TW202024063A - 一種高活性sting蛋白激動劑化合物 - Google Patents

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Abstract

本發明提供式(I)或(II)化合物及其藥物組合物，以及使用式(I)或(II)化合物預防和/或治療免疫相關病症的方法。
Figure 108130294-A0202-11-0001-5

Description

一種高活性STING蛋白激動劑化合物
本發明涉及一種雜環化合物，具體地涉及一種高活性的STING(stimulators of IFN genes)蛋白激動劑及其用途。
本發明要求以下專利申請的優先權：(1)發明名稱為“一種高活性STING蛋白激動劑化合物”於2018年8月29日提交到中國專利局的中國專利申請201810996231.0，和(2)發明名稱為“一種高活性STING蛋白激動劑化合物”於2018年11月23日提交到中國專利局的中國專利申請201811407028.1，其內容均通過引用以整體併入本文。
免疫治療的陽性反應通常依賴於腫瘤細胞與腫瘤微環境(TME，tumor microenvironment)內免疫調節的相互作用。在這些相互作用下，腫瘤微環境在抑制或增強免疫應答中發揮著重要的作用。認識免疫治療與TME間的相互作用不僅是剖析作用機制的關鍵，也為改善目前免疫治療的療效提供了新的方法。細胞因子是可以調節免疫應答的一大類蛋白質，可以直接啟動免疫效應細胞或刺激腫瘤基質細胞，以致為淋巴細胞的募集產生的趨化因子和黏附分子。這些功能表明根據不同的腫瘤微環境，針對細胞因子也可以是腫瘤免疫治療的一種有效途徑。
STING(干擾素基因刺激蛋白)是目前腫瘤免疫治療領域藥物研發中最新最熱的免疫治療靶點。干擾素基因刺激蛋白是一種跨膜蛋白，通常在152-173位元區域交接形成二聚體並處於自我抑制狀態。當受到部分配體的刺激後分子構型發生變化並被啟動，招募細胞質中的TANK結合激酶1，介導TBK1對IRF3的磷酸化，導致干擾素-β和其它多種細胞素的形成。IFNβ的產生是STING活化的標誌。腫瘤微環境天然免 疫的信號傳導是腫瘤特異性T細胞的啟動和腫瘤浸潤性淋巴細胞浸潤的關鍵步驟。其中I型IFN對腫瘤啟動的T細胞活化起著關鍵作用。這樣，STING不僅誘導I型干擾素基因的表達，在天然免疫信號通路中起著重要作用；STING激動劑能啟動包括樹突狀細胞等免疫刺激細胞，改變腫瘤微環境並誘導了腫瘤特異性T細胞的產生。在鼠科動物實驗中，一種黃酮類血管破壞劑DMXAA通過啟動鼠源STING蛋白，誘導IFN-β和其它天然細胞素的產生，並有效地抑制多種實體腫瘤的生長。但是該藥在一個人體非小細胞臨床實驗中和標準化療聯合使用未能觀察到明顯療效。後來實驗證實，儘管人源和鼠源STING蛋白的相似度高達81%，前者基因編碼379個氨基酸，後者基因編碼378個氨基酸，但DMXAA卻無法啟動人源STING蛋白。環二核苷酸是到目前為止發現的唯一一類既能直接啟動鼠源又能啟動人源STING蛋白的STING激動劑。直接把CDN注射到B16黑色素瘤、CT26直腸癌、和4T1乳腺癌腫塊，不僅導致明顯的抑制作用直至腫瘤消失，同時也誘導系統的持久性抗原特異性T細胞免疫，造成動物其它部位未注射藥物的腫瘤生長也受到抑制。MLRR-S2CDA引起多種實體腫瘤微環境的改變，啟動有效的腫瘤引發的CD8+T細胞和持久的療效。近年來大量的研究報導表明STING通路能有效地啟動機體的天然免疫系統，是至今為數不多的、經多方驗證能誘導產生細胞因子干擾素的信號傳導通路，該通路在天然免疫中至關重要。淋巴細胞充分浸潤到腫瘤組織是免疫治療成功的關鍵。該作用靶點通路的啟動也促進腫瘤微環境中效應T細胞的浸染及應答，因此該靶點逐漸成為是抗腫瘤治療尤其是免疫治療研究的重要靶標。在多個小鼠接種模型中對多種難治症、轉移性實體腫瘤有效，不僅直接注射的腫瘤消失，其它部位的腫瘤生長也受到明顯抑制，甚至還可以預防腫瘤的發生。
本發明提供了一種具有STING蛋白激動劑活性的化合物。
本發明的目的之一在於提供一種具有式(I)結構的化合物
Figure 108130294-A0202-12-0003-8
其中，W1表示(CRaRa’)s，其中任意一個CRaRa’任選地被0、1或2個O、S或NRb所替代，或者任意一個CRaRa’任選地共同形成-C=O；
s選自1、2和3的整數；
q選自0和1；
r選自0和1；
並且q和r不同時為0；
其中，R1、R2、R3、R4各自獨立地表示氫、鹵素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-ORc、-O-(C1-C6亞烷基)-NRcRc’、-NRcRc’、-OC(O)Rc、-C(O)Rc、-CO2Rc、-CON(Rc)(Rc’)、-C(=NH)N(Rc)(Rc’)、-NRcC(O)Rc’、-SO2Rc、-SO2NRcRc’、-N(Rc)-SO2-(C1-C6烷基)-NRcRc’、-N(Rc)-C(O)-(C1-C6烷基)-NRcRc’、-NRcS(O)Rc’、-NRcSO2Rc’、-O-P(O)(ORc)(ORc’)、6-12元芳基或5-12元雜芳基；
R5選自氫或C1-C6烷基；
其中，當q=0時，QA1分別獨立地選自氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-(C0-C6烷基)-(C3-C6環烷基)、-(C0-C6烷基)-(4-6元雜環基)、-(C0-C6烷基)-(6-12元芳基)、和-(C0-C6烷基)-(5-12元雜芳基)；或者QA1、R5以及與之相鄰的原子一起形成3-6元環，並且該環中任選地含有0、1或2個選自O、N和S的雜原子；QA2分別獨立地選自氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-(C0-C6烷基)-(C3-C6環烷基)、-(C0-C6烷基)-(4-6元雜環基)、-(C0-C6烷基)-(6-12元芳基)、和-(C0-C6烷基)-(5-12元雜芳基)；
當q=1時，-QA1-A-QA2-一起形成選自以下的連接基團：-C1-C6亞烷基-、-C2-C6亞烯基-、-C2-C6亞炔基-、-(C0-C6亞烷基)-O-(C0-C6亞烷基)-、-(C0-C6亞烷基)-C(O)-(C0-C6亞烷基)-、-C(O)-(C0-C6亞烷基)-O-(C0-C6亞烷基)-、-(C0-C6亞烷基)-OC(O)-(C0-C6亞烷基)-、-(C0-C6亞烷基)-NRc-C(O)-(C0-C6亞烷基)-、-(C0-C6亞烷基)-C(O)-NRc-(C0-C6亞烷基)-、-(C0-C6亞烷基)-NRc-(C0-C6亞烷基)-、-(C0-C6亞烷基)-C(O)O-(C0-C6亞烷基)-、-(C0-C6亞烷基)-(C3-C6碳環)-(C0-C6亞烷基)-、-(C0-C6亞烷基)-(4-6元雜環基)-(C0-C6亞烷基)-、-(C0-C6亞烷基)-(6-12元芳基)-(C0-C6亞烷基)-、和-(C0-C6亞烷基)-(5-12元雜芳基)-(C0-C6亞烷基)-；
其中，當r=0時，QB1和QB2分別獨立地選自氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-(C0-C6烷基)-(C3-C6環烷基)、-(C0-C6烷基)-(4-6元雜環基)、-(C0-C6烷基)-(6-12元芳基)、和-(C0-C6烷基)-(5-12元雜芳基)；
當r=1時，-QB1-B-QB2-一起形成選自以下的連接基團：-C1-C6亞烷基-、-C2-C6亞烯基-、-C2-C6亞炔基-、-(C0-C6亞烷基)-O-(C0-C6亞烷基)-、-(C0-C6亞烷基)-C(O)-(C0-C6亞烷基)-、-C(O)-(C0-C6亞烷基)-O-(C0-C6亞烷基)-、-(C0-C6亞烷基)-OC(O)-(C0-C6亞烷基)-、-(C0-C6亞烷基)-NRc-C(O)-(C0-C6亞烷基)-、-(C0-C6亞烷基)-C(O)-NRc-(C0-C6亞烷基)-、-(C0-C6亞烷基)-NRc-(C0-C6亞烷基)-、-(C0-C6亞烷基)-C(O)O-(C0-C6亞烷基)-、-(C0-C6亞烷基)-(C3-C6碳環)-(C0-C6亞烷基)-、-(C0-C6亞烷基)-(4-6元雜環 基)-(C0-C6亞烷基)-、-(C0-C6亞烷基)-(6-12元芳基)-(C0-C6亞烷基)-、和-(C0-C6亞烷基)-(5-12元雜芳基)-(C0-C6亞烷基)-；
RI和RII各自獨立地表示氫或C1-C6烷基；
其中，Ra、Ra’分別獨立地表示氫、鹵素、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷基硫基、-(C0-C6亞烷基)-(C3-C6環烷基)、-(C0-C6亞烷基)-(4-6元雜環基)、-(C0-C6亞烷基)-(6-12元芳基)、-(C0-C6亞烷基)-(5-12元雜芳基)、-NRdRd’、-NRdCORd’、-NRdS(O)Rd’、-NRdSO2Rd’、-ORd、或-OCORd；
Rb各自獨立地表示氫、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、-(C0-C6亞烷基)-(6-12元芳基)、-C(O)Re、-SORe、-SO2Re、-C(O)ORe、或-C(O)NReRe’；
Rc、Rc’分別獨立地表示氫、C1-C6烷基、-(C0-C6亞烷基)-(C3-C6環烷基)或-(C0-C6亞烷基)-(4-6元雜環基)；
或者對於Ra、Ra’而言，其任選地和與之相連的原子相互環合成3-6元環，並且該環中任選地含有0、1或2個選自O、N和S的雜原子；
或者對於Rc、Rc’而言，其任選地和與之相連的原子相互環合成3-6元環，並且該環中任選地含有0、1或2個選自O、N和S的雜原子；
其中，m=1、2、3或4；
n=1、2或3；
o=1或2；
p=1或2；
或者當m=2時，相鄰的兩個R1和與之連接的原子任選地相互環合成5-8元環，並且該環中任選地含有0、1或2個選自O、N和S的雜原子；
或者當n=2時，相鄰的兩個R2和與之連接的原子任選地相互環合成5-8元環，並且該環中任選地含有0、1或2個選自O、N和S的雜原子；
或者當p=2時，相鄰的兩個R4和與之連接的原子任選地相互環合成5-8元環，並且該環中任選地含有0、1或2個選自O、N和S的雜原子；
對於上述所定義的任意的烷基、烷氧基、烯基、炔基、亞烷基、芳基、雜芳基、碳環、雜環基而言，其任選地被選自以下的0、1、2、3或4個取代基所取代：
C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵素、磺酸基、氰基、3-8元碳環、3-8元雜環基、6-12元芳基、5-12元雜芳基、硝基、氧代、C1-C6巰基、C1-C6烷氧基、-ORf、-C(O)-ORf、-OC(O)Rf、-S(O)Rf、-S(O)2Rf、-S(O)2NRfRf’、-OCONRfRf’、-NRfCORf’、-NRfS(O)Rf’、-NRfS(O)2Rf’、-NRfC(O)ORf’、-CONRfRf’、-NRfRf’、-NHC=NHNRfRf’、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、和-O-P(O)(ORf)(ORf’)；
其中Rd、Rd’、Re、Re’、Rf、Rf’彼此互相獨立的表示氫或者C1-C6烷基，其中所述的C1-C6烷基還任選地被C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵素、磺酸基、氰基、3-8元碳環、3-8元雜環基、6-12元芳基、5-12元雜芳基、硝基、氧代、C1-C6巰基、C1-C6烷氧基、-ORg、-C(O)-ORg、-OC(O)Rg、-S(O)Rg、-S(O)2Rg、-S(O)2NRgRg’、-OCONRgRg’、-NRgCORg’、-NRgS(O)Rg’、-NRgS(O)2Rg’、-NRgC(O)ORg’、-CONRgRg’、-NRgRg’、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、或-O-P(O)(ORg)(ORg’)所取代；
或者Rd、Rd’、Re、Re’、Rf、Rf’彼此一起和與之相連的氮原子形成5-8元碳環或者5-8元雜環；
其中Rg、Rg’各自獨立地選自氫或C1-C6烷基。
本發明的目的之一還在於提供一種具有式(II)結構的化合物
Figure 108130294-A0202-12-0007-9
其中，W1表示(CRaRa’)s，其中任意一個CRaRa’任選地被0、1或2個O、S或NRb所替代，或者任意一個CRaRa’任選地共同形成-C=O；
W2表示(CRhRh’)t，其中任意一個CRhRh’任選地被0、1或2個O、S或NRj所替代，或者任意一個CRhRh’任選地共同形成-C=O；
s、t分別獨立地選自1、2和3的整數；
q選自0和1；
r選自0和1；
並且q和r不同時為0；
其中，R1、R2、R3、R4各自獨立地表示氫、鹵素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-ORc、-O-(C1-C6亞烷基)-NRcRc’、-NRcRc’、-OC(O)Rc、-C(O)Rc、-CO2Rc、-CON(Rc)(Rc’)、-C(=NH)N(Rc)(Rc’)、-NRcC(O)Rc’、-SO2Rc、-SO2NRcRc’、-N(Rc)-SO2-(C1-C6烷基)-NRcRc’、-N(Rc)-C(O)-(C1-C6烷基)-NRcRc’、-NRcS(O)Rc’、-NRcSO2Rc’、-O-P(O)(ORc)(ORc’)、6-12元芳基、或5-12元雜芳基；
R5和R6分別獨立地選自氫或C1-C6烷基；
其中，當q=0時，QA1分別獨立地選自氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-(C0-C6烷基)-(C3-C6環烷基)、-(C0-C6烷基)-(4-6元雜環基)、-(C0-C6烷基)-(6-12元芳基)、和-(C0-C6烷基)-(5-12元雜芳基)，或者QA1、R5以及與之相鄰的原子一起形成3-6元環，並且該環中任選地含有0、1或2個選自O、N和S的雜原子；QA2分別獨立地選自氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-(C0-C6烷基)-(C3-C6環烷基)、-(C0-C6烷基)-(4-6元雜環基)、-(C0-C6烷基)-(6-12元芳基)、和-(C0-C6烷基)-(5-12元雜芳基)，或者QA2、R6以及與之相鄰的原子一起形成3-6元環，並且該環中任選地含有0、1或2個選自O、N和S的雜原子；
當q=1時，-QA1-A-QA2-一起形成選自以下的連接基團：-C1-C6亞烷基-、-C2-C6亞烯基-、-C2-C6亞炔基-、-(C0-C6亞烷基)-O-(C0-C6亞烷基)-、-(C0-C6亞烷基)-C(O)-(C0-C6亞烷基)-、-C(O)-(C0-C6亞烷基)-O-(C0-C6亞烷基)-、-(C0-C6亞烷基)-OC(O)-(C0-C6亞烷基)-、-(C0-C6亞烷基)-NRc-C(O)-(C0-C6亞烷基)-、-(C0-C6亞烷基)-C(O)-NRc-(C0-C6亞烷基)-、-(C0-C6亞烷基)-NRc-(C0-C6亞烷基)-、-(C0-C6亞烷基)-C(O)O-(C0-C6亞烷基)-、-(C0-C6亞烷基)-(C3-C6碳環)-(C0-C6亞烷基)-、-(C0-C6亞烷基)-(4-6元雜環基)-(C0-C6亞烷基)-、-(C0-C6亞烷基)-(6-12元芳基)-(C0-C6亞烷基)-、和-(C0-C6亞烷基)-(5-12元雜芳基)-(C0-C6亞烷基)-；
其中，當r=0時，QB1和QB2分別獨立地選自氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-(C0-C6烷基)-(C3-C6環烷基)、-(C0-C6烷基)-(4-6元雜環基)、-(C0-C6烷基)-(6-12元芳基)、和-(C0-C6烷基)-(5-12元雜芳基)；
當r=1時，-QB1-B-QB2-一起形成選自以下的連接基團：-C1-C6亞烷基-、-C2-C6亞烯基-、-C2-C6亞炔基-、-(C0-C6亞烷基)-O-(C0-C6亞烷基)-、-(C0-C6亞烷基)-C(O)-(C0-C6亞烷基)-、-C(O)-(C0-C6亞烷基)-O-(C0-C6亞烷基)-、-(C0-C6亞烷基)-OC(O)-(C0-C6亞烷基)-、-(C0-C6亞烷基)-NRc-C(O)-(C0-C6亞烷基)-、-(C0-C6亞烷基)-C(O)-NRc-(C0-C6亞烷基)-、- (C0-C6亞烷基)-NRc-(C0-C6亞烷基)-、-(C0-C6亞烷基)-C(O)O-(C0-C6亞烷基)-、-(C0-C6亞烷基)-(C3-C6碳環)-(C0-C6亞烷基)-、-(C0-C6亞烷基)-(4-6元雜環基)-(C0-C6亞烷基)-、-(C0-C6亞烷基)-(6-12元芳基)-(C0-C6亞烷基)-、和-(C0-C6亞烷基)-(5-12元雜芳基)-(C0-C6亞烷基)-；
RI和RII各自獨立地表示氫或C1-C6烷基；
其中，Ra、Ra’、Rh、Rh’分別獨立地表示氫、鹵素、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷基硫基、-(C0-C6亞烷基)-(C3-C6環烷基)、-(C0-C6亞烷基)-(4-6元雜環基)、-(C0-C6亞烷基)-(6-12元芳基)、-(C0-C6亞烷基)-(5-12元雜芳基)、-NRdRd’、-NRdCORd’、-NRdS(O)Rd’、-NRdSO2Rd’、-ORd、或-OCORd；
Rb、Rj各自獨立地表示氫、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、-(C0-C6亞烷基)-(6-12元芳基)、-C(O)Re、-SORe、-SO2Re、-C(O)ORe、或-C(O)NReRe’；
Rc、Rc’分別獨立地表示氫、C1-C6烷基、-(C0-C6亞烷基)-(C3-C6環烷基)或-(C0-C6亞烷基)-(4-6元雜環基)；
或者對於Ra、Ra’而言，其任選地和與之相連的原子相互環合成3-6元環，並且該環中任選地含有0、1或2個選自O、N和S的雜原子；
或者對於Rc、Rc’而言，其任選地和與之相連的原子相互環合成3-6元環，並且該環中任選地含有0、1或2個選自O、N和S的雜原子；
或者對於Rh、Rh’而言，其任選地和與之相鄰的原子相互環合成3-6元環，並且該環中任選地含有0、1或2個選自O、N和S的雜原子；
其中，m=1、2、3或4；
n=1、2或3；
o=1或2；
p=1或2；
或者當m=2時，相鄰的兩個R1和與之連接的原子任選地相互環合成5-8元環，並且該環中任選地含有0、1或2個選自O、N和S的雜原子；
或者當n=2時，相鄰的兩個R2和與之連接的原子任選地相互環合成5-8元環，並且該環中任選地含有0、1或2個選自O、N和S的雜原子；
或者當p=2時，相鄰的兩個R4和與之連接的原子任選地相互環合成5-8元環，並且該環中任選地含有0、1或2個選自O、N和S的雜原子；
對於上述所定義的任意的烷基、烷氧基、烯基、炔基、亞烷基、芳基、雜芳基、碳環、雜環而言，其任選地被選自以下的0、1、2、3或4個取代基所取代：
C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵素、磺酸基、氰基、3-8元碳環、3-8元雜環、6-12元芳基、5-12元雜芳基、硝基、氧代、C1-C6巰基、C1-C6烷氧基、-ORf、-C(O)-ORf、-OC(O)Rf、-S(O)Rf、-S(O)2Rf、-S(O)2NRfRf’、-OCONRfRf’、-NRfCORf’、-NRfS(O)Rf’、-NRfS(O)2Rf’、-NRfC(O)ORf’、-CONRfRf’、-NRfRf’、C1-C8鹵代烷基、C1-C8鹵代烷氧基、和-O-P(O)(ORf)(ORf’)；
其中Rd、Rd’、Re、Re’、Rf、Rf’彼此互相獨立的表示氫或者C1-C6烷基，其中所述的C1-C6烷基還任選地被C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵素、磺酸基、氰基、3-8元碳環、3-8元雜環、6-12元芳基、5-12元雜芳基、硝基、氧代、C1-C6巰基、C1-C6烷氧基、-ORg、-C(O)-ORg、-OC(O)Rg、-S(O)Rg、-S(O)2Rg、-S(O)2NRgRg’、-OCONRgRg’、-NRgCORg’、-NRgS(O)Rg’、-NRgS(O)2Rg’、-NRgC(O)ORg’、-CONRgRg’、-NRgRg’、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、或-O-P(O)(ORg)(ORg’)所取代；
或者Rd、Rd’、Re、Re’、Rf、Rf’彼此一起和與之相連的氮原子形成5-8元碳環或者5-8元雜環；
其中，Rg、Rg’所各自獨立地選自氫或者C1-C6烷基。
本發明的目的之一還在於提供一種具有式(III)結構的化合物
Figure 108130294-A0202-12-0011-12
其中，W1表示(CRaRa’)s，其中任意一個CRaRa’任選地被0、1或2個O、S或NRb所替代，或者任意一個CRaRa’任選地共同形成-C=O；
s選自1、2和3的整數；
其中，R1、R2、R3、R4各自獨立地表示氫、鹵素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-ORc、-O-(C1-C6亞烷基)-NRcRc’、-NRcRc’、-OC(O)Rc、-C(O)Rc、-CO2Rc、-CON(Rc)(Rc’)、-C(=NH)N(Rc)(Rc’)、-NRcC(O)Rc’、-SO2Rc、-SO2NRcRc’、-N(Rc)-SO2-(C1-C6烷基)-NRcRc’、-N(Rc)-C(O)-(C1-C6烷基)-NRcRc’、-NRcS(O)Rc’、-NRcSO2Rc’、-O-P(O)(ORc)(ORc’)、6-12元芳基或5-12元雜芳基；
R5選自氫或C1-C6烷基；
其中，-QA1-A-QA2-一起形成選自以下的連接基團：-C1-C6亞烷基-、-C2-C6亞烯基-、-C2-C6亞炔基-、-(C0-C6亞烷基)-O-(C0-C6亞烷基)-、-(C0-C6亞烷基)-C(O)-(C0-C6亞烷基)-、-C(O)-(C0-C6亞烷基)-O-(C0-C6亞烷基)-、-(C0-C6亞烷基)-OC(O)-(C0-C6亞烷基)-、-(C0-C6亞烷基)-NRc-C(O)-(C0-C6亞烷基)-、-(C0-C6亞烷基)-C(O)-NRc-(C0-C6亞烷基)-、-(C0-C6亞烷基)-NRc-(C0-C6亞烷基)-、-(C0-C6亞烷基)-C(O)O-(C0-C6亞烷基)-、-(C0-C6亞烷基)-(C3-C6碳環)-(C0-C6亞烷基)-、-(C0-C6亞烷基)-(4-6元雜環基)-(C0-C6亞烷基)-、-(C0-C6亞烷基)-(6-12元芳基)-(C0-C6亞烷基)-、和-(C0-C6亞烷基)-(5-12元雜芳基)-(C0-C6亞烷基)-；
QB1和QB2分別獨立地選自氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-(C0-C6烷基)-(C3-C6環烷基)、-(C0-C6烷基)-(4-6元雜環基)、-(C0-C6烷基)-(6-12元芳基)、和-(C0-C6烷基)-(5-12元雜芳基)；
RI和RII各自獨立地表示氫或C1-C6烷基；
其中，Ra、Ra’分別獨立地表示氫、鹵素、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷基硫基、-(C0-C6亞烷基)-(C3-C6環烷基)、-(C0-C6亞烷基)-(4-6元雜環基)、-(C0-C6亞烷基)-(6-12元芳基)、-(C0-C6亞烷基)-(5-12元雜芳基)、-NRdRd’、-NRdCORd’、-NRdS(O)Rd’、-NRdSO2Rd’、-ORd、或-OCORd；
Rb各自獨立地表示氫、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、-(C0-C6亞烷基)-(6-12元芳基)、-C(O)Re、-SORe、-SO2Re、-C(O)ORe、或-C(O)NReRe’；
Rc、Rc’分別獨立地表示氫、C1-C6烷基、-(C0-C6亞烷基)-(C3-C6環烷基)或-(C0-C6亞烷基)-(4-6元雜環基)；
或者對於Ra、Ra’而言，其任選地和與之相連的原子相互環合成3-6元環，並且該環中任選地含有0、1或2個選自O、N和S的雜原子；
或者對於Rc、Rc’而言，其任選地和與之相連的原子相互環合成3-6元環，並且該環中任選地含有0、1或2個選自O、N和S的雜原子；
其中，m=1、2、3或4；
n=1、2或3；
o=1或2；
p=1或2；
或者當m=2時，相鄰的兩個R1和與之連接的原子任選地相互環合成5-8元環，並且該環中任選地含有0、1或2個選自O、N和S的雜原子；
或者當n=2時，相鄰的兩個R2和與之連接的原子任選地相互環合成5-8元環，並且該環中任選地含有0、1或2個選自O、N和S的雜原子；
或者當p=2時，相鄰的兩個R4和與之連接的原子任選地相互環合成5-8元環，並且該環中任選地含有0、1或2個選自O、N和S的雜原子；
對於上述所定義的任意的烷基、烷氧基、烯基、炔基、亞烷基、芳基、雜芳基、碳環、雜環基而言，其任選地被選自以下的0、1、2、3或4個取代基所取代：
C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵素、磺酸基、氰基、3-8元碳環、3-8元雜環基、6-12元芳基、5-12元雜芳基、硝基、氧代、C1-C6巰基、C1-C6烷氧基、-ORf、-C(O)-ORf、-OC(O)Rf、-S(O)Rf、-S(O)2Rf、-S(O)2NRfRf’、-OCONRfRf’、-NRfCORf’、-NRfS(O)Rf’、-NRfS(O)2Rf’、-NRfC(O)ORf’、-CONRfRf’、-NRfRf’、-NHC=NHNRfRf’、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、和-O-P(O)(ORf)(ORf’)；
其中Rd、Rd’、Re、Re’、Rf、Rf’彼此互相獨立的表示氫或者C1-C6烷基，其中所述的C1-C6烷基還任選地被C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵素、磺酸基、氰基、3-8元碳環、3-8元雜環基、6-12元芳基、5-12元雜芳基、硝基、氧代、C1-C6巰基、C1-C6烷氧基、-ORg、-C(O)-ORg、-OC(O)Rg、-S(O)Rg、-S(O)2Rg、-S(O)2NRgRg’、-OCONRgRg’、- NRgCORg’、-NRgS(O)Rg’、-NRgS(O)2Rg’、-NRgC(O)ORg’、-CONRgRg’、-NRgRg’、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、或-O-P(O)(ORg)(ORg’)所取代；
或者Rd、Rd’、Re、Re’、Rf、Rf’彼此一起和與之相連的氮原子形成5-8元碳環或者5-8元雜環；
其中Rg、Rg’各自獨立地選自氫或C1-C6烷基。
本發明目的之一在於提供一種具有式(IV)結構的化合物
Figure 108130294-A0202-12-0014-13
其中，W1表示(CRaRa’)s，其中任意一個CRaRa’任選地被0、1或2個O、S或NRb所替代，或者任意一個CRaRa’任選地共同形成-C=O；
W2表示(CRhRh’)t，其中任意一個CRhRh’任選地被0、1或2個O、S或NRj所替代，或者任意一個CRhRh’任選地共同形成-C=O；
s、t分別獨立地選自1、2和3的整數；
其中，R1、R2、R3、R4各自獨立地表示氫、鹵素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-ORc、-O-(C1-C6亞烷基)-NRcRc’、-NRcRc’、-OC(O)Rc、-C(O)Rc、-CO2Rc、-CON(Rc)(Rc’)、-C(=NH)N(Rc)(Rc’)、-NRcC(O)Rc’、-SO2Rc、-SO2NRcRc’、-N(Rc)-SO2-(C1-C6烷基)-NRcRc’、-N(Rc)-C(O)-(C1-C6烷基)-NRcRc’、-NRcS(O)Rc’、-NRcSO2Rc’、-O-P(O)(ORc)(ORc’)、6-12元芳基、或5-12元雜芳基；
R5和R6分別獨立地選自氫或C1-C6烷基；
其中，-QA1-A-QA2-一起形成選自以下的連接基團：-C1-C6亞烷基-、-C2-C6亞烯基-、-C2-C6亞炔基-、-(C0-C6亞烷基)-O-(C0-C6亞烷基)-、-(C0-C6亞烷基)-C(O)-(C0-C6亞烷基)-、-C(O)-(C0-C6亞烷基)-O-(C0-C6亞烷基)-、-(C0-C6亞烷基)-OC(O)-(C0-C6亞烷基)-、-(C0-C6亞烷基)-NRc-C(O)-(C0-C6亞烷基)-、-(C0-C6亞烷基)-C(O)-NRc-(C0-C6亞烷基)-、-(C0-C6亞烷基)-NRc-(C0-C6亞烷基)-、-(C0-C6亞烷基)-C(O)O-(C0-C6亞烷基)-、-(C0-C6亞烷基)-(C3-C6碳環)-(C0-C6亞烷基)-、-(C0-C6亞烷基)-(4-6元雜環基)-(C0-C6亞烷基)-、-(C0-C6亞烷基)-(6-12元芳基)-(C0-C6亞烷基)-、和-(C0-C6亞烷基)-(5-12元雜芳基)-(C0-C6亞烷基)-；
QB1和QB2分別獨立地選自氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-(C0-C6烷基)-(C3-C6環烷基)、-(C0-C6烷基)-(4-6元雜環基)、-(C0-C6烷基)-(6-12元芳基)、和-(C0-C6烷基)-(5-12元雜芳基)；
RI和RII各自獨立地表示氫或C1-C6烷基；
其中，Ra、Ra’、Rh、Rh’分別獨立地表示氫、鹵素、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷基硫基、-(C0-C6亞烷基)-(C3-C6環烷基)、-(C0-C6亞烷 基)-(4-6元雜環基)、-(C0-C6亞烷基)-(6-12元芳基)、-(C0-C6亞烷基)-(5-12元雜芳基)、-NRdRd’、-NRdCORd’、-NRdS(O)Rd’、-NRdSO2Rd’、-ORd、或-OCORd；
Rb、Rj各自獨立地表示氫、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、-(C0-C6亞烷基)-(6-12元芳基)、-C(O)Re、-SORe、-SO2Re、-C(O)ORe、或-C(O)NReRe’；
Rc、Rc’分別獨立地表示氫、C1-C6烷基、-(C0-C6亞烷基)-(C3-C6環烷基)或-(C0-C6亞烷基)-(4-6元雜環基)；
或者對於Ra、Ra’而言，其任選地和與之相連的原子相互環合成3-6元環，並且該環中任選地含有0、1或2個選自O、N和S的雜原子；
或者對於Rc、Rc’而言，其任選地和與之相連的原子相互環合成3-6元環，並且該環中任選地含有0、1或2個選自O、N和S的雜原子；
或者對於Rh、Rh’而言，其任選地和與之相鄰的原子相互環合成3-6元環，並且該環中任選地含有0、1或2個選自O、N和S的雜原子；
其中，m=1、2、3或4；
n=1、2或3；
o=1或2；
p=1或2；
或者當m=2時，相鄰的兩個R1和與之連接的原子任選地相互環合成5-8元環，並且該環中任選地含有0、1或2個選自O、N和S的雜原子；
或者當n=2時，相鄰的兩個R2和與之連接的原子任選地相互環合成5-8元環，並且該環中任選地含有0、1或2個選自O、N和S的雜原子；
或者當p=2時，相鄰的兩個R4和與之連接的原子任選地相互環合成5-8元環，並且該環中任選地含有0、1或2個選自O、N和S的雜原子；
對於上述所定義的任意的烷基、烷氧基、烯基、炔基、亞烷基、芳基、雜芳基、碳環、雜環而言，其任選地被選自以下的0、1、2、3或4個取代基所取代：
C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵素、磺酸基、氰基、3-8元碳環、3-8元雜環、6-12元芳基、5-12元雜芳基、硝基、氧代、C1-C6巰基、C1-C6烷氧基、-ORf、-C(O)-ORf、-OC(O)Rf、-S(O)Rf、-S(O)2Rf、-S(O)2NRfRf’、-OCONRfRf’、-NRfCORf’、-NRfS(O)Rf’、-NRfS(O)2Rf’、-NRfC(O)ORf’、-CONRfRf’、-NRfRf’、C1-C8鹵代烷基、C1-C8鹵代烷氧基、和-O-P(O)(ORf)(ORf’)；
其中Rd、Rd’、Re、Re’、Rf、Rf’彼此互相獨立的表示氫或者C1-C6烷基，其中所述的C1-C6烷基還任選地被C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵素、磺酸基、氰基、3-8元碳環、3-8元雜環、6-12元芳基、5-12元雜芳基、硝基、氧代、C1-C6巰基、C1-C6烷氧基、-ORg、-C(O)-ORg、-OC(O)Rg、-S(O)Rg、-S(O)2Rg、-S(O)2NRgRg’、-OCONRgRg’、-NRgCORg’、-NRgS(O)Rg’、-NRgS(O)2Rg’、-NRgC(O)ORg’、-CONRgRg’、-NRgRg’、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、或-O-P(O)(ORg)(ORg’)所取代；
或者Rd、Rd’、Re、Re’、Rf、Rf’彼此一起和與之相連的氮原子形成5-8元碳環或者5-8元雜環；
其中，Rg、Rg’所各自獨立地選自氫或者C1-C6烷基。
本發明的目的之一還在於提供一種具有式(V)結構的化合物
Figure 108130294-A0202-12-0018-14
其中，W1表示(CRaRa’)s，其中任意一個CRaRa’任選地被0、1或2個O、S或NRb所替代，或者任意一個CRaRa’任選地共同形成-C=O；
s選自1、2和3的整數；
其中，R1、R2、R3、R4各自獨立地表示氫、鹵素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-ORc、-O-(C1-C6亞烷基)-NRcRc’、-NRcRc’、-OC(O)Rc、-C(O)Rc、-CO2Rc、-CON(Rc)(Rc’)、-C(=NH)N(Rc)(Rc’)、-NRcC(O)Rc’、-SO2Rc、-SO2NRcRc’、-N(Rc)-SO2-(C1-C6烷基)-NRcRc’、-N(Rc)-C(O)-(C1-C6烷基)-NRcRc’、-NRcS(O)Rc’、-NRcSO2Rc’、-O-P(O)(ORc)(ORc’)、6-12元芳基或5-12元雜芳基；
R5選自氫或C1-C6烷基；
其中，QA1分別獨立地選自氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-(C0-C6烷基)-(C3-C6環烷基)、-(C0-C6烷基)-(4-6元雜環基)、- (C0-C6烷基)-(6-12元芳基)、和-(C0-C6烷基)-(5-12元雜芳基)；或者QA1、R5以及與之相鄰的原子一起形成3-6元環，並且該環中任選地含有0、1或2個選自O、N和S的雜原子；QA2分別獨立地選自氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-(C0-C6烷基)-(C3-C6環烷基)、-(C0-C6烷基)-(4-6元雜環基)、-(C0-C6烷基)-(6-12元芳基)、和-(C0-C6烷基)-(5-12元雜芳基)；
其中，-QB1-B-QB2-一起形成選自以下的連接基團：-C1-C6亞烷基-、-C2-C6亞烯基-、-C2-C6亞炔基-、-(C0-C6亞烷基)-O-(C0-C6亞烷基)-、-(C0-C6亞烷基)-C(O)-(C0-C6亞烷基)-、-C(O)-(C0-C6亞烷基)-O-(C0-C6亞烷基)-、-(C0-C6亞烷基)-OC(O)-(C0-C6亞烷基)-、-(C0-C6亞烷基)-NRc-C(O)-(C0-C6亞烷基)-、-(C0-C6亞烷基)-C(O)-NRc-(C0-C6亞烷基)-、-(C0-C6亞烷基)-NRc-(C0-C6亞烷基)-、-(C0-C6亞烷基)-C(O)O-(C0-C6亞烷基)-、-(C0-C6亞烷基)-(C3-C6碳環)-(C0-C6亞烷基)-、-(C0-C6亞烷基)-(4-6元雜環基)-(C0-C6亞烷基)-、-(C0-C6亞烷基)-(6-12元芳基)-(C0-C6亞烷基)-、和-(C0-C6亞烷基)-(5-12元雜芳基)-(C0-C6亞烷基)-；
RI和RII各自獨立地表示氫或C1-C6烷基；
其中，Ra、Ra’分別獨立地表示氫、鹵素、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷基硫基、-(C0-C6亞烷基)-(C3-C6環烷基)、-(C0-C6亞烷基)-(4-6元雜環基)、-(C0-C6亞烷基)-(6-12元芳基)、-(C0-C6亞烷基)-(5-12元雜芳基)、-NRdRd’、-NRdCORd’、-NRdS(O)Rd’、-NRdSO2Rd’、-ORd、或-OCORd；
Rb各自獨立地表示氫、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、-(C0-C6亞烷基)-(6-12元芳基)、-C(O)Re、-SORe、-SO2Re、-C(O)ORe、或-C(O)NReRe’；
Rc、Rc’分別獨立地表示氫、C1-C6烷基、-(C0-C6亞烷基)-(C3-C6環烷基)或-(C0-C6亞烷基)-(4-6元雜環基)；
或者對於Ra、Ra’而言，其任選地和與之相連的原子相互環合成3-6元環，並且該環中任選地含有0、1或2個選自O、N和S的雜原子；
或者對於Rc、Rc’而言，其任選地和與之相連的原子相互環合成3-6元環，並且該環中任選地含有0、1或2個選自O、N和S的雜原子；
其中，m=1、2、3或4；
n=1、2或3；
o=1或2；
p=1或2；
或者當m=2時，相鄰的兩個R1和與之連接的原子任選地相互環合成5-8元環，並且該環中任選地含有0、1或2個選自O、N和S的雜原子；
或者當n=2時，相鄰的兩個R2和與之連接的原子任選地相互環合成5-8元環，並且該環中任選地含有0、1或2個選自O、N和S的雜原子；
或者當p=2時，相鄰的兩個R4和與之連接的原子任選地相互環合成5-8元環，並且該環中任選地含有0、1或2個選自O、N和S的雜原子；
對於上述所定義的任意的烷基、烷氧基、烯基、炔基、亞烷基、芳基、雜芳基、碳環、雜環基而言，其任選地被選自以下的0、1、2、3或4個取代基所取代：
C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵素、磺酸基、氰基、3-8元碳環、3-8元雜環基、6-12元芳基、5-12元雜芳基、硝基、氧代、C1-C6巰基、C1-C6烷氧基、-ORf、-C(O)-ORf、-OC(O)Rf、-S(O)Rf、-S(O)2Rf、-S(O)2NRfRf’、-OCONRfRf’、-NRfCORf’、-NRfS(O)Rf’、-NRfS(O)2Rf’、-NRfC(O)ORf’、-CONRfRf’、-NRfRf’、-NHC=NHNRfRf’、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、和-O-P(O)(ORf)(ORf’)；
其中Rd、Rd’、Re、Re’、Rf、Rf’彼此互相獨立的表示氫或者C1-C6烷基，其中所述的C1-C6烷基還任選地被C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵素、磺酸基、氰基、3-8元碳環、3-8元雜環基、6-12元芳 基、5-12元雜芳基、硝基、氧代、C1-C6巰基、C1-C6烷氧基、-ORg、-C(O)-ORg、-OC(O)Rg、-S(O)Rg、-S(O)2Rg、-S(O)2NRgRg’、-OCONRgRg’、-NRgCORg’、-NRgS(O)Rg’、-NRgS(O)2Rg’、-NRgC(O)ORg’、-CONRgRg’、-NRgRg’、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、或-O-P(O)(ORg)(ORg’)所取代；
或者Rd、Rd’、Re、Re’、Rf、Rf’彼此一起和與之相連的氮原子形成5-8元碳環或者5-8元雜環；
其中Rg、Rg’各自獨立地選自氫或C1-C6烷基。
本發明的目的之一在於提供一種具有式(VI)結構的化合物
Figure 108130294-A0202-12-0021-15
其中，W1表示(CRaRa’)s，其中任意一個CRaRa’任選地被0、1或2個O、S或NRb所替代，或者任意一個CRaRa’任選地共同形成-C=O；
W2表示(CRhRh’)t，其中任意一個CRhRh’任選地被0、1或2個O、S或NRj所替代，或者任意一個CRhRh’任選地共同形成-C=O；
s、t分別獨立地選自1、2和3的整數；
其中，R1、R2、R3、R4各自獨立地表示氫、鹵素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-ORc、-O-(C1-C6亞烷基)-NRcRc’、-NRcRc’、-OC(O)Rc、-C(O)Rc、-CO2Rc、-CON(Rc)(Rc’)、-C(=NH)N(Rc)(Rc’)、-NRcC(O)Rc’、-SO2Rc、-SO2NRcRc’、-N(Rc)-SO2-(C1-C6烷基)-NRcRc’、-N(Rc)-C(O)-(C1-C6烷基)-NRcRc’、-NRcS(O)Rc’、-NRcSO2Rc’、-O-P(O)(ORc)(ORc’)、6-12元芳基、或5-12元雜芳基；
R5和R6分別獨立地選自氫或C1-C6烷基；
其中，QA1分別獨立地選自氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-(C0-C6烷基)-(C3-C6環烷基)、-(C0-C6烷基)-(4-6元雜環基)、-(C0-C6烷基)-(6-12元芳基)、和-(C0-C6烷基)-(5-12元雜芳基)，或者QA1、R5以及與之相鄰的原子一起形成3-6元環，並且該環中任選地含有0、1或2個選自O、N和S的雜原子；QA2分別獨立地選自氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-(C0-C6烷基)-(C3-C6環烷基)、-(C0-C6烷基)-(4-6元雜環基)、-(C0-C6烷基)-(6-12元芳基)、和-(C0-C6烷基)-(5-12元雜芳基)、或者QA2、R6以及與之相鄰的原子一起形成3-6元環，並且該環中任選地含有0、1或2個選自O、N和S的雜原子；
其中，-QB1-B-QB2-一起形成選自以下的連接基團：-C1-C6亞烷基-、-C2-C6亞烯基-、-C2-C6亞炔基-、-(C0-C6亞烷基)-O-(C0-C6亞烷基)-、-(C0-C6亞烷基)-C(O)-(C0-C6亞烷基)-、-C(O)-(C0-C6亞烷基)-O-(C0-C6亞烷基)-、-(C0-C6亞烷基)-OC(O)-(C0-C6亞烷基)-、-(C0-C6亞烷基)-NRc-C(O)-(C0-C6亞烷基)-、-(C0-C6亞烷基)-C(O)-NRc-(C0-C6亞烷基)-、-(C0-C6亞烷基)-NRc-(C0-C6亞烷基)-、-(C0-C6亞烷基)-C(O)O-(C0-C6亞烷基)-、-(C0-C6亞烷基)-(C3-C6碳環)-(C0-C6亞烷基)-、-(C0-C6亞烷基)-(4-6元雜環基)-(C0-C6亞烷基)-、-(C0-C6亞烷基)-(6-12元芳基)-(C0-C6亞烷基)-、和-(C0-C6亞烷基)-(5-12元雜芳基)-(C0-C6亞烷基)-；
RI和RII各自獨立地表示氫或C1-C6烷基；
其中，Ra、Ra’、Rh、Rh’分別獨立地表示氫、鹵素、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷基硫基、-(C0-C6亞烷基)-(C3-C6環烷基)、-(C0-C6亞烷 基)-(4-6元雜環基)、-(C0-C6亞烷基)-(6-12元芳基)、-(C0-C6亞烷基)-(5-12元雜芳基)、-NRdRd’、-NRdCORd’、-NRdS(O)Rd’、-NRdSO2Rd’、-ORd、或-OCORd；
Rb、Rj各自獨立地表示氫、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、-(C0-C6亞烷基)-(6-12元芳基)、-C(O)Re、-SORe、-SO2Re、-C(O)ORe、或-C(O)NReRe’；
Rc、Rc’分別獨立地表示氫、C1-C6烷基、-(C0-C6亞烷基)-(C3-C6環烷基)或-(C0-C6亞烷基)-(4-6元雜環基)；
或者對於Ra、Ra’而言，其任選地和與之相連的原子相互環合成3-6元環，並且該環中任選地含有0、1或2個選自O、N和S的雜原子；
或者對於Rc、Rc’而言，其任選地和與之相連的原子相互環合成3-6元環，並且該環中任選地含有0、1或2個選自O、N和S的雜原子；
或者對於Rh、Rh’而言，其任選地和與之相鄰的原子相互環合成3-6元環，並且該環中任選地含有0、1或2個選自O、N和S的雜原子；
其中，m=1、2、3或4；
n=1、2或3；
o=1或2；
p=1或2；
或者當m=2時，相鄰的兩個R1和與之連接的原子任選地相互環合成5-8元環，並且該環中任選地含有0、1或2個選自O、N和S的雜原子；
或者當n=2時，相鄰的兩個R2和與之連接的原子任選地相互環合成5-8元環，並且該環中任選地含有0、1或2個選自O、N和S的雜原子；
或者當p=2時，相鄰的兩個R4和與之連接的原子任選地相互環合成5-8元環，並且該環中任選地含有0、1或2個選自O、N和S的雜原子；
對於上述所定義的任意的烷基、烷氧基、烯基、炔基、亞烷基、芳基、雜芳基、碳環、雜環而言，其任選地被選自以下的0、1、2、3或4個取代基所取代：
C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵素、磺酸基、氰基、3-8元碳環、3-8元雜環、6-12元芳基、5-12元雜芳基、硝基、氧代、C1-C6巰基、C1-C6烷氧基、-ORf、-C(O)-ORf、-OC(O)Rf、-S(O)Rf、-S(O)2Rf、-S(O)2NRfRf’、-OCONRfRf’、-NRfCORf’、-NRfS(O)Rf’、-NRfS(O)2Rf’、-NRfC(O)ORf’、-CONRfRf’、-NRfRf’、C1-C8鹵代烷基、C1-C8鹵代烷氧基、和-O-P(O)(ORf)(ORf’)；
其中Rd、Rd’、Re、Re’、Rf、Rf’彼此互相獨立的表示氫或者C1-C6烷基，其中所述的C1-C6烷基還任選地被C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵素、磺酸基、氰基、3-8元碳環、3-8元雜環、6-12元芳基、5-12元雜芳基、硝基、氧代、C1-C6巰基、C1-C6烷氧基、-ORg、-C(O)-ORg、-OC(O)Rg、-S(O)Rg、-S(O)2Rg、-S(O)2NRgRg’、-OCONRgRg’、-NRgCORg’、-NRgS(O)Rg’、-NRgS(O)2Rg’、-NRgC(O)ORg’、-CONRgRg’、-NRgRg’、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、或-O-P(O)(ORg)(ORg’)所取代；
或者Rd、Rd’、Re、Re’、Rf、Rf’彼此一起和與之相連的氮原子形成5-8元碳環或者5-8元雜環；
其中，Rg、Rg’所各自獨立地選自氫或者C1-C6烷基。
在本發明的一些優選實施方案中，R1和R2分別各自獨立地選自氫、鹵素、氰基、C1-C6烷基、-ORc、-O-(C1-C6亞烷基)-NRcRc’、-NRcRc’、-CON(Rc)(Rc’)、-C(=NH)N(Rc)(Rc’)、和-NRcC(O)Rc’。
在本發明的一些優選實施方案中，R1各自獨立地選自：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-CON(Rc)(Rc’)、-NRcRc’、-O-(C1-C6亞烷基)-NRcRc’。
在本發明的一些優選實施方案中，R1各自獨立地選自：-O-(C1-C6亞烷基)-NRcRc’。
在本發明的一些優選實施方案中，R2各自獨立地選自：-CON(Rc)(Rc’)。
在本發明的一些優選實施方案中，Rc、Rc’為氫或者C1-C6烷基；並且其還任選地被0、1、2、3或4個選自以下基團的取代基所取代：-ORd、-C(O)-ORd、-OC(O)Rd、-CONRdRd’、-NRdRd’、和-O-P(O)(ORd)(oRd’)，其中Rd、Rd’為氫或C1-C6烷基，或者Rd、Rd’彼此一起和與之相鄰的氮原子形成5-8元碳環或者5-8元雜環。
在本發明的一些優選實施方案中，R3、R4各自獨立地選自氫、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、和C1-C6鹵代烷基。
在本發明的一些優選實施方案中，R5為氫或者C1-C6烷基。
在本發明的一些優選實施方案中，R6為氫或者C1-C6烷基。
在本發明的一些優選實施方案中，W1為-(CRaRa’)-O-、-O-(CRaRa’)-、-C(O)-NRb-或者-NRb-C(O)-，Ra、Ra’、Rb自獨立地表示氫、C1-C6烷基、或C3-C6環烷基。
在本發明的一些優選實施方案中，W2為-(CRhRh’)-O-、-O-(CRhRh’)-、-C(O)-NRj-、或者-NRj-C(O)-，其中Rh、Rh’、Rj各自獨立地表示氫、C1-C6烷基、或C3-C6環烷基。
在本發明的一些優選實施方案中，當q=1時，-QA1-A-QA2-一起形成-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH=CHCH2-、-CH(OH)CH(OH)CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH=CH-、-CH(OH)CH2CH2-、-CH=CHCH2-、-CH2CH=CH-、-CH2CH(OH)CH2-、-CH2CH2CH(OH)-、-CH2NHCH2CH2-、-CH2CH2NHCH2-、-CH2N(CH3)CH2CH2-、-CH2CH2N(CH3)CH2-、-CH=CH-、-CH2CH2-、-CH(OH)CH2、-CH2CH(OH)-、或-CH2OCH2CH2-。
在本發明的一些優選實施方案中，-QA1-A-QA2-一起形成-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH=CHCH2-、-CH(OH)CH(OH)CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH=CH-、-CH(OH)CH2CH2-、-CH=CHCH2-、-CH2CH=CH-、-CH2CH(OH)CH2-、-CH2CH2CH(OH)-、-CH2NHCH2CH2-、-CH2CH2NHCH2-、-CH2N(CH3)CH2CH2-、-CH2CH2N(CH3)CH2-、-CH=CH-、-CH2CH2-、-CH(OH)CH2、-CH2CH(OH)-、或-CH2OCH2CH2-。
在本發明的一些優選實施方案中，當q=0時，QA1和QA2分別獨立地選自氫、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C2-C6烯基、和C3-C6環烷基。
在本發明的一些優選實施方案中，當r=0時，QB1和QB2分別獨立地選自氫、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C2-C6烯基、和C3-C6環烷基。
在本發明的一些優選實施方案中，當r=1時，-QB1-A-QB2-一起形成-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH=CHCH2-、-CH(OH)CH(OH)CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH=CH-、-CH(OH)CH2CH2-、-CH=CHCH2-、-CH2CH=CH-、-CH2CH(OH)CH2-、-CH2CH2CH(OH)-、-CH2NHCH2CH2-、-CH2CH2NHCH2-、-CH2N(CH3)CH2CH2-、-CH2CH2N(CH3)CH2-、-CH=CH-、-CH2CH2-、-CH(OH)CH2、-CH2CH(OH)-、或-CH2OCH2CH2-。
在本發明的一些優選實施方案中，-QB1-A-QB2-一起形成-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH=CHCH2-、-CH(OH)CH(OH)CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH=CH-、-CH(OH)CH2CH2-、-CH=CHCH2-、-CH2CH=CH-、-CH2CH(OH)CH2-、-CH2CH2CH(OH)-、-CH2NHCH2CH2-、-CH2CH2NHCH2-、-CH2N(CH3)CH2CH2-、-CH2CH2N(CH3)CH2-、-CH=CH-、-CH2CH2-、-CH(OH)CH2、-CH2CH(OH)-、或-CH2OCH2CH2-。
在本文中，當提及具有特定結構式的“化合物”時，一般地還涵蓋其立體異構體、非對映異構體、對映異構體、外消旋混合物和同位素衍生物。
本領域技術人員公知，一種化合物的鹽、溶劑合物、水合物是化合物的替代性存在形式，它們都可以在一定條件下轉化為所述化合物，因此在本文中當提到一種化合物時，一般地還包括它的可藥用鹽，進而還包括其溶劑合物和水合物。
相似地，在本文中當提到一種化合物時，一般地還包括其前藥、代謝物和氮氧化物。
本發明所述的可藥用鹽可使用例如以下的無機酸或有機酸而形成：“可藥用鹽”是指這樣的鹽，在合理的醫學判斷範圍內，其適用於接觸人和較低等動物的組織，而沒有不適當的毒性、刺激性、過敏反應等，稱得上合理的受益/風險比。可以在本發明化合物的最終分離和純化期間原位製備所述鹽，或單獨通過將游離鹼或游離酸與合適的試劑反應製備所述鹽，如下概述。例如，游離鹼功能可以與合適的酸反應。此外，當本發明的化合物帶有酸性部分，其合適的可藥用鹽可包括金屬鹽，例如鹼金屬鹽(如鈉鹽或鉀鹽)；和鹼土金屬鹽(如鈣鹽或鎂鹽)。可藥用的無毒酸加成鹽的示例是氨基與無機酸(例如，鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸)或有機酸(例如，醋酸、草酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸)形成的鹽，或通過使用現有技術中的其他方法如離子交換形成的鹽。其他可藥用鹽包括己二酸鹽、海藻酸鈉、抗壞血酸鹽、天門冬氨酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡萄糖酸鹽、hernisulfate、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、撲酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯丙酸鹽、磷酸鹽、苦味鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一酸鹽、戊酸鹽等。代表性鹼金屬或鹼土金屬鹽包括鈉、鋰、鉀、鈣、鎂等的鹽。其他可藥用鹽包括(適當時)無毒銨鹽、季銨鹽和用反離 子形成的胺陽離子，例如，鹵化物、氫氧化物、羧酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、低級烷基磺酸鹽和芳基磺酸鹽。
本發明的可藥用鹽可通過常規方法製備，例如通過將本發明的化合物溶解於與水可混溶的有機溶劑(例如丙酮、甲醇、乙醇和乙腈)，向其中添加過量的有機酸或無機酸水溶液，以使得鹽從所得混合物中沉澱，從中除去溶劑和剩餘的游離酸，然後分離所沉澱的鹽。
本發明所述的前體或代謝物可以本領域公知的前體或代謝物，只要所述的前體或代謝物通過體內代謝轉化形成化合物即可。例如“前藥”是指本發明化合物的那些前藥，在合理的醫學判斷範圍內，其適用於接觸人和更低等動物的組織，而沒有不適當的毒性、刺激性、過敏反應等，稱得上合理的受益/風險比並且對其預期用途有效。術語“前藥”是指在體內迅速經轉化產生上述式的母體化合物的化合物，例如通過在體內代謝，或本發明化合物的N-去甲基化。
本發明所述的“溶劑合物”意指本發明化合物與一個或多個溶劑分子(無論有機的還是無機的)的物理締合。該物理締合包括氫鍵。在某些情形中，例如當一個或多個溶劑分子納入結晶固體的晶格中時，溶劑化物將能夠被分離。溶劑化物中的溶劑分子可按規則排列和/或無序排列存在。溶劑合物可包含化學計量或非化學計量的溶劑分子。“溶劑合物”涵蓋溶液相和可分離的溶劑合物。示例性溶劑合物包括但不限於水合物、乙醇合物、甲醇合物和異丙醇合物。溶劑化方法是本領域公知的。
本發明所述的“立體異構”分為構象異構和構型異構，構型異構還可分為順反異構和旋光異構(即光學異構)，構象異構是指具有一定構型的有機物分子由於碳、碳單鍵的旋轉或扭曲而使得分子各原子或原子團在空間產生不同的排列方式的一種立體異構現象，常見的有烷烴和環烷烴類化合物的結構，如環己烷結構中出現的椅式構象和船式構象。“立體異構體”是指當本發明化合物含有一個或多個不對稱中心，因而可作為外消旋體和外消旋混合物、單一對映異構體、非對映異構體混合物和單一非對映異構體。本發明化合物有不對稱中心，每個不對稱中心會產生兩 個光學異構體，本發明的範圍包括所有可能的光學異構體和非對映異構體混合物和純的或部分純的化合物。本發明所述的化合物可以以互變異構體形式存在，其通過一個或多個雙鍵位移而具有不同的氫的連接點。例如，酮和它的烯醇形式是酮-烯醇互變異構體。各互變異構體及其混合物都包括在本發明的化合物中。所有式(I)化合物的對映異構體、非對映異構體、外消旋體、內消旋體、順反異構體、互變異構體、幾何異構體、差向異構體及其混合物等，均包括在本發明範圍中。
本發明的“同位素衍生物”是指在本專利中化合物被同位素標記的分子。通常用作同位素標記的同位素是：氫同位素，2H和3H；碳同位素：11C,13C和14C；氯同位素：35Cl和37Cl；氟同位素：18F；碘同位素：123I和125I；氮同位素：13N和15N；氧同位素：15O,17O和18O和硫同位素35S。這些同位素標記化合物可以用來研究藥用分子在組織中的分佈情況。尤其是氘3H和碳13C，由於它們容易標記且方便檢測，運用更為廣泛。某些重同位素，比如重氫(2H)的取代能增強代謝的穩定性，延長半衰期從而達到減少劑量的目而提供療效優勢的。同位素標記的化合物一般從已被標記的起始物開始，用已知的合成技術象合成非同位素標記的化合物一樣來完成其合成。
本發明還提供了本發明化合物在製備用於預防和/或治療癌症、腫瘤、炎症性疾病、自身免疫性疾病或免疫介導性疾病的藥物中的用途。
此外，本發明提供了用於預防和/或治療癌症、腫瘤、炎症性疾病、自身免疫性疾病、神經退行性疾病、注意力相關疾病或免疫介導性疾病的藥物組合物，其包含本發明化合物作為活性成分。
本發明還提供一種激動STING蛋白的方法，其包括使本發明的化合物或者藥物組合物或藥物製劑暴露於所述STING蛋白。
本發明還提供一種預防和/或治療可通過激動STING蛋白預防和/或治療之疾病的方法，其包括向有此需要的物件施用本發明的化合物或者藥物組合物。
此外，本發明提供了一種用於預防和/或治療癌症、腫瘤、炎症性疾病、自身免疫性疾病、神經退行性疾病、注意力相關疾病或免疫介導性疾病的方法，其包括向有此需要的物件施用本發明的化合物或者藥物組合物。
炎症性疾病、自身免疫性疾病和免疫介導性疾病的代表性實例可包括但不限於，關節炎、類風濕性關節炎、脊柱關節炎、痛風性關節炎、骨關節炎、幼年型關節炎、其他關節炎性病症、狼瘡、系統性紅斑狼瘡(SLE，Systemic Lupus Erythematosus)、皮膚相關疾病、銀屑病、濕疹、皮炎、過敏性皮膚炎、疼痛、肺病、肺部炎症、成人呼吸窘迫綜合徵(ARDS，adult respiratory distress syndrome)、肺結節病、慢性肺部炎症性疾病、慢性阻塞性肺病(COPD，chronic obstructive puhmonary disease)、心血管疾病、動脈粥樣硬化、心肌梗塞、充血性心力衰竭、心肌缺血再灌注損傷、炎性腸病、克羅恩病、潰瘍性結腸炎、腸易激綜合徵、哮喘、乾燥綜合徵、自身免疫甲狀腺疾病、蕁麻疹(風疹)、多發性硬化、硬皮症、器官移植排斥、異種移植、特發性血小板減少性紫癜(ITP，idiopathic thrombocytopenia purpura)、帕金森病、阿爾茲海默病、糖尿病相關疾病、炎症、盆腔炎性疾病、過敏性鼻炎、過敏性支氣管炎、過敏性鼻竇炎、白血病、淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、骨髓瘤、急性淋巴性白血病(ALL，acute lymphoblastic leukemia)、慢性淋巴性白血病(CLL，chronic lymphocytic leukemia)、急性髓性白血病(AML，acute myeloid leukemia)、慢性髓性白血病(CML，chronic myeloid leukemia)、毛細胞白血病、何傑金氏病、非何傑金淋巴瘤、多發性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合徵(MDS，myelodysplastic syndromes)、骨髓增生性腫瘤(MPN，myeloproliferative neoplasm)、彌漫性大B細胞淋巴瘤和濾泡性淋巴瘤。
癌症或腫瘤的代表性實例可包括但不限於，皮膚癌、膀胱癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、胰腺癌、前列腺癌、結腸癌、肺癌、骨癌、腦癌、神經細胞瘤、直腸癌、結腸癌、家族性腺瘤性息肉性癌、遺傳性非 息肉性結直腸癌、食管癌、唇癌、喉癌、下嚥癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、甲狀腺髓樣癌、乳頭狀甲狀腺癌、腎癌、腎實質癌、卵巢癌、宮頸癌、子宮體癌、子宮內膜癌、絨毛膜癌、胰腺癌、前列腺癌、睾丸癌、泌尿癌、黑素瘤、腦腫瘤諸如成膠質細胞瘤、星形細胞瘤、腦膜瘤、成神經管細胞瘤和外周神經外胚層腫瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、急性淋巴性白血病(ALL)、慢性淋巴性白血病(CLL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性粒細胞白血病(CML)、成人T細胞白血病淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL，Diffuse Large B-cell Lymphoma)、肝細胞癌、膽囊癌、支氣管癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、多發性骨髓瘤、基底細胞瘤、畸胎瘤、成視網膜細胞瘤、脈絡膜黑素瘤、精原細胞瘤、橫紋肌肉瘤、顱咽管瘤、骨肉瘤、軟骨肉瘤、肌肉瘤、脂肪肉瘤、纖維肉瘤、尤因肉瘤或漿細胞瘤。
當將本發明化合物或其可藥用鹽與另外的用於治療癌症或腫瘤的抗癌劑或免疫檢查點抑制劑組合施用時，本發明化合物或其可藥用鹽可提供增強的抗癌作用。
用於治療癌症或腫瘤的抗癌劑的代表性實例可包括但不限於細胞信號轉導抑制劑、苯丁酸氮芥、美法侖、環磷醯胺、異環磷醯胺、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、鏈脲佐菌素、順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、達卡巴嗪、替莫唑胺、丙卡巴肼、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、阿糖胞苷、吉西他濱、巰基嘌呤、氟達拉濱、長春鹼、長春新鹼、長春瑞濱、紫杉醇、多西紫杉醇、拓撲替康、伊立替康、依託泊苷、曲貝替定、更生黴素、多柔比星、表柔比星、道諾黴素、米托蒽醌、博來黴素、絲裂黴素C、伊沙匹隆、他莫昔芬、氟他胺、戈那瑞林類似物、甲地孕酮、強的松、地塞米松、甲潑尼龍、沙利度胺、干擾素α、亞葉酸鈣、西羅莫司、西羅莫司脂化物、依維莫司、阿法替尼、alisertib、amuvatinib、阿帕替尼、阿西替尼、硼替佐米、波舒替尼、布立尼布、卡博替尼、西地尼布、crenolanib、克卓替尼、達拉菲尼、達可替尼、達努塞替、達沙替尼、多維替尼、厄洛替尼、foretinib、ganetespib、吉非替尼、依魯替尼、埃克替尼、伊馬替尼、 iniparib、拉帕替尼、lenvatinib、linifanib、linsitinib、馬賽替尼、momelotinib、莫替沙尼、來那替尼、尼祿替尼、niraparib、oprozomib、olaparib、帕唑帕尼、pictilisib、普納替尼、quizartinib、瑞格菲尼、rigosertib、rucaparib、盧梭利替尼、塞卡替尼、saridegib、索拉非尼、舒尼替尼、替拉替尼、tivantinib、替沃紮尼、托法替尼、曲美替尼、凡德他尼、維利帕尼、威羅菲尼、維莫德吉、volasertib、阿侖單抗、貝伐單抗、貝倫妥單抗維多汀、卡妥索單抗、西妥昔單抗、地諾單抗、吉妥珠單抗、伊匹單抗、尼妥珠單抗、奧法木單抗、帕尼單抗、利妥昔單抗、托西莫單抗、曲妥珠單抗、PI3K抑制劑、CSF1R抑制劑、A2A和/或A2B受體拮抗劑、IDO抑制劑、抗PD-1抗體、抗PD-L1抗體、LAG3抗體、TIM-3抗體及抗CTLA-4抗體或其任意組合。
當將本發明化合物或其可藥用鹽與另外的用於治療炎症性疾病、自身免疫性疾病和免疫介導性疾病的治療劑組合施用時，本發明化合物或其可藥用鹽可提供增強的治療作用。
用於治療炎症性疾病、自身免疫性疾病和免疫介導性疾病的治療劑的代表性實例可包括但不限於，甾體藥物(例如，強的松、氫化波尼松、甲基氫化波尼松、可的松、羥基可的松、倍他米松、地塞米松等)、甲氨蝶呤、來氟米特、抗TNFα劑(例如，依那西普、英夫利昔單抗、阿達利單抗等)、鈣調神經磷酸酶抑制劑(例如，他克莫司、吡美莫司等)和抗組胺藥(例如，苯海拉明、羥嗪、氯雷他定、依巴斯汀、酮替芬、西替利嗪、左西替利嗪、非索非那定等)，並且選自其中的至少一種治療劑可包含於本發明藥物組合物中。
本發明的化合物或其可藥用鹽可作為活性成分通過口服或腸胃外施用，其有效量的範圍為在哺乳動物包括人(體重約70kg)的情況下0.1至2,000mg/kg體重/天、優選1至1,000mg/kg體重/天，並且每天以單次或4次分次劑量，或者遵循/不遵循預定時間施用。活性成分的劑量可根據多個相關因素(例如待治療物件的情況、疾病類型和嚴重性、施用速率和醫生意見)進行調整。在某些情況下，小於以上劑量的量可能是合 適的。如果不引起有害的副作用則可使用大於以上劑量的量並且該量可以每天以分次劑量施用。
可根據常規方法中的任何一種將本發明藥物組合物配製成用於口服施用或腸胃外施用(包括肌內、靜脈內和皮下途徑)的劑型，例如片劑、顆粒、粉末、膠囊、糖漿、乳劑、微乳劑、溶液或混懸液。
用於口服施用的本發明藥物組合物可通過將活性成分與例如以下的載體混合來製備：纖維素、矽酸鈣、玉米澱粉、乳糖、蔗糖、右旋糖、磷酸鈣、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、明膠、滑石、表面活性劑、助懸劑、乳化劑和稀釋劑。在本發明的注射組合物中採用的載體的實例是水、鹽溶液、葡萄糖溶液、葡萄糖樣溶液(glucose-like solution)、醇、二醇、醚(例如，聚乙二醇400)、油、脂肪酸、脂肪酸酯、甘油酯、表面活性劑、助懸劑和乳化劑。
本發明描述示例性實施方案的過程中，本發明的其它特徵將變得顯而易見，給出所述實施方案用於說明本發明而不意欲成為其限制，以下實施例使用本發明所公開的方法製備、分離和表徵。
可以用有機合成領域的技術人員已知的多種方式來製備本發明的化合物，可使用下述方法以及有機合成化學領域中已知的合成方法或通過本領域技術人員所瞭解的其變化形式來合成本發明化合物。優選方法包括但不限於下文所述的這些。在適用於所使用試劑盒材料和適用於所實現轉變的溶劑或溶劑混合物中實施反應。有機合成領域的技術人員將理解，分子上存在的官能性與所提出的轉變一致。這有時需要加以判斷改變合成步驟的順序或原料以獲得期望的本發明化合物。
第1圖 靜脈給藥的本發明的STING激動劑化合物在小鼠結腸癌CT26模型中的藥效研究結果。對照組和STING激動劑治療組小鼠分別以溶媒對照和本發明的化合物治療，給藥方式為靜脈推注，本發明化合物給藥劑量 為每只小鼠每次100微克，每4天給藥一次。圖中error bar表示標準誤差(SEM)。
第2圖 瘤內給藥的本發明的STING激動劑化合物在小鼠結腸癌CT26模型中的藥效研究結果。對照組和STING激動劑治療組小鼠分別以溶媒對照和本發明的STING激動劑化合物治療，給藥方式為瘤內注射，本發明的STING激動劑化合物給藥劑量為每只小鼠每次50微克，每4天給藥一次。 圖中error bar表示標準誤(SEM)。
術語
如果無另外說明，用於本發明申請，包括說明書和申請專利範圍中的術語，定義如下。必須注意，在說明書和所附的申請專利範圍中，如果文中無另外清楚指示，單數形式“一個”包括複數意義。如果無另外說明，使用質譜、核磁、HPLC(高效液相層析，high performance liquid chromatography)、蛋白化學、生物化學、重組DNA技術和藥理的常規方法。在本發明中，如果無另外說明，使用“或”或“和”指“和/或”。
在說明書和申請專利範圍中，給定化學式或名稱應涵蓋所有立體和光學異構體及其中存在上述異構體的外消旋物。除非另外指明，否則所有手性(對映異構體和非對映異構體)和外消旋形式均在本發明範圍內。所述化合物中還可存在C=C雙鍵、C=N雙鍵、環系統等的許多幾何異構體，且所有上述穩定異構體均涵蓋於本發明內。本發明描述了本發明化合物的順式-和反式-(或E-和Z-)幾何異構體，且其可分離成異構體的混合物或分開的異構體形式。本發明化合物可以光學活性或外消旋形式加以分離。用於製備本發明化合物和其中製備的中間體的所有方法均視為本發明的部分。在製備對映異構體或非對映異構體產物時，其可通過常規方法(例如通過色譜或分段結晶)進行分離。取決於方法條件，以游離(中性)或鹽形式獲得本發明的終產物。這些終產物的游離形式和鹽均在本發明的範圍內。如果需要的話，則可將化合物的一種形式轉化成另一種形式。可將游離鹼或酸轉化成鹽；可將鹽轉化成游離化合物或另一種鹽；可將本發明異 構體化合物的混合物分離成單獨的異構體。本發明化合物、其游離形式和鹽可以多種互變異構體形式存在，其中氫原子轉置到分子的其它部分上且由此分子的原子之間的化學鍵發生重排。應當理解的是，可存在的所有互變異構體形式均包括在本發明內。
除非另有定義，本發明的取代基的定義是各自獨立而非互相關聯的，例如對於取代基中Ra(或者Ra’)而言，其在不同的取代基的定義中是各自獨立的。具體而言，對於Ra(或者Ra’)在一種取代基中選擇一種定義時，並不意味著該Ra(或者Ra’)在其他取代基中都具有該相同的定義。更具體而言，例如(僅列舉非窮舉)對於NRaRa’中，當Ra(或者Ra’)的定義選自氫時，其並不意味著在-C(O)-NRaRa’中，Ra(或者Ra’)必然為氫。
除非另有定義，否則當取代基被標注為“任選取代的”時，所述取代基選自例如以下取代基，諸如烷基、環烷基、芳基、雜環基、鹵素、羥基、烷氧基、氧代、烷醯基、芳基氧基、烷醯基氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、二取代的胺基團(其中2個氨基取代基選自烷基、芳基或芳基烷基)、烷醯基氨基、芳醯基氨基、芳烷醯基氨基、取代的烷醯基氨基、取代的芳基氨基、取代的芳烷醯基氨基、硫基、烷基硫基、芳基硫基、芳基烷基硫基、芳基硫羰基、芳基烷基硫羰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、芳基烷基磺醯基、磺醯氨基例如-SO2NH2、取代的磺醯氨基、硝基、氰基、羧基、氨基甲醯基例如-CONH2、取代的氨基甲醯基例如-CONH烷基、-CONH芳基、-CONH芳基烷基或在氮上具有兩個選自烷基、芳基或芳基烷基的取代基的情況、烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、胍基、雜環基，例如吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、呱啶基、嗎啉基、呱嗪基、高呱嗪基等和取代的雜環基。
本文使用的術語“烷基”或“亞烷基”意欲包括具有指定碳原子數的支鏈和直鏈飽和脂族烴基團。例如，“C1-C6烷基”表示具有1個至6個碳原子的烷基。烷基的實例包括但不限於甲基(Me)、乙基(Et)、丙 基(例如正丙基和異丙基)、丁基(例如正丁基、異丁基、叔丁基)和戊基(例如正戊基、異戊基、新戊基)。
術語“烯基”表示含一個或多個雙鍵且通常長度為2至20個碳原子的直鏈或支鏈的烴基。例如，“C2-C6烯基”含有兩個至六個碳原子。烯基包括但不限於例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基等。
術語“炔基”表示含一個或多個三鍵且通常長度為2至20個碳原子的直鏈或支鏈的烴基。例如，“C2-C6炔基”含有兩個至六個碳原子。代表性炔基包括但不限於例如乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基等。
術語“烷氧基”或“烷基氧基”是指-O-烷基。“C1-C6烷氧基”(或烷基氧基)意欲包括C1、C2、C3、C4、C5、C6烷氧基。烷氧基的實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基和異丙氧基)和叔丁氧基。類似地，“烷基硫基”或“硫代烷氧基”表示具有指定數量碳原子的經硫橋連接的如上文所定義的烷基；例如甲基-S-和乙基-S-。
術語“羰基”是指由碳和氧兩種原子通過雙鍵連接而成的有機官能團(C=O)。
術語“芳基”，單獨或作為較大部分諸如“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳基氧基烷基”的部分，是指具有總計5至12個環成員的單環、二環或三環的環系統，其中所述系統中的至少一個環為芳族的且其中所述系統中的每個環含有3至7個環成員。在本發明的某些實施方案中，“芳基”是指芳族環系統，其包括但不限於苯基、聯苯基、茚滿基、1-萘基、2-萘基和四氫萘基。術語“芳烷基”或“芳基烷基”是指連接至芳基環的烷基殘基。非限制性實例包括苄基、苯乙基等。稠合的芳基可在環烷基環或芳族環的合適位置上連接至另一基團。例從環系統中畫出的虛線表明鍵可連接至任意合適的環原子。
術語“環烷基”是指單環或二環的環狀烷基。單環的環狀烷基指C3-C8的環狀烷基，包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己 基和降莰烷基。支化環烷基諸如1-甲基環丙基和2-甲基環丙基包括在“環烷基”的定義中。二環的環狀烷基包括橋環、螺環或融合環的環烷基。
術語“環烯基”是指單環或二環的環狀烯基。單環的環狀烯基指C3-C8的環狀烯基，包括但不限於環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基和降莰烯基。支化環烯基諸如1-甲基環丙烯基和2-甲基環丙烯基包括在“環烯基”的定義中。二環的環狀烯基包括橋環、螺環或融合環的環狀烯基。
“鹵代”或“鹵素”包括氟、氯、溴和碘。“鹵代烷基”意欲包括具有指定碳原子數且取代有1個或多個鹵素的支鏈和直鏈飽和脂族烴基團。鹵代烷基的實例包括但不限於氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2,2,2-三氟乙基、七氟丙基和七氯丙基。鹵代烷基的實例還包括意欲包括具有指定碳原子數且取代有1個或多個氟原子的支鏈和直鏈飽和脂族烴基團的“氟烷基”。
“鹵代烷氧基”或“鹵代烷基氧基”表示具有指定數量碳原子的經氧橋連接的如上文所定義的鹵代烷基。例如，“C1-C6鹵代烷氧基”意欲包括C1、C2、C3、C4、C5、C6鹵代烷氧基。鹵代烷氧基的實例包括但不限於三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基和五氟乙氧基。類似地，“鹵代烷基硫基”或“硫代鹵代烷氧基”表示具有指定數量碳原子的經硫橋連接的如上文所定義的鹵代烷基；例如三氟甲基-S-和五氟乙基-S-。
本發明內容中，當提到一些取代基團時使用Cx1-Cx2的表述，這表示所述取代基團中的碳原子數可以是x1至x2個。例如，C0-C8表示所述基團含有0、1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子，C1-C8表示所述基團含有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子，C2-C8表示所述基團含有2、3、4、5、6、7或8個碳原子，C3-C8表示所述基團含有3、4、5、6、7或8個碳原子，C4-C8表示所述基團含有4、5、6、7或8個碳原子，C0-C6表示所述基團含有0、1、2、3、4、5或6個碳原子，C1-C6表示所述基團含有1、2、3、4、5或6個碳原子，C2-C6表示所述基團含有 2、3、4、5或6個碳原子，C3-C6表示所述基團含有3、4、5或6個碳原子。
本發明內容中，當提到環狀基團(例如芳基、雜芳基、環烷基和雜環烷基)時使用“x1-x2元環”的表述，這表示該基團的環原子數可以是x1至x2個。例如，所述3-12元環狀基團(如環烷基或雜環烷基)可以是3、4、5、6、7、8、9、10、11或12元環，其環原子數可以是3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個；3-6元環表示該環狀基團可以是3、4、5或6元環，其環原子數可以是3、4、5或6個；3-8元環表示該環狀基團可以是3、4、5、6、7或8元環，其環原子數可以是3、4、5、6、7或8個；3-9元環表示該環狀基團可以是3、4、5、6、7、8或9元環，其環原子數可以是3、4、5、6、7、8或9個；4-7元環表示該環狀基團可以是4、5、6或7元環，其環原子數可以是4、5、6或7個；5-8元環表示該環狀基團可以是5、6、7或8元環，其環原子數可以是5、6、7或8個；5-12元環表示該環狀基團可以是5、6、7、8、9、10、11或12元環，其環原子數可以是5、6、7、8、9、10、11或12個；6-12元環表示該環狀基團可以是6、7、8、9、10、11或12元環，其環原子數可以是6、7、8、9、10、11或12個。所述環原子可以是碳原子或雜原子，例如選自N、O和S的雜原子。當所述環是雜環時，所述雜環可以含有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多個環雜原子，例如選自N、O和S的雜原子。
本發明內容中，一個或更多個鹵素可以各自獨立地選自氟、氯、溴和碘。
術語“雜芳基”意指穩定的3元、4元、5元、6元、或7元芳香單環或芳香二環或7元、8元、9元、10元、11元、12元芳香多環雜環，其為完全不飽和的、部分不飽和的，且其含有碳原子和1個、2個、3個或4個獨立地選自N、O和S的雜原子；且包括任何以下多環基團，其中上文所定義的任意雜環與苯環稠合。氮和硫雜原子可任選地被氧化。氮原子為取代的或未取代的(即N或NR，其中R為H或如果被定義，則為另一取代基)。雜環可在得到穩定結構的任何雜原子或碳原子處連接至其 側基。如果所得化合物是穩定的，則本文所述的雜環基可在碳或氮原子上被取代。雜環中的氮可任選地被季銨化。優選地，當雜環中S和O原子的總數超過1時，則這些雜原子彼此不相鄰。優選地，雜環中S和O原子的總數不大於1。當使用術語“雜環”時，其意欲包括雜芳基。芳雜基的實施例包括但不限於吖啶基、氮雜環丁基、吖辛因基、苯並咪唑基、苯並呋喃基、苯並硫代呋喃基、苯並噻吩基、苯並噁唑基、苯並噁唑啉基、苯並噻唑基、苯並三唑基、苯並四唑基、苯並異噁唑基、苯並異噻唑基、苯並咪唑啉基、哢唑基、4aH-哢唑基、哢啉基、色滿基、色烯基、噌啉基、十氫喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氫呋喃並[2,3-b]四氫呋喃基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、咪唑並吡啶基、假吲哚基(indolenyl)、二氫吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、靛紅醯基(isatinoyl)、異苯並呋喃基、異色滿基、異吲唑基、異二氫吲哚基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噻唑並吡啶基、異噁唑基、異噁唑並吡啶基、亞甲基二氧基苯基、嗎啉基、二氮雜萘基、八氫異喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑並吡啶基、噁唑烷基、萘嵌間二氮雜苯基、羥吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁噻基、吩噁嗪基、酞嗪基、呱嗪基、呱啶基、呱啶酮基、4-呱啶酮基、胡椒基、喋啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑並吡啶基、吡唑基、噠嗪基、吡啶並噁唑基、吡啶並咪唑基、吡啶並噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2-吡咯烷酮基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎寧環基、四唑基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻唑並吡啶基、噻吩並噻唑基、噻吩並噁唑基、噻吩並咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基和呫噸基、喹啉基、異喹啉基、酞嗪基、喹唑啉基、吲哚基、異吲哚基、二氫吲哚基、1H-吲唑基、苯並咪唑基、1,2,3,4-四氫喹啉基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、5,6,7,8-四 氫-喹啉基、2,3-二氫-苯並呋喃基、色滿基、1,2,3,4-四氫-喹喔啉基和1,2,3,4-四氫-喹唑啉基。術語“雜芳基”還可以包括由上述所定義的“芳基”與單環“雜芳基”所形成的聯芳基結構，例如但不限於“-苯基聯吡啶基-”、“-苯基聯嘧啶基”、“-吡啶基聯苯基”、“-吡啶基聯嘧啶基-”、“-嘧啶基聯苯基-”；其中本發明還包括含有例如上述雜環的稠環和螺環化合物。
本文使用的術語“雜環烷基”指的是一個單環雜環烷基體系，或為一個二環雜環烷基體系，同時還包括螺雜環或橋雜環烷基。單環的雜環烷基指的是3-8元、且至少含一個選自O、N、S、P的飽和或不飽和但不為芳香性的環狀烷基體系。二環雜環烷基體系指的是一個雜環烷基融合到一個苯基、或一個環烷基、或一個環烯基、或一個雜環烷基、或一個雜芳基。
本文使用的術語“橋環烷基”指的是共用兩個或兩個以上碳原子的多環化合物。可分為二環橋環烴及多環橋環烴。前者由兩個脂環共用兩個以上碳原子所構成；後者是由三個以上的環組成的橋環烴。
本文使用的術語“螺環烷基”指的是單環之間共用一個碳原子(稱螺原子)的多環烴。
本文使用的術語“橋環雜基”指的是共用兩個或兩個以上碳原子的多環化合物，該環中至少含一個選自O、N、S原子。可分為二環橋環雜環及多環橋雜環。
本文使用的術語“雜螺環基”指的是單環之間共用一個碳原子(稱螺原子)的多環烴，該環中至少含一個選自O、N、S原子。
本文中所用的術語“取代”意指至少一個氫原子被非氫基團替代，條件是維持正常化合價且所述取代得到穩定的化合物。本文所用的環雙鍵為在兩個相鄰環原子之間形成的雙鍵(例如C=C、C=N或N=N)。
在本發明化合物上存在氮原子(例如胺)的情形下，可通過使用氧化劑(例如mCPBA和/或過氧化氫)進行處理來將這些氮原子轉化成 N-氧化物以獲得本發明的其它化合物。因此，所顯示和要求保護的氮原子視為均涵蓋所顯示氮及其N-氧化物以獲得本發明衍生物。
當任何變數在化合物的任何組成或式中出現一次以上時，其每次出現時的定義均獨立於其在其它每種情況下出現時的定義。因此，例如如果顯示基團取代有0-3個R，則所述基團可任選地取代有至多三個R基團，且在每次出現時R獨立地選自R的定義。此外，取代基和/或變數的組合僅在上述組合可產生穩定的化合物時才容許存在。
本文使用的術語“患者”是指通過本發明的方法進行治療的有機體。這類有機體優選包括但不限於哺乳動物(例如鼠類、猿/猴、馬、牛、豬、犬、貓等)且最優選是指人類。
本文使用的術語“有效量”意指將會引起例如研究人員或臨床醫師所尋求的組織、系統、動物或人的生物學或醫學回應的藥物或藥劑(即本發明化合物)的量。此外，術語“治療有效量”意指這樣的量：與未接受上述量的相應受試者相比，所述量導致改善的治療、治癒、預防或減輕疾病、病症或副作用，或降低在疾病或病症的進展速度。有效量可以一個或多個給藥、施用或劑量給予且不意欲被特定的製劑或給藥途徑限制。該術語還包括在其範圍內的增強正常生理機能的有效量。
本文使用的術語“治療”包括導致改善病症、疾病、障礙等的任何效果，例如減輕、減少、調節、改善或消除，或改善其症狀。
術語“藥用”在本文中用於指如下那些化合物、物質、組合物和/或劑型：在合理醫學判斷的範圍內，其適於與人類和動物的組織接觸使用而無過高毒性、刺激性、過敏反應和/或其它問題或併發症，並與合理的益處/風險比相稱。
本文使用的短語“藥用載體”意指藥用物質、組合物或媒介物，諸如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、製造助劑(例如潤滑劑、滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或硬脂酸鋅或硬脂酸)或溶劑包囊物質，其涉及將主題化合物從一個器官或身體的部分攜帶或運送至另一個器官或身體的 部分。每種載體在與製劑的其它成分相容和對患者無害的意義上必須是“可接受的”。
術語“藥物組合物”意指包含本發明化合物與至少一種其它藥用載體的組合物。“藥用載體”是指本領域中通常接受用於將生物活性劑遞送至動物(具體為哺乳動物)的介質，包括(即)佐劑、賦形劑或媒介物，諸如稀釋劑、防腐劑、填充劑、流動調控劑、崩解劑、潤濕劑、乳化劑、懸浮劑、增甜劑、矯味劑、芳香劑、抗細菌劑、抗真菌劑、潤滑劑和分散劑，
這取決於給藥模式和劑型的性質。
特定藥學及醫學術語
術語“可接受的”，如本文所用，指一個處方組分或活性成分對一般治療目標的健康沒有過分的有害影響。
術語“癌症”，如本文所用，指一種不能控制的細胞的異常生長，並且在某種條件下能夠轉移(傳播)。這種類型的癌症包括但不限於，實體腫瘤(如膀胱、腸、腦、胸、子宮、心臟、腎、肺、淋巴組織(淋巴瘤)、卵巢、胰腺或其它內分泌器官(如甲狀腺)、前列腺、皮膚(黑色素瘤)或血液瘤(如非白血性白血病)。
術語“聯合給藥”或其類似術語，如本文所用，指將幾種所選的治療藥物給一個病人用藥，以相同或不同的給藥方式在相同或不同的時間給藥。
術語“增強”或“能增強”，如本文所用，指預期的結果能夠在效價或是持續時間方面都有增加或延長。因此，在增強藥物的治療效果方面，術語“能增強”指藥物在系統中有提高或延長效價或持續時間的能力。本文所用的“增效值”，指在理想的系統中，能夠最大限度地的增強另外一個治療藥物的能力。
術語“免疫性疾病”指對內源性或外源性抗原產生的不良或有害反應的疾病或症狀。結果通常會造成細胞的功能障礙、或因此而破壞並造成機能障礙、或破壞可能產生免疫症狀的器官或組織。
術語“試劑盒”與“產品包裝”是同義詞。
術語“受試者”或“病人”包括哺乳動物和非哺乳動物。哺乳動物包括但不限於，哺乳類：人、非人靈長類如猩猩、猿及猴類；農業動物如牛、馬、山羊、綿羊、豬；家畜如兔、狗；實驗動物包括齧齒類，如大鼠、小鼠及豚鼠等。非哺乳類動物包括但不限於，鳥、魚等。在一優選例中，所選哺乳動物是人。
術語“治療”、“治療過程”或“療法”如本文所用，包括緩和、抑制或改善疾病的症狀或狀況；抑制併發症的產生；改善或預防潛在代謝綜合症；抑制疾病或症狀的產生，如控制疾病或情況的發展；減輕疾病或症狀；使疾病或症狀減退；減輕由疾病或症狀引起的併發症，或預防和/或治療由疾病或症狀引起的徵兆。
如本文所用，某一化合物或藥物組合物，給藥後，可以使某一疾病、症狀或情況得到改善，尤指其嚴重度得到改善，延遲發病，減緩病情進展，或減少病情持續時間。無論固定給藥或臨時給藥、持續給藥或斷續給藥，可以歸因於或與給藥有關的情況。
給藥途徑
適合的給藥途徑包括但不限於，口服、靜脈注射、直腸、氣霧劑、非腸道給藥、眼部給藥、肺部給藥、經皮給藥、陰道給藥、耳道給藥、鼻腔給藥及局部給藥。此外，僅作舉例說明，腸道外給藥，包括肌肉注射、皮下注射、靜脈注射、髓內注射、心室注射、腹膜內注射、淋巴管內注射、及鼻內注射。
在一方面，此處描述的化合物給藥方式是局部的而不是全身性的給藥方式。在特定的具體實施例中，長效製劑通過植入給藥(例如皮下或肌肉)或通過肌肉注射。此外，在另一具體化實施例中，藥物通過靶向藥物給藥系統來給藥。例如，由器官特異性抗體包裹的脂質體。在這種具體實施例中，所述脂質體被選擇性的導向特定器官並吸收。
藥物組合物和劑量
本發明還提供藥用組合物，其包含治療有效量的與一種或多種藥用載體(添加劑)和/或稀釋劑一起配製的一種或多種本發明的化合物，和任選的一種或多種上述其它治療劑。可通過任意合適方式給予本發明化合物以用於任意上述用途，例如口服，諸如片劑、丸劑、粉劑、顆粒劑、酏劑、酊劑、懸浮液(包括納米懸浮液、微懸浮液、噴霧乾燥的分散液)、糖漿和乳液；經舌下；含服；經腸胃外，諸如通過皮下、靜脈內、肌內或胸骨內注射或輸注技術(例如以無菌可注射水性或非水性溶液或懸浮液形式)；經鼻，包括向鼻膜給藥，諸如通過吸入噴霧；局部，諸如以乳膏劑或軟膏劑形式；或經直腸，諸如以栓劑形式。它們可單獨給藥，但通常使用基於所選給藥途徑和標準藥學實踐選擇的藥物載體給藥。
根據本領域技術人員認識範圍內的諸多因素來調配藥用載體。這些因素包括，但不限於：所調配活性劑的類型和性質；含有活性劑的組合物所要給藥的受試者；組合物的預期給藥途徑；及所靶向的治療適應症。藥用載體包括水性和非水性液體介質及各種固體和半固體劑型。
上述載體可包括除活性劑外的諸多不同成分和添加劑，上述其它成分出於本領域技術人員公知的各種原因包括於製劑中，例如穩定活性劑、黏合劑等。關於合適的藥用載體和載體選擇中所涉及的因素的描述可參見多個容易獲得的來源，例如Allen L.V.Jr.et al.Remington：The Science and Practice of Pharmacy(2 Volumes),22nd Edition(2012),Pharmaceutical Press。
當然，本發明化合物的劑量方案取決於已知因素而有所變化，諸如具體藥劑的藥效學特性及其給藥模式和途徑；接受者的物種、年齡、性別、健康狀況、醫學病狀和重量；症狀的性質和程度；同時治療的種類；治療頻率；給藥途徑、患者的腎和肝功能及期望效應。根據一般指導，當用於指定效應時，各活性成分的日口服劑量應為約0.001mg/天至約10-5000mg/天，優選地為約0.01mg/天至約1000mg/天，且最優選地為約0.1mg/天至約250mg/天。在恒速輸注期間，靜脈內最優選劑量應為約 0.01mg/kg/分鐘至約10mg/kg/分鐘。本發明化合物可以單一日劑量給藥，或可以每日兩次、三次或四次的分開劑量給藥總日劑量。
所述化合物通常以與根據預期給藥形式(例如口服片劑、膠囊劑、酏劑和糖漿劑)適當地選擇且與常規藥學實踐相符合的合適藥物稀釋劑、賦形劑或載體(在本文中統稱為藥物載體)的混合物形式進行給藥。
適於給藥的劑型(藥物組合物)可含有約1毫克至約2000毫克活性成分/劑量單位。在這些醫藥組合物中，以組合物的總重量計，活性成分通常將以約0.1-95重量%的量存在。
用於口服給藥的典型膠囊劑含有至少一種本發明化合物(250mg)、乳糖(75mg)和硬脂酸鎂(15mg)。使該混合物穿過60目網篩，並包裝成1號明膠膠囊。
典型的可注射製劑可如下製備：以無菌方式將至少一種本發明化合物(250mg)置於瓶中、以無菌方式凍乾並密封。為進行使用，將瓶內容物與2mL生理鹽水混合，以產生可注射製劑。
本發明範圍包括(單獨或與藥物載體組合)包含治療有效量的至少一種本發明化合物作為活性成分的藥物組合物。任選地，本發明化合物可單獨使用、與本發明其它化合物組合使用或與一種或多種其它治療劑(例如抗癌劑或其它藥學活性物質)組合使用。
不考慮所選擇的給藥路徑，通過本領域技術人員已知的常規方法來將本發的化合物(其可以合適的水合形式使用)和/或本發明的藥物組合物配製成藥用劑量形式。
可改變活性成分在本發明的藥物組合物中的實際劑量水準，從而獲得對於實現特定患者的期望的治療回應、組成和給藥模式有效的而對患者無毒的活性成分量。
選定的劑量水準會取決於多種因素，包括所用的本發明的特定化合物或其酯、鹽或醯胺的活性；給藥路徑；給藥時間；所用的特定化合物的排泄速率；吸收速率和程度；治療的持續時間；與所用的特定 化合物組合使用的其它藥物、化合物和/或物質；所治療的患者的年齡、性別、重量、狀況、一般健康和先前的醫學史等醫學領域公知的因素。
具有本領域普通技術的醫生或獸醫可容易地確定並開出有效量的所需藥物組合物。例如，為了達到所期望的治療效果，醫師或獸醫可在低於所需的水準開始藥物組合物中所用的本發明化合物的較量，並逐步增加劑量直至實現所期望的效果。通常，合適日劑量的本發明化合物將是有效產生治療效果的最低劑量的化合物的量。此種有效劑量通常取決於上述因素。通常，口服、靜脈內、腦室內和皮下劑量的用於患者的本發明化合物的範圍為約0.01至約50mg/kg體重/天。如果需要的話，有效日劑量的活性化合物可以兩個、三個、四個、五個、六個或更多個亞劑量在一天當中的適當的間隔分別給藥，任選地呈單位劑型形式。在本發明的某些方面中，服藥為每天一次給藥。
雖然本發明化合物可單獨給藥，但優選以藥物製劑(組合物)形式給予化合物。
試劑盒/產品包裝
為了用於上述適應症的治療，試劑盒/產品包裝也在此進行描述。這些試劑盒可以由輸送器、藥包或容器盒組成，容器盒可被劃分成多格，以容納一種或多種容器，如管形瓶、試管及類似物等，每個容器中包含所述方法中的單獨一種成分。合適的容器包括瓶子，管形瓶，注射器和試管等。容器由可接受的玻璃或塑膠等材料製作而成。
舉例來講，容器可裝有一種或多種在此所述的化合物，化合物可能以藥物組分形式存在，也可能與在本文中所述的其它成分組成混合物體存在。容器可有一個無菌輸出口(例如容器可為靜脈輸液包或瓶，瓶塞可被皮下注射器針頭刺破)。這樣的試劑盒可帶有一種化合物，及本文中所述的使用方法的說明、標籤或操作說明。
一個典型的試劑盒可包括一種或多種容器，為適應商業推廣和使用者對化合物使用的需求，每個容器裝有一種或多種材料(如試劑，也可以是濃縮的母液，和/或器械)。這些材料包括但不局限於緩衝液，稀 釋液，濾器，針頭，注射器，輸送器，包，容器，瓶和/或試管，附有內容清單和/或使用說明書，內置包裝也附有說明書。整套的說明都要包括在內。
標籤可顯示在容器上或與容器緊密相關。標籤出現在容器上即指標籤字母、數字或其它特徵被黏貼、鑄模、刻在容器上；標籤也可出現在裝有多種容器的容器盒或運輸盒內，如在產品插頁中。一個標籤可用來提示內容物的某種特定治療用途。標籤也可標示內容物使用說明，諸如在上述方法中描述的。
在本說明書中被描述的所有特徵(包括任何所述的申請專利範圍、摘要和圖)，和/或任何方法或過程中涉及的所有步驟，均有可能以任意一種組合存在，除非某些特徵或步驟在同一組合中是相互排斥的。
本發明提到的上述特徵，或實施例提到的特徵可以任意組合。本案說明書所揭示的所有特徵可與任何組合物形式並用，說明書中所揭示的各個特徵，可以任何可提供相同、均等或相似目的的替代性特徵取代。因此除有特別說明，所揭示的特徵僅為均等或相似特徵的一般性例子。
下面結合具體實施例，進一步闡述本發明。應理解，這些實施例僅用於說明本發明而不用於限制本發明的範圍。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，通常按照常規條件或按照製造廠商所建議的條件。除非另外說明，否則所有的百分數、比率、比例、或份數按重量計。
本發明中的重量體積百分比中的單位是本領域技術人員所熟知的，例如是指在100毫升的溶液中溶質的重量。除非另行定義，文中所使用的所有專業與科學用語與本領域熟練人員所熟悉的意義相同。此外，任何與所記載內容相似或均等的方法及材料皆可應用於本發明方法中。文中所述的較佳實施方法與材料僅作示範之用。
在本發明的優選例中，提供但不局限於以下化合物：
Figure 108130294-A0202-12-0047-16
Figure 108130294-A0202-12-0048-17
Figure 108130294-A0202-12-0049-18
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具體實施例
當未包括製備途徑時，相關中間體是市售的(例如來自Sigma Aldrich,Alfa)。
通用過程
使用市售試劑而不需進一步純化。室溫是指20-27℃。1H-NMR譜在Bruker儀器上於500MHz記錄。化學位移值以百萬分率表示，即δ值。以下簡寫用於NMR信號的多重性：s=單峰，brs=寬峰，d=二重峰，t=三重峰， m=多重峰。耦合常數以J值列出，以Hz測量。NMR和質譜結果根據背景峰校正。色譜是指使用100篩目矽膠進行並在氮氣壓力(快速色譜)條件下完成的柱色譜。用於監測反應的TLC指使用特定流動相和來自Merck的矽膠F254作為固定相進行的TLC。
實施例1
(S)-3-(3-(5-Carbamoyl-2-(1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-7-(3-methoxypropoxy)-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)propyl)-2-(1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-3,4-dihydro-5-oxa-1,2a-diazaacenaphthylene-7-carboxamide
Figure 108130294-A0202-12-0067-36
化合物1由以下步驟製備：
Figure 108130294-A0202-12-0068-37
Figure 108130294-A0202-12-0069-38
第一步：將N-叔丁氧羰基-N’-苄氧羰基-L-鳥氨酸1a(25g,68mm ol)，三乙胺(11.5mL,81.9mmol)溶於四氫呋喃(100mL)中，在冰浴條件下滴加氯甲酸異丁酯(10mL,79mmol)，冰浴下攪拌半小時，依次加入硼氫化鈉(7.8g,205mmol)，水(3mL，緩慢滴加)，繼續在冰浴下攪拌2小時。LCMS監測反應結束，加水(150mL)淬滅，用乙酸乙酯萃取水相(150mL*3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得到化合物1b(20g)，無色油狀液體，產率83%。ESI-MS(m/z)：353.6[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.39-7.25(m,5H),7.19(t,J=5.2Hz,1H),6.43(d,J=8.3Hz,1H),4.98(s,2H),4.53(t,J=5.4Hz,1H),3.30-3.07(m,2H),2.94(dd,J=12.4,6.4Hz,2H),1.57-1.39(m,2H),1.35(s,9H),1.23-1.12(m,2H)。
第二步：將化合物1b(20g,56mmol)溶於二氯甲烷(200mL)中，加入氯化氫-1,4二氧六環溶液(4N,70mL,280mmol)，室溫攪拌過夜。LCMS監測反應結束，反應液濃縮得到化合物1c(13g)，無色油狀液體，產率93%。ESI-MS(m/z)：253.6[M+H]+。
第三步：將3-氟-4-羥基苯甲腈1d(13.7g,100mmol)溶於濃硫酸(200mL)中，冰浴下滴加硝酸(50mL)，反應混合物在冰浴下攪拌三小時，LCMS監測反應結束，將反應混合物緩慢倒入冰水中，用乙酸乙酯取水相(300mL*3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得到化合物1e(15g)，棕色固體，產率82%。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.29(s,1H),8.12(d,J=10.4Hz,1H)。
第四步：將化合物1e(15g,82mmol)溶於二氯甲烷(100mL)中，冰浴下滴加草醯氯(13.7mL,163mmol)，反應混合物在冰浴下攪拌30分鐘後升至80℃攪拌兩小時。LCMS監測反應結束，將反應混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯取水相(250mL*3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得到化合物1f(11.3g)，黃色固體，產率69%。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.62(s,1H),8.50(dd,J=8.8,1.6Hz,1H)。
第五步：取化合物1f(5g,25mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中，依次加入化合物1c(13g,51mmol)和碳酸鉀(6.9g,50mmol)。反應混合物在60℃下攪拌過夜。LCMS監測反應結束，加水(100mL)，用乙酸乙酯萃取水相(150mL*3)，有機相合併後通過矽膠柱層析分離得到化合物1g(6.1g)，黃色油狀液體，產率57%。ESI-MS(m/z)：417.6[M+H]+。
第六步：將化合物1g(6g,14mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(15mL)中，加入碳酸銫(9.2g,28mmol)。反應混合物在60℃下攪拌2小時，LCMS監測反應結束，加水(100mL)，用乙酸乙酯萃取水相(150mL*3)，有機相合併後通過矽膠柱層析分離得到化合物1h(4.7g)，黃色固體，產率82%。ESI-MS(m/z)：397.7[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.88(s,1H),8.12(s,1H),7.38(s,1H),7.36-7.19(m,6H),4.97(s,2H),4.10(dd,J=23.9,10.9Hz,2H),3.72(s,1H),3.01(s,2H),1.67-1.52(m,4H)。
第七步：將化合物1h(4.7g,11.8mmol)溶於甲醇(100mL)中，加入氨水(20mL)。再取連二亞硫酸鈉(10g,57mmol)溶於20mL水中，室溫下緩慢加入反應液後，繼續室溫攪拌半小時。LCMS監測反應結束，向反應混合物中加水(200mL)，用乙酸乙酯萃取水相(200mL*3)，有機相合併後，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得到化合物1i(3.8g)，淡黃色固體，產率87%。ESI-MS(m/z)：367.7[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.42-7.23(m,6H),6.45(dd,J=11.9,1.8Hz,2H),5.45(d,J=1.6Hz,1H),5.01(s,2H),4.99(s,2H),4.07(dd,J=10.5,2.5Hz,1H),3.71(dd,J=10.5,6.3Hz,1H),3.34(dd,J=5.9,2.8Hz,1H),3.01(dd,J=12.2,6.2Hz,2H),1.63-1.29(m,4H)。
第八步：將化合物1i(3.8g,10mmol)溶於甲醇(60mL)中，加入溴化氰(5.4g,51mmol)，60℃下攪拌過夜。LCMS監測反應結束後，濃縮反應液，加入乙酸乙酯(150mL)和飽和碳酸鈉水溶液(150mL)，分層萃取，水相繼續用乙酸乙酯(100mL)萃取兩次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得到化合物1j(3.5g)，淡黃色固體，產率86%。ESI-MS(m/z)：392.6[M+H]+。
第九步：將化合物1j(3.5g,9mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中，加入氫氧化鈉(1g,25mmol)，冰浴下緩慢滴加30%雙氧水(12mL)，升至室溫攪拌半小時，LCMS監測反應結束，向反應混合物中加水(100mL)，用乙酸乙酯萃取水相(150mL*3)，有機相合併後，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得到化合物1k(2.8g)，黃色固體，產率76%。ESI-MS(m/z)：410.5[M+H]+。
第十步：將1-乙基-3-甲基吡唑-5-羧酸(1.6g,10.3mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(8mL)中，依次加入HATU(3.9g,10.3mmol)，HOBt(700mg,5.2mmol)和三乙胺(2.8mL,20mmol)，反應混合物在室溫下攪拌半小時。再加入化合物1k(2.8g，6.8mmol)，混合物升至60℃下攪拌5小時。LCMS監測反應結束，向反應混合物中加水(40mL)，用乙酸乙酯萃取水相(100mL*3)，有機相合併後通過矽膠 柱層析分離得到化合物1l(2.6g)，白色固體，產率70%。ESI-MS(m/z)：546.4[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.71(s,1H),7.90(s,1H),7.57(s,1H),7.34-7.21(m,8H),6.62(s,1H),4.95(s,2H),4.66-4.53(m,4H),4.23(d,J=9.5Hz,1H),3.08-2.96(m,2H),2.15(s,3H),1.81-1.72(m,2H),1.62-1.52(m,2H),1.34(t,J=7.1Hz,3H)。
第十一步：將化合物1l(2.5g,4.6mmol)加入氫溴酸-醋酸溶液(50mL)中，室溫攪拌半小時，LCMS監測反應結束，加入乙醚(50mL)，過濾，再用乙醚(30mL*3)洗濾餅後，將濾餅乾燥得到化合物1m(1.8g)，白色固體，產率96%。白色固體，ESI-MS(m/z)：412.6[M+H]+。
第十二步：取化合物1m(100mg,0.24mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中，依次加入化合物1n(144mg,0.5mmol)，碳酸銫(160mg,0.5mmol)。反應混合物在70℃下過夜攪拌，LCMS監測反應結束後，向反應混合物中加水(20mL)，用乙酸乙酯萃取水相(30mL*3)，有機相合併後通過矽膠柱層析分離得到化合物1o(80mg)，白色固體，產率50%。ESI-MS(m/z)：664.6[M+H]+。
第十三步：將化合物1o(80mg,0.12mmol)溶於甲醇(10mL)中，加入氨水(4mL)。再取連二亞硫酸鈉(105mg,0.6mmol)溶於水(1.5mL)中，室溫下緩慢加入反應液後，繼續攪拌半小時。LCMS監測反應結束，加水(25mL)，用乙酸乙酯萃取水相(25mL*3)，有機相合併後，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得到化合物1p(41mg)，白色固體，產率54%。ESI-MS(m/z)：634.6[M+H]+。
第十四步：將化合物1p(41mg,0.06mmol)溶於甲醇(5mL)中，加入溴化氰(35mg,0.33mmol)，60℃下攪拌過夜。LCMS監測反應結束後，濃縮反應液，加入乙酸乙酯(30mL)，室溫下攪拌半小時，過濾，濾餅用乙酸乙酯洗三次(30mL*3)後，乾燥得到化合物1q(26mg)，淡黃色固體，產率62%。ESI-MS(m/z)：659.5[M+H]+。
第十五步：將1-乙基-3-甲基-吡唑-5-羧酸(10mg,0.06mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(0.5mL)中，依次加入HATU(23mg,0.06mmol)，HOBt(4mg,0.03mmol)和三乙胺(20mg,0.2mmol)，反應混合物在室溫下攪拌半小時。再加入化合物1q(26mg,0.04mmol)，混合物升至60℃下攪拌3小時。LCMS監測反應結束，反應液用反相製備色譜提純得到化合物1(10mg)，白色固體，產率32%。ESI-MS(m/z)：795.6[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 12.80(s,2H),7.95(d,J=30.3Hz,2H),7.61(d,J=28.0Hz,2H),7.32(d,J=14.5Hz,4H),6.52(d,J=42.9Hz,2H),4.85-4.04(m,12H),3.15(s,3H),2.11(s,3H),2.07(s,3H),2.04-1.80(m,7H),1.33-1.26(m,6H)。
實施例2
(R)-3-(3-(5-Carbamoyl-2-(1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-7-(3-methoxypropoxy)-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)propyl)-2-(1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-3,4-dihydro-5-oxa-1,2a-diazaacenaphthylene-7-carboxamide
Figure 108130294-A0202-12-0073-39
化合物2由以下步驟製備：
Figure 108130294-A0202-12-0074-40
第一步：將N-叔丁氧羰基-N’-苄氧羰基-D-鳥氨酸2a(25g,68mm ol)，三乙胺(11.5mL,81.9mmol)溶於四氫呋喃(100mL)中，在冰浴條件下滴加氯甲酸異丁酯(10mL,79mmol)，冰浴下攪拌半小時，依次加入硼氫化鈉(7.8g,205mmol)，水(3mL，緩慢滴加)，繼續在冰浴下攪拌2小時。LCMS監測反應結束，加水(150mL)淬滅，用乙酸 乙酯萃取水相(150mL*3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得到化合物2b(22g)，無色油狀液體，產率91%。ESI-MS(m/z)：353.6[M+H]+。
第二步：將化合物2b(22g,56mmol)溶於二氯甲烷(200mL)中，加入氯化氫-1,4二氧六環溶液(4N，75mL,300mmol)，室溫攪拌過夜。LCMS監測反應結束，反應液濃縮得到化合物2c(13.5g)，無色油狀液體，產率86%。ESI-MS(m/z)：253.6[M+H]+。
第三步：將化合物1f(5.3g,26.5mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中，依次加入化合物2c(13.4g,53mmol)，碳酸鉀(7.4g,54mmol)。反應混合物在60℃下攪拌過夜。LCMS監測反應結束，加水(150mL)，用乙酸乙酯萃取水相(150mL*3)，有機相合併，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮，殘餘物矽膠柱層析純化得到化合物2d(6.9g)，黃色油狀液體，產率63%。ESI-MS(m/z)：417.6[M+H]+。
第四步：將化合物2d(6.9g,16.5mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(15mL)中，加入碳酸銫(10.8g,33mmol)。反應混合物在60℃下攪拌2小時，LCMS監測反應結束，加水(150mL)，用乙酸乙酯萃取水相(150mL*3)，有機相合併後通過矽膠柱層析分離得到化合物2e(4.4g)，黃色固體，產率67%。ESI-MS(m/z)：397.7[M+H]+。
第五步：將化合物2e(4.4g,11.1mmol)溶於甲醇(100mL)中，加入氨水(20mL)。再取連二亞硫酸鈉(9.6g,55mmol)溶於水(20mL)中，室溫下緩慢加入反應液後，繼續室溫攪拌半小時。LCMS監測反應結束，向反應混合物中加水(200mL)，用乙酸乙酯萃取水相(200mL*3)，有機相合併後，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得到化合物2f(3.5g)，淡黃色固體，產率86%。ESI-MS(m/z)：367.7[M+H]+。
第六步：將化合物2f(3.5g,9.5mmol)溶於甲醇(60mL)中，加入溴化氰(5.05g,47.6mmol)，60℃下攪拌過夜。LCMS監測反應結束後，濃縮反應液，加入乙酸乙酯(150mL)和飽和碳酸鈉水溶液(150mL)，分層萃取，水相繼續用乙酸乙酯(100mL)萃取兩次，合 併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得到化合物2g(3.4g)，淡黃色固體，產率91%。ESI-MS(m/z)：392.6[M+H]+。
第七步：將化合物2g(3.4g,8.7mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中，加入氫氧化鈉(1g,25mmol)，冰浴下緩慢滴加30%雙氧水(12mL)，升至室溫攪拌半小時，LCMS監測反應結束，向反應混合物中加水(100mL)，用乙酸乙酯萃取水相(150mL*3)，有機相合併後，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得到化合物2h(2.7g)，淡黃色固體，產率76%。ESI-MS(m/z)：410.5[M+H]+。
第八步：將1-乙基-3-甲基-吡唑-5-羧酸(1.5g,9.7mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(8mL)中，依次加入HATU(3.8g,10mmol)，HOBt(670mg,5mmol)和三乙胺(2.8mL,20mmol)，反應混合物在室溫下攪拌半小時。再加入化合物2h(2.7g,6.6mmol)，混合物升至60℃下攪拌5小時。LCMS監測反應結束，向反應混合物中加水(35mL)，用乙酸乙酯萃取水相(100mL*3)，有機相合併，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮，殘餘物通過矽膠柱層析純化得到2i(2.8g)，白色固體，產率77%。ESI-MS(m/z)：546.4[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.66(s,1H),7.92(s,1H),7.60(s,1H),7.38-7.21(m,8H),6.63(s,1H),4.96(s,2H),4.62(dd,J=17.3,8.8Hz,4H),4.30-4.19(m,1H),3.11-2.96(m,2H),2.17(s,3H),1.83-1.74(m,2H),1.59-1.52(m,2H),1.35(t,J=7.0Hz,3H)。
第九步：將化合物2i(2.7g,4.9mmol)加入氫溴酸-醋酸溶液(50mL)中，室溫攪拌半小時，LCMS監測反應結束，加入乙醚(50mL)，過濾，再用乙醚(30mL*3)洗濾餅後，將濾餅乾燥得到化合物2j(1.9g)，白色固體，產率94%。白色固體，ESI-MS(m/z)：412.6[M+H]+。
第十步：取化合物2j(200mg,0.48mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(4mL)中，依次加入化合物1n(288mg,1mmol)，碳酸銫(326mg,1mmol)。反應混合物在70℃下過夜攪拌，LCMS監測反應結束後，向反應混合物中加水(20mL)，用乙酸乙酯萃取水相(50mL*3)， 有機相合併後通過矽膠柱層析分離得到化合物2k(170mg)，白色固體，產率53%。ESI-MS(m/z)：664.6[M+H]+。
第十一步：將化合物2k(170mg,0.25mmol)溶於甲醇(15mL)中，加入氨水(6mL)。再取連二亞硫酸鈉(220mg,1.2mmol)溶於水(4mL)中，室溫下緩慢加入反應液後，繼續攪拌半小時。LCMS監測反應結束，加水(40mL)，用乙酸乙酯萃取水相(25mL*3)，有機相合併後，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮得到化合物2l(100mg)，白色固體，產率61%。ESI-MS(m/z)：634.6[M+H]+。
第十二步：將化合物2l(100mg,0.16mmol)溶於甲醇(10mL)中，加入溴化氰(83mg,0.78mmol)，60℃下攪拌過夜。LCMS監測反應結束後，濃縮反應液，加入乙酸乙酯(50mL)室溫下攪拌半小時，過濾，濾餅用乙酸乙酯洗三次(30mL*3)後，乾燥後得到化合物2m(34mg)，淡黃色固體，產率33%。ESI-MS(m/z)：659.5[M+H]+。
第十三步：將1-乙基-3-甲基-吡唑-5-羧酸(12mg,0.08mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(0.5mL)中，依次加入HATU(30mg,0.08mmol)，HOBt(5mg,0.04mmol)和三乙胺(20mg,0.2mmol)，反應混合物在室溫下攪拌半小時。再加入化合物2m(34mg,0.05mmol)，混合物升至60℃下攪拌3小時。LCMS監測反應結束，反應液用反相製備色譜提純得到化合物2(4.5mg)，白色固體，產率11%。ESI-MS(m/z)：795.9[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 12.81(s,1H),12.70(s,1H),7.97(s,1H),7.91(s,1H),7.63(s,1H),7.57(s,1H),7.39-7.24(s,4H),6.56(s,1H),6.47(s,1H),4.73(s,1H),4.67-3.99(m,10H),3.14(s,3H),2.10(s,3H),2.07(s,3H),2.04-1.78(m,6H),1.29(s,6H)。
實施例3
(R)-3-(3-(5-Carbamoyl-2-(1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)propyl)-2-(1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-3,4-dihydro-5-oxa-1,2a-diazaacenaphthylene-7-carboxamide
Figure 108130294-A0202-12-0078-41
化合物3由以下步驟製備：
Figure 108130294-A0202-12-0078-42
第一步：取化合物2j(200mg,0.48mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(4mL)中，依次加入化合物3a(200mg,1mmol)，碳酸銫(326mg,1mmol)。反應混合物在70℃下過夜攪拌，LCMS監測反應結束後，加水(20mL)，用乙酸乙酯萃取水相(50mL*3)，有機相合併後通過矽膠柱層析分離得到化合物3b(235mg)，白色固體，產率84%。ESI-MS(m/z)：576.6[M+H]+。
第二步：將化合物3b(235mg,0.4mmol)溶於甲醇(20mL)中，加入氨水(8mL)。再取連二亞硫酸鈉(350mg,2mmol)溶於水(6mL)中，室溫下緩慢加入反應液後，繼續攪拌半小時。LCMS監測反應結束，加水(50mL)，用乙酸乙酯萃取水相(50mL*3)，有機相合 併後，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得到化合物3c(147mg)，白色固體，產率66%。ESI-MS(m/z)：546.6[M+H]+。
第三步：將化合物3c(147mg,0.27mmol)溶於甲醇(20mL)中，加入溴化氰(140mg,1.3mmol)，60℃下攪拌過夜。LCMS監測反應結束後，濃縮反應液，加入乙酸乙酯(60mL)，室溫下攪拌半小時，過濾，濾餅用乙酸乙酯洗三次(50mL*3)後，乾燥後得到化合物3d(78mg)，淡黃色固體，產率51%。ESI-MS(m/z)：571.5[M+H]+。
第四步：將1-乙基-3-甲基-吡唑-5-羧酸(32mg,0.2mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中，依次加入HATU(78mg,0.2mmol)，HOBt(14mg,0.1mmol)和三乙胺(40mg,0.4mmol)，反應混合物在室溫下攪拌半小時。再加入化合物3d(78mg,0.14mmol)，混合物升至60℃下攪拌3小時。LCMS監測反應結束，反應液用反相製備色譜提純得到化合物3(28mg)，白色固體，產率29%。ESI-MS(m/z)：707.4[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 12.74(s,2H),7.99(s,1H),7.93(d,J=18.6Hz,2H),7.76(d,J=8.4Hz,2H),7.59(s,1H),7.54(d,J=8.4Hz,1H),7.33(s,3H),6.57(s,1H),6.49(s,1H),4.74(s,1H),4.65-4.48(m,5H),4.35-4.15(m,3H),2.10(s,3H),2.07(s,3H),2.04-1.85(s,4H),1.29(t,J=7.1Hz,6H)。
實施例4
(R)-3-(3-(5-Carbamoyl-2-(1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-7-methoxy-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)propyl)-2-(1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-3,4-dihydro-5-oxa-1,2a-diazaacenaphthylene-7-carboxamide
Figure 108130294-A0202-12-0080-43
化合物4由以下步驟製備：
Figure 108130294-A0202-12-0080-44
第一步：取化合物2j(200mg,0.48mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(4mL)中，依次加入化合物4a(230mg,1mmol)，碳酸銫(320mg,1mmol)。反應混合物在70℃下過夜攪拌，LCMS監測反應結束後，向反應混合物中加水(20mL)，用乙酸乙酯萃取水相(60mL*3)，有機相合併後通過矽膠柱層析分離得到化合物4b(210mg)，白色固體，產率71%。ESI-MS(m/z)：606.5[M+H]+。
第二步：將化合物4b(210mg,0.35mmol)溶於甲醇(20mL)中，加入氨水(8mL)。再取連二亞硫酸鈉(300mg,1.7mmol)溶於水(5mL)中，室溫下緩慢加入反應液後，繼續攪拌半小時。LCMS監測反應結束，加水(50mL)，用乙酸乙酯萃取水相(100mL*3)，有 機相合併後，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得到化合物4c(110mg)，白色固體，產率55%。ESI-MS(m/z)：576.6[M+H]+。
第三步：將化合物4c(110mg,0.19mmol)溶於甲醇(10mL)中，加入溴化氰(100mg,0.94mmol)，60℃下攪拌過夜。LCMS監測反應結束後，濃縮反應液，加入乙酸乙酯(80mL)，室溫下攪拌半小時，過濾，濾餅用乙酸乙酯洗三次(25mL*3)後，乾燥後得到化合物4d(66mg)，淡黃色固體，產率58%。ESI-MS(m/z)：601.5[M+H]+。
第四步：將1-乙基-3-甲基-吡唑-5-羧酸(25mg,0.16mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(0.5mL)中，依次加入HATU(60mg,0.16mmol)，HOBt(11mg,0.08mmol)和三乙胺(40mg,0.4mmol)，反應混合物在室溫下攪拌半小時。再加入化合物4d(66mg,0.11mmol)，混合物升至60℃下攪拌3小時。LCMS監測反應結束，反應液用反相製備色譜提純得到化合物4(26mg)，白色固體，產率32%。ESI-MS(m/z)：737.5[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 12.81(s,1H),12.71(s,1H),7.99(s,1H),7.92(s,1H),7.66(s,1H),7.59(s,1H),7.42-7.28(m,4H),6.55(s,1H),6.52(s,1H),4.79-4.19(m,9H),3.88(s,3H),2.10(s,3H),2.09(s,3H),2.04-1.86(m,4H),1.29(dt,J=11.2,7.1Hz,6H)。
實施例5
(S)-3-(3-(5-carbamoyl-2-(1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-7-methoxy-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)propyl)-2-(1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-3,4-dihydro-5-oxa-1,2a-diazaacenaphthylene-7-carboxamide
Figure 108130294-A0202-12-0082-45
化合物5由以下步驟製備：
Figure 108130294-A0202-12-0082-46
第一步：將化合物1m(200mg,0.45mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(4mL)中，依次加入化合物5a(155mg,0.67mmol)和碳酸銫(326mg,1.00mmol)。反應混合物在70℃下攪拌過夜，LC-MS監測反應結束後，向反應混合物中加入水(100mL)，水相用乙酸乙酯萃取(100mL*3)，有機相合併，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾， 濃縮，殘留物通過矽膠柱層析分離得到化合物5b(130mg)，白色固體，產率48%。ESI-MS(m/z)：606.7[M+H]+。
第二步：將化合物5b(130mg,0.21mmol)溶於甲醇(8mL)中，加入氨水(2mL)。再取連二亞硫酸鈉(190mg,1.10mmol)溶於水(2mL)中，室溫下緩慢加入反應液後，繼續攪拌半小時。LC-MS監測反應結束，加水(30mL)，水相用乙酸乙酯萃取(50mL*3)，有機相合併，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得到化合物5c(70mg)，白色固體，產率57%。ESI-MS(m/z)：576.6[M+H]+。
第三步：將化合物5c(70mg,0.12mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中，加入5d(0.4N的1,4-二氧六環溶液，0.3mL,0.12mmol)，室溫攪拌0.5小時。加入N,N'-二環己基碳二亞胺(40mg,0.19mmol)，反應混合物在80℃下攪拌過夜，LC-MS監測反應結束後，反應液用反相製備色譜提純得到化合物5(22mg)，白色固體，產率25%。ESI-MS(m/z)：736.4[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.69(br s,1H),7.97(s,1H),7.90(s,1H),7.66(s,1H),7.59(s,1H),7.37(s,1H),7.33(s,2H),7.28(s,1H),6.54(s.1H),6.52(s,1H),4.73(br s,1H),4.66-4.52(m,5H),4.46-4.36(m,1H),4.36-4.22(m,2H),3.88(s,3H),2.13-2.07(m,6H),2.03-1.96(m,2H),1.95-1.87(m,2H),1.34-1.26(m,6H)。
實施例6
(S)-3-(3-(5-carbamoyl-2-(1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-7-(3-hydroxypropoxy)-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)propyl)-2-(1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-3,4-dihydro-5-oxa-1,2a-diazaacenaphthylene-7-carboxamide
Figure 108130294-A0202-12-0084-47
化合物6由以下步驟製備：
Figure 108130294-A0202-12-0084-48
第一步：取化合物1m(200mg,0.45mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(4mL)中，依次加入化合物6a(260mg,0.67mmol)，碳酸銫(326mg,1.00mmol)。反應混合物在70℃下攪拌過夜，LC-MS監測反應結束後，向反應混合物中加水(100mL)，水相用乙酸乙酯萃取(100mL*3)，有機相合併，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘留物通過矽膠柱層析分離得到化合物6b(150mg)，白色固體，產率52%。ESI-MS(m/z)：650.6[M+H]+。
第二步：將化合物6b(150mg,0.23mmol)溶於甲醇(10mL)中，加入氨水(3mL)。再取連二亞硫酸鈉(200mg,1.15mmol)溶於2mL水中，室溫下緩慢加入反應液後，繼續攪拌0.5小時。LC-MS監測反應結束，反應體系中加水(30mL)，水相用乙酸乙酯萃取(50mL*3)，有機相合併，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得到化合物6c(120mg)，白色固體。ESI-MS(m/z)：620.6[M+H]+。產物未進行進一步純化，直接用於下一步反應。
第三步：將化合物6c(60mg，由第二步反應得到)溶於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中，加入5d(0.4N的1,4-二氧六環溶液，0.25mL,0.1mmol)，室溫攪拌半小時。加入N,N'-二環己基碳二亞胺(40mg,0.19mmol)，反應混合物在80℃下過夜攪拌，LC-MS監測反應結束後，反應液用反相製備色譜HPLC純化得到化合物6(20mg)，白色固體，產率27%。ESI-MS(m/z)：781.6[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.71(br s,2H),7.96(s,1H),7.89(s,1H),7.65(s,1H),7.59(s,1H),7.37(s,1H),7.33(s,1H),7.30-7.25(m,2H),6.55(s,1H),6.49(s,1H),4.75(br s,1H),4.65-4.48(m,5H),4.45-4.36(m,1H),4.35-4.28(m,1H),4.28-4.12(m,3H),3.49(t,J=6.2Hz,2H),2.10(s,3H),2.08(s,3H),2.04-1.97(m,2H),1.96-1.88(m,2H),1.82-1.74(m,2H),1.33-1.26(m,6H)。
實施例7
(S)-3-(2-(5-carbamoyl-2-(1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-7-(3-methoxypropoxy)-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)ethyl)-2-(1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-3,4-dihydro-5-oxa-1,2a-diazaacenaphthylene-7-carboxamide
Figure 108130294-A0202-12-0086-49
化合物7由以下步驟製備：
Figure 108130294-A0202-12-0086-50
Figure 108130294-A0202-12-0087-51
第一步：將化合物1f(4.00g,20.00mmol)和化合物7a(10.00g,37.21mmol)加入到乙腈(150mL)中，加入碳酸鉀(8.30g,60.05mmol)，氮氣保護下70℃反應24小時，TLC監測反應完全，反應液冷卻到室溫，通過矽膠墊過濾，用二氯甲烷(100mL)洗滌固體，濾液濃縮後通過矽膠柱層析純化得化合物7b(4.30g)，黃色油，產率54%。ESI-MS(m/z)：397.5[M+H]+。
第二步：將化合物7b(4.30g,10.85mmol)溶於無水四氫呋喃(40mL)中，冰水浴下慢慢加入硼氫化鋰(354mg,16.27mmol)。後室溫反應30分鐘，TLC監測反應完全，0℃下緩慢滴加氯化銨水溶液(10mL)至反應體系沒有氣泡，倒入水(50mL)中，乙酸乙酯(50mL*3)萃取，有機相合併，用飽和食鹽水洗滌3次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘留物通過矽膠柱層析純化得化合物7c(2.30g)，產率57%。ESI-MS(m/z)：369.5[M+H]+。
第三步：將化合物7c(2.30g,6.24mmol)溶於乙腈(20mL)中，加入碳酸銫(4.00g,12.31mmol)，70℃反應過夜，LC-MS監測反應完全。冷卻到室溫，反應液通過矽膠墊過濾，用二氯甲烷洗滌固體，濾液濃縮得化合物7d(2.00g)，棕色油。ESI-MS(m/z)：349.4[M+H]+。化合物未進行進一步純化，直接用於下一步反應。
第四步：將化合物7d(2.00g，從第三步反應得到的產物)溶於甲醇(20mL)中，加入氨水(5mL)，連二亞硫酸鈉(5.7g,32.74mmol)溶於水(2mL)中緩慢滴入反應體系中。30分鐘後LC-MS監測反 應完全，反應液倒入水(50mL)中，萃取分層，水相用乙酸乙酯(50mL*3)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水洗滌3次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得化合物7e(530mg)，棕色油。ESI-MS(m/z)：319.6[M+H]+。化合物未進行進一步純化，直接用於下一步反應。
第五步：取化合物7e(530mg，從第四步反應得到的產物)溶於甲醇(10mL)中，加入溴化氰(550mg,5.19mmol)，室溫反應過夜，LC-MS監測反應完全。反應液濃縮除去甲醇，加入乙酸乙酯(20mL)和飽和碳酸鈉溶液(20mL)，萃取分層，水相用乙酸乙酯萃取(20mL*2)，合併有機相，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘餘物通過矽膠柱層析純化得化合物7f(550mg)，棕色固體，三步反應的收率26%。ESI-MS(m/z)：344.5[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.18(d,J=1.2Hz,1H),7.01(s,2H),6.88(t,J=5.7Hz,1H),6.86(d,J=1.2Hz,1H),4.65-4.55(m,2H),4.18-4.12(m,1H),3.10-3.00(m,2H),1.79-1.68(m,2H),1.37(s,9H)。
第六步：將化合物7f(550mg,1.60mmol)溶於四氫呋喃(10mL)中，依次加入1-乙基-3-甲基吡唑-5-羧酸(250mg,1.60mmol)，HOBt(219mg,1.60mmol)，HATU(617mg,1.60mmol)，三乙胺(0.67mL,4.86mmol)，加完後室溫反應過夜，LC-MS監測反應完全，反應液倒入水(20mL)中，用乙酸乙酯(15mL*3)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水洗滌3次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得化合物7g(700mg)，棕色油。ESI-MS(m/z)：480.6[M+H]+。化合物未進行進一步純化，直接用於下一步反應。
第七步：將化合物7g(20mg，由第六步反應得到)溶於二甲基亞碸(2mL)中，0℃下加入NaOH(5mg,0.13mmol)，然後緩慢滴加30%雙氧水(0.2mL)，滴加完畢，升至室溫反應30分鐘，LC-MS監測反應完全，反應液直接通過反向製備HPLC純化得化合物7h(6.8mg)，白色固體，收率32%。ESI-MS(m/z)：498.6[M+H]+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.69(s,1H),7.93(s,1H),7.60(s,1H),7.35(s,1H),7.31(s,1H), 6.99-6.91(m,1H),6.69(s,1H),4.72-4.58(m,4H),4.30-4.25(m,1H),3.22-3.12(m,1H),3.11-3.01(m,1H),2.19(s,3H),1.98-1.84(m,2H),1.43-1.30(m,12H)。
第八步：將化合物7h(530mg,1.07mmol)溶於四氫呋喃(10mL)中，滴加4N的鹽酸-1,4二氧六環溶液(10mL,40mmol)，室溫反應過夜，LC-MS監測反應完全，反應液濃縮得化合物7i(430mg)，淡黃色固體。ESI-MS(m/z)：396.6[M+H]+。化合物未進行進一步純化，直接用於下一步反應。
第九步：將化合物7i(430mg，由第八步反應得到)和1n(500mg,1.73mmol)加入到N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中，加入碳酸銫(938mg,2.88mmol)，氮氣保護下80℃反應24小時，LC-MS監測反應完全，反應體系冷卻到室溫，反應液倒入20mL食鹽水中，用乙酸乙酯(15mL*4)萃取，合併有機相，飽和食鹽水洗滌3次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘留物通過矽膠柱層析純化得化合物7j(250mg)，紅色粉末狀固體，收率33%。ESI-MS(m/z)：650.4[M+H]+。
第十步：將化合物7j(170mg,0.26mmol)溶於甲醇(10mL)和氨水(3mL)的混合溶液中，緩慢滴加連二亞硫酸鈉(227mg,1.30mmol)的水溶液(2mL)，滴加完畢，室溫反應30分鐘，LC-MS監測反應完全，將反應液倒入20mL水中，用乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得化合物7k(130mg)，淡黃色固體。ESI-MS(m/z)：620.4[M+H]+。化合物未進行進一步純化，直接用於下一步反應。
第十一步：將化合物7k(130mg，由上一步反應得到)溶於1,4-二氧六環(5mL)中，加入化合物5d(0.4N的1,4-二氧六環溶液，0.58mL,0.23mmol)，室溫反應分鐘，LC-MS監測原料反應完全，加入N,N'-二環己基碳二亞胺(47mg,0.23mmol)。80℃反應2小時，LC-MS監測反應完全，反應液直接反向製備HPLC純化得化合物7(22mg)，白色固體，兩步反應收率11%。ESI-MS(m/z)：781.5[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.86(s,1H),12.80(s,1H),8.00(s,1H),7.94(s,1H),7.69(s, 1H),7.66(s,1H),7.40(s,1H),7.37(s,1H),7.33(s,2H),6.48(s,1H),6.40(s,1H),4.90-4.84(m,1H),4.83-4.76(m,1H),4.74-4.65(m,1H),4.59-4.48(m,5H),4.36-4.32(m,1H),4.14(t,J=7.8Hz,2H),3.17(s,3H),2.17(s,3H),2.03(s,3H),1.83-1.76(m,2H),1.32-1.26(m,6H)。
實施例8
(S)-3-(4-(5-carbamoyl-2-(1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-7-(3-methoxypropoxy)-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)butyl)-2-(1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-3,4-dihydro-5-oxa-1,2a-diazaacenaphthylene-7-carboxamide
Figure 108130294-A0202-12-0090-52
化合物8由以下步驟製備：
Figure 108130294-A0202-12-0091-53
第一步：將化合物1f(6.0g,29.92mmol)和化合物8a(16.0g,60.07mmol)加入到乙腈(150mL)中，然後加入碳酸鉀(12.40g,90.11mmol)，氮氣保護下70℃反應24小時。TLC監測反應完全，反應體系冷卻到室溫，反應液通過矽膠過濾，用二氯甲烷(100mL)洗滌固體，濾液濃縮，殘留物通過矽膠柱層析分離得到化合物8b(8.20g)，黃色油，產率63%。ESI-MS(m/)：431.2[M+H]+。
第二步：將化合物8b(4.0g,9.29mmol)溶於乙腈(150mL)中，加入碳酸銫(9.08g,27.88mmol)。氮氣保護下70℃反應6小 時，TLC監測反應完全，反應液通過矽藻土過濾，濾液濃縮得化合物8c(3.90g)，純度68%，直接用於下一步反應。ESI-MS(m/)：411.6[M+H]+。
第三步：將化合物8c(3.90g，由上一步反應得到)溶於甲醇(30mL)中，加入氨水(5mL)，連二亞硫酸鈉(5.50g,31.59mmol)溶於水(2mL)中緩慢滴入反應體系中。30分鐘後LC-MS監測反應完全，反應液倒入50mL水中，用乙酸乙酯(50mL*3)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水洗1次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘留物通過矽膠柱層析分離得到化合物8d(1.20g)，淡黃色固體，兩步反應產率34%。ESI-MS(m/)：381.6[M+H]+。
第四步：將化合物8d(700mg,1.84mmol)溶於1,4-二氧六環(10mL)中，加入5d(0.4N的1,4-二氧六環溶液，4.6mL,1.84mmol)，在室溫下反應1小時。然後加入N,N’-二環己基碳二亞胺(379mg,1.84mmol)，6小時後LC-MS監測反應結束。將反應液通過矽藻土過濾，用乙酸乙酯(10mL*3)洗滌濾餅，合併有機相，濃縮得粗品化合物8e(970mg)，純度61%。化合物未進行進一步純化，直接用於下一步反應。
第五步：將8e(970mg，由第四步反應得到)溶於乙酸(10mL)中，加入氫溴酸-乙酸溶液(30wt.%,5mL)，室溫反應1小時，LC-MS監測反應完全，濃縮除去大部分乙酸，加入甲基叔丁基醚(100mL)，有紅色固體析出，過濾得到8f(500mg)。ESI-MS(m/)：408.2[M+H]+。化合物未進行進一步純化，直接用於下一步反應。
第六步：將化合物8f(500mg，由第五步反應得到)溶於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中，加入1n(460mg,1.60mmol)和碳酸銫(1.20g,3.69mmol)。氮氣保護下80℃反應16小時，LC-MS監測反應完全。反應液通過矽藻土過濾，濾液加入乙酸乙酯(50mL)和水(20mL)，萃取分層，水相用乙酸乙酯(30mL*2)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水洗1次，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，殘留物通過矽膠柱層析分離得到化合 物8g(490mg)，淡紅色黏稠液體，以上三步反應的產率40%。ESI-MS(m/)：660.3[M+H]+。
第七步：將化合物8g(490mg,0.74mmol)溶於甲醇(20mL)中，加入氨水(7mL)，將連二亞硫酸鈉(1.50g,8.62mmol)溶於水(2mL)中緩慢滴入反應體系中。30分鐘後，LC-MS監測反應完全，反應液通過矽藻土過濾，濾液濃縮，通過矽膠柱層析分離得到化合物8h(230mg)，產率49%。ESI-MS(m/z)：630.3[M+H]+。
第八步：將化合物8h(230mg,0.37mmol)溶於1,4-二氧六環(4mL)中，加入5d(0.4N的1,4-二氧六環溶液，1mL,0.40mmol)，在室溫下反應1小時。然後加入EDCI(76mg,0.41mmol)，體系升溫至80℃，6小時後，LC-MS監測反應結束。反應液濃縮，殘留物通過矽膠柱層析分離得到化合物8i(140mg)，產率48%。ESI-MS(m/z)：791.4[M+H]+。
第九步：將化合物8i(140mg,0.18mmol)溶於二甲基亞碸(2mL)中，加入氫氧化鈉(10mg,0.26mmol)，緩慢滴加30%雙氧水(2mL)。LC-MS檢測反應完全後，反應液通過製備液相HPLC分離純化得到化合物8(16mg)，產率23%。ESI-MS(m/z)：809.6[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.69(br s,2H),8.36(s,1H),7.98(s,1H),7.93(s,1H),7.66(s,1H),7.61(s,1H),7.44-7.27(m,4H),6.61-6.58(m,2H),4.70-4.49(m,6H),4.33(t,J=7.6Hz,2H),4.28-4.24(m,1H),4.17(t,J=6.3Hz,2H),3.17(s,3H),2.15(s,3H),2.11(s,3H),1.99-1.89(m,4H),1.87-1.81(m,2H),1.60-1.51(m,2H),1.35-1.29(m,6H)。
實施例9
(S)-2-(4-bromo-1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-3-(3-(5-carbamoyl-2-(1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-7-(3-methoxypropoxy)-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)propyl)-3,4-dihydro-5-oxa-1,2a-diazaacenaphthylene-7-carboxamide
Figure 108130294-A0202-12-0094-54
化合物9由以下步驟製備：
Figure 108130294-A0202-12-0094-55
第一步：將化合物1l(1.10g,2.02mmol)溶於乙酸(10mL)中，室溫滴加氫溴酸-乙酸溶液(33wt.%,5.44g,20.16mmol)，滴畢，室溫攪拌1小時。LC-MS檢測反應結束，向反應體系滴加甲基叔丁基醚(40mL)，抽濾，濾餅用甲基叔丁基醚淋洗(10mL*2)，濾餅乾燥得到 混合物9a(900mg)，黃色固體。ESI-MS(m/z)：412.4[M+H]+；ESI-MS(m/z)：492.3[M+H]+。未作進一步分離，直接用於下一步反應。
第二步：把9a(900mg，由第一步反應得到)，1n(792mg,2.74mmol)和碳酸銫(1.78g,5.48mmol)加入N,N-二甲基甲醯胺(8mL)，升溫至80℃過夜。LC-MS監測反應結束，降至室溫後向體系中加入水(15mL)和乙酸乙酯(20mL)，萃取分層，水相用乙酸乙酯(15mL*3)萃取。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘留物通過矽膠柱層析分離得到混合物9b(350mg)，紅色固體。ESI-MS(m/z)：664.5[M+H]+；ESI-MS(m/z)：742.4[M+H]+。未作進一步分離，直接用於下一步反應。
第三步：將化合物9b(350mg，由第二步反應得到)溶於乙酸(10mL)中，室溫下分兩批向體系加入鋅粉(206mg,3.17mmol)室溫攪拌。LC-MS監測反應結束，反應液過濾，濾餅用甲醇淋洗(10mL*2)，濾液濃縮，殘留物通過矽膠柱層析分離得到混合物9c(250mg)，灰白色固體。ESI-MS(m/z)：634.4[M+H]+；ESI-MS(m/z)：712.2[M+H]+。未作進一步分離，直接用於下一步反應。
第四步：將化合物9c(100mg)溶於1,4-二氧六環(3mL)中，氮氣保護加入5d(0.4N的1,4-二氧六環溶液，0.5mL,0.2mmol)。室溫攪拌30分鐘，LC-MS檢測原料反應完畢，加入N,N’-二環己基碳二亞胺(36mg,0.17mmol)升溫至80℃攪拌2小時。LC-MS檢測反應結束，降溫至室溫，反應液用反向製備色譜HPLC分離純化得到化合物9(15mg)，白色固體。ESI-MS(m/z)：875.5[M+H]+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.77(br s,2H),7.99(s,1H),7.93(s,1H),7.64(s,1H),7.61(s,1H),7.42-7.25(m,4H),6.55(s,1H),4.76-4.63(m,2H),4.60-4.44(m,4H),4.42-4.29(m,2H),4.27-4.23(m,1H),4.20-4.07(m,2H),3.17(s,3H),2.10(s,6H),2.00-1.81(m,6H),1.31-1.15(m,6H)。
實施例10
(S)-3-(3-(5-carbamoyl-2-(1-(2-fluoroethyl)-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-7-(3-methoxypropoxy)-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)propyl)-2-(1-(2-fluoroethyl)-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-3,4-dihydro-5-oxa-1,2a-diazaacenaphthylene-7-carboxamide
Figure 108130294-A0202-12-0096-56
化合物10由以下步驟製備：
Figure 108130294-A0202-12-0097-57
第一步：將10a(200mg,1.43mmol)，1-氟2-碘-乙烷(373mg,2.14mmol)和碳酸銫(699mg,2.14mmol)加入到N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中，室溫攪拌過夜。LC-MS檢測反應結束，向反應體系中加入水(10mL)和乙酸乙酯(10mL)，萃取分層，水相用乙酸乙酯(10mL*2)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水(10mL)洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘留物通過矽膠柱層析分離純化得到化合物10b(166mg)，無色液體，產率62%。ESI-MS(m/z)：187.7[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 6.71(s,1H),4.85-4.75(m,2H),4.75-4.65(m,2H),3.82(s,3H),2.21(s,3H)。
第二步：將化合物10b(166mg,0.90mmol)，溶於甲醇(4mL)中，滴加氫氧化鈉水溶液(4N,0.7mL)。室溫攪拌2小時。LC- MS監測反應結束。反應液濃縮除去甲醇，加入水(10mL)，用稀鹽酸(2N)調節pH到6~7，然後加入乙酸乙酯(15mL)，萃取分層，水相以乙酸乙酯(10mL*3)萃取。合併有機相，用飽和食鹽水洗滌1次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後得到化合物10c(101mg)，白色固體。ESI-MS(m/z)：173.0[M+H]+。
第三步：將中間體化合物10d(1.00g,2.52mmol)溶於乙酸(10mL)中，滴加溴化氫-乙酸溶液(33wt.%,3.65g,15.14mmol)，室溫攪拌1.5小時。LC-MS監測反應結束，向體系中滴加甲基叔丁基醚(25mL)，攪拌15分鐘後抽濾，濾餅用甲基叔丁基醚(10mL*2)洗滌，濾餅乾燥得到化合物10e(840mg)，紅色固體。ESI-MS(m/z)：263.3[M+H]+。未作進一步純化，直接用於下一步反應。
第四步：將化合物10e(840mg，由第三步反應得到)，化合物1n(564mg,1.96mmol)，N,N-二異丙基乙胺(1.52g,11.75mmol)溶於二甲基亞碸(10mL)中，升溫至120℃攪拌過夜。LC-MS監測反應結束，向體系中加入乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)，萃取分層，水相用乙酸乙酯(15mL*3)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水(15mL*3)洗滌，無水硫酸鈉乾，濃縮後殘留物通過矽膠柱層析分離得到化合物10f(620mg)，黃色固體，產率60%。ESI-MS(m/z)：515.4[M+H]+。
第五步：將化合物10f(620mg,1.21mmol)，溶於乙酸(10mL)中，向體系中分批加入鋅粉(470mg,7.23mmol)，室溫攪拌1小時。LC-MS監測反應結束，反應液過濾，濾餅用乙酸乙酯(10mL*3)洗滌，合併濾液，濃縮後殘留物通過矽膠柱層析分離純化得到化合物10g(438mg)，灰白色固體，產率80%。ESI-MS(m/z)：455.3[M+H]+。
第六步：將化合物10g(100mg,0.22mmol)溶於甲醇(10mL)中，加入溴氰(93mg,0.88mmol)，升溫至60℃攪拌過夜。LC-MS檢測反應結束，體系濃縮除去甲醇，加入乙酸乙酯(10mL)，攪拌15分鐘後抽濾，濾餅用乙酸乙酯(5mL*2)洗滌，濾餅乾燥得到化合 物10h(105mg)，灰白色固體。ESI-MS(m/z)：505.3[M+H]+。未作進一步純化，直接用於下一步反應。
第七步：將化合物10h(105mg，由第六步反應得到)，溶於甲醇(10mL)中，加入氫氧化鈉(50mg,1.24mmol)，室溫攪拌下滴加30%雙氧水溶液(0.2mL)。LC-MS監測反應結束，向反應體系中加入水(10mL)和乙酸乙酯(10mL)，萃取分層，水相用乙酸乙酯(10mL*2)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水(10mL)洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘留物通過矽膠柱層析分離純化得到化合物10i(80mg)，灰白色固體，產率70%。ESI-MS(m/z)：523.3[M+H]+。
第八步：將HATU(233mg,0.61mmol)，HOBt(41mg,0.31mmol)和10c(53mg,0.31mmol)加入到N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中，室溫攪拌30分鐘後，加入三乙胺(64mg,0.37mmol)，攪拌10分鐘後加入化合物10i(80mg,0.15mmol)，室溫攪拌30分鐘後升溫至60℃攪拌過夜。LC-MS監測反應結束，反應液直接用反向製備色譜HPLC純化得到化合物10(30mg)，白色固體，產率35%。ESI-MS(m/z)：831.6[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.68(br s,2H),7.98(s,1H),7.92(s,1H),7.65(s,1H),7.59(s,1H),7.42-7.24(m,4H),6.64(s,1H),6.54(s,1H),5.00-4.78(m,6H),4.77-4.74(m,1H),4.73-4.68(m,2H),4.65-4.58(m,1H),4.47-4.37(m,1H),4.36-4.29(m,1H),4.27-4.20(m,1H),4.19-4.06(m,2H),3.14(s,3H),2.13(s,3H),2.09(s,3H),2.03-1.98(m,2H),1.95-1.88(m,2H),1.88-1.77(m,2H)。
實施例11
(S)-1-(3-(7-cyano-2-(1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-3,4-dihydro-5-oxa-1,2a-diazaacenaphthylen-3-yl)propyl)-2-(1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-7-(3-methoxypropoxy)-1H-benzo[d]imidazole-5-carboxamide
Figure 108130294-A0202-12-0100-58
化合物11由以下步驟製備：
Figure 108130294-A0202-12-0100-60
第一步：將化合物10e(357mg,1.04mmol)和1n(250mg,0.87mmol)溶於二甲基亞碸(5mL)中，加入N,N'-二異丙基乙胺(560mg,0.72mL,4.33mmol)，120℃反應過夜。LC-MS監測原料反應完全，反應體系冷卻到室溫，加入乙酸乙酯(20mL)和水(15mL)，萃取分層，水相用乙酸乙酯(20mL*3)萃取，合併有機相，乾燥過濾，濃 縮，殘留物通過矽膠柱層析分離得到化合物11a(440mg)，紅色油，純度61%，直接用於下一步反應。ESI-MS(m/z)：515.4[M+H]+。
第二步：將化合物11a(440mg，由第一步反應得到)溶於醋酸(5mL)中，分批加入鋅粉(171mg,2.61mmol)，加料完畢室溫反應1小時。LC-MS監測反應完全，過濾除去鋅粉，二氯甲烷洗濾餅，濾液濃縮，殘留物通過矽膠柱層析分離得到化合物11b(150mg)，淡黃色固體，兩步反應產率30%。ESI-MS(m/z)：455.4[M+H]+。
第三步：將化合物11b(150mg,0.33mmol)溶於1,4-二氧六環(10mL)中，加入化合物5d(0.4N的1,4-二氧六環溶液，1.8mL,0.72mmol)，室溫反應30分鐘，LC-MS監測原料反應完全；加入EDCI(158mg,0.83mmol)，80℃反應2小時。LC-MS監測產物生成。反應液直接通過反向製備HPLC純化得化合物11(115mg)，白色固體，產率45%。ESI-MS(m/z)：777.5[M+H]+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.80(s,2H),7.97(s,1H),7.64(s,1H),7.43-7.23(m,4H),6.55(s,1H),6.49(s,1H),4.76(br s,1H),4.67-4.46(m,5H),4.41-4.24(m,3H),4.19-4.06(m,2H),3.17(s,3H),2.11(s,3H),2.07(s,3H),2.04-1.81(m,6H),1.39-1.21(m,6H)。
實施例12和實施例13
(S)-3-(3-(5-carbamoyl-2-(1-(2-fluoroethyl)-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-7-(3-methoxypropoxy)-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)propyl)-2-(1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-3,4-dihydro-5-oxa-1,2a-diazaacenaphthylene-7-carboxamide
Figure 108130294-A0202-12-0102-61
(S)-2-(4-bromo-1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-3-(3-(5-carbamoyl-2-(1-(2-fluoroethyl)-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-7-(3-methoxypropoxy)-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)propyl)-3,4-dihydro-5-oxa-1,2a-diazaacenaphthylene-7-carboxamide
Figure 108130294-A0202-12-0102-62
化合物12和13由以下步驟製備：
Figure 108130294-A0202-12-0103-63
第一步：將混合物9c(150mg,0.24mmol)溶於甲醇(6mL)中，氮氣保護下加入溴化氰(100mg,0.95mmol)，升溫至60℃攪拌過夜。LC-MS監測原料反應完畢，反應體系濃縮除去甲醇，加入乙酸乙酯(5mL)，攪拌10分鐘後抽濾，濾餅用乙酸乙酯淋洗(5mL*2)，濾餅乾燥的化合物混合物9d(116mg)，灰白色固體，直接用於下一步反應。ESI-MS(m/z)：659.1[M+H]+；ESI-MS(m/z)：737.4[M+H]+。
第二步：將HATU(134mg,0.35mmol)、HOBt(24mg,0.18mmol)和化合物10c(37mg,0.21mmol)加入到N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中，室溫攪拌30分鐘後，加入三乙胺(53mg,0.53mmol)，攪拌10分鐘後加入混合物9d(116mg，由第一步反應得到)，室溫攪拌30分鐘後升溫至60℃攪拌過夜。LC-MS監測原料反應完畢，反應液用反向製備色譜HPLC分離純化得到化合物12(15mg)和化合物13(13mg)，均為白色固體。
化合物12，ESI-MS(m/z)：813.4[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.55(s,1H),7.91(s,1H),7.84(s,1H),7.57(s,1H),7.51(s,1H),7.31-7.18(m,4H),6.55(s,1H),6.40(s,1H),4.90-4.84(m,1H),4.83-4.79(m,1H),4.75-4.70(m,1H),4.69-4.60(m,2H),4.55-4.51(m,1H),4.50-4.41(m,2H),4.36-4.29(m,1H),4.28-4.21(m,1H),4.18-4.12(m,1H),4.10-3.96(m,2H),3.06(s,3H),2.05(s,3H),2.00(s,3H),1.96-1.88(m,2H),1.87-1.80(m,2H),1.79-1.70(m,2H),1.22(t,J=7.0Hz,3H)。
化合物13，ESI-MS(m/z)：891.5[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.68(br s,2H),7.91(s,1H),7.86(s,1H),7.56(s,1H),7.52(s,1H),7.28-7.22(m,4H),6.53(s,1H),4.88-4.84(m,1H),4.82-4.78(m,1H),4.75-4.70(m,1H),4.66-4.55(m,3H),4.49-4.36(m,2H),4.34-4.22(m,2H),4.20-4.15(m,1H),4.10-3.98(m,2H),3.08(s,3H),2.06(s,3H),2.04(s,3H),1.946-1.82(m,4H),1.79-1.71(m,2H),1.21(t,J=7.0Hz,3H)。
實施例14
(S)-3-(3-(7-(3-aminopropoxy)-5-carbamoyl-2-(1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)propyl)-2-(1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-3,4-dihydro-5-oxa-1,2a-diazaacenaphthylene-7-carboxamide
Figure 108130294-A0202-12-0104-64
化合物14由以下步驟製備：
Figure 108130294-A0202-12-0105-65
第一步：取化合物1l(10.00g,18.33mmol)溶於二甲基亞碸(100mL)中，加入氫氧化鈉(2.20g,55.00mmol)。反應混合物在60℃下邊攪拌邊緩慢滴加30%雙氧水(10mL)，滴加完畢後，60℃下攪拌半小時後冷卻至室溫，向反應混合物中加二碳酸二叔丁酯(4.40g,20.15mmol)，反應混合物在室溫下攪拌半小時，LC-MS監測反應結束後，向反應混合物中加水(200mL)，用乙酸乙酯萃取水相(150mL*3)，有機相合併後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得到化合物14a(9.30g)，白色固體。ESI-MS(m/z)：512.3[M+H]+。未作進一步純化，直接用於下一步反應。
第二步：取化合物14a(9.30g，由第一步反應得到)溶於二氯甲烷(150mL)中，加入4N的鹽酸-1,4二氧六環(22.5mL,90.00mmol)。反應混合物在室溫下攪拌1小時，LC-MS監測反應結束後，將反應液濃縮得到化合物14b(7.10g)，白色固體。ESI-MS(m/z)：412.4[M+H]+。未作進一步純化，直接用於下一步反應。
第三步：將化合物14b(1.00g,2.43mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中，加入14c(1.36g,3.65mmol)和碳酸銫(3.17g,9.72mmol)。氮氣保護下80℃反應16小時，TLC監測原料反應完全，反應液通過矽藻土過濾，濾液加入乙酸乙酯(50mL)和水(20mL)，萃取分層，水相用乙酸乙酯(30mL*2)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水洗1次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘留物通過矽膠柱層析分離純化得到化合物14d(640mg)，淡紅色色黏稠液體，產率35%。ESI-MS(m/z)：749.7[M+H]+。
第四步：將化合物14d(640mg,0.85mmol)溶於甲醇(20mL)中，加入氨水(7mL)，連二亞硫酸鈉(1.49g,8.55mmol)溶於水(2mL)中緩慢滴入反應體系中。30分鐘後，LC-MS監測原料反應完全，反應液通過矽藻過濾，濃縮，殘留物通過矽膠柱層析分離得到化合物14e(380mg)，產率61%。ESI-MS(m/z)：719.8[M+H]+。
第五步：將化合物14e(500mg,0.70mmol)溶於1,4-二氧六環(4mL)中，加入5d(0.4N的1,4-二氧六環溶液，1.73mL,0.69mmol)，在室溫下反應1小時，然後加入EDCI(400mg,2.09mmol)，體系升溫至80℃。6小時後LC-MS監測反應結束。將反應液濃縮，殘留物通過矽膠柱層析分離得到化合物14f(540mg)，產率88%。ESI-MS(m/z)：880.2[M+H]+。
第六步：將化合物14f(540mg,0.61mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，加入4N鹽酸-1,4二氧六環溶液(2mL,8mmol)，在0℃下反應1小時，將反應液濃縮得到14(400mg,513μmol)。ESI-MS(m/z)：780.7[M+H]+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.37(s,2H),8.02(s,1H), 7.94(s,1H),7.64(s,1H),7.58(s,1H),7.40-7.25(m,3H),6.54(s,1H),6.45(s,1H),4.73(br s,1H),4.66-4.45(m,5H),4.44-4.25(m,2H),4.24-4.10(m,4H),2.82-2.75(m,2H),2.07(s,3H),2.05(s,3H),2.00-1.80(m,6H),1.36-1.20(m,6H)。
實施例15
(S)-1-(3-(7-cyano-2-(1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-3,4-dihydro-5-oxa-1,2a-diazaacenaphthylen-3-yl)propyl)-7-(3-(2-(dimethylamino)acetamido)propoxy)-2-(1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-1H-benzo[d]imidazole-5-carboxamide
Figure 108130294-A0202-12-0107-66
化合物15由以下步驟製備：
Figure 108130294-A0202-12-0107-67
Figure 108130294-A0202-12-0108-68
第一步：將1-乙基-3-甲基吡唑-5-羧酸(8.0g,51.9mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(60mL)中，依次加入HATU(20.0g,52.6mmol)，HOBt(3.5g,25.9mmol)，三乙胺(13.7mL,100mmol)，反應混合物在室溫下攪拌半小時。再加入化合物1j(12.6g，32.2mmol)，混合物升至60℃下攪拌3小時。LCMS監測反應結束，向反應混合物中加水(120mL)，用乙酸乙酯萃取水相(150mL*3)，有機相合併後通過矽膠柱層析分離得到化合物15a(15.1g)，白色固體，產率88%。ESI-MS(m/z)：528.4[M+H]+。
第二步：將化合物15a(1.40g,2.65mmol)溶於乙酸(10mL)中，緩慢滴加氫溴酸-乙酸溶液(33wt.%,5mL)。1小時後LC-MS監測反應完全，反應體系加入甲基叔丁基醚(100mL)，有紅色固體析出，抽濾得固體15b(1.20g)，直接用於下一步。ESI-MS(m/z)：394.1[M+H]+。
第三步：將化合物15b(1.20g，由第一步反應得到)溶於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中，加入14c(1.23g,3.30mmol)和碳酸 銫(2.47g,7.62mmol)。氮氣保護下80℃反應16小時，TLC監測反應完全，反應液通過矽藻土過濾，濾液加入乙酸乙酯(50mL)和水(20mL)，萃取分層，水相用乙酸乙酯(30mL*2)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水洗1次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘留物通過矽膠柱層析分離得到化合物15c(580mg,0.79mmol)，淡紅色色黏稠液體，兩步反應產率30%。ESI-MS(m/z)：731.2[M+H]+。
第四步：將化合物15c(580mg,0.79mmol)溶於甲醇(20mL)中，加入氨水(7mL)，緩慢滴加連二亞硫酸鈉(1.50g,8.55mmol)的溶水溶液(2mL)，30分鐘後LC-MS監測反應完全，反應液通過矽藻土過濾，濾液濃縮，殘留物通過矽膠柱層析分離得到化合物15d(340mg)，產率61%。ESI-MS(m/z)：701.3[M+H]+。
第五步：將化合物15d(340mg,0.49mmol)溶於1,4-二氧六環(4mL)中，加入5d(0.4N的1,4-二氧六環溶液，1.32mL,0.53mmol)，在室溫下反應1小時，然後加入EDCI(102mg,534mmol)，體系升溫至80℃，6小時後LC-MS監測反應結束。將反應液濃縮，殘留物通過矽膠柱層析分離得到化合物15e(220mg)，產率52%。ESI-MS(m/z)：862.4[M+H]+。
第六步：將化合物15e(220mg,0.26mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，加入4N鹽酸-1,4二氧六環溶液(2mL,8mmol)，在0℃下反應1小時，反應液濃縮，殘留物通過製備液相HPLC純化得到15f(190mg)。ESI-MS(m/z)：762.4[M+H]+。
第七步：將化合物15f(30mg,0.04mmol)溶於N,N-二甲基甲醯(2mL)中，加入N,N-二甲基甘氨酸(4mg,0.04mmol)，HOBt(5.32mg,0.04mmol)，HATU(14.97mg,0.04mmol)，三乙胺(12mL,0.12mmol)。室溫反應過夜，反應液通過製備液相HPLC純化得到15(10mg)，產率29%。ESI-MS(m/z)：847.6[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.81(br s,1H),8.33(s,3H),7.96(s,1H),7.82(s,1H),7.64(s,1H),7.40-7.25(m,2H),6.53(s,1H),6.45(s,1H),4.76-4.70(m,1H),4.66-4.62(m, 1H),4.58-4.48(m,4H),4.42-4.30(m,2H),4.14-4.05(m,3H),2.79(s,2H),2.16(s,6H),2.10(s,3H),2.05(s,3H),2.03-1.75(m,6H),1.32-1.20(m,6H)。
實施例16
(S)-3-(3-(5-carbamoyl-2-(1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-7-(2-(methylamino)ethoxy)-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)propyl)-2-(1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-3,4-dihydro-5-oxa-1,2a-diazaacenaphthylene-7-carboxamide
Figure 108130294-A0202-12-0110-69
化合物16由以下步驟製備：
Figure 108130294-A0202-12-0111-70
第一步：將化合物16a(900mg,4.16mmol)、化合物16b(990mg,5.62mmol)和三苯基磷(1.47g,5.62mmol)溶於四氫呋喃(15mL)中，氮氣置換三次，氮氣保護下降溫至0~10℃，滴加偶氮二甲酸二異丙酯(1.14g,5.62mmol)，滴加完畢，0~10℃攪拌20分鐘，後升溫至室溫攪拌40分鐘。LC-MS檢測反應結束，反應體系濃縮後，通過矽膠柱層析分離得到化合物16c(1.40g)，淺黃色固體，產率90%。ESI-MS(m/z)：374.4[M+H]+。
第二步：將化合物14b(500mg,1.12mmol)、化合物16c(626mg,1.67mmol)和碳酸銫(1.09g,3.36mmol)加入N,N-二甲基甲醯胺(5mL)，升溫至100℃過夜。LC-MS檢測反應結束，降至室溫後向體系中加入水(15mL)和乙酸乙酯(10mL)，萃取分離，水層用乙酸乙酯(10mL*4)萃取。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後 殘留物通過矽膠柱層析分離得到化合物16d(379mg)，紅色固體，產率45%。ESI-MS(m/z)：749.4[M+H]+。
第三步：將化合物16d(379mg,0.51mmol)溶於甲醇(15mL)中，加入氨水(1mL)，室溫下向體系滴加連二亞硫酸鈉(431mg,3.04mmol)的水溶液水(0.5mL)，室溫攪拌40分鐘。LC-MS檢測反應結束，反應體系濃縮除去甲醇後，加入水(5mL)和乙酸乙酯(15mL)，萃取分層，水相以酸乙酯(15mL*4)萃取。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後殘留物用柱層析分離得到化合物得到16e(260mg)，黃色油狀，產率71%。ESI-MS(m/z)：719.4[M+H]+。
第四步：將化合物16e(260mg,0.36mmol)溶於1,4-二氧六環(3mL)中，氮氣保護加入5d(0.4N的1,4-二氧六環溶液，1mL,0.4mmol)。室溫攪拌30分鐘，LC-MS檢測原料反應完畢，加入N,N’-二環己基碳二亞胺(78mg,0.38mmol)升溫至80℃攪拌1小時。LC-MS檢測反應結束，降溫至室溫，反應體系濃縮後得化合物16f，直接用於下一步反應。ESI-MS(m/z)：880.5[M+H]+。
第五步：將16f(粗品，由第四步反應得到)準確稱量出一半，加入1,4-二氧六環(2mL)，再加入4N鹽酸-1,4二氧六環溶液(0.3mL,1.2mmol)室溫攪拌過夜。LC-MS檢測反應結束，反應液濃縮，殘留物用反向製備色譜HPLC分離純化得到化合物16(30mg)，白色固體。ESI-MS(m/z)：780.4[M+H]+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.33(s,2H),7.99(s,1H),7.93(s,1H),7.65(s,1H),7.59(s,1H),7.48-7.50(m,4H),,6.56(s,1H),6.47(s,1H),4.72(br s,1H),4.70-4.50(m,5H),4.48-4.30(m,2H),4.28-4.10(m,3H),2.79(br s,2H),2.21(s,3H),2.10(s,3H),2.06(s,3H),2.05-1.96(m,2H),1.95-1.87(m,2H),1.33-1.21(m,6H)。
實施例17和實例18
(S)-3-(3-(5-carbamoyl-2-(1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-7-(3-(methylamino)propoxy)-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)propyl)-2-(1-ethyl-3- methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-3,4-dihydro-5-oxa-1,2a-diazaacenaphthylene-7-carboxamide Hydrochloride
Figure 108130294-A0202-12-0113-71
(S)-3-(3-(5-carbamoyl-7-(3-(dimethylamino)propoxy)-2-(1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-1H-benz0[d]imidazol-1-yl)propyl)-2-(1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-3,4-dihydro-5-oxa-1,2a-diazaacenaphthylene-7-carboxamide
Figure 108130294-A0202-12-0113-72
化合物17和18由以下步驟製備：
Figure 108130294-A0202-12-0114-73
第一步：將14b(1g,2.23mmol)和17a(1.04g,2.68mmol)溶於N,N-二甲基甲醯(10mL)中，加入碳酸銫(2.18g,6.70mmol)，80℃反應過夜。LC-MS監測反應結束，反應體系冷卻到室溫，倒入20mL水中，用乙酸乙酯(15mL*4)萃取，合併機相，用飽和食鹽水洗滌1次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘留物通過矽膠柱層析分離得到化合物17b(500mg)，黃色固體，產率29%。ESI-MS(m/z)：763.5[M+H]+。
第二步：將化合物17b(500mg,0.66mmol)溶於甲醇(10mL)和氨水(3mL)的混合溶劑中，緩慢滴加連二亞硫酸鈉的水溶液(3mL,571mg,3.28mmol，)，滴加完畢，室溫反應十分鐘。LC-MS監測原料反應完全。將反應液過濾，濾液濃縮後通過矽膠柱層析分離得到化合物17c(285mg)，白色固體，產率59%。ESI-MS(m/z)：733.5[M+H]+。
第三步：將17c(285mg,0.39mmol)溶於1,4-二氧六環(10mL)中，加入化合物5d(0.4N的1,4-二氧六環溶液，1.2mL,0.48mmol)，室溫攪拌30分鐘。LC-MS監測反應，中間態生成，加入EDCI(97mg,0.51mmol)，80℃反應2小時，LC-MS監測產物生成，反應濃縮通過矽膠柱層析分離得化合物17d(220mg)，白色固體，產率63%。ESI-MS(m/z)：894.7[M+H]+。
第四步：將化合物17d(220mg,0.25mmol)溶於四氫呋喃(10mL)中，滴加4N的鹽酸-1,4二氧六環溶液(5mL,20.00mmol)，滴加完畢，室溫反應2小時，LC-MS監測原料反應完全，反應體系濃縮除去溶劑得化合物17(170mg)，白色固體，產率83%。ESI-MS(m/z)：795.3[M+H]+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.32(s,1H),7.98(s,1H),7.92(s,1H),7.63(s,1H),7.58(s,1H),7.37-7.25(m,4H),6.56(s,1H),6.46(s,1H),4.77-4.70(m,1H),4.64-4.45(m,6H),4.43-4.35(m,1H),4.34-4.27(m,1H),4.26-4.20(m,1H),4.19-4.07(m,2H),2.67-2.62(m,2H),2.09(s,3H),2.06(s,3H),2.03-1.95(m,2H),1.94-1.86(m,2H),1.85-1.76(m,2H),1.32-1.24(m,6H)。
第五步：將化合物17(20mg,0.24mmol)溶於乙腈(5mL)中，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(20mg,0.96mmol)、甲醛水溶液(30wt.%,7mg,0.72mmol)，加料完畢，室溫反應2小時。LC-MS監測原料反應完全，反應液直接通過反向製備HPLC純化得化合物18(10mg)，白色固體，產率51%。ESI-MS(m/z)：808.4[M+H]+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.90-12.60(m,2H),8.19(s,1H),7.97(s,1H),7.91(s,1H),7.63(s,1H),7.58(s,1H),7.36-7.27(m,4H),6.57(s,1H),6.46(s,1H),4.75-4.70(m,1H),4.62-4.48(m,5H),4.43-4.37(m,1H),4.36-4.29(m,1H),4.25-4.20(m,1H),4.15-4.03(m,2H),2.23(t,J=6.9Hz,2H),2.11(s,3H),2.06(s,3H),2.04-1.97(m,8H),1.94-1.87(m,2H),1.77-1.68(m,2H),1.33-1.26(m,6H)。
實施例19
(S)-3-(3-(5-carbamoyl-2-(1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-7-(2-methoxyethoxy)-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)propyl)-2-(1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-3,4-dihydro-5-oxa-1,2a-diazaacenaphthylene-7-carboxamide
Figure 108130294-A0202-12-0116-74
化合物19由以下步驟製備：
Figure 108130294-A0202-12-0116-75
第一步：將化合物16a(250mg,1.15mmol)和19a(320mg,2.30mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中，加入N,N'-二異丙基乙胺(746mg,5.77mmol)。氮氣保護下80℃反應16小時。TLC監測反應完全，體系中加入乙酸乙酯(20mL)和水(10mL)，萃取分層，水層用乙酸乙酯(10mL*2)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水洗 滌1次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後通過矽膠柱層析分離得到化合物19b(200mg)，產率63%。ESI-MS(m/z)：275.6[M+H]+。
第二步：將化合物19b(200mg,0.73mmol，)溶於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中，加入碳酸銫(1.58g,4.86mmol)和化合物14b(500mg,1.22mmol)。氮氣保護下80℃反應16小時，TLC監測反應完全。反應液通過矽藻土過濾，濾液中加入乙酸乙酯(20mL)和水(10mL)，萃取分層，水相用乙酸乙酯(10mL*2)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水洗1次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後通過矽膠柱層析分離得到化合物19c(203mg)，產率26%。ESI-MS(m/z)：650.2[M+H]+。
第三步：將化合物19c(203mg,0.31mmol)溶於甲醇(20mL)中，加入氨水(5mL)，將連二亞硫酸鈉(0.5g,31.67mmol)溶於水(2mL)中，緩慢滴入反應體系中。30分鐘後，LC-MS監測反應完全，反應液通過矽藻土過濾，濾液濃縮後通過矽膠柱層析分離得到化合物19d(110mg)產率57%。ESI-MS(m/z)：620.2[M+H]+。
第四步：將化合物19d(110mg,0.18mmol)溶於1,4-二氧六環(2mL)中，加入5d(0.4N的1,4-二氧六環溶液，0.45mL,0.18mmol)，在室溫下反應1小時，然後加入EDCI(102mg,0.53mmol)，體系升溫至80℃，6小時後LC-MS監測反應結束。將反應液濃縮後，通過液相製備HPLC純化得到19(25mg)，產率18%。ESI-MS(m/z)：781.4[M+H]+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.71(br s,2H),8.29(s,1H),7.95(s,1H),7.92(s,1H),7.65(s,1H),7.59(s,1H),7.40-7.27(m,4H),6.56(s,1H),6.48(s,1H),4.78-4.71(m,1H),4.65-4.59(m,1H),4.58-4.48(m,4H),4.45-4.36(m,1H),4.36-4.29(m,1H),4.28-4.18(m,3H),3.60-3.53(m,3H),3.12(s,3H),2.10(s,3H),2.06(s,3H),2.04-1.96(m,2H),1.95-1.86(m,2H),1.28(t,J=7.1Hz,6H)。
實施例20
(S)-3-(3-(5-carbamoyl-7-(3-(2-(dimethylamino)acetamido)propoxy)-2-(1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-1H-benzo[d]imidazol-1- yl)propyl)-2-(1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-3,4-dihydro-5-oxa-1,2a-diazaacenaphthylene-7-carboxamide
Figure 108130294-A0202-12-0118-201
化合物20由以下步驟製備：
Figure 108130294-A0202-12-0118-202
第一步：將化合物14(100mg,0.13mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)，然後加入N,N-二甲基甘氨酸(13mg,0.13mmol)、HATU(49mg,0.13mmol)、HOBt(17mg,0.13mmol)和三乙胺(13mg,0.13mmol)。室溫反應6小時後，LC-MS監測反應結束，將反應體系濃縮後通過液相製備HPLC純化得到20(42mg)，產率38%。ESI-MS(m/z)：865.4[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 13.00-12.56(m,2H),8.15(s,1H),7.99-7.90(m,3H),7.64(s,1H),7.58(s,1H),7.36-7.29(m,4H),6.54(s,1H),6.46(s,1H),4.76-4.70(m,1H),4.64-4.58(m,1H),4.58-4.49(m,4H),4.45-4.33(m,2H),4.25-4.20(m,1H),4.14-4.06(m,2H),3.22-3.19(m, 2H),2.99(s,2H),2.26(s,6H),2.09(s,3H),2.06(s,3H),2.05-2.00(m,2H),1.98-1.91(m,2H),1.84-1.79(m,2H),1.30-1.25(m,6H)。
實施例21
(S)-3-(3-(5-carbamoyl-2-(1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-7-(3-(2-morpholinoacetamido)propoxy)-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)propyl)-2-(1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-3,4-dihydro-5-oxa-1,2a-diazaacenaphthylene-7-carboxamide
Figure 108130294-A0202-12-0119-203
化合物21由以下步驟製備：
Figure 108130294-A0202-12-0119-204
第一步：將化合物14(100mg,0.13mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)，然後加入嗎啉-4-基乙酸(19mg,0.13mmol)，HATU(49mg,0.13mmol)，HOBt(17mg,0.13mmol)和三乙胺(13mg,0.13mmol)。室溫反應6小時後，LC-MS監測反應結束，將反應液直接通過液相製備HPLC純化得到21(32mg)，產率28%。ESI-MS(m/z)：907.6 [M+H]+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.81(s,1H),12.67(br s,1H),8.14(s,1H),7.96(s,1H),7.91(s,1H),7.81(s,1H),7.63(s,1H),7.58(s,1H),7.37-7.28(m,4H),6.54(s,1H),6.45(s,1H),4.76-4.70(m,1H),4.65-4.60(m,1H),4.59-4.49(m,4H),4.45-4.33(m,2H),4.25-4.20(m,1H),4.14-4.04(m,2H),3.54(t,J=4.6Hz,4H),3.23-3.18(m,2H),2.90-2.80(m,2H),2.45-2.32(m,4H),2.09(s,3H),2.05(s,3H),2.04-1.99(m,2H),1.98-1.91(m,2H),1.85-1.78(m,2H),1.31-1.25(m,6H)。
實施例22
(S)-3-(3-(7-(3-acetamidopropoxy)-5-carbamoyl-2-(1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)propyl)-2-(1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-3,4-dihydro-5-oxa-1,2a-diazaacenaphthylene-7-carboxamide
Figure 108130294-A0202-12-0120-205
化合物22由以下步驟製備：
Figure 108130294-A0202-12-0120-206
第一步：將化合物14(100mg,0.13mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)，然後加入乙酸(8mg,0.13mmol)，HATU(49mg,0.13mmol)，HOBt(17mg,0.13mmol)和三乙胺(13mg,0.13mmol)。室溫反應6小時後，LC-MS監測反應結束，將反應體系直接通過液相製備HPLC純化得到22(36mg)產率34%。ESI-MS(m/z)：822.3[M+H]+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.90-12.60(m,2H),8.25(s,1H),7.98(s,1H),7.92(s,1H),7.85(s,1H),7.64(s,1H),7.58(s,1H),7.38-7.28(m,4H),6.54(s,1H),6.46(s,1H),4.76-4.72(m,1H),4.65-4.60(m,1H),4.59-4.48(m,4H),4.45-4.31(m,2H),4.26-4.20(m,1H),4.16-4.05(m,2H),3.18-3.10(m,2H),2.09(s,3H),2.06(s,3H),2.05-1.98(m,2H),1.98-1.89(m,2H),1.82-1.75(m,2H),1.75(s,3H),1.32-1.24(m,6H)。
實施例23
(S)-3-(3-(5-carbamoyl-2-(1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-7-(4-(methylamino)butoxy)-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)propyl)-2-(1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-3,4-dihydro-5-oxa-1,2a-diazaacenaphthylene-7-carboxamide
Figure 108130294-A0202-12-0121-207
化合物23由以下步驟製備：
Figure 108130294-A0202-12-0122-208
第一步：分別將16a(1.00g,4.62mmol)和三苯基膦(1.82g,6.93mmol)溶於四氫呋喃(4mL)中。氮氣保護下滴加偶氮二甲酸二異丙酯(1.40g,6.93mmol)，攪拌10分鐘後，滴加23a(1.41g,6.93mmol)的四氫呋喃(2mL)溶液，2小時後，TLC檢測反應完全，反應體系中加入乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)，萃取分層，水相用乙酸乙酯(20mL*2)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水洗1次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後殘留物通過矽膠柱層析分離得到化合物23b(1.40g)，產率75%。ESI-MS(m/z)：402.3[M+H]+。
第二步：將化合物23b(600mg,1.49mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中，加入14b(410mg,0.99mmol)和碳酸銫(1.30g,3.98mmol)。氮氣保護下80℃反應16小時。TLC監測反應完全，反應液通過矽藻土過濾，濾液中加入乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)，萃取分層，水相用乙酸乙酯(20mL*2)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水洗滌1次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後殘留物通過矽膠柱層析分離得到化合物23c(420mg)，產率54%。ESI-MS(m/z)：777.2[M+H]+。
第三步：將化合物23c(420mg,0.54mmol)溶於甲醇(20mL)中，加入氨水(7mL)，連二亞硫酸鈉(940mg,5.41mmol)溶於水(2mL)中，緩慢滴加到反應體系中，30分鐘後，LC-MS監測反應完全。反應液通過矽藻土過濾，濾液濃縮後通過矽膠柱層析分離得到化合物23d(200mg)，產率50%。ESI-MS(m/z)：748.2[M+H]+。
第四步：將化合物23d(200mg,0.27mmol)溶於1,4-二氧六環(4mL)中，加入5d(0.4N的1,4-二氧六環溶液，0.68mL,0.27mmol)，在室溫下反應1小時，然後加入EDCI(51mg,0.27mmol)，體系升溫至80℃，6小時後LC-MS監測反應結束。將反應體系濃縮，通過矽膠柱層析分離得到化合物23e(200mg)，產率82%。ESI-MS(m/z)：908.4[M+H]+。
第五步：將化合物23e(200mg,0.22mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，加入4N的鹽酸-1,4二氧六環溶液(2mL,8.00mmol)，在0℃下反應1小時，將反應體系濃縮，殘留物通過液相製備HPLC分離純化得到23(40mg)，產率22%。ESI-MS(m/z)：808.4[M+H]+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.39(s,2H),8.00(br s,2H),7.64(s,1H),7.60(s,1H),7.39-7.28(m,4H),6.57(s,1H),6.45(s,1H),4.76-4.71(m,1H),4.64-4.50(m,4H),4.40-4.29(m,2H),4.24-4.20(m,1H),4.14-4.03(m,2H),2.68-2.60(m,2H),2.41(s,3H),2.11(s,3H),2.06(s,3H),2.02-1.96(m,2H),1.94-1.87(m,2H),1.68-1.57(m,4H),1.33-1.24(m,6H)。
實施例24
(S)-3-(3-(5-carbamoyl-2-(1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-7-(3-morpholinopropoxy)-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)propyl)-2-(1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-3,4-dihydro-5-oxa-1,2a-diazaacenaphthylene-7-carboxamide
Figure 108130294-A0202-12-0124-209
化合物24由以下步驟製備：
Figure 108130294-A0202-12-0124-210
第一步：取化合物14b(450mg,1.00mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中，依次加入化合物24a(514mg,1.50mmol)，碳酸銫(650mg,2.00mmol)。反應混合物在70℃下過夜攪拌，LC-MS監測反應結束後，向反應體系中加水(100mL)，用乙酸乙酯萃取水相(100mL*3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後殘留物通過矽膠柱層析分離得到化合物24b(270mg)，白色固體，產率38%。ESI-MS(m/z)：719.7[M+H]+。
第二步：將化合物24b(230mg,0.30mmol)溶於甲醇(20mL)中，加入氨水(3mL)。再取連二亞硫酸鈉(260mg,1.50mmol)溶於4mL水中，室溫下緩慢加入反應液後，繼續攪拌半小時。LC-MS監測反應結束，加水(80mL)，用乙酸乙酯萃取水相(100mL*3)，有機相合併後，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得到化合物24c(160mg)，白色固體，產率73%。ESI-MS(m/z)：689.6[M+H]+。
第三步：將化合物24c(160mg,0.23mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中，加入5d(0.4N的1,4-二氧六環溶液，0.6mL,0.24mmol)，室溫攪拌半小時，加入N,N’-二環己基碳二亞胺(100mg,0.50mmol)，反應混合物在80℃下過夜攪拌。LC-MS監測反應結束後，反應液用反相製備HPLC純化得到化合物24(51mg)，白色固體，產率26%。ESI-MS(m/z)：850.3[M+H]+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.82(br s,1H),12.70(br s,1H),8.20(s,1H),7.97(s,1H),7.92(s,1H),7.64(s,1H),7.60(s,1H),7.36-7.25(m,4H),6.59(s,1H),6.46(s,1H),4.77-4.70(m,1H),4.63-4.50(m,5H),4.44-4.31(m,2H),4.26-4.20(m,1H),4.16-4.10(m,1H),4.09-4.03(m,1H),3.47(t,J=4.6Hz,4H),2.29(t,J=7.1Hz,2H),2.23-2.15(m,4H),2.12(s,3H),2.07(s,3H),2.04-1.98(m,2H),1.95-1.89(m,2H),1.79-1.71(m,2H),1.35-1.25(m,6H)。
實施例25
(S)-3-(3-(5-carbamoyl-2-(1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-7-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)propyl)-2-(1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-3,4-dihydro-5-oxa-1,2a-diazaacenaphthylene-7-carboxamide
Figure 108130294-A0202-12-0126-211
化合物25由以下步驟製備：
Figure 108130294-A0202-12-0126-212
第一步：將化合物16a(500mg,2.31mmol)加入到N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中，分別加入25a(845mg,4.62mmol)，N,N'-二異丙基乙胺(1.49g,11.54mmol)，100℃反應過夜，LC-MS監測原料反應完全，反應液倒入水(20mL)中，用乙酸乙酯(20mL*3)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後殘留物通過矽膠柱層析分離得到化合物25b(700mg)，黃色固體，產率95%。ESI-MS(m/z)：319.4[M+H]+。
第二歩：將化合物11a(830mg,2.42mmol)和化合物25b(700mg,2.20mmol)溶於二甲基亞碸(10mL)中，加入N,N'-二異丙基乙胺(1.42g,10.98mmol)，120℃反應過夜。LC-MS監測原料反應完全，冷卻到室溫，反應體系中加乙酸乙酯(20mL)稀釋，倒入水(20mL)中，萃取分層，水相用乙酸乙酯(20mL*3)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水洗滌1次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後殘留物通過矽膠柱層析分離得到化合物25c(730mg)，紅色固體，產率61%。ESI-MS(m/z)：545.2[M+H]+。
第三歩：將化合物25c(730mg,1.34mmol)溶於酯酸(10mL)中，加入鋅粉(483mg,6.70mmol)，室溫反應30分鐘，LC-MS監測反應完全，通過矽藻土過濾除去鋅粉，濾液濃縮後通過矽膠柱層析分離得到化合物25d(270mg)，白色固體，產率42%，ESI-MS(m/z)：485.4[M+H]+。
第四步：將化合物25d(270mg，0.56mmol)溶於1,4-二氧六環(5mL)中，加入5d(0.4N的1,4-二氧六環溶液，3mL,1.20mmol)，室溫攪拌30分鐘，LC-MS監測原料反應完全，加入EDCI(267mg,1.39mmol)，80℃反應2小時，LC-MS監測顯示產物生成，反應液直接濃縮得化合物25e(450mg)，棕色油，直接用於下一步反應中。ESI-MS(m/z)：807.5[M+H]+。
第五步：將化合物25e(450mg，由第四步反應得到)溶於二甲基亞碸(6mL)中，加入氫氧化鈉(67mg,1.67mmol)，後緩慢滴加30%雙氧水(1.5mL)，滴加完畢室溫反應30分鐘，LC-MS監測反應完全，反應液直接用反向製備HPLC純化得化合物25(149mg)，白色固體，兩步反應產率32%，ESI-MS(m/z)：825.6[M+H]+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.76(br s,2H),7.95(s,1H),7.92(s,1H),7.65(s,1H),7.59(s,1H),7.40-7.28(m,4H),6.57(s,1H),6.50(s,1H),4.78-4.72(m,1H),4.64-4.51(m,5H),4.48-4.39(m,1H),4.38-4.30(m,1H),4.27-4.18(m,3H),3.67-3.60(m,2H),3.41-3.37 (m,2H),3.31-3.28(m,2H),3.12(s,3H),2.10(s,3H),2.07(s,3H),2.05-1.99(m,2H),1.96-1.86(m,2H),1.34-1.26(m,6H)。
實施例26
(S)-2-(1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-1-(3-(2-(1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-7-(2H-tetrazol-5-yl)-3,4-dihydro-5-oxa-1,2a-diazaacenaphthylen-3-yl)propyl)-7-(3-methoxypropoxy)-1H-benzo[d]imidazole-5-carboxamide
Figure 108130294-A0202-12-0128-213
化合物26由以下步驟製備：
Figure 108130294-A0202-12-0128-214
第一步：將化合物11(30mg，0.039mmol)溶於N,N-二甲基甲醯(5mL)中，加入疊氮化鈉(24mg,0.37mmol)，氯化銨(20mg,0.37mmol)，100℃反應過夜，LC-MS監測有產物生成，反應液直接通過反向製備HPLC純化得化合物26(9mg)，白色固體，產率30%。ESI-MS(m/z)：819.2[M+H]+；1HNMR(500Hz,DMSO-d6)δ 12.82(s,1H),12.78(s,1H),7.99(s,1H),7.75(s,1H),7.64(s,1H),7.44(s,1H),7.34(br s,2H),6.57 (s,1H),6.49(s,1H),4.80-4.73(m,1H),4.67-6.63(m,1H),4.61-4.52(m,4H),4.47-4.27(m,3H),4.19-4.08(m,2H),3.12(s,3H),2.10(s,3H),2.08(s,3H),2.06-1.99(m,2H),1.98-1.92(m,2H),1.89-1.81(m,2H),1.33-1.26(m,6H)。
實施例27
(S)-3-(3-(5-carbamoyl-2-(1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-7-(3-(N-methylacetamido)propoxy)-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)propyl)-2-(1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-3,4-dihydro-5-oxa-1,2a-diazaacenaphthylene-7-carboxamide
Figure 108130294-A0202-12-0129-215
化合物27由以下步驟製備：
Figure 108130294-A0202-12-0129-216
第一步：將化合物17(40mg,0.05mmol)加入到四氫呋喃(5mL)中，分別加入乙酸(3mg,0.05mmol)，HOBt(8mg,0.06mmol)，HATU(24mg,0.06mmol)，三乙胺(15mg,0.14mmol)，室溫反應過夜，LC-MS監測原料反應完全，反應液直接通過反向製備HPLC純化得化合物27(16mg)，白色固體，產率40%。ESI-MS(m/z)：836.6 [M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.82(br s,1H),12.69(br s,1H),8.00-7.86(m,2H),7.68-7.54(m,2H),7.37-7.26(m,4H),6.58-6.54(m,1H),6.47(s,0.3H),6.43(s,0.7H),4.78-4.67(m,1H),4.63-4.49(m,5H),4.45-4.30(m,2H),4.24-4.18(m,1H),4.14-3.97(m,2H),3.28-3.22(m,2H),2.77(s,1.9H),2.66(s,1.1H),2.11(s,3H),2.08-1.88(m,7H),1.86-1.70(m,5H),1.32-1.25(m,6H)。
實施例28
(S)-3-(3-(5-carbamoyl-7-(3-(2-(dimethylamino)-N-methylacetamido)propoxy)-2-(1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)propyl)-2-(1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-3,4-dihydro-5-oxa-1,2a-diazaacenaphthylene-7-carboxamide
Figure 108130294-A0202-12-0130-217
化合物28由以下步驟製備：
Figure 108130294-A0202-12-0130-218
第一步：將化合物17(40mg,0.05mmol)加入到四氫呋喃(5mL)中，分別加入化合物28a(6mg,0.06mmol)，HOBt(8mg,0.06mmol)，HATU(24mg,0.06mmol)，三乙胺(15mg,0.14mmol)，室溫反應過夜。LC-MS監測原料反應完全，反應液直接通過反向製備HPLC純化得化合物28(16mg)，白色固體，產率38%。ESI-MS(m/z)：880.6[M+H]+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.83(br s,1H),12.68(br s,1H),8.15(s,1H),7.99-7.89(m,2H),7.65-7.52(m,2H),7.36-7.27(m,4H),6.57(br s,1H),6.48(s,0.3H),6.44(s,0.7H),4.76-4.67(m,1H),4.64-4.49(m,5H),4.46-4.31(m,2H),4.25-4.18(m,1H),4.14-3.99(m,2H),2.82(s,2H),2.68(s,1H),2.30(s,4H),2.17(s,2H),2.14(s,2H),2.11(s,3H),2.06(s,1H),2.04(s,2H),2.03-1.97(m,1H),1.96-1.85(m,3H),1.82-1.75(m,1H),1.32-1.25(m,6H)。
實施例29
(S)-3-(3-(5-carbamoyl-2-(1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-7-(3-(N-methyl-2-morpholinoacetamido)propoxy)-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)propyl)-2-(1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-3,4-dihydro-5-oxa-1,2a-diazaacenaphthylene-7-carboxamide
Figure 108130294-A0202-12-0131-219
化合物29由以下步驟製備：
Figure 108130294-A0202-12-0132-220
第一步：將化合物17(40mg,0.05mmol)加入到四氫呋喃(5mL)中，分別加入化合物29a(8mg,0.06mmol)，HOBt(8mg,0.06mmol)，HATU(24mg,0.06mmol)，三乙胺(15mg,0.14mmol)，室溫反應過夜。LC-MS監測原料反應完全，反應液直接通過反向製備HPLC純化得化合物29(17mg)，白色固體，產率39%。ESI-MS(m/z)：921.6[M+H]+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.82(br s,1H),12.66(br s,1H),8.15(s,1H),7.98-7.89(m,2H),7.65-7.61(m,1H),7.59-7.56(m,1H),7.40-7.26(m,4H),6.56(br s,1H),6.47(s,0.3H),6.44(s,0.7H),4.76-4.70(m,1H),4.63-4.50(m,5H),4.46-4.35(m,2H),4.24-4.17(m,1H),4.12-3.97(m,2H),3.52-3.43(m,4H),3.04-2.96(m,2H),2.85(s,2H),2.65(s,1H),2.34(br s,3H),2.27(br s,1H),2.11(s,3H),2.08-1.98(m,4H),1.97-1.86(m,3H),1.82-1.75(m,1H),1.33-1.25(m,6H)。
實施例30
(S)-3-(3-(5-carbamoyl-2-(1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-7-(3-(methylsulfonamido)propoxy)-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)propyl)-2-(1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-3,4-dihydro-5-oxa-1,2a-diazaacenaphthylene-7-carboxamide
Figure 108130294-A0202-12-0133-221
化合物30由以下步驟製備：
Figure 108130294-A0202-12-0133-222
第一步：將化合物14(58mg,0.07mmol)溶於N,N-二甲基甲醯(2mL)，然後加入甲磺酸酐(13mg,0.07mmol)，三乙胺(23mg,0.23mmol)。室溫反應6小時後，LC-MS監測反應結束，將體系液通過液相製備HPLC純化得到30(17mg)，產率27%。ESI-MS(m/z)：858.4[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.85-12.55(m,2H),7.96(s,1H),7.88(s,1H),7.62(s,1H),7.55(s,1H),7.40-7.25(m,4H),7.07(t,J=5.9Hz,1H),6.50(s,1H),6.44(s,1H),4.73-4.68(m,1H),4.62-4.57(m,1H),4.56-4.47(m,4H),4.42-4.34(m,1H),4.34-4.26(m,1H),4.23-4.10(m,3H),3.05-2.99(m,2H),2.82(s,3H),2.05(s,3H),2.04(s,3H),2.01-1.95(m,2H),1.93-1.87(m,2H),1.86-1.80(m,2H),1.28-1.21(m,6H)。
實施例31
(S)-3-(3-(6-carbamoyl-2-(1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-4-(3-(2-(piperazin-1-yl)acetamido)propoxy)-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)propyl)-2-(1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-3,4-dihydro-5-oxa-1,2a-diazaacenaphthylene-7-carboxamide
Figure 108130294-A0202-12-0134-223
化合物31由以下步驟製備：
Figure 108130294-A0202-12-0134-224
第一步：將化合物14(80mg,0.10mmol)溶於N,N-二甲基甲醯(2mL)中，然後加入31a(17mg,0.11mmol)，HATU(41mg,0.11mmol)，HOBt(15mg,0.11mmol)和三乙胺(30mg,0.29mmol)。室溫反應3小時後，LC-MS監測反應結束。反應液直接通過液相製備HPLC純化得到化合物31(13mg)，白色固體，產率14%。ESI-MS(m/z)：920.3[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 12.77(br s,1H),12.64(br s,1H),8.22(s,1H),7.93(s,1H),7.88(s,1H),7.68(t,J=6.0Hz,1H),7.61(s,1H),7.55(s,1H),7.37-7.25(m,4H),6.52(s,1H),6.43(s,1H),4.73- 4.68(m,1H),4.63-4.47(m,5H),4.44-4.27(m,2H),4.23-4.17(m,1H),4.14-4.02(m,2H),3.22-3.14(m,2H),2.78(s,2H),2.41-2.18(m,8H),2.10-1.85(m,13H),1.82-1.76(m,2H),1.30-1.20(m,6H)。
實施例32
(S)-3-(3-(6-carbamoyl-4-(3-(2-(1,1-dioxidothiomorpholino)acetamido)propoxy)-2-(1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)propyl)-2-(1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-3,4-dihydro-5-oxa-1,2a-diazaacenaphthylene-7-carboxamide
Figure 108130294-A0202-12-0135-225
化合物32由以下步驟製備：
Figure 108130294-A0202-12-0135-226
第一步：將化合物14(80mg,0.10mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)，然後加入32a(21mg,0.11mmol)，HATU(41mg,0.11mmol)，HOBt(15mg,0.11mmol)和三乙胺(30mg,0.30mmol)。室溫反應2小時後，LC-MS監測反應結束，將體系通過液相製 備HPLC純化得到化合物32，產率16%。ESI-MS(m/z)：955.3[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 12.80(br s,1H),12.67(br s,1H),7.99-7.91(m,2H),7.89(s,1H),7.61(s,1H),7.55(s,1H),7.39-7.26(m,4H),6.52(s,1H),6.42(s,1H),4.74-4.68(m,1H),4.63-4.47(m,5H),4.44-4.30(m,2H),4.24-4.17(m,1H),4.12-4.00(m,2H),3.28(s,1H),3.20-3.14(m,2H),3.12-3.07(m,4H),3.02(s,2H),2.93-2.85(m,4H),2.07(s,3H),2.05-1.97(m,5H),1.97-1.86(m,2H),1.83-1.74(m,2H),1.31-1.22(m,6H)。
實施例33
(S)-3-(3-(6-carbamoyl-2-(1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-4-(3-(2-((S)-morpholin-3-yl)acetamido)propoxy)-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)propyl)-2-(1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-3,4-dihydro-5-oxa-1,2a-diazaacenaphthylene-7-carboxamide
Figure 108130294-A0202-12-0136-227
化合物33由以下步驟製備：
Figure 108130294-A0202-12-0136-228
第一步：將化合物14(80mg,0.10mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)，加入33a(25mg,0.11mmol)、HATU(41mg,0.11mmol)、HOBt(15mg,0.11mmol)和三乙胺(30mg,0.29mmol)。室溫反應3小時後，LC-MS監測反應結束。往反應體系中加入4N的鹽酸-1，4二氧六環溶液(0.50mL,2.00mmol)，70℃反應2小時，LC-MS監測反應結束。反應液直接通過製備HPLC純化得到化合物33(9mg)，白色固體，產率10%。ESI-MS(m/z)：907.3[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.14(s,1H),7.99-7.92(m,2H),7.89(s,1H),7.61(s,1H),7.55(s,1H),7.33-7.25(m,4H),6.51(s,1H),6.43(s,1H),4.75-4.69(m,1H),4.62-4.46(m,5H),4.43-4.28(m,2H),4.23-4.17(m,1H),4.14-4.02(m,2H),3.65-3.58(m,2H),3.17-3.08(m,2H),3.07-2.95(m,2H),2.79-2.68(m,2H),2.06(s,3H),2.05-1.96(m,5H),1.95-1.87(m,2H),1.80-1.72(m,2H),1.30-1.20(m,6H)。
實施例34
(S)-3-(3-(6-carbamoyl-2-(1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-4-(3-(2-(piperazin-1-yl)acetamido)propoxy)-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)propyl)-2-(1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-3,4-dihydro-5-oxa-1,2a-diazaacenaphthylene-7-carboxamide
Figure 108130294-A0202-12-0137-229
化合物34由以下步驟製備：
Figure 108130294-A0202-12-0138-230
第一步：將化合物14(80mg,0.10mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)，加入34a(27mg,0.11mmol)，HATU(41mg,0.11mmol)，HOBt(15mg,0.11mmol)和三乙胺(30mg,0.29mmol)。室溫反應3小時後，LC-MS監測反應結束。往反應體系中加入4N的鹽酸-1，4二氧六環溶液(0.50mL,2.00mmol)，70℃反應2小時後，LC-MS監測反應結束。反應液直接通過製備HPLC純化得到化合物34(4mg)，白色固體，產率5%。ESI-MS(m/z)：906.4[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.30(s,3H),7.94(s,1H),7.89(s,1H),7.77(s,1H),7.61(s,1H),7.55(s,1H),7.34-7.27(m,4H),6.52(s,1H),6.43(s,1H),4.72-4.68(m,1H),4.62-4.58(m,1H),4.54-4.48(m,4H),4.43-4.31(m,2H),4.22-4.18(m,1H),4.12-4.01(m,2H),3.20-3.15(m,3H),2.85-2.75(m,6H),2.40-2.32(m,4H),2.07(s,3H),2.03(s,3H),2.02-1.98(m,2H),1.94-1.89(m,2H),1.81-1.76(m,2H),1.28-1.19(m,6H)。
實施例35
(S)-3-(3-(6-carbamoyl-2-(1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-4-(3-(2-((R)-morpholin-3-yl)acetamido)propoxy)-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)propyl)-2-(1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-3,4-dihydro-5-oxa-1,2a-diazaacenaphthylene-7-carboxamide
Figure 108130294-A0202-12-0139-231
化合物35由以下步驟製備：
Figure 108130294-A0202-12-0139-232
第一步：將14(80mg,0.10mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)，加入35a(25mg,0.11mmol)，HATU(41mg,0.11mmol)和HOBt(15mg,0.11mmol)，三乙胺(30mg,0.29mmol)。室溫反應3小時後，LC-MS監測反應結束。得到35a。往反應體系中加入4N的鹽酸-1，4二氧六環溶液(0.50mL,2.00mmol)，70℃反應2小時，LC-MS監測反應結束。反應液直接通過製備HPLC純化得到化合物35(3mg)，白色固體，產率3%。ESI-MS(m/z)：907.2[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.20-8.15(m,1H),8.03-7.90(m,3H),7.63(s,1H),7.57(s,1H),7.38-7.29(m,4H),6.53(s,1H),6.45(s,1H),4.74-4.70(m,1H),4.64-4.48(m,5H),4.44-4.32(m,2H),4.23-4.18(m,1H),4.14-4.05(m,2H),3.65-3.60(m,2H),3.16-3.11(m,2H),3.09-2.97(m,2H),2.80-2.70(m,2H),2.10-1.96(m,8H),1.95-1.87(m,2H),1.80-1.73(m,2H),1.30-1.20(m,6H)。
實施例36
(S)-3-(3-(6-carbamoyl-2-(1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-4-(3-((R)-morpholine-3-carboxamido)propoxy)-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)propyl)-2-(1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-3,4-dihydro-5-oxa-1,2a-diazaacenaphthylene-7-carboxamide
Figure 108130294-A0202-12-0140-233
化合物36由以下步驟製備：
Figure 108130294-A0202-12-0140-234
第一步：將14(80mg,0.10mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)，加入36a(25mg,0.11mmol)，HATU(41mg,0.11mmol)，HOBt(15mg,0.11mmol)和三乙胺(30mg,0.29mmol)。室溫反應3小時後，LC-MS監測反應結束。往反應體系中加入4N的鹽酸-1，4二氧六環溶液(0.50mL,2.00mmol)，室溫反應2小時後，LC-MS監測反應結束。反應液直接通過製備HPLC純化得到36(6mg)，白色固體， 產率7%。ESI-MS(m/z)：893.3[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.20-8.10(m,2H),7.95-7.85(m,2H),7.61(s,1H),7.55(s,1H),7.35-7.25(m,4H),6.52(s,1H),6.42(s,1H),4.76-4.65(m,2H),4.64-4.27(m,7H),4.22-4.18(m,1H),4.15-4.00(s,2H),3.70-3.50(m,5H),3.20-3.10(m,2H),2.10-1.88(m,10H),1.82-1.75(m,2H),1.32-1.20(m,6H)。
實施例37
(S)-3-(3-(5-carbamoyl-2-(1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-7-(3-(methylsulfonyl)propoxy)-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)propyl)-2-(1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-3,4-dihydro-5-oxa-1,2a-diazaacenaphthylene-7-carboxamide
Figure 108130294-A0202-12-0141-235
化合物37由以下步驟製備：
Figure 108130294-A0202-12-0141-236
Figure 108130294-A0202-12-0142-237
第一步：將化合物37a(288mg,2.08mmol)溶於四氫呋喃(15mL)中，0℃下依次加入三苯基膦(545mg,2.08mmol)，DIAD(420mg,2.08mmol)，加完後0℃反應半小時，再加入化合物16a(300mg,1.39mmol)，室溫反應三小時。LC-MS監測反應完全，反應液濃縮，殘餘物通過矽膠柱層析純化得化合物37b(338mg)，白色固體，產率73%。ESI-MS(m/z)：337.5[M+H]+。
第二步：取化合物37b(338mg,1.01mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(6mL)中，依次加入化合物14b(375mg,0.84mmol)，碳酸銫(545mg,1.67mmol)。反應混合物在70℃下過夜攪拌。LCMS監測反應結束後，向反應混合物中加水(50mL)，用乙酸乙酯萃取水相(50mL*3)，有機相合併後用硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘餘物通過矽膠柱層析純化得化合物37c(328mg)，紅褐色固體，產率55%。ESI-MS(m/2)：712.5[M+H]+。
第三步：將化合物37c(328mg,0.46mmol)溶於甲醇(25mL)中，加入氨水(1mL)，連二亞硫酸鈉(400mg,2.29mmol)溶於水(4mL)中緩慢滴入反應體系中。30分鐘後LC-MS監測反應完全，反應液倒入水(100mL)中，水相用乙酸乙酯(100mL*3)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水洗滌3次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘餘物通過矽膠柱層析純化得化合物37d(176mg)，白色固體，產率56%。ESI-MS(m/z)：682.3[M+H]+。
第四步：將化合物37d(60mg,0.09mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中，加入5d(1N的1,4-二氧六環溶液，0.1mL,0.10mmol)，室溫攪拌0.5小時。加入N,N'-二環己基碳二亞胺(35mg,0.18mmol)，反應混合物在80℃下攪拌1小時，LC-MS監測反應結束後，反應液通過反向製備HPLC純化得化合物37(31mg)，白色固體，產率42%。ESI-MS(m/z)：843.2[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.69(br s,2H),7.96(s,1H),7.88(s,1H),7.63(s,1H),7.55(s,1H),7.37-7.25(m,4H),6.49(s,1H),6.41(s,1H),4.74-4.67(m,1H),4.58(d,J=11.5Hz,1H),4.55-4.44(m,4H),4.41-4.27(m,2H),4.26-4.15m,3H),3.21(t,J=7.5Hz,2H),2.92(s,3H),2.15-1.85(m,12H),1.28-1.19(m,6H)。
實施例38
(S)-3-(3-(5-carbamoyl-7-((R)-3,4-dihydroxybutoxy)-2-(1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)propyl)-2-(1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-3,4-dihydro-5-oxa-1,2a-diazaacenaphthylene-7-carboxamide
Figure 108130294-A0202-12-0143-238
化合物38由以下步驟製備：
Figure 108130294-A0202-12-0144-239
第一步：將化合物16a(700mg，3.23mmol)溶於無水四氫呋喃(15mL)中，0℃下依次加入三苯基膦(1.7g,6.46mmol)，DIAD(1.27mL，6.46mmol)，加完後0℃反應20分鐘，再滴加化合物38a(708mg，4.85mmol)的THF溶液(2mL)，室溫反應2小時。TLC顯示反應完全。反應液濃縮，殘餘物通過矽膠柱層析純化得化合物38b(2.0g)，淡黃色色固體，純度50%(38b/三苯氧磷：~1/1)，直接用於下一步反應。ESI-MS(m/z)：337.5[M+H]+。
第二歩：將化合物14b(400mg，0.97mmol)和化合物38b(804mg，50%純度，從第一步得到)溶於DMF(10mL)中，加入碳酸銫(792mg，2.43mmol)，80℃反應過夜，LCMS監測原料反應完全。反應液冷卻到室溫，加乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)稀釋，乙酸乙酯(20mL*3)萃取，合併有機相，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮，殘餘物矽膠柱層析純化得化合物38c(360mg)，紅色油，兩步反應收率收率38%。ESI-MS(m/z)：720.2[M+H]+。
第三歩：將化合物38c(360mg，0.50mmol)溶於甲醇(10mL)和氨水(3mL)的合溶劑中，0℃下滴加保險粉(435mg，2.5mmol)的水溶液(3mL)，滴完後室溫反應1小時，LCMS監測反應完全。過濾除去固體，濾液濃縮，殘餘物矽膠柱層析得化合物38d(270mg)，黃色固體，收率78%。ESI-MS(m/z)：690.3[M+H]+。
第四步：將化合物38d(270mg，0.39mmol)溶於1,4-二氧六環(5mL)中，加入5d(0.4N的二氧六環溶液，1mL，0.40mmol)，室溫攪拌30分鐘，LCMS監測原料反應完全。加入EDCI(97mg，0.50mmol)，80℃反應2小時，LCMS顯示產物生成。反應液濃縮，殘餘物矽膠柱層析純化得化合物38e(170mg)，黃色固體，收率51%。ESI-MS(m/z)：851.1[M+H]+。
第五步：將化合物38e(170mg，0.2mmol)溶於甲醇(4mL)中，加入對甲苯磺酸(10mg，0.059mmol)，室溫反應2小時，LCMS監測反應完全。反應液直接通過反向製備HPLC純化得化合物38(18mg)，白色固體，收率11%。ESI-MS(m/z)：811.3[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.49(s,2H),7.99(s,1H),7.90(s,1H),7.64(s,1H),7.57(s,1H),7.33(t,J=18.0Hz,4H),6.51(s,1H),6.43(s,1H),4.73(s,1H),4.61(d,J=11.5Hz,1H),4.58-4.44(m,5H),4.35(s,2H),4.29-4.21(m,2H),4.17(s,1H),3.62(s,2H),3.25-3.19(m，2H),2.07(s,3H),2.04(s,3H),2.00(s,2H),1.93(s,2H),1.83(s,2H),1.59(s,1H),1.28-1.22(m,6H)。
實施例39
(S)-3-(3-(5-carbamoyl-2-(1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-7-(3-(2-((R)-3-methoxypyrrolidin-1-yl)acetamido)propoxy)-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)propyl)-2-(1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-3,4-dihydro-5-oxa-1,2a-diazaacenaphthylene-7-carboxamide
Figure 108130294-A0202-12-0146-240
化合物39由以下步驟製備：
Figure 108130294-A0202-12-0146-241
第一步：將化合物14(500mg,0.61mmol)溶於四氫呋喃(20mL)中，依次加入化合物2-氯乙酸(60mg,0.64mmol)，HOBt(42mg,0.31mmol)，HATU(230mg,0.61mmol)，三乙胺(0.25mL,1.83mmol)，加完後室溫反應過夜，LC-MS監測反應完全，反應液通過矽膠柱層析純化得化合物39a(410mg)，白色固體，產率78%。ESI-MS(m/z)：855.7[M+H]+。
第二步：將化合物39a(100mg,0.12mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中，依次加入化合物39b(25mg，0.18mmol)，碳酸銫(78mg,0.24mmol)，加完後70℃反應過夜，LC-MS監測反應完全，反應液直接通過反向製備HPLC純化得化合物39(61mg)，白色固體，產率57%。ESI-MS(m/z)：921.9[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 12.79(s,1H),12.64(s,1H),7.94(s,1H),7.89(s,1H),7.71(t,J=6.0Hz,1H),7.61(s,1H),7.55(s,1H),7.36-7.25(m,4H),6.51(s,1H),6.43(s,1H),4.73-4.66(m,1H),4.63-4.29(m,7H),4.25-4.15(m,1H),4.11-4.01(m,2H),3.83-3.75(m,1H),3.17(q,J=6.7Hz,2H),3.09(s,3H),2.92(s,2H),2.72-2.67(m,1H),2.56-2.49(m,2H),2.45-2.37(m,2H),2.08-1.75(m,13H),1.65-1.52(m,1H),1.29-1.20(m,6H)。
實施例40
(S)-3-(3-(5-carbamoyl-2-(1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-7-(3-(2-(4-hydroxypiperidin-1-yl)acetamido)propoxy)-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)propyl)-2-(1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-3,4-dihydro-5-oxa-1,2a-diazaacenaphthylene-7-carboxamide
Figure 108130294-A0202-12-0147-242
化合物40由以下步驟製備：
Figure 108130294-A0202-12-0148-243
第一步：將化合物39a(80mg，0.09mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中，依次加入化合物40a(19mg，0.14mmol)，碳酸銫(59mg,0.18mmol)，加完後70℃反應過夜，LC-MS監測反應完全，反應液直接通過反向製備HPLC純化得化合物40(45mg)，白色固體，產率52%。ESI-MS(m/z)：921.9[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 12.81(br s,1H),12.66(br s,1H),7.96(s,1H),7.91(s,1H),7.75(t,J=6.0Hz,1H),7.63(s,1H),7.57(s,1H),7.39-7.24(m,4H),6.53(s,1H),6.45(s,1H),4.75-4.68(m,1H),4.66-4.46(m,5H),4.45-4.29(m,2H),4.25-4.20(m,1H),4.15-4.00(m,2H),3.47-3.35(m,2H),3.20(q,J=6.7Hz,2H),2.80(s,2H),2.67-2.55(m,2H),2.18-1.89(m,10H),1.85-1.76(m,2H),1.71-1.59(m,2H),1.49-1.33(m,2H),1.31-1.22(m,6H)。
實施例41
(S)-3-(3-(5-Carbamoyl-2-(1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-7-(3-(2-(3-(methoxymethyl)azetidin-1-yl)acetamido)propoxy)-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)propyl)-2-(1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-3,4-dihydro-5-oxa-1,2a-diazaacenaphthylene-7-carboxamide
Figure 108130294-A0202-12-0149-244
化合物41由以下步驟製備：
Figure 108130294-A0202-12-0149-245
第一步：將化合物39a(80mg，0.09mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中，依次加入化合物41a(19mg,0.14mmol)，碳酸銫(59mg,0.18mmol)，加完後70℃反應過夜，LC-MS監測反應完全，反應液直接通過反向製備HPLC純化得化合物41(33mg)，白色固體，產率38%。ESI-MS(m/z)：921.8[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 12.79(br s,1H),12.64(br s,1H),7.94(s,1H),7.89(s,1H),7.69-7.64(m,1H),7.61(s,1H),7.55(s,1H),7.36-7.22(m,4H),6.51(s,1H),6.42(s,1H),4.72-4.66(m,1H),4.58(d,J=11.5Hz,1H),4.55-4.28(m,6H),4.19(d,J=11.5Hz,1H),4.11-3.98(m,2H),3.36(d,J=6.8Hz,2H),3.26(t,J=7.4Hz,2H),3.17(s,3H),3.16-3.11(m,2H),2.90(s,2H),2.86(t,J=6.7Hz,2H),2.55-2.47(m,1H),2.10-1.87(m,10H),1.81-1.72(m,2H),1.28-1.20(m,6H)。
實施例42
(S)-3-(3-(5-carbamoyl-2-(1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-7-(3-(2-(4-methoxypiperidin-1-yl)acetamido)propoxy)-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)propyl)-2-(1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-3,4-dihydro-5-oxa-1,2a-diazaacenaphthylene-7-carboxamide
Figure 108130294-A0202-12-0150-246
化合物42由以下步驟製備：
Figure 108130294-A0202-12-0150-247
第一步：將化合物39a(80.0mg，0.09mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中，依次加入化合物42a(21mg，0.14mmol)，碳酸銫(59mg,0.18mmol)，加完後70℃反應過夜，LC-MS監測反應完全，反應液直接通過反向製備HPLC純化得化合物42(59mg)，白色固體，產率68%。ESI-MS(m/z)：936.4[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 12.79(br s,1H),12.64(br s,1H),7.94(s,1H),7.89(s,1H),7.73(t,J=6.0Hz,1H),7.61(s,1H),7.55(s,1H),7.36-7.26(m,4H),6.52(s,1H),6.43(s,1H), 4.73-4.66(m,1H),4.59(d,J=11.5Hz,1H),4.56-4.27(m,6H),4.25-4.16(m,1H),4.12-3.99(m,2H),3.21-3.17(m,2H),3.16(s,3H),3.11-3.04(m,1H),2.78(s,2H),2.60-2.51(m,2H),2.13-1.87(m,10H),1.84-1.63(m,4H),1.44-1.33(m,2H),1.29-1.20(m,6H)
實施例43
(S)-3-(3-(5-carbamoyl-2-(1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-7-(3-(2-(3-methoxyazetidin-1-yl)acetamido)propoxy)-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)propyl)-2-(1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-3,4-dihydro-5-oxa-1,2a-diazaacenaphthylene-7-carboxamide
Figure 108130294-A0202-12-0151-248
化合物43由以下步驟製備：
Figure 108130294-A0202-12-0151-249
第一步：將化合物39a(80mg,0.09mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中，依次加入化合物43a(17mg,0.14mmol)，碳 酸銫(59mg,0.18mmol)，加完後70℃反應過夜，LC-MS監測反應完全，反應液直接通過反向製備HPLC純化得化合物43(47mg)，白色固體，產率56%。ESI-MS(m/z)：908.0[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 12.79(br s,1H),12.64(br s,1H),7.94(s,1H),7.89(s,1H),7.69(t,J=6.0Hz,1H),7.61(s,1H),7.55(s,1H),7.37-7.21(m,4H),6.51(s,1H),6.43(s,1H),4.73-4.66(m,1H),4.62-4.44(m,5H),4.43-4.28(m,2H),4.24-4.17(m,1H),4.12-3.98(m,2H),3.92-3.84(m,1H),3.52-3.45(m,2H),3.14(q,J=6.5Hz,2H),3.08(s,3H),2.94(s,2H),2.89-2.83(m,2H),2.06-1.88(m,10H),1.82-1.71(m,2H),1.31-1.18(m,6H)。
實施例44
(S)-3-(3-(7-(3-(2-aminoethylsulfonamido)propoxy)-5-carbamoyl-2-(1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)propyl)-2-(1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-3,4-diliydro-5-oxa-1,2a-diazaacenaphthylene-7-carboxamide
Figure 108130294-A0202-12-0152-250
化合物44由以下步驟製備：
Figure 108130294-A0202-12-0153-251
第一步：將化合物14(50mg，0.06mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中，依次加入化合物44a(83mg,0.30mmol)，三乙胺(50mg,0.50mmol)，加完後室溫反應16小時。反應液倒入水(30mL)中，水相用乙酸乙酯(40mL*3)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水洗滌3次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘餘物通過矽膠柱層析純化得化合物44b(15mg)，白色固體，產率25%。ESI-MS(m/z)：1017.5[M+H]+。
第二步：將化合物44b(15mg，0.01mmol)溶於乙醇(5mL)中，加入水合肼(5mg,0.12mmol)，80度反應2小時，LC-MS監測反應完全，反應液濃縮後通過反向製備HPLC純化得化合物44(8mg)，白色固體，產率62%。ESI-MS(m/z)：887.8[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.94(s,1H),7.87(s,1H),7.62(s,1H),7.55(s,1H),7.41-7.22(m,4H),6.50(s,1H),6.44(s,1H),4.74-4.67(m,1H),4.62-4.44(m,5H),4.41-4.26(m,2H),4.24-4.08(m,3H),3.06-2.95(m,4H),2.83(t,J=6.7Hz, 2H),2.06(s,3H),2.04(s,3H),2.02-1.94(m,2H),1.94-1.87(m,2H),1.85-1.77(m,2H),1.30-1.17(m,6H)。
實施例45
(S)-3-(3-(5-carbamoyl-2-(1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-7-(3-(piperidine-4-sulfonamido)propoxy)-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)propyl)-2-(1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-3,4-dihydro-5-oxa-1,2a-diazaacenaphthylene-7-carboxamide
Figure 108130294-A0202-12-0154-252
化合物45由以下步驟製備：
Figure 108130294-A0202-12-0155-253
第一步：將化合物14(50mg，0.06mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中，依次加入化合物45a(85mg,0.30mmol)，三乙胺(50mg,0.50mmol)，加完後室溫反應16小時。反應液倒入水(30mL)中，水相用乙酸乙酯(40mL*3)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水洗滌3次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘餘物通過矽膠柱層析純化得化合物45b(18mg)，白色固體，產率28%。ESI-MS(m/z)：1027.3[M+H]+。
第二步：將化合物45b(18mg,0.02mmol)溶於甲醇(5mL)中，加入氯化氫-1,4-二氧六環溶液(4N，0.05mL，0.20mmol)，室溫反應2小時，LC-MS監測反應完全，反應液濃縮後通過反向製備HPLC純化得化合物S45(9mg)，白色固體，產率59%。ESI-MS(m/z)：927.8[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.96(s,1H),7.88(s,1H),7.62(s,1H),7.56(s,1H),7.42-7.24(m,4H),7.21-7.15(m,1H),6.50(s,1H),6.44(s,1H),4.75-4.67(m,1H),4.62-4.43(m,5H),4.42-4.26(m,2H),4.24-4.07 (m,3H),3.11-2.91(m,6H),2.12-1.70(m,14H),1.53-1.42(m,2H),1.33-1.19(m,6H)。
實施例46，47和48
(S)-3-(3-(5-cyano-2-(1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-7-(3-(2-morpholinoacetamido)propoxy)-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)propyl)-2-(1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-3,4-dihydro-5-oxa-1,2a-diazaacenaphthylene-7-carboxamide
Figure 108130294-A0202-12-0156-254
(S)-1-(3-(7-cyano-2-(1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-3,4-dihydro-5-oxa-1,2a-diazaacenaphthylen-3-yl)propyl)-2-(1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-7-(3-(2-morpholinoacetamido)propoxy)-1H-benzo[d]imidazole-5-carboxamide
Figure 108130294-A0202-12-0156-255
(S)-N-(5-cyano-1-(3-(7-cyano-2-(1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-3,4-dihydro-5-oxa-1,2a-diazaacenaphthylen-3-yl)propyl)-7-(3-(2-morpholinoacetamido)propoxy)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamide
Figure 108130294-A0202-12-0157-256
化合物46，47和48由以下步驟製備：
Figure 108130294-A0202-12-0157-257
第一步：將化合物21(100mg,0.11mmol)溶於四氫呋喃(10mL)中，加入三氟乙酸酐(0.31mL,2.2mmol)，室溫反應6小時，反應液直接通過反向製備HPLC純化得到化合物46(5mg，白色固體，產率6%)；化合物47(26.0mg，白色固體，產率27%)和化合物48(47.0mg，白色固體，產率49%)。
化合物46：ESI-MS(m/z)：889.2[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 12.92(s,1H),12.67(s,1H),7.92(s,1H),7.82-7.71(m,1H), 7.57(s,1H),7.44(s,1H),7.37-7.30(m,2H),7.20(s,1H),6.57(s,1H),6.36(s,1H),4.73-4.66(m,1H),4.65-4.46(m,5H),4.42-4.30(m,2H),4.26-4.15(m,1H),4.08-3.93(m,2H),3.55(t,J=4.6Hz,4H),3.20-3.08(m,2H),2.81(s,2H),2.34(s,4H),2.10(s,3H),2.05(s,3H),2.01-1.88(m,4H),1.76-1.60(m,2H),1.35-1.21(m,6H)。
化合物47：ESI-MS(m/z)：889.2[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.97(s,1H),7.83-7.77(m,1H),7.63(s,1H),7.37(s,1H),7.36(s,1H),7.31(s,1H),7.26(s,1H),6.54(s,1H),6.45(s,1H),4.79-4.71(m,1H),4.64(d,J=11.6Hz,1H),4.60-4.45(m,4H),4.43-4.32(m,2H),4.29-4.22(m,1H),4.13-4.01(m,2H),3.54(t,J=4.6Hz,4H),3.17(q,J=6.9Hz,2H),2.82(s,2H),2.38-2.32(m,4H),2.09(s,3H),2.05(s,3H),2.03-1.90(m,4H),1.83-1.73(m,2H),1.32-1.24(m,6H)。
化合物48：ESI-MS(m/z)：871.2[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.77(t,J=6.1Hz,1H),7.44(s,1H),7.36(s,1H),7.25(s,1H),7.18(s,1H),6.57(s,1H),6.37(s,1H),4.74-4.68(m,1H),4.63(d,J=11.6Hz,1H),4.58-4.45(m,4H),4.39-4.30(m,2H),4.27-4.21(m,1H),4.09-3.91(m,2H),3.56(t,J=4.6Hz,4H),3.18-3.06(m,2H),2.81(s,2H),2.40-2.30(m,4H),2.11(s,3H),2.05(s,3H),2.01-1.90(m,4H),1.80-1.61(m,2H),1.33-1.24(m,6H)。
實施例49
(S)-3-(3-(5-carbamoyl-2-(1-ethyl-4-fluoro-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-7-(3-methoxypropoxy)-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)propyl)-2-(1-ethyl-4-fluoro-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-3,4-dihydro-5-oxa-1,2a-diazaacenaphthylene-7-carboxamide
Figure 108130294-A0202-12-0159-258
化合物49由以下步驟製備：
Figure 108130294-A0202-12-0159-259
第一步：將化合物1j(200mg，0.51mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(4mL)中，依次加入1-乙基-4-氟-3-甲基吡唑-5-羧酸49a(85mg,0.49mmol)，HOBt(34mg,0.25mmol)，HATU(186mg,0.49mmol)，三乙胺(0.2mL,1.48mmol)，加完後室溫反應過夜，LC-MS監測反應完全，反應液倒入水(50mL)中，用乙酸乙酯(50mL*3)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水洗滌3次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘餘物通過矽膠柱層析純化得化合物49b(253mg)，黃色固體，產率91%。ESI-MS(m/z)：546.4[M+H]+。
第二步：將化合物49b(250mg，0.46mmol)溶於二甲基亞碸(5mL)中，加入NaOH(55mg,1.37mmol)。反應混合物在60℃下緩慢滴加30%雙氧水(3mL)，滴加完畢，反應30分鐘後冷卻至室溫，向反應混合物中加二碳酸二叔丁酯(100mg,0.46mmol)，反應混合物在室溫下攪拌半小時，LC-MS監測反應結束後，向反應混合物中加水(50mL)，用乙酸乙酯萃取水相(50mL*3)，有機相合併後用硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘餘物通過矽膠柱層析純化得化合物49c(210mg)，白色固體，產率86%。ESI-MS(m/z)：530.1[M+H]+。
第三步：將化合物49c(210mg,0.39mmol)溶於甲醇(10mL)中，加入氯化氫-1,4二氧六環溶液(4N,0.5mL,2mmol)，室溫反應1小時，LC-MS監測反應完全，反應液濃縮後得到化合物49d(175mg)，白色固體。ESI-MS(m/z)：430.3[M+H]+。化合物未進行進一步純化，直接用於下一步反應。
第四步：取化合物49d(175mg，從第三步反應得到)溶於N,N-二甲基甲醯胺(4mL)中，依次加入化合物1n(162mg，0.56mmol)，碳酸銫(240mg,0.74mmol)。反應混合物在70℃下攪拌過夜。LCMS監測反應結束後，向反應混合物中加水(50mL)，用乙酸乙酯萃取水相(50mL*3)，有機相合併後用硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘餘物 通過矽膠柱層析純化得化合物49e(188mg)，白色固體，兩步收率71%。ESI-MS(m/z)：682.1[M+H]+。
第五步：將化合物49e(188mg,0.28mmol)溶於甲醇(15mL)中，加入氨水(1mL)，連二亞硫酸鈉(245mg,1.41mmol)溶於水(3mL)中緩慢滴入反應體系中。30分鐘後LC-MS監測反應完全，反應液倒入水(70mL)中，水相用乙酸乙酯(80mL*3)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水洗滌3次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得化合物49f(142mg)，白色固體。ESI-MS(m/z)：652.5[M+H]+。化合物未進行進一步純化，直接用於下一步反應。
第六步：將化合物49f(47mg，從第五步反應得到的產物)溶於甲醇(10mL)中，加入溴化氰(40mg，0.38mmol)，室溫反應過夜，LC-MS監測反應完全。反應液濃縮除去甲醇，加入乙酸乙酯(45mL)和飽和碳酸鈉溶液(30mL)，萃取分層，水相用乙酸乙酯萃取(30mL*2)，合併有機相，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘餘物通過矽膠柱層析純化得化合物49g(41mg)，白色固體，兩步產率67%。ESI-MS(m/z)：677.1[M+H]+。
第七步：將化合物49g(41mg，0.06mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(1.5mL)中，依次加入1-乙基-4-氟-3-甲基吡唑-5-羧酸49a(11mg，0.06mmol)，HOBt(4mg,0.03mmol)，HATU(22mg,0.06mmol)，三乙胺(20mg,0.19mmol)，加完後室溫反應過夜，LC-MS監測反應完全，反應液直接通過反向製備HPLC純化得化合物49(26mg)，白色固體，收率52%。ESI-MS(m/z)：831.3[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.77(br s,2H),7.98(s,1H),7.92(s,1H),7.64(s,1H),7.59(s,1H),7.35-7.30(m,4H),4.70-4.63(m,1H),4.59(d,J=11.5Hz,1H),4.53-4.44(m,4H),4.38-4.30(m,2H),4.25(d,J=9.5Hz,1H),4.20-4.07(m,2H),3.37-3.34(m,2H),3.16(s,3H),2.09(s,3H),2.07(s,3H),2.02-1.79(m,6H),1.30-1.23(m,6H)。
實施例50
(S)-3-(3-(5-carbamoyl-2-(1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-7-(3-methoxypropoxy)-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)propyl)-2-(1-ethyl-4-fluoro-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-3,4-dihydro-5-oxa-1,2a-diazaacenaphthylene-7-carboxamide
Figure 108130294-A0202-12-0162-260
化合物50由以下步驟製備：
Figure 108130294-A0202-12-0162-261
第一步：將化合物49f(45mg，0.07mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(1.5mL)中，加入5d(1N的1,4-二氧六環溶液，0.1mL,0.10mmol)，室溫攪拌0.5小時。加入N,N'-二環己基碳二亞胺(26mg,0.14mmol)，反應混合物在80℃下攪拌1小時。LC-MS監測反應結束後，反應液直接通過反向製備HPLC純化得化合物50(28mg)，白色固體，收率50%。ESI-MS(m/z)：813.2[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.77(br s,1H),7.97(s,1H),7.92(s,1H),7.64(s,1H),7.59(s,1H),7.36-7.28 (m,4H),6.55(s,1H),4.70-4.65(m,1H),4.63-4.43(m,5H),4.41-4.30(m,2H),4.28-4.23(m,1H),4.20-4.08(m,2H),3.38-3.33(m,2H),3.16(s,3H),2.11(s,3H),2.08(s,3H),2.02-1.82(m,6H),1.33-1.25(m,6H)。
實施例51
(S)-3-(3-(7-(3-aminopropoxy)-5-carbamoyl-2-(1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)propyl)-2-(1-ethyl-4-fluoro-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-3,4-dihydro-5-oxa-1,2a-diazaacenaphthylene-7-carboxamide hydrochloride
Figure 108130294-A0202-12-0163-262
化合物51由以下步驟製備：
Figure 108130294-A0202-12-0164-263
第一步：取化合物49c(150mg，0.32mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(4mL)中，依次加入化合物14c(120mg，0.32mmol)，碳酸銫(210mg,0.64mmol)。反應混合物在70℃下攪拌過夜。LCMS監測反應結束後，向反應混合物中加水(50mL)，用乙酸乙酯萃取水相(50mL*3)，有機相合併後用硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘餘物通過矽膠柱層析純化得化合物51a(170mg)，白色固體，產率68%。ESI-MS(m/z)：767.3[M+H]+。
第二步：將化合物51a(170mg，0.22mmol)溶於甲醇(20mL)中，加入氨水(2mL)，連二亞硫酸鈉(195mg,1.11mmol)溶於水(3mL)中緩慢滴入反應體系中。30分鐘後LC-MS監測反應完全，反應液倒入水(80mL)中，水相用乙酸乙酯(100mL*3)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水洗滌3次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得化合物51b(115mg)，白色固體。ESI-MS(m/z)：737.5[M+H]+。化合物未進行進一步純化，直接用於下一步反應。
第三步：將化合物51b(115mg，從第二步反應得到)溶於1,4-二氧六環(6mL)中，加入5d(1N的1,4-二氧六環溶液，0.2mL，0.20mmol)，室溫攪拌0.5小時。加入N,N'-二環己基碳二亞胺(57mg，0.30mmol)，反應混合物在80℃下攪拌1小時。LC-MS監測反應結束後，反應液濃縮，殘餘物通過矽膠柱層析純化得化合物51c(91mg)，白色固體，兩步收率46%。ESI-MS(m/z)：898.1[M+H]+。
第四步：將化合物51c(91mg，0.10mmol)溶於甲醇(6mL)中，加入氯化氫-1,4二氧六環溶液(4N，0.13mL，0.52mmol)，室溫反應1小時，LC-MS監測反應完全，反應液濃縮得化合物51(72mg)，白色固體，產率86%。ESI-MS(m/z)：798.7[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.33(s,2H),8.01(s,1H),7.94(s,1H),7.64(s,1H),7.58(s,1H),7.41-7.28(m,4H),6.52(s,1H),4.71-4.64(m,1H),4.61(d,J=11.5Hz,1H),4.56-4.14(m,9H),2.84(t,J=6.9Hz,2H),2.08(s,3H),2.07(s,3H),2.01-1.87(m,6H),1.29-1.23(m,6H)。
實施例52
(S)-3-(3-(5-carbamoyl-7-(3-(2-(dimethylamino)acetamido)propoxy)-2-(1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)propyl)-2-(1-ethyl-4-fluoro-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-3,4-dihydro-5-oxa-1,2a-diazaacenaphthylene-7-carboxamide
Figure 108130294-A0202-12-0165-264
化合物52由以下步驟製備：
Figure 108130294-A0202-12-0166-265
第一步：將化合物51(35mg,0.04mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(1.5mL)中，依次加入N，N-二甲氨基乙酸(5mg，0.05mmol)，HOBt(3mg，0.02mmol)，HATU(15mg，0.04mmol)，三乙胺(12mg，0.12mmol)，加完後室溫反應過夜。LC-MS監測反應完全，反應液直接通過反向製備HPLC純化得化合物52(29mg)，白色固體，收率78%。ESI-MS(m/z)：883.8[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.81(br s,1H),12.76(br s,1H),8.14(s,1H),8.05(s,1H),7.95(s,1H),7.92(s,1H),7.63(s,1H),7.58(s,1H),7.36-7.30(m,4H),6.52(s,1H),4.70-4.65(m,1H),4.61(d,J=11.0Hz,1H),4.58-4.30(m,6H),4.25(d,J=9.5Hz,1H),4.17-4.05(m,2H),3.25-3.20(m,2H),3.13(br s,2H),2.34(s,6H),2.09(s,3H),2.07(s,3H),2.05-1.90(m,4H),1.86-1.76(m,2H),1.31-1.23(m,6H)。
實施例53
(S)-3-(3-(5-carbamoyl-2-(1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-7-(3-(2-morpholinoacetamido)propoxy)-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)propyl)-2-(1-ethyl-4-fluoro-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-3,4-dihydro-5-oxa-1,2a-diazaacenaphthylene-7-carboxamide
Figure 108130294-A0202-12-0167-266
化合物53由以下步驟製備：
Figure 108130294-A0202-12-0167-267
第一步：將化合物51(35mg，0.04mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(1.5mL)中，依次加入化合物嗎啉-4-基-乙酸(6mg，0.04mmol)，HOBt(3mg，0.02mmol)，HATU(15mg，0.04mmol)，三乙胺(12.0mg，0.12mmol)，加完後室溫反應過夜，LC-MS監測反應完全，反應液直接通過反向製備HPLC純化得化合物53(31mg)，白色固體，收率81%。ESI-MS(m/z)：925.8[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.81(s,1H),12.75(s,1H),8.14(s,1H),7.95(s,1H),7.93(s,1H),7.63(s,1H),7.58(s,1H),7.38-7.29(m,4H),6.53(s,1H),4.70-4.30(m,8H),4.25(d,J=9.5Hz,1H),4.15-4.04(m,2H),3.58(br s,4H),3.22(q,J=6.0Hz,2H),2.85(br s,2H),2.37(br s,2H),2.09(s,3H),2.07(s,3H),2.05-1.90(m,4H),1.86-1.76(m,2H),1.31-1.21(m,6H)。
實施例54
(S)-3-(3-(5-carbamoyl-7-(3-(2-(dimethylamino)acetamido)propoxy)-2-(1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)propyl)-2-(4-chloro-1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-3,4-dihydro-5-oxa-1,2a-diazaacenaphthylene-7-carboxamide
Figure 108130294-A0202-12-0168-268
化合物54由以下步驟製備：
Figure 108130294-A0202-12-0168-269
Figure 108130294-A0202-12-0169-270
第一步：將化合物1j(500mg,1.28mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(6mL)中，依次加入1-乙基-4-氯-3-甲基吡唑-5-羧酸54a(240mg，1.28mmol)，HOBt(86mg，0.64mmol)，HATU(486mg，1.28mmol)，三乙胺(0.5mL，3.84mmol)，加完後室溫反應過夜。LC-MS監測反應完全，反應液倒入水(50mL)中，用乙酸乙酯(70mL*3)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水洗滌3次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘餘物通過矽膠柱層析純化得化合物54b(552mg)，黃色固體，產率77%。ESI-MS(m/z)：562.3[M+H]+。
第二步：將化合物54b(552mg，0.98mmol)溶於二甲基亞碸(8mL)中，加入NaOH(118mg，2.95mmol)。反應混合物在60℃下緩慢滴加30%雙氧水(5mL)，滴加完畢，反應30分鐘後冷卻至室溫，向反應混合物中加二碳酸二叔丁酯(215mg，0.99mmol)，反應混合物在室溫下攪拌半小時。LC-MS監測反應結束後，向反應混合物中加水(60mL)，用乙酸乙酯萃取水相(80mL*3)，有機相合併後用硫酸鈉乾 燥，過濾，濃縮，殘餘物通過矽膠柱層析純化得化合物54c(439mg)，白色固體，產率82%。ESI-MS(m/z)：546.7[M+H]+。
第三步：將化合物54c(439mg，0.81mmol)溶於甲醇(10mL)中，加入氯化氫-1,4二氧六環溶液(4N，1.0mL，4.0mmol)，室溫反應1小時，LC-MS監測反應完全，反應液濃縮後得到化合物54d(360mg)，黃色固體。ESI-MS(m/z)：446.5[M+H]+。化合物未進行進一步純化，直接用於下一步反應。
第四步：取化合物54d(360mg，從第三步反應得到)溶於N,N-二甲基甲醯胺(4mL)中，依次加入化合物1n(335mg，0.89mmol)，碳酸銫(485mg，1.49mmol)。反應混合物在70度下過夜攪拌，LCMS監測反應結束後，向反應混合物中加水(75mL)，用乙酸乙酯萃取水相(90mL*3)，有機相合併後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘餘物通過矽膠柱層析純化得化合物54e(351mg)，紅色固體，兩步收率56%。ESI-MS(m/z)：783.5[M+H]+。
第五步：將化合物534(351mg，0.45mmol)溶於甲醇(25mL)中，加入氨水(2mL)，連二亞硫酸鈉(390mg，2.24mmol)溶於水(4mL)中緩慢滴入反應體系中。30分鐘後LC-MS監測反應完全，反應液倒入水(90mL)中，水相用乙酸乙酯(100mL*3)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水洗滌3次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得化合物54f(253mg)，黃色固體。ESI-MS(m/z)：753.6[M+H]+。化合物未進行進一步純化，直接用於下一步反應。
第六步：將化合物54f(253mg，從第五步反應得到)溶於1,4-二氧六環(15mL)中，加入5d(1N的1,4-二氧六環溶液，0.4mL，0.40mmol)，室溫攪拌0.5小時。加入N,N'-二環己基碳二亞胺(125mg,0.66mmol)，反應混合物在80℃下攪拌1小時，LC-MS監測反應結束後，反應液濃縮，殘餘物通過矽膠柱層析純化得化合物54g(245mg)，白色固體，兩步收率60%。ESI-MS(m/z)：914.3[M+H]+。
第七步：將化合物54g(245mg，0.27mmol)溶於甲醇(15mL)中，加入氯化氫-1,4二氧六環溶液(4N，0.33mL，1.33mmol)，室溫反應1小時，LC-MS監測反應完全，反應液濃縮得化合物54h(209mg)，白色固體。ESI-MS(m/z)：814.7[M+H]+。化合物未進行進一步純化，直接用於下一步反應。
第八步：將化合物54h(105mg，從第七步反應得到)溶於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中，依次加入化合物N，N-二甲氨基乙酸(13mg，0.12mmol)，HOBt(8mg，0.06mmol)，HATU(46mg，0.12mmol)，三乙胺(36mg，0.36mmol)，加完後室溫反應過夜，LC-MS監測反應完全，反應液直接通過反向製備HPLC純化得化合物54(50mg)，白色固體，兩步收率42%。ESI-MS(m/z)：899.8[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO)δ 12.79(br s,2H),8.14(s,1H),7.95(s,1H),7.91(s,1H),7.82(t,J=5.7Hz,1H),7.62(s,1H),7.58(s,1H),7.37-7.27(m,4H),6.51(s,1H),4.70-4.63(m,2H),4.58-4.29(m,6H),4.23(d,J=9.5Hz,1H),4.17-4.03(m,2H),3.20(q,J=6.5Hz,2H),2.81(s,2H),2.16(s,6H),2.09(s,6H),2.04-1.88(m,4H),1.85-1.77(m,2H),1.31-1.22(m,6H)。
實施例55
(S)-3-(3-(5-carbamoyl-2-(1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-7-(3-(2-morpholinoacetamido)propoxy)-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)propyl)-2-(4-chloro-1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-3,4-dihydro-5-oxa-1,2a-diazaacenaphthylene-7-carboxamide
Figure 108130294-A0202-12-0172-271
化合物55由以下步驟製備：
Figure 108130294-A0202-12-0172-272
第一步：將化合物54h(105mg，0.12mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中，依次加入化合物嗎啉-4-基-乙酸(18mg，0.12mmol)，HOBt(8mg，0.06mmol)，HATU(46mg，0.12mmol)，三乙胺(36mg，0.36mmol)，加完後室溫反應過夜，LC-MS監測反應完全，反應液直接通過反向製備HPLC純化得化合物55(47mg)，白色固體，兩步收率41%。ESI-MS(m/z)：941.8[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.79(s,2H),8.13(s,1H),7.95(s,1H),7.91(s,1H),7.78(s,1H),7.62(s,1H),7.58(s,1H),7.37-7.28(m,4H),6.51(s,1H),4.69-4.62(m,2H),4.59-4.30(m,6H),4.23(d,J=9.8Hz,1H),4.15-4.01(m,2H),3.57-3.49(m, 4H),3.20(q,J=6.3Hz,2H),2.84(br s,2H),2.36(br s,4H),2.09(s,6H),2.04-1.89(m,4H),1.86-1.76(m,2H),1.31-1.23(m,6H)。
實施例56
(S)-3-(3-(7-(3-((bis(dimethylamino)methylene)amino)propoxy)-5-carbamoyl-2-(1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)propyl)-2-(1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-3,4-dihydro-5-oxa-1,2a-diazaacenaphthylene-7-carboxamide
Figure 108130294-A0202-12-0173-273
化合物56由以下步驟製備：
Figure 108130294-A0202-12-0173-274
第一步：將化合物14(700mg,0.86mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(4mL)中，依次加入化合物N，N-二甲基甘氨酸(101mg，0.98mmol)，HOBt(157mg，1.16mmol)，HATU(445mg，1.17mmol)，三乙胺(0.58mL，4.49mmol)，加完後室溫反應過夜，LC-MS監測反應完全，反應液直接通過反向製備HPLC純化得化合物20(120mg，收率13%)和副產物化合物56(9mg，白色固體，收率1%)。
化合物56：ESI-MS(m/z)：878.4[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.87(s,1H),7.77(s,1H),7.62(s,1H),7.52(s,1H),7.22(s,2H),7.09(s,2H),6.54(s,1H),6.22(s,1H),4.76(br s,1H),4.60(q,J=7.0Hz,2H),4.55-4.42(m,3H),4.34-4.23(m,1H),4.22-4.07(m,3H),4.05-3.98(m,1H),3.12(t,J=6.8Hz,2H),2.92(br s,6H),2.78(br s,6H),2.14(s,3H),2.04(s,3H),1.86-1.70(m,4H),1.31(t,J=7.1Hz,3H),1.21(t,J=7.0Hz,3H)。
實施例57
(S)-4-(3-(5-carbamoyl-2-(1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-7-(3-hydroxypropoxy)-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)propyl)-2-(1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido)-6-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[1,5,4-de]quinoxaline-8-carboxamide
Figure 108130294-A0202-12-0174-275
化合物57由以下步驟製備：
Figure 108130294-A0202-12-0175-276
Figure 108130294-A0202-12-0176-277
第一步：將化合物57a(10.0g,40.6mmol)溶於甲醇(200mL)，加入濃硫酸(2mL)，反應液回流攪拌16小時，TLC監測反應完全。反應體系濃縮，殘留物加水(20mL)中，用乙酸乙酯(15mL*3)萃取，合併有機相，分別用飽和碳酸氫鈉(10mL)和食鹽水(10mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮，殘留物通過矽膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯=5/1)純化得化合物57b(8.2g)，黃色固體，產率78%。
第二步：將化合物57b(4.0g,15.4mmol)，化合物N’-Cbz-L-鳥氨酸57c(4.9g,18.5mmol)和三乙胺(3.1g,30.8mmol)溶解於甲醇(100mL)中，80℃下攪拌3小時，TLC監測反應完全。反應體系濃縮得化合物57d(4.3g)，紅色油。未作進一步純化，直接用於下一步反應。ESI-MS(m/z)：490.9[M+H]+。
第三步：將化合物57d(4.3g，由第二步反應得到)和鐵粉(0.94g,16.7mmol)加到乙酸(30mL)中，在80℃下反應3小時，LC-MS監測反應完全。反應液倒入水(20mL)中，用乙酸乙酯(15mL*3)萃取，合併有機相，分別用飽和碳酸氫鈉(10mL)和食鹽水(10mL)洗 滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮，殘留物通過矽膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯=8/1)純化得化合物57e(3.9g)，紅色油狀液體，兩步產率57%。ESI-MS(m/z)：443.0[M+H]+。
第四步：將化合物57e(3.9g,8.85mmol)溶於四氫呋喃(50mL)中，室溫下滴加硼烷二甲基硫醚絡合物(2N四氫呋喃溶液，8.8mL,17.6mmol)，然後升至70℃下反應2小時，LC-MS監測反應完全。反應液濃縮，殘留物通過矽膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯=1/1)純化得化合物57f(1.3g)，紅色油狀，產率34%。ESI-MS(m/z)：429.0[M+H]+。
第五步：將化合物57f(1.6g,3.73mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(30mL)中，加入碳酸銫(2.4g,7.48mmol)和碘甲烷(0.8g,5.6mmol)，然後升至90℃下反應8小時，LC-MS監測反應完全。反應液冷卻到室溫，倒入水(15mL)中，用乙酸乙酯(15mL*4)萃取。合併有機相，用飽和食鹽水(10mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮，殘留物通過矽膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯=1/1)純化得化合物57g(1.3g)，紅色油，產率76%。ESI-MS(m/z)：443.0[M+H]+。
第六步：將化合物57g(2.6g,5.88mmol)溶於甲醇(50mL)和氨水(18mL)的混合溶劑中，0℃滴加保險粉(10.2g,58.8mmol)的水溶液(20mL)，然後室溫條件下反應1小時，LC-MS監測反應完全。反應液倒入水(200mL)中，乙酸乙酯(80mL*4)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水(40mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮，殘留物通過矽膠柱層析(二氯甲烷/甲醇=20/1)純化得化合物57h(1.7g)，紅色油，產率70%。ESI-MS(m/z)：413.0[M+H]+。
第七步：將化合物57h(250mg,0.61mmol)溶於1,4-二氧六環溶溶液(10mL)中，加入5d(0.4N二氧六環溶液，1.7mL,0.67mmol)，室溫反應1小時，LC-MS監測原料反應完全有中間態形成。加入EDCI(140mg,0.15mmol)，80℃反應4小時，LC-MS監測中間態消失，產物生成。反應液冷卻至室溫，倒入水(50mL)中，用乙酸乙酯(30mL*4)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥， 過濾濃縮，殘留物通過矽膠柱層析(乙酸乙酯)純化得化合物57i(190mg)，棕色固體，產率55%。ESI-MS(m/z)：574.0[M+H]+。
第八步：將化合物57i(260mg,0.45mmol)溶於甲醇(10mL)和四氫呋喃(10mL)的混合溶液中，滴加1N的氫氧化鈉的水溶液(1.82mL,1.82mmol)，室溫下反應48小時，TLC監測反應完全。反應液濃縮，殘留物溶解水中，用2N的鹽酸水溶液調節pH至3~4，有固體產生，過濾，濾餅乾燥得化合物57j(165mg)，白色固體，產率65%。
第九步：將化合物57j(150mg,0.27mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中，加入氯化銨(143mg,2.68mmol)，EDCI(77mg,0.40mmol)，HOBt(54mg,0.40mmol)，DIPEA(104mg,0.81mmol)，反應體系室溫攪拌過夜，LC-MS監測反應完全。將反應液倒入水(30mL)中，用乙酸乙酯(20mL*3)萃取，合併有機相，飽和食鹽水洗滌1次，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮，殘留物通過製備薄層層析純化得化合物57k(22mg)，白色固體，產物15%。ESI-MS(m/z)：559.4[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.61(s,1H),7.87(s,1H),7.38(s,1H),7.33-7.21(m,6H),7.07(s,1H),6.61(s,1H),5.04-4.92(m,2H),4.69-4.54(m,3H),3.43(d,J=12.0Hz,1H),3.25(d,J=11.6Hz,1H),3.10-3.00(m,2H),2.98(s,3H),2.16(s,3H),1.84-1.69(m,2H),1.66-1.50(m,2H),1.35(t,J=7.0Hz,3H)。
第十步：將化合物57k(1.70g,3.05mmol)溶於甲醇(50mL)中，加入10% Pd/C(300mg)，氫氣體系下室溫反應過夜。LC-MS監測反應完全，反應液過濾，濾液濃縮後得化合物57l(750.0mg)，白色固體，產率58%。ESI-MS(m/z)：425.1[M+H]+。
第十一步：將化合物57l(820mg,1.93mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(30mL)中，依次加入化合物6a(826mg,2.13mmol)，碳酸銫(1.12g,3.48mmol)。加完後100℃反應24小時。LC-MS監測反應完全，反應液濃縮，殘餘物通過矽膠柱層析純化得化合物57m(630mg)，黃色固體，產率42%。ESI-MS(m/z)：777.0[M+H]+。
第十二步：將化合物57m(450mg,0.58mmol)溶於甲醇(50mL)和氨水(2mL)中，0℃緩慢滴加連二亞硫酸鈉(1.0g,5.80mmol)的水溶液(4mL)。然後室溫攪拌1小時後，LC-MS監測反應完全，反應液倒入水(200mL)中，水相用乙酸乙酯(100mL*3)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水洗滌3次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘餘物通過矽膠柱層析純化得化合物57o(280mg)，黃色固體，產率65%。ESI-MS(m/z)：747.0[M+H]+。
第十三步：將化合物57o(250mg,0.34mmol)溶於1,4-二氧六環(20mL)中，加入5d(1N的1,4-二氧六環溶液，0.4mL,0.40mmol)，室溫攪拌半小時。加入N,N'-二環己基碳二亞胺(76mg,0.40mmol)，反應混合物在80℃下攪拌4小時，LC-MS監測反應結束。反應液倒入水(30mL)中，水相用乙酸乙酯(40mL*3)萃取，合併有機相，飽和食鹽水洗滌3次，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮，殘餘物通過矽膠柱層析純化得化合物57p(180mg)，黃色固體，產率59%。ESI-MS(m/z)：907.9[M+H]+。
第十四步：將化合物57p(200mg,0.22mmol)溶於甲醇(5mL)中，加入氯化氫-1,4-二氧六環溶液(4N,0.55mL,2.20mmol)，室溫反應2小時，LC-MS監測反應完全，反應液濃縮後通過反向製備HPLC純化得化合物57(72mg)，白色固體，產率41%。ESI-MS(m/z)：793.8[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 12.82(s,1H),12.60(s,1H),8.00(s,1H),7.87(s,1H),7.63(s,1H),7.38-7.20(m,4H),7.07(s,1H),6.55(s,1H),6.47(s,1H),4.75-4.10(m,10H),3.60-3.40(m,3H),3.26-3.18(m,1H),2.93(s,3H),2.10-1.75(m,12H),1.35-1.20(m,6H)。
實施例58和59
(S)-7-Ethyl-24-(3-methoxypropoxy)-9,16-dimethyl-6,18-dioxo-5,6,7,10,11,12,13,14,18,19,26,27,27a,28-tetradecahydro-25H-29-oxa-4,4a1,5,7,8,14a,15,19,20,24h-decaaza- dicyclopenta[11,12：18,19]indeno[1',2'：7,8]cyclohenicosa[1,2,3-bc]acenaphthylene-2,22-dicarboxamide
Figure 108130294-A0202-12-0180-278
(S)-17-ethyl-24-(3-methoxypropoxy)-8,15-dimethyl-6,18-dioxo-5,6,10,11,12,13,14,17,18,19,26,27,27a,28-tetradecahydro-25H-29-oxa-4,4a1,5,9,9a,16,17,19,20,24b-decaazadicyclopenta[11,12：18,19]indeno[1',2'：7,8]cyclohenicosa[1,2,3-bc]acenaphthylene-2,22-dicarboxamide
Figure 108130294-A0202-12-0180-279
化合物58和59由以下步驟製備：
Figure 108130294-A0202-12-0181-280
第一步：將化合物58a(10g，79.29mmol)溶於DMSO(100mL)中，加入碳酸氫鈉(10g，118.94mmol)，室溫攪拌30分鐘後加入溴化苄(8.95mL，75.33mmol)，室溫攪拌過夜，LCMS監測原料反應完全。將反應液倒入水(300mL)中，乙酸乙酯(100mL*3)萃取，有機相合併，飽和食鹽水洗，硫酸鈉乾燥，過濾濃縮，殘餘物矽膠柱層析純化得化合物58b(4.5g)，白色固體，收率26%。ESI-MS(m/z)：217.2[M+H]+。
第二步：將化合物58b(4.5g，20.81mmol)和1-氯-5-三甲基矽基-4-戊炔58c(3.82g，21.85mmol)溶於DMF(50mL)中，加入碳酸鉀(5.75g，41.62mmol)，60℃反應過夜，LCMS監測原料反應完全。反應液冷卻到室溫，倒入水(200mL)中，乙酸乙酯(50mL*3)萃取，有機相合併，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮得化合物58d(粗品，7.0g)，黃色油，化合物直接用於下一步反應。ESI-MS(m/z)：355.3[M+H]+。
第三歩：將化合物58d(粗品，7.0g，從第二步反應得到)溶於乙醇(100mL)中，加入碳酸鉀(4.09g，29.62mmol)，室溫反應過夜，LCMS監測反應完全。過濾除去固體，濾液濃縮，殘餘物矽膠柱層析純化得化合物58e(1.2g)，黃色固體，兩步反應收率27%，ESI-MS(m/z)：221.2[M+H]+。
第四步：將化合物58e(1.2g，5.45mmol)和58f(2.0g，6.54mmol)溶於1,4-二氧六環(20mL)中，加入CuI(103mg，0.54mmol)，Pd(PPh3)2Cl2(382mg，0.54mmol)，三乙胺(2.27mL，16.34mmol)，氮氣保護下50℃反應過夜，LCMS監測反應完全。反應液濃縮，殘餘物矽膠柱層析純化得化合物58g(1.8g)，白色固體，收率82%。ESI-MS(m/z)：401.1[M+H]+。
第五步：將化合物58g(1.8g，4.49mmol)溶於乙醇(20mL)中，加入氯化鈀(80mg，0.45mmol)，室溫氫化反應過夜， LCMS監測原料反應完全。過濾除去固體，濾液濃縮得化合物58h(1.2g)，淡黃色固體，收率66%。ESI-MS(m/z)：405.3[M+H]+。
第六步：將化合物58h(1.2g，2.97mmol)溶於甲醇(20mL)，加入NaOH(154mg，3.86mmol)的水(5mL)溶液，室溫反應過夜，LCMS監測原料反應完全。反應液濃縮，殘留固體用水(30mL)溶解分散，二氯甲烷(20mL*2)洗，然後水相用濃鹽酸調到pH 3~4，乙酸乙酯(30mL*3)萃取，有機相合併，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮，得化合物58i(650mg)，黃色固體，收率62%。ESI-MS(m/z)：349.4[M+H]+。
第七歩：將化合物10h(100mg，0.19mmol)和化合物58i(69mg，0.19mmol)溶於NMP(6mL)中，加入HATU(165mg，0.43mmol)，三乙胺(60mg，0.59mmol)，微波140℃反應1小時，LCMS監測原料反應完全。反應液直接反向製備HPLC純化得得化合物58j-P1(20mg，極性大，先出峰)和58j-P2(20mg)，棕色固體，收率24%。ESI-MS(m/z)：817.3[M+H]+。化合物58j-P1和58j-P2是位置異構體，目前暫定58j-P1和58j-P2各自對應反應式中具體的結構。
第八歩：將化合物58j(20mg，0.024mmol)溶於DMSO(3mL)中，加入NaOH(3mg，0.073mmol)，升溫至60℃，緩慢滴加雙氧水(30%wt，0.5mL)，60℃反應5分鐘，LCMS監測反應完全。反應液直接通過反相製備HPLC純化得化合物58(4mg)，白色固體，收率19%。ESI-MS(m/z)：835.8[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.40(s,2H),7.96(s,1H),7.87(s,1H),7.74(s,1H),7.67(s,1H),7.35-7.25(m,3H),7.21(s,1H),4.88-4.78(m,1H),4.60-4.50(m,1H),4.47-4.38(m,2H),4.23-4.15(m,2H),4.11-4.02(m,2H),4.00-3.90(m,3H),3.05(s,3H),3.02-2.92(m,2H),2.15(s,3H),2.07(s,3H),1.93-1.64(m,8H),1.40-1.31(m,4H),1.24(t,J=7.1Hz,3H)。
採用相同的方法水解58j-P2得化合物59(5mg)，白色固體，收率24%。ESI-MS(m/z)：836.1[M+H]+；1H NMR(500MHz, DMSO-d 6)δ 12.71(s,2H),8.40(s,2H),7.96(s,1H),7.88(s,1H),7.59(s,1H),7.40-7.20(m,5H),6.40(s,1H),4.55-4.40(m,4H),4.21-4.10(m,6H),4.05-3.88(m,3H),3.15(s,3H),3.13-3.08(m,2H),2.22(s,3H),2.05(s,3H),2.00-1.70(m,8H),1.40-1.20(m,7H)。
實施例60和61
(S)-21-Bromo-7-ethyl-9,16-dimethyl-6,18-dioxo-5,6,7,10,11,12,13,14,18,19,26,27,27a,28-tetradecahydro-25H-29-oxa-4,4a1,5,7,8,14a,15,19,20,24b-decaaza-dicyclopenta[11,12：18,19]indeno[1',2'：7,8]cyclohenicosa[1,2,3-bc]acenaphthylene-2-carboxamide
Figure 108130294-A0202-12-0184-281
(S)-21-bromo-17-ethyl-8,15-dimethyl-6,18-dioxo-5,6,10,11,12,13,14,17,18,19,26,27,27a,28-tetradecahydro-25H-29-oxa-4,4a1,5,9,9a,16,17,19,20,24b-decaaza-dicyclopenta[11,12：18,19]indeno[1',2'：7,8]cyclohenicosa[1,2,3-bc]acenaphthylene-2-carboxamide
Figure 108130294-A0202-12-0185-282
化合物60和61由以下步驟製備：
Figure 108130294-A0202-12-0185-283
Figure 108130294-A0202-12-0186-284
第一步：將化合物10e(2.0g，5.83mmol)和1-溴-3-氟-2-硝基苯60e(1.54g，6.99mmol)溶於DMF(20mL)中，加入碳酸鉀(3.22g，23.31mmol)，70℃反應4小時，LCMS監測原料反應完全。反應液倒入水(100mL)中，乙酸乙酯(30mL*3)萃取，有機相合併，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮，殘餘物矽膠柱層析純化得化合物60b(1.8g)，黃色固體，收率66%。
第二歩：將化合物60b(1.8g，3.89mmol)溶於AcOH(20mL)中，加入鋅粉(1.27g，19.47mmol)，室溫反應2小時，LCMS監測原料反應完全。過濾除去鋅粉，濾液濃縮，殘餘物矽膠柱層析純化得化合物60c(1.4g)，紅棕色色固體，收率89%。ESI-MS(m/z)：403.3[M+H]+。
第三歩：將化合物60c(1.4g，3.48mmol)溶於甲醇(40mL)中，加入溴氰(1.84g，17.4mmol)，室溫反應過夜，LCMS監測反應完全。反應液濃縮，殘留固體用乙酸乙酯打漿，過濾得化合物60d(1.0g)，棕色固體，收率63%。ESI-MS(m/z)：452.1[M+H]+。
第四歩：將化合物60d(500mg，1.11mmol)和化合物58i(348mg，1.11mmol)溶於NMP(10mL)中，加入HATU(924mg，2.43mmol)，三乙胺(335mg，3.32mmol)微波140℃反應1小時，LCMS監測原料反應完全。反應液直接通過反向製備HPLC純化得化合物60e-P1(70mg，極性大，先出峰)，和化合物60e-P2(80mg)，棕色固體，總收率17.74%，ESI-MS(m/z)：764.1[M+H]+。化合物60e-P1和60e-P2是位置異構體，目前暫定60e-P1和60e-P2各自對應反應式中具體的結構。
第五歩：將化合物60e-P1(70mg，0.091mmol)溶於DMSO(3mL)中，加入NaOH(11mg，0.27mmol)，升溫至60℃，緩慢滴加雙氧水(30%wt，0.5mL)，60℃反應5min，LCMS監測反應完全。反應液直接通過反應製備HPLC純化得化合物60(30mg)，白色固體，收率41%，ESI-MS(m/z)：782.2[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 8.27(s,1H),7.90(s,1H),7.70(s,1H),7.47(d,J=8.0Hz,1H),7.38(d,J=8.0Hz,1H),7.28(s,1H),7.24(s,1H),7.15(t,J=8.0Hz,1H),6.20(s,1H),4.81(br s,1H),4.53-4.35(m,4H),4.21(dd,J=12.0,3.0Hz,2H),4.06-4.00(m,2H),2.90-2.80(m,1H),2.72-2.60(m,1H),2.22(s,3H),2.09(s,3H),2.05-1.70(m,6H),1.48-1.30(m,2H),1.24(d,J=6.5Hz,3H),1.20-1.08(m,2H)。
相同的方法水解60e-P2(80mg)得化合物61(25mg)，白色固體，收率34%。ESI-MS(m/z)：782.1[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 8.33(s,1H),7.87(s,1H),7.60(s,1H),7.57(d,J=8.0Hz,1H),7.44(d,J=8.0Hz,1H),7.26(s,2H),7.19(t,J=8.0Hz,1H),6.34(s,1H),4.60-4.50(m,2H),4.46-4.37(m,1H),4.30-4.20(m,1H),4.15-4.02(m,4H), 2.90-2.65(m,2H),2.25(s,3H),2.10(s,3H),1.90-1.66(m,6H),1.40-1.00(m,7H)。
STING激動劑生物學篩選和結果
試驗例1：化合物對STING野生型(WT)和HAQ亞型激動能力的檢測(方法1)
STING-232H質粒購買自Origene(RC208418)，並在此質粒基礎上構建STING野生型質粒以及STING HAQ型(HAQ型氨基酸突變為R71H、G230A、和R293Q)表達質粒。使用表達STING變體(野生型和HAQ型)的質粒轉染HEK-BlueTM ISG-KO-STING(Invivogen,cat#hkb-kostg)細胞來檢測化合物對STING的啟動作用(參見WO2017/175147A1)。GFP質粒(VT2069)購買自優寶生物。具體操作如下：第一天以每孔1ng的質粒(WT,HAQ,GFP)分別在96孔板中轉染HEK-BlueTM ISG-KO-STING細胞，每孔細胞數量為0.8×105細胞，並控制每孔lipofectamine 2000(Invitrogen,cat#11668-027)量為0.1μl。轉染24h後更換培養基並加入合適濃度的測試化合物，控制DMSO濃度為0.5%。孵育24h後取上清，採用Great EscAPe SEAP chemiluminescence KIT(Clontech,cat#631738)進行SEAP檢測。剩餘細胞採用CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay (Promega,cat#G7573)檢測細胞活性。SEAP檢測和CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay檢測都依據試劑盒操作說明進行。資料採用化合物的刺激信號與0.5% DMSO的信號的比值描述。
Figure 108130294-A0202-12-0188-285
Figure 108130294-A0202-12-0189-286
Figure 108130294-A0202-12-0190-287
 - 表示未檢測
試驗例2：化合物對STING野生型(WT)和HAQ亞型激動能力的檢測(方法2)
STING-232H質粒購買自Origene(RC208418)，並在此質粒基礎上構建STING野生型質粒以及STING HAQ型(HAQ型氨基酸突變為R71H、G230A、和R293Q)表達質粒。使用表達STING變體(野生型和HAQ型)的質粒轉染HEK-BlueTM ISG-KO-STING(Invivogen,cat#hkb-kostg)細胞來檢測化合物對STING的啟動作用(參見WO2017/175147A1)。GFP質粒(VT2069)購買自優寶生物。具體操作如下：第一天以每孔WT(0.0625ng),HAQ(1ng)，GFP(0.0625ng和1ng)的質粒分別在96孔板中轉染HEK-BlueTM ISG-KO-STING細胞，每孔細胞數量為0.8×105細胞，並控制每孔lipofectamine 2000(Invitrogen,cat#11668-027)量為0.1μl。轉染24h後更換培養基並加入合適濃度的測試化合物，控制DMSO濃度為0.5%。 孵育24h後取上清，採用Great EscAPe SEAP chemiluminescence KIT(Clontech,cat#631738)進行SEAP檢測。剩餘細胞採用CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay(Promega,cat#G7573)檢測細胞活性。SEAP檢測和CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay檢測都依據試劑盒操作說明進行。資料採用化合物的刺激信號與0.5% DMSO的信號的比值描述。
Figure 108130294-A0202-12-0191-288
Figure 108130294-A0202-12-0192-290
 - 表示未檢測
試驗例3：化合物刺激THP1細胞釋放IFNβ
本實驗通過檢測化合物刺激THP1細胞產生IFNβ的能力來評估其啟動STING的能力。THP1細胞購買自中科院細胞所(Cat# TCHu 57)。根據化合物的溶解度設置起始濃度，並以3倍稀釋設置8個濃度點，用培養基稀釋成2×工作液，DMSO濃度0.2%。取對數生長期的THP1細胞用培養基稀釋成2×106cells/ml，每孔加入50ul細胞懸液後再加50ul稀釋好的化合物，使得DMSO濃度為0.1%。充分混勻後放入37℃，5% CO2的細胞培養箱中孵育24h收集上清。用human IFNβ ELISA KIT(R&D,DY814-05)檢測上清中的IFNβ。最終的資料用GraphPad Prism或者XLfit進行曲線擬合併計算EC50。
Figure 108130294-A0202-12-0192-289
Figure 108130294-A0202-12-0193-291
Figure 108130294-A0202-12-0194-292
 Inactive：表示化合物在最大濃度時仍未檢測到IFNβ的釋放；NT：未檢測。
試驗例4：靜脈注射本發明的化合物在小鼠結腸癌CT26模型中的藥效研究
將0.1mL(2×105個細胞)CT26細胞皮下接種於BALB/c小鼠右側前肢背部，腫瘤平均體積達到約100mm3時開始分組給藥，分組當天記為分組給藥後第0天。分組後第0,4,8天尾靜脈注射給予本發明的化合物(溶媒：DMAc/PEG400/pH5醋酸鹽緩衝液=0.5/30/69.5，濃度：1mg/mL)，每只小鼠每次給藥劑量100微克。腫瘤體積測量結果如第1圖所示。
試驗例5：瘤內注射本發明的化合物在小鼠結腸癌CT26模型中的藥效研究
將0.1mL(2×105個細胞)CT26細胞皮下接種於BALB/c小鼠右側後肢背部，腫瘤平均體積達到約100mm3時開始分組給藥，分組當天記為分組給藥後第0天。分組後第0,4,8天瘤內注射給予本發明的STING激動劑化合物(溶媒：DMAc/PEG400/pH5醋酸鹽緩衝液=0.5/30/69.5，濃度：2.5mg/mL)，每只小鼠每次給藥劑量50微克。腫瘤體積測量結果如第2圖所示。

Claims (30)

  1. 一種具有式(I)結構的化合物，
    Figure 108130294-A0202-13-0001-293
    其中，W1表示(CRaRa’)s，其中任意一個CRaRa’任選地被0、1或2個O、S或NRb所替代，或者任意一個CRaRa’任選地共同形成-C=O；
    s選自1、2和3的整數；
    q選自0和1；
    r選自0和1；
    並且q和r不同時為0；
    其中，R1、R2、R3、R4各自獨立地表示氫、鹵素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-ORc、-O-(C1-C6亞烷基)-NRcRc’、-NRcRc’、-OC(O)Rc、-C(O)Rc、-CO2Rc、-CON(Rc)(Rc’)、-C(=NH)N(Rc)(Rc’)、-NRcC(O)Rc’、-SO2Rc、-SO2NRcRc’、-N(Rc)-SO2-(C1-C6烷基)-NRcRc’、-N(Rc)-C(O)-(C1-C6烷基)-NRcRc’、-NRcS(O)Rc’、-NRcSO2Rc’、-O-P(O)(ORc)(ORc’)、6-12元芳基或5-12元雜芳基；
    R5選自氫或C1-C6烷基；
    其中，當q=0時，QA1分別獨立地選自氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-(C0-C6烷基)-(C3-C6環烷基)、-(C0-C6烷基)-(4-6元雜環基)、-(C0-C6烷基)-(6-12元芳基)、和-(C0-C6烷基)-(5-12元雜芳基)；或者QA1、R5以及與之相鄰的原子一起形成3-6元環，並且該環中任選地含有0、1或2個選自O、N和S的雜原子；QA2分別獨立地選自氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-(C0-C6烷基)-(C3-C6環烷基)、-(C0-C6烷基)-(4-6元雜環基)、-(C0-C6烷基)-(6-12元芳基)、和-(C0-C6烷基)-(5-12元雜芳基)；
    當q=1時，-QA1-A-QA2-一起形成選自以下的連接基團：-C1-C6亞烷基-、-C2-C6亞烯基-、-C2-C6亞炔基-、-(C0-C6亞烷基)-O-(C0-C6亞烷基)-、-(C0-C6亞烷基)-C(O)-(C0-C6亞烷基)-、-C(O)-(C0-C6亞烷基)-O-(C0-C6亞烷基)-、-(C0-C6亞烷基)-OC(O)-(C0-C6亞烷基)-、-(C0-C6亞烷基)-NRc-C(O)-(C0-C6亞烷基)-、-(C0-C6亞烷基)-C(O)-NRc-(C0-C6亞烷基)-、-(C0-C6亞烷基)-NRc-(C0-C6亞烷基)-、-(C0-C6亞烷基)-C(O)O-(C0-C6亞烷基)-、-(C0-C6亞烷基)-(C3-C6碳環)-(C0-C6亞烷基)-、-(C0-C6亞烷基)-(4-6元雜環基)-(C0-C6亞烷基)-、-(C0-C6亞烷基)-(6-12元芳基)-(C0-C6亞烷基)-、和-(C0-C6亞烷基)-(5-12元雜芳基)-(C0-C6亞烷基)-；
    其中，當r=0時，QB1和QB2分別獨立地選自氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-(C0-C6烷基)-(C3-C6環烷基)、-(C0-C6烷基)-(4-6元雜環基)、-(C0-C6烷基)-(6-12元芳基)、和-(C0-C6烷基)-(5-12元雜芳基)；
    當I=1時，-QB1-B-QB2-一起形成選自以下的連接基團：-C1-C6亞烷基-、-C2-C6亞烯基-、-C2-C6亞炔基-、-(C0-C6亞烷基)-O-(C0-C6亞烷基)-、-(C0-C6亞烷基)-C(O)-(C0-C6亞烷基)-、-C(O)-(C0-C6亞烷基)-O-(C0-C6亞烷基)-、-(C0-C6亞烷基)-OC(O)-(C0-C6亞烷基)-、-(C0-C6亞烷基)-NRc-C(O)-(C0-C6亞烷基)-、-(C0-C6亞烷基)-C(O)-NRc-(C0-C6亞烷基)-、-(C0-C6亞烷基)-NRc-(C0-C6亞烷基)-、-(C0-C6亞烷基)-C(O)O-(C0-C6亞烷基)-、-(C0-C6亞烷基)-(C3-C6碳環)-(C0-C6亞烷基)-、-(C0-C6亞烷基)-(4-6元雜環基)-(C0-C6亞烷 基)-、-(C0-C6亞烷基)-(6-12元芳基)-(C0-C6亞烷基)-、和-(C0-C6亞烷基)-(5-12元雜芳基)-(C0-C6亞烷基)-；
    RI和RII各自獨立地表示氫或C1-C6烷基；
    其中，Ra、Ra’分別獨立地表示氫、鹵素、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷基硫基、-(C0-C6亞烷基)-(C3-C6環烷基)、-(C0-C6亞烷基)-(4-6元雜環基)、-(C0-C6亞烷基)-(6-12元芳基)、-(C0-C6亞烷基)-(5-12元雜芳基)、-NRdRd’、-NRdCORd’、-NRdS(O)Rd’、-NRdSO2Rd’、-ORd、或-OCORd；
    Rb各自獨立地表示氫、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、-(C0-C6亞烷基)-(6-12元芳基)、-C(O)Re、-SORe、-SO2Re、-C(O)ORe、或-C(O)NReRe’；
    Rc、Rc’分別獨立地表示氫、C1-C6烷基、-(C0-C6亞烷基)-(C3-C6環烷基)或-(C0-C6亞烷基)-(4-6元雜環基)；
    或者對於Ra、Ra’而言，其任選地和與之相連的原子相互環合成3-6元環，並且該環中任選地含有0、1或2個選自O、N和S的雜原子；
    或者對於Rc、Rc’而言，其任選地和與之相連的原子相互環合成3-6元環，並且該環中任選地含有0、1或2個選自O、N和S的雜原子；
    其中，m=1、2、3或4；
    n=1、2或3；
    o=1或2；
    p=1或2；
    或者當m=2時，相鄰的兩個R1和與之連接的原子任選地相互環合成5-8元環，並且該環中任選地含有0、1或2個選自O、N和S的雜原子；
    或者當n=2時，相鄰的兩個R2和與之連接的原子任選地相互環合成5-8元環，並且該環中任選地含有0、1或2個選自O、N和S的雜原子；
    或者當p=2時，相鄰的兩個R4和與之連接的原子任選地相互環合成5-8元環，並且該環中任選地含有0、1或2個選自O、N和S的雜原子；
    對於上述所定義的任意的烷基、烷氧基、烯基、炔基、亞烷基、芳基、雜芳基、碳環、雜環基而言，其任選地被選自以下的0、1、2、3或4個取代基所取代：
    C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵素、磺酸基、氰基、3-8元碳環、3-8元雜環基、6-12元芳基、5-12元雜芳基、硝基、氧代、C1-C6巰基、C1-C6烷氧基、-ORf、-C(O)-ORf、-OC(O)Rf、-S(O)Rf、-S(O)2Rf、-S(O)2NRfRf’、-OCONRfRf’、-NRfCORf’、-NRfS(O)Rf’、-NRfS(O)2Rf’、-NRfC(O)ORf’、-CONRfRf’、-NRfRf’、-NHC=NHNRfRf’、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、和-O-P(O)(ORf)(ORf’)；
    其中Rd、Rd’、Re、Re’、Rf、Rf’彼此互相獨立的表示氫或者C1-C6烷基，其中所述的C1-C6烷基還任選地被C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵素、磺酸基、氰基、3-8元碳環、3-8元雜環基、6-12元芳基、5-12元雜芳基、硝基、氧代、C1-C6巰基、C1-C6烷氧基、-ORg、-C(O)-ORg、-OC(O)Rg、-S(O)Rg、-S(O)2Rg、-S(O)2NRgRg’、-OCONRgRg’、-NRgCORg’、-NRgS(O)Rg’、-NRgS(O)2Rg’、-NRgC(O)ORg’、-CONRgRg’、-NRgRg’、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、或-O-P(O)(ORg)(ORg’)所取代；
    或者Rd、Rd’、Re、Re’、Rf、Rf’彼此一起和與之相連的氮原子形成5-8元碳環或者5-8元雜環；
    其中Rg、Rg’各自獨立地選自氫或C1-C6烷基。
  2. 一種具有式(II)結構的化合物，
    Figure 108130294-A0202-13-0005-294
    其中，W1表示(CRaRa’)s，其中任意一個CRaRa’任選地被0、1或2個O、S或NRb所替代，或者任意一個CRaRa’任選地共同形成-C=O；
    W2表示(CRhRh’)t，其中任意一個CRhRh’任選地被0、1或2個O、S或NRj所替代，或者任意一個CRhRh’任選地共同形成-C=O；
    s、t分別獨立地選自1、2和3的整數；
    q選自0和1；
    r選自0和1；
    並且q和r不同時為0；
    其中，R1、R2、R3、R4各自獨立地表示氫、鹵素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-ORc、-O-(C1-C6亞烷基)-NRcRc’、-NRcRc’、-OC(O)Rc、-C(O)Rc、-CO2Rc、-CON(Rc)(Rc’)、-C(=NH)N(Rc)(Rc’)、-NRcC(O)Rc’、-SO2Rc、-SO2NRcRc’、-N(Rc)-SO2-(C1-C6烷基)-NRcRc’、-N(Rc)-C(O)-(C1-C6烷基)-NRcRc’、-NRcS(O)Rc’、-NRcSO2Rc’、-O-P(O)(ORc)(ORc’)、6-12元芳基、或5-12元雜芳基；
    R5和R6分別獨立地選自氫或C1-C6烷基；
    其中，當q=0時，QA1分別獨立地選自氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-(C0-C6烷基)-(C3-C6環烷基)、-(C0-C6烷基)-(4-6元雜環基)、-(C0-C6烷基)-(6-12元芳基)、和-(C0-C6烷基)-(5-12元雜芳基)，或者QA1、R5以及與之相鄰的原子一起形成3-6元環，並且該環中任選地含有0、1或2個選自O、N和S的雜原子；QA2分別獨立地選自氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-(C0-C6烷基)-(C3-C6環烷基)、-(C0-C6烷基)-(4-6元雜環基)、-(C0-C6烷基)-(6-12元芳基)、和-(C0-C6烷基)-(5-12元雜芳基)，或者QA2、R6以及與之相鄰的原子一起形成3-6元環，並且該環中任選地含有0、1或2個選自O、N和S的雜原子；
    當q=1時，-QA1-A-QA2-一起形成選自以下的連接基團：-C1-C6亞烷基-、-C2-C6亞烯基-、-C2-C6亞炔基-、-(C0-C6亞烷基)-O-(C0-C6亞烷基)-、-(C0-C6亞烷基)-C(O)-(C0-C6亞烷基)-、-C(O)-(C0-C6亞烷基)-O-(C0-C6亞烷基)-、-(C0-C6亞烷基)-OC(O)-(C0-C6亞烷基)-、-(C0-C6亞烷基)-NRc-C(O)-(C0-C6亞烷基)-、-(C0-C6亞烷基)-C(O)-NRc-(C0-C6亞烷基)-、-(C0-C6亞烷基)-NRc-(C0-C6亞烷基)-、-(C0-C6亞烷基)-C(O)O-(C0-C6亞烷基)-、-(C0-C6亞烷基)-(C3-C6碳環)-(C0-C6亞烷基)-、-(C0-C6亞烷基)-(4-6元雜環基)-(C0-C6亞烷基)-、-(C0-C6亞烷基)-(6-12元芳基)-(C0-C6亞烷基)-、和-(C0-C6亞烷基)-(5-12元雜芳基)-(C0-C6亞烷基)-；
    其中，當r=0時，QB1和QB2分別獨立地選自氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-(C0-C6烷基)-(C3-C6環烷基)、-(C0-C6烷基)-(4-6元雜環基)、-(C0-C6烷基)-(6-12元芳基)、和-(C0-C6烷基)-(5-12元雜芳基)；
    當r=1時，-QB1-B-QB2-一起形成選自以下的連接基團：-C1-C6亞烷基-、-C2-C6亞烯基-、-C2-C6亞炔基-、-(C0-C6亞烷基)-O-(C0-C6亞烷基)-、-(C0-C6亞烷基)-C(O)-(C0-C6亞烷基)-、-C(O)-(C0-C6亞烷基)-O-(C0-C6亞烷基)-、-(C0-C6亞烷基)-OC(O)-(C0-C6亞烷基)-、-(C0-C6亞烷基)-NRc-C(O)-(C0-C6亞烷基)-、-(C0-C6亞烷基)-C(O)-NRc-(C0-C6亞烷基)-、-(C0-C6亞烷基)-NRc-(C0-C6亞烷基)-、-(C0-C6亞烷基)-C(O)O-(C0-C6亞烷基)-、-(C0-C6亞烷基)- (C3-C6碳環)-(C0-C6亞烷基)-、-(C0-C6亞烷基)-(4-6元雜環基)-(C0-C6亞烷基)-、-(C0-C6亞烷基)-(6-12元芳基)-(C0-C6亞烷基)-、和-(C0-C6亞烷基)-(5-12元雜芳基)-(C0-C6亞烷基)-；
    RI和RII各自獨立地表示氫或C1-C6烷基；
    其中，Ra、Ra’、Rh、Rh’分別獨立地表示氫、鹵素、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷基硫基、-(C0-C6亞烷基)-(C3-C6環烷基)、-(C0-C6亞烷基)-(4-6元雜環基)、-(C0-C6亞烷基)-(6-12元芳基)、-(C0-C6亞烷基)-(5-12元雜芳基)、-NRdRd’、-NRdCORd’、-NRdS(O)Rd’、-NRdSO2Rd’、-ORd、或-OCORd；
    Rb、Rj各自獨立地表示氫、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、-(C0-C6亞烷基)-(6-12元芳基)、-C(O)Re、-SORe、-SO2Re、-C(O)ORe、或-C(O)NReRe’；
    Rc、Rc’分別獨立地表示氫、C1-C6烷基、-(C0-C6亞烷基)-(C3-C6環烷基)或-(C0-C6亞烷基)-(4-6元雜環基)；
    或者對於Ra、Ra’而言，其任選地和與之相連的原子相互環合成3-6元環，並且該環中任選地含有0、1或2個選自O、N和S的雜原子；
    或者對於Rc、Rc’而言，其任選地和與之相連的原子相互環合成3-6元環，並且該環中任選地含有0、1或2個選自O、N和S的雜原子；
    或者對於Rh、Rh’而言，其任選地和與之相鄰的原子相互環合成3-6元環，並且該環中任選地含有0、1或2個選自O、N和S的雜原子；
    其中，m=1、2、3或4；
    n=1、2或3；
    o=1或2；
    p=1或2；
    或者當m=2時，相鄰的兩個R1和與之連接的原子任選地相互環合成5-8元環，並且該環中任選地含有0、1或2個選自O、N和S的雜原子；
    或者當n=2時，相鄰的兩個R2和與之連接的原子任選地相互環合成5-8元環，並且該環中任選地含有0、1或2個選自O、N和S的雜原子；
    或者當p=2時，相鄰的兩個R4和與之連接的原子任選地相互環合成5-8元環，並且該環中任選地含有0、1或2個選自O、N和S的雜原子；
    對於上述所定義的任意的烷基、烷氧基、烯基、炔基、亞烷基、芳基、雜芳基、碳環、雜環而言，其任選地被選自以下的0、1、2、3或4個取代基所取代：
    C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵素、磺酸基、氰基、3-8元碳環、3-8元雜環、6-12元芳基、5-12元雜芳基、硝基、氧代、C1-C6巰基、C1-C6烷氧基、-ORf、-C(O)-ORf、-OC(O)Rf、-S(O)Rf、-S(O)2Rf、-S(O)2NRfRf’、-OCONRfRf’、-NRfCORf’、-NRfS(O)Rf’、-NRfS(O)2Rf’、-NRfC(O)ORf’、-CONRfRf’、-NRfRf’、C1-C8鹵代烷基、C1-C8鹵代烷氧基、和-O-P(O)(ORf)(ORf’)；
    其中Rd、Rd’、Re、Re’、Rf、Rf’彼此互相獨立的表示氫或者C1-C6烷基，其中所述的C1-C6烷基還任選地被C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵素、磺酸基、氰基、3-8元碳環、3-8元雜環、6-12元芳基、5-12元雜芳基、硝基、氧代、C1-C6巰基、C1-C6烷氧基、-ORg、-C(O)-ORg、-OC(O)Rg、-S(O)Rg、-S(O)2Rg、-S(O)2NRgRg’、-OCONRgRg’、-NRgCORg’、-NRgS(O)Rg’、-NRgS(O)2Rg’、-NRgC(O)ORg’、-CONRgRg’、-NRgRg’、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、或-O-P(O)(ORg)(ORg’)所取代；
    或者Rd、Rd’、Re、Re’、Rf、Rf’彼此一起和與之相連的氮原子形成5-8元碳環或者5-8元雜環；
    其中，Rg、Rg’所各自獨立地選自氫或者C1-C6烷基。
  3. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其具有如下結構：
    Figure 108130294-A0202-13-0009-295
    其中，W1表示(CRaRa’)s，其中任意一個CRaRa’任選地被0、1或2個O、S或NRb所替代，或者任意一個CRaRa’任選地共同形成-C=O；
    s選自1、2和3的整數；
    其中，R1、R2、R3、R4各自獨立地表示氫、鹵素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-ORc、-O-(C1-C6亞烷基)-NRcRc’、-NRcRc’、-OC(O)Rc、-C(O)Rc、-CO2Rc、-CON(Rc)(Rc’)、-C(=NH)N(Rc)(Rc’)、-NRcC(O)Rc’、-SO2Rc、-SO2NRcRc’、-N(Rc)-SO2-(C1-C6烷基)-NRcRc’、-N(Rc)-C(O)-(C1-C6烷基)-NRcRc’、-NRcS(O)Rc’、-NRcSO2Rc’、-O-P(O)(ORc)(ORc’)、6-12元芳基或5-12元雜芳基；
    R5選自氫或C1-C6烷基；
    其中，-QA1-A-QA2-一起形成選自以下的連接基團：-C1-C6亞烷基-、-C2-C6亞烯基-、-C2-C6亞炔基-、-(C0-C6亞烷基)-O-(C0-C6亞烷基)-、-(C0-C6亞烷基)-C(O)-(C0-C6亞烷基)-、-C(O)-(C0-C6亞烷基)-O-(C0-C6亞烷基)-、-(C0-C6亞烷基)-OC(O)-(C0-C6亞烷基)-、-(C0-C6亞烷基)-NRc-C(O)-(C0-C6亞 烷基)-、-(C0-C6亞烷基)-C(O)-NRc-(C0-C6亞烷基)-、-(C0-C6亞烷基)-NRc-(C0-C6亞烷基)-、-(C0-C6亞烷基)-C(O)O-(C0-C6亞烷基)-、-(C0-C6亞烷基)-(C3-C6碳環)-(C0-C6亞烷基)-、-(C0-C6亞烷基)-(4-6元雜環基)-(C0-C6亞烷基)-、-(C0-C6亞烷基)-(6-12元芳基)-(C0-C6亞烷基)-、和-(C0-C6亞烷基)-(5-12元雜芳基)-(C0-C6亞烷基)-；
    QB1和QB2分別獨立地選自氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-(C0-C6烷基)-(C3-C6環烷基)、-(C0-C6烷基)-(4-6元雜環基)、-(C0-C6烷基)-(6-12元芳基)、和-(C0-C6烷基)-(5-12元雜芳基)；
    RI和RII各自獨立地表示氫或C1-C6烷基；
    其中，Ra、Ra’分別獨立地表示氫、鹵素、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷基硫基、-(C0-C6亞烷基)-(C3-C6環烷基)、-(C0-C6亞烷基)-(4-6元雜環基)、-(C0-C6亞烷基)-(6-12元芳基)、-(C0-C6亞烷基)-(5-12元雜芳基)、-NRdRd’、-NRdCORd’、-NRdS(O)Rd’、-NRdSO2Rd’、-ORd、或-OCORd；
    Rb各自獨立地表示氫、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、-(C0-C6亞烷基)-(6-12元芳基)、-C(O)Re、-SORe、-SO2Re、-C(O)ORe、或-C(O)NReRe’；
    Rc、Rc’分別獨立地表示氫、C1-C6烷基、-(C0-C6亞烷基)-(C3-C6環烷基)或-(C0-C6亞烷基)-(4-6元雜環基)；
    或者對於Ra、Ra’而言，其任選地和與之相連的原子相互環合成3-6元環，並且該環中任選地含有0、1或2個選自O、N和S的雜原子；
    或者對於Rc、Rc’而言，其任選地和與之相連的原子相互環合成3-6元環，並且該環中任選地含有0、1或2個選自O、N和S的雜原子；
    其中，m=1、2、3或4；
    n=1、2或3；
    o=1或2；
    p=1或2；
    或者當m=2時，相鄰的兩個R1和與之連接的原子任選地相互環合成5-8元環，並且該環中任選地含有0、1或2個選自O、N和S的雜原子；
    或者當n=2時，相鄰的兩個R2和與之連接的原子任選地相互環合成5-8元環，並且該環中任選地含有0、1或2個選自O、N和S的雜原子；
    或者當p=2時，相鄰的兩個R4和與之連接的原子任選地相互環合成5-8元環，並且該環中任選地含有0、1或2個選自O、N和S的雜原子；
    對於上述所定義的任意的烷基、烷氧基、烯基、炔基、亞烷基、芳基、雜芳基、碳環、雜環基而言，其任選地被選自以下的0、1、2、3或4個取代基所取代：
    C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵素、磺酸基、氰基、3-8元碳環、3-8元雜環基、6-12元芳基、5-12元雜芳基、硝基、氧代、C1-C6巰基、C1-C6烷氧基、-ORf、-C(O)-ORf、-OC(O)Rf、-S(O)Rf、-S(O)2Rf、-S(O)2NRfRf’、-OCONRfRf’、-NRfCORf’、-NRfS(O)Rf’、-NRfS(O)2Rf’、-NRfC(O)ORf’、-CONRfRf’、-NRfRf’、-NHC=NHNRfRf’、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、和-O-P(O)(ORf)(ORf’)；
    其中Rd、Rd’、Re、Re’、Rf、Rf’彼此互相獨立的表示氫或者C1-C6烷基，其中所述的C1-C6烷基還任選地被C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵素、磺酸基、氰基、3-8元碳環、3-8元雜環基、6-12元芳基、5-12元雜芳基、硝基、氧代、C1-C6巰基、C1-C6烷氧基、-ORg、-C(O)-ORg、-OC(O)Rg、-S(O)Rg、-S(O)2Rg、-S(O)2NRgRg’、-OCONRgRg’、-NRgCORg’、-NRgS(O)Rg’、-NRgS(O)2Rg’、-NRgC(O)ORg’、-CONRgRg’、-NRgRg’、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、或-O-P(O)(ORg)(ORg’)所取代；
    或者Rd、Rd’、Re、Re’、Rf、Rf’彼此一起和與之相連的氮原子形成5-8元碳環或者5-8元雜環；
    其中Rg、Rg’各自獨立地選自氫或C1-C6烷基。
  4. 一種如申請專利範圍第2項所述的化合物，其具有如下結構：
    Figure 108130294-A0202-13-0012-296
    其中，W1表示(CRaRa’)s，其中任意一個CRaRa’任選地被0、1或2個O、S或NRb所替代，或者任意一個CRaRa’任選地共同形成-C=O；
    W2表示(CRhRh’)t，其中任意一個CRhRh’任選地被0、1或2個O、S或NRj所替代，或者任意一個CRhRh’任選地共同形成-C=O；
    s、t分別獨立地選自1、2和3的整數；
    其中，R1、R2、R3、R4各自獨立地表示氫、鹵素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-ORc、-O-(C1-C6亞烷基)-NRcRc’、-NRcRc’、-OC(O)Rc、-C(O)Rc、-CO2Rc、-CON(Rc)(Rc’)、-C(=NH)N(Rc)(Rc’)、-NRcC(O)Rc’、-SO2Rc、-SO2NRcRc’、-N(Rc)-SO2-(C1-C6烷基)-NRcRc’、-N(Rc)-C(O)-(C1-C6烷基)-NRcRc’、-NRcS(O)Rc’、-NRcSO2Rc’、-O-P(O)(ORc)(ORc’)、6-12元芳基、或5-12元雜芳基；
    R5和R6分別獨立地選自氫或C1-C6烷基；
    其中，-QA1-A-QA2-一起形成選自以下的連接基團：-C1-C6亞烷基-、-C2-C6亞烯基-、-C2-C6亞炔基-、-(C0-C6亞烷基)-O-(C0-C6亞烷基)-、-(C0-C6亞烷基)-C(O)-(C0-C6亞烷基)-、-C(O)-(C0-C6亞烷基)-O-(C0-C6亞烷基)-、-(C0-C6亞烷基)-OC(O)-(C0-C6亞烷基)-、-(C0-C6亞烷基)-NRc-C(O)-(C0-C6亞烷基)-、-(C0-C6亞烷基)-C(O)-NRc-(C0-C6亞烷基)-、-(C0-C6亞烷基)-NRc-(C0-C6亞烷基)-、-(C0-C6亞烷基)-C(O)O-(C0-C6亞烷基)-、-(C0-C6亞烷基)-(C3-C6碳環)-(C0-C6亞烷基)-、-(C0-C6亞烷基)-(4-6元雜環基)-(C0-C6亞烷基)-、-(C0-C6亞烷基)-(6-12元芳基)-(C0-C6亞烷基)-、和-(C0-C6亞烷基)-(5-12元雜芳基)-(C0-C6亞烷基)-；
    QB1和QB2分別獨立地選自氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-(C0-C6烷基)-(C3-C6環烷基)、-(C0-C6烷基)-(4-6元雜環基)、-(C0-C6烷基)-(6-12元芳基)、和-(C0-C6烷基)-(5-12元雜芳基)；
    RI和RII各自獨立地表示氫或C1-C6烷基；
    其中，Ra、Ra’、Rh、Rh’分別獨立地表示氫、鹵素、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷基硫基、-(C0-C6亞烷基)-(C3-C6環烷基)、-(C0-C6亞烷基)-(4-6元雜環基)、-(C0-C6亞烷基)-(6-12元芳基)、-(C0-C6亞烷基)-(5-12元雜芳基)、-NRdRd’、-NRdCORd’、-NRdS(O)Rd’、-NRdSO2Rd’、-ORd、或-OCORd；
    Rb、Rj各自獨立地表示氫、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、-(C0-C6亞烷基)-(6-12元芳基)、-C(O)Re、-SORe、-SO2Re、-C(O)ORe、或-C(O)NReRe’；
    Rc、Rc’分別獨立地表示氫、C1-C6烷基、-(C0-C6亞烷基)-(C3-C6環烷基)或-(C0-C6亞烷基)-(4-6元雜環基)；
    或者對於Ra、Ra’而言，其任選地和與之相連的原子相互環合成3-6元環，並且該環中任選地含有0、1或2個選自O、N和S的雜原子；
    或者對於Rc、Rc’而言，其任選地和與之相連的原子相互環合成3-6元環，並且該環中任選地含有0、1或2個選自O、N和S的雜原子；
    或者對於Rh、Rh’而言，其任選地和與之相鄰的原子相互環合成3-6元環，並且該環中任選地含有0、1或2個選自O、N和S的雜原子；
    其中，m=1、2、3或4；
    n=1、2或3；
    o=1或2；
    p=1或2；
    或者當m=2時，相鄰的兩個R1和與之連接的原子任選地相互環合成5-8元環，並且該環中任選地含有0、1或2個選自O、N和S的雜原子；
    或者當n=2時，相鄰的兩個R2和與之連接的原子任選地相互環合成5-8元環，並且該環中任選地含有0、1或2個選自O、N和S的雜原子；
    或者當p=2時，相鄰的兩個R4和與之連接的原子任選地相互環合成5-8元環，並且該環中任選地含有0、1或2個選自O、N和S的雜原子；
    對於上述所定義的任意的烷基、烷氧基、烯基、炔基、亞烷基、芳基、雜芳基、碳環、雜環而言，其任選地被選自以下的0、1、2、3或4個取代基所取代：
    C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵素、磺酸基、氰基、3-8元碳環、3-8元雜環、6-12元芳基、5-12元雜芳基、硝基、氧代、C1-C6巰基、C1-C6烷氧基、-ORf、-C(O)-ORf、-OC(O)Rf、-S(O)Rf、-S(O)2Rf、-S(O)2NRfRf’、-OCONRfRf’、-NRfCORf’、-NRfS(O)Rf’、-NRfS(O)2Rf’、-NRfC(O)ORf’、-CONRfRf’、-NRfRf’、C1-C8鹵代烷基、C1-C8鹵代烷氧基、和-O-P(O)(ORf)(ORf’)；
    其中Rd、Rd’、Re、Re’、Rf、Rf’彼此互相獨立的表示氫或者C1-C6烷基，其中所述的C1-C6烷基還任選地被C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵素、磺酸基、氰基、3-8元碳環、3-8元雜環、6-12元芳基、5-12元雜芳基、硝基、氧代、C1-C6巰基、C1-C6烷氧基、-ORg、-C(O)-ORg、-OC(O)Rg、-S(O)Rg、-S(O)2Rg、-S(O)2NRgRg’、-OCONRgRg’、-NRgCORg’、-NRgS(O)Rg’、-NRgS(O)2Rg’、-NRgC(O)ORg’、-CONRgRg’、-NRgRg’、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、或-O-P(O)(ORg)(ORg’)所取代；
    或者Rd、Rd’、Re、Re’、Rf、Rf’彼此一起和與之相連的氮原子形成5-8元碳環或者5-8元雜環；
    其中，Rg、Rg’所各自獨立地選自氫或者C1-C6烷基。
  5. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其具有如下結構：
    Figure 108130294-A0202-13-0015-297
    其中，W1表示(CRaRa’)s，其中任意一個CRaRa’任選地被0、1或2個O、S或NRb所替代，或者任意一個CRaRa’任選地共同形成-C=O；
    s選自1、2和3的整數；
    其中，R1、R2、R3、R4各自獨立地表示氫、鹵素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-ORc、-O-(C1-C6亞烷基)-NRcRc’、-NRcRc’、-OC(O)Rc、-C(O)Rc、-CO2Rc、-CON(Rc)(Rc’)、-C(=NH)N(Rc)(Rc’)、-NRcC(O)Rc’、-SO2Rc、-SO2NRcRc’、-N(Rc)-SO2-(C1-C6烷基)-NRcRc’、-N(Rc)-C(O)-(C1-C6烷基)-NRcRc’、-NRcS(O)Rc’、-NRcSO2Rc’、-O-P(O)(ORc)(ORc’)、6-12元芳基或5-12元雜芳基；
    R5選自氫或C1-C6烷基；
    其中，QA1分別獨立地選自氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-(C0-C6烷基)-(C3-C6環烷基)、-(C0-C6烷基)-(4-6元雜環基)、-(C0-C6烷基)-(6-12元芳基)、和-(C0-C6烷基)-(5-12元雜芳基)；或者QA1、R5以及與之相鄰的原子一起形成3-6元環，並且該環中任選地含有0、1或2個選自O、N和S的雜原子；QA2分別獨立地選自氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-(C0-C6烷基)-(C3-C6環烷基)、-(C0-C6烷基)-(4-6元雜環基)、-(C0-C6烷基)-(6-12元芳基)、和-(C0-C6烷基)-(5-12元雜芳基)；
    其中，-QB1-B-QB2-一起形成選自以下的連接基團：-C1-C6亞烷基-、-C2-C6亞烯基-、-C2-C6亞炔基-、-(C0-C6亞烷基)-O-(C0-C6亞烷基)-、-(C0-C6亞烷基)-C(O)-(C0-C6亞烷基)-、-C(O)-(C0-C6亞烷基)-O-(C0-C6亞烷基)-、-(C0-C6亞烷基)-OC(O)-(C0-C6亞烷基)-、-(C0-C6亞烷基)-NRc-C(O)-(C0-C6亞烷基)-、-(C0-C6亞烷基)-C(O)-NRc-(C0-C6亞烷基)-、-(C0-C6亞烷基)-NRc-(C0-C6亞烷基)-、-(C0-C6亞烷基)-C(O)O-(C0-C6亞烷基)-、-(C0-C6亞烷基)-(C3-C6碳環)-(C0-C6亞烷基)-、-(C0-C6亞烷基)-(4-6元雜環基)-(C0-C6亞烷基)-、-(C0-C6亞烷基)-(6-12元芳基)-(C0-C6亞烷基)-、和-(C0-C6亞烷基)-(5-12元雜芳基)-(C0-C6亞烷基)-；
    RI和RII各自獨立地表示氫或C1-C6烷基；
    其中，Ra、Ra’分別獨立地表示氫、鹵素、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷基硫基、-(C0-C6亞烷基)-(C3-C6環烷基)、-(C0-C6亞烷基)-(4-6元雜環基)、-(C0-C6亞烷基)-(6-12元芳基)、-(C0-C6亞烷基)-(5-12元雜芳基)、-NRdRd’、-NRdCORd’、-NRdS(O)Rd’、-NRdSO2Rd’、-ORd、或-OCORd；
    Rb各自獨立地表示氫、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、-(C0-C6亞烷基)-(6-12元芳基)、-C(O)Re、-SORe、-SO2Re、-C(O)ORe、或-C(O)NReRe’；
    Rc、Rc’分別獨立地表示氫、C1-C6烷基、-(C0-C6亞烷基)-(C3-C6環烷基)或-(C0-C6亞烷基)-(4-6元雜環基)；
    或者對於Ra、Ra’而言，其任選地和與之相連的原子相互環合成3-6元環，並且該環中任選地含有0、1或2個選自O、N和S的雜原子；
    或者對於Rc、Rc’而言，其任選地和與之相連的原子相互環合成3-6元環，並且該環中任選地含有0、1或2個選自O、N和S的雜原子；
    其中，m=1、2、3或4；
    n=1、2或3；
    o=1或2；
    p=1或2；
    或者當m=2時，相鄰的兩個R1和與之連接的原子任選地相互環合成5-8元環，並且該環中任選地含有0、1或2個選自O、N和S的雜原子：
    或者當n=2時，相鄰的兩個R2和與之連接的原子任選地相互環合成5-8元環，並且該環中任選地含有0、1或2個選自O、N和S的雜原子；
    或者當p=2時，相鄰的兩個R4和與之連接的原子任選地相互環合成5-8元環，並且該環中任選地含有0、1或2個選自O、N和S的雜原子；
    對於上述所定義的任意的烷基、烷氧基、烯基、炔基、亞烷基、芳基、雜芳基、碳環、雜環基而言，其任選地被選自以下的0、1、2、3或4個取代基所取代：
    C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵素、磺酸基、氰基、3-8元碳環、3-8元雜環基、6-12元芳基、5-12元雜芳基、硝基、氧代、C1-C6巰基、C1-C6烷氧基、-ORf、-C(O)-ORf、-OC(O)Rf、-S(O)Rf、-S(O)2Rf、-S(O)2NRfRf’、-OCONRfRf’、-NRfCORf’、-NRfS(O)Rf’、-NRfS(O)2Rf’、-NRfC(O)ORf’、-CONRfRf’、-NRfRf’、-NHC=NHNRfRf’、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、和-O-P(O)(ORf)(ORf’)；
    其中Rd、Rd’、Re、Re’、Rf、Rf’彼此互相獨立的表示氫或者C1-C6烷基，其中所述的C1-C6烷基還任選地被C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵素、磺酸基、氰基、3-8元碳環、3-8元雜環基、6-12元芳基、5-12元雜芳基、硝基、氧代、C1-C6巰基、C1-C6烷氧基、-ORg、-C(O)-ORg、- OC(O)Rg、-S(O)Rg、-S(O)2Rg、-S(O)2NRgRg’、-OCONRgRg’、-NRgCORg’、-NRgS(O)Rg’、-NRgS(O)2Rg’、-NRgC(O)ORg’、-CONRgRg’、-NRgRg’、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、或-O-P(O)(ORg)(ORg’)所取代；
    或者Rd、Rd’、Re、Re’、Rf、Rf’彼此一起和與之相連的氮原子形成5-8元碳環或者5-8元雜環；
    其中Rg、Rg’各自獨立地選自氫或C1-C6烷基。
  6. 如申請專利範圍第2項所述的化合物，其具有如下結構：
    Figure 108130294-A0202-13-0018-298
    其中，W1表示(CRaRa’)s，其中任意一個CRaRa’任選地被0、1或2個O、S或NRb所替代，或者任意一個CRaRa’任選地共同形成-C=O；
    W2表示(CRhRh’)t，其中任意一個CRhRh’任選地被0、1或2個O、S或NRj所替代，或者任意一個CRhRh’任選地共同形成-C=O；
    s、t分別獨立地選自1、2和3的整數；
    其中，R1、R2、R3、R4各自獨立地表示氫、鹵素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-ORc、-O-(C1-C6亞烷基)-NRcRc’、-NRcRc’、-OC(O)Rc、-C(O)Rc、-CO2Rc、-CON(Rc)(Rc’)、-C(=NH)N(Rc)(Rc’)、- NRcC(O)Rc’、-SO2Rc、-SO2NRcRc’、-N(Rc)-SO2-(C1-C6烷基)-NRcRc’、-N(Rc)-C(O)-(C1-C6烷基)-NRcRc’、-NRcS(O)Rc’、-NRcSO2Rc’、-O-P(O)(ORc)(ORc’)、6-12元芳基、或5-12元雜芳基；
    R5和R6分別獨立地選自氫或C1-C6烷基；
    其中，QA1分別獨立地選自氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-(C0-C6烷基)-(C3-C6環烷基)、-(C0-C6烷基)-(4-6元雜環基)、-(C0-C6烷基)-(6-12元芳基)、和-(C0-C6烷基)-(5-12元雜芳基)，或者QA1、R5以及與之相鄰的原子一起形成3-6元環，並且該環中任選地含有0、1或2個選自O、N和S的雜原子；QA2分別獨立地選自氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-(C0-C6烷基)-(C3-C6環烷基)、-(C0-C6烷基)-(4-6元雜環基)、-(C0-C6烷基)-(6-12元芳基)、和-(C0-C6烷基)-(5-12元雜芳基)、或者QA2、R6以及與之相鄰的原子一起形成3-6元環，並且該環中任選地含有0、1或2個選自O、N和S的雜原子；
    其中，-QB1-B-QB2-一起形成選自以下的連接基團：-C1-C6亞烷基-、-C2-C6亞烯基-、-C2-C6亞炔基-、-(C0-C6亞烷基)-O-(C0-C6亞烷基)-、-(C0-C6亞烷基)-C(O)-(C0-C6亞烷基)-、-C(O)-(C0-C6亞烷基)-O-(C0-C6亞烷基)-、-(C0-C6亞烷基)-OC(O)-(C0-C6亞烷基)-、-(C0-C6亞烷基)-NRc-C(O)-(C0-C6亞烷基)-、-(C0-C6亞烷基)-C(O)-NRc-(C0-C6亞烷基)-、-(C0-C6亞烷基)-NRc-(C0-C6亞烷基)-、-(C0-C6亞烷基)-C(O)O-(C0-C6亞烷基)-、-(C0-C6亞烷基)-(C3-C6碳環)-(C0-C6亞烷基)-、-(C0-C6亞烷基)-(4-6元雜環基)-(C0-C6亞烷基)-、-(C0-C6亞烷基)-(6-12元芳基)-(C0-C6亞烷基)-、和-(C0-C6亞烷基)-(5-12元雜芳基)-(C0-C6亞烷基)-；
    RI和RII各自獨立地表示氫或C1-C6烷基；
    其中，Ra、Ra’、Rh、Rh’分別獨立地表示氫、鹵素、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷基硫基、-(C0-C6亞烷基)-(C3-C6環烷基)、-(C0-C6亞烷基)-(4-6元雜環基)、-(C0-C6亞烷基)-(6-12元芳基)、-(C0-C6亞烷基)-(5-12元雜芳基)、-NRdRd’、-NRdCORd’、-NRdS(O)Rd’、-NRdSO2Rd’、-ORd、或-OCORd；
    Rb、Rj各自獨立地表示氫、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、-(C0-C6亞烷基)-(6-12元芳基)、-C(O)Re、-SORe、-SO2Re、-C(O)ORe、或-C(O)NReRe’；
    Rc、Rc’分別獨立地表示氫、C1-C6烷基、-(C0-C6亞烷基)-(C3-C6環烷基)或-(C0-C6亞烷基)-(4-6元雜環基)；
    或者對於Ra、Ra’而言，其任選地和與之相連的原子相互環合成3-6元環，並且該環中任選地含有0、1或2個選自O、N和S的雜原子；
    或者對於Rc、Rc’而言，其任選地和與之相連的原子相互環合成3-6元環，並且該環中任選地含有0、1或2個選自O、N和S的雜原子；
    或者對於Rh、Rh’而言，其任選地和與之相鄰的原子相互環合成3-6元環，並且該環中任選地含有0、1或2個選自O、N和S的雜原子；
    其中，m=1、2、3或4；
    n=1、2或3；
    o=1或2；
    p=1或2；
    或者當m=2時，相鄰的兩個R1和與之連接的原子任選地相互環合成5-8元環，並且該環中任選地含有0、1或2個選自O、N和S的雜原子；
    或者當n=2時，相鄰的兩個R2和與之連接的原子任選地相互環合成5-8元環，並且該環中任選地含有0、1或2個選自O、N和S的雜原子；
    或者當p=2時，相鄰的兩個R4和與之連接的原子任選地相互環合成5-8元環，並且該環中任選地含有0、1或2個選自O、N和S的雜原子；
    對於上述所定義的任意的烷基、烷氧基、烯基、炔基、亞烷基、芳基、雜芳基、碳環、雜環而言，其任選地被選自以下的0、1、2、3或4個取代基所取代：
    C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵素、磺酸基、氰基、3-8元碳環、3-8元雜環、6-12元芳基、5-12元雜芳基、硝基、氧代、C1-C6巰基、C1-C6烷氧基、-ORf、-C(O)-ORf、-OC(O)Rf、-S(O)Rf、-S(O)2Rf、-S(O)2NRfRf’、-OCONRfRf’、-NRfCORf’、-NRfS(O)Rf’、-NRfS(O)2Rf’、- NRfC(O)ORf’、-CONRfRf’、-NRfRf’、C1-C8鹵代烷基、C1-C8鹵代烷氧基、和-O-P(O)(ORf)(ORf’)；
    其中Rd、Rd’、Re、Re’、Rf、Rf’彼此互相獨立的表示氫或者C1-C6烷基，其中所述的C1-C6烷基還任選地被C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵素、磺酸基、氰基、3-8元碳環、3-8元雜環、6-12元芳基、5-12元雜芳基、硝基、氧代、C1-C6巰基、C1-C6烷氧基、-ORg、-C(O)-ORg、-OC(O)Rg、-S(O)Rg、-S(O)2Rg、-S(O)2NRgRg’、-OCONRgRg’、-NRgCORg’、-NRgS(O)Rg’、-NRgS(O)2Rg’、-NRgC(O)ORg’、-CONRgRg’、-NRgRg’、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、或-O-P(O)(ORg)(ORg’)所取代；
    或者Rd、Rd’、Re、Re’、Rf、Rf’彼此一起和與之相連的氮原子形成5-8元碳環或者5-8元雜環；
    其中，Rg、Rg’所各自獨立地選自氫或者C1-C6烷基。
  7. 如申請專利範圍第1-6項任一項所述的化合物，其中，R1和R2分別各自獨立地選自氫、鹵素、氰基、C1-C6烷基、-ORc、-O-(C1-C6亞烷基)-NRcRc’、-NRcRc’、-CON(Rc)(Rc’)、-C(=NH)N(Rc)(Rc’)、和-NRcC(O)Rc’。
  8. 如申請專利範圍第1-7項任一項所述的化合物，其中，R1各自獨立地選自：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-CON(Rc)(Rc’)、-NRcRc’、-O-(C1-C6亞烷基)-NRcRc’。
  9. 如申請專利範圍第1-8項任一項所述的化合物，其中，R1各自獨立地選自：-O-(C1-C6亞烷基)-NRcRc’。
  10. 如申請專利範圍第1-9項任一項所述的化合物，其中，R2各自獨立地選自：-CON(Rc)(Rc’)。
  11. 如申請專利範圍第1-10項任一項所述的化合物，其中，Rc、Rc’為氫或者C1-C6烷基；並且其還任選地被0、1、2、3或4個選自以下基團的取代基所取代：-ORd、-C(O)-ORd、-OC(O)Rd、-CONRdRd’、-NRdRd’、和-O-P(O)(ORd)(ORd’)，其中Rd、Rd’為氫或C1-C6烷基，或者Rd、Rd’彼此一起和與之相鄰的氮原子形成5-8元碳環或者5-8元雜環。
  12. 如申請專利範圍第1-11項任一項所述的化合物，其中，R3、R4各自獨立地選自氫、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、和C1-C6鹵代烷基。
  13. 如申請專利範圍第1-12項任一項所述的化合物，其中，R5為氫或者C1-C6烷基。
  14. 如申請專利範圍第1-13項任一項所述的化合物，其中，R6為氫或者C1-C6烷基。
  15. 如申請專利範圍第1-14項任一項所述的化合物，其中，W1為-(CRaRa’)-O-、-O-(CRaRa’)-、-C(O)-NRb-或者-NRb-C(O)-，其中，Ra、Ra’、Rb自獨立地表示氫、C1-C6烷基、或C3-C6環烷基。
  16. 如申請專利範圍第2、4和6-15項任一項所述的化合物，其中，W2為-(CRhRh’)-O-、-O-(CRhRh’)-、-C(O)-NRj-、或者-NRj-C(O)-，其中Rh、Rh’、Rj各自獨立地表示氫、C1-C6烷基、或C3-C6環烷基。
  17. 如申請專利範圍第1或2項所述的化合物，其中，當q=1時，-QA1-A-QA2-一起形成-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH=CHCH2-、-CH(OH)CH(OH)CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH=CH-、-CH(OH)CH2CH2-、-CH=CHCH2-、-CH2CH=CH-、-CH2CH(OH)CH2-、-CH2CH2CH(OH)-、-CH2NHCH2CH2-、-CH2CH2NHCH2-、-CH2N(CH3)CH2CH2-、-CH2CH2N(CH3)CH2-、-CH=CH-、-CH2CH2-、-CH(OH)CH2、-CH2CH(OH)-、或-CH2OCH2CH2-。
  18. 如申請專利範圍第3或4項所述的化合物，其中，-QA1-A-QA2-一起形成-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH=CHCH2-、-CH(OH)CH(OH)CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH=CH-、-CH(OH)CH2CH2-、-CH=CHCH2-、-CH2CH=CH-、-CH2CH(OH)CH2-、-CH2CH2CH(OH)-、-CH2NHCH2CH2-、-CH2CH2NHCH2-、-CH2N(CH3)CH2CH2-、-CH2CH2N(CH3)CH2-、-CH=CH-、-CH2CH2-、-CH(OH)CH2、-CH2CH(OH)-、或-CH2OCH2CH2-。
  19. 如申請專利範圍第1或2項所述的化合物，其中當q=0時，QA1和QA2分別獨立地選自氫、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C2-C6烯基、和C3-C6環烷基。
  20. 如申請專利範圍第1或2項所述的化合物，其中，當r=0時，QB1和QB2分別獨立地選自氫、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C2-C6烯基、和C3-C6環烷基。
  21. 如申請專利範圍第1或2項所述的化合物，其中，當r=1時，-QB1-A-QB2-一起形成-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH=CHCH2-、-CH(OH)CH(OH)CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH=CH-、-CH(OH)CH2CH2-、-CH=CHCH2-、-CH2CH=CH-、-CH2CH(OH)CH2-、-CH2CH2CH(OH)-、-CH2NHCH2CH2-、-CH2CH2NHCH2-、-CH2N(CH3)CH2CH2-、-CH2CH2N(CH3)CH2-、-CH=CH-、-CH2CH2-、-CH(OH)CH2、-CH2CH(OH)-、或-CH2OCH2CH2-。
  22. 如申請專利範圍第5或6項所述的化合物，其中，-QB1-A-QB2-一起形成-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH=CHCH2-、-CH(OH)CH(OH)CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH=CH-、-CH(OH)CH2CH2-、-CH=CHCH2-、-CH2CH=CH-、-CH2CH(OH)CH2-、-CH2CH2CH(OH)-、-CH2NHCH2CH2-、-CH2CH2NHCH2-、-CH2N(CH3)CH2CH2-、-CH2CH2N(CH3)CH2-、-CH=CH-、-CH2CH2-、-CH(OH)CH2、-CH2CH(OH)-、或-CH2OCH2CH2-。
  23. 如申請專利範圍第1或2項所述的化合物，其具有選自以下的結構：
    Figure 108130294-A0202-13-0023-299
    Figure 108130294-A0202-13-0024-300
    Figure 108130294-A0202-13-0025-301
    Figure 108130294-A0202-13-0026-302
    Figure 108130294-A0202-13-0027-303
    Figure 108130294-A0202-13-0028-304
    Figure 108130294-A0202-13-0029-305
    Figure 108130294-A0202-13-0030-306
    Figure 108130294-A0202-13-0031-307
    Figure 108130294-A0202-13-0032-308
    Figure 108130294-A0202-13-0033-309
    Figure 108130294-A0202-13-0034-310
    Figure 108130294-A0202-13-0035-311
    Figure 108130294-A0202-13-0036-312
    Figure 108130294-A0202-13-0037-313
    Figure 108130294-A0202-13-0038-314
    Figure 108130294-A0202-13-0039-315
    Figure 108130294-A0202-13-0040-316
    Figure 108130294-A0202-13-0041-317
    Figure 108130294-A0202-13-0042-318
  24. 藥物組合物，其包含申請專利範圍第1-23項任一項所述的化合物以及藥學上可接受的載體。
  25. 如申請專利範圍第24項所述的藥物組合物，其進一步包含另外的治療劑和/或免疫檢查點抑制劑，所述另外的治療劑優選地選自苯丁酸氮芥、美法侖、環磷醯胺、異環磷醯胺、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、鏈脲佐菌素、順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、達卡巴嗪、替莫唑胺、丙卡巴肼、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、阿糖胞苷、吉西他濱、巰基嘌呤、氟達拉濱、長春鹼、長春新鹼、長春瑞濱、紫杉醇、多西紫杉醇、拓撲替康、伊立替康、依託泊苷、曲貝替定、更生黴素、多柔比星、表柔比星、道諾黴素、米托蒽醌、博來黴素、絲裂黴素C、伊沙匹隆、他莫昔芬、氟他胺、戈那瑞林類似物、甲地孕酮、強的松、地塞米松、甲潑尼龍、沙利度胺、干擾素α、亞葉酸鈣、西羅莫司、西羅莫司脂化物、依維莫司、阿法替尼、alisertib、amuvatinib、阿帕替尼、阿西替尼、硼替佐米、波舒替尼、布立尼布、卡 博替尼、西地尼布、crenolanib、克卓替尼、達拉菲尼、達可替尼、達努塞替、達沙替尼、多維替尼、厄洛替尼、foretinib、ganetespib、吉非替尼、依魯替尼、埃克替尼、伊馬替尼、iniparib、拉帕替尼、lenvatinib、linifanib、linsitinib、馬賽替尼、momelotinib、莫替沙尼、來那替尼、尼祿替尼、niraparib、oprozomib、olaparib、帕唑帕尼、pictilisib、普納替尼、quizartinib、瑞格菲尼、rigosertib、rucaparib、盧梭利替尼、塞卡替尼、saridegib、索拉非尼、舒尼替尼、替拉替尼、tivantinib、替沃紮尼、托法替尼、曲美替尼、凡德他尼、維利帕尼、威羅菲尼、維莫德吉、volasertib、阿侖單抗、貝伐單抗、貝倫妥單抗維多汀、卡妥索單抗、西妥昔單抗、地諾單抗、吉妥珠單抗、伊匹單抗、尼妥珠單抗、奧法木單抗、帕尼單抗、利妥昔單抗、托西莫單抗、曲妥珠單抗、PI3K抑制劑、CSF1R抑制劑、A2A和/或A2B受體拮抗劑、IDO抑制劑、抗PD-1抗體、抗PD-L1抗體、LAG3抗體、TIM-3抗體及抗CTLA-4抗體或其任意組合。
  26. 如申請專利範圍第1-23項任一項所述的化合物或者如申請專利範圍第24-25項任一項所述的藥物組合物在製備用於預防和/或治療腫瘤、癌症、病毒感染、器官移植排斥、神經退行性疾病、注意力相關疾病或自身免疫性疾病的藥物中的應用。
  27. 如申請專利範圍第26項所述的用途，其中，所述腫瘤或癌症選自皮膚癌、膀胱癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、胰腺癌、前列腺癌、結腸癌、肺癌、骨癌、腦癌、神經細胞瘤、直腸癌、結腸癌、家族性腺瘤性息肉性癌、遺傳性非息肉性結直腸癌、食管癌、唇癌、喉癌、下嚥癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、甲狀腺髓樣癌、乳頭狀甲狀腺癌、腎癌、腎實質癌、卵巢癌、宮頸癌、子宮體癌、子宮內膜癌、絨毛膜癌、胰腺癌、前列腺癌、睾丸癌、泌尿癌、黑素瘤、腦腫瘤諸如成膠質細胞瘤、星形細胞瘤、腦膜瘤、成神經管細胞瘤和外周神經外胚層腫瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、急性淋巴性白血病(ALL)、慢性淋巴性白血病(CLL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性粒細胞白血病(CML)、成人T細胞白血病 淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、肝細胞癌、膽囊癌、支氣管癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、多發性骨髓瘤、基底細胞瘤、畸胎瘤、成視網膜細胞瘤、脈絡膜黑素瘤、精原細胞瘤、橫紋肌肉瘤、顱咽管瘤、骨肉瘤、軟骨肉瘤、肌肉瘤、脂肪肉瘤、纖維肉瘤、尤因肉瘤或漿細胞瘤。
  28. 一種預防和/或治療腫瘤、癌症、病毒感染、器官移植排斥、神經退行性疾病、注意力相關疾病或自身免疫性疾病的方法，其包括向有此需要的物件施用申請專利範圍第1-23項所述的化合物或者申請專利範圍第24-25所述的藥物組合物。
  29. 一種激動STING蛋白的方法，其包括使申請專利範圍第1-23任一項的化合物或者申請專利範圍第24-25項任一項所述的藥物組合物暴露於所述STING蛋白。
  30. 一種預防和/或治療可通過激動STING蛋白來預防和/或治療之疾病的方法，其包括向有此需要的物件施用申請專利範圍第1-23項任一項的化合物或者申請專利範圍第24-25項任一項所述的藥物組合物。
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