KR20160061322A - 3,5-디아미노피라졸 키나아제 억제제의 약제학적으로 허용가능한 염 - Google Patents

3,5-디아미노피라졸 키나아제 억제제의 약제학적으로 허용가능한 염 Download PDF

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타이 웨이 리
에릭 딘 라움
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액시킨 파마수티컬스 인코포레이티드
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Abstract

3,5-디아미노피라졸의 약제학적으로 허용가능한 염, 예를 들면, COPD내 조절된 키나아제 활성을 조절하는데 유용한 식 IA의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 그것의 약제학적 조성물이 본원에서 제공된다. RC 키나아제-매개된 장애, 질환, 또는 병태 중 하나 이상의 증상을 치료, 개선, 또는 개선하는 그것의 사용 방법이 또한 본원에서 제공된다.

Description

3,5-디아미노피라졸 키나아제 억제제의 약제학적으로 허용가능한 염{PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALTS OF 3,5-DIAMINOPYRAZOLE KINASE INHIBITORS}
관련 출원들에 대한 교차참조
본원은 2013년 9월 18일자로 출원된 미국 가특허 출원 시리즈 번호 61/879,585에 대한 우선권의 이점을 주장하며, 그것의 개시내용은 그 전체가 본원에 참고로 편입되어 있다.
분야
COPD내 조절된 키나아제 (RC 키나아제) 활성을 조절하는데 유용한 3,5-디아미노피라졸 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 그것의 약제학적 조성물이 본원에 제공된다. RC 키나아제-매개된 장애, 질환, 또는 병태의 하나 이상의 증상을 치료, 예방, 또는 개선하는 그것의 사용 방법이 또한 본원에서 제공된다.
배경
COPD내 조절된 키나아제 (RC 키나아제)는 MAPKKK3과 밀접하게 관련되며, MAPKKK3은 각각 SEK 및 MEK1/2를 활성화시켜 스트레스-활성화된 단백질 키나아제 (SAPK) 및 세포외 신호-조절된 단백질 키나아제 (ERK)의 경로를 직접 조절한다. 참고, 미국 특허 번호 7,829,685, 그것의 개시내용은 그 전체가 본원에 참고로 편입되어 있음. RC 키나아제는 MAP 키나아제 키나아제 예컨대 MKK4 및 MKK6을 인산화할 수 있는, MAP 키나아제 신호전달 캐스케이드에서의 업스트림 활성제이다. MKK4의 활성화는 JNK-유형 MAP 키나제의 인산화를 유도하고, c-Jun의 인산화 및 이에 따라 AP-1 전사 인자 복합체의 활성화로 이어진다. 그 결과, 인터루킨-8 생산이 증가되어 염증 세포, 예컨대 중성구의 동원이 유도된다. MKK6의 활성화는 p38-유형 MAP 키나제의 인산화를 유도하고, 이는 면역 반응의 활성화에 중요하며, 염증성 사이토카인 발현의 주요 조절물질이다. 세포성 스트레스의 발생, 전사 인자의 활성화, 및 인터루킨-8의 과잉생산이 수많은 염증성 질환의 특징이다. 따라서, RC 키나아제 활성의 조절은 잠재적으로 염증성 질환을 갖는 환자에게 유익할 수 있다.
RC 키나아제는 폐 및 기관에서 고도로 발현되는 것으로 나타났다. 인간 RC 키나아제의 발현된 서열 태그 중 일부는 또한 폐 상피 세포 및 일차 폐 낭포성 섬유증 상피 세포에서 발현된다. 만성적 폐쇄성 폐 질환 (COPD)을 갖는 환자의 마이크로어레이 분석은, RC 키나아제가 COPD 환자의 폐에서 상향조절된다는 것을 보여준다. 세포 수준에서, RC 키나아제의 발현은 고삼투 또는 산화적 스트레스에 반응하여 상향조절된다고 나타났다. 예를 들면, 세포에서의 RC 키나아제의 발현은 칼륨 클로라이드 또는 과산화수소에 노출 후 유의미하게 증가한다. 칼륨 클로라이드는 세포가 고삼투 스트레스를 겪게 한다. 과산화수소는 세포가 산화적 스트레스를 겪게 하고, 이는 B 세포의 수용력을 손상시켜 특이적 T 세포를 자극한다. 고삼투 및 산화적 스트레스에 반응하는 세포에서의 RC 키나아제의 그와 같은 상향조절은, COPD 환자의 폐에서 RC 키나아제의 고 발현이 흡연 중 자극제에 의해 야기되는 세포성 스트레스, 또는 이들 자극제에 대한 염증성 반응에 의해 야기된 스트레스의 결과일 수 있음을 시사한다.
따라서, RC 키나아제 억제제는 COPD를 포함하는 염증성 질환의 치료에 잠재적으로 유용하다.
개시내용의 요약
식 IA 의 3,5-디아미노피라졸의 약제학적으로 허용가능한 염이 본원에서 제공된다:
Figure pct00001
또는 그것의 입체이성질체, 거울상이성질체, 거울상이성질체들의 혼합물, 부분입체이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형; 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 또는 전구약물; 여기서:
R1은 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C6-14 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴이고;
R2는 C3-10 사이클로알킬, C6-14 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -C(O)R1a, 또는 -S(O)2R1a이고;
R3은 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C6-14 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c, 또는 -S(O)2NR1bR1c이고;
R4은 시아노, 아미노카보닐, -C(O)N=CR4aR4b, 또는 -C(O)NR4aR4b이고; 여기서:
R4a는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C6-14 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴이고; 그리고
R4b은 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C6-14 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c, 또는 -S(O)2NR1bR1c이고;
R5은 -N(R5e)CR5aR5cR5d이고; 여기서:
R5a는 C3-10 사이클로알킬, C6-14 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴이고;
R5c 및 R5d 각각은 독립적으로 수소, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C6-14 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴이고; 그리고
R5e은 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C6-14 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c, 또는 -S(O)2NR1bR1c이고; 및
각각의 R1a, R1b, R1c, 및 R1d은 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C6-14 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴이고; 또는 R1a 및 R1c는, 이들이 부착된 C 및 N 원자와 함께, 헤테로사이클릴을 형성하거나; 또는 R1b 및 R1c는, 이들이 부착된 N 원자와 함께, 헤테로사이클릴을 형성하고;
여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 Q는 하기로부터 독립적으로 선택되고: (a) 옥소, 시아노, 할로, 니트로, 및 펜타플루오로설파닐; (b) C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로사이클릴-C1-6 알킬, 이들 각각은 하나 이상의, 일 구현예에서, 1, 2, 3, 또는 4개의, 치환체 Qa로 추가로 임의로 치환됨; 및 (c) -B(Ra)ORd, -B(ORa)ORd, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, -C(NRa)NRbRc, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)NRbRc, -OC(=NRa)NRbRc, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -OS(O)NRbRc, -OS(O)2NRbRc, -NRbRc, -NRaC(O)Rd, -NRaC(O)ORd, -NRaC(O)NRbRc, -NRaC(=NRd)NRbRc, -NRaS(O)Rd, -NRaS(O)2Rd, -NRaS(O)NRbRc, -NRaS(O)2NRbRc, -P(O)RaRd, -P(O)(ORa)Rd, -P(O)(ORa)(ORd), -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRbRc, 및 -S(O)2NRbRc이고, 여기서 각각의 Ra, Rb, Rc, 및 Rd은 독립적으로 하기이고: (i) 수소; (ii) C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로사이클릴-C1-6 알킬, 이들 각각은 하나 이상의, 일 구현예에서, 1, 2, 3, 또는 4개의, 치환체 Qa로 임의로 치환됨; 또는 (iii) Rb 및 Rc는, 이들이 부착된 N 원자와 함께, 헤테로사이클릴을 형성하고, 이것은 하나 이상의, 일 구현예에서, 1, 2, 3, 또는 4개의, 치환체 Qa로 임의로 치환되고;
여기서 각각의 Qa 는 하기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고: (a) 옥소, 시아노, 할로, 니트로, 및 펜타플루오로설파닐; (b) C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로사이클릴-C1-6 알킬; 및 (c) -B(Re)ORg, -B(ORe)ORg, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NRfRg, -C(NRe)NRfRg, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)ORe, -OC(O)NRfRg, -OC(=NRe)NRfRg, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NRfRg, -OS(O)2NRfRg, -NRfRg, -NReC(O)Rh, -NReC(O)ORf, -NReC(O)NRfRg, -NReC(=NRh)NRfRg, -NReS(O)Rh, -NReS(O)2Rh, -NReS(O)NRfRg, -NReS(O)2NRfRg, -P(O)ReRh, -P(O)(ORe)Rh, -P(O)(ORe)(ORh), -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -SF5, -S(O)NRfRg, 및 -S(O)2NRfRg; 여기서 각각의 Re, Rf, Rg, 및 Rh은 독립적으로 하기이고: (i) 수소; (ii) C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로사이클릴-C1-6 알킬; 또는 (iii) Rf 및 Rg는, 이들이 부착된 N 원자와 함께, 헤테로사이클릴을 형성한다.
본원에서 제공된 약제학적으로 허용가능한 염, 예를 들면, 식 IA의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 그것의 거울상이성질체, 거울상이성질체들의 혼합물, 2개 이상의 부분입체이성질체의 혼합물, 타우토머, 2개 이상의 타우토머들의 혼합물, 또는 동위원소 변형; 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 용매화물 또는 수화물을; 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체과 함께 포함하는 약제학적 조성물이 또한 본원에서 제공된다.
추가로, 대상체에서 RC 키나아제-매개된 장애, 질환, 또는 병태 중 하나 이상의 증상 을 치료, 예방, 및 개선하는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 상기 대상체에게 치료적으로 효과적인 양의 본원에서 개시된 화합물, 예를 들면, 그것의 입체이성질체, 거울상이성질체, 거울상이성질체들의 혼합물, 부분입체이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형; 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 또는 전구약물을 포함하는 식 IA의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
RC 키나아제 활성을 조절하는 방법이 추가로 본원에서 제공되고, 상기 방법은, RC 키나아제를 치료적으로 효과적인 양의 본원에서 개시된 화합물, 예를 들면, 그것의 입체이성질체, 거울상이성질체, 거울상이성질체들의 혼합물, 부분입체이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형; 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 또는 전구약물을 포함하는 식 IA의 화합물과 접촉시키는 것을 포함한다.
상세한 설명
본원이 기재된 개시내용의 이해를 용이하게 하기 위해, 수많은 용어들이 하기 정의된다.
일반적으로, 본원에 사용된 명명법 및 본원에 기재된 유기 화학, 의약 화학, 및 약리학에서의 실험실 절차는 당해기술에 잘 알려지고 통상적으로 이용되는 것들이다. 다르게 정의되지 않으면, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어들은 일반적으로 이 개시내용이 속하는 분야의 숙련가에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.
용어 "대상체"는 비제한적으로, 영장류 (예를 들면, 인간), 소, 돼지, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 랫트, 또는 마우스를 포함하는 동물을 나타낸다. 용어들 "대상체" 및 "환자"는, 예를 들면, 포유동물 대상체, 예를 들면, 인간 대상체, 일 구현예에서, 인간과 관련하여 본원에서 상호교환적으로 사용된다.
용어들 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 병태, 장애, 또는 질환, 또는 병태, 장애, 또는 질환과 관련된 증상 중 하나 이상의 경감 또는 저지; 또는 병태, 장애, 또는 질환 자체의 원인(들)의 경감 또는 퇴치를 포함하는 것으로 의도된다.
용어들 "예방하다", "예방하는" 및 "예방"은 병태, 장애, 또는 질환의 개시, 및/또는 그것의 수반되는 증상을 지연 및/또는 방해하는 방법; 대상체가 병태, 장애, 또는 질환을 획득하는 것을 방지하는 방법; 또는 병태, 장애, 또는 질환을 획득하는 대상체의 위험을 감소시키는 방법을 포함하는 것으로 의도된다.
용어 "치료적으로 효과적인 양"은, 투여되는 경우, 치료될 병태, 장애 또는 질환의 증상 중 하나 이상의 발달을 예방하거나 이를 얼마간 완화시키기에 충분한 화합물의 양을 포함하는 것으로 의도된다. 용어 "치료적으로 효과적인 양"은 또한, 연구자, 수의사, 의사, 또는 임상의에 의해 추구되는, 동물, 또는 인간의 생물학적 분자 (예를 들면, 단백질, 효소, RNA, 또는 DNA), 세포, 조직, 계통의 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하기에 충분한 화합물의 양을 나타낸다.
용어 "IC50" 또는 "EC50"은 그와 같은 반응을 측정하는 분석에서 최대 반응의 50% 억제에 필요한 화합물의 양, 농도, 또는 투여량을 나타낸다.
용어 "CC50"은 숙주의 생존력의 50% 감소를 야기하는 화합물의 양, 농도, 또는 투여량을 나타낸다. 어떤 구현예에서, 화합물의 CC50은 화합물로 처리되지 않은 세포와 비교하여 화합물로 처리된 세포의 생존력을 50% 감소시키는데 필요한 화합물의 양, 농도, 또는 투여량이다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 담체", "약제학적으로 허용가능한 부형제", "생리적으로 허용가능한 담체" 또는 "생리적으로 허용가능한 부형제"는 약제학적으로-허용가능한 물질, 조성물, 또는 비히클, 예컨대 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 용매, 또는 캡슐화 물질을 나타낸다. 일 구현예에서, 각 성분은 약제학적 제형의 다른 성분과 양립가능하다는 의미에서 "약제학적으로 허용가능"하며, 합리적인 유익/유해 비율에 상응하고, 과도한 독성, 자극, 알러지성 반응, 면역원성, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직 또는 장기와 접촉하여 사용하기에 적합하다. 참고, Remington : The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th Edition, Rowe et al., Eds., The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2005; Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd Edition, Ash and Ash Eds., Gower Publishing Company: 2007; and Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 2nd Edition, Gibson Ed., CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2009.
용어 "약" 또는 "대략"은 당해분야의 숙련가에 의해 측정된 특정한 값에 대한 허용가능한 오차를 의미하며, 이것은 값이 측정되거나 결정되는 방식에 부분적으로 좌우된다. 어떤 구현예에서, 용어 "약" 또는 "대략"은 1, 2, 3, 또는 4 이내의 표준 편차를 의미한다. 어떤 구현예에서, 용어 "약" 또는 "대략"은 주어진 값 또는 범위의 50%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 또는 0.05% 이내를 의미한다.
용어들 "활성 성분" 및 "활성 물질"은 병태, 장애, 또는 질환의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 개선을 위해 단독으로 또는 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제와 조합하여 대상체에게 투여되는 화합물을 나타낸다. 본원에서 사용된 바와 같이, "활성 성분" 및 "활성 물질"은 본원에서 기재된 화합물의 광학 활성 이성질체일 수 있다.
용어들 "약물", "치료제" 및 "화학치료제"는 병태, 장애, 또는 질환의 하나 이상의 증상의 치료, 예방 또는 개선을 위해 대상체에게 투여되는 화합물 또는 이의 약제학적 조성물을 나타낸다.
용어 "알킬"은 선형 또는 분지형 포화된 1가 탄화수소 라디칼을 의미하고, 여기서 상기 알킬은 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환될 수 있다. 어떤 구현예에서, 알킬은 1 내지 20 (C1-20), 1 내지 15 (C1-15), 1 내지 10 (C1-10), 또는 1 내지 6 (C1-6) 탄소 원자를 갖는 선형 포화된 1가 탄화수소 라디칼, 또는 3 내지 20 (C3-20), 3 내지 15 (C3-15), 3 내지 10 (C3-10), 또는 3 내지 6 (C3-6) 탄소 원자의 분지형 포화된 1가 탄화수소 라디칼이다. 본원에서 사용된 바와 같이, 선형 C1-6 및 분지형 C3-6 알킬 그룹은 "저급 알킬"로서 불린다. 알킬 그룹의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 메틸, 에틸, 프로필 (모든 이성질체 형태 포함), n-프로필, 이소프로필, 부틸 (모든 이성질체 형태 포함), n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸 (모든 이성질체 형태 포함), 및 헥실 (모든 이성질체 형태 포함). 예를 들면, C1-6 알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자의 선형 포화된 1가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소 원자의 분지형 포화된 1가 탄화수소 라디칼을 의미한다.
용어 "알케닐"은 선형 또는 분지형 1가 탄화수소 라디칼을 의미하고, 이 라디칼은 하나 이상의, 일 구현예에서, 1 내지 5, 또 하나의 구현예에서, 1개의, 탄소-탄소 이중 결합(들)을 함유하고. 알케닐은 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환될 수 있다. 용어 "알케닐"은 당해분야의 숙련가에 의해 인정된 바와 같이 "시스" 및 "트랜스" 입체배치, 또는 대안적으로, "Z" 및 "E" 입체배치를 갖는 라디칼을 또한 포함한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "알케닐"는, 다르게 구체화되지 않으면 선형 및 분지형 알케닐 둘 모두를 포함한다. 예를 들면, C2-6 알케닐은 2 내지 6개의 탄소 원자의 선형 불포화된 1가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소 원자의 분지형 불포화된 1가 탄화수소 라디칼을 의미한다. 어떤 구현예에서, 알케닐은 2 내지 20 (C2-20), 2 내지 15 (C2-15), 2 내지 10 (C2-10), 또는 2 내지 6 (C2-6) 탄소 원자의 선형 1가 탄화수소 라디칼, 또는 3 내지 20 (C3-20), 3 내지 15 (C3-15), 3 내지 10 (C3-10), 또는 3 내지 6 (C3-6) 탄소 원자의 분지형 1가 탄화수소 라디칼이다. 알케닐 그룹의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 에테닐, 프로펜-1-일, 프로펜-2-일, 알릴, 부테닐, 및 4-메틸부테닐.
용어 "알키닐"은 선형 또는 분지형 1가 탄화수소 라디칼을 함유하고, 이 라디칼은 하나 이상의, 일 구현예에서, 1 내지 5, 또 하나의 구현예에서, 1, 탄소-탄소 삼중 결합(들)을 함유한다. 알키닐은 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환될 수 있다. 용어 "알키닐"은 또한, 다르게 구체화되지 않으면 선형 및 분지형 알키닐 둘 모두를 포함한다. 어떤 구현예에서, 알키닐은 2 내지 20 (C2-20), 2 내지 15 (C2-15), 2 내지 10 (C2-10), 또는 2 내지 6 (C2-6) 탄소 원자의 선형 1가 탄화수소 라디칼, 또는 3 내지 20 (C3-20), 3 내지 15 (C3-15), 3 내지 10 (C3-10), 또는 3 내지 6 (C3-6) 탄소 원자의 분지형 1가 탄화수소 라디칼이다. 알키닐 그룹의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 에티닐 (-C≡CH) 및 프로파르길 (-CH2C≡CH). 예를 들면, C2-6 알키닐은 2 내지 6개의 탄소 원자의 선형 불포화된 1가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소 원자의 분지형 불포화된 1가 탄화수소 라디칼을 의미한다.
용어 "사이클로알킬"은 사이클릭 1가 탄화수소 라디칼을 의미하고, 이 라디칼은 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환될 수 있다. 일 구현예에서, 사이클로알킬 그룹은 포화된, 및/또는 브릿징된, 및/또는 비-브릿징된, 및/또는 융합된 바이사이클릭 그룹일 수 있다. 어떤 구현예에서, 사이클로알킬은 3 내지 20 (C3-20), 3 내지 15 (C3-15), 3 내지 10 (C3-10), 또는 3 내지 7 (C3-7) 탄소 원자를 갖는다. 사이클로알킬 그룹의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 바이사이클로[2.1.1]헥실, 바이사이클로[2.2.1]헵틸, 데칼리닐, 및 아다만틸.
용어 "아릴"은 1가 모노사이클릭 방향족 그룹 및/또는 1가 멀티사이클릭 방향족 그룹을 의미하고, 이 그룹은 적어도 하나의 방향족 탄소 고리를 함유한다. 어떤 구현예에서, 아릴은 6 내지 20 (C6-20), 6 내지 15 (C6-15), 또는 6 내지 10 (C6-10) 고리 원자를 갖는다. 아릴 그룹의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 페닐, 나프틸, 플루오레닐, 아줄레닐, 안트릴, 펜안트릴, 피레닐, 바이페닐, 및 테르페닐. 아릴은 또한, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 탄소 고리를 의미하고, 여기서 고리 중의 하나는 방향족이고, 다른 것은 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 방향족, 예를 들면, 디하이드로나프틸, 인데닐, 인다닐, 또는 테트라하이드로나프틸 (테트랄린일)일 수 있다. 어떤 구현예에서, 아릴은 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환될 수 있다.
용어 "아랄킬" 또는 "아릴알킬"은 하나 이상의 아릴 그룹으로 치환된 1가 알킬 그룹을 의미하고, 여기서 상기 아랄킬 또는 아릴알킬은 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된다. 어떤 구현예에서, 아랄킬은 7 내지 30 (C7-30), 7 내지 20 (C7-20), 또는 7 내지 16 (C7-16) 탄소 원자를 갖는다. 아랄킬 그룹의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 벤질, 2-페닐에틸, 및 3-페닐프로필.
용어 "헤테로아릴"은 1가 모노사이클릭 방향족 그룹 및/또는 멀티사이클릭 방향족 그룹을 의미하고, 이 그룹은 적어도 하나의 방향족 고리를 함유하고, 여기서 적어도 하나의 방향족 고리는 고리 중 O, S, 및 N로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유한다. 헤테로아릴 그룹은 방향족 고리를 통해 상기 분자의 나머지에 결합된다. 헤테로아릴 그룹의 각각의 고리는 1 또는 2개의 O 원자, 1 또는 2개의 S 원자, 및/또는 1 내지 4개의 N 원자를 함유할 수 있고, 단, 각각의 고리 중 헤테로원자의 총수는 4 이하이고, 각각의 고리는 적어도 하나의 탄소 원자를 함유한다. 어떤 구현예에서, 헤테로아릴는 5 내지 20, 5 내지 15, 또는 5 내지 10개의 고리 원자를 갖는다. 모노사이클릭 헤테로아릴 그룹의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 푸라닐, 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 테트라졸릴, 트리아지닐, 및 트리아졸릴. 바이사이클릭 헤테로아릴 그룹의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조이속사졸릴, 벤조피라닐, 벤조티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 벤조트리아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 푸로피리딜, 이미다조피리디닐, 이미다조티아졸릴, 인돌리지닐, 인돌릴, 인다졸릴, 이소벤조푸라닐, 이소벤조티에닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 나프티리디닐, 옥사졸로피리디닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피리도피리딜, 피롤로피리딜, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 티아디아졸로피리미딜, 및 티에노피리딜. 트리사이클릭 헤테로아릴 그룹의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 아크리디닐, 벤즈인돌릴, 카바졸릴, 디벤조푸라닐, 페리미디닐, 펜안트롤리닐, 펜안트리디닐, 펜아르사지닐, 펜아지닐, 페노티아지닐, 펜옥사지닐, 및 크산테닐. 어떤 구현예에서, 헤테로아릴은 또한 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클릭"은 1가 모노사이클릭 비-방향족 고리계 및/또는 멀티사이클릭 고리계를 의미하고, 이 고리계는 적어도 하나의 비-방향족 고리를 함유하고, 여기서 비-방향족 고리 원자 중 하나 이상은 O, S, 또는 N로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자이고; 그리고 잔여 고리 원자는 탄소 원자이다. 어떤 구현예에서, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릭 그룹은 3 내지 20, 3 내지 15, 3 내지 10, 3 내지 8, 4 내지 7, 또는 5 내지 6개의 고리 원자를 갖는다. 헤테로사이클릴 그룹은 비-방향족 고리를 통해 상기 분자의 나머지에 결합된다. 어떤 구현예에서, 헤테로사이클릴은 모노사이클릭, 바이사이클릭, 트리사이클릭, 또는 테트라사이클릭 고리계이고, 이 고리계는 융합된 또는 브릿징된 고리계를 포함할 수 있고, 여기서 상기 질소 또는 황 원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 원자는 임의로 사원화될 수 있고, 그리고 일부 고리는 부분적으로 또는 완전 포화된, 또는 방향족일 수 있다. 헤테로사이클릴은 안정한 화합물을 창출하는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 주요 구조에 부착될 수 있다. 그와 같은 헤테로사이클릭 라디칼의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 아제피닐, 벤조디옥사닐, 벤조디옥솔릴, 벤조푸라노닐, 벤조피라노닐, 벤조피라닐, 벤조테트라하이드로푸라닐, 벤조테트라하이드로티에닐, 벤조티오피라닐, 벤즈옥사지닐, β-카볼리닐, 크로마닐, 크로모닐, 신놀리닐, 쿠마리닐, 데카하이드로이소퀴놀리닐, 디하이드로벤즈이소티아지닐, 디하이드로벤즈이속사지닐, 디하이드로푸릴, 디하이드로이소인돌릴, 디하이드로피라닐, 디하이드로피라졸릴, 디하이드로피라지닐, 디하이드로피리디닐, 디하이드로피리미디닐, 디하이드로피롤릴, 디옥솔라닐, 1,4-디티아닐, 푸라노닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 인돌리닐, 이소벤조테트라하이드로푸라닐, 이소벤조테트라하이드로티에닐, 이소크로마닐, 이소쿠마리닐, 이소인돌리닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모폴리닐, 옥타하이드로인돌릴, 옥타하이드로이소인돌릴, 옥사졸리디노닐, 옥사졸리디닐, 옥시라닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 4-피페리도닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 퀴누클리디닐, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티에닐, 티아모폴리닐, 티아졸리디닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 및 1,3,5-트리티아닐. 어떤 구현예에서, 헤테로사이클릭 또한 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로사이클릴알킬"은 하나 이상의 헤테로사이클릴 그룹으로 치환된 1가 알킬 그룹을 의미하고, 여기서 상기 알킬 및 헤테로사이클릴 각각은 본원에서 정의된 바와 같다. 어떤 구현예에서, 헤테로아랄킬은 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된다.
용어 "알콕시"은-O-알킬을 의미하고, 여기서 상기 알킬은 본원에서 정의된 바와 같다. 예를 들면, 용어 "C1-6 알콕시"은-O-C1-6 알킬을 의미한다.
용어 "할로겐", "할라이드" 또는 "할로"은 불소, 염소, 브롬, 및/또는 요오드를 의미한다.
용어 "임의로 치환된"는, 그룹 또는 치환체, 예컨대 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴 그룹이 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환될 수 있다는 것을 의미하고, 이들 각각은 예를 들면, 하기로부터 독립적으로 선택된다: (a) 옥소 (=O), 할로, 시아노 (-CN), 니트로 (-NO2), 및 펜타플루오로설파닐 (-SF5); (b) C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로사이클릴알킬, 이들 각각은 하나 이상의, 일 구현예에서, 1, 2, 3, 또는 4개의, 치환체 Qa로 추가로 임의로 치환됨; 및 (c) -B(Ra)ORd, -B(ORa)ORd, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, -C(NRa)NRbRc, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)NRbRc, -OC(=NRa)NRbRc, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -OS(O)NRbRc, -OS(O)2NRbRc, -NRbRc, -NRaC(O)Rd, -NRaC(O)ORd, -NRaC(O)NRbRc, -NRaC(=NRd)NRbRc, -NRaS(O)Rd, -NRaS(O)2Rd, -NRaS(O)NRbRc, -NRaS(O)2NRbRc, -P(O)RaRd, -P(O)(ORa)Rd, -P(O)(ORa)(ORd), -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRbRc, 및 -S(O)2NRbRc, 여기서 각각의 Ra, Rb, Rc, 및 Rd은 독립적으로 하기이고: (i) 수소; (ii) C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로사이클릴알킬, 이들 각각은 하나 이상의, 일 구현예에서, 1, 2, 3, 또는 4개의, 치환체 Qa로 임의로 치환됨; 또는 (iii) Rb 및 Rc는, 이들이 부착된 N 원자와 함께, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴을 형성하고, 이것은, 하나 이상의, 일 구현예에서, 1, 2, 3, 또는 4개의, 치환체 Qa로 임의로 치환된다. 본원에서 사용된 바와 같이, 치환될 수 있는 모든 그룹은 다르게 구체화되지 않으면 "임의로 치환된다".
일 구현예에서, 각각의 Qa 는 하기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고: (a) 옥소, 시아노, 할로, 니트로, 및 펜타플루오로설파닐 (-SF5); 및 (b) C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로사이클릴알킬; 및 (c) -B(Re)ORg, -B(ORe)ORg, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NRfRg, -C(NRe)NRfRg, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)ORe, -OC(O)NRfRg, -OC(=NRe)NRfRg, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NRfRg, -OS(O)2NRfRg, -NRfRg, -NReC(O)Rh, -NReC(O)ORh, -NReC(O)NRfRg, -NReC(=NRh)NRfRg, -NReS(O)Rh, -NReS(O)2Rh, -NReS(O)NRfRg, -NReS(O)2NRfRg, -P(O)ReRh, -P(O)(ORe)Rh, -P(O)(ORe)(ORh), -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NRfRg, 및 -S(O)2NRfRg; 여기서 각각의 Re, Rf, Rg, 및 Rh은 독립적으로 하기이고: (i) 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로사이클릴알킬; 또는 (ii) Rf 및 Rg는, 이들이 부착된 N 원자와 함께, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴을 형성한다.
어떤 구현예에서, "광학 활성" 및 "거울상이성질체적 활성"은 약 50% 이상, 약 70% 이상, 약 80% 이상, 약 90% 이상, 약 91% 이상, 약 92% 이상, 약 93% 이상, 약 94% 이상, 약 95% 이상, 약 96% 이상, 약 97% 이상, 약 98% 이상, 약 99% 이상, 약 99.5% 이상, 또는 약 99.8% 이상의 거울상이성질체 과잉을 갖는 화합물 분자의 수집을 나타낸다. 어떤 구현예에서, 상기 화합물은 당해 라세미체의 총 중량을 기준으로 약 95% 이상의 하나의 거울상이성질체 및 약 5% 이하의 다른 거울상이성질체을 포함한다.
광학 활성 화합물의 기재에 있어서, 접두어 R 및 S는 그것의 키랄 중심(들)에 대한 화합물의 절대 배열을 나타낸다. (+) 및 (-)는 화합물의 광학적 회전, 즉, 편광면이 광학 활성 화합물에 의해 회전되는 방향을 나타내는데 사용된다. 접두어 (-)는 본 화합물이 좌측회전성임, 즉, 화합물이 좌측 또는 반시계방향으로 편광면을 회전시킴을 나타낸다. 접두어 (+)는 본 화합물이 우측회전성임, 즉, 화합물이 우측 또는 시계방향으로 편광면을 회전시킴을 나타낸다. 그러나, 광학적 회전의 부호, (+) 및 (-)는 분자의 절대 배열인 R 및 S와 관련되지 않는다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 아세트산, 2,2-디클로로아세트산, 아실화된 아미노산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, L-아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, 붕산, (+)-캄포르산, 캄포르설폰산, (+)-(1S)-캄포르-10-설폰산, 카프르산, 카프로산, 카프릴산, 신남산, 시트르산, 사이클람산, 사이클로헥산설팜산, 도데실황산, 에탄-1,2-디설폰산, 에탄설폰산, 2-하이드록시-에탄설폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티식산, 글루코헵톤산, D-글루콘산, D-글루쿠론산, L-글루탐산, α-옥소글루타르산, 글라이콜산, 히푸르산, 브롬화수소산, 염산, 요오드화수소산, (+)-L-락트산, (±)-DL-락트산, 락토바이오산, 라우르산, 말레산, (-)-L-말산, 말론산, (±)-DL-만델산, 메탄설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 나프탈렌-1,5-디설폰산, 1-하이드록시-2-나프토산, 니코틴산, 질산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 과염소산, 인산, L-파이로글루탐산, 사카린산, 살리실산, 4-아미노-살리실산, 세박산, 스테아르산, 석신산, 황산, 탄닌산, (+)-L-타르타르산, 티오시안산, p-톨루엔설폰산, 트리플루오로아세트산, 운데실렌산, 및 발레르산의 염을 나타낸다.
일 구현예에서, 본원에서 제공된 화합물은 아세트산 염이다. 일 구현예에서, 본원에서 제공된 화합물은 캄포르설폰산 염이다. 일 구현예에서, 본원에서 제공된 화합물은 시트르산 염이다. 일 구현예에서, 본원에서 제공된 화합물은 에탄설폰산 염이다. 일 구현예에서, 본원에서 제공된 화합물은 포름산 염이다. 일 구현예에서, 본원에서 제공된 화합물은 브롬화수소산 염이다. 일 구현예에서, 본원에서 제공된 화합물은 염산 염이다. 일 구현예에서, 본원에서 제공된 화합물은 메탄설폰산 염이다. 일 구현예에서, 본원에서 제공된 화합물은 옥살산 염이다. 일 구현예에서, 본원에서 제공된 화합물은 인산 염이다. 일 구현예에서, 본원에서 제공된 화합물은 황산 염이다. 일 구현예에서, 본원에서 제공된 화합물은 타르타르산 염이다. 일 구현예에서, 본원에서 제공된 화합물은 p-톨루엔설폰산 염이다. 일 구현예에서, 본원에서 제공된 화합물은 트리플루오로아세트산 염이다.
본원에 제공된 약제학적으로 허용가능한 염은 임의의 화학양론의 염을 포함한다. 예를 들면, 일부 구현예에서, 유리 염기 화합물 대 산의 몰비는 1:1이다. 일부 구현예에서, 유리 염기 화합물 대 산의 몰비는 1:2이다. 일부 구현예에서, 유리 염기 화합물 대 산의 몰비는 1:3이다. 일부 구현예에서, 유리 염기 화합물 대 산의 몰비는 2:3이다. 일부 구현예에서, 유리 염기 화합물 대 산의 몰비는 1:3이다. 일부 구현예에서, 유리 염기 화합물 대 산의 몰비는 2:1이다. 일부 구현예에서, 유리 염기 화합물 대 산의 몰비는 3:1이다. 일부 구현예에서, 유리 염기 화합물 대 산의 몰비는 3:2이다.
용어 "동위원소 변종"은 화합물을 구성하는 하나 이상의 원자에서 비천연 비율의 동위원소를 함유하는 화합물을 나타낸다. 어떤 구현예에서, 화합물의 "동위원소 변종"은, 비제한적으로, 수소 (1H), 중수소 (2H), 삼중수소 (3H), 탄소-11 (11C), 탄소-12 (12C), 탄소-13 (13C), 탄소-14 (14C), 질소-13 (13N), 질소-14 (14N), 질소-15 (15N), 산소-14 (14O), 산소-15 (15O), 산소-16 (16O), 산소-17 (17O), 산소-18 (18O), 불소-17 (17F), 불소-18 (18F), 인-31 (31P), 인-32 (32P), 인-33 (33P), 황-32 (32S), 황-33 (33S), 황-34 (34S), 황-35 (35S), 황-36 (36S), 염소-35 (35Cl), 염소-36 (36Cl), 염소-37 (37Cl), 브롬-79 (79Br), 브롬-81 (81Br), 요오드-123 (123I), 요오드-125 (125I), 요오드-127 (127I), 요오드-129 (129I), 및 요오드-131 (131I)을 포함하는, 비천연 비율의 하나 이상의 동위원소를 함유한다. 어떤 구현예에서, 화합물의 "동위원소 변종"은 안정한 형태, 즉, 비-방사성이다. 어떤 구현예에서, 화합물의 "동위원소 변종"은, 비제한적으로, 수소 (1H), 중수소 (2H), 탄소-12 (12C), 탄소-13 (13C), 질소-14 (14N), 질소-15 (15N), 산소-16 (16O), 산소-17 (17O), 산소-18 (18O), 불소-17 (17F), 인-31 (31P), 황-32 (32S), 황-33 (33S), 황-34 (34S), 황-36 (36S), 염소-35 (35Cl), 염소-37 (37Cl), 브롬-79 (79Br), 브롬-81 (81Br), 및 요오드-127 (127I)을 포함하는, 비천연 비율의 하나 이상의 동위원소를 함유한다. 어떤 구현예에서, 화합물의 "동위원소 변종"은 불안정한 형태, 즉, 방사성이다. 어떤 구현예에서, 화합물의 "동위원소 변종"은, 비제한적으로, 삼중수소 (3H), 탄소-11 (11C), 탄소-14 (14C), 질소-13 (13N), 산소-14 (14O), 산소-15 (15O), 불소-18 (18F), 인-32 (32P), 인-33 (33P), 황-35 (35S), 염소-36 (36Cl), 요오드-123 (123I), 요오드-125 (125I), 요오드-129 (129I), 및 요오드-131 (131I)을 포함하는, 비천연 비율의 하나 이상의 동위원소를 함유한다. 본원에서 제공된 화합물에서, 숙련가의 판단에 따라서 실행가능한 경우, 임의의 수소는, 예를 들면, 2H일 수 있고, 또는 임의의 탄소는, 예를 들면, 13C일 수 있고, 또는 임의의 질소는, 예를 들면, 15N일 수 있고, 또는 임의의 산소는, 예를 들면, 18O일 수 있음이 이해될 것이다. 어떤 구현예에서, 화합물의 "동위원소 변종"은 비천연 비율의 중수소 (D)를 함유한다.
용어 "용매화물"은 본원에 제공된 염을 나타내며, 이것은 추가로 비-공유 분자간 힘에 의해 결합된 화학양론 또는 비-화학양론 양의 용매를 포함한다.
용어 "천연 발생" 또는 "원상태"는, 생물학적 물질 예컨대 핵산 분자, 폴리펩타이드, 숙주세포, 등과 관련하여 사용될 때, 천연에서 발견되고 인간에 의해 조작되지 않은 물질을 나타낸다. 유사하게, "비-천연 발생" 또는 "비-원상태"는 천연에서 발견되지 않거나 인간에 의해 구조적으로 변형되거나 합성되는 물질을 나타낸다.
용어 "RC 키나아제"는 COPD내 조절된 키나아제 또는 그것의 변형을 나타낸다. RC 키나아제 변형은 원상태 RC 키나아제와 실질적으로 상동성인 단백질, 즉, 원상태 RC 키나아제의 아미노산 서열과 비교하여 하나 이상의 천연 또는 비-천연 발생 아미노산 결실, 삽입, 또는 치환을 갖는 단백질 (예를 들면, RC 키나아제 유도체, 동족체 및 단편)을 포함한다. RC 키나아제 변종의 아미노산 서열은 원상태 RC 키나아제와 적어도 약 80% 동일, 적어도 약 90% 동일, 또는 적어도 약 95% 동일하다. RC 키나제의 일부 예는 미국 특허 번호 7,829,685에 개시되며, 그것의 개시내용은 그 전체가 본원에 참고로 편입된다.
용어들 "RC 키나아제-매개된 장애, 질환, 또는 병태" 및 "RC 키나아제에 의해 매개된 장애, 질환, 또는 병태"는 비정상 또는 이상조절된, 예를 들면, 정상보다 더 적거나 더 큰 RC 키나아제 활성을 특징으로 하는 장애, 질환, 또는 병태를 나타낸다. 비정상 RC 키나아제 기능적 활성은 세포에서 RC 키나아제 과발현, 보통 RC 키나아제를 발현시키지 않는 세포에서 RC 키나아제의 발현, 또는, 예를 들면, RC 키나아제에서 돌연변이에 의해 야기된 항시적 활성화로 인한 조절장애의 결과로서 발생할 수 있다. RC 키나아제-매개된 장애, 질환, 또는 병태는 비정상 또는 이상조절된 RC 키나아제 활성의 의해 완전히 또는 부분적으로 매개될 수 있다. 특히, RC 키나아제-매개된 장애, 질환, 또는 병태는, RC 키나아제 활성의 조절이 기저 장애, 질환, 또는 병태에 대해 일부 효과를 초래하는 것이며, 예를 들면, RC 키나아제 억제제는 치료될 환자의 적어도 일부에서 일부 향상을 초래한다.
어구 "그것의 거울상이성질체, 거울상이성질체들의 혼합물, 2개 이상의 부분입체이성질체들의 혼합물, 타우토머, 2개 이상의 타우토머들의 혼합물, 또는 동위원소 변형; 또는 그것의 약제학적 용매화물 또는 수화물"은 어구 "거울상이성질체, 거울상이성질체들의 혼합물, 2개 이상의 부분입체이성질체들의 혼합물, 타우토머, 2개 이상의 타우토머들의 혼합물, 또는 본원에 언급된 화합물 또는 염의 동위원소 변종; 또는 본원에 언급된 화합물 또는 염의 약제학적 용매화물 또는 수화물; 또는 거울상이성질체, 거울상이성질체들의 혼합물, 2개 이상의 부분입체이성질체들의 혼합물, 타우토머, 2개 이상의 타우토머들의 혼합물, 또는 본원에 언급된 화합물 또는 염의 동위원소 변종의 약제학적 용매화물 또는 수화물"과 동일한 의미를 갖는다.
화합물
일 구현예에서, 식 IA의 3,5-디아미노피라졸의 약제학적으로 허용가능한 염이 본원에서 제공된다:
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또는 그것의 거울상이성질체, 거울상이성질체들의 혼합물, 2개 이상의 부분입체이성질체의 혼합물, 타우토머, 2개 이상의 타우토머들의 혼합물, 또는 동위원소 변형; 또는 그것의 약제학적으로 용매화물 또는 수화물; 여기서:
R1은 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C6-14 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴이고;
R2는 C3-10 사이클로알킬, C6-14 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -C(O)R1a, 또는 -S(O)2R1a이고;
R3은 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C6-14 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c, 또는 -S(O)2NR1bR1c이고;
R4은 시아노, 아미노카보닐, -C(O)N=CR4aR4b, 또는 -C(O)NR4aR4b이고; 여기서:
R4a는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C6-14 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴이고; 그리고
R4b은 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C6-14 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c, 또는 -S(O)2NR1bR1c이고;
R5은 -N(R5e)CR5aR5cR5d 이고; 여기서:
R5a는 C3-10 사이클로알킬, C6-14 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴이고; 그리고
R5c 및 R5d 각각은 독립적으로 수소, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C6-14 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴이고; 그리고
R5e은 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C6-14 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c, 또는 -S(O)2NR1bR1c 이고; 및
각각의 R1a, R1b, R1c, 및 R1d은 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C6-14 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴이고; 또는 R1a 및 R1c는, 이들이 부착된 C 및 N 원자와 함께, 헤테로사이클릴을 형성하거나; 또는 R1b 및 R1c는, 이들이 부착된 N 원자와 함께, 헤테로사이클릴을 형성하고;
여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 Q는 하기로부터 독립적으로 선택되고: (a) 옥소, 시아노, 할로, 니트로, 및 펜타플루오로설파닐; (b) C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로사이클릴-C1-6 알킬, 이들 각각은 하나 이상의, 일 구현예에서, 1, 2, 3, 또는 4개의, 치환체 Qa로 추가로 임의로 치환됨; 및 (c) -B(Ra)ORd, -B(ORa)ORd, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, -C(NRa)NRbRc, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)NRbRc, -OC(=NRa)NRbRc, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -OS(O)NRbRc, -OS(O)2NRbRc, -NRbRc, -NRaC(O)Rd, -NRaC(O)ORd, -NRaC(O)NRbRc, -NRaC(=NRd)NRbRc, -NRaS(O)Rd, -NRaS(O)2Rd, -NRaS(O)NRbRc, -NRaS(O)2NRbRc,
-P(O)RaRd, -P(O)(ORa)Rd, -P(O)(ORa)(ORd), -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRbRc, 및 -S(O)2NRbRc, 여기서 각각의 Ra, Rb, Rc, 및 Rd은 독립적으로 하기이고: (i) 수소; (ii) C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로사이클릴-C1-6 알킬, 이들 각각은 하나 이상의, 일 구현예에서, 1, 2, 3, 또는 4개의, 치환체 Qa로 임의로 치환됨; 또는 (iii) Rb 및 Rc는, 이들이 부착된 N 원자와 함께, 헤테로사이클릴을 형성하고, 이것은 하나 이상의, 일 구현예에서, 1, 2, 3, 또는 4개의, 치환체 Qa로 임의로 치환되고;
여기서 각각의 Qa 는 하기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고: (a) 옥소, 시아노, 할로, 니트로, 및 펜타플루오로설파닐; (b) C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로사이클릴-C1-6 알킬; 및 (c) -B(Re)ORg, -B(ORe)ORg, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NRfRg, -C(NRe)NRfRg, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)ORe, -OC(O)NRfRg, -OC(=NRe)NRfRg, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NRfRg, -OS(O)2NRfRg, -NRfRg, -NReC(O)Rh, -NReC(O)ORf, -NReC(O)NRfRg, -NReC(=NRh)NRfRg, -NReS(O)Rh, -NReS(O)2Rh, -NReS(O)NRfRg, -NReS(O)2NRfRg, -P(O)ReRh, -P(O)(ORe)Rh, -P(O)(ORe)(ORh), -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -SF5, -S(O)NRfRg, 및 -S(O)2NRfRg; 여기서 각각의 Re, Rf, Rg, 및 Rh은 독립적으로 하기이고: (i) 수소; (ii) C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로사이클릴-C1-6 알킬; 또는 (iii) Rf 및 Rg는, 이들이 부착된 N 원자와 함께, 헤테로사이클릴을 형성한다.
또 하나의 구현예에서, 식 I 의 3,5-디아미노피라졸의 약제학적으로 허용가능한 염이 본원에서 제공된다:
Figure pct00003
또는 그것의 입체이성질체, 거울상이성질체, 거울상이성질체들의 혼합물, 부분입체이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형; 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 수화물, 또는 전구약물; 여기서:
R1은 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C6-14 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴이고;
R2는 C3-10 사이클로알킬, C6-14 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -C(O)R1a, 또는 -S(O)2R1a이고;
R3은 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C6-14 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c, 또는 -S(O)2NR1bR1c 이고;
R4은 시아노, 아미노카보닐, -C(O)N=CR4aR4b, 또는 -C(O)NR4aR4b 이고; 여기서:
R4a는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C6-14 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴이고; 그리고
R4b은 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C6-14 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c, 또는 -S(O)2NR1bR1c 이고;
R5은 -N(R5e)CR5aR5cR5d 이고; 여기서:
R5a는 C3-10 사이클로알킬, C6-14 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴이고; 그리고
R5c 및 R5d 각각은 독립적으로 수소, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C6-14 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴이고; 그리고
R5e은 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C6-14 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c, 또는 -S(O)2NR1bR1c 이고; 그리고
각각의 R1a, R1b, R1c, 및 R1d은 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C6-14 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴이고; 또는 R1a 및 R1c는, 이들이 부착된 C 및 N 원자와 함께, 헤테로사이클릴을 형성하거나; 또는 R1b 및 R1c는, 이들이 부착된 N 원자와 함께, 헤테로사이클릴을 형성하고;
여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 Q는 하기로부터 독립적으로 선택되고: (a) 옥소, 시아노, 할로, 니트로, 및 펜타플루오로설파닐; (b) C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로사이클릴-C1-6 알킬, 이들 각각은 하나 이상의, 일 구현예에서, 1, 2, 3, 또는 4개의, 치환체 Qa로 추가로 임의로 치환됨; 및 (c) -B(Ra)ORd, -B(ORa)ORd, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, -C(NRa)NRbRc, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)NRbRc, -OC(=NRa)NRbRc, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -OS(O)NRbRc, -OS(O)2NRbRc, -NRbRc, -NRaC(O)Rd, -NRaC(O)ORd, -NRaC(O)NRbRc, -NRaC(=NRd)NRbRc, -NRaS(O)Rd, -NRaS(O)2Rd, -NRaS(O)NRbRc, -NRaS(O)2NRbRc,
-P(O)RaRd, -P(O)(ORa)Rd, -P(O)(ORa)(ORd), -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRbRc, 및 -S(O)2NRbRc, 여기서 각각의 Ra, Rb, Rc, 및 Rd은 독립적으로 하기이고: (i) 수소; (ii) C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로사이클릴-C1-6 알킬, 이들 각각은 하나 이상의, 일 구현예에서, 1, 2, 3, 또는 4개의, 치환체 Qa로 임의로 치환됨; 또는 (iii) Rb 및 Rc는, 이들이 부착된 N 원자와 함께, 헤테로사이클릴을 형성하고, 이것은 하나 이상의, 일 구현예에서, 1, 2, 3, 또는 4개의, 치환체 Qa로 임의로 치환되고;
여기서 각각의 Qa 는 하기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고: (a) 옥소, 시아노, 할로, 니트로, 및 펜타플루오로설파닐; (b) C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로사이클릴-C1-6 알킬; 및 (c) -B(Re)ORg, -B(ORe)ORg, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NRfRg, -C(NRe)NRfRg, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)ORe, -OC(O)NRfRg, -OC(=NRe)NRfRg, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NRfRg, -OS(O)2NRfRg, -NRfRg, -NReC(O)Rh, -NReC(O)ORf, -NReC(O)NRfRg, -NReC(=NRh)NRfRg, -NReS(O)Rh, -NReS(O)2Rh, -NReS(O)NRfRg, -NReS(O)2NRfRg, -P(O)ReRh, -P(O)(ORe)Rh, -P(O)(ORe)(ORh), -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -SF5, -S(O)NRfRg, 및 -S(O)2NRfRg; 여기서 각각의 Re, Rf, Rg, 및 Rh은 독립적으로 하기이고: (i) 수소; (ii) C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로사이클릴-C1-6 알킬; 또는 (iii) Rf 및 Rg는, 이들이 부착된 N 원자와 함께, 헤테로사이클릴을 형성한다.
일 구현예에서, 식 IA 또는 I의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 그것의 입체이성질체, 거울상이성질체, 거울상이성질체들의 혼합물, 부분입체이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형; 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 수화물, 또는 전구약물이 본원에서 제공된다; 여기서:
R1 및 R3은 수소이고;
R2는 C3-10 사이클로알킬, C6-14 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 이들 각각은 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환체 Q로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 치환체 Q는 시아노, 니트로, 할로, C1-6 알킬, 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되고, 상기 알킬 및 알콕시 각각은 하나 이상의 치환체 Qa로 임의로 치환되고;
R4은 시아노, 아미노카보닐, -C(O)N=CR4aR4b, 또는 -C(O)NR4aR4b 이고;
R5은 -N(R5e)CR5aR5cR5d 이고;
R5a는 C6-14 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴이고, 이들 각각은 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환체 Q로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 치환체 Q는 하기로부터 독립적으로 선택되고: (a) 할로, 시아노, 니트로, 및 펜타플루오로설파닐; (b) C1-6 알킬, C6-14 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴, 이들 각각은 하나 이상의 치환체 Qa로 추가로 임의로 치환됨; 및 (c) -B(R1a)OR1d, -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -OR1a, -NR1bR1c, 및 -S(O)2R1a; 및
R1a, R1b, R1c, R1d, R4a, R4b, R5c, R5d, R5e, 및 Qa 각각은 본원에서 정의된 바와 같다.
또 하나의 구현예에서, 식 IA 또는 I의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 그것의 입체이성질체, 거울상이성질체, 거울상이성질체들의 혼합물, 부분입체이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형; 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 수화물, 또는 전구약물이 본원에서 제공된다; 여기서:
R1 및 R3은 수소이고;
R2는 C3-10 사이클로알킬, C6-14 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 이들 각각은 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환체 Q로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 치환체 Q는 시아노, 니트로, 클로로, 메틸, 부틸, 및 메톡시로부터 독립적으로 선택되고;
R4은 시아노, 아미노카보닐, -C(O)N=CR4aR4b, 또는 -C(O)NR4aR4b 이고;
R5은 -N(R5e)CR5aR5cR5d 이고;
R5a는 C6-14 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴이고, 이들 각각은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 치환체 Q는 하기로부터 독립적으로 선택된다: 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노, 니트로, 펜타플루오로설파닐, 메틸, 트리플루오로메틸, 하이드록시메틸, 페닐티오메틸, 페닐, 플루오로페닐, 클로로페닐, 티에닐, 트리아졸릴, 피리디닐, 벤즈이미다졸릴, 메틸피페라지닐, 테트라하이드로피롤릴, 모폴리닐, 하이드록실, 메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 플루오로벤질옥시, 클로로티아졸릴메톡시, 피리미디닐옥시, 트리플루오로메틸피리미디닐옥시, 트리플루오로메틸피리디닐옥시, 하이드록시에톡시, 하이드록시카보닐메톡시, 아미노, 디메틸아미노, 하이드록시보릴, 아세틸, 벤질옥시카보닐, 메틸설포닐, 및 페닐설포닐; 및
R4a, R4b, R5c, R5d, 및 R5e 각각은 본원에서 정의된 바와 같다.
또 하나의 구현예에서, 식 IA 또는 I의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 그것의 입체이성질체, 거울상이성질체, 거울상이성질체들의 혼합물, 부분입체이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형; 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 수화물, 또는 전구약물이 본원에서 제공된다; 여기서:
R1 및 R3은 수소이고;
R2은 사이클로프로필, 사이클로헥실, 페닐, 또는 피리디닐이고, 이들 각각은 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환체 Q로 임의로 치환되고;
R4은 시아노, 아미노카보닐, 또는 -C(O)N=CHR4a 이고;
R5는 -NHCH2R5a 이고;
R5a은 페닐, 나프틸, 푸라닐 피롤릴, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조[d][1,2,3]티아디아졸릴, 4H-벤조[d][1,3]디옥시닐, 테트라하이드로피롤릴, 피페리디닐, 또는 피페라지닐이고, 이들 각각은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환되고; 그리고
R4a 및 Q 각각은 본원에서 정의된 바와 같다.
또 하나의 구현예에서, 식 IA 또는 I의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 그것의 입체이성질체, 거울상이성질체, 거울상이성질체들의 혼합물, 부분입체이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형; 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 수화물, 또는 전구약물이 본원에서 제공된다; 여기서:
R1 및 R3은 수소이고;
R2은 사이클로프로필, 사이클로헥실, 페닐, 또는 피리디닐이고, 이들 각각은 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환체 Q로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 치환체 Q는 시아노, 니트로, 할로, C1-6 알킬, 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되고, 상기 알킬 및 알콕시 각각은 하나 이상의 치환체 Qa로 임의로 치환되고;
R4은 시아노, 아미노카보닐, 또는 -C(O)N=CHR4a 이고;
R5은 -NHCH2R5a 이고;
R5a은 페닐, 나프틸, 푸라닐 피롤릴, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조[d][1,2,3]티아디아졸릴, 4H-벤조[d][1,3]디옥시닐, 테트라하이드로피롤릴, 피페리디닐, 또는 피페라지닐이고, 이들 각각은 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환체 Q로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 치환체 Q는 하기로부터 독립적으로 선택되고: (a) 할로, 시아노, 니트로, 및 펜타플루오로설파닐; (b) C1-6 알킬, C6-14 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴, 이들 각각은 하나 이상의 치환체 Qa로 임의로 치환됨; 및 (c) -B(R1a)OR1d, -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -OR1a, -NR1bR1c, 및 -S(O)2R1a; 및
R1a, R1b, R1c, R1d, R4a, 및 Qa 각각은 본원에서 정의된 바와 같다.
또 하나의 구현예에서, 식 IA 또는 I의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 그것의 입체이성질체, 거울상이성질체, 거울상이성질체들의 혼합물, 부분입체이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형; 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 수화물, 또는 전구약물이 본원에서 제공된다; 여기서:
R1 및 R3은 수소이고;
R2은 사이클로프로필, 사이클로헥실, 페닐, 또는 피리디닐이고, 이들 각각은 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환체 Q로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 치환체 Q는 시아노, 니트로, 클로로, 메틸, 부틸, 및 메톡시로부터 독립적으로 선택되고;
R4은 시아노, 아미노카보닐, 또는 -C(O)N=CH(메톡시페닐) 이고;
R5은 -NHCH2R5a 이고; 그리고
R5a은 페닐, 나프틸, 푸라닐 피롤릴, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조[d][1,2,3]티아디아졸릴, 4H-벤조[d][1,3]디옥시닐, 테트라하이드로피롤릴, 피페리디닐, 또는 피페라지닐이고, 이들 각각은 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환체 Q로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 치환체 Q는 하기로부터 독립적으로 선택된다: 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노, 니트로, 펜타플루오로설파닐, 메틸, 트리플루오로메틸, 하이드록시메틸, 페닐티오메틸, 페닐, 플루오로페닐, 클로로페닐, 티에닐, 트리아졸릴, 피리디닐, 벤즈이미다졸릴, 메틸피페라지닐, 테트라하이드로피롤릴, 모폴리닐, 하이드록실, 메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 플루오로벤질옥시, 클로로티아졸릴메톡시, 피리미디닐옥시, 트리플루오로메틸피리미디닐옥시, 트리플루오로메틸피리디닐옥시, 하이드록시에톡시, 하이드록시카보닐메톡시, 아미노, 디메틸아미노, 하이드록시보릴, 아세틸, 벤질옥시카보닐, 메틸설포닐, 및 페닐설포닐.
또 하나의 구현예에서, 식 IA 또는 I의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 그것의 입체이성질체, 거울상이성질체, 거울상이성질체들의 혼합물, 부분입체이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형; 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 수화물, 또는 전구약물이 본원에서 제공된다; 여기서:
R1 및 R3은 수소이고;
R2은 사이클로프로필, 사이클로헥실, 페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,5-디클로로페닐, 2,3,4,5-테트라클로로페닐, 4-시아노페닐, 4-니트로페닐, 4-t-부틸페닐, 3,5-디메틸페닐, 4-메톡시페닐, 또는 피리딘-3-일이고;
R4은 시아노, 아미노카보닐, 또는 -C(O)N=CH(4-메톡시페닐) 이고;
R5은 -NHCH2R5a 이고; 그리고
R5a는 하기이다: (i) 페닐 또는 나프트-1-일; (ii) 4-클로로페닐, 4-시아노페닐, 4-니트로페닐, 4-펜타플루오로설파닐페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 2-티엔-2-일페닐, 4-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)페닐, 4-피리딘-2-일페닐, 4-(벤즈이미다졸-1-일)페닐, 4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 3-(2-하이드록시에톡시)페닐, 4-(2-하이드록시에톡시)페닐, 4-(4-플루오로벤질옥시)페닐, 3-(피리미딘-2-일옥시)페닐, 2-하이드록시페닐, 4-하이드록시페닐, 4-(피리미딘-2-일옥시)페닐, 4-(4-트리플루오로메틸피리미딘-2-일옥시)페닐, 4-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일옥시)페닐, 4-(피리미딘-2-일옥시)페닐, 4-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일옥시)페닐, 2-(하이드록시카보닐메톡시)페닐, 또는 4-메틸설포닐페닐; (iii) 2-플루오로-6-클로로페닐, 4-플루오로-3-시아노페닐, 4-플루오로-2-메틸페닐, 4-플루오로-2-하이드록시페닐, 5-플루오로-2-메톡시페닐, 3-플루오로-4-메톡시페닐, 5-플루오로-2-메톡시페닐, 3-플루오로-4-트리플루오로메톡시-페닐, 2,4-디클로로페닐, 2-클로로-6-하이드록시페닐, 4-클로로-2-하이드록시페닐, 5-클로로-2-하이드록시페닐, 5-브로모-2-하이드록시페닐, 2-니트로-5-하이드록시페닐, 3-니트로-4-하이드록시페닐, 4-니트로-3-하이드록시페닐, 5-니트로-2-하이드록시페닐, 3-니트로-4-메톡시페닐, 5-트리플루오로메틸-2-메톡시페닐, 2-하이드록시-4-메틸페닐, 2,4-디하이드록시페닐, 2,5-디하이드록시페닐, 2-하이드록시-3-메톡시페닐, 2-하이드록시-4-메톡시페닐, 2-하이드록시-6-메톡시페닐, 4-하이드록시-3-메톡시페닐, 3-하이드록시-4-디플루오로메톡시페닐, 3-메톡시-4-(2-클로로티아졸-5-일메톡시)페닐, 또는 5-(하이드록시보릴)-2-메톡시페닐; (iv) 3,5-디플루오로-4-하이드록시페닐, 2,4-디클로로-6-하이드록시페닐, 2,3-디메틸-4-메톡시페닐, 4-하이드록시-3,5-디메틸페닐, 4-하이드록시-2,6-디메틸페닐, 4-하이드록시-3,5-디메틸페닐, 2,4,6-트리하이드록시페닐, 3-하이드록시-4,5-디메톡시페닐, 또는 4-하이드록시-5-메톡시-3-디메틸아미노페닐; (v) 5-(4-클로로페닐)푸란-2-일, 5-(하이드록시메틸)푸란-2-일, 피롤-2-일, 피롤-3-일, 1-페닐설포닐피롤-2-일, 티엔-2-일, 2-(피리딘-2-일)티엔-5-일, 3-(4-플루오로페닐)피라졸-4-일, 3-클로로-5-트리플루오로메틸피라졸-4-일, 1-메틸-3-페닐티오메틸-5-클로로피라졸-4-일, 1-메틸-3-트리플루오로메틸-5-클로로피라졸-4-일, 3-(4-플루오로페닐)피라졸-4-일, 이미다졸-4-일, 2-에틸-5-메틸이미다졸-4-일, 2-페닐-5-클로로이미다졸-4-일, 5-메틸이속사졸-5-일, 2-클로로-티아졸-5-일, 2-아미노티아졸-5-일, 4-메틸티아졸-5-일, 2-테트라하이드로피롤-1-일피리딘-3-일, 3-테트라하이드로피롤-1-일피리딘-5-일, 2-(모폴린-4-일)피리딘-5-일, 2-클로로피리딘-3-일, 2-클로로피리딘-5-일, 2-클로로피리딘-6-일, 3-플루오로피리딘-2-일, 2-메톡시피리딘-5-일, 피라진-2-일, 3,5-디클로로피라진-2-일, 벤조[d][1,2,3]티아디아졸-5-일, 2-메틸인돌-3-일, 1-메틸-2-클로로인돌-3-일, 4,5,6,7-테트라플루오로인돌-3-일, 6-플루오로-4H-벤조[d][1,3]디옥신-8-일, 또는 벤즈이미다졸-2-일; 또는 (vi) 1-(벤질옥시카보닐)테트라하이드로피롤-2-일, 피페리딘-4-일, 1-메틸설포닐피페리딘-4-일, 또는 4-아세틸피페라진-1-일.
일 구현예에서, 식 IA 또는 I의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 그것의 입체이성질체, 거울상이성질체, 거울상이성질체들의 혼합물, 부분입체이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형; 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 수화물, 또는 전구약물이 본원에서 제공된다; 여기서:
R1 및 R3은 수소이고;
R2는 C3-10 사이클로알킬, C6-14 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 이들 각각은 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환체 Q로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 치환체 Q는 시아노, 니트로, 할로, C1-6 알킬, 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되고, 상기 알킬 및 알콕시 각각은 하나 이상의 치환체 Qa로 임의로 치환되고;
R4은 아미노카보닐이고;
R5은 -N(R5e)CR5aR5cR5d 이고;
R5a는 C6-14 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴이고, 이들 각각은 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환체 Q로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 치환체 Q는 하기로부터 독립적으로 선택되고: (a) 할로, 시아노, 니트로, 및 펜타플루오로설파닐; (b) C1-6 알킬, C6-14 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴, 이들 각각은 하나 이상의 치환체 Qa로 추가로 임의로 치환됨; 및 (c) -B(R1a)OR1d, -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -OR1a, -NR1bR1c, 및 -S(O)2R1a; 및
R1a, R1b, R1c, R1d, R4a, R4b, R5c, R5d, R5e, 및 Qa 각각은 본원에서 정의된 바와 같다.
또 하나의 구현예에서, 식 IA 또는 I의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 그것의 입체이성질체, 거울상이성질체, 거울상이성질체들의 혼합물, 부분입체이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형; 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 수화물, 또는 전구약물이 본원에서 제공된다; 여기서:
R1 및 R3은 수소이고;
R2는 C3-10 사이클로알킬, C6-14 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 이들 각각은 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환체 Q로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 치환체 Q는 시아노, 니트로, 클로로, 메틸, 부틸, 및 메톡시로부터 독립적으로 선택되고;
R4은 아미노카보닐이고;
R5은 -N(R5e)CR5aR5cR5d 이고;
R5a는 C6-14 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴이고, 이들 각각은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 치환체 Q는 하기로부터 독립적으로 선택된다: 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노, 니트로, 펜타플루오로설파닐, 메틸, 트리플루오로메틸, 하이드록시메틸, 페닐티오메틸, 페닐, 플루오로페닐, 클로로페닐, 티에닐, 트리아졸릴, 피리디닐, 벤즈이미다졸릴, 메틸피페라지닐, 테트라하이드로피롤릴, 모폴리닐, 하이드록실, 메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 플루오로벤질옥시, 클로로티아졸릴메톡시, 피리미디닐옥시, 트리플루오로메틸피리미디닐옥시, 트리플루오로메틸피리디닐옥시, 하이드록시에톡시, 하이드록시카보닐메톡시, 아미노, 디메틸아미노, 하이드록시보릴, 아세틸, 벤질옥시카보닐, 메틸설포닐, 및 페닐설포닐; 및
R4a, R4b, R5c, R5d, 및 R5e 각각은 본원에서 정의된 바와 같다.
또 하나의 구현예에서, 식 IA 또는 I의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 그것의 입체이성질체, 거울상이성질체, 거울상이성질체들의 혼합물, 부분입체이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형; 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 수화물, 또는 전구약물이 본원에서 제공된다; 여기서:
R1 및 R3은 수소이고;
R2은 사이클로프로필, 사이클로헥실, 페닐, 또는 피리디닐이고, 이들 각각은 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환체 Q로 임의로 치환되고;
R4은 아미노카보닐이고;
R5은 -NHCH2R5a 이고;
R5a은 페닐, 나프틸, 푸라닐 피롤릴, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조[d][1,2,3]티아디아졸릴, 4H-벤조[d][1,3]디옥시닐, 테트라하이드로피롤릴, 피페리디닐, 또는 피페라지닐이고, 이들 각각은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환되고; 그리고
R4a 및 Q 각각은 본원에서 정의된 바와 같다.
또 하나의 구현예에서, 식 IA 또는 I의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 그것의 입체이성질체, 거울상이성질체, 거울상이성질체들의 혼합물, 부분입체이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형; 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 수화물, 또는 전구약물이 본원에서 제공된다; 여기서:
R1 및 R3은 수소이고;
R2은 사이클로프로필, 사이클로헥실, 페닐, 또는 피리디닐이고, 이들 각각은 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환체 Q로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 치환체 Q는 시아노, 니트로, 할로, C1-6 알킬, 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되고, 상기 알킬 및 알콕시 각각은 하나 이상의 치환체 Qa로 임의로 치환되고;
R4은 아미노카보닐이고;
R5은 -NHCH2R5a 이고;
R5a은 페닐, 나프틸, 푸라닐 피롤릴, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조[d][1,2,3]티아디아졸릴, 4H-벤조[d][1,3]디옥시닐, 테트라하이드로피롤릴, 피페리디닐, 또는 피페라지닐이고, 이들 각각은 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환체 Q로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 치환체 Q는 하기로부터 독립적으로 선택되고: (a) 할로, 시아노, 니트로, 및 펜타플루오로설파닐; (b) C1-6 알킬, C6-14 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴, 이들 각각은 하나 이상의 치환체 Qa로 임의로 치환됨; 및 (c) -B(R1a)OR1d, -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -OR1a, -NR1bR1c, 및 -S(O)2R1a; 및
R1a, R1b, R1c, R1d, R4a, 및 Qa 각각은 본원에서 정의된 바와 같다.
또 하나의 구현예에서, 식 IA 또는 I의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 그것의 입체이성질체, 거울상이성질체, 거울상이성질체들의 혼합물, 부분입체이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형; 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 수화물, 또는 전구약물이 본원에서 제공된다; 여기서:
R1 및 R3은 수소이고;
R2은 사이클로프로필, 사이클로헥실, 페닐, 또는 피리디닐이고, 이들 각각은 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환체 Q로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 치환체 Q는 시아노, 니트로, 클로로, 메틸, 부틸, 및 메톡시로부터 독립적으로 선택되고;
R4은 아미노카보닐이고;
R5은 -NHCH2R5a 이고; 그리고
R5a은 페닐, 나프틸, 푸라닐 피롤릴, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조[d][1,2,3]티아디아졸릴, 4H-벤조[d][1,3]디옥시닐, 테트라하이드로피롤릴, 피페리디닐, 또는 피페라지닐이고, 이들 각각은 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환체 Q로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 치환체 Q는 하기로부터 독립적으로 선택된다: 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노, 니트로, 펜타플루오로설파닐, 메틸, 트리플루오로메틸, 하이드록시메틸, 페닐티오메틸, 페닐, 플루오로페닐, 클로로페닐, 티에닐, 트리아졸릴, 피리디닐, 벤즈이미다졸릴, 메틸피페라지닐, 테트라하이드로피롤릴, 모폴리닐, 하이드록실, 메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 플루오로벤질옥시, 클로로티아졸릴메톡시, 피리미디닐옥시, 트리플루오로메틸피리미디닐옥시, 트리플루오로메틸피리디닐옥시, 하이드록시에톡시, 하이드록시카보닐메톡시, 아미노, 디메틸아미노, 하이드록시보릴, 아세틸, 벤질옥시카보닐, 메틸설포닐, 및 페닐설포닐.
또 하나의 구현예에서, 식 IA 또는 I의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 그것의 입체이성질체, 거울상이성질체, 거울상이성질체들의 혼합물, 부분입체이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형; 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 수화물, 또는 전구약물이 본원에서 제공된다; 여기서:
R1 및 R3은 수소이고;
R2은 사이클로프로필, 사이클로헥실, 페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,5-디클로로페닐, 2,3,4,5-테트라클로로페닐, 4-시아노페닐, 4-니트로페닐, 4-t-부틸페닐, 3,5-디메틸페닐, 4-메톡시페닐, 또는 피리딘-3-일이고;
R4은 아미노카보닐이고;
R5은 -NHCH2R5a 이고; 그리고
R5a는 하기이다: (i) 페닐 또는 나프트-1-일; (ii) 4-클로로페닐, 4-시아노페닐, 4-니트로페닐, 4-펜타플루오로설파닐페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 2-티엔-2-일페닐, 4-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)페닐, 4-피리딘-2-일페닐, 4-(벤즈이미다졸-1-일)페닐, 4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 3-(2-하이드록시에톡시)페닐, 4-(2-하이드록시에톡시)페닐, 4-(4-플루오로벤질옥시)페닐, 3-(피리미딘-2-일옥시)페닐, 2-하이드록시페닐, 4-하이드록시페닐, 4-(피리미딘-2-일옥시)페닐, 4-(4-트리플루오로메틸피리미딘-2-일옥시)페닐, 4-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일옥시)페닐, 4-(피리미딘-2-일옥시)페닐, 4-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일옥시)페닐, 2-(하이드록시카보닐메톡시)페닐, 또는 4-메틸설포닐페닐; (iii) 2-플루오로-6-클로로페닐, 4-플루오로-3-시아노페닐, 4-플루오로-2-메틸페닐, 4-플루오로-2-하이드록시페닐, 5-플루오로-2-메톡시페닐, 3-플루오로-4-메톡시페닐, 5-플루오로-2-메톡시페닐, 3-플루오로-4-트리플루오로메톡시-페닐, 2,4-디클로로페닐, 2-클로로-6-하이드록시페닐, 4-클로로-2-하이드록시페닐, 5-클로로-2-하이드록시페닐, 5-브로모-2-하이드록시페닐, 2-니트로-5-하이드록시페닐, 3-니트로-4-하이드록시페닐, 4-니트로-3-하이드록시페닐, 5-니트로-2-하이드록시페닐, 3-니트로-4-메톡시페닐, 5-트리플루오로메틸-2-메톡시페닐, 2-하이드록시-4-메틸페닐, 2,4-디하이드록시페닐, 2,5-디하이드록시페닐, 2-하이드록시-3-메톡시페닐, 2-하이드록시-4-메톡시페닐, 2-하이드록시-6-메톡시페닐, 4-하이드록시-3-메톡시페닐, 3-하이드록시-4-디플루오로메톡시페닐, 3-메톡시-4-(2-클로로티아졸-5-일메톡시)페닐, 또는 5-(하이드록시보릴)-2-메톡시페닐; (iv) 3,5-디플루오로-4-하이드록시페닐, 2,4-디클로로-6-하이드록시페닐, 2,3-디메틸-4-메톡시페닐, 4-하이드록시-3,5-디메틸페닐, 4-하이드록시-2,6-디메틸페닐, 4-하이드록시-3,5-디메틸페닐, 2,4,6-트리하이드록시페닐, 3-하이드록시-4,5-디메톡시페닐, 또는 4-하이드록시-5-메톡시-3-디메틸아미노페닐; (v) 5-(4-클로로페닐)푸란-2-일, 5-(하이드록시메틸)푸란-2-일, 피롤-2-일, 피롤-3-일, 1-페닐설포닐피롤-2-일, 티엔-2-일, 2-(피리딘-2-일)티엔-5-일, 3-(4-플루오로페닐)피라졸-4-일, 3-클로로-5-트리플루오로메틸피라졸-4-일, 1-메틸-3-페닐티오메틸-5-클로로피라졸-4-일, 1-메틸-3-트리플루오로메틸-5-클로로피라졸-4-일, 3-(4-플루오로페닐)피라졸-4-일, 이미다졸-4-일, 2-에틸-5-메틸이미다졸-4-일, 2-페닐-5-클로로이미다졸-4-일, 5-메틸이속사졸-5-일, 2-클로로-티아졸-5-일, 2-아미노티아졸-5-일, 4-메틸티아졸-5-일, 2-테트라하이드로피롤-1-일피리딘-3-일, 3-테트라하이드로피롤-1-일피리딘-5-일, 2-(모폴린-4-일)피리딘-5-일, 2-클로로피리딘-3-일, 2-클로로피리딘-5-일, 2-클로로피리딘-6-일, 3-플루오로피리딘-2-일, 2-메톡시피리딘-5-일, 피라진-2-일, 3,5-디클로로피라진-2-일, 벤조[d][1,2,3]티아디아졸-5-일, 2-메틸인돌-3-일, 1-메틸-2-클로로인돌-3-일, 4,5,6,7-테트라플루오로인돌-3-일, 6-플루오로-4H-벤조[d][1,3]디옥신-8-일, 또는 벤즈이미다졸-2-일; 또는 (vi) 1-(벤질옥시카보닐)테트라하이드로피롤-2-일, 피페리딘-4-일, 1-메틸설포닐피페리딘-4-일, 또는 4-아세틸피페라진-1-일.
일 구현예에서, 식 I-a의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염이 본원에서 제공된다:
Figure pct00004
또는 그것의 입체이성질체, 거울상이성질체, 거울상이성질체들의 혼합물, 부분입체이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형; 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 수화물, 또는 전구약물; 여기서 R2, R3, R4, 및 R5 각각은 본원에서 정의된 바와 같다.
또 하나의 구현예에서, 식 I-b의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염이 본원에서 제공된다:
Figure pct00005
또는 그것의 입체이성질체, 거울상이성질체, 거울상이성질체들의 혼합물, 부분입체이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형; 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 수화물, 또는 전구약물; 여기서 R1, R2, R4, 및 R5 각각은 본원에서 정의된 바와 같다.
또 하나의 구현예에서, 식 I-c의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염이 본원에서 제공된다:
Figure pct00006
또는 그것의 입체이성질체, 거울상이성질체, 거울상이성질체들의 혼합물, 부분입체이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형; 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 수화물, 또는 전구약물; 여기서 R2, R4, 및 R5 각각은 본원에서 정의된 바와 같다.
또 하나의 구현예에서, 식 II의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염이 본원에서 제공된다:
Figure pct00007
또는 그것의 입체이성질체, 거울상이성질체, 거울상이성질체들의 혼합물, 부분입체이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형; 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 수화물, 또는 전구약물; 여기서 R1, R2, R3, 및 R5 각각은 본원에서 정의된 바와 같다.
일 구현예에서, 식 II-a의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염이 본원에서 제공된다:
Figure pct00008
또는 그것의 입체이성질체, 거울상이성질체, 거울상이성질체들의 혼합물, 부분입체이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형; 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 수화물, 또는 전구약물; 여기서 R2, R3, 및 R5 각각은 본원에서 정의된 바와 같다.
또 하나의 구현예에서, 식 II-b의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염이 본원에서 제공된다:
Figure pct00009
또는 그것의 입체이성질체, 거울상이성질체, 거울상이성질체들의 혼합물, 부분입체이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형; 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 수화물, 또는 전구약물; 여기서 R1, R2, 및 R5 각각은 본원에서 정의된 바와 같다.
또 하나의 구현예에서, 식 II-c의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염이 본원에서 제공된다:
Figure pct00010
또는 그것의 입체이성질체, 거울상이성질체, 거울상이성질체들의 혼합물, 부분입체이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형; 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 수화물, 또는 전구약물; 여기서 R2 및 R5 각각은 본원에서 정의된 바와 같다.
또 하나의 구현예에서, 식 III 의 화합물의 염이 본원에서 제공된다:
Figure pct00011
또는 그것의 입체이성질체, 거울상이성질체, 거울상이성질체들의 혼합물, 부분입체이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형; 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 수화물, 또는 전구약물; 여기서 R1, R2, R3, 및 R5 각각은 본원에서 정의된 바와 같다.
일 구현예에서, 식 III-a의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염이 본원에서 제공된다:
Figure pct00012
또는 그것의 입체이성질체, 거울상이성질체, 거울상이성질체들의 혼합물, 부분입체이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형; 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 수화물, 또는 전구약물; 여기서 R2, R3, 및 R5 각각은 본원에서 정의된 바와 같다.
또 하나의 구현예에서, 식 III-b의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염이 본원에서 제공된다:
Figure pct00013
또는 그것의 입체이성질체, 거울상이성질체, 거울상이성질체들의 혼합물, 부분입체이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형; 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 수화물, 또는 전구약물; 여기서 R1, R2, 및 R5 각각은 본원에서 정의된 바와 같다.
또 하나의 구현예에서, 식 III-c의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염이 본원에서 제공된다:
Figure pct00014
또는 그것의 입체이성질체, 거울상이성질체, 거울상이성질체들의 혼합물, 부분입체이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형; 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 수화물, 또는 전구약물; 여기서 R2 및 R5 각각은 본원에서 정의된 바와 같다.
또 하나의 구현예에서, 식 IV의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염이 본원에서 제공된다:
Figure pct00015
(IV)
또는 그것의 입체이성질체, 거울상이성질체, 거울상이성질체들의 혼합물, 부분입체이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형; 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 수화물, 또는 전구약물; 여기서:
각각의 R6은 독립적으로 하기이고: (a) 시아노, 할로, 또는 니트로; (b) C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C6-14 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴, 이들 각각은 하나 이상의 치환체 Q 또는 Qa; 또는 (c) -B(R1a)OR1d, -B(OR1a)OR1d, -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NRaC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c, 또는 -S(O)2NR1bR1c로 임의로 치환되고;
n은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5의 정수이고; 그리고
R1, R3, R4, R5, R1a, R1b, R1c, R1d, Q, 및 Qa 각각은 본원에서 정의된 바와 같다.
일 구현예에서, 식 IV-a의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염이 본원에서 제공된다:
Figure pct00016
또는 그것의 입체이성질체, 거울상이성질체, 거울상이성질체들의 혼합물, 부분입체이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형; 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 수화물, 또는 전구약물; 여기서 R3, R4, R5, R6, 및 n 각각은 본원에서 정의된 바와 같다.
또 하나의 구현예에서, 식 IV-b의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염이 본원에서 제공된다:
Figure pct00017
또는 그것의 입체이성질체, 거울상이성질체, 거울상이성질체들의 혼합물, 부분입체이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형; 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 수화물, 또는 전구약물; 여기서 R1, R4, R5, R6, 및 n 각각은 본원에서 정의된 바와 같다.
또 하나의 구현예에서, 식 IV-c의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염이 본원에서 제공된다:
Figure pct00018
또는 그것의 입체이성질체, 거울상이성질체, 거울상이성질체들의 혼합물, 부분입체이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형; 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 수화물, 또는 전구약물; 여기서 R4, R5, R6, 및 n 각각은 본원에서 정의된 바와 같다.
또 하나의 구현예에서, 식 V의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염이 본원에서 제공된다:
Figure pct00019
또는 그것의 입체이성질체, 거울상이성질체, 거울상이성질체들의 혼합물, 부분입체이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형; 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 수화물, 또는 전구약물; 여기서 R1, R3, R5, R6, 및 n 각각은 본원에서 정의된 바와 같다.
일 구현예에서, 식 V-a의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염이 본원에서 제공된다:
Figure pct00020
또는 그것의 입체이성질체, 거울상이성질체, 거울상이성질체들의 혼합물, 부분입체이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형; 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 수화물, 또는 전구약물; 여기서 R3, R5, R6, 및 n 각각은 본원에서 정의된 바와 같다.
또 하나의 구현예에서, 식 V-b의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염이 본원에서 제공된다:
Figure pct00021
또는 그것의 입체이성질체, 거울상이성질체, 거울상이성질체들의 혼합물, 부분입체이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형; 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 수화물, 또는 전구약물; 여기서 R1, R5, R6, 및 n 각각은 본원에서 정의된 바와 같다.
또 하나의 구현예에서, 식 V-c의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염이 본원에서 제공된다:
Figure pct00022
또는 그것의 입체이성질체, 거울상이성질체, 거울상이성질체들의 혼합물, 부분입체이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형; 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한, 용매화물, 수화물, 또는 전구약물; 여기서 R5, R6, 및 n 각각은 본원에서 정의된 바와 같다.
또 하나의 구현예에서, 식 VI의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염이 본원에서 제공된다:
Figure pct00023
또는 그것의 입체이성질체, 거울상이성질체, 거울상이성질체들의 혼합물, 부분입체이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형; 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 수화물, 또는 전구약물; 여기서 R1, R3, R5, R6, 및 n 각각은 본원에서 정의된 바와 같다.
일 구현예에서, 식 VI-a의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염이 본원에서 제공된다:
Figure pct00024
또는 그것의 입체이성질체, 거울상이성질체, 거울상이성질체들의 혼합물, 부분입체이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형; 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 수화물, 또는 전구약물; 여기서 R3, R5, R6, 및 n 각각은 본원에서 정의된 바와 같다.
또 하나의 구현예에서, 식 V-b의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염이 본원에서 제공된다:
Figure pct00025
또는 그것의 입체이성질체, 거울상이성질체, 거울상이성질체들의 혼합물, 부분입체이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형; 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 수화물, 또는 전구약물; 여기서 R1, R5, R6, 및 n 각각은 본원에서 정의된 바와 같다.
또 하나의 구현예에서, 식 V-c의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염이 본원에서 제공된다:
Figure pct00026
또는 그것의 입체이성질체, 거울상이성질체, 거울상이성질체들의 혼합물, 부분입체이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형; 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 수화물, 또는 전구약물; 여기서 R5, R6, 및 n 각각은 본원에서 정의된 바와 같다.
또 하나의 구현예에서, 식 XIII의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염이 본원에서 제공된다:
Figure pct00027
또는 그것의 입체이성질체, 거울상이성질체, 거울상이성질체들의 혼합물, 부분입체이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형; 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 수화물, 또는 전구약물; 여기서 R1, R2, R3, R4, R5a, R5c, 및 R5d 각각은 본원에서 정의된 바와 같다.
일 구현예에서, 식 XIII-a의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염이 본원에서 제공된다:
Figure pct00028
또는 그것의 입체이성질체, 거울상이성질체, 거울상이성질체들의 혼합물, 부분입체이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형; 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 수화물, 또는 전구약물; 여기서 R2, R3, R4, R5a, R5c, 및 R5d 각각은 본원에서 정의된 바와 같다.
또 하나의 구현예에서, 식 XIII-b의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염이 본원에서 제공된다:
Figure pct00029
또는 그것의 입체이성질체, 거울상이성질체, 거울상이성질체들의 혼합물, 부분입체이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형; 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 수화물, 또는 전구약물; 여기서 R1, R2, R4, R5a, R5c, 및 R5d 각각은 본원에서 정의된 바와 같다.
또 하나의 구현예에서, 식 XIII-c의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염이 본원에서 제공된다:
Figure pct00030
또는 그것의 입체이성질체, 거울상이성질체, 거울상이성질체들의 혼합물, 부분입체이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형; 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 수화물, 또는 전구약물; 여기서 R2, R4, R5a, R5c, 및 R5d 각각은 본원에서 정의된 바와 같다.
또 하나의 구현예에서, 식 XIV의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염이 본원에서 제공된다:
Figure pct00031
또는 그것의 입체이성질체, 거울상이성질체, 거울상이성질체들의 혼합물, 부분입체이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형; 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 수화물, 또는 전구약물; 여기서 R1, R2, R3, R5a, R5c, 및 R5d 각각은 본원에서 정의된 바와 같다.
일 구현예에서, 식 XIV-a의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염이 본원에서 제공된다:
Figure pct00032
또는 그것의 입체이성질체, 거울상이성질체, 거울상이성질체들의 혼합물, 부분입체이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형; 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 수화물, 또는 전구약물; 여기서 R2, R3, R5a, R5c, 및 R5d 각각은 본원에서 정의된 바와 같다.
또 하나의 구현예에서, 식 XIV-b의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염이 본원에서 제공된다:
Figure pct00033
또는 그것의 입체이성질체, 거울상이성질체, 거울상이성질체들의 혼합물, 부분입체이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형; 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 수화물, 또는 전구약물; 여기서 R1, R2, R5a, R5c, 및 R5d 각각은 본원에서 정의된 바와 같다.
또 하나의 구현예에서, 식 XIV-c의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염이 본원에서 제공된다:
Figure pct00034
또는 그것의 입체이성질체, 거울상이성질체, 거울상이성질체들의 혼합물, 부분입체이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형; 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 수화물, 또는 전구약물; 여기서 R2, R5a, R5c, 및 R5d 각각은 본원에서 정의된 바와 같다.
또 하나의 구현예에서, 식 XV의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염이 본원에서 제공된다:
Figure pct00035
또는 그것의 입체이성질체, 거울상이성질체, 거울상이성질체들의 혼합물, 부분입체이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형; 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 수화물, 또는 전구약물; 여기서 R1, R2, R3, R5a, R5c, 및 R5d 각각은 본원에서 정의된 바와 같다.
일 구현예에서, 식 XVI-a의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염이 본원에서 제공된다:
Figure pct00036
또는 그것의 입체이성질체, 거울상이성질체, 거울상이성질체들의 혼합물, 부분입체이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형; 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 수화물, 또는 전구약물; 여기서 R2, R3, R5a, R5c, 및 R5d 각각은 본원에서 정의된 바와 같다.
또 하나의 구현예에서, 식 XIV-b의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염이 본원에서 제공된다:
Figure pct00037
또는 그것의 입체이성질체, 거울상이성질체, 거울상이성질체들의 혼합물, 부분입체이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형; 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 수화물, 또는 전구약물; 여기서 R1, R2 R5a, R5c, 및 R5d 각각은 본원에서 정의된 바와 같다.
또 하나의 구현예에서, 식 XIV-c의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염이 본원에서 제공된다:
Figure pct00038
또는 그것의 입체이성질체, 거울상이성질체, 거울상이성질체들의 혼합물, 부분입체이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형; 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 수화물, 또는 전구약물; 여기서 R2, R5a, R5c, 및 R5d 각각은 본원에서 정의된 바와 같다.
또 하나의 구현예에서, 식 XV의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염이 본원에서 제공된다:
Figure pct00039
또는 그것의 입체이성질체, 거울상이성질체, 거울상이성질체들의 혼합물, 부분입체이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형; 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 수화물, 또는 전구약물; 여기서 R1, R3, R4, R5a, R5c, R5d, R6, 및 n 각각은 본원에서 정의된 바와 같다.
일 구현예에서, 식 XV-a의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염이 본원에서 제공된다:
Figure pct00040
또는 그것의 입체이성질체, 거울상이성질체, 거울상이성질체들의 혼합물, 부분입체이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형; 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 수화물, 또는 전구약물; 여기서 R3, R4, R5a, R5c, R5d, R6, 및 n 각각은 본원에서 정의된 바와 같다.
또 하나의 구현예에서, 식 XV-b의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염이 본원에서 제공된다:
Figure pct00041
또는 그것의 입체이성질체, 거울상이성질체, 거울상이성질체들의 혼합물, 부분입체이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형; 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 수화물, 또는 전구약물; 여기서 R1, R4, R5a, R5c, R5d, R6, 및 n 각각은 본원에서 정의된 바와 같다.
또 하나의 구현예에서, 식 XV-c의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염이 본원에서 제공된다:
Figure pct00042
또는 그것의 입체이성질체, 거울상이성질체, 거울상이성질체들의 혼합물, 부분입체이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형; 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 수화물, 또는 전구약물; 여기서 R4, R5a, R5c, R5d, R6, 및 n 각각은 본원에서 정의된 바와 같다.
또 하나의 구현예에서, 식 XVI의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염이 본원에서 제공된다:
Figure pct00043
또는 그것의 입체이성질체, 거울상이성질체, 거울상이성질체들의 혼합물, 부분입체이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형; 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 수화물, 또는 전구약물; 여기서 R1, R3, R5a, R5c, R5d, R6, 및 n 각각은 본원에서 정의된 바와 같다.
일 구현예에서, 식 XVI-a의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염이 본원에서 제공된다:
Figure pct00044
또는 그것의 입체이성질체, 거울상이성질체, 거울상이성질체들의 혼합물, 부분입체이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형; 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 수화물, 또는 전구약물; 여기서 R3, R5a, R5c, R5d, R6, 및 n 각각은 본원에서 정의된 바와 같다.
또 하나의 구현예에서, 식 XVI-b의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염이 본원에서 제공된다:
Figure pct00045
또는 그것의 입체이성질체, 거울상이성질체, 거울상이성질체들의 혼합물, 부분입체이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형; 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 수화물, 또는 전구약물; 여기서 R1, R5a, R5c, R5d, R6, 및 n 각각은 본원에서 정의된 바와 같다.
또 하나의 구현예에서, 식 XVI-c의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염이 본원에서 제공된다:
Figure pct00046
또는 그것의 입체이성질체, 거울상이성질체, 거울상이성질체들의 혼합물, 부분입체이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형; 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 수화물, 또는 전구약물; 여기서 R5a, R5c, R5d, R6, 및 n 각각은 본원에서 정의된 바와 같다.
또 하나의 구현예에서, 식 XVII의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염이 본원에서 제공된다:
Figure pct00047
또는 그것의 입체이성질체, 거울상이성질체, 거울상이성질체들의 혼합물, 부분입체이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형; 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 수화물, 또는 전구약물; 여기서 R1, R3, R5a, R5c, R5d, R6, 및 n 각각은 본원에서 정의된 바와 같다.
일 구현예에서, 식 XVII-a의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염이 본원에서 제공된다:
Figure pct00048
또는 그것의 입체이성질체, 거울상이성질체, 거울상이성질체들의 혼합물, 부분입체이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형; 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 수화물, 또는 전구약물; 여기서 R3, R5a, R5c, R5d, R6, 및 n 각각은 본원에서 정의된 바와 같다.
또 하나의 구현예에서, 식 XVII-b의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염이 본원에서 제공된다:
Figure pct00049
또는 그것의 입체이성질체, 거울상이성질체, 거울상이성질체들의 혼합물, 부분입체이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형; 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 수화물, 또는 전구약물; 여기서 R1, R5a, R5c, R5d, R6, 및 n 각각은 본원에서 정의된 바와 같다.
또 하나의 구현예에서, 식 XVII-c의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염이 본원에서 제공된다:
Figure pct00050
또는 그것의 입체이성질체, 거울상이성질체, 거울상이성질체들의 혼합물, 부분입체이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형; 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 수화물, 또는 전구약물; 여기서 R5a, R5c, R5d, R6, 및 n 각각은 본원에서 정의된 바와 같다.
식 I 내지 XVII, I-a 내지 XVII-a, I-b 내지 XVII-b, 및 I-c 내지 XVII-c을 포함하는, 본원에서 기재된 식들 중 그룹, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R1a, R1b, R1c, R1d, R4a, R4b, R5a, R5c, R5d, R5e, 및 n은, 본원에서 추가로 정의된다. 그와 같은 그룹에 대한 본원에서 제공된 구현예의 모든 조합은 이러한 개시내용의 범위 내에 있다.
어떤 구현예에서, R1는 수소이다. 어떤 구현예에서, R1는 C1-6 알킬이고, 이것은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된다. 어떤 구현예에서, R1는 C2-6 알케닐이고, 이것은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된다. 어떤 구현예에서, R1는 C2-6 알키닐이고, 이것은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된다. 어떤 구현예에서, R1는 C3-10 사이클로알킬이고, 이것은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된다. 어떤 구현예에서, R1는 C6-14 아릴이고, 이것은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된다. 어떤 구현예에서, R1는 C7-15 아랄킬이고, 이것은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된다. 어떤 구현예에서, R1은 헤테로아릴이고, 이것은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된다. 어떤 구현예에서, R1은 헤테로사이클릴이고, 이것은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된다.
어떤 구현예에서, R2는 C3-10 사이클로알킬이고, 이것은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된다. 어떤 구현예에서, R2은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 또는 사이클로헵틸이고, 이들 각각은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된다. 어떤 구현예에서, R2은 사이클로프로필 또는 사이클로헥실이고, 이들 각각은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된다.
어떤 구현예에서, R2는 C6-14 아릴이고, 이것은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된다. 어떤 구현예에서, R2는 C6-14 아릴이고, 이것은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 Q는 시아노, 니트로, 할로, C1-6 알킬, 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되고, 상기 알킬 및 알콕시 각각은 하나 이상의 치환체 Qa로 임의로 치환된다. 어떤 구현예에서, R2는 C6-14 아릴이고, 이것은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 치환체 Q는 시아노, 니트로, 클로로, 메틸, 부틸, 및 메톡시로부터 독립적으로 선택된다.
어떤 구현예에서, R2은 모노사이클릭 C6-14 아릴이고, 이것은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된다. 어떤 구현예에서, R2은 모노사이클릭 C6-14 아릴이고, 이것은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 치환체 Q는 시아노, 니트로, 할로, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, C1-6 알킬, 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되고, 상기 알킬 및 알콕시 각각은 하나 이상의 치환체 Qa로 임의로 치환된다. 어떤 구현예에서, R2은 모노사이클릭 C6-14 아릴이고, 이것은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 치환체 Q는 시아노, 니트로, 클로로, 5- 또는 6- 원 헤테로아릴, 5- 또는 6- 원 헤테로사이클릴, 메틸, 부틸, 및 메톡시로부터 독립적으로 선택된다.
어떤 구현예에서, R2은 페닐이고, 이것은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된다. 어떤 구현예에서, R2은 페닐이고, 이것은 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환체 Q로 임의로 치환된다. 어떤 구현예에서, R2은 페닐이고, 이것은 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환체 Q로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 치환체 Q는 시아노, 니트로, 할로, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, C1-6 알킬, 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되고, 상기 알킬 및 알콕시 각각은 하나 이상의 치환체 Qa로 임의로 치환된다. 어떤 구현예에서, R2은 페닐이고, 이것은 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환체 Q로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 치환체 Q는 시아노, 니트로, 클로로, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 5- 또는 6- 원 헤테로사이클릴 메틸, 부틸, 및 메톡시로부터 독립적으로 선택된다. 어떤 구현예에서, R2은 페닐이고, 이것은 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환체 Q로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 치환체 Q는 시아노, 니트로, 클로로, 메틸, t-부틸, 및 메톡시로부터 독립적으로 선택된다. 어떤 구현예에서, R2은 페닐, 시아노페닐, 니트로페닐, 클로로페닐, 디클로로페닐, 테트라클로로페닐, 부틸페닐, 디메틸페닐, 또는 메톡시페닐이다. 어떤 구현예에서, R2은 페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,5-디클로로페닐, 2,3,4,5-테트라클로로페닐, 4-시아노페닐, 4-니트로페닐, 4-t-부틸페닐, 3,5-디메틸페닐, 4-메톡시페닐, 4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐, 4-(모폴리노메틸)페닐, 4-모폴리노페닐, 4-(피리딘-2-일)페닐, 4-(4-이소프로필피페라진-1-일)페닐, 또는 4-(1H-이미다졸-1-일)페닐이다.
어떤 구현예에서, R2은 헤테로아릴이고, 이것은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된다. 어떤 구현예에서, R2은 바이사이클릭 헤테로아릴이고, 이것은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된다. 어떤 구현예에서, R2은 1H-인다졸-5-일이다. 어떤 구현예에서, R2은 모노사이클릭 헤테로아릴이고, 이것은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된다. 어떤 구현예에서, R2은 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 이것은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된다. 어떤 구현예에서, R2은 5-원 헤테로아릴이고, 이것은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된다. 어떤 구현예에서, R2은 6-원 헤테로아릴이고, 이것은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된다. 어떤 구현예에서, R2은 피리디닐이고, 이것은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된다. 어떤 구현예에서, R2은 피리딘-3-일이고, 이것은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된다. 어떤 구현예에서, R2은 피리딘-3-일. 어떤 구현예에서, R2은 6-모폴리노피리딘-3-일이다.
어떤 구현예에서, R2은 헤테로사이클릴이고, 이것은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된다. 어떤 구현예에서, R2은 모노사이클릭 헤테로사이클릴이고, 이것은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된다. 어떤 구현예에서, R2은 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴이고, 이것은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된다.
어떤 구현예에서, R2는 C3-10 사이클로알킬, C6-14 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴이고, 이들 각각은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 치환체 Q는 시아노, 니트로, 할로, C1-6 알킬, 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 알킬 및 알콕시 각각은 하나 이상의 치환체 Qa로 임의로 치환된다. 어떤 구현예에서, R2는 C3-10 사이클로알킬, C6-14 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴이고, 이들 각각은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 치환체 Q는 시아노, 니트로, 클로로, 메틸, 부틸, 및 메톡시로부터 독립적으로 선택된다.
어떤 구현예에서, R2는 C3-10 사이클로알킬, C6-14 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 이들 각각은 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환체 Q로 임의로 치환된다. 어떤 구현예에서, R2는 C3-10 사이클로알킬, C6-14 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 이들 각각은 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환체 Q로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 치환체 Q는 시아노, 니트로, 할로, C1-6 알킬, 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되고, 상기 알킬 및 알콕시 각각은 하나 이상의 치환체 Qa로 임의로 치환된다. 어떤 구현예에서, R2는 C3-10 사이클로알킬, C6-14 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 이들 각각은 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환체 Q로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 치환체 Q는 시아노, 니트로, 클로로, 메틸, 부틸, 및 메톡시로부터 독립적으로 선택된다.
어떤 구현예에서, R2은 사이클로프로필, 사이클로헥실, 페닐, 또는 피리디닐이고, 이들 각각은 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환체 Q로 임의로 치환된다. 어떤 구현예에서, R2은 사이클로프로필, 사이클로헥실, 페닐, 또는 피리디닐이고, 이들 각각은 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환체 Q로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 치환체 Q는 시아노, 니트로, 할로, C1-6 알킬, 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되고, 상기 알킬 및 알콕시 각각은 하나 이상의 치환체 Qa로 임의로 치환된다. 어떤 구현예에서, R2은 사이클로프로필, 사이클로헥실, 페닐, 또는 피리디닐이고, 이들 각각은 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환체 Q로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 치환체 Q는 시아노, 니트로, 클로로, 메틸, 부틸, 및 메톡시로부터 독립적으로 선택된다. 어떤 구현예에서, R2은 사이클로프로필, 사이클로헥실, 페닐, 또는 피리디닐이고, 이들 각각은 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환체 Q로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 치환체 Q는 시아노, 니트로, 클로로, 메틸, 부틸, 및 메톡시로부터 독립적으로 선택된다. 어떤 구현예에서, R2은 사이클로프로필, 사이클로헥실, 페닐, 시아노페닐, 니트로페닐, 클로로페닐, 디클로로페닐, 테트라클로로페닐, 부틸페닐, 디메틸페닐, 메톡시페닐, 또는 피리디닐.
어떤 구현예에서, R3는 수소이다. 어떤 구현예에서, R3는 C1-6 알킬이고, 이것은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된다. 어떤 구현예에서, R3는 C2-6 알케닐이고, 이것은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된다. 어떤 구현예에서, R3는 C2-6 알키닐이고, 이것은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된다. 어떤 구현예에서, R3는 C3-10 사이클로알킬이고, 이것은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된다. 어떤 구현예에서, R3는 C6-14 아릴이고, 이것은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된다. 어떤 구현예에서, R3는 C7-15 아랄킬이고, 이것은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된다. 어떤 구현예에서, R3은 헤테로아릴이고, 이것은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된다. 어떤 구현예에서, R3은 헤테로사이클릴이고, 이것은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된다. 어떤 구현예에서, R3은 -C(O)R1a이고, 여기서 R1a는 본원에서 정의된 바와 같다. 어떤 구현예에서, R3은 -C(O)OR1a이고, 여기서 R1a는 본원에서 정의된 바와 같다. 어떤 구현예에서, R3은 -C(O)NR1bR1c이고, 여기서 R1b 및 R1c 각각은 본원에서 정의된 바와 같다. 어떤 구현예에서, R3은 -C(NR1a)NR1bR1c이고, 여기서 R1a, R1b, 및 R1c 각각은 본원에서 정의된 바와 같다. 어떤 구현예에서, R3은 -S(O)R1a이고, 여기서 R1a는 본원에서 정의된 바와 같다. 어떤 구현예에서, R3은 -S(O)2R1a이고, 여기서 R1a는 본원에서 정의된 바와 같다. 어떤 구현예에서, R3은 -S(O)NR1bR1c이고, 여기서 R1b 및 R1c 각각은 본원에서 정의된 바와 같다. 어떤 구현예에서, R3은 -S(O)2NR1bR1c이고, 여기서 R1b 및 R1c 각각은 본원에서 정의된 바와 같다.
어떤 구현예에서, R4은 시아노이다. 어떤 구현예에서, R4은 아미노카보닐 (-C(O)NH2)이다. 어떤 구현예에서, R4은 -C(O)N=CR4aR4b이고, 여기서 R4a 및 R4b 각각은 본원에서 정의된 바와 같다. 어떤 구현예에서, R4은 -C(O)N=CHR4a이고, 여기서 R4a는 본원에서 정의된 바와 같다. 어떤 구현예에서, R4은 -C(O)N=CHR4a이고, 여기서 R4a는 C3-10 사이클로알킬, C6-14 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴, 이들 각각은 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환체 Q로 임의로 치환된다. 어떤 구현예에서, R4은 -C(O)N=CHR4a이고, 여기서 R4a는 C3-10 사이클로알킬, C6-14 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴, 이들 각각은 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환체 Q로 임의로 치환된다. 어떤 구현예에서, R4은 -C(O)N=CHR4a이고, 여기서 R4a는 C3-10 사이클로알킬이고, 이것은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된다. 어떤 구현예에서, R4은 -C(O)N=CHR4a이고, 여기서 R4a는 C6-14 아릴이고, 이것은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된다. 어떤 구현예에서, R4은 -C(O)N=CH-페닐이고, 상기 페닐은 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환체 Q로 임의로 치환된다. 어떤 구현예에서, R4은 -C(O)N=CH-(메톡시페닐). 어떤 구현예에서, R4은 -C(O)N=CH-(4-메톡시페닐). 어떤 구현예에서, R4은 -C(O)NR4aR4b이고, 여기서 R4a 및 R4b 각각은 본원에서 정의된 바와 같다.
어떤 구현예에서, R4a는 C1-6 알킬이고, 이것은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된다. 어떤 구현예에서, R4a는 C2-6 알케닐이고, 이것은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된다. 어떤 구현예에서, R4a는 C2-6 알키닐이고, 이것은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된다. 어떤 구현예에서, R4a는 C3-10 사이클로알킬이고, 이것은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된다. 어떤 구현예에서, R4a는 C6-14 아릴이고, 이것은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된다. 어떤 구현예에서, R4a은 모노사이클릭 C6-14 아릴이고, 이것은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된다. 어떤 구현예에서, R4a은 모노사이클릭 C6-14 아릴이고, 이것은 하나 이상의 C1-6 알콕시 그룹으로 임의로 치환된다. 어떤 구현예에서, R4a은 페닐이고, 이것은 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환체 Q로 임의로 치환된다. 어떤 구현예에서, R4a은 페닐이고, 이것은 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 C1-6 알콕시 그룹으로 임의로 치환된다. 어떤 구현예에서, R4a은 메톡시페닐이다. 어떤 구현예에서, R4a은 4-메톡시페닐이다. 어떤 구현예에서, R4a는 C7-15 아랄킬이고, 이것은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된다. 어떤 구현예에서, R4a은 헤테로아릴이고, 이것은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된다. 어떤 구현예에서, R4a은 헤테로사이클릴이고, 이것은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된다.
어떤 구현예에서, R4b는 수소이다. 어떤 구현예에서, R4b는 C1-6 알킬이고, 이것은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된다. 어떤 구현예에서, R4b는 C2-6 알케닐이고, 이것은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된다. 어떤 구현예에서, R4b는 C2-6 알키닐이고, 이것은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된다. 어떤 구현예에서, R4b는 C3-10 사이클로알킬이고, 이것은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된다. 어떤 구현예에서, R4b는 C6-14 아릴이고, 이것은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된다. 어떤 구현예에서, R4b은 페닐이고, 이것은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된다. 어떤 구현예에서, R4b은 메톡시페닐이다. 어떤 구현예에서, R4b은 4-메톡시페닐이다. 어떤 구현예에서, R4b는 C7-15 아랄킬이고, 이것은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된다. 어떤 구현예에서, R4b은 헤테로아릴이고, 이것은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된다. 어떤 구현예에서, R4b은 헤테로사이클릴이고, 이것은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된다. 어떤 구현예에서, R4b은 -C(O)R1a이고, 여기서 R1a는 본원에서 정의된 바와 같다. 어떤 구현예에서, R4b은 -C(O)OR1a이고, 여기서 R1a는 본원에서 정의된 바와 같다. 어떤 구현예에서, R4b은 -C(O)NR1bR1c이고, 여기서 R1b 및 R1c 각각은 본원에서 정의된 바와 같다. 어떤 구현예에서, R4b은 -C(NR1a)NR1bR1c이고, 여기서 R1a, R1b, 및 R1c 각각은 본원에서 정의된 바와 같다. 어떤 구현예에서, R4b은 -S(O)R1a이고, 여기서 R1a는 본원에서 정의된 바와 같다. 어떤 구현예에서, R4b은 -S(O)2R1a이고, 여기서 R1a는 본원에서 정의된 바와 같다. 어떤 구현예에서, R4b은 -S(O)NR1bR1c이고, 여기서 R1b 및 R1c 각각은 본원에서 정의된 바와 같다. 어떤 구현예에서, R4b은 -S(O)2NR1bR1c이고, 여기서 R1b 및 R1c 각각은 본원에서 정의된 바와 같다.
어떤 구현예에서, R5은 -N(R5e)CR5aR5cR5d이고, 여기서 R5a, R5c, R5d, 및 R5e 각각은 본원에서 정의된 바와 같다. 어떤 구현예에서, R5은 -NHCR5aR5cR5d이고, 여기서 R5a, R5c, 및 R5d 각각은 본원에서 정의된 바와 같다. 어떤 구현예에서, R5은 -NHCH2R5a이고, 여기서 R5a는 본원에서 정의된 바와 같다. 어떤 구현예에서, R5은 -NHCH2R5a이고, 여기서 R5a는 C3-10 사이클로알킬, C6-14 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴, 이들 각각은 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환체 Q로 임의로 치환된다. 어떤 구현예에서, R5은 -NHCH2R5a이고, 여기서 R5a는 C3-10 사이클로알킬이고, 이것은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된다. 어떤 구현예에서, R5은 -NHCH2R5a이고, 여기서 R5a는 C6-14 아릴이고, 이것은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된다. 어떤 구현예에서, R5은 -NHCH2R5a이고, 여기서 R5a는 C7-15 아랄킬이고, 이것은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된다. 어떤 구현예에서, R5은 -NHCH2R5a이고, 여기서 R5a은 헤테로아릴이고, 이것은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된다. 어떤 구현예에서, R5은 -NHCH2R5a이고, 여기서 R5a은 헤테로사이클릴이고, 이것은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된다. 어떤 구현예에서, R5은 -NHCH2R5a이고, 여기서 R5a는 C6-14 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴, 이들 각각은 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환체 Q로 임의로 치환된다.
어떤 구현예에서, R5a는 C3-10 사이클로알킬이고, 이것은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된다.
어떤 구현예에서, R5a는 C6-14 아릴이고, 이것은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된다. 어떤 구현예에서, R5a는 C6-14 아릴이고, 이것은 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환체 Q로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 치환체 Q는 하기로부터 독립적으로 선택되고: (a) 할로, 시아노, 니트로, 및 펜타플루오로설파닐; (b) C1-6 알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴, 이들 각각은 이상의 치환체 Qa로 임의로 치환됨; 및 (c) -B(R1a)OR1d, -OR1a, -NR1bR1c, 및 -S(O)2R1a, 여기서 R1a, R1b, R1c, 및 R1d 각각은 본원에서 정의된 바와 같다. 어떤 구현예에서, R5a는 C6-14 아릴이고, 이것은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 치환체 Q는 하기로부터 독립적으로 선택된다: 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노, 니트로, 펜타플루오로설파닐, 메틸, 트리플루오로메틸, 티에닐, 트리아졸릴, 피리디닐, 벤즈이미다졸릴, 메틸피페라지닐, 하이드록실, 메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 플루오로벤질옥시, 클로로티아졸릴메톡시, 피리미디닐옥시, 트리플루오로메틸피리미디닐옥시, 트리플루오로메틸피리디닐옥시, 하이드록시에톡시, 하이드록시카보닐메톡시, 디메틸아미노, 하이드록시보릴, 및 메틸설포닐.
어떤 구현예에서, R5a은 페닐 또는 나프틸이고, 이들 각각은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된다. 어떤 구현예에서, R5a은 페닐 또는 나프틸이고, 이들 각각은 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환체 Q로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 치환체 Q는 하기로부터 독립적으로 선택되고: (a) 할로, 시아노, 니트로, 및 펜타플루오로설파닐; (b) C1-6 알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴, 이들 각각은 하나 이상의 치환체 Qa로 임의로 치환됨; 및 (c) -B(R1a)OR1d, -OR1a, -NR1bR1c, 및 -S(O)2R1a, 여기서 R1a, R1b, R1c, 및 R1d 각각은 본원에서 정의된 바와 같다. 어떤 구현예에서, R5a은 페닐 또는 나프틸이고, 이들 각각은 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환체 Q로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 치환체 Q는 하기로부터 독립적으로 선택된다: 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노, 니트로, 펜타플루오로설파닐, 메틸, 트리플루오로메틸, 티에닐, 트리아졸릴, 피리디닐, 벤즈이미다졸릴, 메틸피페라지닐, 하이드록실, 메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 플루오로벤질옥시, 클로로티아졸릴메톡시, 피리미디닐옥시, 트리플루오로메틸피리미디닐옥시, 트리플루오로메틸피리디닐옥시, 하이드록시에톡시, 하이드록시카보닐메톡시, 디메틸아미노, 하이드록시보릴, 및 메틸설포닐.
어떤 구현예에서, R5a는 하기이다: (i) 비치환된 C6-14 아릴: 페닐 또는 나프틸; (ii) 1치환된 C6-14 아릴: 클로로페닐, 시아노페닐, 니트로페닐, 펜타플루오로설파닐페닐, 트리플루오로메틸페닐, 하이드록시페닐, 메톡시페닐, (플루오로벤질옥시)페닐, (하이드록시에톡시)페닐, (하이드록시카보닐메톡시)페닐, (피리미디닐옥시)페닐, (트리플루오로메틸피리미디닐옥시)페닐, (트리플루오로메틸피리디닐옥시)페닐, 티에닐페닐, 트리아졸릴페닐, 피리디닐페닐, 벤즈이미다졸릴페닐, 메틸피페라지닐페닐, 또는 메틸설포닐페닐; (iii) 2치환된 C6-14 아릴: 디클로로페닐, 플루오로-클로로-페닐, 플루오로-시아노-페닐, 플루오로-메틸-페닐, 플루오로-하이드록시-페닐, 플루오로-메톡시-페닐, 플루오로-트리플루오로메톡시-페닐, 클로로-하이드록시페닐, 브로모-하이드록시페닐, 니트로-메톡시-페닐, 하이드록시-니트로-페닐, 하이드록시-메틸-페닐, 하이드록시-디플루오로메톡시-페닐, 하이드록시-메톡시-페닐, 디하이드록시페닐, 메톡시-트리플루오로메틸-페닐, 메톡시-(클로로티아졸릴메톡시)-페닐, 또는 (하이드록시보릴)-메톡시페닐; 또는 (iv) 3치환된 C6-14 아릴: 디플루오로-하이드록시-페닐, 디메틸-메톡시-페닐, 트리하이드록시페닐, 하이드록시-디메틸페닐, 하이드록시-디메톡시페닐, 또는 하이드록시-메톡시-디메틸아미노-페닐.
어떤 구현예에서, R5a는 하기이다: (i) 페닐 또는 나프트-1-일; (ii) 4-클로로페닐, 4-시아노페닐, 4-니트로페닐, 4-펜타플루오로설파닐페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 2-티엔-2-일페닐, 4-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)페닐, 4-피리딘-2-일페닐, 4-(벤즈이미다졸-1-일)페닐, 4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 3-(2-하이드록시에톡시)페닐, 4-(2-하이드록시에톡시)페닐, 4-(4-플루오로벤질옥시)페닐, 3-(피리미딘-2-일옥시)페닐, 2-하이드록시페닐, 4-하이드록시페닐, 4-(피리미딘-2-일옥시)페닐, 4-(4-트리플루오로메틸피리미딘-2-일옥시)페닐, 4-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일옥시)페닐, 4-(피리미딘-2-일옥시)페닐, 4-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일옥시)페닐, 2-(하이드록시카보닐메톡시)페닐, 또는 4-메틸설포닐페닐; (iii) 2-플루오로-6-클로로페닐, 4-플루오로-3-시아노페닐, 4-플루오로-2-메틸페닐, 4-플루오로-2-하이드록시페닐, 5-플루오로-2-메톡시페닐, 3-플루오로-4-메톡시페닐, 5-플루오로-2-메톡시페닐, 3-플루오로-4-트리플루오로메톡시-페닐, 2,4-디클로로페닐, 2-클로로-6-하이드록시페닐, 4-클로로-2-하이드록시페닐, 5-클로로-2-하이드록시페닐, 5-브로모-2-하이드록시페닐, 2-니트로-5-하이드록시페닐, 3-니트로-4-하이드록시페닐, 4-니트로-3-하이드록시페닐, 5-니트로-2-하이드록시페닐, 3-니트로-4-메톡시페닐, 5-트리플루오로메틸-2-메톡시페닐, 2-하이드록시-4-메틸페닐, 2,4-디하이드록시페닐, 2,5-디하이드록시페닐, 2-하이드록시-3-메톡시페닐, 2-하이드록시-4-메톡시페닐, 2-하이드록시-6-메톡시페닐, 4-하이드록시-3-메톡시페닐, 3-하이드록시-4-디플루오로메톡시페닐, 3-메톡시-4-(2-클로로티아졸-5-일메톡시)페닐, 또는 5-(하이드록시보릴)-2-메톡시페닐; 또는 (iv) 3,5-디플루오로-4-하이드록시페닐, 2,4-디클로로-6-하이드록시페닐, 2,3-디메틸-4-메톡시페닐, 4-하이드록시-3,5-디메틸페닐, 4-하이드록시-2,6-디메틸페닐, 4-하이드록시-3,5-디메틸페닐, 2,4,6-트리하이드록시페닐, 3-하이드록시-4,5-디메톡시페닐, 또는 4-하이드록시-5-메톡시-3-디메틸아미노페닐.
어떤 구현예에서, R5a은 헤테로아릴이고, 이것은 본원에서 정의된 바와 같은 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체 Q로 임의로 치환된다. 어떤 구현예에서, R5a은 헤테로아릴이고, 이것은 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체 Q로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 치환체 Q는 할로, C1-6 알킬, C6-14 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -OR1a, -NR1bR1c, 또는 -S(O)2R1a로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R1a, R1b, 및 R1c 각각은 본원에서 정의된 바와 같고; 그리고 여기서 상기 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴 각각은 본원에서 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환체 Qa로 임의로 치환된다. 어떤 구현예에서, R5a은 헤테로아릴이고, 이것은 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체 Q로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 치환체 Q는 하기로부터 독립적으로 선택된다: 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 하이드록시메틸, 페닐티오메틸, 페닐, 플루오로페닐, 클로로페닐, 메톡시, 피리디닐, 테트라하이드로피롤릴, 모폴리닐, 아미노, 또는 페닐설포닐.
어떤 구현예에서, R5a은 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 이것은 본원에서 정의된 바와 같은 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체 Q로 임의로 치환된다. 어떤 구현예에서, R5a은 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 이것은 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체 Q로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 치환체 Q는 할로, C1-6 알킬, C6-14 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -OR1a, -NR1bR1c, 또는 -S(O)2R1a로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R1a, R1b, 및 R1c 각각은 본원에서 정의된 바와 같고; 그리고 여기서 상기 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴 각각은 본원에서 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환체 Qa로 임의로 치환된다. 어떤 구현예에서, R5a은 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 이것은 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체 Q로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 치환체 Q는 하기로부터 독립적으로 선택된다: 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 하이드록시메틸, 페닐티오메틸, 페닐, 플루오로페닐, 클로로페닐, 메톡시, 피리디닐, 테트라하이드로피롤릴, 모폴리닐, 아미노, 또는 페닐설포닐.
어떤 구현예에서, R5a은 바이사이클릭 헤테로아릴이고, 이것은 본원에서 정의된 바와 같은 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체 Q로 임의로 치환된다. 어떤 구현예에서, R5a은 바이사이클릭 헤테로아릴이고, 이것은 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체 Q로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 치환체 Q는 할로, C1-6 알킬, C6-14 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -OR1a, -NR1bR1c, 또는 -S(O)2R1a로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R1a, R1b, 및 R1c 각각은 본원에서 정의된 바와 같고; 그리고 여기서 상기 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴 각각은 본원에서 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환체 Qa로 임의로 치환된다. 어떤 구현예에서, R5a은 바이사이클릭 헤테로아릴이고, 이것은 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체 Q로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 치환체 Q는 하기로부터 독립적으로 선택된다: 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 하이드록시메틸, 페닐티오메틸, 페닐, 플루오로페닐, 클로로페닐, 메톡시, 피리디닐, 테트라하이드로피롤릴, 모폴리닐, 아미노, 또는 페닐설포닐.
어떤 구현예에서, R5a은 푸라닐 피롤릴, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조[d][1,2,3]티아디아졸릴, 또는 4H-벤조[d][1,3]디옥시닐이고, 이들 각각은 본원에서 정의된 바와 같은 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체 Q로 임의로 치환된다. 어떤 구현예에서, R5a은 푸라닐 피롤릴, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조[d][1,2,3]티아디아졸릴, 또는 4H-벤조[d][1,3]디옥시닐이고, 이들 각각은 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체 Q로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 치환체 Q는 할로, C1-6 알킬, C6-14 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -OR1a, -NR1bR1c, 또는 -S(O)2R1a로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R1a, R1b, 및 R1c 각각은 본원에서 정의된 바와 같고; 그리고 여기서 상기 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴 각각은 본원에서 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환체 Qa로 임의로 치환된다.
어떤 구현예에서, R5a은 푸라닐 피롤릴, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조[d][1,2,3]티아디아졸릴, 또는 4H-벤조[d][1,3]디옥시닐이고, 이들 각각은 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체 Q로 임의로 치환되고, 이들 각각은 하기로부터 독립적으로 선택된다: 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 하이드록시메틸, 페닐티오메틸, 페닐, 플루오로페닐, 클로로페닐, 메톡시, 피리디닐, 테트라하이드로피롤릴, 모폴리닐, 아미노, 또는 페닐설포닐.
어떤 구현예에서, R5a는 하기이다: (i) 비치환된 헤테로아릴: 피롤릴, 티에닐, 이미다졸릴, 피라지닐, 벤즈이미다졸릴, 또는 벤조[d][1,2,3]티아디아졸릴; (ii) 1치환된 헤테로아릴: (클로로페닐)푸라닐, (하이드록시메틸)푸라닐, 페닐설포닐-피롤릴, (피리디닐)티에닐, (플루오로페닐)피라졸릴, (플루오로페닐)피라졸릴, 메틸-이속사졸릴, 클로로-티아졸릴, 아미노-티아졸릴, 메틸-티아졸릴, 테트라하이드로피롤릴-피리디닐, (모폴리닐)피리디닐, 플루오로-피리디닐, 클로로-피리디닐, 메톡시-피리디닐, 메틸-인돌릴, 또는 플루오로-4H-벤조[d][1,3]디옥시닐; (iii) 2치환된 헤테로아릴: 클로로-트리플루오로메틸-피라졸릴, 에틸-메틸-이미다졸릴, 페닐-클로로-이미다졸릴, 디클로로피라지닐, 또는 클로로-메틸-인돌릴; 또는 (iv) 트리- 또는 테트라-치환된 헤테로아릴: 메틸-페닐티오메틸-클로로-피라졸릴, 메틸-트리플루오로메틸-클로로-피라졸릴, 또는 테트라플루오로인돌릴.
어떤 구현예에서, R5a은 하기이다: 5-(4-클로로페닐)푸란-2-일, 5-(하이드록시메틸)푸란-2-일, 피롤-2-일, 피롤-3-일, 1-페닐설포닐피롤-2-일, 티엔-2-일, 2-(피리딘-2-일)티엔-5-일, 3-(4-플루오로페닐)피라졸-4-일, 3-클로로-5-트리플루오로메틸피라졸-4-일, 1-메틸-3-페닐티오메틸-5-클로로피라졸-4-일, 1-메틸-3-트리플루오로메틸-5-클로로피라졸-4-일, 3-(4-플루오로페닐)피라졸-4-일, 이미다졸-4-일, 2-에틸-5-메틸이미다졸-4-일, 2-페닐-5-클로로이미다졸-4-일, 5-메틸이속사졸-5-일, 2-클로로-티아졸-5-일, 2-아미노티아졸-5-일, 4-메틸티아졸-5-일, 2-테트라하이드로피롤-1-일피리딘-3-일, 3-테트라하이드로피롤-1-일피리딘-5-일, 2-(모폴린-4-일)피리딘-5-일, 2-클로로피리딘-3-일, 2-클로로피리딘-5-일, 2-클로로피리딘-6-일, 3-플루오로피리딘-2-일, 2-메톡시피리딘-5-일, 피라진-2-일, 3,5-디클로로피라진-2-일, 벤조[d][1,2,3]티아디아졸-5-일, 2-메틸인돌-3-일, 1-메틸-2-클로로인돌-3-일, 4,5,6,7-테트라플루오로인돌-3-일, 6-플루오로-4H-벤조[d][1,3]디옥신-8-일, 또는 벤즈이미다졸-2-일.
어떤 구현예에서, R5a은 헤테로사이클릴이고, 이것은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된다. 어떤 구현예에서, R5a은 헤테로사이클릴이고, 이것은 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체 Q로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 치환체 Q는-C(O)R1a, -C(O)OR1a, 및 -S(O)2R1a로부터 독립적으로 선택되고; 그리고 R1a는 본원에서 정의된 바와 같다. 어떤 구현예에서, R5a은 헤테로사이클릴이고, 이것은 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체 Q로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 치환체 Q는 아세틸, 벤질옥시카보닐, 및 메틸설포닐로부터 독립적으로 선택된다.
어떤 구현예에서, R5a은 모노사이클릭 헤테로사이클릴이고, 이것은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된다. 어떤 구현예에서, R5a은 모노사이클릭 헤테로사이클릴이고, 이것은 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체 Q로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 치환체 Q는-C(O)R1a, -C(O)OR1a, 및 -S(O)2R1a로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R1a는 본원에서 정의된 바와 같다. 어떤 구현예에서, R5a은 모노사이클릭 헤테로사이클릴이고, 이것은 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체 Q로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 치환체 Q는 아세틸, 벤질옥시카보닐, 및 메틸설포닐로부터 독립적으로 선택된다.
어떤 구현예에서, R5a은 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴, 이들 각각은 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환체 Q로 임의로 치환된다. 어떤 구현예에서, R5a은 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴, 이들 각각은 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체 Q로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 치환체 Q는-C(O)R1a, -C(O)OR1a, 및 -S(O)2R1a로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R1a는 본원에서 정의된 바와 같다. 어떤 구현예에서, R5a은 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴, 이들 각각은 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체 Q로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 치환체 Q는 아세틸, 벤질옥시카보닐, 및 메틸설포닐로부터 독립적으로 선택된다.
어떤 구현예에서, R5a은 테트라하이드로피롤릴, 피페리디닐, 또는 피페라지닐이고, 이들 각각은 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체 Q로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 치환체 Q는-C(O)R1a, -C(O)OR1a, 및 -S(O)2R1a로부터 독립적으로 선택되고; 그리고 R1a는 본원에서 정의된 바와 같다. 어떤 구현예에서, R5a은 테트라하이드로피롤릴, 피페리디닐, 또는 피페라지닐이고, 이들 각각은 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체 Q로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 치환체 Q는 아세틸, 벤질옥시카보닐, 및 메틸설포닐로부터 독립적으로 선택된다. 어떤 구현예에서, R5a은 (벤질옥시카보닐)테트라하이드로피롤릴, 피페리디닐, 메틸설포닐피페리디닐, 또는 아세틸피페라지닐. 어떤 구현예에서, R5a은 1-(벤질옥시카보닐)테트라하이드로피롤-2-일, 피페리딘-4-일, 1-메틸설포닐피페리딘-4-일, 또는 4-아세틸피페라진-1-일.
어떤 구현예에서, R5a는 C6-14 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴이고, 이들 각각은 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환체 Q로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 치환체 Q는 하기로부터 독립적으로 선택되고: (a) 할로, 시아노, 니트로, 및 펜타플루오로설파닐; (b) C1-6 알킬, C6-14 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴, 이들 각각은 하나 이상의 치환체 Qa로 임의로 치환됨; 및 (c) -B(R1a)OR1d, -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -OR1a, -NR1bR1c, 및 -S(O)2R1a, 여기서 R1a, R1b, R1c, 및 R1d 각각은 본원에서 정의된 바와 같다.
어떤 구현예에서, R5a는 C6-14 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴이고, 이들 각각은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 치환체 Q는 하기로부터 독립적으로 선택된다: 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노, 니트로, 펜타플루오로설파닐, 메틸, 트리플루오로메틸, 하이드록시메틸, 페닐티오메틸, 페닐, 플루오로페닐, 클로로페닐, 티에닐, 트리아졸릴, 피리디닐, 벤즈이미다졸릴, 메틸피페라지닐, 테트라하이드로피롤릴, 모폴리닐, 하이드록실, 메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 플루오로벤질옥시, 클로로티아졸릴메톡시, 피리미디닐옥시, 트리플루오로메틸피리미디닐옥시, 트리플루오로메틸피리디닐옥시, 하이드록시에톡시, 하이드록시카보닐메톡시, 아미노, 디메틸아미노, 하이드록시보릴, 아세틸, 벤질옥시카보닐, 메틸설포닐, 및 페닐설포닐.
어떤 구현예에서, R5a은 페닐, 나프틸, 푸라닐 피롤릴, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조[d][1,2,3]티아디아졸릴, 4H-벤조[d][1,3]디옥시닐, 테트라하이드로피롤릴, 피페리디닐, 또는 피페라지닐이고, 이들 각각은 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환체 Q로 임의로 치환된다.
어떤 구현예에서, R5a은 페닐, 나프틸, 푸라닐 피롤릴, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조[d][1,2,3]티아디아졸릴, 4H-벤조[d][1,3]디옥시닐, 테트라하이드로피롤릴, 피페리디닐, 또는 피페라지닐이고, 이들 각각은 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환체 Q로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 치환체 Q는 하기로부터 독립적으로 선택되고: (a) 할로, 시아노, 니트로, 및 펜타플루오로설파닐; (b) C1-6 알킬, C6-14 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴, 이들 각각은 하나 이상의 치환체 Qa로 임의로 치환됨; 및 (c) -B(R1a)OR1d, -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -OR1a, -NR1bR1c, 및 -S(O)2R1a, 여기서 R1a, R1b, R1c, 및 R1d 각각은 본원에서 정의된 바와 같다.
어떤 구현예에서, R5a은 페닐, 나프틸, 푸라닐 피롤릴, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조[d][1,2,3]티아디아졸릴, 4H-벤조[d][1,3]디옥시닐, 테트라하이드로피롤릴, 피페리디닐, 또는 피페라지닐이고, 이들 각각은 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환체 Q로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 치환체 Q는 하기로부터 독립적으로 선택된다: 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노, 니트로, 펜타플루오로설파닐, 메틸, 트리플루오로메틸, 하이드록시메틸, 페닐티오메틸, 페닐, 플루오로페닐, 클로로페닐, 티에닐, 트리아졸릴, 피리디닐, 벤즈이미다졸릴, 메틸피페라지닐, 테트라하이드로피롤릴, 모폴리닐, 하이드록실, 메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 플루오로벤질옥시, 클로로티아졸릴메톡시, 피리미디닐옥시, 트리플루오로메틸피리미디닐옥시, 트리플루오로메틸피리디닐옥시, 하이드록시에톡시, 하이드록시카보닐메톡시, 아미노, 디메틸아미노, 하이드록시보릴, 아세틸, 벤질옥시카보닐, 메틸설포닐, 및 페닐설포닐.
어떤 구현예에서, R5c는 수소이다. 어떤 구현예에서, R5c는 할로이다. 어떤 구현예에서, R5c는 C1-6 알킬이고, 이것은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된다. 어떤 구현예에서, R5c는 C2-6 알케닐이고, 이것은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된다. 어떤 구현예에서, R5c는 C2-6 알키닐이고, 이것은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된다. 어떤 구현예에서, R5c는 C3-10 사이클로알킬이고, 이것은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된다. 어떤 구현예에서, R5c는 C6-14 아릴이고, 이것은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된다. 어떤 구현예에서, R5c는 C7-15 아랄킬이고, 이것은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된다. 어떤 구현예에서, R5c은 헤테로아릴이고, 이것은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된다. 어떤 구현예에서, R5c은 헤테로사이클릴이고, 이것은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된다.
어떤 구현예에서, R5d는 수소이다. 어떤 구현예에서, R5d는 할로이다. 어떤 구현예에서, R5d는 C1-6 알킬이고, 이것은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된다. 어떤 구현예에서, R5d는 C2-6 알케닐이고, 이것은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된다. 어떤 구현예에서, R5d는 C2-6 알키닐이고, 이것은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된다. 어떤 구현예에서, R5d는 C3-10 사이클로알킬이고, 이것은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된다. 어떤 구현예에서, R5d는 C6-14 아릴이고, 이것은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된다. 어떤 구현예에서, R5d는 C7-15 아랄킬이고, 이것은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된다. 어떤 구현예에서, R5d은 헤테로아릴이고, 이것은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된다. 어떤 구현예에서, R5d은 헤테로사이클릴이고, 이것은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된다.
어떤 구현예에서, R5e는 수소이다. 어떤 구현예에서, R5e는 C1-6 알킬이고, 이것은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된다. 어떤 구현예에서, R5e는 C2-6 알케닐이고, 이것은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된다. 어떤 구현예에서, R5e는 C2-6 알키닐이고, 이것은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된다. 어떤 구현예에서, R5e는 C3-10 사이클로알킬이고, 이것은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된다. 어떤 구현예에서, R5e는 C6-14 아릴이고, 이것은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된다. 어떤 구현예에서, R5e는 C7-15 아랄킬이고, 이것은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된다. 어떤 구현예에서, R5e은 헤테로아릴이고, 이것은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된다. 어떤 구현예에서, R5e은 헤테로사이클릴이고, 이것은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된다. 어떤 구현예에서, R5e은 -C(O)R1a이고, 여기서 R1a는 본원에서 정의된 바와 같다. 어떤 구현예에서, R5e은 -C(O)OR1a이고, 여기서 R1a는 본원에서 정의된 바와 같다. 어떤 구현예에서, R5e은 -C(O)NR1bR1c이고, 여기서 R1b 및 R1c 각각은 본원에서 정의된 바와 같다. 어떤 구현예에서, R5e은 -C(NR1a)NR1bR1c이고, 여기서 R1a, R1b, 및 R1c 각각은 본원에서 정의된 바와 같다. 어떤 구현예에서, R5e은 -S(O)R1a이고, 여기서 R1a는 본원에서 정의된 바와 같다. 어떤 구현예에서, R5e은 -S(O)2R1a이고, 여기서 R1a는 본원에서 정의된 바와 같다. 어떤 구현예에서, R5e은 -S(O)NR1bR1c이고, 여기서 R1b 및 R1c 각각은 본원에서 정의된 바와 같다. 어떤 구현예에서, R5e은 -S(O)2NR1bR1c이고, 여기서 R1b 및 R1c 각각은 본원에서 정의된 바와 같다.
어떤 구현예에서, R6은 시아노이다. 어떤 구현예에서, R6는 할로이다. 어떤 구현예에서, R6은 플루오로, 클로로, 또는 브로모이다. 어떤 구현예에서, R6은 니트로이다. 어떤 구현예에서, R6는 C1-6 알킬이고, 이것은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된다. 어떤 구현예에서, R6는 C2-6 알케닐이고, 이것은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된다. 어떤 구현예에서, R6는 C2-6 알키닐이고, 이것은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된다. 어떤 구현예에서, R6는 C3-10 사이클로알킬이고, 이것은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된다. 어떤 구현예에서, R6는 C6-14 아릴이고, 이것은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된다. 어떤 구현예에서, R6는 C7-15 아랄킬이고, 이것은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된다. 어떤 구현예에서, R6은 헤테로아릴이고, 이것은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된다. 어떤 구현예에서, R6은 헤테로사이클릴이고, 이것은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된다.
어떤 구현예에서, R6은 -B(Ra)ORd이고, 여기서 R1a 및 R1d 각각은 본원에서 정의된 바와 같다. 어떤 구현예에서, R6은 -B(ORa)ORd이고, 여기서 R1a 및 R1d 각각은 본원에서 정의된 바와 같다. 어떤 구현예에서, R6은 -C(O)R1a이고, 여기서 R1a는 본원에서 정의된 바와 같다. 어떤 구현예에서, R6은 -C(O)OR1a이고, 여기서 R1a는 본원에서 정의된 바와 같다. 어떤 구현예에서, R6은 -C(O)NR1bR1c이고, 여기서 R1b 및 R1c 각각은 본원에서 정의된 바와 같다. 어떤 구현예에서, R6은 -C(NR1a)NR1bR1c이고, 여기서 R1a, R1b, 및 R1c 각각은 본원에서 정의된 바와 같다. 어떤 구현예에서, R6은 -OR1a이고, 여기서 R1a는 본원에서 정의된 바와 같다. 어떤 구현예에서, R6은 -OC(O)R1a이고, 여기서 R1a는 본원에서 정의된 바와 같다. 어떤 구현예에서, R6은 -OC(O)OR1a이고, 여기서 R1a는 본원에서 정의된 바와 같다. 어떤 구현예에서, R6은 -OC(O)NR1bR1c이고, 여기서 R1b 및 R1c 각각은 본원에서 정의된 바와 같다. 어떤 구현예에서, R6은 -OC(=NR1a)NR1bR1c이고, 여기서 R1a, R1b, 및 R1c 각각은 본원에서 정의된 바와 같다. 어떤 구현예에서, R6은 -OS(O)R1a이고, 여기서 R1a는 본원에서 정의된 바와 같다. 어떤 구현예에서, R6은 -OS(O)2R1a이고, 여기서 R1a는 본원에서 정의된 바와 같다. 어떤 구현예에서, R6은 -OS(O)NR1bR1c이고, 여기서 R1b 및 R1c 각각은 본원에서 정의된 바와 같다. 어떤 구현예에서, R6은 -OS(O)2NR1bR1c이고, 여기서 R1b 및 R1c 각각은 본원에서 정의된 바와 같다. 어떤 구현예에서, R6은 -NR1bR1c이고, 여기서 R1b 및 R1c 각각은 본원에서 정의된 바와 같다. 어떤 구현예에서, R6은 -NR1aC(O)R1d이고, 여기서 R1a 및 R1d 각각은 본원에서 정의된 바와 같다. 어떤 구현예에서, R6은 -NR1aC(O)OR1d이고, 여기서 R1a 및 R1d 각각은 본원에서 정의된 바와 같다. 어떤 구현예에서, R6은 -NR1aC(O)NR1bR1c이고, 여기서 R1a, R1b, 및 R1c 각각은 본원에서 정의된 바와 같다. 어떤 구현예에서, R6은 -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c이고, 여기서 R1a, R1b, R1c, 및 R1d 각각은 본원에서 정의된 바와 같다. 어떤 구현예에서, R6은 -NR1aS(O)R1d이고, 여기서 R1a 및 R1d 각각은 본원에서 정의된 바와 같다. 어떤 구현예에서, R6은 -NR1aS(O)2R1d이고, 여기서 R1a 및 R1d 각각은 본원에서 정의된 바와 같다. 어떤 구현예에서, R6은 -NR1aS(O)NR1bR1c이고이고, 여기서 R1a, R1b, 및 R1c 각각은 본원에서 정의된 바와 같다. 어떤 구현예에서, R6은 -NR1aS(O)2NR1bR1c이고, 여기서 R1a, R1b, 및 R1c 각각은 본원에서 정의된 바와 같다. 어떤 구현예에서, R6은 -SR1a이고, 여기서 R1a는 본원에서 정의된 바와 같다. 어떤 구현예에서, R6은 -S(O)R1a이고, 여기서 R1a는 본원에서 정의된 바와 같다. 어떤 구현예에서, R6은 -S(O)2R1a이고, 여기서 R1a는 본원에서 정의된 바와 같다. 어떤 구현예에서, R6은 -S(O)NR1bR1c이고, 여기서 R1b 및 R1c 각각은 본원에서 정의된 바와 같다. 어떤 구현예에서, R6은 -S(O)2NR1bR1c이고, 여기서 R1b 및 R1c 각각은 본원에서 정의된 바와 같다.
어떤 구현예에서, R1a는 수소이다. 어떤 구현예에서, R1a는 C1-6 알킬이고, 이것은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된다. 어떤 구현예에서, R1a는 C2-6 알케닐이고, 이것은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된다. 어떤 구현예에서, R1a는 C2-6 알키닐이고, 이것은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된다. 어떤 구현예에서, R1a는 C3-10 사이클로알킬이고, 이것은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된다. 어떤 구현예에서, R1a는 C6-14 아릴이고, 이것은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된다. 어떤 구현예에서, R1a는 C7-15 아랄킬이고, 이것은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된다. 어떤 구현예에서, R1a은 헤테로아릴이고, 이것은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된다. 어떤 구현예에서, R1a은 헤테로사이클릴이고, 이것은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된다.
어떤 구현예에서, R1b는 수소이다. 어떤 구현예에서, R1b는 C1-6 알킬이고, 이것은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된다. 어떤 구현예에서, R1b는 C2-6 알케닐이고, 이것은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된다. 어떤 구현예에서, R1b는 C2-6 알키닐이고, 이것은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된다. 어떤 구현예에서, R1b는 C3-10 사이클로알킬이고, 이것은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된다. 어떤 구현예에서, R1b는 C6-14 아릴이고, 이것은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된다. 어떤 구현예에서, R1b는 C7-15 아랄킬이고, 이것은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된다. 어떤 구현예에서, R1b은 헤테로아릴이고, 이것은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된다. 어떤 구현예에서, R1b은 헤테로사이클릴이고, 이것은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된다.
어떤 구현예에서, R1c는 수소이다. 어떤 구현예에서, R1c는 C1-6 알킬이고, 이것은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된다. 어떤 구현예에서, R1c는 C2-6 알케닐이고, 이것은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된다. 어떤 구현예에서, R1c는 C2-6 알키닐이고, 이것은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된다. 어떤 구현예에서, R1c는 C3-10 사이클로알킬이고, 이것은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된다. 어떤 구현예에서, R1c는 C6-14 아릴이고, 이것은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된다. 어떤 구현예에서, R1c는 C7-15 아랄킬이고, 이것은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된다. 어떤 구현예에서, R1c은 헤테로아릴이고, 이것은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된다. 어떤 구현예에서, R1c은 헤테로사이클릴이고, 이것은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된다.
어떤 구현예에서, R1a 및 R1c는, 이들이 부착된 C 및 N 원자와 함께, 헤테로사이클릴을 형성하고, 이것은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된다.
어떤 구현예에서, R1b 및 R1c는, 이들이 부착된 N 원자와 함께, 헤테로사이클릴을 형성하고, 이것은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된다.
어떤 구현예에서, R1d는 수소이다. 어떤 구현예에서, R1d는 C1-6 알킬이고, 이것은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된다. 어떤 구현예에서, R1d는 C2-6 알케닐이고, 이것은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된다. 어떤 구현예에서, R1d는 C2-6 알키닐이고, 이것은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된다. 어떤 구현예에서, R1d는 C3-10 사이클로알킬이고, 이것은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된다. 어떤 구현예에서, R1d는 C6-14 아릴이고, 이것은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된다. 어떤 구현예에서, R1d는 C7-15 아랄킬이고, 이것은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된다. 어떤 구현예에서, R1d은 헤테로아릴이고, 이것은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된다. 어떤 구현예에서, R1d은 헤테로사이클릴이고, 이것은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된다.
어떤 구현예에서, n은 1이다. 어떤 구현예에서, n은 2이다. 어떤 구현예에서, n은 2이다. 어떤 구현예에서, n은 4이다. 어떤 구현예에서, n은 5이다.
일 구현예에서,
R2는 C3-10 사이클로알킬, C6-14 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 이들 각각은 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환체 Q로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 치환체 Q는 시아노, 니트로, 할로, C1-6 알킬, 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되고, 상기 알킬 및 알콕시 각각은 하나 이상의 치환체 Qa로 임의로 치환되고;
R5a는 C6-14 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴이고, 이들 각각은 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환체 Q로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 치환체 Q는 하기로부터 독립적으로 선택되고: (a) 할로, 시아노, 니트로, 및 펜타플루오로설파닐; (b) C1-6 알킬, C6-14 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴, 이들 각각은 하나 이상의 치환체 Qa로 추가로 임의로 치환됨; 및 (c) -B(R1a)OR1d, -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -OR1a, -NR1bR1c, 및 -S(O)2R1a; 및
R1a, R1b, R1c, R1d, 및 Qa 각각은 본원에서 정의된 바와 같다.
또 하나의 구현예에서,
R2는 C3-10 사이클로알킬, C6-14 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 이들 각각은 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환체 Q로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 치환체 Q는 시아노, 니트로, 클로로, 메틸, 부틸, 및 메톡시로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
R5a는 C6-14 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴이고, 이들 각각은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 치환체 Q는 하기로부터 독립적으로 선택된다: 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노, 니트로, 펜타플루오로설파닐, 메틸, 트리플루오로메틸, 하이드록시메틸, 페닐티오메틸, 페닐, 플루오로페닐, 클로로페닐, 티에닐, 트리아졸릴, 피리디닐, 벤즈이미다졸릴, 메틸피페라지닐, 테트라하이드로피롤릴, 모폴리닐, 하이드록실, 메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 플루오로벤질옥시, 클로로티아졸릴메톡시, 피리미디닐옥시, 트리플루오로메틸피리미디닐옥시, 트리플루오로메틸피리디닐옥시, 하이드록시에톡시, 하이드록시카보닐메톡시, 아미노, 디메틸아미노, 하이드록시보릴, 아세틸, 벤질옥시카보닐, 메틸설포닐, 및 페닐설포닐.
또 하나의 구현예에서,
R2은 사이클로프로필, 사이클로헥실, 페닐, 또는 피리디닐이고, 이들 각각은 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환체 Q로 임의로 치환되고; 그리고
R5a은 페닐, 나프틸, 푸라닐 피롤릴, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조[d][1,2,3]티아디아졸릴, 4H-벤조[d][1,3]디옥시닐, 테트라하이드로피롤릴, 피페리디닐, 또는 피페라지닐이고, 이들 각각은 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환체 Q로 임의로 치환된다.
또 하나의 구현예에서,
R2은 사이클로프로필, 사이클로헥실, 페닐, 또는 피리디닐이고, 이들 각각은 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환체 Q로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 치환체 Q는 시아노, 니트로, 할로, C1-6 알킬, 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되고, 상기 알킬 및 알콕시 각각은 하나 이상의 치환체 Qa로 임의로 치환되고;
R5a은 페닐, 나프틸, 푸라닐 피롤릴, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조[d][1,2,3]티아디아졸릴, 4H-벤조[d][1,3]디옥시닐, 테트라하이드로피롤릴, 피페리디닐, 또는 피페라지닐이고, 이들 각각은 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환체 Q로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 치환체 Q는 하기로부터 독립적으로 선택되고: (a) 할로, 시아노, 니트로, 및 펜타플루오로설파닐; (b) C1-6 알킬, C6-14 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴, 이들 각각은 하나 이상의 치환체 Qa로 임의로 치환됨; 및 (c) -B(R1a)OR1d, -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -OR1a, -NR1bR1c, 및 -S(O)2R1a; 및
R1a, R1b, R1c, R1d, 및 Qa 각각은 본원에서 정의된 바와 같다.
또 하나의 구현예에서,
R2은 사이클로프로필, 사이클로헥실, 페닐, 또는 피리디닐이고, 이들 각각은 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환체 Q로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 치환체 Q는 시아노, 니트로, 클로로, 메틸, 부틸, 및 메톡시로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
R5a은 페닐, 나프틸, 푸라닐 피롤릴, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조[d][1,2,3]티아디아졸릴, 4H-벤조[d][1,3]디옥시닐, 테트라하이드로피롤릴, 피페리디닐, 또는 피페라지닐이고, 이들 각각은 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환체 Q로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 치환체 Q는 하기로부터 독립적으로 선택된다: 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노, 니트로, 펜타플루오로설파닐, 메틸, 트리플루오로메틸, 하이드록시메틸, 페닐티오메틸, 페닐, 플루오로페닐, 클로로페닐, 티에닐, 트리아졸릴, 피리디닐, 벤즈이미다졸릴, 메틸피페라지닐, 테트라하이드로피롤릴, 모폴리닐, 하이드록실, 메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 플루오로벤질옥시, 클로로티아졸릴메톡시, 피리미디닐옥시, 트리플루오로메틸피리미디닐옥시, 트리플루오로메틸피리디닐옥시, 하이드록시에톡시, 하이드록시카보닐메톡시, 아미노, 디메틸아미노, 하이드록시보릴, 아세틸, 벤질옥시카보닐, 메틸설포닐, 및 페닐설포닐.
또 하나의 구현예에서,
R2은 사이클로프로필, 사이클로헥실, 페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,5-디클로로페닐, 2,3,4,5-테트라클로로페닐, 4-시아노페닐, 4-니트로페닐, 4-t-부틸페닐, 3,5-디메틸페닐, 4-메톡시페닐, 피리딘-3-일이고; 그리고
R5a는 하기이다: (i) 페닐 또는 나프트-1-일; (ii) 4-클로로페닐, 4-시아노페닐, 4-니트로페닐, 4-펜타플루오로설파닐페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 2-티엔-2-일페닐, 4-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)페닐, 4-피리딘-2-일페닐, 4-(벤즈이미다졸-1-일)페닐, 4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 3-(2-하이드록시에톡시)페닐, 4-(2-하이드록시에톡시)페닐, 4-(4-플루오로벤질옥시)페닐, 3-(피리미딘-2-일옥시)페닐, 2-하이드록시페닐, 4-하이드록시페닐, 4-(피리미딘-2-일옥시)페닐, 4-(4-트리플루오로메틸피리미딘-2-일옥시)페닐, 4-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일옥시)페닐, 4-(피리미딘-2-일옥시)페닐, 4-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일옥시)페닐, 2-(하이드록시카보닐메톡시)페닐, 또는 4-메틸설포닐페닐; (iii) 2-플루오로-6-클로로페닐, 4-플루오로-3-시아노페닐, 4-플루오로-2-메틸페닐, 4-플루오로-2-하이드록시페닐, 5-플루오로-2-메톡시페닐, 3-플루오로-4-메톡시페닐, 5-플루오로-2-메톡시페닐, 3-플루오로-4-트리플루오로메톡시-페닐, 2,4-디클로로페닐, 2-클로로-6-하이드록시페닐, 4-클로로-2-하이드록시페닐, 5-클로로-2-하이드록시페닐, 5-브로모-2-하이드록시페닐, 2-니트로-5-하이드록시페닐, 3-니트로-4-하이드록시페닐, 4-니트로-3-하이드록시페닐, 5-니트로-2-하이드록시페닐, 3-니트로-4-메톡시페닐, 5-트리플루오로메틸-2-메톡시페닐, 2-하이드록시-4-메틸페닐, 2,4-디하이드록시페닐, 2,5-디하이드록시페닐, 2-하이드록시-3-메톡시페닐, 2-하이드록시-4-메톡시페닐, 2-하이드록시-6-메톡시페닐, 4-하이드록시-3-메톡시페닐, 3-하이드록시-4-디플루오로메톡시페닐, 3-메톡시-4-(2-클로로티아졸-5-일메톡시)페닐, 또는 5-(하이드록시보릴)-2-메톡시페닐; (iv) 3,5-디플루오로-4-하이드록시페닐, 2,4-디클로로-6-하이드록시페닐, 2,3-디메틸-4-메톡시페닐, 4-하이드록시-3,5-디메틸페닐, 4-하이드록시-2,6-디메틸페닐, 4-하이드록시-3,5-디메틸페닐, 2,4,6-트리하이드록시페닐, 3-하이드록시-4,5-디메톡시페닐, 또는 4-하이드록시-5-메톡시-3-디메틸아미노페닐; (v) 5-(4-클로로페닐)푸란-2-일, 5-(하이드록시메틸)푸란-2-일, 피롤-2-일, 피롤-3-일, 1-페닐설포닐피롤-2-일, 티엔-2-일, 2-(피리딘-2-일)티엔-5-일, 3-(4-플루오로페닐)피라졸-4-일, 3-클로로-5-트리플루오로메틸피라졸-4-일, 1-메틸-3-페닐티오메틸-5-클로로피라졸-4-일, 1-메틸-3-트리플루오로메틸-5-클로로피라졸-4-일, 3-(4-플루오로페닐)피라졸-4-일, 이미다졸-4-일, 2-에틸-5-메틸이미다졸-4-일, 2-페닐-5-클로로이미다졸-4-일, 5-메틸이속사졸-5-일, 2-클로로-티아졸-5-일, 2-아미노티아졸-5-일, 4-메틸티아졸-5-일, 2-테트라하이드로피롤-1-일피리딘-3-일, 3-테트라하이드로피롤-1-일피리딘-5-일, 2-(모폴린-4-일)피리딘-5-일, 2-클로로피리딘-3-일, 2-클로로피리딘-5-일, 2-클로로피리딘-6-일, 3-플루오로피리딘-2-일, 2-메톡시피리딘-5-일, 피라진-2-일, 3,5-디클로로피라진-2-일, 벤조[d][1,2,3]티아디아졸-5-일, 2-메틸인돌-3-일, 1-메틸-2-클로로인돌-3-일, 4,5,6,7-테트라플루오로인돌-3-일, 6-플루오로-4H-벤조[d][1,3]디옥신-8-일, 또는 벤즈이미다졸-2-일; 또는 (vi) 1-(벤질옥시카보닐)테트라하이드로피롤-2-일, 피페리딘-4-일, 1-메틸설포닐피페리딘-4-일, 또는 4-아세틸피페라진-1-일.
일 구현예에서, 하기의 약제학적으로 허용가능한 염이 본원에서 제공된다:
3-((3-클로로페닐)아미노)-5-((4-하이드록시벤질)아미노)-3H-피라졸-4-카복사마이드 1;
5-((4-하이드록시벤질)아미노)-3-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-3H-피라졸-4-카복사마이드 2;
5-((4-하이드록시벤질)아미노)-3-((4-(모폴리노메틸)페닐)아미노)-3H-피라졸-4-카복사마이드 3;
5-((4-하이드록시벤질)아미노)-3-((4-모폴리노페닐)아미노)-3H-피라졸-4-카복사마이드 4;
5-((4-하이드록시벤질)아미노)-3-((6-모폴리노피리딘-3-일)아미노)-3H-피라졸-4-카복사마이드 5;
5-((4-하이드록시벤질)아미노)-3-((4-(피리딘-2-일)페닐)아미노)-3H-피라졸-4-카복사마이드 6;
5-((4-하이드록시벤질)아미노)-3-((4-(4-이소프로필피페라진-1-일)페닐)아미노)-3H-피라졸-4-카복사마이드 7;
3-((4-(1H-이미다졸-1-일)페닐)아미노)-5-((4-하이드록시벤질)아미노)-3H-피라졸-4-카복사마이드 8; 또는
3-((1H-인다졸-5-일)아미노)-5-((4-하이드록시벤질)아미노)-3H-피라졸-4-카복사마이드 9;
또는 그것의 거울상이성질체, 거울상이성질체들의 혼합물, 2개 이상의 부분입체이성질체의 혼합물, 타우토머, 2개 이상의 타우토머들의 혼합물, 또는 동위원소 변형; 또는 그것의 약제학적으로 용매화물 또는 수화물.
또 하나의 구현예에서, 하기의 아세트산, 2,2-디클로로아세트산, 아실화된 아미노산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, L-아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, 붕산, (+)-캄포르산, 캄포르설폰산, (+)-(1S)-캄포르-10-설폰산, 카프르산, 카프로산, 카프릴산, 신남산, 시트르산, 사이클람산, 사이클로헥산설팜산, 도데실황산, 에탄-1,2-디설폰산, 에탄설폰산, 2-하이드록시-에탄설폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티식산, 글루코헵톤산, D-글루콘산, D-글루쿠론산, L-글루탐산, α-옥소글루타르산, 글라이콜산, 히푸르산, 브롬화수소산, 염산, 요오드화수소산, (+)-L-락트산, (±)-DL-락트산, 락토바이오산, 라우르산, 말레산, (-)-L-말산, 말론산, (±)-DL-만델산, 메탄설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 나프탈렌-1,5-디설폰산, 1-하이드록시-2-나프토산, 니코틴산, 질산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 과염소산, 인산, L-파이로글루탐산, 사카린산, 살리실산, 4-아미노-살리실산, 세박산, 스테아르산, 석신산, 황산, 탄닌산, (+)-L-타르타르산, 티오시안산, p-톨루엔설폰산, 트리플루오로아세트산, 운데실렌산, 또는 발레르산 염이 본원에서 제공된다.
3-((3-클로로페닐)아미노)-5-((4-하이드록시벤질)아미노)-3H-피라졸-4-카복사마이드 1;
5-((4-하이드록시벤질)아미노)-3-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-3H-피라졸-4-카복사마이드 2;
5-((4-하이드록시벤질)아미노)-3-((4-(모폴리노메틸)페닐)아미노)-3H-피라졸-4-카복사마이드 3;
5-((4-하이드록시벤질)아미노)-3-((4-모폴리노페닐)아미노)-3H-피라졸-4-카복사마이드 4;
5-((4-하이드록시벤질)아미노)-3-((6-모폴리노피리딘-3-일)아미노)-3H-피라졸-4-카복사마이드 5;
5-((4-하이드록시벤질)아미노)-3-((4-(피리딘-2-일)페닐)아미노)-3H-피라졸-4-카복사마이드 6;
5-((4-하이드록시벤질)아미노)-3-((4-(4-이소프로필피페라진-1-일)페닐)아미노)-3H-피라졸-4-카복사마이드 7;
3-((4-(1H-이미다졸-1-일)페닐)아미노)-5-((4-하이드록시벤질)아미노)-3H-피라졸-4-카복사마이드 8; 또는
3-((1H-인다졸-5-일)아미노)-5-((4-하이드록시벤질)아미노)-3H-피라졸-4-카복사마이드 9;
또는 그것의 거울상이성질체, 거울상이성질체들의 혼합물, 2개 이상의 부분입체이성질체의 혼합물, 타우토머, 2개 이상의 타우토머들의 혼합물, 또는 동위원소 변형; 또는 그것의 약제학적으로 용매화물 또는 수화물.
또 하나의 구현예에서, 하기의 아세트산, 캄포르설폰산, 시트르산, 에탄설폰산, 포름산, 브롬화수소산, 염산, 메탄설폰산, 옥살산, 인산, 황산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산, 또는 트리플루오로아세트산 염이 본원에서 제공된다:
3-((3-클로로페닐)아미노)-5-((4-하이드록시벤질)아미노)-3H-피라졸-4-카복사마이드 1;
5-((4-하이드록시벤질)아미노)-3-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-3H-피라졸-4-카복사마이드 2;
5-((4-하이드록시벤질)아미노)-3-((4-(모폴리노메틸)페닐)아미노)-3H-피라졸-4-카복사마이드 3;
5-((4-하이드록시벤질)아미노)-3-((4-모폴리노페닐)아미노)-3H-피라졸-4-카복사마이드 4;
5-((4-하이드록시벤질)아미노)-3-((6-모폴리노피리딘-3-일)아미노)-3H-피라졸-4-카복사마이드 5;
5-((4-하이드록시벤질)아미노)-3-((4-(피리딘-2-일)페닐)아미노)-3H-피라졸-4-카복사마이드 6;
5-((4-하이드록시벤질)아미노)-3-((4-(4-이소프로필피페라진-1-일)페닐)아미노)-3H-피라졸-4-카복사마이드 7;
3-((4-(1H-이미다졸-1-일)페닐)아미노)-5-((4-하이드록시벤질)아미노)-3H-피라졸-4-카복사마이드 8; 또는
3-((1H-인다졸-5-일)아미노)-5-((4-하이드록시벤질)아미노)-3H-피라졸-4-카복사마이드 9;
또는 그것의 거울상이성질체, 거울상이성질체들의 혼합물, 2개 이상의 부분입체이성질체의 혼합물, 타우토머, 2개 이상의 타우토머들의 혼합물, 또는 동위원소 변형; 또는 그것의 약제학적으로 용매화물 또는 수화물.
또 하나의 구현예에서, 하기의 아세트산, 포름산, 브롬화수소산, 염산, 인산, 타르타르산, 트리플루오로아세트산 염이 본원에서 제공된다:
3-((3-클로로페닐)아미노)-5-((4-하이드록시벤질)아미노)-3H-피라졸-4-카복사마이드 1;
5-((4-하이드록시벤질)아미노)-3-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-3H-피라졸-4-카복사마이드 2;
5-((4-하이드록시벤질)아미노)-3-((4-(모폴리노메틸)페닐)아미노)-3H-피라졸-4-카복사마이드 3;
5-((4-하이드록시벤질)아미노)-3-((4-모폴리노페닐)아미노)-3H-피라졸-4-카복사마이드 4;
5-((4-하이드록시벤질)아미노)-3-((6-모폴리노피리딘-3-일)아미노)-3H-피라졸-4-카복사마이드 5;
5-((4-하이드록시벤질)아미노)-3-((4-(피리딘-2-일)페닐)아미노)-3H-피라졸-4-카복사마이드 6;
5-((4-하이드록시벤질)아미노)-3-((4-(4-이소프로필피페라진-1-일)페닐)아미노)-3H-피라졸-4-카복사마이드 7;
3-((4-(1H-이미다졸-1-일)페닐)아미노)-5-((4-하이드록시벤질)아미노)-3H-피라졸-4-카복사마이드 8; 또는
3-((1H-인다졸-5-일)아미노)-5-((4-하이드록시벤질)아미노)-3H-피라졸-4-카복사마이드 9;
또는 그것의 거울상이성질체, 거울상이성질체들의 혼합물, 2개 이상의 부분입체이성질체의 혼합물, 타우토머, 2개 이상의 타우토머들의 혼합물, 또는 동위원소 변형; 또는 그것의 약제학적으로 용매화물 또는 수화물.
또 하나의 구현예에서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 3,5-디아미노피라졸 염이 본원에서 제공된다:
3-((3-클로로페닐)아미노)-5-((4-하이드록시벤질)아미노)-3H-피라졸-4-카복사마이드 하이드로클로라이드;
5-((4-하이드록시벤질)아미노)-3-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-3H-피라졸-4-카복사마이드 하이드로클로라이드;
5-((4-하이드록시벤질)아미노)-3-((4-(모폴리노메틸)페닐)아미노)-3H-피라졸-4-카복사마이드 하이드로클로라이드;
5-((4-하이드록시벤질)아미노)-3-((4-모폴리노페닐)아미노)-3H-피라졸-4-카복사마이드 하이드로브로마이드;
5-((4-하이드록시벤질)아미노)-3-((4-모폴리노페닐)아미노)-3H-피라졸-4-카복사마이드 하이드로클로라이드;
5-((4-하이드록시벤질)아미노)-3-((4-모폴리노페닐)아미노)-3H-피라졸-4-카복사마이드, 아세트산 염;
5-((4-하이드록시벤질)아미노)-3-((4-모폴리노페닐)아미노)-3H-피라졸-4-카복사마이드, 포름산 염;
5-((4-하이드록시벤질)아미노)-3-((4-모폴리노페닐)아미노)-3H-피라졸-4-카복사마이드, 캄포르설폰산 염;
5-((4-하이드록시벤질)아미노)-3-((4-모폴리노페닐)아미노)-3H-피라졸-4-카복사마이드, 인산 염;
5-((4-하이드록시벤질)아미노)-3-((4-모폴리노페닐)아미노)-3H-피라졸-4-카복사마이드, 황산 염;
5-((4-하이드록시벤질)아미노)-3-((4-모폴리노페닐)아미노)-3H-피라졸-4-카복사마이드, 트리플루오로아세트산 염;
5-((4-하이드록시벤질)아미노)-3-((4-모폴리노페닐)아미노)-3H-피라졸-4-카복사마이드, 타르타르산 염;
5-((4-하이드록시벤질)아미노)-3-((6-모폴리노피리딘-3-일)아미노)-3H-피라졸-4-카복사마이드 하이로클로라이드;
5-((4-하이드록시벤질)아미노)-3-((6-모폴리노피리딘-3-일)아미노)-3H-피라졸-4-카복사마이드, 메탄설폰산 염;
5-((4-하이드록시벤질)아미노)-3-((6-모폴리노피리딘-3-일)아미노)-3H-피라졸-4-카복사마이드, 인산 염;
5-((4-하이드록시벤질)아미노)-3-((6-모폴리노피리딘-3-일)아미노)-3H-피라졸-4-카복사마이드, 황산 염;
5-((4-하이드록시벤질)아미노)-3-((6-모폴리노피리딘-3-일)아미노)-3H-피라졸-4-카복사마이드, 트리플루오로아세트산 염;
5-((4-하이드록시벤질)아미노)-3-((4-(피리딘-2-일)페닐)아미노)-3H-피라졸-4-카복사마이드, 캄포르설폰산 염;
5-((4-하이드록시벤질)아미노)-3-((4-(피리딘-2-일)페닐)아미노)-3H-피라졸-4-카복사마이드, 인산 염;
5-((4-하이드록시벤질)아미노)-3-((4-(피리딘-2-일)페닐)아미노)-3H-피라졸-4-카복사마이드, 황산 염;
5-((4-하이드록시벤질)아미노)-3-((4-(피리딘-2-일)페닐)아미노)-3H-피라졸-4-카복사마이드, 타르타르산 염;
5-((4-하이드록시벤질)아미노)-3-((4-(피리딘-2-일)페닐)아미노)-3H-피라졸-4-카복사마이드, p-톨루엔설폰산 염;
5-((4-하이드록시벤질)아미노)-3-((4-(피리딘-2-일)페닐)아미노)-3H-피라졸-4-카복사마이드, 트리플루오로아세트산 염;
5-((4-하이드록시벤질)아미노)-3-((4-(4-이소프로필피페라진-1-일)페닐)아미노)-3H-피라졸-4-카복사마이드 하이드로클로라이드;
5-((4-하이드록시벤질)아미노)-3-((4-(4-이소프로필피페라진-1-일)페닐)아미노)-3H-피라졸-4-카복사마이드, 인산 염;
3-((4-(1H-이미다졸-1-일)페닐)아미노)-5-((4-하이드록시벤질)아미노)-3H-피라졸-4-카복사마이드 하이드로클로라이드;
3-((4-(1H-이미다졸-1-일)페닐)아미노)-5-((4-하이드록시벤질)아미노)-3H-피라졸-4-카복사마이드, 아세트산 염;
3-((4-(1H-이미다졸-1-일)페닐)아미노)-5-((4-하이드록시벤질)아미노)-3H-피라졸-4-카복사마이드, 인산 염 및
3-((1H-인다졸-5-일)아미노)-5-((4-하이드록시벤질)아미노)-3H-피라졸-4-카복사마이드 하이드로클로라이드;
및 그것의 거울상이성질체, 거울상이성질체들의 혼합물, 2개 이상의 부분입체이성질체의 혼합물, 타우토머, 2개 이상의 타우토머들의 혼합물, 및 동위원소 변형; 및 그것의 약제학적으로 허용가능한 용매화물 및 수화물.
어떤 구현예에서, 본원에서 제공된 3,5-디아미노피라졸 염 중 산 대 3,5-디아미노피라졸 화합물의 몰비는 약 0.1 내지 약 10, 약 0.5 내지 약 10, 0.5 내지 약 5, 약 0.5 내지 약 3, 약 0.1 내지 약 2, 약 0.5 내지 약 2, 약 0.8 내지 약 1.2, 약 0.2 내지 약 1, 또는 약 0.3 내지 약 0.5의 범위이다.
어떤 구현예에서, 본원에서 제공된 약제학적으로 허용가능한 3,5-디아미노피라졸 염 중 산 대 3,5-디아미노피라졸 화합물의 몰비는 약 0.1, 약 0.2, 약 0.3, 약 0.4, 약 0.5, 약 0.6, 약 0.7, 약 0.8, 약 0.9, 약 1, 약 1.1, 약 1.2, 약 1.3, 약 1.4, 약 1.5, 약 2, 약 2.5, 또는 약 3이다.
어떤 구현예에서, 본원에서 제공된 3,5-디아미노피라졸 염은 물 중 약 0.01 내지 약 1,000 mg/mL, 약 0.02 내지 약 500 mg/mL, 약 0.05 내지 약 100 mg/mL, 약 0.1 내지 약 50 mg/mL, 약 0.1 내지 약 25 mg/mL, 약 0.1 내지 약 10 mg/mL, 약 0.2 내지 약 10 mg/mL, 약 0.5 내지 약 10 mg/mL, 또는 약 1 내지 약 10 mg/mL 범위의 용해도를 갖는다. 어떤 구현예에서, 본원에서 제공된 3,5-디아미노피라졸 염은 물 중 약 0.05, 약 0.1, 약 0.2, 약 0.5, 약 1, 약 2, 약 3, 약 4, 또는 약 5 mg/mL의 용해도를 갖는다.
어떤 구현예에서, 본원에서 제공된 약제학적으로 허용가능한 3,5-디아미노피라졸 염은 고형물이다. 어떤 구현예에서, 본원에서 제공된 약제학적으로 허용가능한 3,5-디아미노피라졸 염은 결정성이다. 어떤 구현예에서, 본원에서 제공된 약제학적으로 허용가능한 3,5-디아미노피라졸 염은 비결정성 고형물이다.
본원에서 제공된 화합물은, 특정한 입체화학이 명시되지 않으면, 모든 가능한 입체이성질체를 포함하는 것으로 의도된다. 본원에서 제공된 화합물이 알케닐 또는 알케닐렌 그룹을 함유하는 경우, 상기 화합물은 기하학적 시스 /트랜스 (또는 Z/E) 이성질체 중 하나 또는 혼합물로 존재할 수 있다. 구조 이성질체가 상호전환가능한 경우, 화합물은 단일 타우토머 또는 타우토머의 혼합물로 존재할 수 있다. 이것은, 예를 들면, 이미노, 케토, 또는 옥심 그룹을 함유하는 화합물에서의 양성자 타우토머현상; 또는 방향족 모이어티를 함유하는 화합물에서의 소위 원자가 타우토머현상의 형태를 채택할 수 있다. 결과적으로 단일 화합물은 1 초과의 이성질현상 유형을 나타낼 수 있다는 것이 된다.
본원에서 제공된 화합물은 거울상이성질체적으로 순수한, 예컨대 단일 거울상이성질체 또는 단일 부분입체이성질체일 수 있거나, 입체이성질체 혼합물, 예컨대 거울상이성질체들의 혼합물, 예를 들면, 2개의 거울상이성질체의 라세미 혼합물; 또는 2개 이상의 부분입체이성질체들의 혼합물일 수 있다. 이와 같이, 당해분야의 숙련가는, (R) 형태의 화합물의 투여가, 생체내 에피머화를 겪는 화합물에 대해, (S) 형태의 화합물의 투여와 동등한 것으로 인식될 것이다. 개별 거울상이성질체의 제조/단리를 위한 종래의 기술은 적합한 광학적으로 순수한 전구체로부터의 합성, 비키랄 개시 물질로부터의 비대칭 합성, 또는 거울상이성질체 혼합물의 분해, 예를 들면, 키랄 크로마토그래피, 재결정화, 분해, 부분입체이성질체 염 형성, 또는 부분입체이성질체 부가물로의 유도체화에 이어서 분리를 포함한다.
합성 방법
본원에서 제공된 약제학적으로 허용가능한 3,5-디아미노피라졸 염은 당해분야의 숙련가에게 공지된 임의의 방법에 의해 제조되거나 단리되거나 수득될 수 있다. 예를 들면, 본원에서 제공된 약제학적으로 허용가능한 3,5-디아미노피라졸 염, 예를 들면, 식 I 내지 XVII, I-a 내지 XVII-a, I-b 내지 XVII-b, 및 I-c 내지 XVII-c의 3,5-디아미노피라졸의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 그것의 거울상이성질체, 거울상이성질체들의 혼합물, 2개 이상의 부분입체이성질체들의 혼합물, 타우토머, 2개 이상의 타우토머들의 혼합물, 또는 동위원소 변형; 또는 그것의 약제학적 용매화물 또는 수화물은 3,5-디아미노피라졸의 산, 예를 들면, 아세트산, 캄포르설폰산, 시트르산, 에탄설폰산, 포름산, 브롬화수소산, 염산, 메탄설폰산, 옥살산, 인산, 황산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산, 트리플루오로아세트산 염과의 반응을 통해 제조될 수 있다.
일 구현예에서, 본원에서 제공된 약제학적으로 허용가능한 3,5-디아미노피라졸 염, 예를 들면, 식 I 내지 XVII, I-a 내지 XVII-a, I-b 내지 XVII-b, 및 I-c 내지 XVII-c의 3,5-디아미노피라졸의 약제학적으로 허용가능한 염, 그것의 거울상이성질체, 거울상이성질체들의 혼합물, 2개 이상의 부분입체이성질체들의 혼합물, 타우토머, 2개 이상의 타우토머들의 혼합물, 또는 동위원소 변형; 또는 그것의 약제학적 용매화물 또는 수화물의 제조 방법이 본원에 제공되며; 상기 방법은 제1 예정된 온도에서 용매 중에서 3,5-디아미노피라졸 화합물을 산과 반응시킴을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 방법은 추가로, 제2 예정된 온도에서 3,5-디아미노피라졸 염 고형물을 형성하는 단계를 포함한다.
또 하나의 구현예에서, 제 본원에서 제공된 약제학적으로 허용가능한 3,5-디아미노피라졸 염, 예를 들면, 식 I 내지 XVII, I-a 내지 XVII-a, I-b 내지 XVII-b, 및 I-c 내지 XVII-c의 3,5-디아미노피라졸의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 그것의 거울상이성질체, 거울상이성질체들의 혼합물, 2개 이상의 부분입체이성질체의 혼합물, 타우토머, 2개 이상의 타우토머들의 혼합물, 또는 동위원소 변형; 또는 그것의 약제학적으로 용매화물 또는 수화물을 제조하는 방법이 본원에서 제공되고; 상기 방법은 하기의 단계들을 포함한다: (a) 용매에서 제1 예정된 온도에서 상기 3,5-디아미노피라졸 화합물을 산과 반응시키는 단계; 및 (b) 3,5-디아미노피라졸 염 고형물을 제2 예정된 온도에서 형성하는 단계.
본원에서 제공된 약제학적으로 허용가능한 3,5-디아미노피라졸 염을 제조하는데 사용되는 적합한 용매는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 석유 에테르, 펜탄, 헥산(들), 헵탄, 옥탄, 이소옥탄, 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 메틸사이클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 테트랄린, 및 큐멘을 포함하는 탄화수소; 디클로로메탄 (DCM), 1,2-디클로로에탄, 1,1-디클로로에텐, 1,2-디클로로에텐, 클로로포름, 트리클로로에탄, 트리클로로에텐, 탄소 테트라클로라이드, 클로로벤젠, 및 트리플루오로메틸벤젠을 포함하는 염소화된 탄화수소; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 (IPA), 1-프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올, t-부탄올, 3-메틸-1-부탄올, 1-펜타놀, 2-메톡시에탄올, 2-에톡시에탄올, 및 에틸렌글리콜을 포함하는 알코올; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 메틸 t-부틸 에테르 (MTBE), 디페닐 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 바이(2-메톡시에틸)에테르, 1,1-디메톡시메탄, 2,2-디메톡시프로판, 및 아니솔을 포함하는 에테르; 아세톤, 부타논, 메틸 에틸 케톤 (MEK), 메틸 이소프로필 케톤, 메틸 부틸 케톤, 및 메틸 이소부틸 케톤 (MIBK)를 포함하는 케톤; 메틸 아세테이트, 에틸 포르메이트, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 및 부틸 아세테이트를 포함하는 에스테르; 에틸렌 카보네이트 및 프로필렌 카보네이트를 포함하는 카보네이트; 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드 (DMF), 및 N,N-디메틸아세트아미드를 포함하는 아미드; 아세토니트릴 (ACN); 설폭사이드, 예컨대 디메틸 설폭사이드 (DMSO)을 포함하는 니트릴; 설폰, 그와 같은 설폴란; 니트로 화합물, 예컨대 니트로메탄 및 니트로벤젠; 헤테로사이클, 예컨대 N-메틸 피롤리돈, 2-메틸 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로푸란 (THF), 디옥산, 및 피리딘; 카복실산, 예컨대 아세트산, 트리클로로아세트산, 및 트리플루오로아세트산; 포스포르아미드, 예컨대 헥사메틸포스포르아미드; 탄소 설파이드; 물; 및 이들의 혼합물.
일 구현예에서, 용매는 아세토니트릴, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 저급 알칸올 (예를 들면, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, sec-부탄올, 또는 2-메톡시에탄올), 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 에틸 포르메이트, 이소프로필 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 클로로포름, 디클로로메탄, 메틸 tert -부틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 석유 에테르, 헥산, 헵탄, 톨루엔, 물, 또는 이들의 혼합물이다. 또 하나의 구현예에서, 용매는 1 내지 5개 탄소의 저급 알칸올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, sec-부탄올, 2-메톡시에탄올, 또는 이들의 혼합물이다. 또 하나의 구현예에서, 용매는 1,4-디옥산. 또 하나의 구현예에서, 용매는 에탄올이다. 또 하나의 구현예에서, 용매는 DMF이다.
어떤 구현예에서, 제1 예정된 온도는 약 -10 내지 약 150 ℃, 약 10 내지 약 110 ℃, 약 10 내지 약 100 ℃, 약 10 내지 약 80 ℃, 약 10 내지 약 60 ℃, 또는 약 20 내지 약 50 ℃. 어떤 구현예에서, 제1 예정된 온도는 약 10, 약 15, 약 20, 약 25, 약 30, 약 35, 약 40, 약 45, 약 50, 약 60, 약 70, 약 80, 약 90, 또는 약 100 ℃의 범위이다.
어떤 구현예에서, 3,5-디아미노피라졸 염 형성 반응은 반응의 수율을 최대화하기 위해 과잉의 양의 산의 존재에서 수행된다. 3,5-디아미노피라졸 화합물 대 산의 몰비는 약 1.01 내지 약 100, 약 1.05 내지 약 50, 약 1.1 내지 약 20, 약 1.1 내지 약 10, 약 1.1 내지 약 8, 또는 약 1.2 내지 약 8의 범위이다. 일부 구현예에서, 3,5-디아미노피라졸 화합물 대 산의 몰비는 약 1:8이다.
어떤 구현예에서, 3,5-디아미노피라졸 염 형성 반응은 용액에서 수행되고, 즉, 3,5-디아미노피라졸 화합물 및 산 둘 모두는 용매에서 용해된다. 어떤 구현예에서, 3,5-디아미노피라졸 염 형성 반응은 용매 중 3,5-디아미노피라졸 화합물 및 산의 슬러리 혼합물로서 수행된다. 이 경우에, 3,5-디아미노피라졸 화합물은 완전히 용해되지 않고, 반면에 산은 완전히 용해된다.
어떤 구현예에서, 3,5-디아미노피라졸 염 형성 반응 단계에서 형성된 약제학적으로 허용가능한 3,5-디아미노피라졸 염은 냉각(cooling), 냉각(chilling), 용매 증발, 항-용매의 부가, 또는 항-용매에 대한 역 부가를 비제한적으로 포함하는 종래의 방법을 사용하여 반응 용액 또는 슬러리 혼합물로부터 석출된다. 어떤 구현예에서, 제2 예정된 온도는 약 -50 내지 약 100 ℃, 약 -30 내지 약 90 ℃, 약 -10 내지 약 80 ℃, 또는 약 0 내지 약 70 ℃의 범위이다. 어떤 구현예에서, 제1 예정된 온도는 약 -20, 약 -10, 약 0, 약 10, 약 15, 약 20, 약 25, 약 30, 약 35, 약 40, 약 50, 또는 약 60 ℃이다.
어떤 구현예에서, 본 방법은 추가로, 고형물 형성을 촉진하기 위해 반응 용액 또는 혼합물을 씨딩하는 단계를 포함한다. 부가된 씨드 결정의 양은 일반적으로, 사용될 용매 중 포화 양을 초과하고, 이로써 반응 용액에 존재하는 불용해된 씨드 결정이 있다. 어떤 구현예에서, 상기 방법은 추가로, 상기 고형물이 종래의 방법, 예컨대 여과 및 원심분리에 의해 단리되는 단리 단계, 그 다음 용매에 의한 세정 및 그 다음 건조를 포함한다.
어떤 구현예에서, 약제학적으로 허용가능한 3,5-디아미노피라졸 염은 반응 용액을 실온 이하로 냉각시키거나 용매 증발에 의해 침전된다. 어떤 구현예에서, 약제학적으로 허용가능한 3,5-디아미노피라졸 염 고형물은 항-용매를 상기 반응 용액에 부가하거나, 또는 상기 반응 용액을 항-용매에 부가하여 형성된다.
적합한 항-용매는, 비제한적으로, 하기를 포함한다:, 석유 에테르, 펜탄, 헥산(들), 헵탄, 옥탄, 이소옥탄, 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 메틸사이클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 테트랄린, 및 큐멘을 포함하는 탄화수소;, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 1,1-디클로로에텐, 1,2-디클로로에텐, 클로로포름, 트리클로로에탄, 트리클로로에텐, 탄소 테트라클로라이드, 클로로벤젠, 및 트리플루오로메틸벤젠을 포함하는 염소화된 탄화수소; 이소프로판올, 1-프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올, t-부탄올, 3-메틸-1-부탄올, 1-펜타놀, 2-에톡시에탄올, 및 에틸렌글리콜을 포함하는 알코올; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 메틸 t-부틸 에테르, 디페닐 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 바이(2-메톡시에틸)에테르, 1,1-디메톡시메탄, 2,2-디메톡시프로판, 및 아니솔을 포함하는 에테르; 부타논, 메틸 이소프로필 케톤, 메틸 부틸 케톤, 및 메틸 이소부틸 케톤을 포함하는 케톤; 메틸 아세테이트, 에틸 포르메이트, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 및 부틸 아세테이트를 포함하는 에스테르; 에틸렌 카보네이트 및 프로필렌 카보네이트를 포함하는 카보네이드; 니트로메탄 및 니트로벤젠을 포함하는 니트로 화합물; 헤테로사이클; 탄소 설파이드; 물; 및 이들의 혼합물. 일 구현예에서, 항용매는 디에틸 에테르이다.
2 용매가 용매/항-용매 쌍으로서 사용될 때, 3,5-디아미노피라졸 염은 항-용매보다 용매에서 더 높은 용해도를 갖는다. 임의로, 용매/항-용매 쌍 중 용매 및 항-용매는 적어도 부분적으로 혼화성이 있다.
다른 염 형성 방법은 본원에서 제공된 약제학적으로 허용가능한 3,5-디아미노피라졸 염을 제조하는데 또한 적용할 수 있다. 예를 들면, 본원에서 제공된 약제학적으로 허용가능한 3,5-디아미노피라졸 염은 음이온 교환 칼럼을 사용하는 음이온 교환을 통해 3,5-디아미노피라졸 염, 예를 들면, 하이드로클로라이드 염을, 3,5-디아미노피라졸 염으로 전환하여 제조될 수 있다. 본원에서 제공된 약제학적으로 허용가능한 3,5-디아미노피라졸 염은 용매의 부재에서 고형 3,5-디아미노피라졸 화합물을 산으로 함께 물리적으로 연삭하여 또한 생산될 수 있다.
침전 및 결정화에 추가하여, 본원에서 제공된 고형 약제학적으로 허용가능한 3,5-디아미노피라졸 염은 분무 건조, 롤러 건조, 동결건조, 및 용융 결정화를 비제한적으로 포함하는, 당해분야의 숙련가에게 공지된 종래의 방법을 사용하여 또한 제조될 수 있다.
어떤 구현예에서, 본원에서 제공된 약제학적으로 허용가능한 3,5-디아미노피라졸 염, 예를 들면, 식 I 내지 XVII, I-a 내지 XVII-a, I-b 내지 XVII-b, 및 I-c 내지 XVII-c의 3,5-디아미노피라졸의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 그것의 거울상이성질체, 거울상이성질체들의 혼합물, 2개 이상의 부분입체이성질체의 혼합물, 타우토머, 2개 이상의 타우토머들의 혼합물, 또는 동위원소 변형; 또는 그것의 약제학적으로 용매화물 또는 수화물을 제조하는 방법이 본원에서 제공되고; 상기 방법은 하기의 단계들을 포함한다: (a) 제1 용매 중 3,5-디아미노피라졸 화합물의 용액 또는 서스펜션을 제2 용매 중 산의 과잉의 용액과 반응시켜 맑은 반응 용액을 형성하는 단계; 및 (b) 항-용매를 상기 반응 용액에 부가하여 3,5-디아미노피라졸 염 고형물을 형성하는 단계. 어떤 구현예에서, 제1 및 제2 용매 각각은 본원에서 정의된 바와 같다. 어떤 구현예에서, 항-용매는 본원에서 정의된 바와 같다. 어떤 구현예에서, 상기 방법은 추가로, 3,5-디아미노피라졸 염 고형물을 수집하는 단계를 포함한다. 어떤 구현예에서, 3,5-디아미노피라졸 염 고형물은 흡인으로 수집되고, 그 다음 항-용매로 세정한다. 어떤 구현예에서, 상기 방법은 추가로, 3,5-디아미노피라졸 염 고형물을 건조시키는 단계를 포함한다. 어떤 구현예에서, 약제학적으로 허용가능한 3,5-디아미노피라졸 염 고형물은 공기 건조된다.
일 구현예에서, 제1 용매 중 3,5-디아미노피라졸 화합물 중 용액 또는 서스펜션은 약간의 몰 과잉의, 일 구현예에서, 약 105%의, 물에서 용해되지 않는 산의 에탄올성 용액 또는 무기산의 수용액으로 처리되어 실온에서 4 시간 동안 교반한 후 맑은 용액을 형성하고, 그 시간에 항-용매는 용액에 부가되어 3,5-디아미노피라졸 염을 침전시킨다. 어떤 구현예에서, 3,5-디아미노피라졸 염 고형물은 흡인으로 수집되고, 엄청난 양의 항-용매로 린스되고, 그리고 공기 건조된다.
본원에서 제공된 약제학적으로 허용가능한 3,5-디아미노피라졸 염을 제조하기 위해 본원에서 사용된3,5-디아미노피라졸 화합물은 당해분야의 숙련가에게 공지된 임의의 방법에 의해 제조, 단리 또는 수득될 수 있다. 예를 들면, 식 I 내지 XVII, I-a 내지 XVII-a, I-b 내지 XVII-b, 및 I-c 내지 XVII-c의 3,5-디아미노피라졸, 또는 그것의 거울상이성질체, 거울상이성질체들의 혼합물, 2개 이상의 부분입체이성질체의 혼합물, 타우토머, 2개 이상의 타우토머들의 혼합물, 또는 동위원소 변형; 또는 그것의 약제학적으로 용매화물 또는 수화물은; 미국 특허 출원 번호: 13/830,486(2013년 3월 14일 출원)에서 기재된 방법에 따라 제조될 수 있고, 이것의 개시내용은 본원에 그 전체가 참고로 편입되어 있다.
약제학적 조성물
활성 성분으로서 본원에서 제공된 약제학적으로 허용가능한 3,5-디아미노피라졸 염, 예를 들면, 식 I 내지 XVII, I-a 내지 XVII-a, I-b 내지 XVII-b, 및 I-c 내지 XVII-c의 화합물, 또는 그것의 거울상이성질체, 거울상이성질체들의 혼합물, 2개 이상의 부분입체이성질체의 혼합물, 타우토머, 2개 이상의 타우토머들의 혼합물, 또는 동위원소 변형; 또는 그것의 약제학적으로 용매화물 또는 수화물의 약제학적으로 허용가능한 염을; 약제학적으로 허용가능한 비히클, 담체, 희석제, 또는 부형제, 또는 이들의 혼합물과 함께 포함하는 약제학적 조성물이 본원에서 제공된다.
본원에서 제공된 약제학적으로 허용가능한 3,5-디아미노피라졸 염은 단독으로, 또는 본원에서 제공된 하나 이상의 다른 약제학적으로 허용가능한 3,5-디아미노피라졸 염과 함께 투여될 수 있다. 약제학적 조성물은 경구, 비경구, 및 국소 투여용 다양한 복용 형태로 제형화될 수 있다. 약제학적 조성물은 변형 방출 복용 형태로서 또한 제형화될 수 있고, 이 형태는 지연된-, 확장된-, 장기적인-, 지속된-, 박동성-, 조절된-, 가속화된-, 빠른-, 표적화된-, 프로그래밍된-방출, 및 위 체류 복용 형태를 포함한다. 이들 복용 형태는 당해분야의 숙련가에게 공지된 종래의 방법 및 기술에 따라 제조될 수 있다 (참고, Remington : The Science and Practice of Pharmacy, supra; Modified-방출 Drug Delivery Technology, 2nd Edition, Rathbone et al., Eds., Marcel Dekker, Inc.: New York, NY, 2008).
일 구현예에서, 하기를 포함하는 약제학적 조성물이 경구 투여용 복용 형태로 제공된다: 본원에서 제공된 약제학적으로 허용가능한 3,5-디아미노피라졸 염, 예를 들면, 식 I 내지 XVII, I-a 내지 XVII-a, I-b 내지 XVII-b, 및 I-c 내지 XVII-c의 화합물, 또는 그것의 거울상이성질체, 거울상이성질체들의 혼합물, 2개 이상의 부분입체이성질체의 혼합물, 타우토머, 2개 이상의 타우토머들의 혼합물, 또는 동위원소 변형; 또는 그것의 약제학적으로 용매화물 또는 수화물의 약제학적으로 허용가능한 염; 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체.
또 하나의 구현예에서, 하기를 포함하는 약제학적 조성물이 비경구 투여용 복용 형태로 제공된다: 본원에서 제공된 약제학적으로 허용가능한 3,5-디아미노피라졸 염, 예를 들면, 식 I 내지 XVII, I-a 내지 XVII-a, I-b 내지 XVII-b, 및 I-c 내지 XVII-c의 화합물, 또는 그것의 거울상이성질체, 거울상이성질체들의 혼합물, 2개 이상의 부분입체이성질체의 혼합물, 타우토머, 2개 이상의 타우토머들의 혼합물, 또는 동위원소 변형; 또는 그것의 약제학적으로 용매화물 또는 수화물의 약제학적으로 허용가능한 염; 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체.
또 하나의 구현예에서, 하기를 포함하는 약제학적 조성물이 국소 투여용 복용 형태로 제공된다: 본원에서 제공된 약제학적으로 허용가능한 3,5-디아미노피라졸 염, 예를 들면, 식 I 내지 XVII, I-a 내지 XVII-a, I-b 내지 XVII-b, 및 I-c 내지 XVII-c의 화합물, 또는 그것의 거울상이성질체, 거울상이성질체들의 혼합물, 2개 이상의 부분입체이성질체의 혼합물, 타우토머, 2개 이상의 타우토머들의 혼합물, 또는 동위원소 변형; 또는 그것의 약제학적으로 용매화물 또는 수화물의 약제학적으로 허용가능한 염; 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체.
본원에서 제공된 약제학적 조성물은 단위-복용 형태 또는 다중-복용 형태로 제공될 수 있다. 단위-복용 형태는, 본원에서 사용된 바와 같이, 인간 및 동물 대상체에게 투여하기에 적합하고 당해기술에 공지된 바와 같이 개별적으로 포장되는, 물리적으로 별개의 단위를 나타낸다. 각 단위-용량은 필요한 약제학적 담체 또는 부형제와 회합하여 원하는 치료 효과를 생성하기에 충분한 예정된 양의 활성 성분(들)을 함유한다. 단위-복용 형태의 예는 앰풀, 주사기, 및 개별적으로 포장된 정제 및 캡슐을 포함한다. 단위-복용 형태는 이의 분획 또는 배수로 투여될 수 있다. 다중-복용 형태는 격리된 단위-복용 형태로 투여되는 단일 용기에 포장된 복수의 동일한 단위-복용 형태이다. 다중-복용 형태의 예는 정제 또는 캡슐의 병인, 바이알, 또는 파인트 또는 갤런의 병을 포함한다.
본원에서 제공된 약제학적 조성물은 1회, 또는 시간 간격을 두고 여러 번 투여될 수 있다. 정확한 투여량 및 치료 지속시간은 치료될 환자의 연령, 체중, 및 병태에 따라 가변적일 수 있으며, 공지된 시험 프로토콜을 사용하여 또는 생체내 또는 시험관내 시험 또는 진단 데이타로부터 외삽법에 의해 실험적으로 결정될 수 있음이 이해된다. 임의의 특정한 개체에 대해, 특정한 투여량 요법이 개체의 필요성 및 투여하거나 제형의 투여를 관리하는 사람의 전문적인 판단에 따라서 경시적으로 조정되어야 함이 추가로 이해된다.
A. 경구 투여
경구 투여를 위한 본원에서 제공된 약제학적 조성물은 경구 투여용 고체, 반고체, 또는 액체 복용 형태로 제공될 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, 경구 투여는 또한 구강, 혀, 및 설하 투여를 포함한다. 적합한 경구 투여 형태는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 정제, 패스트멜트(fastmelt), 씹을 수 있는 정제, 캡슐, 알약, 스트립, 트로키, 로젠지, 사탕형 알약, 카셰, 펠렛, 약물투여된 씹는 검, 벌크 분말, 발포성 또는 비-발포성 분말 또는 과립, 경구 미스트, 용액, 에멀젼, 서스펜션, 웨이퍼, 스프링클스, 엘릭시르, 및 시럽. 활성 성분(들) 이외에, 약제학적 조성물은 비제한적으로, 결합제, 충전제, 희석제, 붕해제, 습윤제, 윤활제, 활제, 착색제, 염료-이동 억제제, 감미제, 풍미제, 유화제, 현탁제 및 분산제, 보존제, 용매, 비-수성 액체, 유기산, 및 이산화탄소 공급원을 포함하는 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 함유할 수 있다.
결합제 또는 과립기(granulator)는 압출 후 정제가 온전하게 유지되는 것을 보장하기 위해 정제에 응집력을 부여한다. 적합한 결합제 또는 과립기는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 전분, 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분, 및 예비-젤라틴화된 전분 (예를 들면, STARCH 1500); 젤라틴; 당, 예컨대 수크로오스, 글루코오스, 덱스트로오스, 당밀, 및 락토오스; 천연 및 합성 검, 예컨대 아카시아, 알긴산, 알기네이트, 뿔가사리 추출물, 판와르 검, 가티 검, 이사브골(isabgol) 겉껍질의 점액, 카복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 비검, 낙엽송 아라보갈탁탄, 분말화된 트라가칸쓰, 및 구아르 검; 셀룰로오스, 예컨대 에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 카복시메틸 셀룰로오스 칼슘, 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스 (HEC), 하이드록시프로필셀룰로오스 (HPC), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 (HPMC); 미세결정성 셀룰로오스, 예컨대 AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103, AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105 (FMC Corp., Marcus Hook, PA); 및 이들의 혼합물. 적합한 충전제는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 탈크, 탄산칼슘, 미세결정성 셀룰로오스, 분말화된 셀룰로오스, 덱스트레이트, 카올린, 만니톨, 규산, 소르비톨, 전분, 예비-젤라틴화된 전분, 및 이들의 혼합물. 본원에서 제공된 약제학적 조성물 중 결합제 또는 충전제의 양은 제형 유형에 따라 가변적이며, 당해분야의 숙련가가 쉽게 인식할 수 있다. 결합제 또는 충전제는 본원에서 제공된 약제학적 조성물 중 약 50 내지 약 99중량 %로 존재할 수 있다.
적합한 희석제는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 디칼슘 포스페이트, 칼슘 설페이트, 락토오스, 소르비톨, 수크로오스, 이노시톨, 셀룰로오스, 카올린, 만니톨, 염화나트륨, 건조 전분, 및 분말화된 당. 어떤 희석제, 예컨대 만니톨, 락토오스, 소르비톨, 수크로오스, 및 이노시톨은, 충분한 양으로 존재하는 경우, 일부 압축 정제에 입으로 씹어서 분해할 수 있는 특성을 부여할 수 있다. 그와 같은 압축 정제는 씹을 수 있는 정제로 사용될 수 있다. 본원에서 제공된 약제학적 조성물 중 희석제의 양은 제형의 유형에 따라 가변적이며, 당해분야의 숙련가가 쉽게 인식할 수 있다.
적합한 붕해제는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 한천; 벤토나이트; 셀룰로오스, 예컨대 메틸셀룰로오스 및 카복시메틸셀룰로오스; 나무 제품; 천연 스폰지; 양이온교환 수지; 알긴산; 검, 예컨대 구아르 검 및 비검 HV; 시트러스 펄프; 가교결합된 셀룰로오스, 예컨대 크로스카르멜로오스; 가교결합된 폴리머, 예컨대 크로스포비돈; 가교결합된 전분; 탄산칼슘; 미세결정성 셀룰로오스, 예컨대 나트륨 전분 글라이콜레이트; 폴라크릴린 칼륨; 전분, 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분, 타피오카 전분, 및 예비-젤라틴화된 전분; 점토; 얼라인즈(aligns); 및 이들의 혼합물. 본원에서 제공된 약제학적 조성물 중 붕해제의 양은 제형의 유형에 따라 가변적이며 당해분야의 숙련가가 쉽게 인식할 수 있다. 본원에서 제공된 약제학적 조성물 중 붕해제의 양은 제형의 유형에 따라 가변적이며 당해분야의 숙련가가 쉽게 인식할 수 있다. 본원에서 제공된 약제학적 조성물은 약 0.5 내지 약 15중량 % 또는 약 1 내지 약 5중량 %의 붕해제를 함유할 수 있다.
적합한 윤활제는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 칼슘 스테아레이트; 마그네슘 스테아레이트; 미네랄 오일; 라이트 미네랄 오일; 글리세린; 소르비톨; 만니톨; 글리콜, 예컨대 글리세롤 베헤네이트 및 폴리에틸렌 글리콜 (PEG); 스테아르산; 나트륨 라우릴 설페이트; 탈크; 땅콩 오일, 목화씨 오일, 해바라기 오일, 참깨 오일, 올리브 오일, 옥수수 오일, 및 대두 오일을 포함하는 수소화된 식물성 오일; 아연 스테아레이트; 에틸 올레이트; 에틸 라우레이트; 한천; 전분; 리코포디움(lycopodium); 실리카 또는 실리카겔, 예컨대 에어로실(AEROSIL)® 200 (W.R. Grace Co., Baltimore, MD) 및 CAB-O-SIL® (Cabot Co., Boston, MA); 및 이들의 혼합물. 본원에서 제공된 약제학적 조성물은 약 0.1 내지 약 5중량 %의 윤활제를 함유할 수 있다.
적합한 활제는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 콜로이드성 실리콘 디옥사이드, CAB-O-SIL® (Cabot Co., Boston, MA), 및 석면-비함유 탈크. 적합한 착색제는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 승인된, 보증된, 수용성 FD&C 염료, 및 알루미나 수화물에 현탁된 수불용성 FD&C 염료, 및 컬러 레이크(color lakes) 및 이들의 혼합물 중 어느 것. 컬러 레이크는 중금속의 가수 옥사이드에 수용성 염료를 흡착시켜 불용성 형태의 염료를 형성하는 조합물이다. 적합한 풍미제는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 식물, 예컨대 과일로부터 추출된 천연 풍미제, 및 좋은 미각을 생성하는 화합물의 합성 블렌드, 예컨대 페퍼민트 및 메틸 살리실레이트. 적합한 감미제는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 수크로오스, 락토오스, 만니톨, 시럽, 글리세린, 및 인공 감미제, 예컨대 사카린 및 아스파르탐. 적합한 유화제는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 젤라틴, 아카시아, 트라가칸쓰, 벤토나이트, 및 계면활성제, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트 (TWEEN® 20), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트 80 (TWEEN® 80), 및 트리에탄올아민 올레이트. 적합한 현탁제 및 분산제는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 펙틴, 트라가칸쓰, 비검, 아카시아, 나트륨 카보메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 및 폴리비닐피롤리돈. 적합한 보존제는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 글리세린, 메틸 및 프로필파라벤, 벤조산, 나트륨 벤조에이트 및 알코올. 적합한 습윤제는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 소르비탄 모노올레에이트, 디에틸렌 글리콜 모노라우레이트, 및 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르. 적합한 용매는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 글리세린, 소르비톨, 에틸 알코올, 및 시럽. 에멀젼에 이용된 적합한 비-수성 액체는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 미네랄 오일 및 목화씨 오일. 적합한 유기산은, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 시트르산 및 타르타르산. 이산화탄소의 적합한 공급원은, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 중탄산나트륨 및 나트륨 카보네이트.
많은 담체 및 부형제는, 심지어 동일한 제형 내에서 몇 개의 기능을 제공할 수 있음이 이해되어야 한다.
경구 투여를 위해 본원에서 제공된 약제학적 조성물은 압축 정제, 습제 정제(tablet triturates), 씹을 수 있는 로젠지, 빠른 붕해 정제, 다중 압축 정제, 또는 장용-코팅된 정제, 당-코팅된, 또는 필름-코팅된 정제로서 제공될 수 있다. 장용 코팅된 정제는 위산의 작용에 저항하지만 창자에서 용해되거나 붕해되어서 활성 성분을 위의 산성 환경으로부터 보호하는 물질로 코팅된 압축 정제이다. 장-코팅물은, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 지방산, 지방, 페닐 살리실레이트, 왁스, 셸락, 암모니아화 셸락, 및 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트. 당-코팅된 정제는 불쾌한 맛 또는 악취를 은폐하고 산화로부터 정제를 보호하는데 유익할 수 있는 당 코팅에 의해 둘러싸인 압축 정제이다. 필름-코팅된 정제는 수용성 물질의 박층 또는 필름으로 커버된 압축 정제이다. 필름 코팅물은, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 하이드록시에틸셀룰로오스, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜 4000, 및 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트. 필름 코팅은 당 코팅과 동일한 일반적인 특성을 부여한다. 다중 압축 정제는 층상 정제, 및 가압-코팅된 또는 건조-코팅된 정제를 포함하는 1 초과의 압축 사이클로 제조된 압축 정제이다.
정제 복용 형태는 분말화된, 결정성, 또는 과립 형태의 활성 성분 단독으로부터, 또는 상기 활성 성분을 결합제, 붕해제, 조절-방출 폴리머, 윤활제, 희석제, 및/또는 착색제를 포함하는 본원에 기재된 하나 이상의 담체 또는 부형제와 병용하여 제조될 수 있다. 풍미제 및 감미제는 씹을 수 있는 정제 및 로젠지의 형성에 특히 유용하다.
경구 투여를 위한 본원에서 제공된 약제학적 조성물은 젤라틴, 메틸셀룰로오스, 전분, 또는 칼슘 알기네이트로부터 제조될 수 있는 연질 또는 경질 캡슐로서 제공될 수 있다. 건조-충전된 캡슐 (DFC)로도 공지된, 경질 젤라틴 캡슐은 두 섹션으로 구성되며, 하나의 섹션은 다른 섹션 위에서 뒤집어 씌워져 활성 성분을 완전히 둘러싼다. 연질 탄성 캡슐 (SEC)은 연질, 구상 껍질, 예컨대 젤라틴 껍질이며, 이것은 글리세린, 소르비톨, 또는 유사한 폴리올의 부가에 의해 가소화된다. 연질 젤라틴 껍질은 미생물의 성장을 방지하도록 보존제를 함유할 수 있다. 적합한 보존제는, 메틸- 및 프로필-파라벤, 및 소르브산을 포함하는, 본원에 기재된 것들이다. 본원에 제공된 액체, 반고체, 및 고형 복용 형태는 캡슐에서 캡슐화될 수 있다. 적합한 액체 및 반고형 복용 형태는 프로필렌 카보네이트, 식물성 오일, 또는 트리글리세라이드 중 용액 및 서스펜션을 포함한다. 그와 같은 용액을 함유하는 캡슐은 미국 특허 번호 4,328,245; 4,409,239; 및 4,410,545에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 캡슐은 또한 활성 성분의 용해를 변형 또는 유지시키기 위해 당해분야의 숙련가에게 공지된 바와 같이 코팅될 수 있다.
경구 투여를 위한 본원에서 제공된 약제학적 조성물은, 에멀젼, 용액, 서스펜션, 엘릭시르, 및 시럽을 포함하여, 액체 및 반고형 복용 형태로 제공될 수 있다. 에멀젼은 2-상 시스템이며, 여기서, 하나의 액체는 또 하나의 액체 전체에 걸쳐서 작은 구상체의 형태로 분산되며, 이는 수중유 또는 유중수일 수 있다. 에멀젼은 약제학적으로 허용가능한 비-수성 액체 또는 용매, 유화제, 및 보존제를 포함할 수 있다. 서스펜션은 약제학적으로 허용가능한 현탁화제 및 보존제를 포함할 수 있다. 수성 알코올성 용액은 약제학적으로 허용가능한 아세탈, 예컨대 저급 알킬 알데하이드의 디(저급 알킬) 아세탈, 예를 들면, 아세트알데하이드 디에틸 아세탈; 및 하나 이상의 하이드록실 그룹을 갖는 수혼화성 용매, 예컨대 프로필렌 글리콜 및 에탄올을 포함할 수 있다. 엘릭시르는 투명한, 가당 하이드로알코올성 용액이다. 시럽은 당, 예를 들면, 수크로오스의 농축된 수용액이며, 또한 보존제를 함유할 수 있다. 액체 복용 형태에 대해, 예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜 중 용액은, 투여를 위해 편리하게 측정되는, 충분한 양의 약제학적으로 허용가능한 액체 담체, 예를 들면, 물로 희석될 수 있다.
다른 유용한 액체 및 반고형 복용 형태는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 본원에 제공된 활성 성분(들)을 함유하는 것들, 및 1,2-디메톡시메탄, 디글라임, 트리글라임, 테트라글라임, 폴리에틸렌 글리콜-350-디메틸 에테르, 폴리에틸렌 글리콜-550-디메틸 에테르, 폴리에틸렌 글리콜-750-디메틸 에테르를 포함하는 디알킬화된 모노- 또는 폴리-알킬렌 글리콜, 여기서 350, 550, 및 750은 폴리에틸렌 글리콜의 근사 평균 분자량을 나타낸다. 이들 제형은 하나 이상의 항산화제, 예컨대 부틸화된 하이드록시톨루엔 (BHT), 부틸화된 하이드록시아니솔 (BHA), 프로필 갈레이트, 비타민 E, 하이드로퀴논, 하이드록시쿠마린, 에탄올아민, 레시틴, 세팔린, 아스코르브산, 말산, 소르비톨, 인산, 바이설파이트, 나트륨 메타바이설파이트, 티오디프로피온산 및 그것의 에스테르, 및 디티오카바메이트를 추가로 포함할 수 있다.
경구 투여를 위한 본원에서 제공된 약제학적 조성물은 또한 리포좀, 교질입자, 마이크로구형체, 또는 나노시스템의 형태로 제공될 수 있다. 교질입자 복용 형태는 미국 특허 번호 6,350,458에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
경구 투여를 위한 본원에서 제공된 약제학적 조성물은 액체 복용 형태로 재구성되는 비-발포성 또는 발포성, 과립 및 분말로서 제공될 수 있다. 비-발포성 과립 또는 분말에 사용되는 약제학적으로 허용가능한 담체 및 부형제는 희석제, 감미제, 및 습윤제를 포함할 수 있다. 발포성 과립 또는 분말에 사용되는 약제학적으로 허용가능한 담체 및 부형제는 유기산, 및 이산화탄소의 공급원을 포함할 수 있다.
착색제 및 풍미제는 상기 복용 형태 모두로 사용될 수 있다.
경구 투여를 위한 본원에서 제공된 약제학적 조성물은 지연된-, 지속된, 펄스-, 조절된, 표적화된-, 및 프로그래밍된-방출 형태를 포함하는, 즉각적인 또는 변형 방출 복용 형태로 제형화될 수 있다.
B. 비경구 투여
본원에서 제공된 약제학적 조성물은 국소 또는 전신 투여를 위해 주사, 주입, 또는 이식에 의해 비경구로 투여될 수 있다. 비경구 투여는, 본원에서 사용된 바와 같이, 정맥내, 동맥내, 복강내, 척추강내, 뇌실내, 요도내, 흉골내, 두개내, 근육내, 활막내, 방광내, 및 피하 투여를 포함한다.
비경구 투여를 위한 본원에서 제공된 약제학적 조성물은 용액, 서스펜션, 에멀젼, 교질입자, 리포좀, 마이크로구형체, 나노시스템, 및 주사 전 액체 중 용액 또는 서스펜션에 적합한 고체 형태를 포함하는, 비경구 투여에 적합한 임의의 복용 형태로 제형화될 수 있다. 그와 같은 복용 형태는 의약 과학 분야의 숙련가에게 공지된 종래의 방법에 따라 제조될 수 있다 (참고, Remington : The Science and Practice of Pharmacy, 상기).
비경구 투여를 위해 의도된 약제학적 조성물은, 비제한적으로, 수성 비히클, 수혼화성 비히클, 비-수성 비히클, 항미생물제 또는 미생물의 성장에 대한 보존제, 안정제, 용해도 인핸서, 등장제, 완충제, 항산화제, 국소 마취제, 현탁제 및 분산제, 습윤 또는 유화제, 착화제, 격리제 또는 킬레이트제, 동결보호제, 동결건조보호제, 증점제, pH 조정제, 및 불활성 가스를 포함하는 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 및 부형제를 포함할 수 있다.
적합한 수성 비히클은, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 물, 염수, 생리적 염수 또는 포스페이트 완충된 염수 (PBS), 염화나트륨 주사액, 링거 주사액, 등장성 덱스트로오스 주사액, 멸균수 주사액, 덱스트로오스 및 락테이트화된 링거 주사액. 적합한 비-수성 비히클은, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 식물 기원의 고정유, 피마자유, 옥수수 오일, 목화씨 오일, 올리브 오일, 땅콩 오일, 페퍼민트 오일, 잇꽃 오일, 참깨 오일, 대두 오일, 수소화된 식물성 오일, 수소화된 대두 오일, 및 코코넛 오일의 중간-사슬 트리글리세라이드, 및 팜 종자유. 적합한 수혼화성 비히클은, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 에탄올, 1,3-부탄디올, 액체 폴리에틸렌 글리콜 (예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜 300 및 폴리에틸렌 글리콜 400), 프로필렌 글리콜, 글리세린, N-메틸-2-피롤리돈, N,N -디메틸아세트아미드, 및 디메틸 설폭사이드.
적합한 항미생물제 또는 보존제는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 페놀, 크레졸, 수은제, 벤질 알코올, 클로로부탄올, 메틸 및 프로필 p-하이드록시벤조에이트, 티메로산, 벤즈알코늄 클로라이드 (예를 들면, 벤즈에토늄 클로라이드), 메틸- 및 프로필-파라벤, 및 소르브산. 적합한 등장제는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 염화나트륨, 글리세린, 및 덱스트로오스. 적합한 완충제는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 포스페이트 및 시트레이트. 적합한 항산화제는 바이설파이트 및 나트륨 메타바이설파이트를 포함하는 본원에 기재된 것들이다. 적합한 국소 마취제는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 프로카인 하이드로클로라이드. 적합한 현탁제 및 분산제는 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 및 폴리비닐피롤리돈을 포함하는, 본원에 기재된 것들이다. 적합한 유화제는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트 80, 및 트리에탄올아민 올레이트를 포함하는, 본 명세서에서 기재된 것이다. 적합한 격리제 또는 킬레이트제는, 비제한적으로 EDTA를 포함한다. 적합한 pH 조정제는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 나트륨 하이드록사이드, 염산, 시트르산, 및 락트산. 적합한 착화제는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린, 및 설포부틸에테르 7-β-사이클로덱스트린 (캡티솔(CAPTISOL)®, CyDex, Lenexa, KS)을 포함하는 사이클로덱스트린.
본원에서 제공된 약제학적 조성물이 다중 복용량 투여를 위해 제형화되는 경우, 다중 투여량 비경구 제형은 정균 또는 진균증식억제 농도의 항미생물제를 함유해야 한다. 모든 비경구 제형은 당해기술에 공지되고 실시된 바와 같이 멸균되어야 한다.
일 구현예에서, 비경구 투여용 약제학적 조성물은 사용 준비된 멸균된 용액으로 제공된다. 또 하나의 구현예에서, 약제학적 조성물은 사용 전에 비히클로 재구성되는, 동결건조된 분말 및 피하 정제를 포함하는 멸균된 건조 가용성 생성물로 제공된다. 또 하나의 구현예에서, 약제학적 조성물은 사용 준비된 멸균된 서스펜션으로 제공된다. 또 하나의 구현예에서, 약제학적 조성물은 사용 전에 비히클로 재구성되는 멸균된 건조 불용성 생성물로 제공된다. 또 하나의 구현예에서, 약제학적 조성물은 사용 준비된 멸균된 에멀젼으로 제공된다.
비경구 투여를 위한 본원에서 제공된 약제학적 조성물은 지연된-, 지속된, 펄스-, 조절된, 표적화된-, 및 프로그래밍된-방출 형태를 포함하는 즉각적인 또는 변형 방출 복용 형태로 제형화될 수 있다.
비경구 투여를 위한 본원에서 제공된 약제학적 조성물은 이식된 데포로서 투여하기 위한 서스펜션, 고체, 반-고체, 또는 요변성 액체로서 제형화될 수 있다. 일 구현예에서, 본원에서 제공된 약제학적 조성물은 고체 내부 매트릭스에 분산되며, 이는 체액에서 불용성이지만 약제학적 조성물 중의 활성 성분을 확산시키는 외부 폴리머 막에 의해 둘러싸인다.
적합한 내부 매트릭스는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리부틸-메타크릴레이트, 가소화된 또는 비가소화된 폴리비닐클로라이드, 가소화된 나일론, 가소화된 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 천연 고무, 폴리이소프렌, 폴리이소부틸렌, 폴리부타디엔, 폴리에틸렌, 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체, 실리콘 고무, 폴리디메틸실록산, 실리콘 카보네이트 공중합체, 친수성 폴리머, 예컨대 아크릴산 및 메타크릴산의 에스테르의 하이드로겔, 콜라겐, 가교결합된 폴리비닐 알코올, 및 가교결합된 부분적으로 가수분해된 폴리비닐 아세테이트.
적합한 외부 폴리머 막은, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 에틸렌/프로필렌 공중합체, 에틸렌/에틸 아크릴레이트 공중합체, 에틸렌/비닐 아세테이트 공중합체, 실리콘 고무, 폴리디메틸 실록산, 네오프렌 고무, 염소화된 폴리에틸렌, 폴리비닐클로라이드, 비닐 아세테이트, 비닐리덴 클로라이드, 에틸렌 및 프로필렌과의 비닐 클로라이드 공중합체, 이오노머 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 부틸 고무 에피클로로히드린 고무, 에틸렌/비닐 알코올 공중합체, 에틸렌/비닐 아세테이트/비닐 알코올 삼원중합체, 및 에틸렌/비닐옥시에탄올 공중합체.
C. 국소 투여
본원에서 제공된 약제학적 조성물은 피부, 오리피스, 또는 점막에 국소로 투여될 수 있다. 국소 투여는, 본원에서 사용된 바와 같이, 진피(내), 결막, 각막내, 안구내, 안과, 귀, 경피, 코, 질, 요도, 호흡기, 및 직장 투여를 포함한다.
본원에서 제공된 약제학적 조성물은 에멀젼, 용액, 서스펜션, 크림, 겔, 하이드로겔, 연고, 살포제, 드레싱, 엘릭시르, 로션, 서스펜션, 팅크, 페이스트, 포옴, 필름, 에어로졸, 관개, 스프레이, 좌약, 붕대, 및 진피 패치를 포함하는, 국소 또는 전신 효과를 위해 국소 투여에 적합한 임의의 복용 형태로 제형화될 수 있다. 본원에서 제공된 약제학적 조성물의 국소 제형은 또한 리포좀, 교질입자, 마이크로구형체, 나노시스템, 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.
본원에 제공된 국소 제형에 사용하기에 적합한 약제학적으로 허용가능한 담체 및 부형제는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 수성 비히클, 수혼화성 비히클, 비-수성 비히클, 항미생물제 또는 미생물의 성장에 대한 보존제, 안정제, 용해도 인핸서, 등장제, 완충제, 항산화제, 국소 마취제, 현탁제 및 분산제, 습윤 또는 유화제, 착화제, 격리제 또는 킬레이트제, 침투 향상제, 동결보호제, 동결건조보호제, 증점제, 및 불활성 가스.
약제학적 조성물은 또한 전기천공, 이온침투요법, 음파영동, 초음파영동, 또는 마이크로니들 또는 바늘이 없는 주사, 예컨대 POWDERJECT™ (Chiron Corp., Emeryville, CA), 및 BIOJECT™ (Bioject Medical Technologies Inc., Tualatin, OR)에 의해 국소로 투여될 수 있다.
본원에서 제공된 약제학적 조성물은 연고, 크림, 및 겔의 형태로 제공될 수 있다. 적합한 연고 비히클은 라드(lard), 벤조인화된 라드, 올리브 오일, 목화씨 오일, 및 다른 오일, 화이트 바셀린을 포함하는 유성 또는 탄화수소 비히클; 에멀젼가능 또는 흡수 비히클, 예컨대 친수성 바셀린, 하이드록시스테아린 설페이트, 및 무수 라놀린; 물-제거가능 비히클, 예컨대 친수성 연고; 가변 분자량의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 수용성 연고 비히클; 세틸 알코올, 글리세릴 모노스테아레이트, 라놀린, 및 스테아르산을 포함하는 유중수 (W/O) 에멀젼 또는 수중유 (O/W) 에멀젼 중 하나의 에멀젼 비히클을 포함한다 (참고, Remington : The Science and Practice of Pharmacy, 상기). 이들 비히클은 완화제이지만 일반적으로 항산화제 및 보존제의 부가를 필요로 한다.
적합한 크림 기재는 수중유 또는 유중수일 수 있다. 적합한 크림 비히클은 수세척성일 수 있으며, 오일상, 유화제, 및 수성상을 함유한다. 오일상은 또한 "내부" 상으로 불리며, 이는 일반적으로 바셀린 및 지방 알코올 예컨대 세틸 또는 스테아릴 알코올로 구성된다. 수성상은 보통, 필연적이지 않지만, 오일상을 다량으로 능가하고, 일반적으로 휴멕턴트를 함유한다. 크림 제형 중 유화제는 비이온성, 음이온성, 양이온성, 또는 양쪽성 계면활성제일 수 있다.
겔은 반고체, 서스펜션-형 시스템이다. 단일상 겔은 액체 담체 전체에 걸쳐 실질적으로 균일하게 분배된 유기 거대분자를 함유한다. 적합한 겔화제는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 가교결합된 아크릴산 폴리머, 예컨대 카보머, 카복시폴리알킬렌, 및 카보폴(CARBOPOL)®; 친수성 폴리머, 예컨대 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체, 및 폴리비닐알코올; 셀룰로오스 폴리머, 예컨대 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 및 메틸셀룰로오스; 검, 예컨대 트라가칸쓰 및 크산탄 검; 나트륨 알기네이트; 및 젤라틴. 균일한 겔을 제조하기 위해, 분산제 예컨대 알코올 또는 글리세린이 부가될 수 있거나 겔화제가 분쇄, 기계적 혼합, 및/또는 교반에 의해 분산될 수 있다.
본원에서 제공된 약제학적 조성물은 좌약, 페서리, 부지, 습포 또는 습포제, 페이스트, 분말, 드레싱, 크림, 플라스터, 피임약, 연고, 용액, 에멀젼, 서스펜션, 탐폰, 겔, 포옴, 스프레이, 또는 관장제 형태로 직장으로, 요도로, 질로, 또는 질주위로 투여될 수 있다. 이들 복용 형태는 문헌 (참조: Remington : The Science and Practice of Pharmacy, 상기)에 기재된 종래의 공정을 사용하여 제조될 수 있다.
직장, 요도, 및 질 좌약은 신체 오리피스 내로의 삽입을 위한 고체 바디이며, 이는 상온에서 고체이지만 체온에서 용융되거나 연화되어 오리피스 내부로 활성 성분(들)을 방출시킨다. 직장 및 질 좌약에 이용되는 약제학적으로 허용가능한 담체는 기재 또는 비히클, 예컨대 본원에서 제공된 약제학적 조성물과 제형화되는 경우, 체온 부근의 용융점을 산출하는 보강 제제; 및 바이설파이트 및 나트륨 메타바이설파이트를 포함하는 본원에 기재된 항산화제를 포함한다. 적합한 비히클은, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 코코아 버터 (테오브로마 오일), 글리세린-젤라틴, 카보왁스 (폴리옥시에틸렌 글리콜), 경랍, 파라핀, 화이트 및 황색 왁스, 및 지방산의 모노-, 디- 및 트리글리세라이드의 적절한 혼합물, 및 하이드로겔, 예컨대 폴리비닐 알코올, 하이드록시에틸 메타크릴레이트, 및 폴리아크릴산. 다양한 비히클의 조합도 사용될 수 있다. 직장 및 질 좌약은 압축 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 직장 및 질 좌약의 전형적인 중량은 약 2 내지 약 3 g이다.
본원에서 제공된 약제학적 조성물은 용액, 서스펜션, 연고, 에멀젼, 겔-형성 용액, 용액용 분말, 겔, 안구 삽입제, 및 이식물의 형태로 안과적으로 투여될 수 있다.
본원에서 제공된 약제학적 조성물은 비강내로 또는 기도로의 흡입으로 투여될 수 있다. 약제학적 조성물은, 단독으로 또는 적합한 추진제, 예컨대 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판과 조합하여, 가압된 용기, 펌프, 스프레이, 아토마이져, 예컨대 미세 미스트를 생산하는 전기유체역학을 사용한 아토마이저, 또는 분무기를 사용하는 전달을 위한 에어로졸 또는 용액의 형태로 제공될 수 있다. 약제학적 조성물은 또한 단독으로 또는 불활성 담체 예컨대 락토오스 또는 인지질과 조합하여 취입을 위한 건조 분말; 및 점비액으로서 제공될 수 있다. 비강내 사용을 위해, 상기 분말은 키토산 또는 사이클로덱스트린을 포함하는 생체접착제를 포함할 수 있다.
가압된 용기, 펌프, 스프레이, 아토마이져, 또는 분무기에 사용하기 위한 용액 또는 서스펜션은 에탄올, 수성 에탄올, 또는 본원에 제공된 활성 성분의 분산, 가용화, 또는 연장된 방출을 위한 적합한 대안적인 제제; 용매로서의 추진제; 및/또는 계면활성제, 예컨대 소르비탄 트리올레이트, 올레산, 또는 올리고락트산을 함유하도록 제형화될 수 있다.
본원에서 제공된 약제학적 조성물은 흡입에 의한 전달에 적합한 크기, 예컨대 약 50 마이크로미터 이하, 또는 약 10 마이크로미터 이하로 미분화될 수 있다. 그와 같은 크기의 입자는 당해분야의 숙련가에 공지된 세분 방법, 예컨대 나선형 제트 밀링, 유체층 제트 밀링, 나노입자를 형성하는 초임계 유체 처리, 고압 균질화, 또는 분무 건조를 사용하여 제조될 수 있다.
흡입기 또는 취입기에 사용하기 위한 캡슐, 수포, 및 카트리지는 본원에서 제공된 약제학적 조성물의 분말 믹스; 적합한 분말 기재, 예컨대 락토오스 또는 전분; 및 성능 조절제, 예컨대 l-류신, 만니톨, 또는 마그네슘 스테아레이트를 함유하도록 제형화될 수 있다. 락토오스는 무수 또는 1수화물의 형태일 수 있다. 다른 적합한 부형제 또는 담체는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 덱스트란, 글루코오스, 말토오스, 소르비톨, 자일리톨, 푸룩토오스, 수크로오스, 및 트레할로오스. 흡입된/비강내 투여를 위한 본원에서 제공된 약제학적 조성물은 적합한 풍미제, 예컨대 멘톨 및 레보멘톨; 및/또는 감미제, 예컨대 사카린 및 사카린 나트륨을 추가로 포함할 수 있다.
국소 투여를 위한 본원에서 제공된 약제학적 조성물은 지연된-, 지속된-, 펄스-, 조절된-, 표적화된, 및 프로그래밍된 방출을 포함하는 즉각적인 방출 또는 변형 방출로 제형화될 수 있다.
D. 변형 방출
본원에서 제공된 약제학적 조성물은 변형 방출 복용 형태로 제형화될 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "변형 방출"은 활성 성분(들)의 방출 속도 또는 방출 장소가 동일한 경로로 투여되는 경우 즉각적인 복용 형태의 것과 상이한 복용 형태를 나타낸다. 변형 방출 복용 형태는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 지연된-, 확장된-, 장기적인-, 지속된-, 박동성-, 조절된-, 가속화된- 및 급속-, 표적화된-, 프로그래밍된-방출, 및 위 체류 복용 형태. 변형 방출 복용 형태의 약제학적 조성물은, 비제한적으로, 매트릭스 조절 방출 디바이스, 삼투 조절 방출 디바이스, 다중미립자 조절 방출 디바이스, 이온교환 수지, 장용 코팅, 다층 코팅, 마이크로구형체, 리포좀, 및 이들의 조합을 포함하는 당해분야의 숙련가에게 공지된 다양한 변형 방출 장치 및 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 활성 성분(들)의 방출 속도는 또한 활성 성분(들)의 입자 크기 및 다형성을 변화시켜 변형될 수 있다.
변형 방출의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 미국 특허 번호: 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; 4,008,719; 5,674,533; 5,059,595; 5,591,767; 5,120,548; 5,073,543; 5,639,476; 5,354,556; 5,639,480; 5,733,566; 5,739,108; 5,891,474; 5,922,356; 5,972,891; 5,980,945; 5,993,855; 6,045,830; 6,087,324; 6,113,943; 6,197,350; 6,248,363; 6,264,970; 6,267,981; 6,376,461; 6,419,961; 6,589,548; 6,613,358; 및 6,699,500에 기재된 것들.
1. 매트릭스 조절 방출 디바이스
변형 방출 복용 형태의 본원에서 제공된 약제학적 조성물은 당해분야의 숙련가에게 공지된 매트릭스 조절 방출 디바이스를 사용하여 제작될 수 있다 (참고, Takada 등. in "Encyclopedia of Controlled Drug Delivery," Vol. 2, Mathiowitz Ed., Wiley, 1999).
어떤 구현예에서, 변형 방출 복용 형태의 본원에서 제공된 약제학적 조성물은 침식가능 매트릭스 디바이스를 사용하여 제형화되며, 이는, 비제한적으로, 합성 폴리머, 및 천연 발생 폴리머 및 유도체, 예컨대 다당류 및 단백질을 포함하는 수팽윤성, 침식가능, 또는 가용성 폴리머이다.
침식가능 매트릭스를 형성하는데 유용한 물질은, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 키틴, 키토산, 덱스트란, 및 풀루란; 아가 검, 아라비아검, 카라야 검, 로커스트 빈 검, 트라가칸쓰검, 카라기난, 가티 검, 구아르 검, 크산탄 검, 및 스클레로글루칸; 전분, 예컨대 덱스트린 및 말토덱스트린; 친수성 콜로이드, 예컨대 펙틴; 포스파타이드, 예컨대 레시틴; 알기네이트; 프로필렌 글리콜 알기네이트; 젤라틴; 콜라겐; 셀룰로오스 물질, 예컨대 에틸 셀룰로오스 (EC), 메틸에틸 셀룰로오스 (MEC), 카복시메틸 셀룰로오스 (CMC), CMEC, 하이드록시에틸 셀룰로오스 (HEC), 하이드록시프로필 셀룰로오스 (HPC), 셀룰로오스 아세테이트 (CA), 셀룰로오스 프로피오네이트 (CP), 셀룰로오스 부티레이트 (CB), 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트 (CAB), CAP, CAT, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 (HPMC), HPMCP, HPMCAS, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트 (HPMCAT), 및 에틸 하이드록시에틸 셀룰로오스 (EHEC); 폴리비닐 피롤리돈; 폴리비닐 알코올; 폴리비닐 아세테이트; 글리세롤 지방산 에스테르; 폴리아크릴아미드; 폴리아크릴산; 에타크릴산 또는 메타크릴산의 공중합체 (유드라짓(EUDRAGIT)®, Rohm America, Inc., Piscataway, NJ); 폴리(2-하이드록시에틸-메타크릴레이트); 폴리락타이드; L-글루탐산 및 에틸-L-글루타메이트의 공중합체; 분해성 락트산-글라이콜산 공중합체; 폴리-D-(-)-3-하이드록시부티르산; 및 다른 아크릴산 유도체, 예컨대 부틸메타크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 에틸 메타크릴레이트, 에틸아크릴레이트, (2-디메틸아미노에틸)메타크릴레이트, 및 (트리메틸아미노에틸)메타크릴레이트 클로라이드의 단독중합체 및 공중합체.
어떤 구현예에서, 본원에서 제공된 약제학적 조성물은 비-침식가능 매트릭스 디바이스에 의해 제형화된다. 활성 성분(들)은 불활성 매트릭스에 용해되거나 분산되고, 투여되면 주로 불활성 매트릭스를 통한 확산에 의해 방출된다. 비-침식가능 매트릭스 디바이스로서 사용하기에 적합한 물질은, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 불용성 플라스틱, 예컨대 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리이소프렌, 폴리이소부틸렌, 폴리부타디엔, 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리부틸메타크릴레이트, 염소화된 폴리에틸렌, 폴리비닐클로라이드, 메틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 공중합체, 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체, 에틸렌/프로필렌 공중합체, 에틸렌/에틸 아크릴레이트 공중합체, 비닐 아세테이트, 비닐리덴 클로라이드, 에틸렌 및 프로필렌과의 비닐 클로라이드 공중합체, 이오노머 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 부틸 고무, 에피클로로히드린 고무, 에틸렌/비닐 알코올 공중합체, 에틸렌/비닐 아세테이트/비닐 알코올 삼원중합체, 에틸렌/비닐옥시에탄올 공중합체, 폴리비닐 클로라이드, 가소화된 나일론, 가소화된 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 천연 고무, 실리콘 고무, 폴리디메틸실록산, 및 실리콘 카보네이트 공중합체; 친수성 폴리머, 예컨대 에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 크로스포비돈, 및 가교결합된 부분적으로 가수분해된 폴리비닐 아세테이트; 및 지방 화합물, 예컨대 카르나우바 왁스, 미세결정성 왁스, 및 트리글리세라이드.
매트릭스 조절 방출 시스템에서, 원하는 방출 동력학은, 예를 들면, 이용된 폴리머 유형, 폴리머 점도, 폴리머 및/또는 활성 성분(들)의 입자 크기, 활성 성분(들) 대 폴리머의 비, 및 조성물 중 다른 부형제 또는 담체를 통해 조절될 수 있다.
변형 방출 복용 형태의 본원에서 제공된 약제학적 조성물은 직접적인 압축, 건식 또는 습식 과립화 그 다음 압축, 및 용융-과립화 그 다음 압축을 포함하는 당해분야의 숙련가에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
2. 삼투 조절 방출 디바이스
변형 방출 복용 형태의 본원에서 제공된 약제학적 조성물은, 비제한적으로, 1-챔버 시스템, 2-챔버 시스템, 비대칭 막 기술 (AMT), 및 압출 코어 시스템 (ECS)을 포함하는 삼투 조절 방출 디바이스를 사용하여 제작될 수 있다. 일반적으로, 그와 같은 디바이스는 적어도 2 성분: (a) 활성 성분을 함유하는 코어; 및 (b) 코어를 캡슐화하는 적어도 하나의 전달 포트를 갖는 반투과막을 갖는다. 반투과막은 사용하는 수성 환경으로부터 코어로의 물의 유입을 제어하여 전달 포트(들)를 통한 압출에 의해 약물 방출을 유발시킨다.
활성 성분(들) 이외에, 삼투 디바이스의 코어는 임의로 삼투 물질을 포함하며, 이는 사용하는 환경으로부터 디바이스 코어로의 물의 수송을 위한 추진력을 생성한다. 삼투 물질의 한 부류는 수팽윤성 친수성 폴리머이며, 이는 또한 "오스모폴리머(osmopolymer)" 및 "하이드로겔"로 불린다. 삼투 물질로서 적합한 수팽윤성 친수성 폴리머는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 친수성 비닐 및 아크릴 폴리머, 다당류 예컨대 칼슘 알기네이트, 폴리에틸렌 옥사이드 (PEO), 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 폴리프로필렌 글리콜 (PPG), 폴리(2-하이드록시에틸 메타크릴레이트), 폴리(아크릴) 산, 폴리(메타크릴) 산, 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 가교결합된 PVP, 폴리비닐 알코올 (PVA), PVA/PVP 공중합체, 소수성 모노머 예컨대 메틸 메타크릴레이트 및 비닐 아세테이트를 갖는 PVA/PVP 공중합체, 거대 PEO 블록을 함유하는 친수성 폴리우레탄, 나트륨 크로스카르멜로오스, 카라기난, 하이드록시에틸 셀룰로오스 (HEC), 하이드록시프로필 셀룰로오스 (HPC), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 (HPMC), 카복시메틸 셀룰로오스 (CMC) 및 카복시에틸, 셀룰로오스 (CEC), 나트륨 알기네이트, 폴리카보필, 젤라틴, 크산탄 검, 및 나트륨 전분 글라이콜레이트.
삼투 물질의 다른 부류는 오스모겐이고, 이는 물을 흡수하여 주위 코팅의 배리어를 가로질러 삼투압 구배에 영향을 미칠 수 있다. 적합한 오스모겐은, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 무기 염, 예컨대 마그네슘 설페이트, 마그네슘 클로라이드, 염화칼슘, 염화나트륨, 리튬 클로라이드, 칼륨 설페이트, 칼륨 포스페이트, 나트륨 카보네이트, 아황산나트륨, 리튬 설페이트, 칼륨 클로라이드, 및 나트륨 설페이트; 당, 예컨대 덱스트로오스, 푸룩토오스, 글루코오스, 이노시톨, 락토오스, 말토오스, 만니톨, 라피노오스, 소르비톨, 수크로오스, 트레할로오스, 및 자일리톨; 유기산, 예컨대 아스코르브산, 벤조산, 푸마르산, 시트르산, 말레산, 세박산, 소르브산, 아디프산, 에데트산, 글루탐산, p-톨루엔설폰산, 석신산, 및 타르타르산; 우레아; 및 이들의 혼합물.
상이한 용해 속도를 갖는 삼투 물질을 이용하여 복용 형태로부터 활성 성분(들)이 얼마나 빠르게 초기에 전달되는지에 영향을 줄 수 있다. 예를 들면, 비결정성 당, 예컨대 만노겐(MANNOGEM)™ EZ (SPI Pharma, Lewes, DE)는 원하는 치료 효과를 즉각 초래하기 위해 처음 2시간 동안 더 빠르게 전달하고, 서서히 및 계속해서 잔여 양을 방출하여 장시간에 걸쳐 원하는 수준의 치료 또는 예방 효과를 유지하도록 사용될 수 있다. 이 경우에, 활성 성분(들)은 대사되고 배출된 활성 성분의 양을 대체하는 속도로 방출된다.
코어는 또한 복용 형태의 성능을 증대시키거나 안정성 또는 가공성을 증진시키기 위해 본원에 기재된 다양한 다른 부형제 및 담체를 포함할 수 있다.
반투과막을 형성하는데 유용한 물질은 생리적으로 관련된 pH에서 물-투과성 및 수불용성이거나, 또는 화학적 변경, 예컨대 가교결합에 의해 수불용성이 되기 쉬운, 다양한 등급의 아크릴, 비닐, 에테르, 폴리아미드, 폴리에스테르, 및 셀룰로오스 유도체를 포함한다. 코팅을 형성하는데 유용한 적합한 폴리머의 예는 가소화된, 비가소화된, 및 보강된 셀룰로오스 아세테이트 (CA), 셀룰로오스 디아세테이트, 셀룰로오스 트리아세테이트, CA 프로피오네이트, 셀룰로오스 니트레이트, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트 (CAB), CA 에틸 카바메이트, CAP, CA 메틸 카바메이트, CA 석시네이트, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트 (CAT), CA 디메틸아미노아세테이트, CA 에틸 카보네이트, CA 클로로아세테이트, CA 에틸 옥살레이트, CA 메틸 설포네이트, CA 부틸 설포네이트, CA p-톨루엔 설포네이트, 한천 아세테이트, 아밀로오스 트리아세테이트, 베타 글루칸 아세테이트, 베타 글루칸 트리아세테이트, 아세트알데하이드 디메틸 아세테이트, 로커스트 빈 검의 트리아세테이트, 하이드록실화된 에틸렌-비닐아세테이트, EC, PEG, PPG, PEG/PPG 공중합체, PVP, HEC, HPC, CMC, CMEC, HPMC, HPMCP, HPMCAS, HPMCAT, 폴리(아크릴) 산 및 에스테르 및 폴리-(메타크릴) 산 및 에스테르 및 그것의 공중합체, 전분, 덱스트란, 덱스트린, 키토산, 콜라겐, 젤라틴, 폴리알켄, 폴리에테르, 폴리설폰, 폴리에테르설폰, 폴리스티렌, 폴리비닐 할라이드, 폴리비닐 에스테르 및 에테르, 천연 왁스, 및 합성 왁스를 포함한다.
반투과막은 또한, 미국 특허 번호 5,798,119에 개시된 바와 같이, 소수성 미세다공성 막일 수 있고, 여기서 상기 기공은 실질적으로 가스로 충전되고 수성 매질에 의해 습윤되지 않지만 수증기에 투과성이다. 그와 같은 소수성 그러나 수증기 투과성 막은 전형적으로 소수성 폴리머 예컨대 폴리알켄, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리테트라플루오로에틸렌, 폴리아크릴산 유도체, 폴리에테르, 폴리설폰, 폴리에테르설폰, 폴리스티렌, 폴리비닐 할라이드, 폴리비닐리덴 플루오라이드, 폴리비닐 에스테르 및 에테르, 천연 왁스, 및 합성 왁스로 구성된다.
반투과막 상의 전달 포트(들)는 기계적 또는 레이저 드릴링(drilling)에 의한 코팅후 형성될 수 있다. 전달 포트(들)는 또한 수용성 물질의 플러그의 침식, 또는 코어의 결각을 덮고 있는 막의 박막 부분의 파열에 의해 원위치 형성될 수 있다. 또한, 전달 포트는, 미국 특허 번호 5,612,059 및 5,698,220에 개시된 유형의 비대칭 막 코팅물의 경우에서와 같이, 코팅 과정 동안 형성될 수 있다.
방출되는 활성 성분(들)의 총량 및 방출 속도는 실질적으로 반투과막의 두께 및 다공성, 코어의 조성 및 전달 포트의 수, 크기 및 위치에 의해 조절될 수 있다.
삼투 조절-방출 복용 형태의 약제학적 조성물은 제형의 성능 또는 가공성을 촉진시키는 본원에 기재된 바와 같은 추가의 종래의 부형제 또는 담체를 추가로 포함할 수 있다.
삼투 조절-방출 복용 형태는 종래의 방법 및 당해분야의 숙련가에게 공지된 기술에 따라 제조될 수 있다 (참고, Remington : The Science and Practice of Pharmacy, 상기; Santus and Baker, J. Controlled Release 1995, 35, 1-21; Verma et al., Drug Development and Industrial Pharmacy 2000, 26, 695-708; Verma et al., J. Controlled Release 2002, 79, 7-27).
어떤 구현예에서, 본원에서 제공된 약제학적 조성물은 AMT 조절-방출 복용 형태로 제형화되고, 이는 활성 성분(들) 및 다른 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 포함하는 코어를 피복하는 비대칭 삼투 막을 포함한다. 참고, 미국 특허 번호 5,612,059 및 WO 2002/17918. AMT 조절-방출 복용 형태는, 직접적인 압축, 건식 과립화, 습식 과립화, 및 딥-코팅 방법을 포함하는, 종래의 방법 및 당해분야의 숙련가에게 공지된 기술에 따라 제조될 수 있다.
어떤 구현예에서, 본원에서 제공된 약제학적 조성물은 ESC 조절-방출 복용 형태로 제형화되며, 이는 활성 성분(들), 하이드록실에틸 셀룰로오스, 및 다른 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 포함하는 코어를 피복하는 삼투 막을 포함한다.
3. 다중미립자 조절 방출 디바이스
변형 방출 복용 형태의 본원에서 제공된 약제학적 조성물은 직경이 약 10 μm 내지 약 3 mm, 약 50 μm 내지 약 2.5 mm, 또는 약 100 μm 내지 약 1 mm에 이르는 다수의 입자, 과립, 또는 펠렛을 포함하는 다중미립자 조절 방출 디바이스로서 제작될 수 있다. 그와 같은 다중미립자는, 습식- 및 건식-과립화, 압출/구형화, 롤러-압축, 용융-응결(melt-congealing), 및 씨드 코어의 분무-코팅을 포함하는, 당해분야의 숙련가에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 참고, 예를 들면, Multiparticulate Oral Drug Delivery; Marcel Dekker: 1994; and Pharmaceutical Pelletization Technology; Marcel Dekker: 1989.
본원에 기재된 바와 같은 다른 부형제 또는 담체는 약제학적 조성물과 블렌딩되어 다중미립자를 가공하고 성형하는데 도움을 줄 수 있다. 수득한 입자는 그 자체로 다중미립자 디바이스를 구성할 수 있거나 다양한 막-형성 물질, 예컨대 장용 폴리머, 수팽윤성, 및 수용성 폴리머에 의해 코팅될 수 있다. 다중미립자는 캡슐 또는 정제로서 추가로 가공될 수 있다.
4. 표적화된 전달
본원에서 제공된 약제학적 조성물은 또한, 리포좀-, 재봉합된 적혈구-, 및 항체-기반 전달 시스템을 포함하여, 특정한 조직, 수용체, 또는 처리될 대상체의 신체 다른 영역에 표적화되도록 제형화될 수 있다. 그 예로는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 미국 특허 번호 6,316,652; 6,274,552; 6,271,359; 6,253,872; 6,139,865; 6,131,570; 6,120,751; 6,071,495; 6,060,082; 6,048,736; 6,039,975; 6,004,534; 5,985,307; 5,972,366; 5,900,252; 5,840,674; 5,759,542; 및 5,709,874에 개시된 것들.
사용 방법
일 구현예에서, 대상체에서 RC 키나아제-매개된 장애, 질환, 또는 병태의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 개선하는 방법이 본원에 제공되며, 상기 방법은 상기 대상체에게 본원에서 제공된 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 예를 들면, 입체이성질체, 거울상이성질체, 거울상이성질체들의 혼합물, 부분입체이성질체들의 혼합물, 또는 동위원소 변형; 또는 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 수화물, 또는 전구약물을 포함하는, 식 I 내지 XVII, I-a 내지 XVII-a, I-b 내지 XVII-b, 및 I-c 내지 XVII-c의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여함을 포함한다.
또 하나의 구현예에서, 대상체에서 RC 키나아제 활성의 조절에 반응하는 장애, 질환, 또는 병태의 하나 이상의 증상을 치료, 예방, 및 개선하는 방법이 본원에서 제공되며, 상기 방법은 상기 대상체에게 본원에서 제공된 화합물, 예를 들면, 입체이성질체, 거울상이성질체, 거울상이성질체들의 혼합물, 부분입체이성질체들의 혼합물, 또는 동위원소 변형; 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 또는 전구약물을 포함하는, 식 I 내지 XVII, I-a 내지 XVII-a, I-b 내지 XVII-b, 및 I-c 내지 XVII-c의 화합물을 투여함을 포함한다.
또 하나의 구현예에서, 대상체에서 RC 키나아제 활성의 억제에 반응하는 장애, 질환, 또는 병태의 하나 이상의 증상을 치료, 예방, 및 개선하는 방법이 본원에서 제공되며, 상기 방법은 상기 대상체에게 본원에서 제공된 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 예를 들면, 입체이성질체, 거울상이성질체, 거울상이성질체들의 혼합물, 부분입체이성질체들의 혼합물, 또는 동위원소 변형; 또는 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 수화물, 또는 전구약물을 포함하는, 식 I 내지 XVII, I-a 내지 XVII-a, I-b 내지 XVII-b, 및 I-c 내지 XVII-c의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여함을 포함한다.
또 하나의 구현예에서, 대상체에서 호산구-관련된 장애, 질환, 또는 병태의 하나 이상의 증상을 치료, 예방, 또는 개선하는 방법을 본원에 제공하며, 상기 방법은 상기 대상체에게 본원에서 제공된 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 예를 들면, 입체이성질체, 거울상이성질체, 거울상이성질체들의 혼합물, 부분입체이성질체들의 혼합물, 또는 동위원소 변형; 또는 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 수화물, 또는 전구약물을 포함하는, 식 I 내지 XVII, I-a 내지 XVII-a, I-b 내지 XVII-b, 및 I-c 내지 XVII-c의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여함을 포함한다.
또 하나의 구현예에서, 대상체에서 호염기구-관련된 장애, 질환, 또는 병태의 하나 이상의 증상을 치료, 예방, 또는 개선하는 방법이 본원에 제공되며, 상기 방법은 상기 대상체에게 본원에서 제공된 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 예를 들면, 입체이성질체, 거울상이성질체, 거울상이성질체들의 혼합물, 부분입체이성질체들의 혼합물, 또는 동위원소 변형; 또는 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 수화물, 또는 전구약물을 포함하는 식 I 내지 XVII, I-a 내지 XVII-a, I-b 내지 XVII-b, 및 I-c 내지 XVII-c의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여함을 포함한다.
또 하나의 구현예에서, 대상체에서 비만 세포-관련된 장애, 질환, 또는 병태의 하나 이상의 증상을 치료, 예방, 또는 개선하는 방법이 본원에 제공되며, 상기 방법은 상기 대상체에게 본원에서 제공된 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 예를 들면, 입체이성질체, 거울상이성질체, 거울상이성질체들의 혼합물, 부분입체이성질체들의 혼합물, 또는 동위원소 변형; 또는 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 수화물, 또는 전구약물을 포함하는, 식 I 내지 XVII, I-a 내지 XVII-a, I-b 내지 XVII-b, 및 I-c 내지 XVII-c의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여함을 포함한다.
또 하나의 구현예에서, 대상체에서 염증성 질환의 하나 이상의 증상을 치료, 예방, 또는 개선하는 방법이 본원에 제공되며, 상기 방법은 상기 대상체에게 본원에서 제공된 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 예를 들면, 입체이성질체, 거울상이성질체, 거울상이성질체들의 혼합물, 부분입체이성질체들의 혼합물, 또는 동위원소 변형; 또는 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 수화물, 또는 전구약물을 포함하는, 식 I 내지 XVII, I-a 내지 XVII-a, I-b 내지 XVII-b, 및 I-c 내지 XVII-c의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여함을 포함한다.
일 구현예에서, 상기 대상체는 포유동물이다. 또 하나의 구현예에서, 상기 대상체는 인간이다.
본원에서 제공된 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 예를 들면, 입체이성질체, 거울상이성질체, 거울상이성질체들의 혼합물, 부분입체이성질체들의 혼합물, 또는 동위원소 변형; 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 또는 전구약물을 포함하는, 식 I 내지 XVII, I-a 내지 XVII-a, I-b 내지 XVII-b, 및 I-c 내지 XVII-c의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염에 의해 치료가능한 장애, 질환 또는 병태는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: (1) 전신 과민증 및 과민증 장애, 아토피 피부염, 두드러기, 약물 알러지, 곤충 쏘임 알러지, 음식 알러지 (소아지방변증 등 포함), 및 비만세포증을 포함하는 염증성 또는 알러지성 질환; (2) 크론병, 궤양성 대장염, 회장염, 및 장염을 포함하는 염증성 장 질환; (3) 혈관염, 및 베체트 증후군; (4) 피부염, 습진, 아토피 피부염, 알러지성 접촉 피부염, 두드러기, 인간 파필로마바이러스, HIV 또는 RLV 감염으로부터 유도된 것들을 포함하는 바이러스 피부 병리학, 박테리아, 진균(flugal), 및 다른 기생동물 피부 병리학, 및 피부 홍반성 낭창을 포함하는 건선 및 염증성 피부병; (5) 알러지성 천식, 운동 유발성 천식, 알러지성 비염, 중이염, 알러지성 결막염, 과민증 폐 질환, 및 만성적 폐쇄성 폐 질환을 포함하는 천식 및 호흡기 알러지성 질환; (6) 관절염 (류마티스성 및 건선성 포함), 전신 홍반성 낭창, I형 당뇨병, 중증 근무력증, 다발성 경화증, 그레이브스병, 및 사구체신염을 포함하는 자가면역 질환; (7) 이식 거부 (동종이식편 거부반응 및 이식편-대-숙주 질환 포함), 예를 들면, 피부 이식 거부, 실질 장기 이식 거부, 골수 이식 거부; (8) 열; (9) 급성 심부전, 저혈압, 고혈압, 협심증, 심근경색증, 심근병증, 울혈성 심장기능상실, 죽상경화증, 관상동맥 질환, 재협착증, 및 혈관 협착증을 포함하는 심혈관 장애; (10) 외상성 뇌 손상, 뇌졸중, 허혈 재관류 손상 및 동맥류를 포함하는 뇌혈관 장애; (11) 유방, 피부, 전립선, 자궁경부, 자궁, 난소, 고환, 방광, 폐, 간, 후두, 구강, 결장 및 위장관 (예를 들면, 식도, 위, 췌장), 뇌, 갑상선, 혈액, 및 림프계의 암; (12) 섬유증, 결합 조직 질환, 및 유육종증, (13) 발기 부전을 포함하는 생식기 및 번식 병태; (14) 위염, 궤양, 메스꺼움, 췌장염, 및 구토를 포함하는 위장 장애; (15) 알츠하이머병을 포함하는 신경 장애; (16) 불면증, 기면증, 수면 무호흡 증후군, 및 픽위크 증후군을 포함하는 수면 장애; (17) 통증; (18) 신장 장애; (19) 녹내장을 포함하는 안구 장애; 및 (20) HIV를 포함하는 감염성 질환.
어떤 구현예에서, 상기 장애, 질환, 또는 병태는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: 천식, 알러지성 천식, 운동 유발성 천식, 알러지성 비염, 비계절성 알러지 비염, 계절성 알러지 비염, 아토피 피부염, 접촉 과민증, 접촉 피부염, 결막염, 알러지성 결막염, 호산구성 기관지염, 음식 알러지, 호산구성 위장염, 염증성 장 질환, 궤양성 대장염, 크론병, 비만세포증, 하이퍼 IgE 증후군, 전신 홍반성 낭창, 건선, 여드름, 다발성 경화증, 동종이식편 거부반응, 재관류 손상, 만성적 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 처그-스트라우스 증후군, 부비강염, 호염기 백혈병, 만성적 두드러기, 호염기구 백혈구증가증, 습진, 관절염, 류마티스성 관절염, 건선성 관절염, 및 골관절염.
어떤 구현예에서, 상기 장애, 질환, 또는 병태는 천식, 운동 유발성 천식, 알러지성 비염, 아토피 피부염, 만성적 폐쇄성 폐 질환, 또는 알러지성 결막염이다. 어떤 구현예에서, 상기 장애, 질환, 또는 병태는 COPD이다.
치료될 장애, 질환, 또는 병태, 및 대상체의 상태에 따라서, 본원에 제공된 화합물 또는 약제학적 조성물은 경구, 비경구 (예를 들면, 근육내, 복강내, 정맥내, ICV, 낭내 주사 또는 주입, 피하 주사, 또는 임플란트), 흡입, 코, 질, 직장, 설하, 또는 국소 (예를 들면, 경피 또는 국부) 투여 경로에 의해 투여될 수 있으며, 단독으로 또는 약제학적으로 허용가능한 부형제, 담체, 아쥬반트, 및 각 투여 경로에 적절한 비히클과 적합한 투여량 단위로 제형화될 수 있다. 데포 제형의 본원에 제공된 화합물 또는 약제학적 조성물의 투여가 또한 본원에 제공되며, 여기서 활성 성분은 사전규정된 기간에 걸쳐 방출된다.
상기 장애, 질환, 및 병태의 하나 이상의 증상의 치료, 예방 또는 개선에서, 적절한 투여량 수준은 일반적으로 약 0.001 내지 100 mg / kg 대상체 체중 / 1일 (mg/kg / 1일), 약 0.01 내지 약 75 mg/kg / 1일, 약 0.1 내지 약 50 mg/kg / 1일, 약 0.5 내지 약 25 mg/kg / 1일, 또는 약 1 내지 약 20 mg/kg / 1일의 범위이며, 이는 단일 또는 다중 용량으로 투여될 수 있다. 이 범위 내에서, 투여량은 0.005 내지 약 0.05, 약 0.05 내지 약 0.5, 약 0.5 내지 약 5.0, 약 1 내지 약 15, 약 1 내지 약 20, 또는 약 1 내지 약 50 mg/kg / 1일의 범위일 수 있다. 어떤 구현예에서, 투여량 수준은 약 0.001 내지 약 100 mg/kg / 1일의 범위이다. 어떤 구현예에서, 투여량 수준은 약 0.01 내지 약 75 mg/kg / 1일의 범위이다. 어떤 구현예에서, 투여량 수준은 약 0.1 내지 약 50 mg/kg / 1일의 범위이다. 어떤 구현예에서, 투여량 수준은 약 0.5 내지 약 25 mg/kg / 1일의 범위이다. 어떤 구현예에서, 투여량 수준은 약 1 내지 약 20 mg/kg / 1일의 범위이다.
경구 투여를 위해, 본원에서 제공된 약제학적 조성물은 치료될 환자에 대해 투여량의 대증 조정을 위해, 약 1.0 내지 약 1,000 mg의 활성 성분, 일 구현예에서, 약 1, 약 5, 약 10, 약 15, 약 20, 약 25, 약 50, 약 75, 약 100, 약 150, 약 200, 약 250, 약 300, 약 400, 약 500, 약 600, 약 750, 약 800, 약 900, 및 약 1,000 mg의 활성 성분을 함유하는 정제의 형태로 제형화될 수 있다. 약제학적 조성물은 1회, 2회, 3회, 및 4회 / 1일을 포함하는, 1 내지 4회 / 1일의 레지멘으로 투여될 수 있다.
그러나, 임의의 특정한 환자에 대한 특정한 투여 수준 및 복용 빈도는 가변적일 수 있으며 이용된 특정한 화합물의 활성, 화합물의 대사성 안정성 및 작용 기간, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 다이어트, 투여 방식 및 투여 시간, 배출 속도, 약물 병용, 특정한 병태의 중증도, 및 숙주 진행 요법을 포함하는 다양한 인자에 의존적일 것임이 이해될 것이다.
일 구현예에서, RC 키나아제를, 본원에서 제공된 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 예를 들면, 입체이성질체, 거울상이성질체, 거울상이성질체들의 혼합물, 부분입체이성질체들의 혼합물, 또는 동위원소 변형; 또는 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 수화물, 또는 전구약물을 포함하는, 식 I 내지 XVII, I-a 내지 XVII-a, I-b 내지 XVII-b, 및 I-c 내지 XVII-c의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염과 접촉시킴을 포함하는, RC 키나아제 활성을 조절하는 방법이 본원에 제공된다. 일 구현예에서, RC 키나아제는 세포에 의해 발현된다.
본원에서 제공된 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 예를 들면, 입체이성질체, 거울상이성질체, 거울상이성질체들의 혼합물, 부분입체이성질체들의 혼합물, 또는 동위원소 변형; 또는 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 수화물, 또는 전구약물을 포함하는, 식 I 내지 XVII, I-a 내지 XVII-a, I-b 내지 XVII-b, 및 I-c 내지 XVII-c의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염은, 비제한적으로, 천식, COPD, 알러지성 비염, 습진, 건선, 아토피 피부염, 열병, 패혈증, 전신 홍반성 낭창, 당뇨병, 류마티스성 관절염, 다발성 경화증, 죽상경화증, 이식 거부, 염증성 장 질환, 암, 감염성 질환, 및 본원에 주지된 병리학을 포함하는, 본원에 제공된 화합물이 유용한 장애, 질환, 또는 병태의 하나 이상의 증상의 치료, 예방, 또는 개선에 유용한 다른 제제와 조합되거나 조합하여 사용될 수 있다.
어떤 구현예에서, 본원에서 제공된 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염은, 비제한적으로, 알도스테론, 베클로메타손, 베타메타손, 데옥시코르티코스테론 아세테이트, 플루드로코르티손, 하이드로코르티손 (코르티솔), 프레드니솔론, 프레드니손, 메틸프레드니솔론, 덱사메타존, 및 트리암시놀론을 포함하는, 당해기술에 공지된 하나 이상의 스테로이드 약물과 조합될 수 있다.
어떤 구현예에서, 본원에서 제공된 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염은, 비제한적으로, 아미카신, 아목시실린, 암피실린, 아르스페나민, 아지트로마이신, 아즈트레오남, 아즐로실린, 바시트라신, 카르베니실린, 세파클로르, 세파드록실, 세파만돌, 세파졸린, 세팔렉신, 세프디니르, 세프디토린, 세페핌, 세픽심, 세포페라존, 세포탁심, 세폭시틴, 세프포독심, 세프프로질, 세프타지딤, 세프티부텐, 세프티족심, 세프트리악손, 세푸록심, 클로르암페니콜, 실라스틴, 시프로플록사신, 클라리트로마이신, 클린다마이신, 클록사실린, 콜리스틴, 탈포프리스틴, 데메클로사이클린, 디클록사실린, 디리트로마이신, 독시사이클린, 에리트로마이신, 엔로플록사신, 에테페넴, 에탐부톨, 플루클록사실린, 포스포마이신, 푸라졸리돈, 가티플록사신, 젤다나마이신, 겐타마이신, 허비마이신, 이미페넴, 이소니아지드, 카나마이신, 레보플록사신, 리네졸라이드, 로메플록사신, 로라카르베프, 마페나이드, 목시플록사신, 메로페넴, 메트로니다졸, 메즐로실린, 미노사이클린, 무피로신, 나프실린, 네오마이신, 네틸마이신, 니트로푸란토인, 노르플록사신, 오플록사신, 옥시테트라사이클린, 페니실린, 피페라실린, 플라텐시마이신, 폴리믹신 B, 프론토실, 피라진아미드, 퀴누프리스틴, 리팜핀, 록시트로마이신, 스펙티노마이신, 스트렙토마이신, 설파세트아미드, 설파메티졸, 설파메톡사졸, 테이코플라닌, 텔리트로마이신, 테트라사이클린, 티카실린, 토브라마이신, 트리메토프림, 트롤레안도마이신, 트로바플록사신, 및 반코마이신을 포함하는, 당해기술에 공지된 하나 이상의 항균제와 조합될 수 있다.
어떤 구현예에서, 본원에서 제공된 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염은, 비제한적으로, 아모롤핀, 암포테리신 B, 아니둘라펀진, 바이포나졸, 부테나핀, 부토코나졸, 카스포펀진, 시클로피록스, 클로트리마졸, 에코나졸, 펜티코나졸, 필리핀, 플루코나졸, 이소코나졸, 이트라코나졸, 케토코나졸, 마이카펀진, 미코나졸, 나프티핀, 나타마이신, 나이스타틴, 옥시콘나졸, 라부코나졸, 포사코나졸, 리모시딘, 세르타코나졸, 설코나졸, 테르비나핀, 테르코나졸, 티오코나졸, 및 보리코나졸을 포함하는 당해기술에 공지된 하나 이상의 항진균제와 조합될 수 있다.
어떤 구현예에서, 본원에서 제공된 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염은, 비제한적으로, 아세노쿠마롤, 아르가트로반, 바이발리루딘, 레피루딘, 폰다파리눅스, 헤파린, 페닌디온, 와파린, 및 크시멜라가트란을 포함하는, 당해기술에 공지된 하나 이상의 항응고제와 조합될 수 있다.
어떤 구현예에서, 본원에서 제공된 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염은, 비제한적으로, 아니스트레플라제, 레테플라제, t-PA (알테플라제 액티베이스), 스트렙토키나아제, 테넥테플라제, 및 우로키나제를 포함하는, 당해기술에 공지된 하나 이상의 혈전용해제와 조합될 수 있다.
어떤 구현예에서, 본원에서 제공된 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염은, 비제한적으로, 아세클로페낙, 아세메타신, 암목시프린, 아스피린, 아자프로파존, 베노릴레이트, 브롬페낙, 카프로펜, 셀레콕십, 콜린 마그네슘 살리실레이트, 디클로페낙, 디플루니살, 에토돌락, 에토리콕십, 파이슬라민, 펜부펜, 페노프로펜, 플루르바이프로펜, 이부프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 케토롤락, 로르녹시캄, 록소프로펜, 루미라콕십, 메클로페남산, 메페남산, 멜록시캄, 메타미졸, 메틸 살리실레이트, 마그네슘 살리실레이트, 나부메톤, 나프록센, 니메설라이드, 옥시펜부타존, 파레콕십, 페닐부타존, 피록시캄, 살리실 살리실레이트, 설린닥, 설핀파이라존, 수프로펜, 테녹시캄, 티아프로펜산, 및 톨메틴을 포함하는, 당해기술에 공지된 하나 이상의 비-스테로이드 항-염증제와 조합될 수 있다.
어떤 구현예에서, 본원에서 제공된 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염은, 비제한적으로, 압식시맙, 실로스타졸, 클로피도그렐, 디파이리다몰, 티클로피딘, 및 티로피빈을 포함하는, 당해기술에 공지된 하나 이상의 항콜혈소판제와 조합될 수 있다.
본원에서 제공된 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염은 또한, 비제한적으로, (1) 알파-아드레날린제; (2) 항부정맥제; (3) 항-죽상경화성 제제, 예컨대 ACAT 억제제; (4) 항생제, 예컨대 안트라사이클린, 블레오마이신, 미토마이신, 닥티노마이신, 및 플리카마이신; (5) 항암제 및 세포독성 약물, 예를 들면, 알킬화제, 예컨대 질소 머스타드, 알킬 설포네이트, 니트로소우레아, 에틸렌이민, 및 트리아젠; (6) 항응고제, 예컨대 아세노쿠마롤, 아르가트로반, 바이발리루딘, 레피루딘, 폰다파리눅스, 헤파린, 페닌디온, 와파린, 및 크시멜라가트란; (7) 항-당뇨제, 예컨대 바이구아나이드 (예를 들면, 메트포르민), 글루코시다제 억제제 (예를 들면, 아카르보스), 인슐린, 메글리티나이드 (예를 들면, 레파글리나이드), 설포닐우레아 (예를 들면, 글리메피라이드, 글리부라이드, 및 글리피자이드), 티오졸리딘디온 (예를 들면, 트로글리타존, 로시글리타존, 및 피오글리타존), 및 PPAR-감마 작용제; (8) 항진균제, 예컨대 아모롤핀, 암포테리신 B, 아니둘라펀진, 바이포나졸, 부테나핀, 부토코나졸, 카스포펀진, 사이클로피록스, 클로트리마졸, 에코나졸, 펜티코나졸, 필리핀, 플루코나졸, 이소코나졸, 이트라코나졸, 케토코나졸, 마이카펀진, 미코나졸, 나프티핀, 나타마이신, 나이스타틴, 옥시코나졸, 라부코나졸, 포사코나졸, 리모시딘, 세르타코나졸, 설코나졸, 테르비나핀, 테르코나졸, 티오코나졸, 및 보리코나졸; (9) 항염증제, 예를 들면, 비-스테로이드 항-염증제, 예컨대 아세클로페낙, 아세메타신, 암목시프린, 아스피린, 아자프로파존, 베노릴레이트, 브롬페낙, 카프로펜, 셀레콕십, 콜린 마그네슘 살리실레이트, 디클로페낙, 디플루니살, 에토돌락, 에토리콕십, 파이슬라민, 펜부펜, 페노프로펜, 플루르바이프로펜, 이부프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 케토롤락, 로르녹시캄, 록소프로펜, 루미라콕십, 메클로페남산, 메페남산, 멜록시캄, 메타미졸, 메틸 살리실레이트, 마그네슘 살리실레이트, 나부메톤, 나프록센, 니메설라이드, 옥시펜부타존, 파레콕십, 페닐부타존, 피록시캄, 살리실 살리실레이트, 설린닥, 설핀파이라존, 수프로펜, 테녹시캄, 티아프로펜산, 및 톨메틴; (10) 항대사물질, 예컨대 폴레이트 길항제, 퓨린 유사체, 및 피리미딘 유사체; (11) 항-항혈소판제, 예컨대 GPIIb/IIIa 차단제 (예를 들면, 압식시맙, 엡티파이바타이드, 및 티로피반), P2Y(AC) 길항제 (예를 들면, 클로피도그렐, 티클로피딘 및 CS-747), 실로스타졸, 디파이리다몰, 및 아스피린; (12) 항증식제, 예컨대 메토트렉세이트, FK506 (타크롤리무스), 및 마이코페놀레이트 모페틸; (13) 항-TNF 항체 또는 가용성 TNF 수용체, 예컨대 에타네르셉트, 라파마이신, 및 레플루니마이드; (14) aP2 억제제; (15) 베타-아드레날린제, 예컨대 카르베딜롤 및 메토프롤롤; (16) 담즙산 봉쇄제, 예컨대 쿠에스트란; (17) 칼슘 채널 차단제, 예컨대 암로디핀 베실레이트; (18) 화학치료제; (19) 사이클로옥시게나제-2 (COX-2) 억제제, 예컨대 셀레콕십 및 로페콕십; (20) 사이클로스포린; (21) 세포독성 약물, 예컨대 아자티오프린 및 사이클로포스프아마이드; (22) 이뇨제, 예컨대 클로로티아자이드, 하이드로클로로티아자이드, 플루메티아자이드, 하이드로플루메티아자이드, 벤드로플루메티아자이드, 메틸클로로티아자이드, 트리클로로메티아자이드, 폴리티아자이드, 벤조티아자이드, 에타크린산, 티크리나펜, 클로르탈리돈, 푸로세나이드, 무졸리민, 부메타나이드, 트리암테렌, 아밀로라이드, 및 스피로노락톤; (23) 엔도텔린 전환효소 (ECE) 억제제, 예컨대 포스포르아미돈; (24) 효소, 예컨대 L-아스파라기나제; (25) 인자 VIIa 억제제 및 인자 Xa 억제제; (26) 파르네실-단백질 전달효소 억제제; (27) 피브레이트; (28) 성장 인자 억제제, 예컨대 PDGF 활성의 조절물질; (29) 성장 호르몬 분비촉진제; (30) HMG CoA 환원효소 억제제, 예컨대 프라바스타틴, 로바스타틴, 아토르바스타틴, 심바스타틴, NK-104 (이타바스타틴, 니스바스타틴, 또는 니스바스타틴이라고도 알려짐), 및 ZD-4522 (로수바스타틴, 아타바스타틴, 또는 비사스타틴으로도 공지됨); 중성 엔도펩티다아제 (NEP) 억제제; (31) 호르몬제, 예컨대 글루코코르티코이드 (예를 들면, 코르티손), 에스트로겐/항에스트로겐, 안드로겐/안티안드로겐, 프로게스틴, 및 황체형성 호르몬-방출 호르몬 길항제, 및 옥트레오타이드 아세테이트; (32) 면역억제제; (33) 염류코르티코이드 수용체 길항제, 예컨대 스피로노락톤 및 에플레레논; (34) 미세소관-교란물질 제제, 예컨대 엑테인아스시딘; (35) 미세소관-안정제, 예컨대 파시탁셀, 도세탁셀, 및 에포틸론 A-F; (36) MTP 억제제; (37) 니아신; (38) 포스포디에스테라제 억제제, 예컨대 PDE III 억제제 (예를 들면, 실로스타졸) 및 PDE V 억제제 (예를 들면, 실데나필, 타달라필, 및 바르데나필); (39) 식물-유도된 생성물, 예컨대 빈카 알카로이드, 에피포도필로톡신, 및 탁산; (40) 혈소판 활성 인자 (PAF) 길항제; (41) 백금 배위 착물, 예컨대 시스플라틴, 사트라플라틴, 및 카보플라틴; (42) 칼륨 채널 오프너(openers); (43) 프레닐-단백질 전달효소 억제제; (44) 단백질 티로신 키나제 억제제; (45) 레닌 억제제; (46) 스쿠알렌 합성효소 억제제; (47) 스테로이드, 예컨대 알도스테론, 베클로메타손, 베타메타손, 데옥시코르티코스테론 아세테이트, 플루드로코르티손, 하이드로코르티손 (코르티솔), 프레드니솔론, 프레드니손, 메틸프레드니솔론, 덱사메타존, 및 트리암시놀론; (48) TNF-알파 억제제, 예컨대 테니답; (49) 트롬빈 억제제, 예컨대 히루딘; (50) 혈전용해제, 예컨대 아니스트레플라제, 레테플라제, 테넥테플라제, 조직 플라스미노겐 활성제 (tPA), 재조합 tPA, 스트렙토키나아제, 우로키나제, 프로우로키나아제, 및 아니소일화된 플라스미노겐 스트렙토키나아제 활성제 복합체 (APSAC); (51) 트롬복산 수용체 길항제, 예컨대 이페트로반; (52) 토포이소머라제 억제제; (53) 바소펩티다아제 억제제 (이중 NEP-ACE 억제제), 예컨대 오마파트릴라트 및 게모파트릴라트; 및 (54) 다른 여러 종류의 제제, 예컨대, 하이드록시우레아, 프로카바진, 미토탄, 헥사메틸멜라민, 및 금 화합물을 포함하는, 다른 부류의 화합물과 조합하여 투여될 수 있다.
그와 같은 다른 제제, 또는 약물은 본원에서 제공된 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 예를 들면, 입체이성질체, 거울상이성질체, 거울상이성질체들의 혼합물, 부분입체이성질체들의 혼합물, 또는 동위원소 변형; 또는 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 수화물, 또는 전구약물을 포함하는, 식 IA의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염과 동시에 또는 순차적으로, 이에 대해 통상적으로 사용되는 경로 및 양으로 투여될 수 있다. 본원에서 제공된 화합물이 하나 이상의 다른 약물과 동시에 사용되는 경우, 본원에서 제공된 화합물 이외에 그와 같은 다른 약물을 함유하는 약제학적 조성물이 이용될 수 있지만, 필수적이지는 않다. 따라서, 본원에서 제공된 약제학적 조성물은 본원에서 제공된 화합물 이외에 하나 이상의 다른 활성 성분 또는 치료제를 또한 함유하는 것들을 포함한다.
본원에서 제공된 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염 대 제2 활성 성분의 중량 비는 가변적일 수 있으며, 각 성분의 효과적인 용량에 의존적일 것이다. 일반적으로, 각각의 효과적인 용량이 사용될 것이다. 따라서, 예를 들면, 본원에서 제공된 화합물이 NSAID와 조합되는 경우, 상기 화합물 대 NSAID의 중량 비는 약 1,000:1 내지 약 1:1,000, 또는 약 200:1 내지 약 1:200의 범위일 수 있다. 본원에서 제공된 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염 및 다른 활성 성분의 병용물도 일반적으로 상기 언급된 범위 내에 있을 것이지만, 각 경우에, 각 활성 성분의 효과적인 용량이 사용되어야 한다.
본원에서 제공된 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염도 당해분야의 숙련가에게 잘 알려진 패키징 물질을 사용하여 제조 물품으로 제공될 수 있다. 참고, 예를 들면, 미국 특허 번호 5,323,907; 5,052,558; 및 5,033,252. 약제학적 패키징 물질의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 블리스터 팩, 병, 튜브, 흡입기, 펌프, 백, 바이알, 용기, 주사기, 및 선택된 제형 및 의도된 투여 방식 및 치료에 적합한 임의의 패키징 물질.
의사에 의해 사용될 때, 대상체에게 적절한 양의 활성 성분의 투여를 간소화할 수 있는 키트가 또한 본원에 제공된다. 어떤 구현예에서, 본원에 제공된 키트는 용기, 및 본원에서 제공된 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 예를 들면, 입체이성질체, 거울상이성질체, 거울상이성질체들의 혼합물, 부분입체이성질체들의 혼합물, 또는 동위원소 변형; 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 수화물, 또는 전구약물을 포함하는, 식 I 내지 XVII, I-a 내지 XVII-a, I-b 내지 XVII-b, 및 I-c 내지 XVII-c의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염의 복용 형태를 포함한다.
어떤 구현예에서, 상기 키트는 본원에 기재된 하나 이상의 다른 치료제(들)를 포함하는 용기에, 본원에서 제공된 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 예를 들면, 입체이성질체, 거울상이성질체, 거울상이성질체들의 혼합물, 부분입체이성질체들의 혼합물, 또는 동위원소 변형; 또는 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 수화물, 또는 전구약물을 포함하는, 식 I 내지 XVII, I-a 내지 XVII-a, I-b 내지 XVII-b, 및 I-c 내지 XVII-c의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염의 복용 형태를 포함하는 용기를 포함한다.
본원에 제공된 키트는 활성 성분을 투여하는데 사용되는 디바이스를 추가로 포함할 수 있다. 그와 같은 디바이스의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 주사기, 바늘이 없는 주사기 드립 백, 패치, 및 흡입기. 본원에 제공된 키트는 또한 활성 성분의 투여를 위해 콘돔을 포함할 수 있다.
본원에 제공된 키트는 하나 이상의 활성 성분을 투여하는데 사용될 수 있는 약제학적으로 허용가능한 비히클을 추가로 포함할 수 있다. 예를 들면, 활성 성분이 비경구 투여를 위해 재구성되어야 하는 고체 형태로 제공되는 경우, 본 키트는 활성 성분이 비경구 투여에 적합한 미립자-비함유 멸균된 용액을 형성하도록 용해될 수 있는 적합한 비히클의 밀봉된 용기를 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 비히클의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 비제한적으로, 주사용 증류수 USP, 염화나트륨 주사액, 링거 주사액, 덱스트로오스 주사액, 덱스트로오스 및 염화나트륨 주사액, 및 락테이트화된 링거 주사액을 포함하는 수성 비히클; 비제한적으로, 에틸 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 및 폴리프로필렌 글리콜을 포함하는 수혼화성 비히클; 및 비제한적으로, 옥수수 오일, 목화씨 오일, 땅콩 오일, 참깨 오일, 에틸 올레이트, 이소프로필 미리스테이트, 및 벤질 벤조에이트를 포함하는 비-수성 비히클.
상기 개시내용은 하기 비-제한적인 예에 의해 추가로 이해될 것이다.
실시예
본원에서 사용된 바와 같이, 이들 방법, 도식 및 예시에 사용된 기호 및 규약은, 특정 약어가 구체적으로 정의되었는지와 무관하게, 동시대의 과학적 문헌, 예를 들면, 미국 화학 학회의 정기간행물 또는 생물 화학의 정기간행물(the Journal of the American Chemical Society or the Journal of Biological Chemistry)에 사용된 것들과 일치된다. 구체적으로, 그러나 비제한적으로, 하기 약어가 실시예에서 그리고 명세서 전체에 걸쳐서 사용될 수 있다: g (그램); mg (밀리그램); mL (밀리리터); mL (마이크로리터); mM (밀리몰); μM (마이크로몰); Hz (헤르츠); MHz (메가헤르츠); mmol (밀리몰); hr 또는 시간 (시); min (분); MS (질량 분광분석법); ESI (전기분무 이온화); TLC (박층 크로마토그래피); 및 HPLC (고압 액체 크로마토그래피).
하기 모든 실시예에 대해, 당해분야의 숙련가에게 공지된 표준 워크업 및 정제 방법이 이용될 수 있다. 다르게 지적되지 않으면, 모든 온도는 ℃ (섭씨온도)로 표시된다. 모든 반응은 다르게 지적되지 않으면 실온에서 수행된다. 본원에 실증된 합성 방법론은 구체적인 예를 사용하여 적용가능한 화학을 예시하려는 것이며 본 개시내용의 범위를 가리키는 것은 아니다.
실시예 1
3,5-디아미노피라졸 염의 제조
1,4-디옥산 중 유리 염기 3,5-디아미노피라졸 화합물 (2 mL, 100 mg/mL)의 교반 용액을 1,4-디옥산 중 산 (8.0 eq., 1.0 N) 용액으로 처리했다. 상기 반응 혼합물을 60℃에서 가열하고 1시간 동안 교반시키고, 그 다음 실온에서 밤새 교반시켰다. 침전물이 형성되면, 서스펜션을 여과하고, 잔류물을 디에틸 에테르로 세정하여 염 생성물을 수득했다. 침전물이 형성되지 않는 경우, 2 mL의 디에틸 에테르를 반응 혼합물에 부가하고, 수득한 고형물을 흡인 여과에 의해 단리했다. 수득된 생성물을 용융점으로 확인했다. 어떤 반대 이온에 대한 염 형성이 1,4-디옥산에서 성공적이지 못한 경우, 상기 절차를 염 형성용 용매로서 에탄올 또는 DMF 중 하나를 사용하여 반복했다. 본원에 제공된 예시적인 염은, NMR 분광학에 의해 확인된 바와 같이, 1:1 비의 유리 염기 대 산으로 구성된다.
하기 3,5-디아미노피라졸 염은 이 실시예에서 기재된 방법을 사용하여 제조된다:
3-((3-클로로페닐)아미노)-5-((4-하이드록시벤질)아미노)-3H-피라졸-4-카복사마이드 하이드로클로라이드;
5-((4-하이드록시벤질)아미노)-3-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-3H-피라졸-4-카복사마이드 하이드로클로라이드;
5-((4-하이드록시벤질)아미노)-3-((4-(모폴리노메틸)페닐)아미노)-3H-피라졸-4-카복사마이드 하이드로클로라이드;
5-((4-하이드록시벤질)아미노)-3-((4-모폴리노페닐)아미노)-3H-피라졸-4-카복사마이드 하이드로브로마이드;
5-((4-하이드록시벤질)아미노)-3-((4-모폴리노페닐)아미노)-3H-피라졸-4-카복사마이드 하이드로클로라이드;
5-((4-하이드록시벤질)아미노)-3-((4-모폴리노페닐)아미노)-3H-피라졸-4-카복사마이드, 아세트산 염;
5-((4-하이드록시벤질)아미노)-3-((4-모폴리노페닐)아미노)-3H-피라졸-4-카복사마이드, 포름산 염;
5-((4-하이드록시벤질)아미노)-3-((4-모폴리노페닐)아미노)-3H-피라졸-4-카복사마이드, 캄포르설폰산 염;
5-((4-하이드록시벤질)아미노)-3-((4-모폴리노페닐)아미노)-3H-피라졸-4-카복사마이드, 인산 염;
5-((4-하이드록시벤질)아미노)-3-((4-모폴리노페닐)아미노)-3H-피라졸-4-카복사마이드, 황산 염;
5-((4-하이드록시벤질)아미노)-3-((4-모폴리노페닐)아미노)-3H-피라졸-4-카복사마이드, 트리플루오로아세트산 염;
5-((4-하이드록시벤질)아미노)-3-((4-모폴리노페닐)아미노)-3H-피라졸-4-카복사마이드, 타르타르산 염;
5-((4-하이드록시벤질)아미노)-3-((6-모폴리노피리딘-3-일)아미노)-3H-피라졸-4-카복사마이드 하이로클로라이드;
5-((4-하이드록시벤질)아미노)-3-((6-모폴리노피리딘-3-일)아미노)-3H-피라졸-4-카복사마이드, 메탄설폰산 염;
5-((4-하이드록시벤질)아미노)-3-((6-모폴리노피리딘-3-일)아미노)-3H-피라졸-4-카복사마이드, 인산 염;
5-((4-하이드록시벤질)아미노)-3-((6-모폴리노피리딘-3-일)아미노)-3H-피라졸-4-카복사마이드, 황산 염;
5-((4-하이드록시벤질)아미노)-3-((6-모폴리노피리딘-3-일)아미노)-3H-피라졸-4-카복사마이드, 트리플루오로아세트산 염;
5-((4-하이드록시벤질)아미노)-3-((4-(피리딘-2-일)페닐)아미노)-3H-피라졸-4-카복사마이드, 캄포르설폰산 염;
5-((4-하이드록시벤질)아미노)-3-((4-(피리딘-2-일)페닐)아미노)-3H-피라졸-4-카복사마이드, 인산 염;
5-((4-하이드록시벤질)아미노)-3-((4-(피리딘-2-일)페닐)아미노)-3H-피라졸-4-카복사마이드, 황산 염;
5-((4-하이드록시벤질)아미노)-3-((4-(피리딘-2-일)페닐)아미노)-3H-피라졸-4-카복사마이드, 타르타르산 염;
5-((4-하이드록시벤질)아미노)-3-((4-(피리딘-2-일)페닐)아미노)-3H-피라졸-4-카복사마이드, p-톨루엔설폰산 염;
5-((4-하이드록시벤질)아미노)-3-((4-(피리딘-2-일)페닐)아미노)-3H-피라졸-4-카복사마이드, 트리플루오로아세트산 염;
5-((4-하이드록시벤질)아미노)-3-((4-(4-이소프로필피페라진-1-일)페닐)아미노)-3H-피라졸-4-카복사마이드 하이드로클로라이드;
5-((4-하이드록시벤질)아미노)-3-((4-(4-이소프로필피페라진-1-일)페닐)아미노)-3H-피라졸-4-카복사마이드, 인산 염;
3-((4-(1H-이미다졸-1-일)페닐)아미노)-5-((4-하이드록시벤질)아미노)-3H-피라졸-4-카복사마이드 하이드로클로라이드;
3-((4-(1H-이미다졸-1-일)페닐)아미노)-5-((4-하이드록시벤질)아미노)-3H-피라졸-4-카복사마이드, 아세트산 염;
3-((4-(1H-이미다졸-1-일)페닐)아미노)-5-((4-하이드록시벤질)아미노)-3H-피라졸-4-카복사마이드, 인산 염 및
3-((1H-인다졸-5-일)아미노)-5-((4-하이드록시벤질)아미노)-3H-피라졸-4-카복사마이드 하이드로클로라이드;
및 그것의 거울상이성질체, 거울상이성질체들의 혼합물, 2개 이상의 부분입체이성질체의 혼합물, 타우토머, 2개 이상의 타우토머들의 혼합물, 및 동위원소 변형; 및 그것의 약제학적으로 허용가능한 용매화물 및 수화물.
실시예 2
3-((3-클로로페닐)아미노)-5-((4-하이드록시벤질)아미노)-1H-피라졸-4-카복사마이드 1의 합성
Figure pct00051
7.00 g (2-시아노-3,3-비스(메틸티오)아크릴아미드)를 125 mL의 에탄올에서 용해시켰다. 그 다음 4.348 mL (1.10 eq.)의 3-클로로아닐린을 반응 용기에 부가하고 개시 아미드가 부재하고 HPLC로 확인할 때까지 반응을 75 ℃에서 교반했다. 일단 완료되면 (18 시간), 반응을 실온이 되도록 하고 여과하여 3-((3-클로로페닐)아미노)-2-시아노-3-(메틸티오)아크릴아미드를 황백색 내지 밝은 황색 분말로서 얻었다. 생성물을 진공 하에서 1 시간 동안 건조되도록 했다 (6.0 g, 57% 수율).
Figure pct00052
3-((3-클로로페닐)아미노)-2-시아노-3-(메틸티오)아크릴아미드
3-((3-클로로페닐)아미노)-2-시아노-3-(메틸티오)아크릴아미드 (6.00 g)을 에서 현탁시키고 100 mL의 에탄올 및 하이드라진 수화물 (1.478 mL, 1.5 eq.)을 반응에 적가했다. 그 다음 반응을 개시 물질이 더 이상 존재하지 않고 HPLC를 통해 확인할 때까지 75 ℃에서 가열했다. 일단 개시물질이 부재하면 (18 시간), 반응을 실온이 되도록 하고 여과하여 5-아미노-3-((3-클로로페닐)아미노)-1H-피라졸-4-카복사마이드를 황백색 내지 황색 분말로서 얻었다. 생성물을 진공 하에서 1 시간 동안 건조되도록 했다 (4.40 g, 83% 수율).
Figure pct00053
5-아미노-3-((3-클로로페닐)아미노)-1H-피라졸-4-카복사마이드
5-아미노-3-((3-클로로페닐)아미노)-1H-피라졸-4-카복사마이드 (4.40 g)을 에서 현탁시키고 125.00 mL의 에탄올 및 4-하이드록시벤즈알데하이드 (4.273, 1.5 eq.) 및 피페리딘 (0.50 eq, 865 μL)을 부가했다. 개시 물질이 부재하고 HPLC로 확인할 때까지 환류에서 반응을 교반했다. 반응이 완료된 후에 (18 시간) 실온이 되도록 하고 여과하여 3-((3-클로로페닐)아미노)-5-((4-하이드록시벤질리덴)아미노)-1H-피라졸-4-카복사마이드를 황색 내지 오렌지 분말로서 얻었다. 생성물을 에탄올로 세정하여 임의 과잉의 4-하이드록시벤즈알데하이드를 얻었다. 생성물을 진공 하에서 1 시간 동안 건조되도록 했다 (4.00 g, 65% 수율).
Figure pct00054
3-((3-클로로페닐)아미노)-5-((4-하이드록시벤질리덴)아미노)-1H-피라졸-4-카복사마이드
3-((3-클로로페닐)아미노)-5-((4-하이드록시벤질리덴)아미노)-1H-피라졸-4-카복사마이드 (2.10 g)을 50 mL의 MeOH에서 현탁시키고 나트륨 보로하이드라이드를 거품발생이 멈출 때까지 부가하고 그 다음 50 ℃로 가열했다. HPLC는 반응의 완료를 확인했다 (이민의 부재). 일단 완료되면 (1 hr), 반응 실온으로 냉각하고, 침전물을 여과하여 1 을 황백색 내지 밝은 황색 분말로서 생성물로서 얻었다. 생성물을 탈이온수로 세정하여 과잉의 나트륨 보로하이드라이드를 제거했다. 생성물을 진공 하에서 18 시간 동안 건조되도록 했다. 85 mg (83% 수율)의 최종 생성물을 수득된. (1.700 g, 81% 수율). 다양한 염을, 실시예 1에서 기재된 절차를 사용하여 제조했다.
실시예 3
5-((4-하이드록시벤질)아미노)-3-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-3H-피라졸-4-카복사마이드 2의 합성
Figure pct00055
화합물 2를 실시예 2에서 보여진 것과 비슷한 방법으로 제조했다. 화합물 2의 다양한 염을 실시예 1에서 기재된 절차를 사용하여 제조했다.
실시예 4
5-((4-하이드록시벤질)아미노)-3-((4-(모폴리노메틸)페닐)아미노)-1H-피라졸-4-카복사마이드 4의 합성
Figure pct00056
2-시아노-3,3-비스(메틸티오)아크릴아미드를 에탄올에서 용해시켰다. 그 다음 (1.10 eq.)의 4-(모폴리노메틸)아닐린을 반응 용기에 부가하고 개시 아미드가 부재하고 HPLC로 확인할 때까지 반응을 75 ℃에서 교반했다. 일단 완료되면 (18 시간), 반응을 실온이 되도록 하고 여과하여 황백색내지 밝은 황색 분말을 생성물로서 얻었다. 생성물을 진공 하에서 1 시간 동안 건조되도록 했다.
중간체를 에탄올에서 현탁시키고 하이드라진 수화물 (1.5 eq.)을 반응에 적가했다. 그 다음 반응을 개시 물질이 더 이상 존재하지 않고 HPLC를 통해 확인할 때까지 75 ℃에서 가열했다. 일단 개시물질이 부재하면 (18 시간), 반응을 실온이 되도록 하고 여과하여 황백색 내지 황색 분말을 생성물로서 얻었다. 생성물을 진공 하에서 1 시간 동안 건조되도록 했다.
제2 중간체를 에탄올에서 현탁시키고 4-하이드록시벤즈알데하이드 (1.5 eq.) 및 피페리딘 (0.50 eq.)을 부가했다. 개시 물질이 부재하고 HPLC로 확인할 때까지 환류에서 반응을 교반했다. 반응이 완료된 후에 (18 시간) 실온이 되도록 하고 여과하여 생성물을 황색 내지 오렌지 분말로서 얻었다. 생성물을 에탄올로 세정하여 임의 과잉의 4-하이드록시벤즈알데하이드를 얻었다. 생성물을 진공 하에서 1 시간 동안 건조되도록 했다.
이민을 MeOH에서 현탁시키고 나트륨 보로하이드라이드를 거품발생이 멈출 때까지 부가하고 그 다음 60 ℃로 가열했다. HPLC는 반응의 완료를 확인했다 (이민의 부재). 일단 완료되면 (1 hr), 반응 실온으로 냉각하고, 침전물을 여과하여 3을 황백색 내지 밝은 황색 분말로서 얻었다. 생성물을 탈이온수로 세정하여 과잉의 나트륨 보로하이드라이드를 제거했다. 생성물을 진공 하에서 18 시간 동안 건조되도록 했다. 다양한 염을, 실시예 1에서 기재된 절차를 사용하여 제조했다.
실시예 5
5-((4-하이드록시벤질)아미노)-3-((4-모폴리노페닐)아미노)-1H-피라졸-4-카복사마이드 4의 합성
Figure pct00057
화합물 4 을 실시예 2에서 보여진 것과 비슷한 방법으로 제조했다. 화합물 4의 다양한 염을 실시예 1에서 기재된 절차를 사용하여 제조했다. 예를 들면, 화합물 4의 하이드로클로라이드 염을 1,4-디옥산을 염 형성용 용매로서 사용하여 실시예 1에서 기재된 바와 같이 형성했다. 화합물 4의 하이드로브로마이드 염을 1,4-디옥산을 염 형성용 용매로서 사용하여 실시예 1에서 기재된 바와 같이 형성했다. 화합물 4 의 아세트산 염을 1,4-디옥산을 염 형성용 용매로서 사용하여 실시예 1에서 기재된 바와 같이 형성했다. 화합물 4의 포름산 염을 1,4-디옥산을 염 형성용 용매로서 사용하여 실시예 1에서 기재된 바와 같이 형성했다. 화합물 4 의 포름산 염을 1,4-디옥산을 염 형성용 용매로서 사용하여 실시예 1에서 기재된 바와 같이 형성했다.
실시예 6
5-((4-하이드록시벤질)아미노)-3-((6-모폴리노피리딘-3-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사마이드 5의 합성
Figure pct00058
0.500 g 2-시아노-3,3-비스(메틸티오)아크릴아미드를 15 mL EtOH에서 용해시키고 4-(5-아미노-2-피리디닐)모폴린 (1.0 eq.)를 부가했다. 개시 아미드가 HPLC에 의해 부재할 때까지 75 ℃에서 반응을 교반했다. 일단 완료되면 (18 시간), 반응을 실온이 되도록 하고 여과하여 밝은 황색 분말을 생성물로서 얻었다. 생성물을 진공 하에서 1 시간 동안 건조되도록 했다. 그 다음 생성물을 10 mL EtOH에서 현탁시키고 하이드라진 수화물 (1 eq.)을 적가했다. 반응을 중간체가 부재할 때까지 (HPLC) 75 ℃에서 가열했다. 일단 중간체가 부재하면 (18 시간), 반응을 실온이 되도록 하고 여과하여 5-아미노-3-((6-모폴리노피리딘-3-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사마이드를 황색 분말로서 얻었다. 생성물을 진공 하에서 1 시간 동안 건조되도록 했다.
Figure pct00059
5-아미노-3-((6-모폴리노피리딘-3-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사마이드
그 다음 5-아미노-3-((6-모폴리노피리딘-3-일)아미노)-1H-피라졸-4-카복사마이드를 8 mL EtOH에서 현탁시키고 4-하이드록시벤즈알데하이드 (1 eq.) 및 피페리딘 (2 액적)을 부가했다. 중간체가 부재할 때까지 (HPLC) 환류에서 교반했다. 반응이 완료된 후에 (18 시간) 실온이 되도록 하고 여과하여 생성물을 황색 분말로서 얻었다. 분말을 EtOH로 세정하여 임의 과잉의 4-하이드록시벤즈알데하이드를 제거했다. 생성물을 진공 하에서 1 시간 동안 건조되도록 했다. 수득한 이민 (200 mg)을 5 mL MeOH에서 현탁시키고 나트륨 보로하이드라이드를 거품발생이 멈출 때까지 부가했다. HPLC는 반응의 완료를 확인했다 (이민의 부재). 일단 완료되면 (1 hr), 침전물을 여과하여 5를 밝은 황색 분말로서 생성물로서 얻었다. 생성물을 탈이온수로 세정하여 과잉의 나트륨 보로하이드라이드를 제거했다. 생성물을 진공 하에서 18 시간 동안 건조되도록 했다. 130 mg (65% 수율)의 최종 생성물을 수득된. 다양한 염을, 실시예 1에서 기재된 절차를 사용하여 제조했다. 예를 들면, 화합물 5 의 하이드로클로라이드 염을, 에탄올을 염 형성용 용매로서 사용하여 실시예 1에서 기재된 바와 같이 형성했다. 화합물 5의 트리플루오로아세트산 염 을, 에탄올을 염 형성용 용매로서 사용하여 실시예 1에서 기재된 바와 같이 형성했다.
실시예 7
5-((4-하이드록시벤질)아미노)-3-((4-(피리딘-2-일)페닐)아미노)-3H-피라졸-4-카복사마이드 6의 합성
Figure pct00060
화합물 6 을 실시예 2에서 보여진 것과 비슷한 방법으로 제조했다. 화합물 6 의 다양한 염을 실시예 1에서 기재된 절차를 사용하여 제조했다. 예를 들면, 화합물 6의 인산 염을, 에탄올을 염 형성용 용매로서 사용하여 실시예 1에서 기재된 바와 같이 형성했다.
실시예 8
5-((4-하이드록시벤질)아미노)-3-((4-(4-이소프로필피페라진-1-일)페닐)아미노)-1H-피라졸-4-카복사마이드 7의 합성
Figure pct00061
0.500 g 2-시아노-3,3-비스(메틸티오)아크릴아미드를 15 mL EtOH에서 용해시키고 4-(4-(2-프로필)-피페라진-1-일)아닐린 (1.0 eq.)을 부가했다. 개시 아미드가 HPLC에 의해 부재할 때까지 75 ℃에서 반응을 교반했다. 일단 완료되면 (18 시간), 반응을 실온이 되도록 하고 여과하여 2-시아노-3-((4-(4-이소프로필피페라진-1-일)페닐)아미노)-3-(메틸티오)아크릴아미드를 자주색 분말로서 얻었다. 생성물을 진공 하에서 1 시간 동안 건조되도록 했다.
Figure pct00062
2-시아노-3-((4-(4-이소프로필피페라진-1-일)페닐)아미노)-3-(메틸티오)아크릴아미드
그 다음 2-시아노-3-((4-(4-이소프로필피페라진-1-일)페닐)아미노)-3-(메틸티오)아크릴아미드를 10 mL EtOH에서 현탁시키고 하이드라진 수화물 (1 eq.)을 적가했다. 반응을 중간체가 부재할 때까지 (HPLC) 75 ℃에서 가열했다. 일단 중간체가 부재하면 (18 시간), 반응을 실온이 되도록 하고 여과하여 5-아미노-3-((4-(4-이소프로필피페라진-1-일)페닐)아미노)-1H-피라졸-4-카복사마이드를 자주색 분말로서 얻었다. 생성물을 진공 하에서 1 시간 동안 건조되도록 했다.
Figure pct00063
5-아미노-3-((4-(4-이소프로필피페라진-1-일)페닐)아미노)-1H-피라졸-4-카복사마이드
그 다음 5-아미노-3-((4-(4-이소프로필피페라진-1-일)페닐)아미노)-1H-피라졸-4-카복사마이드 (200 mg)을 8 mL EtOH에서 현탁시키고 4-하이드록시벤즈알데하이드 (1 eq.) 및 피페리딘 (2 액적)을 부가했다. 중간체가 부재할 때까지 (HPLC) 환류에서 교반했다. 반응이 완료된 후에 (18 시간) 실온이 되도록 하고 여과하여 생성물을 황색 분말로서 얻었다. 분말을 EtOH로 세정하여 임의 과잉의 4-하이드록시벤즈알데하이드를 제거했다. 생성물을 진공 하에서 1 시간 동안 건조되도록 했다.
Figure pct00064
5-((4-하이드록시벤질)아미노)-3-((4-(4-이소프로필피페라진-1-일)페닐)아미노)-1H-피라졸-4-카복사마이드
5-((4-하이드록시벤질)아미노)-3-((4-(4-이소프로필피페라진-1-일)페닐)아미노)-1H-피라졸-4-카복사마이드 (100 mg)을 5 mL MeOH에서 현탁시키고 나트륨 보로하이드라이드를 거품발생이 멈출 때까지 부가했다. HPLC는 반응의 완료를 확인했다 (이민의 부재). 일단 완료되면 (1 hr), 침전물을 여과하여 7을 밝은 황색 분말로서 얻었다. 생성물을 탈이온수로 세정하여 과잉의 나트륨 보로하이드라이드를 제거했다. 생성물을 진공 하에서 18 시간 동안 건조되도록 했다. 80 mg (77% 수율)의 최종 생성물을 수득된. 다양한 염을, 실시예 1에서 기재된 절차를 사용하여 제조했다. 예를 들면, 화합물 7의 하이드로클로라이드 염을 DMF를 염 형성용 용매로서 사용하여 실시예1에서 기재된 바와 같이 형성했다. 화합물 7의 인산 염을 DMF를 염 형성용 용매로서 사용하여 실시예1에서 기재된 바와 같이 형성했다.
실시예 9
3-((4-(1H-이미다졸-1-일)페닐)아미노)-5-((4-하이드록시벤질)아미노)-3H-피라졸-4-카복사마이드 8의 합성
Figure pct00065
화합물 8을 실시예 2에서 보여진 것과 비슷한 방법으로 제조했다. 화합물 8의 다양한 염을 실시예 1에서 기재된 절차를 사용하여 제조했다. 예를 들면, 화합물 8의 하이드로클로라이드 염을 DMF를 염 형성용 용매로서 사용하여 실시예1에서 기재된 바와 같이 형성했다
실시예 10
3-((1H-인다졸-5-일)아미노)-5-((4-하이드록시벤질)아미노)-1H-피라졸-4-카복사마이드 9의 합성
Figure pct00066
0.500 g 2-시아노-3,3-비스(메틸티오)아크릴아미드를 15 mL EtOH에서 용해시키고 5-아미노인다졸 (1.0 eq.)를 부가했다. 개시 아미드가 HPLC에 의해 부재할 때까지 75 ℃에서 반응을 교반했다. 일단 완료되면 (18 시간), 반응을 실온이 되도록 하고 여과하여 밝은 황색 분말을 생성물로서 얻었다. 생성물을 진공 하에서 1 시간 동안 건조되도록 했다. 그 다음 생성물을 10 mL EtOH에서 현탁시키고 하이드라진 수화물 (1 eq.)을 적가했다. 반응을 중간체가 부재할 때까지 (HPLC) 75 ℃에서 가열했다. 일단 중간체가 부재하면 (18 시간), 반응을 실온이 되도록 하고 여과하여 황색 분말을 생성물로서 얻었다. 생성물을 진공 하에서 1 시간 동안 건조되도록 했다.
Figure pct00067
3-((1H-인다졸-5-일)아미노)-5-아미노-1H-피라졸-4-카복사마이드
그 다음 3-((1H-인다졸-5-일)아미노)-5-아미노-1H-피라졸-4-카복사마이드를 8 mL EtOH에서 현탁시키고 4-하이드록시벤즈알데하이드 (1 eq.) 및 피페리딘 (2 액적)을 부가했다. 중간체가 부재할 때까지 (HPLC) 환류에서 교반했다. 반응이 완료된 후에 (18 시간) 실온이 되도록 하고 여과하여 생성물을 황색 분말로서 얻었다. 분말을 EtOH로 세정하여 임의 과잉의 4-하이드록시벤즈알데하이드를 제거했다. 생성물을 진공 하에서 1 시간 동안 건조되도록 했다. 수득한 이민 (100 mg)을 5 mL MeOH에서 현탁시키고 나트륨 보로하이드라이드를 거품발생이 멈출 때까지 부가했다. HPLC는 반응의 완료를 확인했다 (이민의 부재). 일단 완료되면 (1 hr), 침전물을 여과하여 9을 밝은 황색 분말로서 얻었다. 생성물을 탈이온수로 세정하여 과잉의 나트륨 보로하이드라이드를 제거했다. 생성물을 진공 하에서 18 시간 동안 건조되도록 했다. 47 mg (45% 수율)의 최종 생성물을 수득된. 다양한 염을, 실시예 1에서 기재된 절차를 사용하여 제조했다. 예를 들면, 화합물 9의 하이드로클로라이드 염을 DMF를 염 형성용 용매로서 사용하여 실시예1에서 기재된 바와 같이 형성했다.
용해도 평가: 미리칭량된 양의 염 분말을 물로 처리하여 10 mg/mL의 명목 농도로 표적화했다. 투명한 용액이 수득된다면, 이때 용해도는 ≥ 10 mg/mL로서 주지되었다. 서스펜션이 수득된다면, 추가의 물을 부가하여 5 mg/mL의 명목 농도로 표적화했다. 물을 부가한 후에도 여전히 서스펜션 상태라면, 추가의 물을 부가하여 더 낮은 명목 농도로 표적화했다. 서스펜션이 0.1 mg/mL의 명목 농도에서 여전히 관측된다면, 서스펜션을 0.4 마이크론 필터를 통해 여과하고, 여과물을 RP-HPLC로 분석하여 염의 용해도 범위를 확인했다. 본원에 기재된 염의 수중 용해도는 표 1에 요약된다.
용융점 분석: 샘플 염을 미세모세관에 넣었다. 용융점 범위를 옵티멜트(Optimelt, Stanford Reseach Systems) 용융점 장치 상에서 결정했다. 다양한 염의 용융점 범위는 표 2에 요약된다.
실시예 11
키나아제 억제 활성에 대한 효소 분석
시험 화합물, 크렙타이드(Crebtide, 기질), 키나아제, 및 ATP의 용액을 1x MAPK 버퍼 (50 mM HEPES, 1 mM EGTA, 10 mM EGTA, 10 mM MgCl2, 2 mM DTT, 및 0.01% Tween 20)를 사용하여 제조했다. 시험 화합물 용액은 10 μM 또는 10 x IC50의 화합물의 농도를 가졌다. 크렙타이드 용액의 농도는 200 nM이었다. RC 키나아제의 키나아제 도메인 단백질의 농도는 3 mg/mL였다. RC 키나아제의 전장 키나아제 단백질의 농도는 40 mg/mL였다. ATP의 농도는, 키나아제 도메인 단백질이 사용되는 경우 4 μM 또는 전장 단백질이 분석에 사용되는 경우 12 μM이었다.
각 웰에, 시험 화합물 (1 μL)을 우선 (반복하여) 부가하여 1 μM 또는 1 x IC50의 화합물의 최종 농도에 도달했다. 그 다음 키나아제 (5 μL)를 각 웰에 부가하여 키나아제 도메인에 대해 1 mg/mL, 전장 도메인에 대해 20 mg/mL의 최종 농도에 도달했다. 각 플레이트는 이중 웰들에서 양성 및 음성 대조군을 포함했다. 그 다음, 크렙타이드 (2.5 μL)를 각 웰에 반복하여 부가하여 50 nM의 최종 농도에 도달했다. 전장 키나아제가 사용되는 경우, 추가로 처리하기 전에 플레이트를 실온에서 45분 동안 인큐베이션했다. ATP (2.5 μL)를 각 웰에 부가하여 키나아제 도메인에 대해 1 μM 및 전장 도메인에 대해 3 μM의 최종 농도에 도달했다.
ATP의 부가 후, 플레이트를 실온에서 45분 동안 인큐베이션했다. 인큐베이션 동안, EDTA 용액 (40 mM) 및 항-크렙타이드 (16 mM)를 제조했다. 추가로, 검출 버퍼 모액을 사용 전에 10배 희석했다.
인큐베이션 후, 항-크렙타이드 (5 μL) 및 EDTA (5 μL)를 각 웰에 부가하여 각각 4 mM 및 10 mM의 그것의 최종 농도에 도달했다. 플레이트를 실온에서 45 분 동안 전개시켰다. 그 다음, 플레이트를 퍼킨 엘머 랜스(Perkin Elmer Lance) 기계를 사용하여 665 nm 및 615 nm에서 판독했다.
선택된 유리 염기 화합물에 의한 RC 키나아제의 키나아제 도메인 단백질의 억제의 생물학적 결과는 표 3에 요약되며, 여기서 A는 1 μM에서 RC 키나제 활성의 적어도 50% 억제를 나타내고; B는 1 μM에서 RC 키나제 활성의 50% 이하이지만 적어도 20%의 억제를 나타내고; C는 1 μM에서 RC 키나제 활성의 20% 이하이지만 적어도 5%의 억제를 나타내고; D는 1 μM에서 RC 키나제 활성의 5% 이하의 억제를 나타낸다. 당해분야의 숙련가에 의해 인정된 바와 같이, 본원에 제공된 특정한 염의 활성은 모 유리 염기 화합물에 대한 활성과 동일할 것이다.
* * * * *
상기 기재된 실시예는 청구된 구현예를 만들고 사용하는 방법에 대한 완전한 개시 및 설명과 함께 당해분야의 숙련가에게 제공되며, 본원에 개시된 것의 범위를 한정하고자 하는 것은 아니다. 당해분야의 숙련가에게 명백한 변형도 하기 청구항들의 범위 내에 있는 것으로 의도된다. 본 명세서에 인용된 모든 공보, 특허, 및 특허 출원은, 각각의 그와 같은 공보, 특허 또는 특허 출원이 본원에 참고로 편입되는 것으로 구체적으로 및 개별적으로 명시되는 바와 같이, 본원에 참고로 편입된다.
표 1A. 수용해도 (mg/mL)
Figure pct00068
Figure pct00069
표 1B. 수용해도 (mg/mL)
Figure pct00070
Figure pct00071
표 2A. 융점 (℃)
Figure pct00072
Figure pct00073
표 2B. 융점 (℃)
Figure pct00074
Figure pct00075
표 3. 키나아제 억제 활성
Figure pct00076
Figure pct00077

Claims (89)

  1. 식 IA의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00078

    또는 그것의 입체이성질체, 거울상이성질체, 거울상이성질체들의 혼합물, 부분입체이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형; 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 수화물, 또는 전구약물; 여기서:
    R1은 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C6-14 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴이고;
    R2는 C3-10 사이클로알킬, C6-14 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴이고;
    R3은 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C6-14 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c, 또는 -S(O)2NR1bR1c이고;
    R4는 시아노, 아미노카보닐, -C(O)N=CR4aR4b, 또는 -C(O)NR4aR4b이고; 여기서:
    R4a는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C6-14 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴이고; 그리고
    R4b은 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C6-14 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c, 또는 -S(O)2NR1bR1c이고;
    R5은 -N(R5e)CR5aR5cR5d이고; 여기서:
    R5a는 C3-10 사이클로알킬, C6-14 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴이고;
    R5c 및 R5d 각각은 독립적으로 수소, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C6-14 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴이고; 그리고
    R5e은 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C6-14 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c, 또는 -S(O)2NR1bR1c이고; 그리고
    각각의 R1a, R1b, R1c, 및 R1d은 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C6-14 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴이고; 또는 R1a 및 R1c는, 이들이 부착된 C 및 N 원자와 함께, 헤테로사이클릴을 형성하거나; 또는 R1b 및 R1c는, 이들이 부착된 N 원자와 함께, 헤테로사이클릴을 형성하고;
    여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 Q는 하기로부터 독립적으로 선택되고: (a) 옥소, 시아노, 할로, 니트로, 및 펜타플루오로설파닐; (b) C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로사이클릴-C1-6 알킬, 이들 각각은 하나 이상의, 일 구현예에서, 1, 2, 3, 또는 4개의, 치환체 Qa로 추가로 임의로 치환됨; 및 (c) -B(Ra)ORd, -B(ORa)ORd, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, -C(NRa)NRbRc, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)NRbRc, -OC(=NRa)NRbRc, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -OS(O)NRbRc, -OS(O)2NRbRc, -NRbRc, -NRaC(O)Rd, -NRaC(O)ORd, -NRaC(O)NRbRc, -NRaC(=NRd)NRbRc, -NRaS(O)Rd, -NRaS(O)2Rd, -NRaS(O)NRbRc, -NRaS(O)2NRbRc, -P(O)RaRd, -P(O)(ORa)Rd, -P(O)(ORa)(ORd), -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRbRc, 및 -S(O)2NRbRc, 여기서 각각의 Ra, Rb, Rc, 및 Rd은 독립적으로 (i) 수소; (ii) C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로사이클릴-C1-6 알킬이고, 이들 각각은 하나 이상의, 일 구현예에서, 1, 2, 3, 또는 4개의, 치환체 Qa로 임의로 치환됨; 또는 (iii) Rb 및 Rc는, 이들이 부착된 N 원자와 함께, 헤테로사이클릴을 형성하고, 이것은 하나 이상의, 일 구현예에서, 1, 2, 3, 또는 4개의, 치환체 Qa로 임의로 치환됨;
    여기서 각각의 Qa 는 하기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고: (a) 옥소, 시아노, 할로, 니트로, 및 펜타플루오로설파닐; (b) C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로사이클릴-C1-6 알킬; 및 (c) -B(Re)ORg, -B(ORe)ORg, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NRfRg, -C(NRe)NRfRg, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)ORe, -OC(O)NRfRg, -OC(=NRe)NRfRg, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NRfRg, -OS(O)2NRfRg, -NRfRg, -NReC(O)Rh, -NReC(O)ORf, -NReC(O)NRfRg, -NReC(=NRh)NRfRg, -NReS(O)Rh, -NReS(O)2Rh, -NReS(O)NRfRg, -NReS(O)2NRfRg, -P(O)ReRh, -P(O)(ORe)Rh, -P(O)(ORe)(ORh), -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -SF5, -S(O)NRfRg, 및 -S(O)2NRfRg; 여기서 각각의 Re, Rf, Rg, 및 Rh은 독립적으로 (i) 수소; (ii) C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로사이클릴-C1-6 알킬이거나; 또는 (iii) Rf 및 Rg는, 이들이 부착된 N 원자와 함께, 헤테로사이클릴을 형성한다.
  2. 청구항 1에 있어서, 식 I의 구조를 갖는, 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00079

    또는 그것의 입체이성질체, 거울상이성질체, 거울상이성질체들의 혼합물, 부분입체이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형; 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 수화물, 또는 전구약물.
  3. 청구항 1 또는 2에 있어서, 식 XIII의 구조를 갖는, 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00080

    또는 그것의 입체이성질체, 거울상이성질체, 거울상이성질체들의 혼합물, 부분입체이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형; 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 또는 전구약물.
  4. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, R2는 C3-10 사이클로알킬, C6-14 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 이들 각각은 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환체 Q로 임의로 치환되는, 약제학적으로 허용가능한 염.
  5. 청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 있어서, R2는 C3-10 사이클로알킬이고, 이것은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환되는, 약제학적으로 허용가능한 염.
  6. 청구항 1 내지 5 중 어느 한 항에 있어서, R2는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 또는 사이클로헵틸이고, 이들 각각은 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환체 Q로 임의로 치환되는, 약제학적으로 허용가능한 염.
  7. 청구항 1 내지 6 중 어느 한 항에 있어서, R2는 사이클로프로필 또는 사이클로헥실이고, 이들 각각은 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환체 Q로 임의로 치환되는, 약제학적으로 허용가능한 염.
  8. 청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 있어서, R2는 헤테로아릴이고, 이것은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환되는, 약제학적으로 허용가능한 염.
  9. 청구항 8에 있어서, R2는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 이들 각각은 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환체 Q로 임의로 치환되는, 약제학적으로 허용가능한 염.
  10. 청구항 8 또는 9에 있어서, R2는 피리디닐이고, 이것은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환되는, 약제학적으로 허용가능한 염.
  11. 청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 있어서, R2는 C3-10 사이클로알킬, C6-14 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 이들 각각은 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환체 Q로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 치환체 Q는 시아노, 니트로, 할로, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, C1-6 알킬, 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되고, 상기 알킬 및 알콕시 각각은 하나 이상의 치환체 Qa로 임의로 치환되는, 약제학적으로 허용가능한 염.
  12. 청구항 11에 있어서, 각각의 치환체 Q는 시아노, 니트로, 클로로, 메틸, 부틸, 메톡시, 4-메틸피페라진-1-일, 모폴리노메틸, 모폴리노, 피리딘-2-일, 4-이소프로필피페라진-1-일, 및 1H-이미다졸-1-일로부터 독립적으로 선택되는, 약제학적으로 허용가능한 염.
  13. 청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 있어서, R2는 사이클로프로필, 사이클로헥실, 페닐, 피리디닐 또는 1H-인다졸-5-일이고, 이들 각각은 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환체 Q로 임의로 치환되는, 약제학적으로 허용가능한 염.
  14. 청구항 13에 있어서, 각각의 치환체 Q는 시아노, 니트로, 할로, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, C1-6 알킬, 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되고, 상기 알킬 및 알콕시 각각은 하나 이상의 치환체 Qa로 임의로 치환되는, 약제학적으로 허용가능한 염.
  15. 청구항 13 또는 14에 있어서, 각각의 치환체 Q는 시아노, 니트로, 클로로, 메틸, 부틸, 메톡시, 4-메틸피페라진-1-일, 모폴리노메틸, 모폴리노, 피리딘-2-일, 4-이소프로필피페라진-1-일, 및 1H-이미다졸-1-일로부터 독립적으로 선택되는, 약제학적으로 허용가능한 염.
  16. 청구항 13 내지 15 중 어느 한 항에 있어서, R2는 사이클로프로필, 사이클로헥실, 페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,5-디클로로페닐, 2,3,4,5-테트라클로로페닐, 4-시아노페닐, 4-니트로페닐, 4-t-부틸페닐, 3,5-디메틸페닐, 4-메톡시페닐, 피리딘-3-일, 4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐, 4-(모폴리노메틸)페닐, 4-모폴리노페닐, 4-(피리딘-2-일)페닐, 4-(4-이소프로필피페라진-1-일)페닐, 또는 4-(1H-이미다졸-1-일)페닐인, 약제학적으로 허용가능한 염.
  17. 청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 있어서, R2는 C6-14 아릴이고, 이것은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환되는, 약제학적으로 허용가능한 염.
  18. 청구항 17에 있어서, 식 IV의 구조를 갖는, 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00081

    또는 그것의 입체이성질체, 거울상이성질체, 거울상이성질체들의 혼합물, 부분입체이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형; 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 수화물, 또는 전구약물; 여기서:
    각각의 R6은 독립적으로 하기이고: (a) 시아노, 할로, 또는 니트로; (b) C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C6-14 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴, 이들 각각은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환됨; 또는 (c) -B(R1a)OR1d, -B(OR1a)OR1d, -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NRaC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c, 또는 -S(O)2NR1bR1c; 및
    n은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5의 정수이다.
  19. 청구항 18에 있어서, 식 XV의 구조를 갖는, 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00082

    (XV)
    또는 그것의 입체이성질체, 거울상이성질체, 거울상이성질체들의 혼합물, 부분입체이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형; 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 수화물, 또는 전구약물.
  20. 청구항 1 내지 16 및 19 중 어느 한 항에 있어서, R5c는 수소인, 약제학적으로 허용가능한 염.
  21. 청구항 1 내지 16, 19, 및 20 중 어느 한 항에 있어서, R5d는 수소인, 약제학적으로 허용가능한 염.
  22. 청구항 1 내지 21 중 어느 한 항에 있어서, R5a는 C6-14 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴이고, 이들 각각은 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환체 Q로 임의로 치환되는, 약제학적으로 허용가능한 염.
  23. 청구항 22에 있어서, R5a는 C6-14 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴이고, 이들 각각은 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환체 Q로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 치환체 Q는 하기로부터 독립적으로 선택되는, 약제학적으로 허용가능한 염: (a) 할로, 시아노, 니트로, 및 펜타플루오로설파닐; (b) C1-6 알킬, C6-14 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴, 이들 각각은 하나 이상의 치환체 Q로 추가로 임의로 치환됨; 및 (c) -B(R1a)OR1d, -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -OR1a, -NR1bR1c, 및 -S(O)2R1a.
  24. 청구항 23에 있어서, 각각의 치환체 Q는 하기로부터 독립적으로 선택되는, 약제학적으로 허용가능한 염: 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노, 니트로, 펜타플루오로설파닐, 메틸, 트리플루오로메틸, 하이드록시메틸, 페닐티오메틸, 페닐, 플루오로페닐, 클로로페닐, 티에닐, 트리아졸릴, 피리디닐, 벤즈이미다졸릴, 메틸피페라지닐, 테트라하이드로피롤릴, 모폴리닐, 하이드록실, 메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 플루오로벤질옥시, 클로로티아졸릴메톡시, 피리미디닐옥시, 트리플루오로메틸피리미디닐옥시, 트리플루오로메틸피리디닐옥시, 하이드록시에톡시, 하이드록시카보닐메톡시, 아미노, 디메틸아미노, 하이드록시보릴, 아세틸, 벤질옥시카보닐, 메틸설포닐, 및 페닐설포닐.
  25. 청구항 22에 있어서, R5a는 C6-14 아릴이고, 이것은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환되는, 약제학적으로 허용가능한 염.
  26. 청구항 25에 있어서, R5a는 페닐 또는 나프틸이고, 이들 각각은 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환체 Q로 임의로 치환되는, 약제학적으로 허용가능한 염.
  27. 청구항 22에 있어서, R5a는 헤테로아릴이고, 이것은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환되는, 약제학적으로 허용가능한 염.
  28. 청구항 27에 있어서, R5a는 푸라닐 피롤릴, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조[d][1,2,3]티아디아졸릴, 또는 4H-벤조[d][1,3]디옥시닐이고, 이들 각각은 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환체 Q로 임의로 치환되는, 약제학적으로 허용가능한 염.
  29. 청구항 22에 있어서, R5a는 헤테로사이클릴이고, 이것은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환되는, 약제학적으로 허용가능한 염.
  30. 청구항 29에 있어서, R5a는 테트라하이드로피롤릴, 피페리디닐, 또는 피페라지닐이고, 이들 각각은 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환체 Q로 임의로 치환되는, 약제학적으로 허용가능한 염.
  31. 청구항 22에 있어서, R5a는 페닐, 나프틸, 푸라닐 피롤릴, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조[d][1,2,3]티아디아졸릴, 4H-벤조[d][1,3]디옥시닐, 테트라하이드로피롤릴, 피페리디닐, 또는 피페라지닐이고, 이들 각각은 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환체 Q로 임의로 치환되는, 약제학적으로 허용가능한 염.
  32. 청구항 31에 있어서, 각각의 치환체 Q는 하기로부터 독립적으로 선택되는, 약제학적으로 허용가능한 염: (a) 할로, 시아노, 니트로, 및 펜타플루오로설파닐; (b) C1-6 알킬, C6-14 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴, 이들 각각은 하나 이상의 치환체 Q로 추가로 임의로 치환됨; 및 (c) -B(R1a)OR1d, -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -OR1a, -NR1bR1c, 및 -S(O)2R1a.
  33. 청구항 31 또는 32에 있어서, 각각의 치환체 Q는 하기로부터 독립적으로 선택되는, 약제학적으로 허용가능한 염: 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노, 니트로, 펜타플루오로설파닐, 메틸, 트리플루오로메틸, 하이드록시메틸, 페닐티오메틸, 페닐, 플루오로페닐, 클로로페닐, 티에닐, 트리아졸릴, 피리디닐, 벤즈이미다졸릴, 메틸피페라지닐, 테트라하이드로피롤릴, 모폴리닐, 하이드록실, 메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 플루오로벤질옥시, 클로로티아졸릴메톡시, 피리미디닐옥시, 트리플루오로메틸피리미디닐옥시, 트리플루오로메틸피리디닐옥시, 하이드록시에톡시, 하이드록시카보닐메톡시, 아미노, 디메틸아미노, 하이드록시보릴, 아세틸, 벤질옥시카보닐, 메틸설포닐, 및 페닐설포닐.
  34. 청구항 22에 있어서, R5a는 하기인, 약제학적으로 허용가능한 염: (i) 페닐 또는 나프트-1-일; (ii) 4-클로로페닐, 4-시아노페닐, 4-니트로페닐, 4-펜타플루오로설파닐페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 2-티엔-2-일페닐, 4-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)페닐, 4-피리딘-2-일페닐, 4-(벤즈이미다졸-1-일)페닐, 4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 3-(2-하이드록시에톡시)페닐, 4-(2-하이드록시에톡시)페닐, 4-(4-플루오로벤질옥시)페닐, 3-(피리미딘-2-일옥시)페닐, 2-하이드록시페닐, 4-하이드록시페닐, 4-(피리미딘-2-일옥시)페닐, 4-(4-트리플루오로메틸피리미딘-2-일옥시)페닐, 4-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일옥시)페닐, 4-(피리미딘-2-일옥시)페닐, 4-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일옥시)페닐, 2-(하이드록시카보닐메톡시)페닐, 또는 4-메틸설포닐페닐; (iii) 2-플루오로-6-클로로페닐, 4-플루오로-3-시아노페닐, 4-플루오로-2-메틸페닐, 4-플루오로-2-하이드록시페닐, 5-플루오로-2-메톡시페닐, 3-플루오로-4-메톡시페닐, 5-플루오로-2-메톡시페닐, 3-플루오로-4-트리플루오로메톡시-페닐, 2,4-디클로로페닐, 2-클로로-6-하이드록시페닐, 4-클로로-2-하이드록시페닐, 5-클로로-2-하이드록시페닐, 5-브로모-2-하이드록시페닐, 2-니트로-5-하이드록시페닐, 3-니트로-4-하이드록시페닐, 4-니트로-3-하이드록시페닐, 5-니트로-2-하이드록시페닐, 3-니트로-4-메톡시페닐, 5-트리플루오로메틸-2-메톡시페닐, 2-하이드록시-4-메틸페닐, 2,4-디하이드록시페닐, 2,5-디하이드록시페닐, 2-하이드록시-3-메톡시페닐, 2-하이드록시-4-메톡시페닐, 2-하이드록시-6-메톡시페닐, 4-하이드록시-3-메톡시페닐, 3-하이드록시-4-디플루오로메톡시페닐, 3-메톡시-4-(2-클로로티아졸-5-일메톡시)페닐, 또는 5-(하이드록시보릴)-2-메톡시페닐; (iv) 3,5-디플루오로-4-하이드록시페닐, 2,4-디클로로-6-하이드록시페닐, 2,3-디메틸-4-메톡시페닐, 4-하이드록시-3,5-디메틸페닐, 4-하이드록시-2,6-디메틸페닐, 4-하이드록시-3,5-디메틸페닐, 2,4,6-트리하이드록시페닐, 3-하이드록시-4,5-디메톡시페닐, 또는 4-하이드록시-5-메톡시-3-디메틸아미노페닐; (v) 5-(4-클로로페닐)푸란-2-일, 5-(하이드록시메틸)푸란-2-일, 피롤-2-일, 피롤-3-일, 1-페닐설포닐피롤-2-일, 티엔-2-일, 2-(피리딘-2-일)티엔-5-일, 3-(4-플루오로페닐)피라졸-4-일, 3-클로로-5-트리플루오로메틸피라졸-4-일, 1-메틸-3-페닐티오메틸-5-클로로피라졸-4-일, 1-메틸-3-트리플루오로메틸-5-클로로피라졸-4-일, 3-(4-플루오로페닐)피라졸-4-일, 이미다졸-4-일, 2-에틸-5-메틸이미다졸-4-일, 2-페닐-5-클로로이미다졸-4-일, 5-메틸이속사졸-5-일, 2-클로로-티아졸-5-일, 2-아미노티아졸-5-일, 4-메틸티아졸-5-일, 2-테트라하이드로피롤-1-일피리딘-3-일, 3-테트라하이드로피롤-1-일피리딘-5-일, 2-(모폴린-4-일)피리딘-5-일, 2-클로로피리딘-3-일, 2-클로로피리딘-5-일, 2-클로로피리딘-6-일, 3-플루오로피리딘-2-일, 2-메톡시피리딘-5-일, 피라진-2-일, 3,5-디클로로피라진-2-일, 벤조[d][1,2,3]티아디아졸-5-일, 2-메틸인돌-3-일, 1-메틸-2-클로로인돌-3-일, 4,5,6,7-테트라플루오로인돌-3-일, 6-플루오로-4H-벤조[d][1,3]디옥신-8-일, 또는 벤즈이미다졸-2-일; 또는 (vi) 1-(벤질옥시카보닐)테트라하이드로피롤-2-일, 피페리딘-4-일, 1-메틸설포닐피페리딘-4-일, 또는 4-아세틸피페라진-1-일.
  35. 청구항 1 내지 34 중 어느 한 항에 있어서, R3은 수소인, 약제학적으로 허용가능한 염.
  36. 청구항 1 내지 35 중 어느 한 항에 있어서, R1은 수소인, 약제학적으로 허용가능한 염.
  37. 청구항 1 내지 36 중 어느 한 항에 있어서, R4는 CN인, 약제학적으로 허용가능한 염.
  38. 청구항 1 내지 36 중 어느 한 항에 있어서, R4는 아미노카보닐인, 약제학적으로 허용가능한 염.
  39. 청구항 1 내지 36 중 어느 한 항에 있어서, R4는 -C(O)N=CR4aR4b인, 약제학적으로 허용가능한 염.
  40. 청구항 39에 있어서, R4b는 수소인, 약제학적으로 허용가능한 염.
  41. 청구항 39 또는 40에 있어서, R4a는 C6-14 아릴이고, 이것은 치환체 Q로 임의로 치환되는, 약제학적으로 허용가능한 염.
  42. 청구항 41에 있어서, R4a는 페닐이고, 이것은 치환체 Q로 임의로 치환되는, 약제학적으로 허용가능한 염.
  43. 청구항 41에 있어서, R4a는 메톡시페닐인, 약제학적으로 허용가능한 염.
  44. 청구항 1 내지 43 중 어는 한 항에 있어서, 상기 염은 아세트산, 캄포르설폰산, 시트르산, 에탄설폰산, 포름산, 브롬화수소산, 염산, 메탄설폰산, 옥살산, 인산, 황산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산, 또는 트리플루오로아세트산 염인, 약제학적으로 허용가능한 염.
  45. 청구항 1 내지 44 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용가능한 염은 아세트산 염인, 약제학적으로 허용가능한 염.
  46. 청구항 1 내지 44 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용가능한 염은 포름산 염인, 약제학적으로 허용가능한 염.
  47. 청구항 1 내지 44 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용가능한 염은 캄포르설폰산 염인, 약제학적으로 허용가능한 염.
  48. 청구항 1 내지 44 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용가능한 염은 브롬화수소산 염인, 약제학적으로 허용가능한 염.
  49. 청구항 1 내지 44 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용가능한 염은 염산 염인, 약제학적으로 허용가능한 염.
  50. 청구항 1 내지 44 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용가능한 염은 메탄설폰산 염인, 약제학적으로 허용가능한 염.
  51. 청구항 1 내지 44 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용가능한 염은 인산 염인, 약제학적으로 허용가능한 염.
  52. 청구항 1 내지 44 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용가능한 염은 황산 염인, 약제학적으로 허용가능한 염.
  53. 청구항 1 내지 44 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용가능한 염은 타르타르산 염인, 약제학적으로 허용가능한 염.
  54. 청구항 1 내지 44 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용가능한 염은 p-톨루엔설폰산 염인, 약제학적으로 허용가능한 염.
  55. 청구항 1 내지 44 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용가능한 염은 트리플루오로아세트산 염인, 약제학적으로 허용가능한 염.
  56. 청구항 1 내지 55 중 어느 한 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적으로 허용가능한 염:
    3-((3-클로로페닐)아미노)-5-((4-하이드록시벤질)아미노)-3H-피라졸-4-카복사마이드 하이드로클로라이드;
    5-((4-하이드록시벤질)아미노)-3-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-3H-피라졸-4-카복사마이드 하이드로클로라이드;
    5-((4-하이드록시벤질)아미노)-3-((4-(모폴리노메틸)페닐)아미노)-3H-피라졸-4-카복사마이드 하이드로클로라이드;
    5-((4-하이드록시벤질)아미노)-3-((4-모폴리노페닐)아미노)-3H-피라졸-4-카복사마이드 하이드로브로마이드;
    5-((4-하이드록시벤질)아미노)-3-((4-모폴리노페닐)아미노)-3H-피라졸-4-카복사마이드 하이드로클로라이드;
    5-((4-하이드록시벤질)아미노)-3-((4-모폴리노페닐)아미노)-3H-피라졸-4-카복사마이드, 아세트산 염;
    5-((4-하이드록시벤질)아미노)-3-((4-모폴리노페닐)아미노)-3H-피라졸-4-카복사마이드, 포름산 염;
    5-((4-하이드록시벤질)아미노)-3-((4-모폴리노페닐)아미노)-3H-피라졸-4-카복사마이드, 캄포르설폰산 염;
    5-((4-하이드록시벤질)아미노)-3-((4-모폴리노페닐)아미노)-3H-피라졸-4-카복사마이드, 인산 염;
    5-((4-하이드록시벤질)아미노)-3-((4-모폴리노페닐)아미노)-3H-피라졸-4-카복사마이드, 황산 염;
    5-((4-하이드록시벤질)아미노)-3-((4-모폴리노페닐)아미노)-3H-피라졸-4-카복사마이드, 트리플루오로아세트산 염;
    5-((4-하이드록시벤질)아미노)-3-((4-모폴리노페닐)아미노)-3H-피라졸-4-카복사마이드, 타르타르산 염;
    5-((4-하이드록시벤질)아미노)-3-((6-모폴리노피리딘-3-일)아미노)-3H-피라졸-4-카복사마이드 hyro클로라이드;
    5-((4-하이드록시벤질)아미노)-3-((6-모폴리노피리딘-3-일)아미노)-3H-피라졸-4-카복사마이드, 메탄설폰산 염;
    5-((4-하이드록시벤질)아미노)-3-((6-모폴리노피리딘-3-일)아미노)-3H-피라졸-4-카복사마이드, 인산 염;
    5-((4-하이드록시벤질)아미노)-3-((6-모폴리노피리딘-3-일)아미노)-3H-피라졸-4-카복사마이드, 황산 염;
    5-((4-하이드록시벤질)아미노)-3-((6-모폴리노피리딘-3-일)아미노)-3H-피라졸-4-카복사마이드, 트리플루오로아세트산 염;
    5-((4-하이드록시벤질)아미노)-3-((4-(피리딘-2-일)페닐)아미노)-3H-피라졸-4-카복사마이드, 캄포르설폰산 염;
    5-((4-하이드록시벤질)아미노)-3-((4-(피리딘-2-일)페닐)아미노)-3H-피라졸-4-카복사마이드, 인산 염;
    5-((4-하이드록시벤질)아미노)-3-((4-(피리딘-2-일)페닐)아미노)-3H-피라졸-4-카복사마이드, 황산 염;
    5-((4-하이드록시벤질)아미노)-3-((4-(피리딘-2-일)페닐)아미노)-3H-피라졸-4-카복사마이드, 타르타르산 염;
    5-((4-하이드록시벤질)아미노)-3-((4-(피리딘-2-일)페닐)아미노)-3H-피라졸-4-카복사마이드, p-톨루엔설폰산 염;
    5-((4-하이드록시벤질)아미노)-3-((4-(피리딘-2-일)페닐)아미노)-3H-피라졸-4-카복사마이드, 트리플루오로아세트산 염;
    5-((4-하이드록시벤질)아미노)-3-((4-(4-이소프로필피페라진-1-일)페닐)아미노)-3H-피라졸-4-카복사마이드 하이드로클로라이드;
    5-((4-하이드록시벤질)아미노)-3-((4-(4-이소프로필피페라진-1-일)페닐)아미노)-3H-피라졸-4-카복사마이드, 인산 염;
    3-((4-(1H-이미다졸-1-일)페닐)아미노)-5-((4-하이드록시벤질)아미노)-3H-피라졸-4-카복사마이드 하이드로클로라이드;
    3-((4-(1H-이미다졸-1-일)페닐)아미노)-5-((4-하이드록시벤질)아미노)-3H-피라졸-4-카복사마이드, 아세트산 염;
    3-((4-(1H-이미다졸-1-일)페닐)아미노)-5-((4-하이드록시벤질)아미노)-3H-피라졸-4-카복사마이드, 인산 염 및
    3-((1H-인다졸-5-일)아미노)-5-((4-하이드록시벤질)아미노)-3H-피라졸-4-카복사마이드 하이드로클로라이드;
    및 그것의 입체이성질체, 거울상이성질체, 거울상이성질체들의 혼합물, 부분입체이성질체들의 혼합물, 및 동위원소 변형; 및 그것의 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 수화물, 및 전구약물.
  57. 청구항 1 내지 56 중 어느 한 항의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 포함하는 약제학적 조성물.
  58. 청구항 57에 있어서, 상기 조성물은 단회 용량 투여용으로 제형화되는, 약제학적 조성물.
  59. 청구항 57 또는 58에 있어서, 상기 조성물은 경구, 비경구, 또는 정맥내 복용 형태로서 제형화되는, 약제학적 조성물.
  60. 청구항 59에 있어서, 상기 경구 투여 형태는 정제 또는 캡슐인, 약제학적 조성물.
  61. 청구항 57 내지 60 중 어느 한 항에 있어서, 제2 치료제를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
  62. 대상체에서 RC 키나아제-매개된 장애, 질환, 또는 병태 중 하나 이상의 증상의 치료, 예방, 또는 개선의 방법으로서, 상기 대상체에게 청구항 1 내지 56 중 어느 한 항의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 청구항 57 내지 61 중 어느 한 항의 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  63. 대상체에서 호산구-관련된 장애, 질환, 또는 병태의 하나 이상의 증상의 치료, 예방, 또는 개선의 방법으로서, 상기 대상체에게 청구항 1 내지 56 중 어느 한 항의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 청구항 57 내지 61 중 어느 한 항의 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  64. 대상체에서 호염기구-관련된 장애, 질환, 또는 병태의 하나 이상의 증상의 치료, 예방, 또는 개선의 방법으로서, 상기 대상체에게 청구항 1 내지 56 중 어느 한 항의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 청구항 57 내지 61 중 어느 한 항의 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  65. 대상체에서 비만 세포-관련된 장애, 질환, 또는 병태의 하나 이상의 증상의 치료, 예방, 또는 개선의 방법으로서, 상기 대상체에게 청구항 1 내지 56 중 어느 한 항의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 청구항 57 내지 61 중 어느 한 항의 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  66. 대상체에서 염증성 질환의 하나 이상의 증상의 치료, 예방, 또는 개선의 방법으로서, 상기 대상체에게 청구항 1 내지 56 중 어느 한 항의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 청구항 57 내지 61 중 어느 한 항의 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  67. 청구항 66에 있어서, 상기 장애, 질환, 또는 병태는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법: 천식, 알러지성 천식, 운동 유발성 천식, 알러지성 비염, 비계절성 알러지 비염, 계절성 알러지 비염, 아토피 피부염, 접촉 과민증, 접촉 피부염, 결막염, 알러지성 결막염, 호산구성 기관지염, 음식 알러지, 호산구성 위장염, 염증성 장 질환, 궤양성 대장염, 크론병, 비만세포증, 하이퍼 IgE 증후군, 전신 홍반성 낭창, 건선, 여드름, 다발성 경화증, 동종이식편 거부반응, 재관류 손상, 만성적 폐쇄성 폐 질환, 처그-스트라우스 증후군, 부비강염, 호염기 백혈병, 만성적 두드러기, 호염기구 백혈구증가증, 습진, 관절염, 류마티스성 관절염, 건선성 관절염, 골관절염, 및 심혈관 장애.
  68. 청구항 67에 있어서, 상기 장애, 질환, 또는 병태는 천식, 운동 유발성 천식, 알러지성 비염, 아토피 피부염, 만성적 폐쇄성 폐 질환, 또는 알러지성 결막염인, 방법.
  69. 청구항 62 내지 68 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용가능한 염은 제2 치료제와 함께 투여되는, 방법.
  70. RC 키나아제 활성을 조절하는 방법으로서, RC 키나아제를 청구항 1 내지 56 중 어느 한 항의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 청구항 57 내지 61 중 어느 한 항의 약제학적 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 방법.
  71. 대상체에서 호염기구-관련된 장애, 질환, 또는 병태의 하나 이상의 증상의 치료, 예방, 또는 개선의 방법으로서, 상기 대상체에게 청구항 1 내지 56 중 어느 한 항의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 청구항 57 내지 61 중 어느 한 항의 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  72. CCR3 활성을 조절하는 방법으로서, CCR3 수용체를 청구항 1 내지 56 중 어느 한 항의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 청구항 57 내지 61 중 어느 한 항의 약제학적 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 방법.
  73. 하기 식의 화합물:
    Figure pct00083

    또는 그것의 입체이성질체, 거울상이성질체, 거울상이성질체들의 혼합물, 부분입체이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형; 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 수화물, 또는 전구약물.
  74. 청구항 73의 화합물, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  75. 청구항 74에 있어서, 상기 조성물은 단회 용량 투여용으로 제형화되는, 약제학적 조성물.
  76. 청구항 74 또는 75에 있어서, 상기 조성물은 경구, 비경구, 또는 정맥내 복용 형태로서 제형화되는, 약제학적 조성물.
  77. 청구항 76에 있어서, 상기 경구 투여 형태는 정제 또는 캡슐인, 약제학적 조성물.
  78. 청구항 74 내지 77 중 어느 한 항에 있어서, 제2 치료제를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
  79. 대상체에서 RC 키나아제-매개된 장애, 질환, 또는 병태 중 하나 이상의 증상의 치료, 예방, 또는 개선의 방법으로서, 상기 대상체에게 청구항 73의 화합물 또는 청구항 74 내지 78 중 어느 한 항의 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  80. 대상체에서 호산구-관련된 장애, 질환, 또는 병태의 하나 이상의 증상의 치료, 예방, 또는 개선의 방법으로서, 상기 대상체에게 청구항 73의 화합물 또는 청구항 74 내지 78 중 어느 한 항의 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  81. 대상체에서 호염기구-관련된 장애, 질환, 또는 병태의 하나 이상의 증상의 치료, 예방, 또는 개선의 방법으로서, 상기 대상체에게 청구항 73의 화합물 또는 청구항 74 내지 78 중 어느 한 항의 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  82. 대상체에서 비만 세포-관련된 장애, 질환, 또는 병태의 하나 이상의 증상의 치료, 예방, 또는 개선의 방법으로서, 상기 대상체에게 청구항 73의 화합물 또는 청구항 74 내지 78 중 어느 한 항의 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  83. 대상체에서 염증성 질환의 하나 이상의 증상의 치료, 예방, 또는 개선의 방법으로서, 상기 대상체에게 청구항 73의 화합물 또는 청구항 74 내지 78 중 어느 한 항의 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  84. 청구항 83에 있어서, 상기 장애, 질환, 또는 병태는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법: 천식, 알러지성 천식, 운동 유발성 천식, 알러지성 비염, 비계절성 알러지 비염, 계절성 알러지 비염, 아토피 피부염, 접촉 과민증, 접촉 피부염, 결막염, 알러지성 결막염, 호산구성 기관지염, 음식 알러지, 호산구성 위장염, 염증성 장 질환, 궤양성 대장염, 크론병, 비만세포증, 하이퍼 IgE 증후군, 전신 홍반성 낭창, 건선, 여드름, 다발성 경화증, 동종이식편 거부반응, 재관류 손상, 만성적 폐쇄성 폐 질환, 처그-스트라우스 증후군, 부비강염, 호염기 백혈병, 만성적 두드러기, 호염기구 백혈구증가증, 습진, 관절염, 류마티스성 관절염, 건선성 관절염, 골관절염, 및 심혈관 장애.
  85. 청구항 84에 있어서, 상기 장애, 질환, 또는 병태는 천식, 운동 유발성 천식, 알러지성 비염, 아토피 피부염, 만성적 폐쇄성 폐 질환, 또는 알러지성 결막염인, 방법.
  86. 청구항 79 내지 85 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용가능한 염은 제2 치료제와 함께 투여되는, 방법.
  87. RC 키나아제 활성을 조절하는 방법으로서, RC 키나아제를 청구항 73의 화합물 또는 청구항 74 내지 78 중 어느 한 항의 약제학적 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 방법.
  88. 대상체에서 호염기구-관련된 장애, 질환, 또는 병태의 하나 이상의 증상의 치료, 예방, 또는 개선의 방법으로서, 상기 대상체에게 청구항 73의 화합물 또는 청구항 74 내지 78 중 어느 한 항의 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  89. CCR3 활성을 조절하는 방법으로서, CCR3 수용체를 대상체와 접촉시키는 것을 포함하는 청구항 73의 화합물 또는 청구항 74 내지 78 중 어느 한 항의 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW201341367A (zh) 2012-03-16 2013-10-16 Axikin Pharmaceuticals Inc ３，５－二胺基吡唑激酶抑制劑
MY191736A (en) 2014-12-23 2022-07-13 Axikin Pharmaceuticals Inc 3,5-diaminopyrazole kinase inhibitors

Family Cites Families (193)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3536809A (en) 1969-02-17 1970-10-27 Alza Corp Medication method
US3598123A (en) 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US4008719A (en) 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
US4410545A (en) 1981-02-13 1983-10-18 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbonate diester solutions of PGE-type compounds
US4328245A (en) 1981-02-13 1982-05-04 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbonate diester solutions of PGE-type compounds
US4409239A (en) 1982-01-21 1983-10-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Propylene glycol diester solutions of PGE-type compounds
KR890002631B1 (ko) 1984-10-04 1989-07-21 몬산토 캄파니 생물학적으로 활성인 소마토트로핀을 지속적으로 유리하는 조성물
IE58110B1 (en) 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
US5033252A (en) 1987-12-23 1991-07-23 Entravision, Inc. Method of packaging and sterilizing a pharmaceutical product
US5052558A (en) 1987-12-23 1991-10-01 Entravision, Inc. Packaged pharmaceutical product
US5073543A (en) 1988-07-21 1991-12-17 G. D. Searle & Co. Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle
US5612059A (en) 1988-08-30 1997-03-18 Pfizer Inc. Use of asymmetric membranes in delivery devices
JPH072743B2 (ja) 1988-10-21 1995-01-18 富士写真フイルム株式会社 １Ｈ−ピラゾロ〔５，１−ｃ〕−１，２，４−トリアゾール類およびピラゾール誘導体の製造方法
IT1229203B (it) 1989-03-22 1991-07-25 Bioresearch Spa Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative.
PH30995A (en) 1989-07-07 1997-12-23 Novartis Inc Sustained release formulations of water soluble peptides.
US5120548A (en) 1989-11-07 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Swelling modulated polymeric drug delivery device
US5585112A (en) 1989-12-22 1996-12-17 Imarx Pharmaceutical Corp. Method of preparing gas and gaseous precursor-filled microspheres
IT1246382B (it) 1990-04-17 1994-11-18 Eurand Int Metodo per la cessione mirata e controllata di farmaci nell'intestino e particolarmente nel colon
US5733566A (en) 1990-05-15 1998-03-31 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Controlled release of antiparasitic agents in animals
US5543390A (en) 1990-11-01 1996-08-06 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University Covalent microparticle-drug conjugates for biological targeting
CA2119155C (en) 1991-10-18 1999-06-15 Dennis Paul Phillion Fungicides for the control of take-all disease of plants
US5580578A (en) 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
US5294612A (en) 1992-03-30 1994-03-15 Sterling Winthrop Inc. 6-heterocyclyl pyrazolo [3,4-d]pyrimidin-4-ones and compositions and method of use thereof
US5323907A (en) 1992-06-23 1994-06-28 Multi-Comp, Inc. Child resistant package assembly for dispensing pharmaceutical medications
HRP921338B1 (en) 1992-10-02 2002-04-30 Monsanto Co Fungicides for the control of take-all disease of plants
TW333456B (en) 1992-12-07 1998-06-11 Takeda Pharm Ind Co Ltd A pharmaceutical composition of sustained-release preparation the invention relates to a pharmaceutical composition of sustained-release preparation which comprises a physiologically active peptide.
US5591767A (en) 1993-01-25 1997-01-07 Pharmetrix Corporation Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac
US6274552B1 (en) 1993-03-18 2001-08-14 Cytimmune Sciences, Inc. Composition and method for delivery of biologically-active factors
US5523092A (en) 1993-04-14 1996-06-04 Emory University Device for local drug delivery and methods for using the same
US5985307A (en) 1993-04-14 1999-11-16 Emory University Device and method for non-occlusive localized drug delivery
US6087324A (en) 1993-06-24 2000-07-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release preparation
US6004534A (en) 1993-07-23 1999-12-21 Massachusetts Institute Of Technology Targeted polymerized liposomes for improved drug delivery
DE4405207A1 (de) 1994-02-18 1995-08-24 Bayer Ag N-Pyrazolylaniline und N-Pyrazolylaminopyridine
US5958458A (en) 1994-06-15 1999-09-28 Dumex-Alpharma A/S Pharmaceutical multiple unit particulate formulation in the form of coated cores
US5922751A (en) 1994-06-24 1999-07-13 Euro-Celtique, S.A. Aryl pyrazole compound for inhibiting phosphodiesterase IV and methods of using same
CA2193725A1 (en) 1994-06-24 1996-01-04 David Cavalla Aryl derivative compounds and uses to inhibit phosphodiesterase iv acti vity
IT1270594B (it) 1994-07-07 1997-05-07 Recordati Chem Pharm Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida
US5759542A (en) 1994-08-05 1998-06-02 New England Deaconess Hospital Corporation Compositions and methods for the delivery of drugs by platelets for the treatment of cardiovascular and other diseases
US5597826A (en) 1994-09-14 1997-01-28 Pfizer Inc. Compositions containing sertraline and a 5-HT1D receptor agonist or antagonist
US5660854A (en) 1994-11-28 1997-08-26 Haynes; Duncan H Drug releasing surgical implant or dressing material
US6316652B1 (en) 1995-06-06 2001-11-13 Kosta Steliou Drug mitochondrial targeting agents
US5798119A (en) 1995-06-13 1998-08-25 S. C. Johnson & Son, Inc. Osmotic-delivery devices having vapor-permeable coatings
CA2224381A1 (en) 1995-06-27 1997-01-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Method of producing sustained-release preparation
TW448055B (en) 1995-09-04 2001-08-01 Takeda Chemical Industries Ltd Method of production of sustained-release preparation
JP2909418B2 (ja) 1995-09-18 1999-06-23 株式会社資生堂 薬物の遅延放出型マイクロスフイア
US6039975A (en) 1995-10-17 2000-03-21 Hoffman-La Roche Inc. Colon targeted delivery system
US5980945A (en) 1996-01-16 1999-11-09 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifique S.A. Sustained release drug formulations
EP0885890A1 (en) 1996-02-26 1998-12-23 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Sulfonylureidopyrazole derivatives
US5959109A (en) 1996-05-15 1999-09-28 Neurocrine Biosciences, Inc. Compounds and methods for increasing endogenous levels of corticotropin-releasing factor
TW345603B (en) 1996-05-29 1998-11-21 Gmundner Fertigteile Gmbh A noise control device for tracks
US6264970B1 (en) 1996-06-26 2001-07-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release preparation
US6419961B1 (en) 1996-08-29 2002-07-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained release microcapsules of a bioactive substance and a biodegradable polymer
US6139865A (en) 1996-10-01 2000-10-31 Eurand America, Inc. Taste-masked microcapsule compositions and methods of manufacture
US6375987B1 (en) 1996-10-01 2002-04-23 Gattefossé, S.A. Process for the manufacture of pharmaceutical composition with modified release of active principle comprising the matrix
CA2217134A1 (en) 1996-10-09 1998-04-09 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Sustained release formulation
DE69730093T2 (de) 1996-10-31 2006-07-20 Takeda Pharmaceutical Co. Ltd. Zubereitung mit verzögerter Freisetzung
US6131570A (en) 1998-06-30 2000-10-17 Aradigm Corporation Temperature controlling device for aerosol drug delivery
DE19648576C2 (de) 1996-11-23 1999-08-12 Lohmann Therapie Syst Lts Lutschtablette zur modifizierten Freisetzung von Wirkstoffen im Gastrointestinaltrakt
KR20000057693A (ko) 1996-12-20 2000-09-25 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 지효성 제제의 제조 방법
US5891474A (en) 1997-01-29 1999-04-06 Poli Industria Chimica, S.P.A. Time-specific controlled release dosage formulations and method of preparing same
US6120751A (en) 1997-03-21 2000-09-19 Imarx Pharmaceutical Corp. Charged lipids and uses for the same
US6060082A (en) 1997-04-18 2000-05-09 Massachusetts Institute Of Technology Polymerized liposomes targeted to M cells and useful for oral or mucosal drug delivery
US6350458B1 (en) 1998-02-10 2002-02-26 Generex Pharmaceuticals Incorporated Mixed micellar drug deliver system and method of preparation
US6613358B2 (en) 1998-03-18 2003-09-02 Theodore W. Randolph Sustained-release composition including amorphous polymer
US6048736A (en) 1998-04-29 2000-04-11 Kosak; Kenneth M. Cyclodextrin polymers for carrying and releasing drugs
KR19990085365A (ko) 1998-05-16 1999-12-06 허영섭 지속적으로 약물 조절방출이 가능한 생분해성 고분자 미립구 및그 제조방법
US7169410B1 (en) 1998-05-19 2007-01-30 Sdg, Inc. Targeted liposomal drug delivery system
JP4613275B2 (ja) 1998-11-02 2011-01-12 エラン ファーマ インターナショナル，リミティド 多粒子改質放出組成物
US6248363B1 (en) 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US6271359B1 (en) 1999-04-14 2001-08-07 Musc Foundation For Research Development Tissue-specific and pathogen-specific toxic agents and ribozymes
HN2000000051A (es) 1999-05-19 2001-02-02 Pfizer Prod Inc Derivados heterociclicos utiles como agentes anticancerosos
DE60011100T2 (de) 1999-08-27 2005-06-16 Abbott Laboratories, Abbott Park Als cox-hemmer verwendbare sulfonylphenylpyrazol-verbindungen
US6472416B1 (en) 1999-08-27 2002-10-29 Abbott Laboratories Sulfonylphenylpyrazole compounds useful as COX-2 inhibitors
US8084467B2 (en) 1999-10-18 2011-12-27 University Of Connecticut Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor antagonists
CA2387892A1 (en) 1999-10-18 2001-04-26 University Of Connecticut Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor antagonists
US7119108B1 (en) 1999-10-18 2006-10-10 University Of Connecticut Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor antagonists
US7393842B2 (en) 2001-08-31 2008-07-01 University Of Connecticut Pyrazole analogs acting on cannabinoid receptors
BR0108908A (pt) 2000-03-03 2002-12-24 Pfizer Prod Inc Derivados de éteres de pirazol como agentes antiinflamatórios/analgésicos
US6623756B1 (en) 2000-04-27 2003-09-23 Noveon Ip Holdings Corp. Directly compressed solid dosage articles
AU2001276608A1 (en) 2000-08-30 2002-03-13 Pfizer Products Inc. Sustained release formulations for growth hormone secretagogues
US6464767B1 (en) 2000-10-12 2002-10-15 Eastman Kodak Company Ink jet printing method
US6468338B1 (en) 2000-10-12 2002-10-22 Eastman Kodak Company Dye for ink jet ink
ATE326462T1 (de) 2000-12-21 2006-06-15 Vertex Pharma Pyrazolverbindungen als protein-kinase- inhibitoren
EP1353674A1 (en) 2000-12-29 2003-10-22 Alteon, Inc. Method for treating glaucoma ivb
DE10108480A1 (de) 2001-02-22 2002-09-05 Bayer Ag Pyrazolylpyrimidine
GB0106661D0 (en) 2001-03-16 2001-05-09 Pfizer Ltd Pharmaceutically active compounds
US6770645B2 (en) 2001-03-16 2004-08-03 Pfizer Inc. Pharmaceutically active compounds
US6593349B2 (en) 2001-03-19 2003-07-15 Icagen, Inc. Bisarylamines as potassium channel openers
JP2002309137A (ja) 2001-04-12 2002-10-23 Fuji Photo Film Co Ltd インクジェット記録用インク組成物
US20040097547A1 (en) 2001-04-16 2004-05-20 Taveras Arthur G. 3,4-Di-substituted cyclobutene-1,2-diones as CXC-chemokine receptor ligands
MXPA03009441A (es) 2001-04-16 2004-02-12 Schering Corp Ciclobuteno-1,2-dionas 3,4-disustituidas como ligandos del receptor de quimocina cxc.
US20040106794A1 (en) 2001-04-16 2004-06-03 Schering Corporation 3,4-Di-substituted cyclobutene-1,2-diones as CXC-chemokine receptor ligands
US7132445B2 (en) 2001-04-16 2006-11-07 Schering Corporation 3,4-Di-substituted cyclobutene-1,2-diones as CXC-chemokine receptor ligands
ATE339418T1 (de) 2001-06-01 2006-10-15 Vertex Pharma Thiazolverbindungen, die sich als inhibitoren von proteinkinasen eignen
US7255876B2 (en) 2001-07-27 2007-08-14 Astellas Pharma, Inc. Composition comprises sustained-release fine particles and manufacturing method thereof
AU2002331766A1 (en) 2001-08-31 2003-03-18 University Of Connecticut Novel pyrazole analogs acting on cannabinoid receptors
US20040062804A1 (en) 2001-09-28 2004-04-01 Der-Yang Lee Modified release dosage forms
MXPA04003439A (es) 2001-10-12 2004-07-08 Schering Corp Compuestos de maleimida 3,4 disustituidos como antagonistas de receptor de quimiocina cxc.
US7223782B2 (en) 2001-11-01 2007-05-29 Icagen, Inc. Pyrazole-amides and -sulfonamides
WO2003037336A1 (en) 2001-11-02 2003-05-08 Pfizer Products Inc. 1-(5-sulfonyl-pyridin-2-yl)-5-(methylidene-cycloalkylmethoxy)-1h-pyrazole-4-carbonitrile derivatives and other compounds as cyclooxygenase inhibitors for the treatment of arthritis, neurodegeneration and colon cancer
WO2003037335A1 (en) 2001-11-02 2003-05-08 Pfizer Products Inc. 5-heteroatom-substituted pyrazoles
CA2435729C (en) 2001-12-19 2005-12-13 Astrazeneca Ab New film coating
BRPI0215312B8 (pt) 2001-12-24 2021-05-25 Astrazeneca Ab composto, uso de um composto, composição farmacêutica, e processo para a preparação de um composto
US20050113283A1 (en) 2002-01-18 2005-05-26 David Solow-Cordero Methods of treating conditions associated with an EDG-4 receptor
US20040024085A1 (en) 2002-01-30 2004-02-05 Takahiro Ishizuka Ink composition and inkjet recording method
JP2005524662A (ja) 2002-02-28 2005-08-18 ビオタ インコーポレーティッド ヌクレオシド５’−一リン酸模倣物およびこれらのプロドラッグ
US6958161B2 (en) 2002-04-12 2005-10-25 F H Faulding & Co Limited Modified release coated drug preparation
WO2003099266A2 (en) 2002-05-23 2003-12-04 Abbott Laboratories Acetamides and benzamides that are useful in treating sexual dysfunction
US20060009461A1 (en) 2002-05-23 2006-01-12 Bhatia Pramila A Acetamides and benzamides that are useful in treating sexual dysfunction
US20040029887A1 (en) 2002-05-23 2004-02-12 Bhatia Pramila A. Acetamides and benzamides that are useful in treating sexual dysfunction
US20030232836A1 (en) 2002-05-23 2003-12-18 Stewart Andrew O. Acetamides and benzamides that are useful in treating sexual dysfunction
US6989451B2 (en) 2002-06-04 2006-01-24 Valeant Research & Development Heterocyclic compounds and uses thereof
EP1565150A1 (fr) 2002-11-20 2005-08-24 L'oreal Utilisation d'un compose pyrazolcarboxamide pour stimuler la pousse des fibres keratiniques et/ou freiner leur chute
FR2847160A1 (fr) 2002-11-20 2004-05-21 Oreal Composition capillaire contenant un compose pyrasol-carboxamide, son utilisation pour stimuler la pousse des cheveux et/ou freiner leur chute
US7485322B2 (en) 2002-12-24 2009-02-03 Lek Pharmaceuticals D.D. Modified release pharmaceutical composition
US20060270628A1 (en) 2003-04-29 2006-11-30 Jagattaran Das Antiinfective 1,2,3-triazole derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO2004101531A1 (en) 2003-04-29 2004-11-25 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Antiinfective 1,2,3-triazole derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DK1631295T3 (da) 2003-06-06 2010-06-21 Arexis Ab Anvendelse af kondenserede heterocykliske forbindelser som SCCE-inhibitorer ved behandling af hudsygdomme
WO2005000309A2 (en) 2003-06-27 2005-01-06 Ionix Pharmaceuticals Limited Chemical compounds
PL1644493T3 (pl) 2003-06-27 2010-11-30 Axikin Pharmaceuticals Inc Regulacja kinazy regulowanej w COPD (kinaza RC)
US7514567B2 (en) 2003-07-08 2009-04-07 Astrazeneca Ab Oxazolidinone nicotinic acetylcholine receptor agonists
MY141220A (en) 2003-11-17 2010-03-31 Astrazeneca Ab Pyrazole derivatives as inhibitors of receptor tyrosine kinases
KR100843526B1 (ko) 2004-02-27 2008-07-03 에프. 호프만-라 로슈 아게 피라졸의 접합 유도체
MXPA06009462A (es) 2004-02-27 2007-03-15 Hoffmann La Roche Derivados pirazolo heteroaril fusionados.
KR20050091462A (ko) 2004-03-12 2005-09-15 한국과학기술연구원 푸로피리미딘 화합물 및 이를 포함하는 ｄｄｒ2 티로신키나아제 활성 저해제
US7253204B2 (en) 2004-03-26 2007-08-07 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
EP1735319B1 (en) 2004-03-26 2017-05-03 MethylGene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
US7897607B2 (en) 2004-04-07 2011-03-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Cyclic compounds
US7033425B2 (en) 2004-04-15 2006-04-25 Eastman Kodak Company Ink jet ink set
WO2005103010A2 (en) 2004-04-21 2005-11-03 Astrazeneca Ab Pyrazole derivatives useful for the treatment of cancer
US7399317B2 (en) 2004-08-26 2008-07-15 The Procter & Gamble Company Keratin dyeing compounds, keratin dyeing compositions containing them, and use thereof
ES2355923T3 (es) 2004-08-26 2011-04-01 Pfizer, Inc. Compuestos de aminoheteroarilo sustituidos con pirazol como inhibidores de proteina quinasa.
US7662482B2 (en) 2004-09-01 2010-02-16 Dow Global Technologies, Inc. Adhesion promoter
US7531560B2 (en) 2004-11-10 2009-05-12 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Anti-cytokine heterocyclic compounds
US8153630B2 (en) 2004-11-17 2012-04-10 Miikana Therapeutics, Inc. Kinase inhibitors
SI1846394T1 (sl) 2005-02-04 2012-06-29 Astrazeneca Ab Pirazolilaminopiridinski derivati uporabni kot kinazni inhibitorji
ES2308731T3 (es) 2005-02-16 2008-12-01 Astrazeneca Ab Compuestos quimicos.
ATE473975T1 (de) 2005-02-16 2010-07-15 Astrazeneca Ab Chemische verbindungen
TW200639073A (en) 2005-03-29 2006-11-16 Mitsubishi Kagaku Media Co Ltd Optical recording medium, metal complex compound, and organic dye compound
CN101208093A (zh) 2005-04-27 2008-06-25 阿斯利康(瑞典)有限公司 吡唑-嘧啶衍生物在治疗疼痛中的用途
CN101218229A (zh) 2005-05-05 2008-07-09 阿斯利康(瑞典)有限公司 吡唑基-氨基取代的嘧啶及其在癌症治疗中的应用
CN101253165A (zh) 2005-06-29 2008-08-27 先灵公司 作为cxc－化学活素受体配体的二取代的二唑
EP1917259B1 (en) 2005-08-18 2012-01-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazine kinase inhibitors
WO2007023382A2 (en) 2005-08-25 2007-03-01 Pfizer Inc. Pyrimidine amino pyrazole compounds, potent kinase inhibitors
JP2007056213A (ja) 2005-08-26 2007-03-08 Fujifilm Corp 焼結含油軸受油用組成物、並びにそれを用いた軸受け装置及び摺動部材
SG166827A1 (en) 2005-11-03 2010-12-29 Vertex Pharma Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
ATE508126T1 (de) 2005-11-16 2011-05-15 Vertex Pharma Als kinaseinhibitoren geeignete aminopyrimidine
AU2006320580B2 (en) 2005-11-30 2011-06-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of c-Met and uses thereof
WO2007084868A2 (en) 2006-01-17 2007-07-26 Kalypsys, Inc. Treatment of disorders by activation of the unfolded protein response
US7427414B2 (en) 2006-01-18 2008-09-23 Astron Research Limited Modified release oral dosage form using co-polymer of polyvinyl acetate
US7868177B2 (en) 2006-02-24 2011-01-11 Amgen Inc. Multi-cyclic compounds and method of use
GB0605691D0 (en) 2006-03-21 2006-05-03 Novartis Ag Organic Compounds
US20090081120A1 (en) 2006-09-01 2009-03-26 Cv Therapeutics, Inc. Methods and Compositions for Increasing Patient Tolerability During Myocardial Imaging Methods
BRPI0716174A2 (pt) 2006-09-01 2013-09-24 Cv Therapeutics Inc mÉtodos e composiÇÕes para aumentar a tolerabilidade de paciente durante mÉtodos de imagem do miocÁrdio.
WO2008030448A1 (en) 2006-09-07 2008-03-13 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Phenethylamide derivatives with kinase inhibitory activity
UY30796A1 (es) 2006-12-15 2008-07-31 Bayer Schering Pharma Ag 3-h-pirazolopiridinas y sales de éstas, composiciones farmacéuticas que las comprenden, métodos para prepararlas, y sus usos
EP2137158A4 (en) 2007-02-28 2012-04-18 Methylgene Inc LOW-MOLECULAR INHIBITORS OF PROTEINARGININE METHYLTRANSFERASES (PRMTS)
US7947698B2 (en) 2007-03-23 2011-05-24 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the JAK pathway
CN101679299A (zh) 2007-04-19 2010-03-24 诺瓦提斯公司 作为代谢型谷氨酸受体-5调节剂的烟酸衍生物
AU2008262291A1 (en) 2007-06-11 2008-12-18 Miikana Therapeutics, Inc. Substituted pyrazole compounds
WO2009032703A1 (en) 2007-08-28 2009-03-12 Irm Llc 2- (het) arylamino-6-aminopyridine derivatives and fused forms thereof as anaplastic lymphoma kinase inhibitors
PL2195312T3 (pl) 2007-10-09 2013-04-30 Merck Patent Gmbh Pochodne pirydynowe użyteczne jako aktywatory glukokinazowe
US20100292447A1 (en) 2007-10-12 2010-11-18 Merck Patent Gesellschaft Method and agent for refolding proteins
EA201070611A1 (ru) 2007-11-13 2010-12-30 Айкос Корпорейшн Ингибиторы человеческой фосфатидилинозитол-3-киназы дельта
US20090143451A1 (en) 2007-11-14 2009-06-04 Andrews William H Compounds that increase telomerase reverse transcriptase (tert) expression and methods for using the same
JP5583592B2 (ja) 2007-11-30 2014-09-03 ニューリンク ジェネティクス コーポレイション Ｉｄｏ阻害剤
JP5559702B2 (ja) 2008-02-25 2014-07-23 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング グルコキナーゼ活性化剤
JP5117885B2 (ja) 2008-02-29 2013-01-16 富士フイルム株式会社 色素化合物、着色組成物、感熱転写記録用インクシート、感熱転写記録方法、カラートナー、インクジェット用インクおよびカラーフィルター
CN101970417A (zh) 2008-03-14 2011-02-09 巴斯夫欧洲公司 作为杀真菌剂使用的取代的吡嗪基甲基磺酰胺
JP2009235122A (ja) 2008-03-25 2009-10-15 Fujifilm Corp インク組成物、インクセット、及び画像記録方法
US20110039695A1 (en) 2008-04-10 2011-02-17 Basf Se Substituted Pyridazinylmethyl Sulfonamides
TW201012803A (en) 2008-06-06 2010-04-01 Organon Nv Heterocyclic derivatives
RU2514427C2 (ru) 2008-06-16 2014-04-27 Юниверсити Оф Теннесси Рисёч Фаундейшн Соединения для лечения рака
CA2726508C (en) 2008-06-17 2016-06-07 Astrazeneca Ab Pyridine compounds
ES2572615T3 (es) 2008-08-15 2016-06-01 Nivalis Therapeutics, Inc. Nuevos inhibidores pirrólicos de S-nitrosoglutatión reductasa como agentes terapéuticos
BRPI0920237A2 (pt) 2008-10-21 2015-12-29 Metabolex Inc agonistas do receptor aril gpr120 e suas respectivas utilizações
WO2010048559A2 (en) 2008-10-24 2010-04-29 Calcimedica Inc. Phenylpyrazole inhibitors of store operated calcium release
US20110253929A1 (en) 2008-12-22 2011-10-20 Basf Se Mixtures of hydrophobic and hydrophilic ionic liquids and use thereof in liquid ring compressors
WO2010096314A1 (en) 2009-02-18 2010-08-26 Amgen Inc. INDOLE/BENZIMIDAZOLE COMPOUNDS AS mTOR KINASE INHIBITORS
HUE047643T2 (hu) 2009-03-02 2020-05-28 Stemsynergy Therapeutics Inc Módszerek és készítmények rák kezelésére és a WNT által közvetített hatások csökkentésére egy sejtben
FR2943057B1 (fr) 2009-03-12 2011-06-03 Centre Nat Rech Scient DERIVES DE 10-AMINO-1,2,3,4-TETRAHYDROPYRIDO°2,1-a!ISOINDOL-6(10bH)- ONES, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LEURS UTILISATIONS THERAPEUTIQUES
AR075858A1 (es) 2009-03-18 2011-05-04 Schering Corp Compuestos biciclicos como inhibidores de diacilglicerol aciltransferasa
WO2010108115A1 (en) 2009-03-20 2010-09-23 Sanford-Burnham Medical Research Institute Allosteric jnk inhibitors
GB0910003D0 (en) 2009-06-11 2009-07-22 Univ Leuven Kath Novel compounds for the treatment of neurodegenerative diseases
WO2011050245A1 (en) 2009-10-23 2011-04-28 Yangbo Feng Bicyclic heteroaryls as kinase inhibitors
WO2011056895A1 (en) 2009-11-03 2011-05-12 University Of Notre Dame Du Lac Ionic liquids comprising heteraromatic anions
AU2010347233B2 (en) 2010-03-01 2015-06-18 Oncternal Therapeutics, Inc. Compounds for treatment of cancer
KR101464060B1 (ko) * 2010-04-07 2014-11-20 에프. 호프만-라 로슈 아게 피라졸-4-일-헤테로사이클릴-카복사마이드 화합물 및 사용 방법
GB201010196D0 (en) * 2010-06-17 2010-07-21 Respivert Ltd Methods
WO2012154880A1 (en) 2011-05-09 2012-11-15 Proteostasis Therapeutics, Inc. Proteostasis regulators for treating cystic fibrosis and other protein misfolding diseases
TW201341367A (zh) * 2012-03-16 2013-10-16 Axikin Pharmaceuticals Inc ３，５－二胺基吡唑激酶抑制劑

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