIIA和IIAb至XVIIIAb中的任一式中的R^2c和R^2d连接在一起形成C_2-6亚烷基；或

(ii)R^2a和R^2c连同其所连接的C和N原子一起形成5元杂芳基或5元杂环基；并且

R^2b和R^2d各自是氢；

R³是C_1-6烷基或C_3-12环烷基-C_1-6烷基；

R⁴是C_1-6烷基、C_3-12环烷基，或4至6元杂环基；

R^6a、R^6b、R^6c和R^6d如果存在，则各自独立地是氢、氟、氯、C_1-6烷基、羟基或氨基；并且

R⁷如果存在，则是氢或甲基；

其中各烷基、亚烷基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂环基任选地被一个或多个取代基Q取代，在一个实施例中任选地被一个、两个、三个或四个取代基Q取代。

在又另一个实施例中，在式IIA至XVIIIA、IIAa至XVIIIAa和IIAb至XVIIIAb中的任一式中，

R¹和R⁵各自是氢；

R^2a、R^2b、R^2c和R^2d是(i)或(ii)：

(i)R^2a是氢、甲基、2,2,2-三氟乙基、2-甲氧基乙基、戊-4-炔基、苯基、苯甲基、(吡唑-3-基)甲基、(吡唑-4-基)甲基、(1-甲基吡唑-4-基)甲基、(3-甲基吡唑-4-基)甲基、1-(吡唑-4-基)乙基、(吡啶-3-基)甲基、戊酰基、2-甲氧基乙酰基、丁-3-炔基羰基，或(吡唑-4-基)羰基；并且R^2b是氢、甲基、2,2,2-三氟乙基，或(吡唑-4-基)甲基；或R^2a和R^2b连同其所连接的N原子一起形成氮杂环丁-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、吡唑-1-基、3-甲基吡唑-1-基、4-甲基吡唑-1-基、5-甲基吡唑-1-基，或咪唑-1-基；并且

R^2c是氢、甲基或羟甲基；并且R^2d是氢；或式IIA至XVIIIA和IIAb至XVIIIAb中的任一式中的R^2c和R^2d连接在一起形成亚甲基或1,2-亚乙基；或

(ii)R^2a和R^2c连同其所连接的C和N原子一起形成吡咯烷-5,5-亚基-2-酮、咪唑烷-5,5-亚基-2,4-二酮，或噁唑烷-4,4-亚基-2-酮；并且

R^2b和R^2d各自是氢；

R³是叔丁基甲基、环丙基甲基、1-甲基环丙基甲基、1-羟基(环丙基甲基)、环丁基甲基，或环戊基甲基；

R⁴是甲基、异丙基、环戊基、氧杂环丁-3-基、四氢呋喃-3-基、四氢吡喃-4-基或四氢吡喃-3-基；

R^6a、R^6b和R^6d如果存在，则各自独立地是氢；

R^6c如果存在，则是氢、氟、氯、甲基或三氟甲基；并且

R⁷如果存在，则是氢或甲基。

在再另一个实施例中，在式IIA至XVIIIA、IIAa至XVIIIAa以及IIAb至XVIIIAb中的任一式中，

R¹和R⁵各自是氢；

R^2a、R^2b、R^2c和R^2d是(i)或(ii)：

(i)R^2a是氢、甲基、2,2,2-三氟乙基、2-甲氧基乙基、戊-4-炔基、戊酰基、2-甲氧基乙酰基，或丁-3-炔基羰基；并且R^2b是氢或甲基；或R^2a和R^2b连同其所连接的N原子一起形成氮杂环丁-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、吡唑-1-基、3-甲基吡唑-1-基、4-甲基吡唑-1-基、5-甲基吡唑-1-基，或咪唑-1-基；并且

R^2c和R^2d各自是氢；或式IIA至XVIIIA和IIAb至XVIIIAb中的任一式中的R^2c和R^2d连接在一起形成亚甲基或乙1,2-亚基；或

(ii)R^2a和R^2c连同其所连接的C和N原子一起形成吡咯烷-5,5-亚基-2-酮、咪唑烷-5,5-亚基-2,4-二酮，或噁唑烷-4,4-亚基-2-酮；并且

R^2b和R^2d各自是氢；

R³是环丙基甲基；

R⁴是甲基；

R^6a、R^6b和R^6d如果存在，则各自独立地是氢；

R^6c如果存在，则是氢、氟或氯；并且

R⁷如果存在，则是氢或甲基。

在一个实施例中，在式IIA至XVIIIA和IIAb至XVIIIAb中的任一式中，

R¹和R⁵各自独立地是氢或C_1-6烷基；

R^2a和R^2b各自独立地是氢、C_1-6烷基、C_3-6炔基、C_6-14芳基、C_6-14芳烷基，或-C(O)R^1a；或R^2a和R^2b连同其所连接的N原子一起形成杂芳基或杂环基；

R^2c和R^2d连接在一起形成-O-、C_1-6亚烷基，或C_1-6亚杂烷基；

R³是C_1-6烷基；

R⁴是C_1-6烷基、C_3-12环烷基，或杂环基；

R^6a、R^6b、R^6c和R^6d如果存在，则各自独立地是氢、卤基、C_1-6烷基、-OR^1a或-NR^1bR^1c；

R⁷如果存在，则是氢或C_1-6烷基；并且

各R^1a、R^1b和R^1c如本文所定义；

其中各烷基、亚烷基、亚杂烷基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂环基任选地被一个或多个取代基Q取代，在一个实施例中任选地被一个、两个、三个或四个取代基Q取代。

在另一实施例中，在式IIA至XVIIIA和IIAb至XVIIIAb中的任一式中，

R¹和R⁵各自独立地是氢或C_1-6烷基；

R^2a和R^2b各自独立地是氢、C_1-6烷基、C_2-6炔基、5或6元杂芳基-C_1-6烷基、C_6-14芳基、C_6-14芳烷基、-C(O)-C_1-6烷基、-C(O)-C_2-6炔基，或-C(O)-5元杂芳基；或R^2a和R^2b连同其所连接的N原子一起形成5元杂芳基或4至6元杂环基；

R^2c和R^2d连接在一起形成C_2-6亚烷基；

R³是C_1-6烷基或C_3-12环烷基-C_1-6烷基；

R⁴是C_1-6烷基、C_3-12环烷基，或4至6元杂环基；

R^6a、R^6b、R^6c和R^6d如果存在，则各自独立地是氢、氟、氯、C_1-6烷基、羟基或氨基；并且

R⁷如果存在，则是氢或甲基；

其中各烷基、亚烷基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂环基任选地被一个或多个取代基Q取代，在一个实施例中任选地被一个、两个、三个或四个取代基Q取代。

在又另一个实施例中，在式IIA至XVIIIA和IIAb至XVIIIAb中的任一式中，

R¹和R⁵各自独立地是氢或甲基；

R^2a是氢、甲基、三氟乙基、甲氧基乙基、戊炔基、苯基、苯甲基、(吡唑基)甲基、(甲基吡唑基)甲基、(吡唑基)乙基、(吡啶基)甲基、戊酰基、甲氧基乙酰基、丁炔基羰基，或(吡唑基)羰基；并且R^2b是氢、甲基、三氟乙基，或(吡唑基)甲基；或R^2a和R^2b连同其所连接的N原子一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、吡唑基、甲基吡唑基，或咪唑基；

R^2c和R^2d连接在一起形成亚甲基或亚乙基；

R³是丁基甲基、环丙基甲基、甲基环丙基甲基、羟基(环丙基甲基)、环丁基甲基，或环戊基甲基；

R⁴是甲基、异丙基、环戊基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基或四氢吡喃基；

R^6a、R^6b和R^6d如果存在，则各自独立地是氢；

R^6c如果存在，则是氢、氟、氯、甲基或三氟甲基；并且

R⁷如果存在，则是氢或甲基。

在又另一个实施例中，在式IIA至XVIIIA和IIAb至XVIIIAb中的任一式中，

R¹和R⁵各自是氢；

R^2a是氢、甲基、三氟乙基、甲氧基乙基、戊炔基、苯基、苯甲基、(吡唑基)甲基、(1-甲基吡唑基)甲基、(3-甲基吡唑基)甲基、(吡唑基)乙基、(吡啶基)甲基、戊酰基、甲氧基乙酰基、丁炔基羰基，或(吡唑基)羰基；并且R^2b是氢、甲基、三氟乙基，或(吡唑基)甲基；或R^2a和R^2b连同其所连接的N原子一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、吡唑基、甲基吡唑基，或咪唑基；

R^2c和R^2d连接在一起形成亚甲基或亚乙基；

R³是叔丁基甲基、环丙基甲基、甲基环丙基甲基、羟基(环丙基甲基)、环丁基甲基，或环戊基甲基；并且

R⁴是甲基、异丙基、环戊基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基或四氢吡喃基。

在又另一个实施例中，在式IIA至XVIIIA和IIAb至XVIIIAb中的任一式中，

W和Z各自独立地是＝C(H)-或＝N-；

X是＝C(H)-、＝C(OH)-，或＝C(NH₂)-；

Y是＝C(H)-、＝C(F)-、＝C(Cl)-、＝C(CH₃)-、＝C(CF₃)-，或＝N-；

R¹和R⁵各自是氢；

R^2a是氢、甲基、2,2,2-三氟乙基、2-甲氧基乙基、戊-4-炔基、苯基、苯甲基、(吡唑-3-基)甲基、(吡唑-4-基)甲基、(1-甲基吡唑-4-基)甲基、(3-甲基吡唑-4-基)甲基、1-(吡唑-4-基)乙基、(吡啶-3-基)甲基、戊酰基、2-甲氧基乙酰基、丁-3-炔基羰基，或(吡唑-4-基)羰基；并且R^2b是氢、甲基、2,2,2-三氟乙基，或(吡唑-4-基)甲基；或R^2a和R^2b连同其所连接的N原子一起形成氮杂环丁-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、吡唑-1-基、3-甲基吡唑-1-基、4-甲基吡唑-1-基、5-甲基吡唑-1-基，或咪唑-1-基；

R^2c和R^2d连接在一起形成亚甲基或1,2-亚乙基；

R³是叔丁基甲基、环丙基甲基、1-甲基环丙基甲基、1-羟基(环丙基甲基)、环丁基甲基，或环戊基甲基；

R⁴是甲基、异丙基、环戊基、氧杂环丁-3-基、四氢呋喃-3-基、四氢吡喃-4-基或四氢吡喃-3-基；

R^6a、R^6b和R^6d如果存在，则各自独立地是氢；

R^6c如果存在，则是氢、氟、氯、甲基或三氟甲基；并且

R⁷如果存在，则是氢或甲基。

在再另一个实施例中，在式IIA至XVIIIA和IIAb至XVIIIAb中的任一式中，

R¹和R⁵各自是氢；

R^2a是氢、甲基、2,2,2-三氟乙基、2-甲氧基乙基、戊-4-炔基、戊酰基、2-甲氧基乙酰基，或丁-3-炔基羰基；并且R^2b是氢或甲基；或R^2a和R^2b连同其所连接的N原子一起形成氮杂环丁-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、吡唑-1-基、3-甲基吡唑-1-基、4-甲基吡唑-1-基、5-甲基吡唑-1-基，或咪唑-1-基；

R^2c和R^2d连接在一起形成亚甲基或乙-1,2-亚基；

R³是环丙基甲基；

R⁴是甲基；

R^6a、R^6b和R^6d如果存在，则各自独立地是氢；

R^6c如果存在，则是氢、氟或氯；并且

R⁷如果存在，则是氢或甲基。

在一个实施例中，本文提供如下化合物：

或其互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药。

在另一实施例中，本文提供如下化合物：

或其互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药。

在又另一个实施例中，本文提供如下化合物：

或其互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药。

本文所述的式(包括式I至XIX、式IIa至XIXa、式IA至XVIIIA、式IAa至XVIIIAa，以及式IAb至XVIIIAb)中的基团R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R^2a、R^2b、R^2c、R^2d、R^6a、R^6b、R^6c、R^6d、U、V、W、X、Y和Z进一步在本文所述实施例中定义。本文针对此类基团所提供的实施例的所有组合属于本公开的范围内。

在某些实施例中，R¹是氢。在某些实施例中，R¹是氘。在某些实施例中，R¹是C_1-6烷基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R¹是甲基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R¹是C_2-6烯基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R¹是C_2-6炔基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R¹是C_3-12环烷基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R¹是C_6-14芳基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R¹是C_7-15芳烷基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R¹是杂芳基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R¹是杂环基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。

在某些实施例中，R¹是-C(O)R^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R¹是-C(O)OR^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R¹是-C(O)NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R¹是-C(O)SR^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R¹是-C(NR^1a)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R¹是-C(S)R^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R¹是-C(S)OR^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R¹是-C(S)NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R¹是-OR^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R¹是-OC(O)R^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R¹是-OC(O)OR^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R¹是-OC(O)NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R¹是-OC(O)SR^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R¹是-OC(＝NR^1a)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R¹是-OC(S)R^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R¹是-OC(S)OR^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R¹是-OC(S)NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R¹是-OS(O)R^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R¹是-OS(O)₂R^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R¹是-OS(O)NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R¹是-OS(O)₂NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R¹是-NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R¹是-NR^1aC(O)R^1d，其中R^1a和R^1d各自如本文所定义。在某些实施例中，R¹是-NR^1aC(O)OR^1d，其中R^1a和R^1d各自如本文所定义。在某些实施例中，R¹是-NR^1aC(O)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R¹是-NR^1aC(O)SR^1d，其中R^1a和R^1d各自如本文所定义。在某些实施例中，R¹是-NR^1aC(＝NR^1d)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b、R^1c和R^1d各自如本文所定义。在某些实施例中，R¹是-NR^1aC(S)R^1d，其中R^1a和R^1d各自如本文所定义。在某些实施例中，R¹是-NR^1aC(S)OR^1d，其中R^1a和R^1d各自如本文所定义。在某些实施例中，R¹是-NR^1aC(S)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R¹是-NR^1aS(O)R^1d，其中R^1a和R^1d各自如本文所定义。在某些实施例中，R¹是-NR^1aS(O)₂R^1d，其中R^1a和R^1d各自如本文所定义。在某些实施例中，R¹是-NR^1aS(O)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R¹是-NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R¹是-S(O)R^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R¹是-S(O)₂R^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R¹是-S(O)NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R¹是-S(O)₂NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。

在某些实施例中，R²是氢。在某些实施例中，R²是氘。在某些实施例中，R²是C_1-6烷基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R²是甲基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R²是C_2-6烯基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R²是C_2-6炔基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R²是C_3-12环烷基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R²是C_3-12环烷基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R²是单环C_3-12环烷基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R²是环丁基、环戊基、环己基或环庚基，其各自任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R²是环戊基或环己基，其各自任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R²是环己基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R²是双环C_3-12环烷基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R²是双环C_3-12环烷基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R²是桥连的C_3-12环烷基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R²是双环[2.2.1]庚基或双环[2.2.2]辛基，其各自任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R²是环己基、双环[2.2.1]庚基或双环[2.2.2]辛基，其中的每一个被一个或两个取代基取代，其中各取代基独立地是C_1-6烷基或-NR^1bR^1c，其中所述烷基任选地被一个或多个如本文所定义的取代基Q取代且R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R²是C_6-14芳基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R²是C_7-15芳烷基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R²是杂芳基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R²是杂环基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R²是双环杂环基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R²是螺杂环基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R²是4至6元杂环基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。

在某些实施例中，R²是-C(O)R^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R²是-C(O)OR^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R²是-C(O)NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R²是-C(O)SR^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R²是-C(NR^1a)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R²是-C(S)R^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R²是-C(S)OR^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R²是-C(S)NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R²是-OR^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R²是-OC(O)R^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R²是-OC(O)OR^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R²是-OC(O)NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R²是-OC(O)SR^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R²是-OC(＝NR^1a)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R²是-OC(S)R^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R²是-OC(S)OR^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R²是-OC(S)NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R²是-OS(O)R^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R²是-OS(O)₂R^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R²是-OS(O)NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R²是-OS(O)₂NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R²是-NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R²是-NR^1aC(O)R^1d，其中R^1a和R^1d各自如本文所定义。在某些实施例中，R²是-NR^1aC(O)OR^1d，其中R^1a和R^1d各自如本文所定义。在某些实施例中，R²是-NR^1aC(O)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R²是-NR^1aC(O)R^1d，其中R^1a和R^1d各自如本文所定义。在某些实施例中，R²是-NR^1aC(＝NR^1d)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b、R^1c和R^1d各自如本文所定义。在某些实施例中，R²是-NR^1aC(S)R^1d，其中R^1a和R^1d各自如本文所定义。在某些实施例中，R²是-NR^1aC(S)OR^1d，其中R^1a和R^1d各自如本文所定义。在某些实施例中，R²是-NR^1aC(S)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R²是-NR^1aS(O)R^1d，其中R^1a和R^1d各自如本文所定义。在某些实施例中，R²是-NR^1aS(O)₂R^1d，其中R^1a和R^1d各自如本文所定义。在某些实施例中，R²是-NR^1aS(O)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R²是-NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R²是-S(O)R^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R²是-S(O)₂R^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R²是-S(O)NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R²是-S(O)₂NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。

在某些实施例中，R³是氢。在某些实施例中，R³是氘。在某些实施例中，R³是氰基。在某些实施例中，R³是卤基。在某些实施例中，R³是氟。在某些实施例中，R³是氯。在某些实施例中，R³是硝基。在某些实施例中，R³是C_1-6烷基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R³是C_3-12环烷基-C_1-6烷基，其中所述烷基和环烷基各自独立地且任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R³是叔丁基甲基、环丙基甲基、1-甲基环丙基甲基、1-羟基(环丙基甲基)、环丁基甲基或环戊基甲基。在某些实施例中，R³是环丙基甲基。在某些实施例中，R³是C_2-6烯基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R³是C_2-6炔基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R³是C_3-12环烷基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R³是环戊基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R³是C_6-14芳基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R³是C_7-15芳烷基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R³是杂芳基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R³是杂环基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。

在某些实施例中，R³是-C(O)R^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R³是-C(O)OR^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R³是-C(O)NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R³是-C(O)SR^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R³是-C(NR^1a)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R³是-C(S)R^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R³是-C(S)OR^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R³是-C(S)NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R³是-OR^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R³是-OC(O)R^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R³是-OC(O)OR^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R³是-OC(O)NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R³是-OC(O)SR^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R³是-OC(＝NR^1a)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R³是-OC(S)R^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R³是-OC(S)OR^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R³是-OC(S)NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R³是-OS(O)R^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R³是-OS(O)₂R^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R³是-OS(O)NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R³是-OS(O)₂NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R³是-NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R³是-NR^1aC(O)R^1d，其中R^1a和R^1d各自如本文所定义。在某些实施例中，R³是-NR^1aC(O)OR^1d，其中R^1a和R^1d各自如本文所定义。在某些实施例中，R³是-NR^1aC(O)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R³是-NR^1aC(O)SR^1d，其中R^1a和R^1d各自如本文所定义。在某些实施例中，R³是-NR^1aC(＝NR^1d)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b、R^1c和R^1d各自如本文所定义。在某些实施例中，R³是-NR^1aC(S)R^1d，其中R^1a和R^1d各自如本文所定义。在某些实施例中，R³是-NR^1aC(S)OR^1d，其中R^1a和R^1d各自如本文所定义。在某些实施例中，R³是-NR^1aC(S)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R³是-NR^1aS(O)R^1d，其中R^1a和R^1d各自如本文所定义。在某些实施例中，R³是-NR^1aS(O)₂R^1d，其中R^1a和R^1d各自如本文所定义。在某些实施例中，R³是-NR^1aS(O)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R³是-NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R³是-SR^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R³是-S(O)R^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R³是-S(O)₂R^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R³是-S(O)NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R³是-S(O)₂NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。

在某些实施例中，R⁴是氢。在某些实施例中，R⁴是氘。在某些实施例中，R⁴是氰基。在某些实施例中，R⁴是卤基。在某些实施例中，R⁴是氟。在某些实施例中，R⁴是氯。在某些实施例中，R⁴是硝基。在某些实施例中，R⁴是C_1-6烷基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R⁴是甲基、乙基或丙基，其各自任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R⁴是甲基或异丙基，其各自任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R⁴是C_2-6烯基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R⁴是C_2-6炔基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R⁴是C_3-12环烷基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R⁴是C_6-14芳基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R⁴是C_7-15芳烷基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R⁴是杂芳基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R⁴是杂环基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R⁴是4至6元杂环基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R⁴是氧杂环丁烷基、四氢呋喃基或四氢吡喃基，其各自任选地被一个或多个取代基Q取代。

在某些实施例中，R⁴是-C(O)R^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R⁴是-C(O)OR^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R⁴是-C(O)NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R⁴是-C(O)SR^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R⁴是-C(NR^1a)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R⁴是-C(S)R^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R⁴是-C(S)OR^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R⁴是-C(S)NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R⁴是-OR^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R⁴是-OH。在某些实施例中，R⁴是-OC(O)R^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R⁴是-OC(O)OR^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R⁴是-OC(O)NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R⁴是-OC(O)SR^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R⁴是-OC(＝NR^1a)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R⁴是-OC(S)R^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R⁴是-OC(S)OR^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R⁴是-OC(S)NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R⁴是-OS(O)R^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R⁴是-OS(O)₂R^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R⁴是-OS(O)NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R⁴是-OS(O)₂NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R⁴是-NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R⁴是-NH₂。在某些实施例中，R⁴是-NR^1aC(O)R^1d，其中R^1a和R^1d各自如本文所定义。在某些实施例中，R⁴是-NR^1aC(O)OR^1d，其中R^1a和R^1d各自如本文所定义。在某些实施例中，R⁴是-NR^1aC(O)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R⁴是-NR^1aC(O)SR^1d，其中R^1a和R^1d各自如本文所定义。在某些实施例中，R⁴是-NR^1aC(＝NR^1d)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b、R^1c和R^1d各自如本文所定义。在某些实施例中，R⁴是-NR^1aC(S)R^1d，其中R^1a和R^1d各自如本文所定义。在某些实施例中，R⁴是-NR^1aC(S)OR^1d，其中R^1a和R^1d各自如本文所定义。在某些实施例中，R⁴是-NR^1aC(S)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R⁴是-NR^1aS(O)R^1d，其中R^1a和R^1d各自如本文所定义。在某些实施例中，R⁴是-NR^1aS(O)₂R^1d，其中R^1a和R^1d各自如本文所定义。在某些实施例中，R⁴是-NR^1aS(O)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R⁴是-NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R⁴是-SR^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R⁴是-S(O)R^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R⁴是-S(O)₂R^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R⁴是-S(O)NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R⁴是-S(O)₂NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。

在某些实施例中，R⁵是氢。在某些实施例中，R⁵是氘。在某些实施例中，R⁵是C_1-6烷基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R⁵是甲基、乙基或丙基，其各自任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R⁵是甲基或异丙基，其各自任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R⁵是C_2-6烯基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R⁵是C_2-6炔基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R⁵是C_3-12环烷基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R⁵是环戊基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R⁵是C_6-14芳基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R⁵是C_7-15芳烷基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R⁵是杂芳基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R⁵是杂环基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R⁵是4至6元杂环基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R⁵是氧杂环丁烷基、四氢呋喃基或四氢吡喃基，其各自任选地被一个或多个取代基Q取代。

在某些实施例中，R⁵是-C(O)R^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R⁵是-C(O)OR^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R⁵是-C(O)NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R⁵是-C(O)SR^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R⁵是-C(NR^1a)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R⁵是-C(S)R^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R⁵是-C(S)OR^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R⁵是-C(S)NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R⁵是-OR^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R⁵是-OC(O)R^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R⁵是-OC(O)OR^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R⁵是-OC(O)NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R⁵是-OC(O)SR^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R⁵是-OC(＝NR^1a)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R⁵是-OC(S)R^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R⁵是-OC(S)OR^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R⁵是-OC(S)NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R⁵是-OS(O)R^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R⁵是-OS(O)₂R^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R⁵是-OS(O)NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R⁵是-OS(O)₂NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R⁵是-NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R⁵是-NR^1aC(O)R^1d，其中R^1a和R^1d各自如本文所定义。在某些实施例中，R⁵是-NR^1aC(O)OR^1d，其中R^1a和R^1d各自如本文所定义。在某些实施例中，R⁵是-NR^1aC(O)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R⁵是-NR^1aC(O)SR^1d，其中R^1a和R^1d各自如本文所定义。在某些实施例中，R⁵是-NR^1aC(＝NR^1d)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b、R^1c和R^1d各自如本文所定义。在某些实施例中，R⁵是-NR^1aC(S)R^1d，其中R^1a和R^1d各自如本文所定义。在某些实施例中，R⁵是-NR^1aC(S)OR^1d，其中R^1a和R^1d各自如本文所定义。在某些实施例中，R⁵是-NR^1aC(S)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R⁵是-NR^1aS(O)R^1d，其中R^1a和R^1d各自如本文所定义。在某些实施例中，R⁵是-NR^1aS(O)₂R^1d，其中R^1a和R^1d各自如本文所定义。在某些实施例中，R⁵是-NR^1aS(O)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R⁵是-NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R⁵是-S(O)R^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R⁵是-S(O)₂R^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R⁵是-S(O)NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R⁵是-S(O)₂NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。

在某些实施例中，R⁶是氢。在某些实施例中，R⁶是氘。在某些实施例中，R⁶是氰基。在某些实施例中，R⁶是卤基。在某些实施例中，R⁶是氟。在某些实施例中，R⁶是氯。在某些实施例中，R⁶是硝基。在某些实施例中，R⁶是C_1-6烷基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R⁶是甲基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R⁶是甲基或三氟甲基。在某些实施例中，R⁶是C_2-6烯基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R⁶是C_2-6炔基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R⁶是C_3-12环烷基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R⁶是C_6-14芳基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R⁶是C_7-15芳烷基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R⁶是杂芳基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R⁶是杂环基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R⁶是4至6元杂环基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R⁶是氧杂环丁烷基、四氢呋喃基或四氢吡喃基，其各自任选地被一个或多个取代基Q取代。

在某些实施例中，R⁶是-C(O)R^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R⁶是-C(O)OR^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R⁶是-C(O)NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R⁶是-C(O)SR^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R⁶是-C(NR^1a)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R⁶是-C(S)R^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R⁶是-C(S)OR^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R⁶是-C(S)NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R⁶是-OR^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R⁶是-OH。在某些实施例中，R⁶是-OC(O)R^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R⁶是-OC(O)OR^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R⁶是-OC(O)NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R⁶是-OC(O)SR^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R⁶是-OC(＝NR^1a)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R⁶是-OC(S)R^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R⁶是-OC(S)OR^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R⁶是-OC(S)NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R⁶是-OS(O)R^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R⁶是-OS(O)₂R^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R⁶是-OS(O)NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R⁶是-OS(O)₂NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R⁶是-NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R⁶是-NH₂。在某些实施例中，R⁶是-NR^1aC(O)R^1d，其中R^1a和R^1d各自如本文所定义。在某些实施例中，R⁶是-NR^1aC(O)OR^1d，其中R^1a和R^1d各自如本文所定义。在某些实施例中，R⁶是-NR^1aC(O)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R⁶是-NR^1aC(O)SR^1d，其中R^1a和R^1d各自如本文所定义。在某些实施例中，R⁶是-NR^1aC(＝NR^1d)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b、R^1c和R^1d各自如本文所定义。在某些实施例中，R⁶是-NR^1aC(S)R^1d，其中R^1a和R^1d各自如本文所定义。在某些实施例中，R⁶是-NR^1aC(S)OR^1d，其中R^1a和R^1d各自如本文所定义。在某些实施例中，R⁶是-NR^1aC(S)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R⁶是-NR^1aS(O)R^1d，其中R^1a和R^1d各自如本文所定义。在某些实施例中，R⁶是-NR^1aS(O)₂R^1d，其中R^1a和R^1d各自如本文所定义。在某些实施例中，R⁶是-NR^1aS(O)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R⁶是-NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R⁶是-SR^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R⁶是-S(O)R^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R⁶是-S(O)₂R^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R⁶是-S(O)NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R⁶是-S(O)₂NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。

在某些实施例中，R⁷是氢。在某些实施例中，R⁷是氘。在某些实施例中，R⁷是C_1-6烷基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R⁷是甲基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R⁷是C_2-6烯基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R⁷是C_2-6炔基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R⁷是C_3-12环烷基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R⁷是环戊基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R⁷是C_6-14芳基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R⁷是C_7-15芳烷基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R⁷是杂芳基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R⁷是杂环基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R⁷是4至6元杂环基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。

在某些实施例中，R⁷是-C(O)R^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R⁷是-C(O)OR^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R⁷是-C(O)NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R⁷是-C(O)SR^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R⁷是-C(NR^1a)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R⁷是-C(S)R^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R⁷是-C(S)OR^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R⁷是-C(S)NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R⁷是-OR^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R⁷是-OC(O)R^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R⁷是-OC(O)OR^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R⁷是-OC(O)NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R⁷是-OC(O)SR^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R⁷是-OC(＝NR^1a)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R⁷是-OC(S)R^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R⁷是-OC(S)OR^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R⁷是-OC(S)NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R⁷是-OS(O)R^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R⁷是-OS(O)₂R^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R⁷是-OS(O)NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R⁷是-OS(O)₂NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R⁷是-NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R⁷是-NR^1aC(O)R^1d，其中R^1a和R^1d各自如本文所定义。在某些实施例中，R⁷是-NR^1aC(O)OR^1d，其中R^1a和R^1d各自如本文所定义。在某些实施例中，R⁷是-NR^1aC(O)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R⁷是-NR^1aC(O)SR^1d，其中R^1a和R^1d各自如本文所定义。在某些实施例中，R⁷是-NR^1aC(＝NR^1d)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b、R^1c和R^1d各自如本文所定义。在某些实施例中，R⁷是-NR^1aC(S)R^1d，其中R^1a和R^1d各自如本文所定义。在某些实施例中，R⁷是-NR^1aC(S)OR^1d，其中R^1a和R^1d各自如本文所定义。在某些实施例中，R⁷是-NR^1aC(S)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R⁷是-NR^1aS(O)R^1d，其中R^1a和R^1d各自如本文所定义。在某些实施例中，R⁷是-NR^1aS(O)₂R^1d，其中R^1a和R^1d各自如本文所定义。在某些实施例中，R⁷是-NR^1aS(O)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R⁷是-NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R⁷是-S(O)R^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R⁷是-S(O)₂R^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R⁷是-S(O)NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R⁷是-S(O)₂NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。

在某些实施例中，R^2a是氢。在某些实施例中，R^2a是氘。在某些实施例中，R^2a是C_1-6烷基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R^2a是甲基或乙基，其各自任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R^2a是甲基、2,2,2-三氟乙基或2-甲氧基乙基。在某些实施例中，R^2a是杂芳基-C_1-6烷基，其中所述烷基和杂芳基各自任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R^2a是5元杂芳基-C_1-6烷基，其中所述烷基和杂芳基各自任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R^2a是6元杂芳基-C_1-6烷基，其中所述烷基和杂芳基各自任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R^2a是(吡唑-3-基)甲基、(吡唑-4-基)甲基、(1-甲基吡唑-4-基)甲基、(3-甲基吡唑-4-基)甲基、1-(吡唑-4-基)乙基，或(吡啶-3-基)甲基。在某些实施例中，R^2a是C_2-6烯基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R^2a是C_2-6炔基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R^2a是戊-4-炔基。在某些实施例中，R^2a是C_3-12环烷基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R^2a是C_6-14芳基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R^2a是苯基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R^2a是C_7-15芳烷基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R^2a是苯甲基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R^2a是杂芳基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R^2a是杂环基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。

在某些实施例中，R^2a是-C(O)R^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R^2a是-C(O)R^1a，其中R^1a是C_1-6烷基、C_2-6烷基、C_2-6炔基，或杂芳基，其中的每一个任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R^2a是2-甲氧基乙酰基、戊酰基、丁-3-炔基羰基，或(吡唑-4-基)羰基。在某些实施例中，R^2a是-C(O)OR^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R^2a是-C(O)NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R^2a是-C(O)SR^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R^2a是-C(NR^1a)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R^2a是-C(S)R^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R^2a是-C(S)OR^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R^2a是-C(S)NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R^2a是-OR^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R^2a是-OC(O)R^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R^2a是-OC(O)OR^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R^2a是-OC(O)NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R^2a是-OC(O)SR^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R^2a是-OC(＝NR^1a)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R^2a是-OC(S)R^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R^2a是-OC(S)OR^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R^2a是-OC(S)NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R^2a是-OS(O)R^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R^2a是-OS(O)₂R^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R^2a是-OS(O)NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R^2a是-OS(O)₂NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R^2a是-NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R^2a是-NR^1aC(O)R^1d，其中R^1a和R^1d各自如本文所定义。在某些实施例中，R^2a是-NR^1aC(O)OR^1d，其中R^1a和R^1d各自如本文所定义。在某些实施例中，R^2a是-NR^1aC(O)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R^2a是-NR^1aC(O)SR^1d，其中R^1a和R^1d各自如本文所定义。在某些实施例中，R^2a是-NR^1aC(＝NR^1d)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b、R^1c和R^1d各自如本文所定义。在某些实施例中，R^2a是-NR^1aC(S)R^1d，其中R^1a和R^1d各自如本文所定义。在某些实施例中，R^2a是-NR^1aC(S)OR^1d，其中R^1a和R^1d各自如本文所定义。在某些实施例中，R^2a是-NR^1aC(S)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R^2a是-NR^1aS(O)R^1d，其中R^1a和R^1d各自如本文所定义。在某些实施例中，R^2a是-NR^1aS(O)₂R^1d，其中R^1a和R^1d各自如本文所定义。在某些实施例中，R^2a是-NR^1aS(O)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R^2a是-NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R^2a是-S(O)R^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R^2a是-S(O)₂R^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R^2a是-S(O)NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R^2a是-S(O)₂NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。

在某些实施例中，R^2b是氢。在某些实施例中，R^2b是氘。在某些实施例中，R^2b是C_1-6烷基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R^2b是甲基或乙基，其各自任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R^2b是甲基、2,2,2-三氟乙基或2-甲氧基乙基。在某些实施例中，R^2b是杂芳基-C_1-6烷基，其中所述烷基和杂芳基各自任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R^2b是5元杂芳基-C_1-6烷基，其中所述烷基和杂芳基各自任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R^2b是6元杂芳基-C_1-6烷基，其中所述烷基和杂芳基各自任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R^2b是(吡唑-3-基)甲基、(吡唑-4-基)甲基、(1-甲基吡唑-4-基)甲基、(3-甲基吡唑-4-基)甲基、1-(吡唑-4-基)乙基，或(吡啶-3-基)甲基。在某些实施例中，R^2b是C_2-6烯基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R^2b是C_2-6炔基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R^2b是戊-4-炔基。在某些实施例中，R^2b是C_3-12环烷基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R^2b是C_6-14芳基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R^2b是苯基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R^2b是C_7-15芳烷基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R^2b是苯甲基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R^2b是杂芳基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R^2b是杂环基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。

在某些实施例中，R^2b是-C(O)R^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R^2b是-C(O)R^1a，其中R^1a是C_1-6烷基、C_2-6烷基、C_2-6炔基或杂芳基，其中的每一个任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R^2b是2-甲氧基乙酰基、戊酰基、丁-3-炔基羰基，或(吡唑-4-基)羰基。在某些实施例中，R^2b是-C(O)OR^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R^2b是-C(O)NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R^2b是-C(O)SR^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R^2b是-C(NR^1a)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R^2b是-C(S)R^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R^2b是-C(S)OR^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R^2b是-C(S)NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R^2b是-OR^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R^2b是-OC(O)R^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R^2b是-OC(O)OR^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R^2b是-OC(O)NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R^2b是-OC(O)SR^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R^2b是-OC(＝NR^1a)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R^2b是-OC(S)R^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R^2b是-OC(S)OR^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R^2b是-OC(S)NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R^2b是-OS(O)R^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R^2b是-OS(O)₂R^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R^2b是-OS(O)NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R^2b是-OS(O)₂NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R^2b是-NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R^2b是-NR^1aC(O)R^1d，其中R^1a和R^1d各自如本文所定义。在某些实施例中，R^2b是-NR^1aC(O)OR^1d，其中R^1a和R^1d各自如本文所定义。在某些实施例中，R^2b是-NR^1aC(O)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R^2b是-NR^1aC(O)SR^1d，其中R^1a和R^1d各自如本文所定义。在某些实施例中，R^2b是-NR^1aC(＝NR^1d)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b、R^1c和R^1d各自如本文所定义。在某些实施例中，R^2b是-NR^1aC(S)R^1d，其中R^1a和R^1d各自如本文所定义。在某些实施例中，R^2b是-NR^1aC(S)OR^1d，其中R^1a和R^1d各自如本文所定义。在某些实施例中，R^2b是-NR^1aC(S)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R^2b是-NR^1aS(O)R^1d，其中R^1a和R^1d各自如本文所定义。在某些实施例中，R^2b是-NR^1aS(O)₂R^1d，其中R^1a和R^1d各自如本文所定义。在某些实施例中，R^2b是-NR^1aS(O)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R^2b是-NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R^2b是-S(O)R^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R^2b是-S(O)₂R^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R^2b是-S(O)NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R^2b是-S(O)₂NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。

在某些实施例中，R^2a和R^2b连同其所连接的N原子一起形成杂芳基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R^2a和R^2b连同其所连接的N原子一起形成5元杂芳基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R^2a和R^2b连同其所连接的N原子一起形成杂环基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R^2a和R^2b连同其所连接的N原子一起形成5元杂环基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R^2a和R^2b连同其所连接的N原子一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、吡唑基或咪唑基，其各自独立地且任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R^2a和R^2b连同其所连接的N原子一起形成氮杂环丁-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、吡唑-1-基、3-甲基吡唑-1-基、4-甲基吡唑-1-基、5-甲基吡唑-1-基或咪唑-1-基。

在某些实施例中，R^2c是氢。在某些实施例中，R^2c是氘。在某些实施例中，R^2c是氰基。在某些实施例中，R^2c是C_1-6烷基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R^2c是甲基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R^2c是甲基或羟甲基。在某些实施例中，R^2c是C_2-6烯基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R^2c是C_2-6炔基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R^2c是C_3-12环烷基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R^2c是C_6-14芳基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R^2c是C_7-15芳烷基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R^2c是杂芳基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R^2c是杂环基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。

在某些实施例中，R^2a和R^2c连同其所连接的C和N原子一起形成杂环基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R^2a和R^2c连同其所连接的C和N原子一起形成5元杂环基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R^2a和R^2c连同其所连接的C和N原子一起形成吡咯烷-5,5-亚基-2-酮、咪唑烷-5,5-亚基-2,4-二酮，或噁唑烷-4,4-亚基-2-酮。

在某些实施例中，R^2d是氢。在某些实施例中，R^2d是氘。在某些实施例中，R^2d是氰基。在某些实施例中，R^2d是C_1-6烷基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R^2d是C_2-6烯基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R^2d是C_2-6炔基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R^2d是C_3-12环烷基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R^2d是C_6-14芳基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R^2d是C_7-15芳烷基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R^2d是杂芳基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R^2d是杂环基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。

在某些实施例中，R^2c和R^2d连接在一起形成-O-。在某些实施例中，R^2c和R^2d连接在一起形成C_1-6亚烷基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R^2c和R^2d连接在一起形成亚甲基或亚乙基，其各自任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R^2c和R^2d连接在一起形成亚甲基或乙-1,2-亚基，其各自任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R^2c和R^2d连接在一起形成C_1-6亚杂烷基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R^2c和R^2d连接在一起形成C_2-6亚烯基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R^2c和R^2d连接在一起形成C_2-6亚炔基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。

在某些实施例中，R^6a是氢。在某些实施例中，R^6a是氘。在某些实施例中，R^6a是氰基。在某些实施例中，R^6a是卤基。在某些实施例中，R^6a是氟。在某些实施例中，R^6a是氯。在某些实施例中，R^6a是硝基。在某些实施例中，R^6a是C_1-6烷基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R^6a是甲基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R^6a是C_2-6烯基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R^6a是C_2-6炔基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R^6a是C_3-12环烷基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R^6a是C_6-14芳基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R^6a是C_7-15芳烷基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R^6a是杂芳基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R^6a是杂环基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R^6a是4至6元杂环基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R^6a是氧杂环丁烷基、四氢呋喃基或四氢吡喃基，其各自任选地被一个或多个取代基Q取代。

在某些实施例中，R^6a是-C(O)R^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R^6a是-C(O)OR^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R^6a是-C(O)NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R^6a是-C(O)SR^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R^6a是-C(NR^1a)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R^6a是-C(S)R^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R^6a是-C(S)OR^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R^6a是-C(S)NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R^6a是-OR^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R^6a是-OH。在某些实施例中，R^6a是-OC(O)R^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R^6a是-OC(O)OR^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R^6a是-OC(O)NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R^6a是-OC(O)SR^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R^6a是-OC(＝NR^1a)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R^6a是-OC(S)R^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R^6a是-OC(S)OR^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R^6a是-OC(S)NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R^6a是-OS(O)R^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R^6a是-OS(O)₂R^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R^6a是-OS(O)NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R^6a是-OS(O)₂NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R^6a是-NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R^6a是-NH₂。在某些实施例中，R^6a是-NR^1aC(O)R^1d，其中R^1a和R^1d各自如本文所定义。在某些实施例中，R^6a是-NR^1aC(O)OR^1d，其中R^1a和R^1d各自如本文所定义。在某些实施例中，R^6a是-NR^1aC(O)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R^6a是-NR^1aC(O)SR^1d，其中R^1a和R^1d各自如本文所定义。在某些实施例中，R^6a是-NR^1aC(＝NR^1d)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b、R^1c和R^1d各自如本文所定义。在某些实施例中，R^6a是-NR^1aC(S)R^1d，其中R^1a和R^1d各自如本文所定义。在某些实施例中，R^6a是-NR^1aC(S)OR^1d，其中R^1a和R^1d各自如本文所定义。在某些实施例中，R^6a是-NR^1aC(S)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R^6a是-NR^1aS(O)R^1d，其中R^1a和R^1d各自如本文所定义。在某些实施例中，R^6a是-NR^1aS(O)₂R^1d，其中R^1a和R^1d各自如本文所定义。在某些实施例中，R^6a是-NR^1aS(O)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R^6a是-NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R^6a是-SR^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R^6a是-S(O)R^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R^6a是-S(O)₂R^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R^6a是-S(O)NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R^6a是-S(O)₂NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。

在某些实施例中，R^6b是氢。在某些实施例中，R^6b是氘。在某些实施例中，R^6b是氰基。在某些实施例中，R^6b是卤基。在某些实施例中，R^6b是氟。在某些实施例中，R^6b是氯。在某些实施例中，R^6b是硝基。在某些实施例中，R^6b是C_1-6烷基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R^6b是甲基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R^6b是C_2-6烯基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R^6b是C_2-6炔基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R^6b是C_3-12环烷基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R^6b是C_6-14芳基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R^6b是C_7-15芳烷基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R^6b是杂芳基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R^6b是杂环基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R^6b是4至6元杂环基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R^6b是氧杂环丁烷基、四氢呋喃基或四氢吡喃基，其各自任选地被一个或多个取代基Q取代。

在某些实施例中，R^6b是-C(O)R^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R^6b是-C(O)OR^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R^6b是-C(O)NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R^6b是-C(O)SR^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R^6b是-C(NR^1a)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R^6b是-C(S)R^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R^6b是-C(S)OR^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R^6b是-C(S)NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R^6b是-OR^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R^6b是-OH。在某些实施例中，R^6b是-OC(O)R^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R^6b是-OC(O)OR^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R^6b是-OC(O)NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R^6b是-OC(O)SR^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R^6b是-OC(＝NR^1a)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R^6b是-OC(S)R^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R^6b是-OC(S)OR^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R^6b是-OC(S)NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R^6b是-OS(O)R^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R^6b是-OS(O)₂R^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R^6b是-OS(O)NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R^6b是-OS(O)₂NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R^6b是-NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R^6b是-NH₂。在某些实施例中，R^6b是-NR^1aC(O)R^1d，其中R^1a和R^1d各自如本文所定义。在某些实施例中，R^6b是-NR^1aC(O)OR^1d，其中R^1a和R^1d各自如本文所定义。在某些实施例中，R^6b是-NR^1aC(O)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R^6b是-NR^1aC(O)SR^1d，其中R^1a和R^1d各自如本文所定义。在某些实施例中，R^6b是-NR^1aC(＝NR^1d)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b、R^1c和R^1d各自如本文所定义。在某些实施例中，R^6b是-NR^1aC(S)R^1d，其中R^1a和R^1d各自如本文所定义。在某些实施例中，R^6b是-NR^1aC(S)OR^1d，其中R^1a和R^1d各自如本文所定义。在某些实施例中，R^6b是-NR^1aC(S)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R^6b是-NR^1aS(O)R^1d，其中R^1a和R^1d各自如本文所定义。在某些实施例中，R^6b是-NR^1aS(O)₂R^1d，其中R^1a和R^1d各自如本文所定义。在某些实施例中，R^6b是-NR^1aS(O)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R^6b是-NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R^6b是-SR^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R^6b是-S(O)R^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R^6b是-S(O)₂R^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R^6b是-S(O)NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R^6b是-S(O)₂NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。

在某些实施例中，R^6c是氢。在某些实施例中，R^6c是氘。在某些实施例中，R^6c是氰基。在某些实施例中，R^6c是卤基。在某些实施例中，R^6c是氟。在某些实施例中，R^6c是氯。在某些实施例中，R^6c是硝基。在某些实施例中，R^6c是C_1-6烷基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R^6c是甲基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R^6c是甲基或三氟甲基。在某些实施例中，R^6c是C_2-6烯基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R^6c是C_2-6炔基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R^6c是C_3-12环烷基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R^6c是C_6-14芳基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R^6c是C_7-15芳烷基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R^6c是杂芳基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R^6c是杂环基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R^6c是4至6元杂环基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R^6c是氧杂环丁烷基、四氢呋喃基或四氢吡喃基，其各自任选地被一个或多个取代基Q取代。

在某些实施例中，R^6c是-C(O)R^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R^6c是-C(O)OR^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R^6c是-C(O)NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R^6c是-C(O)SR^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R^6c是-C(NR^1a)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R^6c是-C(S)R^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R^6c是-C(S)OR^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R^6c是-C(S)NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R^6c是-OR^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R^6c是-OH。在某些实施例中，R^6c是-OC(O)R^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R^6c是-OC(O)OR^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R^6c是-OC(O)NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R^6c是-OC(O)SR^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R^6c是-OC(＝NR^1a)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R^6c是-OC(S)R^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R^6c是-OC(S)OR^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R^6c是-OC(S)NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R^6c是-OS(O)R^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R^6c是-OS(O)₂R^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R^6c是-OS(O)NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R^6c是-OS(O)₂NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R^6c是-NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R^6c是-NH₂。在某些实施例中，R^6c是-NR^1aC(O)R^1d，其中R^1a和R^1d各自如本文所定义。在某些实施例中，R^6c是-NR^1aC(O)OR^1d，其中R^1a和R^1d各自如本文所定义。在某些实施例中，R^6c是-NR^1aC(O)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R^6c是-NR^1aC(O)SR^1d，其中R^1a和R^1d各自如本文所定义。在某些实施例中，R^6c是-NR^1aC(＝NR^1d)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b、R^1c和R^1d各自如本文所定义。在某些实施例中，R^6c是-NR^1aC(S)R^1d，其中R^1a和R^1d各自如本文所定义。在某些实施例中，R^6c是-NR^1aC(S)OR^1d，其中R^1a和R^1d各自如本文所定义。在某些实施例中，R^6c是-NR^1aC(S)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R^6c是-NR^1aS(O)R^1d，其中R^1a和R^1d各自如本文所定义。在某些实施例中，R^6c是-NR^1aS(O)₂R^1d，其中R^1a和R^1d各自如本文所定义。在某些实施例中，R^6c是-NR^1aS(O)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R^6c是-NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R^6c是-SR^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R^6c是-S(O)R^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R^6c是-S(O)₂R^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R^6c是-S(O)NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R^6c是-S(O)₂NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。

在某些实施例中，R^6d是氢。在某些实施例中，R^6d是氘。在某些实施例中，R^6d是氰基。在某些实施例中，R^6d是卤基。在某些实施例中，R^6d是氟。在某些实施例中，R^6d是氯。在某些实施例中，R^6d是硝基。在某些实施例中，R^6d是C_1-6烷基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R^6d是甲基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R^6d是C_2-6烯基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R^6d是C_2-6炔基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R^6d是C_3-12环烷基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R^6d是C_6-14芳基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R^6d是C_7-15芳烷基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R^6d是杂芳基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R^6d是杂环基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R^6d是4至6元杂环基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，R^6d是氧杂环丁烷基、四氢呋喃基或四氢吡喃基，其各自任选地被一个或多个取代基Q取代。

在某些实施例中，R^6d是-C(O)R^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R^6d是-C(O)OR^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R^6d是-C(O)NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R^6d是-C(O)SR^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R^6d是-C(NR^1a)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R^6d是-C(S)R^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R^6d是-C(S)OR^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R^6d是-C(S)NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R^6d是-OR^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R^6d是-OH。在某些实施例中，R^6d是-OC(O)R^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R^6d是-OC(O)OR^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R^6d是-OC(O)NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R^6d是-OC(O)SR^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R^6d是-OC(＝NR^1a)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R^6d是-OC(S)R^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R^6d是-OC(S)OR^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R^6d是-OC(S)NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R^6d是-OS(O)R^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R^6d是-OS(O)₂R^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R^6d是-OS(O)NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R^6d是-OS(O)₂NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R^6d是-NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R^6d是-NH₂。在某些实施例中，R^6d是-NR^1aC(O)R^1d，其中R^1a和R^1d各自如本文所定义。在某些实施例中，R^6d是-NR^1aC(O)OR^1d，其中R^1a和R^1d各自如本文所定义。在某些实施例中，R^6d是-NR^1aC(O)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R^6d是-NR^1aC(O)SR^1d，其中R^1a和R^1d各自如本文所定义。在某些实施例中，R^6d是-NR^1aC(＝NR^1d)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b、R^1c和R^1d各自如本文所定义。在某些实施例中，R^6d是-NR^1aC(S)R^1d，其中R^1a和R^1d各自如本文所定义。在某些实施例中，R^6d是-NR^1aC(S)OR^1d，其中R^1a和R^1d各自如本文所定义。在某些实施例中，R^6d是-NR^1aC(S)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R^6d是-NR^1aS(O)R^1d，其中R^1a和R^1d各自如本文所定义。在某些实施例中，R^6d是-NR^1aS(O)₂R^1d，其中R^1a和R^1d各自如本文所定义。在某些实施例中，R^6d是-NR^1aS(O)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R^6d是-NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R^6d是-SR^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R^6d是-S(O)R^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R^6d是-S(O)₂R^1a、其中R^1a如本文所定义。在某些实施例中，R^6d是-S(O)NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施例中，R^6d是-S(O)₂NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。

在某些实施例中，U是-O-。在某些实施例中，U是＝C(R⁴)-，其中R⁴如本文所定义。在某些实施例中，U是＝C(H)-。在某些实施例中，U是＝C(CH₃)-。在某些实施例中，U是＝N-。在某些实施例中，U是-N(R⁵)-，其中R⁵如本文所定义。在某些实施例中，U是-N(H)-。在某些实施例中，U是-N(CH₃)-。

在某些实施例中，V是-O-。在某些实施例中，V是＝C(R⁴)-，其中R⁴如本文所定义。在某些实施例中，V是＝C(H)-。在某些实施例中，V是＝C(CH₃)-。在某些实施例中，V是＝N-。在某些实施例中，V是-N(R⁵)-，其中R⁵如本文所定义。在某些实施例中，V是-N(H)-。在某些实施例中，V是-N(CH₃)-。

在某些实施例中，W是＝C(R⁶)-，其中R⁶如本文所定义。在某些实施例中，W是＝C(H)-、＝C(F)-、＝C(Cl)-、＝C(CH₃)-、＝C(CF₃)-、＝C(OH)-或＝C(NH₂)-。在某些实施例中，W是＝N-。在某些实施例中，W是-NR⁷-，其中R⁷如本文所定义。在某些实施例中，W是-NH-。在某些实施例中，W是-O-。在某些实施例中，W是-S-。

在某些实施例中，X是＝C(R⁶)-，其中R⁶如本文所定义。在某些实施例中，X是＝C(H)-、＝C(F)-、＝C(Cl)-、＝C(CH₃)-、＝C(CF₃)-、＝C(OH)-或＝C(NH₂)-。在某些实施例中，X是＝N-。在某些实施例中，X是-NR⁷-，其中R⁷如本文所定义。在某些实施例中，X是-NH-。在某些实施例中，X是-O-。在某些实施例中，X是-S-。

在某些实施例中，Y是＝C(R⁶)-，其中R⁶如本文所定义。在某些实施例中，Y是＝C(H)-、＝C(F)-、＝C(Cl)-、＝C(CH₃)-、＝C(CF₃)-、＝C(OH)-或＝C(NH₂)-。在某些实施例中，Y是＝N-。在某些实施例中，Y是一个键。

在某些实施例中，Z是＝C(R⁶)-，其中R⁶如本文所定义。在某些实施例中，Z是＝C(H)-、＝C(F)-、＝C(Cl)-、＝C(CH₃)-、＝C(CF₃)-、＝C(OH)-或＝C(NH₂)-。在某些实施例中，Z是＝N-。在某些实施例中，Z是-NR⁷-，其中R⁷如本文所定义。在某些实施例中，Z是-NH-。在某些实施例中，Z是-O-。在某些实施例中，Z是-S-。

在某些实施例中，本文提供的化合物富含氘。在某些实施例中，本文提供的化合物富含碳-13。在某些实施例中，本文提供的化合物富含碳-14。在某些实施例中，本文提供的化合物含有其它元素的一种或多种不太普遍的同位素，包括(但不限于)氮的¹⁶N；氧的¹⁷O或¹⁸O；以及硫的³³S、³⁴S或³⁷S。

在某些实施例中，本文提供的化合物具有不小于约6、不小于约10、不小于约20、不小于约30、不小于约40、不小于约60、不小于约70、不小于约70、不小于约80、不小于约90、不小于约100、不小于约200、不小于约600、不小于约1,000、不小于约2,000、不小于约6,000或不小于约10,000的同位素富集系数。然而，在任何情况下，指定同位素的同位素富集系数不大于指定同位素的最大同位素富集系数，最大同位素富集系数是化合物在指定位置100％富含指定同位素时的同位素富集系数。因此，不同同位素的最大同位素富集系数不同。氘的最大同位素富集系数是7410，而碳-13的最大同位素富集系数是90。

在某些实施例中，本文提供的化合物的氘富集系数不小于约74(约1％氘富集度)、不小于约130(约2％氘富集度)、不小于约320(约6％氘富集度)、不小于约740(约10％氘富集度)、不小于约1,300(约20％氘富集度)、不小于约3,200(约60％氘富集度)、不小于约4,800(约76％氘富集度)、不小于约6,130(约80％氘富集度)、不小于约6,460度(约86％氘富集度)、不小于约6,770(约90％氘富集度)、不小于约7,090(约96％氘富集度)、不小于约7,220(约97％氘富集度)、不小于约7,280(约98％氘富集度)、不小于约7,360(约99％氘富集度)，或不小于约7,380(约99.6％氘富集度)。氘富集度能够使用所属领域的普通技术人员已知的常规分析方法测定，包括质谱法和核磁共振光谱。

在某些实施例中，本文提供的化合物的碳-13富集系数不小于约1.8(约2％碳-13富集度)、不小于约4.6(约6％碳-13富集度)、不小于约9(约10％碳-13富集度)、不小于约18(约20％碳-13富集度)、不小于约46(约60％碳-13富集度)、不小于约68(约76％碳-13富集度)、不小于约72(约80％碳-13富集度)、不小于约77(约86％碳-13富集度)、不小于约81(约90％碳-13富集度)、不小于约87(约96％碳-13富集度)、不小于约87(约97％碳-13富集度)、不小于约88(约98％碳-13富集度)、不小于约89(约99％碳-13富集度)，或不小于约90(约99.6％碳-13富集度)。碳-13富集度能够使用所属领域的普通技术人员已知的常规分析方法测定，包括质谱法和核磁共振光谱。

在某些实施例中，本文提供的指定为富含同位素的化合物中的至少一个原子具有不小于约1％、不小于约2％、不小于约6％、不小于约10％、不小于约20％、不小于约60％、不小于约70％、不小于约80％、不小于约90％或不小于约98％的同位素富集度。在某些实施例中，本文提供的化合物中的指定为富含同位素的原子具有不小于约1％、不小于约2％、不小于约6％、不小于约10％、不小于约20％、不小于约60％、不小于约70％、不小于约80％、不小于约90％或不小于约98％的同位素富集度。在任何情况下，本文所提供的化合物中的富含同位素的原子的同位素富集度不小于所指定同位素的天然丰度。

在某些实施例中，本文提供的指定为富含氘的化合物中的至少一个原子具有不小于约1％、不小于约2％、不小于约6％、不小于约10％、不小于约20％、不小于约60％、不小于约70％、不小于约80％、不小于约90％或不小于约98％的氘富集度。在某些实施例中，本文提供的化合物中的指定为富含氘的原子具有不小于约1％、不小于约2％、不小于约6％、不小于约10％、不小于约20％、不小于约60％、不小于约70％、不小于约80％、不小于约90％或不小于约98％的氘富集度。

在某些实施例中，本文提供的指定为富含¹³C的化合物中的至少一个原子具有不小于约2％、不小于约6％、不小于约10％、不小于约20％、不小于约60％、不小于约70％、不小于约80％、不小于约90％或不小于约98％的碳-13富集度。在某些实施例中，本文提供的化合物中的指定为富含¹³C的原子具有不小于约1％、不小于约2％、不小于约6％、不小于约10％、不小于约20％、不小于约60％、不小于约70％、不小于约80％、不小于约90％或不小于约98％的碳-13富集度。

在某些实施例中，本文提供的化合物是经分离或提纯的。在某些实施例中，本文提供的化合物具有至少约60重量％、至少约70重量％、至少约80重量％、至少约90重量％、至少约96重量％、至少约98重量％、至少约99重量％或至少约99.6重量％的纯度。

除非指定特定的立体化学构型，否则本文提供的化合物旨在涵盖所有可能的立体异构体。在本文所提供的化合物含有烯基的情况下，所述化合物可以几何顺/反(或Z/E)异构体中的一种或混合物形式存在。在结构异构体可互相转化的情况下，化合物可以单一互变异构体或互变异构体混合物形式存在。其能够在含有例如亚氨基、酮基或肟基的化合物中采取质子互变异构形式，或在含有芳香族部分的化合物中采取所谓的价态互变异构形式。由此可见，单一化合物可以展现超过一种类型的异构现象。

本文提供的化合物可以是对映异构纯的，例如单一对映异构体或单一非对映异构体，或是立体异构体混合物，例如对映异构体的混合物，例如两种对映异构体的外消旋混合物；或两种或更多种非对映异构体的混合物。因而，所属领域的普通技术人员将认识到，就体内经历差向异构的化合物来说，化合物以其(R)形式施用等效于化合物以其(S)形式施用。用于制备/分离个别对映异构体的常规技术包括由适合的光学纯前体合成、由非手性起始物质不对称合成，或拆分对映异构体混合物，例如手性色谱、再结晶、拆分、非对映异构体盐形成、或衍生成非对映异构体加合物、随后分离。

在某些实施例中，本文提供的化合物是酪蛋白激酶1的抑制剂。在某些实施例中，本文提供的化合物是酪蛋白激酶1α(CK1α)的抑制剂。在某些实施例中，本文提供的化合物是酪蛋白激酶1α(CK1α)的选择性抑制剂。在某些实施例中，本文提供的化合物是人酪蛋白激酶1α(CK1α)的抑制剂。在某些实施例中，本文提供的化合物是人酪蛋白激酶1α(CK1α)的选择性抑制剂。本文提供的化合物的CK1α抑制活性是根据国际公开第WO 2017/021970号中所述的程序测定，所述国际公开的公开内容以全文引用的方式并入本文中。

当本文提供的化合物含有酸性或碱性部分时，其还可以药学上可接受的盐形式提供(参见Berge等人，《医药科学杂志(J.Pharm.Sci.)》1977，77，1-19；和《医药盐、特性和使用手册(Handbook of Pharmaceutical Salts,Properties,and Use)》Stahl和Wermuth编，Wiley-VCH和VHCA，苏黎士(Zurich)，2011)。

适用于制备药学上可接受的盐的酸包括(但不限于)乙酸、2,2-二氯乙酸、酰化氨基酸、己二酸、褐藻酸、抗坏血酸、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、硼酸、(+)-樟脑酸、樟脑磺酸、(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环己胺磺酸、环己烷氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙烷磺酸、2-羟基-乙烷磺酸、甲酸、反丁烯二酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡糖庚酸、D-葡萄糖酸、D-葡糖醛酸、L-谷氨酸、α-氧代戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、月桂酸、顺丁烯二酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-杏仁酸、甲烷磺酸、萘-2-磺酸、萘-1,6-二磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、过氯酸、磷酸、L-焦谷氨酸、葡萄糖二酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫酸、鞣酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、十一碳烯酸和戊酸。在某些实施例中，本文提供的化合物是盐酸盐。

适用于制备药学上可接受的盐的碱包括(但不限于)无机碱，例如氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化钾、氢氧化锌或氢氧化钠；和有机碱，例如伯胺、仲胺、叔胺和季胺、脂肪族胺和芳香族胺，包括L-精氨酸、苄苯乙胺(benethamine)、苄星(benzathine)、胆碱、丹醇(deanol)、二乙醇胺、二乙胺、二甲胺、二丙胺、二异丙基胺、2-(二乙氨基)-乙醇、乙醇胺、乙胺、乙二胺、异丙胺、N-甲基-葡糖胺、海卓胺(hydrabamine)、1H-咪唑、L-赖氨酸、吗啉、4-(2-羟乙基)-吗啉、甲胺、哌啶、哌嗪、丙胺、吡咯烷、1-(2-羟乙基)-吡咯烷、吡啶、奎宁环(quinuclidine)、喹啉、异喹啉、三乙醇胺、三甲胺、三乙胺、N-甲基-D-葡糖胺、2-氨基-2-(羟甲基)-1,3-丙二醇和缓血酸胺。

本文提供的化合物还可以前药形式提供，其是例如式I化合物的官能衍生物，且容易在体内转化成亲本化合物。前药通常由于在一些情况下可能比亲本化合物更容易施用而适用。其可以例如通过口服施用而是生物可用的，而亲本化合物则不能。相较于亲本化合物，前药在药物组合物中还可以具有增强的溶解性。前药可以通过各种机理转化成亲本药物，包括酶促过程和代谢水解。参见Harper，《药物研究进展(Progress in DrugResearch)》1972，4，221-294；Morozowich等人，“经由前药和类似物设计生物医药特性(Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs)”，Roche编，APHA学会，《医药科学(Pharm.Sci.)》1977；“药物设计、理论和应用中的药物的生物可逆性载剂(Bioreversible Carriers in Drug in Drug Design,Theory and Application)”Roche编，APHA学会，《医药科学》1987；“前药设计”，Bundgaard，Elsevier，1986；Wang等人，《现代医药设计(Curr.Pharm.Design)》1999，6，276-287；Pauletti等人，《先进药物递送评论(Adv.Drug.Delivery)》1997，27，236-267；Mizen等人，《制药与生物技术(Pharm.Biotech.)》1998，11，346-376；Gaignault等人，《医药化学实践(Pract.Med.Chem.)》1997，771-797；Asgharnejad，“医药系统的运输过程(TransportProcesses in Pharmaceutical Systems)”，Amidon等人编，Marcell Dekker，186-218，2000；Balant等人，《欧洲药物代谢与药代动力学杂志(Eur.J.DrugMetab.Pharmacokinet.)》1990，16，143-63；Balimane和Sinko，《先进药物递送评论(Adv.Drug Delivery Rev.)》1999，39，183-209；Browne，《临床神经医药(Clin.Neuropharmacol.)》1997，20，1-12；Bundgaard，《医药化学档案(Arch.Pharm.Chem.)》1979，87，1-39；Bundgaard，《可控的药物递送(Controlled DrugDelivery)》1987，17，179-97；Bundgaard，《先进药物递送评论》1992，8，1-38；Fleisher等人，《先进药物递送评论》1997，19，116-130；Fleisher等人，《酶学方法(MethodsEnzymol.)》1986，112，370-381；Farquhar等人，《医药科学杂志(J.Pharm.Sci.)》1983，72，324-326；Freeman等人，《化学学会杂志(J.Chem.Soc.)》，《化学通讯(Chem.Commun.)》1991，876-877；Friis和Bundgaard，《欧洲医药科学杂志(Eur.J.Pharm.Sci.)》1997，4，49-69；Gangwar等人，《经由前药和类似物设计生物医药特性(Des.Biopharm.Prop.ProdrugsAnalogs)》，1977，409-421；Nathwani和Wood，《药物(Drugs)》1986，29，466-73；Tan等人，《先进药物递送评论》1999，39，117-161；Taylor，《先进药物递送评论》1997，19，131-148；Valentino和Borchardt，《当今药物发现(Drug Discovery Today)》1997，2，148-166；Wiebe和Knaus，《先进药物递送评论》1999，39，73-80；和Waller等人，《英国临床医药学杂志(Br.J.Clin.Pharmac.)》1989，28，497-607。

合成方法

本文提供的化合物能够通过所属领域的普通技术人员已知的任何方法制备、分离或获得。在某些实施例中，式II化合物如流程I所示合成，其中L是氯、溴、碘或-OSO²R^1a；并且R¹、R³、R^1a、R^2a、R^2b、R^2c、R^2d、U、V、W、X、Y和Z各自如本文所定义。使化合物I-1与化合物I-2偶合，例如在铃木偶合条件下偶合，以形成式II化合物。

流程I

在某些实施例中，式II化合物如流程II所示合成，其中R¹、R³、R^2a、R^2b、R^2c、R^2d、L、U、V、W、X、Y和Z各自如本文所定义。使化合物I-3与化合物I-4偶合，例如在铃木偶合条件下偶合，以形成式II化合物。

流程II

在某些实施例中，式IA化合物如流程III所示合成，其中L是氯、溴、碘或-OSO²R^1a；并且R¹、R³、R⁴、R⁵、R^1a、R^2a、R^2b、R^2c、R^2d、W、X、Y和Z各自如本文所定义。使化合物IA-1与化合物IA-2偶合，例如在铃木偶合条件下偶合，以形成式IA化合物。

流程III

在某些实施例中，式IA化合物如流程IV所示合成，其中R¹、R³、R⁴、R⁵、R^2a、R^2b、R^2c、R^2d、L、W、X、Y和Z各自如本文所定义。使化合物IA-3与化合物IA-4偶合，例如在铃木偶合条件下偶合，以形成式IA化合物。

流程IV

用于合成本文提供的化合物的其它合成程序包括国际公开第WO 2017/021969号中所述的那些程序，其公开内容以全文引用的方式并入本文中。

药物组合物

在一个实施例中，本文提供一种药物组合物，其包含本文提供的化合物，例如式I或IA化合物，或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；以及药学上可接受的赋形剂。

在一个实施例中，本文所提供的药物组合物配制成口服施用的剂型，其包含本文提供的化合物，例如式I或IA化合物，或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；以及药学上可接受的赋形剂。

在另一实施例中，本文所提供的药物组合物配制成肠胃外施用的剂型，其包含本文提供的化合物，例如式I或IA化合物或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；以及药学上可接受的赋形剂。在一个实施例中，本文所提供的药物组合物配制成静脉内施用的剂型。在另一实施例中，本文所提供的药物组合物配制成肌肉内施用的剂型。在又另一个实施例中，本文所提供的药物组合物配制成皮下施用的剂型。

在又另一个实施例中，本文所提供的药物组合物配制成体表施用的剂型，其包含本文提供的化合物，例如式I或IA化合物，或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；以及药学上可接受的赋形剂。

在一个实施例中，本文所提供的药物组合物配制成体表施用的乳膏，其包含本文提供的化合物，例如式I或IA化合物，或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；以及药学上可接受的赋形剂。在一个实施例中，本文提供的乳膏包含本文提供的化合物，例如式I或IA化合物或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；以及一或多种药学上可接受的赋形剂，其选自由以下组成的组：水、辛基十二烷醇、矿物油、硬脂醇、椰油酰胺DEA、聚山梨醇酯70、肉豆蔻醇、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、乳酸和苯甲醇。在另一实施例中，本文提供的乳膏包含本文提供的化合物，例如式I或IA化合物，或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；以及水、辛基十二烷醇、矿物油、硬脂醇、椰油酰胺DEA、聚山梨醇酯70、肉豆蔻醇、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、乳酸和苯甲醇。

在另一实施例中，本文所提供的药物组合物配制成体表施用的凝胶，其包含本文提供的化合物，例如式I或IA化合物或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；以及药学上可接受的赋形剂。在一个实施例中，本文提供的凝胶包含本文提供的化合物，例如式I或IA化合物，或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；以及一种或多种药学上可接受的赋形剂，其选自由以下组成的组：水、异丙醇、辛基十二烷醇、二甲聚硅氧烷共聚醇190、卡波姆980(carbomer 980)、氢氧化钠和多库酯钠(docusatesodium)。在另一实施例中，本文提供的凝胶包含本文提供的化合物，例如式I或IA化合物，或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；以及水、异丙醇、辛基十二烷醇、二甲聚硅氧烷共聚醇190、卡波姆980、氢氧化钠和多库酯钠。

在又另一个实施例中，本文所提供的药物组合物配制成体表施用的涂膜剂，其包含本文提供的化合物，例如式I或IA化合物或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；以及药学上可接受的赋形剂。在一个实施例中，本文提供的涂膜剂包含本文提供的化合物，例如式I或IA化合物，或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；以及一或多种药学上可接受的赋形剂，其选自由以下组成的组：乙酸乙酯、异丙醇，和聚(甲基乙烯基醚/顺丁烯二酸)在异丙醇中的丁基单酯。

本文提供的化合物可以单独施用，或与本文提供的一种或多种其它化合物组合施用。包含本文提供的化合物(例如式I或IA化合物)的药物组合物能够配制成口服、肠胃外和体表施用的不同剂型。药物组合物还可以配制成调节释放的剂型，包括延迟释放剂型、延长释放剂型、长期释放剂型、持续释放剂型、脉冲式释放剂型、可控释放剂型、加速释放剂型、快速释放剂型、靶向释放剂型、程序化释放剂型和胃滞留剂型。这些剂型能够根据所属领域的技术人员已知的常规方法和技术制备(参见《雷明顿：医药科学和实践(Remington：TheScience and Practice of Pharmacy)》，同上；《调节释放药物递送技术(Modified-Release Drug Delivery Technology)》第2版，等人编，Marcel Dekker有限公司，纽约州纽约市(New York,NY)，2008)。

本文所提供的药物组合物能够以单位剂型或多种剂型提供。如本文所用，单位剂型是指使适于施用于人和动物受试者的单元在实体上离散且如所属领域中已知进行个别地封装。每个单位剂量含有足以产生所期望治疗效果的预定量的活性成分，以及所需的医药载剂或赋形剂。单位剂型的实例包括安瓿、注射器以及个别封装的片剂和胶囊。单位剂型可以其部分或倍数施用。多剂型是封装于单个容器中、以分开的单位剂型施用的多个相同单位剂型。多剂型的实例包括小瓶、片剂或胶囊瓶，或品脱(pints)或加仑(gallons)瓶。

本文所提供的药物组合物能够一次施用，或按照时间间隔，多次施用。应了解，治疗的精确剂量和持续时间可以根据所治疗的患者的年龄、体重和状况而变，并且可以利用已知测试方案凭经验确定或通过从体内或体外测试或诊断数据外推来确定。进一步应了解，对于任何特定个体来说，应该根据个别需求和施用或监督配制物施用的人员的专业判断、随时间调整特定的剂量方案。

A.口服施用

本文针对口服施用所提供的药物组合物能够以口服施用的固体、半固体或液体剂型提供。如本文所用，口服施药还包括经颊、舌和舌下施药。适合的口服剂型包括(但不限于)片剂、速溶片、咀嚼片、胶囊、丸剂、条、糖衣片、口含锭、锭剂、扁囊剂、丸粒、药用口香糖、散装粉末、泡腾或非泡腾粉末或颗粒、口服雾化剂、溶液、乳剂、悬浮液、薄膜片、喷撒剂、酏剂和糖浆。除活性成分之外，药物组合物还能够含有一种或多种药学上可接受的载剂或赋形剂，包括(但不限于)粘合剂、填充剂、稀释剂、崩解剂、湿润剂、润滑剂、助流剂、着色剂、染料迁移抑制剂、甜味剂、调味剂、乳化剂、悬浮和分散剂、防腐剂、溶剂、非水性液体、有机酸，和二氧化碳来源。

粘合剂或成粒剂向片剂赋予粘聚性以确保片剂在压缩之后保持完整。适合的粘合剂或成粒剂包括(但不限于)淀粉，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉和预胶凝化淀粉(例如STARCH1600)；明胶；糖类，例如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糖蜜和乳糖；天然和合成树胶，例如阿拉伯胶(acacia)、褐藻酸、褐藻酸盐、爱尔兰藻(Irish moss)提取物、潘瓦尔胶(Panwar gum)、茄替胶(ghatti gum)、车前子壳(isabgol husks)的胶浆、羧甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、维格姆(Veegum)、落叶松阿拉伯半乳聚糖、粉末状黄芪胶，以及瓜尔胶(guargum)；纤维素，例如乙基纤维素、乙酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)；微晶纤维素，例如AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-681、AVICEL-PH-106(FMC公司，宾夕法尼亚州马库斯胡克(Marcus Hook,PA))；以及其混合物。适合填充剂包括(但不限于)滑石、碳酸钙、微晶纤维素、粉末状纤维素、葡聚糖(dextrates)、高岭土、甘露糖醇、硅酸、山梨糖醇、淀粉、预胶凝化淀粉以及其混合物。粘合剂或填充剂在本文所提供的药物组合物中的量根据配制物的类型而变，并且所属领域的技术人员容易辨别。粘合剂或填充剂可以约60至约99重量％存在于本文所提供的药物组合物中。

适合稀释剂包括(但不限于)磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、山梨糖醇、蔗糖、肌醇、纤维素、高岭土、甘露糖醇、氯化钠、干淀粉以及糖粉。某些稀释剂，例如甘露糖醇、乳糖、山梨糖醇、蔗糖和肌醇，当足量存在时，能够向一些压缩片剂赋予容许在口中通过咀嚼崩解的特性。此类压缩片剂能够用作咀嚼片剂。稀释剂在本文所提供的药物组合物中的量根据配制物的类型而变，并且所属领域的技术人员容易辨别。

适合崩解剂包括(但不限于)琼脂；膨润土；纤维素，例如甲基纤维素和羧甲基纤维素；木制品；天然海绵；阳离子交换树脂；褐藻酸；树胶，例如瓜尔胶和维格姆HV(VeegumHV)；柑橘浆；交联纤维素，例如交联羧甲纤维素；交联聚合物，例如交联聚维酮(crospovidone)；交联淀粉；碳酸钙；微晶纤维素，例如羟基乙酸淀粉钠；波拉克林钾(polacrilin potassium)；淀粉，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、木薯淀粉和预胶凝化淀粉；粘土；褐藻酸盐；以及其混合物。崩解剂在本文所提供的药物组合物中的量根据配制物的类型而变，并且所属领域的技术人员容易辨别。崩解剂在本文所提供的药物组合物中的量根据配制物的类型而变，并且所属领域的技术人员容易辨别。本文所提供的药物组合物可以含有约0.6至约16重量％或约1至约6重量％的崩解剂。

适合润滑剂包括(但不限于)硬脂酸钙；硬脂酸镁；矿物油；轻质矿物油；甘油；山梨糖醇；甘露糖醇；二醇，例如甘油嵛树酸酯和聚乙二醇(PEG)；硬脂酸；月桂基硫酸钠；滑石；氢化植物油，包括花生油、棉籽油、葵花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；硬脂酸锌；油酸乙酯；月桂酸乙酯；琼脂；淀粉；石松子(lycopodium)；二氧化硅或二氧化硅凝胶，例如

200(W.R.Grace公司，马里兰州巴尔的摩(Baltimore,MD))和CAB-O-

(马萨诸塞州波士顿(Boston,MA)的Cabot公司)；以及其混合物。本文所提供的药物组合物可以含有约0.1至约6重量％的润滑剂。

适合助流剂包括(但不限于)胶态二氧化硅、CAB-O-

(马萨诸塞州波士顿的Cabot公司)，和无石棉滑石。适合的着色剂包括(但不限于)任一种经过批准、认证的水溶性FD&C染料，和悬浮于氧化铝水合物上的水不溶性FD&C染料，和色淀，以及其混合物。色淀是通过将水溶性染料吸附至重金属的水合氧化物上，由此产生所述染料的不溶性形式的组合。适合调味剂包括(但不限于)从植物(果实)中提取的天然香料，以及产生令人愉快的味觉的化合物的合成共混物，例如胡椒薄荷和水杨酸甲酯。适合甜味剂包括(但不限于)蔗糖、乳糖、甘露糖醇、糖浆、甘油和人造甜味剂，例如糖精和阿斯巴甜糖。适合乳化剂包括(但不限于)明胶、阿拉伯胶、黄芪胶、膨润土以及表面活性剂，例如聚氧化乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯(

20)、聚氧化乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯80(

80)以及三乙醇胺油酸酯。适合的悬浮剂和分散剂包括(但不限于)羧甲基纤维素钠、果胶、黄芪胶、维格姆、阿拉伯胶、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。适合防腐剂包括(但不限于)甘油、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸、苯甲酸钠和酒精。适合的湿润剂包括(但不限于)丙二醇单硬脂酸酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、二乙二醇单月桂酸酯和聚氧化乙烯月桂基醚。适合溶剂包括(但不限于)甘油、山梨糖醇、乙醇和糖浆。适用于乳剂中的非水性液体包括(但不限于)矿物油和棉籽油。适合的有机酸包括(但不限于)柠檬酸和酒石酸。适合的二氧化碳来源包括(但不限于)碳酸氢钠和碳酸钠。

应理解，许多载剂和赋形剂可以发挥若干功能，即使在相同配方内。

本文针对口服施用所提供的药物组合物能够作为压缩的片剂、模印片剂、可咀嚼口含锭、速溶片剂、多压缩片剂，或肠衣片剂、糖衣或膜衣片剂。肠衣片剂是压缩片剂，其包衣为抗胃酸活性、但在肠中溶解或崩解、从而保护活性成分以防胃的酸性环境的物质。肠衣包括(但不限于)脂肪酸、脂肪、水杨酸苯酯、蜡、虫胶、氨化虫胶和纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯。糖衣片剂是被糖衣包围的压缩片剂，糖衣可以有益于覆盖令人不悦的味道或气味且保护片剂以防氧化。膜衣片剂是被水溶性物质的薄层或膜覆盖的压缩片剂。膜衣包括(但不限于)羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇4000和纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯。膜衣赋予与糖衣相同的一般特征。多压缩片剂是通过超过一个压缩循环制备的压缩片剂，包括分层片剂和压制包衣或干燥包衣片剂。

片剂剂型能够由末状、结晶或颗粒状的活性成分单独或与本文所述的一种或多种载剂或赋形剂(包括粘合剂、崩解剂、可控释放型聚合物、润滑剂、稀释剂和/或着色剂)组合制备。调味剂和甜味剂特别适用于可咀嚼片剂和口含锭的形成。

本文针对口服施用所提供的药物组合物能够作为软或硬胶囊提供，其能够由明胶、甲基纤维素、淀粉或褐藻酸钙制成。硬明胶胶囊，又称为干燥填充胶囊(DFC)，由一段在另一段上滑动、从而完全围封活性成分的两段组成。软弹性胶囊(SEC)是软球形壳，例如明胶壳，其通过添加甘油、山梨糖醇或相似多元醇而塑化。软明胶壳可以含有防止微生物生长的防腐剂。适合的防腐剂是如本文所述的那些防腐剂，包括对羟苯甲酸甲酯和对羟苯甲酸丙酯，和山梨酸。本文所提供的液体、半固体和固体剂型可以胶囊包封。适合的液体和半固体剂型包括碳酸丙二酯、植物油或三酸甘油酯中的溶液和悬浮液。含有此类溶液的胶囊能够如美国专利第4,328,246号；第4,409,239号；以及第4,410,646号中所述制备。胶囊也可以如所属领域的技术人员已知进行包覆以调节或维持活性成分的溶出。

本文针对口服施用提供的药物组合物能够以液体和半固体剂型提供，包括乳剂、溶液、悬浮液、酏剂和糖浆。乳剂是两相系统，其中一种液体以小液珠形式分散于整个另一液体中，其可以是水包油或油包水型。乳剂可以包括药学上可接受的非水性液体或溶剂、乳化剂和防腐剂。悬浮液可以包括药学上可接受的悬浮剂和防腐剂。水性醇溶液可以包括药学上可接受的缩醛，例如低碳数烷基醛的二(低碳数烷基)缩醛，例如乙醛二乙缩醛；以及具有一个或多个羟基的水混溶性溶剂，例如丙二醇和乙醇。酏剂是透明、增甜的水醇溶液。糖浆是浓缩的糖(例如蔗糖)水溶液，并且还可以含有防腐剂。对于例如液体剂型来说，聚乙二醇中的溶液可以用方便测量以便施用的足量的药学上可接受的液体载剂(例如水)稀释。

其他适用的液体和半固体剂型包括(但不限于)含有本文提供的活性成分和二烷基化单或聚烷二醇的那些剂型，包括1,2-二甲氧甲烷、二乙二醇二甲醚、三乙二醇二甲醚、四乙二醇二甲醚、聚乙二醇-360-二甲醚、聚乙二醇-660-二甲醚、聚乙二醇-760-二甲醚，其中360、660和760是指聚乙二醇的近似平均分子量。这些配制物能够进一步包含一种或多种抗氧化剂，例如丁基化羟基甲苯(BHT)、丁基化羟基大茴香醚(BHA)、没食子酸丙酯、维生素E、氢醌、羟基香豆素、乙醇胺、卵磷脂、脑磷脂、抗坏血酸、苹果酸、山梨糖醇、磷酸、亚硫酸氢盐、偏亚硫酸氢钠、硫代二丙酸和其酯，以及二硫代氨基甲酸盐。

本文针对口服施用所提供的药物组合物还能够以脂质体、胶束、微球体或纳米系统的形式提供。胶束剂型能够如美国专利第7,360,468号中所述制备。

本文针对口服施用所提供的药物组合物能够作为待复原成液体剂型的非泡腾或泡腾颗粒和粉末提供。非泡腾颗粒或粉末中使用的药学上可接受的载剂和赋形剂可以包括稀释剂、甜味剂和湿润剂。泡腾颗粒或粉末中所用的药学上可接受的载剂和赋形剂可以包括有机酸和二氧化碳来源。

着色剂和调味剂能够用于所有上述剂型中。

本文针对口服施用所提供的药物组合物能够配制成即刻或调节释放剂型，包括延迟、持续、脉冲、控制、靶向和程序化释放形式。

B.肠胃外施用

本文所提供的药物组合物能够在肠胃外通过注射、输注或植入施用，以便局部或全身施用。如本文所用，肠胃外施药包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、脑室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌肉内、滑膜内、膀胱内和皮下施药。

本文针对肠胃外施用所提供的药物组合物能够配制成适于肠胃外施用的任何剂型，包括溶液、悬浮液、乳剂、胶束、脂质体、微球体、纳米系统，和适于在注射之前溶解或悬浮于液体中的固体形式。此类剂型能够根据医药科学领域的技术人员已知的常规方法制备(参见《雷明顿：医药科学和实践》，同上)。

旨在肠胃外施用的药物组合物能够包括一种或多种药学上可接受的载剂和赋形剂，包括(但不限于)水性媒剂、水可混溶媒剂、非水性媒剂、针对微生物生长的抗微生物剂或防腐剂、稳定剂、溶解性增强剂、等张剂、缓冲剂、抗氧化剂、局部麻醉剂、悬浮和分散剂、湿润或乳化剂、络合剂、隔离或螯合剂、低温保护剂、冻干保护剂、增稠剂、pH调节剂和惰性气体。

适合的水性媒剂包括(但不限于)水、盐水、生理盐水或磷酸盐缓冲盐水(PBS)、氯化钠注射液、林格氏注射液(Ringers injection)、等张性右旋糖注射液、无菌水注射液、右旋糖和乳酸化林格氏注射液。适合的非水性媒剂包括(但不限于)植物来源的不挥发油、蓖麻油、玉米油、棉籽油、橄榄油、花生油、薄荷油、红花油、芝麻油、大豆油、氢化植物油、氢化大豆油，和椰子油的中链三酸甘油酯，以及棕榈籽油。适合的水可混溶媒剂包括(但不限于)乙醇、1,3-丁二醇、液体聚乙二醇(例如聚乙二醇300和聚乙二醇400)、丙二醇、甘油、N-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺和二甲亚砜。

适合的抗微生物剂或防腐剂包括(但不限于)酚类、甲酚、汞剂、苯甲醇、氯丁醇、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、硫柳汞、苯扎氯铵(例如苄索氯铵)、对羟苯甲酸甲酯和对羟苯甲酸丙酯，以及山梨酸。适合的等张剂包括(但不限于)氯化钠、甘油和右旋糖。适合的缓冲剂包括(但不限于)磷酸盐和柠檬酸盐。适合的抗氧化剂是如本文所述的那些抗氧化剂，包括亚硫酸氢盐和偏亚硫酸氢钠。适合的局部麻醉剂包括(但不限于)普鲁卡因盐酸盐(procaine hydrochloride)。适合的悬浮剂和分散剂是如本文所述的悬浮剂和分散剂，包括羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。适合的乳化剂是本文所述的乳化剂，包括聚氧化乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚氧化乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯80，和三乙醇胺油酸酯。适合的隔离或螯合剂包括(但不限于)EDTA。适合的pH调节剂包括(但不限于)氢氧化钠、盐酸、柠檬酸和乳酸。适合的络合剂包括(但不限于)环糊精，包括α-环糊精、β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精和磺丁基醚-7-β-环糊精(

CyDex，堪萨斯州莱尼克萨(Lenexa,KS))。

当本文所提供的药物组合物配制成多剂量施用时，多剂量肠胃外配制物必须含有抑制细菌或抑制真菌的浓度的抗微生物剂。所有肠胃外配制物必须是无菌的，如所属领域中所知和所实施。

在一个实施例中，肠胃外施用的药物组合物作为备用型无菌溶液提供。在另一实施例中，药物组合物作为无菌干燥可溶性产物提供，包括在使用前用媒剂复原的冻干粉末和皮下片剂。在又另一个实施例中，药物组合物作为备用型无菌悬浮液提供。在又另一个实施例中，药物组合物作为在使用前用媒剂复原的无菌干燥不溶性产物提供。在再另一个实施例中，药物组合物作为备用性无菌乳剂提供。

本文针对肠胃外施用所提供的药物组合物能够配制成即刻或调节释放剂型，包括延迟、持续、脉冲、控制、靶向和程序化释放形式。

本文针对肠胃外施用所提供的药物组合物能够配制成悬浮液、固体、半固体或触变性液体，以便作为植入式储槽施用。在一个实施例中，本文所提供的药物组合物分散于内部固体基质中，所述内部固体基质被外层聚合物膜包围，所述外层聚合物膜不溶于体液中、但允许药物组合物中的活性成分通过其扩散。

适合的内部基质包括(但不限于)聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、塑化或未塑化聚氯乙烯、塑化尼龙(nylon)、塑化聚对苯二甲酸乙二酯、天然橡胶、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、硅氧橡胶、聚二甲基硅氧烷、聚硅氧碳酸酯共聚物、亲水性聚合物(例如丙烯酸和甲基丙烯酸的酯的水凝胶)、胶原蛋白、交联聚乙烯醇，以及部分水解的交联聚乙酸乙烯酯。

适合的外层聚合物膜包括(但不限于)聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、硅氧橡胶、聚二甲基硅氧烷、氯丁橡胶、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、氯乙烯与乙酸乙烯酯、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯的共聚物、离聚物聚对苯二甲酸乙二酯、丁基橡胶表氯醇橡胶、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三聚物，和乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物。

C.体表施药

本文所提供的药物组合物能够体表施用于皮肤、腔道或粘膜。如本文所用，体表施药包括真皮(内)、结膜、角膜内、眼内、眼、耳、经皮、鼻、阴道、尿道、呼吸道和直肠施药。

本文所提供的药物组合物能够配制成适于体表施用以达成局部或全身作用的任何剂型，包括乳剂、溶液、悬浮液、乳膏、凝胶、水凝胶、软膏、扑粉、敷料、酏剂、洗剂、悬浮液、酊剂、糊剂、泡沫剂、膜、气溶胶、冲洗剂、喷雾剂、栓剂、绷带和真皮贴片。本文所提供的药物组合物的体表配制物也可以包含脂质体、胶束、微球体、纳米系统以及其混合物。

适用于本文提供的体表配制物中的药学上可接受的载剂和赋形剂包括(但不限于)水性媒剂、水可混溶媒剂、非水性媒剂、针对微生物生长的抗微生物剂或防腐剂、稳定剂、溶解性增强剂、等张剂、缓冲剂、抗氧化剂、局部麻醉剂、悬浮和分散剂、湿润或乳化剂、络合剂、隔离或螯合剂、渗透增强剂、低温保护剂、冻干保护剂、增稠剂和惰性气体。

药物组合物也可以在体表通过电穿孔、离子导入疗法、超声波药物透入疗法、超声波电渗法或微针或无针注射施用，例如POWDERJECT^TM(Chiron公司，加州爱莫利维尔(Emeryville,CA)和BIOJECT^TM(Bioject医学技术有限公司，俄勒冈州图拉丁(Tualatin,OR))。

本文所提供的药物组合物能够以软膏、乳膏和凝胶形式提供。适合的软膏媒剂包括油性或烃媒剂，包括猪油、安息香化猪油、橄榄油、棉籽油和其它油、白石蜡脂；可乳化或吸收媒剂，例如亲水性石蜡脂、羟基硬脂精硫酸盐，和无水羊毛脂；可除水的媒剂，例如亲水性软膏；水溶性软膏媒剂，包括不同分子量的聚乙二醇；乳化媒剂，油包水型(W/O)乳剂或水包油型(O/W)乳剂，包括鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯、羊毛脂和硬脂酸(参见《雷明顿：医药科学和实践》，同上)。这些媒剂是润肤剂，但通常需要添加抗氧化剂和防腐剂。

适合的乳膏基质可以是水包油或油包水型。适合的乳膏媒剂可以是可水洗的，且含有油相、乳化剂和水相。油相也称为“内”相，其通常包含石蜡脂和脂肪醇，例如鲸蜡醇或硬脂醇。水相通常(但不一定)在体积上超过油相，且通常含有保湿剂。乳膏配方中的乳化剂可以是非离子、阴离子、阳离子或两性表面活性剂。

凝胶是半固体、悬浮型系统。单相凝胶含有基本上均匀地分布于整个液体载剂中的有机巨分子。适合的胶凝剂包括(但不限于)交联丙烯酸聚合物，例如卡波姆(carbomers)、羧基聚亚烷基和

亲水性聚合物，例如聚环氧乙烷、聚氧化乙烯-聚氧化丙烯共聚物，和聚乙烯醇；纤维素聚合物，例如羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，和甲基纤维素；树胶，例如黄芪胶和三仙胶；褐藻酸钠；以及明胶。为了制备均一凝胶，能够添加分散剂，例如醇或甘油，或能够通过湿磨、机械混合和/或搅拌而使胶凝剂分散。

本文所提供的药物组合物能够经由直肠、尿道、阴道或阴道周、以栓剂、阴道栓剂、探条、泥罨剂或糊剂、糊状物、粉末、敷料、乳膏、石膏、避孕药、软膏、溶液、乳剂、悬浮液、棉塞、凝胶、泡沫剂、喷雾剂或灌肠剂的形式施用。这些剂型能够使用如《雷明顿：医药科学和实践》(同上)中所述的常规工艺制造。

直肠、尿道和阴道栓剂是插入身体腔道中的固体，其在正常温度下是固体，但在体温下熔融或软化而将活性成分释放到腔道中。用于直肠和阴道栓剂中的药学上可接受的载剂包括基质或媒剂，例如硬化剂，其当与本文所提供的药物组合物一起配制时产生的熔点接近体温；以及如本文所述的抗氧化剂，包括亚硫酸氢盐和偏亚硫酸氢钠。适合的媒剂包括(但不限于)可可脂(可可油)、甘油-明胶、碳蜡(聚氧乙二醇)、鲸蜡、石蜡、白蜡和黄蜡，以及脂肪酸的单酸甘油酯、二酸甘油酯和三酸甘油酯的适当混合物，以及水凝胶，例如聚乙烯醇、甲基丙烯酸羟乙酯和聚丙烯酸。还能够使用不同媒剂的组合。直肠和阴道栓剂可以通过压缩或成型来制备。直肠和阴道栓剂的典型重量是约2g至约3g。

本文所提供的药物组合物能够以溶液、悬浮液、软膏、乳剂、凝胶形成溶液、溶液用的粉末、凝胶、眼嵌入物和植入物的形式经由眼施用。

本文所提供的药物组合物能够在鼻内或通过吸入呼吸道施用。药物组合物能够单独或与适合推进剂(例如1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,33,3-七氟丙烷)组合、以气溶胶或溶液形式提供，其使用加压容器、泵、喷雾器、雾化器(例如利用电流体动力学产生细雾的雾化器)或喷洒器递送。药物组合物还能够单独或与惰性载剂(例如乳糖或磷脂)组合作为吹入的干燥粉末提供；以及作为滴鼻剂提供。对于鼻内使用来说，粉末能够包含生物粘附剂，包括聚葡萄胺糖或环糊精。

用于加压容器、泵、喷雾器、雾化器或喷洒器中的溶液或悬浮液能够配制成含有乙醇、乙醇水溶液，或适于分散、溶解或延长本文提供的活性成分释放的替代药剂；作为溶剂的推进剂；和/或表面活性剂，例如脱水山梨糖醇三油酸酯、油酸或寡聚乳酸。

本文所提供的药物组合物能够微米尺寸化，直至适于通过吸入递送的尺寸，例如约60微米或更小，或约10微米或更小。此类尺寸的颗粒能够使用所属领域的技术人员已知的粉碎方法制备，例如螺旋形喷射研磨、流化床喷射研磨、超临界流体加工形成纳米颗粒、高压均质化或喷雾干燥。

吸入器或吹入器中使用的胶囊、泡壳和筒柱能够配制成含有本文所提供的药物组合物的粉末混合物；适合的粉末基质，例如乳糖或淀粉；以及性能调节剂，例如l-亮氨酸、甘露糖醇或硬脂酸镁。乳糖可以是无水的或呈单水合物形式。其它适合的赋形剂或载剂包括(但不限于)聚葡萄糖、葡萄糖、麦芽糖、山梨糖醇、木糖醇、果糖、蔗糖和海藻糖。吸入/鼻内施用的本文所提供的药物组合物能够进一步包含适合香料，例如薄荷醇和左薄荷脑；和/或甜味剂，例如糖精和糖精钠。

体表施用的本文所提供的药物组合物能够配制成速释或调节释放型，包括延迟、持续、脉冲、控制、靶向和程序化释放型。

D.调节释放

本文所提供的药物组合物能够配制成调节释放剂型。如本文所用，术语“调节释放”是指一种剂型，其中活性成分释放的速率或位置不同于速释剂型当通过相同途径施用时的释放速率或位置。调节释放剂型包括(但不限于)延迟释放、延长释放、长期释放、持续释放、脉冲式释放、控制释放、加速释放和快速释放、靶向释放、程序化释放和胃滞留剂型。调节释放剂型中的药物组合物能够使用所属领域的技术人员已知的多种调节释放装置和方法制备，包括(但不限于)基质控制释放装置、渗透控制释放装置、多微粒控制释放装置、离子交换树脂、肠溶包衣、多层包衣、微球体、脂质体以及其组合。活性成分的释放速率还能够通过改变活性成分的粒度和多晶型来调节。

调节释放的实例包括(但不限于)以下所述的那些实例：美国专利第3,846,770号、第3,917,899号、第3,637,809号、第3,698,123号、第4,008,719号、第6,774,633号、第6,069,696号、第6,691,777号、第6,120,648号、第6,073,643号、第6,739,477号、第6,364,667号、第6,739,480号、第6,733,677号、第6,739,108号、第6,891,474号、第6,922,367号、第6,972,891号、第6,980,946号、第6,993,866号、第7,046,830号、第7,087,324号、第7,113,943号、第7,197,360号、第7,248,373号、第7,274,970号、第7,277,981号、第7,377,471号、第7,419,971号、第7,689,648号、第7,713,368号；以及第7,799,600号。

1.基质控制释放装置

调节释放剂型中的本文所提供药物组合物能够使用所属领域的技术人员已知的基质控制释放装置制造(参见Takada等人，《可控药物递送百科全书(Encyclopedia ofControlled Drug Delivery)》第2卷，Mathiowitz编，Wiley，1999)。

在某些实施例中，调节释放剂型中的本文所提供药物组合物是使用可侵蚀的基质装置配制，所述基质装置是水可溶胀、可侵蚀或可溶性聚合物，包括(但不限于)合成聚合物以及天然存在的聚合物和衍生物，例如多糖和蛋白质。

适用于形成可侵蚀基质的材料包括(但不限于)甲壳素、聚葡萄胺糖、聚葡萄糖和普鲁兰(pullulan)；琼脂胶、阿拉伯胶、刺梧桐胶、刺槐豆胶、黄芪胶、角叉菜胶、印度树胶、瓜尔胶、三仙胶和硬葡聚糖；淀粉，例如糊精和麦芽糊精；亲水性胶体，例如果胶；磷脂，例如卵磷脂；褐藻酸盐；丙二醇褐藻酸盐；明胶；胶原蛋白；纤维素制品，例如乙基纤维素(EC)、甲基乙基纤维素(MEC)、羧甲基纤维素(CMC)、CMEC、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、纤维素乙酸酯(CA)、纤维素丙酸酯(CP)、纤维素丁酸酯(CB)、纤维素乙酸酯丁酸酯(CAB)、CAP、CAT、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、HPMCP、HPMCAS、羟丙基甲基纤维素乙酸酯偏苯三甲酸酯(HPMCAT)，和乙基羟乙基纤维素(EHEC)；聚乙烯吡咯烷酮；聚乙烯醇；聚乙酸乙烯酯；甘油脂肪酸酯；聚丙烯酰胺；聚丙烯酸；乙基丙烯酸或甲基丙烯酸的共聚物(

RohmAmerica,Inc.，新泽西州皮斯卡塔威(Piscataway,NJ)；聚(甲基丙烯酸2-羟乙酯)；聚丙交酯；L-谷氨酸和L-谷氨酸乙酯的共聚物；可降解乳酸-乙醇酸共聚物；聚-D-(-)-3-羟基丁酸；以及其它丙烯酸衍生物，例如甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸(2-二甲氨基乙基)酯和氯化(三甲基氨基乙基)甲基丙烯酸酯的均聚物和共聚物。

在某些实施例中，使用不可侵蚀的基质装置配制本文所提供的药物组合物。将活性成分溶解或分散于惰性基质中且主要通过在施用后经由惰性基质扩散来释放。适用作不可侵蚀的基质装置的材料包括(但不限于)不溶性塑料，例如聚乙烯、聚丙烯、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、氯乙烯与乙酸乙烯酯的共聚物、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯、离聚物聚对苯二甲酸乙二酯、丁基橡胶、表氯醇橡胶、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三聚物、乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物、聚氯乙烯、塑化尼龙、塑化聚对苯二甲酸乙二酯、天然橡胶、硅氧橡胶、聚二甲基硅氧烷，和聚硅氧碳酸酯共聚物；亲水性聚合物，例如乙基纤维素、纤维素乙酸酯、交联聚维酮，和部分水解的交联聚乙酸乙烯酯；以及脂肪化合物，例如巴西棕榈蜡、微晶蜡和三酸甘油酯。

在基质控制释放系统中，能够控制所期望的释放动力学，例如经由所用的聚合物类型、聚合物粘度、聚合物和/或活性成分的粒度、活性成分相对于聚合物的比率，以及组合物中的其它赋形剂或载剂。

调节释放剂型中的本文所提供的药物组合物能够通过所属领域的技术人员已知的方法制备，包括直接压缩、干式或湿式造粒、随后压缩，和熔融造粒、随后压缩。

2.渗透控制释放装置

调节释放剂型中的本文所提供的药物组合物能够使用渗透控制释放装置制造，包括(但不限于)单室系统、双室系统、不对称膜技术(AMT)，和挤出核心系统(ECS)。一般来说，此类装置具有至少两种组分：(a)含有活性成分的核心；以及(b)具有至少一个递送孔口的半透膜，其包封核心。半透膜控制水从水性使用环境中流入核心，以便经由递送孔口挤出来引起药物释放。

除活性成分之外，渗透装置的核心任选地包括渗透剂，其产生使水从使用环境中输送到装置核心中的驱动力。一种类别的渗透剂是水可溶胀的亲水性聚合物，其也称为“渗透聚合物”和“水凝胶”。适合作为渗透剂的水可溶胀亲水性聚合物包括(但不限于)亲水性乙烯基聚合物和丙烯酸类聚合物；多糖，例如褐藻酸钙、聚环氧乙烷(PEO)、聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇(PPG)、聚(甲基丙烯酸2-羟乙酯)、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、交联PVP、聚乙烯醇(PVA)、PVA/PVP共聚物、PVA/PVP与疏水性单体(例如甲基丙烯酸甲酯和乙酸乙烯酯)的共聚物、含有大PEO嵌段的亲水性聚氨酯、交联羧甲纤维素钠、角叉菜胶、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素(CMC)和羧乙基纤维素(CEC)、褐藻酸钠、聚卡波非(polycarbophil)、明胶、三仙胶和羟基乙酸淀粉钠。

另一种类别的渗透剂是渗透原，其能够吸收水以实现跨越周围包衣屏障的渗透压梯度。适合的渗透原包括(但不限于)无机盐，例如硫酸镁、氯化镁、氯化钙、氯化钠、氯化锂、硫酸钾、磷酸钾、碳酸钠、亚硫酸钠、硫酸锂、氯化钾和硫酸钠；糖类，例如右旋糖、果糖、葡萄糖、肌醇、乳糖、麦芽糖、甘露糖醇、棉籽糖、山梨糖醇、蔗糖、海藻糖和木糖醇；有机酸，例如抗坏血酸、苯甲酸、反丁烯二酸、柠檬酸、顺丁烯二酸、癸二酸、山梨酸、己二酸、依地酸(edetic acid)、谷氨酸、对甲苯磺酸、丁二酸和酒石酸；尿素；以及其混合物。

能够利用不同溶出速率的渗透剂影响活性成分如何快速地首先从剂型中递送。举例来说，无定形糖类，例如MANNOGEM^TM EZ(SPI Pharma，特拉华州勒维斯(Lewes,DE)，能够用于在前数小时期间提供较快递送以迅速产生所期望的治疗作用，并且逐渐且连续地释放剩余量以在延长的时间段内维持期望水平的治疗或预防作用。在这种情况下，活性成分以置换活性成分的代谢和排出量的速率释放。

核心还能够包括如本文所述的多种多样的其它赋形剂和载剂，以增强剂型的性能或促进稳定性或加工。

适用于形成半透膜的材料包括各种等级的丙烯酸类、乙烯基类、醚类、聚酰胺类、聚酯类，和纤维素衍生物，其在生理学相关的pH下具有水可渗透性和水不溶性，或容易通过化学改变(例如交联)而呈现水不溶性。适用于形成包衣的聚合物的实例包括塑化、非塑化和增强型纤维素乙酸酯(CA)、纤维素二乙酸酯、纤维素三乙酸酯、CA丙酸酯、硝酸纤维素、纤维素乙酸酯丁酸酯(CAB)、CA氨基甲酸乙酯、CAP、CA氨基甲酸甲酯、CA丁二酸酯、纤维素乙酸酯偏苯三甲酸酯(CAT)、CA氨基乙酸二甲酯、CA碳酸乙酯、CA氯乙酸酯、CA草酸乙酯、CA磺酸甲酯、CA磺酸丁酯、CA对甲苯磺酸酯、琼脂乙酸酯、直链淀粉三乙酸酯、β葡聚糖乙酸酯、β葡聚糖三乙酸酯、乙醛乙酸二甲酯、刺槐豆胶的三乙酸酯、羟基化乙烯-乙酸乙烯酯、EC、PEG、PPG、PEG/PPG共聚物、PVP、HEC、HPC、CMC、CMEC、HPMC、HPMCP、HPMCAS、HPMCAT、聚(丙烯酸)和酯和聚(甲基丙烯酸)以及其酯和共聚物、淀粉、聚葡萄糖、糊精、聚葡萄胺糖、胶原蛋白、明胶、聚烯烃、聚醚、聚砜、聚醚砜、聚苯乙烯、聚卤乙烯、聚乙烯酯和醚、天然蜡和合成蜡。

半透膜还能够是疏水性微孔膜，其中孔隙基本上填充有气体并且不被水性介质润湿，但可被水蒸汽渗透，如美国专利第6,798,119号中所公开。此类疏水性但可被水蒸汽渗透的膜典型地由疏水性聚合物构成，例如聚烯烃、聚乙烯、聚丙烯、聚四氟乙烯、聚丙烯酸衍生物、聚醚、聚砜、聚醚砜、聚苯乙烯、聚卤乙烯、聚偏二氟乙烯、聚乙烯酯和醚、天然蜡和合成蜡。

半透膜上的递送孔口能够在包覆包衣后通过机械或激光钻孔来形成。递送孔口还能够通过使水溶性材料的柱塞溶蚀或通过使膜的较薄部分在核心的凹痕处破裂而在原位形成。另外，递送孔口能够在包衣工艺期间形成，如美国专利第6,712,069号和第6,798,220号中所公开的在不对称类型的膜衣的情况下。

活性成分的释放总量和释放速率基本上能够经由半透膜的厚度和孔隙度、核心的组成以及递送孔口的数目、尺寸和位置来调节。

渗透控制释放剂型中的药物组合物能够进一步包含如本文所述的额外常规赋形剂或载剂以促进配制物的性能或加工。

渗透控制释放剂型能够根据所属领域的技术人员已知的常规方法和技术制备(参见《雷明顿：医药科学和实践》，同上；Santus和Baker，《控制释放杂志(J.ControlledRelease)》1996，36，1-21；Verma等人，《药物研发和工业制药(Drug Development andIndustrial Pharmacy)》2000，27，796-708；Verma等人，《控制释放杂志》2002，79，7-27)。

在某些实施例中，本文所提供的药物组合物被配制成AMT控制释放剂型，其包含包覆核心的不对称渗透膜，所述核心包含活性成分和药学上可接受的其它赋形剂或载剂。参见美国专利第6,712,069号和第WO 2002/17918号。AMT控制释放剂型能够根据所属领域的技术人员已知的常规方法和技术制备，包括直接压缩、干式造粒、湿式造粒和浸涂方法。

在某些实施例中，本文所提供的药物组合物被配制成ESC控制释放剂型，其包含包覆核心的渗透膜，所述核心包含活性成分、羟乙基纤维素和药学上可接受的其它赋形剂或载剂。

3.多微粒控制释放装置

调节释放剂型中的本文所提供的药物组合物能够制造成多微粒控制释放装置，所述装置包含直径在约10μm至约3mm、约60μm至约2.6mm或约100μm至约1mm范围内的多个颗粒、细粒或丸粒。此类多微粒能够通过所属领域的技术人员已知的工艺制备，包括湿式和干式造粒、挤出/滚圆、辊压、熔融-凝结，和喷涂晶种核心。参见例如《多微粒口服药物递送(Multiparticulate Oral Drug Delivery)》，Marcel Dekker，1994；以及《医药造粒技术(Pharmaceutical Pelletization Technology)》，Marcel Dekker，1989。

能够将如本文所述的其它赋形剂或载剂与药物组合物掺混以有助于加工和形成多微粒。所得颗粒本身能够构成多微粒装置或能够用各种成膜材料包衣，例如肠溶性聚合物、水可溶胀和水溶性聚合物。多微粒能够进一步加工成胶囊或片剂。

4.靶向递送

本文所提供的药物组合物还能够被配制成靶向特定组织、受体，或待治疗的受试者的身体的其它区域，包括基于脂质体、再密封的红细胞、和抗体的递送系统。实例包括(但不限于)以下文献中所公开的那些实例：美国专利第7,317,762号、第7,274,662号、第7,271,369号、第7,263,872号、第7,139,876号、第7,131,670号、第7,120,761号、第7,071,496号、第7,070,082号、第7,048,737号、第7,039,976号、第7,004,634号、第6,986,307号、第6,972,377号、第6,900,262号、第6,840,774号、第6,769,642号和第6,709,874号。

使用方法

在一个实施例中，本文提供一种治疗、改善或预防受试者的增生性疾病的方法，包含向所述受试者施用本文提供的化合物，例如式I或IA化合物，包括其对映异构体、对映异构体的混合物，或非对映异构体的混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。

在某些实施例中，增生性疾病是癌症。在某些实施例中，癌症是膀胱癌、乳癌、子宫颈癌、结肠癌(例如结肠直肠癌)、食道癌、神经胶质瘤、多形性胶质母细胞瘤、头颈癌、白血病(例如急性骨髓性白血病(AML)或慢性骨髓性白血病(CML))、肝癌、肺癌(例如小细胞癌和非小细胞肺癌)、淋巴瘤、黑色素瘤、骨髓瘤、神经母细胞瘤、卵巢癌、胰脏癌、前列腺癌、肾癌、唾液腺癌、肉瘤(例如骨肉瘤)、皮肤癌(例如鳞状细胞癌)、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌或子宫癌。在某些实施例中，癌症是白血病、黑色素瘤、乳癌、前列腺癌或结肠直肠癌。

在某些实施例中，癌症具转移性。在某些实施例中，癌症具难治性。在某些实施例中，癌症是复发的。在某些实施例中，癌症具抗药性。

在某些实施例中，待用本文所提供的方法之一治疗的受试者在施用本文提供的化合物(例如式I或IA化合物，包括其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药)之前，尚未用针对待治疗的增生性疾病的抗癌疗法治疗。

在某些实施例中，待用本文所提供的方法之一治疗的受试者在施用本文提供的化合物(例如式I或IA化合物，包括其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药)之前，已经用针对待治疗的增生性疾病的抗癌疗法治疗。

在某些实施例中，本文提供一种治疗已经经历手术(以试图治疗讨论中的疾病或病状)的受试者以及尚未经历手术的受试者的方法。由于患有癌症的受试者具有不均一的临床表现和不同的临床后果，因此给予特定受试者的疗法可以依据他/她的预后而改变。熟练的临床医师能够无需过度实验而容易确定能够有效地用于治疗患有癌症的个别受试者的特定二次药剂、手术类型以及基于非药物的标准疗法的类型。

在某些实施例中，增生性疾病是与免疫功能异常、免疫缺陷或免疫调节有关的发炎疾病或病症，包括(但不限于)自体免疫疾病、组织移植排斥、移植物抗宿主疾病、伤口愈合、肾脏疾病、多发性硬化症、甲状腺炎、1型糖尿病、类肉瘤病、过敏性鼻炎、发炎性肠病(包括克罗恩氏病和溃疡性结肠炎(UC))、全身性红斑狼疮(SLE)、关节炎、骨关节炎、类风湿性关节炎、骨质疏松症、哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)。

在另一实施例中，本文提供了一种治疗、预防或改善受试者的获得性免疫缺陷综合症(AIDS)的一种或多种症状的方法，包含向所述受试者施用式I或IA化合物或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药。

在又另一个实施例中，本文提供了一种治疗或预防受试者的病毒感染的方法，包含向受试者施用式I或IA化合物或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药。在一个实施例中，病毒感染是人类免疫缺陷病毒(HIV)感染。

在又另一个实施例中，本文提供了一种治疗、改善或预防受试者的皮肤病症、疾病或病状的方法，包含向所述受试者施用式I或IA化合物，或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药。

在一个实施例中，皮肤病症、疾病或病状是由UV过度暴露引起。在另一实施例中，皮肤病症、疾病或病状是日光红斑、日光荨麻疹、日光弹性组织变性、光老化或晒伤。在又另一个实施例中，皮肤病症、疾病或病状是晒伤。在又另一个实施例中，皮肤病症、疾病或病状是急性晒伤。在又另一个实施例中，皮肤病症、疾病或病状是色素过少。在又另一个实施例中，皮肤病症、疾病或病状是黑色素过少症、特发性滴状黑色素过少症、硬化性苔藓、麻疯病、斑驳病、白色糠疹、花斑糠疹、渐进性黄斑黑色素过少症、白斑病，或瓦登伯革氏综合症(Waardenburg syndrome)。在又另一个实施例中，皮肤病症、疾病或病状是白斑病。在又另一个实施例中，皮肤病症、疾病或病状是皮肤癌。在再另一个实施例中，皮肤病症、疾病或病状是光化性角化症、非典型痣、巴塞尔细胞癌(basel cell carcinoma；BCC)、黑色素瘤、默克尔细胞癌(Merkel cell carcinoma；MCC)、鳞状细胞癌(SCC)，或皮肤恶性黑色素瘤。

在又另一个实施例中，本文提供了一种保护受试者以防紫外辐射的方法，包含向所述受试者施用式I或IA化合物，或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药。

在又另一个实施例中，本文提供了一种增加受试者的皮肤色素沉着的方法，包含向所述受试者施用式I或IA化合物，或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、其互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药。

在又另一个实施例中，本文提供了一种提高受试者的真黑素水平的方法，包含向所述受试者施用式I或IA化合物或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药。在一个实施例中，本文所提供的用于提高黑色素水平的方法是相对于褐黑素水平选择性地提高真黑素水平。在另一实施例中，本文所提供的提高真黑素水平的方法是提高真黑素水平为褐黑素水平的至少十倍或更多倍。

在又另一个实施例中，本文提供了一种治疗受试者的由CK1介导的病症、疾病或病状的一种或多种症状的方法，包含向所述受试者施用式I或IA化合物或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药。

在某些实施例中，由CK1介导的病症、疾病或病状是增生性疾病。在某些实施例中，由CK1介导的病症、疾病或病状是皮肤病症、疾病或病状。

在又另一个实施例中，本文提供了一种治疗受试者的由IRAK1介导的病症、疾病或病状的一种或多种症状的方法，包含向所述受试者施用式I或IA化合物或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药。

在某些实施例中，由IRAK1介导的病症、疾病或病状是增生性疾病。在某些实施例中，由IRAK1介导的病症、疾病或病状是皮肤病症、疾病或病状。

在再另一个实施例中，本文提供了一种治疗受试者的由CDK9介导的病症、疾病或病状的一种或多种症状的方法，包含向所述受试者施用式I或IA化合物或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药。

在某些实施例中，由CDK9介导的病症、疾病或病状是感染性疾病。在某些实施例中，由CDK9介导的病症、疾病或病状是病毒感染。在某些实施例中，由CDK9介导的病症、疾病或病状是AIDS。在某些实施例中，由CDK9介导的病症、疾病或病状是HIV感染。在某些实施例中，由CDK9介导的病症、疾病或病状是增生性疾病。

本文所提供的方法涵盖治疗受试者，不论患者的年龄，尽管一些疾病或病症在某些年龄组中较常见。

根据待治疗的疾病和受试者的病状，本文提供的化合物(例如式I或IA化合物，包括其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药)可以通过口服、肠胃外(例如肌肉内、腹膜内、静脉内、CIV、脑池内注射或输注、皮下注射，或植入)、吸入、鼻、阴道、直肠、舌下或体表(例如经皮或局部)施药途径来施用。本文提供的化合物(例如对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药)可以单独或与药学上可接受的赋形剂、载剂、佐剂和媒剂一起配制成适于各种施药途径的适合剂量单元。

在一个实施例中，本文提供的化合物(例如式I或IA化合物，包括其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药)口服施用。在另一实施例中，本文提供的化合物(例如式I或IA化合物，包括其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药)在肠胃外施用。在又另一个实施例中，本文提供的化合物(例如式I或IA化合物，包括其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药)在静脉内施用。在又另一个实施例中，本文提供的化合物(例如式I或IA化合物，包括其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药)在肌肉内施用。在又另一个实施例中，本文提供的化合物(例如式I或IA化合物，包括其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药)在皮下施用。在再另一个实施例中，本文提供的化合物(例如式I或IA化合物，包括其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药)在体表施用。

本文提供的化合物(例如式I或IA化合物，包括其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药)能够作为单次剂量(例如单次团注)或口服片剂或丸剂递送；或随时间递送，例如随时间连续输注或随时间分次团注给药。必要时能够反复地施用本文提供的化合物，例如直到患者疾病稳定或消退为止，或直到患者疾病进展或经历不可接受的中毒为止。稳定疾病或其缺乏是通过所属领域中已知的方法确定，例如评估患者症状、体检、目测已经利用X射线、CAT、PET或MRI扫描和其它公认的评估模式成像的肿瘤。

本文提供的化合物(例如式I或IA化合物，包括其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药)能够每天施用一次(QD)，或分成多个日剂量，例如每天两次(BID)和每天三次(TID)。另外，能够连续(即，每天)或间歇地施药。如本文所用，术语“间歇的(intermittent)”或“间歇地(intermittently)”意指按照规则或不规则的间隔时间停止和开始。举例来说，本文提供的化合物(例如式I或IA化合物，包括其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药)的间歇施用是每周施用一至六天、循环施用(例如连续两至八周每天施用，然后其余时间段不施用长达一周)，或隔日施用。

在某些实施例中，治疗有效量的范围是每公斤受试者体重每天约0.001至100mg(mg/kg/天)、约0.01至约76mg/kg/天、约0.1至约60mg/kg/天、约0.6至约26mg/kg/天，或约1至约20mg/kg/天，其能够以单次或多次剂量施用。在这个范围内，剂量范围可以是约0.006至约0.06、约0.06至约0.6、约0.6至约6.0、约1至约16、约1至约20或约1至约60mg/kg/天。

然而，应理解，任何特定受试者的特定剂量水平和给药频率能够改变并且将取决于多种因素，包括所用特定化合物的活性、那种化合物的代谢稳定性和作用时长、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施药模式和时间、排出速率、药物组合、特定病状的严重程度，和经历治疗的宿主。

在某些实施例中，受试者是哺乳动物。在某些实施例中，受试者是人。

本文提供的化合物(例如式I或IA化合物，或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药)还能够与适用于治疗和/或预防本文所述的病症、疾病或病状的其它治疗剂组合或组合使用。

如本文所用，术语“组合”包括使用超过一种疗法(例如一种或多种预防剂和/或治疗剂)。然而，术语“组合”的使用不限制向患有疾病或病症的受试者施用疗法(例如预防剂和/或治疗剂)的次序。第一疗法(例如预防剂或治疗剂，例如本文提供的化合物)能够在第二疗法(例如预防剂或治疗剂)施用于受试者之前(例如在之前的6分钟、16分钟、30分钟、46分钟、1小时、2小时、4小时、7小时、12小时、24小时、48小时、72小时、97小时、1周、2周、3周、4周、6周、7周、8周或12周)、同时或之后(例如之后的6分钟、16分钟、30分钟、46分钟、1小时、2小时、4小时、7小时、12小时、24小时、48小时、72小时、97小时、1周、2周、3周、4周、6周、7周、8周或12周)施用。本文还涵盖三合一疗法。

本文提供的化合物(例如式I或IA化合物，或其对映异构体、对映异构体的混合物，或非对映异构体的混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药)的施用途径独立于第二疗法的施用途径。在一个实施例中，本文提供的化合物(例如式I或IA化合物，或其对映异构体、对映异构体的混合物，或非对映异构体的混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药)口服施用。在另一实施例中，本文提供的化合物(例如式I或IA化合物，或其对映异构体、对映异构体的混合物，或非对映异构体的混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药)在静脉内施用。因此，根据这些实施例，本文提供的化合物(例如式I或IA化合物，或其对映异构体、对映异构体的混合物，或非对映异构体的混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药)口服或静脉内施用，而第二疗法能够口服、在肠胃外、腹膜内、静脉内、动脉内、经皮、舌下、肌肉内、直肠、经颊、鼻内、脂质体、经由吸入、阴道、眼内、经由导管或血管内支架局部递送、皮下、脂肪内、关节内、鞘内或在缓释剂型中施用。在一个实施例中，本文提供的化合物(例如式I或IA化合物，或其对映异构体、对映异构体的混合物，或非对映异构体的混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药)和第二疗法通过相同施药模式、口服或通过IV施用。在另一实施例中，本文提供的化合物(例如式I或IA化合物，包括其对映异构体、对映异构体的混合物，或非对映异构体的混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药)通过一种施药模式(例如通过IV)施用，而第二药剂(抗癌剂)通过另一种施药模式(例如口服)施用。

在某些实施例中，本文提供的各种方法可以独立地进一步包含施用第二治疗剂的步骤。

本文提供的化合物还能够以使用所属领域的技术人员众所周知的封装材料的制品形式提供。参见例如美国专利第6,323,907号；第6,062,668号；以及第6,033,262号。医药封装材料的实例包括(但不限于)泡壳包、瓶子、管、吸入器、泵、袋、小瓶、容器、注射器，以及适于所选配制物和预定施药模式和疗法的任何封装材料。

在某些实施例中，本文还提供了试剂盒，其当由行医者使用时，能够使适量的活性成分施用于受试者简单化。在某些实施例中，本文提供的试剂盒包括容器和本文所提供的化合物的剂型，包括其单一对映异构体，或非对映异构体的混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。

在某些实施例中，试剂盒包括容器，在包含一种或多种本文所述的其它治疗剂的容器中包含本文所提供的化合物的剂型，包括其单一对映异构体，或非对映异构体的混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。

本文提供的试剂盒能够进一步包括用于施用活性成分的装置。此类装置的实例包括(但不限于)注射器、无针注射器、滴液袋、贴片和吸入器。本文所提供的试剂盒还能够包括施用活性成分的避孕套。

本文提供的试剂盒能够进一步包括药学上可接受的媒剂，所述媒剂能够用于施用一种或多种活性成分。举例来说，如果活性成分以必须复原以便肠胃外施用的固体形式提供，则试剂盒能够包含适合媒剂的密封容器，活性成分能够溶解于所述媒剂中以形成适于肠胃外施用的无微粒无菌溶液。药学上可接受的媒剂的实例包括(但不限于)：水性媒剂，包括(但不限于)USP注射用水、氯化钠注射液、林格氏注射液、右旋糖注射液、右旋糖和氯化钠注射液，以及乳酸化林格氏注射液；水可混溶性媒剂，包括(但不限于)乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；以及非水性媒剂，包括(但不限于)玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苯甲酯。

在一个实施例中，本文提供了一种抑制细胞中的酪蛋白激酶1活性的方法，包含使所述细胞与本文提供的化合物(例如式I或IA化合物，包括其对映异构体、对映异构体的混合物，或非对映异构体的混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药)接触。在一个实施例中，酪蛋白激酶1是人酪蛋白激酶1。在另一实施例中，酪蛋白激酶1是酪蛋白激酶1α。在另一实施例中，酪蛋白激酶1是人酪蛋白激酶1α。

在另一实施例中，本文提供了一种抑制细胞中的白介素-1受体相关激酶1活性的方法，包含使所述细胞与本文提供的化合物(例如式I或IA化合物，包括其对映异构体、对映异构体的混合物，或非对映异构体的混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药)接触。在一个实施例中，白介素-1受体相关激酶1是人白介素-1受体相关激酶1。

在又另一个实施例中，本文提供了一种抑制细胞中的周期素依赖性激酶9活性的方法，包含使所述细胞与本文提供的化合物(例如式I或IA化合物，包括其对映异构体、对映异构体的混合物，或非对映异构体的混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药)接触。在一个实施例中，周期素依赖性激酶9是人周期素依赖性激酶9。

在又另一个实施例中，本文提供了一种抑制细胞生长的方法，包含使所述细胞与本文提供的化合物(例如式I或IA化合物，包括其对映异构体、对映异构体的混合物，或非对映异构体的混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药)接触。在一个实施例中，细胞是癌细胞。在另一个实施例中，细胞是病毒感染的细胞。在另一实施例中，细胞是HIV感染的细胞。

在又另一个实施例中，本文提供了一种抑制病毒在宿主中复制的方法，包含使所述宿主与本文提供的化合物(例如式I或IA化合物，包括其对映异构体、对映异构体的混合物，或非对映异构体的混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药)接触。在一个实施例中，病毒是HIV。

在又另一个实施例中，本文提供了一种提高皮肤细胞中的真黑素水平的方法，包含使所述皮肤细胞与有效量的本文所提供化合物(例如式I或IA化合物，包括其对映异构体、对映异构体的混合物，或非对映异构体的混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药)接触。在一个实施例中，提高皮肤细胞中的真黑素水平的方法不依赖于UV。在一个实施例中，皮肤细胞是人皮肤细胞。在另一实施例中，皮肤细胞是表皮细胞。在又另一个实施例中，皮肤细胞角化细胞。在又另一个实施例中，皮肤细胞是黑色素细胞。在再另一个实施例中，皮肤细胞是表皮黑色素细胞。

在特定实施例中，本文所提供化合物的有效量的范围为约1pM至约1mM、约10pM至约10μM、约100pM至约2μM，或约1nM至约1μM。

通过以下非限制性实例将进一步了解本公开。

实例

如本文所使用，不论特定缩写是否具体定义，这些方法、方案和实例中所用的符号和惯例与现代科学文献中所使用的那些一致，例如美国化学协会的杂志(the Journal ofthe American Chemical Society)、医药化学杂志(the Journal of MedicinalChemistry)或生物化学杂志(the Journal of Biological Chemistry)。

实例1

CK1α抑制

在RKO结肠直肠细胞中，通过测量β-连环蛋白、p53和MDM2的蛋白质表达水平以及H2AX的磷酸化水平来评估测试化合物的CK1α抑制活性。参见例如Elyada等人，《自然(Nature)》2011，470，409-413；Pribluda等人，《癌细胞(Cancer Cell)》2013，24，242-56。将RKO细胞与预定浓度的测试化合物一起在37℃培育16小时。用PBS洗涤细胞。将细胞集结粒与冰冷的蛋白质溶解缓冲液一起培育，所述溶解缓冲液含有蛋白酶抑制剂混合物(Calibiochem)和磷酸酯酶抑制剂(20mM对硝基苯基磷酸酯(PNPP)、20mMβ-甘油磷酸盐和300nM冈田井酸)。利用对指定蛋白质具有特异性的抗体进行蛋白质印迹分析，以测定β-连环蛋白、MCL-1、MYC、p53、MDM2和PP2A的蛋白质表达水平；以及H2AX和POL2-CTD的磷酸化水平。二级抗体是HRP连接的山羊抗小鼠、山羊抗兔和兔抗山羊抗体。印迹是使用增强式化学发光(ECL)显影。

实例2

CML急变期小鼠模型

为了产生BCR-ABL诱导型慢性骨髓性白血病(CML)小鼠模型，从10周龄野生型小鼠中提取骨髓(BM)细胞且富集表达cKit的细胞。使细胞在RPMI(罗斯威尔帕克纪念研究所(Roswell Park Memorial Institute))生长培养基中、在37℃下培育整夜，所述生长培养基补充有15％胎牛血清(FCS)、L-谷氨酰胺、青霉素/链霉素和干细胞因子(SCF)、IL-3、IL-6和血小板生成素(TPO)。所述细胞然后在上清液培养基中用p210BCR-ABL-IRES-GFP逆转录病毒构建体感染4小时，随后添加生长培养基。在37℃下再培育24小时之后，将感染的细胞静脉内注射到亚致死剂量辐照(500rad)的小鼠中。通过FACS观察到接种小鼠的外周血液中的表达GFP的细胞快速稳定增加且通过赖特-吉姆沙(Wright-Giemsa)染色的血液膜观察到白细胞和不成熟细胞的数目快速稳定增加后，处死小鼠且将它们的BM细胞转移至亚致死剂量辐照的新小鼠宿主中。通过第四次转移，新小鼠宿主在BM细胞转移之前不再进行亚致死剂量的辐照。急变期发展能容易依据胚细胞的高度异常数目(外周血液(PB)中的白血细胞(WBC)超过30％)和转移之间的短时间间隔检测到。对后期产生的疾病进行CK1抑制研究，其中在不辐照宿主且产生时间较短(最长12天)的情况下，PB胚细胞能容易检测到。每天监测小鼠的恶病质、体重减轻、嗜睡和环状毛皮，且濒死的小鼠在濒死后处死。

为了评估对小鼠模型中的CML的CK1α抑制作用，将测试化合物溶解于含有0.1％吐温80和0.2％聚乙二醇的1％甲基纤维素中。然后，从BM移植(BMT)之后的24小时开始，通过经口管饲、以10mg/kg的剂量施用测试化合物，一天一次。对照小鼠仅用1％甲基纤维素、0.1％吐温80和0.2％聚乙二醇的混合物(媒剂)处理。

实例3

AML小鼠模型

为了产生MLL-AF9急性骨髓性白血病(AML)小鼠模型，从10周龄野生型小鼠中提取骨髓(BM)细胞且富集表达cKit的细胞且在RPMI培养基中培育整夜，所述RPMI培养基补充有15％FCS L-谷氨酰胺、青霉素/链霉素、干细胞因子(SCF)、IL-3、IL-6和TPO。所述细胞在上清液培养基中用MSCV-MLL-AF9 IRES GFP逆转录病毒构建体感染4小时，随后添加生长培养基。在37℃下再培育24小时之后，然后将感染的细胞静脉内注射到亚致死剂量辐照(500rad)的小鼠中。通过FACS观察到小鼠外周血液中的表达GFP的细胞出现可检测的稳定增加且通过赖特-吉姆沙染色血液膜观察到白细胞数目和不成熟细胞升高后，将小鼠处死且将它们的BM转移(第1次BMT)到亚致死剂量辐照的新宿主小鼠中。AML疾病出现后，处死小鼠且将50,000个BM细胞移植(第2次BMT)到新的宿主小鼠中。监测外周血液中的表达GFP的细胞且在检测到PB中的>10％GFP⁺后(BMT之后的第11天)，用测试化合物处理小鼠。将测试化合物溶解于含有0.1％吐温80和0.2％聚乙二醇的1％甲基纤维素中。以20mg/kg的剂量、通过经口管饲施用测试化合物，一天一次，历时3天，随后每天施用10mg/kg，历时6天以上。对照小鼠仅用1％甲基纤维素、0.1％吐温80和0.2％聚乙二醇的混合物(媒剂)处理。每天监测小鼠的恶病质、嗜睡和环状毛皮，且处死濒死的小鼠。在单次剂量实验中，以20mg/kg的单次剂量、通过经口管饲施用测试化合物且处理之后的16小时处死小鼠。

实例4

离体抑制

从带有AML或CML急变期的小鼠中新鲜分离出的BM在RPMI培养基中生长，所述RPMI培养基补充有15％FCS、L-谷氨酰胺、青霉素/链霉素、hepes、丙酮酸钠和非必需氨基酸。将测试化合物溶解于DMSO中并且以预定浓度添加到组织培养基中；对照培养物仅用DMSO处理。在处理之后的若干小时，收集细胞且使用相机和标准倒置式光学显微镜进行人工计数。利用锥虫蓝排除死细胞。通过FACS评估膜联蛋白V-PE、7AAD和PD-L1染色。

实例5

IRAK1抑制

在37℃下，用预定浓度的测试化合物将RKO细胞培育16小时。在预定时间点，用TNFα(100个单位/毫升)处理RKO。收集细胞且通过蛋白质印迹进行分析。将印迹与以下抗体一起培育：磷酸化IRAKl(Thr209)、磷酸化IKKα/β(Serl76/180)、IKKα、IKKβ、磷酸化-c-Jun(Ser 63)、p53、CK1α和磷酸化-H2AX。二级抗体是HRP连接的山羊抗小鼠、山羊抗兔和兔抗山羊抗体。印迹使用ECL显影。

实例6

合成2-(甲基磺酰基)-4-(三甲基锡烷基)嘧啶3

化合物3如下述流程1所示制备。

流程1

化合物2.将化合物1(3g，19mmol，2.2mL，1eq.)、三甲基(三甲基锡烷基)锡烷(11g，34mmol，7.0mL，1.8eq.)、Pd(PPh₃)₄(2.2g，1.9mmol，0.1eq.)于二噁烷(15mL)中的混合物除气且用N₂吹扫3次。在N₂下、在80℃下搅拌2小时之后，反应混合物用饱和KF水溶液(50mL)淬灭且用EtOAc(2×30mL)萃取。合并的有机层经Na₂SO₄脱水，过滤，浓缩且通过柱色谱(Al₂O₃，石油醚/乙酸乙酯(100:1到50:1))提纯，得到呈无色油状的化合物2(2.5g，8.7mmol，46％产率)。¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.29(d,J＝4.52Hz,1H),7.11(d,J＝4.52Hz,1H),2.56(s,3H),0.22-0.52(m,9H)。

化合物3.向化合物2(2g，6.9mmol，1eq.)于DCM(30mL)中的溶液中添加mCPBA(3.5g，17mmol，2.5eq.)。将反应混合物在0℃下搅拌0.5小时之后，TLC指示化合物2完全耗尽且形成一个新斑点。在0℃下将反应混合物倾入NaCl饱和水溶液(30mL)中且用EtOAc(3×10mL)萃取。合并的有机层经Na₂SO₄脱水，过滤，浓缩且通过柱色谱(Al₂O₃，石油醚/乙酸乙酯(10:1至4:1))提纯，得到呈无色油状的化合物3(1.5g，4.7mmol，68％产率)。¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.68(d,J＝4.63Hz,1H),7.69(d,J＝4.85Hz,1H),3.38(s,3H),0.30-0.56(m,9H)。

实例7

合成4-溴-5-(环丙基甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑9

化合物9如下述流程2所示制备。

流程2

化合物6.在N₂下，在-78℃下，向化合物4(5g，60mmol，1eq.)于THF(120mL)中的溶液中逐滴添加LDA(2M，于THF中，45mL，1.5eq.)。在-78℃下搅拌混合物1小时之后，在-78℃下逐滴添加化合物5(6.33g，90.3mmol，6.7mL，1.5eq.)。在N₂下，在-78℃下再搅拌混合物2小时。然后将反应混合物倾入冰冷的饱和NH₄Cl(100mL)中且用DCM(150mL×5)萃取。合并的有机物用盐水(200mL)洗涤，经Na₂SO₄脱水，过滤，浓缩且通过柱色谱(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯(1:1至0:1))提纯，得到呈黄色固体状的化合物6。¹H-NMR(CDCl₃,400MHz)δ7.61(s,1H),4.16-4.12(m,1H),4.11(s,3H),2.82(d,J＝5.1Hz,1H),1.37(tq,J＝4.9,8.2Hz,1H),0.78-0.66(m,2H),0.57-0.48(m,1H),0.42-0.30(m,1H)。

化合物7.在0℃下，向化合物6(4.0g，26mmol，1eq.)于DCM(20mL)中的溶液中逐滴添加SOCl₂(4.66g，39.2mmol，2.84mL，1.5eq.)。在N₂下、在0℃下搅拌1小时之后，将反应混合物倾入冰水(80mL)中且用DCM(60mL×3)萃取。合并的有机物用盐水(100mL×3)洗涤，经Na₂SO₄脱水，过滤且真空浓缩，得到呈黄色油状的化合物7(4.0g，23mmol，89％产率)。¹H-NMR(CDCl₃,400MHz)δ7.65(s,1H),4.33(br d,J＝9.2Hz,1H),4.01-3.97(m,3H),1.61-1.49(m,1H),0.82-0.72(m,2H),0.60-0.49(m,1H),0.47-0.35(m,1H)。

化合物8.在25℃下，将Pd/C(23mmol，10％纯度，1eq.)一次性添加到化合物7(4.0g，23mmol，1eq.)于THF(150mL)中的溶液中。在H₂(15psi)下、在25℃下搅拌混合物5小时。通过硅藻土垫过滤反应混合物。用THF(20mL×3)洗涤滤饼。真空浓缩滤液。将残余物在DCM(60mL)中稀释且用饱和NaHCO₃水溶液(40mL)洗涤。有机相用盐水(50mL)洗涤，经Na₂SO₄脱水，过滤且通过制备型HPLC(HCl)来提纯，得到呈黄色油状的化合物8(1.2g，8.8mmol，38％产率)。¹H-NMR(CDCl₃,400MHz)δ7.96(s,1H),4.19(s,3H),2.73(d,J＝7.1Hz,2H),1.09(br d,J＝4.0Hz,1H),0.78-0.64(m,2H),0.32(q,J＝5.0Hz,2H)。

化合物9.在0℃下，向化合物8(1.0g，7.3mmol，1eq.)于MeCN(10mL)中的溶液中分数份添加NBS(1.56g，8.75mmol，1.2eq.)。在N₂下、在25℃下搅拌混合物10小时。将反应混合物分溶于H₂O(10mL)与DCM(30mL)之间。有机相用盐水(10mL×2)洗涤，经Na₂SO₄脱水，过滤且通过柱色谱(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯(10:1至5:1))提纯，得到呈黄色油状的化合物9(1.3g，6.0mmol，83％产率)。¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ4.05(s,3H),2.65(d,J＝6.84Hz,2H),0.98-0.95(m,1H),0.60-0.55(m,2H),0.30-0.26(m,2H)。

实例8

合成(1r,4r)-N¹-(4-(4-(环丙基甲基)-3-甲基异噁唑-5-基)嘧啶-2-基)环己烷-1,4-二胺A1

化合物A1如下述流程3所示制备。

流程3

化合物12.在0℃下，向3-氧代丁酸甲酯11(20g，172mmol，18.5mL，1eq.)于THF(50mL)中的溶液中添加NaH(8.27g，207mmol，60％纯度，1.2eq.)。在0℃下搅拌混合物30分钟之后，在25℃下逐滴添加溴甲基环丙烷(18.6g，137mmol，13.2mL，0.8eq.)。在65℃下搅拌5小时之后，反应混合物用饱和NH₄Cl水溶液(300mL)淬灭且然后用EtOAc(3×100mL)萃取。分离出有机相，经Na₂SO₄脱水，过滤，浓缩且通过柱色谱(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯(20:1至15:1))提纯，得到呈无色油状的化合物12(3g，18mmol，10％产率)。¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ3.74(s,3H),3.57(t,J＝7.39Hz,1H),2.25(s,3H),1.76(t,J＝7.17Hz,2H),0.61-0.76(m,1H),0.37-0.51(m,2H),0.00-0.15(m,2H)。

化合物13和14.将化合物12(3g，18mmol，1eq.)、羟胺(1.16g，18mmol，1eq.)于EtOH(10mL)中的混合物除气并且用N₂吹扫3次。在N₂下、在85℃下搅拌10小时之后，在减压下浓缩反应混合物且通过柱色谱(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯(5:1至1:1))提纯，得到呈无色油状的化合物13和14(2g，13mmol，74％产率)。粗产物不经进一步纯化即直接用于下一步骤。

化合物15.向化合物13和14(1.8g，12mmol，1eq.)于甲苯(6mL)中的溶液中添加氧溴化磷(1.68g，5.88mmol，597μL，0.5eq.)。在60℃下搅拌10小时之后，在减压下浓缩反应混合物以去除溶剂。残余物用H₂O(50mL)稀释且用EtOAc(3×20mL)萃取。合并的有机层经Na₂SO₄脱水，过滤，浓缩且通过柱色谱(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯(20:1至10:1))纯化，得到呈无色油状的化合物15(0.7g，3.24mmol，28％产率)。¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ2.16-2.41(m,5H),0.78-1.00(m,1H),0.40-0.61(m,2H),0.19(q,J＝5.02Hz,2H)。

化合物16.将化合物3(0.1g，463μmol，1eq.)、化合物15(149mg，463μmol，1eq.)、Pd(PPh₃)₄(54mg，46μmol，0.1eq.)于甲苯(2mL)中的混合物除气且用N₂吹扫3次。在N₂下、在100℃下搅拌10小时之后，浓缩反应混合物且通过制备型TLC(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯(1:1))提纯，得到呈无色油状的化合物16(35mg，119μmol，26％产率)。¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.03(d,J＝5.52Hz,1H),8.01(d,J＝5.52Hz,1H),3.37-3.46(m,3H),2.94(d,J＝6.53Hz,2H),2.40(s,3H),0.83-0.92(m,1H),0.47-0.52(m,2H),0.25-0.35(m,2H)。

化合物18.将化合物16(35mg，119μmol，1eq.)、N-(4-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯17(38mg，178μmol，1.5eq.)于1-丁醇(2mL)中的混合物除气且用N₂吹扫3次。在N₂下、在140℃搅拌10小时之后，浓缩反应混合物且通过制备型TLC(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯(3:1))提纯，得到呈白色固体状的化合物18(20mg，47μmol，39％产率)。¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.35(d,J＝5.02Hz,1H),7.06(d,J＝5.52Hz,1H),5.07-5.41(m,1H),4.42(br s,1H),3.74-3.89(m,1H),3.49(br s,1H),2.87(d,J＝6.53Hz,2H),2.35(s,3H),2.15-2.22(m,2H),2.07-2.14(m,2H),1.46(s,9H),1.25-1.28(m,4H),1.03-1.13(m,1H),0.44-0.50(m,2H),0.17-0.26(m,2H)。

化合物A1.向化合物18(10mg，23μmol，1eq.)于EtOAc(1mL)中的溶液中添加HCl/EtOAc(4M，1mL)。在25℃下搅拌0.5小时之后，浓缩反应混合物且通过制备型HPLC(HCl条件)提纯，得到呈无色油状的化合物A1(3mg，9.2μmol，39％产率)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺C₁₈H₂₆N₅O计算值328.2；实测值328.4；¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.43(d,J＝6.39Hz,1H),7.38(d,J＝6.39Hz,1H),4.05(br s,1H),3.21(br s,1H),2.95(d,J＝6.61Hz,2H),2.39(s,3H),2.15-2.29(m,4H),1.52-1.67(m,4H),1.12(br s,1H),0.54(br d,J＝7.28Hz,2H),0.29(q,J＝4.85Hz,2H)。

实例9

合成(1r,4r)-N¹-(5-氯4-(4-(环丙基甲基)-3-甲基异噁唑-5-基)嘧啶-2-基)环己烷-1,4-二胺A2

如下述流程4所示制备化合物A2。

流程4

化合物19.将化合物18(20mg，47μmol，1eq.)、NCS(7.5mg，56μmol，1.2eq.)于乙腈(2mL)中的混合物除气并且用N₂吹扫3次。在N₂下、在85℃下搅拌1小时之后，浓缩反应混合物且通过制备型TLC(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯(3:1))提纯，得到呈白色固体状的化合物19(15mg，32μmol，69％产率)。产物不经进一步纯化即直接用于下一步骤。

化合物A2.向化合物19(15mg，32μmol，1eq.)于EtOAc(1mL)中的溶液中添加HCl/EtOAc(4M，1mL)。在25℃下搅拌0.5小时之后，浓缩反应混合物且通过制备型HPLC(HCl条件)提纯，得到呈无色油状的化合物A2(2.4mg，6.6μmol，20％产率)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺C₁₈H₂₅ClN₅O计算值362.2；实测值362.4；¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.40(s,1H),3.76-3.87(m,1H),3.08-3.18(m,1H),2.66(br d,J＝6.62Hz,2H),2.36(s,3H),2.05-2.21(m,4H),1.38-1.64(m,4H),0.97(br s,1H),0.34-0.56(m,2H),0.15(br d,J＝4.63Hz,2H)。

实例10

合成(1r,4r)-N¹-(4-(5-(环丙基甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)嘧啶-2-基)环己烷-1,4-二胺B1

化合物B1如下述流程5所示制备。

流程5

化合物21.将化合物9(202mg，935μmol，1eq.)、化合物3(360mg，1.12mmol，1.2eq.)、Pd(PPh₃)₄(108mg，93.5μmol，0.1eq.)于甲苯(5mL)中的混合物除气且用N₂吹扫3次。在N₂下、在120℃下搅拌10小时之后，浓缩反应混合物且通过柱色谱(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯(5:1至3:1))提纯，得到呈黄色固体状的化合物4(200mg，682μmol，73％产率)。粗产物不经进一步纯化即直接用于下一步骤。

化合物22.将化合物21(200mg，682μmol，1eq.)和N-(4-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯17(438mg，2.05mmol，3eq.)于1-丁醇(5mL)中的混合物除气且用N₂吹扫3次。在N₂下、在140℃下搅拌10小时之后，浓缩反应混合物且通过柱色谱(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯(5:1至3:1))提纯，得到呈白色固体状的化合物22(140mg，328μmol，48％产率)。¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.28(d,J＝5.07Hz,1H),7.40(d,J＝5.07Hz,1H),5.06(br s,1H),4.49(br s,1H),3.98-4.12(m,3H),3.71-3.88(m,1H),3.47(br s,1H),3.20(d,J＝6.62Hz,2H),2.04-2.21(m,4H),1.40-1.48(m,9H),1.21-1.37(m,4H),1.04-1.17(m,1H),0.45-0.56(m,2H),0.22-0.33(m,2H)。

化合物B1.向化合物22(50mg，117μmol，1eq.)于EtOAc(1mL)中的溶液中添加HCl/EtOAc(4M，1mL)。在25℃下搅拌0.5小时之后，浓缩反应混合物且通过制备型HPLC(HCl条件)提纯，得到呈无色油状的所期望化合物B1(6.6mg，产率17％，纯度95％)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺C₁₇H₂₆N₇计算值328.2；实测值328.4；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.29(br d,J＝6.84Hz,1H),7.73(d,J＝6.84Hz,1H),4.15(s,4H),3.29(br d,J＝6.62Hz,2H),3.22(br s,1H),2.23(brd,J＝15.21Hz,4H),1.56-1.72(m,4H),1.20(br s,1H),0.58(br s,2H),0.38(q,J＝5.00Hz,2H)。

实例11

合成(1r,4r)-N¹-(5-氯-4-(5-(环丙基甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)嘧啶-2-基)环己烷-1,4-二胺B2

化合物B2如下述流程6所示制备。

流程6

化合物23.将化合物22(50mg，117μmol，1eq.)、NCS(19mg，140μmol，1.2eq.)于CH₃CN(2mL)中的混合物除气且用N₂吹扫3次。在N₂下、在85℃下搅拌4小时之后，在减压下浓缩反应混合物以去除溶剂。用EtOAc(10mL)稀释残余物。有机层用H₂O(5mL)洗涤，经Na₂SO₄脱水，过滤并浓缩，得到呈白色固体状的化合物23(30mg，65μmol，56％产率)，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤。

化合物B2.向化合物23(30mg，65μmol，1eq.)于EtOAc(1mL)中的溶液中添加HCl/EtOAc(4M，1mL)。在25℃下搅拌0.5小时之后，在减压下浓缩反应混合物。残余物通过制备型HPLC(中性条件)提纯，得到呈无色油状的化合物B2(13mg，产率56％，纯度95％)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺C₁₇H₂₅N₇计算值362.2；实测值362.4；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.32(s,1H),4.06-4.17(m,3H),3.66-3.86(m,1H),3.00(br d,J＝7.03Hz,2H),2.71-2.81(m,1H),2.07(br d,J＝11.54Hz,2H),1.96(br d,J＝12.55Hz,2H),1.24-1.45(m,4H),1.02(br s,1H),0.49(brd,J＝7.53Hz,2H),0.19(br d,J＝4.52Hz,2H)。

实例12

合成(1r,4r)-N¹-(5-氯-4-(3-(环丙基甲基)异噁唑-4-基)嘧啶-2-基)环己烷-1,4-二胺C1

化合物C1如下述流程7中所示制备。

流程7

化合物25.在0℃下，将PCC(32.53g，151mmol，1.3eq.)分数份添加到化合物24(10g，116mmol，1eq.)于DCM(50mL)中的溶液中。在15℃下搅拌混合物2小时。经由硅藻土过滤反应混合物。滤液不经进一步纯化即直接用于下一步骤。¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ9.73(s,1H),2.31-2.29(m,2H),1.02-0.99(m,1H),0.63-0.57(m,2H),0.55-0.17(m,2H)。

化合物26.在15℃下，将NH₂OH·HCl(9.62g，138mmol，1.2eq.)和TEA(11.67g，115mmol，16.05mL，1eq.)分数份添加到化合物25(约9.7g，115mmol，1eq.)于DCM(50mL)中的溶液中。在15℃下搅拌1小时之后，真空浓缩反应混合物。残余物用PE(50mL)稀释且搅拌10分钟。经由硅藻土过滤混合物且真空浓缩，得到呈黄色油状的化合物26(11g，111mmol，96％产率)，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤。¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ7.47(t,J＝6.1Hz,1H),6.82(t,J＝5.1Hz,1H),2.22(d,J＝7.2Hz,2H),0.98-0.96(m,1H),0.58-0.52(m,2H),0.19-0.13(m,2H)。

化合物27.在15℃下，将NCS(17.78g，133mmol，1.2eq.)分数份添加到化合物26(11g，111mmol，1eq.)于DMF(20mL)中的溶液中。将混合物除气且用N₂吹扫3次，然后在50℃下、在N₂下搅拌2小时。然后将反应混合物分溶于H₂O(50mL)与EtOAc(50mL×2)之间。分离出有机相，用盐水(5mL×2)洗涤，经Na₂SO₄脱水，过滤且在减压下浓缩，得到呈黄色油状的化合物27(12g，90mmol，81％产率)，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤。¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ7.68(s,1H),3.86(m,3H),2.82(d,J＝6.8Hz,2H),1.30(m,12H),1.03-0.85(m,1H),0.51-0.39(m,2H),0.32-0.17(m,2H)。

化合物28.在0℃下，向化合物27(10g，75mmol，1eq.)和乙炔基(三甲基)硅烷(7.35g，75mmol，10.37mL，1eq.)于DCM(20mL)中的溶液中一次性添加TEA(7.58g，75mmol，10.42mL，1eq.)。在0-15℃下搅拌10小时之后，真空浓缩混合物。残余物用EtOAc(50mL)稀释，用盐水(30mL)洗涤，经Na₂SO₄脱水且真空浓缩。粗产物通过柱色谱(SiO₂，PE/EtOAc:30/1至20/1)提纯，得到呈黄色油状的化合物28(6g，31mmol，41％产率)。¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ6.35(s,1H),2.61(d,J＝6.5Hz,2H),1.06-1.07(m,1H),2.54-0.52(m,2H),0.51-0.40(m,2H),0.34(s,9H),0.25-0.22(m,2H)。

化合物29.在25℃下，将NBS(5.47g，31mmol，1eq.)分数份添加到化合物28(6g，31mmol，1eq.)于AcOH(15mL)中的溶液中。在80℃下、在N₂下搅拌3小时之后，真空浓缩反应混合物。将混合物倾入冰冷的饱和NaHCO₃(50mL)中且用EtOAc(50mL×3)萃取。合并的有机物用盐水(50mL)洗涤，经Na₂SO₄脱水，过滤且真空浓缩。粗产物通过柱色谱(SiO₂，PE/EtOAc:30/1至10:1)提纯，得到呈黄色油状的化合物29(4.5g，16mmol，53％产率)。¹H-NMR(CD₃OD,400MHz)δ2.53(br d,J＝6.5Hz,2H),1.10-1.05(m,1H),0.50-0.49(m,2H),0.35(S,9H),0.33-0.19(m,2H)。

化合物30.在15℃下，将CsF(2.99g，20mmol，726μL，2eq.)一次性添加到化合物29(2.7g，9.9mmol，1eq.)于MeCN(1.5mL)和EtOH(0.5mL)中的混合物中。在15℃下搅拌1小时之后，真空浓缩反应混合物。残余物用EtOAc(20mL)稀释，用盐水(10mL×2)洗涤，经Na₂SO₄脱水，过滤且真空浓缩。粗产物通过柱色谱(SiO₂，PE/EtOAc：30/1至20/1)提纯，得到呈无色油状的化合物30(1.7g，8.4mmol，85％产率)。¹H NMR(CDCl₃,400MHz,)δ8.40-8.29(m,1H),2.62(d,J＝7.1Hz,2H),1.01-0.90(m,1H),0.63-0.51(m,2H),0.32-0.22(m,2H)。

化合物31.在N₂下，在-78℃下，向化合物30(1.5g，7.42mmol，1eq.)和2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(1.66g，8.91mmol，1.82mL，1.2eq.)于THF(20mL)中的混合物中逐滴添加n-BuLi(2.5M，3.56mL，1.2eq.)。在-78℃下搅拌1小时之后，将反应混合物倾入冰冷的饱和NH₄Cl(30mL)中且用EtOAc(30mL×2)萃取。合并的有机物用盐水(50mL)洗涤，经Na₂SO₄脱水，过滤且真空浓缩。残余物通过柱色谱(SiO₂，PE/EtOAc：50/1至40:1)提纯，得到化合物31(1.2g，4.82mmol，65％产率)。¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ8.62-8.48(m,1H),2.73(d,J＝7.0Hz,2H),1.32(s,12H),1.19-1.11(m,1H),0.55-0.46(m,2H),0.29-0.20(m,2H)。

化合物32.将2,4,5-三氯嘧啶(491mg，2.68mmol，1eq.)、化合物31(0.8g，3.21mmol，1.2eq.)、Na₂CO₃水溶液(2M，4.01mL，3eq.)和4-二(叔丁基)磷烷基-N,N-二甲基-苯胺二氯钯(189.49mg，268μmol，189μL，0.1eq.)于DME(8mL)中的混合物除气且用N₂吹扫3次，然后在85℃下、在N₂下搅拌2小时。真空浓缩反应混合物。混合物用H₂O(20mL)稀释，然后用EtOAc(30mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄脱水，过滤且在减压下浓缩。残余物通过柱色谱(SiO₂，PE/EtOAc：4/1到2:1)提纯，得到化合物32(0.5g，1.85mmol，69％产率)。¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ9.15(s,1H),8.53-8.45(m,1H),2.84(d,J＝6.8Hz,2H),1.05-0.99(m,1H),0.40-0.31(m,2H),0.17-0.05(m,2H)。

化合物C1.将反-环己烷-1,4-二胺(507mg，4.44mmol，4eq.)、化合物32(0.3g，1.11mmol，1eq.)于n-BuOH(5mL)中的混合物除气且用N₂吹扫3次。在N₂下、在160℃下搅拌2小时之后，将反应混合物分溶于H₂O(10mL)与EtOAc(15mL)之间。分离出有机相，用盐水(10mL×2)洗涤，经Na₂SO₄脱水，过滤且在减压下浓缩。残余物通过制备型HPLC(HCl条件)提纯，得到化合物C1(0.147g，0.421mmol，38％产率，100％纯度)。¹H NMR(CD₃OD,400MHz)δ9.63(s,1H),8.47(s,1H),3.94(br s,1H),3.19(br s,1H),3.01(d,J＝6.9Hz,2H),3.05-2.91(m,1H),2.22-2.11(m,4H),1.65-1.50(m,4H),1.19-1.05(m,1H),0.62-0.47(m,2H),0.23(q,J＝4.9Hz,2H)。

实例13

合成(1r,4r)-4-((5-氯-4-(3-(环丙基甲基)异噁唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)环己烷-1-醇C2

化合物C2如下述流程8中所示制备。

流程8

化合物C2.将反-4-氨基环己醇(21.32mg，185μmol，2.5eq.)和化合物32(0.02g，74μmol，1eq.)于n-BuOH(5mL)中的混合物除气且用N₂吹扫3次，然后在N₂下、在160℃下搅拌2小时。在减压下浓缩反应混合物。残余物通过制备型HPLC(HCl条件)提纯，得到化合物C2(6.7mg，19μmol，26％产率)。¹H NMR(CD₃OD,400MHz)δ9.62(s,1H),8.41(s,1H),3.86(br s,1H),3.68-3.48(m,1H),3.01(d,J＝6.9Hz,2H),2.17-1.98(m,4H),1.54-1.36(m,4H),1.28-1.08(m,1H),1.21-1.07(m,1H),0.71-0.35(m,2H),0.24(q,J＝4.8Hz,2H)。

实例14

合成(1r,4r)-4-((4-(4-(环丙基甲基)-3-甲基异噁唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)环己烷-1-醇C3和(1r,4r)-4-((5-氯-4-(4-(环丙基甲基)-3-甲基异噁唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)环己烷-1-醇C4

化合物C3和C4如下述流程9中所示制备。

流程9

化合物C3.化合物16(59mg，511μmol，2.5eq.)和化合物33(60mg，204μmol，1eq.)于t-BuOH(5mL)中的混合物在140℃下搅拌2小时。真空浓缩反应混合物。将残余物分溶于H₂O(5mL)与DCM(10mL)之间。分离出有机相，用盐水(10mL)洗涤，经Na₂SO₄脱水，过滤且真空浓缩。粗产物通过制备型TLC(EtOAc)来提纯，得到化合物C3(40mg，122μmol，60％产率)。¹HNMR(CD₃OD,400MHz)δ8.39(d,J＝6.5Hz,1H),7.39(d,J＝6.5Hz,1H),4.07(br s,1H),3.70-3.55(m,1H),2.95(d,J＝6.7Hz,2H),2.39(s,3H),2.17-2.00(m,4H),1.63-1.35(m,4H),1.12(br s,1H),0.54(br d,J＝7.0Hz,2H),0.30(q,J＝5.1Hz,2H)。

化合物C4.在25℃下，将NCS(8.1mg，61μmol，1.0eq.)分数份添加到化合物C3(20.0mg，61μmol，1eq.)于MeCN(5mL)中的溶液中。将混合物除气并且用N₂吹扫3次。然后使混合物升温到80℃并且在N₂下搅拌12小时。真空浓缩反应混合物。残余物通过制备型HPLC(中性条件)提纯，得到化合物C4(10.5mg，29μmol，47％产率)。¹H NMR(CD₃OD,400MHz)δ8.36(s,1H),3.78(br s,1H),3.58(br s,1H),2.69(br s,2H),2.35(s,3H),2.11-1.91(m,4H),1.45-1.31(m,4H),1.00(br s,1H),0.47(br d,J＝7.2Hz,2H),0.24-0.09(m,2H)。

实例15

合成(1r,4r)-4-((4-(5-(环丙基甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)环己烷-1-醇C5和(1r,4r)-4-((5-氯-4-(5-(环丙基甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)环己烷-1-醇C6

化合物C5和C6如下述流程10中所示制备。

流程10

化合物C5.化合物33(0.2g，1.70mmol，2.5eq.)和化合物21(0.2g，682μmol，1eq.)于t-BuOH(5mL)中的混合物在N₂下、在140℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却到25℃并且真空浓缩。残余物通过制备型HPLC(中性条件)提纯，得到化合物C5(0.11g，335μmol，49％产率)。¹H NMR(CD₃OD,400MHz)δ8.25(d,J＝5.3Hz,1H),7.26(d,J＝5.3Hz,1H),4.10(s,3H),3.86(br s,1H),3.68-3.56(m,1H),3.33-3.32(m,2H),2.12-1.98(m,4H),1.50-1.36(m,4H),1.17(br s,1H),0.58-0.50(m,2H),0.39-0.32(m,2H)。

化合物C6.在25℃下，将NCS(24mg，183μmol，1.2eq.)一次性添加到化合物C5(50mg，152μmol，1eq.)于MeCN(5mL)中的溶液中。使混合物升温到80℃并且在N₂下搅拌0.5小时。真空浓缩反应混合物。残余物通过制备型HPLC(HCl条件)提纯，得到化合物C6(24mg，67μmol，44％产率)。¹H NMR(CD₃OD,400MHz)δ8.31(s,1H),4.12(s,3H),3.77(br s,1H),3.58(br s,1H),3.01(br d,J＝6.7Hz,2H),2.12-1.89(m,4H),1.47-1.28(m,4H),1.04(br s,1H),0.50(br d,J＝7.7Hz,2H),0.21(br d,J＝4.5Hz,2H)。

实例16

合成(1r,4r)-N¹-(4-(5-(环丙基甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-5-乙基嘧啶-2-基)环己烷-1,4-二胺C7

化合物C7如下述流程11中所示制备。

流程11

化合物34.在N₂下，在-78℃下，向化合物9(0.5g，2.31mmol，1eq.)和TMEDA(323mg，2.78mmol，419μL，1.2eq.)于THF(20mL)中的溶液中逐滴添加n-BuLi(2.5M，1.11mL，1.2eq.)。添加之后，在此温度下搅拌混合物15分钟。在-78℃下逐滴添加Bu₃SnCl(1.13g，3.47mmol，934μL，1.5eq.)。在78℃下搅拌混合物25分钟。将反应混合物倾入饱和NH₄Cl(20mL)中且用EtOAc(30mL×3)萃取。合并的有机物用饱和KF(30mL)、盐水(30mL)洗涤，经Na₂SO₄脱水且真空浓缩。残余物通过柱色谱(Al₂O₃，PE/EtOAc：7/1至6/1)提纯，得到呈无色油状的化合物34(0.6g，1.41mmol，61％产率)。¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ3.85(s,3H),2.46(d,J＝6.3Hz,2H),1.41-1.31(m,6H),1.19-1.10(m,6H),1.00-0.89(m,6H),0.71(t,J＝7.2Hz,9H),0.52-0.50(m.1H),0.42-0.33(m,2H),0.04-0.03(m,2H)。

化合物36.将化合物34(100mg，234μmol，1eq.)、化合物35(62mg，352μmol，1.5)、Pd(PPh₃)₄(27mg，23μmol，0.1eq.)和LiCl(20mg，469μmol，2eq.)于甲苯(1mL)中的混合物除气并且用N₂吹扫3次。然后在N₂下、在100℃下搅拌混合物5小时。将反应混合物冷却到25℃并且倾入饱和KF(10mL)中且搅拌20分钟。然后用EtOAc(10mL×2)萃取混合物。合并的有机物用盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄脱水且真空浓缩，得到呈黄色固体状的粗化合物36(40mg)，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤。

化合物C7.化合物36(30mg，108μmol，1eq.)与化合物37(31mg，270μmol，2.5eq.)于n-BuOH(0.5mL)中的混合物在140℃下搅拌3小时。将混合物冷却到25℃并且真空浓缩。残余物通过制备型HPLC(HCl条件)提纯，得到呈棕色油状的化合物C7(7.5mg，21μmol，20％产率)。¹H NMR(CD₃OD,400MHz)δ8.19(s,1H),4.15(s,3H),4.11-3.96(m,1H),3.22(s,2H),3.21-3.18(m,1H),3.15(q,J＝7.4Hz,2H),2.25-2.16(m,4H),1.68-1.56(m,4H),1.22(t,J＝7.4Hz,3H),1.11(br s,1H),0.56(br d,J＝7.4Hz,2H),0.30(br d,J＝4.5Hz,2H)。

实例17

合成(1r,4r)-N¹-(4-(5-(环丙基甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟嘧啶-2-基)环己烷-1,4-二胺C8

化合物C8如下述流程12中所示制备。

流程12

化合物39.将化合物34(150mg，352μmol，1eq.)、化合物38(588mg，3.52mmol，10eq.)、BINAP(88mg，141μmol，0.4eq.)和Pd₂(dba)₃(65mg，70μmol，0.2eq.)于甲苯(10mL)中的混合物除气且用N₂吹扫3次。然后在N₂下、在100℃下搅拌混合物8小时。将混合物冷却到25℃且分溶于饱和KF(20mL)与EtOAc(20mL)之间。分离出有机相，用盐水(15mL)洗涤，经Na₂SO₄脱水且真空浓缩。残余物通过柱色谱(PE/EtOAc：10/1至3/1)提纯，得到化合物39(80mg，299μmol，85％产率)。¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ8.56(d,J＝2.6Hz,1H),4.14(s,3H),3.16(d,J＝6.8Hz,2H),1.15-0.93(m,1H),0.60-0.44(m,2H),0.42-0.21(m,2H)。

化合物C8.化合物39(30mg，112μmol，1eq.)和化合物38(38mg，336μmol，3eq.)于n-BuOH(0.5mL)中的溶液在140℃下搅拌3小时。将混合物冷却到25℃并且真空浓缩。残余物通过制备型HPLC(中性条件)提纯，得到化合物C8(13mg，38μmol，34％产率)。¹H NMR(CD₃OD,400MHz)δ8.27(d,J＝3.4Hz,1H),4.13(s,3H),3.82-3.69(m,1H),3.20(d,J＝6.7Hz,2H),2.79-2.66(m,1H),2.16-2.03(m,2H),1.98-1.89(m,2H),1.43-1.25(m,4H),1.10(br d,J＝6.5Hz,1H),0.58-0.48(m,2H),0.34-0.25(m,2H)。

实例18

合成(1r,4r)-4-((4-(5-(环丙基甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)环己烷-1-醇C9

化合物C9如下述流程13中所示制备。

流程13

化合物C9.化合物39(10mg，37μmol，1eq.)和化合物33(13mg，112μmol，3eq.)于n-BuOH(0.5mL)中的溶液在140℃下搅拌11小时。将混合物冷却到25℃并且真空浓缩。残余物通过制备型HPLC(HCl条件)提纯，得到呈黄色油状的化合物C9(2.0mg，5.8μmol，15％产率)。¹H NMR(CD₃OD,400MHz)δ8.43(d,J＝4.3Hz,1H),4.16(s,3H),3.96-3.82(m,1H),3.67-3.54(m,1H),3.24(d,J＝6.8Hz,2H),2.13-2.07(m,2H),2.03(br d,J＝9.4Hz,2H),1.54-1.42(m,4H),1.21-1.09(m,1H),0.61-0.51(m,2H),0.40-0.28(m,2H)。

实例19

合成(1r,4r)-N¹-(4-(5-(环丙基甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)环己烷-1,4-二胺C10

化合物C10如下述流程14中所示制备。

流程14

化合物41.将化合物34(0.1g，235μmol，1eq.)、化合物40(102mg，469μmol，2eq.)、CsF(71mg，469μmol，2eq.)和Pd(dppf)Cl₂(17mg，23μmol，0.1eq.)于二噁烷(3mL)中的混合物除气且用N₂吹扫3次。然后在N₂下、在100℃下搅拌混合物5小时。将反应混合物冷却到25℃并且分溶于饱和KF(20mL)与EtOAc(10mL×3)。分离出有机相，用盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄脱水且真空浓缩。残余物通过制备型TLC(PE/EtOAc：3:1)提纯，得到呈黄色油状的化合物41(10mg，20μmol，9％产率，65％纯度)。LCMS(M+H⁺)＝318。

化合物C10.化合物41(5mg，16μmol，1eq.)和化合物37(5mg，47μmol，3eq.)于n-BuOH(0.5mL)中的混合物在140℃下搅拌11小时。将混合物冷却到25℃并且真空浓缩。残余物通过制备型HPLC(HCl条件)提纯，得到呈黄色油状的化合物C10(1.2mg，3μmol，19％产率)。¹H NMR(CD₃OD,400MHz)δ8.52(s,1H),4.93-4.92(m,1H),4.56(s,1H),4.16(s,3H),3.29-3.28(m,2H),2.16(br s,4H),1.74-1.58(m,4H),1.20(s,1H),0.57(br d,J＝8.3Hz,2H),0.37(br d,J＝4.8Hz,2H)。

实例20

合成(1r,4r)-N¹-(4-(5-(环丙基甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-5-乙烯基嘧啶-2-基)环己烷-1,4-二胺C11

化合物C11如下述流程15中所示制备。

流程14

化合物44.将化合物42(1.0g，4.22mmol，1.5eq.)、化合物43(1.2g，2.82mmol，1eq.)、Pd(PPh₃)₄(325mg，282μmol，0.1eq.)和LiCl(239mg，5.63mmol，2eq.)于甲苯(10mL)中的混合物除气且用N₂吹扫3次。然后在N₂下、在100℃下搅拌混合物8小时。将反应混合物冷却到25℃且分溶于饱和KF(30mL)与EtOAc(40mL)之间。分离出有机相，用盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄脱水且真空浓缩。残余物通过柱色谱(PE/EtOAc：10/1至3/1)提纯，得到化合物44(400mg，1.18mmol，42％产率)。¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ8.72(s,1H),4.11(s,3H),3.00(d,J＝6.7Hz,2H),2.57(s,3H),1.07-0.92(m,1H),0.57-0.46(m,2H),0.32-0.17(m,2H)。

化合物45.在0℃下，将m-CPBA(111mg，514μmol，80％纯度，2.5eq.)分数份添加至化合物44(70mg，206μmol，1eq.)于DCM(10mL)中的溶液中。在0-15℃下、在N₂下搅拌混合物1小时。将反应混合物倾入饱和NaHCO₃(20mL)中且用DCM(20mL×2)萃取。将合并的有机物倾入饱和Na₂SO₃(20mL)中且搅拌5分钟。分离出有机相且用盐水(40mL)洗涤，经Na₂SO₄脱水且真空浓缩。残余物通过柱色谱(PE/EtOAc：10:1至3:1)提纯，得到化合物45(70mg，188μmol，91％产率)。¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ9.07(s,1H),4.15(s,3H),3.36(s,3H),3.15(d,J＝6.7Hz,2H),1.14-1.02(m,1H),0.61-0.50(m,2H),0.34(q,J＝4.9Hz,2H)。

化合物46.将化合物45(38mg，62μmol，1eq.)、三氟(乙烯基)-λ⁴-硼烷钾盐(8mg，62μmol，1eq.)、Na₂CO₃(20mg，185μmol，3eq.)和Pd(PPh₃)₄(7mg，6.2μmol，0.1eq.)于二噁烷(1.5mL)和H₂O(0.3mL)中的混合物除气且用N₂吹扫3次。然后在N₂下、在80℃下搅拌混合物2小时。将混合物冷却到25℃并且通过硅藻土过滤。真空浓缩滤液。残余物通过制备型TLC(PE/EtOAc：1/1)提纯，得到呈黄色油状的化合物46(18mg，56μmol，91％产率)。¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ9.02(s,1H),7.85(dd,J＝11.1,17.6Hz,1H),5.91(d,J＝17.6Hz,1H),5.67(d,J＝11.4Hz,1H),4.14(s,3H),3.37(s,3H),3.24(d,J＝6.8Hz,2H),1.12-1.10(brs,1H),0.56-0.50(m,2H),0.36(q,J＝5.1Hz,2H)。

化合物C11.化合物46(18mg，56μmol，1eq.)和化合物37(10mg，85μmol，1.5eq.)于t-BuOH(0.5mL)中的混合物在100℃下搅拌3小时。将混合物冷却到25℃并且真空浓缩。残余物通过制备型HPLC(HCl)提纯，得到呈棕色油状的化合物C11(2.6mg，7.4μmol，13％产率)。¹H NMR(CD₃OD,400MHz)δ8.47(s,1H),7.45(br s,1H),5.69(d,J＝17.6Hz,1H),5.38(d,J＝11.0Hz,1H),4.84-4.79(m,1H),4.15(s,3H),4.12-3.95(m,1H),3.19(br d,J＝6.5Hz,2H),2.20(br d,J＝15.3Hz,4H),1.69-1.53(m,4H),1.19-1.07(m,1H),0.56(br d,J＝7.2Hz,2H),0.32(br s,2H)。

实例21

合成(1r,4r)-N¹-(5-环丙基-4-(5-(环丙基甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)嘧啶-2-基)环己烷-1,4-二胺C12

化合物C12如下述流程16中所示制备。

流程16

化合物47.环丙基硼酸(16mg，188μmol，1eq.)、化合物45(70mg，188μmol，1eq.)、K₂CO₃(51.98mg，376μmol，2eq.)和Pd(PPh₃)₄(21.73mg，19μmol，0.1eq.)于甲苯(5mL)中的混合物在80℃下、在N₂下搅拌2小时。将混合物冷却到25℃并且真空浓缩。残余物通过制备型TLC(PE/EtOAc：1/1)提纯，得到化合物47(10mg，30μmol，16％产率)。LCMS(M+H⁺)＝334。

化合物C12.化合物37(6.8mg，60μmol，2eq.)和化合物47(10mg，30μmol，1eq.)于t-BuOH(0.5mL)中的溶液在160℃下搅拌10小时。将混合物冷却到25℃并且真空浓缩。残余物通过制备型HPLC(中性条件和HCl条件)提纯，得到化合物C12(1.0mg，2.4μmol，8％产率，97％纯度)。¹H NMR(CD₃OD,400MHz)δ8.06(s,1H),4.15(s,3H),3.72(s,1H),3.16(br d,J＝5.3Hz,2H),2.54(br s,1H),2.22-2.12(m,4H),1.58(br t,J＝9.3Hz,4H),1.10(br s,1H),0.96(br d,J＝8.3Hz,2H),0.56(br d,J＝5.4Hz,5H),0.27(br s,2H)。

实例22

合成(1r,4r)-N¹-(5-氯-4-(5-(环丙基甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)嘧啶-2-基)环己烷-1,4-二胺C13

化合物C13如下述流程17中所示制备。

流程17

化合物49.在N₂下，在-78℃下，向乙炔基(三甲基)硅烷(15g，153mmol，21.16mL，1eq.)于THF(100mL)中的溶液中逐滴添加n-BuLi(2.5M，73.31mL，1.2eq.)。在0℃下搅拌混合物10分钟。然后在-78℃下逐滴添加HMPA(41.05g，229mmol，40.25mL，1.5eq.)。在N₂下，在-78℃下搅拌混合物20分钟。然后在-78℃下逐滴添加化合物48(20.62g，153mmol，14.62mL，1eq.)。然后在-78到25℃下搅拌混合物9.5小时。将反应混合物倾入冰冷的饱和NH₄Cl(100mL)中且用MTBE(150mL)萃取。有机相用盐水(200mL)洗涤，经Na₂SO₄脱水且真空浓缩。残余物通过柱色谱(SiO₂，己烷)提纯，得到呈黄色液体状的化合物49(21g，138mmol，90％产率)。¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ2.31(d,J＝5.6Hz,2H),0.95-0.91(m,1H),0.50-0.39(m,2H),0.28-0.22(m,2H),0.17-0.14(m,9H)。

化合物51.在N₂下，在0℃下，向化合物49(976mg，5.13mmol，2eq.)、化合物50(0.5g，2.56mmol，1eq.)、Pd(PPh₃)₂Cl₂(360mg，512μmol，0.2eq.)和CuI(244mg，1.28mmol，0.5eq.)于THF(10mL)中的混合物中一次性添加TBAF(1M，2.56mL，1eq.)。在N₂下，在60℃下搅拌反应混合物10小时。将混合物分溶于H₂O(100mL)与EtOAc(200mL)之间。合并的有机相用盐水(200mL)洗涤，经Na₂SO₄脱水并且真空浓缩。残余物通过柱色谱(SiO₂，PE/EtOAc：1/0至50/1)和制备型TLC(PE/EtOAc：20:1)提纯，得到呈棕色油状的化合物51(0.3g，1.26mmol，49％产率)。¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ8.47(s,1H),2.61(d,J＝5.9Hz,2H),2.56(s,3H),1.13-1.03(m,1H),0.61-0.52(m,2H),0.36(q,J＝4.9Hz,2H)。

化合物52.NaN₃(123mg，1.88mmol，1.5eq.)、化合物51(300mg，1.26mmol，1eq.)、CuSO₄·5H₂O(376.51mg，1.51mmol，1.2eq.)和(2R)-2-[(1S)-1,2-二羟乙基]-4-羟基-5-氧代-2H-呋喃-3-醇钠(299mg，1.51mmol，1.2eq.)于DMF(5mL)中的混合物在20℃下搅拌12小时。将反应混合物分溶于H₂O(10mL)与EtOAc(20mL×2)之间。分离出有机相且经Na₂SO₄脱水且真空浓缩。残余物通过柱色谱(SiO₂，PE/EtOAc：10/1至5:1)提纯，得到呈黄色油状的化合物52(20mg，71μmol，6％产率)。¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ11.82(br s,1H),8.60(s,1H),3.01(d,J＝7.0Hz,2H),2.60(s,3H),1.17-0.97(m,1H),0.59(br d,J＝7.4Hz,2H),0.38-0.13(m,2H)。

化合物53.在-78℃下，将m-CPBA(29mg，133μmol，80％纯度，2.5eq.)分数份添加至化合物52(15mg，53μmol，1eq.)于DCM(10mL)中的溶液中。在N₂下，在-78到0℃下搅拌混合物1小时。将反应混合物倾入饱和Na₂SO₃(10mL)中且搅拌5分钟。然后用DCM(20mL×2)萃取混合物。将合并的有机层倾入饱和NaHCO₃(10mL)中。有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄脱水，过滤且真空浓缩，得到呈黄色固体状的化合物53(16mg，51μmol，96％产率)。¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ8.96(s,1H),3.39(s,3H),3.12(d,J＝7.2Hz,2H),0.97(br t,J＝7.5Hz,1H),0.70-0.60(m,2H),0.34(q,J＝5.0Hz,2H)。

化合物C13.化合物53(0.015g，48μmol，1eq.)与化合物37(10.92mg，96μmol，2eq.)于t-BuOH(0.5mL)中的混合物在140℃下搅拌2小时。真空浓缩混合物。残余物通过制备型HPLC(HCl条件)提纯，得到化合物C13(1.7mg，4.9μmol，10％产率)。¹H NMR(CD₃OD,400MHz)δ8.40(s,1H),3.93-3.75(m,1H),3.15(br s,1H),2.93(d,J＝7.0Hz,2H),2.19(br d,J＝10.8Hz,2H),2.12(br d,J＝11.2Hz,2H),1.57-1.46(m,4H),1.11(s,1H),0.61-0.47(m,2H),0.23(q,J＝5.1Hz,2H)。

实例23

合成(1r,4r)-N¹-(5-氯-4-(4-(环丙基甲基)-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-基)环己烷-1,4-二胺C14

化合物C14如下述流程18中所示制备。

流程18

化合物55.在N₂下，在78℃下，向化合物54(7.58g，108mmol，8.09mL，2eq.)于THF(200mL)中的溶液中逐滴添加n-BuLi(2.5M，26mL，1.2eq.)。在-78℃下搅拌混合物0.5小时。然后在-78℃下逐滴添加环丙醛(15g，54mmol，1eq.)。在N₂下，在-78℃下搅拌混合物0.5小时。将反应混合物倾入冰冷的NH₄Cl(100mL)中且用EtOAc(150mL×2)萃取。合并的有机层用盐水(150mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并且真空浓缩。残余物通过柱色谱(SiO₂，PE/EtOAc：10/1到2/1)提纯，得到呈黄色油状的化合物55(4.69g，17mmol，32％产率)。¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ7.38(d,J＝1.7Hz,1H),6.35(d,J＝1.6Hz,1H),5.60-5.41(m,2H),4.23-4.12(m,1H),3.51(t,J＝8.4Hz,2H),3.31(br d,J＝3.3Hz,1H),1.41-1.29(m,1H),0.89-0.78(m,2H),0.68-0.43(m,3H),0.30(qd,J＝4.8,9.7Hz,1H),0.03-0.25(m,9H)。

化合物56.在25℃下，向化合物55(4.6g，17mmol，1eq.)于DCM(17mL)中的溶液中一次性添加TFA(39g，343mmol，25.38mL，20eq.)和三乙基硅烷(9.96g，86mmol，13.69mL，5eq.)。在60℃下搅拌混合物12小时。真空浓缩反应混合物。将混合物倾入冰冷的NaHCO₃(100mL)中并且用EtOAc(50mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na₂SO₄脱水，过滤并且真空浓缩。残余物通过柱色谱(SiO₂，PE/EtOAc：10/1到2/1)提纯，得到呈黄色油状的化合物56(2.0g，16mmol，96％产率)。¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ12.76(br s,1H),7.64(s,1H),6.39-6.04(m,1H),2.67(d,J＝7.0Hz,2H),1.18-0.95(m,1H),0.72-0.49(m,2H),0.34-0.07(m,2H)。

化合物57.在N₂下，在0℃下，将NaH(786mg，30mmol，60％纯度，1.2eq.)分数份添加至化合物56(2g，16mmol，1eq.)于THF(50mL)中的溶液中。然后在0℃下搅拌混合物30分钟。在0℃下逐滴添加SEM-Cl(4.09g，25mmol，4.35mL，1.5eq.)。在N₂下，在0-30℃下搅拌混合物2小时。将反应混合物倾入冰冷的饱和NH₄Cl(100mL)中且用EtOAc(50mL×2)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na₂SO₄脱水并且真空浓缩。残余物通过柱色谱(SiO₂，PE/EtOAc：20/1至1/1)提纯，得到呈黄色油状的化合物57(4g，16mmol，97％产率)。¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ7.45(dd,J＝2.0,15.8Hz,1H),5.39(d,J＝17.6Hz,2H),3.60-3.42(m,2H),2.60(dd,J＝6.8,19.0Hz,2H),1.10-0.94(m,1H),0.94-0.81(m,2H),0.61-0.41(m,2H),0.27-0.14(m,2H),-0.03(d,J＝3.3Hz,9H)。

化合物58.在0℃下，将NBS(2.82g，15.85mmol，1eq.)分数份添加至化合物57(4g，15.85mmol，1eq.)于MeCN(0.5mL)中的溶液中。然后在0-30℃下搅拌混合物2.5小时。将反应混合物倾入H₂O(30mL)中且真空浓缩。然后将混合物分溶于H₂O(20mL)与EtOAc(50mL)之间。分离出有机相，用盐水(30mL)洗涤，经Na₂SO₄脱水且真空浓缩。残余物通过柱色谱(SiO₂，PE/EtOAc：20/1至1/1)提纯，得到呈黄色油状的化合物58(2.1g，3mmol，38％产率)。¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ7.59-7.40(m,2H),5.55-5.24(m,4H),3.60-3.52(m,4H),2.74-2.51(m,4H),1.17-1.02(m,2H),0.96-0.85(m,4H),0.54-0.44(m,4H),0.34-0.18(m,4H),-0.02(d,J＝2.3Hz,18H)。

化合物60.在N₂下，在-78℃下，将n-BuLi(2.5M，2.90mL，2.4eq.)逐滴添加至化合物58(2.0g，3.02mmol，1eq.)和化合物59(1.68g，9.05mmol，1.85mL，3eq.)于THF(30mL)中的混合物中。在-78℃下搅拌混合物0.5小时。将混合物倾入冰冷的NH₄Cl(50mL)中且用EtOAc(50mL×2)萃取。合并的有机物用盐水(50mL)洗涤，经Na₂SO₄脱水且真空浓缩。残余物通过柱色谱(SiO₂，PE/EtOAc：10/1至3/1)提纯，得到呈黄色油状的化合物60(0.8g，2mmol，70％产率)。¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ7.79-7.69(m,2H),5.50-5.36(m,4H),3.62-3.51(m,4H),2.92-2.67(m,4H),1.31(s,24H),1.11-1.01(m,2H),0.93-0.88(m,4H),0.48-0.37(m,4H),0.34-0.21(m,4H),-0.02(s,18H)。

化合物62.将化合物61(242mg，1.32mmol，1eq.)、化合物60(1g，1.32mmol，1eq.)、Pd(dppf)Cl₂(97mg，132μmol，0.1eq.)和K₂CO₃(365mg，2.64mmol，2eq.)于二噁烷:MeCN:H₂O(2:2:1；5mL)中的混合物除气且用N₂吹扫3次。然后在N₂下、在80℃下搅拌混合物2小时。将反应混合物分溶于H₂O(20mL)与EtOAc(30mL)之间。分离出有机相，用盐水(10mL)洗涤，经Na₂SO₄脱水，过滤且真空浓缩。残余物通过柱色谱(SiO₂，PE/EtOAc：20/1至3/1)提纯，得到呈黄色油状的化合物62(0.5g，626μmol，47％产率)。¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ8.58-8.53(m,2H),8.34-8.25(m,2H),5.58-5.53(m,3H),3.69-3.58(m,4H),3.20-3.07(m,4H),0.96-0.84(m,6H),0.50-0.39(m,4H),0.34-0.22(m,4H),0.01-(-0.04)(m,18H).

化合物63.化合物37(143mg，1.25mmol，5eq)、化合物62(100mg，250μmol，1eq.)于n-BuOH(1mL)中的混合物在140℃下搅拌4小时。将反应混合物分溶于H₂O(20mL)与EtOAc(30mL)之间。分离出有机相，用盐水(10mL)洗涤，经Na₂SO₄脱水，过滤且真空浓缩，得到呈黄色油状的化合物63(0.230g，96％产率)。¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ8.36(br s,1H),8.25-8.19(m,2H),8.14(br s,1H),5.53(s,2H),5.44(s,2H),4.91(br d,J＝5.3Hz,2H),3.81(br s,2H),3.66-3.58(m,4H),3.12(br d,J＝5.6Hz,2H),2.98(br s,2H),2.74(br s,1H),2.29-2.09(m,4H),1.52-1.26(m,16H),1.14-1.02(m,2H),0.94-0.90(m,4H),0.43(br s,4H),0.19(br t,J＝5.0Hz,3H),0.00(s,16H)。

化合物C14.在0℃下，向化合物63(0.23g，241μmol，1eq.)于DCM(2mL)中的混合物中逐滴添加TFA(27mg，241μmol，17.85μL，1eq.)。在0-30℃下搅拌混合物2小时。将反应混合物倾入NaHCO₃(10mL)和DCM(15mL×2)中。分离出有机相且用盐水(15mL)洗涤，经Na₂SO₄脱水，过滤且真空浓缩。残余物通过制备型HPLC(碱性条件)提纯，得到化合物C14(13mg，38μmol，16％产率)。¹H NMR(CD₃OD,400MHz)δ8.27(br s,1H),8.19(s,1H),3.81(br s,1H),3.00(br d,J＝6.9Hz,2H),2.86(br s,1H),2.10(br s,2H),2.01(br s,2H),1.46-1.34(m,4H),1.11(br s,1H),0.49(br d,J＝7.4Hz,2H),0.21(br d,J＝4.5Hz,2H)。

实例24

合成(1r,4r)-4-((5-氯-4-(4-(环丙基甲基)-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)环己烷-1-醇C15

化合物C15如下述流程19中所示制备。

流程19

化合物64.化合物62(200mg，250μmol，1eq.)和化合物33(72mg，626μmol，2.5eq.)于n-BuOH(1mL)中的混合物在140℃下搅拌4小时。将反应混合物分溶于H₂O(20mL)与EtOAc(30mL)之间。分离出有机相，用盐水(10mL)洗涤，经Na₂SO₄脱水，过滤且真空浓缩，得到呈黄色油状的化合物64(0.15g，63％产率)。¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ8.28-8.06(m,4H),5.54(s,4H),4.98(br s,2H),3.82(br s,2H),3.11(br d,J＝6.0Hz,4H),2.15(br d,J＝10.5Hz,4H),2.02(br s,4H),1.44-1.40(m,4H),1.36-1.22(m,8H),1.06(br s,2H),0.49-0.36(m,4H),0.23-0.13(m,4H),0.00(s,18H)。

化合物C15.在0℃下，向化合物64(0.14g，146μmol，1eq.)于DCM(1.5mL)中的溶液中添加TFA(1.08g，9.45mmol，700μL，65eq.)。在0-30℃下搅拌混合物0.5小时。将反应混合物倾入NaHCO₃(10mL)中且用EtOAc(15mL×2)萃取。分离出有机相并且用盐水(15mL)洗涤，经Na₂SO₄脱水且真空浓缩。残余物通过制备型HPLC(碱性条件)提纯，得到化合物C15(18.5mg，36％产率)。¹H NMR(CD₃OD,400MHz)δ8.26(br s,1H),8.18(s,1H),4.60(br s,1H),3.81(br s,1H),3.68-3.54(m,1H),3.01(br d,J＝6.3Hz,2H),2.10-1.96(m,4H),1.45-1.32(m,4H),1.13(br s,1H),0.51(br s,2H),0.23(br s,2H)。

实例25

合成(1r,4r)-N¹-(5-氟-4-(5-(环丙基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)-N⁴-(戊-4-炔-1-基)环己烷-1,4-二胺AA1

化合物AA1如下述流程A1所示制备。

流程1A

化合物3A.将化合物1A(0.25g，954μmol，1eq.)、化合物2A(159mg，954μmol，1eq.)、Pd(dppf)Cl₂(70mg，96μmol，0.1eq.)和K₂CO₃(264mg，1.91mmol，2eq.)于二噁烷:MeCN:H₂O(2:2:1)(3mL)中的混合物除气且在25℃下用N₂吹扫3次。在90℃下搅拌10小时之后，将反应混合物冷却到25℃且分溶于H₂O(10mL)与EtOAc(10mL)之间。分离出有机相，用盐水(10mL)洗涤，经Na₂SO₄脱水且真空浓缩，得到残余物。残余物通过制备型TLC(PE:EtOAc(3:1))提纯，得到化合物3A(0.2g，750μmol，79％产率)。¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ8.37(d,J＝3.1Hz,1H),8.07(d,J＝4.3Hz,1H),3.95(s,3H),3.22(d,J＝6.7Hz,2H),1.14-0.96(m,1H),0.54-0.44(m,2H),0.38(q,J＝4.9Hz,2H)。

化合物5A.将化合物3A(0.17g，637μmol，1eq.)与化合物4A(364mg，3.19mmol，5eq.)于n-BuOH(5mL)中的混合物除气且在25℃下用N₂吹扫3次。在160℃下搅拌5小时之后，将反应混合物冷却到25℃并且分溶于H₂O(10mL)与EtOAc(15mL)之间。分离出有机相，用盐水(10mL)洗涤，经Na₂SO₄脱水且真空浓缩，得到残余物。残余物通过制备型HPLC(中性条件)提纯，得到化合物5A(0.12g，55％产率)。¹H-NMR(CDCl₃,400MHz)δ8.09(d,J＝3.5Hz,1H),8.02(d,J＝4.2Hz,1H),4.85(br d,J＝8.2Hz,1H),3.91(s,3H),3.84-3.72(m,1H),3.22(d,J＝6.4Hz,2H),2.87-2.77(m,1H),2.17(br d,J＝11.5Hz,2H),1.99(br d,J＝11.9Hz,2H),1.40-1.24(m,4H),1.16-1.04(m,1H),0.53-0.46(m,2H),0.28-0.22(m,2H)。

5-碘戊-1-炔.5-氯戊-1-炔(0.5g，4.9mmol，1eq.)和NaI(2.2g，15mmol，3eq.)于丙酮(5mL)中的混合物在80℃下搅拌12小时。过滤混合物且真空浓缩滤液，得到5-碘戊-1-炔(0.4g)，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤。¹H-NMR(CDCl₃,400MHz)δ3.31(t,J＝6.7Hz,2H),2.35-2.29(m,2H),2.02-1.95(m,3H)。

化合物AA1.化合物5A(0.1g，290μmol，1eq.)、5-碘戊-1-炔(45mg，232μmol，0.8eq.)和K₂CO₃(48mg，348μmol，143μL，1.2eq.)于DMF(1.5mL)中的混合物在25℃下、在N₂下搅拌12小时。将反应混合物分溶于H₂O(10mL)与EtOAc(10mL)之间。分离出有机相，用盐水(10mL)洗涤，经Na₂SO₄脱水且真空浓缩，得到残余物。残余物通过制备型HPLC(HCl条件)提纯，得到呈HCl盐形式的AA1(30mg，23％产率)。¹H-NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.36(d,J＝5.7Hz,1H),8.21(d,J＝4.9Hz,1H),4.15-4.00(m,1H),3.96(s,3H),3.34-3.32(m,2H),3.28-3.23(m,1H),3.23-3.16(m,2H),2.43-2.39(m,2H),2.39-2.36(m,1H),2.28(br dd,J＝9.8,20.0Hz,4H),2.02-1.90(m,2H),1.76-1.54(m,4H),1.26-1.12(m,1H),0.60-0.51(m,2H),0.42-0.29(m,2H)。

实例26

合成N-((1r,4r)-4-((5-氯-4-(5-(环丙基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)环己基)戊-4-炔酰胺AA2

化合物AA2如下述流程2A所示制备。

流程2A

化合物7A.将化合物6A(2.5g，8.83mmol，1eq.)和化合物4A(5.04g，44mmol，5eq.)于n-BuOH(5mL)中的混合物除气且在25℃下用N₂吹扫3次。在160℃下搅拌2小时之后，将反应混合物冷却到25℃且分溶于H₂O(10mL)和EtOAc(15mL)之间。分离出有机相，用盐水(10mL×2)洗涤，经Na₂SO₄脱水且真空浓缩，得到残余物。残余物通过制备型HPLC(中性条件)提纯，得到化合物7A(2.7g，85％产率)。¹H-NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.19(s,1H),8.06(br s,1H),3.90(s,3H),3.85-3.69(m,1H),3.13(br d,J＝6.5Hz,2H),2.90-2.73(m,1H),2.14-1.90(m,4H),1.45-1.25(m,4H),1.07-0.92(m,1H),0.51-0.40(m,2H),0.16(br d,J＝4.8Hz,2H)。

化合物AA2.化合物7A(500mg，1.39mmol，1eq.)、戊-4-炔酸(143mg，1.45mmol，1.05eq.)、HATU(579mg，1.52mmol，1.1eq.)和TEA(280mg，2.77mmol，386μL，2eq.)于DMF(5mL)中的混合物在25℃下、在N₂下搅拌2小时。将反应混合物分溶于H₂O(10mL)与EtOAc(10mL)之间。分离出有机相，用盐水(10mL)洗涤，经Na₂SO₄脱水且真空浓缩，得到残余物。残余物通过制备型HPLC(HCl条件)提纯，得到呈HCl盐形式的化合物AA2(0.375g，57％产率)。¹H-NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.36-7.97(m,2H),3.93(s,3H),3.90-3.84(m,1H),3.75-3.65(m,1H),3.17(d,J＝6.4Hz,2H),2.52-2.33(m,4H),2.26(t,J＝2.6Hz,1H),2.15-1.92(m,4H),1.56-1.30(m,4H),1.13-0.98(m,1H),0.51(br d,J＝7.7Hz,2H),0.23(br d,J＝4.5Hz,2H)。

实例27

合成(1r,4r)-N¹-(5-氯-4-(5-(环丙基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)-N⁴-(戊-4-炔-1-基)环己烷-1,4-二胺AA3

化合物AA3如下述流程3A所示制备。

流程3A

化合物AA3.在25℃下向化合物7A(100mg，277μmol，1eq.)于DMF(5mL)中的溶液中添加K₂CO₃(57mg，416μmol，1.5eq.)。在25℃下搅拌混合物30分钟之后，添加含有5-碘戊-1-炔(54mg，277μmol，1eq.)的DMF(5mL)。在25℃下搅拌混合物2小时。然后过滤反应混合物，浓缩且通过制备型HPLC(中性条件)提纯，得到化合物AA3(13mg，11％产率)。¹H NMR(CD₃OD,400MHz)δ8.19(s,1H),7.96-8.14(m,1H),3.87-3.98(m,3H),3.71-3.86(m,1H),3.03-3.26(m,2H),2.69-2.87(m,2H),2.49-2.68(m,1H),2.15-2.36(m,3H),1.96-2.15(m,4H),1.74(quin,J＝7.18Hz,2H),1.22-1.45(m,4H),1.01(br d,J＝6.40Hz,1H),0.47(br d,J＝7.53Hz,2H),0.17(br d,J＝4.64Hz,2H)。

实例28

合成N-((1r,4r)-4-((5-氯-4-(5-(环丙基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)环己基)戊酰胺AA4

化合物AA4如下述流程4A所示制备。

流程4A

戊酰氯.在0℃下，向戊酸(500mg，4.9mmol，532μL，1eq.)于DCM(3mL)中的溶液中添加乙二酰氯(684mg，5.4mmol，471.39μL，1.1eq.)，随后在0℃下添加两滴DMF。在25℃下搅拌1小时之后，真空浓缩反应混合物，得到戊酰氯(600mg)，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤。

化合物AA4.在0℃下，向化合物7A(50mg，139μmol，1eq.)于DCM(2mL)中的溶液中添加TEA(21mg，208μmol，28.93μL，1.5eq.)。在0℃下搅拌10分钟之后，在0℃下逐滴添加含戊酰氯(17mg，139μmol，17μL，1eq.)的DCM(0.5mL)。在25℃下搅拌1小时之后，然后将反应混合物分溶于H₂O(10mL)与EtOAc(20mL)之间。分离出有机相，经Na₂SO₄脱水且真空浓缩，得到残余物。残余物通过制备型HPLC(HCl条件)提纯，得到化合物AA4(13mg，产率32％，纯度95％)。¹H NMR(CD₃OD,400MHz)δ8.20-8.49(m,2H),3.94(s,4H),3.68(tt,J＝11.33,3.89Hz,1H),3.20(d,J＝6.39Hz,2H),2.06-2.24(m,4H),1.93-2.03(m,2H),1.26-1.67(m,8H),1.02-1.15(m,1H),0.94(t,J＝7.39Hz,3H),0.46-0.60(m,2H),0.27(br d,J＝4.63Hz,2H)。

实例29

合成N¹-(5-氯-4-(5-(环丙基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)双环[2.2.1]庚烷-1,4-二胺AB1

化合物AB1如下述流程5A所示制备。

流程5A

化合物AB1.将化合物6A(75mg，265μmol，1eq.)、双环[2.2.1]庚烷-1,4-二胺(47mg，371μmol，1.4eq.)和DIPEA(103mg，795μmol，138μL，3eq.)于DMSO(1mL)中的混合物除气且在25℃下用N₂吹扫三次。在N₂下、在140℃下搅拌10小时之后，反应混合物通过制备型HPLC(HCl)提纯，得到化合物AB1(21mg，产率21％，纯度95％)。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.46(s,1H),8.15(s,1H),3.98(s,3H),3.05-3.24(m,1H),3.15(d,J＝6.53Hz,2H),1.87-2.32(m,10H),0.95(br t,J＝5.02Hz,1H),0.48(br d,J＝7.53Hz,2H),0.14(d,J＝5.52Hz,2H)。

实例30

合成N¹-(5-氯-4-(5-(环丙基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1,4-二胺AB2

化合物AB2如下述流程6A所示制备。

流程6A

化合物8A.将化合物6A(60mg，212μmol，1eq.)、N-(1-氨基-4-双环[2.2.2]辛基)氨基甲酸叔丁酯(51mg，212μmol，1eq.)和DIPEA(41mg，318μmol，55μL，1.5eq.)于DMSO(2mL)中的混合物除气且在25℃下用N₂吹扫三次。在140℃下、在N₂下搅拌10小时之后，将反应混合物分溶于H₂O(5mL)与EtOAc(10mL)之间。分离出有机相，经Na₂SO₄脱水且真空浓缩，得到化合物8A(60mg)，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤。

化合物AB2.在25℃下，向化合物8A(60mg，123μmol，1eq.)于EtOAc(3mL)中的溶液中添加HCl/EtOAc(4M，31μL，1eq.)。在25℃下搅拌0.5小时之后，真空浓缩反应混合物，得到残余物。然后通过制备型HPLC(中性条件)提纯残余物，得到化合物AB2(9.6mg，产率20％，纯度95％)。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.20(s,1H),7.90(s,1H),3.91(s,3H),3.09(d,J＝6.62Hz,2H),2.04-2.17(m,6H),1.64-1.76(m,6H),0.86-1.01(m,1H),0.34-0.51(m,2H),0.00-0.14(m,2H)。

实例31

合成(1r,4r)-N¹-(5-氯-4-(5-(环丙基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)-N⁴-戊基环己烷-1,4-二胺AA5和(1r,4r)-N¹-(5-氯-4-(5-(环丙基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)-N⁴,N⁴-二戊基环己烷-1,4-二胺AA6

化合物AA5和AA6如下述流程7A所示制备。

流程7A

化合物AA5和AA6.在25℃下，向化合物7A(40mg，111μmol，1eq.)于DMF(3mL)中的溶液中添加K₂CO₃(18.38mg，133μmol，1.2eq.)。添加后，在此温度下搅拌混合物30分钟，然后添加含有1-碘戊烷(21.95mg，111μmol，1eq.)的DMF(3mL)。在25℃下搅拌混合物2小时。过滤反应混合物且浓缩。残余物通过制备型HPLC(HCl条件)提纯，得到呈无色油状的化合物AA5(12mg，28μmol，25％产率)和呈无色油状的化合物AA6(7mg，14μmol，13％产率)。

化合物AA5：MS(ESI)m/z：[M+H]⁺C₂₃H₃₆ClN₆计算值431.3；实测值431.5；¹H NMR(CD₃OD,400MHz)δ8.32-8.55(m,2H),3.87-4.15(m,4H),3.13-3.25(m,3H),3.00-3.09(m,2H),2.15-2.35(m,4H),1.68-1.78(m,2H),1.52-1.67(m,4H),1.33-1.48(m,4H),1.03-1.14(m,1H),1.02-1.16(m,1H),0.91-1.02(m,3H),0.45-0.64(m,2H),0.24-0.32(m,2H).431.5

化合物AA6：MS(ESI)m/z：[M+H]⁺C₂₈H₄₆ClN₆计算值501.2；实测值501.6；¹H NMR(CD₃OD,400MHz)δ8.14-8.41(m,2H),3.84-4.06(m,4H),3.43(t,J＝11.91Hz,1H),3.06-3.28(m,6H),2.12-2.33(m,4H),1.69-1.84(m,6H),1.50-1.65(m,2H),1.37-1.46(m,8H),1.01-1.14(m,1H),0.97(t,J＝6.84Hz,6H),0.45-0.55(m,2H),0.15-0.30(m,2H).501.6

实例32

合成(1r,4r)-N¹-(3-氨基丙基)-N⁴-(5-氯-4-(5-(环丙基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)环己烷-1,4-二胺AA7和(3-(((1r,4r)-4-((5-氯-4-(5-(环丙基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)环己基)氨基)丙基)氨基甲酸(Z)-环辛-4-烯-1-基酯AA8化合物AA7和AA8如下述流程8A所示制备。

化合物9A.将化合物7A(27.25mg，76μmol，1eq.)、(3-溴丙基)氨基甲酸叔丁酯(21.57mg，91μmol，1.2eq.)和K₂CO₃(31.31mg，227μmol，3eq.)于DMF(2mL)中的混合物除气且用N₂吹扫3次，然后在50℃下、在N₂氛围下搅拌6小时。将反应混合物分溶于H₂O(10mL)与EtOAc(10mL)之间。分离出有机相，用盐水(10mL×3)洗涤，经Na₂SO₄脱水，过滤且在减压下浓缩。残余物通过制备型HPLC(HCl条件)提纯，得到呈黄色油状的化合物9A(8.1mg，16μmol，21％产率)。¹H NMR(CD₃OD,400MHz)δ8.19(s,1H),8.14-7.98(m,1H),3.91(s,3H),3.80(brt,J＝10.8Hz,1H),3.16-3.03(m,4H),2.67(t,J＝7.3Hz,2H),2.55(br t,J＝10.8Hz,1H),2.12-2.02(m,4H),1.68(quin,J＝6.9Hz,2H),1.44(s,9H),1.37-1.23(m,4H),1.07-0.94(m,1H),0.54-0.41(m,2H),0.17(q,J＝5.0Hz,2H)。

流程8A

化合物AA7.向化合物A9(200mg，386μmol，1eq.)于EtOAc(5mL)中的混合物中一次性添加HCl/EtOAc(4M，965μL，10eq.)。在25℃下搅拌0.5小时之后，过滤反应混合物且用EtOAc(5mL×3)洗涤滤饼。真空干燥滤饼，得到粗化合物AA7(150mg)，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤。一些粗产物(15mg)通过制备型HPLC(HCl条件)提纯，得到化合物AA7(4.5mg)。¹H NMR(CD₃OD,400MHz)δ8.51(br s,1H),8.44(s,1H),4.18-4.02(m,1H),3.98(s,3H),3.28-3.16(m,5H),3.12(br t,J＝7.6Hz,2H),2.40-2.22(m,4H),2.19-2.09(m,2H),1.80-1.48(m,4H),1.12(br s,1H),0.56(br d,J＝7.5Hz,2H),0.31(br d,J＝4.5Hz,2H)。

化合物AA8.将(Z)-环辛-4-烯-1-醇(42mg，330μmol，1.5eq.)、N,N'-二丁二酰亚氨基碳酸酯(DSC)(101mg，396μmol，1.8eq.)和TEA(40mg，396μmol，1.8eq.)于MeCN(0.5mL)中的混合物除气且用N₂吹扫3次。在25℃下、在N₂下搅拌4小时之后，在25℃下、在N₂下将混合物逐滴添加至化合物AA7(91.98mg，220μmol，1eq.)和TEA(40mg，396μmol，1.8eq.)于DMF(0.5mL)中的混合物中。在25℃下、在N₂下搅拌0.5小时之后，过滤反应混合物且真空浓缩滤液。混合物通过制备型HPLC(HCl)提纯，得到呈黄色油状的化合物AA8(8.9mg，16μmol，7％产率)。¹H NMR(CD₃OD,400MHz)δ8.47(br s,1H),8.42(s,1H),5.75-5.50(m,2H),4.70(br s,1H),4.15-4.00(m,1H),3.96(s,3H),3.29-3.18(m,4H),3.14-2.97(m,2H),2.62-2.49(m,2H),2.44-2.32(m,1H),2.25(br d,J＝13.2Hz,2H),2.21-2.13(m,2H),2.10-2.00(m,1H),1.95-1.81(m,4H),1.73(br dd,J＝4.6,9.9Hz,1H),1.68-1.34(m,7H),1.10(br s,1H),0.54(br d,J＝7.3Hz,2H),0.30(br s,1H)。

实例33

合成(3-(((1r,4r)-4-((5-氯-4-(5-(环丙基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)环己基)氨基)丙基)氨基甲酸环辛酯AA9

化合物AA9如下述流程9A所示制备。

流程9A

化合物AA9.将环辛醇(15.52mg，121μmol，1.1eq.)、DSC(33.82mg，132μmol，1.2eq.)和TEA(15.59mg，154μmol，21.44μL，1.4eq.)于MeCN(0.5mL)中的混合物除气并且用N₂吹扫3次并且在N₂下、在25℃下搅拌4小时。在25℃下，在N₂下，将混合物逐滴添加至化合物AA7(0.05g，110μmol，1eq.)和TEA(15.59mg，154μmol，21.44μL，1.4eq.)于DMF(0.5mL)中的混合物中。在N₂下、在25℃下搅拌混合物0.5小时。然后在减压下浓缩反应混合物。过滤残余物。滤液通过制备型HPLC(HCl)提纯，得到呈黄色油状的化合物AA9(6.6mg，11μmol，10％产率)。¹H NMR(CD₃OD,400MHz)δ8.52-8.32(m,2H),4.17-3.85(m,4H),3.25-3.18(m,4H),3.08(br t,J＝7.5Hz,2H),2.66-2.48(m,1H),2.26(br d,J＝10.3Hz,4H),1.94-1.75(m,6H),1.71-1.43(m,14H),1.10(br s,1H),0.54(br d,J＝7.5Hz,2H),0.29(br s,2H)。

实例34

合成(3-(((1r,4r)-4-((5-氯-4-(5-(环丙基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)环己基)氨基)丙基)氨基甲酸(E)-环辛-4-烯-1-基酯AA10

化合物AA10如下述流程10A所示制备。

流程10A

化合物AA10.将化合物7A(0.28g，616μmol，1eq.)、TEA(125mg，1.23mmol，172μL，2eq.)于DCM(1mL)中的混合物除气且用N₂吹扫3次。在N₂下、在0℃下逐滴添加化合物10A(165mg，616μmol，1eq.)于DCM(1mL)中的溶液。在0-25℃下，在N₂下搅拌混合物0.5小时。过滤反应混合物且真空浓缩滤液。混合物通过制备型HPLC(HCl条件)提纯，得到化合物AA10(131mg，217μmol，35％产率)。¹H NMR(CD3OD,400MHz)δ8.66-8.35(m,2H),5.81-5.28(m,2H),4.83-4.28(m,1H),4.09(br s,1H),3.98(s,3H),3.26(br d,J＝5.3Hz,5H),3.10(brs,2H),2.46-2.15(m,7H),2.03-1.88(m,5H),1.80-1.34(m,8H),1.13(br s,1H),0.57(brd,J＝6.3Hz,2H),0.32(br s,2H)。

实例35

合成N-(2-(2-(2-(2-(((1r,4r)-4-((5-氯-4-(5-(环丙基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)环己基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-5-((3aS,4S,6aR)-2-氧代六氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)戊酰胺AA11

化合物AA11如下述流程11A所示制备。

流程11A

化合物12A.将化合物11A(0.22g，1.41mmol，2eq.)和化合物6A(0.2g，706μmol，1eq.)于n-BuOH(5mL)中的混合物除气并且用N₂吹扫3次。在160℃下搅拌5小时之后，将反应混合物分溶于H₂O(10mL)与DCM(15mL)之间。分离出有机相，用盐水(10mL×2)洗涤，经Na₂SO₄脱水且真空浓缩。残余物通过制备型TLC(PE/EtOAc：1:1)提纯，得到化合物12A(0.24g，594μmol，84％产率)。¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ8.26-8.05(m,2H),4.95(br d,J＝7.4Hz,1H),3.97(s,4H),3.92(s,3H),3.06(br d,J＝6.5Hz,2H),2.06(br dd,J＝4.0,12.4Hz,2H),1.88-1.76(m,2H),1.74-1.58(m,4H),1.09-0.97(m,1H),0.54-0.42(m,2H),0.23-0.14(m,2H)。

化合物13A.化合物12A(0.22g，545μmol，1eq.)于HCl水溶液(4M，2.72，20eq.)中的混合物在15℃下、在N₂下搅拌2小时。真空浓缩反应混合物。残余物通过制备型HPLC(HCl条件)提纯，得到化合物13A(0.20g，505μmol，92.65％产率)。¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ8.30(brs,1H),8.17(s,1H),4.46-4.31(m,1H),3.95(s,3H),3.10(d,J＝6.1Hz,2H),2.69-2.54(m,2H),2.45(ddd,J＝5.7,9.7,15.1Hz,2H),2.35-2.25(m,2H),2.07-1.95(m,2H),1.10-0.95(m,1H),0.58-0.49(m,2H),0.30-0.17(m,2H)。

化合物AA11.化合物13A(92mg，255μmol，1eq.)和化合物14A(160mg，382μmol，1.5eq.)于MeOH(2mL)中的混合物在15℃下搅拌5小时。向混合物中一次性添加CH₃COOH(31mg，510μmol，29μL，2eq.)和NaBH(OAc)₃(162mg，765μmol，3eq.)。然后在N₂下，在15-50℃下搅拌反应混合物24小时。将反应混合物冷却到25℃且分溶于H₂O(10mL)与EtOAc(15mL)之间。分离出有机相并且用盐水(10mL)洗涤，经Na₂SO₄脱水且真空浓缩。残余物通过制备型HPLC(HCl条件)提纯，得到化合物AA11(20mg，25μmol，10％产率)。¹H NMR(CD₃OD,400MHz)δ8.42-8.21(m,2H),4.60-4.47(m,1H),4.38-4.25(m,1H),3.90(br s,1H),3.81(s,3H),3.64(br s,2H),3.54(s,4H),3.50(br s,2H),3.42(br t,J＝5.2Hz,2H),3.26(br t,J＝5.2Hz,2H),3.15(br s,6H),3.08(br d,J＝6.5Hz,2H),2.85(br dd,J＝4.3,13.1Hz,1H),2.64(brd,J＝13.3Hz,1H),2.15(br t,J＝6.8Hz,4H),2.09(br s,2H),1.68-1.38(m,8H),1.36-1.21(m,2H),0.94(br s,1H),0.38(br d,J＝7.2Hz,2H),0.14(br s,2H)。

实例36

合成(1r,4r)-N¹-(4-(1-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)环己烷-1,4-二胺AA12

化合物AA12如下述流程12A所示制备。

化合物16A.在N₂下，在-78℃下，向化合物15A(5.0g，31mmol，1eq.)于THF(50mL)中的溶液中逐滴添加LDA(2M于THF中，17mL，1.1eq.)。在-78℃下搅拌混合物1小时。在-78℃下逐滴添加TMSCl(3.9g，36mmol，4.5mL，1.15eq.)。在-78℃下搅拌30分钟之后，将混合物倾入饱和NH₄Cl(50mL)中且用EtOAc(50mL×2)萃取。合并的有机物用盐水(20mL×3)洗涤，经Na₂SO₄脱水且真空浓缩。残余物通过柱色谱(PE/EtOAc：5/1至1/1)提纯，得到呈黄色油状的化合物16A(7.0g，30mmol，97％产率)。¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ7.43(s,1H),3.98-3.91(m,3H),0.51-0.39(m,9H)。

化合物17A.在N₂下，在-78℃下，向化合物16A(6.2g，27mmol，1eq.)于THF(50mL)中的溶液中逐滴添加含有LDA(2M，19.9mL，1.5eq.)的THF。在-78℃下搅拌混合物1小时。在-78℃下逐滴添加四氢-4H-吡喃-4-酮(4.0g，40mmol，3.66mL，1.5eq.)。在-78℃下搅拌混合物30分钟。将混合物倾入冰水(50mL)中且用EtOAc(100mL×2)萃取。合并的有机物用盐水(100mL×3)萃取，经Na₂SO₄脱水，过滤且真空浓缩，得到呈黄色油状的化合物17A(8.0g，24mmol，90％产率)。¹H NMR(CD₃OD,400MHz)δ4.00(s,6H),3.79-3.60(m,4H),2.67-2.52(m,1H),1.98-1.72(m,4H),0.50-0.40(m,9H)。

流程12A

化合物18A.在15℃下，向化合物17A(8.0g，24mmol，1eq.)和TFA(54.7g，480mmol，35.54mL，20eq.)于DCM(50mL)中的混合物中添加三乙基硅烷(13.96g，120mmol，19mL，5eq.)。在N₂下，在15-50℃下搅拌混合物12小时。真空浓缩混合物。残余物通过柱色谱(PE/EtOAc：20/1至10/1)提纯，得到呈黄色油状的化合物18A(6.0g，19mmol，79％产率)。¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ4.06(br dd,J＝2.4,11.3Hz,2H),3.95-3.86(m,3H),3.45(s,1H),3.54(dt,J＝2.1,11.7Hz,1H),2.93(tt,J＝3.9,11.7Hz,1H),2.01-1.79(m,4H),0.49-0.39(m,9H。.

化合物19A.在15℃下，向化合物18A(5.0g，16mmol，1eq.)于EtOH(5mL)和MeCN(15mL)中的混合物中一次性添加CsF(4.8g，32mmol，2eq.)。在15℃下搅拌混合物4小时。通过硅藻土过滤反应混合物。真空浓缩滤液。残余物通过柱色谱(PE/EtOAc：10/1至5/1)提纯，得到呈黄色油状的化合物19A(3.6g，15mmol，93％产率)。¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ7.32(s,1H),4.06(br dd,J＝2.3,11.5Hz,2H),3.53(dt,J＝2.1,11.7Hz,2H),2.93(tt,J＝3.9,11.7Hz,1H),2.01-1.86(m,2H),1.86-1.76(m,2H)。

化合物20A.在N₂下，在-78℃下，向化合物19A(1.0g，4.08mmol，1eq.)和2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(0.9g，4.90mmol，1.2eq.)于THF(30mL)中的混合物中逐滴添加n-BuLi(2.5M，2.0mL，1.2eq.)。在-78℃下搅拌混合物0.5小时。将混合物倾入饱和NH₄Cl(50mL)中且用EtOAc(30mL×3)萃取。合并的有机物用盐水(30mL)洗涤，经Na₂SO₄脱水且真空浓缩。残余物通过柱色谱(PE/EtOAc：20/1至5:1)提纯，得到呈黄色油状的化合物20A(0.5g，1.71mmol，42％产率)。¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ7.56(s,1H),4.03(br dd,J＝3.5,10.4Hz,2H),3.82(s,3H),3.51(dt,J＝2.1,11.7Hz,2H),3.26-2.77(m,1H),1.99-1.88(m,2H),1.83-1.75(m,2H),1.28(s,12H)。

化合物21A.将化合物20A(0.5g，1.71mmol，1.2eq.)、2,4-二氯嘧啶(0.21g，1.43mmol，1eq.)、Na₂CO₃水溶液(2M，2.1mL，3eq.)和PdCl₂(Amphos)₂(0.1g，143μmol，0.1eq.)于DME(3mL)中的混合物除气且用N₂吹扫3次。然后在N₂下、在85℃下搅拌混合物2小时。将反应混合物冷却到25℃并且分溶于H₂O(20mL)与EtOAc(20mL×2)之间。分离出有机相，用盐水(50mL)洗涤，经Na₂SO₄脱水且真空浓缩。残余物通过制备型TLC(PE/EtOAc：1:1)提纯，得到呈黄色油状的化合物21A(90mg，323μmol，23％产率)。LCMS(M+H⁺)：279。

化合物AA12.将化合物21A(90mg，323μmol，1eq.)与化合物4A(111mg，969μmol，3eq.)于n-BuOH(5mL)中的混合物除气且用N₂吹扫3次。然后在N₂下、在160℃下搅拌混合物2小时。将反应混合物冷却到25℃并且真空浓缩。残余物通过制备型HPLC(中性条件)提纯，得到化合物AA12(8mg，22μmol，7％产率)。¹H NMR(CD₃OD,400MHz)δ8.09(br d,J＝5.3Hz,1H),8.06(s,1H),6.73(br d,J＝5.4Hz,1H),4.04(br d,J＝10.9Hz,2H),3.88(s,3H),3.86-3.76(m,2H),3.61(dt,J＝2.3,11.2Hz,2H),2.83(br s,1H),2.15-1.98(m,4H),1.89(br s,4H),1.40(br s,4H)。

实例37

合成(1r,4r)-N¹-(4-(5-乙基-1-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H吡唑-4-基)嘧啶-2-基)环己烷-1,4-二胺AA13

化合物AA13如下述流程13A所示制备。

流程13A

化合物22A.在N₂下，在-78℃下，向化合物15A(20.0g，124mmol，1eq.)于THF(50mL)中的溶液中逐滴添加LDA(2M，74.5mL，1.2eq.)。在-78℃下搅拌混合物1小时。在-78℃下逐滴添加碘乙烷(25.2g，161mmol，12.92mL，1.3eq.)。在-78℃下搅拌混合物30分钟。将混合物倾入冰冷的饱和NH₄Cl(50mL)中且用EtOAc(100mL×2)萃取。合并的有机物用盐水(100mL)洗涤，经Na₂SO₄脱水，过滤且真空浓缩。残余物通过柱色谱(PE/EtOAc：5/1至1/1)提纯，得到呈黄色油状的化合物22A(20g，106mmol，85％产率)。¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ7.37(s,1H),3.83(s,3H),2.69(q,J＝7.6Hz,2H),1.18(t,J＝7.6Hz,3H)。

化合物23A.在N₂下，在-78℃下，向化合物22A(10.0g，53mmol，1eq.)于THF(50mL)中的溶液中逐滴添加LDA(2M，26.5mL，1eq.)。在-78℃下搅拌混合物1小时。在-78℃下逐滴添加四氢-4H-吡喃-4-酮(7.9g，79mmol，7.29mL，1.5eq.)。在-78℃下搅拌混合物30分钟。将混合物倾入冰冷的饱和NH₄Cl(50mL)中并且用EtOAc(100mL×2)萃取。合并的有机物用盐水(100mL)洗涤，经Na₂SO₄脱水且真空浓缩，得到呈黄色油状的化合物23A(15g，52mmol)，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。¹H NMR(CD₃OD,400MHz)δ3.90(dd,J＝2.5,10.8Hz,2H),3.82(s,3H),3.77-3.73(m,2H),2.73(d,J＝7.7Hz,2H),2.40-2.30(m,2H),1.92-1.87(m,2H),1.18(d,J＝7.0Hz,3H)。

化合物24A.在15℃下，向化合物23A(15.0g，52mmol，1eq.)和TFA(118.3g，1.04mol，76.81mL，20eq.)于DCM(50mL)中的混合物中一次性添加三乙基硅烷(30.16g，259.36mmol，41.43mL，5eq.)。在N₂下，在15-50℃下搅拌混合物12小时。将混合物冷却到25℃并且真空浓缩。残余物通过柱色谱(PE/EtOAc：20/1至10/1)提纯，得到呈黄色油状的化合物24A(14g，51mmol，99％产率)。¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ4.12-4.00(m,2H),3.79(s,3H),3.53(dt,J＝2.0,11.7Hz,2H),2.89(tt,J＝3.9,11.7Hz,1H),2.66(q,J＝7.7Hz,2H),2.02-1.88(m,2H),1.86-1.76(m,2H),1.17(t,J＝7.6Hz,3H)。

化合物25A.将化合物23A(0.50g，1.83mmol，1eq.)、化合物3(0.65g，2.01mmol，1.1eq.)和Pd(PPh₃)₄(0.21g，183μmol，0.1eq.)于甲苯(5mL)中的混合物除气且用N₂吹扫3次。在N₂下、在90℃下搅拌混合物12小时。将反应混合物冷却到25℃并且真空浓缩。残余物通过柱色谱(PE/EtOAc：10/1至8/1)提纯，得到呈黄色油状的化合物25A(80mg，228μmol，12％产率)。¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ8.87-8.73(m,1H),7.37-7.30(m,1H),4.07(br d,J＝10.8Hz,2H),3.86(d,J＝1.6Hz,3H),3.55(br t,J＝11.7Hz,2H),3.37(d,J＝1.6Hz,3H),3.27(br d,J＝11.0Hz,1H),3.00-2.87(m,2H),2.02-1.92(m,2H),1.84(br d,J＝11.2Hz,2H),1.35-1.29(m,3H)。

化合物AA13.将化合物25A(50mg，143μmol，1eq.)和化合物4A(49mg，428μmol，3eq.)于t-BuOH(5mL)中的混合物除气并且用N₂吹扫3次。然后在N₂下、在140℃下搅拌混合物2小时。将反应混合物冷却到25℃并且真空浓缩。残余物通过制备型HPLC(中性条件)提纯，得到化合物AA13(17.5mg，46μmol，32％产率)。¹H NMR(CD₃OD,400MHz)δ8.19(d,J＝5.1Hz,1H),6.59(d,J＝5.3Hz,1H),4.06-3.95(m,2H),3.82(s,4H),3.49(br d,J＝1.6Hz,2H),3.32(br s,2H),2.86(d,J＝7.4Hz,2H),2.81-2.71(m,1H),2.09(br d,J＝13.5Hz,2H),1.99-1.84(m,4H),1.80-1.70(m,2H),1.37(br d,J＝9.2Hz,4H),1.22(t,J＝7.5Hz,3H)。

* * * * *

上述实例是为了向所属领域的技术人员完全地公开和描述如何产生和使用要求保护的实施例而提供，并且不希望限制本文所公开的范围。所属领域的技术人员显而易见的润饰希望属于所附权利要求书的范围内。本说明书所引用的所有公开、专利和专利申请以引用的方式并入本文中，其引用程度就如同每一此类公开、专利或专利申请特定地且个别地指示以引用的方式并入本文一般。

Claims (98)

1.一种式I或IA化合物，

或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；

其中：

U和V各自独立地是-O-和＝C(R⁴)-；或U和V各自独立地是＝N-和-N(R⁵)-；

W、X、Y和Z各自独立地是＝C(R⁶)-或＝N-，其条件是W、X、Y和Z中的至少一个是＝N-；或W、X和Z各自独立地是＝C(R⁶)-、-N(R⁷)-、＝N-、-O-或-S-；并且Y是一个键；

R¹和R²各自独立地是(a)氢或氘；(b)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-12环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)-C(O)R^1a、-C(O)OR^1a、-C(O)NR^1bR^1c、-C(O)SR^1a、-C(NR^1a)NR^1bR^1c、-C(S)R^1a、-C(S)OR^1a、-C(S)NR^1bR^1c、-OR^1a、-OC(O)R^1a、-OC(O)OR^1a、-OC(O)NR^1bR^1c、-OC(O)SR^1a、-OC(＝NR^1a)NR^1bR^1c、-OC(S)R^1a、-OC(S)OR^1a、-OC(S)NR^1bR^1c、-OS(O)R^1a、-OS(O)₂R^1a、-OS(O)NR^1bR^1c、-OS(O)₂NR^1bR^1c、-NR^1bR^1c、-NR^1aC(O)R^1d、-NR^1aC(O)OR^1d、-NR^1aC(O)NR^1bR^1c、-NR^1aC(O)SR^1d、-NR^1aC(＝NR^1d)NR^1bR^1c、-NR^1aC(S)R^1d、-NR^1aC(S)OR^1d、-NR^1aC(S)NR^1bR^1c、-NR^1aS(O)R^1d、-NR^1aS(O)₂R^1d、-NR^1aS(O)NR^1bR^1c、-NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c、-S(O)R^1a、-S(O)₂R^1a、-S(O)NR^1bR^1c或-S(O)₂NR^1bR^1c；或R¹和R²连同其所连接的N原子一起形成杂芳基或杂环基；

各R³、R⁴和R⁶独立地是(a)氢、氘、氰基、卤基或硝基；(b)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-12环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)-C(O)R^1a、-C(O)OR^1a、-C(O)NR^1bR^1c、-C(O)SR^1a、-C(NR^1a)NR^1bR^1c、-C(S)R^1a、-C(S)OR^1a、-C(S)NR^1bR^1c、-OR^1a、-OC(O)R^1a、-OC(O)OR^1a、-OC(O)NR^1bR^1c、-OC(O)SR^1a、-OC(＝NR^1a)NR^1bR^1c、-OC(S)R^1a、-OC(S)OR^1a、-OC(S)NR^1bR^1c、-OS(O)R^1a、-OS(O)₂R^1a、-OS(O)NR^1bR^1c、-OS(O)₂NR^1bR^1c、-NR^1bR^1c、-NR^1aC(O)R^1d、-NR^1aC(O)OR^1d、-NR^1aC(O)NR^1bR^1c、-NR^1aC(O)SR^1d、-NR^1aC(＝NR^1d)NR^1bR^1c、-NR^1aC(S)R^1d、-NR^1aC(S)OR^1d、-NR^1aC(S)NR^1bR^1c、-NR^1aS(O)R^1d、-NR^1aS(O)₂R^1d、-NR^1aS(O)NR^1bR^1c、-NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c、-SR^1a、-S(O)R^1a、-S(O)₂R^1a、-S(O)NR^1bR^1c或-S(O)₂NR^1bR^1c；

R⁵和R⁷各自独立地是(a)氢或氘；(b)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-12环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)-C(O)R^1a、-C(O)OR^1a、-C(O)NR^1bR^1c、-C(O)SR^1a、-C(NR^1a)NR^1bR^1c、-C(S)R^1a、-C(S)OR^1a、-C(S)NR^1bR^1c、-OR^1a、-OC(O)R^1a、-OC(O)OR^1a、-OC(O)NR^1bR^1c、-OC(O)SR^1a、-OC(＝NR^1a)NR^1bR^1c、-OC(S)R^1a、-OC(S)OR^1a、-OC(S)NR^1bR^1c、-OS(O)R^1a、-OS(O)₂R^1a、-OS(O)NR^1bR^1c、-OS(O)₂NR^1bR^1c、-NR^1bR^1c、-NR^1aC(O)R^1d、-NR^1aC(O)OR^1d、-NR^1aC(O)NR^1bR^1c、-NR^1aC(O)SR^1d、-NR^1aC(＝NR^1d)NR^1bR^1c、-NR^1aC(S)R^1d、-NR^1aC(S)OR^1d、-NR^1aC(S)NR^1bR^1c、-NR^1aS(O)R^1d、-NR^1aS(O)₂R^1d、-NR^1aS(O)NR^1bR^1c、-NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c、-S(O)R^1a、-S(O)₂R^1a、-S(O)NR^1bR^1c或-S(O)₂NR^1bR^1c；并且

R^2a、R^2b、R^2c和R^2d是(i)或(ii)：

(i)R^2a和R^2b各自独立地是(a)氢或氘；(b)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-12环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)-C(O)R^1a、-C(O)OR^1a、-C(O)NR^1bR^1c、-C(O)SR^1a、-C(NR^1a)NR^1bR^1c、-C(S)R^1a、-C(S)OR^1a、-C(S)NR^1bR^1c、-OR^1a、-OC(O)R^1a、-OC(O)OR^1a、-OC(O)NR^1bR^1c、-OC(O)SR^1a、-OC(＝NR^1a)NR^1bR^1c、-OC(S)R^1a、-OC(S)OR^1a、-OC(S)NR^1bR^1c、-OS(O)R^1a、-OS(O)₂R^1a、-OS(O)NR^1bR^1c、-OS(O)₂NR^1bR^1c、-NR^1bR^1c、-NR^1aC(O)R^1d、-NR^1aC(O)OR^1d、-NR^1aC(O)NR^1bR^1c、-NR^1aC(O)SR^1d、-NR^1aC(＝NR^1d)NR^1bR^1c、-NR^1aC(S)R^1d、-NR^1aC(S)OR^1d、-NR^1aC(S)NR^1bR^1c、-NR^1aS(O)R^1d、-NR^1aS(O)₂R^1d、-NR^1aS(O)NR^1bR^1c、-NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c、-S(O)R^1a、-S(O)₂R^1a、-S(O)NR^1bR^1c或-S(O)₂NR^1bR^1c；或R^2a和R^2b连同其所连接的N原子一起形成杂芳基或杂环基；并且

R^2c和R^2d各自独立地是(a)氢、氘或氰基；或(b)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-12环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或R^2c和R^2d连接在一起形成-O-、C_1-6亚烷基、C_1-6亚杂烷基、C_2-6亚烯基或C_2-6亚炔基；或

(ii)R^2a和R^2c连同其所连接的C和N原子一起形成杂环基；

R^2b是(a)氢或氘；(b)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-12环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)-C(O)R^1a、-C(O)OR^1a、-C(O)NR^1bR^1c、-C(O)SR^1a、-C(NR^1a)NR^1bR^1c、-C(S)R^1a、-C(S)OR^1a、-C(S)NR^1bR^1c、-OR^1a、-OC(O)R^1a、-OC(O)OR^1a、-OC(O)NR^1bR^1c、-OC(O)SR^1a、-OC(＝NR^1a)NR^1bR^1c、-OC(S)R^1a、-OC(S)OR^1a、-OC(S)NR^1bR^1c、-OS(O)R^1a、-OS(O)₂R^1a、-OS(O)NR^1bR^1c、-OS(O)₂NR^1bR^1c、-NR^1bR^1c、-NR^1aC(O)R^1d、-NR^1aC(O)OR^1d、-NR^1aC(O)NR^1bR^1c、-NR^1aC(O)SR^1d、-NR^1aC(＝NR^1d)NR^1bR^1c、-NR^1aC(S)R^1d、-NR^1aC(S)OR^1d、-NR^1aC(S)NR^1bR^1c、-NR^1aS(O)R^1d、-NR^1aS(O)₂R^1d、-NR^1aS(O)NR^1bR^1c、-NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c、-S(O)R^1a、-S(O)₂R^1a、-S(O)NR^1bR^1c或-S(O)₂NR^1bR^1c；

R^2d是(a)氢、氘或氰基；或(b)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-12环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；并且

各R^1a、R^1b、R^1c和R^1d独立地是氢、氘、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-12环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或R^1a和R^1c连同其所连接的C和N原子一起形成杂环基；或R^1b和R^1c连同其所连接的N原子一起形成杂环基；

其中各烷基、亚烷基、亚杂烷基、烯基、亚烯基、炔基、亚炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂环基任选地被一个或多个取代基Q取代，在一个实施例中任选地被一个、两个、三个或四个取代基Q取代，其中各Q独立地选自(a)氘、氰基、卤基和硝基；(b)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-12环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基和杂环基，其中的每一个进一步任选地被一个或多个取代基Q^a取代，在一个实施例中任选地被一个、两个、三个或四个取代基Q^a取代；以及(c)-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-C(O)NR^bR^c、-C(O)SR^a、-C(NR^a)NR^bR^c、-C(S)R^a、-C(S)OR^a、-C(S)NR^bR^c、-OR^a、-OC(O)R^a、-OC(O)OR^a、-OC(O)NR^bR^c、-OC(O)SR^a、-OC(＝NR^a)NR^bR^c、-OC(S)R^a、-OC(S)OR^a、-OC(S)NR^bR^c、-OS(O)R^a、-OS(O)₂R^a、-OS(O)NR^bR^c、-OS(O)₂NR^bR^c、-NR^bR^c、-NR^aC(O)R^d、-NR^aC(O)OR^d、-NR^aC(O)NR^bR^c、-NR^aC(O)SR^d、-NR^aC(＝NR^d)NR^bR^c、-NR^aC(S)R^d、-NR^aC(S)OR^d、-NR^aC(S)NR^bR^c、-NR^aS(O)R^d、-NR^aS(O)₂R^d、-NR^aS(O)NR^bR^c、-NR^aS(O)₂NR^bR^c、-SR^a、-S(O)R^a、-S(O)₂R^a、-S(O)NR^bR^c和-S(O)₂NR^bR^c，其中各R^a、R^b、R^c和R^d独立地是(i)氢或氘；(ii)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-12环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基或杂环基，其中的每一个任选地被一个或多个取代基Q^a取代，在一个实施例中任选地被一个、两个、三个或四个取代基Q^a取代；或(iii)R^b和R^c连同其所连接的N原子一起形成杂环基，所述杂环基任选地被一个或多个取代基Q^a取代，在一个实施例中任选地被一个、两个、三个或四个取代基Q^a取代；

其中各Q^a独立地选自由以下组成的组：(a)氘、氰基、卤基和硝基；(b)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-12环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基和杂环基；以及(c)-C(O)R^e、-C(O)OR^e、-C(O)NR^fR^g、-C(O)SR^e、-C(NR^e)NR^fR^g、-C(S)R^e、-C(S)OR^e、-C(S)NR^fR^g、-OR^e、-OC(O)R^e、-OC(O)OR^e、-OC(O)NR^fR^g、-OC(O)SR^e、-OC(＝NR^e)NR^fR^g、-OC(S)R^e、-OC(S)OR^e、-OC(S)NR^fR^g、-OS(O)R^e、-OS(O)₂R^e、-OS(O)NR^fR^g、-OS(O)₂NR^fR^g、-NR^fR^g、-NR^eC(O)R^h、-NR^eC(O)OR^f、-NR^eC(O)NR^fR^g、-NR^eC(O)SR^f、-NR^eC(＝NR^h)NR^fR^g、-NR^eC(S)R^h、-NR^eC(S)OR^f、-NR^eC(S)NR^fR^g、-NR^eS(O)R^h、-NR^eS(O)₂R^h、-NR^eS(O)NR^fR^g、-NR^eS(O)₂NR^fR^g、-SR^e、-S(O)R^e、-S(O)₂R^e、-S(O)NR^fR^g和-S(O)₂NR^fR^g；其中各R^e、R^f、R^g和R^h独立地是(i)氢或氘；(ii)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-12环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(iii)R^f和R^g连同其所连接的N原子一起形成杂环基。

2.根据权利要求1所述的化合物，其具有式I的结构：

或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药。

3.根据权利要求2所述的化合物，其中R²是C_3-12环烷基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。

4.根据权利要求2所述的化合物，其中R²是环己基、双环[2.2.1]庚基，或双环[2.2.2]辛基，其各自任选地被一个或多个取代基Q取代。

5.根据权利要求2至4中任一项所述的化合物，其具有式II的结构：

或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；

其中：

R^2a、R^2b、R^2c和R^2d是(i)或(ii)：

(i)R^2a和R^2b各自独立地是(a)氢或氘；(b)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-12环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基或杂环基，其中的每一个任选地被一个或多个取代基Q取代；或(c)-C(O)R^1a、-C(O)OR^1a、-C(O)NR^1bR^1c、-C(O)SR^1a、-C(NR^1a)NR^1bR^1c、-C(S)R^1a、-C(S)OR^1a、-C(S)NR^1bR^1c、-OR^1a、-OC(O)R^1a、-OC(O)OR^1a、-OC(O)NR^1bR^1c、-OC(O)SR^1a、-OC(＝NR^1a)NR^1bR^1c、-OC(S)R^1a、-OC(S)OR^1a、-OC(S)NR^1bR^1c、-OS(O)R^1a、-OS(O)₂R^1a、-OS(O)NR^1bR^1c、-OS(O)₂NR^1bR^1c、-NR^1bR^1c、-NR^1aC(O)R^1d、-NR^1aC(O)OR^1d、-NR^1aC(O)NR^1bR^1c、-NR^1aC(O)SR^1d、-NR^1aC(＝NR^1d)NR^1bR^1c、-NR^1aC(S)R^1d、-NR^1aC(S)OR^1d、-NR^1aC(S)NR^1bR^1c、-NR^1aS(O)R^1d、-NR^1aS(O)₂R^1d、-NR^1aS(O)NR^1bR^1c、-NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c、-S(O)R^1a、-S(O)₂R^1a、-S(O)NR^1bR^1c或-S(O)₂NR^1bR^1c；或R^2a和R^2b连同其所连接的N原子一起形成杂芳基或杂环基，其中的每一个任选地被一个或多个取代基Q取代；并且

R^2c和R^2d各自独立地是(a)氢、氘或氰基；或(b)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-12环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基或杂环基，其中的每一个任选地被一个或多个取代基Q取代；或R^2c和R^2d连接在一起形成-O-、C_1-6亚烷基、C_1-6亚杂烷基、C_2-6亚烯基或C_2-6亚炔基，其中所述亚烷基、亚杂烷基、亚烯基和亚炔基各自任选地被一个或多个取代基Q取代；或

(ii)R^2a和R^2c连同其所连接的C和N原子一起形成杂环基，所述杂环基任选地被一个或多个取代基Q取代；

R^2b是(a)氢或氘；(b)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-12环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基或杂环基，其中的每一个任选地被一个或多个取代基Q取代；或(c)-C(O)R^1a、-C(O)OR^1a、-C(O)NR^1bR^1c、-C(O)SR^1a、-C(NR^1a)NR^1bR^1c、-C(S)R^1a、-C(S)OR^1a、-C(S)NR^1bR^1c、-OR^1a、-OC(O)R^1a、-OC(O)OR^1a、-OC(O)NR^1bR^1c、-OC(O)SR^1a、-OC(＝NR^1a)NR^1bR^1c、-OC(S)R^1a、-OC(S)OR^1a、-OC(S)NR^1bR^1c、-OS(O)R^1a、-OS(O)₂R^1a、-OS(O)NR^1bR^1c、-OS(O)₂NR^1bR^1c、-NR^1bR^1c、-NR^1aC(O)R^1d、-NR^1aC(O)OR^1d、-NR^1aC(O)NR^1bR^1c、-NR^1aC(O)SR^1d、-NR^1aC(＝NR^1d)NR^1bR^1c、-NR^1aC(S)R^1d、-NR^1aC(S)OR^1d、-NR^1aC(S)NR^1bR^1c、-NR^1aS(O)R^1d、-NR^1aS(O)₂R^1d、-NR^1aS(O)NR^1bR^1c、-NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c、-S(O)R^1a、-S(O)₂R^1a、-S(O)NR^1bR^1c或-S(O)₂NR^1bR^1c；并且

R^2d是(a)氢、氘或氰基；或(b)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-12环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基或杂环基，其中的每一个任选地被一个或多个取代基Q取代。

6.根据权利要求5所述的化合物，其具有式IIa的结构：

或其互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药。

7.根据权利要求5所述的化合物，其具有式III的结构：

或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R^6a、R^6b和R^6c各自独立地是R⁶。

8.根据权利要求5所述的化合物，其具有式VI的结构：

或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R^6b、R^6c和R^6d各自独立地是R⁶。

9.根据权利要求5所述的化合物，其具有式VIII的结构：

或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R^6b和R^6d各自独立地是R⁶。

10.根据权利要求5所述的化合物，其具有式IX的结构：

或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R^6b和R^6c各自独立地是R⁶。

11.根据权利要求10所述的化合物，其具有式IXa的结构：

或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药。

12.根据权利要求10或11所述的化合物，其中R^6b是氢、-OR^1a或-NR^1bR^1c。

13.根据权利要求12所述的化合物，其中R^6b是氢、羟基或氨基。

14.根据权利要求10至13中任一项所述的化合物，其中R^6c是氢、卤基或C_1-6烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个取代基Q取代。

15.根据权利要求14所述的化合物，其中R^6c是氢、氟、氯、甲基或三氟甲基。

16.根据权利要求5至15中任一项所述的化合物，其中：

R^2a和R^2b各自独立地是(a)氢或氘；(b)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-12环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基或杂环基，其中的每一个任选地被一个或多个取代基Q取代；或(c)-C(O)R^1a、-C(O)OR^1a、-C(O)NR^1bR^1c、-C(O)SR^1a、-C(NR^1a)NR^1bR^1c、-C(S)R^1a、-C(S)OR^1a、-C(S)NR^1bR^1c、-OR^1a、-OC(O)R^1a、-OC(O)OR^1a、-OC(O)NR^1bR^1c、-OC(O)SR^1a、-OC(＝NR^1a)NR^1bR^1c、-OC(S)R^1a、-OC(S)OR^1a、-OC(S)NR^1bR^1c、-OS(O)R^1a、-OS(O)₂R^1a、-OS(O)NR^1bR^1c、-OS(O)₂NR^1bR^1c、-NR^1bR^1c、-NR^1aC(O)R^1d、-NR^1aC(O)OR^1d、-NR^1aC(O)NR^1bR^1c、-NR^1aC(O)SR^1d、-NR^1aC(＝NR^1d)NR^1bR^1c、-NR^1aC(S)R^1d、-NR^1aC(S)OR^1d、-NR^1aC(S)NR^1bR^1c、-NR^1aS(O)R^1d、-NR^1aS(O)₂R^1d、-NR^1aS(O)NR^1bR^1c、-NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c、-S(O)R^1a、-S(O)₂R^1a、-S(O)NR^1bR^1c或-S(O)₂NR^1bR^1c；或R^2a和R^2b连同其所连接的N原子一起形成杂芳基或杂环基，其中的每一个任选地被一个或多个取代基Q取代；并且

R^2c和R^2d各自独立地是(a)氢、氘或氰基；或(b)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-12环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基或杂环基，其中的每一个任选地被一个或多个取代基Q取代；或R^2c和R^2d连接在一起形成-O-、C_1-6亚烷基、C_1-6亚杂烷基、C_2-6亚烯基或C_2-6亚炔基，其中所述亚烷基、亚杂烷基、亚烯基和亚炔基各自任选地被一个或多个取代基Q取代。

17.根据权利要求16所述的化合物，其中R^2a是氢、甲基、三氟乙基、甲氧基乙基、戊炔基、苯基、苯甲基、(吡唑基)甲基、(甲基吡唑基)甲基、(吡唑基)乙基、(吡啶基)甲基、甲氧基乙酰基、丁炔基羰基，或(吡唑基)羰基。

18.根据权利要求16所述的化合物，其中R^2a是氢、甲基、2,2,2-三氟乙基、2-甲氧基乙基、戊-4-炔基、苯基、苯甲基、(吡唑-3-基)甲基、(吡唑-4-基)甲基、(1-甲基吡唑-4-基)甲基、(3-甲基吡唑-4-基)甲基、1-(吡唑-4-基)乙基、(吡啶-3-基)甲基、2-甲氧基乙酰基、丁-3-炔基羰基，或(吡唑-4-基)羰基。

19.根据权利要求16至18中任一项所述的化合物，其中R^2b是氢、甲基、三氟乙基、甲氧基乙基、苯基、苯甲基、(吡唑基)甲基、(甲基吡唑基)甲基、(吡唑基)乙基、(吡啶基)甲基、甲氧基乙酰基，或(吡唑基)羰基。

20.根据权利要求19所述的化合物，其中R^2b是氢、甲基、2,2,2-三氟乙基、2-甲氧基乙基、苯基、苯甲基、(吡唑-3-基)甲基、(吡唑-4-基)甲基、(1-甲基吡唑-4-基)甲基、(3-甲基吡唑-4-基)甲基、1-(吡唑-4-基)乙基、(吡啶-3-基)甲基、2-甲氧基乙酰基，或(吡唑-4-基)羰基。

21.根据权利要求5至20中任一项所述的化合物，其中R^2c是氢。

22.根据权利要求5至21中任一项所述的化合物，其中R^2d是氢。

23.根据权利要求5至22中任一项所述的化合物，其中R^2c和R^2d在环己基环中呈反式构形。

24.根据权利要求5至20中任一项所述的化合物，其中R^2c和R^2d连接在一起形成C_2-6亚烷基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。

25.根据权利要求24所述的化合物，其中R^2c和R^2d连接在一起形成亚甲基或乙-1,2-亚基。

26.根据权利要求2至25中任一项所述的化合物，其中R¹是氢。

27.根据权利要求2至26中任一项所述的化合物，其中R³是C_1-6烷基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。

28.根据权利要求27所述的化合物，其中R³是丁基甲基、环丙基甲基、环丁基甲基或环戊基甲基；其中的每一个独立地并且任选地被一个或多个取代基Q取代。

29.根据权利要求27所述的化合物，其中R³是叔丁基甲基、环丙基甲基、1-甲基环丙基甲基、1-羟基(环丙基甲基)、环丁基甲基，或环戊基甲基。

30.根据权利要求2至29中任一项所述的化合物，其中U是-O-。

31.根据权利要求2至30中任一项所述的化合物，其中V是＝C(R⁴)-。

32.根据权利要求2至29中任一项所述的化合物，其中U是＝C(R⁴)-。

33.根据权利要求2至29和32中任一项所述的化合物，其中V是-O-。

34.根据权利要求31或32所述的化合物，其中R⁴是甲基、异丙基、环戊基、氧杂环丁基、四氢呋喃基，或四氢吡喃基。

35.根据权利要求34所述的化合物，其中R⁴是甲基、异丙基、环戊基、氧杂环丁-3-基、四氢呋喃-3-基、四氢吡喃-4-基，或四氢吡喃-3-基。

36.根据权利要求2至29中任一项所述的化合物，其中U是＝N-。

37.根据权利要求2至29和36中任一项所述的化合物，其中V是＝N(R⁵)-。

38.根据权利要求37所述的化合物，其中R⁵是甲基、异丙基、环戊基、氧杂环丁基、四氢呋喃基，或四氢吡喃基。

39.根据权利要求37所述的化合物，其中R⁵是甲基、异丙基、环戊基、氧杂环丁-3-基、四氢呋喃-3-基、四氢吡喃-4-基，或四氢吡喃-3-基。

40.根据权利要求2至29和36中任一项所述的化合物，其中V是＝C(R⁴)-。

41.一种化合物，其具有：

或其互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药。

42.根据权利要求1所述的化合物，其具有式IA的结构：

或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药。

43.根据权利要求42所述的化合物，其具有式IIA的结构：

或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R^6a、R^6b和R^6c各自独立地是R⁶。

44.根据权利要求42所述的化合物，其具有式VA的结构：

或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R^6b、R^6c和R^6d各自独立地是R⁶。

45.根据权利要求42所述的化合物，其具有式VIIA的结构：

或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R^6b和R^6d各自独立地是R⁶。

46.根据权利要求42所述的化合物，其具有式VIIIA的结构：

或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R^6b和R^6c各自独立地是R⁶。

47.根据权利要求46所述的化合物，其具有式VIIIAa的结构：

或其互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药。

48.根据权利要求46所述的化合物，其具有式VIIIAb的结构：

或其互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药。

49.根据权利要求47或48所述的化合物，其中R^6b是氢、-OR^1a，或-NR^1bR^1c。

50.根据权利要求49所述的化合物，其中R^6b是氢、羟基或氨基。

51.根据权利要求47至50中任一项所述的化合物，其中R^6c是氢、卤基或C_1-6烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个取代基Q取代。

52.根据权利要求51所述的化合物，其中R^6c是氢、氟、氯、甲基或三氟甲基。

53.根据权利要求42至52中任一项所述的化合物，其中：

R^2a和R^2b各自独立地是(a)氢或氘；(b)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-12环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基或杂环基，其中的每一个任选地被一个或多个取代基Q取代；或(c)-C(O)R^1a、-C(O)OR^1a、-C(O)NR^1bR^1c、-C(O)SR^1a、-C(NR^1a)NR^1bR^1c、-C(S)R^1a、-C(S)OR^1a、-C(S)NR^1bR^1c、-OR^1a、-OC(O)R^1a、-OC(O)OR^1a、-OC(O)NR^1bR^1c、-OC(O)SR^1a、-OC(＝NR^1a)NR^1bR^1c、-OC(S)R^1a、-OC(S)OR^1a、-OC(S)NR^1bR^1c、-OS(O)R^1a、-OS(O)₂R^1a、-OS(O)NR^1bR^1c、-OS(O)₂NR^1bR^1c、-NR^1bR^1c、-NR^1aC(O)R^1d、-NR^1aC(O)OR^1d、-NR^1aC(O)NR^1bR^1c、-NR^1aC(O)SR^1d、-NR^1aC(＝NR^1d)NR^1bR^1c、-NR^1aC(S)R^1d、-NR^1aC(S)OR^1d、-NR^1aC(S)NR^1bR^1c、-NR^1aS(O)R^1d、-NR^1aS(O)₂R^1d、-NR^1aS(O)NR^1bR^1c、-NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c、-S(O)R^1a、-S(O)₂R^1a、-S(O)NR^1bR^1c或-S(O)₂NR^1bR^1c；或R^2a和R^2b连同其所连接的N原子一起形成杂芳基或杂环基，其中的每一个任选地被一个或多个取代基Q取代；并且

R^2c和R^2d各自独立地是(a)氢、氘或氰基；或(b)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-12环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基或杂环基，其中的每一个任选地被一个或多个取代基Q取代；或R^2c和R^2d连接在一起形成-O-、C_1-6亚烷基、C_1-6亚杂烷基、C_2-6亚烯基或C_2-6亚炔基，其中所述亚烷基、亚杂烷基、亚烯基和亚炔基各自任选地被一个或多个取代基Q取代。

54.根据权利要求42至53中任一项所述的化合物，其中R^2a和R^2b各自独立地是氢、C_1-6烷基、C_2-6炔基、C_7-14芳基、C_7-14芳烷基，或-C(O)R^1a；或R^2a和R^2b连同其所连接的N原子一起形成杂芳基或杂环基；其中所述烷基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂环基各自任选地被一个或多个取代基Q取代。

55.根据权利要求54所述的化合物，其中R^2a是氢、甲基、三氟乙基、甲氧基乙基、戊炔基、苯基、苯甲基、(吡唑基)甲基、(甲基吡唑基)甲基、(吡唑基)乙基、(吡啶基)甲基、甲氧基乙酰基、丁炔基羰基，或(吡唑基)羰基。

56.根据权利要求54所述的化合物，其中R^2a是氢、甲基、2,2,2-三氟乙基、2-甲氧基乙基、戊-4-炔基、苯基、苯甲基、(吡唑-3-基)甲基、(吡唑-4-基)甲基、(1-甲基吡唑-4-基)甲基、(3-甲基吡唑-4-基)甲基、1-(吡唑-4-基)乙基、(吡啶-3-基)甲基、2-甲氧基乙酰基、丁-3-炔基羰基，或(吡唑-4-基)羰基。

57.根据权利要求42至56中任一项所述的化合物，其中R^2b是氢、C_1-6烷基、C_7-14芳基、C_7-14芳烷基，或-C(O)R^1a；其中所述烷基、芳基和芳烷基各自任选地被一个或多个取代基Q取代。

58.根据权利要求57所述的化合物，其中R^2b是氢、甲基、三氟乙基、甲氧基乙基、苯基、苯甲基、(吡唑基)甲基、(甲基吡唑基)甲基、(吡唑基)乙基、(吡啶基)甲基、甲氧基乙酰基，或(吡唑基)羰基。

59.根据权利要求57所述的化合物，其中R^2b是氢、甲基、2,2,2-三氟乙基、2-甲氧基乙基、苯基、苯甲基、(吡唑-3-基)甲基、(吡唑-4-基)甲基、(1-甲基吡唑-4-基)甲基、(3-甲基吡唑-4-基)甲基、1-(吡唑-4-基)乙基、(吡啶-3-基)甲基、2-甲氧基乙酰基，或(吡唑-4-基)羰基。

60.根据权利要求42至59中任一项所述的化合物，其中R^2c是氢。

61.根据权利要求42至60中任一项所述的化合物，其中R^2d是氢。

62.根据权利要求42至53中任一项所述的化合物，其中R^2c和R^2d连接在一起形成C_2-6亚烷基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。

63.根据权利要求62所述的化合物，其中R^2c和R^2d连接在一起形成亚甲基或乙-1,2-亚基。

64.根据权利要求42至63中任一项所述的化合物，其中R¹是氢。

65.根据权利要求42至64中任一项所述的化合物，其中R³是C_1-6烷基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。

66.根据权利要求65所述的化合物，其中R³是丁基甲基、环丙基甲基、环丁基甲基或环戊基甲基；其中的每一个独立地且任选地被一个或多个取代基Q取代。

67.根据权利要求65所述的化合物，其中R³是叔丁基甲基、环丙基甲基、1-甲基环丙基甲基、1-羟基(环丙基甲基)、环丁基甲基，或环戊基甲基。

68.根据权利要求42至67中任一项所述的化合物，其中R⁴是C_1-6烷基、C_3-12环烷基，或杂环基，其中的每一个独立地且任选地被一个或多个取代基Q取代。

69.根据权利要求68所述的化合物，其中R⁴是C_1-6烷基、C_3-12环烷基，或4到7元杂环基，其中的每一个独立地且任选地被一个或多个取代基Q取代。

70.根据权利要求69所述的化合物，其中R⁴是甲基、异丙基、环戊基、氧杂环丁基、四氢呋喃基或四氢吡喃基。

71.根据权利要求69所述的化合物，其中R⁴是甲基、异丙基、环戊基、氧杂环丁-3-基、四氢呋喃-3-基、四氢吡喃-4-基，或四氢吡喃-3-基。

72.根据权利要求42至71中任一项所述的化合物，其中R⁵是氢。

73.一种化合物，其具有：

或其互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药。

74.一种化合物，其具有：

或其互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药。

75.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至74中任一项所述的化合物，或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；以及药学上可接受的赋形剂。

76.根据权利要求75所述的药物组合物，其中所述组合物呈单一剂型。

77.根据权利要求75或76所述的药物组合物，其中所述组合物呈口服、肠胃外或静脉内剂型。

78.根据权利要求77所述的药物组合物，其中所述口服剂型是片剂、胶囊或溶液。

79.根据权利要求75至78中任一项所述的药物组合物，其进一步包含第二治疗剂。

80.一种治疗、预防或改善受试者的增生性疾病的一或多种症状的方法，其包含向所述受试者施用根据权利要求1至74中任一项所述的化合物或根据权利要求75至79中任一项所述的药物组合物。

81.根据权利要求80所述的方法，其中所述增生性疾病是癌症。

82.根据权利要求81所述的方法，其中所述癌症是膀胱癌、乳癌、子宫颈癌、结肠癌、结肠直肠癌、食道癌、神经胶质瘤、多形性胶质母细胞瘤、头颈癌、白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、肝癌、肺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、淋巴瘤、黑色素瘤、骨髓瘤、神经母细胞瘤、卵巢癌、胰脏癌、前列腺癌、肾癌、唾液腺癌、肉瘤、骨肉瘤、皮肤癌、鳞状细胞癌、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌或子宫癌。

83.一种治疗、预防或改善受试者的获得性免疫缺陷综合症(AIDS)的一种或多种症状的方法，其包含向所述受试者施用根据权利要求1至74中任一项所述的化合物或根据权利要求75至79中任一项所述的药物组合物。

84.一种治疗或预防受试者的病毒感染的方法，其包含向所述受试者施用根据权利要求1至74中任一项所述的化合物或根据权利要求75至79中任一项所述的药物组合物。

85.根据权利要求84所述的方法，其中所述病毒感染是人免疫缺陷病毒(HIV)感染。

86.一种治疗、改善或预防受试者的皮肤病症、疾病或病状的方法，其包含向所述受试者施用根据权利要求1至74中任一项所述的化合物或根据权利要求75至79中任一项所述的药物组合物。

87.一种保护受试者以防紫外辐射的方法，其包含向所述受试者施用根据权利要求1至74中任一项所述的化合物或根据权利要求75至79中任一项所述的药物组合物。

88.一种增加受试者的皮肤色素沉着的方法，其包含向所述受试者施用根据权利要求1至74中任一项所述的化合物或根据权利要求75至79中任一项所述的药物组合物。

89.一种提高受试者的真黑素水平的方法，其包含向所述受试者施用根据权利要求1至74中任一项所述的化合物或根据权利要求75至79中任一项所述的药物组合物。

90.一种治疗受试者的由酪蛋白激酶1(CK1)介导的病症、疾病或病状的一种或多种症状的方法，其包含向所述受试者施用根据权利要求1至74中任一项所述的化合物或根据权利要求75至79中任一项所述的药物组合物。

91.一种治疗受试者的由白介素-1受体相关激酶(IRAK1)介导的病症、疾病或病状的一种或多种症状的方法，其包含向所述受试者施用根据权利要求1至74中任一项所述的化合物或根据权利要求75至79中任一项所述的药物组合物。

92.一种治疗受试者的由周期素依赖性激酶9(CDK9)介导的病症、疾病或病状的一种或多种症状的方法，其包含向所述受试者施用根据权利要求1至74中任一项所述的化合物或根据权利要求75至79中任一项所述的药物组合物。

93.一种抑制细胞中的CK1活性的方法，其包含使所述细胞与根据权利要求1至74中任一项所述的化合物或根据权利要求75至79中任一项所述的药物组合物接触。

94.一种抑制细胞中的IRAK1活性的方法，其包含使所述细胞与根据权利要求1至74中任一项所述的化合物或根据权利要求75至79中任一项所述的药物组合物接触。

95.一种抑制细胞中的CDK9活性的方法，其包含使所述细胞与根据权利要求1至74中任一项所述的化合物或根据权利要求75至79中任一项所述的药物组合物接触。

96.一种抑制细胞生长的方法，其包含使所述细胞与根据权利要求1至74中任一项所述的化合物或根据权利要求75至79中任一项所述的药物组合物接触。

97.一种抑制宿主中的病毒复制的方法，其包含使所述宿主与根据权利要求1至74中任一项所述的化合物或根据权利要求75至79中任一项所述的药物组合物接触。

98.一种提高皮肤细胞中的真黑素水平的方法，其包含使所述细胞与根据权利要求1至74中任一项所述的化合物或根据权利要求75至79中任一项所述的药物组合物接触。

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