JP2021512922A - ヘテロアリール化合物、それらの医薬組成物、及びそれら治療的使用 - Google Patents

ヘテロアリール化合物、それらの医薬組成物、及びそれら治療的使用 Download PDF

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Abstract

本明細書に提供されるのは、ヘテロアリール化合物、例えば、式IまたはIAの化合物、及びそれらの医薬組成物である。本明細書に提供されるのはまた、カゼインキナーゼ1(CK1)、インターロイキン−1受容体関連キナーゼ(IRAK1)、またはサイクリン依存性キナーゼ9(CDK9)によって仲介される障害、疾患、または状態の1つまたは複数の症状を治療する、改善する、または予防するためにそれらを使用する方法である。式(I)、(IA)
【化1】
Figure 2021512922

【選択図】なし

Description

関連出願への相互参照
本出願は、2018年2月8日に出願された米国仮出願第62/627,908号及び第62/627,921号の優先権の利益を主張するものであり、これらの各々の開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている。
本明細書に提供されるのは、ヘテロアリール化合物、及びそれらの医薬組成物である。本明細書に提供されるのはまた、カゼインキナーゼ1(CK1)、インターロイキン−1受容体関連キナーゼ(IRAK1)、またはサイクリン依存性キナーゼ9(CDK9)によって仲介される障害、疾患、または状態を治療する、改善する、または予防するためにそれらを使用する方法である。
Csnk1α1遺伝子によってコードされるカゼインキナーゼ1α(CK1α)は、β−カテニン分解複合体の構成成分であり、Wntシグナル伝達経路の重大な制御因子である。Schittek and Sinnberg,Mol.Cancer 2014,13,231;Cheong and Virshup,J.Biochem.Cell Biol.2011,43,465−469;Elyada et al.,Nature 2011,470,409−413。CK1αは、β−カテニンをSer45でリン酸化し、これによってβ−カテニンはGSK−3βによるその後のリン酸化のためにプライミングされる。GSK−3βは、β−カテニンをSer33、Ser37、及びThr41でリン酸化し、ユビキチン化及びプロテアソーム分解のためにそれをマーキングする。このCK1α依存性リン酸化は、Wnt経路の分子スイッチとして機能する。Amit et al.,Genes Dev.2002,16,1066−1076。CK1αのホモ接合欠損は胚性致死をもたらし、そのことから胚形成にCK1αが基本的な役割を果たすことが示唆される。マウス小腸上皮の研究において、CK1αの欠損は、p53のロバストな活性化及び細胞老化を伴う、Wntの活性化及びDNA損傷応答を誘導することが見出され、これは、組織幹細胞を含む皮膚ケラチノサイトなどの他のタイプの組織においても見られた。Elyada et al.,Nature 2011,470,409−413;Schneider et al.,Cancer Cell 2014,26,509−520;Chang et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2017,114,E8035−E8044。これらのことから、CK1αは、様々な組織における細胞プロセスにおいて重要な役割を果たしており、それは、少なくとも部分的にp53と連携して行われることが示唆される。よく知られている腫瘍抑制因子タンパク質であるp53は、遺伝毒性ストレス及びDNA損傷に対する細胞性応答に中心的役割を果たす転写因子である。Levine and Oren,Nat.Rev.Cancer 2009,9,749−758。皮膚において、p53はまた、p53/POMC/α−MSH/MC1R/MITF日焼け経路を介して、及びDNA修復/細胞周期停止/アポトーシス経路を通して、UV損傷に対して主役としての役割を果たしている。Cui et al.,Cell 2007,128,853−864;Ogmundsdottir and Steingrimsson,Pigment.Cell Melanoma Res.2014,27,154−155。
インターロイキン−1受容体関連キナーゼ(IRAK1)は、Toll様受容体(TLR)及びインターロイキン−1受容体(IL1R)から誘発されるシグナルを仲介するセリン/トレオニンキナーゼである。Janssens and Beyaert,Mol.Cell.2003,11,293−302。受容体が活性化すると、IRAK1がリン酸化され、TRAF6の動員ならびにNF−κB及びJNK経路が活性化される。IRAK1は、骨髄異形成症候群(MDS)、急性骨髄性白血病(AML)のある種のサブセット、トリプルネガティブ乳癌、及び頭頸部癌を含めた、多くの増殖性疾患の治療標的として特定されている。Rhyasen et al.,Cancer Cell.2013,24,90−104;Rhyasen et al.,Exp.Hematol.2013,41,1005−1007;Wee et al.,Nat.Commun.2015,6,8746;Adams et al.,Oncotarget 2015,6,43395−43407。例えば、小分子によってIRAKを阻害するか、またはIRAK1をノックダウンすると、インビトロ及びインビボでMDS細胞の増殖、前駆細胞の機能、及び生存能が損なわれることが実証されている。Rhyasen et al.,Cancer Cell.2013,24,90−104;Rhyasen et al.,Exp.Hematol.2013,41,1005−1007。IRAK1の過剰発現が、NF−κBに関連するサイトカインの分泌を通してトリプルネガティブ乳癌細胞(TNBC)に増殖上の利点を与えること、転移性TNBC細胞がIRAK1依存性の獲得を呈すること、それによってIRAK1の遺伝的及び薬理学的阻害に対する感受性が高まることも実証されている。Wee et al.,Nat.Commun.2015,6,8746。IRAK1は、頭頚部扁平上皮癌の細胞生存に不可欠であることが実証されている。Adams et al.,Oncotarget 2015,6,43395−43407。
サイクリン依存性キナーゼ9(CDK9)は、転写CDKサブファミリーの主要なメンバーであり、転写CDKサブファミリーは、一群のキナーゼであり、その機能は、真核生物RNAポリメラーゼIIによるmRNAの合成及びプロセシングの初期段階を制御することである。サイクリン依存性キナーゼとして、インビボでのCDK9の活性化は、T型サイクリンと結合して転写伸長因子(P−TEFb)を構築することに依存している。CDK9による調節が解除された幾つかの事例は、様々なタイプのがん及びAIDS(HIV複製におけるその不可欠な役割に起因する)を含めた重要なヒト疾患に連結していた。HIVを含めた多くのヒトウイルスは、CDK9活性に強く依存して、宿主細胞内で転写されることが示されている。Paparidis et al.,Mol.Biosyst.2017,13,246−276。
したがって、カゼインキナーゼ1、インターロイキン−1受容体関連キナーゼ、またはサイクリン依存性キナーゼ9によって仲介される障害、疾患、または状態を治療する効果的な療法としての化合物に対する必要性が存在する。
本明細書に提供されるのは、式I:
Figure 2021512922
の化合物、またはそれらの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2種以上のジアステレオ異性体の混合物、互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグである;
(式中:
U及びVは各々独立に、−O−及び=C(R)−であり;またはU及びVは各々独立に、=N−及び−N(R)−であり;
W、X、Y、及びZは各々独立に、=C(R)−もしくは=N−であるが、但し、W、X、Y、及びZの少なくとも1つが=N−であることを条件とし;またはW、X、及びZは各々独立に、=C(R)−、−N(R)−、=N−、−O−、もしくは−S−であり;Yは結合手であり;
及びRは各々独立に、(a)水素もしくは重水素;(b)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−12シクロアルキル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル;または(c)−C(O)R1a、−C(O)OR1a、−C(O)NR1b1c、−C(O)SR1a、−C(NR1a)NR1b1c、−C(S)R1a、−C(S)OR1a、−C(S)NR1b1c、−OR1a、−OC(O)R1a、−OC(O)OR1a、−OC(O)NR1b1c、−OC(O)SR1a、−OC(=NR1a)NR1b1c、−OC(S)R1a、−OC(S)OR1a、−OC(S)NR1b1c、−OS(O)R1a、−OS(O)1a、−OS(O)NR1b1c、−OS(O)NR1b1c、−NR1b1c、−NR1aC(O)R1d、−NR1aC(O)OR1d、−NR1aC(O)NR1b1c、−NR1aC(O)SR1d、−NR1aC(=NR1d)NR1b1c、−NR1aC(S)R1d、−NR1aC(S)OR1d、−NR1aC(S)NR1b1c、−NR1aS(O)R1d、−NR1aS(O)1d、−NR1aS(O)NR1b1c、−NR1aS(O)NR1b1c、−S(O)R1a、−S(O)1a、−S(O)NR1b1c、もしくは−S(O)NR1b1cであり;またはR及びRは、それらが結合したN原子と一緒にヘテロアリールもしくはヘテロシクリルを形成し;
各々のR、R、及びRは独立に、(a)水素、重水素、シアノ、ハロ、もしくはニトロ;(b)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−12シクロアルキル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル;または(c)−C(O)R1a、−C(O)OR1a、−C(O)NR1b1c、−C(O)SR1a、−C(NR1a)NR1b1c、−C(S)R1a、−C(S)OR1a、−C(S)NR1b1c、−OR1a、−OC(O)R1a、−OC(O)OR1a、−OC(O)NR1b1c、−OC(O)SR1a、−OC(=NR1a)NR1b1c、−OC(S)R1a、−OC(S)OR1a、−OC(S)NR1b1c、−OS(O)R1a、−OS(O)1a、−OS(O)NR1b1c、−OS(O)NR1b1c、−NR1b1c、−NR1aC(O)R1d、−NR1aC(O)OR1d、−NR1aC(O)NR1b1c、−NR1aC(O)SR1d、−NR1aC(=NR1d)NR1b1c、−NR1aC(S)R1d、−NR1aC(S)OR1d、−NR1aC(S)NR1b1c、−NR1aS(O)R1d、−NR1aS(O)1d、−NR1aS(O)NR1b1c、−NR1aS(O)NR1b1c、−SR1a、−S(O)R1a、−S(O)1a、−S(O)NR1b1c、もしくは−S(O)NR1b1cであり;
及びRは各々独立に、(a)水素もしくは重水素;(b)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−12シクロアルキル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル;または(c)−C(O)R1a、−C(O)OR1a、−C(O)NR1b1c、−C(O)SR1a、−C(NR1a)NR1b1c、−C(S)R1a、−C(S)OR1a、−C(S)NR1b1c、−OR1a、−OC(O)R1a、−OC(O)OR1a、−OC(O)NR1b1c、−OC(O)SR1a、−OC(=NR1a)NR1b1c、−OC(S)R1a、−OC(S)OR1a、−OC(S)NR1b1c、−OS(O)R1a、−OS(O)1a、−OS(O)NR1b1c、−OS(O)NR1b1c、−NR1b1c、−NR1aC(O)R1d、−NR1aC(O)OR1d、−NR1aC(O)NR1b1c、−NR1aC(O)SR1d、−NR1aC(=NR1d)NR1b1c、−NR1aC(S)R1d、−NR1aC(S)OR1d、−NR1aC(S)NR1b1c、−NR1aS(O)R1d、−NR1aS(O)1d、−NR1aS(O)NR1b1c、−NR1aS(O)NR1b1c、−S(O)R1a、−S(O)1a、−S(O)NR1b1c、もしくは−S(O)NR1b1cであり;
各々のR1a、R1b、R1c、及びR1dは独立に、水素、重水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−12シクロアルキル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであり;またはR1a及びR1cは、それらが結合したC及びN原子と一緒にヘテロシクリルを形成し;またはR1b及びR1cは、それらが結合したN原子と一緒にヘテロシクリルを形成し;
ここで、各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、1つまたは複数の、一実施形態では、1つ、2つ、3つ、または4つの置換基Qで場合により置換されており、ここで、各々のQは独立に、(a)重水素、シアノ、ハロ、及びニトロ;(b)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−12シクロアルキル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル(これらの各々は、1つまたは複数の、一実施形態では、1つ、2つ、3つ、または4つの置換基Qで場合によりさらに置換されている);ならびに(c)−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR、−C(O)SR、−C(NR)NR、−C(S)R、−C(S)OR、−C(S)NR、−OR、−OC(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR、−OC(O)SR、−OC(=NR)NR、−OC(S)R、−OC(S)OR、−OC(S)NR、−OS(O)R、−OS(O)、−OS(O)NR、−OS(O)NR、−NR、−NRC(O)R、−NRC(O)OR、−NRC(O)NR、−NRC(O)SR、−NRC(=NR)NR、−NRC(S)R、−NRC(S)OR、−NRC(S)NR、−NRS(O)R、−NRS(O)、−NRS(O)NR、−NRS(O)NR、−SR、−S(O)R、−S(O)、−S(O)NR、及び−S(O)NRから選択され、ここで、各々のR、R、R、及びRは独立に、(i)水素もしくは重水素;(ii)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−12シクロアルキル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであり、これらの各々は、1つもしくは複数の、一実施形態では、1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基Qで場合により置換されており;または(iii)R及びRは、それらが結合したN原子と一緒にヘテロシクリルを形成し、これは、1つもしくは複数の、一実施形態では、1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基Qで場合により置換されており;
ここで、各々のQは独立に、(a)重水素、シアノ、ハロ、及びニトロ;(b)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−12シクロアルキル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル;ならびに(c)−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR、−C(O)SR、−C(NR)NR、−C(S)R、−C(S)OR、−C(S)NR、−OR、−OC(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR、−OC(O)SR、−OC(=NR)NR、−OC(S)R、−OC(S)OR、−OC(S)NR、−OS(O)R、−OS(O)、−OS(O)NR、−OS(O)NR、−NR、−NRC(O)R、−NRC(O)OR、−NRC(O)NR、−NRC(O)SR、−NRC(=NR)NR、−NRC(S)R、−NRC(S)OR、−NRC(S)NR、−NRS(O)R、−NRS(O)、−NRS(O)NR、−NRS(O)NR、−SR、−S(O)R、−S(O)、−S(O)NR、及び−S(O)NRからなる群から選択され;ここで、各々のR、R、R、及びRは独立に、(i)水素もしくは重水素;(ii)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−12シクロアルキル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであり;または(iii)R及びRは、それらが結合したN原子と一緒にヘテロシクリルを形成する)。
本明細書に提供されるのはまた、式I:
Figure 2021512922
の化合物、またはそれらの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2種以上のジアステレオ異性体の混合物、互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグである;
(式中:
U及びVは各々独立に、−O−及び=C(R)−であり;またはU及びVは各々独立に、=N−及び−N(R)−であり;またはUは=N−及びN(R)−であり;Vは=C(R)−であり;
W、X、Y、及びZは各々独立に、=C(R)−もしくは=N−であるが、但し、W、X、Y、及びZの少なくとも1つが=N−であることを条件とし;またはW、X、及びZは各々独立に、=C(R)−、−N(R)−、=N−、O−、もしくは−S−であり;Yは結合手であり;
及びRは各々独立に、(a)水素もしくは重水素;(b)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−12シクロアルキル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル;または(c)−C(O)R1a、−C(O)OR1a、−C(O)NR1b1c、−C(O)SR1a、−C(NR1a)NR1b1c、−C(S)R1a、−C(S)OR1a、−C(S)NR1b1c、−OR1a、−OC(O)R1a、−OC(O)OR1a、−OC(O)NR1b1c、−OC(O)SR1a、−OC(=NR1a)NR1b1c、−OC(S)R1a、−OC(S)OR1a、−OC(S)NR1b1c、−OS(O)R1a、−OS(O)1a、−OS(O)NR1b1c、−OS(O)NR1b1c、−NR1b1c、−NR1aC(O)R1d、−NR1aC(O)OR1d、−NR1aC(O)NR1b1c、−NR1aC(O)SR1d、−NR1aC(=NR1d)NR1b1c、−NR1aC(S)R1d、−NR1aC(S)OR1d、−NR1aC(S)NR1b1c、−NR1aS(O)R1d、−NR1aS(O)1d、−NR1aS(O)NR1b1c、−NR1aS(O)NR1b1c、−S(O)R1a、−S(O)1a、−S(O)NR1b1c、もしくは−S(O)NR1b1cであり;またはR及びRは、それらが結合したN原子と一緒にヘテロアリールもしくはヘテロシクリルを形成し;
各々のR、R、及びRは独立に、(a)水素、重水素、シアノ、ハロ、もしくはニトロ;(b)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−12シクロアルキル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル;または(c)−C(O)R1a、−C(O)OR1a、−C(O)NR1b1c、−C(O)SR1a、−C(NR1a)NR1b1c、−C(S)R1a、−C(S)OR1a、−C(S)NR1b1c、−OR1a、−OC(O)R1a、−OC(O)OR1a、−OC(O)NR1b1c、−OC(O)SR1a、−OC(=NR1a)NR1b1c、−OC(S)R1a、−OC(S)OR1a、−OC(S)NR1b1c、−OS(O)R1a、−OS(O)1a、−OS(O)NR1b1c、−OS(O)NR1b1c、−NR1b1c、−NR1aC(O)R1d、−NR1aC(O)OR1d、−NR1aC(O)NR1b1c、−NR1aC(O)SR1d、−NR1aC(=NR1d)NR1b1c、−NR1aC(S)R1d、−NR1aC(S)OR1d、−NR1aC(S)NR1b1c、−NR1aS(O)R1d、−NR1aS(O)1d、−NR1aS(O)NR1b1c、−NR1aS(O)NR1b1c、−SR1a、−S(O)R1a、−S(O)1a、−S(O)NR1b1c、もしくは−S(O)NR1b1cであり;
及びRは各々独立に、(a)水素もしくは重水素;(b)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−12シクロアルキル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル、または(c)−C(O)R1a、−C(O)OR1a、−C(O)NR1b1c、−C(O)SR1a、−C(NR1a)NR1b1c、−C(S)R1a、−C(S)OR1a、−C(S)NR1b1c、−OR1a、−OC(O)R1a、−OC(O)OR1a、−OC(O)NR1b1c、−OC(O)SR1a、−OC(=NR1a)NR1b1c、−OC(S)R1a、−OC(S)OR1a、−OC(S)NR1b1c、−OS(O)R1a、−OS(O)1a、−OS(O)NR1b1c、−OS(O)NR1b1c、−NR1b1c、−NR1aC(O)R1d、−NR1aC(O)OR1d、−NR1aC(O)NR1b1c、−NR1aC(O)SR1d、−NR1aC(=NR1d)NR1b1c、−NR1aC(S)R1d、−NR1aC(S)OR1d、−NR1aC(S)NR1b1c、−NR1aS(O)R1d、−NR1aS(O)1d、−NR1aS(O)NR1b1c、−NR1aS(O)NR1b1c、−S(O)R1a、−S(O)1a、−S(O)NR1b1c、もしくは−S(O)NR1b1cであり;
各々のR1a、R1b、R1c、及びR1dは独立に、水素、重水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−12シクロアルキル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであり;またはR1a及びR1cは、それらが結合したC及びN原子と一緒にヘテロシクリルを形成し;またはR1b及びR1cは、それらが結合したN原子と一緒にヘテロシクリルを形成し;
ここで、各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、1つまたは複数の、一実施形態では、1つ、2つ、3つ、または4つの置換基Qで場合により置換されており、ここで、各々のQは独立に、(a)重水素、シアノ、ハロ、及びニトロ;(b)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−12シクロアルキル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル(これらの各々は、1つまたは複数の、一実施形態では、1つ、2つ、3つ、または4つの置換基Qで場合によりさらに置換されている);ならびに(c)−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR、−C(O)SR、−C(NR)NR、−C(S)R、−C(S)OR、−C(S)NR、−OR、−OC(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR、−OC(O)SR、−OC(=NR)NR、−OC(S)R、−OC(S)OR、−OC(S)NR、−OS(O)R、−OS(O)、−OS(O)NR、−OS(O)NR、−NR、−NRC(O)R、−NRC(O)OR、−NRC(O)NR、−NRC(O)SR、−NRC(=NR)NR、−NRC(S)R、−NRC(S)OR、−NRC(S)NR、−NRS(O)R、−NRS(O)、−NRS(O)NR、−NRS(O)NR、−SR、−S(O)R、−S(O)、−S(O)NR、及び−S(O)NRから選択され、ここで、各々のR、R、R、及びRは独立に、(i)水素もしくは重水素;(ii)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−12シクロアルキル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであり、これらの各々は、1つもしくは複数の、一実施形態では、1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基Qで場合により置換されており;または(iii)R及びRは、それらが結合したN原子と一緒にヘテロシクリルを形成し、これは、1つもしくは複数の、一実施形態では、1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基Qで場合により置換されており;
ここで、各々のQは独立に、(a)重水素、シアノ、ハロ、及びニトロ;(b)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−12シクロアルキル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル;ならびに(c)−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR、−C(O)SR、−C(NR)NR、−C(S)R、−C(S)OR、−C(S)NR、−OR、−OC(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR、−OC(O)SR、−OC(=NR)NR、−OC(S)R、−OC(S)OR、−OC(S)NR、−OS(O)R、−OS(O)、−OS(O)NR、−OS(O)NR、−NR、−NRC(O)R、−NRC(O)OR、−NRC(O)NR、−NRC(O)SR、−NRC(=NR)NR、−NRC(S)R、−NRC(S)OR、−NRC(S)NR、−NRS(O)R、−NRS(O)、−NRS(O)NR、−NRS(O)NR、−SR、−S(O)R、−S(O)、−S(O)NR、及び−S(O)NRからなる群から選択され;ここで、各々のR、R、R、及びRは独立に、(i)水素もしくは重水素;(ii)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−12シクロアルキル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであり;または(iii)R及びRは、それらが結合したN原子と一緒にヘテロシクリルを形成する)。
加えて本明細書に提供されるのは、式IA:
Figure 2021512922
の化合物、またはそれらの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2種以上のジアステレオ異性体の混合物、互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグである;
(式中:
W、X、Y、及びZは各々独立に、=C(R)−もしくは=N−であるが、但し、W、X、Y、及びZの少なくとも1つが=N−であることを条件とし;またはW、X、及びZは各々独立に、=C(R)−、−N(R)−、=N−、O−、もしくは−S−であり;Yは結合手であり;
各々のR、R、及びRは独立に、(a)水素もしくは重水素;(b)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−12シクロアルキル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル;または(c)−C(O)R1a、−C(O)OR1a、−C(O)NR1b1c、−C(O)SR1a、−C(NR1a)NR1b1c、−C(S)R1a、−C(S)OR1a、−C(S)NR1b1c、−OR1a、−OC(O)R1a、−OC(O)OR1a、−OC(O)NR1b1c、−OC(O)SR1a、−OC(=NR1a)NR1b1c、−OC(S)R1a、−OC(S)OR1a、−OC(S)NR1b1c、−OS(O)R1a、−OS(O)1a、−OS(O)NR1b1c、−OS(O)NR1b1c、−NR1b1c、−NR1aC(O)R1d、−NR1aC(O)OR1d、−NR1aC(O)NR1b1c、−NR1aC(O)SR1d、−NR1aC(=NR1d)NR1b1c、−NR1aC(S)R1d、−NR1aC(S)OR1d、−NR1aC(S)NR1b1c、−NR1aS(O)R1d、−NR1aS(O)1d、−NR1aS(O)NR1b1c、−NR1aS(O)NR1b1c、−S(O)R1a、−S(O)1a、−S(O)NR1b1c、もしくは−S(O)NR1b1cであり;
2a、R2b、R2c、及びR2dは、(i)または(ii)であり:
(i)R2a及びR2bは各々独立に、(a)水素もしくは重水素;(b)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−12シクロアルキル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル;または(c)−C(O)R1a、−C(O)OR1a、−C(O)NR1b1c、−C(O)SR1a、−C(NR1a)NR1b1c、−C(S)R1a、−C(S)OR1a、−C(S)NR1b1c、−OR1a、−OC(O)R1a、−OC(O)OR1a、−OC(O)NR1b1c、−OC(O)SR1a、−OC(=NR1a)NR1b1c、−OC(S)R1a、−OC(S)OR1a、−OC(S)NR1b1c、−OS(O)R1a、−OS(O)1a、−OS(O)NR1b1c、−OS(O)NR1b1c、−NR1b1c、−NR1aC(O)R1d、−NR1aC(O)OR1d、−NR1aC(O)NR1b1c、−NR1aC(O)SR1d、−NR1aC(=NR1d)NR1b1c、−NR1aC(S)R1d、−NR1aC(S)OR1d、−NR1aC(S)NR1b1c、−NR1aS(O)R1d、−NR1aS(O)1d、−NR1aS(O)NR1b1c、−NR1aS(O)NR1b1c、−S(O)R1a、−S(O)1a、−S(O)NR1b1c、もしくは−S(O)NR1b1cであり;またはR2a及びR2bは、それらが結合したN原子と一緒にヘテロアリールもしくはヘテロシクリルを形成し;
2c及びR2dは各々独立に、(a)水素、重水素、もしくはシアノ;または(b)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−12シクロアルキル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであり;またはR2c及びR2dは一緒に連結して、−O−、C1−6アルキレン、C1−6ヘテロアルキレン、C2−6アルケニレン、もしくはC2−6アルキニレンを形成し;あるいは
(ii)R2a及びR2cは、それらが結合したC及びN原子と一緒にヘテロシクリルを形成し;
2bは、(a)水素もしくは重水素;(b)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−12シクロアルキル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル;または(c)−C(O)R1a、−C(O)OR1a、−C(O)NR1b1c、−C(O)SR1a、−C(NR1a)NR1b1c、−C(S)R1a、−C(S)OR1a、−C(S)NR1b1c、−OR1a、−OC(O)R1a、−OC(O)OR1a、−OC(O)NR1b1c、−OC(O)SR1a、−OC(=NR1a)NR1b1c、−OC(S)R1a、−OC(S)OR1a、−OC(S)NR1b1c、−OS(O)R1a、−OS(O)1a、−OS(O)NR1b1c、−OS(O)NR1b1c、−NR1b1c、−NR1aC(O)R1d、−NR1aC(O)OR1d、−NR1aC(O)NR1b1c、−NR1aC(O)SR1d、−NR1aC(=NR1d)NR1b1c、−NR1aC(S)R1d、−NR1aC(S)OR1d、−NR1aC(S)NR1b1c、−NR1aS(O)R1d、−NR1aS(O)1d、−NR1aS(O)NR1b1c、−NR1aS(O)NR1b1c、−S(O)R1a、−S(O)1a、−S(O)NR1b1c、もしくは−S(O)NR1b1cであり;
2dは、(a)水素、重水素、もしくはシアノ;または(b)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−12シクロアルキル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであり;
各々のR、R、及びRは独立に、(a)水素、重水素、シアノ、ハロ、もしくはニトロ;(b)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−12シクロアルキル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル;または(c)−C(O)R1a、−C(O)OR1a、−C(O)NR1b1c、−C(O)SR1a、−C(NR1a)NR1b1c、−C(S)R1a、−C(S)OR1a、−C(S)NR1b1c、−OR1a、−OC(O)R1a、−OC(O)OR1a、−OC(O)NR1b1c、−OC(O)SR1a、−OC(=NR1a)NR1b1c、−OC(S)R1a、−OC(S)OR1a、−OC(S)NR1b1c、−OS(O)R1a、−OS(O)1a、−OS(O)NR1b1c、−OS(O)NR1b1c、−NR1b1c、−NR1aC(O)R1d、−NR1aC(O)OR1d、−NR1aC(O)NR1b1c、−NR1aC(O)SR1d、−NR1aC(=NR1d)NR1b1c、−NR1aC(S)R1d、−NR1aC(S)OR1d、−NR1aC(S)NR1b1c、−NR1aS(O)R1d、−NR1aS(O)1d、−NR1aS(O)NR1b1c、−NR1aS(O)NR1b1c、−SR1a、−S(O)R1a、−S(O)1a、−S(O)NR1b1c、もしくは−S(O)NR1b1cであり;
各々のR1a、R1b、R1c、及びR1dは独立に、水素、重水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−12シクロアルキル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであり;またはR1a及びR1cは、それらが結合したC及びN原子と一緒にヘテロシクリルを形成し;またはR1b及びR1cは、それらが結合したN原子と一緒にヘテロシクリルを形成し;
ここで、各々のアルキル、アルキレン、ヘテロアルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、アルキニレン、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、1つまたは複数の、一実施形態では、1つ、2つ、3つ、または4つの置換基Qで場合により置換されており、ここで、各々のQは独立に、(a)重水素、シアノ、ハロ、及びニトロ;(b)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−12シクロアルキル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル(これらの各々は、1つまたは複数の、一実施形態では、1つ、2つ、3つ、または4つの置換基Qで場合によりさらに置換されている);ならびに(c)−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR、−C(O)SR、−C(NR)NR、−C(S)R、−C(S)OR、−C(S)NR、−OR、−OC(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR、−OC(O)SR、−OC(=NR)NR、−OC(S)R、−OC(S)OR、−OC(S)NR、−OS(O)R、−OS(O)、−OS(O)NR、−OS(O)NR、−NR、−NRC(O)R、−NRC(O)OR、−NRC(O)NR、−NRC(O)SR、−NRC(=NR)NR、−NRC(S)R、−NRC(S)OR、−NRC(S)NR、−NRS(O)R、−NRS(O)、−NRS(O)NR、−NRS(O)NR、−SR、−S(O)R、−S(O)、−S(O)NR、及び−S(O)NRから選択され、ここで、各々のR、R、R、及びRは独立に、(i)水素もしくは重水素;(ii)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−12シクロアルキル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであり、これらの各々は、1つもしくは複数の、一実施形態では、1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基Qで場合により置換されており;または(iii)R及びRは、それらが結合したN原子と一緒にヘテロシクリルを形成し、これは、1つもしくは複数の、一実施形態では、1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基Qで場合により置換されており;
ここで、各々のQは独立に、(a)重水素、シアノ、ハロ、及びニトロ;(b)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−12シクロアルキル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル;ならびに(c)−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR、−C(O)SR、−C(NR)NR、−C(S)R、−C(S)OR、−C(S)NR、−OR、−OC(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR、−OC(O)SR、−OC(=NR)NR、−OC(S)R、−OC(S)OR、−OC(S)NR、−OS(O)R、−OS(O)、−OS(O)NR、−OS(O)NR、−NR、−NRC(O)R、−NRC(O)OR、−NRC(O)NR、−NRC(O)SR、−NRC(=NR)NR、−NRC(S)R、−NRC(S)OR、−NRC(S)NR、−NRS(O)R、−NRS(O)、−NRS(O)NR、−NRS(O)NR、−SR、−S(O)R、−S(O)、−S(O)NR、及び−S(O)NRからなる群から選択され;ここで、各々のR、R、R、及びRは独立に、(i)水素もしくは重水素;(ii)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−12シクロアルキル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであり;または(iii)R及びRは、それらが結合したN原子と一緒にヘテロシクリルを形成する)。
本明細書にさらに提供されるのは、式IもしくはIAの化合物、またはそれらの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2種以上のジアステレオ異性体の混合物、互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグと;医薬として許容される賦形剤とを含む、医薬組成物である。
本明細書に提供されるのは、対象における増殖性疾患の1つまたは複数の症状を治療する、予防する、または改善する方法であって、治療的有効量の、式IもしくはIAの化合物、またはそれらの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2種以上のジアステレオ異性体の混合物、互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグを該対象に投与することを含む方法である。
本明細書に提供されるのは、対象における後天性免疫不全症候群(AIDS)の1つまたは複数の症状を治療する、予防する、または改善する方法であって、治療的有効量の、式IもしくはIAの化合物、またはそれらの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2種以上のジアステレオ異性体の混合物、互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグを該対象に投与することを含む方法である。
本明細書に提供されるのは、対象におけるウイルス感染症を治療するまたは予防する方法であって、治療的有効量の、式IもしくはIAの化合物、またはそれらの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2種以上のジアステレオ異性体の混合物、互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグを該対象に投与することを含む方法である。
本明細書に提供されるのは、対象における皮膚障害、疾患、または状態を治療する、改善する、または予防する方法であって、治療的有効量の、式IもしくはIAの化合物、またはそれらの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2種以上のジアステレオ異性体の混合物、互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグを該対象に投与することを含む方法である。
本明細書に提供されるのは、対象を紫外線から保護する方法であって、治療的有効量の、式IもしくはIAの化合物、またはそれらの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2種以上のジアステレオ異性体の混合物、互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグを該対象に投与することを含む方法である。
本明細書に提供されるのは、対象における皮膚色素沈着を増大させる方法であって、治療的有効量の、式IもしくはIAの化合物、またはそれらの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2種以上のジアステレオ異性体の混合物、互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグを該対象に投与することを含む方法である。
本明細書に提供されるのは、対象におけるユーメラニンレベルを増加させる方法であって、治療的有効量の、式IもしくはIAの化合物、またはそれらの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2種以上のジアステレオ異性体の混合物、互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグを該対象に投与することを含む方法である。
本明細書に提供されるのは、対象におけるカゼインキナーゼ1(CK1)によって仲介される障害、疾患、または状態の1つまたは複数の症状を治療する方法であって、治療的有効量の、式IもしくはIAの化合物、またはそれらの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2種以上のジアステレオ異性体の混合物、互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグを該対象に投与することを含む方法である。
本明細書に提供されるのは、対象におけるインターロイキン−1受容体関連キナーゼ(IRAK1)によって仲介される障害、疾患、または状態の1つまたは複数の症状を治療する方法であって、治療的有効量の、式IもしくはIAの化合物、またはそれらの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2種以上のジアステレオ異性体の混合物、互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグを該対象に投与することを含む方法である。
本明細書に提供されるのは、対象におけるサイクリン依存性キナーゼ9(CDK9)によって仲介される障害、疾患、または状態の1つまたは複数の症状を治療する方法であって、治療的有効量の、式IもしくはIAの化合物、またはそれらの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2種以上のジアステレオ異性体の混合物、互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグを該対象に投与することを含む方法である。
本明細書に提供されるのは、細胞におけるCK1の活性を阻害する方法であって、有効量の、式IもしくはIAの化合物、またはそれらの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2種以上のジアステレオ異性体の混合物、互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグに該細胞を接触させることを含む方法である。
本明細書に提供されるのは、細胞におけるIRAK1の活性を阻害する方法であって、有効量の、式IもしくはIAの化合物、またはそれらの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2種以上のジアステレオ異性体の混合物、互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグに該細胞を接触させることを含む方法である。
本明細書に提供されるのは、細胞におけるCDK9の活性を阻害する方法であって、有効量の、式IもしくはIAの化合物、またはそれらの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2種以上のジアステレオ異性体の混合物、互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグに該細胞を接触させることを含む方法である。
本明細書に提供されるのは、細胞の増殖を阻害する方法であって、有効量の、式IもしくはIAの化合物、またはそれらの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2種以上のジアステレオ異性体の混合物、互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグに該細胞を接触させることを含む方法である。
本明細書に提供されるのは、宿主におけるウイルスの複製を阻害する方法であって、治療的有効量の、式IもしくはIAの化合物、またはそれらの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2種以上のジアステレオ異性体の混合物、互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグを該宿主に投与することを含む方法である。
本明細書に提供されるのは、皮膚細胞におけるユーメラニンレベルを増加させる方法であって、有効量の、式IもしくはIAの化合物、またはそれらの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2種以上のジアステレオ異性体の混合物、互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグに該細胞を接触させることを含む方法である。
化合物A1、A2、B1、及びB2が、RKO細胞の16時間の処置後に、β−カテニン、MDM2、MCL−1、MYC、及びp53のタンパク質発現レベル;ならびにRNA POL2−CTD(pCTD)及びH2AX(γH2AX)のリン酸化に及ぼす効果を示す図である(ここで、PP2Acは、負荷対照として使用した)。
本明細書に述べる開示の理解を容易にするために、以下に幾つかの用語を定義する。
一般に、本明細書で使用される命名法、及び本明細書に記載される有機化学、医薬品化学、生化学、生物学、及び薬理学における実験手順は、当技術分野で周知され、通常用いられているものである。別段の定義がない限り、本明細書に使用されるすべての技術用語及び科学用語は一般に、この開示が属する技術分野の当業者に通常理解されるのと同じ意味を有する。
「対象」という用語は動物を指し、これには、霊長類(例えば、ヒト)、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、またはマウスが含まれるが、これらに限定されない。「対象」及び「患者」という用語は、例えば、ヒト対象などの哺乳動物の対象に関して、本明細書では相互に交換可能に使用される。一実施形態では、対象はヒトである。
「宿主」という用語は、ウイルスが複製可能な単細胞または多細胞生物を指し、これには、細胞、細胞株、及びヒトなどの動物が含まれるが、これらに限定されない。
「治療する」、「治療すること」、及び「治療」という用語は、障害、疾患、もしくは状態、または該障害、疾患、もしくは状態に関連する症状の1つもしくは複数を緩和するまたは抑止すること;あるいは障害、疾患、もしくは状態自体の原因(複数可)を緩和するもしくは根絶することを含むことが意味される。
「予防する」、「予防すること」、及び「予防」という用語は、障害、疾患、もしくは状態及び/またはそれに伴う症状の発症を遅延させる及び/または防止する方法;対象が障害、疾患、もしくは状態を獲得しないようにする方法;または対象が障害、疾患、もしくは状態を獲得するリスクを低減させる方法を含むことが意味される。
「緩和する」及び「緩和すること」という用語は、障害、疾患、または状態の1つまたは複数の症状(例えば、疼痛)を和らげるまたは低減させることを指す。該用語は、活性成分に関連する有害作用を低減させることを指すこともある。場合によっては、対象が予防または治療薬から得る有益効果は、障害、疾患、または状態の治癒をもたらさない。
「接触させること」または「接触」という用語は、治療薬と細胞または組織とを一緒に合わせて、そのような接触の結果として生理的及び/または化学的作用が起こるようにすることを指すことが意味される。接触は、インビトロ、エキソビボ、またはインビボで行うことができる。一実施形態では、細胞に及ぼす治療薬の効果を決定するために、治療薬を細胞培養液中(インビトロ)で細胞に接触させる。別の実施形態では、治療薬を細胞または組織に接触させることは、接触させようとする細胞または組織を有する対象に治療薬を投与することを含む。
「治療的有効量」または「有効量」という用語には、投与されたときに、治療しようとする障害、疾患、もしくは状態の症状の1つもしくは複数の発病を予防するか、またはそれをある程度まで緩和するのに十分な化合物の量が含まれることが意味される。「治療的有効量」または「有効量」という用語はまた、研究者、獣医師、医師、または臨床医によって探求されている、生体分子(例えば、タンパク質、酵素、RNA、またはDNA)、細胞、組織、系、動物、またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発するのに十分な化合物の量を指す。
「医薬として許容される担体」、「医薬として許容される賦形剤」、「生理学的に許容される担体」または「生理学的に許容される賦形剤」という用語は、医薬として許容される材料、組成物、またはビヒクル、例えば、液体または固体の充填剤、希釈剤、溶媒、または封入材料を指す。一実施形態では、各々の構成成分は、医薬製剤の他の成分と適合性があり、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、免疫原性、または他の問題もしくは合併症を有することなく、対象(例えば、ヒトまたは動物)の組織または器官と接触させて使用するのに適しており、合理的な有益性/リスク比に見合っているという意味で、「医薬として許容される」。Remington:The Science and Practice of Pharmacy,22nd ed.;Allen Ed.:Philadelphia,PA,2012;Handbook of Pharmaceutical Excipients,8th ed.;Sheskey et al.,Eds.;The Pharmaceutical Press and the American Pharmacists Association:2017;Handbook of Pharmaceutical Additives,3rd ed.;Ash and Ash Eds.;Gower Publishing Company:2007;Pharmaceutical Preformulation and Formulation,2nd ed.;Gibson Ed.;CRC Press LLC:Boca Raton,FL,2009を参照されたい。
「約」または「およそ」という用語は、当業者によって決定される、特定の値についての許容誤差を意味しており、それは、その値がどのように測定または決定されるかにある程度依存する。ある種の実施形態では、「約」または「およそ」という用語は、標準偏差1、2、3、または4以内を意味する。ある種の実施形態では、「約」または「およそ」という用語は、所与の値または範囲の50%、20%、15%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%、または0.05%以内を意味する。
「活性成分」及び「活性物質」という用語は、障害、疾患、または状態の1つまたは複数の症状を治療する、予防する、または改善するために、単独で、または1種もしくは複数の医薬として許容される賦形剤と組み合わせて対象に投与される化合物を指す。本明細書で使用される場合、「活性成分」及び「活性物質」は、本明細書に記載される化合物の光学活性異性体であってもよい。
「薬物」、「治療薬」、及び「化学療法薬」という用語は、障害、疾患、または状態の1つまたは複数の症状を治療する、予防する、または改善するために対象に投与される、化合物またはその医薬組成物を指す。
「アルキル」という用語は、線状または分枝状の飽和一価炭化水素基を指し、ここで、アルキルは、本明細書に記載される通りの1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されている。例えば、C1−6アルキルは、1〜6個の炭素原子の線状飽和一価炭化水素基、または3〜6個の炭素原子の分枝状飽和一価炭化水素基を指す。ある種の実施形態では、アルキルは、1〜20個(C1−20)、1〜15個(C1−15)、1〜10個(C1−10)、もしくは1〜6個(C1−6)の炭素原子を有する線状飽和一価炭化水素基であるか、または3〜20個(C3−20)、3〜15個(C3−15)、3〜10個(C3−10)、もしくは3〜6個(C3−6)の炭素原子の分枝状飽和一価炭化水素基である。本明細書で使用される場合、線状C1−6及び分枝状C3−6アルキル基は、「低級アルキル」とも呼ばれる。アルキル基の例として、メチル、エチル、プロピル(すべての異性体が含まれる)、n−プロピル、イソプロピル、ブチル(すべての異性体が含まれる)、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t−ブチル、ペンチル(すべての異性体が含まれる)、及びヘキシル(すべての異性体が含まれる)が挙げられるが、これらに限定されない。
「アルキレン」という用語は、線状または分枝状の飽和二価炭化水素基を指し、ここで、アルキレンは、本明細書に記載される通りの1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されていてもよい。例えば、C1−6アルキレンは、1〜6個の炭素原子の線状飽和二価炭化水素基、または3〜6個の炭素原子の分枝状飽和二価炭化水素基を指す。ある種の実施形態では、アルキレンは、1〜20個(C1−20)、1〜15個(C1−15)、1〜10個(C1−10)、もしくは1〜6個(C1−6)の炭素原子を有する線状飽和二価炭化水素基、または3〜20個(C3−20)、3〜15個(C3−15)、3〜10個(C3−10)、もしくは3〜6個(C3−6)の炭素原子の分枝状飽和二価炭化水素基である。本明細書で使用される場合、線状C1−6及び分枝状C3−6アルキレン基は、「低級アルキレン」とも呼ばれる。アルキレン基の例として、メチレン、エチレン、プロピレン(すべての異性体が含まれる)、n−プロピレン、イソプロピレン、ブチレン(すべての異性体が含まれる)、n−ブチレン、イソブチレン、t−ブチレン、ペンチレン(すべての異性体が含まれる)、及びヘキシレン(すべての異性体が含まれる)が挙げられるが、これらに限定されない。
「ヘテロアルキレン」という用語は、各々独立にO、S、及びNから選択される1つまたは複数のヘテロ原子を炭化水素鎖中に含有する、線状または分枝状の飽和二価炭化水素基を指す。例えば、C1−6ヘテロアルキレンは、1〜6個の炭素原子の線状飽和二価炭化水素基、または3〜6個の炭素原子の分枝状飽和二価炭化水素基を指す。ある種の実施形態では、ヘテロアルキレンは、1〜20個(C1−20)、1〜15個(C1−15)、1〜10個(C1−10)、もしくは1〜6個(C1−6)の炭素原子を有する線状飽和二価炭化水素基、または3〜20個(C3−20)、3〜15個(C3−15)、3〜10個(C3−10)、もしくは3〜6個(C3−6)の炭素原子の分枝状飽和二価炭化水素基である。本明細書で使用される場合、線状C1−6及び分枝状C3−6ヘテロアルキレン基は、「低級ヘテロアルキレン」とも呼ばれる。ヘテロアルキレン基の例として、−CHO−、−CHOCH−、−CHCHO−、−CHNH−、−CHNHCH−、−CHCHNH−、−C(O)NH−、−C(O)NHCH−、−CHC(O)NH−、−CHS−、−CHSCH−、−CHCHS−、−CHS(O)NH−、−CHS(O)NHCH−、及び−CHCHS(O)NH−が挙げられるが、これらに限定されない。ある種の実施形態では、ヘテロアルキレンはまた、本明細書に記載される通りの1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されていてもよい。
「アルケニル」という用語は、1つまたは複数の、一実施形態では、1つ、2つ、3つ、4つ、または5つの、別の実施形態では1つの、炭素−炭素二重結合(複数可)を含有する、線状または分枝状の一価炭化水素基を指す。アルケニルは、本明細書に記載される通りの1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されている。「アルケニル」という用語は、当業者には理解されるように、「シス」もしくは「トランス」型立体配置またはそれらの混合物、あるいは「Z」もしくは「E」型立体配置またはそれらの混合物を有する基を包含する。例えば、C2−6アルケニルは、2〜6個の炭素原子の線状不飽和一価炭化水素基、または3〜6個の炭素原子の分枝状不飽和一価炭化水素基を指す。ある種の実施形態では、アルケニルは、2〜20個(C2−20)、2〜15個(C2−15)、2〜10個(C2−10)、もしくは2〜6個(C2−6)の炭素原子の線状一価炭化水素基、または3〜20(C3−20)、3〜15個(C3−15)、3〜10個(C3−10)、もしくは3〜6個(C3−6)の炭素原子の分枝状一価炭化水素基である。アルケニル基の例として、エテニル、プロペン−1−イル、プロペン−2−イル、アリル、ブテニル、及び4−メチルブテニルが挙げられるが、これらに限定されない。
「アルケニレン」という用語は、1つまたは複数の炭素−炭素二重結合(複数可)、一実施形態では、1〜5個の炭素−炭素二重結合(複数可)、別の実施形態では、1つの炭素−炭素二重結合を含有する、線状または分枝状の二価炭化水素基を指す。アルケニレンは、本明細書に記載される通りの1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されていてもよい。「アルケニレン」という用語は、当業者には理解されるように、「シス」もしくは「トランス」型立体配置またはそれらの混合物、あるいは「Z」もしくは「E」型立体配置またはそれらの混合物を有する基を包含する。例えば、C2−6アルケニレンは、2〜6個の炭素原子の線状不飽和二価炭化水素基、または3〜6個の炭素原子の分枝状不飽和二価炭化水素基を指す。ある種の実施形態では、アルケニレンは、2〜20個(C2−20)、2〜15個(C2−15)、2〜10個(C2−10)、もしくは2〜6個(C2−6)の炭素原子の線状二価炭化水素基、または3〜20(C3−20)、3〜15個(C3−15)、3〜10個(C3−10)、もしくは3〜6個(C3−6)の炭素原子の分枝状二価炭化水素基である。アルケニレン基の例として、エテニレン、アリレン、プロペニレン、ブテニレン、及び4−メチルブテニレンが挙げられるが、これらに限定されない。
「アルキニル」という用語は、1つまたは複数の、一実施形態では、1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つの、別の実施形態では、1つの、炭素−炭素三重結合(複数可)を含有する、線状または分枝状の一価炭化水素基を指す。アルキニルは、本明細書に記載される通りの1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されている。例えば、C2−6アルキニルは、2〜6個の炭素原子の線状不飽和一価炭化水素基、または4〜6個の炭素原子の分枝状不飽和一価炭化水素基を指す。ある種の実施形態では、アルキニルは、2〜20個(C2−20)、2〜15個(C2−15)、2〜10個(C2−10)、もしくは2〜6個(C2−6)の炭素原子の線状一価炭化水素基、または4〜20(C4−20)、4〜15個(C4−15)、4〜10個(C4−10)、もしくは4〜6個(C4−6)の炭素原子の分枝状一価炭化水素基である。アルキニル基の例として、エチニル(−C≡CH)、プロピニル(すべての異性体が含まれる、例えば、1−プロピニル(−C≡CCH)及びプロパルギル(−CHC≡CH))、ブチニル(すべての異性体が含まれる、例えば、1−ブチン−1−イル及び2−ブチン−1−イル)、ペンチニル(すべての異性体が含まれる、例えば、1−ペンチン−1−イル及び1−メチル−2−ブチン−1−イル)、及びヘキシニル(すべての異性体が含まれる、例えば、1−ヘキシン−1−イル)が挙げられるが、これらに限定されない。
用語「アルキニレン」という用語は、1つまたは複数の、一実施形態では、1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つの、別の実施形態では、1つもしくは2つの、炭素−炭素三重結合(複数可)を含有する、線状または分枝状の二価炭化水素基を指す。アルキニレンは、本明細書に記載される通りの1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されていてもよい。例えば、C2−6アルキニレンは、2〜6個の炭素原子の線状不飽二一価炭化水素基、または4〜6個の炭素原子の分枝状不飽和二価炭化水素基を指す。ある種の実施形態では、アルキニレンは、2〜20個(C2−20)、2〜15個(C2−15)、2〜10個(C2−10)、もしくは2〜6個(C2−6)の炭素原子の線状二価炭化水素基、または4〜20(C4−20)、4〜15個(C4−15)、4〜10個(C4−10)、もしくは4〜6個(C4−6)の炭素原子の分枝状二価炭化水素基である。アルキニレン基の例として、エチニレン、プロピニレン(すべての異性体が含まれる、例えば、1−プロピニレン及びプロパルギレン)、ブチニレン(すべての異性体が含まれる、例えば、1−ブチン−1−イレン及び2−ブチン−1−イレン)、ペンチニレン(すべての異性体が含まれる、例えば、1−ペンチン−1−イレン及び1−メチル−2−ブチン−1−イレン)、及びヘキシニレン(すべての異性体が含まれる、例えば、1−ヘキシン−1−イレン)が挙げられるが、これらに限定されない。
「シクロアルキル」という用語は、本明細書に記載される通りの1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されている環式一価炭化水素基を指す。一実施形態では、シクロアルキルは、飽和もしくは不飽和であるが非芳香族の、及び/または架橋もしくは非架橋の、及び/または縮合二環式の基である。ある種の実施形態では、シクロアルキルは、3〜20個(C3−20)、3〜15個(C3−15)、3〜12個(C3−12)、3〜10個(C3−10)、または3〜7個(C3−7)の炭素原子を有する。一実施形態では、シクロアルキルは単環式である。別の実施形態では、シクロアルキルは二環式である。さらに別の実施形態では、シクロアルキルは多環式である。シクロアルキル基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、ビシクロ[2.1.1]ヘキシル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、デカリニル、及びアダマンチルが挙げられるが、これらに限定されない。
「アリール」という用語は、少なくとも1つの芳香族炭素環を含有する、一価単環式芳香族炭化水素基及び/または一価多環式芳香族炭化水素基を指す。ある種の実施形態では、アリールは、6〜20個(C6−20)、6〜15個(C6−15)、または6〜10個(C6−10)の環炭素原子を有する。アリール基の例として、フェニル、ナフチル、フルオレニル、アズレニル、アントリル、フェナントリル、ピレニル、ビフェニル、及びテルフェニルが挙げられるが、これらに限定されない。アリールは、二環式または三環式炭素環も指し、この場合、環のうちの1つは芳香族であり、そのうちの他方は、飽和、部分的に不飽和、または芳香族であってもよく、例えば、ジヒドロナフチル、インデニル、インダニル、またはテトラヒドロナフチル(テトラリニル)であってもよい。一実施形態では、アリールは単環式である。別の実施形態では、アリールは多環式である。さらに別の実施形態では、アリールは二環式である。また別の実施形態では、アリールは三環式である。ある種の実施形態では、アリールは、本明細書に記載される通りの1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されている。
「アラルキル」または「アリールアルキル」という用語は、1つまたは複数のアリール基で置換されている一価アルキル基を指す。ある種の実施形態では、アラルキルは、7〜30個(C7−30)、7〜20個(C7−20)、または7〜16個(C7−16)の炭素原子を有する。アラルキル基の例として、ベンジル、2−フェニルエチル、及び3−フェニルプロピルが挙げられるが、これらに限定されない。ある種の実施形態では、アラルキルは、本明細書に記載される通りの1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されている。
「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも1つの芳香環を含有する、一価単環式芳香族基または一価多環式芳香族基であって、少なくとも1つの芳香環が、その環の中に、各々独立にO、S、及びNから選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含有するものを指す。ヘテロアリールは、その芳香環を通して分子の残部と結合している。ヘテロアリール基の各々の環は、1つもしくは2つのO原子、1つもしくは2つのS原子、及び/または1〜4つのN原子を含有することができるが、但し、各々の環の中のヘテロ原子の総数が4つ以下であり、各々の環が少なくとも1つの炭素原子を含有することを条件とする。ある種の実施形態では、ヘテロアリールは、5〜20個、5〜15個、または5〜10個の環原子を有する。一実施形態では、ヘテロアリールは単環式である。単環式ヘテロアリール基の例として、フラニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、テトラゾリル、トリアジニル、及びトリアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。別の実施形態では、ヘテロアリールは二環式である。二環式ヘテロアリール基の例として、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フロピリジル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、インドリジニル、インドリル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソベンゾチエニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、オキサゾロピリジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピリドピリジル、ピロロピリジル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、チアジアゾロピリミジル、及びチエノピリジルが挙げられるが、これらに限定されない。さらに別の実施形態では、ヘテロアリールは三環式である。三環式ヘテロアリール基の例として、アクリジニル、ベンゾインドリル、カルバゾリル、ジベンゾフラニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナントリジニル、フェナルサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、及びキサンテニルが挙げられるが、これらに限定されない。ある種の実施形態では、ヘテロアリールは、本明細書に記載される通りの1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されている。
「ヘテロシクリル」または「複素環式」という用語は、少なくとも1つの非芳香環を含有する、一価単環式非芳香環系または一価多環式環系であって、非芳香環原子の1つまたは複数が、各々独立にO、S、及びNから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素原子であるものを指す。ある種の実施形態では、ヘテロシクリルまたは複素環基は、3〜20個、3〜15個、3〜10個、3〜8個、4〜7個、または5〜6個の環原子を有する。ヘテロシクリルは、その非芳香環を通して分子の残部と結合している。ある種の実施形態では、ヘテロシクリルは、単環式、二環式、三環式、または四環式環系であり、これは、縮合されていても架橋されていてもよく、それにおいて窒素または硫黄原子は場合により酸化されていてもよく、窒素原子は場合により四級化されていてもよく、幾つかの環は、部分的にもしくは完全に飽和していてもよく、または芳香族であってもよい。ヘテロシクリルを、任意のヘテロ原子または炭素原子で主構造に結合し、それによって安定な化合物の生成をもたらしてもよい。ヘテロシクリル及び複素環基の例として、アゼピニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラノニル、ベンゾピラノニル、ベンゾピラニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾオキサジニル、β−カルボリニル、クロマニル、クロモニル、シンノリニル、クマリニル、デカヒドロイソキノリニル、ジヒドロベンゾイソチアジニル、ジヒドロベンゾイソオキサジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジオキソラニル、1,4−ジチアニル、フラノニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、インドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソクロマニル、イソクマリニル、イソインドリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、オキサゾリジノニル、オキサゾリジニル、オキシラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、4−ピペリドニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、ピロリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、チアモルホリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロキノリニル、及び1,3,5−トリチアニルが挙げられるが、これらに限定されない。ある種の実施形態では、ヘテロシクリルは、本明細書に記載される通りの1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されている。
「ハロゲン」、「ハロゲン化物」、または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素、及び/またはヨウ素を指す。
「場合により置換されている」という用語は、アルキル、アルキレン、ヘテロアルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、アルキニレン、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基などの基または置換基が、1つまたは複数、1つ、2つ、3つ、または4つの置換基Qで置換されていてもよいことを意味することが意図され、これらの各々は独立に、例えば、(a)重水素(−D)、シアノ(−CN)、ハロ、及びニトロ(−NO);(b)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−12シクロアルキル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル(これらの各々は、1つまたは複数の、一実施形態では、1つ、2つ、3つ、または4つの置換基Qで場合によりさらに置換されている);ならびに(c)−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR、−C(O)SR、−C(NR)NR、−C(S)R、−C(S)OR、−C(S)NR、−OR、−OC(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR、−OC(O)SR、−OC(=NR)NR、−OC(S)R、−OC(S)OR、−OC(S)NR、−OS(O)R、−OS(O)、−OS(O)NR、−OS(O)NR、−NR、−NRC(O)R、−NRC(O)OR、−NRC(O)NR、−NRC(O)SR、−NRC(=NR)NR、−NRC(S)R、−NRC(S)OR、−NRC(S)NR、−NRS(O)R、−NRS(O)、−NRS(O)NR、−NRS(O)NR、−SR、−S(O)R、−S(O)、−S(O)NR、及び−S(O)NRから選択され、ここで、各々のR、R、R、及びRは独立に、(i)水素もしくは重水素;(ii)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−12シクロアルキル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであり、これらの各々は、1つもしくは複数の、一実施形態では、1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基Qで場合により置換されており;または(iii)R及びRは、それらが結合したN原子と一緒にヘテロシクリルを形成し、これは、1つもしくは複数の、一実施形態では、1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基Qで場合により置換されている。本明細書で使用される場合、置換することができる基はすべて、別段の指定がない限り「場合により置換されている」。
一実施形態では、各々のQは独立に、(a)重水素、シアノ、ハロ、及びニトロ;(b)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−12シクロアルキル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル;ならびに(c)−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR、−C(O)SR、−C(NR)NR、−C(S)R、−C(S)OR、−C(S)NR、−OR、−OC(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR、−OC(O)SR、−OC(=NR)NR、−OC(S)R、−OC(S)OR、−OC(S)NR、−OS(O)R、−OS(O)、−OS(O)NR、−OS(O)NR、−NR、−NRC(O)R、−NRC(O)OR、−NRC(O)NR、−NRC(O)SR、−NRC(=NR)NR、−NRC(S)R、−NRC(S)OR、−NRC(S)NR、−NRS(O)R、−NRS(O)、−NRS(O)NR、−NRS(O)NR、−SR、−S(O)R、−S(O)、−S(O)NR、及び−S(O)NRからなる群から選択され;ここで、各々のR、R、R、及びRは独立に、(i)水素もしくは重水素であるか;(ii)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−12シクロアルキル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであり;または(iii)R及びRは、それらが結合したN原子と一緒にヘテロシクリルを形成する。
ある種の実施形態では、「光学的に活性な」及び「鏡像異性的に活性な」とは、約50%以上、約70%以上、約80%以上、約90%以上、約91%以上、約92%以上、約93%以上、約94%以上、約95%以上、約96%以上、約97%以上、約98%以上、約99%以上、約99.5%以上、または約99.8%以上の鏡像異性体過剰率を有する分子の集合を指す。ある種の実施形態では、光学的に活性な化合物は、問題とする鏡像異性体混合物の総重量に基づいて、約95%以上の1種の鏡像異性体と約5%以下の他の鏡像異性体とを含む。
光学的に活性な化合物の記載において、接頭語R及びSは、そのキラル中心(複数可)に関する化合物の絶対配置を表示するために使用される。(+)及び(−)は、化合物の光学回転、すなわち、光学的に活性な化合物が偏光面を回転させる方向を表示するために使用される。(−)の接頭語は、化合物が左旋性である、すなわち、化合物が偏光面を左または反時計周りに回転させることを示す。(+)の接頭語は、化合物が右旋性である、すなわち、化合物が偏光面を右または時計周りに回転させることを示す。しかし、光学回転の符号、(+)及び(−)は、化合物の絶対配置、R及びSとは関係しない。
「同位体濃縮された」という用語は、ある化合物であって、そのような化合物を構成する原子の1種または複数に非天然の割合の同位体を含有する化合物を指す。ある種の実施形態では、同位体濃縮された化合物は、非天然の割合の1種または複数の同位体を含有し、これらとして、水素(H)、重水素(H)、三重水素(H)、炭素−11(11C)、炭素−12(12C)、炭素−13(13C)、炭素−14(14C)、窒素−13(13N)、窒素−14(14N)、窒素−15(15N)、酸素−14(14O)、酸素−15(15O)、酸素−16(16O)、酸素−17(17O)、酸素−18(18O)、フッ素−17(17F)、フッ素−18(18F)、リン−31(31P)、リン−32(32P)、リン−33(33P)、硫黄−32(32S)、硫黄−33(33S)、硫黄−34(34S)、硫黄−35(35S)、硫黄−36(36S)、塩素−35(35Cl)、塩素−36(36Cl)、塩素−37(37Cl)、臭素−79(79Br)、臭素−81(81Br)、ヨウ素−123(123I)、ヨウ素−125(125I)、ヨウ素−127(127I)、ヨウ素−129(129I)、及びヨウ素−131(131I)が挙げられるが、これらに限定されない。ある種の実施形態では、同位体濃縮された化合物は安定な形態である、すなわち非放射性である。ある種の実施形態では、同位体濃縮された化合物は、非天然の割合の1種または複数の同位体を含有し、これらとして、水素(H)、重水素(H)、炭素−12(12C)、炭素−13(13C)、窒素−14(14N)、窒素−15(15N)、酸素−16(16O)、酸素−17(17O)、酸素−18(18O)、フッ素−17(17F)、リン−31(31P)、硫黄−32(32S)、硫黄−33(33S)、硫黄−34(34S)、硫黄−36(36S)、塩素−35(35Cl)、塩素−37(37Cl)、臭素−79(79Br)、臭素−81(81Br)、及びヨウ素−127(127I)が挙げられるが、これらに限定されない。ある種の実施形態では、同位体濃縮された化合物は不安定な形態である、すなわち放射性である。ある種の実施形態では、同位体濃縮された化合物は、非天然の割合の1種または複数の同位体を含有し、これらとして、三重水素(H)、炭素−11(11C)、炭素−14(14C)、窒素−13(13N)、酸素−14(14O)、酸素−15(15O)、フッ素−18(18F)、リン−32(32P)、リン−33(33P)、硫黄−35(35S)、塩素−36(36Cl)、ヨウ素−123(123I)、ヨウ素−125(125I)、ヨウ素−129(129I)、及びヨウ素−131(131I)が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に提供される通りの化合物において、当業者の判断によって実現可能であれば、任意の水素が例としてHであってもよく、または任意の炭素が例として13Cであってもよく、または任意の窒素が例として15Nであってもよく、または任意の酸素が例として18Oであってもよいことが理解されよう。
「同位体濃縮度」という用語は、分子内の所与の位置で、元素のより優勢な同位体(例えば、プロチウムまたは水素−1を表すH)の代わりに元素のあまり優勢でない同位体(例えば、重水素または水素−2を表すD)が組み込まれた割合(%)を指す。本明細書で使用される場合、分子内の特定の位置での原子が、特定のあまり優勢でない同位体と示されたとき、その位置でのその同位体の存在度は、その天然存在度より実質的に多いことが理解される。
「同位体濃縮係数」という用語は、同位体濃縮された化合物中の、特定の同位体の同位体存在度と天然存在度との間の比率を指す。
「水素」という用語または「H」という記号は、プロチウム(H)、重水素(HまたはD)、及び三重水素(H)をそれらの天然存在度で含む、天然に存在する水素同位体の組成物を指す。プロチウムは、99.98%超の天然存在度を有する、最もよく見られる水素同位体である。重水素は、約0.0156%の天然存在度を有する、あまり優勢でない水素同位体である。
「重水素濃縮度」という用語は、分子内の所与の位置で、水素の代わりに重水素が組み込まれた割合(%)を指す。例えば、所与の位置での1%の重水素濃縮度とは、所与の試料中の1%の分子が指定された位置に重水素を含有することを意味する。天然に存在する重水素の分布は平均して約0.0156%であるため、濃縮されていない出発物質を使用して合成された化合物中の任意の位置での重水素濃縮度は、平均して約0.0156%である。本明細書で使用される場合、同位体濃縮された化合物中の特定の位置が重水素を有すると示されたとき、化合物中のその位置での重水素の存在度が、その天然存在度(0.0156%)より実質的に多いことが理解される。
「炭素」という用語または「C」という記号は、炭素−12(12C)及び炭素−13(13C)をそれらの天然存在度で含む、天然に存在する炭素同位体の組成物を指す。炭素−12は、98.89%超の天然存在度を有する、最もよく見られる炭素同位体である。炭素−13は、約1.11%の天然存在度を有する、あまり優勢でない炭素同位体である。
「炭素−13濃縮度」または「13C濃縮度」という用語は、分子内の所与の位置で、炭素の代わりに炭素−13が組み込まれた割合(%)を指す。例えば、所与の位置での10%の炭素−13濃縮度とは、所与の試料中の10%の分子が指定された位置に炭素−13を含有することを意味する。天然に存在する炭素−13の分布は平均して約1.11%であるため、濃縮されていない出発物質を使用して合成された化合物中の任意の位置での炭素−13濃縮度は、平均して約1.11%である。本明細書で使用される場合、同位体濃縮された化合物中の特定の位置が炭素−13を有すると示されたとき、化合物中のその位置での炭素−13の存在度が、その天然存在度(1.11%)より実質的に多いことが理解される。
「実質的に純粋な」及び「実質的に均質な」という用語は、当業者によって使用される標準的な分析法(薄層クロマトグラフィー(TLC)、ゲル電気泳動、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)、ガスクロマトグラフィー(GC)、核磁気共鳴(NMR)、及び質量分析(MS)が挙げられるが、これらに限定されない)によって決定されたときに、容易に検出可能な不純物がないように見えるほど十分に均質であるか、あるいは、さらなる精製が、物質の物理的、化学的、生物学的、及び/または薬理学的性質、例えば、酵素及び生物活性を検出可能に変化させることがないほど十分に純粋であることを意味する。ある種の実施形態では、「実質的に純粋な」または「実質的に均質な」とは、少なくとも約50重量%、少なくとも約70重量%、少なくとも約80重量%、少なくとも約90重量%、少なくとも約95重量%、少なくとも約98重量%、少なくとも約99重量%、または少なくとも約99.5重量%の分子が、標準的な分析法によって決定されたときに、単一の鏡像異性体、ラセミ混合物、または鏡像異性体の混合物を含めた単一の化合物である分子の集合を指す。本明細書で使用される場合、同位体濃縮された分子内の特定の位置での原子が、特定のあまり優勢でない同位体と示されたとき、示された同位体以外を特定の位置に含有する分子は、同位体濃縮された化合物に関して不純である。よって、特定の位置に重水素と示された原子を有する重水素化化合物の場合、同位置にプロチウムを含有する化合物は不純である。
「溶媒和物」という用語は、化学量論的または非化学量論的な量で存在する、溶質(例えば、本明細書に提供される化合物)の1つまたは複数の分子と溶媒の1つまたは複数の分子とによって形成される複合体または凝集粒子を指す。適切な溶媒として、水、メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、及び酢酸が挙げられるが、これらに限定されない。ある種の実施形態では、溶媒は医薬として許容される。一実施形態では、複合体または凝集粒子は結晶形態である。別の実施形態では、複合体または凝集粒子は非結晶形態である。溶媒が水である場合、溶媒和物は水和物である。水和物の例として、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物、四水和物、及び五水和物が挙げられるが、これらに限定されない。
「それらの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2種以上のジアステレオ異性体の混合物、互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグ」という語句は、「(i)そこに言及される化合物の鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2種以上のジアステレオ異性体、互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;または(ii)そこに言及される化合物の医薬として許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグ;または(iii)そこに言及される化合物の鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2種以上のジアステレオ異性体、互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種の医薬として許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグ」という語句と同じ意味を有する。
化合物
一実施形態では、本明細書に提供されるのは、式I:
Figure 2021512922
の化合物、またはそれらの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2種以上のジアステレオ異性体の混合物、互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグである;
(式中:
U及びVは各々独立に、−O−及び=C(R)−であり;またはU及びVは各々独立に、=N−及び−N(R)−であり;
W、X、Y、及びZは各々独立に、=C(R)−もしくは=N−であるが、但し、W、X、Y、及びZの少なくとも1つが=N−であることを条件とし;またはW、X、及びZは各々独立に、=C(R)−、−N(R)−、=N−、−O−、もしくは−S−であり;Yは結合手であり;
及びRは各々独立に、(a)水素もしくは重水素;(b)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−12シクロアルキル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル;または(c)−C(O)R1a、−C(O)OR1a、−C(O)NR1b1c、−C(O)SR1a、−C(NR1a)NR1b1c、−C(S)R1a、−C(S)OR1a、−C(S)NR1b1c、−OR1a、−OC(O)R1a、−OC(O)OR1a、−OC(O)NR1b1c、−OC(O)SR1a、−OC(=NR1a)NR1b1c、−OC(S)R1a、−OC(S)OR1a、−OC(S)NR1b1c、−OS(O)R1a、−OS(O)1a、−OS(O)NR1b1c、−OS(O)NR1b1c、−NR1b1c、−NR1aC(O)R1d、−NR1aC(O)OR1d、−NR1aC(O)NR1b1c、−NR1aC(O)SR1d、−NR1aC(=NR1d)NR1b1c、−NR1aC(S)R1d、−NR1aC(S)OR1d、−NR1aC(S)NR1b1c、−NR1aS(O)R1d、−NR1aS(O)1d、−NR1aS(O)NR1b1c、−NR1aS(O)NR1b1c、−S(O)R1a、−S(O)1a、−S(O)NR1b1c、もしくは−S(O)NR1b1cであり;またはR及びRは、それらが結合したN原子と一緒にヘテロアリールもしくはヘテロシクリルを形成し;
各々のR、R、及びRは独立に、(a)水素、重水素、シアノ、ハロ、もしくはニトロ;(b)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−12シクロアルキル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル;または(c)−C(O)R1a、−C(O)OR1a、−C(O)NR1b1c、−C(O)SR1a、−C(NR1a)NR1b1c、−C(S)R1a、−C(S)OR1a、−C(S)NR1b1c、−OR1a、−OC(O)R1a、−OC(O)OR1a、−OC(O)NR1b1c、−OC(O)SR1a、−OC(=NR1a)NR1b1c、−OC(S)R1a、−OC(S)OR1a、−OC(S)NR1b1c、−OS(O)R1a、−OS(O)1a、−OS(O)NR1b1c、−OS(O)NR1b1c、−NR1b1c、−NR1aC(O)R1d、−NR1aC(O)OR1d、−NR1aC(O)NR1b1c、−NR1aC(O)SR1d、−NR1aC(=NR1d)NR1b1c、−NR1aC(S)R1d、−NR1aC(S)OR1d、−NR1aC(S)NR1b1c、−NR1aS(O)R1d、−NR1aS(O)1d、−NR1aS(O)NR1b1c、−NR1aS(O)NR1b1c、−SR1a、−S(O)R1a、−S(O)1a、−S(O)NR1b1c、もしくは−S(O)NR1b1cであり;
及びRは各々独立に、(a)水素もしくは重水素;(b)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−12シクロアルキル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル;または(c)−C(O)R1a、−C(O)OR1a、−C(O)NR1b1c、−C(O)SR1a、−C(NR1a)NR1b1c、−C(S)R1a、−C(S)OR1a、−C(S)NR1b1c、−OR1a、−OC(O)R1a、−OC(O)OR1a、−OC(O)NR1b1c、−OC(O)SR1a、−OC(=NR1a)NR1b1c、−OC(S)R1a、−OC(S)OR1a、−OC(S)NR1b1c、−OS(O)R1a、−OS(O)1a、−OS(O)NR1b1c、−OS(O)NR1b1c、−NR1b1c、−NR1aC(O)R1d、−NR1aC(O)OR1d、−NR1aC(O)NR1b1c、−NR1aC(O)SR1d、−NR1aC(=NR1d)NR1b1c、−NR1aC(S)R1d、−NR1aC(S)OR1d、−NR1aC(S)NR1b1c、−NR1aS(O)R1d、−NR1aS(O)1d、−NR1aS(O)NR1b1c、−NR1aS(O)NR1b1c、−S(O)R1a、−S(O)1a、−S(O)NR1b1c、もしくは−S(O)NR1b1cであり;
各々のR1a、R1b、R1c、及びR1dは独立に、水素、重水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−12シクロアルキル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであり;またはR1a及びR1cは、それらが結合したC及びN原子と一緒にヘテロシクリルを形成し;またはR1b及びR1cは、それらが結合したN原子と一緒にヘテロシクリルを形成し;
ここで、各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、1つまたは複数の、一実施形態では、1つ、2つ、3つ、または4つの置換基Qで場合により置換されており、ここで、各々のQは独立に、(a)重水素、シアノ、ハロ、及びニトロ;(b)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−12シクロアルキル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル(これらの各々は、1つまたは複数の、一実施形態では、1つ、2つ、3つ、または4つの置換基Qで場合によりさらに置換されている);ならびに(c)−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR、−C(O)SR、−C(NR)NR、−C(S)R、−C(S)OR、−C(S)NR、−OR、−OC(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR、−OC(O)SR、−OC(=NR)NR、−OC(S)R、−OC(S)OR、−OC(S)NR、−OS(O)R、−OS(O)、−OS(O)NR、−OS(O)NR、−NR、−NRC(O)R、−NRC(O)OR、−NRC(O)NR、−NRC(O)SR、−NRC(=NR)NR、−NRC(S)R、−NRC(S)OR、−NRC(S)NR、−NRS(O)R、−NRS(O)、−NRS(O)NR、−NRS(O)NR、−SR、−S(O)R、−S(O)、−S(O)NR、及び−S(O)NRから選択され、ここで、各々のR、R、R、及びRは独立に、(i)水素もしくは重水素;(ii)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−12シクロアルキル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであり、これらの各々は、1つもしくは複数の、一実施形態では、1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基Qで場合により置換されており;または(iii)R及びRは、それらが結合したN原子と一緒にヘテロシクリルを形成し、これは、1つもしくは複数の、一実施形態では、1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基Qで場合により置換されており;
ここで、各々のQは独立に、(a)重水素、シアノ、ハロ、及びニトロ;(b)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−12シクロアルキル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル;ならびに(c)−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR、−C(O)SR、−C(NR)NR、−C(S)R、−C(S)OR、−C(S)NR、−OR、−OC(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR、−OC(O)SR、−OC(=NR)NR、−OC(S)R、−OC(S)OR、−OC(S)NR、−OS(O)R、−OS(O)、−OS(O)NR、−OS(O)NR、−NR、−NRC(O)R、−NRC(O)OR、−NRC(O)NR、−NRC(O)SR、−NRC(=NR)NR、−NRC(S)R、−NRC(S)OR、−NRC(S)NR、−NRS(O)R、−NRS(O)、−NRS(O)NR、−NRS(O)NR、−SR、−S(O)R、−S(O)、−S(O)NR、及び−S(O)NRからなる群から選択され;ここで、各々のR、R、R、及びRは独立に、(i)水素もしくは重水素;(ii)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−12シクロアルキル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであり;または(iii)R及びRは、それらが結合したN原子と一緒にヘテロシクリルを形成する)。
別の実施形態では、本明細書に提供されるのは、式I:
Figure 2021512922
の化合物、またはそれらの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2種以上のジアステレオ異性体の混合物、互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグである;
(式中:
U及びVは各々独立に、−O−及び=C(R)−であり;またはU及びVは各々独立に、=N−及び−N(R)−であり;またはUは、=N−及び−N(R)−であり;Vは=C(R)−であり;
W、X、Y、及びZは各々独立に、=C(R)−もしくは=N−であるが、但し、W、X、Y、及びZの少なくとも1つが=N−であることを条件とし;またはW、X、及びZは各々独立に、=C(R)−、−N(R)−、=N−、O−、もしくは−S−であり;Yは結合手であり;
及びRは各々独立に、(a)水素もしくは重水素;(b)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−12シクロアルキル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル;または(c)−C(O)R1a、−C(O)OR1a、−C(O)NR1b1c、−C(O)SR1a、−C(NR1a)NR1b1c、−C(S)R1a、−C(S)OR1a、−C(S)NR1b1c、−OR1a、−OC(O)R1a、−OC(O)OR1a、−OC(O)NR1b1c、−OC(O)SR1a、−OC(=NR1a)NR1b1c、−OC(S)R1a、−OC(S)OR1a、−OC(S)NR1b1c、−OS(O)R1a、−OS(O)1a、−OS(O)NR1b1c、−OS(O)NR1b1c、−NR1b1c、−NR1aC(O)R1d、−NR1aC(O)OR1d、−NR1aC(O)NR1b1c、−NR1aC(O)SR1d、−NR1aC(=NR1d)NR1b1c、−NR1aC(S)R1d、−NR1aC(S)OR1d、−NR1aC(S)NR1b1c、−NR1aS(O)R1d、−NR1aS(O)1d、−NR1aS(O)NR1b1c、−NR1aS(O)NR1b1c、−S(O)R1a、−S(O)1a、−S(O)NR1b1c、もしくは−S(O)NR1b1cであり;またはR及びRは、それらが結合したN原子と一緒にヘテロアリールもしくはヘテロシクリルを形成し;
各々のR、R、及びRは独立に、(a)水素、重水素、シアノ、ハロ、もしくはニトロ;(b)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−12シクロアルキル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル;または(c)−C(O)R1a、−C(O)OR1a、−C(O)NR1b1c、−C(O)SR1a、−C(NR1a)NR1b1c、−C(S)R1a、−C(S)OR1a、−C(S)NR1b1c、−OR1a、−OC(O)R1a、−OC(O)OR1a、−OC(O)NR1b1c、−OC(O)SR1a、−OC(=NR1a)NR1b1c、−OC(S)R1a、−OC(S)OR1a、−OC(S)NR1b1c、−OS(O)R1a、−OS(O)1a、−OS(O)NR1b1c、−OS(O)NR1b1c、−NR1b1c、−NR1aC(O)R1d、−NR1aC(O)OR1d、−NR1aC(O)NR1b1c、−NR1aC(O)SR1d、−NR1aC(=NR1d)NR1b1c、−NR1aC(S)R1d、−NR1aC(S)OR1d、−NR1aC(S)NR1b1c、−NR1aS(O)R1d、−NR1aS(O)1d、−NR1aS(O)NR1b1c、−NR1aS(O)NR1b1c、−SR1a、−S(O)R1a、−S(O)1a、−S(O)NR1b1c、もしくは−S(O)NR1b1cであり;
及びRは各々独立に、(a)水素もしくは重水素;(b)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−12シクロアルキル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル;または(c)−C(O)R1a、−C(O)OR1a、−C(O)NR1b1c、−C(O)SR1a、−C(NR1a)NR1b1c、−C(S)R1a、−C(S)OR1a、−C(S)NR1b1c、−OR1a、−OC(O)R1a、−OC(O)OR1a、−OC(O)NR1b1c、−OC(O)SR1a、−OC(=NR1a)NR1b1c、−OC(S)R1a、−OC(S)OR1a、−OC(S)NR1b1c、−OS(O)R1a、−OS(O)1a、−OS(O)NR1b1c、−OS(O)NR1b1c、−NR1b1c、−NR1aC(O)R1d、−NR1aC(O)OR1d、−NR1aC(O)NR1b1c、−NR1aC(O)SR1d、−NR1aC(=NR1d)NR1b1c、−NR1aC(S)R1d、−NR1aC(S)OR1d、−NR1aC(S)NR1b1c、−NR1aS(O)R1d、−NR1aS(O)1d、−NR1aS(O)NR1b1c、−NR1aS(O)NR1b1c、−S(O)R1a、−S(O)1a、−S(O)NR1b1c、もしくは−S(O)NR1b1cであり;
各々のR1a、R1b、R1c、及びR1dは独立に、水素、重水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−12シクロアルキル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであり;またはR1a及びR1cは、それらが結合したC及びN原子と一緒にヘテロシクリルを形成し;またはR1b及びR1cは、それらが結合したN原子と一緒にヘテロシクリルを形成し;
ここで、各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、1つまたは複数の、一実施形態では、1つ、2つ、3つ、または4つの置換基Qで場合により置換されており、ここで、各々のQは独立に、(a)重水素、シアノ、ハロ、及びニトロ;(b)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−12シクロアルキル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル(これらの各々は、1つまたは複数の、一実施形態では、1つ、2つ、3つ、または4つの置換基Qで場合によりさらに置換されている);ならびに(c)−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR、−C(O)SR、−C(NR)NR、−C(S)R、−C(S)OR、−C(S)NR、−OR、−OC(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR、−OC(O)SR、−OC(=NR)NR、−OC(S)R、−OC(S)OR、−OC(S)NR、−OS(O)R、−OS(O)、−OS(O)NR、−OS(O)NR、−NR、−NRC(O)R、−NRC(O)OR、−NRC(O)NR、−NRC(O)SR、−NRC(=NR)NR、−NRC(S)R、−NRC(S)OR、−NRC(S)NR、−NRS(O)R、−NRS(O)、−NRS(O)NR、−NRS(O)NR、−SR、−S(O)R、−S(O)、−S(O)NR、及び−S(O)NRから選択され、ここで、各々のR、R、R、及びRは独立に、(i)水素もしくは重水素;(ii)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−12シクロアルキル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであり、これらの各々は、1つもしくは複数の、一実施形態では、1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基Qで場合により置換されており;または(iii)R及びRは、それらが結合したN原子と一緒にヘテロシクリルを形成し、これは、1つもしくは複数の、一実施形態では、1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基Qで場合により置換されており;
ここで、各々のQは独立に、(a)重水素、シアノ、ハロ、及びニトロ;(b)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−12シクロアルキル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル;ならびに(c)−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR、−C(O)SR、−C(NR)NR、−C(S)R、−C(S)OR、−C(S)NR、−OR、−OC(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR、−OC(O)SR、−OC(=NR)NR、−OC(S)R、−OC(S)OR、−OC(S)NR、−OS(O)R、−OS(O)、−OS(O)NR、−OS(O)NR、−NR、−NRC(O)R、−NRC(O)OR、−NRC(O)NR、−NRC(O)SR、−NRC(=NR)NR、−NRC(S)R、−NRC(S)OR、−NRC(S)NR、−NRS(O)R、−NRS(O)、−NRS(O)NR、−NRS(O)NR、−SR、−S(O)R、−S(O)、−S(O)NR、及び−S(O)NRからなる群から選択され;ここで、各々のR、R、R、及びRは独立に、(i)水素もしくは重水素;(ii)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−12シクロアルキル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであり;または(iii)R及びRは、それらが結合したN原子と一緒にヘテロシクリルを形成する)。
一実施形態では、式Iにおいて、Rは、水素またはC1−6アルキルであり;Rは、C3−12シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり;ここで、各々のアルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルは、本明細書に定義される通りの1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されている。
別の実施形態では、式Iにおいて、Rは、水素またはC1−6アルキルであり;Rは、単環式C3−12シクロアルキル、二環式C3−12シクロアルキル、または二環式ヘテロシクリルであり;ここで、各々のアルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルは、本明細書に定義される通りの1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されている。
さらに別の実施形態では、式Iにおいて、Rは、水素またはC1−6アルキルであり;Rは、単環式C3−12シクロアルキル、架橋C3−12シクロアルキル、またはスピロヘテロシクリルであり、ここで、各々のアルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルは、本明細書に定義される通りの1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されている。
また別の実施形態では、式Iにおいて、Rは、水素またはメチルであり;Rは、シクロヘキシル、ビシクロ[2.2.1]へプチル、またはビシクロ[2.2.2]オクチルであり、これらの各々は1つまたは2つの置換基で置換されており、ここで、各々の置換基は独立に、C1−6アルキルまたは−NR1b1cであり、ここで、アルキルは、本明細書に定義される通りの1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されており、R1b及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。
さらに別の実施形態では、本明細書に提供されるのは、式II:
Figure 2021512922
の化合物、またはそれらの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2種以上のジアステレオ異性体の混合物、互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグである;
(式中:
2a、R2b、R2c、及びR2dは、(i)または(ii)であり:
(i)R2a及びR2bは各々独立に、(a)水素もしくは重水素;(b)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−12シクロアルキル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル(これらの各々は、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されている);または(c)−C(O)R1a、−C(O)OR1a、−C(O)NR1b1c、−C(O)SR1a、−C(NR1a)NR1b1c、−C(S)R1a、−C(S)OR1a、−C(S)NR1b1c、−OR1a、−OC(O)R1a、−OC(O)OR1a、−OC(O)NR1b1c、−OC(O)SR1a、−OC(=NR1a)NR1b1c、−OC(S)R1a、−OC(S)OR1a、−OC(S)NR1b1c、−OS(O)R1a、−OS(O)1a、−OS(O)NR1b1c、−OS(O)NR1b1c、−NR1b1c、−NR1aC(O)R1d、−NR1aC(O)OR1d、−NR1aC(O)NR1b1c、−NR1aC(O)SR1d、−NR1aC(=NR1d)NR1b1c、−NR1aC(S)R1d、−NR1aC(S)OR1d、−NR1aC(S)NR1b1c、−NR1aS(O)R1d、−NR1aS(O)1d、−NR1aS(O)NR1b1c、−NR1aS(O)NR1b1c、−S(O)R1a、−S(O)1a、−S(O)NR1b1c、もしくは−S(O)NR1b1cであり;またはR2a及びR2bは、それらが結合したN原子と一緒にヘテロアリールもしくはヘテロシクリルを形成し、これらの各々は、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されており;
2c及びR2dは各々独立に、(a)水素、重水素、もしくはシアノ;または(b)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−12シクロアルキル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであり、これらの各々は、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されており;またはR2c及びR2dは一緒に連結して、−O−、C1−6アルキレン、C1−6ヘテロアルキレン、C2−6アルケニレン、もしくはC2−6アルキニレンを形成し、ここで、アルキレン、ヘテロアルキレン、アルケニレン、及びアルキニレンは各々、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されており;あるいは
(ii)R2a及びR2cは、それらが結合したC及びN原子と一緒にヘテロシクリルを形成し、これは、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されており;
2bは、(a)水素もしくは重水素;(b)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−12シクロアルキル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル(これらの各々は、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されている);または(c)−C(O)R1a、−C(O)OR1a、−C(O)NR1b1c、−C(O)SR1a、−C(NR1a)NR1b1c、−C(S)R1a、−C(S)OR1a、−C(S)NR1b1c、−OR1a、−OC(O)R1a、−OC(O)OR1a、−OC(O)NR1b1c、−OC(O)SR1a、−OC(=NR1a)NR1b1c、−OC(S)R1a、−OC(S)OR1a、−OC(S)NR1b1c、−OS(O)R1a、−OS(O)1a、−OS(O)NR1b1c、−OS(O)NR1b1c、−NR1b1c、−NR1aC(O)R1d、−NR1aC(O)OR1d、−NR1aC(O)NR1b1c、−NR1aC(O)SR1d、−NR1aC(=NR1d)NR1b1c、−NR1aC(S)R1d、−NR1aC(S)OR1d、−NR1aC(S)NR1b1c、−NR1aS(O)R1d、−NR1aS(O)1d、−NR1aS(O)NR1b1c、−NR1aS(O)NR1b1c、−S(O)R1a、−S(O)1a、−S(O)NR1b1c、もしくは−S(O)NR1b1cであり;
2dは、(a)水素、重水素、もしくはシアノ;または(b)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−12シクロアルキル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであり、これらの各々は、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されており;
、R、R1a、R1b、R1c、R1d、Q、U、V、W、X、Y、及びZは各々、本明細書に定義される通りである)。
一実施形態では、式IIにおいて、
Uは−O−、Vは=C(R)−であり;またはUは=N−、Vは−N(R)−であり;
W、X、Y、及びZは各々独立に、=C(R)−または=N−であり;
は、水素またはC1−6アルキルであり;
2a、R2b、R2c、及びR2dは、(i)または(ii)であり:
(i)R2a及びR2bは各々独立に、水素、C1−6アルキル、C2−6アルキニル、C6−14アリール、C6−14アラルキル、もしくは−C(O)R1aであり;またはR2a及びR2bは、それらが結合したN原子と一緒にヘテロアリールもしくはヘテロシクリルを形成し;
2c及びR2dは各々独立に、水素もしくはC1−6アルキルであり;またはR2c及びR2dは一緒に連結して、−O−、C1−6アルキレン、またはC1−6ヘテロアルキレンを形成し;あるいは、
(ii)R2a及びR2cは、それらが結合したC及びN原子と一緒にヘテロアリールまたはヘテロシクリルを形成し、
2b及びR2dは各々、水素であり;
は、C1−6アルキルであり;
及びRは各々独立に、C1−6アルキル、C3−12シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり;
各々のRは独立に、水素、ハロ、C1−6アルキル、−OR1a、または−NR1b1cであり;
各々のR1a、R1b、及びR1cは、本明細書に定義される通りであり;
ここで、各々のアルキル、アルキレン、ヘテロアルキレン、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、1つまたは複数の、一実施形態では、1つ、2つ、3つ、または4つの置換基Qで場合により置換されている。
別の実施形態では、式IIにおいて、
Uは−O−、Vは=C(R)−であり;またはUは=N−、Vは−N(R)−であり;
W、X、Y、及びZは各々独立に、=C(R)−または=N−であり;
は、水素またはC1−6アルキルであり;
2a、R2b、R2c、及びR2dは、(i)または(ii)であり:
(i)R2a及びR2bは各々独立に、水素、C1−6アルキル、C2−6アルキニル、5もしくは6員ヘテロアリール−C1−6アルキル、C6−14アリール、C6−14アラルキル、−C(O)−C1−6アルキル、−C(O)−C2−6アルキニル、または−C(O)−5員ヘテロアリールであり;またはR2a及びR2bは、それらが結合したN原子と一緒に5員ヘテロアリールもしくは4〜6員ヘテロシクリルを形成し;
2cは、水素もしくはC1−6アルキルであり;R2dは、水素であり;またはR2c及びR2dは一緒に連結して、C2−6アルキレンを形成し;あるいは
(ii)R2a及びR2cは、それらが結合したC及びN原子と一緒に、5員ヘテロアリールまたは5員ヘテロシクリルを形成し;
2b及びR2dは各々、水素であり;
は、C1−6アルキルまたはC3−12シクロアルキル−C1−6アルキルであり;
及びRは各々独立に、C1−6アルキル、C3−12シクロアルキル、または4〜6員ヘテロシクリルであり;
各々のRは独立に、水素、フルオロ、クロロ、C1−6アルキル、ヒドロキシル、またはアミノであり;
ここで、各々のアルキル、アルキレン、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、1つまたは複数の、一実施形態では、1つ、2つ、3つ、または4つの置換基Qで場合により置換されている。
さらに別の実施形態では、式IIにおいて、
Uは−O−、Vは=C(R)−であり;またはUは=N−、Vは−N(R)−であり;
W、X、Y、及びZは各々独立に、=C(R)−または=N−であり;
は、水素またはメチルであり;
2a、R2b、R2c、及びR2dは、(i)または(ii)であり:
(i)R2aは、水素、メチル、トリフルオロエチル、メトキシエチル、ペンチニル、フェニル、ベンジル、(ピラゾリル)メチル、(メチルピラゾリル)メチル、(ピラゾリル)エチル、(ピリジニル)メチル、ペンタノイル、メトキシアセチル、ブチニルカルボニル、もしくは(ピラゾリル)カルボニルであり;R2bは、水素、メチル、トリフルオロエチル、もしくは(ピラゾリル)メチルであり;またはR2a及びR2bは、それらが結合したN原子と一緒に、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピラゾリル、メチルピラゾリル、もしくはイミダゾリルを形成し;
2cは、水素、メチル、もしくはヒドロキシメチルであり;R2dは、水素であり;またはR2c及びR2dは一緒に連結して、メチレンもしくはエチレンを形成し;あるいは
(ii)R2a及びR2cは、それらが結合したC及びN原子と一緒に、ピロリジニレン−オン、イミダゾリジニレン−ジオン、またはオキサゾリジニレン−オンを形成し;
2b及びR2dは各々、水素であり;
は、ブチルメチル、シクロプロピルメチル、メチルシクロプロピルメチル、ヒドロキシ(シクロプロピルメチル)、シクロブチルメチル、またはシクロペンチルメチルであり;
及びRは各々独立に、メチル、イソプロピル、シクロペンチル、オキセタニル、テトラヒドロフリル、またはテトラヒドロピラニルであり;
各々のRは独立に、水素、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、またはアミノである。
さらに別の実施形態では、式IIにおいて、
Uは−O−、Vは=C(R)−であり;またはUは=N−、Vは−N(R)−であり;
W、X、Y、及びZは各々独立に、=C(H)−、=C(F)−、=C(Cl)−、=C(CH)−、=C(CF)−、=C(OH)−、=C(NH)−、または=N−であり;
は、水素であり;
2a、R2b、R2c、及びR2dは、(i)または(ii)であり:
(i)R2aは、水素、メチル、2,2,2−トリフルオロエチル、2−メトキシエチル、ペンタ−4−イニル、フェニル、ベンジル、(ピラゾール−3−イル)メチル、(ピラゾール−4−イル)メチル、(1−メチルピラゾール−4−イル)メチル、(3−メチルピラゾール−4−イル)メチル、1−(ピラゾール−4−イル)エチル、(ピリジン−3−イル)メチル、ペンタノイル、2−メトキシアセチル、ブタ−3−イニルカルボニル、もしくは(ピラゾール−4−イル)カルボニルであり;R2bは、水素、メチル、2,2,2−トリフルオロエチル、もしくは(ピラゾール−4−イル)メチルであり;またはR2a及びR2bは、それらが結合したN原子と一緒に、アゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、ピラゾール−1−イル、3−メチルピラゾール−1−イル、4−メチルピラゾール−1−イル、5−メチルピラゾール−1−イル、もしくはイミダゾール−1−イルを形成し;
2cは、水素、メチル、もしくはヒドロキシメチルであり;R2dは、水素であり;またはR2c及びR2dは一緒に連結して、メチレンもしくはエタ−1,2−イレンを形成し;あるいは
(ii)R2a及びR2cは、それらが結合したC及びN原子と一緒に、ピロリジン−5,5−イレン−2−オン、イミダゾリジン−5,5−イレン−2,4−ジオン、またはオキサゾリジン−4,4−イレン−2−オンを形成し;
2b及びR2dは各々、水素であり;
は、t−ブチルメチル、シクロプロピルメチル、1−メチルシクロプロピルメチル、1−ヒドロキシ(シクロプロピルメチル)、シクロブチルメチル、またはシクロペンチルメチルであり;
及びRは各々独立に、メチル、イソプロピル、シクロペンチル、オキセタン−3−イル、テトラヒドロフル−3−イル、テトラヒドロピラン−4−イル、またはテトラヒドロピラン−3−イルである。
さらに別の実施形態では、式IIにおいて、
Uは−O−、Vは=C(R)−であり;またはUは=N−、Vは−N(R)−であり;
W及びZは各々独立に、=C(H)−または=N−であり;
Xは、=C(H)−、=C(OH)−、または=C(NH)−であり;
Yは、=C(H)−、=C(F)−、=C(Cl)−、=C(CH)−、=C(CF)−、または=N−であり;
は、水素であり;
2a、R2b、R2c、及びR2dは、(i)または(ii)であり:
(i)R2aは、水素、メチル、2,2,2−トリフルオロエチル、2−メトキシエチル、ペンタ−4−イニル、フェニル、ベンジル、(ピラゾール−3−イル)メチル、(ピラゾール−4−イル)メチル、(1−メチルピラゾール−4−イル)メチル、(3−メチルピラゾール−4−イル)メチル、1−(ピラゾール−4−イル)エチル、(ピリジン−3−イル)メチル、ペンタノイル、2−メトキシアセチル、ブタ−3−イニルカルボニル、もしくは(ピラゾール−4−イル)カルボニルであり;R2bは、水素、メチル、2,2,2−トリフルオロエチル、もしくは(ピラゾール−4−イル)メチルであり;またはR2a及びR2bは、それらが結合したN原子と一緒に、アゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、ピラゾール−1−イル、3−メチルピラゾール−1−イル、4−メチルピラゾール−1−イル、5−メチルピラゾール−1−イル、もしくはイミダゾール−1−イルを形成し;
2cは、水素、メチル、もしくはヒドロキシメチルであり;R2dは、水素であり;またはR2c及びR2dは一緒に連結して、メチレンもしくは1,2−エチレンを形成し;あるいは
(ii)R2a及びR2cは、それらが結合したC及びN原子と一緒に、ピロリジン−5,5−イレン−2−オン、イミダゾリジン−5,5−イレン−2,4−ジオン、またはオキサゾリジン−4,4−イレン−2−オンを形成し;
2b及びR2dは各々、水素であり;
は、t−ブチルメチル、シクロプロピルメチル、1−メチルシクロプロピルメチル、1−ヒドロキシ(シクロプロピルメチル)、シクロブチルメチル、またはシクロペンチルメチルであり;
及びRは各々独立に、メチル、イソプロピル、シクロペンチル、オキセタン−3−イル、テトラヒドロフル−3−イル、テトラヒドロピラン−4−イル、またはテトラヒドロピラン−3−イルである。
また別の実施形態では、式IIにおいて、
Uは−O−、Vは=C(CH)−であり;またはUは=N−、Vは−N(CH)−であり;
W及びZは各々独立に、=C(H)−または=N−であり;
Xは、=C(H)−であり;
Yは、=C(H)−、=C(F)−、または=C(Cl)−であり;
は、水素であり;
2a、R2b、R2c、及びR2dは、(i)または(ii)であり:
(i)R2aは、水素、メチル、2,2,2−トリフルオロエチル、2−メトキシエチル、ペンタ−4−イニル、ペンタノイル、2−メトキシアセチル、もしくはブタ−3−イニルカルボニルであり;R2bは、水素もしくはメチルであり;またはR2a及びR2bは、それらが結合したN原子と一緒に、アゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、ピラゾール−1−イル、3−メチルピラゾール−1−イル、4−メチルピラゾール−1−イル、5−メチルピラゾール−1−イル、もしくはイミダゾール−1−イルを形成し;
2c及びR2dは各々、水素であり;またはR2c及びR2dは一緒に連結して、メチレンもしくはエタ−1,2−イレンを形成し;あるいは
(ii)R2a及びR2cは、それらが結合したC及びN原子と一緒に、ピロリジン−5,5−イレン−2−オン、イミダゾリジン−5,5−イレン−2,4−ジオン、またはオキサゾリジン−4,4−イレン−2−オンを形成し;
2b及びR2dは各々、水素であり;
は、シクロプロピルメチルである。
さらに別の実施形態では、本明細書に提供されるのは、式IIa:
Figure 2021512922
の化合物、またはそれらの互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグである;(式中、R、R、R2a、R2b、R2c、R2d、U、V、W、X、Y、及びZは各々、本明細書に定義される通りである)。
一実施形態では、式IIaにおいて、
Uは−O−、Vは=C(R)−であり;またはUは=N−、Vは−N(R)−であり;
W、X、Y、及びZは各々独立に、=C(R)−または=N−であり;
は、水素またはC1−6アルキルであり;
2a、R2b、R2c、及びR2dは、(i)または(ii)であり:
(i)R2a及びR2bは各々独立に、水素、C1−6アルキル、C2−6アルキニル、C6−14アリール、C6−14アラルキル、もしくは−C(O)R1aであり;またはR2a及びR2bは、それらが結合したN原子と一緒にヘテロアリールもしくはヘテロシクリルを形成し;
2c及びR2dは各々独立に、水素またはC1−6アルキルであり;あるいは
(ii)R2a及びR2cは、それらが結合したC及びN原子と一緒にヘテロアリールまたはヘテロシクリルを形成し、
2b及びR2dは各々、水素であり;
は、C1−6アルキルであり;
及びRは各々独立に、C1−6アルキル、C3−12シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり;
各々のRは独立に、水素、ハロ、C1−6アルキル、−OR1a、または−NR1b1cであり;
各々のR1a、R1b、及びR1cは、本明細書に定義される通りであり;
ここで、各々のアルキル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、1つまたは複数の、一実施形態では、1つ、2つ、3つ、または4つの置換基Qで場合により置換されている。
別の実施形態では、式IIaにおいて、
Uは−O−、Vは=C(R)−であり;またはUは=N−、Vは−N(R)−であり;
W、X、Y、及びZは各々独立に、=C(R)−または=N−であり;
は、水素またはC1−6アルキルであり;
2a、R2b、R2c、及びR2dは、(i)または(ii)であり:
(i)R2a及びR2bは各々独立に、水素、C1−6アルキル、C2−6アルキニル、5もしくは6員ヘテロアリール−C1−6アルキル、C6−14アリール、C6−14アラルキル、−C(O)−C1−6アルキル、−C(O)−C2−6アルキニル、または−C(O)−5員ヘテロアリールであり;またはR2a及びR2bは、それらが結合したN原子と一緒に、5員ヘテロアリールもしくは4〜6員ヘテロシクリルを形成し;
2cは、水素またはC1−6アルキルであり;
2dは、水素であり;あるいは
(ii)R2a及びR2cは、それらが結合したC及びN原子と一緒に、5員ヘテロアリールまたは5員ヘテロシクリルを形成し;
2b及びR2dは各々、水素であり;
は、C1−6アルキルまたはC3−12シクロアルキル−C1−6アルキルであり;
及びRは各々独立に、C1−6アルキル、C3−12シクロアルキル、または4〜6員ヘテロシクリルであり;
各々のRは独立に、水素、フルオロ、クロロ、C1−6アルキル、ヒドロキシル、またはアミノであり;
ここで、各々のアルキル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、1つまたは複数の、一実施形態では、1つ、2つ、3つ、または4つの置換基Qで場合により置換されている。
さらに別の実施形態では、式IIaにおいて、
Uは−O−、Vは=C(R)−であり;またはUは=N−、Vは−N(R)−であり;
W、X、Y、及びZは各々独立に、=C(R)−または=N−であり;
は、水素またはメチルであり;
2a、R2b、R2c、及びR2dは、(i)または(ii)であり:
(i)R2aは、水素、メチル、トリフルオロエチル、メトキシエチル、ペンチニル、フェニル、ベンジル、(ピラゾリル)メチル、(メチルピラゾリル)メチル、(ピラゾリル)エチル、(ピリジニル)メチル、ペンタノイル、メトキシアセチル、ブチニルカルボニル、もしくは(ピラゾリル)カルボニルであり;R2bは、水素、メチル、トリフルオロエチル、もしくは(ピラゾリル)メチルであり;またはR2a及びR2bは、それらが結合したN原子と一緒に、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピラゾリル、メチルピラゾリル、もしくはイミダゾリルを形成し;
2cは、水素、メチル、またはヒドロキシメチルであり;
2dは、水素であり;あるいは
(ii)R2a及びR2cは、それらが結合したC及びN原子と一緒に、ピロリジニレン−オン、イミダゾリジニレン−ジオン、またはオキサゾリジニレン−オンを形成し;
2b及びR2dは各々、水素であり;
は、ブチルメチル、シクロプロピルメチル、メチルシクロプロピルメチル、ヒドロキシ(シクロプロピルメチル)、シクロブチルメチル、またはシクロペンチルメチルであり;
及びRは各々独立に、メチル、イソプロピル、シクロペンチル、オキセタニル、テトラヒドロフリル、またはテトラヒドロピラニルであり;
各々のRは独立に、水素、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、またはアミノである。
さらに別の実施形態では、式IIaにおいて、
Uは−O−、Vは=C(R)−であり;またはUは=N−、Vは−N(R)−であり;
W、X、Y、及びZは各々独立に、=C(H)−、=C(F)−、=C(Cl)−、=C(CH)−、=C(CF)−、=C(OH)−、=C(NH)−、または=N−であり;
は、水素であり;
2a、R2b、R2c、及びR2dは、(i)または(ii)であり:
(i)R2aは、水素、メチル、2,2,2−トリフルオロエチル、2−メトキシエチル、ペンタ−4−イニル、フェニル、ベンジル、(ピラゾール−3−イル)メチル、(ピラゾール−4−イル)メチル、(1−メチルピラゾール−4−イル)メチル、(3−メチルピラゾール−4−イル)メチル、1−(ピラゾール−4−イル)エチル、(ピリジン−3−イル)メチル、ペンタノイル、2−メトキシアセチル、ブタ−3−イニルカルボニル、もしくは(ピラゾール−4−イル)カルボニルであり;R2bは、水素、メチル、2,2,2−トリフルオロエチル、もしくは(ピラゾール−4−イル)メチルであり;またはR2a及びR2bは、それらが結合したN原子と一緒に、アゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、ピラゾール−1−イル、3−メチルピラゾール−1−イル、4−メチルピラゾール−1−イル、5−メチルピラゾール−1−イル、もしくはイミダゾール−1−イルを形成し;
2cは、水素、メチル、またはヒドロキシメチルであり;
2dは、水素であり;あるいは
(ii)R2a及びR2cは、それらが結合したC及びN原子と一緒に、ピロリジン−5,5−イレン−2−オン、イミダゾリジン−5,5−イレン−2,4−ジオン、またはオキサゾリジン−4,4−イレン−2−オンを形成し;
2b及びR2dは各々、水素であり;
は、t−ブチルメチル、シクロプロピルメチル、1−メチルシクロプロピルメチル、1−ヒドロキシ(シクロプロピルメチル)、シクロブチルメチル、またはシクロペンチルメチルであり;
及びRは各々独立に、メチル、イソプロピル、シクロペンチル、オキセタン−3−イル、テトラヒドロフル−3−イル、テトラヒドロピラン−4−イル、またはテトラヒドロピラン−3−イルである。
さらに別の実施形態では、式IIaにおいて、
Uは−O−、Vは=C(R)−であり;またはUは=N−、Vは−N(R)−であり;
W及びZは各々独立に、=C(H)−または=N−であり;
Xは、=C(H)−、=C(OH)−、または=C(NH)−であり;
Yは、=C(H)−、=C(F)−、=C(Cl)−、=C(CH)−、=C(CF)−、または=N−であり;
は、水素であり;
2a、R2b、R2c、及びR2dは、(i)または(ii)であり:
(i)R2aは、水素、メチル、2,2,2−トリフルオロエチル、2−メトキシエチル、ペンタ−4−イニル、フェニル、ベンジル、(ピラゾール−3−イル)メチル、(ピラゾール−4−イル)メチル、(1−メチルピラゾール−4−イル)メチル、(3−メチルピラゾール−4−イル)メチル、1−(ピラゾール−4−イル)エチル、(ピリジン−3−イル)メチル、ペンタノイル、2−メトキシアセチル、ブタ−3−イニルカルボニル、もしくは(ピラゾール−4−イル)カルボニルであり;R2bは、水素、メチル、2,2,2−トリフルオロエチル、もしくは(ピラゾール−4−イル)メチルであり;またはR2a及びR2bは、それらが結合したN原子と一緒に、アゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、ピラゾール−1−イル、3−メチルピラゾール−1−イル、4−メチルピラゾール−1−イル、5−メチルピラゾール−1−イル、もしくはイミダゾール−1−イルを形成し;
2cは、水素、メチル、またはヒドロキシメチルであり;
2dは、水素であり;あるいは
(ii)R2a及びR2cは、それらが結合したC及びN原子と一緒に、ピロリジン−5,5−イレン−2−オン、イミダゾリジン−5,5−イレン−2,4−ジオン、またはオキサゾリジン−4,4−イレン−2−オンを形成し;
2b及びR2dは各々、水素であり;
は、t−ブチルメチル、シクロプロピルメチル、1−メチルシクロプロピルメチル、1−ヒドロキシ(シクロプロピルメチル)、シクロブチルメチル、またはシクロペンチルメチルであり;
及びRは各々独立に、メチル、イソプロピル、シクロペンチル、オキセタン−3−イル、テトラヒドロフル−3−イル、テトラヒドロピラン−4−イル、またはテトラヒドロピラン−3−イルである。
また別の実施形態では、式IIaにおいて、
Uは−O−、Vは=C(CH)−であり;またはUは=N−、Vは−N(CH)−であり;
W及びZは各々独立に、=C(H)−または=N−であり;
Xは、=C(H)−であり;
Yは、=C(H)−、=C(F)−、または=C(Cl)−であり;
は、水素であり;
2a、R2b、R2c、及びR2dは、(i)または(ii)であり:
(i)R2aは、水素、メチル、2,2,2−トリフルオロエチル、2−メトキシエチル、ペンタ−4−イニル、ペンタノイル、2−メトキシアセチル、もしくはブタ−3−イニルカルボニルであり;R2bは、水素もしくはメチルであり;またはR2a及びR2bは、それらが結合したN原子と一緒に、アゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、ピラゾール−1−イル、3−メチルピラゾール−1−イル、4−メチルピラゾール−1−イル、5−メチルピラゾール−1−イル、もしくはイミダゾール−1−イルを形成し;
2c及びR2dは各々、水素であり;あるいは
(ii)R2a及びR2cは、それらが結合したC及びN原子と一緒に、ピロリジン−5,5−イレン−2−オン、イミダゾリジン−5,5−イレン−2,4−ジオン、またはオキサゾリジン−4,4−イレン−2−オンを形成し;
2b及びR2dは各々、水素であり;
は、シクロプロピルメチルである。
式I、II、またはIIaにおいて、一実施形態では、W及びXは=N−であり;別の実施形態では、W及びYは=N−であり;さらに別の実施形態では、W及びZは=N−であり;さらに別の実施形態では、X及びYは=N−であり;さらに別の実施形態では、X及びZは=N−であり;また別の実施形態では、Y及びZは=N−である。
さらに別の実施形態では、本明細書に提供されるのは、式III:
Figure 2021512922
の化合物、またはそれらの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2種以上のジアステレオ異性体の混合物、互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグであり;式中、R6a、R6b、及びR6cは各々独立にRであり;R、R、R2a、R2b、R2c、R2d、R、U、及びVは各々、本明細書に定義される通りである。式IIIにおいて、一実施形態では、Uは−O−、Vは=C(R)−であり、別の実施形態では、Uは=N−、Vは−N(R)−であり、ここで、R及びRは各々、本明細書に定義される通りである。
さらに別の実施形態では、本明細書に提供されるのは、式IIIa:
Figure 2021512922
の化合物、またはそれらの互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグであり;式中、R、R、R2a、R2b、R2c、R2d、R6a、R6b、R6c、U、及びVは各々、本明細書に定義される通りである。式IIIaにおいて、一実施形態では、Uは−O−、Vは=C(R)−であり、別の実施形態では、Uは=N−、Vは−N(R)−であり、ここで、R及びRは各々、本明細書に定義される通りである。
さらに別の実施形態では、本明細書に提供されるのは、式IV:
Figure 2021512922
の化合物、またはそれらの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2種以上のジアステレオ異性体の混合物、互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグであり;式中、R6dはRであり;R、R、R、R2a、R2b、R2c、R2d、R6a、R6b、U、及びVは各々、本明細書に定義される通りである。式IVにおいて、一実施形態では、Uは−O−、Vは=C(R)−であり、別の実施形態では、Uは=N−、Vは−N(R)−であり、ここで、R及びRは各々、本明細書に定義される通りである。
さらに別の実施形態では、本明細書に提供されるのは、式IVa:
Figure 2021512922
の化合物、またはそれらの互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグであり;式中、R、R、R2a、R2b、R2c、R2d、R6a、R6b、R6d、U、及びVは各々、本明細書に定義される通りである。式IVaにおいて、一実施形態では、Uは−O−、Vは=C(R)−であり、別の実施形態では、Uは=N−、Vは−N(R)−であり、ここで、R及びRは各々、本明細書に定義される通りである。
さらに別の実施形態では、本明細書に提供されるのは、式V:
Figure 2021512922
の化合物、またはそれらの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2種以上のジアステレオ異性体の混合物、互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグであり;式中、R、R、R2a、R2b、R2c、R2d、R6a、R6c、R6d、U、及びVは各々、本明細書に定義される通りである。式Vにおいて、一実施形態では、Uは−O−、Vは=C(R)−であり、別の実施形態では、Uは=N−、Vは−N(R)−であり、ここで、R及びRは各々、本明細書に定義される通りである。
さらに別の実施形態では、本明細書に提供されるのは、式Va:
Figure 2021512922
の化合物、またはそれらの互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグであり;式中、R、R、R2a、R2b、R2c、R2d、R6a、R6c、R6d、U、及びVは各々、本明細書に定義される通りである。式Vaにおいて、一実施形態では、Uは−O−、Vは=C(R)−であり、別の実施形態では、Uは=N−、Vは−N(R)−であり、ここで、R及びRは各々、本明細書に定義される通りである。
さらに別の実施形態では、本明細書に提供されるのは、式VI:
Figure 2021512922
の化合物、またはそれらの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2種以上のジアステレオ異性体の混合物、互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグであり;式中、R、R、R2a、R2b、R2c、R2d、R6b、R6c、R6d、U、及びVは各々、本明細書に定義される通りである。式VIにおいて、一実施形態では、Uは−O−、Vは=C(R)−であり、別の実施形態では、Uは=N−、Vは−N(R)−であり、ここで、R及びRは各々、本明細書に定義される通りである。
さらに別の実施形態では、本明細書に提供されるのは、式VIa:
Figure 2021512922
の化合物、またはそれらの互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグであり;式中、R、R、R2a、R2b、R2c、R2d、R6b、R6c、R6d、U、及びVは各々、本明細書に定義される通りである。式VIaにおいて、一実施形態では、Uは−O−、Vは=C(R)−であり、別の実施形態では、Uは=N−、Vは−N(R)−であり、ここで、R及びRは各々、本明細書に定義される通りである。
さらに別の実施形態では、本明細書に提供されるのは、式VII:
Figure 2021512922
の化合物、またはそれらの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2種以上のジアステレオ異性体の混合物、互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグであり;式中、R、R、R2a、R2b、R2c、R2d、R6c、R6d、U、及びVは各々、本明細書に定義される通りである。式VIIにおいて、一実施形態では、Uは−O−、Vは=C(R)−であり、別の実施形態では、Uは=N−、Vは−N(R)−であり、ここで、R及びRは各々、本明細書に定義される通りである。
さらに別の実施形態では、本明細書に提供されるのは、式VIIa:
Figure 2021512922
の化合物、またはそれらの互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグであり;式中、R、R、R2a、R2b、R2c、R2d、R6c、R6d、U、及びVは各々、本明細書に定義される通りである。式VIIaにおいて、一実施形態では、Uは−O−、Vは=C(R)−であり、別の実施形態では、Uは=N−、Vは−N(R)−であり、ここで、R及びRは各々、本明細書に定義される通りである。
さらに別の実施形態では、本明細書に提供されるのは、式VIII:
Figure 2021512922
の化合物、またはそれらの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2種以上のジアステレオ異性体の混合物、互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグであり;式中、R、R、R2a、R2b、R2c、R2d、R6b、R6d、U、及びVは各々、本明細書に定義される通りである。式VIIIにおいて、一実施形態では、Uは−O−、Vは=C(R)−であり、別の実施形態では、Uは=N−、Vは−N(R)−であり、ここで、R及びRは各々、本明細書に定義される通りである。
さらに別の実施形態では、本明細書に提供されるのは、式VIIIa:
Figure 2021512922
の化合物、またはそれらの互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグであり;式中、R、R、R2a、R2b、R2c、R2d、R6b、R6d、U、及びVは各々、本明細書に定義される通りである。式VIIIaにおいて、一実施形態では、Uは−O−、Vは=C(R)−であり、別の実施形態では、Uは=N−、Vは−N(R)−であり、ここで、R及びRは各々、本明細書に定義される通りである。
さらに別の実施形態では、本明細書に提供されるのは、式IX:
Figure 2021512922
の化合物、またはそれらの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2種以上のジアステレオ異性体の混合物、互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグであり;式中、R、R、R2a、R2b、R2c、R2d、R6b、R6c、U、及びVは各々、本明細書に定義される通りである。式IXにおいて、一実施形態では、Uは−O−、Vは=C(R)−であり、別の実施形態では、Uは=N−、Vは−N(R)−であり、ここで、R及びRは各々、本明細書に定義される通りである。
さらに別の実施形態では、本明細書に提供されるのは、式IXa:
Figure 2021512922
の化合物、またはそれらの互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグであり;式中、R、R、R2a、R2b、R2c、R2d、R6b、R6c、U、及びVは各々、本明細書に定義される通りである。式IXaにおいて、一実施形態では、Uは−O−、Vは=C(R)−であり、別の実施形態では、Uは=N−、Vは−N(R)−であり、ここで、R及びRは各々、本明細書に定義される通りである。
さらに別の実施形態では、本明細書に提供されるのは、式X:
Figure 2021512922
の化合物、またはそれらの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2種以上のジアステレオ異性体の混合物、互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグであり;式中、R、R、R2a、R2b、R2c、R2d、R6a、R6d、U、及びVは各々、本明細書に定義される通りである。式Xにおいて、一実施形態では、Uは−O−、Vは=C(R)−であり、別の実施形態では、Uは=N−、Vは−N(R)−であり、ここで、R及びRは各々、本明細書に定義される通りである。
さらに別の実施形態では、本明細書に提供されるのは、式Xa:
Figure 2021512922
の化合物、またはそれらの互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグであり;式中、R、R、R2a、R2b、R2c、R2d、R6a、R6d、U、及びVは各々、本明細書に定義される通りである。式Xaにおいて、一実施形態では、Uは−O−、Vは=C(R)−であり、別の実施形態では、Uは=N−、Vは−N(R)−であり、ここで、R及びRは各々、本明細書に定義される通りである。
さらに別の実施形態では、本明細書に提供されるのは、式XI:
Figure 2021512922
の化合物、またはそれらの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2種以上のジアステレオ異性体の混合物、互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグであり;式中、R、R、R2a、R2b、R2c、R2d、R6a、R6c、U、及びVは各々、本明細書に定義される通りである。式XIにおいて、一実施形態では、Uは−O−、Vは=C(R)−であり、別の実施形態では、Uは=N−、Vは−N(R)−であり、ここで、R及びRは各々、本明細書に定義される通りである。
さらに別の実施形態では、本明細書に提供されるのは、式XIa:
Figure 2021512922
の化合物、またはそれらの互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグであり;式中、R、R、R2a、R2b、R2c、R2d、R6a、R6c、U、及びVは各々、本明細書に定義される通りである。式XIaにおいて、一実施形態では、Uは−O−、Vは=C(R)−であり、別の実施形態では、Uは=N−、Vは−N(R)−であり、ここで、R及びRは各々、本明細書に定義される通りである。
さらに別の実施形態では、本明細書に提供されるのは、式XII:
Figure 2021512922
の化合物、またはそれらの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2種以上のジアステレオ異性体の混合物、互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグであり;式中、R、R、R2a、R2b、R2c、R2d、R6a、R6b、U、及びVは各々、本明細書に定義される通りである。式XIIにおいて、一実施形態では、Uは−O−、Vは=C(R)−であり、別の実施形態では、Uは=N−、Vは−N(R)−であり、ここで、R及びRは各々、本明細書に定義される通りである。
さらに別の実施形態では、本明細書に提供されるのは、式XIIa:
Figure 2021512922
の化合物、またはそれらの互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグであり;式中、R、R、R2a、R2b、R2c、R2d、R6a、R6b、U、及びVは各々、本明細書に定義される通りである。式XIIaにおいて、一実施形態では、Uは−O−、Vは=C(R)−であり、別の実施形態では、Uは=N−、Vは−N(R)−であり、ここで、R及びRは各々、本明細書に定義される通りである。
さらに別の実施形態では、本明細書に提供されるのは、式XIII:
Figure 2021512922
の化合物、またはそれらの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2種以上のジアステレオ異性体の混合物、互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグであり;式中、R、R、R2a、R2b、R2c、R2d、R6c、U、及びVは各々、本明細書に定義される通りである。式XIIIにおいて、一実施形態では、Uは−O−、Vは=C(R)−であり、別の実施形態では、Uは=N−、Vは−N(R)−であり、ここで、R及びRは各々、本明細書に定義される通りである。
さらに別の実施形態では、本明細書に提供されるのは、式XIIIa:
Figure 2021512922
の化合物、またはそれらの互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグであり;式中、R、R、R2a、R2b、R2c、R2d、R6c、U、及びVは各々、本明細書に定義される通りである。式XIIIaにおいて、一実施形態では、Uは−O−、Vは=C(R)−であり、別の実施形態では、Uは=N−、Vは−N(R)−であり、ここで、R及びRは各々、本明細書に定義される通りである。
さらに別の実施形態では、本明細書に提供されるのは、式XIV:
Figure 2021512922
の化合物、またはそれらの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2種以上のジアステレオ異性体の混合物、互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグであり;式中、R、R、R2a、R2b、R2c、R2d、R6b、U、及びVは各々、本明細書に定義される通りである。式XIVにおいて、一実施形態では、Uは−O−、Vは=C(R)−であり、別の実施形態では、Uは=N−、Vは−N(R)−であり、ここで、R及びRは各々、本明細書に定義される通りである。
さらに別の実施形態では、本明細書に提供されるのは、式XIVa:
Figure 2021512922
の化合物、またはそれらの互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグであり;式中、R、R、R2a、R2b、R2c、R2d、R6b、U、及びVは各々、本明細書に定義される通りである。式XIVaにおいて、一実施形態では、Uは−O−、Vは=C(R)−であり、別の実施形態では、Uは=N−、Vは−N(R)−であり、ここで、R及びRは各々、本明細書に定義される通りである。
さらに別の実施形態では、本明細書に提供されるのは、式XV:
Figure 2021512922
の化合物、またはそれらの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2種以上のジアステレオ異性体の混合物、互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグであり;式中、R、R、R2a、R2b、R2c、R2d、R6a、U、及びVは各々、本明細書に定義される通りである。式XVにおいて、一実施形態では、Uは−O−、Vは=C(R)−であり、別の実施形態では、Uは=N−、Vは−N(R)−であり、ここで、R及びRは各々、本明細書に定義される通りである。
さらに別の実施形態では、本明細書に提供されるのは、式XVa:
Figure 2021512922
の化合物、またはそれらの互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグであり;式中、R、R、R2a、R2b、R2c、R2d、R6a、U、及びVは各々、本明細書に定義される通りである。式XVaにおいて、一実施形態では、Uは−O−、Vは=C(R)−であり、別の実施形態では、Uは=N−、Vは−N(R)−であり、ここで、R及びRは各々、本明細書に定義される通りである。
さらに別の実施形態では、本明細書に提供されるのは、式XVI:
Figure 2021512922
の化合物、またはそれらの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2種以上のジアステレオ異性体の混合物、互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグであり;式中、R、R、R2a、R2b、R2c、R2d、U、V、W、X、及びZは各々、本明細書に定義される通りである。式XVIにおいて、一実施形態では、Uは−O−、Vは=C(R)−であり、別の実施形態では、Uは=N−、Vは−N(R)−であり、ここで、R及びRは各々、本明細書に定義される通りである。
さらに別の実施形態では、本明細書に提供されるのは、式XVIa:
Figure 2021512922
の化合物、またはそれらの互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグであり;式中、R、R、R2a、R2b、R2c、R2d、U、V、W、X、及びZは各々、本明細書に定義される通りである。式XVIaにおいて、一実施形態では、Uは−O−、Vは=C(R)−であり、別の実施形態では、Uは=N−、Vは−N(R)−であり、ここで、R及びRは各々、本明細書に定義される通りである。
さらに別の実施形態では、本明細書に提供されるのは、式XVII:
Figure 2021512922
の化合物、またはそれらの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2種以上のジアステレオ異性体の混合物、互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグであり;式中、R、R、R2a、R2b、R2c、R2d、R6c、U、及びVは各々、本明細書に定義される通りである。式XVIIにおいて、一実施形態では、Uは−O−、Vは=C(R)−であり、別の実施形態では、Uは=N−、Vは−N(R)−であり、ここで、R及びRは各々、本明細書に定義される通りである。
さらに別の実施形態では、本明細書に提供されるのは、式XVIIa:
Figure 2021512922
の化合物、またはそれらの互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグであり;式中、R、R、R2a、R2b、R2c、R2d、R6c、U、及びVは各々、本明細書に定義される通りである。式XVIIaにおいて、一実施形態では、Uは−O−、Vは=C(R)−であり、別の実施形態では、Uは=N−、Vは−N(R)−であり、ここで、R及びRは各々、本明細書に定義される通りである。
さらに別の実施形態では、本明細書に提供されるのは、式XVIII:
Figure 2021512922
の化合物、またはそれらの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2種以上のジアステレオ異性体の混合物、互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグであり;式中、R、R、R2a、R2b、R2c、R2d、R6c、U、及びVは各々、本明細書に定義される通りである。式XVIIIにおいて、一実施形態では、Uは−O−、Vは=C(R)−であり、別の実施形態では、Uは=N−、Vは−N(R)−であり、ここで、R及びRは各々、本明細書に定義される通りである。
さらに別の実施形態では、本明細書に提供されるのは、式XVIIIa:
Figure 2021512922
の化合物、またはそれらの互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグであり;式中、R、R、R2a、R2b、R2c、R2d、R6c、U、及びVは各々、本明細書に定義される通りである。式XVIIIaにおいて、一実施形態では、Uは−O−、Vは=C(R)−であり、別の実施形態では、Uは=N−、Vは−N(R)−であり、ここで、R及びRは各々、本明細書に定義される通りである。
さらに別の実施形態では、本明細書に提供されるのは、式XIX:
Figure 2021512922
の化合物、またはそれらの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2種以上のジアステレオ異性体の混合物、互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグであり;式中、R、R、R、R2a、R2b、R2c、R2d、R6c、U、及びVは各々、本明細書に定義される通りである。式XIXにおいて、一実施形態では、Uは−O−、Vは=C(R)−であり、別の実施形態では、Uは=N−、Vは−N(R)−であり、ここで、R及びRは各々、本明細書に定義される通りである。
また別の実施形態では、本明細書に提供されるのは、式XIXa:
Figure 2021512922
の化合物、またはそれらの互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグであり;式中、R、R、R、R2a、R2b、R2c、R2d、R6c、U、及びVは各々、本明細書に定義される通りである。式XIXaにおいて、一実施形態では、Uは−O−、Vは=C(R)−であり、別の実施形態では、Uは=N−、Vは−N(R)−であり、ここで、R及びRは各々、本明細書に定義される通りである。
一実施形態では、式III〜XIXの任意の1つにおいて、
Uは−O−、Vは=C(R)−であり;またはUは=N−、Vは−N(R)−であり;
は、水素またはC1−6アルキルであり;
2a、R2b、R2c、及びR2dは、(i)または(ii)であり:
(i)R2a及びR2bは各々独立に、水素、C1−6アルキル、C2−6アルキニル、C6−14アリール、C6−14アラルキル、もしくは−C(O)R1aであり;またはR2a及びR2bは、それらが結合したN原子と一緒にヘテロアリールもしくはヘテロシクリルを形成し;
2c及びR2dは各々独立に、水素もしくはC1−6アルキルであり;またはR2c及びR2dは一緒に連結して、−O−、C1−6アルキレン、もしくはC1−6ヘテロアルキレンを形成し;あるいは
(ii)R2a及びR2cは、それらが結合したC及びN原子と一緒にヘテロアリールまたはヘテロシクリルを形成し;
2b及びR2dは各々、水素であり;
は、C1−6アルキルであり;
及びRは各々独立に、C1−6アルキル、C3−12シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり;
6a、R6b、R6c、及びR6dは、存在するならば、各々独立に、水素、ハロ、C1−6アルキル、−OR1a、または−NR1b1cであり;
は、存在するならば、水素またはC1−6アルキルであり;
各々のR1a、R1b、及びR1cは、本明細書に定義される通りであり;
ここで、各々のアルキル、アルキレン、ヘテロアルキレン、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、1つまたは複数の、一実施形態では、1つ、2つ、3つ、または4つの置換基Qで場合により置換されている。
別の実施形態では、式III〜XIXの任意の1つにおいて、
Uは−O−、Vは=C(R)−であり;またはUは=N−、Vは−N(R)−であり;
は、水素またはC1−6アルキルであり;
2a、R2b、R2c、及びR2dは、(i)または(ii)であり:
(i)R2a及びR2bは各々独立に、水素、C1−6アルキル、C2−6アルキニル、5もしくは6員ヘテロアリール−C1−6アルキル、C6−14アリール、C6−14アラルキル、−C(O)−C1−6アルキル、−C(O)−C2−6アルキニル、または−C(O)−5員ヘテロアリールであり;またはR2a及びR2bは、それらが結合したN原子と一緒に、5員ヘテロアリールもしくは4〜6員ヘテロシクリルを形成し;
2cは、水素もしくはC1−6アルキルであり;R2dは、水素であり;またはR2c及びR2dは一緒に連結して、C2−6アルキレンを形成し;あるいは
(ii)R2a及びR2cは、それらが結合したC及びN原子と一緒に、5員ヘテロアリールまたは5員ヘテロシクリルを形成し;
2b及びR2dは各々、水素であり;
は、C1−6アルキルまたはC3−12シクロアルキル−C1−6アルキルであり;
及びRは各々独立に、C1−6アルキル、C3−12シクロアルキル、または4〜6員ヘテロシクリルであり;
6a、R6b、R6c、及びR6dは、存在するならば、各々独立に、水素、フルオロ、クロロ、C1−6アルキル、ヒドロキシル、またはアミノであり;
は、存在するならば、水素またはメチルであり;
ここで、各々のアルキル、アルキレン、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、1つまたは複数の、一実施形態では、1つ、2つ、3つ、または4つの置換基Qで場合により置換されている。
さらに別の実施形態では、式III〜XIXの任意の1つにおいて、
Uは−O−、Vは=C(R)−であり;またはUは=N−、Vは−N(R)−であり;
は、水素であり;
2a、R2b、R2c、及びR2dは、(i)または(ii)であり:
(i)R2aは、水素、メチル、2,2,2−トリフルオロエチル、2−メトキシエチル、ペンタ−4−イニル、フェニル、ベンジル、(ピラゾール−3−イル)メチル、(ピラゾール−4−イル)メチル、(1−メチルピラゾール−4−イル)メチル、(3−メチルピラゾール−4−イル)メチル、1−(ピラゾール−4−イル)エチル、(ピリジン−3−イル)メチル、ペンタノイル、2−メトキシアセチル、ブタ−3−イニルカルボニル、もしくは(ピラゾール−4−イル)カルボニルであり;R2bは、水素、メチル、2,2,2−トリフルオロエチル、もしくは(ピラゾール−4−イル)メチルであり;またはR2a及びR2bは、それらが結合したN原子と一緒に、アゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、ピラゾール−1−イル、3−メチルピラゾール−1−イル、4−メチルピラゾール−1−イル、5−メチルピラゾール−1−イル、もしくはイミダゾール−1−イルを形成し;
2cは、水素、メチル、もしくはヒドロキシメチルであり;R2dは、水素であり;またはR2c及びR2dは一緒に連結して、メチレンもしくは1,2−エチレンを形成し;あるいは
(ii)R2a及びR2cは、それらが結合したC及びN原子と一緒に、ピロリジン−5,5−イレン−2−オン、イミダゾリジン−5,5−イレン−2,4−ジオン、またはオキサゾリジン−4,4−イレン−2−オンを形成し;
2b及びR2dは各々、水素であり;
は、t−ブチルメチル、シクロプロピルメチル、1−メチルシクロプロピルメチル、1−ヒドロキシ(シクロプロピルメチル)、シクロブチルメチル、またはシクロペンチルメチルであり;
及びRは各々独立に、メチル、イソプロピル、シクロペンチル、オキセタン−3−イル、テトラヒドロフル−3−イル、テトラヒドロピラン−4−イル、またはテトラヒドロピラン−3−イルであり;
6a、R6b、及びR6dは、存在するならば、各々独立に、水素であり:
6cは、存在するならば、水素、フルオロ、クロロ、メチル、またはトリフルオロメチルであり;
は、存在するならば、水素またはメチルである。
また別の実施形態では、式III〜XIXの任意の1つにおいて、
Uは−O−、Vは=C(CH)−であり;またはUは=N−、Vは−N(CH)−であり;
は、水素であり;
2a、R2b、R2c、及びR2dは、(i)または(ii)であり:
(i)R2aは、水素、メチル、2,2,2−トリフルオロエチル、2−メトキシエチル、ペンタ−4−イニル、ペンタノイル、2−メトキシアセチル、もしくはブタ−3−イニルカルボニルであり;R2bは、水素もしくはメチルであり;またはR2a及びR2bは、それらが結合したN原子と一緒に、アゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、ピラゾール−1−イル、3−メチルピラゾール−1−イル、4−メチルピラゾール−1−イル、5−メチルピラゾール−1−イル、もしくはイミダゾール−1−イルを形成し;
2c及びR2dは各々、水素であり;またはR2c及びR2dは一緒に連結して、メチレンもしくはエタ−1,2−イレンを形成し;あるいは
(ii)R2a及びR2cは、それらが結合したC及びN原子と一緒に、ピロリジン−5,5−イレン−2−オン、イミダゾリジン−5,5−イレン−2,4−ジオン、またはオキサゾリジン−4,4−イレン−2−オンを形成し;
2b及びR2dは各々、水素であり;
は、シクロプロピルメチルであり;
6a、R6b、及びR6dは、存在するならば、各々独立に、水素であり:
6cは、存在するならば、水素、フルオロ、またはクロロであり;
は、存在するならば、水素またはメチルである。
一実施形態では、式IIIa〜XIXaのいずれか1つにおいて、
Uは−O−、Vは=C(R)−であり;またはUは=N−、Vは−N(R)−であり;
は、水素またはC1−6アルキルであり;
2a、R2b、R2c、及びR2dは、(i)または(ii)であり:
(i)R2a及びR2bは各々独立に、水素、C1−6アルキル、C2−6アルキニル、C6−14アリール、C6−14アラルキル、もしくは−C(O)R1aであり;またはR2a及びR2bは、それらが結合したN原子と一緒にヘテロアリールもしくはヘテロシクリルを形成し;
2c及びR2dは各々独立に、水素またはC1−6アルキルであり;あるいは
(ii)R2a及びR2cは、それらが結合したC及びN原子と一緒にヘテロアリールまたはヘテロシクリルを形成し;
2b及びR2dは各々、水素であり;
は、C1−6アルキルであり;
及びRは各々独立に、C1−6アルキル、C3−12シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり;
6a、R6b、R6c、及びR6dは、存在するならば、各々独立に、水素、ハロ、C1−6アルキル、−OR1a、または−NR1b1cであり;
は、存在するならば、水素またはC1−6アルキルであり;
各々のR1a、R1b、及びR1cは、本明細書に定義される通りであり;
ここで、各々のアルキル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、1つまたは複数の、一実施形態では、1つ、2つ、3つ、または4つの置換基Qで場合により置換されている。
別の実施形態では、式IIIa〜XIXaのいずれか1つにおいて、
Uは−O−、Vは=C(R)−であり;またはUは=N−、Vは−N(R)−であり;
は、水素またはC1−6アルキルであり;
2a、R2b、R2c、及びR2dは、(i)または(ii)であり:
(i)R2a及びR2bは各々独立に、水素、C1−6アルキル、C2−6アルキニル、5もしくは6員ヘテロアリール−C1−6アルキル、C6−14アリール、C6−14アラルキル、−C(O)−C1−6アルキル、−C(O)−C2−6アルキニル、または−C(O)−5員ヘテロアリールであり;またはR2a及びR2bは、それらが結合したN原子と一緒に、5員ヘテロアリールもしくは4〜6員ヘテロシクリルを形成し;
2cは、水素またはC1−6アルキルであり;
2dは、水素であり;あるいは
(ii)R2a及びR2cは、それらが結合したC及びN原子と一緒に、5員ヘテロアリールまたは5員ヘテロシクリルを形成し;
2b及びR2dは各々、水素であり;
は、C1−6アルキルまたはC3−12シクロアルキル−C1−6アルキルであり;
及びRは各々独立に、C1−6アルキル、C3−12シクロアルキル、または4〜6員ヘテロシクリルであり;
6a、R6b、R6c、及びR6dは、存在するならば、各々独立に、水素、フルオロ、クロロ、C1−6アルキル、ヒドロキシル、またはアミノであり;
は、存在するならば、水素またはメチルであり;
ここで、各々のアルキル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、1つまたは複数の、一実施形態では、1つ、2つ、3つ、または4つの置換基Qで場合により置換されている。
さらに別の実施形態では、式IIIa〜XIXaのいずれか1つにおいて、
Uは−O−、Vは=C(R)−であり;またはUは=N−、Vは−N(R)−であり;
は、水素であり;
2a、R2b、R2c、及びR2dは、(i)または(ii)であり:
(i)R2aは、水素、メチル、2,2,2−トリフルオロエチル、2−メトキシエチル、ペンタ−4−イニル、フェニル、ベンジル、(ピラゾール−3−イル)メチル、(ピラゾール−4−イル)メチル、(1−メチルピラゾール−4−イル)メチル、(3−メチルピラゾール−4−イル)メチル、1−(ピラゾール−4−イル)エチル、(ピリジン−3−イル)メチル、ペンタノイル、2−メトキシアセチル、ブタ−3−イニルカルボニル、もしくは(ピラゾール−4−イル)カルボニルであり;R2bは、水素、メチル、2,2,2−トリフルオロエチル、もしくは(ピラゾール−4−イル)メチルであり;またはR2a及びR2bは、それらが結合したN原子と一緒に、アゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、ピラゾール−1−イル、3−メチルピラゾール−1−イル、4−メチルピラゾール−1−イル、5−メチルピラゾール−1−イル、もしくはイミダゾール−1−イルを形成し;
2cは、水素、メチル、またはヒドロキシメチルであり;
2dは、水素であり;あるいは
(ii)R2a及びR2cは、それらが結合したC及びN原子と一緒に、ピロリジン−5,5−イレン−2−オン、イミダゾリジン−5,5−イレン−2,4−ジオン、またはオキサゾリジン−4,4−イレン−2−オンを形成し;
2b及びR2dは各々、水素であり;
は、t−ブチルメチル、シクロプロピルメチル、1−メチルシクロプロピルメチル、1−ヒドロキシ(シクロプロピルメチル)、シクロブチルメチル、またはシクロペンチルメチルであり;
及びRは各々独立に、メチル、イソプロピル、シクロペンチル、オキセタン−3−イル、テトラヒドロフル−3−イル、テトラヒドロピラン−4−イル、またはテトラヒドロピラン−3−イルであり;
6a、R6b、及びR6dは、存在するならば、各々独立に、水素であり:
6cは、存在するならば、水素、フルオロ、クロロ、メチル、またはトリフルオロメチルであり;
は、存在するならば、水素またはメチルである。
また別の実施形態では、式IIIa〜XIXaのいずれか1つにおいて、
Uは−O−、Vは=C(CH)−であり;またはUは=N−、Vは−N(CH)−であり;
は、水素であり;
2a、R2b、R2c、及びR2dは、(i)または(ii)であり:
(i)R2aは、水素、メチル、2,2,2−トリフルオロエチル、2−メトキシエチル、ペンタ−4−イニル、ペンタノイル、2−メトキシアセチル、もしくはブタ−3−イニルカルボニルであり;R2bは、水素もしくはメチルであり;またはR2a及びR2bは、それらが結合したN原子と一緒に、アゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、ピラゾール−1−イル、3−メチルピラゾール−1−イル、4−メチルピラゾール−1−イル、5−メチルピラゾール−1−イル、もしくはイミダゾール−1−イルを形成し;
2c及びR2dは各々、水素であり;あるいは
(ii)R2a及びR2cは、それらが結合したC及びN原子と一緒に、ピロリジン−5,5−イレン−2−オン、イミダゾリジン−5,5−イレン−2,4−ジオン、またはオキサゾリジン−4,4−イレン−2−オンを形成し;
2b及びR2dは各々、水素であり;
は、シクロプロピルメチルであり;
6a、R6b、及びR6dは、存在するならば、各々独立に、水素であり:
6cは、存在するならば、水素、フルオロ、またはクロロであり;
は、存在するならば、水素またはメチルである。
一実施形態では、本明細書に提供されるのは、
Figure 2021512922
の化合物、またはそれらの互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグである。
別の実施形態では、本明細書に提供されるのは、
Figure 2021512922
の化合物、またはそれらの互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグである。
さらに別の実施形態では、本明細書に提供されるのは、
Figure 2021512922
の化合物、またはそれらの互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグである。
さらに別の実施形態では、本明細書に提供されるのは、
Figure 2021512922
の化合物、またはそれらの互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグである。
さらに別の実施形態では、本明細書に提供されるのは、
Figure 2021512922
の化合物、またはそれらの互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグである。
また別の実施形態では、本明細書に提供されるのは、
Figure 2021512922
の化合物、またはそれらの互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグである。
一実施形態では、本明細書に提供されるのは、単離された化合物C17である。別の実施形態では、本明細書に提供されるのは、精製された化合物C17である。
一実施形態では、本明細書に提供されるのは、式IA:
Figure 2021512922
の化合物、またはそれらの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2種以上のジアステレオ異性体の混合物、互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグである;
(式中:
W、X、Y、及びZは各々独立に、=C(R)−もしくは=N−であるが、但し、W、X、Y、及びZの少なくとも1つが=N−であることを条件とし;またはW、X、及びZは各々独立に、=C(R)−、−N(R)−、=N−、O−、もしくは−S−であり;Yは結合手であり;
各々のR、R、及びRは独立に、(a)水素もしくは重水素;(b)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−12シクロアルキル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル;または(c)−C(O)R1a、−C(O)OR1a、−C(O)NR1b1c、−C(O)SR1a、−C(NR1a)NR1b1c、−C(S)R1a、−C(S)OR1a、−C(S)NR1b1c、−OR1a、−OC(O)R1a、−OC(O)OR1a、−OC(O)NR1b1c、−OC(O)SR1a、−OC(=NR1a)NR1b1c、−OC(S)R1a、−OC(S)OR1a、−OC(S)NR1b1c、−OS(O)R1a、−OS(O)1a、−OS(O)NR1b1c、−OS(O)NR1b1c、−NR1b1c、−NR1aC(O)R1d、−NR1aC(O)OR1d、−NR1aC(O)NR1b1c、−NR1aC(O)SR1d、−NR1aC(=NR1d)NR1b1c、−NR1aC(S)R1d、−NR1aC(S)OR1d、−NR1aC(S)NR1b1c、−NR1aS(O)R1d、−NR1aS(O)1d、−NR1aS(O)NR1b1c、−NR1aS(O)NR1b1c、−S(O)R1a、−S(O)1a、−S(O)NR1b1c、もしくは−S(O)NR1b1cであり;
2a、R2b、R2c、及びR2dは、(i)または(ii)であり:
(i)R2a及びR2bは各々独立に、(a)水素もしくは重水素;(b)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−12シクロアルキル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル;または(c)−C(O)R1a、−C(O)OR1a、−C(O)NR1b1c、−C(O)SR1a、−C(NR1a)NR1b1c、−C(S)R1a、−C(S)OR1a、−C(S)NR1b1c、−OR1a、−OC(O)R1a、−OC(O)OR1a、−OC(O)NR1b1c、−OC(O)SR1a、−OC(=NR1a)NR1b1c、−OC(S)R1a、−OC(S)OR1a、−OC(S)NR1b1c、−OS(O)R1a、−OS(O)1a、−OS(O)NR1b1c、−OS(O)NR1b1c、−NR1b1c、−NR1aC(O)R1d、−NR1aC(O)OR1d、−NR1aC(O)NR1b1c、−NR1aC(O)SR1d、−NR1aC(=NR1d)NR1b1c、−NR1aC(S)R1d、−NR1aC(S)OR1d、−NR1aC(S)NR1b1c、−NR1aS(O)R1d、−NR1aS(O)1d、−NR1aS(O)NR1b1c、−NR1aS(O)NR1b1c、−S(O)R1a、−S(O)1a、−S(O)NR1b1c、もしくは−S(O)NR1b1cであり;またはR2a及びR2bは、それらが結合したN原子と一緒にヘテロアリールもしくはヘテロシクリルを形成し;
2c及びR2dは各々独立に、(a)水素、重水素、もしくはシアノ;または(b)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−12シクロアルキル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであり;またはR2c及びR2dは一緒に連結して、−O−、C1−6アルキレン、C1−6ヘテロアルキレン、C2−6アルケニレン、もしくはC2−6アルキニレンを形成し;あるいは
(ii)R2a及びR2cは、それらが結合したC及びN原子と一緒にヘテロシクリルを形成し;
2bは、(a)水素もしくは重水素;(b)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−12シクロアルキル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル;または(c)−C(O)R1a、−C(O)OR1a、−C(O)NR1b1c、−C(O)SR1a、−C(NR1a)NR1b1c、−C(S)R1a、−C(S)OR1a、−C(S)NR1b1c、−OR1a、−OC(O)R1a、−OC(O)OR1a、−OC(O)NR1b1c、−OC(O)SR1a、−OC(=NR1a)NR1b1c、−OC(S)R1a、−OC(S)OR1a、−OC(S)NR1b1c、−OS(O)R1a、−OS(O)1a、−OS(O)NR1b1c、−OS(O)NR1b1c、−NR1b1c、−NR1aC(O)R1d、−NR1aC(O)OR1d、−NR1aC(O)NR1b1c、−NR1aC(O)SR1d、−NR1aC(=NR1d)NR1b1c、−NR1aC(S)R1d、−NR1aC(S)OR1d、−NR1aC(S)NR1b1c、−NR1aS(O)R1d、−NR1aS(O)1d、−NR1aS(O)NR1b1c、−NR1aS(O)NR1b1c、−S(O)R1a、−S(O)1a、−S(O)NR1b1c、もしくは−S(O)NR1b1cであり;
2dは、(a)水素、重水素、もしくはシアノ;または(b)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−12シクロアルキル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであり;
各々のR、R、及びRは独立に、(a)水素、重水素、シアノ、ハロ、もしくはニトロ;(b)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−12シクロアルキル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル;または(c)−C(O)R1a、−C(O)OR1a、−C(O)NR1b1c、−C(O)SR1a、−C(NR1a)NR1b1c、−C(S)R1a、−C(S)OR1a、−C(S)NR1b1c、−OR1a、−OC(O)R1a、−OC(O)OR1a、−OC(O)NR1b1c、−OC(O)SR1a、−OC(=NR1a)NR1b1c、−OC(S)R1a、−OC(S)OR1a、−OC(S)NR1b1c、−OS(O)R1a、−OS(O)1a、−OS(O)NR1b1c、−OS(O)NR1b1c、−NR1b1c、−NR1aC(O)R1d、−NR1aC(O)OR1d、−NR1aC(O)NR1b1c、−NR1aC(O)SR1d、−NR1aC(=NR1d)NR1b1c、−NR1aC(S)R1d、−NR1aC(S)OR1d、−NR1aC(S)NR1b1c、−NR1aS(O)R1d、−NR1aS(O)1d、−NR1aS(O)NR1b1c、−NR1aS(O)NR1b1c、−SR1a、−S(O)R1a、−S(O)1a、−S(O)NR1b1c、もしくは−S(O)NR1b1cであり;
各々のR1a、R1b、R1c、及びR1dは独立に、水素、重水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−12シクロアルキル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであり;またはR1a及びR1cは、それらが結合したC及びN原子と一緒にヘテロシクリルを形成し;またはR1b及びR1cは、それらが結合したN原子と一緒にヘテロシクリルを形成し;
ここで、各々のアルキル、アルキレン、ヘテロアルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、アルキニレン、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、1つまたは複数の、一実施形態では、1つ、2つ、3つ、または4つの置換基Qで場合により置換されており、ここで、各々のQは独立に、(a)重水素、シアノ、ハロ、及びニトロ;(b)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−12シクロアルキル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル(これらの各々は、1つまたは複数の、一実施形態では、1つ、2つ、3つ、または4つの置換基Qで場合によりさらに置換されている);ならびに(c)−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR、−C(O)SR、−C(NR)NR、−C(S)R、−C(S)OR、−C(S)NR、−OR、−OC(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR、−OC(O)SR、−OC(=NR)NR、−OC(S)R、−OC(S)OR、−OC(S)NR、−OS(O)R、−OS(O)、−OS(O)NR、−OS(O)NR、−NR、−NRC(O)R、−NRC(O)OR、−NRC(O)NR、−NRC(O)SR、−NRC(=NR)NR、−NRC(S)R、−NRC(S)OR、−NRC(S)NR、−NRS(O)R、−NRS(O)、−NRS(O)NR、−NRS(O)NR、−SR、−S(O)R、−S(O)、−S(O)NR、及び−S(O)NRから選択され、ここで、各々のR、R、R、及びRは独立に、(i)水素もしくは重水素;(ii)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−12シクロアルキル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであり、これらの各々は、1つもしくは複数の、一実施形態では、1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基Qで場合により置換されており;または(iii)R及びRは、それらが結合したN原子と一緒にヘテロシクリルを形成し、これは、1つもしくは複数の、一実施形態では、1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基Qで場合により置換されており;
ここで、各々のQは独立に、(a)重水素、シアノ、ハロ、及びニトロ;(b)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−12シクロアルキル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル;ならびに(c)−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR、−C(O)SR、−C(NR)NR、−C(S)R、−C(S)OR、−C(S)NR、−OR、−OC(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR、−OC(O)SR、−OC(=NR)NR、−OC(S)R、−OC(S)OR、−OC(S)NR、−OS(O)R、−OS(O)、−OS(O)NR、−OS(O)NR、−NR、−NRC(O)R、−NRC(O)OR、−NRC(O)NR、−NRC(O)SR、−NRC(=NR)NR、−NRC(S)R、−NRC(S)OR、−NRC(S)NR、−NRS(O)R、−NRS(O)、−NRS(O)NR、−NRS(O)NR、−SR、−S(O)R、−S(O)、−S(O)NR、及び−S(O)NRからなる群から選択され;ここで、各々のR、R、R、及びRは独立に、(i)水素もしくは重水素;(ii)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−12シクロアルキル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであり;または(iii)R及びRは、それらが結合したN原子と一緒にヘテロシクリルを形成する)。
別の実施形態では、本明細書に提供されるのは、式IAa:
Figure 2021512922
の化合物、またはそれらの互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグであり;式中、R、R、R、R、R2a、R2b、R2c、R2d、W、X、Y、及びZは各々、本明細書に定義される通りである。
さらに別の実施形態では、本明細書に提供されるのは、式IAb:
Figure 2021512922
の化合物、またはそれらの互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグであり;式中、R、R、R、R、R2a、R2b、R2c、R2d、W、X、Y、及びZは各々、本明細書に定義される通りである。
一実施形態では、式IA、IAa、またはIAbにおいて、
W、X、Y、及びZは各々独立に、=C(R)−または=N−であり;
及びRは各々独立に、水素またはC1−6アルキルであり;
2a、R2b、R2c、及びR2dは、(i)または(ii)であり:
(i)R2a及びR2bは各々独立に、水素、C1−6アルキル、C2−6アルキニル、C6−14アリール、C6−14アラルキル、もしくは−C(O)R1aであり;またはR2a及びR2bは、それらが結合したN原子と一緒にヘテロアリールもしくはヘテロシクリルを形成し;
2c及びR2dは各々独立に、水素もしくはC1−6アルキルであり;または式IもしくはIbにおけるR2c及びR2dは一緒に連結して、−O−、C1−6アルキレン、もしくはC1−6ヘテロアルキレンを形成し;あるいは
(ii)R2a及びR2cは、それらが結合したC及びN原子と一緒にヘテロアリールまたはヘテロシクリルを形成し;
2b及びR2dは各々、水素であり;
は、C1−6アルキルであり;
は、C1−6アルキル、C3−12シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり;
各々のRは独立に、水素、ハロ、C1−6アルキル、−OR1a、または−NR1b1cであり;
各々のR1a、R1b、及びR1cは、本明細書に定義される通りであり;
ここで、各々のアルキル、アルキレン、ヘテロアルキレン、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、1つまたは複数の、一実施形態では、1つ、2つ、3つ、または4つの置換基Qで場合により置換されている。
別の実施形態では、式IA、IAa、またはIAbにおいて、
W、X、Y、及びZは各々独立に、=C(R)−または=N−であり;
及びRは各々独立に、水素またはC1−6アルキルであり;
2a、R2b、R2c、及びR2dは、(i)または(ii)であり:
(i)R2a及びR2bは各々独立に、水素、C1−6アルキル、C2−6アルキニル、5もしくは6員ヘテロアリール−C1−6アルキル、C6−14アリール、C6−14アラルキル、−C(O)−C1−6アルキル、−C(O)−C2−6アルキル、−C(O)−C2−6アルキニル、または−C(O)−5員ヘテロアリールであり;またはR2a及びR2bは、それらが結合したN原子と一緒に、5員ヘテロアリールもしくは4〜6員ヘテロシクリルを形成し;
2cは、水素もしくはC1−6アルキルであり;R2dは、水素であり;または式IもしくはIbにおけるR2c及びR2dは一緒に連結して、C2−6アルキレンを形成し;あるいは
(ii)R2a及びR2cは、それらが結合したC及びN原子と一緒に、5員ヘテロアリールまたは5員ヘテロシクリルを形成し;
2b及びR2dは各々、水素であり;
は、C1−6アルキルまたはC3−12シクロアルキル−C1−6アルキルであり;
は、C1−6アルキル、C3−12シクロアルキル、または4〜6員ヘテロシクリルであり;
各々のRは独立に、水素、フルオロ、クロロ、C1−6アルキル、ヒドロキシル、またはアミノであり;
ここで、各々のアルキル、アルキレン、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、1つまたは複数の、一実施形態では、1つ、2つ、3つ、または4つの置換基Qで場合により置換されている。
さらに別の実施形態では、式IA、IAa、またはIAbにおいて、
W、X、Y、及びZは各々独立に、=C(R)−または=N−であり;
及びRは各々独立に、水素またはメチルであり;
2a、R2b、R2c、及びR2dは、(i)または(ii)であり:
(i)R2aは、水素、メチル、トリフルオロエチル、メトキシエチル、ペンチニル、フェニル、ベンジル、(ピラゾリル)メチル、(メチルピラゾリル)メチル、(ピラゾリル)エチル、(ピリジニル)メチル、ペンタノイル、メトキシアセチル、ブチニルカルボニル、もしくは(ピラゾリル)カルボニルであり;R2bは、水素、メチル、トリフルオロエチル、もしくは(ピラゾリル)メチルであり;またはR2a及びR2bは、それらが結合したN原子と一緒に、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピラゾリル、メチルピラゾリル、もしくはイミダゾリルを形成し;
2cは、水素、メチル、もしくはヒドロキシメチルであり;R2dは、水素であり;または式IもしくはIbにおけるR2c及びR2dは一緒に連結して、メチレンもしくはエチレンを形成し;あるいは
(ii)R2a及びR2cは、それらが結合したC及びN原子と一緒に、ピロリジニレン−オン、イミダゾリジニレン−ジオン、またはオキサゾリジニレン−オンを形成し;
2b及びR2dは各々、水素であり;
は、ブチルメチル、シクロプロピルメチル、メチルシクロプロピルメチル、ヒドロキシ(シクロプロピルメチル)、シクロブチルメチル、またはシクロペンチルメチルであり;
は、メチル、イソプロピル、シクロペンチル、オキセタニル、テトラヒドロフリル、またはテトラヒドロピラニルであり;
各々のRは独立に、水素、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、またはアミノである。
さらに別の実施形態では、式IA、IAa、またはIAbにおいて、
W、X、Y、及びZは各々独立に、=C(H)−、=C(F)−、=C(Cl)−、=C(CH)−、=C(CF)−、=C(OH)−、=C(NH)−、または=N−であり;
及びRは各々、水素であり;
2a、R2b、R2c、及びR2dは、(i)または(ii)であり:
(i)R2aは、水素、メチル、2,2,2−トリフルオロエチル、2−メトキシエチル、ペンタ−4−イニル、フェニル、ベンジル、(ピラゾール−3−イル)メチル、(ピラゾール−4−イル)メチル、(1−メチルピラゾール−4−イル)メチル、(3−メチルピラゾール−4−イル)メチル、1−(ピラゾール−4−イル)エチル、(ピリジン−3−イル)メチル、ペンタノイル、2−メトキシアセチル、ブタ−3−イニルカルボニル、もしくは(ピラゾール−4−イル)カルボニルであり;R2bは、水素、メチル、2,2,2−トリフルオロエチル、もしくは(ピラゾール−4−イル)メチルであり;またはR2a及びR2bは、それらが結合したN原子と一緒に、アゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、ピラゾール−1−イル、3−メチルピラゾール−1−イル、4−メチルピラゾール−1−イル、5−メチルピラゾール−1−イル、もしくはイミダゾール−1−イルを形成し;
2cは、水素、メチル、もしくはヒドロキシメチルであり;R2dは、水素であり;または式IもしくはIbにおけるR2c及びR2dは一緒に連結して、メチレンもしくはエタ−1,2−イレンを形成し;あるいは
(ii)R2a及びR2cは、それらが結合したC及びN原子と一緒に、ピロリジン−5,5−イレン−2−オン、イミダゾリジン−5,5−イレン−2,4−ジオン、またはオキサゾリジン−4,4−イレン−2−オンを形成し;
2b及びR2dは各々、水素であり;
は、t−ブチルメチル、シクロプロピルメチル、1−メチルシクロプロピルメチル、1−ヒドロキシ(シクロプロピルメチル)、シクロブチルメチル、またはシクロペンチルメチルであり;
は、メチル、イソプロピル、シクロペンチル、オキセタン−3−イル、テトラヒドロフル−3−イル、テトラヒドロピラン−4−イル、またはテトラヒドロピラン−3−イルである。
さらに別の実施形態では、式IAにおいて、
W及びZは各々独立に、=C(H)−または=N−であり;
Xは、=C(H)−、=C(OH)−、または=C(NH)−であり;
Yは、=C(H)−、=C(F)−、=C(Cl)−、=C(CH)−、=C(CF)−、または=N−であり;
及びRは各々、水素であり;
2a、R2b、R2c、及びR2dは、(i)または(ii)であり:
(i)R2aは、水素、メチル、2,2,2−トリフルオロエチル、2−メトキシエチル、ペンタ−4−イニル、フェニル、ベンジル、(ピラゾール−3−イル)メチル、(ピラゾール−4−イル)メチル、(1−メチルピラゾール−4−イル)メチル、(3−メチルピラゾール−4−イル)メチル、1−(ピラゾール−4−イル)エチル、(ピリジン−3−イル)メチル、ペンタノイル、2−メトキシアセチル、ブタ−3−イニルカルボニル、もしくは(ピラゾール−4−イル)カルボニルであり;R2bは、水素、メチル、2,2,2−トリフルオロエチル、もしくは(ピラゾール−4−イル)メチルであり;またはR2a及びR2bは、それらが結合したN原子と一緒に、アゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、ピラゾール−1−イル、3−メチルピラゾール−1−イル、4−メチルピラゾール−1−イル、5−メチルピラゾール−1−イル、もしくはイミダゾール−1−イルを形成し;
2cは、水素、メチル、もしくはヒドロキシメチルであり;R2dは、水素であり;または式IもしくはIbにおけるR2c及びR2dは一緒に連結して、メチレンもしくは1,2−エチレンを形成し;あるいは
(ii)R2a及びR2cは、それらが結合したC及びN原子と一緒に、ピロリジン−5,5−イレン−2−オン、イミダゾリジン−5,5−イレン−2,4−ジオン、またはオキサゾリジン−4,4−イレン−2−オンを形成し;
2b及びR2dは各々、水素であり;
は、t−ブチルメチル、シクロプロピルメチル、1−メチルシクロプロピルメチル、1−ヒドロキシ(シクロプロピルメチル)、シクロブチルメチル、またはシクロペンチルメチルであり;
は、メチル、イソプロピル、シクロペンチル、オキセタン−3−イル、テトラヒドロフル−3−イル、テトラヒドロピラン−4−イル、またはテトラヒドロピラン−3−イルである。
また別の実施形態では、式IAにおいて、
W及びZは各々独立に、=C(H)−または=N−であり;
Xは、=C(H)−であり;
Yは、=C(H)−、=C(F)−、または=C(Cl)−であり;
及びRは各々、水素であり;
2a、R2b、R2c、及びR2dは、(i)または(ii)であり:
(i)R2aは、水素、メチル、2,2,2−トリフルオロエチル、2−メトキシエチル、ペンタ−4−イニル、ペンタノイル、2−メトキシアセチル、もしくはブタ−3−イニルカルボニルであり;R2bは、水素もしくはメチルであり;またはR2a及びR2bは、それらが結合したN原子と一緒に、アゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、ピラゾール−1−イル、3−メチルピラゾール−1−イル、4−メチルピラゾール−1−イル、5−メチルピラゾール−1−イル、もしくはイミダゾール−1−イルを形成し;
2c及びR2dは各々、水素であり;または式IもしくはIbにおけるR2c及びR2dは一緒に連結して、メチレンもしくはエタ−1,2−イレンを形成し;あるいは
(ii)R2a及びR2cは、それらが結合したC及びN原子と一緒に、ピロリジン−5,5−イレン−2−オン、イミダゾリジン−5,5−イレン−2,4−ジオン、またはオキサゾリジン−4,4−イレン−2−オンを形成し;
2b及びR2dは各々、水素であり;
は、シクロプロピルメチルであり;
は、メチルである。
一実施形態では、式IA、IAa、またはIAbにおいて、
W、X、Y、及びZは各々独立に、=C(R)−または=N−であり;
及びRは各々独立に、水素またはC1−6アルキルであり;
2a及びR2bは各々独立に、水素、C2−6アルキニル、または−C(O)R1aであり;
2c及びR2dは各々独立に、水素またはC1−6アルキルであり;
は、C1−6アルキルであり;
は、C1−6アルキル、C3−12シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり;
各々のRは独立に、水素、ハロ、C1−6アルキル、−OR1a、または−NR1b1cであり;
各々のR1a、R1b、及びR1cは、本明細書に定義される通りであり;
ここで、各々のアルキル、アルキニル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルは、1つまたは複数の、一実施形態では、1つ、2つ、3つ、または4つの置換基Qで場合により置換されている。
別の実施形態では、式IA、IAa、またはIAbにおいて、
W、X、Y、及びZは各々独立に、=C(R)−または=N−であり;
及びRは各々独立に、水素またはC1−6アルキルであり;
2a及びR2bは各々独立に、水素、C2−6アルキニル、−C(O)−C2−6アルキル、または−C(O)−C2−6アルキニルであり;
2cは、水素またはC1−6アルキルであり;
2dは、水素であり;
は、C1−6アルキルまたはC3−12シクロアルキル−1−6アルキルであり;
は、C1−6アルキル、C3−12シクロアルキル、または4〜6員ヘテロシクリルであり;
各々のRは独立に、水素、フルオロ、クロロ、C1−6アルキル、ヒドロキシル、またはアミノであり;
ここで、各々のアルキル、アルキニル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルは、1つまたは複数の、一実施形態では、1つ、2つ、3つ、または4つの置換基Qで場合により置換されている。
さらに別の実施形態では、式IA、IAa、またはIAbにおいて、
W、X、Y、及びZは各々独立に、=C(R)−または=N−であり;
及びRは各々独立に、水素またはメチルであり;
2aは、ペンチニル、ペンタノイル、またはブチニルカルボニルであり;
2bは、水素、メチル、トリフルオロエチル、または(ピラゾリル)メチルであり;
2cは、水素、メチル、またはヒドロキシメチルであり;
2dは、水素であり;
は、ブチルメチル、シクロプロピルメチル、メチルシクロプロピルメチル、ヒドロキシ(シクロプロピルメチル)、シクロブチルメチル、またはシクロペンチルメチルであり;
は、メチル、イソプロピル、シクロペンチル、オキセタニル、テトラヒドロフリル、またはテトラヒドロピラニルであり;
各々のRは独立に、水素、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、またはアミノである。
また別の実施形態では、式IA、IAa、またはIAbにおいて、
W及びZは各々独立に、=C(H)−または=N−であり;
Xは、=C(H)−であり;
Yは、=C(H)−、=C(F)−、または=C(Cl)−であり;
及びRは各々、水素であり;
2aは、ペンタ−4−イニル、ペンタノイル、またはブタ−3−イニルカルボニルであり;
2bは、水素もしくはメチルであり;
2c及びR2dは各々、水素であり;
は、シクロプロピルメチルであり;
は、メチルである。
一実施形態では、式IAまたはIAbにおいて、
W、X、Y、及びZは各々独立に、=C(R)−または=N−であり;
及びRは各々独立に、水素またはC1−6アルキルであり;
2a及びR2bは各々独立に、水素、C1−6アルキル、C3−6アルキニル、C6−14アリール、C6−14アラルキル、もしくは−C(O)R1aであり;またはR2a及びR2bは、それらが結合したN原子と一緒にヘテロアリールもしくはヘテロシクリルを形成し;
2c及びR2dは一緒に連結して、−O−、C1−6アルキレン、もしくはC1−6ヘテロアルキレンを形成し;
は、C1−6アルキルであり;
は、C1−6アルキル、C3−12シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり;
各々のRは独立に、水素、ハロ、C1−6アルキル、−OR1a、または−NR1b1cであり;
各々のR1a、R1b、及びR1cは、本明細書に定義される通りであり;
ここで、各々のアルキル、アルキレン、ヘテロアルキレン、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、1つまたは複数の、一実施形態では、1つ、2つ、3つ、または4つの置換基Qで場合により置換されている。
別の実施形態では、式IAまたはIAbにおいて、
W、X、Y、及びZは各々独立に、=C(R)−または=N−であり;
及びRは各々独立に、水素またはC1−6アルキルであり;
2a及びR2bは各々独立に、水素、C1−6アルキル、C2−6アルキニル、5もしくは6員ヘテロアリール−C1−6アルキル、C6−14アリール、C6−14アラルキル、−C(O)−C1−6アルキル、−C(O)−C2−6アルキニル、または−C(O)−5員ヘテロアリールであり;またはR2a及びR2bは、それらが結合したN原子と一緒に、5員ヘテロアリールもしくは4〜6員ヘテロシクリルを形成し;
2c及びR2dは一緒に連結して、C2−6アルキレンを形成し;
は、C1−6アルキルまたはC3−12シクロアルキル−C1−6アルキルであり;
は、C1−6アルキル、C3−12シクロアルキル、または4〜6員ヘテロシクリルであり;
各々のRは独立に、水素、フルオロ、クロロ、C1−6アルキル、ヒドロキシル、またはアミノであり;
ここで、各々のアルキル、アルキレン、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、1つまたは複数の、一実施形態では、1つ、2つ、3つ、または4つの置換基Qで場合により置換されている。
さらに別の実施形態では、式IAまたはIAbにおいて、
W、X、Y、及びZは各々独立に、=C(R)−または=N−であり;
及びRは各々独立に、水素またはメチルであり;
2aは、水素、メチル、トリフルオロエチル、メトキシエチル、ペンチニル、フェニル、ベンジル、(ピラゾリル)メチル、(メチルピラゾリル)メチル、(ピラゾリル)エチル、(ピリジニル)メチル、ペンタノイル、メトキシアセチル、ブチニルカルボニル、もしくは(ピラゾリル)カルボニルであり;R2bは、水素、メチル、トリフルオロエチル、もしくは(ピラゾリル)メチルであり;またはR2a及びR2bは、それらが結合したN原子と一緒に、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピラゾリル、メチルピラゾリル、もしくはイミダゾリルを形成し;
2c及びR2dは一緒に連結して、メチレンまたはエチレンを形成し;
は、ブチルメチル、シクロプロピルメチル、メチルシクロプロピルメチル、ヒドロキシ(シクロプロピルメチル)、シクロブチルメチル、またはシクロペンチルメチルであり;
は、メチル、イソプロピル、シクロペンチル、オキセタニル、テトラヒドロフリル、またはテトラヒドロピラニルであり;
各々のRは独立に、水素、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、またはアミノである。
さらに別の実施形態では、式IAまたはIAbにおいて、
W、X、Y、及びZは各々独立に、=C(H)−、=C(F)−、=C(Cl)−、=C(CH)−、=C(CF)−、=C(OH)−、=C(NH)−、または=N−であり;
及びRは各々、水素であり;
2aは、水素、メチル、トリフルオロエチル、メトキシエチル、ペンチニル、フェニル、ベンジル、(ピラゾリル)メチル、(1−メチルピラゾリル)メチル、(3−メチルピラゾリル)メチル、(ピラゾール−イル)エチル、(ピリジニル)メチル、ペンタノイル、メトキシアセチル、ブチニルカルボニル、もしくは(ピラゾリル)カルボニルであり;R2bは、水素、メチル、トリフルオロエチル、もしくは(ピラゾリル)メチルであり;またはR2a及びR2bは、それらが結合したN原子と一緒に、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル(piperidineyl)、モルホリニル、ピラゾリル、メチルピラゾリル、もしくはイミダゾリルを形成し;
2c及びR2dは一緒に連結して、メチレンまたはエチレンを形成し;
は、t−ブチルメチル、シクロプロピルメチル、メチルシクロプロピルメチル、ヒドロキシ(シクロプロピルメチル)、シクロブチルメチル、またはシクロペンチルメチルであり;
は、メチル、イソプロピル、シクロペンチル、オキセタニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、またはテトラヒドロピラニルである。
さらに別の実施形態では、式IAまたはIAbにおいて、
W及びZは各々独立に、=C(H)−または=N−であり;
Xは、=C(H)−、=C(OH)−、または=C(NH)−であり;
Yは、=C(H)−、=C(F)−、=C(Cl)−、=C(CH)−、=C(CF)−、または=N−であり;
及びRは各々、水素であり;
2aは、水素、メチル、2,2,2−トリフルオロエチル、2−メトキシエチル、ペンタ−4−イニル、フェニル、ベンジル、(ピラゾール−3−イル)メチル、(ピラゾール−4−イル)メチル、(1−メチルピラゾール−4−イル)メチル、(3−メチルピラゾール−4−イル)メチル、1−(ピラゾール−4−イル)エチル、(ピリジン−3−イル)メチル、ペンタノイル、2−メトキシアセチル、ブタ−3−イニルカルボニル、もしくは(ピラゾール−4−イル)カルボニルであり;R2bは、水素、メチル、2,2,2−トリフルオロエチル、もしくは(ピラゾール−4−イル)メチルであり;またはR2a及びR2bは、それらが結合したN原子と一緒に、アゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、ピラゾール−1−イル、3−メチルピラゾール−1−イル、4−メチルピラゾール−1−イル、5−メチルピラゾール−1−イル、もしくはイミダゾール−1−イルを形成し;
2c及びR2dは一緒に連結して、メチレンまたは1,2−エチレンを形成し;
は、t−ブチルメチル、シクロプロピルメチル、1−メチルシクロプロピルメチル、1−ヒドロキシ(シクロプロピルメチル)、シクロブチルメチル、またはシクロペンチルメチルであり;
は、メチル、イソプロピル、シクロペンチル、オキセタン−3−イル、テトラヒドロフル−3−イル、テトラヒドロピラン−4−イル、またはテトラヒドロピラン−3−イルである。
また別の実施形態では、式IAまたはIAbにおいて、
W及びZは各々独立に、=C(H)−または=N−であり;
Xは、=C(H)−であり;
Yは、=C(H)−、=C(F)−、または=C(Cl)−であり;
及びRは各々、水素であり;
2aは、水素、メチル、2,2,2−トリフルオロエチル、2−メトキシエチル、ペンタ−4−イニル、ペンタノイル、2−メトキシアセチル、もしくはブタ−3−イニルカルボニルであり;R2bは、水素もしくはメチルであり;またはR2a及びR2bは、それらが結合したN原子と一緒に、アゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、ピラゾール−1−イル、3−メチルピラゾール−1−イル、4−メチルピラゾール−1−イル、5−メチルピラゾール−1−イル、もしくはイミダゾール−1−イルを形成し;
2c及びR2dは一緒に連結して、メチレンまたはエタ−1,2−イレンを形成し;
は、シクロプロピルメチルであり;
は、メチルである。
式IA、IAa、またはIAbにおいて、一実施形態では、W及びXは=N−であり;別の実施形態では、W及びYは=N−であり;さらに別の実施形態では、W及びZは=N−であり;さらに別の実施形態では、X及びYは=N−であり;さらに別の実施形態では、X及びZは=N−であり;また別の実施形態では、Y及びZは=N−である。
さらに別の実施形態では、本明細書に提供されるのは、式IIA:
Figure 2021512922
の化合物、またはそれらの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2種以上のジアステレオ異性体の混合物、互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグであり;式中、R6a、R6b、及びR6cは各々独立に、Rであり、R、R、R、R、R、R2a、R2b、R2c、及びR2dは各々、本明細書に定義される通りである。
さらに別の実施形態では、本明細書に提供されるのは、式IIAa:
Figure 2021512922
の化合物、またはそれらの互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグであり;式中、R、R、R、R、R2a、R2b、R2c、R2d、R6a、R6b、及びR6cは各々、本明細書に定義される通りである。
さらに別の実施形態では、本明細書に提供されるのは、式IIAb:
Figure 2021512922
の化合物、またはそれらの互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグであり;式中、R、R、R、R、R2a、R2b、R2c、R2d、R6a、R6b、及びR6cは各々、本明細書に定義される通りである。
さらに別の実施形態では、本明細書に提供されるのは、式IIIA:
Figure 2021512922
の化合物、またはそれらの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2種以上のジアステレオ異性体の混合物、互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグであり;式中、R6dはRであり;R、R、R、R、R、R2a、R2b、R2c、R2d、R6a、及びR6bは各々、本明細書に定義される通りである。
さらに別の実施形態では、本明細書に提供されるのは、式IIIAa:
Figure 2021512922
の化合物、またはそれらの互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグであり;式中、R、R、R、R、R2a、R2b、R2c、R2d、R6a、R6b、及びR6dは各々、本明細書に定義される通りである。
さらに別の実施形態では、本明細書に提供されるのは、式IIIAb:
Figure 2021512922
の化合物、またはそれらの互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグであり;式中、R、R、R、R、R2a、R2b、R2c、R2d、R6a、R6b、及びR6dは各々、本明細書に定義される通りである。
さらに別の実施形態では、本明細書に提供されるのは、式IVA:
Figure 2021512922
の化合物、またはそれらの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2種以上のジアステレオ異性体の混合物、互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグであり;式中、R、R、R、R、R2a、R2b、R2c、R2d、R6a、R6c、及びR6dは各々、本明細書に定義される通りである。
さらに別の実施形態では、本明細書に提供されるのは、式IVAa:
Figure 2021512922
の化合物、またはそれらの互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグであり;式中、R、R、R、R、R2a、R2b、R2c、R2d、R6a、R6c、及びR6dは各々、本明細書に定義される通りである。
さらに別の実施形態では、本明細書に提供されるのは、式IVAb:
Figure 2021512922
の化合物、またはそれらの互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグであり;式中、R、R、R、R、R2a、R2b、R2c、R2d、R6a、R6c、及びR6dは各々、本明細書に定義される通りである。
さらに別の実施形態では、本明細書に提供されるのは、式VA:
Figure 2021512922
の化合物、またはそれらの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2種以上のジアステレオ異性体の混合物、互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグであり;式中、R、R、R、R、R2a、R2b、R2c、R2d、R6b、R6c、及びR6dは各々、本明細書に定義される通りである。
さらに別の実施形態では、本明細書に提供されるのは、式VAa:
Figure 2021512922
の化合物、またはそれらの互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグであり;式中、R、R、R、R、R2a、R2b、R2c、R2d、R6b、R6c、及びR6dは各々、本明細書に定義される通りである。
さらに別の実施形態では、本明細書に提供されるのは、式VAb:
Figure 2021512922
の化合物、またはそれらの互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグであり;式中、R、R、R、R、R2a、R2b、R2c、R2d、R6b、R6c、及びR6dは各々、本明細書に定義される通りである。
さらに別の実施形態では、本明細書に提供されるのは、式VIA:
Figure 2021512922
の化合物、またはそれらの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2種以上のジアステレオ異性体の混合物、互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグであり;式中、R、R、R、R、R2a、R2b、R2c、R2d、R6c、及びR6dは各々、本明細書に定義される通りである。
さらに別の実施形態では、本明細書に提供されるのは、式VIAa:
Figure 2021512922
の化合物、またはそれらの互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグであり;式中、R、R、R、R、R2a、R2b、R2c、R2d、R6c、及びR6dは各々、本明細書に定義される通りである。
さらに別の実施形態では、本明細書に提供されるのは、式VIAb:
Figure 2021512922
の化合物、またはそれらの互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグであり;式中、R、R、R、R、R2a、R2b、R2c、R2d、R6c、及びR6dは各々、本明細書に定義される通りである。
さらに別の実施形態では、本明細書に提供されるのは、式VIIA:
Figure 2021512922
の化合物、またはそれらの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2種以上のジアステレオ異性体の混合物、互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグであり;式中、R、R、R、R、R2a、R2b、R2c、R2d、R6b、及びR6dは各々、本明細書に定義される通りである。
さらに別の実施形態では、本明細書に提供されるのは、式VIIAa:
Figure 2021512922
の化合物、またはそれらの互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグであり;式中、R、R、R、R、R2a、R2b、R2c、R2d、R6b、及びR6dは各々、本明細書に定義される通りである。
さらに別の実施形態では、本明細書に提供されるのは、式VIIAb:
Figure 2021512922
の化合物、またはそれらの互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグであり;式中、R、R、R、R、R2a、R2b、R2c、R2d、R6b、及びR6dは各々、本明細書に定義される通りである。
さらに別の実施形態では、本明細書に提供されるのは、式VIIIA:
Figure 2021512922
の化合物、またはそれらの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2種以上のジアステレオ異性体の混合物、互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグであり;式中、R、R、R、R、R2a、R2b、R2c、R2d、R6b、及びR6cは各々、本明細書に定義される通りである。
さらに別の実施形態では、本明細書に提供されるのは、式VIIIAa:
Figure 2021512922
の化合物、またはそれらの互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグであり;式中、R、R、R、R、R2a、R2b、R2c、R2d、R6b、及びR6cは各々、本明細書に定義される通りである。
さらに別の実施形態では、本明細書に提供されるのは、式VIIIAb:
Figure 2021512922
の化合物、またはそれらの互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグであり;式中、R、R、R、R、R2a、R2b、R2c、R2d、R6b、及びR6cは各々、本明細書に定義される通りである。
さらに別の実施形態では、本明細書に提供されるのは、式IXA:
Figure 2021512922
の化合物、またはそれらの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2種以上のジアステレオ異性体の混合物、互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグであり;式中、R、R、R、R、R2a、R2b、R2c、R2d、R6a、及びR6dは各々、本明細書に定義される通りである。
さらに別の実施形態では、本明細書に提供されるのは、式IXAa:
Figure 2021512922
の化合物、またはそれらの互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグであり;式中、R、R、R、R、R2a、R2b、R2c、R2d、R6a、及びR6dは各々、本明細書に定義される通りである。
さらに別の実施形態では、本明細書に提供されるのは、式IXAb:
Figure 2021512922
の化合物、またはそれらの互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグであり;式中、R、R、R、R、R2a、R2b、R2c、R2d、R6a、及びR6dは各々、本明細書に定義される通りである。
さらに別の実施形態では、本明細書に提供されるのは、式XA:
Figure 2021512922
の化合物、またはそれらの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2種以上のジアステレオ異性体の混合物、互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグであり;式中、R、R、R、R、R2a、R2b、R2c、R2d、R6a、及びR6cは各々、本明細書に定義される通りである。
さらに別の実施形態では、本明細書に提供されるのは、式XAa:
Figure 2021512922
の化合物、またはそれらの互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグであり;式中、R、R、R、R、R2a、R2b、R2c、R2d、R6a、及びR6cは各々、本明細書に定義される通りである。
さらに別の実施形態では、本明細書に提供されるのは、式XAb:
Figure 2021512922
の化合物、またはそれらの互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグであり;式中、R、R、R、R、R2a、R2b、R2c、R2d、R6a、及びR6cは各々、本明細書に定義される通りである。
さらに別の実施形態では、本明細書に提供されるのは、式XIA:
Figure 2021512922
の化合物、またはそれらの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2種以上のジアステレオ異性体の混合物、互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグであり;式中、R、R、R、R、R2a、R2b、R2c、R2d、R6a、及びR6bは各々、本明細書に定義される通りである。
さらに別の実施形態では、本明細書に提供されるのは、式XIAa:
Figure 2021512922
の化合物、またはそれらの互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグであり;式中、R、R、R、R、R2a、R2b、R2c、R2d、R6a、及びR6bは各々、本明細書に定義される通りである。
さらに別の実施形態では、本明細書に提供されるのは、式XIAb:
Figure 2021512922
の化合物、またはそれらの互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグであり;式中、R、R、R、R、R2a、R2b、R2c、R2d、R6a、及びR6bは各々、本明細書に定義される通りである。
さらに別の実施形態では、本明細書に提供されるのは、式XIIA:
Figure 2021512922
の化合物、またはそれらの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2種以上のジアステレオ異性体の混合物、互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグであり;式中、R、R、R、R、R2a、R2b、R2c、R2d、及びR6cは各々、本明細書に定義される通りである。
さらに別の実施形態では、本明細書に提供されるのは、式XIIAa:
Figure 2021512922
の化合物、またはそれらの互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグであり;式中、R、R、R、R、R2a、R2b、R2c、R2d、及びR6cは各々、本明細書に定義される通りである。
さらに別の実施形態では、本明細書に提供されるのは、式XIIAb:
Figure 2021512922
の化合物、またはそれらの互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグであり;式中、R、R、R、R、R2a、R2b、R2c、R2d、及びR6cは各々、本明細書に定義される通りである。
さらに別の実施形態では、本明細書に提供されるのは、式XIIIA:
Figure 2021512922
の化合物、またはそれらの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2種以上のジアステレオ異性体の混合物、互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグであり;式中、R、R、R、R、R2a、R2b、R2c、R2d、及びR6bは各々、本明細書に定義される通りである。
さらに別の実施形態では、本明細書に提供されるのは、式XIIIAa:
Figure 2021512922
の化合物、またはそれらの互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグであり;式中、R、R、R、R、R2a、R2b、R2c、R2d、及びR6bは各々、本明細書に定義される通りである。
さらに別の実施形態では、本明細書に提供されるのは、式XIIIAb:
Figure 2021512922
の化合物、またはそれらの互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグであり;式中、R、R、R、R、R2a、R2b、R2c、R2d、及びR6bは各々、本明細書に定義される通りである。
さらに別の実施形態では、本明細書に提供されるのは、式XIVA:
Figure 2021512922
の化合物、またはそれらの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2種以上のジアステレオ異性体の混合物、互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグであり;式中、R、R、R、R、R2a、R2b、R2c、R2d、及びR6aは各々、本明細書に定義される通りである。
さらに別の実施形態では、本明細書に提供されるのは、式XIVAa:
Figure 2021512922
の化合物、またはそれらの互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグであり;式中、R、R、R、R、R2a、R2b、R2c、R2d、及びR6aは各々、本明細書に定義される通りである。
さらに別の実施形態では、本明細書に提供されるのは、式XIVAb:
Figure 2021512922
の化合物、またはそれらの互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグであり;式中、R、R、R、R、R2a、R2b、R2c、R2d、及びR6aは各々、本明細書に定義される通りである。
さらに別の実施形態では、本明細書に提供されるのは、式XVA:
Figure 2021512922
の化合物、またはそれらの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2種以上のジアステレオ異性体の混合物、互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグであり;式中、R、R、R、R、R2a、R2b、R2c、R2d、W、X、及びZは各々、本明細書に定義される通りである。
さらに別の実施形態では、本明細書に提供されるのは、式XVAa:
Figure 2021512922
の化合物、またはそれらの互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグであり;式中、R、R、R、R、R2a、R2b、R2c、R2d、W、X、及びZは各々、本明細書に定義される通りである。
さらに別の実施形態では、本明細書に提供されるのは、式XVAb:
Figure 2021512922
の化合物、またはそれらの互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグであり;式中、R、R、R、R、R2a、R2b、R2c、R2d、W、X、及びZは各々、本明細書に定義される通りである。
さらに別の実施形態では、本明細書に提供されるのは、式XVIA:
Figure 2021512922
の化合物、またはそれらの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2種以上のジアステレオ異性体の混合物、互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグであり;式中、R、R、R、R、R2a、R2b、R2c、R2d、及びR6cは各々、本明細書に定義される通りである。
さらに別の実施形態では、本明細書に提供されるのは、式XVIAa:
Figure 2021512922
の化合物、またはそれらの互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグであり;式中、R、R、R、R、R2a、R2b、R2c、R2d、及びR6cは各々、本明細書に定義される通りである。
さらに別の実施形態では、本明細書に提供されるのは、式XVIAb:
Figure 2021512922
の化合物、またはそれらの互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグであり;式中、R、R、R、R、R2a、R2b、R2c、R2d、及びR6cは各々、本明細書に定義される通りである。
さらに別の実施形態では、本明細書に提供されるのは、式XVIIA:
Figure 2021512922
の化合物、またはそれらの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2種以上のジアステレオ異性体の混合物、互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグであり;式中、R、R、R、R、R2a、R2b、R2c、R2d、及びR6cは各々、本明細書に定義される通りである。
さらに別の実施形態では、本明細書に提供されるのは、式XVIIAa:
Figure 2021512922
の化合物、またはそれらの互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグであり;式中、R、R、R、R、R2a、R2b、R2c、R2d、及びR6cは各々、本明細書に定義される通りである。
さらに別の実施形態では、本明細書に提供されるのは、式XVIIAb:
Figure 2021512922
の化合物、またはそれらの互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグであり;式中、R、R、R、R、R2a、R2b、R2c、R2d、及びR6cは各々、本明細書に定義される通りである。
さらに別の実施形態では、本明細書に提供されるのは、式XVIIIA:
Figure 2021512922
の化合物、またはそれらの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2種以上のジアステレオ異性体の混合物、互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグであり;式中、R、R、R、R、R、R2a、R2b、R2c、R2d、及びR6dは各々、本明細書に定義される通りである。
さらに別の実施形態では、本明細書に提供されるのは、式XVIIIAa:
Figure 2021512922
の化合物、またはそれらの互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグであり;式中、R、R、R、R、R、R2a、R2b、R2c、R2d、及びR6dは各々、本明細書に定義される通りである。
さらに別の実施形態では、本明細書に提供されるのは、式XVIIIAb:
Figure 2021512922
の化合物、またはそれらの互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグであり;式中、R、R、R、R、R、R2a、R2b、R2c、R2d、及びR6dは各々、本明細書に定義される通りである。
一実施形態では、式IIA〜XVIIIA、IIAa〜XVIIIAa、及びIIAb〜XVIIIAbのいずれか1つにおいて、
及びRは各々独立に、水素またはC1−6アルキルであり;
2a、R2b、R2c、及びR2dは、(i)または(ii)であり:
(i)R2a及びR2bは各々独立に、水素、C1−6アルキル、C2−6アルキニル、C6−14アリール、C6−14アラルキル、もしくは−C(O)R1aであり;またはR2a及びR2bは、それらが結合したN原子と一緒にヘテロアリールもしくはヘテロシクリルを形成し;
2c及びR2dは各々独立に、水素もしくはC1−6アルキルであり;または式IIA〜XVIIIA及びIIAb〜XVIIIAbのいずれか1つにおけるR2c及びR2dは一緒に連結して、−O−、C1−6アルキレン、もしくはC1−6ヘテロアルキレンを形成し;あるいは
(ii)R2a及びR2cは、それらが結合したC及びN原子と一緒にヘテロアリールまたはヘテロシクリルを形成し;
2b及びR2dは各々、水素であり;
は、C1−6アルキルであり;
は、C1−6アルキル、C3−12シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり;
6a、R6b、R6c、及びR6dは、存在するならば、各々独立に、水素、ハロ、C1−6アルキル、−OR1a、または−NR1b1cであり;
は、存在するならば、水素またはC1−6アルキルであり;
各々のR1a、R1b、及びR1cは、本明細書に定義される通りであり;
ここで、各々のアルキル、アルキレン、ヘテロアルキレン、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、1つまたは複数の、一実施形態では、1つ、2つ、3つ、または4つの置換基Qで場合により置換されている。
別の実施形態では、式IIA〜XVIIIA、IIAa〜XVIIIAa、及びIIAb〜XVIIIAbのいずれか1つにおいて、
及びRは各々独立に、水素またはC1−6アルキルであり;
2a、R2b、R2c、及びR2dは、(i)または(ii)であり:
(i)R2a及びR2bは各々独立に、水素、C1−6アルキル、C2−6アルキニル、5もしくは6員ヘテロアリール−C1−6アルキル、C6−14アリール、C6−14アラルキル、−C(O)−C1−6アルキル、−C(O)−C2−6アルキル、−C(O)−C2−6アルキニル、または−C(O)−5員ヘテロアリールであり;またはR2a及びR2bは、それらが結合したN原子と一緒に、5員ヘテロアリールもしくは4〜6員ヘテロシクリルを形成し;
2cは、水素もしくはC1−6アルキルであり;R2dは、水素であり;または式IIA〜XVIIIA及びIIAb〜XVIIIAbのいずれか1つにおけるR2c及びR2dは一緒に連結して、C2−6アルキレンを形成し;あるいは
(ii)R2a及びR2cは、それらが結合したC及びN原子と一緒に、5員ヘテロアリールまたは5員ヘテロシクリルを形成し;
2b及びR2dは各々、水素であり;
は、C1−6アルキルまたはC3−12シクロアルキル−C1−6アルキルであり;
は、C1−6アルキル、C3−12シクロアルキル、または4〜6員ヘテロシクリルであり;
6a、R6b、R6c、及びR6dは、存在するならば、各々独立に、水素、フルオロ、クロロ、C1−6アルキル、ヒドロキシル、またはアミノであり;
は、存在するならば、水素またはメチルであり;
ここで、各々のアルキル、アルキレン、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、1つまたは複数の、一実施形態では、1つ、2つ、3つ、または4つの置換基Qで場合により置換されている。
さらに別の実施形態では、式IIA〜XVIIIA、IIAa〜XVIIIAa、及びIIAb〜XVIIIAbのいずれか1つにおいて、
及びRは各々、水素であり;
2a、R2b、R2c、及びR2dは、(i)または(ii)であり:
(i)R2aは、水素、メチル、2,2,2−トリフルオロエチル、2−メトキシエチル、ペンタ−4−イニル、フェニル、ベンジル、(ピラゾール−3−イル)メチル、(ピラゾール−4−イル)メチル、(1−メチルピラゾール−4−イル)メチル、(3−メチルピラゾール−4−イル)メチル、1−(ピラゾール−4−イル)エチル、(ピリジン−3−イル)メチル、ペンタノイル、2−メトキシアセチル、ブタ−3−イニルカルボニル、もしくは(ピラゾール−4−イル)カルボニルであり;R2bは、水素、メチル、2,2,2−トリフルオロエチル、もしくは(ピラゾール−4−イル)メチルであり;またはR2a及びR2bは、それらが結合したN原子と一緒に、アゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、ピラゾール−1−イル、3−メチルピラゾール−1−イル、4−メチルピラゾール−1−イル、5−メチルピラゾール−1−イル、もしくはイミダゾール−1−イルを形成し;
2cは、水素、メチル、もしくはヒドロキシメチルであり;R2dは、水素であり;または式IIA〜XVIIIA及びIIAb〜XVIIIAbのいずれか1つにおけるR2c及びR2dは一緒に連結して、メチレンもしくは1,2−エチレンを形成し;あるいは
(ii)R2a及びR2cは、それらが結合したC及びN原子と一緒に、ピロリジン−5,5−イレン−2−オン、イミダゾリジン−5,5−イレン−2,4−ジオン、またはオキサゾリジン−4,4−イレン−2−オンを形成し;
2b及びR2dは各々、水素であり;
は、t−ブチルメチル、シクロプロピルメチル、1−メチルシクロプロピルメチル、1−ヒドロキシ(シクロプロピルメチル)、シクロブチルメチル、またはシクロペンチルメチルであり;
は、メチル、イソプロピル、シクロペンチル、オキセタン−3−イル、テトラヒドロフル−3−イル、テトラヒドロピラン−4−イル、またはテトラヒドロピラン−3−イルであり;
6a、R6b、及びR6dは、存在するならば、各々独立に、水素であり:
6cは、存在するならば、水素、フルオロ、クロロ、メチル、またはトリフルオロメチルであり;
は、存在するならば、水素またはメチルである。
また別の実施形態では、式IIA〜XVIIIA、IIAa〜XVIIIAa、及びIIAb〜XVIIIAbのいずれか1つにおいて、
及びRは各々、水素であり;
2a、R2b、R2c、及びR2dは、(i)または(ii)であり:
(i)R2aは、水素、メチル、2,2,2−トリフルオロエチル、2−メトキシエチル、ペンタ−4−イニル、ペンタノイル、2−メトキシアセチル、もしくはブタ−3−イニルカルボニルであり;R2bは、水素もしくはメチルであり;またはR2a及びR2bは、それらが結合したN原子と一緒に、アゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、ピラゾール−1−イル、3−メチルピラゾール−1−イル、4−メチルピラゾール−1−イル、5−メチルピラゾール−1−イル、もしくはイミダゾール−1−イルを形成し;
2c及びR2dは各々、水素であり;または式IIA〜XVIIIA及びIIAb〜XVIIIAbのいずれか1つにおけるR2c及びR2dは一緒に連結して、メチレンもしくはエタ−1,2−イレンを形成し;あるいは
(ii)R2a及びR2cは、それらが結合したC及びN原子と一緒に、ピロリジン−5,5−イレン−2−オン、イミダゾリジン−5,5−イレン−2,4−ジオン、またはオキサゾリジン−4,4−イレン−2−オンを形成し;
2b及びR2dは各々、水素であり;
は、シクロプロピルメチルであり;
は、メチルであり;
6a、R6b、及びR6dは、存在するならば、各々独立に、水素であり:
6cは、存在するならば、水素、フルオロ、またはクロロであり;
は、存在するならば、水素またはメチルである。
一実施形態では、式IIA〜XVIIIA及びIIAb〜XVIIIAbのいずれか1つにおいて、
及びRは各々独立に、水素またはC1−6アルキルであり;
2a及びR2bは各々独立に、水素、C1−6アルキル、C3−6アルキニル、C6−14アリール、C6−14アラルキル、もしくは−C(O)R1aであり;またはR2a及びR2bは、それらが結合したN原子と一緒にヘテロアリールもしくはヘテロシクリルを形成し;
2c及びR2dは一緒に連結して、−O−、C1−6アルキレン、もしくはC1−6ヘテロアルキレンを形成し;
は、C1−6アルキルであり;
は、C1−6アルキル、C3−12シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり;
6a、R6b、R6c、及びR6dは、存在するならば、各々独立に、水素、ハロ、C1−6アルキル、−OR1a、または−NR1b1cであり;
は、存在するならば、水素またはC1−6アルキルであり;
各々のR1a、R1b、及びR1cは、本明細書に定義される通りであり;
ここで、各々のアルキル、アルキレン、ヘテロアルキレン、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、1つまたは複数の、一実施形態では、1つ、2つ、3つ、または4つの置換基Qで場合により置換されている。
別の実施形態では、式IIA〜XVIIIA及びIIAb〜XVIIIAbのいずれか1つにおいて、
及びRは各々独立に、水素またはC1−6アルキルであり;
2a及びR2bは各々独立に、水素、C1−6アルキル、C2−6アルキニル、5もしくは6員ヘテロアリール−C1−6アルキル、C6−14アリール、C6−14アラルキル、−C(O)−C1−6アルキル、−C(O)−C2−6アルキニル、または−C(O)−5員ヘテロアリールであり;またはR2a及びR2bは、それらが結合したN原子と一緒に、5員ヘテロアリールもしくは4〜6員ヘテロシクリルを形成し;
2c及びR2dは一緒に連結して、C2−6アルキレンを形成し;
は、C1−6アルキルまたはC3−12シクロアルキル−C1−6アルキルであり;
は、C1−6アルキル、C3−12シクロアルキル、または4〜6員ヘテロシクリルであり;
6a、R6b、R6c、及びR6dは、存在するならば、各々独立に、水素、フルオロ、クロロ、C1−6アルキル、ヒドロキシル、またはアミノであり;
は、存在するならば、水素またはメチルであり;
ここで、各々のアルキル、アルキレン、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、1つまたは複数の、一実施形態では、1つ、2つ、3つ、または4つの置換基Qで場合により置換されている。
さらに別の実施形態では、式IIA〜XVIIIA及びIIAb〜XVIIIAbのいずれか1つにおいて、
及びRは各々独立に、水素またはメチルであり;
2aは、水素、メチル、トリフルオロエチル、メトキシエチル、ペンチニル、フェニル、ベンジル、(ピラゾリル)メチル、(メチルピラゾリル)メチル、(ピラゾリル)エチル、(ピリジニル)メチル、ペンタノイル、メトキシアセチル、ブチニルカルボニル、もしくは(ピラゾリル)カルボニルであり;R2bは、水素、メチル、トリフルオロエチル、もしくは(ピラゾリル)メチルであり;またはR2a及びR2bは、それらが結合したN原子と一緒に、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピラゾリル、メチルピラゾリル、もしくはイミダゾリルを形成し;
2c及びR2dは一緒に連結して、メチレンまたはエチレンを形成し;
は、ブチルメチル、シクロプロピルメチル、メチルシクロプロピルメチル、ヒドロキシ(シクロプロピルメチル)、シクロブチルメチル、またはシクロペンチルメチルであり;
は、メチル、イソプロピル、シクロペンチル、オキセタニル、テトラヒドロフリル、またはテトラヒドロピラニルであり;
6a、R6b、及びR6dは、存在するならば、各々独立に、水素であり:
6cは、存在するならば、水素、フルオロ、クロロ、メチル、またはトリフルオロメチルであり;
は、存在するならば、水素またはメチルである。
さらに別の実施形態では、式IIA〜XVIIIA及びIIAb〜XVIIIAbのいずれか1つにおいて、
及びRは各々、水素であり;
2aは、水素、メチル、トリフルオロエチル、メトキシエチル、ペンチニル、フェニル、ベンジル、(ピラゾリル)メチル、(1−メチルピラゾリル)メチル、(3−メチルピラゾリル)メチル、(ピラゾール−イル)エチル、(ピリジニル)メチル、ペンタノイル、メトキシアセチル、ブチニルカルボニル、もしくは(ピラゾリル)カルボニルであり;R2bは、水素、メチル、トリフルオロエチル、もしくは(ピラゾリル)メチルであり;またはR2a及びR2bは、それらが結合したN原子と一緒に、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピラゾリル、メチルピラゾリル、もしくはイミダゾリルを形成し;
2c及びR2dは一緒に連結して、メチレンまたはエチレンを形成し;
は、t−ブチルメチル、シクロプロピルメチル、メチルシクロプロピルメチル、ヒドロキシ(シクロプロピルメチル)、シクロブチルメチル、またはシクロペンチルメチルであり;
は、メチル、イソプロピル、シクロペンチル、オキセタニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、またはテトラヒドロピラニルである。
さらに別の実施形態では、式IIA〜XVIIIA及びIIAb〜XVIIIAbのいずれか1つにおいて、
W及びZは各々独立に、=C(H)−または=N−であり;
Xは、=C(H)−、=C(OH)−、または=C(NH)−であり;
Yは、=C(H)−、=C(F)−、=C(Cl)−、=C(CH)−、=C(CF)−、または=N−であり;
及びRは各々、水素であり;
2aは、水素、メチル、2,2,2−トリフルオロエチル、2−メトキシエチル、ペンタ−4−イニル、フェニル、ベンジル、(ピラゾール−3−イル)メチル、(ピラゾール−4−イル)メチル、(1−メチルピラゾール−4−イル)メチル、(3−メチルピラゾール−4−イル)メチル、1−(ピラゾール−4−イル)エチル、(ピリジン−3−イル)メチル、ペンタノイル、2−メトキシアセチル、ブタ−3−イニルカルボニル、もしくは(ピラゾール−4−イル)カルボニルであり;R2bは、水素、メチル、2,2,2−トリフルオロエチル、もしくは(ピラゾール−4−イル)メチルであり;またはR2a及びR2bは、それらが結合したN原子と一緒に、アゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、ピラゾール−1−イル、3−メチルピラゾール−1−イル、4−メチルピラゾール−1−イル、5−メチルピラゾール−1−イル、もしくはイミダゾール−1−イルを形成し;
2c及びR2dは一緒に連結して、メチレンまたは1,2−エチレンを形成し;
は、t−ブチルメチル、シクロプロピルメチル、1−メチルシクロプロピルメチル、1−ヒドロキシ(シクロプロピルメチル)、シクロブチルメチル、またはシクロペンチルメチルであり;
は、メチル、イソプロピル、シクロペンチル、オキセタン−3−イル、テトラヒドロフル−3−イル、テトラヒドロピラン−4−イル、またはテトラヒドロピラン−3−イルであり;
6a、R6b、及びR6dは、存在するならば、各々独立に、水素であり:
6cは、存在するならば、水素、フルオロ、クロロ、メチル、またはトリフルオロメチルであり;
は、存在するならば、水素またはメチルである。
また別の実施形態では、式IIA〜XVIIIA及びIIAb〜XVIIIAbのいずれか1つにおいて、
及びRは各々、水素であり;
2aは、水素、メチル、2,2,2−トリフルオロエチル、2−メトキシエチル、ペンタ−4−イニル、ペンタノイル、2−メトキシアセチル、もしくはブタ−3−イニルカルボニルであり;R2bは、水素もしくはメチルであり;またはR2a及びR2bは、それらが結合したN原子と一緒に、アゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、ピラゾール−1−イル、3−メチルピラゾール−1−イル、4−メチルピラゾール−1−イル、5−メチルピラゾール−1−イル、もしくはイミダゾール−1−イルを形成し;
2c及びR2dは一緒に連結して、メチレンまたはエタ−1,2−イレンを形成し;
は、シクロプロピルメチルであり;
は、メチルであり;
6a、R6b、及びR6dは、存在するならば、各々独立に、水素であり:
6cは、存在するならば、水素、フルオロ、またはクロロであり;
は、存在するならば、水素またはメチルである。
一実施形態では、本明細書に提供されるのは、
Figure 2021512922
の化合物、またはそれらの互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグである。
別の実施形態では、本明細書に提供されるのは、
Figure 2021512922
の化合物、またはそれらの互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグである。
さらに別の実施形態では、本明細書に提供されるのは、
Figure 2021512922
Figure 2021512922
の化合物、またはそれらの互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグである。
式I〜XIX、式IIa〜XIXa、式IA〜XVIIIA、式IAa〜XVIIIAa、及び式IAb〜XVIIIAbを含む本明細書に記載される式における、R、R、R、R、R、R、R、R2a、R2b、R2c、R2d、R6a、R6b、R6a、R6d、U、V、W、X、Y、及びZ基は、本明細書に記載される実施形態においてさらに定義される。そのような基に関して本明細書に提供される実施形態のすべての組み合わせは、本開示の範囲内である。
ある種の実施形態では、Rは、水素である。ある種の実施形態では、Rは、重水素である。ある種の実施形態では、Rは、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されているC1−6アルキルである。ある種の実施形態では、Rは、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されているメチルである。ある種の実施形態では、Rは、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されているC2−6アルケニルである。ある種の実施形態では、Rは、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されているC2−6アルキニルである。ある種の実施形態では、Rは、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されているC3−12シクロアルキルである。ある種の実施形態では、Rは、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されているC6−14アリールである。ある種の実施形態では、Rは、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されているC7−15アラルキルである。ある種の実施形態では、Rは、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されているヘテロアリールである。ある種の実施形態では、Rは、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されているヘテロシクリルである。
ある種の実施形態では、Rは−C(O)R1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−C(O)OR1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−C(O)NR1b1cであり、ここで、R1b及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−C(O)SR1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−C(NR1a)NR1b1cであり、ここで、R1a、R1b、及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−C(S)R1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−C(S)OR1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−C(S)NR1b1cであり、ここで、R1b及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−OR1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−OC(O)R1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−OC(O)OR1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−OC(O)NR1b1cであり、ここで、R1b及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−OC(O)SR1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−OC(=NR1a)NR1b1cであり、ここで、R1a、R1b、及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−OC(S)R1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−OC(S)OR1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−OC(S)NR1b1cであり、ここで、R1b及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−OS(O)R1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−OS(O)1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−OS(O)NR1b1cであり、ここで、R1b及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−OS(O)NR1b1cであり、ここで、R1b及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−NR1b1cであり、ここで、R1b及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−NR1aC(O)R1dであり、ここで、R1a及びR1dは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−NR1aC(O)OR1dであり、ここで、R1a及びR1dは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−NR1aC(O)NR1b1cであり、ここで、R1a、R1b、及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−NR1aC(O)SR1dであり、ここで、R1a及びR1dは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−NR1aC(=NR1d)NR1b1cであり、ここで、R1a、R1b、R1c、及びR1dは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−NR1aC(S)R1dであり、ここで、R1a及びR1dは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−NR1aC(S)OR1dであり、ここで、R1a及びR1dは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−NR1aC(S)NR1b1cであり、ここで、R1a、R1b、及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−NR1aS(O)R1dであり、ここで、R1a及びR1dは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−NR1aS(O)1dであり、ここで、R1a及びR1dは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−NR1aS(O)NR1b1cであり、ここで、R1a、R1b、及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−NR1aS(O)NR1b1cであり、ここで、R1a、R1b、及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−S(O)R1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−S(O)1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−S(O)NR1b1cであり、ここで、R1b及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−S(O)NR1b1cであり、ここで、R1b及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。
ある種の実施形態では、Rは水素である。ある種の実施形態では、Rは重水素である。ある種の実施形態では、Rは、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されているC1−6アルキルである。ある種の実施形態では、Rは、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されているメチルである。ある種の実施形態では、Rは、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されているC2−6アルケニルである。ある種の実施形態では、Rは、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されているC2−6アルキニルである。ある種の実施形態では、Rは、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されているC3−12シクロアルキルである。ある種の実施形態では、Rは、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されているC3−12シクロアルキルである。ある種の実施形態では、Rは、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されている単環式C3−12シクロアルキルである。ある種の実施形態では、Rは、1つまたは複数の置換基Qで各々場合により置換されている、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルである。ある種の実施形態では、Rは、1つまたは複数の置換基Qで各々場合により置換されている、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。ある種の実施形態では、Rは、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されているシクロヘキシルである。ある種の実施形態では、Rは、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されている二環式C3−12シクロアルキルである。ある種の実施形態では、Rは、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されている二環式C3−12シクロアルキルである。ある種の実施形態では、Rは、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されている架橋C3−12シクロアルキルである。ある種の実施形態では、Rは、1つまたは複数の置換基Qで各々場合により置換されている、ビシクロ[2.2.1]ヘプチルまたはビシクロ[2.2.2]オクチルである。ある種の実施形態では、Rは、シクロヘキシル、ビシクロ[2.2.1]へプチル、またはビシクロ[2.2.2]オクチルであり、これらの各々は1つまたは2つの置換基で置換されており、ここで、各々の置換基は独立に、C1−6アルキルまたは−NR1b1cであり、ここで、アルキルは、本明細書に定義される通りの1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されており、R1b及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されているC6−14アリールである。ある種の実施形態では、Rは、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されているC7−15アラルキルである。ある種の実施形態では、Rは、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されているヘテロアリールである。ある種の実施形態では、Rは、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されているヘテロシクリルである。ある種の実施形態では、Rは、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されている二環式ヘテロシクリルである。ある種の実施形態では、Rは、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されているスピロヘテロシクリルである。ある種の実施形態では、Rは、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されている4〜6員ヘテロシクリルである。
ある種の実施形態では、Rは−C(O)R1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−C(O)OR1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−C(O)NR1b1cであり、ここで、R1b及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−C(O)SR1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−C(NR1a)NR1b1cであり、ここで、R1a、R1b、及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−C(S)R1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−C(S)OR1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−C(S)NR1b1cであり、ここで、R1b及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−OR1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−OC(O)R1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−OC(O)OR1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−OC(O)NR1b1cであり、ここで、R1b及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−OC(O)SR1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−OC(=NR1a)NR1b1cであり、ここで、R1a、R1b、及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−OC(S)R1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−OC(S)OR1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−OC(S)NR1b1cであり、ここで、R1b及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−OS(O)R1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−OS(O)1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−OS(O)NR1b1cであり、ここで、R1b及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−OS(O)NR1b1cであり、ここで、R1b及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−NR1b1cであり、ここで、R1b及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−NR1aC(O)R1dであり、ここで、R1a及びR1dは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−NR1aC(O)OR1dであり、ここで、R1a及びR1dは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−NR1aC(O)NR1b1cであり、ここで、R1a、R1b、及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−NR1aC(O)SR1dであり、ここで、R1a及びR1dは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−NR1aC(=NR1d)NR1b1cであり、ここで、R1a、R1b、R1c、及びR1dは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−NR1aC(S)R1dであり、ここで、R1a及びR1dは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−NR1aC(S)OR1dであり、ここで、R1a及びR1dは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−NR1aC(S)NR1b1cであり、ここで、R1a、R1b、及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−NR1aS(O)R1dであり、ここで、R1a及びR1dは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−NR1aS(O)1dであり、ここで、R1a及びR1dは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−NR1aS(O)NR1b1cであり、ここで、R1a、R1b、及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−NR1aS(O)NR1b1cであり、ここで、R1a、R1b、及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−S(O)R1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−S(O)1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−S(O)NR1b1cであり、ここで、R1b及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−S(O)NR1b1cであり、ここで、R1b及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。
ある種の実施形態では、Rは水素である。ある種の実施形態では、Rは重水素である。ある種の実施形態では、Rはシアノである。ある種の実施形態では、Rはハロである。ある種の実施形態では、Rはフルオロである。ある種の実施形態では、Rはクロロである。ある種の実施形態では、Rはニトロである。ある種の実施形態では、Rは、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されているC1−6アルキルである。ある種の実施形態では、Rは、C3−12シクロアルキル−C1−6アルキルであり、ここで、アルキル及びシクロアルキルは各々独立に、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されている。ある種の実施形態では、Rは、t−ブチルメチル、シクロプロピルメチル、1−メチルシクロプロピルメチル、1−ヒドロキシ(シクロプロピルメチル)、シクロブチルメチル、またはシクロペンチルメチルである。ある種の実施形態では、Rは、シクロプロピルメチルである。ある種の実施形態では、Rは、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されているC2−6アルケニルである。ある種の実施形態では、Rは、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されているC2−6アルキニルである。ある種の実施形態では、Rは、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されているC3−12シクロアルキルである。ある種の実施形態では、Rは、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されているシクロペンチルである。ある種の実施形態では、Rは、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されているC6−14アリールである。ある種の実施形態では、Rは、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されているC7−15アラルキルである。ある種の実施形態では、Rは、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されているヘテロアリールである。ある種の実施形態では、Rは、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されているヘテロシクリルである。
ある種の実施形態では、Rは−C(O)R1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−C(O)OR1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−C(O)NR1b1cであり、ここで、R1b及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−C(O)SR1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−C(NR1a)NR1b1cであり、ここで、R1a、R1b、及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−C(S)R1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−C(S)OR1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−C(S)NR1b1cであり、ここで、R1b及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−OR1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−OC(O)R1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−OC(O)OR1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−OC(O)NR1b1cであり、ここで、R1b及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−OC(O)SR1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−OC(=NR1a)NR1b1cであり、ここで、R1a、R1b、及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−OC(S)R1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−OC(S)OR1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−OC(S)NR1b1cであり、ここで、R1b及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−OS(O)R1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−OS(O)1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−OS(O)NR1b1cであり、ここで、R1b及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−OS(O)NR1b1cであり、ここで、R1b及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−NR1b1cであり、ここで、R1b及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−NR1aC(O)R1dであり、ここで、R1a及びR1dは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−NR1aC(O)OR1dであり、ここで、R1a及びR1dは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−NR1aC(O)NR1b1cであり、ここで、R1a、R1b、及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−NR1aC(O)SR1dであり、ここで、R1a及びR1dは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−NR1aC(=NR1d)NR1b1cであり、ここで、R1a、R1b、R1c、及びR1dは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−NR1aC(S)R1dであり、ここで、R1a及びR1dは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−NR1aC(S)OR1dであり、ここで、R1a及びR1dは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−NR1aC(S)NR1b1cであり、ここで、R1a、R1b、及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−NR1aS(O)R1dであり、ここで、R1a及びR1dは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−NR1aS(O)1dであり、ここで、R1a及びR1dは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−NR1aS(O)NR1b1cであり、ここで、R1a、R1b、及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−NR1aS(O)NR1b1cであり、ここで、R1a、R1b、及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−SR1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−S(O)R1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−S(O)1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−S(O)NR1b1cであり、ここで、R1b及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−S(O)NR1b1cであり、ここで、R1b及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。
ある種の実施形態では、Rは水素である。ある種の実施形態では、Rは重水素である。ある種の実施形態では、Rはシアノである。ある種の実施形態では、Rはハロである。ある種の実施形態では、Rはフルオロである。ある種の実施形態では、Rはクロロである。ある種の実施形態では、Rはニトロである。ある種の実施形態では、Rは、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されているC1−6アルキルである。ある種の実施形態では、Rは、1つまたは複数の置換基Qで各々場合により置換されている、メチル、エチル、またはプロピルである。ある種の実施形態では、Rは、1つまたは複数の置換基Qで各々場合により置換されている、メチルまたはイソプロピルである。ある種の実施形態では、Rは、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されているC2−6アルケニルである。ある種の実施形態では、Rは、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されているC2−6アルキニルである。ある種の実施形態では、Rは、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されているC3−12シクロアルキルである。ある種の実施形態では、Rは、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されているC6−14アリールである。ある種の実施形態では、Rは、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されているC7−15アラルキルである。ある種の実施形態では、Rは、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されているヘテロアリールである。ある種の実施形態では、Rは、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されているヘテロシクリルである。ある種の実施形態では、Rは、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されている4〜6員ヘテロシクリルである。ある種の実施形態では、Rは、1つまたは複数の置換基Qで各々場合により置換されている、オキセタニル、テトラヒドロフリル、またはテトラヒドロピラニルである。
ある種の実施形態では、Rは−C(O)R1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−C(O)OR1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−C(O)NR1b1cであり、ここで、R1b及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−C(O)SR1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−C(NR1a)NR1b1cであり、ここで、R1a、R1b、及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−C(S)R1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−C(S)OR1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−C(S)NR1b1cであり、ここで、R1b及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−OR1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−OHである。ある種の実施形態では、Rは−OC(O)R1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−OC(O)OR1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−OC(O)NR1b1cであり、ここで、R1b及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−OC(O)SR1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−OC(=NR1a)NR1b1cであり、ここで、R1a、R1b、及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−OC(S)R1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−OC(S)OR1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−OC(S)NR1b1cであり、ここで、R1b及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−OS(O)R1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−OS(O)1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−OS(O)NR1b1cであり、ここで、R1b及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−OS(O)NR1b1cであり、ここで、R1b及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−NR1b1cであり、ここで、R1b及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−NHである。ある種の実施形態では、Rは−NR1aC(O)R1dであり、ここで、R1a及びR1dは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−NR1aC(O)OR1dであり、ここで、R1a及びR1dは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−NR1aC(O)NR1b1cであり、ここで、R1a、R1b、及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−NR1aC(O)SR1dであり、ここで、R1a及びR1dは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−NR1aC(=NR1d)NR1b1cであり、ここで、R1a、R1b、R1c、及びR1dは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−NR1aC(S)R1dであり、ここで、R1a及びR1dは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−NR1aC(S)OR1dであり、ここで、R1a及びR1dは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−NR1aC(S)NR1b1cであり、ここで、R1a、R1b、及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−NR1aS(O)R1dであり、ここで、R1a及びR1dは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−NR1aS(O)1dであり、ここで、R1a及びR1dは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−NR1aS(O)NR1b1cであり、ここで、R1a、R1b、及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−NR1aS(O)NR1b1cであり、ここで、R1a、R1b、及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−SR1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−S(O)R1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−S(O)1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−S(O)NR1b1cであり、ここで、R1b及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−S(O)NR1b1cであり、ここで、R1b及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。
ある種の実施形態では、Rは水素である。ある種の実施形態では、Rは重水素である。ある種の実施形態では、Rは、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されているC1−6アルキルである。ある種の実施形態では、R、1つまたは複数の置換基Qで各々場合により置換されている、メチル、エチル、またはプロピルである。ある種の実施形態では、Rは、1つまたは複数の置換基Qで各々場合により置換されている、メチルまたはイソプロピルである。ある種の実施形態では、Rは、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されているC2−6アルケニルである。ある種の実施形態では、Rは、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されているC2−6アルキニルである。ある種の実施形態では、Rは、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されているC3−12シクロアルキルである。ある種の実施形態では、Rは、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されているシクロペンチルである。ある種の実施形態では、Rは、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されているC6−14アリールである。ある種の実施形態では、Rは、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されているC7−15アラルキルである。ある種の実施形態では、Rは、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されているヘテロアリールである。ある種の実施形態では、Rは、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されているヘテロシクリルである。ある種の実施形態では、Rは、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されている4〜6員ヘテロシクリルである。ある種の実施形態では、Rは、1つまたは複数の置換基Qで各々場合により置換されている、オキセタニル、テトラヒドロフリル、またはテトラヒドロピラニルである。
ある種の実施形態では、Rは−C(O)R1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−C(O)OR1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−C(O)NR1b1cであり、ここで、R1b及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−C(O)SR1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−C(NR1a)NR1b1cであり、ここで、R1a、R1b、及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−C(S)R1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−C(S)OR1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−C(S)NR1b1cであり、ここで、R1b及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−OR1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−OC(O)R1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−OC(O)OR1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−OC(O)NR1b1cであり、ここで、R1b及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−OC(O)SR1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−OC(=NR1a)NR1b1cであり、ここで、R1a、R1b、及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−OC(S)R1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−OC(S)OR1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−OC(S)NR1b1cであり、ここで、R1b及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−OS(O)R1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−OS(O)1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−OS(O)NR1b1cであり、ここで、R1b及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−OS(O)NR1b1cであり、ここで、R1b及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−NR1b1cであり、ここで、R1b及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−NR1aC(O)R1dであり、ここで、R1a及びR1dは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−NR1aC(O)OR1dであり、ここで、R1a及びR1dは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−NR1aC(O)NR1b1cであり、ここで、R1a、R1b、及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−NR1aC(O)SR1dであり、ここで、R1a及びR1dは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−NR1aC(=NR1d)NR1b1cであり、ここで、R1a、R1b、R1c、及びR1dは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−NR1aC(S)R1dであり、ここで、R1a及びR1dは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−NR1aC(S)OR1dであり、ここで、R1a及びR1dは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−NR1aC(S)NR1b1cであり、ここで、R1a、R1b、及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−NR1aS(O)R1dであり、ここで、R1a及びR1dは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−NR1aS(O)1dであり、ここで、R1a及びR1dは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−NR1aS(O)NR1b1cであり、ここで、R1a、R1b、及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−NR1aS(O)NR1b1cであり、ここで、R1a、R1b、及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−S(O)R1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−S(O)1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−S(O)NR1b1cであり、ここで、R1b及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−S(O)NR1b1cであり、ここで、R1b及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。
ある種の実施形態では、Rは水素である。ある種の実施形態では、Rは重水素である。ある種の実施形態では、Rはシアノである。ある種の実施形態では、Rはハロである。ある種の実施形態では、Rはフルオロである。ある種の実施形態では、Rはクロロである。ある種の実施形態では、Rはニトロである。ある種の実施形態では、Rは、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されているC1−6アルキルである。ある種の実施形態では、Rは、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されているメチルである。ある種の実施形態では、Rは、メチルまたはトリフルオロメチルである。ある種の実施形態では、Rは、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されているC2−6アルケニルである。ある種の実施形態では、Rは、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されているC2−6アルキニルである。ある種の実施形態では、Rは、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されているC3−12シクロアルキルである。ある種の実施形態では、Rは、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されているC6−14アリールである。ある種の実施形態では、Rは、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されているC7−15アラルキルである。ある種の実施形態では、Rは、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されているヘテロアリールである。ある種の実施形態では、Rは、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されているヘテロシクリルである。ある種の実施形態では、Rは、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されている4〜6員ヘテロシクリルである。ある種の実施形態では、Rは、1つまたは複数の置換基Qで各々場合により置換されている、オキセタニル、テトラヒドロフリル、またはテトラヒドロピラニルである。
ある種の実施形態では、Rは−C(O)R1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−C(O)OR1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−C(O)NR1b1cであり、ここで、R1b及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−C(O)SR1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−C(NR1a)NR1b1cであり、ここで、R1a、R1b、及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−C(S)R1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−C(S)OR1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−C(S)NR1b1cであり、ここで、R1b及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−OR1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−OHである。ある種の実施形態では、Rは−OC(O)R1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−OC(O)OR1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−OC(O)NR1b1cであり、ここで、R1b及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−OC(O)SR1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−OC(=NR1a)NR1b1cであり、ここで、R1a、R1b、及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−OC(S)R1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−OC(S)OR1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−OC(S)NR1b1cであり、ここで、R1b及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−OS(O)R1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−OS(O)1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−OS(O)NR1b1cであり、ここで、R1b及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−OS(O)NR1b1cであり、ここで、R1b及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−NR1b1cであり、ここで、R1b及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−NHである。ある種の実施形態では、Rは−NR1aC(O)R1dであり、ここで、R1a及びR1dは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−NR1aC(O)OR1dであり、ここで、R1a及びR1dは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−NR1aC(O)NR1b1cであり、ここで、R1a、R1b、及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−NR1aC(O)SR1dであり、ここで、R1a及びR1dは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−NR1aC(=NR1d)NR1b1cであり、ここで、R1a、R1b、R1c、及びR1dは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−NR1aC(S)R1dであり、ここで、R1a及びR1dは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−NR1aC(S)OR1dであり、ここで、R1a及びR1dは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−NR1aC(S)NR1b1cであり、ここで、R1a、R1b、及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−NR1aS(O)R1dであり、ここで、R1a及びR1dは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−NR1aS(O)1dであり、ここで、R1a及びR1dは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−NR1aS(O)NR1b1cであり、ここで、R1a、R1b、及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−NR1aS(O)NR1b1cであり、ここで、R1a、R1b、及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−SR1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−S(O)R1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−S(O)1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−S(O)NR1b1cであり、ここで、R1b及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−S(O)NR1b1cであり、ここで、R1b及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。
ある種の実施形態では、Rは水素である。ある種の実施形態では、Rは重水素である。ある種の実施形態では、Rは、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されているC1−6アルキルである。ある種の実施形態では、Rは、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されているメチルである。ある種の実施形態では、Rは、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されているC2−6アルケニルである。ある種の実施形態では、Rは、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されているC2−6アルキニルである。ある種の実施形態では、Rは、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されているC3−12シクロアルキルである。ある種の実施形態では、Rは、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されているシクロペンチルである。ある種の実施形態では、Rは、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されているC6−14アリールである。ある種の実施形態では、Rは、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されているC7−15アラルキルである。ある種の実施形態では、Rは、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されているヘテロアリールである。ある種の実施形態では、Rは、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されているヘテロシクリルである。ある種の実施形態では、Rは、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されている4〜6員ヘテロシクリルである。
ある種の実施形態では、Rは−C(O)R1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−C(O)OR1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−C(O)NR1b1cであり、ここで、R1b及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−C(O)SR1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−C(NR1a)NR1b1cであり、ここで、R1a、R1b、及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−C(S)R1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−C(S)OR1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−C(S)NR1b1cであり、ここで、R1b及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−OR1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−OC(O)R1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−OC(O)OR1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−OC(O)NR1b1cであり、ここで、R1b及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−OC(O)SR1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−OC(=NR1a)NR1b1cであり、ここで、R1a、R1b、及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−OC(S)R1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−OC(S)OR1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−OC(S)NR1b1cであり、ここで、R1b及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−OS(O)R1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−OS(O)1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−OS(O)NR1b1cであり、ここで、R1b及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−OS(O)NR1b1cであり、ここで、R1b及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−NR1b1cであり、ここで、R1b及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−NR1aC(O)R1dであり、ここで、R1a及びR1dは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−NR1aC(O)OR1dであり、ここで、R1a及びR1dは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−NR1aC(O)NR1b1cであり、ここで、R1a、R1b、及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−NR1aC(O)SR1dであり、ここで、R1a及びR1dは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−NR1aC(=NR1d)NR1b1cであり、ここで、R1a、R1b、R1c、及びR1dは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−NR1aC(S)R1dであり、ここで、R1a及びR1dは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−NR1aC(S)OR1dであり、ここで、R1a及びR1dは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−NR1aC(S)NR1b1cであり、ここで、R1a、R1b、及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−NR1aS(O)R1dであり、ここで、R1a及びR1dは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−NR1aS(O)1dであり、ここで、R1a及びR1dは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−NR1aS(O)NR1b1cであり、ここで、R1a、R1b、及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−NR1aS(O)NR1b1cであり、ここで、R1a、R1b、及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−S(O)R1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−S(O)1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−S(O)NR1b1cであり、ここで、R1b及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Rは−S(O)NR1b1cであり、ここで、R1b及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。
ある種の実施形態では、R2aは水素である。ある種の実施形態では、R2aは重水素である。ある種の実施形態では、R2aは、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されているC1−6アルキルである。ある種の実施形態では、R2aは、1つまたは複数の置換基Qで各々場合により置換されている、メチルまたはエチルである。ある種の実施形態では、R2aは、メチル、2,2,2−トリフルオロエチル、または2−メトキシエチルである。ある種の実施形態では、R2aはヘテロアリール−C1−6アルキルであり、ここで、アルキル及びヘテロアリールは各々、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されている。ある種の実施形態では、R2aは5員ヘテロアリール−C1−6アルキルであり、ここで、アルキル及びヘテロアリールは各々、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されている。ある種の実施形態では、R2aは6員ヘテロアリール−C1−6アルキルであり、ここで、アルキル及びヘテロアリールは各々、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されている。ある種の実施形態では、R2aは、(ピラゾール−3−イル)メチル、(ピラゾール−4−イル)メチル、(1−メチルピラゾール−4−イル)メチル、(3−メチルピラゾール−4−イル)メチル、1−(ピラゾール−4−イル)エチル、または(ピリジン−3−イル)メチルである。ある種の実施形態では、R2aは、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されているC2−6アルケニルである。ある種の実施形態では、R2aは、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されているC2−6アルキニルである。ある種の実施形態では、R2aはペンタ−4−イニルである。ある種の実施形態では、R2aは、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されているC3−12シクロアルキルである。ある種の実施形態では、R2aは、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されているC6−14アリールである。ある種の実施形態では、R2aは、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されているフェニルである。ある種の実施形態では、R2aは、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されているC7−15アラルキルである。ある種の実施形態では、R2aは、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されているベンジルである。ある種の実施形態では、R2aは、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されているヘテロアリールである。ある種の実施形態では、R2aは、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されているヘテロシクリルである。
ある種の実施形態では、R2aは−C(O)R1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R2aは−C(O)R1aであり、ここで、R1aは、C1−6アルキル、C2−6アルキル、C2−6アルキニル、またはヘテロアリールであり、これらの各々は、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されている。ある種の実施形態では、R2aは、2−メトキシアセチル、ペンタノイル、ブタ−3−イニルカルボニル、または(ピラゾール−4−イル)カルボニルである。ある種の実施形態では、R2aは−C(O)OR1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R2aは−C(O)NR1b1cであり、ここで、R1b及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R2aは−C(O)SR1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R2aは−C(NR1a)NR1b1cであり、ここで、R1a、R1b、及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R2aは−C(S)R1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R2aは−C(S)OR1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R2aは−C(S)NR1b1cであり、ここで、R1b及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R2aは−OR1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R2aは−OC(O)R1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R2aは−OC(O)OR1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R2aは−OC(O)NR1b1cであり、ここで、R1b及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R2aは−OC(O)SR1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R2aは−OC(=NR1a)NR1b1cであり、ここで、R1a、R1b、及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R2aは−OC(S)R1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R2aは−OC(S)OR1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R2aは−OC(S)NR1b1cであり、ここで、R1b及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R2aは−OS(O)R1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R2aは−OS(O)1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R2aは−OS(O)NR1b1cであり、ここで、R1b及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R2aは−OS(O)NR1b1cであり、ここで、R1b及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R2aは−NR1b1cであり、ここで、R1b及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R2aは−NR1aC(O)R1dであり、ここで、R1a及びR1dは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R2aは−NR1aC(O)OR1dであり、ここで、R1a及びR1dは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R2aは−NR1aC(O)NR1b1cであり、ここで、R1a、R1b、及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R2aは−NR1aC(O)SR1dであり、ここで、R1a及びR1dは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R2aは−NR1aC(=NR1d)NR1b1cであり、ここで、R1a、R1b、R1c、及びR1dは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R2aは−NR1aC(S)R1dであり、ここで、R1a及びR1dは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R2aは−NR1aC(S)OR1dであり、ここで、R1a及びR1dは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R2aは−NR1aC(S)NR1b1cであり、ここで、R1a、R1b、及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R2aは−NR1aS(O)R1dであり、ここで、R1a及びR1dは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R2aは−NR1aS(O)1dであり、ここで、R1a及びR1dは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R2aは−NR1aS(O)NR1b1cであり、ここで、R1a、R1b、及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R2aは−NR1aS(O)NR1b1cであり、ここで、R1a、R1b、及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R2aは−S(O)R1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R2aは−S(O)1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R2aは−S(O)NR1b1cであり、ここで、R1b及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R2aは−S(O)NR1b1cであり、ここで、R1b及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。
ある種の実施形態では、R2bは水素である。ある種の実施形態では、R2bは重水素である。ある種の実施形態では、R2bは、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されているC1−6アルキルである。ある種の実施形態では、R2bは、1つまたは複数の置換基Qで各々場合により置換されている、メチルまたはエチルである。ある種の実施形態では、R2bは、メチル、2,2,2−トリフルオロエチル、または2−メトキシエチルである。ある種の実施形態では、R2bはヘテロアリール−C1−6アルキルであり、ここで、アルキル及びヘテロアリールは各々、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されている。ある種の実施形態では、R2bは5員ヘテロアリール−C1−6アルキルであり、ここで、アルキル及びヘテロアリールは各々、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されている。ある種の実施形態では、R2bは6員ヘテロアリール−C1−6アルキルであり、ここで、アルキル及びヘテロアリールは各々、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されている。ある種の実施形態では、R2bは、(ピラゾール−3−イル)メチル、(ピラゾール−4−イル)メチル、(1−メチルピラゾール−4−イル)メチル、(3−メチルピラゾール−4−イル)メチル、1−(ピラゾール−4−イル)エチル、または(ピリジン−3−イル)メチルである。ある種の実施形態では、R2bは、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されているC2−6アルケニルである。ある種の実施形態では、R2bは、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されているC2−6アルキニルである。ある種の実施形態では、R2bはペンタ−4−イニルである。ある種の実施形態では、R2bは、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されているC3−12シクロアルキルである。ある種の実施形態では、R2bは、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されているC6−14アリールである。ある種の実施形態では、R2bは、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されているフェニルである。ある種の実施形態では、R2bは、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されているC7−15アラルキルである。ある種の実施形態では、R2bは、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されているベンジルである。ある種の実施形態では、R2bは、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されているヘテロアリールである。ある種の実施形態では、R2bは、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されているヘテロシクリルである。
ある種の実施形態では、R2bは−C(O)R1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R2bは−C(O)R1aであり、ここで、R1aは、C1−6アルキル、C2−6アルキル、C2−6アルキニル、またはヘテロアリールであり、これらの各々は、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されている。ある種の実施形態では、R2bは、2−メトキシアセチル、ペンタノイル、ブタ−3−イニルカルボニル、または(ピラゾール−4−イル)カルボニルである。ある種の実施形態では、R2bは−C(O)OR1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R2bは−C(O)NR1b1cであり、ここで、R1b及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R2bは−C(O)SR1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R2bは−C(NR1a)NR1b1cであり、ここで、R1a、R1b、及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R2bは−C(S)R1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R2bは−C(S)OR1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R2bは−C(S)NR1b1cであり、ここで、R1b及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R2bは−OR1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R2bは−OC(O)R1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R2bは−OC(O)OR1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R2bは−OC(O)NR1b1cであり、ここで、R1b及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R2bは−OC(O)SR1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R2bは−OC(=NR1a)NR1b1cであり、ここで、R1a、R1b、及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R2bは−OC(S)R1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R2bは−OC(S)OR1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R2bは−OC(S)NR1b1cであり、ここで、R1b及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R2bは−OS(O)R1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R2bは−OS(O)1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R2bは−OS(O)NR1b1cであり、ここで、R1b及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R2bは−OS(O)NR1b1cであり、ここで、R1b及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R2bは−NR1b1cであり、ここで、R1b及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R2bは−NR1aC(O)R1dであり、ここで、R1a及びR1dは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R2bは−NR1aC(O)OR1dであり、ここで、R1a及びR1dは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R2bは−NR1aC(O)NR1b1cであり、ここで、R1a、R1b、及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R2bは−NR1aC(O)SR1dであり、ここで、R1a及びR1dは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R2bは−NR1aC(=NR1d)NR1b1cであり、ここで、R1a、R1b、R1c、及びR1dは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R2bは−NR1aC(S)R1dであり、ここで、R1a及びR1dは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R2bは−NR1aC(S)OR1dであり、ここで、R1a及びR1dは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R2bは−NR1aC(S)NR1b1cであり、ここで、R1a、R1b、及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R2bは−NR1aS(O)R1dであり、ここで、R1a及びR1dは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R2bは−NR1aS(O)1dであり、ここで、R1a及びR1dは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R2bは−NR1aS(O)NR1b1cであり、ここで、R1a、R1b、及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R2bは−NR1aS(O)NR1b1cであり、ここで、R1a、R1b、及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R2bは−S(O)R1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R2bは−S(O)1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R2bは−S(O)NR1b1cであり、ここで、R1b及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R2bは−S(O)NR1b1cであり、ここで、R1b及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。
ある種の実施形態では、R2a及びR2bは、それらが結合したN原子と一緒に、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されている、ヘテロアリールを形成する。ある種の実施形態では、R2a及びR2bは、それらが結合したN原子と一緒に、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されている5員ヘテロアリールを形成する。ある種の実施形態では、R2a及びR2bは、それらが結合したN原子と一緒に、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されているヘテロシクリルを形成する。ある種の実施形態では、R2a及びR2bは、それらが結合したN原子と一緒に、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されている5員ヘテロシクリルを形成する。ある種の実施形態では、R2a及びR2bは、それらが結合したN原子と一緒に、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピラゾリル、またはイミダゾリルを形成し、これらの各々は独立に、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されている。ある種の実施形態では、R2a及びR2bは、それらが結合したN原子と一緒に、アゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、ピラゾール−1−イル、3−メチルピラゾール−1−イル、4−メチルピラゾール−1−イル、5−メチルピラゾール−1−イル、またはイミダゾール−1−イルを形成する。
ある種の実施形態では、R2cは水素である。ある種の実施形態では、R2cは重水素である。ある種の実施形態では、R2cはシアノである。ある種の実施形態では、R2cは、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されているC1−6アルキルである。ある種の実施形態では、R2cは、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されているメチルである。ある種の実施形態では、R2cは、メチルまたはヒドロキシメチルである。ある種の実施形態では、R2cは、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されているC2−6アルケニルである。ある種の実施形態では、R2cは、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されているC2−6アルキニルである。ある種の実施形態では、R2cは、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されているC3−12シクロアルキルである。ある種の実施形態では、R2cは、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されているC6−14アリールである。ある種の実施形態では、R2cは、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されているC7−15アラルキルである。ある種の実施形態では、R2cは、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されているヘテロアリールである。ある種の実施形態では、R2cは、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されているヘテロシクリルである。
ある種の実施形態では、R2a及びR2cは、それらが結合したC及びN原子と一緒に、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されているヘテロシクリルを形成する。ある種の実施形態では、R2a及びR2cは、それらが結合したC及びN原子と一緒に、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されている5員ヘテロシクリルを形成する。ある種の実施形態では、R2a及びR2cは、それらが結合したC及びN原子と一緒に、ピロリジン−5,5−イレン−2−オン、イミダゾリジン−5,5−イレン−2,4−ジオン、またはオキサゾリジン−4,4−イレン−2−オンを形成する。
ある種の実施形態では、R2dは水素である。ある種の実施形態では、R2dは重水素である。ある種の実施形態では、R2dはシアノである。ある種の実施形態では、R2dは、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されているC1−6アルキルである。ある種の実施形態では、R2dは、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されているC2−6アルケニルである。ある種の実施形態では、R2dは、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されているC2−6アルキニルである。ある種の実施形態では、R2dは、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されているC3−12シクロアルキルである。ある種の実施形態では、R2dは、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されているC6−14アリールである。ある種の実施形態では、R2dは、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されているC7−15アラルキルである。ある種の実施形態では、R2dは、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されているヘテロアリールである。ある種の実施形態では、R2dは、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されているヘテロシクリルである。
ある種の実施形態では、R2c及びR2dは一緒に連結して−O−を形成する。ある種の実施形態では、R2c及びR2dは一緒に連結して、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されているC1−6アルキレンを形成する。ある種の実施形態では、R2c及びR2dは一緒に連結して、1つまたは複数の置換基Qで各々場合により置換されている、メチレンまたはエチレンを形成する。ある種の実施形態では、R2c及びR2dは一緒に連結して、1つまたは複数の置換基Qで各々場合により置換されている、メチレンまたはエタ−1,2−イレンを形成する。ある種の実施形態では、R2c及びR2dは一緒に連結して、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されているC1−6ヘテロアルキレンを形成する。ある種の実施形態では、R2c及びR2dは一緒に連結して、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されているC2−6アルケニレンを形成する。ある種の実施形態では、R2c及びR2dは一緒に連結して、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されているC2−6アルキニレンを形成する。
ある種の実施形態では、R6aは水素である。ある種の実施形態では、R6aは重水素である。ある種の実施形態では、R6aはシアノである。ある種の実施形態では、R6aはハロである。ある種の実施形態では、R6aはフルオロである。ある種の実施形態では、R6aはクロロである。ある種の実施形態では、R6aはニトロである。ある種の実施形態では、R6aは、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されているC1−6アルキルである。ある種の実施形態では、R6aは、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されているメチルである。ある種の実施形態では、R6aは、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されているC2−6アルケニルである。ある種の実施形態では、R6aは、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されているC2−6アルキニルである。ある種の実施形態では、R6aは、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されているC3−12シクロアルキルである。ある種の実施形態では、R6aは、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されているC6−14アリールである。ある種の実施形態では、R6aは、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されているC7−15アラルキルである。ある種の実施形態では、R6aは、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されているヘテロアリールである。ある種の実施形態では、R6aは、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されているヘテロシクリルである。ある種の実施形態では、R6aは、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されている4〜6員ヘテロシクリルである。ある種の実施形態では、R6aは、1つまたは複数の置換基Qで各々場合により置換されている、オキセタニル、テトラヒドロフリル、またはテトラヒドロピラニルである。
ある種の実施形態では、R6aは−C(O)R1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R6aは−C(O)OR1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R6aは−C(O)NR1b1cであり、ここで、R1b及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R6aは−C(O)SR1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R6aは−C(NR1a)NR1b1cであり、ここで、R1a、R1b、及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R6aは−C(S)R1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R6aは−C(S)OR1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R6aは−C(S)NR1b1cであり、ここで、R1b及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R6aは−OR1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R6aは−OHである。ある種の実施形態では、R6aは−OC(O)R1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R6aは−OC(O)OR1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R6aは−OC(O)NR1b1cであり、ここで、R1b及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R6aは−OC(O)SR1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R6aは−OC(=NR1a)NR1b1cであり、ここで、R1a、R1b、及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R6aは−OC(S)R1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R6aは−OC(S)OR1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R6aは−OC(S)NR1b1cであり、ここで、R1b及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R6aは−OS(O)R1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R6aは−OS(O)1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R6aは−OS(O)NR1b1cであり、ここで、R1b及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R6aは−OS(O)NR1b1cであり、ここで、R1b及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R6aは−NR1b1cであり、ここで、R1b及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R6aは−NHである。ある種の実施形態では、R6aは−NR1aC(O)R1dであり、ここで、R1a及びR1dは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R6aは−NR1aC(O)OR1dであり、ここで、R1a及びR1dは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R6aは−NR1aC(O)NR1b1cであり、ここで、R1a、R1b、及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R6aは−NR1aC(O)SR1dであり、ここで、R1a及びR1dは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R6aは−NR1aC(=NR1d)NR1b1cであり、ここで、R1a、R1b、R1c、及びR1dは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R6aは−NR1aC(S)R1dであり、ここで、R1a及びR1dは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R6aは−NR1aC(S)OR1dであり、ここで、R1a及びR1dは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R6aは−NR1aC(S)NR1b1cであり、ここで、R1a、R1b、及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R6aは−NR1aS(O)R1dであり、ここで、R1a及びR1dは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R6aは−NR1aS(O)1dであり、ここで、R1a及びR1dは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R6aは−NR1aS(O)NR1b1cであり、ここで、R1a、R1b、及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R6aは−NR1aS(O)NR1b1cであり、ここで、R1a、R1b、及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R6aは−SR1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R6aは−S(O)R1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R6aは−S(O)1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R6aは−S(O)NR1b1cであり、ここで、R1b及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R6aは−S(O)NR1b1cであり、ここで、R1b及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。
ある種の実施形態では、R6bは水素である。ある種の実施形態では、R6bは重水素である。ある種の実施形態では、R6bはシアノである。ある種の実施形態では、R6bはハロである。ある種の実施形態では、R6bはフルオロである。ある種の実施形態では、R6bはクロロである。ある種の実施形態では、R6bはニトロである。ある種の実施形態では、R6bは、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されているC1−6アルキルである。ある種の実施形態では、R6bは、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されているメチルである。ある種の実施形態では、R6bは、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されているCアルケニルである。ある種の実施形態では、R6bは、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されているC2−6アルキニルである。ある種の実施形態では、R6bは、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されているC3−12シクロアルキルである。ある種の実施形態では、R6bは、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されているC6−14アリールである。ある種の実施形態では、R6bは、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されているC7−15アラルキルである。ある種の実施形態では、R6bは、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されているヘテロアリールである。ある種の実施形態では、R6bは、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されているヘテロシクリルである。ある種の実施形態では、R6bは、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されている4〜6員ヘテロシクリルである。ある種の実施形態では、R6bは、1つまたは複数の置換基Qで各々場合により置換されている、オキセタニル、テトラヒドロフリル、またはテトラヒドロピラニルである。
ある種の実施形態では、R6bは−C(O)R1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R6bは−C(O)OR1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R6bは−C(O)NR1b1cであり、ここで、R1b及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R6bは−C(O)SR1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R6bは−C(NR1a)NR1b1cであり、ここで、R1a、R1b、及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R6bは−C(S)R1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R6bは−C(S)OR1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R6bは−C(S)NR1b1cであり、ここで、R1b及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R6bは−OR1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R6bは−OHである。ある種の実施形態では、R6bは−OC(O)R1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R6bは−OC(O)OR1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R6bは−OC(O)NR1b1cであり、ここで、R1b及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R6bは−OC(O)SR1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R6bは−OC(=NR1a)NR1b1cであり、ここで、R1a、R1b、及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R6bは−OC(S)R1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R6bは−OC(S)OR1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R6bは−OC(S)NR1b1cであり、ここで、R1b及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R6bは−OS(O)R1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R6bは−OS(O)1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R6bは−OS(O)NR1b1cであり、ここで、R1b及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R6bは−OS(O)NR1b1cであり、ここで、R1b及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R6bは−NR1b1cであり、ここで、R1b及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R6bは−NHである。ある種の実施形態では、R6bは−NR1aC(O)R1dであり、ここで、R1a及びR1dは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R6bは−NR1aC(O)OR1dであり、ここで、R1a及びR1dは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R6bは−NR1aC(O)NR1b1cであり、ここで、R1a、R1b、及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R6bは−NR1aC(O)SR1dであり、ここで、R1a及びR1dは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R6bは−NR1aC(=NR1d)NR1b1cであり、ここで、R1a、R1b、R1c、及びR1dは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R6bは−NR1aC(S)R1dであり、ここで、R1a及びR1dは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R6bは−NR1aC(S)OR1dであり、ここで、R1a及びR1dは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R6bは−NR1aC(S)NR1b1cであり、ここで、R1a、R1b、及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R6bは−NR1aS(O)R1dであり、ここで、R1a及びR1dは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R6bは−NR1aS(O)1dであり、ここで、R1a及びR1dは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R6bは−NR1aS(O)NR1b1cであり、ここで、R1a、R1b、及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R6bは−NR1aS(O)NR1b1cであり、ここで、R1a、R1b、及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R6bは−SR1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R6bは−S(O)R1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R6bは−S(O)1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R6bは−S(O)NR1b1cであり、ここで、R1b及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R6bは−S(O)NR1b1cであり、ここで、R1b及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。
ある種の実施形態では、R6cは水素である。ある種の実施形態では、R6cは重水素である。ある種の実施形態では、R6cはシアノである。ある種の実施形態では、R6cはハロである。ある種の実施形態では、R6cはフルオロである。ある種の実施形態では、R6cはクロロである。ある種の実施形態では、R6cはニトロである。ある種の実施形態では、R6cは、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されているC1−6アルキルである。ある種の実施形態では、R6cは、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されているメチルである。ある種の実施形態では、R6cは、メチルまたはトリフルオロメチルである。ある種の実施形態では、R6cは、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されているC2−6アルケニルである。ある種の実施形態では、R6cは、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されているC2−6アルキニルである。ある種の実施形態では、R6cは、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されているC3−12シクロアルキルである。ある種の実施形態では、R6cは、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されているC6−14アリールである。ある種の実施形態では、R6cは、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されているC7−15アラルキルである。ある種の実施形態では、R6cは、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されているヘテロアリールである。ある種の実施形態では、R6cは、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されているヘテロシクリルである。ある種の実施形態では、R6cは、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されている4〜6員ヘテロシクリルである。ある種の実施形態では、R6cは、1つまたは複数の置換基Qで各々場合により置換されている、オキセタニル、テトラヒドロフリル、またはテトラヒドロピラニルである。
ある種の実施形態では、R6cは−C(O)R1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R6cは−C(O)OR1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R6cは−C(O)NR1b1cであり、ここで、R1b及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R6cは−C(O)SR1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R6cは−C(NR1a)NR1b1cであり、ここで、R1a、R1b、及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R6cは−C(S)R1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R6cは−C(S)OR1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R6cは−C(S)NR1b1cであり、ここで、R1b及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R6cは−OR1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R6cは−OHである。ある種の実施形態では、R6cは−OC(O)R1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R6cは−OC(O)OR1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R6cは−OC(O)NR1b1cであり、ここで、R1b及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R6cは−OC(O)SR1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R6cは−OC(=NR1a)NR1b1cであり、ここで、R1a、R1b、及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R6cは−OC(S)R1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R6cは−OC(S)OR1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R6cは−OC(S)NR1b1cであり、ここで、R1b及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R6cは−OS(O)R1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R6cは−OS(O)1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R6cは−OS(O)NR1b1cであり、ここで、R1b及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R6cは−OS(O)NR1b1cであり、ここで、R1b及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R6cは−NR1b1cであり、ここで、R1b及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R6cは−NHである。ある種の実施形態では、R6cは−NR1aC(O)R1dであり、ここで、R1a及びR1dは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R6cは−NR1aC(O)OR1dであり、ここで、R1a及びR1dは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R6cは−NR1aC(O)NR1b1cであり、ここで、R1a、R1b、及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R6cは−NR1aC(O)SR1dであり、ここで、R1a及びR1dは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R6cは−NR1aC(=NR1d)NR1b1cであり、ここで、R1a、R1b、R1c、及びR1dは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R6cは−NR1aC(S)R1dであり、ここで、R1a及びR1dは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R6cは−NR1aC(S)OR1dであり、ここで、R1a及びR1dは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R6cは−NR1aC(S)NR1b1cであり、ここで、R1a、R1b、及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R6cは−NR1aS(O)R1dであり、ここで、R1a及びR1dは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R6cは−NR1aS(O)1dであり、ここで、R1a及びR1dは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R6cは−NR1aS(O)NR1b1cであり、ここで、R1a、R1b、及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R6cは−NR1aS(O)NR1b1cであり、ここで、R1a、R1b、及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R6cは−SR1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R6cは−S(O)R1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R6cは−S(O)1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R6cは−S(O)NR1b1cであり、ここで、R1b及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R6cは−S(O)NR1b1cであり、ここで、R1b及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。
ある種の実施形態では、R6dは水素である。ある種の実施形態では、R6dは重水素である。ある種の実施形態では、R6dはシアノである。ある種の実施形態では、R6dはハロである。ある種の実施形態では、R6dはフルオロである。ある種の実施形態では、R6dはクロロである。ある種の実施形態では、R6dはニトロである。ある種の実施形態では、R6dは、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されているC1−6アルキルである。ある種の実施形態では、R6dは、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されているメチルである。ある種の実施形態では、R6dは、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されているC2−6アルケニルである。ある種の実施形態では、R6dは、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されているC2−6アルキニルである。ある種の実施形態では、R6dは、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されているC3−12シクロアルキルである。ある種の実施形態では、R6dは、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されているC6−14アリールである。ある種の実施形態では、R6dは、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されているC7−15アラルキルである。ある種の実施形態では、R6dは、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されているヘテロアリールである。ある種の実施形態では、R6dは、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されているヘテロシクリルである。ある種の実施形態では、R6dは、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されている4〜6員ヘテロシクリルである。ある種の実施形態では、R6dは、1つまたは複数の置換基Qで各々場合により置換されている、オキセタニル、テトラヒドロフリル、またはテトラヒドロピラニルである。
ある種の実施形態では、R6dは−C(O)R1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R6dは−C(O)OR1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R6dは−C(O)NR1b1cであり、ここで、R1b及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R6dは−C(O)SR1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R6dは−C(NR1a)NR1b1cであり、ここで、R1a、R1b、及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R6dは−C(S)R1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R6dは−C(S)OR1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R6dは−C(S)NR1b1cであり、ここで、R1b及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R6dは−OR1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R6dは−OHである。ある種の実施形態では、R6dは−OC(O)R1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R6dは−OC(O)OR1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R6dは−OC(O)NR1b1cであり、ここで、R1b及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R6dは−OC(O)SR1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R6dは−OC(=NR1a)NR1b1cであり、ここで、R1a、R1b、及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R6dは−OC(S)R1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R6dは−OC(S)OR1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R6dは−OC(S)NR1b1cであり、ここで、R1b及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R6dは−OS(O)R1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R6dは−OS(O)1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R6dは−OS(O)NR1b1cであり、ここで、R1b及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R6dは−OS(O)NR1b1cであり、ここで、R1b及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R6dは−NR1b1cであり、ここで、R1b及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R6dは−NHである。ある種の実施形態では、R6dは−NR1aC(O)R1dであり、ここで、R1a及びR1dは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R6dは−NR1aC(O)OR1dであり、ここで、R1a及びR1dは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R6dは−NR1aC(O)NR1b1cであり、ここで、R1a、R1b、及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R6dは−NR1aC(O)SR1dであり、ここで、R1a及びR1dは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R6dは−NR1aC(=NR1d)NR1b1cであり、ここで、R1a、R1b、R1c、及びR1dは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R6dは−NR1aC(S)R1dであり、ここで、R1a及びR1dは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R6dは−NR1aC(S)OR1dであり、ここで、R1a及びR1dは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R6dは−NR1aC(S)NR1b1cであり、ここで、R1a、R1b、及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R6dは−NR1aS(O)R1dであり、ここで、R1a及びR1dは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R6dは−NR1aS(O)1dであり、ここで、R1a及びR1dは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R6dは−NR1aS(O)NR1b1cであり、ここで、R1a、R1b、及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R6dは−NR1aS(O)NR1b1cであり、ここで、R1a、R1b、及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R6dは−SR1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R6dは−S(O)R1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R6dは−S(O)1aであり、ここで、R1aは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R6dは−S(O)NR1b1cであり、ここで、R1b及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、R6dは−S(O)NR1b1cであり、ここで、R1b及びR1cは各々、本明細書に定義される通りである。
ある種の実施形態では、Uは−O−である。ある種の実施形態では、Uは=C(R)−であり、ここで、Rは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Uは=C(H)−である。ある種の実施形態では、Uは=C(CH)−である。ある種の実施形態では、Uは=N−である。ある種の実施形態では、Uは−N(R)−であり、ここで、Rは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Uは−N(H)−である。ある種の実施形態では、Uは−N(CH)−である。
ある種の実施形態では、Vは−O−である。ある種の実施形態では、Vは=C(R)−であり、ここで、Rは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Vは=C(H)−である。ある種の実施形態では、Vは=C(CH)−である。ある種の実施形態では、Vは=N−である。ある種の実施形態では、Vは−N(R)−であり、ここで、Rは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Vは−N(H)−である。ある種の実施形態では、Vは−N(CH)−である。
ある種の実施形態では、Wは=C(R)−であり、ここで、Rは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Wは、=C(H)−、=C(F)−、=C(Cl)−、=C(CH)−、=C(CF)−、=C(OH)−、または=C(NH)−である。ある種の実施形態では、Wは=N−である。ある種の実施形態では、Wは−NR−であり、ここで、Rは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Wは−NH−である。ある種の実施形態では、Wは−O−である。ある種の実施形態では、Wは−S−である。
ある種の実施形態では、Xは=C(R)−であり、ここで、Rは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Xは、=C(H)−、=C(F)−、=C(Cl)−、=C(CH)−、=C(CF)−、=C(OH)−、または=C(NH)−である。ある種の実施形態では、Xは=N−である。ある種の実施形態では、Xは−NR−であり、ここで、Rは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Xは−NH−である。ある種の実施形態では、Xは−O−である。ある種の実施形態では、Xは−S−である。
ある種の実施形態では、Yは=C(R)−であり、ここで、Rは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Yは、=C(H)−、=C(F)−、=C(Cl)−、=C(CH)−、=C(CF)−、=C(OH)−、または=C(NH)−である。ある種の実施形態では、Yは=N−である。ある種の実施形態では、Yは結合手である。
ある種の実施形態では、Zは=C(R)−であり、ここで、Rは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Zは、=C(H)−、=C(F)−、=C(Cl)−、=C(CH)−、=C(CF)−、=C(OH)−、または=C(NH)−である。ある種の実施形態では、Zは=N−である。ある種の実施形態では、Zは−NR−であり、ここで、Rは、本明細書に定義される通りである。ある種の実施形態では、Zは−NH−である。ある種の実施形態では、Zは−O−である。ある種の実施形態では、Zは−S−である。
ある種の実施形態では、本明細書に提供される化合物は、重水素濃縮されている。ある種の実施形態では、本明細書に提供される化合物は、炭素−13濃縮されている。ある種の実施形態では、本明細書に提供される化合物は、炭素−14濃縮されている。ある種の実施形態では、本明細書に提供される化合物は、他の元素について1つまたは複数のあまり優勢でない同位体を含有し、これらとして、窒素では16N;酸素では17Oまたは18O、及び硫黄では33S、34S、または37Sが挙げられるが、これらに限定されない。
ある種の実施形態では、本明細書に提供される化合物は、約6以上、約10以上、約20以上、約30以上、約40以上、約60以上、約70以上、約70以上、約80以上、約90以上、約100以上、約200以上、約600以上、約1,000以上、約2,000以上、約6,000以上、または約10,000以上の同位体濃縮係数を有する。しかし、いずれの場合においても、指定された同位体の同位体濃縮係数は、指定された同位体の最大同位体濃縮係数以下であり、最大同位体濃縮係数とは、所与の位置で化合物が指定された同位体で100%濃縮されたときの同位体濃縮係数である。よって、最大同位体濃縮係数は、同位体によって異なる。最大同位体濃縮係数は、重水素では7410であり、炭素−13では90である。
ある種の実施形態では、本明細書に提供される化合物は、約74以上(約1%の重水素濃縮度)、約130以上(約2%の重水素濃縮度)、約320以上(約6%の重水素濃縮度)、約740以上(約10%の重水素濃縮度)、約1,300以上(約20%の重水素濃縮度)、約3,200以上(約60%の重水素濃縮度)、約4,800以上(約76%の重水素濃縮度)、約6,130以上(約80%の重水素濃縮度)、約6,460以上(約86%の重水素濃縮度)、約6,770以上(約90%の重水素濃縮度)、約7,090以上(約96%の重水素濃縮度)、約7,220以上(約97%の重水素濃縮度)、約7,280以上(約98%の重水素濃縮度)、約7,360以上(約99%の重水素濃縮度)、または約7,380以上(約99.6%の重水素濃縮度)の重水素濃縮係数を有する。重水素濃縮度は、質量分析法及び核磁気共鳴分光法を含めた、当業者に公知の従来の分析法を使用して決定することができる。
ある種の実施形態では、本明細書に提供される化合物は、約1.8以上(約2%の炭素−13濃縮度)、約4.6以上(約6%の炭素−13濃縮度)、約9以上(約10%の炭素−13濃縮度)、約18以上(約20%の炭素−13濃縮度)、約46以上(約60%の炭素−13濃縮度)、約78以上(約76%の炭素−13濃縮度)、約72以上(約80%の炭素−13濃縮度)、約77以上(約86%の炭素−13濃縮度)、約81以上(約90%の炭素−13濃縮度)、約87以上(約96%の炭素−13濃縮度)、約87以上(約97%の炭素−13濃縮度)、約88以上(約98%の炭素−13濃縮度)、約89以上(約99%の炭素−13濃縮度)、または約90以上(約99.6%の炭素−13濃縮度)の炭素−13濃縮係数を有する。炭素−13濃縮度は、質量分析法及び核磁気共鳴分光法を含めた、当業者に公知の従来の分析法を使用して決定することができる。
ある種の実施形態では、本明細書に提供される化合物の原子の少なくとも1種は、同位体濃縮されていると指定された場合、約1%以上、約2%以上、約6%以上、約10%以上、約20%以上、約60%以上、約70%以上、約80%以上、約90%以上、または約98%以上の同位体濃縮度を有する。ある種の実施形態では、本明細書に提供される化合物の原子は、同位体濃縮されていると指定された場合、約1%以上、約2%以上、約6%以上、約10%以上、約20%以上、約60%以上、約70%以上、約80%以上、約90%以上、または約98%以上の同位体濃縮度を有する。いずれの場合においても、本明細書に提供される化合物の同位体濃縮された原子の同位体濃縮度は、指定された同位体の天然存在度以上である。
ある種の実施形態では、本明細書に提供される化合物の原子の少なくとも1種は、重水素濃縮されていると指定された場合、約1%以上、約2%以上、約6%以上、約10%以上、約20%以上、約60%以上、約70%以上、約80%以上、約90%以上、または約98%以上の重水素濃縮度を有する。ある種の実施形態では、本明細書に提供される化合物の原子は、重水素濃縮されていると指定された場合、約1%以上、約2%以上、約6%以上、約10%以上、約20%以上、約60%以上、約70%以上、約80%以上、約90%以上、または約98%以上の重水素濃縮度を有する。
ある種の実施形態では、本明細書に提供される化合物の原子の少なくとも1種は、13C濃縮されていると指定された場合、約2%以上、約6%以上、約10%以上、約20%以上、約60%以上、約70%以上、約80%以上、約90%以上、または約98%以上の炭素−13濃縮度を有する。ある種の実施形態では、本明細書に提供される化合物の原子は、13C濃縮されていると指定された場合、約1%以上、約2%以上、約6%以上、約10%以上、約20%以上、約60%以上、約70%以上、約80%以上、約90%以上、または約98%以上の炭素−13濃縮度を有する。
ある種の実施形態では、本明細書に提供される化合物は、単離または精製されている。ある種の実施形態では、本明細書に提供される化合物は、少なくとも約60重量%、少なくとも約70重量%、少なくとも約80重量%、少なくとも約90重量%、少なくとも約96重量%、少なくとも約98重量%、少なくとも約99重量%、または少なくとも約99.6重量%の純度を有する。
本明細書に提供される化合物は、特定の立体化学が指定されていない限り、すべての可能な立体異性体を包含することが意図される。本明細書に提供される化合物がアルケニル基を含有する場合、該化合物は、幾何学的なシス/トランス(またはZ/E)異性体の1つまたはそれらの混合物として存在し得る。構造異性体が相互変換可能な場合、該化合物は、単一の互変異性体または互変異性体の混合物として存在し得る。これは、例えば、イミノ、ケト、もしくはオキシム基を含有する化合物ではプロトン互変異性の形態を取ることができ;または芳香族部分を含有する化合物では、いわゆる原子価互変異性の形態を取ることができる。したがって、単一の化合物が、2種類以上の異性を呈し得るということになる。
本明細書に提供される化合物は、鏡像異性的に純粋(単一の鏡像異性体または単一のジアステレオ異性体など)であることも、または立体異性体の混合物(鏡像異性体の混合物、例えば、2つの鏡像異性体のラセミ混合物;または2つ以上のジアステレオ異性体の混合物など)であることもできる。そういうものとして、インビボでエピマー化される化合物に関して、その(R)型での化合物の投与は、その(S)型での化合物の投与と同等であることが、当業者には認識されるであろう。個々の鏡像異性体を調製する/単離するための従来の技法として、適切な光学的に純粋な前駆体からの合成、アキラルな出発物質からの不斉合成、または鏡像異性体の混合物の分割、例えば、キラルクロマトグラフィー、再結晶化、分割、ジアステレオマー塩の形成、もしくはジアステレオ異性体の付加物への誘導体化、それに続く分離が挙げられる。
ある種の実施形態では、本明細書に提供される化合物は、カゼインキナーゼ1の阻害剤である。ある種の実施形態では、本明細書に提供される化合物は、カゼインキナーゼ1α(CK1α)の阻害剤である。ある種の実施形態では、本明細書に提供される化合物は、カゼインキナーゼ1α(CK1α)の選択的阻害剤である。ある種の実施形態では、本明細書に提供される化合物は、ヒトカゼインキナーゼ1α(CK1α)の阻害剤である。ある種の実施形態では、本明細書に提供される化合物は、ヒトカゼインキナーゼ1α(CK1α)の選択的阻害剤である。本明細書に提供される化合物のCK1α阻害活性は、国際公開第WO2017/021970号に記載される手順に従って決定され、その開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている。
本明細書に提供される化合物が酸性または塩基性部分を含有するとき、それを医薬として許容される塩として提供することもできる(Berge et al.,J.Pharm.Sci.1977,77,1−19;及び“Handbook of Pharmaceutical Salts,Properties,and Use,” Stahl and Wermuth,Ed.;Wiley−VCH and VHCA,Zurich,2011を参照されたい)。
医薬として許容される塩の調製に使用するのに適した酸として、酢酸、2,2−ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、L−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、4−アセトアミド安息香酸、ホウ酸、(+)−ショウノウ酸、カンファースルホン酸、(+)−(1S)−カンファー−10−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、ドデシル硫酸、エタン−1,2−二スルホン酸、エタンスルホン酸、2−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、D−グルコン酸、D−グルクロン酸、L−グルタミン酸、α−オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、(+)−L−乳酸、(±)−DL−乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、(−)−L−リンゴ酸、マロン酸、(±)−DL−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−2−スルホン酸、ナフタレン−1,6−二スルホン酸、1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、過塩素酸、リン酸、L−ピログルタミン酸、糖酸、サリチル酸、4−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、(+)−L−酒石酸、チオシアン酸、p−トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸、及び吉草酸が挙げられるが、これらに限定されない。ある種の実施形態では、本明細書に提供される化合物は塩酸塩である。
医薬として許容される塩の調製に使用するのに適した塩基として、無機塩基、例えば、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、水酸化亜鉛、または水酸化ナトリウム;及び有機塩基、例えば、L−アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、ジメチルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、2−(ジエチルアミノ)−エタノール、エタノールアミン、エチルアミン、エチレンジアミン、イソプロピルアミン、N−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、1H−イミダゾール、L−リジン、モルホリン、4−(2−ヒドロキシエチル)−モルホリン、メチルアミン、ピペリジン、ピペラジン、プロピルアミン、ピロリジン、1−(2−ヒドロキシエチル)−ピロリジン、ピリジン、キヌクリジン、キノリン、イソキノリン、トリエタノールアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、N−メチル−D−グルカミン、2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)−1,3−プロパンジオール、及びトロメタミンを含めた、第一級、第二級、第三級、及び第四級の脂肪族及び芳香族アミンが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に提供される化合物はまた、化合物(例えば、式Iの化合物)の機能性誘導体であり、インビボで親化合物に容易に変換可能な、プロドラッグとして提供されてもよい。プロドラッグは、多くの場合有用である。何故なら、ある状況では、それらは親化合物より投与し易いことがあるからである。それらは、例えば、親化合物が生体利用可能でなくても、経口投与によって生体利用可能であり得る。プロドラッグは、親化合物よりも医薬組成物に高い溶解度を有することもある。プロドラッグは、酵素的プロセス及び代謝的加水分解を含めた、様々な機序によって親薬物に変換され得る。Harper,Progress in Drug Research 1972,4,221−294;Morozowich et al.in “Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs,”Roche Ed.,APHA Acad.Pharm.Sci.1977;“Bioreversible Carriers in Drug in Drug Design,Theory and Application,”Roche Ed.,APHA Acad.Pharm.Sci.1987;“Design of Prodrugs,”Bundgaard,Elsevier,1986;Wang et al.,Curr.Pharm.Design 1999,6,276−287;Pauletti et al.,Adv.Drug.Delivery Rev.1997,27,236−267;Mizen et al.,Pharm.Biotech.1998,11,346−376;Gaignault et al.,Pract.Med.Chem.1997,771−797;Asgharnejad in “Transport Processes in Pharmaceutical Systems,”Amidon et al.,Ed.,Marcell Dekker,186−218,2000;Balant et al.,Eur.J.Drug Metab.Pharmacokinet.1990,16,143−63;Balimane and Sinko,Adv.Drug Delivery Rev.1999,39,183−209;Browne,Clin.Neuropharmacol.1997,20,1−12;Bundgaard,Arch.Pharm.Chem.1979,87,1−39;Bundgaard,Controlled Drug Delivery 1987,17,179−97;Bundgaard,Adv.Drug Delivery Rev.1992,8,1−38;Fleisher et al.,Adv.Drug Delivery Rev.1997,19,116−130;Fleisher et al.,Methods Enzymol.1986,112,370−381;Farquhar et al.,J.Pharm.Sci.1983,72,324−326;Freeman et al.,J.Chem.Soc.,Chem.Commun.1991,876−877;Friis and Bundgaard,Eur.J.Pharm.Sci.1997,4,49−69;Gangwar et al.,Des.Biopharm.Prop.Prodrugs Analogs,1977,409−421;Nathwani and Wood,Drugs 1993,46,877−94;Sinhababu and Thakker,Adv.Drug Delivery Rev.1997,19,241−273;Stella et al.,Drugs 1986,29,466−73;Tan et al.,Adv.Drug Delivery Rev.1999,39,117−161;Taylor,Adv.Drug Delivery Rev.1997,19,131−148;Valentino and Borchardt,Drug Discovery Today 1997,2,148−166;Wiebe and Knaus,Adv.Drug Delivery Rev.1999,39,73−80;及びWaller et al.,Br.J.Clin.Pharmac.1989,28,497−607を参照されたい。
合成方法
本明細書に提供される化合物は、当業者に公知の任意の方法によって調製する、単離する、または得ることができる。ある種の実施形態では、式IIの化合物は、スキームIに示される通りに合成される(式中、Lは、クロロ、ブロモ、ヨード、または−OSO1aであり;R、R、R1a、R2a、R2b、R2c、R2d、U、V、W、X、Y、及びZは各々、本明細書に定義される通りである)。化合物I−1は、例えば鈴木カップリング条件下で、化合物I−2とカップリングされて、式IIの化合物を形成する。
スキームI
Figure 2021512922
ある種の実施形態では、式IIの化合物は、スキームIIに示される通りに合成される(式中、R、R、R2a、R2b、R2c、R2d、L、U、V、W、X、Y、及びZは各々、本明細書に定義される通りである)。化合物I−3は、例えば鈴木カップリング条件下で、化合物I−4とカップリングされて、式IIの化合物を形成する。
スキームII
Figure 2021512922
ある種の実施形態では、式IAの化合物は、スキームIIIに示される通りに合成される(式中、Lは、クロロ、ブロモ、ヨード、または−OSO1aであり;R、R、R、R、R1a、R2a、R2b、R2c、R2d、W、X、Y、及びZは各々、本明細書に定義される通りである)。化合物IA−1は、例えば鈴木カップリング条件下で、化合物IA−2とカップリングされて、式IAの化合物を形成する。
スキームIII
Figure 2021512922
ある種の実施形態では、式IAの化合物は、スキームIVに示される通りに合成される(式中、R、R、R、R、R2a、R2b、R2c、R2d、L、W、X、Y、及びZは各々、本明細書に定義される通りである)。化合物IA−3は、例えば鈴木カップリング条件下で、化合物IA−4とカップリングされて、式IAの化合物を形成する。
スキームIV
Figure 2021512922
本明細書に提供される化合物を合成するためのさらなる合成手順として、国際公開第WO2017/021969号に記載されるものが挙げられ、その開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている。
医薬組成物
一実施形態では、本明細書に提供されるのは、本明細書に提供される化合物、例えば、式IもしくはIAの化合物、またはそれらの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2種以上のジアステレオ異性体の混合物、互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグと;医薬として許容される賦形剤とを含む、医薬組成物である。
一実施形態では、本明細書に提供される医薬組成物は、本明細書に提供される化合物、例えば、式IもしくはIAの化合物、またはそれらの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2種以上のジアステレオ異性体の混合物、互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグと;医薬として許容される賦形剤とを含む、経口投与用剤形に製剤化される。
別の実施形態では、本明細書に提供される医薬組成物は、本明細書に提供される化合物、例えば、式IもしくはIAの化合物、またはそれらの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2種以上のジアステレオ異性体の混合物、互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグと;医薬として許容される賦形剤とを含む、非経口投与用剤形に製剤化される。一実施形態では、本明細書に提供される医薬組成物は、静脈内投与用剤形に製剤化される。別の実施形態では、本明細書に提供される医薬組成物は、筋肉内投与用剤形に製剤化される。さらに別の実施形態では、本明細書に提供される医薬組成物は、皮下投与用剤形に製剤化される。
さらに別の実施形態では、本明細書に提供される医薬組成物は、本明細書に提供される化合物、例えば、式IもしくはIAの化合物、またはそれらの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2種以上のジアステレオ異性体の混合物、互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグと;医薬として許容される賦形剤とを含む、局所投与用剤形に製剤化される。
一実施形態では、本明細書に提供される医薬組成物は、本明細書に提供される化合物、例えば、式IもしくはIAの化合物、またはそれらの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2種以上のジアステレオ異性体の混合物、互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグと;医薬として許容される賦形剤とを含む、局所投与用クリームとして製剤化される。一実施形態では、本明細書に提供されるクリームは、本明細書に提供される化合物、例えば、式IもしくはIAの化合物、またはそれらの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2種以上のジアステレオ異性体の混合物、互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグと;水、オクチルドデカノール、鉱物油、ステアリルアルコール、コカミドDEA、ポリソルベート70、ミリスチルアルコール、ソルビタンモノステアレート、乳酸、及びベンジルアルコールからなる群から選択される、1種または複数の医薬として許容される賦形剤とを含む。別の実施形態では、本明細書に提供されるクリームは、本明細書に提供される化合物、例えば、式IもしくはIAの化合物、またはそれらの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2種以上のジアステレオ異性体の混合物、互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグと;水、オクチルドデカノール、鉱物油、ステアリルアルコール、コカミドDEA、ポリソルベート70、ミリスチルアルコール、ソルビタンモノステアレート、乳酸、及びベンジルアルコールとを含む。
別の実施形態では、本明細書に提供される医薬組成物は、本明細書に提供される化合物、例えば、式IもしくはIAの化合物、またはそれらの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2種以上のジアステレオ異性体の混合物、互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグと;医薬として許容される賦形剤とを含む、局所投与用ゲルとして製剤化される。一実施形態では、本明細書に提供されるゲルは、本明細書に提供される化合物、例えば、式IもしくはIAの化合物、またはそれらの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2種以上のジアステレオ異性体の混合物、互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグと;水、イソプロピルアルコール、オクチルドデカノール、ジメチコンコポリオール190、カルボマー980、水酸化ナトリウム、及びドキュセートナトリウムからなる群から選択される、1種または複数の医薬として許容される賦形剤とを含む。別の実施形態では、本明細書に提供されるゲルは、本明細書に提供される化合物、例えば、式IもしくはIAの化合物、またはそれらの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2種以上のジアステレオ異性体の混合物、互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグと;水、イソプロピルアルコール、オクチルドデカノール、ジメチコンコポリオール190、カルボマー980、水酸化ナトリウム、及びドキュセートナトリウムとを含む。
さらに別の実施形態では、本明細書に提供される医薬組成物は、局所投与用ラッカーとして製剤化され、これは、本明細書に提供される化合物、例えば、式IもしくはIAの化合物、またはそれらの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2種以上のジアステレオ異性体の混合物、互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグと;医薬として許容される賦形剤とを含む。一実施形態では、本明細書に提供されるラッカーは、本明細書に提供される化合物、例えば、式IもしくはIAの化合物、またはそれらの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2種以上のジアステレオ異性体の混合物、互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグと;酢酸エチル、イソプロピルアルコール、及びイソプロピルアルコール中のポリ(メチルビニルエーテル/マレイン酸)のブチルモノエステルからなる群から選択される、1種または複数の医薬として許容される賦形剤とを含む。
本明細書に提供される化合物は、単独で投与されても、本明細書に提供される1種または複数の他の化合物と組み合わせて投与されてもよい。本明細書に提供される化合物、例えば、式IまたはIAの化合物を含む医薬組成物は、経口、非経口、及び局所投与用の様々な剤形に製剤化することができる。該医薬組成物は、遅延放出、延長放出、長期放出、持続放出、パルス放出、制御放出、加速放出、高速放出、標的化放出、プログラム放出、及び胃貯留剤形を含めた、放出調節剤形として製剤化することもできる。これらの剤形は、当業者に公知の従来の方法及び技法に従って調製することができる(上述のRemington:The Science and Practice of Pharmacy;Modified−Release Drug Delivery Technology,2nd Edition,Rathbone et al.,Eds.,Marcel Dekker,Inc.:New York,NY,2008を参照されたい)。
本明細書に提供される医薬組成物は、単位剤形または複数回剤形で提供することができる。単位剤形とは、本明細書で使用される場合、ヒト及び動物対象に投与するのに適しており、かつ当技術分野で公知であるように個々に包装された、物理的に個別の単位を指す。各々の単位用量は、所望の治療効果を生じるのに十分な所定量の活性成分(複数可)を、必要とされる医薬担体または賦形剤と併せて含有する。単位剤形の例として、アンプル、シリンジ、ならびに個々に包装された錠剤及びカプセル剤が挙げられる。単位剤形は、その分数または倍数で投与されてもよい。複数回剤形は、分離された単位剤形で投与されるように単一の容器内に包装された複数の同一の単位剤形である。複数回剤形の例として、錠剤もしくはカプセル剤の小瓶、瓶、またはパイントもしくはガロンの瓶が挙げられる。
本明細書に提供される医薬組成物は、一回で、または時間間隔を置いて複数回で投与することができる。正確な投薬量及び治療期間は、治療されている患者の年齢、体重、及び状態に応じて異なることがあり、公知の試験プロトコルを経験的に使用して、あるいはインビボもしくはインビトロでの試験または診断データから推定することによって決定し得ることが理解される。特定の個人の具体的な投与計画はいずれも、個人の必要性及び製剤の投与を管理または監督する人の専門的な判断に従って、時間の経過と共に調整するべきであることがさらに理解される。
A.経口投与
本明細書に提供される経口投与用の医薬組成物は、経口投与用の固体、半固体、または液体剤形で提供することができる。本明細書で使用される場合、経口投与には、口腔、舌、及び舌下投与も含まれる。適切な経口剤形として、錠剤、速溶錠、チュアブル錠、カプセル剤、丸剤、ストリップ剤、トローチ剤、舐剤、香錠、カシェ剤、ペレット剤、薬用チューインガム、混合散剤、発泡性または非発泡性の散剤または顆粒剤、経口ミスト、液剤、乳剤、懸濁剤、ウエハー、スプリンクル、エリキシル剤、及びシロップ剤が挙げられるが、これらに限定されない。活性成分(複数可)に加えて、医薬組成物は、1種または複数の医薬として許容される担体または賦形剤を含有することができ、これらとして、結合剤、充填剤、希釈剤、崩壊剤、湿潤剤、滑剤、流動促進剤、着色料、移染防止剤、甘味剤、香味剤、乳化剤、懸濁化剤及び分散剤、防腐剤、溶媒、非水性液体、有機酸、ならびに二酸化炭素源が挙げられるが、これらに限定されない。
結合剤または造粒剤は、圧縮後に錠剤が確実に原形を保つように、凝集性を錠剤に付与する。適切な結合剤または造粒剤として、デンプン、例えば、コーンスターチ、ジャガイモテンプン、及びアルファ化デンプン(例えば、STARCH 1600);ゼラチン;糖、例えば、スクロース、グルコース、デキストロース、糖蜜、及びラクトース;天然または合成ゴム、例えば、アラビアゴム、アルギン酸、アルギネート、トチャカのエキス、パンワーゴム、ガッチゴム、オオバコ殻の粘液、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン(PVP)、Veegum、カラマツアラビノガラクタン(larch arabogalactan)、トラガカント末、及びグアーゴム;セルロース、例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース(HEC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC);微結晶性セルロース、例えば、AVICEL−PH−101、AVICEL−PH−103、AVICEL RC−681、AVICEL−PH−106(FMC Corp.,Marcus Hook,PA);及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。適切な充填剤として、タルク、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、粉末セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に提供される医薬組成物中の結合剤または充填剤の量は、製剤のタイプに応じて異なり、それは当業者であれば容易に認識できる。結合剤または充填剤は、本明細書に提供される医薬組成物中に約60〜約99重量%存在してもよい。
適切な希釈剤として、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、ソルビトール、スクロース、イノシトール、セルロース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、及び粉糖が挙げられるが、これらに限定されない。ある種の希釈剤、例えば、マンニトール、ラクトース、ソルビトール、スクロース、及びイノシトールは、十分な分量で存在するとき、ある圧縮錠に対して、咀嚼によって口内で崩壊させる特性を付与することができる。そのような圧縮錠剤は、チュアブル錠として使用することができる。本明細書に提供される医薬組成物中の希釈剤の量は、製剤のタイプに応じて異なり、それは当業者であれば容易に認識できる。
適切な崩壊剤として、寒天;ベントナイト;セルロース、例えば、メチルセルロース、及びカルボキシメチルセルロース;木製品;海綿;陽イオン交換樹脂;アルギン酸;ゴム、例えば、グアーゴム、及びVeegum HV;シトラスパルプ;架橋セルロース、例えば、クロスカルメロース;架橋ポリマー、例えば、クロスポビドン;架橋デンプン;炭酸カルシウム;微結晶性セルロース、例えば、デンプングリコール酸ナトリウム;ポラクリリンカリウム;デンプン、例えば、コーンスターチ、ジャガイモテンプン、タピオカデンプン、及びアルファ化デンプン;粘土;アルギン(align);及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に提供される医薬組成物中の崩壊剤の量は、製剤のタイプに応じて異なり、それは当業者であれば容易に認識できる。本明細書に提供される医薬組成物中の崩壊剤の量は、製剤のタイプに応じて異なり、それは当業者であれば容易に認識できる。本明細書に提供される医薬組成物は、約0.6〜約16重量%、または約1〜約6重量%の崩壊剤を含有してもよい。
適切な滑剤として、ステアリン酸カルシウム;ステアリン酸マグネシウム;鉱物油;軽油;グリセリン;ソルビトール;マンニトール;グリコール、例えば、ベヘン酸グリセロール、及びポリエチレングリコール(PEG);ステアリン酸;ラウリル硫酸ナトリウム;タルク;ピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、及びダイズ油を含めた、水添植物油;ステアリン酸亜鉛;オレイン酸エチル;ラウリン酸エチル(ethyl laureate);寒天;デンプン;ライカポジウム;シリカまたはシリカゲル、例えば、AEROSIL(登録商標)200(W.R.Grace Co.,Baltimore,MD)及びCAB−O−SIL(登録商標)(Cabot Co.of Boston,MA);ならびにそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に提供される医薬組成物は、約0.1〜約6重量%の滑剤を含有してもよい。
適切な流動促進剤として、コロイド状二酸化ケイ素、CAB−O−SIL(登録商標)(Cabot Co.of Boston,MA)、及びアスベスト不使用のタルクが挙げられるが、これらに限定されない。適切な着色料として、認可認定された、水溶性FD&C染料、及びアルミナ白に懸濁させた水不溶性FD&C染料、及びレーキ顔料のいずれか、ならびにそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。レーキ顔料は、水溶性染料を重金属の水和酸化物に吸着させることによって組み合わせて、染料を不溶型にした化合物である。適切な香味剤として、果実などの植物から抽出された天然香料、ならびにハッカ及びサリチル酸メチルなどの心地よい味覚を生じる化合物の合成ブレンドが挙げられるが、これらに限定されない。適切な甘味剤として、スクロース、ラクトース、マンニトール、シロップ、グリセリン、ならびに人工甘味料、例えば、サッカリン、及びアスパルテームが挙げられるが、これらに限定されない。適切な乳化剤として、ゼラチン、アラビアゴム、トラガカント、ベントナイト、ならびに界面活性剤、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート(TWEEN(登録商標)20)、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート80(TWEEN(登録商標)80)、及びオレイン酸トリエタノールアミンが挙げられるが、これらに限定されない。適切な懸濁化剤及び分散剤として、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ペクチン、トラガカント、Veegum、アラビアゴム、カルボメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びポリビニルピロリドンが挙げられるが、これらに限定されない。適切な防腐剤として、グリセリン、メチル及びプロピルパラベン、安息香酸(benzoic add)、安息香酸ナトリウム、及びアルコールが挙げられるが、これらに限定されない。適切な湿潤剤として、モノステアリン酸プロピレングリコール、ソルビタンモノオレエート、ジエチレングリコールモノラウレート、及びポリオキシエチレンラウリルエーテルが挙げられるが、これらに限定されない。適切な溶媒として、グリセリン、ソルビトール、エチルアルコール、及びシロップが挙げられるが、これらに限定されない。乳剤中で利用される適切な非水性液体として、鉱物油及び綿実油が挙げられるが、これらに限定されない。適切な有機酸として、クエン酸及び酒石酸が挙げられるが、これらに限定されない。適切な二酸化炭素源として、炭酸水素ナトリウム及び炭酸ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。
多くの担体及び賦形剤は、同じ製剤中であっても、幾つかの機能を果たし得ることを理解すべきである。
本明細書に提供される経口投与用の医薬組成物は、圧縮錠、粉薬錠、チュアブル舐剤、速溶錠、多層錠、または腸溶コーティング錠、糖衣錠、またはフィルムコート錠として提供することができる。腸溶錠は、胃酸の作用には耐性があるが腸内で溶解または崩壊することによって活性成分を胃の酸性環境から保護する物質でコーティングされた圧縮錠である。腸溶コーティングとして、脂肪酸、脂肪、サリチル酸フェニル、ロウ、シェラック、アンモニア化シェラック、及び酢酸フタル酸セルロースが挙げられるが、これらに限定されない。糖衣錠は、糖衣によって囲まれた圧縮錠であり、糖衣は、不快な味または匂いを包み隠すのに、また錠剤を酸化から保護するのに有益であり得る。フィルムコート錠は、水溶性材料の薄層またはフィルムで覆われている圧縮錠である。フィルムコーティングとして、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール4000、及び酢酸フタル酸セルロースが挙げられるが、これらに限定されない。フィルムコーティングは、糖衣と同じ一般特性を付与する。多層錠は、2回以上の圧縮サイクルによって作られる圧縮錠であり、これらとして、層錠、及びプレスコーティング錠またはドライコーティング錠が挙げられる。
錠剤剤形は、粉末状、結晶状、または顆粒状の活性成分から単独で、または結合剤、崩壊剤、制御放出ポリマー、滑剤、希釈剤、及び/または着色剤を含めた、本明細書に記載される1種または複数の担体または賦形剤と組み合わせて調製することができる。香味剤及び甘味剤は、チュアブル錠及び舐剤の形成にとりわけ有用である。
本明細書に提供される経口投与用の医薬組成物は、軟カプセル剤または硬カプセル剤として提供することができ、これらは、ゼラチン、メチルセルロース、デンプン、またはアルギン酸カルシウムから作ることができる。硬ゼラチンカプセルは、乾燥充填カプセル(DFC)としても知られ、一方を他方の上にはめ込むことによって活性成分を完全に密封する2つの部分からなる。軟弾性カプセル(SEC)は、グリセリン、ソルビトール、または同様のポリオールを添加することによって軟性を持たせた、ゼラチンシェルなどの軟性の球状シェルである。軟性のゼラチンシェルは、微生物の増殖を防ぐために防腐剤を含有してもよい。適切な防腐剤は、メチル−及びプロピル−パラベン、ならびにソルビン酸を含めた、本明細書に記載される通りのものである。本明細書に提供される液体、半固体、及び固体剤形を、カプセル剤に封入し得る。適切な液体及び半固体剤形として、炭酸プロピレン、植物油、またはトリグリセリド中の液剤及び懸濁剤が挙げられる。そのような液剤を含有するカプセル剤は、米国特許第4,328,246号;4,409,239号;及び4,410,646号に記載される通りに調製することができる。カプセル剤はまた、活性成分の溶解を改変するまたは持続させるために、当業者によって公知である通りにコーティングされてもよい。
本明細書に提供される経口投与用の医薬組成物は、乳剤、液剤、懸濁剤、エリキシル剤、及びシロップ剤を含めた、液体及び半固体剤形で提供することができる。乳剤は、一方の液体が小さい液滴の形態で他方の液体全体に分散している二相系であり、それは水中油型であっても油中水型であってもよい。乳剤は、医薬として許容される非水性液体または溶媒、乳化剤、及び防腐剤を含んでもよい。懸濁剤は、医薬として許容される懸濁化剤及び防腐剤を含んでもよい。水性アルコールの液剤は、医薬として許容されるアセタール、例えば、低級アルキルアルデヒドのジ(低級アルキル)アセタール、例えば、アセトアルデヒドジエチルアセタール;及び1つまたは複数のヒドロキシル基を有する水混和性溶媒、例えば、プロピレングリコール及びエタノールを含んでもよい。エリキシル剤は、透明で甘味のついた水アルコールの液剤である。シロップ剤は、糖、例えばスクロースの濃縮水溶液であり、防腐剤も含有してもよい。液体剤形の場合、例えば、ポリエチレングリコール中の液剤は、投与のために好都合に計量されるように、十分な分量の医薬として許容される液体担体、例えば水で希釈されてもよい。
他の有用な液体及び半固体剤形として、本明細書に提供される活性成分(複数可)と、1,2−ジメトキシメタン、ジグリム、トリグリム、テトラグリム、ポリエチレングリコール−360−ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール−660−ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール−760−ジメチルエーテル(ここで、360、660、及び760は、ポリエチレングリコールのおよその平均分子量を指す)を含めたジアルキル化モノ−またはポリアルキレングリコールとを含有するものが挙げられるが、これらに限定されない。これらの製剤は、1種または複数の抗酸化剤、例えば、ブチルヒドロキシトルエン(BHT)、ブチルヒドロキシアニソール(BHA)、没食子酸プロピル、ビタミンE、ヒドロキノン、ヒドロキシクマリン、エタノールアミン、レシチン、ケファリン、アスコルビン酸、リンゴ酸、ソルビトール、リン酸、亜硫酸水素塩、ピロ亜硫酸ナトリウム、チオジプロピオン酸及びそのエステル、ならびにジチオカルバメートをさらに含むことができる。
本明細書に提供される経口投与用の医薬組成物は、リポソーム、ミセル、ミクロスフェア、またはナノ系の形態で提供することもできる。ミセル剤形は、米国特許第7,360,468号に記載される通りに調製することができる。
本明細書に提供される経口投与用の医薬組成物は、液体剤形に再構成されることになる、非発泡性または発泡性の、顆粒剤及び散剤として提供することができる。非発泡性の顆粒剤または散剤に使用される医薬として許容される担体及び賦形剤は、希釈剤、甘味料、及び湿潤剤を含んでもよい。発泡性の顆粒剤または散剤に使用される医薬として許容される担体及び賦形剤は、有機酸及び二酸化炭素源を含んでもよい。
着色料及び香味剤は、上の剤形のすべてに使用することができる。
本明細書に提供される経口投与用の医薬組成物は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的化放出、及びプログラム放出の形態を含めた、即時放出剤形または放出調節剤形として製剤化することができる。
B.非経口投与
本明細書に提供される医薬組成物は、局部または全身投与のために、注射、点滴、または埋込みによって非経口投与することができる。非経口投与には、本明細書で使用される場合、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、滑液包内、膀胱内、及び皮下投与が含まれる。
本明細書に提供される非経口投与用の医薬組成物は、液剤、懸濁剤、乳剤、ミセル、リポソーム、ミクロスフェア、ナノ系、及び注射前の液体での液剤又は懸濁剤に適した固体形態を含めた、非経口投与に適した任意の剤形に製剤化することができる。そのような剤形は、薬学の当業者に公知の従来の方法に従って調製することができる(上述の、Remington:The Science and Practice of Pharmacyを参照されたい)。
非経口投与が意図される医薬組成物は、1種または複数の医薬として許容される担体及び賦形剤を含むことができ、これらとして、水性ビヒクル、水混和性ビヒクル、非水性ビヒクル、微生物の増殖に対する抗菌剤または防腐剤、安定剤、溶解促進剤、等張化剤、緩衝剤、抗酸化剤、局部麻酔薬、懸濁化剤及び分散剤、湿潤剤または乳化剤、錯化剤、金属イオン封鎖剤またはキレート剤、抗凍結剤、凍結乾燥保護剤、増粘剤、pH調整剤、ならびに不活性ガスが挙げられるが、これらに限定されない。
適切な水性ビヒクルとして、水、食塩水、生理的食塩水またはリン酸緩衝食塩水(PBS)、塩化ナトリウム注射液、リンゲル液、等張デキストロース注射液、滅菌水注射液、ブドウ糖加乳酸リンゲル液が挙げられるが、これらに限定されない。適切な非水性ビヒクルとして、植物由来の不揮発性油、ヒマシ油、トウモロコシ油、綿実油、オリーブ油、ピーナッツ油、ハッカ油、紅花油、ゴマ油、ダイズ油、水添植物油、水添ダイズ油、ならびにヤシ油及びパーム核油の中鎖トリグリセリドが挙げられるが、これらに限定されない。適切な水混和性ビヒクルとして、エタノール、1,3−ブタンジオール、液体ポリエチレングリコール(例えば、ポリエチレングリコール300及びポリエチレングリコール400)、プロピレングリコール、グリセリン、N−メチル−2−ピロリドン、N,N−ジメチルアセトアミド、及びジメチルスルホキシドが挙げられるが、これらに限定されない。
適切な抗菌剤または防腐剤として、フェノール、クレゾール、水銀剤、ベンジルアルコール、クロロブタノール、p−ヒドロキシ安息香酸メチル及びプロピル、チメロサール、塩化ベンザルコニウム(例えば、塩化ベンゼトニウム)、メチル−及びプロピル−パラベン、ならびにソルビン酸が挙げられるが、これらに限定されない。適切な等張化剤として、塩化ナトリウム、グリセリン、及びデキストロースが挙げられるが、これらに限定されない。適切な緩衝剤として、リン酸塩及びクエン酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。適切な抗酸化剤は、亜硫酸水素塩及びピロ亜硫酸ナトリウムを含めた、本明細書に記載される通りのものである。適切な局部麻酔薬として、塩酸プロカインが挙げられるが、これらに限定されない。適切な懸濁化剤及び分散剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びポリビニルピロリドンを含めた、本明細書に記載される通りのものである。適切な乳化剤は、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート80、及びオレイン酸トリエタノールアミンを含めた、本明細書に記載される通りのものである。適切な金属イオン封鎖剤またはキレート剤として、EDTAが挙げられるが、これらに限定されない。適切なpH調整剤として、水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸、及び乳酸が挙げられるが、これらに限定されない。適切な錯化剤として、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、及びスルホブチルエーテル7−β−シクロデキストリン(CAPTISOL(登録商標),CyDex,Lenexa,KS)を含めた、シクロデキストリンが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に提供される医薬組成物が複数回投薬量投与用に製剤化されるとき、複数回投薬量の非経口製剤は、抗菌剤を静菌または静真菌濃度で含有しなければならない。すべての非経口製剤は、当技術分野で公知であり、かつ実践されている通りに滅菌されていなければならない。
一実施形態では、非経口投与用の医薬組成物は、即時使用可能な滅菌液剤として提供される。別の実施形態では、該医薬組成物は、使用前にビヒクルで再構成されることになる、凍結乾燥粉末及び皮下注射用錠剤を含めた、滅菌乾燥可溶性製品として提供される。さらに別の実施形態では、該医薬組成物は、即時使用可能な滅菌懸濁剤として提供される。さらに別の実施形態では、該医薬組成物は、使用前にビヒクルで再構成されることになる、滅菌乾燥不溶性製品として提供される。また別の実施形態では、該医薬組成物は、即時使用可能な滅菌乳剤として提供される。
本明細書に提供される非経口投与用の医薬組成物は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的化放出、及びプログラム放出の形態を含めた、即時放出剤形または放出調節剤形として製剤化することができる。
本明細書に提供される非経口投与用の医薬組成物は、埋込みデポー剤として投与するために、懸濁液、固体、半固体、またはチキソトロピー液体として製剤化することができる。一実施形態では、本明細書に提供される医薬組成物は、固体の内部マトリックス中に分散されており、該マトリックスは、外部高分子膜によって囲まれており、この膜は、体液には不溶性であるが、医薬組成物中の活性成分を通過させて拡散することができる。
適切な内部マトリックスとして、ポリメタクリル酸メチル、ポリブチル−メタクリレート、可塑化または非可塑化ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタレート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン−酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコーンカーボネートコポリマー、親水性ポリマー、例えば、アクリル酸及びメタクリル酸のエステルのヒドロゲル、コラーゲン、架橋ポリビニルアルコール、ならびに架橋部分加水分解ポリ酢酸ビニルが挙げられるが、これらに限定されない。
適切な外部高分子膜として、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン/プロピレンコポリマー、エチレン/アクリル酸エチルコポリマー、エチレン/酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、塩化ビニルと、酢酸ビニル、塩化ビニリデン、エチレン及びプロピレンとのコポリマー、イオノマーポリエチレンテレフタレート、ブチルゴム、エピクロロヒドリンゴム、エチレン/ビニルアルコールコポリマー、エチレン/酢酸ビニル/ビニルアルコールターポリマー、ならびにエチレン/ビニルオキシエタノールコポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。
C.局所投与
本明細書に提供される医薬組成物は、皮膚、開口部、または粘膜に局所投与することができる。局所投与には、本明細書で使用される場合、皮膚(内)、結膜、角膜内、眼球内、眼、耳介、経皮、鼻腔、膣、尿道、呼吸器、及び直腸投与が含まれる。
本明細書に提供される医薬組成物は、局部または全身作用のための局所投与に適した任意の剤形に製剤化することができ、これには、乳剤、液剤、懸濁剤、クリーム、ゲル、ヒドロゲル、軟膏、粉剤、外傷用医薬材料、エリキシル剤、ローション、懸濁剤、チンキ剤、ペースト、フォーム、フィルム、エアロゾル、洗腸剤、スプレー、坐剤、包帯、及び皮膚パッチが含まれる。本明細書に提供される医薬組成物の局所製剤は、リポソーム、ミセル、ミクロスフェア、ナノ系、及びそれらの混合物も含むことができる。
本明細書に提供される局所製剤に使用するのに適した医薬として許容される担体及び賦形剤として、水性ビヒクル、水混和性ビヒクル、非水性ビヒクル、微生物の増殖に対する抗菌剤または防腐剤、安定剤、溶解促進剤、等張化剤、緩衝剤、抗酸化剤、局部麻酔薬、懸濁化剤及び分散剤、湿潤剤または乳化剤、錯化剤、金属イオン封鎖剤またはキレート剤、浸透促進剤、抗凍結剤、凍結乾燥保護剤、増粘剤、及び不活性ガスが挙げられるが、これらに限定されない。
該医薬組成物は、電気穿孔法、イオン導入法、音波泳動法、超音波導入法、またはマイクロニードルもしくは無針注射、例えば、POWDERJECT(商標)(Chiron Corp.,Emeryville,CA)、及びBIOJECT(商標)(Bioject Medical Technologies Inc.,Tualatin,OR)によって局所投与することもできる。
本明細書に提供される医薬組成物は、軟膏、クリーム、及びゲルの形態で提供することができる。適切な軟膏ビヒクルとして、豚脂、安息香酸豚脂、オリーブ油、綿実油、及び他の油、白色ワセリンを含めた、油性または炭化水素ビヒクル;乳化性または吸収ビヒクル、例えば、親水ワセリン、ヒドロキシステアリンスルフェート、及び無水ラノリン;水で除去可能なビヒクル、例えば、親水軟膏;様々な分子量のポリエチレングリコールを含めた、水溶性軟膏ビヒクル;セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリン、ラノリン、及びステアリン酸を含めた、油中水型(W/O)乳剤または水中油型(O/W)乳剤のいずれかである乳剤ビヒクルが挙げられる(上述の、Remington:The Science and Practice of Pharmacyを参照されたい)。これらのビヒクルは皮膚軟化薬であるが、一般に抗酸化剤及び防腐剤の添加を必要とする。
適切なクリーム基剤は、水中油型または油中水型であることができる。適切なクリームビヒクルは、水洗性であってもよく、油相、乳化剤、及び水性相を含有してもよい。油相は、「内」相とも呼ばれ、一般に、ワセリン、及びセチルまたはステアリルアルコールなどの脂肪アルコールから構成される。水性相は、通常、必ずではないが、油相より容量が多く、一般に湿潤剤を含有する。クリーム製剤中の乳化剤は、非イオン性、アニオン性、カチオン性、または両性の界面活性剤であってもよい。
ゲルは、半固体の懸濁タイプの系である。単相のゲルは、液体担体の全体にわたって実質的に均一に分布した有機巨大分子を含有する。適切なゲル化剤として、架橋アクリル酸ポリマー、例えば、カルボマー、カルボキシポリアルキレン、及びCARBOPOL(登録商標);親水性ポリマー、例えば、ポリエチレンオキシド、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー、及びポリビニルアルコール;セルロースポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、及びメチルセルロース;ゴム、例えば、トラガカント及びキサンタンゴム;アルギン酸ナトリウム;ならびにゼラチンが挙げられるが、これらに限定されない。均一なゲルを調製するために、分散剤、例えば、アルコールまたはグリセリンを添加することができ、または、ゲル化剤を、研和、機械混合、及び/または撹拌によって分散させることができる。
本明細書に提供される医薬組成物は、坐剤、腟坐剤、ブジー剤、湿布剤もしくはパップ剤、ペースト、散剤、外傷用医薬材料、クリーム、硬膏剤、避妊薬、軟膏、液剤、乳剤、懸濁剤、タンポン、ゲル、フォーム、スプレー、または浣腸剤の形態で、直腸、尿道、膣、または膣周囲に投与することができる。これらの剤形は、上述の、Remington:The Science and Practice of Pharmacyに記載される通りの従来のプロセスを使用して製造することができる。
直腸、尿道、及び膣の坐剤は、身体開口部に挿入するために固形体であり、これは、常温で固体であるが、体温で溶融または軟化して、開口部の内側に活性成分(複数可)を放出する。直腸及び膣の坐剤に利用される医薬として許容される担体は、基剤またはビヒクル、例えば、本明細書に提供される医薬組成物と製剤化されるときに体温付近に融点を作り出す硬化剤;ならびに亜硫酸水素塩及びピロ亜硫酸ナトリウムを含めた、本明細書に記載される通りの抗酸化剤を含む。適切なビヒクルとして、ココアバター(カカオ脂)、グリセリン−ゼラチン、カーボワックス(ポリオキシエチレングリコール)、鯨ロウ、パラフィン、白ロウ及び黄ロウ、ならびに脂肪酸のモノ−、ジ−、及びトリグリセリドの適正な混合物、ならびにヒドロゲル、例えば、ポリビニルアルコール、メタクリル酸ヒドロキシエチル、及びポリアクリル酸が挙げられるが、これらに限定されない。様々なビヒクルの組み合わせも使用することができる。直腸及び膣の坐剤は、圧縮または成型によって調製されてもよい。直腸及び膣の坐剤の典型的な重量は、約2〜約3gである。
本明細書に提供される医薬組成物は、液剤、懸濁剤、軟膏、乳剤、ゲルを形成する液剤、液剤用の散剤、ゲル、眼内挿入物、及び埋込体の形態で眼に投与することができる。
本明細書に提供される医薬組成物は、鼻腔内に、または気道への吸入によって投与することができる。該医薬組成物は、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、例えば、電気流体力学を使用して細かい霧を生じるアトマイザー、もしくはネブライザーを、単独で、または適切な噴射剤、例えば、1,1,1,2−テトラフルオロエタン、もしくは1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロプロパンと組み合わせて使用する送達用のエアロゾルまたは液剤の形態で提供することができる。該医薬組成物は、吹送用の乾燥散剤として、単独で、または不活性担体、例えば、ラクトースもしくはリン脂質と組み合わせて、及び点鼻薬として提供することができる。鼻腔内に使用する場合、散剤は、キトサンまたはシクロデキストリンを含めた、生体接着剤を含むことができる。
加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、またはネブライザーに使用するための液剤または懸濁剤は、エタノール、水性エタノール、もしくは本明細書に提供される活性成分を分散させる、可溶化する、もしくは放出を延長するのに適した代替の薬剤;溶媒としての噴射剤;及び/または界面活性剤、例えば、ソルビタントリオレート、オレイン酸、もしくはオリゴ乳酸を含有するように製剤化することができる。
本明細書に提供される医薬組成物は、吸入による送達に適したサイズ、例えば約60マイクロメートル以下,または約10マイクロメートル以下に微粒化することができる。そのようなサイズの粒子は、当業者に公知の粉砕方法、例えば、スパイラルジェットミル,流体床ジェットミル、ナノ粒子を形成するための超臨界流体プロセシング、高圧ホモジナイゼーション、またはスプレードライを使用して調製することができる。
吸入器または注入器に使用するカプセル、ブリスター、及びカートリッジは、本明細書に提供される医薬組成物;適切な粉末基剤、例えば、ラクトースまたはデンプン;及び性能調整剤、例えば、l−ロイシン、マンニトール、またはステアリン酸マグネシウムの粉末混合物を含有するように製剤化することができる。ラクトースは、無水であっても、または一水和物の形態であってもよい。他の適切な賦形剤または担体として、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロース、及びトレハロースが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に提供される吸入/鼻腔内投与用の医薬組成物は、適切な香味、例えば、メンソール及びレボメントール;及び/または甘味料、例えば、サッカリン及びサッカリンナトリウムをさらに含むことができる。
本明細書に提供される局所投与用の医薬組成物は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的化放出、及びプログラム放出を含めて、即時放出または放出調節するように製剤化することができる。
D.放出調節
本明細書に提供される医薬組成物は、放出調節剤形として製剤化することができる。本明細書で使用される場合、「放出調節」という用語は、同じ経路で投与されたとき、活性成分(複数可)の放出の速度または場所が即時剤形のものと異なる剤形を指す。放出調節剤形として、遅延放出、延長放出、長期放出、持続放出、パルス放出、制御放出、加速放出及び高速放出、標的化放出、プログラム放出、ならびに胃貯留剤形が挙げられるが、これらに限定されない。放出調節剤形の医薬組成物は、当業者に公知の種々の放出調節デバイス及び方法を使用して調製することができ、これらとして、マトリックス制御放出デバイス、浸透性制御放出デバイス、多粒子制御放出デバイス、イオン交換樹脂、腸溶コーティング、多層コーティング、ミクロスフェア、リポソーム、及びそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。活性成分(複数可)の放出速度はまた、活性成分(複数可)の粒子径及び多形(polymorphorism)を変えることによって調節することができる。
放出調節の例として、米国特許第3,846,770号;第3,917,899号;第3,637,809号;第3,698,123号;第4,008,719号;第6,774,633号;第6,069,696号;第6,691,777号;第6,120,648号;第6,073,643号;第6,739,477号;第6,364,667号;第6,739,480号;第6,733,677号;第6,739,108号;第6,891,474号;第6,922,367号;第6,972,891号;第6,980,946号;第6,993,866号;第7,046,830号;第7,087,324号;第7,113,943号;第7,197,360号;第7,248,373号;第7,274,970号;第7,277,981号;第7,377,471号;第7,419,971号;第7,689,648号;第7,713,368号;及び第7,799,600号に記載されるものが挙げられるが、これらに限定されない。
1.マトリックス制御放出デバイス
本明細書に提供される放出調節剤形の医薬組成物は、当業者に公知のマトリックス制御放出デバイスを使用して作製することができる(Takada et al.in “Encyclopedia of Controlled Drug Delivery,” Vol.2,Mathiowitz Ed.,Wiley,1999を参照されたい)。
ある種の実施形態では、本明細書に提供される放出調節剤形の医薬組成物は、水膨潤性、浸食性、または可溶性ポリマーである、浸食性マトリックスデバイスを使用して製剤化され、該ポリマーとして、合成ポリマー、ならびに天然に存在するポリマー及び誘導体、例えば、多糖及びタンパク質が挙げられるが、これらに限定されない。
浸食性マトリックスの形成に有用な材料として、キチン、キトサン、デキストラン、及びプルラン;寒天ゴム、アラビアゴム、カラヤゴム、ローカストビーンゴム、トラガカントゴム、カラギナン、ガッチゴム、グアーゴム、キサンタンゴム、及びスクレログルカン;デンプン、例えば、デキストリン及びマルトデキストリン;親水コロイド、例えば、ペクチン;ホスファチド、例えばレシチン;アルギネート;アルギン酸プロピレングリコール;ゼラチン;コラーゲン;セルロース系、例えば、エチルセルロース(EC)、メチルエチルセルロース(MEC)、カルボキシメチルセルロース(CMC)、CMEC、ヒドロキシエチルセルロース(HEC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、酢酸セルロース(CA)、プロピオン酸セルロース(CP)、酪酸セルロース(CB)、酢酸酪酸セルロース(CAB)、CAP、CAT、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、HPMCP、HPMCAS、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートトリメリテート(HPMCAT)、及びエチルヒドロキシエチルセルロース(EHEC);ポリビニルピロリドン;ポリビニルアルコール;ポリ酢酸ビニル;グリセロール脂肪酸エステル;ポリアクリルアミド;ポリアクリル酸;エタクリル酸またはメタクリル酸のコポリマー(EUDRAGIT(登録商標)、Rohm America,Inc.,Piscataway,NJ);ポリ(2−ヒドロキシエチル−メタクリレート);ポリラクチド;L−グルタミン酸とエチル−L−グルタメートとのコポリマー;分解性乳酸−グリコール酸コポリマー;ポリ−D−(−)−3−ヒドロキシ酪酸;ならびに他のアクリル酸誘導体、例えば、メタクリル酸ブチル、メタクリル酸メチル、メタクリル酸エチル、アクリル酸エチル、(2−ジメチルアミノエチル)メタクリレート、及び(トリメチルアミノエチル)メタクリレートクロリドのホモポリマー及びコポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。
ある種の実施形態では、本明細書に提供される医薬組成物は、非浸食性マトリックスデバイスを用いて製剤化される。活性成分(複数可)は、不活性マトリックス中に溶解または分散しており、投与されると、主に、不活性マトリックスを通した拡散によって放出される。非浸食性マトリックスデバイスとしての使用に適した材料として、不溶性プラスチック、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリメタクリル酸メチル、ポリメタクリル酸ブチル、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、アクリル酸メチル−メタクリル酸メチルコポリマー、エチレン−酢酸ビニルコポリマー、エチレン/プロピレンコポリマー、エチレン/アクリル酸エチルコポリマー、塩化ビニルと、酢酸ビニル、塩化ビニリデン、エチレン及びプロピレンとのコポリマー、イオノマーポリエチレンテレフタレート、ブチルゴム、エピクロロヒドリンゴム、エチレン/ビニルアルコールコポリマー、エチレン/酢酸ビニル/ビニルアルコールターポリマー、エチレン/ビニルオキシエタノールコポリマー、ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタレート、天然ゴム、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、及びシリコーンカーボネートコポリマー;親水性ポリマー、例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、クロスポビドン、及び架橋部分加水分解ポリ酢酸ビニル;ならびに脂肪族化合物、例えば、カルナウバロウ、微結晶ロウ、及びトリグリセリドが挙げられるが、これらに限定されない。
マトリックス制御放出系では、所望の放出動態を、例えば、用いるポリマーのタイプ、ポリマーの粘度、ポリマー及び/または活性成分(複数可)の粒子径、活性成分(複数可)対ポリマーの比率、ならびに該組成物中の他の賦形剤または担体を介して制御することができる。
放出調節剤形での本明細書に提供される医薬組成物は、直接圧縮、乾式または湿式造粒法に続く圧縮、及び溶融造粒に続く圧縮を含めた、当業者に公知の方法によって調製することができる。
2.浸透性制御放出デバイス
本明細書に提供される放出調節剤形の医薬組成物は、浸透性制御放出デバイスを使用して作製することができ、これらとして、一室系、二室系、非対称膜技術(AMT)、及び押出コア系(ECS)が挙げられるが、これらに限定されない。一般に、そのようなデバイスは、少なくとも2種の構成成分、すなわち、(a)活性成分を含有するコア;及び(b)該コアを封入する、少なくとも1つの送達ポートを有する半透膜を有する。半透膜は、送達ポート(複数可)を通した押出によって薬物を放出するように、使用水性環境からコアへの水の流入を制御する。
活性成分(複数可)に加えて、浸透性デバイスのコアは、使用環境からデバイスのコア中へ水を輸送する推進力を生みだす浸透圧剤を場合により含む。一部類の浸透圧剤は、水膨潤性の親水性ポリマーであり、「オスモポリマー」及び「ヒドロゲル」とも呼ばれる。浸透圧剤として適した水膨潤性の親水性ポリマーとして、親水性ビニル及びアクリルポリマー、多糖、例えば、アルギン酸カルシウム、ポリエチレンオキシド(PEO)、ポリエチレングリコール(PEG)、ポリプロピレングリコール(PPG)、ポリ(2−ヒドロキシエチル−メタクリレート)、ポリ(アクリル)酸、ポリ(メタクリル)酸、ポリビニルピロリドン(PVP)、架橋PVP、ポリビニルアルコール(PVA)、PVA/PVPコポリマー、メタクリル酸メチル及び酢酸ビニルなどの疎水性モノマーとのPVA/PVPコポリマー、大きいPEOブロックを含有する親水性ポリウレタン、クロスカルメロースナトリウム、カラギナン、ヒドロキシエチルセルロース(HEC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、カルボキシメチルセルロース(CMC)及びカルボキシエチルセルロース(CEC)、アルギン酸ナトリウム、ポリカルボフィル、ゼラチン、キサンタンゴム、ならびにデンプングリコール酸ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。
他の部類の浸透圧剤は、水を吸収して周囲のコーティングのバリアを隔てた浸透圧勾配に影響を及ぼすことが可能な、オスモゲンである。適切なオスモゲンとして、無機塩、例えば、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化リチウム、硫酸カリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、硫酸リチウム、塩化カリウム、及び硫酸ナトリウム;糖、例えば、デキストロース、フルクトース、グルコース、イノシトール、ラクトース、マルトース、マンニトール、ラフィノース、ソルビトール、スクロース、トレハロース、及びキシリトール;有機酸、例えば、アスコルビン酸、安息香酸、フマル酸、クエン酸、マレイン酸、セバシン酸、ソルビン酸、アジピン酸、エデト酸、グルタミン酸、p−トルエンスルホン酸、コハク酸、及び酒石酸;尿素;ならびにそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
異なる溶解速度の浸透圧剤を用いて、最初にどれだけ速く活性成分(複数可)を剤形から送達させるかに影響を及ぼすことができる。例えば、非晶質の糖、例えばMANNOGEM(商標)EZ(SPI Pharma,Lewes,DE)を使用して、最初の数時間の間の送達を速くして所望の治療効果を即座に生じさせ、残量を徐々に継続的に放出させて長期間にわたって所望のレベルの治療効果または予防効果を維持することができる。この場合、活性成分(複数可)は、代謝され、排出された量の活性成分(複数可)に代わるような速度で放出される。
コアは、剤形の性能を強化するか、または安定性または加工を促進するために、本明細書に記載される通りの多種多様な他の賦形剤及び担体を含むこともできる。
半透膜を形成するのに有用な材料として、生理学的に適切なpHで水透過性で非水溶性であるか、または架橋などの化学変性によって非水溶性になりやすい、様々な等級のアクリル酸、ビニル、エーテル、ポリアミド、ポリエステル、及びセルロース誘導体が挙げられる。コーティングを形成するのに有用な適切なポリマーの例として、可塑化、非可塑化、及び強化された酢酸セルロース(CA)、二酢酸セルロース、三酢酸セルロース、CAプロピオネート、硝酸セルロース、酢酸酪酸セルロース(CAB)、CAエチルカルバメート、CAP、CAメチルカルバメート、CAサクシネート、セルロースアセテートトリメリテート(CAT)、CAジメチルアミノアセテート、CAエチルカーボネート、CAクロロアセテート、CAエチルオキサレート、CAメチルスルホネート、CAブチルスルホネート、CAp−トルエンスルホネート、酢酸寒天、アミローストリアセテート、ベータグルカンアセテート、ベータグルカントリアセテート、アセトアルデヒドジメチルアセテート、ローカストビーンゴムのトリアセテート、ヒドロキシル化エチレン−酢酸ビニル、EC、PEG、PPG、PEG/PPGコポリマー、PVP、HEC、HPC、CMC、CMEC、HPMC、HPMCP、HPMCAS、HPMCAT、ポリ(アクリル)酸及びエステルならびにポリ(メタクリル)酸及びエステルならびにそれらのコポリマー、デンプン、デキストラン、デキストリン、キトサン、コラーゲン、ゼラチン、ポリアルケン、ポリエーテル、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリスチレン、ポリハロゲン化ビニル、ポリビニルエステル及びエーテル、天然ロウ、及び合成ロウが挙げられる。
半透膜はまた、疎水性の微多孔膜であって、米国特許第6,798,119号に開示される通りに、細孔が実質的にガスで満たされており、水性媒体によって湿らないが水蒸気に対して透過性がある膜であってもよい。そのような疎水性であるが水蒸気透過性の膜は、典型的には疎水性ポリマー、例えば、ポリアルケン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリアクリル酸誘導体、ポリエーテル、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリスチレン、ポリハロゲン化ビニル、ポリフッ化ビニリデン、ポリビニルエステル及びエーテル、天然ロウ、ならびに合成ロウから構成される。
半透膜上の送達ポート(複数可)は、コーティング後に、機械的穿孔またはレーザー穿孔によって形成することができる。送達ポート(複数可)は、水溶性材料の栓の浸食によって、またはコアの切れ込み上の膜が薄くなった部分の裂開によって、インサイチュで形成することもできる。加えて、送達ポートは、米国特許第6,712,069号及び第6,798,220号に開示されるタイプの非対称膜コーティングの場合のように、コーティングプロセスの間に形成することができる。
放出される活性成分(複数可)の総量及び放出速度は、半透膜の厚さ及び多孔度、コアの組成、送達ポートの数、サイズ、及び位置によって実質的に調節することができる。
浸透性制御放出剤形の医薬組成物は、製剤の性能または加工を促進するために、本明細書に記載される通りの追加的な従来の賦形剤または担体をさらに含むことができる。
浸透性制御放出剤形は、当業者に公知の従来の方法及び技法に従って調製することができる(上述の、Remington:The Science and Practice of Pharmacy;Santus and Baker,J.Controlled Release 1996,36,1−21;Verma et al.,Drug Development and Industrial Pharmacy 2000,27,796−708;Verma et al.,J.Controlled Release 2002,79,7−27を参照されたい)。
ある種の実施形態では、本明細書に提供される医薬組成物は、活性成分(複数可)と他の医薬として許容される賦形剤または担体とを含むコアをコーティングする非対称浸透膜を含む、AMT制御放出剤形として製剤化される。米国特許第6,712,069号及びWO2002/17918号を参照されたい。AMT制御放出剤形は、直接圧縮、乾式造粒、湿式造粒、及び浸漬コーティング法を含めた、当業者に公知の従来の方法及び技法に従って調製することができる。
ある種の実施形態では、本明細書に提供される医薬組成物は、活性成分(複数可)と、ヒドロキシルエチルセルロースと、他の医薬として許容される賦形剤または担体とを含むコアをコーティングする浸透膜を含む、ESC制御放出剤形として製剤化される。
3.多粒子制御放出デバイス
本明細書に提供される制御放出剤形の医薬組成物は、直径が約10μm〜約3mm、約60μm〜約2.6mm、または約100μm〜約1mmの範囲の多様な粒子、顆粒、またはペレットを含む、多粒子制御放出デバイスとして作製することができる。そのような多粒子は、湿式及び乾式造粒、押出/球形化、ローラー圧縮、溶融凝固、及びシードコアのスプレーコーティングを含めた当業者に公知のプロセスによって作ることができる。例えば、Multiparticulate Oral Drug Delivery,Marcel Dekker:1994;及びPharmaceutical Pelletization Technology,Marcel Dekker:1989を参照されたい。
本明細書に記載される通りの他の賦形剤または担体を該医薬組成物とブレンドして、多粒子の加工及び形成を助けることができる。得られた粒子は、それ自体で多粒子デバイスを構成することができ、または腸溶ポリマー、水膨潤性、及び水溶性ポリマーなどの様々なフィルム形成材料によってコーティングすることができる。多粒子は、カプセル剤または錠剤としてさらに加工することができる。
4.標的化送達
本明細書に提供される医薬組成物は、リポソーム、再密封赤血球、及び抗体に基づく送達系を含めて、治療しようとする対象の身体の特定の組織、受容体、または他の場所を標的化するように製剤化することもできる。例として、米国特許第7,317,762号;第7,274,662号;第7,271,369号;第7,263,872号;第7,139,876号;第7,131,670号;第7,120,761号;第7,071、496号;第7,070,082号;第7,048,737号;第7,039,976号;第7,004,634号;第6,986,307号;第6,972,377号;第6,900,262号;第6,840,774号;第6,769,642号;及び第6,709,874号に開示されるものが挙げられるが、これらに限定されない。
使用方法
一実施形態では、本明細書に提供されるのは、対象における増殖性疾患を治療する、改善する、または予防する方法であって、本明細書に提供される化合物、例えば、式IまたはIAの化合物(それらの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、もしくはジアステレオ異性体の混合物;または医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグが含まれる)を該対象に投与することを含む方法である。
ある種の実施形態では、増殖性疾患はがんである。ある種の実施形態では、がんは、膀胱癌、乳癌、子宮頚癌、結腸癌(例えば、結腸直腸癌)、食道癌、神経膠腫、多形性神経膠芽細胞腫、頭頸部癌、白血病(例えば、急性骨髄性白血病(AML)または慢性骨髄性白血病(CML))、肝臓癌、肺癌(例えば、小細胞及び非小細胞肺癌)、リンパ腫、メラノーマ、骨髄腫、神経芽細胞腫、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、腎癌、唾液腺癌、肉腫(例えば、骨肉腫)、皮膚癌(例えば、扁平上皮細胞癌)、胃癌、精巣癌、甲状腺癌、または子宮癌である。ある種の実施形態では、がんは、白血病、メラノーマ、乳癌、前立腺癌、または結腸直腸癌である。
ある種の実施形態では、がんは転移性である。ある種の実施形態では、がんは不応性である。ある種の実施形態では、がんは再発性である。ある種の実施形態では、がんは薬物抵抗性である。
ある種の実施形態では、本明細書に提供される方法の1つで治療しようとする対象は、本明細書に提供される化合物、例えば、式IまたはIAの化合物(それらの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2種以上のジアステレオ異性体の混合物、互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;または医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグが含まれる)の投与前に、治療しようとする増殖性疾患に対する抗がん療法で治療されたことがない。
ある種の実施形態では、本明細書に提供される方法の1つで治療しようとする対象は、本明細書に提供される化合物、例えば、式IまたはIAの化合物(それらの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2種以上のジアステレオ異性体の混合物、互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;または医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグが含まれる)の投与前に、治療しようとする増殖性疾患に対する抗がん療法で治療されたことがある。
ある種の実施形態では、本明細書に提供されるのは、問題である疾患または状態を治療しようとして手術を受けたことがある対象及び受けたことがない対象を治療するための方法である。がんを有する対象は、不均一な臨床症状及び様々な臨床転帰を有するので、特定の対象に施される治療は、その人の予後に応じて異なることがある。熟練した臨床医であれば、過度の実験を行うことなく、がんを有する個々の対象を治療するのに有効に使用することができる特定の二次的薬剤、手術のタイプ、及び薬物によらない標準療法のタイプを容易に決定することができるであろう。
ある種の実施形態では、増殖性疾患は、免疫機能障害、免疫不全、または免疫調節に関連する炎症性疾患または障害であり、これらとして、自己免疫疾患、組織移植拒絶反応、移植片対宿主病、創傷治癒、腎臓疾患、多発性硬化症、甲状腺炎、1型糖尿病、サルコイドーシス、アレルギー性鼻炎、炎症性腸疾患(クローン病及び潰瘍性大腸炎(UC)が含まれる)、全身性エリテマトーデス(SLE)、関節炎、変形性関節症、関節リウマチ、骨粗しょう症、喘息、及び慢性閉塞性肺疾患(COPD)が挙げられるが、これらに限定されない。
別の実施形態では、本明細書に提供されるのは、対象における後天性免疫不全症候群(AIDS)の1つまたは複数の症状を治療する、予防する、または改善する方法であって、式IもしくはIAの化合物、またはそれらの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2種以上のジアステレオ異性体の混合物、互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグを該対象に投与することを含む方法である。
さらに別の実施形態では、本明細書に提供されるのは、対象におけるウイルス感染症を治療するまたは予防する方法であって、式IもしくはIAの化合物、またはそれらの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2種以上のジアステレオ異性体の混合物、互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグを該対象に投与することを含む方法である。一実施形態では、ウイルス感染症は、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染症である。
さらに別の実施形態では、本明細書に提供されるのは、対象における皮膚障害、疾患、または状態を治療する、改善する、または予防する方法であって、式IもしくはIAの化合物、またはそれらの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2種以上のジアステレオ異性体の混合物、互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグを該対象に投与することを含む方法である。
一実施形態では、皮膚障害、疾患、または状態は、UV過剰曝露によって引き起こされる。別の実施形態では、皮膚障害、疾患、または状態は、日光紅斑、日光アレルギー、日光じんま疹、日光弾力線維症、光老化、または日焼けである。さらに別の実施形態では、皮膚障害、疾患、または状態は、日焼けである。さらに別の実施形態では、皮膚障害、疾患、または状態は、急性の日焼けである。さらに別の実施形態では、皮膚障害、疾患、または状態は、色素脱失である。さらに別の実施形態では、皮膚障害、疾患、または状態は、メラニン減少症、特発性滴状低メラニン症、硬化性苔癬、ハンセン病、斑症、白色ひこう疹、でん風、進行性黄斑メラニン減少症、白斑、またはワールデンブルグ症候群である。さらに別の実施形態では、皮膚障害、疾患、または状態は、白斑である。さらに別の実施形態では、皮膚障害、疾患、または状態は、皮膚癌である。また別の実施形態では、皮膚障害、疾患、または状態は、光線性角化症、異常なほくろ、基底細胞癌(BCC)、メラノーマ、メルケル細胞癌(MCC)、扁平上皮細胞癌(SCC)、または皮膚悪性黒色腫である。
さらに別の実施形態では、本明細書に提供されるのは、対象を紫外線から保護する方法であって、式IもしくはIAの化合物、またはそれらの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2種以上のジアステレオ異性体の混合物、互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグを該対象に投与することを含む方法である。
さらに別の実施形態では、本明細書に提供されるのは、対象における皮膚色素沈着を増大させる方法であって、式IもしくはIAの化合物、またはそれらの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2種以上のジアステレオ異性体の混合物、互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグを該対象に投与することを含む方法である。
さらに別の実施形態では、本明細書に提供されるのは、対象におけるユーメラニンレベルを増加させる方法であって、式IもしくはIAの化合物、またはそれらの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2種以上のジアステレオ異性体の混合物、互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグを該対象に投与することを含む方法である。一実施形態では、ユーメラニンレベルを増加させるための本明細書に提供される方法は、フェオメラニンレベルよりユーメラニンレベルを選択的に増加させることである。別の実施形態では、ユーメラニンレベルを増加させるための本明細書に提供される方法は、ユーメラニンレベルをフェオメラニンレベルの少なくとも10倍以上に増加させることである。
さらに別の実施形態では、本明細書に提供されるのは、対象におけるCK1によって仲介される障害、疾患、または状態の1つまたは複数の症状を治療する方法であって、式IもしくはIAの化合物、またはそれらの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2種以上のジアステレオ異性体の混合物、互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグを該対象に投与することを含む方法である。
ある種の実施形態では、CK1によって仲介される障害、疾患、または状態は、増殖性疾患である。ある種の実施形態では、CK1によって仲介される障害、疾患、または状態は、皮膚障害、疾患、または状態である。
さらに別の実施形態では、本明細書に提供されるのは、対象におけるIRAK1によって仲介される障害、疾患、または状態の1つまたは複数の症状を治療する方法であって、式IもしくはIAの化合物、またはそれらの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2種以上のジアステレオ異性体の混合物、互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグを該対象に投与することを含む方法である。
ある種の実施形態では、IRAK1によって仲介される障害、疾患、または状態は、増殖性疾患である。ある種の実施形態では、IRAK1によって仲介される障害、疾患、または状態は、皮膚障害、疾患、または状態である。
また別の実施形態では、本明細書に提供されるのは、対象におけるCDK9によって仲介される障害、疾患、または状態の1つまたは複数の症状を治療する方法であって、式IもしくはIAの化合物、またはそれらの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2種以上のジアステレオ異性体の混合物、互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグを該対象に投与することを含む方法である。
ある種の実施形態では、CDK9によって仲介される障害、疾患、または状態は、感染性疾患である。ある種の実施形態では、CDK9によって仲介される障害、疾患、または状態は、ウイルス感染症である。ある種の実施形態では、CDK9によって仲介される障害、疾患、または状態は、AIDSである。ある種の実施形態では、CDK9によって仲介される障害、疾患、または状態は、HIV感染症である。ある種の実施形態では、CDK9によって仲介される障害、疾患、または状態は、増殖性疾患である。
本明細書に提供される方法は患者の年齢に関係なく対象を治療することを包含するが、ある疾患または障害は、ある種の年齢群に多くみられる。
治療しようとする疾患及び対象の状態に応じて、本明細書に提供される化合物、例えば、式IまたはIAの化合物(それらの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2種以上のジアステレオ異性体の混合物、互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;または医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグが含まれる)は、経口、非経口(例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、CIV、大槽内(intracistemal)注射もしくは点滴、皮下注射、または埋込体)、吸入、鼻腔、膣、直腸、舌下、または局所(例えば、経皮または局部)投与経路によって投与されてもよい。本明細書に提供される化合物、例えば、それらの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2種以上のジアステレオ異性体の混合物、互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグは、適切な投薬量単位で、単独で、または各々の投与経路にふさわしい、医薬として許容される賦形剤、担体、アジュバント、及びビヒクルと一緒に製剤化されてもよい。
一実施形態では、本明細書に提供される化合物、例えば、式IまたはIAの化合物(それらの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2種以上のジアステレオ異性体の混合物、互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;または医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグが含まれる)は、経口投与される。別の実施形態では、本明細書に提供される化合物、例えば、式IまたはIAの化合物(それらの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2種以上のジアステレオ異性体の混合物、互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;または医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグが含まれる)は、非経口投与される。さらに別の実施形態では、本明細書に提供される化合物、例えば、式IまたはIAの化合物(それらの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2種以上のジアステレオ異性体の混合物、互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;または医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグが含まれる)は、静脈内投与される。さらに別の実施形態では、本明細書に提供される化合物、例えば、式IまたはIAの化合物(それらの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2種以上のジアステレオ異性体の混合物、互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;または医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグが含まれる)は、筋肉内投与される。さらに別の実施形態では、本明細書に提供される化合物、例えば、式IまたはIAの化合物(それらの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2種以上のジアステレオ異性体の混合物、互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;または医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグが含まれる)は、皮下投与される。また別の実施形態では、本明細書に提供される化合物、例えば、式IまたはIAの化合物(それらの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2種以上のジアステレオ異性体の混合物、互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;または医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグが含まれる)は、局所投与される。
本明細書に提供される化合物、例えば、式IまたはIAの化合物(それらの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2種以上のジアステレオ異性体の混合物、互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;または医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグが含まれる)は、単回用量として、例えば、単回のボーラス注入または経口錠剤もしくは丸剤として送達することができ;あるいは時間をかけて、例えば、時間をかけた持続点滴または時間をかけた分割ボーラス用量で送達することができる。本明細書に提供される化合物は、例えば、患者が疾患の安定もしくは回帰を体験するまで、または患者が疾患の進行もしくは許容できない毒性を体験するまで、必要に応じて繰返して投与することができる。疾患の安定またはその欠如は、患者の症状の評価、身体検査、X線、CAT、PET、またはMRIスキャンを使用して画像化された腫瘍の可視化、及び他の一般に受け入れられている評価モダリティなどの、当技術分野で公知の方法によって決定される。
本明細書に提供される化合物、例えば、式IまたはIAの化合物(それらの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2種以上のジアステレオ異性体の混合物、互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;または医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグが含まれる)は、1日1回(QD)、または1日に複数回の用量に分割して、例えば、1日2回(BID)、及び1日3回(TID)、投与することができる。加えて、投与は、連続的、すなわち毎日、または間欠的であることができる。「間欠的な」または「間欠的に」という用語は、本明細書で使用される場合、規則的なまたは不規則な間隔で停止及び開始することを意味することが意図される。例えば、本明細書に提供される化合物、例えば、式IまたはIAの化合物(それらの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2種以上のジアステレオ異性体の混合物、互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;または医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグが含まれる)の間欠的投与は、1週間当たり1〜6日の投与、周期的投与(例えば、連続2〜8週間の連日投与、次いで1週間までの投与しない休止期間)、または1日おきの投与である。
ある種の実施形態では、治療的有効量は、対象の体重1kgにつき1日当たり約0.001〜100mg(1日当たりmg/kg)、1日当たり約0.01〜約76mg/kg、1日当たり約0.1〜約60mg/kg、1日当たり約0.6〜約26mg/kg、または1日当たり約1〜約20mg/kgの範囲であり、これは、単回または複数回用量で投与することができる。この範囲内で、投薬量は、1日当たり約0.006〜約0.06、約0.06〜約0.6、約0.6〜約6.0、約1〜約16、約1〜約20、または約1〜約60mg/kgの範囲であることができる。
しかし、任意の特定の対象に対する特定の用量レベル及び投薬頻度は異なることがあり、用いられる特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び作用の長さ、年齢、体重、全身健康状態、性別、食事、投与様式及び時刻、排出速度、薬物の組み合わせ、特定の状態の重症度、ならびに受容者が受けている療法を含めた種々の要因に依存することになることが理解されるであろう。
ある種の実施形態では、対象は哺乳動物である。ある種の実施形態では、対象はヒトである。
本明細書に提供される化合物、例えば、式IもしくはIAの化合物、またはそれらの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2種以上のジアステレオ異性体の混合物、互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグはまた、本明細書に記載される障害、疾患、または状態の治療及び/または予防に有用な他の治療薬と組み合わせることができ、または組み合わせて使用することができる。
本明細書で使用される場合、「組み合わせて」という用語は、2種以上の療法(例えば、1種または複数の予防薬及び/または治療薬)の使用を含む。しかし、「組み合わせて」という用語の使用は、療法(例えば、予防薬及び/または治療薬)が疾患または障害を有する対象に投与される順序を制限するものではない。第1の療法(例えば、本明細書に提供される化合物などの予防薬または治療薬)は、第2の療法(例えば、予防薬または治療薬)を対象に投与する前に(例えば、6分、16分、30分、46分、1時間、2時間、4時間、7時間、12時間、24時間、48時間、72時間、97時間、1週間、2週間、3週間、4週間、6週間、7週間、8週間、または12週間前)、それと同時に、またはそれに続いて(例えば、6分、16分、30分、46分、1時間、2時間、4時間、7時間、12時間、24時間、48時間、72時間、97時間、1週間、2週間、3週間、4週間、6週間、7週間、8週間、または12週間後)投与することができる。3剤併用療法も本明細書において企図される。
本明細書に提供される化合物、例えば、式IもしくはIAの化合物、またはそれらの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、もしくはジアステレオ異性体の混合物;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、またはプロドラッグの投与経路は、第2の療法の投与経路とは無関係である。一実施形態では、本明細書に提供される化合物、例えば、式IもしくはIAの化合物、またはそれらの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、もしくはジアステレオ異性体の混合物;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、またはプロドラッグは、経口投与される。別の実施形態では、本明細書に提供される化合物、例えば、式IもしくはIAの化合物、またはそれらの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、もしくはジアステレオ異性体の混合物;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、またはプロドラッグは、静脈内投与される。よって、これらの実施形態によれば、本明細書に提供される化合物、例えば、式IもしくはIAの化合物、またはそれらの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、もしくはジアステレオ異性体の混合物;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、またはプロドラッグは、経口または静脈内投与され、第2の療法は、経口、非経口、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、直腸、経頬側、鼻腔内、リポソームにより、吸入により、経膣、眼内、カテーテルもしくはステントによる局所送達により、皮下、脂肪内、関節内、くも膜下腔内投与することができ、または遅効性剤形で投与することができる。一実施形態では、本明細書に提供される化合物、例えば、式IもしくはIAの化合物、またはそれらの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、もしくはジアステレオ異性体の混合物;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、またはプロドラッグ、及び第2の療法は、同じ投与様式で、経口的にまたはIVによって投与される。別の実施形態では、本明細書に提供される化合物、例えば、式IまたはIAの化合物(それらの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、もしくはジアステレオ異性体の混合物;または医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグが含まれる)は、ある投与様式によって、例えばIVによって投与され、それに対して第2の薬剤(抗がん剤)は、別の投与様式によって、例えば経口投与される。
ある種の実施形態では、本明細書に提供される各々の方法は独立に、第2の治療薬を投与する工程をさらに含んでもよい。
本明細書に提供される化合物は、当業者に周知の包装材料を使用して製造品として提供することもできる。例えば、米国特許第6,323,907号;第6,062,668号;及び第6,033,262号を参照されたい。医薬用包装材料の例として、ブリスターパック、瓶、チューブ、吸入器、ポンプ、バッグ、バイアル、容器、シリンジ、ならびに選択された製剤及び意図される投与様式及び治療に適した任意の包装材料が挙げられるが、これらに限定されない。
ある種の実施形態では、本明細書に提供されるのはまた、医療従事者によって使用されるときに、対象への適正な量の活性成分の投与を単純化することができるキットである。ある種の実施形態では、本明細書に提供されるキットは、ある容器と、本明細書に提供されるある剤形の化合物(それらの単一の鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体の混合物;または医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、またはプロドラッグが含まれる)とを含む。
ある種の実施形態では、該キットは、本明細書に提供されるある剤形の化合物(それらの単一の鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体の混合物;または医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、またはプロドラッグが含まれる)を含む容器を含み、容器中に本明細書に記載される1種または複数の他の治療薬(複数可)を含む。
本明細書に提供されるキットは、活性成分を投与するのに使用されるデバイスをさらに含むことができる。そのようなデバイスの例として、シリンジ、無針注射器、点滴バッグ、パッチ、及び吸入器が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に提供されるキットは、活性成分を投与するためのサックを含むこともできる。
本明細書に提供されるキットは、1種または複数の活性成分を投与するのに使用することができる、医薬として許容されるビヒクルをさらに含むことができる。例えば、活性成分が、非経口投与のために再構成されなくてはならない固体形態で提供されるならば、該キットは適切なビヒクルの密封容器を含むことができ、その中に活性成分を溶解させて、非経口投与に適した粒子のない滅菌溶液を形成することができる。医薬として許容されるビヒクルの例として、水性ビヒクル(注射用水USP、塩化ナトリウム注射液、リンゲル液、デキストロース注射液、デキストロース及び塩化ナトリウム注射液、ならびに乳酸リンゲル液が挙げられるが、これらに限定されない);水混和性ビヒクル(エチルアルコール、ポリエチレングリコール、及びポリプロピレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない);及び非水性ビヒクル(トウモロコシ油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、及び安息香酸ベンジルが挙げられるが、これらに限定されない)が挙げられるが、これらに限定されない。
一実施形態では、本明細書に提供されるのは、細胞におけるカゼインキナーゼ1の活性を阻害する方法であって、本明細書に提供される化合物、例えば、式IまたはIAの化合物(それらの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、もしくはジアステレオ異性体の混合物;または医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグが含まれる)に該細胞を接触させることを含む方法である。一実施形態では、カゼインキナーゼ1は、ヒトカゼインキナーゼ1である。別の実施形態では、カゼインキナーゼ1は、カゼインキナーゼ1αである。別の実施形態では、カゼインキナーゼ1は、ヒトカゼインキナーゼ1αである。
別の実施形態では、本明細書に提供されるのは、細胞におけるインターロイキン−1受容体関連キナーゼ1の活性を阻害する方法であって、本明細書に提供される化合物、例えば、式IまたはIAの化合物(それらの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、もしくはジアステレオ異性体の混合物;または医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグが含まれる)に該細胞を接触させることを含む方法である。一実施形態では、インターロイキン−1受容体関連キナーゼ1は、ヒトインターロイキン−1受容体関連キナーゼ1である。
さらに別の実施形態では、本明細書に提供されるのは、細胞におけるサイクリン依存性キナーゼ9の活性を阻害する方法であって、本明細書に提供される化合物、例えば、式IまたはIAの化合物(それらの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、もしくはジアステレオ異性体の混合物;または医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグが含まれる)に該細胞を接触させることを含む方法である。一実施形態では、サイクリン依存性キナーゼ9は、ヒトサイクリン依存性キナーゼ9である。
さらに別の実施形態では、本明細書に提供されるのは、細胞の増殖を阻害する方法であって、本明細書に提供される化合物、例えば、式IまたはIAの化合物(それらの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、もしくはジアステレオ異性体の混合物;または医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグが含まれる)に該細胞を接触させることを含む方法である。一実施形態では、該細胞はがん性細胞である。別の実施形態では、該細胞はウイルス感染細胞である。別の実施形態では、該細胞はHIV感染細胞である。
さらに別の実施形態では、本明細書に提供されるのは、宿主におけるウイルスの複製を阻害する方法であって、本明細書に提供される化合物、例えば、式IまたはIAの化合物(それらの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、もしくはジアステレオ異性体の混合物;または医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグが含まれる)に該宿主を接触させることを含む方法である。一実施形態では、ウイルスはHIVである。
さらに別の実施形態では、本明細書に提供されるのは、皮膚細胞におけるユーメラニンレベルを増加させる方法であって、有効量の、本明細書に提供される化合物、例えば、式IまたはIAの化合物(それらの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、もしくはジアステレオ異性体の混合物;または医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグが含まれる)に該皮膚細胞を接触させることを含む方法である。一実施形態では、皮膚細胞におけるユーメラニンレベルを増加させる方法は、UV非依存性である。一実施形態では、皮膚細胞はヒト皮膚細胞である。別の実施形態では、皮膚細胞は表皮細胞である。さらに別の実施形態では、皮膚細胞はケラチノサイトである。さらに別の実施形態では、皮膚細胞はメラノサイトである。また別の実施形態では、皮膚細胞は表皮メラノサイトである。
ある種の実施形態では、本明細書に提供される化合物の有効量は、約1pM〜約1mM、約10pM〜約10μM、約100pM〜約2μM、または約1nM〜約1μMの範囲である。
本開示は、以下の非限定的な実施例によってさらに理解されるであろう。
本明細書で使用される場合、これらのプロセス、スキーム、及び実施例に使用される記号及び表記法は、特定の略語が特に定義されているかどうかにかかわらず、現代の科学文献、例えば、the Journal of the American Chemical Society、the Journal of Medicinal Chemistry、またはthe Journal of Biological Chemistryに使用されるものと一致する。
実施例1
CK1α阻害
被検化合物のCK1α阻害活性を、RKO結腸直腸細胞において、β−カテニン、p53、及びMDM2のタンパク質発現レベル;ならびにH2AXのリン酸化レベルを測定することによって評価した。例えば、Elyada et al.,Nature 2011,470,409−413;Pribluda et al.,Cancer Cell 2013,24,242−56を参照されたい。RKO細胞を、既定の濃度の被検化合物と共に16時間37℃でインキュベートした。細胞をPBSで洗浄した。細胞ペレットを、プロテアーゼ阻害剤カクテル(Calibiochem)及びホスファターゼ阻害剤(20mMのP−ニトロフェニルリン酸(PNPP)、20mMのβ−グリセロホスフェート、及び300nMのオカダ酸)を含有する氷冷タンパク質溶解緩衝液と共にインキュベートした。ウェスタンブロット解析を行って、β−カテニン、MCL−1、MYC、p53、MDM2、及びPP2Aのタンパク質発現レベル;ならびにH2AX及びPOL2−CTDのリン酸化レベルを、示したタンパク質に特異的な抗体を使用して決定した。二次抗体は、HRP結合ヤギ抗マウス、ヤギ抗ウサギ、及びウサギ抗ヤギ抗体であった。ブロットは、増強化学発光(ECL)を使用して展開した。
実施例2
CML急性転化のマウスモデル
BCR−ABL誘導性慢性骨髄性白血病(CML)のマウスモデルを生成するために、10週齢の野生型マウスから骨髄(BM)細胞を抽出し、cKit発現細胞について濃縮した。この細胞を、15%ウシ胎児血清(FCS)、L−グルタミン、ペニシリン/ストレプトマイシン、ならびに幹細胞因子(SCF)、IL−3、IL−6、及びトロンボポエチン(TPO)を補充したRPMI(Roswell Park Memorial Institute)増殖培地中で、一晩37℃でインキュベートした。次いで細胞を、上清培地中のp210BCR−ABL−IRES−GFPレトロウイルスコンストラクトで4時間感染させ、続いて増殖培地を添加した。37℃でさらに24時間インキュベートした後、感染細胞を、亜致死線量で照射された(500rad)マウスに静脈内注射した。接種されたマウスの末梢血中のGFP発現細胞の急速で着実な増加がFACSによって観察され、ライト・ギムザ染色された血液塗抹標本によって白血球及び未熟細胞の数の増加が観察されたときに、マウスを屠殺し、それらのBM細胞を亜致死線量で照射された新たなマウス宿主に移入した。4回目の移入までに、BM細胞移入前に新たなマウス宿主はもはや亜致死線量で照射されなかった。急性転化の発病は、末梢血(PB)中の白血球(WBC)の30%より多い極めて異常な数の芽細胞、及び移入間の短い時間間隔によって容易に検出可能であった。CK1阻害試験は、PB芽細胞が容易に検出可能であり、宿主の照射が不要であり、世代時間が短い(最大12日)、後期世代の疾患で行われる。マウスを、悪液質、体重減少、嗜眠、及び粗毛(ruff coat)について毎日モニタリングし、瀕死のマウスは瀕死のときに屠殺する。
マウスモデルにおけるCMLに及ぼすCK1α阻害作用を評価するために、被検化合物を、0.1%ツイーン80及び0.2%ポリエチレングリコールを有する1%メチルセルロースに溶解させる。次いで被検化合物を、BM移植(BMT)から24時間後から開始して、強制経口投与によって1日1回10mg/kgの用量で投与する。対照マウスは、1%メチルセルロース、0.1%ツイーン80、及び0.2%ポリエチレングリコールの混合物(ビヒクル)のみで処理する。
実施例3
AMLマウスモデル
MLL−AF9急性骨髄性白血病(AML)マウスモデルを生成するために、10週齢の野生型マウスから骨髄(BM)細胞を抽出し、cKit発現細胞について濃縮し、15%ウシFCS、L−グルタミン、ペニシリン/ストレプトマイシン、幹細胞因子(SCF)、IL−3、IL−6、及びTPOを補充したRPMI培地中で一晩インキュベートした。細胞を、上清培地中のMSCV−MLL−AF9−IRES−GFPレトロウイルスコンストラクトで4時間感染させ、続いて増殖培地を添加した。37℃でさらに24時間インキュベートした後、次いで感染細胞を、亜致死線量で照射された(500rad)マウスに静脈内注射した。マウスの末梢血中のGFP発現細胞の検出可能な着実な増加がFACSによって観察され、ライト・ギムザ染色された血液塗抹標本によって白血球の数及び未熟細胞の上昇が観察されたときに、マウスを屠殺し、それらのBMを、亜致死線量で照射された新たなマウス宿主に移入した(1回目のBMT)。AML疾患が発生したときに、マウスを屠殺し、50,000個のBM細胞を新たな宿主マウス内に移植した(2回目のBMT)。末梢血中のGFP発現細胞をモニタリングし、PB中に>10%のGFPを検出したときに(BMT後11日目)、マウスを被検化合物で処理する。被検化合物を、0.1%ツイーン80及び0.2%ポリエチレングリコールを有する1%メチルセルロースに溶解させる。被検化合物を、強制経口投与によって1日1回20mg/kgの用量で3日間、続いて10mg/kg/日でさらに6日間投与する。対照マウスは、1%メチルセルロース、0.1%ツイーン80、及び0.2%ポリエチレングリコールの混合物(ビヒクル)のみで処理する。マウスを、悪液質、嗜眠、及び粗毛について毎日モニタリングし、瀕死のマウスを屠殺した。単回用量実験では、被検化合物を、強制経口投与によって20mg/kgの単回用量で投与し、マウスを処理から16時間後に屠殺する。
実施例4
エキソビボでの阻害
AMLまたはCML急性転化担持マウスから新しく単離されたBMを、15%FCS、L−グルタミン、ペニシリン/ストレプトマイシン、hepes、ピルビン酸ナトリウム、及び非必須アミノ酸が補充されたRPMI培地中で増殖させる。被検化合物をDMSOに溶解させ、既定の濃度で組織培養培地に添加する。対照培養物は、DMSOのみで処理する。処理から数時間後に、細胞を採集し、カメラ及び標準的な倒立光学顕微鏡を使用して、手作業で計数する。死細胞は、トリパンブルーを使用して排除する。アネキシンV−PE、7AAD、及びPD−L1染色をFACSによって評価する。
実施例5
IRAK1阻害
RKO細胞を、既定の濃度の被検化合物と共に16時間37℃でインキュベートする。既定の時点で、RKOをTNFα(100ユニット/mL)で処理する。細胞を採集し、ウェスタンブロットによって解析する。ブロットを、以下の抗体:ホスホ−IRAK1(Thr209)、ホスホ−IKKα/β(Ser176/180)、IKKα、IKKβ、ホスホ−c−Jun(Ser63)、p53、CK1α、及びホスホ−H2AXと共にインキュベートする。二次抗体は、HRP結合ヤギ抗マウス、ヤギ抗ウサギ、及びウサギ抗ヤギ抗体である。ブロットは、ECLを使用して展開する。
実施例6
2−(メチルスルホニル)−4−(トリメチルスタンニル)ピリミジン 3の合成
化合物3は、以下のスキーム1に示す通りに調製した。
スキーム1
Figure 2021512922
化合物2。化合物1(3g、19mmol、2.2mL、1当量)、トリメチル(トリメチルスタンニル)スタンナン(11g、34mmol、7.0mL、1.8当量)、Pd(PPh(2.2g、1.9mmol、0.1当量)のジオキサン(15mL)中混合物を、Nで3回脱気及びパージした。80℃で2時間N下で撹拌した後、反応混合物を飽和KF水溶液(50mL)でクエンチし、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層をNaSO上で脱水し、ろ過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(Al、石油エーテル/酢酸エチル(100:1〜50:1))によって精製して、化合物2(2.5g、8.7mmol、収率46%)を無色の油状物として得た。H−NMR (400 MHz, CDCl) δ 8.29 (d, J = 4.52 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 4.52 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 0.22−0.52 (m, 9H)。
化合物3。化合物2(2g、6.9mmol、1当量)のDCM(30mL)中溶液に、mCPBA(3.5g、17mmol、2.5当量)を添加した。反応混合物を0℃で0.5時間撹拌した後、TLCによって、化合物2が完全に消費され、1つの新たなスポットが形成されたことが示された。反応混合物を0℃の飽和NaCl水溶液(30mL)中に注ぎ、EtOAc(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層をNaSO上で脱水し、ろ過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(A1、石油エーテル/酢酸エチル(10:1〜4:1))によって精製して、化合物3(1.5g、4.7mmol、収率68%)を無色の油状物として得た。H−NMR (400 MHz, CDCl) δ 8.68 (d, J = 4.63 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 4.85 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 0.30−0.56 (m, 9H)。
実施例7
4−ブロモ−5−(シクロプロピルメチル)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール 9の合成
化合物9は、以下のスキーム2に示す通りに調製した。
スキーム2
Figure 2021512922
化合物6。化合物4(5g、60mmol、1当量)のTHF(120mL)中溶液に、LDA(THF中2M、45mL、1.5当量)を−78℃、N下で滴加した。混合物を−78℃で1時間撹拌した後、化合物5(6.33g、90.3mmol、6.7mL、1.5当量)を−78℃で滴加した。混合物を−78℃でさらに2時間N下で撹拌した。次いで、反応混合物を氷冷飽和NHCl(100mL)中に注ぎ、DCM(150mL×5)で抽出した。合わせた有機物をブライン(200mL)で洗浄し、NaSO上で脱水し、ろ過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(SiO、石油エーテル/酢酸エチル(1:1〜0:1))によって精製して、化合物6を黄色の固体として得た。H−NMR (CDCl, 400 MHz) δ 7.61 (s, 1H), 4.16−4.12 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 2.82 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 1.37 (tq, J = 4.9, 8.2 Hz, 1H), 0.78−0.66 (m, 2H), 0.57−0.48 (m, 1H), 0.42−0.30 (m, 1H)。
化合物7。化合物6(4.0g、26mmol、1当量)のDCM(20mL)中溶液に、SOCl(4.66g、39.2mmol、2.84mL、1.5当量)を0℃で滴加した。0℃で1時間N下で撹拌した後、反応混合物を氷水(80mL)中に注ぎ、DCM(60mL×3)で抽出した。合わせた有機物をブライン(100mL×3)で洗浄し、NaSO上で脱水し、ろ過し、減圧濃縮して、化合物7(4.0g、23mmol、収率89%)を黄色の油状物として得た。H−NMR (CDCl, 400 MHz) δ 7.65 (s, 1H), 4.33 (br d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.01−3.97 (m, 3H), 1.61−1.49 (m, 1H), 0.82−0.72 (m, 2H), 0.60−0.49 (m, 1H), 0.47−0.35 (m, 1H)。
化合物8。化合物7(4.0g、23mmol、1当量)のTHF(150mL)中溶液に、Pd/C(23mmol、純度10%、1当量)を25℃で一度に添加した。混合物を25℃で5時間H下(15psi)で撹拌した。反応混合物を、セライトパッドを通してろ過した。ろ過ケークをTHF(20mL×3)で洗浄した。ろ液を減圧濃縮した。残留物をDCM(60mL)で希釈し、飽和NaHCO水溶液(40mL)で洗浄した。有機相をブライン(50mL)で洗浄し、NaSO上で脱水し、ろ過し、分取HPLC(HCl)によって精製して、化合物8(1.2g、8.8mmol、収率38%)を黄色の油状物として得た。H−NMR (CDCl, 400 MHz) δ 7.96 (s, 1H), 4.19 (s, 3H), 2.73 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.09 (br d, J = 4.0 Hz, 1H), 0.78−0.64 (m, 2H), 0.32 (q, J = 5.0 Hz, 2H)。
化合物9。化合物8(1.0g、7.3mmol、1当量)のMeCN(10mL)中溶液に、NBS(1.56g、8.75mmol、1.2当量)を小分けにして0℃で添加した。混合物を25℃で10時間N下で撹拌した。反応混合物をHO(10mL)とDCM(30mL)に分配した。有機相をブライン(10mL×2)で洗浄し、NaSO上で脱水し、ろ過し、カラムクロマトグラフィー(SiO、石油エーテル/酢酸エチル(10:1〜5:1))によって精製して、化合物9(1.3g、6.0mmol、収率83%)を黄色の油状物として得た。H−NMR (400 MHz, CDCl) δ 4.05 (s, 3H), 2.65 (d, J = 6.84 Hz, 2H), 0.98−0.95 (m, 1H), 0.60−0.55 (m, 2H), 0.30−0.26 (m, 2H)。
実施例8
(1r,4r)−N−(4−(4−(シクロプロピルメチル)−3−メチルイソキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン A1の合成
化合物A1は、以下のスキーム3に示す通りに調製した。
スキーム3
Figure 2021512922
化合物12。3−オキソブタン酸メチル 11(20g、172mmol、18.5mL、1当量)のTHF(50mL)中溶液に、NaH(8.27g、207mmol、純度60%、1.2当量)を0℃で添加した。混合物を0℃で30分間撹拌した後、ブロモメチルシクロプロパン(18.6g、137mmol、13.2mL、0.8当量)を25℃で滴加した。65℃で5時間撹拌した後、反応混合物を飽和NHCl水溶液(300mL)でクエンチし、次いでEtOAc(3×100mL)で抽出した。有機相を分離し、NaSO上で脱水し、ろ過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(SiO、石油エーテル/酢酸エチル(20:1〜15:1))によって精製して、化合物12(3g、18mmol、収率10%)を無色の油状物として得た。H−NMR (400 MHz, CDCl) δ 3.74 (s, 3H), 3.57 (t, J = 7.39 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.76 (t, J = 7.17 Hz, 2H), 0.61−0.76 (m, 1H), 0.37−0.51 (m, 2H), 0.00−0.15 (m, 2H)。
化合物13及び14。化合物12(3g、18mmol、1当量)、ヒドロキシルアミン(1.16g、18mmol、1当量)のEtOH(10mL)中混合物を、Nで3回脱気及びパージした。85℃で10時間N下で撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(SiO、石油エーテル/酢酸エチル(5:1〜1:1))によって精製して、化合物13及び14(2g、13mmol、収率74%)を無色の油状物として得た。粗生成物をさらに精製せずに直接次の工程に使用した。
化合物15。化合物13及び14(1.8g、12mmol、1当量)のトルエン(6mL)中溶液に、オキシ臭化リン(1.68g、5.88mmol、597μL、0.5当量)を添加した。60℃で10時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去した。残留物をHO(50mL)で希釈し、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をNaSO上で脱水し、ろ過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(SiO、石油エーテル/酢酸エチル(20:1〜10:1))によって精製して、化合物15(0.7g、3.24mmol、収率28%)を無色の油状物として得た。H−NMR (400 MHz, CDCl) δ 2.16−2.41 (m, 5H), 0.78−1.00 (m, 1H), 0.40−0.61 (m, 2H), 0.19 (q, J = 5.02 Hz, 2H)。
化合物16。化合物3(0.1g、463μmol、1当量)、化合物15(149mg、463μmol、1当量)、Pd(PPh(54mg、46μmol、0.1当量)のトルエン(2mL)中混合物を、Nで3回脱気及びパージした。100℃で10時間N下で撹拌した後、反応混合物を濃縮し、分取TLC(SiO、石油エーテル/酢酸エチル(1:1))によって精製して、化合物16(35mg,119μmol,収率26%)を無色の油状物として得た。H−NMR (400 MHz, CDCl) δ 9.03 (d, J = 5.52 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 5.52 Hz, 1H), 3.37−3.46 (m, 3H), 2.94 (d, J = 6.53 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 0.83−0.92 (m, 1H), 0.47−0.52 (m, 2H), 0.25−0.35 (m, 2H)。
化合物18.化合物16(35mg、119μmol、1当量)、tert−ブチルN−(4−アミノシクロヘキシル)カルバメート 17(38mg、178μmol、1.5当量)の1−ブタノール(2mL)中混合物を、Nで3回脱気及びパージした。140℃で10時間N下で撹拌した後、反応混合物を濃縮し、分取TLC(SiO、石油エーテル/酢酸エチル(3:1))によって精製して、化合物18(20mg、47μmol、収率39%)を白色の固体として得た。H−NMR (400 MHz, CDCl) δ 8.35 (d, J = 5.02 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 5.52 Hz, 1H), 5.07−5.41 (m, 1H), 4.42 (br s, 1H), 3.74−3.89 (m, 1H), 3.49 (br s, 1H), 2.87 (d, J = 6.53 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.15−2.22 (m, 2H), 2.07−2.14 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.25−1.28 (m, 4H), 1.03−1.13 (m, 1H), 0.44−0.50 (m, 2H), 0.17−0.26 (m, 2 H)。
化合物A1。化合物18(10mg、23μmol、1当量)のEtOAc(1mL)中溶液に、HCl/EtOAc(4M、1mL)を添加した。25℃で0.5時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、分取HPLC(HCl条件)によって精製して、化合物A1(3mg、9.2μmol、収率39%)を無色の油状物として得た。MS (ESI) m/z: [M + H]1826Oに対する計算値328.2;実測値328.4;H NMR (400 MHz, CDOD) δ 8.43 (d, J = 6.39 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 6.39 Hz, 1H), 4.05 (br s, 1H), 3.21 (br s, 1H), 2.95 (d, J = 6.61 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.15−2.29 (m, 4H), 1.52−1.67 (m, 4H), 1.12 (br s, 1H), 0.54 (br d, J = 7.28 Hz, 2H), 0.29 (q, J = 4.85 Hz, 2H)。
実施例9
(1r,4r)−N−(5−クロロ−4−(4−(シクロプロピルメチル)−3−メチルイソキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン A2の合成
化合物A2は、以下のスキーム4に示す通りに調製した。
スキーム4
Figure 2021512922
化合物19。化合物18(20mg、47μmol、1当量)、NCS(7.5mg、56μmol、1.2当量)のアセトニトリル(2mL)中混合物を、Nで3回脱気及びパージした。85℃で1時間N下で撹拌した後、反応混合物を濃縮し、分取TLC(SiO、石油エーテル/酢酸エチル(3:1))によって精製して、化合物19(15mg、32μmol、収率69%)を白色の固体として得た。生成物をさらに精製せずに直接次の工程に使用した。
化合物A2。化合物19(15mg、32μmol、1当量)のEtOAc(1mL)中溶液に、HCl/EtOAc(4M、1mL)を添加した。25℃で0.5時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、分取HPLC(HCl条件)によって精製して、化合物A2(2.4mg、6.6μmol、収率20%)を無色の油状物として得た。MS (ESI) m/z: [M + H]1825ClNOに対する計算値362.2;実測値362.4;H NMR (400 MHz, CDOD) δ 8.40 (s, 1H), 3.76−3.87 (m, 1H), 3.08−3.18 (m, 1H), 2.66 (br d, J = 6.62 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.05−2.21 (m, 4H), 1.38−1.64 (m, 4H), 0.97 (br s, 1H), 0.34−0.56 (m, 2H), 0.15 (br d, J = 4.63 Hz, 2H)。
実施例10
(1r,4r)−N−(4−(5−(シクロプロピルメチル)−1−メチル−1H−l,2,3−トリアゾール−4−イル)ピリミジン−2−イル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン B1の合成
化合物B1は、以下のスキーム5に示す通りに調製した。
スキーム5
Figure 2021512922
化合物21。34 9(202mg、935μmol、1当量)、化合物3(360mg、1.12mmol、1.2当量)、Pd(PPh(108mg、93.5μmol、0.1当量)のトルエン(5mL)中混合物を、Nで3回脱気及びパージした。120℃で10時間N下で撹拌した後、反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(SiO、石油エーテル/酢酸エチル(5:1〜3:1))によって精製して、化合物4(200mg、682μmol、収率73%)を黄色の固体として得た。粗生成物をさらに精製せずに直接次の工程に使用した。
化合物22。化合物21(200mg、682μmol、1当量)及びtert−ブチルN−(4−アミノシクロヘキシル)カルバメート 17(438mg、2.05mmol、3当量)の1−ブタノール(5mL)中混合物を、Nで3回脱気及びパージした。140℃で10時間N下で撹拌した後、反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(SiO、石油エーテル/酢酸エチル(5:1〜3:1))によって精製して、化合物22(140mg、328μmol、収率48%)を白色の固体として得た。H−NMR (400 MHz, CDCl) δ 8.28 (d, J = 5.07 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 5.07 Hz, 1H), 5.06 (br s, 1H), 4.49 (br s, 1H), 3.98−4.12 (m, 3H), 3.71−3.88 (m, 1H), 3.47 (br s, 1H), 3.20 (d, J = 6.62 Hz, 2H), 2.04−2.21 (m, 4H), 1.40−1.48 (m, 9H), 1.21−1.37 (m, 4H), 1.04−1.17 (m, 1H), 0.45−0.56 (m, 2H), 0.22−0.33 (m, 2 H)。
化合物B1。化合物22(50mg、117μmol、1当量)のEtOAc(1mL)中溶液に、HCl/EtOAc(4M、1mL)を添加した。25℃で0.5時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、分取HPLC(HCl条件)によって精製して、所望の化合物B1(6.6mg、収率17%、純度95%)を無色の油状物として得た。MS (ESI) m/z: [M + H]1726の計算値328.2;実測値328.4;H−NMR (400 MHz, CDCl) δ 8.29 (br d, J = 6.84 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 6.84 Hz, 1H), 4.15 (s, 4H), 3.29 (br d, J = 6.62 Hz, 2H), 3.22 (br s, 1H), 2.23 (br d, J = 15.21 Hz, 4H), 1.56−1.72 (m, 4H), 1.20 (br s, 1H), 0.58 (br s, 2H), 0.38 (q, J = 5.00 Hz, 2H)。
実施例11
(1r,4r)−N−(5−クロロ−4−(5−(シクロプロピルメチル)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ピリミジン−2−イル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン B2の合成
化合物B2は、以下のスキーム6に示す通りに調製した。
スキーム6
Figure 2021512922
化合物23。化合物22(50mg、117μmol、1当量)、NCS(19mg、140μmol、1.2当量)のCHCN(2mL)中混合物を、Nで3回脱気及びパージした。85℃で4時間N下で撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残留物をEtOAc(10mL)で希釈した。有機層をHO(5mL)で洗浄し、NaSO上で脱水し、ろ過し、濃縮して、化合物23(30mg、65μmol、収率56%)を白色の固体として得、それをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。
化合物B2。化合物23(30mg、65μmol、1当量)のEtOAc(1mL)中溶液に、HCl/EtOAc(4M、1mL)を添加した。25℃で0.5時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を分取HPLC(中性条件)によって精製して、化合物B2(13mg、収率56%、純度95%)を無色の油状物として得た。MS (ESI) m/z: [M + H]1725の計算値362.2;実測値362.4;H−NMR (400 MHz, CDCl) δ 8.32 (s, 1H), 4.06−4.17 (m, 3H), 3.66−3.86 (m, 1H), 3.00 (br d, J = 7.03 Hz, 2H), 2.71−2.81 (m, 1H), 2.07 (br d, J = 11.54 Hz, 2H), 1.96 (br d, J = 12.55 Hz, 2H), 1.24−1.45 (m, 4H), 1.02 (br s, 1H), 0.49 (br d, J = 7.53 Hz, 2H), 0.19 (br d, J = 4.52 Hz, 2H)。
実施例12
(1r,4r)−N−(5−クロロ−4−(3−(シクロプロピルメチル)イソキサゾール−4−イル)ピリミジン−2−イル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン C1の合成
化合物C1は、以下のスキーム7に示す通りに調製した。
スキーム7
Figure 2021512922
化合物25。化合物24(10g、116mmol、1当量)のDCM(50mL)中溶液に、PCC(32.53g、151mmol、1.3当量)を小分けにして0℃で添加した。混合物を15℃で2時間撹拌した。反応混合物を、セライトを通してろ過した。ろ液をさらに精製せずに次の工程に直接使用した。H NMR (CDCl, 400 MHz) δ 9.73 (s, 1H), 2.31−2.29 (m, 2H), 1.02−0.99 (m, 1H), 0.63−0.57 (m, 2H), 0.55−0.17 (m, 2H)。
化合物26。化合物25(約9.7g、115mmol、1当量)のDCM(50mL)中溶液に、NHOH・HCl(9.62g、138mmol、1.2当量)及びTEA(11.67g、115mmol、16.05mL、1当量)を小分けにして15℃で添加した。15℃で1時間撹拌した後、反応混合物を減圧濃縮した。残留物をPE(50mL)で希釈し、10分間撹拌した。混合物を、セライトを通してろ過し、減圧濃縮して、化合物26(11g、111mmol、収率96%)を黄色の油状物として得、それをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。H NMR (CDCl, 400 MHz) δ 7.47 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 6.82 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 2.22 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 0.98−0.96 (m, 1H), 0.58−0.52 (m, 2H), 0.19−0.13 (m, 2H)。
化合物27。化合物26(11g、111mmol、1当量)のDMF(20mL)中溶液に、NCS(17.78g、133mmol、1.2当量)を小分けにして15℃で添加した。混合物を、Nで3回脱気及びパージし、次いで50℃で2時間N下で撹拌した。次いで、反応混合物をHO(50mL)とEtOAc(50mL×2)に分配した。有機相を分離し、ブライン(5mL×2)で洗浄し、NaSO上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して、化合物27(12g、90mmol、収率81%)を黄色の油状物として得、それをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。H NMR (CDCl, 400 MHz) δ 7.68 (s, 1H), 3.86 (m, 3H), 2.82 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.30 (m, 12H), 1.03−0.85 (m, 1H), 0.51−0.39 (m, 2H), 0.32−0.17 (m, 2H)。
化合物28。化合物27(10g、75mmol、1当量)及びエチニル(トリメチル)シラン(7.35g、75mmol、10.37mL、1当量)のDCM(20mL)中溶液に、TEA(7.58g、75mmol、10.42mL、1当量)を0℃で一度に添加した。0〜15℃で10時間撹拌した後、混合物を減圧濃縮した。残留物をEtOAc(50mL)で希釈し、ブライン(30mL)で洗浄し、NaSO上で脱水し、減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(SiO、PE/EtOAc:30/1〜20/1)によって精製して、化合物28(6g、31mmol、収率41%)を黄色の油状物として得た。H NMR (CDCl, 400 MHz) δ 6.35 (s, 1H), 2.61 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 1.06−1.07 (m, 1H), 2.54−0.52 (m, 2H), 0.51−0.40 (m, 2H), 0.34 (s, 9H), 0.25−0.22 (m, 2H)。
化合物29。化合物28(6g、31mmol、1当量)のAcOH(15mL)中溶液に、NBS(5.47g、31mmol、1当量)を小分けにして25℃で添加した。80℃で3時間N下で撹拌した後、反応混合物を減圧濃縮した。混合物を氷冷飽和NaHCO(50mL)中に注ぎ、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機物をブライン(50mL)で洗浄し、NaSO上で脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(SiO、PE/EtOAc:30/1〜10:1)によって精製して、化合物29(4.5g、16mmol、収率53%)を黄色の油状物として得た。H−NMR (CDOD, 400 MHz) δ 2.53 (br d, J = 6.5 Hz, 2H), 1.10−1.05 (m, 1H), 0.50−0.49 (m, 2H), 0.35 (S, 9H), 0.33−0.19 (m, 2H)。
化合物30。化合物29(2.7g、9.9mmol、1当量)の、MeCN(1.5mL)及びEtOH(0.5mL)中混合物に、CsF(2.99g、20mmol、726μL、2当量)を15℃で一度に添加した。15℃で1時間撹拌した後、反応混合物を減圧濃縮した。残留物をEtOAc(20mL)で希釈し、ブライン(10mL×2)で洗浄し、NaSO上で脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(SiO、PE/EtOAc:30/1〜20/1)によって精製して、化合物30(1.7g、8.4mmol、収率85%)を無色の油状物として得た。H NMR (CDCl, 400 MHz,) δ 8.40−8.29 (m, 1H), 2.62 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.01−0.90 (m, 1H), 0.63−0.51 (m, 2H), 0.32−0.22 (m, 2H)。
化合物31。化合物30(1.5g、7.42mmol、1当量)及び2−イソプロポキシ−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(1.66g、8.91mmol、1.82mL、1.2当量)のTHF(20mL)中混合物に、n−BuLi(2.5M、3.56mL、1.2当量)を−78℃、N下で滴加した。−78℃で1時間撹拌した後、反応混合物を氷冷飽和NHCl(30mL)中に注ぎ、EtOAc(30mL×2)で抽出した。合わせた有機物をブライン(50mL)で洗浄し、NaSO上で脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO、PE/EtOAc:50/1〜40:1)によって精製して、化合物31(1.2g、4.82mmol、収率65%)を得た。H NMR (CDCl, 400 MHz) δ 8.62−8.48 (m, 1H), 2.73 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.32 (s, 12H), 1.19−1.11 (m, 1H), 0.55−0.46 (m, 2H), 0.29−0.20 (m, 2H)。
化合物32。2,4,5−トリクロロピリミジン(491mg、2.68mmol、1当量)、化合物31(0.8g、3.21mmol、1.2当量)、NaCO水溶液(2M、4.01mL、3当量)、及び4−ジ(tert−ブチル)ホスファニル−N,N−ジメチル−アニリンジクロロパラジウム(189.49mg、268μmol、189μL、0.1当量)のDME(8mL)中混合物を、Nで3回脱気及びパージし、次いで85℃で2時間N下で撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。混合物をHO(20mL)で希釈し、次いでEtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、NaSO上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO、PE/EtOAc:4/1〜2:1)によって精製して、化合物32(0.5g、1.85mmol、収率69%)を得た。H NMR (CDCl, 400 MHz) δ 9.15 (s, 1H), 8.53−8.45 (m, 1H), 2.84 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.05−0.99 (m, 1H), 0.40−0.31 (m, 2H), 0.17−0.05 (m, 2H)。
化合物C1。トランス−シクロヘキサン−1,4−ジアミン(507mg、4.44mmol、4当量)、化合物32(0.3g、1.11mmol、1当量)のn−BuOH(5mL)中混合物を、Nで3回脱気及びパージした。160℃で2時間N下で撹拌した後、反応混合物をHO(10mL)とEtOAc(15mL)に分配した。有機相を分離し、ブライン(10mL×2)で洗浄し、NaSO上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取HPLC(HCl条件)によって精製して、化合物C1(0.147g、0.421mmol、収率38%、純度100%)を得た。H NMR (CDOD, 400 MHz) δ 9.63 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 3.94 (br s, 1H), 3.19 (br s, 1H), 3.01 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.05−2.91 (m, 1H), 2.22−2.11 (m, 4H), 1.65−1.50 (m, 4H), 1.19−1.05 (m, 1H), 0.62−0.47 (m, 2H), 0.23 (q, J = 4.9 Hz, 2H)。
実施例13
(1r,4r)−4−((5−クロロ−4−(3−(シクロプロピルメチル)イソキサゾール−4−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−オール C2の合成
化合物C2は、以下のスキーム8に示す通りに調製した。
スキーム8
Figure 2021512922
化合物C2。トランス−4−アミノシクロヘキサノール(21.32mg、185μmol、2.5当量)及び化合物32(0.02g、74μmol、1当量)のn−BuOH(5mL)中混合物を、Nで3回脱気及びパージし、次いで160℃で2時間N下で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を分取HPLC(HCl条件)によって精製して、化合物C2(6.7mg、19μmol、収率26%)を得た。H NMR (CDOD, 400 MHz) δ 9.62 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 3.86 (br s, 1H), 3.68−3.48 (m, 1H), 3.01 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.17−1.98 (m, 4H), 1.54−1.36 (m, 4H), 1.28−1.08 (m, 1H), 1.21−1.07 (m, 1H), 0.71−0.35 (m, 2H), 0.24 (q, J = 4.8 Hz, 2H)。
実施例14
(1r,4r)−4−((4−(4−(シクロプロピルメチル)−3−メチルイソキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−オール C3及び(1r,4r)−4−((5−クロロ−4−(4−(シクロプロピルメチル)−3−メチルイソキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−オール C4の合成
化合物C3及びC4は、以下のスキーム9に示す通りに調製した。
スキーム9
Figure 2021512922
化合物C3。化合物16(59mg、511μmol、2.5当量)及び化合物33(60mg、204μmol、1当量)のt−BuOH(5mL)中混合物を、140℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残留物をHO(5mL)とDCM(10mL)に分配した。有機相を分離し、ブライン(10mL)で洗浄し、NaSO上で脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。粗生成物を分取TLC(EtOAc)によって精製して、化合物C3(40mg、122μmol、収率60%)を得た。H NMR (CDOD, 400 MHz) δ 8.39 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.07 (br s, 1H), 3.70−3.55 (m, 1H), 2.95 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.17−2.00 (m, 4H), 1.63−1.35 (m, 4H), 1.12 (br s, 1H), 0.54 (br d, J = 7.0 Hz, 2H), 0.30 (q, J = 5.1 Hz, 2H)。
化合物C4。化合物C3(20.0mg、61μmol、1当量)のMeCN(5mL)中溶液に、NCS(8.1mg、61μmol、1.0当量)を小分けにして25℃で添加した。混合物を、Nで3回脱気及びパージした。次いで混合物を80℃に温め、12時間N下で撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残留物を分取HPLC(中性条件)によって精製して、化合物C4(10.5mg、29μmol、収率47%)を得た。H NMR (CDOD, 400 MHz) δ 8.36 (s, 1H), 3.78 (br s, 1H), 3.58 (br s, 1H), 2.69 (br s, 2H), 2.35(s, 3H), 2.11−1.91 (m, 4H), 1.45−1.31 (m, 4H), 1.00 (br s, 1H), 0.47 (br d, J = 7.2 Hz, 2H), 0.24−0.09 (m, 2H)。
実施例15
(1r,4r)−4−((4−(5−(シクロプロピルメチル)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−オール C5及び(1r,4r)−4−((5−クロロ−4−(5−(シクロプロピルメチル)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−オール C6の合成
化合物C5及びC6は、以下のスキーム10に示す通りに調製した。
スキーム10
Figure 2021512922
化合物C5。化合物33(0.2g、1.70mmol、2.5当量)及び化合物21(0.2g、682μmol、1当量)のt−BuOH(5mL)中混合物を、140℃で2時間N下で撹拌した。反応混合物を25℃に冷却し、減圧濃縮した。残留物を分取HPLC(中性条件)によって精製して、化合物C5(0.11g、335μmol、収率49%)を得た。H NMR (CDOD, 400 MHz) δ 8.25 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.86 (br s, 1H), 3.68−3.56 (m, 1H), 3.33−3.32(m, 2H), 2.12−1.98 (m, 4H), 1.50−1.36 (m, 4H), 1.17 (br s, 1H), 0.58−0.50 (m, 2H), 0.39−0.32 (m, 2H)。
化合物C6。化合物C5(50mg、152μmol、1当量)のMeCN(5mL)中溶液に、NCS(24mg、183μmol、1.2当量)を25℃で一度に添加した。混合物を80℃に温め、0.5時間N下で撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残留物を分取HPLC(HCl条件)によって精製して、化合物C6(24mg、67μmol、収率44%)を得た。H NMR (CDOD, 400 MHz) δ 8.31 (s, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.77 (br s, 1H), 3.58 (br s, 1H), 3.01 (br d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.12−1.89 (m, 4H), 1.47−1.28 (m, 4H), 1.04 (br s, 1H), 0.50 (br d, J = 7.7 Hz, 2H), 0.21 (br d, J = 4.5 Hz, 2H)。
実施例16
(1r,4r)−N−(4−(5−(シクロプロピルメチル)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−5−エチルピリミジン−2−イル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン C7の合成
化合物C7は、以下のスキーム11に示す通りに調製した。
スキーム11
Figure 2021512922
化合物34。化合物9(0.5g、2.31mmol、1当量)及びTMEDA(323mg、2.78mmol、419μL、1.2当量)のTHF(20mL)中溶液に、n−BuLi(2.5M、1.11mL、1.2当量)を−78℃、N下で滴加した。添加した後、混合物をこの温度で15分間撹拌した。BuSnCl(1.13g、3.47mmol、934μL、1.5当量)を−78℃で滴加した。混合物を−78℃で25分間撹拌した。反応混合物を飽和NHCl(20mL)中に注ぎ、EtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機物を飽和KF(30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、NaSO上で脱水し、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(Al、PE/EtOAc:7/1〜6/1)によって精製して、化合物34(0.6g、1.41mmol、収率61%)を無色の油状物として得た。H NMR (CDCl, 400 MHz) δ 3.85 (s, 3H), 2.46 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 1.41−1.31 (m, 6H), 1.19−1.10 (m, 6H), 1.00−0.89 (m, 6H), 0.71 (t, J = 7.2 Hz, 9H), 0.52−0.50 (m.1H), 0.42−0.33 (m, 2H), 0.04−0.03 (m, 2H)。
化合物36。化合物34(100mg、234μmol、1当量)、化合物35(62mg、352μmol、1.5当量)、Pd(PPh(27mg、23μmol、0.1当量)、及びLiCl(20mg、469μmol、2当量)のトルエン(1mL)中混合物を、Nで3回脱気及びパージした。次いで混合物を100℃で5時間N下で撹拌した。反応混合物を25℃に冷却し、飽和KF(10mL)中に注ぎ、20分間撹拌した。次いで混合物をEtOAc(10mL×2)で抽出した。合わせた有機物をブライン(20mL)で洗浄し、NaSO上で脱水し、減圧濃縮して、粗化合物36(40mg)を黄色の固体として得、それをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。
化合物C7。化合物36(30mg、108μmol、1当量)及び化合物37(31mg、270μmol、2.5当量)のn−BuOH(0.5mL)中混合物を、140℃で3時間撹拌した。混合物を25℃に冷却し、減圧濃縮した。残留物を分取HPLC(HCl条件)によって精製して、化合物C7(7.5mg、21μmol、収率20%)を褐色の油状物として得た。H NMR (CDOD, 400 MHz) δ 8.19 (s, 1H), 4.15 (s, 3H), 4.11−3.96 (m, 1H), 3.22 (s, 2H), 3.21−3.18 (m, 1H), 3.15 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.25−2.16 (m, 4H), 1.68−1.56 (m, 4H), 1.22 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.11 (br s, 1H), 0.56 (br d, J = 7.4 Hz, 2H), 0.30 (br d, J = 4.5 Hz, 2H)。
実施例17
(1r,4r)−N−(4−(5−(シクロプロピルメチル)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−5−フルオロピリミジン−2−イル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン C8の合成
化合物C8は、以下のスキーム12で示す通りに調製した。
スキーム12
Figure 2021512922
化合物39。化合物34(150mg、352μmol、1当量)、化合物38(588mg、3.52mmol、10当量)、BINAP(88mg、141μmol、0.4当量)、及びPd(dba)(65mg、70μmol、0.2当量)のトルエン(10mL)中混合物を、Nで3回脱気及びパージした。次いで混合物を100℃で8時間N下で撹拌した。混合物を25℃に冷却し、飽和KF(20mL)とEtOAc(20mL)に分配した。有機相を分離し、ブライン(15mL)で洗浄し、NaSO上で脱水し、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc:10/1〜3/1)によって精製して、化合物39(80mg、299μmol、収率85%)を得た。H NMR (CDCl, 400 MHz) δ 8.56 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.16 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.15−0.93 (m, 1H), 0.60−0.44 (m, 2H), 0.42−0.21 (m, 2H)。
化合物C8。化合物39(30mg、112μmol、1当量)及び化合物38(38mg、336μmol、3当量)のn−BuOH(0.5mL)中溶液を、140℃で3時間撹拌した。混合物を25℃に冷却し、減圧濃縮した。残留物を分取HPLC(中性条件)によって精製して、化合物C8(13mg、38μmol、収率34%)を得た。H NMR (CDOD, 400 MHz) δ 8.27 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.82−3.69 (m, 1H), 3.20 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.79−2.66 (m, 1H), 2.16−2.03 (m, 2H), 1.98−1.89 (m, 2H), 1.43−1.25 (m, 4H), 1.10 (br d, J = 6.5 Hz, 1H), 0.58−0.48 (m, 2H), 0.34−0.25 (m, 2H)。
実施例18
(1r,4r)−4−((4−(5−(シクロプロピルメチル)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−5−フルオロピリミジン−2−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−オール C9の合成
化合物C9は、以下のスキーム13で示す通りに調製した。
スキーム13
Figure 2021512922
化合物C9。化合物39(10mg、37μmol、1当量)及び化合物33(13mg、112μmol、3当量)のn−BuOH(0.5mL)中溶液を、140℃で11時間撹拌した。混合物を25℃に冷却し、減圧濃縮した。残留物を分取HPLC(HCl条件)によって精製して、化合物C9(2.0mg、5.8μmol、収率15%)を黄色の油状物として得た。H NMR (CDOD, 400 MHz) δ 8.43 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.16 (s, 3H), 3.96−3.82 (m, 1H), 3.67−3.54 (m, 1H), 3.24 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.13−2.07 (m, 2H), 2.03 (br d, J = 9.4 Hz, 2H), 1.54−1.42 (m, 4H), 1.21−1.09 (m, 1H), 0.61−0.51 (m, 2H), 0.40−0.28 (m, 2H)。
実施例19
(1r,4r)−N−(4−(5−(シクロプロピルメチル)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン C10の合成
化合物C10は、以下のスキーム14に示す通りに調製した。
スキーム14
Figure 2021512922
化合物41。化合物34(0.1g、235μmol、1当量)、化合物40(102mg、469μmol、2当量)、CsF(71mg、469μmol、2当量)、及びPd(dppf)Cl(17mg、23μmol、0.1当量)のジオキサン(3mL)中混合物を、Nで3回脱気及びパージした。次いで混合物を100℃で5時間N下で撹拌した。反応混合物を25℃に冷却し、飽和KF(20mL)とEtOAc(10mL×3)に分配した。有機相を分離し、ブライン(20mL)で洗浄し、NaSO上で脱水し、減圧濃縮した。残留物を分取TLC(PE/EtOAc:3:1)によって精製して、化合物41(10mg、20μmol、収率9%、純度65%)を黄色の油状物として得た。LCMS (M+H) = 318。
化合物C10。化合物41(5mg、16μmol、1当量)及び化合物37(5mg、47μmol、3当量)のn−BuOH(0.5mL)中混合物を、140℃で11時間撹拌した。混合物を25℃に冷却し、減圧濃縮した。残留物を分取HPLC(HCl条件)によって精製して、化合物C10(1.2mg、3μmol、収率19%)を黄色の油状物として得た。H NMR (CDOD, 400 MHz) δ 8.52 (s, 1H), 4.93−4.92 (m, 1H), 4.56 (s, 1H), 4.16 (s, 3H), 3.29−3.28 (m, 2H), 2.16 (br s, 4H), 1.74−1.58 (m, 4H), 1.20 (s, 1H), 0.57 (br d, J = 8.3 Hz, 2H), 0.37 (br d, J = 4.8 Hz, 2H)。
実施例20
(1r,4r)−N−(4−(5−(シクロプロピルメチル)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−5−ビニルピリミジン−2−イル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン C11の合成
化合物C11は、以下のスキーム15に示す通りに調製した。
スキーム14
Figure 2021512922
化合物44。化合物42(1.0g、4.22mmol、1.5当量)、化合物43(1.2g、2.82mmol、1当量)、Pd(PPh(325mg、282μmol、0.1当量)、及びLiCl(239mg、5.63mmol、2当量)のトルエン(10mL)中混合物を、Nで3回脱気及びパージした。次いで混合物を100℃で8時間N下で撹拌した。反応混合物を25℃に冷却し、飽和KF(30mL)とEtOAc(40mL)に分配した。有機相を分離し、ブライン(20mL)で洗浄し、NaSO上で脱水し、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc:10/1〜3/1)によって精製して、化合物44(400mg、1.18mmol、収率42%)を得た。H NMR (CDCl, 400 MHz) δ 8.72 (s, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.00 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.07−0.92 (m, 1H), 0.57−0.46 (m, 2H), 0.32−0.17 (m, 2H)。
化合物45。化合物44(70mg、206μmol、1当量)のDCM(10mL)中溶液に、m−CPBA(111mg、514μmol、純度80%、2.5当量)を小分けにして0℃で添加した。混合物を0〜15℃で1時間N下で撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO(20mL)中に注ぎ、DCM(20mL×2)で抽出した。合わせた有機物を飽和NaSO(20mL)中に注ぎ、5分間撹拌した。有機相を分離し、ブライン(40mL)で洗浄し、NaSO上で脱水し、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc:10:1〜3:1)によって精製して、化合物45(70mg、188μmol、収率91%)を得た。H NMR (CDCl, 400 MHz) δ 9.07 (s, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.15 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 1.14−1.02 (m, 1H), 0.61−0.50 (m, 2H), 0.34 (q, J = 4.9 Hz, 2H)。
化合物46。化合物45(38mg、62μmol、1当量)、トリフルオロ(ビニル)−λ−ボラン、カリウム塩(8mg、62μmol、1当量)、NaCO(20mg、185μmol、3当量)、及びPd(PPh(7mg、6.2μmol、0.1当量)の、ジオキサン(1.5mL)及びHO(0.3mL)中混合物を、Nで3回脱気及びパージした。次いで混合物を80℃で2時間N下で撹拌した。混合物を25℃に冷却し、セライトを通してろ過した。ろ液を減圧濃縮した。残留物を分取TLC(PE/EtOAc:1/1)によって精製して、化合物46(18mg、56μmol、収率91%)を黄色の油状物として得た。H NMR (CDCl, 400 MHz) δ 9.02 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 11.1, 17.6 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.24 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.12−1.10 (br s, 1H), 0.56−0.50 (m, 2H), 0.36 (q, J = 5.1 Hz, 2H)。
化合物C11。化合物46(18mg、56μmol、1当量)及び化合物37(10mg、85μmol、1.5当量)のt−BuOH(0.5mL)中混合物を、100℃で3時間撹拌した。混合物を25℃に冷却し、減圧濃縮した。残留物を分取HPLC(HCl)によって精製して、化合物C11(2.6mg、7.4μmol、収率13%)を褐色の油状物として得た。H NMR (CDOD, 400 MHz) δ 8.47 (s, 1H), 7.45 (br s, 1H), 5.69 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 5.38 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.84−4.79 (m, 1H), 4.15 (s, 3H), 4.12−3.95 (m, 1H), 3.19 (br d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.20 (br d, J = 15.3 Hz, 4H), 1.69−1.53 (m, 4H), 1.19−1.07 (m, 1H), 0.56 (br d, J = 7.2 Hz, 2H), 0.32 (br s, 2H)。
実施例21
(1r,4r)−N−(5−シクロプロピル−4−(5−(シクロプロピルメチル)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ピリミジン−2−イル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン C12の合成
化合物C12は、以下のスキーム16に示す通りに調製した。
スキーム16
Figure 2021512922
化合物47。シクロプロピルボロン酸(16mg、188μmol、1当量)、化合物45(70mg、188μmol、1当量)、KCO(51.98mg、376μmol、2当量)、及びPd(PPh(21.73mg、19μmol、0.1当量)のトルエン(5mL)中混合物を、80℃で2時間N下で撹拌した。混合物を25℃に冷却し、減圧濃縮した。残留物を分取TLC(PE/EtOAc:1/1)によって精製して、化合物47(10mg、30μmol、収率16%)を得た。LCMS (M+H) = 334。
化合物C12。化合物37(6.8mg、60μmol、2当量)及び化合物47(10mg、30μmol、1当量)のt−BuOH(0.5mL)中溶液を、160℃で10時間撹拌した。混合物を25℃に冷却し、減圧濃縮した。残留物を分取HPLC(中性条件及びHCl条件)によって精製して、化合物C12(1.0mg、2.4μmol、収率8%、純度97%)を得た。H NMR (CDOD, 400 MHz) δ 8.06 (s, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.72 (s, 1H), 3.16 (br d, J = 5.3 Hz, 2H), 2.54 (br s, 1H), 2.22−2.12 (m, 4H), 1.58 (br t, J = 9.3 Hz, 4H), 1.10 (br s, 1H), 0.96 (br d, J = 8.3 Hz, 2H), 0.56 (br d, J = 5.4 Hz, 5H), 0.27 (br s, 2H)。
実施例22
(1r,4r)−N−(5−クロロ−4−(5−(シクロプロピルメチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ピリミジン−2−イル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン C13の合成
化合物C13は、以下のスキーム17に示す通りに調製した。
スキーム17
Figure 2021512922
化合物49。エチニル(トリメチル)シラン(15g、153mmol、21.16mL、1当量)のTHF(100mL)中溶液に、n−BuLi(2.5M、73.31mL、1.2当量)を−78℃、N下で滴加した。混合物を0℃で10分間撹拌した。次いでHMPA(41.05g、229mmol、40.25mL、1.5当量)を−78℃で滴加した。混合物を−78℃で20分間N下で撹拌した。次いで化合物48(20.62g、153mmol、14.62mL、1当量)を−78℃で滴加した。次いで混合物を−78〜25℃で9.5時間撹拌した。反応混合物を氷冷飽和NHCl(100mL)中に注ぎ、MTBE(150mL)で抽出した。有機相をブライン(200mL)で洗浄し、NaSO上で脱水し、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO、ヘキサン)によって精製して、化合物49(21g、138mmol、収率90%)を黄色の液体として得た。H NMR (CDCl, 400 MHz) δ 2.31 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 0.95−0.91 (m, 1H), 0.50−0.39 (m, 2H), 0.28−0.22 (m, 2H), 0.17−0.14 (m, 9H)。
化合物51。化合物49(976mg、5.13mmol、2当量)、化合物50(0.5g、2.56mmol、1当量)、Pd(PPhCl(360mg、512μmol、0.2当量)、及びCuI(244mg、1.28mmol、0.5当量)のTHF(10mL)中混合物に、TBAF(1M、2.56mL、1当量)を0℃、N下で一度に添加した。反応混合物を60℃、N下で10時間撹拌した。混合物をHO(100mL)とEtOAc(200mL)に分配した。合わせた有機相をブライン(200mL)で洗浄し、NaSO上で脱水し、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO、PE/EtOAc:1/0〜50/1)及び分取TLC(PE/EtOAc:20:1)によって精製して、化合物51(0.3g、1.26mmol、収率49%)を褐色の油状物として得た。H NMR (CDCl, 400 MHz) δ 8.47 (s, 1H), 2.61 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.13−1.03 (m, 1H), 0.61−0.52 (m, 2H), 0.36 (q, J = 4.9 Hz, 2H)。
化合物52。NaN(123mg、1.88mmol、1.5当量)、化合物51(300mg、1.26mmol、1当量)、CuSO・5HO(376.51mg、1.51mmol、1.2当量)、及びナトリウム(2R)−2−[(1S)−1,2−ジヒドロキシエチル]−4−ヒドロキシ−5−オキソ−2H−フラン−3−オレート(299mg、1.51mmol、1.2当量)のDMF(5mL)中混合物を、20℃で12時間撹拌した。反応混合物をHO(10mL)とEtOAc(20mL×2)に分配した。有機相を分離し、NaSO上で脱水し、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO、PE/EtOAc:10/1〜5:1)によって精製して、化合物52(20mg、71μmol、収率6%)を黄色の油状物として得た。H NMR (CDCl, 400 MHz) δ 11.82 (br s, 1H), 8.60 (s, 1H), 3.01 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.17−0.97 (m, 1H), 0.59 (br d, J = 7.4 Hz, 2H), 0.38−0.13 (m, 2H)。
化合物53。化合物52(15mg、53μmol、1当量)のDCM(10mL)中溶液に、m−CPBA(29mg、133μmol、純度80%、2.5当量)を小分けにして−78℃で添加した。混合物を−78〜0℃で1時間N下で撹拌した。反応混合物を飽和NaSO(10mL)中に注ぎ、5分間撹拌した。次いで混合物をDCM(20mL×2)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO(10mL)中に注いだ。有機層をブライン(20mL)で洗浄し、NaSO上で脱水し、ろ過し、減圧濃縮して、化合物53(16mg、51μmol、収率96%)を黄色の固体として得た。H NMR (CDCl, 400 MHz) δ 8.96 (s, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.12 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 0.97 (br t, J = 7.5 Hz, 1H), 0.70−0.60 (m, 2H), 0.34 (q, J = 5.0 Hz, 2H)。
化合物C13。化合物53(0.015g、48μmol、1当量)及び化合物37(10.92mg、96μmol、2当量)のt−BuOH(0.5mL)中混合物を、140℃で2時間撹拌した。混合物を減圧濃縮した。残留物を分取HPLC(HCl条件)によって精製して、化合物C13(1.7mg、4.9μmol、収率10%)を得た。H NMR (CDOD, 400 MHz) δ 8.40 (s, 1H), 3.93−3.75 (m, 1H), 3.15 (br s, 1H), 2.93 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.19 (br d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.12 (br d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.57−1.46 (m, 4H), 1.11 (s, 1H), 0.61−0.47 (m, 2H), 0.23 (q, J = 5.1 Hz, 2H)。
実施例23
(1r,4r)−N−(5−クロロ−4−(4−(シクロプロピルメチル)−1H−ピラゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン C14の合成
化合物C14は、以下のスキーム18に示す通りに調製した。
スキーム18
Figure 2021512922
化合物55。化合物54(7.58g、108mmol、8.09mL、2当量)のTHF(200mL)中溶液に、n−BuLi(2.5M、26mL、1.2当量)を−78℃、N下で滴加した。混合物を−78℃で0.5時間撹拌した。次いでシクロプロピルアルデヒド(15g、54mmol、1当量)を−78℃で滴加した。混合物を−78℃で0.5時間N下で撹拌した。反応混合物を氷冷NHCl(100mL)中に注ぎ、EtOAc(150mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(150mL)で洗浄し、NaSO上で脱水し、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO、PE/EtOAc:10/1〜2/1)によって精製して、化合物55(4.69g、17mmol、収率32%)を黄色の油状物として得た。H NMR (CDCl, 400MHz) δ 7.38 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.60−5.41 (m, 2H), 4.23−4.12 (m, 1H), 3.51 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.31 (br d, J = 3.3 Hz, 1H), 1.41−1.29 (m, 1H), 0.89−0.78 (m, 2H), 0.68−0.43 (m, 3H), 0.30 (qd, J = 4.8, 9.7 Hz, 1H), 0.03−0.25 (m, 9H)。
化合物56。化合物55(4.6g、17mmol、1当量)のDCM(17mL)中溶液に、TFA(39g、343mmol、25.38mL、20当量)及びトリエチルシラン(9.96g、86mmol、13.69mL、5当量)を25℃で一度に添加した。混合物を60℃で12時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。混合物を氷冷NaHCO(100mL)中に注ぎ、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、NaSO上で脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO、PE/EtOAc:10/1〜2/1)によって精製して、化合物56(2.0g、16mmol、収率96%)を黄色の油状物として得た。H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 12.76 (br s, 1H), 7.64 (s, 1H), 6.39−6.04 (m, 1H), 2.67 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.18−0.95 (m, 1H), 0.72−0.49 (m, 2H), 0.34−0.07 (m, 2H)。
化合物57。化合物56(2g、16mmol、1当量)のTHF(50mL)中溶液に、NaH(786mg、30mmol、純度60%、1.2当量)を小分けにして0℃、N下で添加した。次いで混合物を0℃で30分間撹拌した。SEM−Cl(4.09g、25mmol、4.35mL、1.5当量)を0℃で滴加した。混合物を0〜30℃で2時間N下で撹拌した。反応混合物を氷冷飽和NHCl(100mL)中に注ぎ、EtOAc(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、NaSO上で脱水し、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO、PE/EtOAc:20/1〜1/1)によって精製して、化合物57(4g、16mmol、収率97%)を黄色の油状物として得た。H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.45 (dd, J = 2.0, 15.8 Hz, 1H), 5.39 (d, J = 17.6 Hz, 2H), 3.60−3.42 (m, 2H), 2.60 (dd, J = 6.8, 19.0 Hz, 2H), 1.10−0.94 (m, 1H), 0.94−0.81 (m, 2H), 0.61−0.41 (m, 2H), 0.27−0.14 (m, 2H), −0.03 (d, J = 3.3 Hz, 9H)。
化合物58。化合物57(4g、15.85mmol、1当量)のMeCN(0.5mL)中溶液に、NBS(2.82g、15.85mmol、1当量)を小分けにして0℃で添加した。次いで混合物を0〜30℃で2.5時間撹拌した。反応混合物をHO(30mL)中に注ぎ、減圧濃縮した。次いで混合物をHO(20mL)とEtOAc(50mL)に分配した。有機相を分離し、ブライン(30mL)で洗浄し、NaSO上で脱水し、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO、PE/EtOAc:20/1〜1/1)によって精製して、化合物58(2.1g、3mmol、収率38%)を黄色の油状物として得た。H NMR (CDCl, 400MHz) δ 7.59−7.40 (m, 2H), 5.55−5.24 (m, 4H), 3.60−3.52 (m, 4H), 2.74−2.51 (m, 4H), 1.17−1.02 (m, 2H), 0.96−0.85 (m, 4H), 0.54−0.44 (m, 4H), 0.34−0.18 (m, 4H), −0.02 (d, J = 2.3 Hz, 18H)。
化合物60。化合物58(2.0g、3.02mmol、1当量)及び化合物59(1.68g、9.05mmol、1.85mL、3当量)のTHF(30mL)中混合物に、n−BuLi(2.5M、2.90mL、2.4当量)を−78℃、N下で滴加した。混合物を−78℃で0.5時間撹拌した。混合物を氷冷NHCl(50mL)中に注ぎ、EtOAc(50mL×2)で抽出した。合わせた有機物をブライン(50mL)で洗浄し、NaSO上で脱水し、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO、PE/EtOAc:10/1〜3/1)によって精製して、化合物60(0.8g、2mmol、収率70%)を黄色の油状物として得た。H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.79−7.69 (m, 2H), 5.50−5.36 (m, 4H), 3.62−3.51 (m, 4H), 2.92−2.67 (m, 4H), 1.31 (s, 24H), 1.11−1.01 (m, 2H), 0.93−0.88 (m, 4H), 0.48−0.37 (m, 4H), 0.34−0.21 (m, 4H), −0.02 (s, 18H)。
化合物62。化合物61(242mg、1.32mmol、1当量)、化合物60(1g、1.32mmol、1当量)、Pd(dppf)Cl(97mg、132μmol、0.1当量)、及びKCO(365mg、2.64mmol、2当量)のジオキサン:MeCN:HO(2:2:1;5mL)中混合物を、Nで3回脱気及びパージした。次いで混合物を80℃で2時間N下で撹拌した。反応混合物をHO(20mL)とEtOAc(30mL)に分配した。有機相を分離し、ブライン(10mL)で洗浄し、NaSO上で脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO、PE/EtOAc:20/1〜3/1)によって精製して、化合物62(0.5g、626μmol、収率47%)を黄色の油状物として得た。H NMR (CDCl, 400 MHz) δ 8.58−8.53 (m, 2 H), 8.34−8.25 (m, 2 H), 5.58−5.53 (m, 3 H), 3.69−3.58 (m, 4 H), 3.20−3.07 (m, 4 H), 0.96−0.84 (m, 6 H), 0.50−0.39 (m, 4 H), 0.34−0.22 (m, 4 H), 0.01− (−0.04) (m, 18 H)。2.7 化合物11の調製――Notebook Page:ET18031−630
化合物63。化合物37(143mg、1.25mmol、5当量)、化合物62(100mg、250μmol、1当量)のn−BuOH(1mL)中混合物を、140℃で4時間撹拌した。反応混合物をHO(20mL)とEtOAc(30mL)に分配した。有機相を分離し、ブライン(10mL)で洗浄し、NaSO上で脱水し、ろ過し、減圧濃縮して、化合物63(0.230g、収率96%)を黄色の油状物として得た。H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 8.36 (br s, 1H), 8.25−8.19 (m, 2H), 8.14 (br s, 1H), 5.53 (s, 2H), 5.44 (s, 2H), 4.91 (br d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.81 (br s, 2H), 3.66−3.58 (m, 4H), 3.12 (br d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.98 (br s, 2H), 2.74 (br s, 1H), 2.29−2.09 (m, 4H), 1.52−1.26 (m, 16H), 1.14−1.02 (m, 2H), 0.94−0.90 (m, 4H), 0.43 (br s, 4H), 0.19 (br t, J = 5.0 Hz, 3H), 0.00 (s, 16H)。
化合物C14。化合物63(0.23g、241μmol、1当量)のDCM(2mL)中混合物に、TFA(27mg、241μmol、17.85μL、1当量)を0℃で滴加した。混合物を0〜30℃で2時間撹拌した。反応混合物をNaHCO(10mL)中に注ぎ、DCM(15mL×2)で抽出した。有機相を分離し、ブライン(15mL)で洗浄し、NaSO上で脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。残留物を分取HPLC(塩基性条件)によって精製して、化合物C14(13mg、38μmol、収率16%)を得た。H NMR (CDOD, 400MHz) δ 8.27 (br s, 1H), 8.19 (s, 1H), 3.81 (br s, 1H), 3.00 (br d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.86 (br s, 1H), 2.10 (br s, 2H), 2.01 (br s, 2H), 1.46−1.34 (m, 4H), 1.11 (br s, 1H), 0.49 (br d, J = 7.4 Hz, 2H), 0.21 (br d, J = 4.5 Hz, 2H)。
実施例24
(1r,4r)−4−((5−クロロ−4−(4−(シクロプロピルメチル)−1H−ピラゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−オール C15の合成
化合物C15は、以下のスキーム19に示す通りに調製した。
スキーム19
Figure 2021512922
化合物64。化合物62(200mg、250μmol、1当量)及び化合物33(72mg、626μmol、2.5当量)のn−BuOH(1mL)中混合物を、140℃で4時間撹拌した。反応混合物をHO(20mL)とEtOAc(30mL)に分配した。有機相を分離し、ブライン(10mL)で洗浄し、NaSO上で脱水し、ろ過し、減圧濃縮して、化合物64(0.15g、収率63%)を黄色の油状物として得た。H NMR (CDCl, 400MHz) δ 8.28−8.06 (m, 4H), 5.54 (s, 4H), 4.98 (br s, 2H), 3.82 (br s, 2H), 3.11 (br d, J = 6.0 Hz, 4H), 2.15 (br d, J = 10.5 Hz, 4H), 2.02 (br s, 4H), 1.44−1.40 (m, 4H), 1.36−1.22 (m, 8H), 1.06 (br s, 2H), 0.49−0.36 (m, 4H), 0.23−0.13 (m, 4H), 0.00 (s, 18H)。
化合物C15。化合物64(0.14g、146μmol、1当量)のDCM(1.5mL)中溶液に、TFA(1.08g、9.45mmol、700μL、65当量)を0℃で滴加した。混合物を0〜30℃で0.5時間撹拌した。反応混合物をNaHCO(10mL)中に注ぎ、EtOAc(15mL×2)で抽出した。有機相を分離し、ブライン(15mL)で洗浄し、NaSO上で脱水し、減圧濃縮した。残留物を分取HPLC(塩基性条件)によって精製して、化合物C15(18.5mg、収率36%)を得た。H NMR (CDOD, 400 MHz) δ 8.26 (br s, 1H), 8.18 (s, 1H), 4.60 (br s, 1H), 3.81 (br s, 1H), 3.68−3.54 (m, 1H), 3.01 (br d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.10−1.96 (m, 4H), 1.45−1.32 (m, 4H), 1.13 (br s, 1H), 0.51 (br s, 2H), 0.23 (br s, 2H)。
実施例25
(1r,4r)−N−(5−フルオロ−4−(5−(シクロプロピルメチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イル)−N−(ペンタ−4−イン−1−イル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン AA1の合成
化合物AA1は、以下のスキームA1に示す通りに調製した。
スキーム1A
Figure 2021512922
化合物3A。化合物1A(0.25g、954μmol、1当量)、化合物2A(159mg、954μmol、1当量)、Pd(dppf)Cl(70mg、96μmol、0.1当量)、及びKCO(264mg、1.91mmol、2当量)のジオキサンMeCN:HO(2:2:1)(3mL)中混合物を、Nで3回25℃で脱気及びパージした。90℃で10時間撹拌した後、反応混合物を25℃に冷却し、HO(10mL)とEtOAc(10mL)に分配した。有機相を分離し、ブライン(10mL)で洗浄し、NaSO上で脱水し、減圧濃縮して残留物を得た。残留物を分取TLC(PE:EtOAc(3:1))によって精製して、化合物3A(0.2g、750μmol、収率79%)を得た。H NMR (CDCl, 400 MHz) δ 8.37 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.22 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 1.14−0.96 (m, 1H), 0.54−0.44 (m, 2H), 0.38 (q, J = 4.9 Hz, 2H)。
化合物5A。化合物3A(0.17g、637μmol、1当量)及び化合物4A(364mg、3.19mmol、5当量)のn−BuOH(5mL)中混合物を、Nで3回25℃で脱気及びパージした。160℃で5時間撹拌した後、反応混合物を25℃に冷却し、HO(10mL)とEtOAc(15mL)に分配した。有機相を分離し、ブライン(10mL)で洗浄し、NaSO上で脱水し、減圧濃縮して残留物を得た。残留物を分取HPLC(中性条件)によって精製して、化合物5A(0.12g、収率55%)を得た。H−NMR (CDCl, 400 MHz) δ 8.09 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.85 (br d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.84−3.72 (m, 1H), 3.22 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.87−2.77 (m, 1H), 2.17 (br d, J = 11.5 Hz, 2H), 1.99 (br d, J = 11.9 Hz, 2H), 1.40−1.24 (m, 4H), 1.16−1.04 (m, 1H), 0.53−0.46 (m, 2H), 0.28−0.22 (m, 2H)。
5−ヨードペンタ−1−イン。5−クロロペンタ−1−イン(0.5g、4.9mmol、1当量)及びNaI(2.2g、15mmol、3当量)のアセトン(5mL)中混合物を、80℃で12時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮して5−ヨードペンタ−1−イン(0.4g)を得、それをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。H−NMR (CDCl, 400 MHz) δ 3.31 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.35−2.29 (m, 2H), 2.02−1.95 (m, 3H)。
化合物AA1。化合物5A(0.1g、290μmol、1当量)、5−ヨードペンタ−1−イン(45mg、232μmol、0.8当量)、及びKCO(48mg、348μmol、143μL、1.2当量)のDMF(1.5mL)中混合物を、25℃で12時間N下で撹拌した。反応混合物をHO(10mL)とEtOAc(10mL)に分配した。有機相を分離し、ブライン(10mL)で洗浄し、NaSO上で脱水し、減圧濃縮して残留物を得た。残留物を分取HPLC(HCl条件)によって精製して、AA1(30mg、収率23%)をHCl塩として得た。H−NMR (400 MHz, CDOD) δ 8.36 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.15−4.00 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.34−3.32 (m, 2H), 3.28−3.23 (m, 1H), 3.23−3.16 (m, 2H), 2.43−2.39 (m, 2H), 2.39−2.36 (m, 1H), 2.28 (br dd, J = 9.8, 20.0 Hz, 4H), 2.02−1.90 (m, 2H), 1.76−1.54 (m, 4H), 1.26−1.12 (m, 1H), 0.60−0.51 (m, 2H), 0.42−0.29 (m, 2H)。
実施例26
N−((1r,4r)−4−((5−クロロ−4−(5−(シクロプロピルメチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)シクロヘキシル)ペンタ−4−インアミド AA2の合成
化合物AA2は、以下のスキーム2Aに示す通りに調製した。
スキーム2A
Figure 2021512922
化合物7A。化合物6A(2.5g、8.83mmol、1当量)及び化合物4A(5.04g、44mmol、5当量)のn−BuOH(5mL)中混合物を、Nで3回25℃で脱気及びパージした。160℃で2時間撹拌した後、反応混合物を25℃に冷却し、HO(10mL)とEtOAc(15mL)に分配した。有機相を分離し、ブライン(10mL×2)で洗浄し、NaSO上で脱水し、減圧濃縮して残留物を得た。残留物を分取HPLC(中性条件)によって精製して、化合物7A(2.7g、収率85%)を得た。H−NMR (400 MHz, CDOD) δ 8.19 (s, 1H), 8.06 (br s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.85−3.69 (m, 1H), 3.13 (br d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.90−2.73 (m, 1H), 2.14−1.90 (m, 4H), 1.45−1.25 (m, 4H), 1.07−0.92 (m, 1H), 0.51−0.40 (m, 2H), 0.16 (br d, J = 4.8 Hz, 2H)。
化合物AA2。化合物7A(500mg、1.39mmol、1当量)、ペンタ−4−イン酸(143mg、1.45mmol、1.05当量)、HATU(579mg、1.52mmol、1.1当量)、及びTEA(280mg、2.77mmol、386μL、2当量)のDMF(5mL)中混合物を、25℃で2時間N下で撹拌した。反応混合物をHO(10mL)とEtOAc(10mL)に分配した。有機相を分離し、ブライン(10mL)で洗浄し、NaSO上で脱水し、減圧濃縮して残留物を得た。残留物を分取HPLC(HCl条件)によって精製して、化合物AA2(0.375g、収率57%)をHCl塩として得た。H−NMR (400 MHz, CDOD) δ 8.36−7.97 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.90−3.84 (m, 1H), 3.75−3.65 (m, 1H), 3.17 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.52−2.33 (m, 4H), 2.26 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 2.15−1.92 (m, 4H), 1.56−1.30 (m, 4H), 1.13−0.98 (m, 1H), 0.51 (br d, J = 7.7 Hz, 2H), 0.23 (br d, J = 4.5 Hz, 2H)。
実施例27
(1r,4r)−N−(5−クロロ−4−(5−(シクロプロピルメチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イル)−N−(ペンタ−4−イン−1−イル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン AA3の合成
化合物AA3は、以下のスキーム3Aに示す通りに調製した。
スキーム3A
Figure 2021512922
化合物AA3。化合物7A(100mg、277μmol、1当量)のDMF(5mL)中溶液に、KCO(57mg、416μmol、1.5当量)を25℃で添加した。混合物を25℃で30分間撹拌した後、DMF(5mL)中の5−ヨードペンタ−1−イン(54mg、277μmol、1当量)を添加した。混合物を25℃で2時間撹拌した。次いで反応混合物をろ過し、濃縮し、分取HPLC(中性条件)によって精製して、化合物AA3(13mg、収率11%)を得た。H NMR (CDOD, 400 MHz) δ 8.19 (s, 1H), 7.96−8.14 (m, 1H), 3.87−3.98 (m, 3H), 3.71−3.86 (m, 1H), 3.03−3.26 (m, 2H), 2.69−2.87 (m, 2H), 2.49−2.68 (m, 1H), 2.15−2.36 (m, 3H), 1.96−2.15 (m, 4H), 1.74 (五重項, J = 7.18 Hz, 2H), 1.22−1.45 (m, 4H), 1.01 (br d, J = 6.40 Hz, 1H), 0.47 (br d, J = 7.53 Hz, 2H), 0.17 (br d, J = 4.64 Hz, 2H)。
実施例28
N−((1r,4r)−4−((5−クロロ−4−(5−(シクロプロピルメチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)シクロヘキシル)ペンタンアミド AA4の合成
化合物AA4は、以下のスキーム4Aに示す通りに調製した。
スキーム4A
Figure 2021512922
塩化ペンタノイル。ペンタン酸(500mg、4.9mmol、532μL、1当量)のDCM(3mL)中溶液に、塩化オキサリル(684mg、5.4mmol、471.39μL、1.1当量)を0℃で添加し、続いてDMF2滴を0℃で添加した。25℃で1時間撹拌した後、反応混合物を減圧濃縮して、塩化ペンタノイル(600mg)を得、それをさらに精製せずに次の工程で直接使用した。
化合物AA4。化合物7A(50mg、139μmol、1当量)のDCM(2mL)中溶液に、TEA(21mg、208μmol、28.93μL、1.5当量)を0℃で添加した。0℃で10分間撹拌した後、DCM(0.5mL)中の塩化ペンタノイル(17mg、139μmol、17μL、1当量)を0℃で滴加した。25℃で1時間撹拌した後、次いで反応混合物をHO(10mL)とEtOAc(20mL)に分配した。有機相を分離し、NaSO上で脱水し、減圧濃縮して残留物を得た。残留物を分取HPLC(HCl条件)によって精製して、化合物AA4(13mg、収率32%、純度95%)を得た。H NMR (CDOD, 400 MHz) δ 8.20−8.49 (m, 2H), 3.94 (s, 4H), 3.68 (tt, J = 11.33, 3.89 Hz, 1H), 3.20 (d, J = 6.39 Hz, 2H), 2.06−2.24 (m, 4H), 1.93−2.03 (m, 2H), 1.26−1.67 (m, 8H), 1.02−1.15 (m, 1H), 0.94 (t, J = 7.39 Hz, 3H), 0.46−0.60 (m, 2H), 0.27 (br d, J = 4.63 Hz, 2H)。
実施例29
−(5−クロロ−4−(5−(シクロプロピルメチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イル)ビシクロ[2.2.1]へプタン−1,4−ジアミン AB1の合成
化合物AB1は、以下のスキーム5Aに示す通りに調製した。
スキーム5A
Figure 2021512922
化合物AB1。化合物6A(75mg、265μmol、1当量)、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−1,4−ジアミン(47mg、371μmol、1.4当量)、及びDIPEA(103mg、795μmol、138μL、3当量)のDMSO(1mL)中混合物を、Nで3回25℃で脱気及びパージした。140℃で10時間N下で撹拌した後、反応混合物を分取HPLC(HCl)によって精製して、化合物AB1(21mg、収率21%、純度95%)を得た。H NMR (400 MHz, CDOD) δ 8.46 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.05−3.24 (m, 1H), 3.15 (d, J = 6.53 Hz, 2H), 1.87−2.32 (m, 10H), 0.95 (br t, J = 5.02 Hz, 1H), 0.48 (br d, J = 7.53 Hz, 2H), 0.14 (d, J = 5.52 Hz, 2H)。
実施例30
−(5−クロロ−4−(5−(シクロプロピルメチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イル)ビシクロ[2.2.2]オクタン−1,4−ジアミン AB2の合成
化合物AB2は、以下のスキーム6Aに示す通りに調製した。
スキーム6A
Figure 2021512922
化合物8A。化合物6A(60mg、212μmol、1当量)、tert−ブチルN−(1−アミノ−4−ビシクロ[2.2.2]オクタニル)カルバメート(51mg、212μmol、1当量)、及びDIPEA(41mg、318μmol、55μL、1.5当量)のDMSO(2mL)中混合物を、Nで3回25℃で脱気及びパージした。140℃で10時間N下で撹拌した後、反応混合物をHO(5mL)とEtOAc(10mL)に分配した。有機相を分離し、NaSO上で脱水し、減圧濃縮して化合物8A(60mg)を得、それをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。
化合物AB2。化合物8A(60mg、123μmol、1当量)のEtOAc(3mL)中溶液に、HCl/EtOAc(4M、31μL、1当量)を25℃で添加した。25℃で0.5時間撹拌した後、反応混合物を減圧濃縮して残留物を得た。次いで残留物を分取HPLC(中性条件)によって精製して、化合物AB2(9.6mg、収率20%、純度95%)を得た。H NMR (400 MHz, CDOD) δ 8.20 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.09 (d, J = 6.62 Hz, 2H), 2.04−2.17 (m, 6H), 1.64−1.76 (m, 6H), 0.86−1.01 (m, 1H), 0.34−0.51 (m, 2H), 0.00−0.14 (m, 2H)。
実施例31
(1r,4r)−N−(5−クロロ−4−(5−(シクロプロピルメチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イル)−N−ペンチルシクロヘキサン−1,4−ジアミン AA5、及び(1r,4r)−N−(5−クロロ−4−(5−(シクロプロピルメチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イル)−N,N−ジペンチルシクロヘキサン−1,4−ジアミン AA6の合成
化合物AA5及びAA6は、以下のスキーム7Aに示す通りに調製した。
スキーム7A
Figure 2021512922
化合物AA5及びAA6。化合物7A(40mg、111μmol、1当量)のDMF(3mL)中溶液に、KCO(18.38mg、133μmol、1.2当量)を25℃で添加した。添加した後、混合物をこの温度で30分間撹拌し、次いでDMF(3mL)中の1−ヨードペンタン(21.95mg、111μmol、1当量)を添加した。混合物を25℃で2時間撹拌した。反応混合物をろ過し、濃縮した。残留物を分取HPLC(HCl条件)によって精製して、化合物AA5(12mg、28μmol、収率25%)を無色の油状物として、化合物AA6(7mg、14μmol、収率13%)を無色の油状物を得た。
化合物AA5:MS (ESI) m/z: [M + H]2336ClNに対する計算値431.3;実測値431.5;H NMR (CDOD, 400 MHz) δ 8.32−8.55 (m, 2H), 3.87−4.15 (m, 4H), 3.13−3.25 (m, 3H), 3.00−3.09 (m, 2H), 2.15−2.35 (m, 4H), 1.68−1.78 (m, 2H), 1.52−1.67 (m, 4H), 1.33−1.48 (m, 4H), 1.03−1.14 (m, 1H), 1.02−1.16 (m, 1H), 0.91−1.02 (m, 3H), 0.45−0.64 (m, 2H), 0.24−0.32 (m, 2H)。431.5
化合物AA6:MS (ESI) m/z: [M + H] 2846ClNに対する計算値501.2;実測値501.6;H NMR (CDOD, 400 MHz) δ 8.14−8.41 (m, 2H), 3.84−4.06 (m, 4H), 3.43 (t, J = 11.91 Hz, 1H), 3.06−3.28 (m, 6H), 2.12−2.33 (m, 4H), 1.69−1.84 (m, 6H), 1.50−1.65 (m, 2H), 1.37−1.46 (m, 8H), 1.01−1.14 (m, 1H), 0.97 (t, J = 6.84 Hz, 6H), 0.45−0.55 (m, 2H), 0.15−0.30 (m, 2H)。501.6
実施例32
(1r,4r)−N−(3−アミノプロピル)−N−(5−クロロ−4−(5−(シクロプロピルメチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン AA7、及び(Z)−シクロオクタ−4−エン−1−イル(3−(((1r,4r)−4−((5−クロロ−4−(5−(シクロプロピルメチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)プロピル)カルバメート AA8の合成
化合物AA7及びAA8は、以下のスキーム8Aに示す通りに調製した。
化合物9A。化合物7A(27.25mg、76μmol、1当量)、tert−ブチル(3−ブロモプロピル)カルバメート(21.57mg、91μmol、1.2当量)、及びKCO(31.31mg、227μmol、3当量)のDMF(2mL)中混合物を、Nで3回脱気及びパージし、次いで50℃で6時間N雰囲気下で撹拌した。反応混合物をHO(10mL)とEtOAc(10mL)に分配した。有機相を分離し、ブライン(10mL×3)で洗浄し、NaSO上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取HPLC(HCl条件)によって精製して、化合物9A(8.1mg、16μmol、収率21%)を黄色の油状物として得た。H NMR (CDOD, 400 MHz) δ 8.19 (s, 1H), 8.14−7.98 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.80 (br t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.16−3.03 (m, 4H), 2.67 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.55 (br t, J = 10.8 Hz, 1H), 2.12−2.02 (m, 4H), 1.68 (五重項, J = 6.9 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.37−1.23 (m, 4H), 1.07−0.94 (m, 1H), 0.54−0.41 (m, 2H), 0.17 (q, J = 5.0 Hz, 2H)。
スキーム8A
Figure 2021512922
化合物AA7。化合物A9(200mg、386μmol、1当量)のEtOAc(5mL)中混合物を、HCl/EtOAc(4M、965μL、10当量)に一度に添加した。25℃で0.5時間撹拌した後、反応混合物をろ過し、ろ過ケークをEtOAc(5mL×3)で洗浄した。ろ過ケークを減圧乾燥して、粗化合物AA7(150mg)を得、それをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。粗生成物の一部(15mg)を分取HPLC(HCl条件)によって精製して、化合物AA7(4.5mg)を得た。H NMR (CDOD, 400 MHz) δ 8.51 (br s, 1H), 8.44 (s, 1H), 4.18−4.02 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.28−3.16 (m, 5H), 3.12 (br t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.40−2.22 (m, 4H), 2.19−2.09 (m, 2H), 1.80−1.48 (m, 4H), 1.12 (br s, 1H), 0.56 (br d, J = 7.5 Hz, 2H), 0.31 (br d, J = 4.5 Hz, 2H)。
化合物AA8。(Z)−シクロオクタ−4−エン−1−オール(42mg、330μmol、1.5当量)、炭酸N,N’−ジスクシンイミジル(DSC)(101mg、396μmol、1.8当量)、及びTEA(40mg、396μmol、1.8当量)のMeCN(0.5mL)中混合物、Nで3回脱気及びパージした。25℃で4時間N下で撹拌した後、混合物を、化合物AA7(91.98mg、220μmol、1当量)及びTEA(40mg、396μmol、1.8当量)のDMF(0.5mL)中混合物中に25℃、N下で滴加した。25℃で0.5時間N下で撹拌した後、反応混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。混合物を分取HPLC(HCl)によって精製して、化合物AA8(8.9mg、16μmol、収率7%)を黄色の油状物として得た。H NMR (CDOD, 400 MHz) δ 8.47 (br s, 1H), 8.42 (s, 1H), 5.75−5.50 (m, 2H), 4.70 (br s, 1H), 4.15−4.00 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.29−3.18 (m, 4H), 3.14−2.97 (m, 2H), 2.62−2.49 (m, 2H), 2.44−2.32 (m, 1H), 2.25 (br d, J = 13.2 Hz, 2H), 2.21−2.13 (m, 2H), 2.10−2.00 (m, 1H), 1.95−1.81 (m, 4H), 1.73 (br dd, J = 4.6, 9.9 Hz, 1H), 1.68−1.34 (m, 7H), 1.10 (br s, 1H), 0.54 (br d, J = 7.3 Hz, 2H), 0.30 (br s, 1H)。
実施例33
シクロオクチル(3−(((1r,4r)−4−((5−クロロ−4−(5−(シクロプロピルメチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)プロピル)カルバメート AA9の合成
化合物AA9は、以下のスキーム9Aに示す通りに調製した。
スキーム9A
Figure 2021512922
化合物AA9。シクロオクタノール(15.52mg、121μmol、1.1当量)、DSC(33.82mg、132μmol、1.2当量)、及びTEA(15.59mg、154μmol、21.44μL、1.4当量)のMeCN(0.5mL)中混合物を、Nで3回脱気及びパージし、25℃で4時間N下で撹拌した。この混合物を、化合物AA7(0.05g、110μmol、1当量)及びTEA(15.59mg、154μmol、21.44μL、1.4当量)のDMF(0.5mL)中混合物中に25℃、N下で滴加した。混合物を25℃で0.5時間N下で撹拌した。次いで反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をろ過した。ろ液を分取HPLC(HCl)によって精製して、化合物AA9(6.6mg、11μmol、収率10%)を黄色の油状物として得た。H NMR (CDOD, 400 MHz) δ 8.52−8.32 (m, 2H), 4.17−3.85 (m, 4H), 3.25−3.18 (m, 4H), 3.08 (br t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.66−2.48 (m, 1H), 2.26 (br d, J = 10.3 Hz, 4H), 1.94−1.75 (m, 6H), 1.71−1.43 (m, 14H), 1.10 (br s, 1H), 0.54 (br d, J = 7.5 Hz, 2H), 0.29 (br s, 2H)。
実施例34
(E)−シクロオクタ−4−エン−1−イル(3−(((1r,4r)−4−((5−クロロ−4−(5−(シクロプロピルメチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)プロピル)カルバメート AA10の合成
化合物AA10は、以下のスキーム10Aに示す通りに調製した。
スキーム10A
Figure 2021512922
化合物AA10。化合物7A(0.28g、616μmol、1当量)、TEA(125mg、1.23mmol、172μL、2当量)のDCM(1mL)中混合物を、Nで3回脱気及びパージした。化合物10A(165mg、616μmol、1当量)のDCM(1mL)中溶液を、0℃、N下で滴加した。混合物を0〜25℃で0.5時間N下で撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。混合物を分取HPLC(HCl条件)によって精製して、化合物AA10(131mg、217μmol、収率35%)を得た。H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.66−8.35 (m, 2H), 5.81−5.28 (m, 2H), 4.83−4.28 (m, 1H), 4.09 (br s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.26 (br d, J = 5.3 Hz, 5H), 3.10 (br s, 2H), 2.46−2.15 (m, 7H), 2.03−1.88 (m, 5H), 1.80−1.34 (m, 8H), 1.13 (br s, 1H), 0.57 (br d, J = 6.3 Hz, 2H), 0.32 (br s, 2H)。
実施例35
N−(2−(2−(2−(2−(((1r,4r)−4−((5−クロロ−4−(5−(シクロプロピルメチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)−5−((3aS,4S,6aR)−2−オキソヘキサヒドロ−1H−チエノ[3,4−d]イミダゾール−4−イル)ペンタンアミド AA11の合成
化合物AA11は、以下のスキーム11Aに示す通りに調製した。
スキーム11A
Figure 2021512922
化合物12A。化合物11A(0.22g、1.41mmol、2当量)及び化合物6A(0.2g、706μmol、1当量)のn−BuOH(5mL)中混合物を、Nで3回脱気及びパージした。160℃で5時間撹拌した後、反応混合物をHO(10mL)とDCM(15mL)に分配した。有機相を分離し、ブライン(10mL×2)で洗浄し、NaSO上で脱水し、減圧濃縮した。残留物を分取TLC(PE/EtOAc:1:1)によって精製して、化合物12A(0.24g、594μmol、収率84%)を得た。H NMR (CDCl, 400 MHz) δ 8.26−8.05 (m, 2H), 4.95 (br d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.97 (s, 4H), 3.92 (s, 3H), 3.06 (br d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.06 (br dd, J = 4.0, 12.4 Hz, 2H), 1.88−1.76 (m, 2H), 1.74−1.58 (m, 4H), 1.09−0.97 (m, 1H), 0.54−0.42 (m, 2H), 0.23−0.14 (m, 2H)。
化合物13A。化合物12A(0.22g、545μmol、1当量)の飽和HCl(4M、2.72mL、20当量)中混合物を、15℃で2時間N下で撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残留物を分取HPLC(HCl条件)によって精製して、化合物13A(0.20g、505μmol、収率92.65%)を得た。H NMR (CDCl, 400 MHz) δ 8.30 (br s, 1H), 8.17 (s, 1H), 4.46−4.31 (m, 1H), 3.95(s, 3H), 3.10 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.69−2.54 (m, 2H), 2.45 (ddd, J = 5.7, 9.7, 15.1 Hz, 2H), 2.35−2.25 (m, 2H), 2.07−1.95 (m, 2H), 1.10−0.95 (m, 1H), 0.58−0.49 (m, 2H), 0.30−0.17 (m, 2H)。
化合物AA11。化合物13A(92mg、255μmol、1当量)及び化合物14A(160mg、382μmol、1.5当量)のMeOH(2mL)中混合物を、15℃で5時間撹拌した。混合物に、CHCOOH(31mg、510μmol、29μL、2当量)及びNaBH(OAc)(162mg、765μmol、3当量)を一度に添加した。次いで反応混合物を15〜50℃で24時間N下で撹拌した。反応混合物を25℃に冷却し、HO(10mL)とEtOAc(15mL)に分配した。有機相を分離し、ブライン(10mL)で洗浄し、NaSO上で脱水し、減圧濃縮した。残留物を分取HPLC(HCl条件)によって精製して、化合物AA11(20mg、25μmol、収率10%)を得た。H NMR (CDOD, 400 MHz) δ 8.42−8.21 (m, 2H), 4.60−4.47 (m, 1H), 4.38−4.25 (m, 1H), 3.90 (br s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.64 (br s, 2H), 3.54 (s, 4H), 3.50 (br s, 2H), 3.42 (br t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.26 (br t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.15 (br s, 6H), 3.08 (br d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.85 (br dd, J = 4.3, 13.1 Hz, 1H), 2.64 (br d, J = 13.3 Hz, 1H), 2.15 (br t, J = 6.8 Hz, 4H), 2.09 (br s, 2H), 1.68−1.38 (m, 8H), 1.36−1.21 (m, 2H), 0.94 (br s, 1H), 0.38 (br d, J = 7.2 Hz, 2H), 0.14 (br s, 2H)。
実施例36
(1r,4r)−N−(4−(1−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン AA12の合成
化合物AA12は、以下のスキーム12Aに示す通りに調製した。
化合物16A。化合物15A(5.0g、31mmol、1当量)のTHF(50mL)中溶液に、LDA(THF中2M、17mL、1.1当量)を−78℃、N下で滴加した。混合物を−78℃で1時間撹拌した。TMSCl(3.9g、36mmol、4.5mL、1.15当量)を−78℃で滴加した。−78℃で30分間撹拌した後、混合物を飽和NHCl(50mL)中に注ぎ、EtOAc(50mL×2)で抽出した。合わせた有機物をブライン(20mL×3)で洗浄し、NaSO上で脱水し、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc:5/1〜1/1)によって精製して、化合物16A(7.0g、30mmol、収率97%)を黄色の油状物として得た。H NMR (CDCl, 400 MHz) δ 7.43 (s, 1H), 3.98−3.91 (m, 3H), 0.51−0.39 (m, 9H)。
化合物17A。化合物16A(6.2g、27mmol、1当量)のTHF(50mL)中溶液に、THF中LDA(2M、19.9mL、1.5当量)を−78℃、N下で滴加した。混合物を−78℃で1時間撹拌した。テトラヒドロ−4H−ピラン−4−オン(4.0g、40mmol、3.66mL、1.5当量)を−78℃で滴加した。混合物を−78℃で30分間撹拌した。混合物を氷水(50mL)中に注ぎ、EtOAc(100mL×2)で抽出した。合わせた有機物をブライン(100mL×3)で洗浄し、NaSO上で脱水し、ろ過し、減圧濃縮して、化合物17A(8.0g、24mmol、収率90%)を黄色の油状物として得た。H NMR (CDOD, 400 MHz) δ 4.00 (s, 6H), 3.79−3.60 (m, 4H), 2.67−2.52 (m, 1H), 1.98−1.72 (m, 4H), 0.50−0.40 (m, 9H)。
スキーム12A
Figure 2021512922
化合物18A。化合物17A(8.0g、24mmol、1当量)及びTFA(54.7g、480mmol、35.54mL、20当量)のDCM(50mL)中混合物に、トリエチルシラン(13.96g、120mmol、19mL、5当量)を15℃で添加した。混合物を15〜50℃で12時間N下で撹拌した。混合物を減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc:20/1〜10/1)によって精製して、化合物18A(6.0g、19mmol、収率79%)を黄色の油状物として得た。H NMR (CDCl, 400 MHz) δ 4.06 (br dd, J = 2.4, 11.3 Hz, 2H), 3.95−3.86 (m, 3H), 3.45 (s, 1H), 3.54 (dt, J = 2.1, 11.7 Hz, 1H), 2.93 (tt, J = 3.9, 11.7 Hz, 1H), 2.01−1.79 (m, 4H), 0.49−0.39 (m, 9H)。
化合物19A。化合物18A(5.0g、16mmol、1当量)のEtOH(5mL)及びMeCN(15mL)中混合物に、CsF(4.8g、32mmol、2当量)を15℃で一度に添加した。混合物を15℃で4時間撹拌した。反応混合物を、セライトを通してろ過した。ろ液を減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc:10/1〜5/1)によって精製して、化合物19A(3.6g、15mmol、収率93%)を黄色の油状物として得た。H NMR (CDCl, 400 MHz) δ 7.32 (s, 1H), 4.06 (br dd, J = 2.3, 11.5 Hz, 2H), 3.53 (dt, J = 2.1, 11.7 Hz, 2H), 2.93 (tt, J = 3.9, 11.7 Hz, 1H), 2.01−1.86 (m, 2H), 1.86−1.76 (m, 2H)。
化合物20A。化合物19A(1.0g、4.08mmol、1当量)及び2−イソプロポキシ−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(0.9g、4.90mmol、1.2当量)のTHF(30mL)中混合物に、n−BuLi(2.5M、2.0mL、1.2当量)を−78℃、Nで滴加した。混合物を−78℃で0.5時間撹拌した。混合物を飽和NHCl(50mL)中に注ぎ、EtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機物をブライン(30mL)で洗浄し、NaSO上で脱水し、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc:20/1〜5:1)によって精製して、化合物20A(0.5g、1.71mmol、収率42%)を黄色の油状物として得た。H NMR (CDCl, 400 MHz) δ 7.56 (s, 1H), 4.03 (br dd, J = 3.5, 10.4 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.51 (dt, J = 2.1, 11.7 Hz, 2H), 3.26−2.77 (m, 1H), 1.99−1.88 (m, 2H), 1.83−1.75 (m, 2H), 1.28 (s, 12H)。
化合物21A。化合物20A(0.5g、1.71mmol、1.2当量)、
2,4−ジクロロピリミジン(0.21g、1.43mmol、1当量)、飽和NaCO(2M、2.1mL、3当量)、及びPdCl(Amphos)(0.1g、143μmol、0.1当量)のDME(3mL)中混合物を、Nで3回脱気及びパージした。次いで混合物を85℃で2時間N下で撹拌した。反応混合物を25℃に冷却し、HO(20mL)とEtOAc(20mL×2)に分配した。有機相を分離し、ブライン(50mL)で洗浄し、NaSO上で脱水し、減圧濃縮した。残留物を分取TLC(PE/EtOAc:1:1)によって精製して、化合物21A(90mg、323μmol、収率23%)を黄色の油状物として得た。LCMS (M+H): 279。
化合物AA12。化合物21A(90mg、323μmol、1当量)及び化合物4A(111mg、969μmol、3当量)のn−BuOH(5mL)中混合物を、Nで3回脱気及びパージした。次いで混合物を160℃で2時間N下で撹拌した。反応混合物を25℃に冷却し、減圧濃縮した。残留物を分取HPLC(中性条件)によって精製して、化合物AA12(8mg、22μmol、収率7%)を得た。H NMR (CDOD, 400 MHz) δ 8.09 (br d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 6.73 (br d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.04 (br d, J = 10.9 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.86−3.76 (m, 2H), 3.61 (dt, J = 2.3, 11.2 Hz, 2H), 2.83 (br s, 1H), 2.15−1.98 (m, 4H), 1.89 (br s, 4H), 1.40 (br s, 4H)。
実施例37
(1r,4r)−N−(4−(5−エチル−1−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン AA13の合成
化合物AA13は、以下のスキーム13Aに示す通りに調製した。
スキーム13A
Figure 2021512922
化合物22A。化合物15A(20.0g、124mmol、1当量)のTHF(50mL)中溶液に、LDA(2M、74.5mL、1.2当量)を−78℃、N下で滴加した。混合物を−78℃で1時間撹拌した。ヨードエタン(25.2g、161mmol、12.92mL、1.3当量)を−78℃で滴加した。混合物を−78℃で30分間撹拌した。混合物を氷冷飽和NHCl(50mL)中に注ぎ、EtOAc(100mL×2)で抽出した。合わせた有機物をブライン(100mL)で洗浄し、NaSO上で脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc:5/1〜1/1)によって精製して、化合物22A(20g、106mmol、収率85%)を黄色の油状物として得た。H NMR (CDCl, 400 MHz) δ 7.37 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.69 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.18 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。
化合物23A。化合物22A(10.0g、53mmol、1当量)のTHF(50mL)中溶液に、LDA(2M、26.5mL、1当量)を−78℃、N下で滴加した。混合物を−78℃で1時間撹拌した。テトラヒドロ−4H−ピラン−4−オン(7.9g、79mmol、7.29mL、1.5当量)を−78℃で滴加した。混合物を−78℃で30分間撹拌した。混合物を氷冷飽和NHCl(50mL)中に注ぎ、EtOAc(100mL×2)で抽出した。合わせた有機物をブライン(100mL)で洗浄し、NaSO上で脱水し、減圧濃縮して、化合物23A(15g、52mmol)を黄色の油状物として得、それをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。H NMR (CDOD, 400 MHz) δ 3.90 (dd, J = 2.5, 10.8 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.77−3.73 (m, 2H), 2.73 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 2.40−2.30 (m, 2H), 1.92−1.87 (m, 2H), 1.18 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。
化合物24A。化合物23A(15.0g、52mmol、1当量)及びTFA(118.3g、1.04mol、76.81mL、20当量)のDCM(50mL)中混合物に、トリエチルシラン(30.16g、259.36mmol、41.43mL、5当量)を15℃で一度に添加した。混合物を15〜50℃で12時間N下で撹拌した。混合物を25℃に冷却し、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc:20/1〜10/1)によって精製して、化合物24A(14g、51mmol、収率99%)を黄色の油状物として得た。H NMR (CDCl, 400 MHz) δ 4.12−4.00 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.53 (dt, J = 2.0, 11.7 Hz, 2H), 2.89 (tt, J = 3.9, 11.7 Hz, 1H), 2.66 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 2.02−1.88 (m, 2H), 1.86−1.76 (m, 2H), 1.17 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。
化合物25A。化合物23A(0.50g、1.83mmol、1当量)、化合物3(0.65g、2.01mmol、1.1当量)、及びPd(PPh(0.21g、183μmol、0.1当量)のトルエン(5mL)中混合物を、Nで3回脱気及びパージした。混合物を90℃で12時間N下で撹拌した。反応混合物を25℃に冷却し、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc:10/1〜8/1)によって精製して、化合物25A(80mg、228μmol、収率12%)を黄色の油状物として得た。H NMR (CDCl, 400 MHz) δ 8.87−8.73 (m, 1H), 7.37−7.30 (m, 1H), 4.07 (br d, J = 10.8 Hz, 2H), 3.86 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 3.55 (br t, J = 11.7 Hz, 2H), 3.37 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 3.27 (br d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.00−2.87 (m, 2H), 2.02−1.92 (m, 2H), 1.84 (br d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.35−1.29 (m, 3H)。
化合物AA13。化合物25A(50mg、143μmol、1当量)及び化合物4A(49mg、428μmol、3当量)のt−BuOH(5mL)中混合物を、Nで3回脱気及びパージした。次いで混合物を140℃で2時間N下で撹拌した。反応混合物を25℃に冷却し、減圧濃縮した。残留物を分取HPLC(中性条件)によって精製して、化合物AA13(17.5mg、46μmol、収率32%)を得た。H NMR (CDOD, 400 MHz) δ 8.19 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.06−3.95 (m, 2H), 3.82 (s, 4H), 3.49 (br d, J = 1.6 Hz, 2H), 3.32 (br s, 2H), 2.86 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.81−2.71 (m, 1H), 2.09 (br d, J = 13.5 Hz, 2H), 1.99−1.84 (m, 4H), 1.80−1.70 (m, 2H), 1.37 (br d, J = 9.2 Hz, 4H), 1.22 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
上述の実施例は、特許請求される実施形態をどのように作製し、使用するかについての十分な開示及び説明を当業者に与えるために提供するものであり、本明細書に開示されるものの範囲を限定することを意図するものではない。当業者に明白な改変は添付の特許請求の範囲の範囲内であることが意図される。本明細書に引用されるすべての刊行物、特許、及び特許出願は、あたかも各々のそのような刊行物、特許、または特許出願が、参照により本明細書に組み込まれていると個々に具体的に示されているかのように、参照により本明細書に組み込まれている。

Claims (98)

  1. 式IまたはIA:
    Figure 2021512922
    の化合物、またはそれらの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2種以上のジアステレオ異性体の混合物、互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグ;
    (式中:
    U及びVは各々独立に、−O−及び=C(R)−であり;またはU及びVは各々独立に、=N−及び−N(R)−であり;
    W、X、Y、及びZは各々独立に、=C(R)−もしくは=N−であるが、但し、W、X、Y、及びZの少なくとも1つが=N−であることを条件とし;またはW、X、及びZは各々独立に、=C(R)−、−N(R)−、=N−、−O−、もしくは−S−であり;Yは結合手であり;
    及びRは各々独立に、(a)水素もしくは重水素;(b)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−12シクロアルキル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル;または(c)−C(O)R1a、−C(O)OR1a、−C(O)NR1b1c、−C(O)SR1a、−C(NR1a)NR1b1c、−C(S)R1a、−C(S)OR1a、−C(S)NR1b1c、−OR1a、−OC(O)R1a、−OC(O)OR1a、−OC(O)NR1b1c、−OC(O)SR1a、−OC(=NR1a)NR1b1c、−OC(S)R1a、−OC(S)OR1a、−OC(S)NR1b1c、−OS(O)R1a、−OS(O)1a、−OS(O)NR1b1c、−OS(O)NR1b1c、−NR1b1c、−NR1aC(O)R1d、−NR1aC(O)OR1d、−NR1aC(O)NR1b1c、−NR1aC(O)SR1d、−NR1aC(=NR1d)NR1b1c、−NR1aC(S)R1d、−NR1aC(S)OR1d、−NR1aC(S)NR1b1c、−NR1aS(O)R1d、−NR1aS(O)1d、−NR1aS(O)NR1b1c、−NR1aS(O)NR1b1c、−S(O)R1a、−S(O)1a、−S(O)NR1b1c、もしくは−S(O)NR1b1cであり;またはR及びRは、それらが結合したN原子と一緒にヘテロアリールもしくはヘテロシクリルを形成し;
    各々のR、R、及びRは独立に、(a)水素、重水素、シアノ、ハロ、もしくはニトロ;(b)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−12シクロアルキル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル;または(c)−C(O)R1a、−C(O)OR1a、−C(O)NR1b1c、−C(O)SR1a、−C(NR1a)NR1b1c、−C(S)R1a、−C(S)OR1a、−C(S)NR1b1c、−OR1a、−OC(O)R1a、−OC(O)OR1a、−OC(O)NR1b1c、−OC(O)SR1a、−OC(=NR1a)NR1b1c、−OC(S)R1a、−OC(S)OR1a、−OC(S)NR1b1c、−OS(O)R1a、−OS(O)1a、−OS(O)NR1b1c、−OS(O)NR1b1c、−NR1b1c、−NR1aC(O)R1d、−NR1aC(O)OR1d、−NR1aC(O)NR1b1c、−NR1aC(O)SR1d、−NR1aC(=NR1d)NR1b1c、−NR1aC(S)R1d、−NR1aC(S)OR1d、−NR1aC(S)NR1b1c、−NR1aS(O)R1d、−NR1aS(O)1d、−NR1aS(O)NR1b1c、−NR1aS(O)NR1b1c、−SR1a、−S(O)R1a、−S(O)1a、−S(O)NR1b1c、もしくは−S(O)NR1b1cであり;
    及びRは各々独立に、(a)水素もしくは重水素;(b)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−12シクロアルキル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル;または(c)−C(O)R1a、−C(O)OR1a、−C(O)NR1b1c、−C(O)SR1a、−C(NR1a)NR1b1c、−C(S)R1a、−C(S)OR1a、−C(S)NR1b1c、−OR1a、−OC(O)R1a、−OC(O)OR1a、−OC(O)NR1b1c、−OC(O)SR1a、−OC(=NR1a)NR1b1c、−OC(S)R1a、−OC(S)OR1a、−OC(S)NR1b1c、−OS(O)R1a、−OS(O)1a、−OS(O)NR1b1c、−OS(O)NR1b1c、−NR1b1c、−NR1aC(O)R1d、−NR1aC(O)OR1d、−NR1aC(O)NR1b1c、−NR1aC(O)SR1d、−NR1aC(=NR1d)NR1b1c、−NR1aC(S)R1d、−NR1aC(S)OR1d、−NR1aC(S)NR1b1c、−NR1aS(O)R1d、−NR1aS(O)1d、−NR1aS(O)NR1b1c、−NR1aS(O)NR1b1c、−S(O)R1a、−S(O)1a、−S(O)NR1b1c、もしくは−S(O)NR1b1cであり;
    2a、R2b、R2c、及びR2dは、(i)または(ii)であり:
    (i)R2a及びR2bは各々独立に、(a)水素もしくは重水素;(b)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−12シクロアルキル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル;または(c)−C(O)R1a、−C(O)OR1a、−C(O)NR1b1c、−C(O)SR1a、−C(NR1a)NR1b1c、−C(S)R1a、−C(S)OR1a、−C(S)NR1b1c、−OR1a、−OC(O)R1a、−OC(O)OR1a、−OC(O)NR1b1c、−OC(O)SR1a、−OC(=NR1a)NR1b1c、−OC(S)R1a、−OC(S)OR1a、−OC(S)NR1b1c、−OS(O)R1a、−OS(O)1a、−OS(O)NR1b1c、−OS(O)NR1b1c、−NR1b1c、−NR1aC(O)R1d、−NR1aC(O)OR1d、−NR1aC(O)NR1b1c、−NR1aC(O)SR1d、−NR1aC(=NR1d)NR1b1c、−NR1aC(S)R1d、−NR1aC(S)OR1d、−NR1aC(S)NR1b1c、−NR1aS(O)R1d、−NR1aS(O)1d、−NR1aS(O)NR1b1c、−NR1aS(O)NR1b1c、−S(O)R1a、−S(O)1a、−S(O)NR1b1c、もしくは−S(O)NR1b1cであり;またはR2a及びR2bは、それらが結合したN原子と一緒にヘテロアリールもしくはヘテロシクリルを形成し;
    2c及びR2dは各々独立に、(a)水素、重水素、もしくはシアノ;または(b)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−12シクロアルキル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであり;またはR2c及びR2dは一緒に連結して、−O−、C1−6アルキレン、C1−6ヘテロアルキレン、C2−6アルケニレン、もしくはC2−6アルキニレンを形成し;あるいは
    (ii)R2a及びR2cは、それらが結合したC及びN原子と一緒にヘテロシクリルを形成し;
    2bは、(a)水素もしくは重水素;(b)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−12シクロアルキル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル;または(c)−C(O)R1a、−C(O)OR1a、−C(O)NR1b1c、−C(O)SR1a、−C(NR1a)NR1b1c、−C(S)R1a、−C(S)OR1a、−C(S)NR1b1c、−OR1a、−OC(O)R1a、−OC(O)OR1a、−OC(O)NR1b1c、−OC(O)SR1a、−OC(=NR1a)NR1b1c、−OC(S)R1a、−OC(S)OR1a、−OC(S)NR1b1c、−OS(O)R1a、−OS(O)1a、−OS(O)NR1b1c、−OS(O)NR1b1c、−NR1b1c、−NR1aC(O)R1d、−NR1aC(O)OR1d、−NR1aC(O)NR1b1c、−NR1aC(O)SR1d、−NR1aC(=NR1d)NR1b1c、−NR1aC(S)R1d、−NR1aC(S)OR1d、−NR1aC(S)NR1b1c、−NR1aS(O)R1d、−NR1aS(O)1d、−NR1aS(O)NR1b1c、−NR1aS(O)NR1b1c、−S(O)R1a、−S(O)1a、−S(O)NR1b1c、もしくは−S(O)NR1b1cであり;
    2dは、(a)水素、重水素、もしくはシアノ;または(b)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−12シクロアルキル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであり;
    各々のR1a、R1b、R1c、及びR1dは独立に、水素、重水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−12シクロアルキル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであり;またはR1a及びR1cは、それらが結合したC及びN原子と一緒にヘテロシクリルを形成し;またはR1b及びR1cは、それらが結合したN原子と一緒にヘテロシクリルを形成し;
    ここで、各々のアルキル、アルキレン、ヘテロアルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、アルキニレン、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、1つまたは複数の、一実施形態では、1つ、2つ、3つ、または4つの置換基Qで場合により置換されており、ここで、各々のQは独立に、(a)重水素、シアノ、ハロ、及びニトロ;(b)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−12シクロアルキル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル(これらの各々は、1つまたは複数の、一実施形態では、1つ、2つ、3つ、または4つの置換基Qで場合によりさらに置換されている);ならびに(c)−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR、−C(O)SR、−C(NR)NR、−C(S)R、−C(S)OR、−C(S)NR、−OR、−OC(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR、−OC(O)SR、−OC(=NR)NR、−OC(S)R、−OC(S)OR、−OC(S)NR、−OS(O)R、−OS(O)、−OS(O)NR、−OS(O)NR、−NR、−NRC(O)R、−NRC(O)OR、−NRC(O)NR、−NRC(O)SR、−NRC(=NR)NR、−NRC(S)R、−NRC(S)OR、−NRC(S)NR、−NRS(O)R、−NRS(O)、−NRS(O)NR、−NRS(O)NR、−SR、−S(O)R、−S(O)、−S(O)NR、及び−S(O)NRから選択され、ここで、各々のR、R、R、及びRは独立に、(i)水素もしくは重水素;(ii)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−12シクロアルキル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであり、これらの各々は、1つもしくは複数の、一実施形態では、1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基Qで場合により置換されており;または(iii)R及びRは、それらが結合したN原子と一緒にヘテロシクリルを形成し、これは、1つもしくは複数の、一実施形態では、1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基Qで場合により置換されており;
    ここで、各々のQは独立に、(a)重水素、シアノ、ハロ、及びニトロ;(b)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−12シクロアルキル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル;ならびに(c)−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR、−C(O)SR、−C(NR)NR、−C(S)R、−C(S)OR、−C(S)NR、−OR、−OC(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR、−OC(O)SR、−OC(=NR)NR、−OC(S)R、−OC(S)OR、−OC(S)NR、−OS(O)R、−OS(O)、−OS(O)NR、−OS(O)NR、−NR、−NRC(O)R、−NRC(O)OR、−NRC(O)NR、−NRC(O)SR、−NRC(=NR)NR、−NRC(S)R、−NRC(S)OR、−NRC(S)NR、−NRS(O)R、−NRS(O)、−NRS(O)NR、−NRS(O)NR、−SR、−S(O)R、−S(O)、−S(O)NR、及び−S(O)NRからなる群から選択され;ここで、各々のR、R、R、及びRは独立に、(i)水素もしくは重水素;(ii)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−12シクロアルキル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであり;または(iii)R及びRは、それらが結合したN原子と一緒にヘテロシクリルを形成する)。
  2. 式I:
    Figure 2021512922
    の構造を有する、請求項1に記載の化合物、またはそれらの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2種以上のジアステレオ異性体の混合物、互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグ。
  3. が、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されているC3−12シクロアルキルである、請求項2に記載の化合物。
  4. が、1つまたは複数の置換基Qで各々場合により置換されている、シクロヘキシル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、またはビシクロ[2.2.2]オクチルである、請求項2に記載の化合物。
  5. 式II:
    Figure 2021512922
    の構造を有する、請求項2〜4のいずれか1項に記載の化合物、またはそれらの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2種以上のジアステレオ異性体の混合物、互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグ;
    (式中:
    2a、R2b、R2c、及びR2dは、(i)または(ii)であり:
    (i)R2a及びR2bは各々独立に、(a)水素もしくは重水素;(b)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−12シクロアルキル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル(これらの各々は、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されている);または(c)−C(O)R1a、−C(O)OR1a、−C(O)NR1b1c、−C(O)SR1a、−C(NR1a)NR1b1c、−C(S)R1a、−C(S)OR1a、−C(S)NR1b1c、−OR1a、−OC(O)R1a、−OC(O)OR1a、−OC(O)NR1b1c、−OC(O)SR1a、−OC(=NR1a)NR1b1c、−OC(S)R1a、−OC(S)OR1a、−OC(S)NR1b1c、−OS(O)R1a、−OS(O)1a、−OS(O)NR1b1c、−OS(O)NR1b1c、−NR1b1c、−NR1aC(O)R1d、−NR1aC(O)OR1d、−NR1aC(O)NR1b1c、−NR1aC(O)SR1d、−NR1aC(=NR1d)NR1b1c、−NR1aC(S)R1d、−NR1aC(S)OR1d、−NR1aC(S)NR1b1c、−NR1aS(O)R1d、−NR1aS(O)1d、−NR1aS(O)NR1b1c、−NR1aS(O)NR1b1c、−S(O)R1a、−S(O)1a、−S(O)NR1b1c、もしくは−S(O)NR1b1cであり;またはR2a及びR2bは、それらが結合したN原子と一緒にヘテロアリールもしくはヘテロシクリルを形成し、これらの各々は、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されており;
    2c及びR2dは各々独立に、(a)水素、重水素、もしくはシアノ;または(b)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−12シクロアルキル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであり、これらの各々は、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されており;またはR2c及びR2dは一緒に連結して、−O−、C1−6アルキレン、C1−6ヘテロアルキレン、C2−6アルケニレン、もしくはC2−6アルキニレンを形成し、ここで、前記アルキレン、ヘテロアルキレン、アルケニレン、及びアルキニレンは各々、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されており;あるいは
    (ii)R2a及びR2cは、それらが結合したC及びN原子と一緒にヘテロシクリルを形成し、これは、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されており;
    2bは、(a)水素もしくは重水素;(b)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−12シクロアルキル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル(これらの各々は、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されている);または(c)−C(O)R1a、−C(O)OR1a、−C(O)NR1b1c、−C(O)SR1a、−C(NR1a)NR1b1c、−C(S)R1a、−C(S)OR1a、−C(S)NR1b1c、−OR1a、−OC(O)R1a、−OC(O)OR1a、−OC(O)NR1b1c、−OC(O)SR1a、−OC(=NR1a)NR1b1c、−OC(S)R1a、−OC(S)OR1a、−OC(S)NR1b1c、−OS(O)R1a、−OS(O)1a、−OS(O)NR1b1c、−OS(O)NR1b1c、−NR1b1c、−NR1aC(O)R1d、−NR1aC(O)OR1d、−NR1aC(O)NR1b1c、−NR1aC(O)SR1d、−NR1aC(=NR1d)NR1b1c、−NR1aC(S)R1d、−NR1aC(S)OR1d、−NR1aC(S)NR1b1c、−NR1aS(O)R1d、−NR1aS(O)1d、−NR1aS(O)NR1b1c、−NR1aS(O)NR1b1c、−S(O)R1a、−S(O)1a、−S(O)NR1b1c、もしくは−S(O)NR1b1cであり;
    2dは、(a)水素、重水素、もしくはシアノ;または(b)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−12シクロアルキル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであり、これらの各々は、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されている)。
  6. 式IIa:
    Figure 2021512922
    の構造を有する、請求項5に記載の化合物、またはそれらの互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグ。
  7. 6a、R6b、及びR6cが各々独立にRである、式III:
    Figure 2021512922
    の構造を有する、請求項5に記載の化合物、またはそれらの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2種以上のジアステレオ異性体の混合物、互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグ。
  8. 6b、R6c、及びR6dが各々独立にRである、式VI:
    Figure 2021512922
    の構造を有する、請求項5に記載の化合物、またはそれらの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2種以上のジアステレオ異性体の混合物、互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグ。
  9. 6b及びR6dが各々独立にRである、式VIII:
    Figure 2021512922
    の構造を有する、請求項5に記載の化合物、またはそれらの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2種以上のジアステレオ異性体の混合物、互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグ。
  10. 6b及びR6cが各々独立にRである、式IX:
    Figure 2021512922
    の構造を有する、請求項5に記載の化合物、またはそれらの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2種以上のジアステレオ異性体の混合物、互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグ。
  11. 式IXa:
    Figure 2021512922
    の構造を有する、請求項10に記載の化合物、またはそれらの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2種以上のジアステレオ異性体の混合物、互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグ。
  12. 6bが、水素、−OR1a、または−NR1b1cである、請求項10または11に記載の化合物。
  13. 6bが、水素、ヒドロキシル、またはアミノである、請求項12に記載の化合物。
  14. 6cが、水素、ハロ、またはC1−6アルキルであり、ここで、前記アルキルが、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されている、請求項10〜13のいずれか1項に記載の化合物。
  15. 6cが、水素、フルオロ、クロロ、メチル、またはトリフルオロメチルである、請求項14に記載の化合物。
  16. 2a及びR2bが各々独立に、(a)水素もしくは重水素;(b)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−12シクロアルキル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル(これらの各々は、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されている);または(c)−C(O)R1a、−C(O)OR1a、−C(O)NR1b1c、−C(O)SR1a、−C(NR1a)NR1b1c、−C(S)R1a、−C(S)OR1a、−C(S)NR1b1c、−OR1a、−OC(O)R1a、−OC(O)OR1a、−OC(O)NR1b1c、−OC(O)SR1a、−OC(=NR1a)NR1b1c、−OC(S)R1a、−OC(S)OR1a、−OC(S)NR1b1c、−OS(O)R1a、−OS(O)1a、−OS(O)NR1b1c、−OS(O)NR1b1c、−NR1b1c、−NR1aC(O)R1d、−NR1aC(O)OR1d、−NR1aC(O)NR1b1c、−NR1aC(O)SR1d、−NR1aC(=NR1d)NR1b1c、−NR1aC(S)R1d、−NR1aC(S)OR1d、−NR1aC(S)NR1b1c、−NR1aS(O)R1d、−NR1aS(O)1d、−NR1aS(O)NR1b1c、−NR1aS(O)NR1b1c、−S(O)R1a、−S(O)1a、−S(O)NR1b1c、もしくは−S(O)NR1b1cであり;またはR2a及びR2bが、それらが結合したN原子と一緒にヘテロアリールもしくはヘテロシクリルを形成し、これらの各々は、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されており;
    2c及びR2dが各々独立に、(a)水素、重水素、もしくはシアノ;または(b)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−12シクロアルキル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであり、これらの各々は、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されており;またはR2c及びR2dが一緒に連結して、−O−、C1−6アルキレン、C1−6ヘテロアルキレン、C2−6アルケニレン、もしくはC2−6アルキニレンを形成し、ここで、前記アルキレン、ヘテロアルキレン、アルケニレン、及びアルキニレンが各々、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されている、請求項5〜15のいずれか1項に記載の化合物。
  17. 2aが、水素、メチル、トリフルオロエチル、メトキシエチル、ペンチニル、フェニル、ベンジル、(ピラゾリル)メチル、(メチルピラゾリル)メチル、(ピラゾリル)エチル、(ピリジニル)メチル、メトキシアセチル、ブチニルカルボニル、または(ピラゾリル)カルボニルである、請求項16に記載の化合物。
  18. 2aが、水素、メチル、2,2,2−トリフルオロエチル、2−メトキシエチル、ペンタ−4−イニル、フェニル、ベンジル、(ピラゾール−3−イル)メチル、(ピラゾール−4−イル)メチル、(1−メチルピラゾール−4−イル)メチル、(3−メチルピラゾール−4−イル)メチル、1−(ピラゾール−4−イル)エチル、(ピリジン−3−イル)メチル、2−メトキシアセチル、ブタ−3−イニルカルボニル、または(ピラゾール−4−イル)カルボニルである、請求項16に記載の化合物。
  19. 2bが、水素、メチル、トリフルオロエチル、メトキシエチル、フェニル、ベンジル、(ピラゾリル)メチル、(メチルピラゾリル)メチル、(ピラゾリル)エチル、(ピリジニル)メチル、メトキシアセチル、または(ピラゾリル)カルボニルである、請求項16〜18のいずれか1項に記載の化合物。
  20. 2bが、水素、メチル、2,2,2−トリフルオロエチル、2−メトキシエチル、フェニル、ベンジル、(ピラゾール−3−イル)メチル、(ピラゾール−4−イル)メチル、(1−メチルピラゾール−4−イル)メチル、(3−メチルピラゾール−4−イル)メチル、1−(ピラゾール−4−イル)エチル、(ピリジン−3−イル)メチル、2−メトキシアセチル、または(ピラゾール−4−イル)カルボニルである、請求項19に記載の化合物。
  21. 2cが水素である、請求項5〜20のいずれか1項に記載の化合物。
  22. 2dが水素である、請求項5〜21のいずれか1項に記載の化合物。
  23. 2c及びR2dが、シクロヘキシル環においてトランス型立体配置である、請求項5〜22のいずれか1項に記載の化合物。
  24. 2c及びR2dが一緒に連結して、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されているC2−6アルキレンを形成する、請求項5〜20のいずれか1項に記載の化合物。
  25. 2c及びR2dが一緒に連結して、メチレンまたはエタ−1,2−イレンを形成する、請求項24に記載の化合物。
  26. が水素である、請求項2〜25のいずれか1項に記載の化合物。
  27. が、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されているC1−6アルキルである、請求項2〜26のいずれか1項に記載の化合物。
  28. が、ブチルメチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、またはシクロペンチルメチルであり、これらの各々が独立に、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されている、請求項27に記載の化合物。
  29. が、t−ブチルメチル、シクロプロピルメチル、1−メチルシクロプロピルメチル、1−ヒドロキシ(シクロプロピルメチル)、シクロブチルメチル、またはシクロペンチルメチルである、請求項27に記載の化合物。
  30. Uが−O−である、請求項2〜29のいずれか1項に記載の化合物。
  31. Vが=C(R)−である、請求項2〜30のいずれか1項に記載の化合物。
  32. Uが=C(R)−である、請求項2〜29のいずれか1項に記載の化合物。
  33. Vが−O−である、請求項2〜29及び32のいずれか1項に記載の化合物。
  34. が、メチル、イソプロピル、シクロペンチル、オキセタニル、テトラヒドロフリル、またはテトラヒドロピラニルである、請求項31または32に記載の化合物。
  35. が、メチル、イソプロピル、シクロペンチル、オキセタン−3−イル、テトラヒドロフル−3−イル、テトラヒドロピラン−4−イル、またはテトラヒドロピラン−3−イルである、請求項34に記載の化合物。
  36. Uが=N−である、請求項2〜29のいずれか1項に記載の化合物。
  37. Vが=N(R)−である、請求項2〜29及び36のいずれか1項に記載の化合物。
  38. が、メチル、イソプロピル、シクロペンチル、オキセタニル、テトラヒドロフリル、またはテトラヒドロピラニルである、請求項37に記載の化合物。
  39. が、メチル、イソプロピル、シクロペンチル、オキセタン−3−イル、テトラヒドロフル−3−イル、テトラヒドロピラン−4−イル、またはテトラヒドロピラン−3−イルである、請求項37に記載の化合物。
  40. Vが=C(R)−である、請求項2〜29及び36のいずれか1項に記載の化合物。
  41. Figure 2021512922
    Figure 2021512922
    の化合物、またはそれらの互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグ。
  42. 式IA:
    Figure 2021512922
    の構造を有する、請求項1に記載の化合物、またはそれらの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2種以上のジアステレオ異性体の混合物、互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグ。
  43. 6a、R6b、及びR6cが各々独立にRである、式IIA:
    Figure 2021512922
    の構造を有する、請求項42に記載の化合物、またはそれらの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2種以上のジアステレオ異性体の混合物、互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグ。
  44. 6b、R6c、及びR6dが各々独立にRである、式VA:
    Figure 2021512922
    の構造を有する、請求項42に記載の化合物、またはそれらの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2種以上のジアステレオ異性体の混合物、互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグ。
  45. 6b及びR6dが各々独立にRである、式VIIA:
    Figure 2021512922
    の構造を有する、請求項42に記載の化合物、またはそれらの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2種以上のジアステレオ異性体の混合物、互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグ。
  46. 6b及びR6cが各々独立にRである、式VIIIA:
    Figure 2021512922
    の構造を有する、請求項42に記載の化合物、またはそれらの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2種以上のジアステレオ異性体の混合物、互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグ。
  47. 式VIIIAa:
    Figure 2021512922
    の構造を有する、請求項46に記載の化合物、またはそれらの互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグ。
  48. 式VIIIAb:
    Figure 2021512922
    の構造を有する、請求項46に記載の化合物、またはそれらの互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグ。
  49. 6bが、水素、−OR1a、または−NR1b1cである、請求項47または48に記載の化合物。
  50. 6bが、水素、ヒドロキシル、またはアミノである、請求項49に記載の化合物。
  51. 6cが、水素、ハロ、またはC1−6アルキルであり、ここで、前記アルキルが、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されている、請求項47〜50のいずれか1項に記載の化合物。
  52. 6cが、水素、フルオロ、クロロ、メチル、またはトリフルオロメチルである、請求項51に記載の化合物。
  53. 2a及びR2bが各々独立に、(a)水素もしくは重水素;(b)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−12シクロアルキル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル(これらの各々は、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されている);または(c)−C(O)R1a、−C(O)OR1a、−C(O)NR1b1c、−C(O)SR1a、−C(NR1a)NR1b1c、−C(S)R1a、−C(S)OR1a、−C(S)NR1b1c、−OR1a、−OC(O)R1a、−OC(O)OR1a、−OC(O)NR1b1c、−OC(O)SR1a、−OC(=NR1a)NR1b1c、−OC(S)R1a、−OC(S)OR1a、−OC(S)NR1b1c、−OS(O)R1a、−OS(O)1a、−OS(O)NR1b1c、−OS(O)NR1b1c、−NR1b1c、−NR1aC(O)R1d、−NR1aC(O)OR1d、−NR1aC(O)NR1b1c、−NR1aC(O)SR1d、−NR1aC(=NR1d)NR1b1c、−NR1aC(S)R1d、−NR1aC(S)OR1d、−NR1aC(S)NR1b1c、−NR1aS(O)R1d、−NR1aS(O)1d、−NR1aS(O)NR1b1c、−NR1aS(O)NR1b1c、−S(O)R1a、−S(O)1a、−S(O)NR1b1c、もしくは−S(O)NR1b1cであり;またはR2a及びR2bが、それらが結合したN原子と一緒にヘテロアリールもしくはヘテロシクリルを形成し、これらの各々は、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されており;
    2c及びR2dが各々独立に、(a)水素、重水素、もしくはシアノ;または(b)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−12シクロアルキル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであり、これらの各々は、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されており;またはR2c及びR2dが一緒に連結して、−O−、C1−6アルキレン、C1−6ヘテロアルキレン、C2−6アルケニレン、もしくはC2−6アルキニレンを形成し、ここで、前記アルキレン、ヘテロアルキレン、アルケニレン、及びアルキニレンが各々、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されている、請求項42〜52のいずれか1項に記載の化合物。
  54. 2a及びR2bが各々独立に、水素、C1−6アルキル、C2−6アルキニル、C7−14アリール、C7−14アラルキル、もしくは−C(O)R1aであり;またはR2a及びR2bが、それらが結合したN原子と一緒にヘテロアリールもしくはヘテロシクリルを形成し、ここで、前記アルキル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルが各々、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されている、請求項42〜53のいずれか1項に記載の化合物。
  55. 2aが、水素、メチル、トリフルオロエチル、メトキシエチル、ペンチニル、フェニル、ベンジル、(ピラゾリル)メチル、(メチルピラゾリル)メチル、(ピラゾリル)エチル、(ピリジニル)メチル、メトキシアセチル、ブチニルカルボニル、または(ピラゾリル)カルボニルである、請求項54に記載の化合物。
  56. 2aが、水素、メチル、2,2,2−トリフルオロエチル、2−メトキシエチル、ペンタ−4−イニル、フェニル、ベンジル、(ピラゾール−3−イル)メチル、(ピラゾール−4−イル)メチル、(1−メチルピラゾール−4−イル)メチル、(3−メチルピラゾール−4−イル)メチル、1−(ピラゾール−4−イル)エチル、(ピリジン−3−イル)メチル、2−メトキシアセチル、ブタ−3−イニルカルボニル、または(ピラゾール−4−イル)カルボニルである、請求項54に記載の化合物。
  57. 2bが、水素、C1−6アルキル、C7−14アリール、C7−14アラルキル、または−C(O)R1aであり、ここで、前記アルキル、アリール、及びアラルキルが各々、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されている、請求項42〜56のいずれか1項に記載の化合物。
  58. 2bが、水素、メチル、トリフルオロエチル、メトキシエチル、フェニル、ベンジル、(ピラゾリル)メチル、(メチルピラゾリル)メチル、(ピラゾリル)エチル、(ピリジニル)メチル、メトキシアセチル、または(ピラゾリル)カルボニルである、請求項57に記載の化合物。
  59. 2bが、水素、メチル、2,2,2−トリフルオロエチル、2−メトキシエチル、フェニル、ベンジル、(ピラゾール−3−イル)メチル、(ピラゾール−4−イル)メチル、(1−メチルピラゾール−4−イル)メチル、(3−メチルピラゾール−4−イル)メチル、1−(ピラゾール−4−イル)エチル、(ピリジン−3−イル)メチル、2−メトキシアセチル、または(ピラゾール−4−イル)カルボニルである、請求項57に記載の化合物。
  60. 2cが水素である、請求項42〜59のいずれか1項に記載の化合物。
  61. 2dが水素である、請求項42〜60のいずれか1項に記載の化合物。
  62. 2c及びR2dが一緒に連結して、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されているC2−6アルキレンを形成する、請求項42〜53のいずれか1項に記載の化合物。
  63. 2c及びR2dが一緒に連結して、メチレンまたはエタ−1,2−イレンを形成する、請求項62に記載の化合物。
  64. が水素である、請求項42〜63のいずれか1項に記載の化合物。
  65. が、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されているC1−6アルキルである、請求項42〜64のいずれか1項に記載の化合物。
  66. が、ブチルメチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、またはシクロペンチルメチルであり、これらの各々が独立に、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されている、請求項65に記載の化合物。
  67. が、t−ブチルメチル、シクロプロピルメチル、1−メチルシクロプロピルメチル、1−ヒドロキシ(シクロプロピルメチル)、シクロブチルメチル、またはシクロペンチルメチルである、請求項65に記載の化合物。
  68. が、C1−6アルキル、C3−12シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、これらの各々が独立に、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されている、請求項42〜67のいずれか1項に記載の化合物。
  69. が、C1−6アルキル、C3−12シクロアルキル、または4〜7員ヘテロシクリルであり、これらの各々が独立に、1つまたは複数の置換基Qで場合により置換されている、請求項68に記載の化合物。
  70. が、メチル、イソプロピル、シクロペンチル、オキセタニル、テトラヒドロフリル、またはテトラヒドロピラニルである、請求項69に記載の化合物。
  71. が、メチル、イソプロピル、シクロペンチル、オキセタン−3−イル、テトラヒドロフル−3−イル、テトラヒドロピラン−4−イル、またはテトラヒドロピラン−3−イルである、請求項69に記載の化合物。
  72. が水素である、請求項42〜71のいずれか1項に記載の化合物。
  73. Figure 2021512922
    Figure 2021512922
    の化合物、またはそれらの互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグ。
  74. Figure 2021512922
    の化合物、またはそれらの互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグ。
  75. 請求項1〜74のいずれか1項に記載の化合物、またはそれらの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2種以上のジアステレオ異性体の混合物、互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいは医薬として許容されるそれらの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグと、医薬として許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
  76. 単回剤形である、請求項75に記載の医薬組成物。
  77. 経口、非経口、または静脈内剤形である、請求項75または76に記載の医薬組成物。
  78. 前記経口剤形が、錠剤、カプセル剤、または液剤である、請求項77に記載の医薬組成物。
  79. 第2の治療薬をさらに含む、請求項75〜78のいずれか1項に記載の医薬組成物。
  80. 対象における増殖性疾患の1つまたは複数の症状を治療する、予防する、または改善する方法であって、請求項1〜74のいずれか1項に記載の化合物または請求項75〜79のいずれか1項に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む前記方法。
  81. 前記増殖性疾患ががんである、請求項80に記載の方法。
  82. 前記がんが、膀胱癌、乳癌、子宮頚癌、結腸癌、結腸直腸癌、食道癌、神経膠腫、多形性神経膠芽細胞腫、頭頸部癌、白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、肝臓癌、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、リンパ腫、メラノーマ、骨髄腫、神経芽細胞腫、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、腎癌、唾液腺癌、肉腫、骨肉腫、皮膚癌、扁平上皮細胞癌、胃癌、精巣癌、甲状腺癌、または子宮癌である、請求項81に記載の方法。
  83. 対象における後天性免疫不全症候群(AIDS)の1つまたは複数の症状を治療する、予防する、または改善する方法であって、請求項1〜74のいずれか1項に記載の化合物または請求項75〜79のいずれか1項に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む前記方法。
  84. 対象におけるウイルス感染症を治療するまたは予防する方法であって、請求項1〜74のいずれか1項に記載の化合物または請求項75〜79のいずれか1項に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む前記方法。
  85. 前記ウイルス感染症が、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染症である、請求項84に記載の方法。
  86. 対象における皮膚障害、疾患、または状態を治療する、改善する、または予防する方法であって、請求項1〜74のいずれか1項に記載の化合物または請求項75〜79のいずれか1項に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む前記方法。
  87. 対象を紫外線から保護する方法であって、請求項1〜74のいずれか1項に記載の化合物または請求項75〜79のいずれか1項に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む前記方法。
  88. 対象における皮膚色素沈着を増大させる方法であって、請求項1〜74のいずれか1項に記載の化合物または請求項75〜79のいずれか1項に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む前記方法。
  89. 対象におけるユーメラニンレベルを増加させる方法であって、請求項1〜74のいずれか1項に記載の化合物または請求項75〜79のいずれか1項に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む前記方法。
  90. 対象におけるカゼインキナーゼ1(CK1)によって仲介される障害、疾患、または状態の1つまたは複数の症状を治療する方法であって、請求項1〜74のいずれか1項に記載の化合物または請求項75〜79のいずれか1項に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む前記方法。
  91. 対象におけるインターロイキン−1受容体関連キナーゼ(IRAK1)によって仲介される障害、疾患、または状態の1つまたは複数の症状を治療する方法であって、請求項1〜74のいずれか1項に記載の化合物または請求項75〜79のいずれか1項に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む前記方法。
  92. 対象におけるサイクリン依存性キナーゼ9(CDK9)によって仲介される障害、疾患、または状態の1つまたは複数の症状を治療する方法であって、請求項1〜74のいずれか1項に記載の化合物または請求項75〜79のいずれか1項に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む前記方法。
  93. 細胞におけるCK1の活性を阻害する方法であって、請求項1〜74のいずれか1項に記載の化合物または請求項75〜79のいずれか1項に記載の医薬組成物に前記細胞を接触させることを含む前記方法。
  94. 細胞におけるIRAK1の活性を阻害する方法であって、請求項1〜74のいずれか1項に記載の化合物または請求項75〜79のいずれか1項に記載の医薬組成物に前記細胞を接触させることを含む前記方法。
  95. 細胞におけるCDK9の活性を阻害する方法であって、請求項1〜74のいずれか1項に記載の化合物または請求項75〜79のいずれか1項に記載の医薬組成物に前記細胞を接触させることを含む前記方法。
  96. 細胞の増殖を阻害する方法であって、請求項1〜74のいずれか1項に記載の化合物または請求項75〜79のいずれか1項に記載の医薬組成物に前記細胞を接触させることを含む前記方法。
  97. 宿主におけるウイルスの複製を阻害する方法であって、請求項1〜74のいずれか1項に記載の化合物または請求項75〜79のいずれか1項に記載の医薬組成物に前記宿主を接触させることを含む前記方法。
  98. 皮膚細胞におけるユーメラニンレベルを増加させる方法であって、請求項1〜74のいずれか1項に記載の化合物または請求項75〜79のいずれか1項に記載の医薬組成物に前記細胞を接触させることを含む前記方法。
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