TW201341367A - ３，５－二胺基吡唑激酶抑制劑 - Google Patents

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TW
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compound
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heteroaryl
aryl
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TW102109147A
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Erik Dean Raaum
Garrett Thomas Potter
Tai Wei Ly
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Axikin Pharmaceuticals Inc
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Abstract

本文提供適用於調節COPD內調控激酶(regulated-in-COPD kinase)活性之3,5-二胺基吡唑，例如式IA化合物，及其醫藥組合物。本文亦提供其用於治療、預防或改善RC激酶介導之病症、疾病或病狀之一或多種症狀之方法。□

Description

3,5-二胺基吡唑激酶抑制劑 相關申請案之交叉引用
本申請案主張2012年3月16日申請之美國臨時專利申請案第61/612,007號之優先權益，該案之揭示內容以全文引用的方式併入本文中。
本文提供適用於調節COPD內調控激酶(regulated-in-COPD kinase，RC激酶)活性之3,5-二胺基吡唑，及其醫藥組合物。本文亦提供其用於治療、預防或改善RC激酶介導之病症、疾病或病狀之一或多種症狀之方法。
COPD內調控激酶(RC激酶)與MAPKKK3密切相關，該激酶藉由分別活化SEK及MEK1/2來直接調控壓力活化蛋白激酶(stress-activated protein kinase，SAPK)及細胞外信號調控蛋白激酶(extracellular signal-regulated protein kinase，ERK)之路徑。參見美國專利第7,829,685號，其揭示內容以全文引用的方式併入本文中。RC激酶為MAP激酶信號傳導級聯中之上游活化因子，其能夠使諸如MKK4及MKK6之MAP激酶激酶磷酸化。MKK4之活化使得JNK型MAP激酶磷酸化，從而使得c-Jun磷酸化且因此使得AP-1轉錄因子複合物活化。因此，介白素-8之產生增加，使得諸如嗜中性白血球之發炎細胞募集。MKK6之活化使得p38型MAP激酶磷酸化，其在免疫反應之活化 中較重要且為發炎性細胞激素表現之關鍵調控因子。細胞壓力之出現、轉錄因子之活化及介白素-8之過度產生為眾多發炎性疾病之特徵。因此，RC激酶活性之調控可潛在地有益於發炎性疾病患者。
已顯示RC激酶在肺及氣管中高度表現。人類RC激酶之一些表現序列標記亦在肺上皮細胞中及原發性肺囊腫性纖維化上皮細胞中表現。慢性阻塞性肺病(COPD)患者之微陣列分析顯示RC激酶在COPD患者之肺中上調。在細胞層面上，已顯示RC激酶之表現回應於高滲或氧化壓力而上調。舉例而言，RC激酶在細胞中之表現在暴露於氯化鉀或過氧化氫後顯著增加。氯化鉀使細胞經受高滲壓力。過氧化氫使細胞經受氧化壓力，其減弱B細胞刺激特異性T細胞之能力。細胞中RC激酶回應於高滲及氧化壓力之此種上調表明RC激酶在COPD患者之肺中的較高表現可能為由菸草煙霧中之刺激物引起之細胞壓力或由對彼等刺激物之發炎反應引起之壓力的結果。
因此，RC激酶抑制劑潛在地適用於治療發炎性疾病，包括COPD。
本文提供式IA之3,5-二胺基吡唑：
或其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或同位素變體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中： R1為氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、C6-14芳基、雜芳基或雜環基；R2為C3-10環烷基、C6-14芳基、雜芳基或雜環基；R3為氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、C6-14芳基、雜芳基、雜環基、-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c或-S(O)2NR1bR1c；R4為氰基、胺基羰基、-C(O)N=CR4aR4b或-C(O)NR4aR4b；其中：R4a為C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、C6-14芳基、雜芳基或雜環基；且R4b獨立地為氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、C6-14芳基、雜芳基、雜環基、-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c或-S(O)2NR1bR1c；R5為-N(R5e)CR5aR5cR5d；其中：R5a為C3-10環烷基、C6-14芳基、雜芳基或雜環基；R5c及R5d各自獨立地為氫、鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、C6-14芳基、雜芳基或雜環基；且R5e為氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、C6-14芳基、雜芳基、雜環基、-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c或-S(O)2NR1bR1c；且各R1a、R1b、R1c及R1d獨立地為氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、C6-14芳基、雜芳基或雜環基；或R1a及R1c連同其所連接之C及N原子一起形成雜環基；或R1b及R1c連同其所連接之N原子一起形成雜環基； 其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基及雜環基視情況經一或多個取代基Q取代，其中各Q係獨立地選自(a)側氧基(oxo)、氰基、鹵基、硝基及五氟硫基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基-C1-6烷基，其各自進一步視情況經一或多個，在一個實施例中為一個、兩個、三個或四個，取代基Qa取代；及(c)-B(Ra)ORd、-B(ORa)ORd、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(=NRa)NRbRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、-NRaC(O)NRbRc、-NRaC(=NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc、-P(O)RaRd、-P(O)(ORa)Rd、-P(O)(ORa)(ORd)、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc及-S(O)2NRbRc，其中各Ra、Rb、Rc及Rd獨立地為(i)氫；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基或雜環基-C1-6烷基，各自視情況經一或多個，在一個實施例中為一個、兩個、三個或四個，取代基Qa取代；或(iii)Rb及Rc連同其所連接之N原子一起形成雜環基，視情況經一或多個，在一個實施例中為一個、兩個、三個或四個，取代基Qa取代；其中各Qa係獨立地選自由以下組成之群：(a)側氧基、氰基、鹵基、硝基及五氟硫基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基-C1-6烷基；及(c)-B(Re)ORg、-B(ORe)ORg、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NRfRg、-C(NRe)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(=NRe)NRfRg、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NRfRg、-OS(O)2NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、- NReC(O)ORf、-NReC(O)NRfRg、-NReC(=NRh)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、-NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、-P(O)ReRh、-P(O)(ORe)Rh、-P(O)(ORe)(ORh)、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-SF5、-S(O)NRfRg及-S(O)2NRfRg；其中各Re、Rf、Rg及Rh獨立地為(i)氫；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基或雜環基-C1-6烷基；或(iii)Rf及Rg連同其所連接之N原子一起形成雜環基。
本文亦提供醫藥組合物，其包含本文所揭示之化合物，例如式IA化合物，包括其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或同位素變體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
本文亦提供式IA之3,5-二胺基吡唑：
或其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或同位素變體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中：R1為氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、C6-14芳基、雜芳基或雜環基；R2為C3-10環烷基、C6-14芳基、雜芳基、雜環基、-C(O)R1a或-S(O)2R1a；R3為氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、C6-14芳 基、雜芳基、雜環基、-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c或-S(O)2NR1bR1c；R4為氰基、胺基羰基、-C(O)N=CR4aR4b或-C(O)NR4aR4b；其中：R4a為C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、C6-14芳基、雜芳基或雜環基；且R4b獨立地為氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、C6-14芳基、雜芳基、雜環基、-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c或-S(O)2NR1bR1c；R5為-N(R5e)CR5aR5cR5d；其中：R5a為C3-10環烷基、C6-14芳基、雜芳基或雜環基；R5c及R5d各自獨立地為氫、鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、C6-14芳基、雜芳基或雜環基；且R5e為氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、C6-14芳基、雜芳基、雜環基、-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c或-S(O)2NR1bR1c；且各R1a、R1b、R1c及R1d獨立地為氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、C6-14芳基、雜芳基或雜環基；或R1a及R1c連同其所連接之C及N原子一起形成雜環基；或R1b及R1c連同其所連接之N原子一起形成雜環基；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基及雜環基視情況經一或多個取代基Q取代，其中各Q係獨立地選自(a)側氧基、氰基、鹵基、硝基及五氟硫基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環 基-C1-6烷基，其各自進一步視情況經一或多個，在一個實施例中為一個、兩個、三個或四個，取代基Qa取代；及(c)-B(Ra)ORd、-B(ORa)ORd、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(=NRa)NRbRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、-NRaC(O)NRbRc、-NRaC(=NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc、-P(O)RaRd、-P(O)(ORa)Rd、-P(O)(ORa)(ORd)、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc及-S(O)2NRbRc，其中各Ra、Rb、Rc及Rd獨立地為(i)氫；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基或雜環基-C1-6烷基，各自視情況經一或多個，在一個實施例中為一個、兩個、三個或四個，取代基Qa取代；或(iii)Rb及Rc連同其所連接之N原子一起形成雜環基，視情況經一或多個，在一個實施例中為一個、兩個、三個或四個，取代基Qa取代；其中各Qa係獨立地選自由以下組成之群：(a)側氧基、氰基、鹵基、硝基及五氟硫基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基-C1-6烷基；及(c)-B(Re)ORg、-B(ORe)ORg、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NRfRg、-C(NRe)NRfRg、-ORe、-OC(O)Ra、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(=NRe)NRfRg、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NRfRg、-OS(O)2NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORf、-NReC(O)NRfRg、-NReC(=NRh)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、-NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、-P(O)ReRh、-P(O)(ORe)Rh、-P(O)(ORe)(ORh)、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-SF5、-S(O)NRfRg及-S(O)2NRfRg；其中各Re、Rf、Rg及Rh獨立地為(i)氫；(ii) C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基或雜環基-C1-6烷基；或(iii)Rf及Rg連同其所連接之N原子一起形成雜環基。
本文另外提供一種治療、預防或改善個體之RC激酶介導之病症、疾病或病狀之一或多種症狀之方法，其包含投與該個體治療有效量之本文所揭示之化合物，例如式IA化合物，包括其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或同位素變體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
另外，本文提供一種調節RC激酶活性之方法，其包含使RC激酶與治療有效量之本文所揭示之化合物接觸，例如式IA化合物，包括其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或同位素變體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
為有助於瞭解本文所闡述之揭示內容，下文定義許多術語。
一般而言，本文所用之命名法及本文所述之有機化學、藥物化學及藥理學中之實驗程序為此項技術中熟知且常用之命名法及實驗程序。除非另有定義，否則本文所用之所有技術及科學術語一般具有與本發明所屬技術之一般技術者通常所理解之含義相同的含義。
術語「個體」係指動物，包括(但不限於)靈長類動物(例如人類)、母牛、豬、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠或小鼠。術語「個體」及「患者」在本文中可互換使用，例如係指哺乳動物個體，諸如人類個體，在一個實施例中為人類。
術語「治療(treat/treatment)」欲包括減輕或消除病症、疾病或病 狀或與該病症、疾病或病狀相關之一或多種症狀；或減輕或根除該病症、疾病或病狀自身之病因。
術語「預防(prevent/prevention)」欲包括延遲及/或阻止病症、疾病或病狀及/或其伴隨症狀之發作；阻礙個體患上病症、疾病或病狀；或降低個體患上病症、疾病或病狀之風險的方法。
術語「治療有效量」欲包括化合物在投與時足以防止所治療之病症、疾病或病狀之一或多種症狀發展或減輕至一定程度的量。術語「治療有效量」亦指研究人員、獸醫、內科醫生或臨床醫師所尋求之化合物足以引發生物分子(例如蛋白質、酶、RNA或DNA)、細胞、組織、系統、動物或人類之生物或醫學反應的量。
術語「IC50」或「EC50」係指在量測最大反應之分析中為50%抑制該反應所需之化合物的量、濃度或劑量。
術語「CC50」係指使得宿主之生存力降低50%之化合物的量、濃度或劑量。在某些實施例中，化合物之CC50為與未經化合物處理之細胞相比，經化合物處理之細胞之生存力降低50%所需之化合物的量、濃度或劑量。
術語「醫藥學上可接受之載劑」、「醫藥學上可接受之賦形劑」、「生理學上可接受之載劑」或「生理學上可接受之賦形劑」係指醫藥學上可接受之物質、組合物或媒劑，諸如液體或固體填充劑、稀釋劑、溶劑或囊封物質。在一個實施例中，各組份在以下意義上為「醫藥學上可接受的」：與醫藥調配物之其他成份相容且適用於與人類及動物之組織或器官接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應、免疫原性或其他問題或併發症，與合理效益/風險比相稱。參見Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第21版；Lippincott Williams & Wilkins：Philadelphia,PA,2005；Handbook of Pharmaceutical Excipients，第6版；Rowe等人編；The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association：2009；Handbook of Pharmaceutical Additives，第3版；Ash及Ash編；Gower Publishing Company：2007；Pharmaceutical Preformulation and Formulation，第2版；Gibson編；CRC Press LLC：Boca Raton,FL,2009。
術語「約」或「大約」意謂如一般技術者所測定之特定值的可接受誤差，其部分視量測或測定該值之方式而定。在某些實施例中，術語「約」或「大約」意謂在1、2、3或4個標準差內。在某些實施例中，術語「約」或「大約」意謂在既定值或範圍之50%、20%、15%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%或0.05%內。
術語「活性成份」及「活性物質」係指單獨或與一或多種醫藥學上可接受之賦形劑組合投與個體以治療、預防或改善病症、疾病或病狀之一或多種症狀的化合物。如本文所用之「活性成份」及「活性物質」可為本文所述化合物之光學活性異構體或同位素變體。
術語「藥物」、「治療劑」及「化學治療劑」係指投與個體以治療、預防或改善病症、疾病或病狀之一或多種症狀的化合物或其醫藥組合物。
術語「烷基」係指直鏈或分支鏈飽和單價烴基，其中該烷基視情況經一或多個如本文所述之取代基Q取代。舉例而言，C1-6烷基係指具有1至6個碳原子之直鏈飽和單價烴基或具有3至6個碳原子之分支鏈飽和單價烴基。在某些實施例中，烷基為具有1至20個(C1-20)、1至15個(C1-15)、1至10個(C1-10)或1至6個(C1-6)碳原子之直鏈飽和單價烴基或具有3至20個(C3-20)、3至15個(C3-15)、3至10個(C3-10)或3至6個(C3-6)碳原子之分支鏈飽和單價烴基。如本文所用之直鏈C1-6及分支鏈C3-6烷基亦稱為「低碳烷基」。烷基之實例包括(但不限於)甲基、乙基、丙基(包括所有異構形式)、正丙基、異丙基、丁基(包括所有異構形 式)、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基(包括所有異構形式)及己基(包括所有異構形式)。
術語「烯基」係指直鏈或分支鏈單價烴基，其含有一或多個(在一個實施例中為一至五個，在另一實施例中為一個)碳碳雙鍵，其中該烯基視情況經一或多個如本文所述之取代基Q取代。術語「烯基」涵蓋如一般技術者所瞭解之具有「順式」或「反式」組態或其混合物或者「Z」或「E」組態或其混合物之基團。舉例而言，C2-6烯基係指具有2至6個碳原子之直鏈不飽和單價烴基或具有3至6個碳原子之分支鏈不飽和單價烴基。在某些實施例中，烯基為具有2至20個(C2-20)、2至15個(C2-15)、2至10個(C2-10)或2至6個(C2-6)碳原子之直鏈單價烴基或具有3至20個(C3-20)、3至15個(C3-15)、3至10個(C3-10)或3至6個(C3-6)碳原子之分支鏈單價烴基。烯基之實例包括(但不限於)乙烯基、丙烯-1-基、丙烯-2-基、烯丙基、丁烯基及4-甲基丁烯基。
術語「炔基」係指直鏈或分支鏈單價烴基，其含有一或多個(在一個實施例中為一至五個，在另一實施例中為一個)碳碳參鍵，其中該炔基視情況經一或多個如本文所述之取代基Q取代。舉例而言，C2-6炔基係指具有2至6個碳原子之直鏈不飽和單價烴基或具有3至6個碳原子之分支鏈不飽和單價烴基。在某些實施例中，炔基為具有2至20個(C2-20)、2至15個(C2-15)、2至10個(C2-10)或2至6個(C2-6)碳原子之直鏈單價烴基或具有3至20個(C3-20)、3至15個(C3-15)、3至10個(C3-10)或3至6個(C3-6)碳原子之分支鏈單價烴基。炔基之實例包括(但不限於)乙炔基(-C≡CH)、丙炔基(包括所有異構形式，例如1-丙炔基(-C≡CCH3)及炔丙基(-CH2C≡CH))、丁炔基(包括所有異構形式，例如1-丁炔-1-基及2-丁炔-1-基)、戊炔基(包括所有異構形式，例如1-戊炔-1-基及1-甲基-2-丁炔-1-基)及己炔基(包括所有異構形式，例如1-己炔-1-基)。
術語「環烷基」係指環狀單價烴基，其中該環烷基視情況經一 或多個如本文所述之取代基Q取代。在一個實施例中，環烷基可為飽和或不飽和(但非芳族)及/或螺式及/或非螺式及/或橋連及/或非橋連及/或稠合雙環基。在某些實施例中，環烷基具有3至20個(C3-20)、3至15個(C3-15)、3至10個(C3-10)或3至7個(C3-7)碳原子。環烷基之實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚烯基、雙環[2.1.1]己基、雙環[2.2.1]庚基、十氫萘基及金剛烷基。
術語「芳基」係指含有至少一個芳族碳環之單價單環芳族基及/或單價多環芳族基，其中該芳基視情況經一或多個如本文所述之取代基Q取代。在某些實施例中，芳基具有6至20個(C6-20)、6至15個(C6-15)或6至10個(C6-10)環原子。芳基之實例包括(但不限於)苯基、萘基、茀基、薁基、蒽基、菲基、芘基、聯苯基及聯三苯基。芳基亦指其中一個環為芳族且其餘可為飽和、部分不飽和或芳族之雙環或三環碳環，例如二氫萘基、茚基、茚滿基或四氫萘基(萘滿基)。
術語「芳烷基」或「芳基烷基」係指經一或多個芳基取代之單價烷基，其中該芳烷基或芳基烷基視情況經一或多個如本文所述之取代基Q取代。在某些實施例中，芳烷基具有7至30個(C7-30)、7至20個(C7-20)或7至16個(C7-16)碳原子。芳烷基之實例包括(但不限於)苯甲基、2-苯基乙基及3-苯基丙基。
術語「雜芳基」係指單價單環芳族基及/或含有至少一個芳族環之單價多環芳族基，其中至少一個芳族環在環中含有一或多個獨立地選自O、S、N及P之雜原子。雜芳基經芳族環鍵結於分子之其餘部分。雜芳基之各環可含有一或兩個O原子、一或兩個S原子、一至四個N原子及/或一或兩個P原子，其限制條件為各環中雜原子之總數為四個或四個以下且各環含有至少一個碳原子。在某些實施例中，雜芳基具有5至20個、5至15個或5至10個環原子。單環雜芳基之實例包括 (但不限於)呋喃基、咪唑基、異噻唑基、異噁唑基、噁二唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、四唑基、三嗪基及三唑基。雙環雜芳基之實例包括(但不限於)苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并異噁唑基、苯并哌喃基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并噁唑基、呋喃并吡啶基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、吲哚嗪基、吲哚基、吲唑基、異苯并呋喃基、異苯并噻吩基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、啶基、噁唑并吡啶基、酞嗪基、喋啶基、嘌呤基、吡啶并吡啶基、吡咯并吡啶基、喹啉基、喹喏啉基、喹唑啉基、噻二唑并嘧啶基及噻吩并吡啶基。三環雜芳基之實例包括(但不限於)吖啶基、苯并吲哚基、咔唑基、二苯并呋喃基、呸啶基、啡啉基、啡啶基、啡砷嗪基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡噁嗪基及基。在某些實施例中，雜芳基視情況經一或多個如本文所述之取代基Q取代。
術語「雜芳烷基」或「雜芳基烷基」係指經一或多個雜芳基取代之單價烷基，其中烷基及雜芳基各自如本文所定義。在某些實施例中，雜芳烷基視情況經一或多個如本文所述之取代基Q取代。
術語「雜環基」或「雜環」係指單價單環非芳族環系統或含有至少一個非芳族環之單價多環系統，其中一或多個非芳族環原子為獨立地選自O、S、N及P之雜原子；且其餘環原子為碳原子。在某些實施例中，雜環基或雜環基團具有3至20個、3至15個、3至10個、3至8個、4至7個或5至6個環原子。雜環基經非芳族環鍵結於分子之其餘部分。在某些實施例中，雜環基為單環、雙環、三環或四環系統，其可為螺式、稠合或橋連的，且其中氮或硫原子可視情況經氧化，氮原子可視情況經四級銨化，且一些環可部分或完全飽和或為芳族。雜環基可在會產生穩定化合物之任何雜原子或碳原子處連接於主結構。該等 雜環基之實例包括(但不限於)氮呯基、苯并二噁烷基、苯并間二氧雜環戊烯基、苯并呋喃酮基、苯并哌喃酮基、苯并哌喃基、苯并四氫呋喃基、苯并四氫噻吩基、苯并硫代哌喃基、苯并噁嗪基、β-咔啉基、烷基、色酮基、啉基、香豆素基、十氫異喹啉基、二氫苯并異噻嗪基、二氫苯并異噁嗪基、二氫呋喃基、二氫異吲哚基、二氫哌喃基、二氫吡唑基、二氫吡嗪基、二氫吡啶基、二氫嘧啶基、二氫吡咯基、二氧雜環戊烷基、1,4-二噻烷基、呋喃酮基、咪唑啶基、咪唑啉基、吲哚啉基、異苯并四氫呋喃基、異苯并四氫噻吩基、異烷基、異香豆素基、異吲哚啉基、異噻唑啶基、異噁唑啶基、嗎啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、噁唑啶酮基、噁唑啶基、環氧乙烷基、哌嗪基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡咯啶基、吡咯啉基、啶基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫哌喃基、四氫噻吩基、噻嗎啉基、噻唑啶基、四氫喹啉基及1,3,5-三噻烷基。在某些實施例中，雜環基視情況經一或多個如本文所述之取代基Q取代。
術語「雜環基烷基」係指經一或多個雜環基取代之單價烷基，其中烷基及雜環基各自如本文所定義。在某些實施例中，雜芳烷基視情況經一或多個如本文所述之取代基Q取代。
術語「烷氧基」係指-O-烷基，其中該烷基如本文所定義。舉例而言，術語「C1-6烷氧基」係指-O-C1-6烷基。
術語「鹵素」、「鹵」或「鹵基」係指氟、氯、溴及/或碘。
術語「視情況經取代」欲意謂諸如烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜環基之基團或取代基可經一或多個取代基Q取代，各Q係獨立地選自例如(a)側氧基(=O)、鹵基、氰基(-CN)、硝基(-NO2)及五氟硫基(-SF5)；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基，其各自進一步視情況經一或多個，在一個實施例中 為一個、兩個、三個或四個，取代基Qa取代；及(c)-B(Ra)ORd、-B(ORa)ORd、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(=NRa)NRbRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、-NRaC(O)NRbRc、-NRaC(=NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc、-P(O)RaRd、-P(O)(ORa)Rd、-P(O)(ORa)(ORd)、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc及-S(O)2NRbRc，其中各Ra、Rb、Rc及Rd獨立地為(i)氫；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基或雜環基烷基，各自視情況經一或多個，在一個實施例中為一個、兩個、三個或四個，取代基Qa取代；或(iii)Rb及Rc連同其所連接之N原子一起形成雜芳基或雜環基，視情況經一或多個，在一個實施例中為一個、兩個、三個或四個，取代基Qa取代。除非另有規定，否則如本文所用之可經取代之所有基團均「視情況經取代」。
在一個實施例中，各Qa係獨立地選自由以下組成之群：(a)側氧基、氰基、鹵基、硝基及五氟硫基(-SF5)；及(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基；及(c)-B(Re)ORg、-B(ORe)ORg、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NRfRg、-C(NRe)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(=NRe)NRfRg、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NRfRg、-OS(O)2NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORh、-NReC(O)NRfRg、-NReC(=NRh)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、-NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、-P(O)ReRh、-P(O)(ORe)Rh、-P(O)(ORe)(ORh)、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NRfRg及-S(O)5NRfRg；其中各Re、Rf、Rg及Rh獨立地 為(i)氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基或雜環基烷基；或(ii)Rf及Rg連同其所連接之N原子一起形成雜芳基或雜環基。
術語「光學活性」及「對映異構活性」係指分子集合之對映異構體過量不小於約50%、不小於約70%、不小於約80%、不小於約90%、不小於約91%、不小於92%、不小於約93%、不小於約94%、不小於約95%、不小於約96%、不小於約97%、不小於約98%、不小於約99%、不小於約99.5%或不小於約99.8%。在某些實施例中，化合物包含以所述外消旋體之總重量計約95%或95%以上之一種對映異構體及約5%或5%以下之另一種對映異構體。
在描述光學活性化合物時，字首R及S用於表示分子關於其對掌性中心之絕對組態。(+)及(-)用於表示化合物之旋光性，亦即光學活性化合物使偏振光平面旋轉之方向。(-)字首指示化合物左旋，亦即化合物使偏振光平面向左旋轉或逆時針旋轉。(+)字首指示化合物右旋，亦即化合物使偏振光平面向右旋轉或順時針旋轉。然而，旋光性之符號(+)及(-)與分子之絕對組態R及S無關。
術語「同位素變體」係指化合物在構成此種化合物之一或多個原子處含有非天然比例之同位素。在某些實施例中，化合物之「同位素變體」含有非天然比例之一或多種同位素，包括(但不限於)氫(1H)、氘(5H)、氚(3H)、碳-11(11C)、碳-12(12C)、碳-13(13C)、碳-14(14C)、氮-13(13N)、氮-14(14N)、氮-15(15N)、氧-14(14O)、氧-15(15O)、氧-16(16O)、氧-17(17O)、氧-18(18O)、氟-17(17F)、氟-18(18F)、磷-31(31P)、磷-32(32P)、磷-33(33P)、硫-32(32S)、硫-33(33S)、硫-34(34S)、硫-35(35S)、硫-36(36S)、氯-35(35Cl)、氯-36(36Cl)、氯-37(37Cl)、溴-79(79Br)、溴-81(81Br)、碘-123(123I)、碘-125(125I)、碘-127(127I)、碘-129(129I)及碘-131(131I)。在某些實施例 中，化合物之「同位素變體」呈穩定形式，亦即不具有放射性。在某些實施例中，化合物之「同位素變體」含有非天然比例之一或多種同位素，包括(但不限於)氫(1H)、氘(2H)、碳-12(12C)、碳-13(13C)、氮-14(14N)、氮-15(15N)、氧-16(16O)、氧-17(17O)、氧-18(18O)、氟-17(17F)、磷-31(31P)、硫-32(32S)、硫-33(33S)、硫-34(34S)、硫-36(36S)、氯-35(35Cl)、氯-37(37Cl)、溴-79(79Br)、溴-81(81Br)及碘-127(127I)。在某些實施例中，化合物之「同位素變體」呈不穩定形式，亦即具有放射性。在某些實施例中，化合物之「同位素變體」含有非天然比例之一或多種同位素，包括(但不限於)氚(3H)、碳-11(11C)、碳-14(14C)、氮-13(13N)、氧-14(14O)、氧-15(15O)、氟-18(18F)、磷-32(32P)、磷-33(33P)、硫-35(35S)、氯-36(36Cl)、碘-123(123I)、碘-125(125I)、碘-129(129I)及碘-131(131I)。應瞭解，在如本文所提供之化合物中，當根據熟習此項技術者之判斷為可行時，任何氫可為例如2H，或任何碳可為例如13C，或任何氮可為例如15N，且任何氧可為例如18O。在某些實施例中，化合物之「同位素變體」含有非天然比例之氘。
術語「溶劑合物」係指由一或多個溶質分子(例如本文所提供之化合物)與一或多個溶劑分子形成之複合物或聚集體，其以化學計量或非化學計量之量存在。適合之溶劑包括(但不限於)水、MeOH、乙醇、正丙醇、異丙醇及乙酸。在某些實施例中，溶劑為醫藥學上可接受的。在一個實施例中，複合物或聚集體呈結晶形式。在另一實施例中，複合物或聚集體呈非結晶形式。當溶劑為水時，溶劑合物為水合物。水合物之實例包括(但不限於)半水合物、單水合物、二水合物、三水合物、四水合物及五水合物。
術語「天然存在」或「原生」在與諸如核酸分子、多肽、宿主細胞及其類似物之生物物質相結合使用時係指物質可見於自然界中且 未經人工操作。類似地，「非天然存在」或「非原生」係指物質不可見於自然界中或已經人工進行結構修飾或合成。
術語「RC激酶」係指COPD內調控激酶或其變體。RC激酶變體包括實質上與原生RC激酶同源之蛋白質，亦即與原生RC激酶之胺基酸序列相比具有一或多個天然或非天然存在之胺基酸缺失、插入或取代之蛋白質(例如RC激酶衍生物、同源物及片段)。RC激酶變體之胺基酸序列與原生RC激酶至少約80%一致、至少約90%一致或至少約95%一致。RC激酶之一些實例揭示於美國專利第7,829,685號中，其揭示內容以全文引用的方式併入本文中。
術語「RC激酶介導之病症、疾病或病狀」及「由RC激酶介導之病症、疾病或病狀」係指特徵為RC激酶活性異常或失調(例如低於或高於正常)之病症、疾病或病狀。異常RC激酶功能活性可能因為RC激酶在細胞中過度表現、RC激酶在通常不表現RC激酶之細胞中表現或因例如RC激酶突變所致之組成性活化引起之失調而出現。RC激酶介導之病症、疾病或病狀可能完全或部分由RC激酶活性異常或失調而介導。詳言之，RC激酶介導之病症、疾病或病狀為RC激酶活性之調節對潛在病症、疾病或病狀產生一定影響之病症、疾病或病狀，例如RC激酶抑制劑對至少一些所治療患者產生一定改良。
片語「其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或同位素變體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥」具有與片語「彼處所提及之化合物之立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或同位素變體；彼處所提及之化合物之醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；或彼處所提及之化合物之立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或同位素變體的醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥」相同之含義。
化合物
在一個實施例中，本文提供式IA之3,5-二胺基吡唑：
或其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或同位素變體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中：R1為氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、C6-14芳基、雜芳基或雜環基；R2為C3-10環烷基、C6-14芳基、雜芳基或雜環基；R3為氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、C6-14芳基、雜芳基、雜環基、-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c或-S(O)2NR1bR1c；R4為氰基、胺基羰基、-C(O)N=CR4aR4b或-C(O)NR4aR4b；其中：R4a為C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、C6-14芳基、雜芳基或雜環基；且R4b獨立地為氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、C6-14芳基、雜芳基、雜環基、-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c或-S(O)2NR1bR1c；R5為-N(R5e)CR5aR5cR5d；其中： R5a為C3-10環烷基、C6-14芳基、雜芳基或雜環基；且R5c及R5d各自獨立地為氫、鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、C6-14芳基、雜芳基或雜環基；且R5a為氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、C6-14芳基、雜芳基、雜環基、-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c或-S(O)2NR1bR1c；且各R1a、R1b、R1c及R1d獨立地為氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、C6-14芳基、雜芳基或雜環基；或R1a及R1c連同其所連接之C及N原子一起形成雜環基；或R1b及R1c連同其所連接之N原子一起形成雜環基；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基及雜環基視情況經一或多個取代基Q取代，其中各Q係獨立地選自(a)側氧基、氰基、鹵基、硝基及五氟硫基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基-C1-6烷基，其各自進一步視情況經一或多個，在一個實施例中為一個、兩個、三個或四個，取代基Qa取代；及(c)-B(Ra)ORd、-B(ORa)ORd、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(=NRa)NRbRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、-NRaC(O)NRbRc、-NRaC(=NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc、-P(O)RaRd、-P(O)(ORa)Rd、-P(O)(ORa)(ORd)、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc及-S(O)2NRbRc，其中各Ra、Rb、Rc及Rd獨立地為(i)氫；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基或雜環基-C1-6烷基，各 自視情況經一或多個，在一個實施例中為一個、兩個、三個或四個，取代基Qa取代；或(iii)Rb及Rc連同其所連接之N原子一起形成雜環基，視情況經一或多個，在一個實施例中為一個、兩個、三個或四個，取代基Qa取代；其中各Qa係獨立地選自由以下組成之群：(a)側氧基、氰基、鹵基、硝基及五氟硫基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基-C1-6烷基；及(c)-B(Re)ORg、-B(ORe)ORg、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NRfRg、-C(NRe)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(=NRe)NRfRg、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NRfRg、-OS(O)2NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORf、-NReC(O)NRfRg、-NReC(=NRh)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、-NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、-P(O)ReRh、-P(O)(ORe)Rh、-P(O)(ORe)(ORh)、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-SF5、-S(O)NRfRg及-S(O)2NRfRg；其中各Re、Rf、Rg及Rh獨立地為(i)氫；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基或雜環基-C1-6烷基；或(iii)Rf及Rg連同其所連接之N原子一起形成雜環基。
在另一實施例中，本文提供式IA之3,5-二胺基吡唑：
或其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映 異構體之混合物或同位素變體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中：R1為氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、C6-14芳基、雜芳基或雜環基；R2為C3-10環烷基、C6-14芳基、雜芳基、雜環基、-C(O)R1a或-S(O)2R1a；R3為氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、C6-14芳基、雜芳基、雜環基、-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c或-S(O)2NR1bR1c；R4為氰基、胺基羰基、-C(O)N=CR4aR4b或-C(O)NR4aR4b；其中：R4a為C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、C6-14芳基、雜芳基或雜環基；且R4b獨立地為氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、C6-14芳基、雜芳基、雜環基、-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c或-S(O)2NR1bR1c；R5為-N(R5e)CR5aR5cR5d；其中：R5a為C3-10環烷基、C6-14芳基、雜芳基或雜環基；R5c及R5d各自獨立地為氫、鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、C6-14芳基、雜芳基或雜環基；且R5e為氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、C6-14芳基、雜芳基、雜環基、-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c或-S(O)2NR1bR1c；且各R1a、R1b、R1c及R1d獨立地為氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔 基、C3-10環烷基、C6-14芳基、雜芳基或雜環基；或R1a及R1c連同其所連接之C及N原子一起形成雜環基；或R1b及R1c連同其所連接之N原子一起形成雜環基；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基及雜環基視情況經一或多個取代基Q取代，其中各Q係獨立地選自(a)側氧基、氰基、鹵基、硝基及五氟硫基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基-C1-6烷基，其各自進一步視情況經一或多個，在一個實施例中為一個、兩個、三個或四個，取代基Qa取代；及(c)-B(Ra)ORd、-B(ORa)ORd、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(=NRa)NRbRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、-NRaC(O)NRbRc、-NRaC(=NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc、-P(O)RaRd、-P(O)(ORa)Rd、-P(O)(ORa)(ORd)、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc及-S(O)2NRbRc，其中各Ra、Rb、Rc及Rd獨立地為(i)氫；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基或雜環基-C1-6烷基，各自視情況經一或多個，在一個實施例中為一個、兩個、三個或四個，取代基Qa取代；或(iii)Rb及Rc連同其所連接之N原子一起形成雜環基，視情況經一或多個，在一個實施例中為一個、兩個、三個或四個，取代基Qa取代；其中各Qa係獨立地選自由以下組成之群：(a)側氧基、氰基、鹵基、硝基及五氟硫基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基-C1-6烷基；及(c)-B(Re)ORg、-B(ORe)ORg、-C(O)Re、-C(O)ORe、- C(O)NRfRg、-C(NRe)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(=NRe)NRfRg、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NRfRg、-OS(O)2NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORf、-NReC(O)NRfRg、-NReC(=NRh)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、-NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、-P(O)ReRh、-P(O)(ORe)Rh、-P(O)(ORe)(ORh)、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-SF5、-S(O)NRfRg及-S(O)2NRfRg；其中各Re、Rf、Rg及Rh獨立地為(i)氫；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基或雜環基-C1-6烷基；或(iii)Rf及Rg連同其所連接之N原子一起形成雜環基。
在另一實施例中，本文提供式I之3,5-二胺基吡唑：
或其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或同位素變體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中：R1為氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、C6-14芳基、雜芳基或雜環基；R2為C3-10環烷基、C6-14芳基、雜芳基或雜環基；R3為氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、C6-14芳基、雜芳基、雜環基、-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c或- S(O)2NR1bR1c；R4為氰基、胺基羰基、-C(O)N=CR4aR4b或-C(O)NR4aR4b；其中：R4a為C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、C6-14芳基、雜芳基或雜環基；且R4b獨立地為氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、C6-14芳基、雜芳基、雜環基、-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c或-S(O)2NR1bR1c；R5為-N(R5e)CR5aR5cR5d；其中：R5a為C3-10環烷基、C6-14芳基、雜芳基或雜環基；且R5c及R5d各自獨立地為氫、鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、C6-14芳基、雜芳基或雜環基；且R5e為氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、C6-14芳基、雜芳基、雜環基、-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c或-S(O)2NR1bR1c；且各R1a、R1b、R1c及R1d獨立地為氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、C6-14芳基、雜芳基或雜環基；或R1a及R1c連同其所連接之C及N原子一起形成雜環基；或R1b及R1c連同其所連接之N原子一起形成雜環基；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基及雜環基視情況經一或多個取代基Q取代，其中各Q係獨立地選自(a)側氧基、氰基、鹵基、硝基及五氟硫基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基-C1-6烷基，其各自進一步視情況經一或多個，在一個實施例中為一個、兩個、三個或四個，取代基Qa取代；及(c)-B(Ra)ORd、- B(ORa)ORd、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(=NRa)NRbRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、-NRaC(O)NRbRc、-NRaC(=NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc、-P(O)RaRd、-P(O)(ORa)Rd、-P(O)(ORa)(ORd)、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc及-S(O)2NRbRc，其中各Ra、Rb、Rc及Rd獨立地為(i)氫；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基或雜環基-C1-6烷基，各自視情況經一或多個，在一個實施例中為一個、兩個、三個或四個，取代基Qa取代；或(iii)Rb及Rc連同其所連接之N原子一起形成雜環基，視情況經一或多個，在一個實施例中為一個、兩個、三個或四個，取代基Qa取代；其中各Qa係獨立地選自由以下組成之群：(a)側氧基、氰基、鹵基、硝基及五氟硫基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基-C1-6烷基；及(c)-B(Re)ORg、-B(ORe)ORg、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NRfRg、-C(NRe)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(=NRe)NRfRg、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NRfRg、-OS(O)2NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORf、-NReC(O)NRfRg、-NReC(=NRh)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、-NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、-P(O)ReRh、-P(O)(ORe)Rh、-P(O)(ORe)(ORh)、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-SF5、-S(O)NRfRg及-S(O)2NRfRg；其中各Re、Rf、Rg及Rh獨立地為(i)氫；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基或雜環基-C1-6烷基；或(iii)Rf及Rg連 同其所連接之N原子一起形成雜環基。
在一個實施例中，本文提供式IA或式I化合物，或其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或同位素變體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中：R1及R3為氫；R2為C3-10環烷基、C6-14芳基或雜芳基，其各自視情況經一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代，其中各取代基Q係獨立地選自氰基、硝基、鹵基、C1-6烷基及C1-6烷氧基，其中烷基及烷氧基各自視情況經一或多個取代基Qa取代；R4為氰基、胺基羰基、-C(O)N=CR4aR4b或-C(O)NR4aR4b；R5為-N(R5e)CR5aR5cR5d；R5a為C6-14芳基、雜芳基或雜環基，其各自視情況經一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代，其中各取代基Q係獨立地選自(a)鹵基、氰基、硝基及五氟硫基；(b)C1-6烷基、C6-14芳基、雜芳基及雜環基，其各自進一步視情況經一或多個取代基Qa取代；及(c)-B(R1a)OR1d、-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-OR1a、-NR1bR1c及-S(O)2R1a；且R1a、R1b、R1c、R1d、R4a、R4b、R5c、R5d、R5e及Qa各自如本文所定義。
在另一實施例中，本文提供式IA或式I化合物，或其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或同位素變體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中：R1及R3為氫；R2為C3-10環烷基、C6-14芳基或雜芳基，其各自視情況經一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代，其中各取代基Q係獨立地選自 氰基、硝基、氯、甲基、丁基及甲氧基；R4為氰基、胺基羰基、-C(O)N=CR4aR4b或-C(O)NR4aR4b；R5為-N(R5e)CR5aR5cR5d；R5a為C6-14芳基、雜芳基或雜環基，其各自視情況經一或多個取代基Q取代，其中各取代基Q係獨立地選自氟、氯、溴、氰基、硝基、五氟硫基、甲基、三氟甲基、羥甲基、苯硫基甲基、苯基、氟苯基、氯苯基、噻吩基、三唑基、吡啶基、苯并咪唑基、甲基哌嗪基、四氫吡咯基、嗎啉基、羥基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氟苯甲氧基、氯噻唑基甲氧基、嘧啶氧基、三氟甲基嘧啶氧基、三氟甲基吡啶氧基、羥基乙氧基、羥基羰基甲氧基、胺基、二甲基胺基、羥基氧硼基、乙醯基、苯甲氧羰基、甲基磺醯基及苯基磺醯基；且R4a、R4b、R5c、R5d及R5e各自如本文所定義。
在另一實施例中，本文提供式IA或式I化合物，或其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或同位素變體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中：R1及R3為氫；R2為環丙基、環己基、苯基或吡啶基，其各自視情況經一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代；R4為氰基、胺基羰基或-C(O)N=CHR4a；R5為-NHCH2R5a；R5a為苯基、萘基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、異噁唑基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并[d][1,2,3]噻二唑基、4H-苯并[d][1,3]二氧雜環己烯基、四氫吡咯基、哌啶基或哌嗪基，其各自視情況經一或多個取代基Q取代；且R4a及Q各自如本文所定義。
在另一實施例中，本文提供式IA或式I化合物，或其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或同位素變體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中：R1及R3為氫；R2為環丙基、環己基、苯基或吡啶基，其各自視情況經一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代，其中各取代基Q係獨立地選自氰基、硝基、鹵基、C1-6烷基及C1-6烷氧基，其中烷基及烷氧基各自視情況經一或多個取代基Qa取代；R4為氰基、胺基羰基或-C(O)N=CHR4a；R5為-NHCH2R5a；R5a為苯基、萘基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、異噁唑基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并[d][1,2,3]噻二唑基、4H-苯并[d][1,3]二氧雜環己烯基、四氫吡咯基、哌啶基或哌嗪基，其各自視情況經一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代，其中各取代基Q係獨立地選自(a)鹵基、氰基、硝基及五氟硫基；(b)C1-6烷基、C6-14芳基、雜芳基及雜環基，其各自視情況經一或多個取代基Qa取代；及(c)-B(R1a)OR1d、-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-OR1a、-NR1bR1c及-S(O)2R1a；且R1a、R1b、R1c、R1d、R4a及Qa各自如本文所定義。
在另一實施例中，本文提供式IA或式I化合物，或其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或同位素變體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中：R1及R3為氫；R2為環丙基、環己基、苯基或吡啶基，其各自視情況經一個、兩 個、三個、四個或五個取代基Q取代，其中各取代基Q係獨立地選自氰基、硝基、氯、甲基、丁基及甲氧基；R4為氰基、胺基羰基或-C(O)N=CH(甲氧基苯基)；R5為-NHCH2R5a；且R5a為苯基、萘基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、異噁唑基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并[d][1,2,3]噻二唑基、4H-苯并[d][1,3]二氧雜環己烯基、四氫吡咯基、哌啶基或哌嗪基，其各自視情況經一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代，其中各取代基Q係獨立地選自氟、氯、溴、氰基、硝基、五氟硫基、甲基、三氟甲基、羥甲基、苯硫基甲基、苯基、氟苯基、氯苯基、噻吩基、三唑基、吡啶基、苯并咪唑基、甲基哌嗪基、四氫吡咯基、嗎啉基、羥基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氟苯甲氧基、氯噻唑基甲氧基、嘧啶氧基、三氟甲基嘧啶氧基、三氟甲基吡啶氧基、羥基乙氧基、羥基羰基甲氧基、胺基、二甲基胺基、羥基氧硼基、乙醯基、苯甲氧羰基、甲基磺醯基及苯基磺醯基。
在又一實施例中，本文提供式IA或式I化合物，或其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或同位素變體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中：R1及R3為氫；R2為環丙基、環己基、苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3,4-二氯苯基、3,5-二氯苯基、2,3,4,5-四氯苯基、4-氰基苯基、4-硝基苯基、4-第三丁基苯基、3,5-二甲基苯基、4-甲氧基苯基或吡啶-3-基；R4為氰基、胺基羰基或-C(O)N=CH(4-甲氧基苯基)；R5為-NHCH2R5a；且 R5a為(i)苯基或萘-1-基；(ii)4-氯苯基、4-氰基苯基、4-硝基苯基、4-五氟硫基苯基、4-三氟甲基苯基、2-噻吩-2-基苯基、4-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基、4-吡啶-2-基苯基、4-(苯并咪唑-1-基)苯基、4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-(2-羥基乙氧基)苯基、4-(2-羥基乙氧基)苯基、4-(4-氟苯甲氧基)苯基、3-(嘧啶-2-基氧基)苯基、2-羥基苯基、4-羥基苯基、4-(嘧啶-2-基氧基)苯基、4-(4-三氟甲基嘧啶-2-基氧基)苯基、4-(5-三氟甲基吡啶-2-基氧基)苯基、4-(嘧啶-2-基氧基)苯基、4-(5-三氟甲基吡啶-2-基氧基)苯基、2-(羥基羰基甲氧基)苯基或4-甲基磺醯基苯基；(iii)2-氟-6-氯苯基、4-氟-3-氰基苯基、4-氟-2-甲基苯基、4-氟-2-羥基苯基、5-氟-2-甲氧基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、5-氟-2-甲氧基苯基、3-氟-4-三氟甲氧基-苯基、2,4-二氯苯基、2-氯-6-羥基苯基、4-氯-2-羥基苯基、5-氯-2-羥基苯基、5-溴-2-羥基苯基、2-硝基-5-羥基苯基、3-硝基-4-羥基苯基、4-硝基-3-羥基苯基、5-硝基-2-羥基苯基、3-硝基-4-甲氧基苯基、5-三氟甲基-2-甲氧基苯基、2-羥基-4-甲基苯基、2,4-二羥基苯基、2,5-二羥基苯基、2-羥基-3-甲氧基苯基、2-羥基-4-甲氧基苯基、2-羥基-6-甲氧基苯基、4-羥基-3-甲氧基苯基、3-羥基-4-二氟甲氧基苯基、3-甲氧基-4-(2-氯噻唑-5-基甲氧基)苯基或5-(羥基氧硼基)-2-甲氧基苯基；(iv)3,5-二氟-4-羥基苯基、2,4-二氯-6-羥基苯基、2,3-二甲基-4-甲氧基苯基、4-羥基-3,5-二甲基苯基、4-羥基-2,6-二甲基苯基、4-羥基-3,5-二甲基苯基、2,4,6-三羥基苯基、3-羥基-4,5-二甲氧基苯基或4-羥基-5-甲氧基-3-二甲基胺基苯基；(v)5-(4-氯苯基)呋喃-2-基、5-(羥甲基)呋喃-2-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、1-苯基磺醯基吡咯-2-基、噻吩-2-基、2-(吡啶-2-基)噻吩-5-基、3-(4-氟苯基)吡唑-4-基、3-氯-5-三氟甲基吡唑-4-基、1-甲基-3-苯硫基甲基-5-氯吡唑-4-基、1-甲基-3-三氟甲基-5-氯吡唑-4-基、3-(4-氟苯基)吡唑-4-基、咪 唑-4-基、2-乙基-5-甲基咪唑-4-基、2-苯基-5-氯咪唑-4-基、5-甲基異噁唑-5-基、2-氯-噻唑-5-基、2-胺基噻唑-5-基、4-甲基噻唑-5-基、2-四氫吡咯-1-基吡啶-3-基、3-四氫吡咯-1-基吡啶-5-基、2-(嗎啉-4-基)吡啶-5-基、2-氯吡啶-3-基、2-氯吡啶-5-基、2-氯吡啶-6-基、3-氟吡啶-2-基、2-甲氧基吡啶-5-基、吡嗪-2-基、3,5-二氯吡嗪-2-基、苯并[d][1,2,3]噻二唑-5-基、2-甲基吲哚-3-基、1-甲基-2-氯吲哚-3-基、4,5,6,7-四氟吲哚-3-基、6-氟-4H-苯并[d][1,3]二氧雜環己烯-8-基或苯并咪唑-2-基；或(vi)1-(苯甲氧羰基)四氫吡咯-2-基、哌啶-4-基、1-甲基磺醯基哌啶-4-基或4-乙醯基哌嗪-1-基。
在一個實施例中，本文提供式IA或式I化合物，或其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或同位素變體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中：R1及R3為氫；R2為C3-10環烷基、C6-14芳基或雜芳基，其各自視情況經一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代，其中各取代基Q係獨立地選自氰基、硝基、鹵基、C1-6烷基及C1-6烷氧基，其中烷基及烷氧基各自視情況經一或多個取代基Qa取代；R4為胺基羰基；R5為-N(R5e)CR5aR5cR5d；R5a為C6-14芳基、雜芳基或雜環基，其各自視情況經一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代，其中各取代基Q係獨立地選自(a)鹵基、氰基、硝基及五氟硫基；(b)C1-6烷基、C6-14芳基、雜芳基及雜環基，其各自進一步視情況經一或多個取代基Qa取代；及(c)-B(R1a)OR1d、-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-OR1a、-NR1bR1c及-S(O)2R1a；且R1a、R1b、R1c、R1d、R4a、R4b、R5c、R5d、R5e及Qa各自如本文所 定義。
在另一實施例中，本文提供式IA或式I化合物，或其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或同位素變體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中：R1及R3為氫；R2為C3-10環烷基、C6-14芳基或雜芳基，其各自視情況經一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代，其中各取代基Q係獨立地選自氰基、硝基、氯、甲基、丁基及甲氧基；R4為胺基羰基；R5為-N(R5e)CR5aR5cR5d；R5a為C6-14芳基、雜芳基或雜環基，其各自視情況經一或多個取代基Q取代，其中各取代基Q係獨立地選自氟、氯、溴、氰基、硝基、五氟硫基、甲基、三氟甲基、羥甲基、苯硫基甲基、苯基、氟苯基、氯苯基、噻吩基、三唑基、吡啶基、苯并咪唑基、甲基哌嗪基、四氫吡咯基、嗎啉基、羥基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氟苯甲氧基、氯噻唑基甲氧基、嘧啶氧基、三氟甲基嘧啶氧基、三氟甲基吡啶氧基、羥基乙氧基、羥基羰基甲氧基、胺基、二甲基胺基、羥基氧硼基、乙醯基、苯甲氧羰基、甲基磺醯基及苯基磺醯基；且R4a、R4b、R5c、R5d及R5e各自如本文所定義。
在另一實施例中，本文提供式IA或式I化合物，或其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或同位素變體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中：R1及R3為氫；R2為環丙基、環己基、苯基或吡啶基，其各自視情況經一個、兩 個、三個、四個或五個取代基Q取代；R4為胺基羰基；R5為-NHCH2R5a；R5a為苯基、萘基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、異噁唑基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并[d][1,2,3]噻二唑基、4H-苯并[d][1,3]二氧雜環己烯基、四氫吡咯基、哌啶基或哌嗪基，其各自視情況經一或多個取代基Q取代；且R4a及Q各自如本文所定義。
在另一實施例中，本文提供式IA或式I化合物，或其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或同位素變體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中：R1及R3為氫；R2為環丙基、環己基、苯基或吡啶基，其各自視情況經一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代，其中各取代基Q係獨立地選自氰基、硝基、鹵基、C1-6烷基及C1-6烷氧基，其中烷基及烷氧基各自視情況經一或多個取代基Qa取代；R4為胺基羰基；R5為-NHCH2R5a；R5a為苯基、萘基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、異噁唑基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并[d][1,2,3]噻二唑基、4H-苯并[d][1,3]二氧雜環己烯基、四氫吡咯基、哌啶基或哌嗪基，其各自視情況經一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代，其中各取代基Q係獨立地選自(a)鹵基、氰基、硝基及五氟硫基；(b)C1-6烷基、C6-14芳基、雜芳基及雜環基，其各自視情況經一或多個取代基Qa取代；及(c)-B(R1a)OR1d、-C(O)R1a、- C(O)OR1a、-OR1a、-NR1bR1c及-S(O)2R1a；且R1a、R1b、R1c、R1d、R4a及Qa各自如本文所定義。
在另一實施例中，本文提供式IA或式I化合物，或其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或同位素變體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中：R1及R3為氫；R2為環丙基、環己基、苯基或吡啶基，其各自視情況經一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代，其中各取代基Q係獨立地選自氰基、硝基、氯、甲基、丁基及甲氧基；R4為胺基羰基；R5為-NHCH2R5a；且R5a為苯基、萘基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、異噁唑基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并[d][1,2,3]噻二唑基、4H-苯并[d][1,3]二氧雜環己烯基、四氫吡咯基、哌啶基或哌嗪基，其各自視情況經一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代，其中各取代基Q係獨立地選自氟、氯、溴、氰基、硝基、五氟硫基、甲基、三氟甲基、羥甲基、苯硫基甲基、苯基、氟苯基、氯苯基、噻吩基、三唑基、吡啶基、苯并咪唑基、甲基哌嗪基、四氫吡咯基、嗎啉基、羥基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氟苯甲氧基、氯噻唑基甲氧基、嘧啶氧基、三氟甲基嘧啶氧基、三氟甲基吡啶氧基、羥基乙氧基、羥基羰基甲氧基、胺基、二甲基胺基、羥基氧硼基、乙醯基、苯甲氧羰基、甲基磺醯基及苯基磺醯基。
在又一實施例中，本文提供式IA或式I化合物，或其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或同位素變體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其 中：R1及R3為氫；R2為環丙基、環己基、苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3,4-二氯苯基、3,5-二氯苯基、2,3,4,5-四氯苯基、4-氰基苯基、4-硝基苯基、4-第三丁基苯基、3,5-二甲基苯基、4-甲氧基苯基或吡啶-3-基；R4為胺基羰基；R5為-NHCH2R5a；且R5a為(i)苯基或萘-1-基；(ii)4-氯苯基、4-氰基苯基、4-硝基苯基、4-五氟硫基苯基、4-三氟甲基苯基、2-噻吩-2-基苯基、4-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基、4-吡啶-2-基苯基、4-(苯并咪唑-1-基)苯基、4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-(2-羥基乙氧基)苯基、4-(2-羥基乙氧基)苯基、4-(4-氟苯甲氧基)苯基、3-(嘧啶-2-基氧基)苯基、2-羥基苯基、4-羥基苯基、4-(嘧啶-2-基氧基)苯基、4-(4-三氟甲基嘧啶-2-基氧基)苯基、4-(5-三氟甲基吡啶-2-基氧基)苯基、4-(嘧啶-2-基氧基)苯基、4-(5-三氟甲基吡啶-2-基氧基)苯基、2-(羥基羰基甲氧基)苯基或4-甲基磺醯基苯基；(iii)2-氟-6-氯苯基、4-氟-3-氰基苯基、4-氟-2-甲基苯基、4-氟-2-羥基苯基、5-氟-2-甲氧基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、5-氟-2-甲氧基苯基、3-氟-4-三氟甲氧基-苯基、2,4-二氯苯基、2-氯-6-羥基苯基、4-氯-2-羥基苯基、5-氯-2-羥基苯基、5-溴-2-羥基苯基、2-硝基-5-羥基苯基、3-硝基-4-羥基苯基、4-硝基-3-羥基苯基、5-硝基-2-羥基苯基、3-硝基-4-甲氧基苯基、5-三氟甲基-2-甲氧基苯基、2-羥基-4-甲基苯基、2,4-二羥基苯基、2,5-二羥基苯基、2-羥基-3-甲氧基苯基、2-羥基-4-甲氧基苯基、2-羥基-6-甲氧基苯基、4-羥基-3-甲氧基苯基、3-羥基-4-二氟甲氧基苯基、3-甲氧基-4-(2-氯噻唑-5-基甲氧基)苯基或5-(羥基氧硼 基)-2-甲氧基苯基；(iv)3,5-二氟-4-羥基苯基、2,4-二氯-6-羥基苯基、2,3-二甲基-4-甲氧基苯基、4-羥基-3,5-二甲基苯基、4-羥基-2,6-二甲基苯基、4-羥基-3,5-二甲基苯基、2,4,6-三羥基苯基、3-羥基-4,5-二甲氧基苯基或4-羥基-5-甲氧基-3-二甲基胺基苯基；(v)5-(4-氯苯基)呋喃-2-基、5-(羥甲基)呋喃-2-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、1-苯基磺醯基吡咯-2-基、噻吩-2-基、2-(吡啶-2-基)噻吩-5-基、3-(4-氟苯基)吡唑-4-基、3-氯-5-三氟甲基吡唑-4-基、1-甲基-3-苯硫基甲基-5-氯吡唑-4-基、1-甲基-3-三氟甲基-5-氯吡唑-4-基、3-(4-氟苯基)吡唑-4-基、咪唑-4-基、2-乙基-5-甲基咪唑-4-基、2-苯基-5-氯咪唑-4-基、5-甲基異噁唑-5-基、2-氯-噻唑-5-基、2-胺基噻唑-5-基、4-甲基噻唑-5-基、2-四氫吡咯-1-基吡啶-3-基、3-四氫吡咯-1-基吡啶-5-基、2-(嗎啉-4-基)吡啶-5-基、2-氯吡啶-3-基、2-氯吡啶-5-基、2-氯吡啶-6-基、3-氟吡啶-2-基、2-甲氧基吡啶-5-基、吡嗪-2-基、3,5-二氯吡嗪-2-基、苯并[d][1,2,3]噻二唑-5-基、2-甲基吲哚-3-基、1-甲基-2-氯吲哚-3-基、4,5,6,7-四氟吲哚-3-基、6-氟-4H-苯并[d][1,3]二氧雜環己烯-8-基或苯并咪唑-2-基；或(vi)1-(苯甲氧羰基)四氫吡咯-2-基、哌啶-4-基、1-甲基磺醯基哌啶-4-基或4-乙醯基哌嗪-1-基。
在一個實施例中，本文提供式I-a化合物：
或其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或同位素變體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中R2、R3、R4及R5各自如本文所定義。
在另一實施例中，本文提供式I-b化合物：
或其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或同位素變體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中R1、R2、R4及R5各自如本文所定義。
在另一實施例中，本文提供式I-c化合物：
或其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或同位素變體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中R2、R4及R5各自如本文所定義。
在另一實施例中，本文提供式II化合物：
或其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映 異構體之混合物或同位素變體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中R1、R2、R3及R5各自如本文所定義。
在一個實施例中，本文提供式II-a化合物：
或其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或同位素變體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中R2、R3及R5各自如本文所定義。
在另一實施例中，本文提供式II-b化合物：
或其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或同位素變體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中R1、R2及R5各自如本文所定義。
在另一實施例中，本文提供式II-c化合物：
或其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或同位素變體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中R2及R5各自如本文所定義。
在另一實施例中，本文提供式III化合物：
或其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或同位素變體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中R1、R2、R3及R5各自如本文所定義。
在一個實施例中，本文提供式III-a化合物：
或其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或同位素變體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中R2、R3及R5各自如本文所定義。
在另一實施例中，本文提供式III-b化合物：
或其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或同位素變體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中R1、R2及R5各自如本文所定義。
在另一實施例中，本文提供式III-c化合物：
或其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或同位素變體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中R2及R5各自如本文所定義。
在另一實施例中，本文提供式IV化合物：
或其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或同位素變體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合 物、水合物或前藥；其中：各R6獨立地為(a)氰基、鹵基或硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、C6-14芳基、雜芳基或雜環基，其各自視情況經一或多個取代基Q或Qa取代；或(c)-B(R1a)OR1d、-B(OR1a)OR1d、-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(=NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NRaC(O)NR1bR1c、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c或-S(O)2NR1bR1c；n為0、1、2、3、4或5之整數；且R1、R3、R4、R5、R1a、R1b、R1c、R1d、Q及Qa各自如本文所定義。
在一個實施例中，本文提供式IV-a化合物：
或其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或同位素變體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中R3、R4、R5、R6及n各自如本文所定義。
在另一實施例中，本文提供式IV-b化合物：
或其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或同位素變體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中R1、R4、R5、R6及n各自如本文所定義。
在另一實施例中，本文提供式IV-c化合物：
或其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或同位素變體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中R4、R5、R6及n各自如本文所定義。
在另一實施例中，本文提供式V化合物：
或其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或同位素變體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中R1、R3、R5、R6及n各自如本文所定義。
在一個實施例中，本文提供式V-a化合物：
或其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或同位素變體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中R3、R5、R6及n各自如本文所定義。
在另一實施例中，本文提供式V-b化合物：
或其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或同位素變體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中R1、R5、R6及n各自如本文所定義。
在另一實施例中，本文提供式V-c化合物：
或其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映 異構體之混合物或同位素變體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中R5、R6及n各自如本文所定義。
在另一實施例中，本文提供式VI化合物：
或其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或同位素變體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中R1、R3、R5、R6及n各自如本文所定義。
在一個實施例中，本文提供式VI-a化合物：
或其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或同位素變體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中R3、R5、R6及n各自如本文所定義。
在另一實施例中，本文提供式VI-b化合物：
或其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或同位素變體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中R1、R5、R6及n各自如本文所定義。
在另一實施例中，本文提供式VI-c化合物：
或其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或同位素變體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中R5、R6及n各自如本文所定義。
在另一實施例中，本文提供式XIII化合物：
或其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或同位素變體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中R1、R2、R3、R4、R5a、R5c及R5d各自如本文所定義。
在一個實施例中，本文提供式XIII-a化合物：
或其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或同位素變體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中R2、R3、R4、R5a、R5c及R5d各自如本文所定義。
在另一實施例中，本文提供式XIII-b化合物：
或其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或同位素變體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中R1、R2、R4、R5a、R5c及R5d各自如本文所定義。
在另一實施例中，本文提供式XIII-c化合物：
或其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或同位素變體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中R2、R4、R5a、R5c及R5d各自如本文所定義。
在另一實施例中，本文提供式XIV化合物：
或其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或同位素變體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中R1、R2、R3、R5a、R5c及R5d各自如本文所定義。
在一個實施例中，本文提供式XIV-a化合物：
或其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或同位素變體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中R2、R3、R5a、R5c及R5d各自如本文所定義。
在另一實施例中，本文提供式XIV-b化合物：
或其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或同位素變體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中R1、R2、R5a、R5c及R5d各自如本文所定義。
在另一實施例中，本文提供式XIV-c化合物：
或其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或同位素變體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中R2、R5a、R5c及R5d各自如本文所定義。
在另一實施例中，本文提供式XV化合物：
或其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或同位素變體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中R1、R2、R3、R5a、R5c及R5d各自如本文所定義。
在一個實施例中，本文提供式XVI-a化合物：
或其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或同位素變體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中R2、R3、R5a、R5c及R5d各自如本文所定義。
在另一實施例中，本文提供式XIV-b化合物：
或其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映 異構體之混合物或同位素變體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中R1、R2、R5a、R5c及R5d各自如本文所定義。
在另一實施例中，本文提供式XIV-c化合物：
或其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或同位素變體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中R2、R5a、R5c及R5d各自如本文所定義。
在另一實施例中，本文提供式XV化合物：
或其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或同位素變體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中R1、R3、R4、R5a、R5c、R5d、R6及n各自如本文所定義。
在一個實施例中，本文提供式XV-a化合物：
或其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或同位素變體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中R3、R4、R5a、R5c、R5d、R6及n各自如本文所定義。
在另一實施例中，本文提供式XV-b化合物：
或其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或同位素變體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中R1、R4、R5a、R5c、R5d、R6及n各自如本文所定義。
在另一實施例中，本文提供式XV-c化合物：
或其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或同位素變體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中R4、R5a、R5c、R5d、R6及n各自如本文所定義。
在另一實施例中，本文提供式XVI化合物：
或其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或同位素變體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中R1、R3、R5a、R5c、R5d、R6及n各自如本文所定義。
在一個實施例中，本文提供式XVI-a化合物：
或其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或同位素變體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中R3、R5a、R5c、R5d、R6及n各自如本文所定義。
在另一實施例中，本文提供式XVI-b化合物：
或其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或同位素變體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中R1、R5a、R5c、R5d、R6及n各自如本文所定義。
在另一實施例中，本文提供式XVI-c化合物：
或其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或同位素變體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中R5a、R5c、R5d、R6及n各自如本文所定義。
在又一實施例中，本文提供式XVII化合物：
或其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或同位素變體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中R1、R3、R5a、R5c、R5d、R6及n各自如本文所定義。
在一個實施例中，本文提供式XVII-a化合物：
或其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或同位素變體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中R3、R5a、R5c、R5d、R6及n各自如本文所定義。
在另一實施例中，本文提供式XVII-b化合物：
或其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映 異構體之混合物或同位素變體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中R1、R5a、R5c、R5d、R6及n各自如本文所定義。
在另一實施例中，本文提供式XVII-c化合物：
或其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或同位素變體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中R5a、R5c、R5d、R6及n各自如本文所定義。
本文所述式(包括式IA、I至XVII、I-a至XVII-a、I-b至XVII-b及I-c至XVII-c)中之基團R1、R2、R3、R4、R5、R6、R1a、R1b、R1c、R1d、R4a、R4b、R5a、R5c、R5d、R5e及n進一步定義於本文中。本文關於該等基團所提供之實施例的所有組合均在本發明之範疇內。
在某些實施例中，R1為氫。在某些實施例中，R1為C1-6烷基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R1為C2-6烯基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R1為C2-6炔基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R1為C3-10環烷基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R1為C6-14芳基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R1為C7-15芳烷基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R1為雜芳基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R1為雜環 基，視情況經一或多個取代基Q取代。
在某些實施例中，R2為C3-10環烷基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R2為環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基，各自視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R2為環丙基或環己基，各自視情況經一或多個取代基Q取代。
在某些實施例中，R2為C6-14芳基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R2為C6-14芳基，視情況經一或多個取代基Q取代，其中各Q係獨立地選自氰基、硝基、鹵基、C1-6烷基及C1-6烷氧基，其中烷基及烷氧基各自視情況經一或多個取代基Qa取代。在某些實施例中，R2為C6-14芳基，視情況經一或多個取代基Q取代，其中各取代基Q係獨立地選自氰基、硝基、氯、甲基、丁基及甲氧基。
在某些實施例中，R2為單環C6-14芳基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R2為單環C6-14芳基，視情況經一或多個取代基Q取代，其中各取代基Q係獨立地選自氰基、硝基、鹵基、C1-6烷基及C1-6烷氧基，其中烷基及烷氧基各自視情況經一或多個取代基Qa取代。在某些實施例中，R2為單環C6-14芳基，視情況經一或多個取代基Q取代，其中各取代基Q係獨立地選自氰基、硝基、氯、甲基、丁基及甲氧基。
在某些實施例中，R2為苯基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R2為苯基，視情況經一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代。在某些實施例中，R2為苯基，視情況經一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代，其中各取代基Q係獨立地選自氰基、硝基、鹵基、C1-6烷基及C1-6烷氧基，其中烷基及烷氧基各自視情況經一或多個取代基Qa取代。在某些實施例中，R2為苯基，視情況經一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代，其中各取代基Q係獨立地選自氰基、硝基、氯、甲基、丁基及甲氧基。在某些實施例 中，R2為苯基，視情況經一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代，其中各取代基Q係獨立地選自氰基、硝基、氯、甲基、第三丁基及甲氧基。在某些實施例中，R2為苯基、氰基苯基、硝基苯基、氯苯基、二氯苯基、四氯苯基、丁基苯基、二甲基苯基或甲氧基苯基。在某些實施例中，R2為苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3,4-二氯苯基、3,5-二氯苯基、2,3,4,5-四氯苯基、4-氰基苯基、4-硝基苯基、4-第三丁基苯基、3,5-二甲基苯基或4-甲氧基苯基。
在某些實施例中，R2為雜芳基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R2為單環雜芳基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R2為5或6員雜芳基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R2為5員雜芳基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R2為6員雜芳基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R2為吡啶基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R2為吡啶-3-基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R2為吡啶-3-基。
在某些實施例中，R2為雜環基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R2為單環雜環基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R2為5或6員雜環基，視情況經一或多個取代基Q取代。
在某些實施例中，R2為C3-10環烷基、C6-14芳基、雜芳基或雜環基，其各自視情況經一或多個取代基Q取代，其中各取代基Q係獨立地選自氰基、硝基、鹵基、C1-6烷基及C1-6烷氧基，其中烷基及烷氧基各自視情況經一或多個取代基Qa取代。在某些實施例中，R2為C3-10環烷基、C6-14芳基、雜芳基或雜環基，其各自視情況經一或多個取代基Q取代，其中各取代基Q係獨立地選自氰基、硝基、氯、甲基、丁基及甲氧基。
在某些實施例中，R2為C3-10環烷基、C6-14芳基或雜芳基，其各自視情況經一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代。在某些實施例中，R2為C3-10環烷基、C6-14芳基或雜芳基，其各自視情況經一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代，其中各取代基Q係獨立地選自氰基、硝基、鹵基、C1-6烷基及C1-6烷氧基，其中烷基及烷氧基各自視情況經一或多個取代基Qa取代。在某些實施例中，R2為C3-10環烷基、C6-14芳基或雜芳基，其各自視情況經一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代，其中各取代基Q係獨立地選自氰基、硝基、氯、甲基、丁基及甲氧基。
在某些實施例中，R2為環丙基、環己基、苯基或吡啶基，其各自視情況經一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代。在某些實施例中，R2為環丙基、環己基、苯基或吡啶基，其各自視情況經一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代，其中各取代基Q係獨立地選自氰基、硝基、鹵基、C1-6烷基及C1-6烷氧基，其中烷基及烷氧基各自視情況經一或多個取代基Qa取代。在某些實施例中，R2為環丙基、環己基、苯基或吡啶基，其各自視情況經一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代，其中各取代基Q係獨立地選自氰基、硝基、氯、甲基、丁基及甲氧基。在某些實施例中，R2為環丙基、環己基、苯基或吡啶基，其各自視情況經一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代，其中各取代基Q係獨立地選自氰基、硝基、氯、甲基、丁基及甲氧基。在某些實施例中，R2為環丙基、環己基、苯基、氰基苯基、硝基苯基、氯苯基、二氯苯基、四氯苯基、丁基苯基、二甲基苯基、甲氧基苯基或吡啶基。
在某些實施例中，R3為氫。在某些實施例中，R3為C1-6烷基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R3為C2-6烯基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R3為C2-6炔基，視 情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R3為C3-10環烷基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R3為C6-14芳基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R3為C7-15芳烷基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R3為雜芳基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R3為雜環基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R3為-C(O)R1a，其中R1a如本文所定義。在某些實施例中，R3為-C(O)OR1a，其中R1a如本文所定義。在某些實施例中，R3為-C(O)NR1bR1c，其中R1b及R1c各自如本文所定義。在某些實施例中，R3為-C(NR1a)NR1bR1c，其中R1a、R1b及R1c各自如本文所定義。在某些實施例中，R3為-S(O)R1a，其中R1a如本文所定義。在某些實施例中，R3為-S(O)2R1a，其中R1a如本文所定義。在某些實施例中，R3為-S(O)NR1bR1c，其中R1b及R1c各自如本文所定義。在某些實施例中，R3為-S(O)2NR1bR1c，其中R1b及R1c各自如本文所定義。
在某些實施例中，R4為氰基。在某些實施例中，R4為胺基羰基(-C(O)NH2)。在某些實施例中，R4為-C(O)N=CR4aR4b，其中R4a及R4b各自如本文所定義。在某些實施例中，R4為-C(O)N=CHR4a，其中R4a如本文所定義。在某些實施例中，R4為-C(O)N=CHR4a，其中R4a為C3-10環烷基、C6-14芳基、雜芳基或雜環基，其各自視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R4為-C(O)N=CHR4a，其中R4a為C3-10環烷基、C6-14芳基、雜芳基或雜環基，其各自視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R4為-C(O)N=CHR4a，其中R4a為C3-10環烷基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R4為-C(O)N=CHR4a，其中R4a為C6-14芳基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R4為-C(O)N=CH-苯基，其中該苯基視情況經一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代。在某些實施例中，R4 為-C(O)N=CH-(甲氧基苯基)。在某些實施例中，R4為-C(O)N=CH-(4-甲氧基苯基)。在某些實施例中，R4為-C(O)NR4aR4b，其中R4a及R4b各自如本文所定義。
在某些實施例中，R4a為C1-6烷基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R4a為C2-6烯基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R4a為C2-6炔基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R4a為C3-10環烷基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R4a為C6-14芳基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R4a為單環C6-14芳基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R4a為單環C6-14芳基，視情況經一或多個C1-6烷氧基取代。在某些實施例中，R4a為苯基，視情況經一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代。在某些實施例中，R4a為苯基，視情況經一個、兩個、三個、四個或五個C1-6烷氧基取代。在某些實施例中，R4a為甲氧基苯基。在某些實施例中，R4a為4-甲氧基苯基。在某些實施例中，R4a為C7-15芳烷基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R4a為雜芳基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R4a為雜環基，視情況經一或多個取代基Q取代。
在某些實施例中，R4b為氫。在某些實施例中，R4b為C1-6烷基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R4b為C2-6烯基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R4b為C2-6炔基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R4b為C3-10環烷基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R4b為C6-14芳基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R4b為苯基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R4b為甲氧基苯基。在某些實施例中，R4b為4-甲氧基苯基。在某些實施例中，R4b為 C7-15芳烷基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R4b為雜芳基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R4b為雜環基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R4b為-C(O)R1a，其中R1a如本文所定義。在某些實施例中，R4b為-C(O)OR1a，其中R1a如本文所定義。在某些實施例中，R4b為-C(O)NR1bR1c，其中R1b及R1c各自如本文所定義。在某些實施例中，R4b為-C(NR1a)NR1bR1c，其中R1a、R1b及R1c各自如本文所定義。在某些實施例中，R4b為-S(O)R1a，其中R1a如本文所定義。在某些實施例中，R4b為-S(O)2R1a，其中R1a如本文所定義。在某些實施例中，R4b為-S(O)NR1bR1c，其中R1b及R1c各自如本文所定義。在某些實施例中，R4b為-S(O)2NR1bR1c，其中R1b及R1c各自如本文所定義。
在某些實施例中，R5為-N(R5e)CR5aR5cR5d，其中R5a、R5c、R5d及R5e各自如本文所定義。在某些實施例中，R5為-NHCR5aR5cR5d，其中R5a、R5c及R5d各自如本文所定義。在某些實施例中，R5為-NHCH2R5a，其中R5a如本文所定義。在某些實施例中，R5為-NHCH2R5a，其中R5a為C3-10環烷基、C6-14芳基、雜芳基或雜環基，其各自視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R5為-NHCH2R5a，其中R5a為C3-10環烷基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R5為-NHCH2R5a，其中R5a為C6-14芳基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R5為-NHCH2R5a，其中R5a為C7-15芳烷基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R5為-NHCH2R5a，其中R5a為雜芳基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R5為-NHCH2R5a，其中R5a為雜環基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R5為-NHCH2R5a，其中R5a為C6-14芳基、雜芳基或雜環基，其各自視情況經一或多個取代基Q取代。
在某些實施例中，R5a為C3-10環烷基，視情況經一或多個取代基Q取代。
在某些實施例中，R5a為C6-14芳基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R5a為C6-14芳基，視情況經一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代，其中各取代基Q係獨立地選自(a)鹵基、氰基、硝基及五氟硫基；(b)C1-6烷基、雜芳基及雜環基，各自視情況經一或多個取代基Qa取代；及(c)-B(R1a)OR1d、-OR1a、-NR1bR1c及-S(O)2R1a，其中R1a、R1b、R1c及R1d各自如本文所定義。在某些實施例中，R5a為C6-14芳基，視情況經一或多個取代基Q取代，其中各取代基Q係獨立地選自氟、氯、溴、氰基、硝基、五氟硫基、甲基、三氟甲基、噻吩基、三唑基、吡啶基、苯并咪唑基、甲基哌嗪基、羥基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氟苯甲氧基、氯噻唑基甲氧基、嘧啶氧基、三氟甲基嘧啶氧基、三氟甲基吡啶氧基、羥基乙氧基、羥基羰基甲氧基、二甲基胺基、羥基氧硼基及甲基磺醯基。
在某些實施例中，R5a為苯基或萘基，各自視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R5a為苯基或萘基，各自視情況經一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代，其中各取代基Q係獨立地選自(a)鹵基、氰基、硝基及五氟硫基；(b)C1-6烷基、雜芳基及雜環基，各自視情況經一或多個取代基Qa取代；及(c)-B(R1a)OR1d、-OR1a、-NR1bR1c及-S(O)2R1a，其中R1a、R1b、R1c及R1d各自如本文所定義。在某些實施例中，R5a為苯基或萘基，各自視情況經一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代，其中各取代基Q係獨立地選自氟、氯、溴、氰基、硝基、五氟硫基、甲基、三氟甲基、噻吩基、三唑基、吡啶基、苯并咪唑基、甲基哌嗪基、羥基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氟苯甲氧基、氯噻唑基甲氧基、嘧啶氧基、三氟甲基嘧啶氧基、三氟甲基吡啶氧基、羥基乙氧基、羥基羰基甲氧基、二 甲基胺基、羥基氧硼基及甲基磺醯基。
在某些實施例中，R5a為(i)未經取代之C6-14芳基：苯基或萘基；(ii)經單取代之C6-14芳基：氯苯基、氰基苯基、硝基苯基、五氟硫基苯基、三氟甲基苯基、羥基苯基、甲氧基苯基、(氟苯甲氧基)苯基、(羥基乙氧基)苯基、(羥基羰基甲氧基)苯基、(嘧啶氧基)苯基、(三氟甲基嘧啶氧基)苯基、(三氟甲基吡啶氧基)苯基、噻吩基苯基、三唑基苯基、吡啶基苯基、苯并咪唑基苯基、甲基哌嗪基苯基或甲基磺醯基苯基；(iii)經二取代之C6-14芳基：二氯苯基、氟-氯-苯基、氟-氰基-苯基、氟-甲基-苯基、氟-羥基-苯基、氟-甲氧基-苯基、氟-三氟甲氧基-苯基、氯-羥基苯基、溴-羥基苯基、硝基-甲氧基-苯基、羥基-硝基-苯基、羥基-甲基-苯基、羥基-二氟甲氧基-苯基、羥基-甲氧基-苯基、二羥基苯基、甲氧基-三氟甲基-苯基、甲氧基-(氯噻唑基甲氧基)-苯基或(羥基氧硼基)-甲氧基苯基；或(iv)經三取代之C6-14芳基：二氟-羥基-苯基、二甲基-甲氧基-苯基、三羥基苯基、羥基-二甲基苯基、羥基-二甲氧基苯基或羥基-甲氧基-二甲基胺基-苯基。
在某些實施例中，R5a為(i)苯基或萘-1-基；(ii)4-氯苯基、4-氰基苯基、4-硝基苯基、4-五氟硫基苯基、4-三氟甲基苯基、2-噻吩-2-基苯基、4-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基、4-吡啶-2-基苯基、4-(苯并咪唑-1-基)苯基、4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-(2-羥基乙氧基)苯基、4-(2-羥基乙氧基)苯基、4-(4-氟苯甲氧基)苯基、3-(嘧啶-2-基氧基)苯基、2-羥基苯基、4-羥基苯基、4-(嘧啶-2-基氧基)苯基、4-(4-三氟甲基嘧啶-2-基氧基)苯基、4-(5-三氟甲基吡啶-2-基氧基)苯基、4-(嘧啶-2-基氧基)苯基、4-(5-三氟甲基吡啶-2-基氧基)苯基、2-(羥基羰基甲氧基)苯基或4-甲基磺醯基苯基；(iii)2-氟-6-氯苯基、4-氟-3-氰基苯基、4-氟-2-甲基苯基、4-氟-2-羥基苯基、5-氟-2-甲氧基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、5-氟-2-甲 氧基苯基、3-氟-4-三氟甲氧基-苯基、2,4-二氯苯基、2-氯-6-羥基苯基、4-氯-2-羥基苯基、5-氯-2-羥基苯基、5-溴-2-羥基苯基、2-硝基-5-羥基苯基、3-硝基-4-羥基苯基、4-硝基-3-羥基苯基、5-硝基-2-羥基苯基、3-硝基-4-甲氧基苯基、5-三氟甲基-2-甲氧基苯基、2-羥基-4-甲基苯基、2,4-二羥基苯基、2,5-二羥基苯基、2-羥基-3-甲氧基苯基、2-羥基-4-甲氧基苯基、2-羥基-6-甲氧基苯基、4-羥基-3-甲氧基苯基、3-羥基-4-二氟甲氧基苯基、3-甲氧基-4-(2-氯噻唑-5-基甲氧基)苯基或5-(羥基氧硼基)-2-甲氧基苯基；或(iv)3,5-二氟-4-羥基苯基、2,4-二氯-6-羥基苯基、2,3-二甲基-4-甲氧基苯基、4-羥基-3,5-二甲基苯基、4-羥基-2,6-二甲基苯基、4-羥基-3,5-二甲基苯基、2,4,6-三羥基苯基、3-羥基-4,5-二甲氧基苯基或4-羥基-5-甲氧基-3-二甲基胺基苯基。
在某些實施例中，R5a為雜芳基，視情況經一個、兩個、三個或四個如本文所定義之取代基Q取代。在某些實施例中，R5a為雜芳基，視情況經一個、兩個、三個或四個取代基Q取代，其中各取代基Q係獨立地選自鹵基、C1-6烷基、C6-14芳基、雜芳基、雜環基、-OR1a、-NR1bR1c或-S(O)2R1a；其中R1a、R1b及R1c各自如本文所定義；且其中烷基、芳基、雜芳基及雜環基各自視情況經一或多個如本文所定義之取代基Qa取代。在某些實施例中，R5a為雜芳基，視情況經一個、兩個、三個或四個取代基Q取代，其中各取代基Q係獨立地選自氟、氯、甲基、乙基、三氟甲基、羥甲基、苯硫基甲基、苯基、氟苯基、氯苯基、甲氧基、吡啶基、四氫吡咯基、嗎啉基、胺基或苯基磺醯基。
在某些實施例中，R5a為5或6員雜芳基，視情況經一個、兩個、三個或四個如本文所定義之取代基Q取代。在某些實施例中，R5a為5或6員雜芳基，視情況經一個、兩個、三個或四個取代基Q取代，其 中各取代基Q係獨立地選自鹵基、C1-6烷基、C6-14芳基、雜芳基、雜環基、-OR1a、-NR1bR1c或-S(O)2R1a；其中R1a、R1b及R1c各自如本文所定義；且其中烷基、芳基、雜芳基及雜環基各自視情況經一或多個如本文所定義之取代基Qa取代。在某些實施例中，R5a為5或6員雜芳基，視情況經一個、兩個、三個或四個取代基Q取代，其中各取代基Q係獨立地選自氟、氯、甲基、乙基、三氟甲基、羥甲基、苯硫基甲基、苯基、氟苯基、氯苯基、甲氧基、吡啶基、四氫吡咯基、嗎啉基、胺基或苯基磺醯基。
在某些實施例中，R5a為雙環雜芳基，視情況經一個、兩個、三個或四個如本文所定義之取代基Q取代。在某些實施例中，R5a為雙環雜芳基，視情況經一個、兩個、三個或四個取代基Q取代，其中各取代基Q係獨立地選自鹵基、C1-6烷基、C6-14芳基、雜芳基、雜環基、-OR1a、-NR1bR1c或-S(O)2R1a；其中R1a、R1b及R1c各自如本文所定義；且其中烷基、芳基、雜芳基及雜環基各自視情況經一或多個如本文所定義之取代基Qa取代。在某些實施例中，R5a為雙環雜芳基，視情況經一個、兩個、三個或四個取代基Q取代，其中各取代基Q係獨立地選自氟、氯、甲基、乙基、三氟甲基、羥甲基、苯硫基甲基、苯基、氟苯基、氯苯基、甲氧基、吡啶基、四氫吡咯基、嗎啉基、胺基或苯基磺醯基。
在某些實施例中，R5a為呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、異噁唑基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并[d][1,2,3]噻二唑基或4H-苯并[d][1,3]二氧雜環己烯基，其各自視情況經一個、兩個、三個或四個如本文所定義之取代基Q取代。在某些實施例中，R5a為呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、異噁唑基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并[d][1,2,3]噻二唑基或4H-苯并[d][1,3]二氧雜環己烯基，其各自視情況 經一個、兩個、三個或四個取代基Q取代，其中各取代基Q係獨立地選自鹵基、C1-6烷基、C6-14芳基、雜芳基、雜環基、-OR1a、-NR1bR1c或-S(O)2R1a；其中R1a、R1b及R1c各自如本文所定義；且其中烷基、芳基、雜芳基及雜環基各自視情況經一或多個如本文所定義之取代基Qa取代。
在某些實施例中，R5a為呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、異噁唑基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并[d][1,2,3]噻二唑基或4H-苯并[d][1,3]二氧雜環己烯基，各自視情況經一個、兩個、三個或四個取代基Q取代，其各自獨立地選自氟、氯、甲基、乙基、三氟甲基、羥甲基、苯硫基甲基、苯基、氟苯基、氯苯基、甲氧基、吡啶基、四氫吡咯基、嗎啉基、胺基或苯基磺醯基。
在某些實施例中，R5a為(i)未經取代之雜芳基：吡咯基、噻吩基、咪唑基、吡嗪基、苯并咪唑基或苯并[d][1,2,3]噻二唑基；(ii)經單取代之雜芳基：(氯苯基)呋喃基、(羥甲基)呋喃基、苯基磺醯基-吡咯基、(吡啶基)噻吩基、(氟苯基)吡唑基、(氟苯基)吡唑基、甲基-異噁唑基、氯-噻唑基、胺基-噻唑基、甲基-噻唑基、四氫吡咯基-吡啶基、(嗎啉基)吡啶基、氟-吡啶基、氯-吡啶基、甲氧基-吡啶基、甲基-吲哚基或氟-4H-苯并[d][1,3]二氧雜環己烯基；(iii)經二取代之雜芳基：氯-三氟甲基-吡唑基、乙基-甲基-咪唑基、苯基-氯-咪唑基、二氯吡嗪基或氯-甲基-吲哚基；或(iv)經三取代或四取代之雜芳基：甲基-苯硫基甲基-氯-吡唑基、甲基-三氟甲基-氯-吡唑基或四氟吲哚基。
在某些實施例中，R5a為5-(4-氯苯基)呋喃-2-基、5-(羥甲基)呋喃-2-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、1-苯基磺醯基吡咯-2-基、噻吩-2-基、2-(吡啶-2-基)噻吩-5-基、3-(4-氟苯基)吡唑-4-基、3-氯-5-三氟甲基吡 唑-4-基、1-甲基-3-苯硫基甲基-5-氯吡唑-4-基、1-甲基-3-三氟甲基-5-氯吡唑-4-基、3-(4-氟苯基)吡唑-4-基、咪唑-4-基、2-乙基-5-甲基咪唑-4-基、2-苯基-5-氯咪唑-4-基、5-甲基異噁唑-5-基、2-氯-噻唑-5-基、2-胺基噻唑-5-基、4-甲基噻唑-5-基、2-四氫吡咯-1-基吡啶-3-基、3-四氫吡咯-1-基吡啶-5-基、2-(嗎啉-4-基)吡啶-5-基、2-氯吡啶-3-基、2-氯吡啶-5-基、2-氯吡啶-6-基、3-氟吡啶-2-基、2-甲氧基吡啶-5-基、吡嗪-2-基、3,5-二氯吡嗪-2-基、苯并[d][1,2,3]噻二唑-5-基、2-甲基吲哚-3-基、1-甲基-2-氯吲哚-3-基、4,5,6,7-四氟吲哚-3-基、6-氟-4H-苯并[d][1,3]二氧雜環己烯-8-基或苯并咪唑-2-基。
在某些實施例中，R5a為雜環基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R5a為雜環基，視情況經一個、兩個、三個或四個取代基Q取代，其中各取代基Q係獨立地選自-C(O)R1a、-C(O)OR1a及-S(O)2R1a；且R1a如本文所定義。在某些實施例中，R5a為雜環基，視情況經一個、兩個、三個或四個取代基Q取代，其中各取代基Q係獨立地選自乙醯基、苯甲氧羰基及甲基磺醯基。
在某些實施例中，R5a為單環雜環基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R5a為單環雜環基，視情況經一個、兩個、三個或四個取代基Q取代，其中各取代基Q係獨立地選自-C(O)R1a、-C(O)OR1a及-S(O)2R1a；其中R1a如本文所定義。在某些實施例中，R5a為單環雜環基，視情況經一個、兩個、三個或四個取代基Q取代，其中各取代基Q係獨立地選自乙醯基、苯甲氧羰基及甲基磺醯基。
在某些實施例中，R5a為5或6員雜環基，其各自視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R5a為5或6員雜環基，其各自視情況經一個、兩個、三個或四個取代基Q取代，其中各取代基Q係獨立地選自-C(O)R1a、-C(O)OR1a及-S(O)2R1a；其中R1a如本文所定義。在某些實施例中，R5a為5或6員雜環基，其各自視情況經一個、兩個、 三個或四個取代基Q取代，其中各取代基Q係獨立地選自乙醯基、苯甲氧羰基及甲基磺醯基。
在某些實施例中，R5a為四氫吡咯基、哌啶基或哌嗪基，各自視情況經一個、兩個、三個或四個取代基Q取代，其中各取代基Q係獨立地選自-C(O)R1a、-C(O)OR1a及-S(O)2R1a；且R1a如本文所定義。在某些實施例中，R5a為四氫吡咯基、哌啶基或哌嗪基，各自視情況經一個、兩個、三個或四個取代基Q取代，其中各取代基Q係獨立地選自乙醯基、苯甲氧羰基及甲基磺醯基。在某些實施例中，R5a為(苯甲氧羰基)四氫吡咯基、哌啶基、甲基磺醯基哌啶基或乙醯基哌嗪基。在某些實施例中，R5a為1-(苯甲氧羰基)四氫吡咯-2-基、哌啶-4-基、1-甲基磺醯基哌啶-4-基或4-乙醯基哌嗪-1-基。
在某些實施例中，R5a為C6-14芳基、雜芳基或雜環基，其各自視情況經一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代，其中各取代基Q係獨立地選自(a)鹵基、氰基、硝基及五氟硫基；(b)C1-6烷基、C6-14芳基、雜芳基及雜環基，其各自視情況經一或多個取代基Qa取代；及(c)-B(R1a)OR1d、-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-OR1a、-NR1bR1c及-S(O)2R1a，其中R1a、R1b、R1c及R1d各自如本文所定義。
在某些實施例中，R5a為C6-14芳基、雜芳基或雜環基，其各自視情況經一或多個取代基Q取代，其中各取代基Q係獨立地選自氟、氯、溴、氰基、硝基、五氟硫基、甲基、三氟甲基、羥甲基、苯硫基甲基、苯基、氟苯基、氯苯基、噻吩基、三唑基、吡啶基、苯并咪唑基、甲基哌嗪基、四氫吡咯基、嗎啉基、羥基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氟苯甲氧基、氯噻唑基甲氧基、嘧啶氧基、三氟甲基嘧啶氧基、三氟甲基吡啶氧基、羥基乙氧基、羥基羰基甲氧基、胺基、二甲基胺基、羥基氧硼基、乙醯基、苯甲氧羰基、甲基磺醯基及苯基磺醯基。
在某些實施例中，R5a為苯基、萘基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、異噁唑基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并[d][1,2,3]噻二唑基、4H-苯并[d][1,3]二氧雜環己烯基、四氫吡咯基、哌啶基或哌嗪基，其各自視情況經一或多個取代基Q取代。
在某些實施例中，R5a為苯基、萘基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、異噁唑基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并[d][1,2,3]噻二唑基、4H-苯并[d][1,3]二氧雜環己烯基、四氫吡咯基、哌啶基或哌嗪基，其各自視情況經一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代，其中各取代基Q係獨立地選自(a)鹵基、氰基、硝基及五氟硫基；(b)C1-6烷基、C6-14芳基、雜芳基及雜環基，其各自視情況經一或多個取代基Qa取代；及(c)-B(R1a)OR1d、-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-OR1a、-NR1bR1c及-S(O)2R1a，其中R1a、R1b、R1c及R1d各自如本文所定義。
在某些實施例中，R5a為苯基、萘基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、異噁唑基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并[d][1,2,3]噻二唑基、4H-苯并[d][1,3]二氧雜環己烯基、四氫吡咯基、哌啶基或哌嗪基，其各自視情況經一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代，其中各取代基Q係獨立地選自氟、氯、溴、氰基、硝基、五氟硫基、甲基、三氟甲基、羥甲基、苯硫基甲基、苯基、氟苯基、氯苯基、噻吩基、三唑基、吡啶基、苯并咪唑基、甲基哌嗪基、四氫吡咯基、嗎啉基、羥基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氟苯甲氧基、氯噻唑基甲氧基、嘧啶氧基、三氟甲基嘧啶氧基、三氟甲基吡啶氧基、羥基乙氧基、羥基羰基甲氧基、胺基、二甲基胺基、羥基氧硼基、乙醯基、苯甲氧羰基、甲基磺醯基及苯基磺醯基。
在某些實施例中，R5c為氫。在某些實施例中，R5c為鹵基。在某些實施例中，R5c為C1-6烷基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R5c為C2-6烯基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R5c為C2-6炔基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R5c為C3-10環烷基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R5c為C6-14芳基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R5c為C7-15芳烷基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R5c為雜芳基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R5c為雜環基，視情況經一或多個取代基Q取代。
在某些實施例中，R5d為氫。在某些實施例中，R5d為鹵基。在某些實施例中，R5d為C1-6烷基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R5d為C2-6烯基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R5d為C2-6炔基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R5d為C3-10環烷基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R5d為C6-14芳基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R5d為C7-15芳烷基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R5d為雜芳基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R5b為雜環基，視情況經一或多個取代基Q取代。
在某些實施例中，R5e為氫。在某些實施例中，R5e為C1-6烷基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R5e為C2-6烯基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R5e為C2-6炔基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R5e為C3-10環烷基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R5e為C6-14芳基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R5e為C7-15芳烷基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R5e為雜芳基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R5e為雜環 基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R5e為-C(O)R1a，其中R1a如本文所定義。在某些實施例中，R5e為-C(O)OR1a，其中R1a如本文所定義。在某些實施例中，R5e為-C(O)NR1bR1c，其中R1b及R1c各自如本文所定義。在某些實施例中，R5e為-C(NR1a)NR1bR1c，其中R1a、R1b及R1c各自如本文所定義。在某些實施例中，R5e為-S(O)R1a，其中R1a如本文所定義。在某些實施例中，R5e為-S(O)2R1a，其中R1a如本文所定義。在某些實施例中，R5e為-S(O)NR1bR1c，其中R1b及R1c各自如本文所定義。在某些實施例中，R5e為-S(O)2NR1bR1c，其中R1b及R1c各自如本文所定義。
在某些實施例中，R6為氰基。在某些實施例中，R6為鹵基。在某些實施例中，R6為氟、氯或溴。在某些實施例中，R6為硝基。在某些實施例中，R6為C1-6烷基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R6為C2-6烯基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R6為C2-6炔基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R6為C3-10環烷基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R6為C6-14芳基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R6為C7-15芳烷基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R6為雜芳基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R6為雜環基，視情況經一或多個取代基Q取代。
在某些實施例中，R6為-B(Ra)ORd，其中R1a及R1d各自如本文所定義。在某些實施例中，R6為-B(ORa)ORd，其中R1a及R1d各自如本文所定義。在某些實施例中，R6為-C(O)R1a，其中R1a如本文所定義。在某些實施例中，R6為-C(O)OR1a，其中R1a如本文所定義。在某些實施例中，R6為-C(O)NR1bR1c，其中R1b及R1c各自如本文所定義。在某些實施例中，R6為-C(NR1a)NR1bR1c，其中R1a、R1b及R1c各自如本文所定義。在某些實施例中，R6為-OR1a，其中R1a如本文所定義。在某些實 施例中，R6為-OC(O)R1a，其中R1a如本文所定義。在某些實施例中，R6為-OC(O)OR1a，其中R1a如本文所定義。在某些實施例中，R6為-OC(O)NR1bR1c，其中R1b及R1c各自如本文所定義。在某些實施例中，R6為-OC(=NR1a)NR1bR1c，其中R1a、R1b及R1c各自如本文所定義。在某些實施例中，R6為-OS(O)R1a，其中R1a如本文所定義。在某些實施例中，R6為-OS(O)2R1a，其中R1a如本文所定義。在某些實施例中，R6為-OS(O)NR1bR1c，其中R1b及R1c各自如本文所定義。在某些實施例中，R6為-OS(O)2NR1bR1c，其中R1b及R1c各自如本文所定義。在某些實施例中，R6為-NR1bR1c，其中R1b及R1c各自如本文所定義。在某些實施例中，R6為-NR1aC(O)R1d，其中R1a及R1d各自如本文所定義。在某些實施例中，R6為-NR1aC(O)OR1d，其中R1a及R1d各自如本文所定義。在某些實施例中，R6為-NR1aC(O)NR1bR1c，其中R1a、R1b及R1c各自如本文所定義。在某些實施例中，R6為-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c，其中R1a、R1b、R1c及R1d各自如本文所定義。在某些實施例中，R6為-NR1aS(O)R1d，其中R1a及R1d各自如本文所定義。在某些實施例中，R6為-NR1aS(O)2R1d，其中R1a及R1d各自如本文所定義。在某些實施例中，R6為-NR1aS(O)NR1bR1c，其中R1a、R1b及R1c各自如本文所定義。在某些實施例中，R6為-NR1aS(O)2NR1bR1c，其中R1a、R1b及R1c各自如本文所定義。在某些實施例中，R6為-SR1a，其中R1a如本文所定義。在某些實施例中，R6為-S(O)R1a，其中R1a如本文所定義。在某些實施例中，R6為-S(O)2R1a，其中R1a如本文所定義。在某些實施例中，R6為-S(O)NR1bR1c，其中R1b及R1c各自如本文所定義。在某些實施例中，R6為-S(O)2NR1bR1c，其中R1b及R1c各自如本文所定義。
在某些實施例中，R1a為氫。在某些實施例中，R1a為C1-6烷基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R1a為C2-6烯基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R1a為C2-6炔基， 視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R1a為C3-10環烷基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R1a為C6-14芳基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R1a為C7-15芳烷基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R1a為雜芳基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R1a為雜環基，視情況經一或多個取代基Q取代。
在某些實施例中，R1b為氫。在某些實施例中，R1b為C1-6烷基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R1b為C2-6烯基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R1b為C2-6炔基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R1b為C3-10環烷基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R1b為C6-14芳基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R1b為C7-15芳烷基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R1b為雜芳基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R1b為雜環基，視情況經一或多個取代基Q取代。
在某些實施例中，R1c為氫。在某些實施例中，R1c為C1-6烷基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R1c為C2-6烯基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R1c為C2-6炔基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R1c為C3-10環烷基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R1c為C6-14芳基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R1c為C7-15芳烷基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R1c為雜芳基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R1c為雜環基，視情況經一或多個取代基Q取代。
在某些實施例中，R1a及R1c連同其所連接之C及N原子一起形成雜環基，視情況經一或多個取代基Q取代。
在某些實施例中，R1b及R1c連同其所連接之N原子一起形成雜環基，視情況經一或多個取代基Q取代。
在某些實施例中，R1d為氫。在某些實施例中，R1d為C1-6烷基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R1d為C2-6烯基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R1d為C2-6炔基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R1d為C3-10環烷基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R1d為C6-14芳基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R1d為C7-15芳烷基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R1d為雜芳基，視情況經一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R1d為雜環基，視情況經一或多個取代基Q取代。
在某些實施例中，n為1。在某些實施例中，n為2。在某些實施例中，n為2。在某些實施例中，n為4。在某些實施例中，n為5。
在一個實施例中，R2為C3-10環烷基、C6-14芳基或雜芳基，其各自視情況經一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代，其中各取代基Q係獨立地選自氰基、硝基、鹵基、C1-6烷基及C1-6烷氧基，其中烷基及烷氧基各自視情況經一或多個取代基Qa取代；R5a為C6-14芳基、雜芳基或雜環基，其各自視情況經一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代，其中各取代基Q係獨立地選自(a)鹵基、氰基、硝基及五氟硫基；(b)C1-6烷基、C6-14芳基、雜芳基及雜環基，其各自進一步視情況經一或多個取代基Qa取代；及(c)-B(R1a)OR1d、-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-OR1a、-NR1bR1c及-S(O)2R1a；且R1a、R1b、R1c、R1d及Qa各自如本文所定義。
在另一實施例中，R2為C3-10環烷基、C6-14芳基或雜芳基，其各自視情況經一個、兩 個、三個、四個或五個取代基Q取代，其中各取代基Q係獨立地選自氰基、硝基、氯、甲基、丁基及甲氧基；且R5a為C6-14芳基、雜芳基或雜環基，其各自視情況經一或多個取代基Q取代，其中各取代基Q係獨立地選自氟、氯、溴、氰基、硝基、五氟硫基、甲基、三氟甲基、羥甲基、苯硫基甲基、苯基、氟苯基、氯苯基、噻吩基、三唑基、吡啶基、苯并咪唑基、甲基哌嗪基、四氫吡咯基、嗎啉基、羥基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氟苯甲氧基、氯噻唑基甲氧基、嘧啶氧基、三氟甲基嘧啶氧基、三氟甲基吡啶氧基、羥基乙氧基、羥基羰基甲氧基、胺基、二甲基胺基、羥基氧硼基、乙醯基、苯甲氧羰基、甲基磺醯基及苯基磺醯基。
在另一實施例中，R2為環丙基、環己基、苯基或吡啶基，其各自視情況經一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代；且R5a為苯基、萘基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、異噁唑基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并[d][1,2,3]噻二唑基、4H-苯并[d][1,3]二氧雜環己烯基、四氫吡咯基、哌啶基或哌嗪基，其各自視情況經一或多個取代基Q取代。
在另一實施例中，R2為環丙基、環己基、苯基或吡啶基，其各自視情況經一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代，其中各取代基Q係獨立地選自氰基、硝基、鹵基、C1-6烷基及C1-6烷氧基，其中烷基及烷氧基各自視情況經一或多個取代基Qa取代；R5a為苯基、萘基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、異噁唑基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并[d][1,2,3]噻二唑基、4H-苯并[d][1,3]二氧雜環己烯基、四氫吡咯基、哌啶基或哌嗪基，其各自視情況經一個、兩個、三個、四個或五 個取代基Q取代，其中各取代基Q係獨立地選自(a)鹵基、氰基、硝基及五氟硫基；(b)C1-6烷基、C6-14芳基、雜芳基及雜環基，其各自視情況經一或多個取代基Qa取代；及(c)-B(R1a)OR1c、-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-OR1a、-NR1bR1c及-S(O)2R1a；且R1a、R1b、R1c、R1d及Qa各自如本文所定義。
在另一實施例中，R2為環丙基、環己基、苯基或吡啶基，其各自視情況經一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代，其中各取代基Q係獨立地選自氰基、硝基、氯、甲基、丁基及甲氧基；且R5a為苯基、萘基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、異噁唑基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并[d][1,2,3]噻二唑基、4H-苯并[d][1,3]二氧雜環己烯基、四氫吡咯基、哌啶基或哌嗪基，其各自視情況經一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代，其中各取代基Q係獨立地選自氟、氯、溴、氰基、硝基、五氟硫基、甲基、三氟甲基、羥甲基、苯硫基甲基、苯基、氟苯基、氯苯基、噻吩基、三唑基、吡啶基、苯并咪唑基、甲基哌嗪基、四氫吡咯基、嗎啉基、羥基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氟苯甲氧基、氯噻唑基甲氧基、嘧啶氧基、三氟甲基嘧啶氧基、三氟甲基吡啶氧基、羥基乙氧基、羥基羰基甲氧基、胺基、二甲基胺基、羥基氧硼基、乙醯基、苯甲氧羰基、甲基磺醯基及苯基磺醯基。
在又一實施例中，R2為環丙基、環己基、苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3,4-二氯苯基、3,5-二氯苯基、2,3,4,5-四氯苯基、4-氰基苯基、4-硝基苯基、4-第三丁基苯基、3,5-二甲基苯基、4-甲氧基苯基、吡啶-3-基；且R5a為(i)苯基或萘-1-基；(ii)4-氯苯基、4-氰基苯基、4-硝基苯 基、4-五氟硫基苯基、4-三氟甲基苯基、2-噻吩-2-基苯基、4-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基、4-吡啶-2-基苯基、4-(苯并咪唑-1-基)苯基、4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-(2-羥基乙氧基)苯基、4-(2-羥基乙氧基)苯基、4-(4-氟苯甲氧基)苯基、3-(嘧啶-2-基氧基)苯基、2-羥基苯基、4-羥基苯基、4-(嘧啶-2-基氧基)苯基、4-(4-三氟甲基嘧啶-2-基氧基)苯基、4-(5-三氟甲基吡啶-2-基氧基)苯基、4-(嘧啶-2-基氧基)苯基、4-(5-三氟甲基吡啶-2-基氧基)苯基、2-(羥基羰基甲氧基)苯基或4-甲基磺醯基苯基；(iii)2-氟-6-氯苯基、4-氟-3-氰基苯基、4-氟-2-甲基苯基、4-氟-2-羥基苯基、5-氟-2-甲氧基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、5-氟-2-甲氧基苯基、3-氟-4-三氟甲氧基-苯基、2,4-二氯苯基、2-氯-6-羥基苯基、4-氯-2-羥基苯基、5-氯-2-羥基苯基、5-溴-2-羥基苯基、2-硝基-5-羥基苯基、3-硝基-4-羥基苯基、4-硝基-3-羥基苯基、5-硝基-2-羥基苯基、3-硝基-4-甲氧基苯基、5-三氟甲基-2-甲氧基苯基、2-羥基-4-甲基苯基、2,4-二羥基苯基、2,5-二羥基苯基、2-羥基-3-甲氧基苯基、2-羥基-4-甲氧基苯基、2-羥基-6-甲氧基苯基、4-羥基-3-甲氧基苯基、3-羥基-4-二氟甲氧基苯基、3-甲氧基-4-(2-氯噻唑-5-基甲氧基)苯基或5-(羥基氧硼基)-2-甲氧基苯基；(iv)3,5-二氟-4-羥基苯基、2,4-二氯-6-羥基苯基、2,3-二甲基-4-甲氧基苯基、4-羥基-3,5-二甲基苯基、4-羥基-2,6-二甲基苯基、4-羥基-3,5-二甲基苯基、2,4,6-三羥基苯基、3-羥基-4,5-二甲氧基苯基或4-羥基-5-甲氧基-3-二甲基胺基苯基；(v)5-(4-氯苯基)呋喃-2-基、5-(羥甲基)呋喃-2-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、1-苯基磺醯基吡咯-2-基、噻吩-2-基、2-(吡啶-2-基)噻吩-5-基、3-(4-氟苯基)吡唑-4-基、3-氯-5-三氟甲基吡唑-4-基、1-甲基-3-苯硫基甲基-5-氯吡唑-4-基、1-甲基-3-三氟甲基-5-氯吡唑-4-基、3-(4-氟苯基)吡唑-4-基、咪唑-4-基、2-乙基-5-甲基咪唑-4-基、2-苯基-5-氯咪唑-4-基、5-甲基異 噁唑-5-基、2-氯-噻唑-5-基、2-胺基噻唑-5-基、4-甲基噻唑-5-基、2-四氫吡咯-1-基吡啶-3-基、3-四氫吡咯-1-基吡啶-5-基、2-(嗎啉-4-基)吡啶-5-基、2-氯吡啶-3-基、2-氯吡啶-5-基、2-氯吡啶-6-基、3-氟吡啶-2-基、2-甲氧基吡啶-5-基、吡嗪-2-基、3,5-二氯吡嗪-2-基、苯并[d][1,2,3]噻二唑-5-基、2-甲基吲哚-3-基、1-甲基-2-氯吲哚-3-基、4,5,6,7-四氟吲哚-3-基、6-氟-4H-苯并[d][1,3]二氧雜環己烯-8-基或苯并咪唑-2-基；或(vi)1-(苯甲氧羰基)四氫吡咯-2-基、哌啶-4-基、1-甲基磺醯基哌啶-4-基或4-乙醯基哌嗪-1-基。
在另一實施例中，本文所提供之化合物係選自： 及其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物及同位素變體；及其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物及前藥。
在另一實施例中，本文所提供之化合物係選自： 及其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物及同位素變體；及其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物及前藥。
除非規定特定立體化學，否則本文所提供之化合物欲涵蓋所有可能之立體異構體。在本文所提供之化合物含有烯基或伸烯基時，該化合物可以幾何順式/反式(或Z/E)異構體中之一者或混合物形式存在。在結構異構體可相互轉化時，化合物可以單一互變異構體或互變異構體之混合物形式存在。此可在含有例如亞胺基、酮基或肟基之化合物中採用質子互變異構形式；或在含有芳族部分之化合物中採用所謂的價數互變異構形式。由此，單一化合物可展現一種以上異構類型。
本文所提供之化合物可為對映異構純的，諸如單一對映異構體或單一非對映異構體；或為立體異構混合物，諸如對映異構體之混合物，例如兩種對映異構體之外消旋混合物，或兩種或兩種以上非對映異構體之混合物。因此，熟習此項技術者將認識到，對於經歷活體內差向異構化之化合物，投與呈(R)形式之化合物與投與呈(S)形式之化合物等效。製備/分離個別對映異構體之習知技術包括由適合之光學純前驅物合成，由非對掌性起始物質不對稱合成，或解析對映異構混合物，例如對掌性層析、再結晶、解析、非對映異構鹽形成或衍生為 非對映異構加合物，隨後分離。
當本文所提供之化合物含有酸性或鹼性部分時，其亦可以醫藥學上可接受之鹽形式提供。參見Berge等人，J.Pharm.Sci. 1977,66,1-19；及Handbook of Pharmaceutical Salts,Properties,and Use；Stahl及Wermuth編；Wiley-VCH and VHCA：Zurich,Switzerland,2002。
適用於製備醫藥學上可接受之鹽的酸包括(但不限於)乙酸、2,2-二氯乙酸、醯化胺基酸、己二酸、海藻酸、抗壞血酸、L-天冬胺酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙醯胺基苯甲酸、硼酸、(+)-樟腦酸、樟腦磺酸、(+)-(1S)-樟腦-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、檸檬酸、環己胺磺酸(cyclamic acid)、環己烷胺磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙烷磺酸、2-羥基-乙烷磺酸、甲酸、反丁烯二酸、半乳糖二酸、龍膽酸、葡糖庚酸、D-葡糖酸、D-葡糖醛酸、L-麩胺酸、α-側氧基戊二酸、乙醇酸、馬尿酸、氫溴酸、鹽酸、氫碘酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、月桂酸、順丁烯二酸、(-)-L-蘋果酸、丙二酸、(±)-DL-杏仁酸、甲烷磺酸、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸、1-羥基-2-萘甲酸、菸鹼酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、雙羥萘酸、過氯酸、磷酸、L-焦麩胺酸、葡萄糖二酸、水楊酸、4-胺基-水楊酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫酸、鞣酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、對甲苯磺酸、十一碳烯酸及戊酸。
適用於製備醫藥學上可接受之鹽的鹼包括(但不限於)無機鹼，諸如氫氧化鎂、氫氧化鈣、氫氧化鉀、氫氧化鋅或氫氧化鈉；及有機鹼，諸如一級、二級、三級及四級脂族胺及芳族胺，包括L-精胺酸、苯明(benethamine)、苯乍生(benzathine)、膽鹼、地阿諾(deanol)、二乙醇胺、二乙胺、二甲胺、二丙胺、二異丙胺、2-(二乙基胺基)-乙醇、乙醇胺、乙胺、乙二胺、異丙胺、N-甲基-葡糖胺、海卓胺(hydrabamine)、1H-咪唑、L-離胺酸、嗎啉、4-(2-羥乙基)-嗎啉、甲 胺、哌啶、哌嗪、丙胺、吡咯啶、1-(2-羥乙基)-吡咯啶、吡啶、啶、喹啉、異喹啉、二級胺、三乙醇胺、三甲胺、三乙胺、N-甲基-D-葡糖胺、2-胺基-2-(羥甲基)-1,3-丙二醇及緩血酸胺。
本文所提供之化合物亦可以前藥形式提供，其為化合物(例如式IA化合物)之功能性衍生物且容易在活體內轉化為母化合物。前藥常常為有用的，因為在一些情形下，其可比母化合物容易投藥。前藥可例如藉由經口投與而為生物可利用的，而母化合物卻非如此。與母化合物相比，前藥在醫藥組合物中亦可具有增強之溶解度。前藥可藉由包括酶促過程及代謝水解之多種機制轉化為母藥。參見Harper,Progress in Drug Research 1962,4,221-294；Morozowich等人，Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs；Roche編，APHA Acad.Pharm.Sci.：1977；Gangwar等人，Des.Biopharm.Prop.Prodrugs Analogs,1977,409-421；Bundgaard,Arch.Pharm.Chem. 1979,86,1-39；Farquhar等人，J.Pharm.Sci. 1983,72,324-325；Wernuth,Drug Design：Fact or Fantasy；Jolles等人編；Academic Press：London,1984；第47-72頁；Design of Prodrugs；Bundgaard等人編；Elsevier：1985；Fleisher等人，Methods Enzymol. 1985,112,360-381；Stella等人，Drugs 1985,29,455-473；Bioreversible Carriers in Drug in Drug Design,Theory and Application；Roche編；APHA Acad.Pharm.Sci.：1987；Bundgaard,Controlled Drug Delivery 1987,17,179-96；Waller等人，Br.J.Clin.Pharmac. 1989,28,497-507；Balant等人，Eur.J.Drug Metab.Pharmacokinet. 1990,15,143-53；Freeman等人，J.Chem.Soc.,Chem.Commun. 1991,875-877；Bundgaard,Adv.Drug Delivery Rev. 1992,8,1-38；Nathwani及Wood,Drugs 1993,45,866-94；Friis及Bundgaard,Eur.J.Pharm.Sci. 1996,4,49-59；Fleisher等人，Adv.Drug Delivery Rev. 1996,19,115-130；Sinhababu及Thakker, Adv.Drug Delivery Rev. 1996,19,241-273；Taylor,Adv.Drug Delivery Rev. 1996,19,131-148；Gaignault等人，Pract.Med.Chem. 1996,671-696；Browne,Clin.Neuropharmacol. 1997,20,1-12；Valentino及Borchardt,Drug Discovery Today 1997,2,148-155；Pauletti等人，Adv.Drug.Delivery Rev. 1997,27,235-256；Mizen等人，Pharm.Biotech. 1998,11,345-365；Wiebe及Knaus,Adv.Drug Delivery Rev. 1999,39,63-80；Tan等人，Adv.Drug Delivery Rev. 1999,39,117-151；Balimane及Sinko,Adv.Drug Delivery Rev. 1999,39,183-209；Wang等人，Curr.Pharm.Design 1999,5,265-287；Han等人，AAPS Pharmsci. 2000,2,1-11；Asgharnejad,Transport Processes in Pharmaceutical Systems；Amidon等人編；Marcell Dekker：2000；第185-218頁；Sinha等人，Pharm.Res. 2001,18,557-564；Anand等人，Expert Opin.Biol.Ther.2002,2,607-620；Rao,Resonace 2003,19-27；Sloan等人，Med.Res.Rev. 2003,23,763-793；Patterson等人，Curr.Pharm.Des. 2003,9,2131-2154；Hu,IDrugs 2004,7,736-742；Robinson等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A. 2004,101,14527-14532；Erion等人，J.Pharmacol.Exp.Ther. 2005,312,554-560；Fang等人，Curr.Drug Discov.Technol. 2006,3,211-224；Stanczak等人，Pharmacol.Rep. 2006,58,599-613；Sloan等人，Pharm.Res. 2006,23,2729-2747；Stella等人，Adv.Drug Deliv.Rev. 2007,59,677-694；Gomes等人，Molecules 2007,12,2484-2506；Krafz等人，ChemMedChem 2008,3,20-53；Rautio等人，AAPS J. 2008,10,92-102；Rautio等人，Nat.Rev.Drug.Discov. 2008,7,255-270；Pavan等人，Molecules,2008,13,1035-1065；Sandros等人，Molecules 2008,13,1156-1178；Singh等人，Curr.Med.Chem. 2008,15,1802-1826；Onishi等人，Molecules,2008,13,2136-2155；Huttunen等人，Curr.Med.Chem. 2008,15,2346-2365；及Serafin等人， Mini Rev.Med.Chem. 2009,9,481-497。
合成方法
本文所提供之化合物可藉由熟習此項技術者已知之任何方法來製備、分離或獲得；且以下實例僅為代表性的，且並不排除其他相關方法及程序。
在一個實施例中，舉例而言，式IA化合物可如流程I中所示來製備。化合物I-1首先藉由與二硫化碳及硫酸二甲酯反應而轉化為化合物I-2。化合物I-2接著與諸如R2NH2之胺反應，形成化合物I-3。隨後，化合物I-3與肼反應，形成化合物I-4，接著用諸如醛R4aCHO或酮R4aCOR4b之羰基化合物處理，形成式IA化合物，例如化合物I-5。可用例如硼氫化鈉(NaBH4)或氰基硼氫化鈉(NaB(CN)H3)之還原劑還原化合物I-5之亞胺基，形成化合物I-6。
在另一實施例中，舉例而言，式IA化合物可如流程II中所示來製 備。化合物I-7與諸如R2NH2之胺反應，形成化合物I-8。或者，化合物I-8可藉由使異硫氰酸酯(R2NCS)與丙二腈及碘代甲烷反應來製備。接著用肼處理化合物I-8，形成化合物I-9，其與諸如醛R4aCHO或酮R4aCOR4b之羰基化合物反應，形成式IA化合物，亦即化合物I-10。可用例如NaBH4或NaB(CN)H3之還原劑還原化合物I-10之亞胺基，形成化合物I-11。
在另一實施例中，舉例而言，式IA化合物可如流程III中所示來製備。使化合物I-9之氰基轉化為胺基羰基，例如藉由與過氧化氫反應。接著如本文所述可使化合物I-4轉化為化合物I-5及I-6。
在又一實施例中，舉例而言，式IA化合物可如流程IV中所示來製備。首先用肼處理化合物I-7，形成化合物I-12，接著用諸如醛R4aCHO或酮R4aCOR4b之羰基化合物處理，形成式IA化合物，亦即化合物I-13，隨後與諸如R2NH2之胺反應，形成化合物I-10，如本文所述可使其進一步轉化為化合物I-11。
醫藥組合物
本文提供醫藥組合物，其包含作為活性成份之本文所提供之化合物，例如式IA化合物，包括其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或同位素變體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；及醫藥賦形劑。
適合之賦形劑為熟習此項技術者所熟知，且本文提供適合賦形劑之非限制性實例。特定賦形劑是否適合併入醫藥組合物或劑型中將 視此項技術中熟知之多種因素而定，包括(但不限於)投藥方法。舉例而言，諸如錠劑之口服劑型可含有不適用於非經腸劑型之賦形劑。特定賦形劑之適合性亦可視劑型中之特定活性成份而定。舉例而言，一些活性成份之分解可因一些賦形劑(諸如乳糖)或當暴露於水時而加速。包含一級胺或二級胺之活性成份尤其易發生該加速分解。因此，本文提供含有極少(若存在)乳糖或其他單醣或二醣之醫藥組合物及劑型。如本文所用之術語「無乳糖」意謂所存在之乳糖(若存在)的量不足以實質上增加活性成份之降解速率。在一個實施例中，無乳糖組合物包含本文所提供之活性成份、黏合劑/填充劑及潤滑劑。在另一實施例中，無乳糖劑型包含活性成份、微晶纖維素、預膠凝化澱粉及硬脂酸鎂。
本文所提供之化合物可單獨或與一或多種本文所提供之其他化合物組合投與。包含本文所提供之化合物，例如式IA化合物，包括其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或同位素變體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥的醫藥組合物可調配成供經口、非經腸及表面(topical)投與之各種劑型。醫藥組合物亦可調配成改良釋放劑型，包括延遲釋放劑型、延長釋放劑型、延期釋放劑型、持續釋放劑型、脈衝釋放劑型、控制釋放劑型、加速釋放劑型、快速釋放劑型、靶向釋放劑型、程控釋放劑型及胃滯留劑型。此等劑型可根據熟習此項技術者已知之習知方法及技術來製備(參見Remington：The Science and Practice of Pharmacy，同上；Modified-Release Drug Delivery Technology，第2版；Rathbone等人編；Marcel Dekker,Inc.：New York,NY,2008)。
在一個實施例中，醫藥組合物係以供經口投與之劑型提供，其包含本文所提供之化合物，例如式IA化合物，包括其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或同位素變 體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
在另一實施例中，醫藥組合物係以供非經腸投與之劑型提供，其包含本文所提供之化合物，例如式IA化合物，包括其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或同位素變體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
在另一實施例中，醫藥組合物係以供表面投與之劑型提供，其包含本文所提供之化合物，例如式IA化合物，包括其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或同位素變體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
本文所提供之醫藥組合物可以單位劑型或多次劑型提供。如本文所用之單位劑型係指適於投與人類及動物個體且如此項技術中已知個別地加以封裝之物理個別單元。各單位劑量含有足以產生所要治療效果之預定量之活性成份以及所需醫藥載劑或賦形劑。單位劑型之實例包括安瓿、注射器及個別封裝之錠劑及膠囊。舉例而言，在封裝之錠劑或膠囊中100 mg單位劑量含有約100 mg活性成份。單位劑型可多份或多次投與。多次劑型為封裝於單一容器中以便以分開之單位劑型投與之複數個相同單位劑型。多次劑型之實例包括小瓶、錠劑或膠囊瓶、或品脫(pint)或加侖(gallon)瓶。
本文所提供之醫藥組合物可一次性投與，或以一定時間間隔多次投與。應瞭解，精確劑量及治療持續時間可隨所治療患者之年齡、體重及狀況而變化，且可使用已知測試方案憑經驗確定或由活體內或活體外測試或診斷資料外推確定。應進一步瞭解，對於任何特定個體，特定給藥方案應根據個別需要及投與調配物或監督調配物投藥之 人士的專業判斷而隨時間加以調整。
A.經口投藥
本文所提供之供經口投與之醫藥組合物可以供經口投與之固體、半固體或液體劑型提供。如本文所用之經口投藥亦包括經頰、經舌及舌下投藥。適合之口服劑型包括(但不限於)錠劑、速溶劑、咀嚼錠、膠囊、丸劑、條劑(strip)、糖衣錠、口含錠、片劑、扁囊劑、丸粒、醫用口嚼錠、散裝粉末、泡騰性或非泡騰性粉末或顆粒、口服霧劑、溶液、乳液、懸浮液、粉片、噴灑劑、酏劑及糖漿。除活性成份外，醫藥組合物可含有一或多種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑，包括(但不限於)黏合劑、填充劑、稀釋劑、崩解劑、濕潤劑、潤滑劑、滑動劑、著色劑、染料遷移抑制劑、甜味劑、調味劑、乳化劑、懸浮劑及分散劑、防腐劑、溶劑、非水性液體、有機酸及二氧化碳源。
黏合劑或粒化劑賦予錠劑黏結性以確保錠劑在壓縮後保持完整。適合之黏合劑或粒化劑包括(但不限於)澱粉，諸如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉及預膠凝化澱粉(例如STARCH 1500)；明膠；糖，諸如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糖蜜及乳糖；天然及合成膠，諸如阿拉伯膠(acacia)、海藻酸、海藻酸鹽、愛爾蘭藻(Irish moss)提取物、潘沃爾膠(panwar gum)、茄替膠(ghatti gum)、車前子殼(isabgol husk)膠漿、羧甲基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、維格膠(Veegum)、落葉松阿拉伯半乳聚糖(larch arabogalactan)、粉狀黃蓍膠(powdered tragacanth)及瓜爾膠(guar gum)；纖維素，諸如乙基纖維素、乙酸纖維素、接甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)；微晶纖維素，諸如AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105(FMC Corp.,Marcus Hook,PA)；及其混合物。適合之填充劑包括(但不限於)滑石、碳酸鈣、微晶纖維 素、粉狀纖維素、葡萄糖結合劑(dextrate)、高嶺土、甘露糖醇、矽酸、山梨糖醇、澱粉、預膠凝化澱粉及其混合物。本文所提供之醫藥組合物中黏合劑或填充劑之量視調配物類型而變化，且可容易由一般技術者所瞭解。黏合劑或填充劑可以約50重量%至約99重量%存在於本文所提供之醫藥組合物中。
適合之稀釋劑包括(但不限於)磷酸二鈣、硫酸鈣、乳糖、山梨糖醇、蔗糖、肌醇、纖維素、高嶺土、甘露糖醇、氯化鈉、乾澱粉及糖粉。諸如甘露糖醇、乳糖、山梨糖醇、蔗糖及肌醇之某些稀釋劑當以足量存在時可賦予一些壓縮錠劑以容許在口中藉由咀嚼而崩解之性質。該等壓縮錠劑可用作咀嚼錠。本文所提供之醫藥組合物中稀釋劑之量將視調配物類型而變化，且可容易由一般技術者所瞭解。
適合之崩解劑包括(但不限於)瓊脂；膨潤土；纖維素，諸如甲基纖維素及羧甲基纖維素；木製品；天然海綿；陽離子交換樹脂；海藻酸；膠類，諸如瓜爾膠及維格膠HV；桔漿；交聯纖維素，諸如交聯羧甲纖維素(croscarmellose)；交聯聚合物，諸如交聯聚維酮(crospovidone)；交聯澱粉；碳酸鈣；微晶纖維素，諸如羥乙酸澱粉鈉；波拉克林鉀(polacrilin potassium)；澱粉，諸如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、木薯澱粉及預膠凝化澱粉；黏土；木質素；及其混合物。本文所提供之醫藥組合物中崩解劑之量視調配物類型而變化，且可容易由一般技術者所瞭解。本文所提供之醫藥組合物可含有約0.5重量%至約15重量%或約1重量%至約5重量%崩解劑。
適合之潤滑劑包括(但不限於)硬脂酸鈣；硬脂酸鎂；礦物油；輕質礦物油；甘油；山梨糖醇；甘露糖醇；二醇，諸如二十二烷酸甘油酯及聚乙二醇(PEG)；硬脂酸；月桂基硫酸鈉；滑石；氫化植物油，包括花生油、棉籽油、葵花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；硬脂酸鋅；油酸乙酯；月桂酸乙酯；瓊脂；澱粉；石松子；二氧化矽 或矽膠，諸如AEROSIL® 200(W.R.Grace Co.,Baltimore,MD)及CAB-O-SIL®(Cabot Co.,Boston,MA)；及其混合物。本文所提供之醫藥組合物可含有約0.1重量%至約5重量%潤滑劑。
適合之滑動劑包括(但不限於)膠態二氧化矽、CAB-O-SIL®(Cabot Co.,Boston,MA)及無石棉滑石。適合之著色劑包括(但不限於)已批准之合格水溶性FD&C染料及懸浮於水合氧化鋁上之水不溶性FD&C染料及色澱(color lake)及其混合物中之任一者。色澱為如下組合：水溶性染料吸附於水合重金屬氧化物上，從而產生不溶性染料形式。適合之調味劑包括(但不限於)自植物(諸如果實)提取之天然調味劑，及產生愉悅味覺之合成化合物摻合物，諸如胡椒薄荷及水楊酸甲酯。適合之甜味劑包括(但不限於)蔗糖、乳糖、甘露糖醇、糖漿、甘油及人工甜味劑，諸如糖精及阿斯巴甜糖(aspartame)。適合之乳化劑包括(但不限於)明膠、阿拉伯膠、黃蓍膠、膨潤土及界面活性劑，諸如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯(TWEEN® 20)、聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯80(TWEEN® 80)及油酸三乙醇胺。適合之懸浮劑及分散劑包括(但不限於)羧甲基纖維素鈉、果膠、黃蓍膠、維格膠、阿拉伯膠、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素及聚乙烯吡咯啶酮。適合之防腐劑包括(但不限於)甘油、對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯、苯甲酸、苯甲酸鈉及乙醇。適合之濕潤劑包括(但不限於)丙二醇單硬脂酸酯、脫水山梨糖醇單油酸酯、二乙二醇單月桂酸酯及聚氧乙烯月桂基醚。適合之溶劑包括(但不限於)甘油、山梨糖醇、乙醇及糖漿。適合用於乳液中之非水性液體包括(但不限於)礦物油及棉籽油。適合之有機酸包括(但不限於)檸檬酸及酒石酸。適合之二氧化碳源包括(但不限於)碳酸氫鈉及碳酸鈉。
應瞭解，許多載劑及賦形劑可發揮複數種功能，即使在同一調配物內亦如此。
本文所提供之供經口投與之醫藥組合物可以壓縮錠劑、研製錠劑(tablet triturate)、咀嚼口含錠、快速溶解錠劑、多次壓縮錠劑或腸溶包衣錠劑、糖衣錠劑或膜衣錠劑之形式提供。腸溶包衣錠劑為由抵抗胃酸作用但在腸中溶解或崩解，由此保護活性成份不受胃之酸性環境影響之物質包覆的壓縮錠劑。腸溶包衣包括(但不限於)脂肪酸、脂肪、水楊酸苯酯、蠟、蟲膠、氨化蟲膠及鄰苯二甲酸乙酸纖維素。糖衣錠劑為由糖衣包圍之壓縮錠劑，該糖衣可有益於遮蓋令人不愉快之味道或氣味並防止錠劑氧化。膜衣錠劑為由水溶性物質之薄層或薄膜覆蓋之壓縮錠劑。膜衣包括(但不限於)羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙二醇4000及鄰苯二甲酸乙酸纖維素。膜衣賦予與糖衣相同之一般特徵。多次壓縮錠劑為藉由進行一次以上壓縮循環而製備之壓縮錠劑，包括分層錠劑及壓製包覆錠劑或乾式包覆錠劑。
錠劑劑型可由呈粉狀、結晶或顆粒形式之活性成份單獨或與本文所述之一或多種載劑或賦形劑組合製備，載劑或賦形劑包括黏合劑、崩解劑、控制釋放聚合物、潤滑劑、稀釋劑及/或著色劑。調味劑及甜味劑尤其適用於形成咀嚼錠及口含錠。
本文所提供之供經口投與之醫藥組合物可以軟膠囊或硬膠囊之形式提供，該等膠囊可由明膠、甲基纖維素、澱粉或海藻酸鈣製成。硬明膠膠囊(亦稱為乾式填充膠囊(DFC))由兩部分組成，一部分在另一部分上滑動，由此完全封閉活性成份。軟彈性膠囊(SEC)為藉由添加甘油、山梨糖醇或類似多元醇而塑化之軟球形外殼，諸如明膠外殼。軟明膠外殼可含有防腐劑以防止微生物生長。適合之防腐劑為如本文所述之防腐劑，包括對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯及山梨酸。本文所提供之液體、半固體及固體劑型可囊封於膠囊中。適合之液體及半固體劑型包括於碳酸伸丙酯、植物油或三酸甘油酯中之溶液及懸浮液。含有該等溶液之膠囊可如美國專利第4,328,245號、第 4,409,239號及第4,410,545號中所述來製備。膠囊亦可如熟習此項技術者所知包覆包衣以改良或維持活性成份之溶解。
本文所提供之供經口投與之醫藥組合物可以液體及半固體劑型提供，包括乳液、溶液、懸浮液、酏劑及糖漿。乳液為其中一種液體以小球形式分散遍佈於另一種液體中之兩相系統，該兩相系統可為水包油型或油包水型。乳液可包括醫藥學上可接受之非水性液體或溶劑、乳化劑及防腐劑。懸浮液可包括醫藥學上可接受之懸浮劑及防腐劑。水性醇溶液可包括醫藥學上可接受之縮醛，諸如低碳烷基醛之二(低碳烷基)縮醛，例如乙醛二乙縮醛；及具有一或多個羥基之水混溶性溶劑，諸如丙二醇及乙醇。酏劑為透明的甜味水醇溶液。糖漿為糖(例如蔗糖)之濃縮水溶液且亦可含有防腐劑。對於液體劑型，例如於聚乙二醇中之溶液可用足量醫藥學上可接受之液體載劑(例如水)加以稀釋以便於量測用於投藥。
其他適用之液體及半固體劑型包括(但不限於)含有本文所提供之活性成份及二烷基化單烷二醇或聚烷二醇之劑型，二烷基化單烷二醇或聚烷二醇包括1,2-二甲氧基甲烷、二乙二醇二甲醚(diglyme)、三乙二醇二甲醚(triglyme)、四乙二醇二甲醚(tetraglyme)、聚乙二醇-350-二甲醚、聚乙二醇-550-二甲醚、聚乙二醇-750-二甲醚，其中350、550及750係指聚乙二醇之近似平均分子量。此等調配物可另外包含一或多種抗氧化劑，諸如丁基化羥基甲苯(BHT)、丁基化羥基苯甲醚(BHA)、沒食子酸丙酯(propyl gallate)、維生素E、氫醌、羥基香豆素、乙醇胺、卵磷脂、腦磷脂、抗環血酸、蘋果酸、山梨糖醇、磷酸、亞硫酸氫鹽、偏亞硫酸氫鈉、硫代二丙酸及其酯，及二硫代胺基甲酸酯。
本文所提供之供經口投與之醫藥組合物亦可以脂質體、微胞、微球體或奈米系統之形式提供。微胞劑型可如美國專利第6,350,458號 中所述來製備。
本文所提供之供經口投與之醫藥組合物可以待復原成液體劑型之非泡騰性或泡騰性顆粒及粉末形式提供。用於非泡騰性顆粒或粉末中之醫藥學上可接受之載劑及賦形劑可包括稀釋劑、甜味劑及濕潤劑。用於泡騰性顆粒或粉末中之醫藥學上可接受之載劑及賦形劑可包括有機酸及二氧化碳源。
著色劑及調味劑可用於所有上述劑型中。
本文所提供之供經口投與之醫藥組合物可調配成立即釋放劑型或改良釋放劑型，包括延遲釋放形式、持續釋放形式、脈衝釋放形式、控制釋放形式、靶向釋放形式及程控釋放形式。
B.非經腸投藥
對於局部或全身投藥，本文所提供之醫藥組合物可藉由注射、輸注或植入來非經腸投與。如本文所用之非經腸投藥包括靜脈內、動脈內、腹膜內、鞘內、心室內、尿道內、胸骨內、顱內、肌肉內、滑膜內、膀胱內及皮下投藥。
本文所提供之供非經腸投與之醫藥組合物可調配成適於非經腸投藥之任何劑型，包括溶液、懸浮液、乳液、微胞、脂質體、微球體、奈米系統，及適於在注射前於液體中形成溶液或懸浮液之固體形式。該等劑型可根據熟習醫藥科學技術者已知之習知方法來製備(參見Remington：The Science and Practice of Pharmacy，同上)。
欲用於非經腸投與之醫藥組合物可包括一或多種醫藥學上可接受之載劑及賦形劑，包括(但不限於)水性媒劑、水混溶性媒劑、非水性媒劑、防止微生物生長之抗微生物劑或防腐劑、穩定劑、溶解增強劑、等張劑、緩衝劑、抗氧化劑、局部麻醉劑、懸浮劑及分散劑、濕潤劑或乳化劑、錯合劑、螯合劑或鉗合劑、低溫保護劑、凍乾保護劑(lyoprotectant)、增稠劑、pH值調節劑及惰性氣體。
適合之水性媒劑包括(但不限於)水、鹽水、生理鹽水或磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)、氯化鈉注射液、林格氏注射液(Ringers injection)、等張右旋糖注射液、無菌水注射液、右旋糖及乳酸林格氏注射液。適合之非水性媒劑包括(但不限於)源於植物之不揮發性油、蓖麻油、玉米油、棉籽油、橄欖油、花生油、薄荷油、紅花油、芝麻油、大豆油、氫化植物油、氫化大豆油，及椰子油之中鏈三酸甘油酯，及棕櫚籽油。適合之水混溶性媒劑包括(但不限於)乙醇、1,3-丁二醇、液體聚乙二醇(例如聚乙二醇300及聚乙二醇400)、丙二醇、甘油、N-甲基-2-吡咯啶酮、N,N-二甲基乙醯胺及二甲亞碸。
適合之抗微生物劑或防腐劑包括(但不限於)苯酚、甲酚、汞劑、苯甲醇、氯丁醇、對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯、硫柳汞(thimerosal)、氯化苯甲烴銨(benzalkonium chloride)(例如苄索氯銨(benzethonium chloride))、對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯及山梨酸。適合之等張劑包括(但不限於)氯化鈉、甘油及右旋糖。適合之緩衝劑包括(但不限於)磷酸鹽及檸檬酸鹽。適合之抗氧化劑為如本文所述之抗氧化劑，包括亞硫酸氫鹽及偏亞硫酸氫鈉。適合之局部麻醉劑包括(但不限於)鹽酸普魯卡因(procaine hydrochloride)。適合之懸浮劑及分散劑為如本文所述之懸浮劑及分散劑，包括羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素及聚乙烯吡咯啶酮。適合之乳化劑為本文所述之乳化劑，包括聚氧乙烯脫水山梨糖醇單月桂酸酯、聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯80及油酸三乙醇胺。適合之螯合劑或鉗合劑包括(但不限於)EDTA。適合之pH值調節劑包括(但不限於)氫氧化鈉、鹽酸、檸檬酸及乳酸。適合之錯合劑包括(但不限於)環糊精，包括α-環糊精、β-環糊精、羥基丙基-β-環糊精、磺基丁醚-β-環糊精及磺基丁醚7-β-環糊精(CAPTISOL®；CyDex,Lenexa,KS)。
當本文所提供之醫藥組合物經調配用於多次劑量投藥時，多次 劑量非經腸調配物必須含有抑制細菌或抑制真菌濃度之抗微生物劑。如此項技術中已知並實施，所有非經腸調配物均必須無菌。
在一個實施例中，供非經腸投與之醫藥組合物係以即用型無菌溶液形式提供。在另一實施例中，醫藥組合物係以待使用前用媒劑復原之無菌乾燥可溶產品形式提供，包括凍乾粉末及皮下錠劑。在另一實施例中，醫藥組合物係以即用型無菌懸浮液形式提供。在另一實施例中，醫藥組合物係以待使用前用媒劑復原之無菌乾燥不溶產品形式提供。在又一實施例中，醫藥組合物係以即用型無菌乳液形式提供。
本文所提供之供非經腸投與之醫藥組合物可調配成立即釋放劑型或改良釋放劑型，包括延遲釋放形式、持續釋放形式、脈衝釋放形式、控制釋放形式、靶向釋放形式及程控釋放形式。
對於以植入式儲槽形式投藥，本文所提供之供非經腸投與之醫藥組合物可調配成懸浮液、固體、半固體或觸變性液體。在一個實施例中，本文所提供之醫藥組合物分散於固體內部基質中，該固體內部基質由外部聚合膜包圍，該外部聚合膜不溶於體液，但允許醫藥組合物中之活性成份擴散穿過。
適合之內部基質包括(但不限於)聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、塑化或非塑化聚氯乙烯、塑化耐綸(plasticized nylon)、塑化聚對苯二甲酸伸乙酯、天然橡膠、聚異戊二烯、聚異丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚矽氧橡膠、聚二甲基矽氧烷、聚矽氧碳酸酯共聚物，親水性聚合物，諸如丙烯酸及甲基丙烯酸之酯之水凝膠、膠原蛋白、交聯聚乙烯醇及部分水解之交聯聚乙酸乙烯酯。
適合之外部聚合膜包括(但不限於)聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、聚矽氧橡膠、聚二甲基矽氧烷、氯丁橡膠(neoprene rubber)、氯化聚乙烯、 聚氯乙烯、氯乙烯與乙酸乙烯酯之共聚物、偏二氯乙烯、乙烯及丙烯、離聚物聚對苯二甲酸伸乙酯、丁基橡膠表氯醇橡膠、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三聚物及乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物。
C.表面投藥
本文所提供之醫藥組合物可表面投與皮膚、孔口或黏膜。如本文所用之表面投藥包括皮(內)、經結膜、角膜內、眼內、經眼、經耳、經皮、經鼻、經陰道、經尿道、經呼吸道及經直腸投藥。
本文所提供之醫藥組合物可調配成適於表面投藥以獲得局部或全身效果之任何劑型，包括乳液、溶液、懸浮液、乳膏、凝膠、水凝膠、軟膏、敷粉(dusting powder)、敷料、酏劑、洗劑、懸浮液、酊劑、糊劑、泡沫劑、膜、氣霧劑、沖洗劑、噴霧、栓劑、繃帶及經皮貼片。本文所提供之醫藥組合物之表面調配物亦可包含脂質體、微胞、微球體、奈米系統及其混合物。
適用於本文所提供之表面調配物中之醫藥學上可接受之載劑及賦形劑包括(但不限於)水性媒劑、水混溶性媒劑、非水性媒劑、防止微生物生長之抗微生物劑或防腐劑、穩定劑、溶解增強劑、等張劑、緩衝劑、抗氧化劑、局部麻醉劑、懸浮劑及分散劑、濕潤劑或乳化劑、錯合劑、螯合劑或鉗合劑、滲透增強劑、低溫保護劑、凍乾保護劑、增稠劑及惰性氣體。
醫藥組合物亦可藉由電穿孔、離子導入療法、超音波藥物透入療法、超音波電滲法或微針或無針注射進行表面投藥，諸如POWDERJECTTM(Chiron Corp.,Emeryville,CA)及BIOJECTTM(Bioject Medical Technologies Inc.,Tualatin,OR)。
本文所提供之醫藥組合物可以軟膏、乳膏及凝膠形式提供。適合之軟膏媒劑包括油質或烴媒劑，包括豬油、苯甲酸化豬油、橄欖 油、棉籽油及其他油類、白凡士林；可乳化或吸收媒劑，諸如親水性凡士林、羥基硬脂酸硫酸酯及無水羊毛脂；水可移除媒劑，諸如親水性軟膏；水溶性軟膏媒劑，包括具有不同分子量之聚乙二醇；乳液媒劑，油包水(W/O)乳液或水包油(O/W)乳液，包括鯨蠟醇、單硬脂酸甘油酯、羊毛脂及硬脂酸(參見Remington：The Science and Practice of Pharmacy，同上)。此等媒劑為潤膚的，但一般需要添加抗氧化劑及防腐劑。
適合之乳膏基劑可為水包油型或油包水型。適合之乳膏媒劑可為水可洗滌媒劑，且含有油相、乳化劑及水相。油相亦稱為「內」相，其一般包含凡士林及諸如鯨蠟醇或硬脂醇之脂肪醇。水相之體積通常(但不必)超過油相，且水相一般含有保濕劑。乳膏調配物中之乳化劑可為非離子性、陰離子性、陽離子性或兩性界面活性劑。
凝膠為半固體懸浮液型系統。單相凝膠含有實質上均勻分佈於整個液體載劑中之有機大分子。適合之膠凝劑包括(但不限於)交聯丙烯酸聚合物，諸如卡波姆(carbomer)、羧基聚烯烴及CARBOPOL®；親水性聚合物，諸如聚氧化乙烯、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物及聚乙烯醇；纖維素聚合物，諸如羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素及甲基纖維素；膠類，諸如黃蓍膠及三仙膠；海藻酸鈉；及明膠。為製備均勻凝膠，可添加諸如乙醇或甘油之分散劑，或可藉由濕磨、機械混合及/或攪拌來分散膠凝劑。
本文所提供之醫藥組合物可以栓劑、子宮托、探條、泥罨劑或泥敷劑、糊劑、粉末、敷料、乳膏、硬膏劑、避孕劑、軟膏、溶液、乳液、懸浮液、棉塞、凝膠、泡沫劑、噴霧或灌腸劑之形式經直腸、尿道、陰道或陰道周投與。此等劑型可使用如Remington：The Science and Practice of Pharmacy(同上)中所述之習知製程來製造。
直腸、尿道及陰道栓劑為用於插入身體孔口內之固體物體，其在常溫下為固體，但在體溫下熔融或軟化以在孔口內釋放活性成份。用於直腸及陰道栓劑中之醫藥學上可接受之載劑包括當與本文所提供之醫藥組合物一起調配時產生接近體溫之熔點的基劑或媒劑，諸如硬化劑；及如本文所述之抗氧化劑，包括亞硫酸氫鹽及偏亞硫酸氫鈉。適合之媒劑包括(但不限於)可可脂(可可豆油)、甘油-明膠、卡波蠟(carbowax)(聚氧乙二醇)、鯨蠟(spermaceti)、石蠟、白蠟及黃蠟，及脂肪酸之單酸甘油酯、二酸甘油酯及三酸甘油酯之適當混合物，及水凝膠，諸如聚乙烯醇、甲基丙烯酸羥乙酯及聚丙烯酸。亦可使用各種媒劑之組合。可藉由壓縮或模製來製備直腸及陰道栓劑。直腸及陰道栓劑之典型重量為約2 g至約3 g。
本文所提供之醫藥組合物可以溶液、懸浮液、軟膏、乳液、凝膠形成溶液、溶液用粉末、凝膠、眼用插入物、及植入物之形式經眼投與。
本文所提供之醫藥組合物可鼻內或藉由吸入呼吸道來投與。醫藥組合物可以使用加壓容器、泵、噴霧器、霧化器(諸如使用電水動力學產生細霧之霧化器)或噴灑器來傳遞之氣霧劑或溶液形式單獨提供或與適合之推進劑(諸如1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)組合提供。醫藥組合物亦可以供吹入之乾粉形式單獨或與諸如乳糖或磷脂之惰性載劑組合提供；及以滴鼻劑形式提供。對於鼻內使用，粉末可包含生物黏附劑，包括聚葡萄胺糖或環糊精。
用於加壓容器、泵、噴霧器、霧化器或噴灑器中之溶液或懸浮液可經調配而含有乙醇、乙醇水溶液或適於分散、溶解或延長釋放本文所提供之活性成份的替代試劑；作為溶劑之推進劑；及/或界面活性劑，諸如脫水山梨糖醇三油酸酯、油酸或寡聚乳酸。
本文所提供之醫藥組合物可經微粉化至適於藉由吸入傳遞之尺 寸，諸如約50微米或50微米以下，或約10微米或10微米以下。具有該等尺寸之粒子可使用熟習此項技術者已知之粉碎方法來製備，諸如螺旋噴射研磨、流化床噴射研磨、用以形成奈米粒子之超臨界流體加工、高壓均化或噴霧乾燥。
用於吸入器或吹入器中之膠囊、泡殼及藥筒可經調配而含有本文所提供之醫藥組合物之粉末混合物；適合之粉末基劑，諸如乳糖或澱粉；及效能改良劑，諸如l-白胺酸、甘露糖醇或硬脂酸鎂。乳糖可無水或呈單水合物形式。其他適合之賦形劑或載劑包括(但不限於)葡聚糖、葡萄糖、麥芽糖、山梨糖醇、木糖醇、果糖、蔗糖及海藻糖。本文所提供之供吸入/鼻內投與之醫藥組合物可另外包含適合之調味劑，諸如薄荷腦及左薄荷腦；及/或甜味劑，諸如糖精及糖精鈉。
本文所提供之供表面投與之醫藥組合物可調配成立即釋放型或改良釋放型，包括延遲釋放、持續釋放、脈衝釋放、控制釋放、靶向釋放及程控釋放。
D.改良釋放
本文所提供之醫藥組合物可調配成改良釋放劑型。如本文所用之術語「改良釋放」係指當由相同途徑投與時活性成份之釋放速率或位置與立即劑型不同之劑型。改良釋放劑型包括(但不限於)延遲釋放劑型、延長釋放劑型、延期釋放劑型、持續釋放劑型、脈衝釋放劑型、控制釋放劑型、加速釋放劑型及快速釋放劑型、靶向釋放劑型、程控釋放劑型及胃滯留劑型。改良釋放劑型中之醫藥組合物可使用熟習此項技術者已知之多種改良釋放裝置及方法來製備，包括(但不限於)基質控制釋放裝置、滲透控制釋放裝置、多微粒控制釋放裝置、離子交換樹脂、腸溶包衣、多層包衣、微球體、脂質體及其組合。亦可藉由改變活性成份之粒度及多形現象來改良活性成份之釋放速率。
改良釋放之實例包括(但不限於)以下文獻中所述者：美國專利第 3,845,770號；第3,916,899號；第3,536,809號；第3,598,123號；第4,008,719號；第5,674,533號；第5,059,595號；第5,591,767號；第5,120,548號；第5,073,543號；第5,639,476號；第5,354,556號；第5,639,480號；第5,733,566號；第5,739,108號；第5,891,474號；第5,922,356號；第5,958,458號；第5,972,891號；第5,980,945號；第5,993,855號；第6,045,830號；第6,087,324號；第6,113,943號；第6,197,350號；第6,248,363號；第6,264,970號；第6,267,981號；第6,270,798號；第6,375,987號；第6,376,461號；第6,419,961號；第6,589,548號；第6,613,358號；第6,623,756號；第6,699,500號；第6,793,936號；第6,827,947號；第6,902,742號；第6,958,161號；第7,255,876號；第7,416,738號；第7,427,414號；第7,485,322號；Bussemer等人，Crit.Rev.Ther.Drug Carrier Syst. 2001,18,433-458；Modified-Release Drug Delivery Technology，第2版；Rathbone等人編；Marcel Dekker AG：2005；Maroni等人，Expert.Opin.Drug Deliv. 2005,2,855-871；Shi等人，Expert Opin.Drug Deliv. 2005,2,1039-1058；Polymers in Drug Delivery；Ijeoma等人編；CRC Press LLC：Boca Raton,FL,2006；Badawy等人，J.Pharm.Sci. 2007,9,948-959；Modified-Release Drug Delivery Technology，同上；Conway,Recent Pat.Drug Deliv.Formul. 2008,2,1-8；Gazzaniga等人，Eur.J.Pharm.Biopharm. 2008,68,11-18；Nagarwal等人，Curr.Drug Deliv. 2008,5,282-289；Gallardo等人，Pharm.Dev.Technol. 2008,13,413-423；Chrzanowski,AAPS PharmSciTech. 2008,9,635-638；Chrzanowski,AAPS PharmSciTech. 2008,9,639-645；Kalantzi等人，Recent Pat.Drug Deliv.Formul. 2009,3,49-63；Saigal等人，Recent Pat.Drug Deliv.Formul. 2009,3,64-70；及Roy等人，J.Control Release 2009,134,74-80。
1.基質控制釋放裝置
改良釋放劑型中之本文所提供之醫藥組合物可使用熟習此項技術者已知之基質控制釋放裝置來製造。參見Takada等人，Encyclopedia of Controlled Drug Delivery；Mathiowitz編；Wiley：1999；第2卷。
在某些實施例中，改良釋放劑型中之本文所提供之醫藥組合物係使用可侵蝕基質裝置來調配，該裝置為遇水膨脹、可侵蝕或可溶性聚合物，包括(但不限於)合成聚合物及天然存在之聚合物及衍生物，諸如多醣及蛋白質。
適用於形成可侵蝕基質之物質包括(但不限於)甲殼素、聚葡萄胺糖、葡聚糖及普魯蘭(pullulan)；瓊脂膠、阿拉伯膠、刺梧桐膠(gum karaya)、刺槐豆膠(locust bean gum)、黃蓍膠、角叉菜膠、茄替膠、瓜爾膠、三仙膠及硬葡聚糖(scleroglucan)；澱粉，諸如糊精及麥芽糊精；親水性膠體，諸如果膠；磷脂，諸如卵磷脂；海藻酸鹽；丙二醇海藻酸酯；明膠；膠原蛋白；纖維素，諸如乙基纖維素(EC)、甲基乙基纖維素(MEC)、羧甲基纖維素(CMC)、CMEC、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基纖維素(HPC)、乙酸纖維素(CA)、丙酸纖維素(CP)、丁酸纖維素(CB)、乙酸丁酸纖維素(CAB)、CAP、CAT、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、HPMCP、HPMCAS、乙酸偏苯三甲酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAT)及乙基羥乙基纖維素(EHEC)；聚乙烯吡咯啶酮；聚乙烯醇；聚乙酸乙烯酯；甘油脂肪酸酯；聚丙烯醯胺；聚丙烯酸；乙基丙烯酸或甲基丙烯酸之共聚物(EUDRAGIT®；Rohm America,Inc.,Piscataway,NJ)；聚(甲基丙烯酸2-羥乙酯)；聚乳酸交酯；L-麩胺酸與L-麩胺酸乙酯之共聚物；可降解乳酸-乙醇酸共聚物；聚-D-(-)-3-羥基丁酸；及其他丙烯酸衍生物，諸如甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸(2-二甲基胺基乙基)酯及氯化甲基丙烯酸(三甲基胺基乙基)酯之均聚物及共聚物。
在某些實施例中，本文所提供之醫藥組合物係用非侵蝕性基質裝置來調配。將活性成份溶解或分散於惰性基質中且在投藥後主要藉由擴散穿過惰性基質而釋放。適用作非侵蝕性基質裝置之物質包括(但不限於)不溶性塑膠，諸如聚乙烯、聚丙烯、聚異戊二烯、聚異丁烯、聚丁二烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、氯乙烯與乙酸乙烯酯之共聚物、偏二氯乙烯、乙烯及丙烯、離聚物聚對苯二甲酸伸乙酯、丁基橡膠、表氯醇橡膠、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三聚物、乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物、聚氯乙烯、塑化耐綸、塑化聚對苯二甲酸伸乙酯、天然橡膠、聚矽氧橡膠、聚二甲基矽氧烷及聚矽氧碳酸酯共聚物；親水性聚合物，諸如乙基纖維素、乙酸纖維素、交聯聚維酮及部分水解之交聯聚乙酸乙烯酯；及脂肪化合物，諸如巴西棕櫚蠟、微晶蠟及三酸甘油酯。
在基質控制釋放系統中，可例如經由所採用之聚合物類型、聚合物黏度、聚合物及/或活性成份之粒度、活性成份相對於聚合物之比率及組合物中之其他賦形劑或載劑來控制所要釋放動力學。
改良釋放劑型中之本文所提供之醫藥組合物可藉由熟習此項技術者已知之方法來製備，包括直接壓縮、乾式或濕式粒化後壓縮及熔融粒化後壓縮。
2.滲透控制釋放裝置
改良釋放劑型中之本文所提供之醫藥組合物可使用滲透控制釋放裝置來製造，包括(但不限於)單腔室系統、雙腔室系統、不對稱膜技術(AMT)及擠出核心系統(ECS)。一般而言，該等裝置具有至少兩個組件：(a)核心，其含有活性成份；及(b)具有至少一個傳遞口之半透膜，其囊封該核心。半透膜控制水自使用水性環境至核心之流入， 從而藉由經傳遞口擠出而使藥物釋放。
除活性成份外，滲透裝置之核心視情況包括滲透劑，其產生驅動力以將水自使用環境輸送至裝置之核心中。一類滲透劑為遇水膨脹型親水性聚合物，亦稱為「滲透聚合物」及「水凝膠」。適合作為滲透劑之遇水膨脹型親水性聚合物包括(但不限於)親水性乙烯系及丙烯酸系聚合物、多醣(諸如海藻酸鈣)、聚氧化乙烯(PEO)、聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇(PPG)、聚(甲基丙烯酸2-羥乙酯)、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、交聯PVP、聚乙烯醇(PVA)、PVA/PVP共聚物、PVA/PVP與諸如甲基丙烯酸甲酯及乙酸乙烯酯之疏水性單體的共聚物、含有大PEO嵌段之親水性聚胺基甲酸酯、交聯羧甲纖維素鈉、角叉菜膠、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羧甲基纖維素(CMC)及羧乙基纖維素(CEC)、海藻酸鈉、聚卡波非(polycarbophil)、明膠、三仙膠及羥乙酸澱粉鈉。
另一類滲透劑為滲透原(osmogen)，其能夠吸水而影響跨越周圍包衣之障壁的滲透壓梯度。適合之滲透原包括(但不限於)無機鹽，諸如硫酸鎂、氯化鎂、氯化鈣、氯化鈉、氯化鋰、硫酸鉀、磷酸鉀、碳酸鈉、亞硫酸鈉、硫酸鋰、氯化鉀及硫酸鈉；糖，諸如右旋糖、果糖、葡萄糖、肌醇、乳糖、麥芽糖、甘露糖醇、棉籽糖、山梨糖醇、蔗糖、海藻糖及木糖醇；有機酸，諸如抗壞血酸、苯甲酸、反丁烯二酸、檸檬酸、順丁烯二酸、癸二酸、山梨酸、己二酸、依地酸(edetic acid)、麩胺酸、對甲苯磺酸、丁二酸及酒石酸；脲；及其混合物。
可採用具有不同溶解速率之滲透劑以影響活性成份最初自劑型傳遞之快速程度。舉例而言，諸如MANNOGEMTM EZ(SPI Pharma,Lewes,DE)之非晶糖可用於在前數小時內提供較快傳遞以即時產生所要治療效果，且逐漸並連續地釋放剩餘量以長時間維持所要程度之治 療或預防效果。在此種情況下，活性成份以替代已代謝並分泌之活性成份之量的速率釋放。
核心亦可包括如本文所述之多種其他賦形劑及載劑，以增強劑型之效能或促進穩定性或加工。
適用於形成半透膜之物質包括各種等級之丙烯酸系物、乙烯系物、醚、聚醯胺、聚酯及纖維素衍生物，該等物質在生理學相關pH值下為水可滲透且不溶於水的，或易於因化學改變(諸如交聯)而變得不溶於水。適用於形成包衣之適合聚合物之實例包括塑化、未塑化及強化之乙酸纖維素(CA)、二乙酸纖維素、三乙酸纖維素、乙酸丙酸纖維素、硝酸纖維素、乙酸丁酸纖維素(CAB)、乙酸乙基胺基甲酸纖維素、CAP、乙酸甲基胺基甲酸纖維素、乙酸丁二酸纖維素、乙酸偏苯三甲酸纖維素(CAT)、乙酸二甲基胺基乙酸纖維素、乙酸乙基碳酸纖維素、乙酸氯乙酸纖維素、乙酸乙基草酸纖維素、乙酸甲基磺酸纖維素、乙酸丁基磺酸纖維素、乙酸對甲苯磺酸纖維素、瓊脂乙酸酯、直鏈澱粉三乙酸酯、β葡聚糖乙酸酯、β葡聚糖三乙酸酯、乙醛乙酸二甲酯、刺槐豆膠之三乙酸酯、羥基化乙烯-乙酸乙烯酯、EC、PEG、PPG、PEG/PPG共聚物、PVP、HEC、HPC、CMC、CMEC、HPMC、HPMCP、HPMCAS、HPMCAT、聚(丙烯酸)及聚(丙烯酸酯)以及聚(甲基丙烯酸)及聚(甲基丙烯酸酯)及其共聚物、澱粉、葡聚糖、糊精、聚葡萄胺糖、膠原蛋白、明膠、聚烯烴、聚醚、聚碸、聚醚碸、聚苯乙烯、聚鹵化乙烯、聚乙烯酯及醚、天然蠟及合成蠟。
半透膜亦可為疏水性微孔膜，其中孔隙實質上由氣體填充且未經水性介質潤濕，但水蒸氣可透過，如美國專利第5,798,119號中所揭示。該等疏水性但水蒸氣可透過之膜通常由疏水性聚合物構成，諸如聚烯烴、聚乙烯、聚丙烯、聚四氟乙烯、聚丙烯酸衍生物、聚醚、聚碸、聚醚碸、聚苯乙烯、聚鹵化乙烯、聚偏二氟乙烯、聚乙烯酯及 醚、天然蠟及合成蠟。
半透膜上之傳遞口可在包覆包衣後由機械或雷射鑽孔形成。傳遞口亦可藉由侵蝕水溶性物質之栓塞或藉由破壞核心中凹痕上方之膜的較薄部分而就地形成。另外，傳遞口可在包覆包衣過程期間形成，如在美國專利第5,612,059號及第5,698,220號中所揭示類型之不對稱膜包衣之情況下。
所釋放之活性成份之總量及釋放速率可實質上經由半透膜之厚度及孔隙率、核心之組成及傳遞口之數目、尺寸及位置來調節。
滲透控制釋放劑型中之醫藥組合物可另外包含如本文所述之其他習知賦形劑或載劑以促進調配物之效能或加工。
滲透控制釋放劑型可根據熟習此項技術者已知之習知方法及技術來製備。參見Remington：The Science and Practice of Pharmacy，同上；Santus及Baker,J.Controlled Release 1995,35,1-21；Verma等人，Drug Development and Industrial Pharmacy 2000,26,695-708；及Verma等人，J.Controlled Release 2002,79,7-27。
在某些實施例中，本文所提供之醫藥組合物係調配成AMT控制釋放劑型，其包含不對稱滲透膜，該滲透膜包覆包含活性成份及其他醫藥學上可接受之賦形劑或載劑的核心。參見美國專利第5,612,059號及國際公開案第WO 2002/17918號。AMT控制釋放劑型可根據熟習此項技術者已知之習知方法及技術來製備，包括直接壓縮、乾式粒化、濕式粒化及浸塗法。
在某些實施例中，本文所提供之醫藥組合物係調配成ESC控制釋放劑型，其包含滲透膜，該滲透膜包覆包含活性成份、羥乙基纖維素及其他醫藥學上可接受之賦形劑或載劑的核心。
3.多微粒控制釋放裝置
改良釋放劑型中之本文所提供之醫藥組合物可經製造為多微粒 控制釋放裝置，其包含直徑在約10 μm至約3 mm、約50 μm至約2.5 mm或約100 μm至約1 mm之範圍內的多個粒子、顆粒或丸粒。該等多微粒可藉由熟習此項技術者已知之製程來製造，包括濕式粒化及乾式粒化、擠壓/滾圓、滾筒壓實、熔融凝結及噴塗種核心。參見例如Multiparticulate Oral Drug Delivery；Ghebre-Sellassie編；Marcel Dekker：1994；及Pharmaceutical Pelletization Technology；Ghebre-Sellassie編；Marcel Dekker：1989。
如本文所述之其他賦形劑或載劑可與醫藥組合物摻合以有助於加工及形成多微粒。所得粒子自身可構成多微粒裝置，或可由各種成膜物質包覆，諸如腸溶性聚合物、遇水膨脹及水溶性聚合物。多微粒可進一步加工成膠囊或錠劑。
4.靶向傳遞
本文所提供之醫藥組合物亦可經調配以靶向待治療個體之特定組織、受體或身體其他區域，包括基於脂質體、重封紅血球及抗體之傳遞系統。實例包括(但不限於)以下文獻中所揭示者：美國專利第5,709,874號；第5,759,542號；第5,840,674號；第5,900,252號；第5,972,366號；第5,985,307號；第6,004,534號；第6,039,975號；第6,048,736號；第6,060,082號；第6,071,495號；第6,120,751號；第6,131,570號；第6,139,865號；第6,253,872號；第6,271,359號；第6,274,552號；第6,316,652號；及第7,169,410號。
使用方法
在一個實施例中，本文提供一種治療、預防或改善個體之RC激酶介導之病症、疾病或病狀之一或多種症狀之方法，其包含投與該個體本文所提供之化合物，例如式IA化合物，包括其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或同位素變體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
在另一實施例中，本文提供一種治療、預防或改善個體之對RC激酶活性之調節起反應之病症、疾病或病狀之一或多種症狀的方法，該方法為投與該個體本文所提供之化合物，例如式IA化合物，包括其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或同位素變體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
在另一實施例中，本文提供一種治療、預防或改善個體之對RC激酶活性之抑制起反應之病症、疾病或病狀之一或多種症狀的方法，該方法為投與該個體本文所提供之化合物，例如式IA化合物，包括其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或同位素變體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
在另一實施例中，本文提供一種治療、預防或改善個體之嗜伊紅血球相關病症、疾病或病狀之一或多種症狀之方法，其包含投與該個體本文所提供之化合物，例如式IA化合物，包括其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或同位素變體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
在另一實施例中，本文提供一種治療、預防或改善個體之嗜鹼性球相關病症、疾病或病狀之一或多種症狀之方法，其包含投與該個體本文所提供之化合物，例如式IA化合物，包括其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或同位素變體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
在另一實施例中，本文提供一種治療、預防或改善個體之肥大細胞相關病症、疾病或病狀之一或多種症狀之方法，其包含投與該個體本文所提供之化合物，例如式IA化合物，包括其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或同位素變 體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
在又一實施例中，本文提供一種治療、預防或改善個體之發炎性疾病之一或多種症狀之方法，其包含投與該個體本文所提供之化合物，例如式IA化合物，包括其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或同位素變體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
在一個實施例中，個體為哺乳動物。在另一實施例中，個體為人類。
可用本文所提供之化合物，例如式IA化合物，包括其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或同位素變體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥治療之病症、疾病或病狀包括(但不限於)(1)發炎性或過敏性疾病，包括全身性過敏反應及過敏病症、異位性皮炎、蕁麻疹、藥物過敏、昆蟲蜇咬過敏、食物過敏(包括乳糜瀉及其類似疾病)及肥大細胞增多症；(2)發炎性腸病，包括克羅恩氏病(Crohn's disease)、潰瘍性結腸炎、迴腸炎及腸炎；(3)血管炎及貝塞特氏症候群(Behcet's syndrome)；(4)牛皮癬及發炎性皮膚病，包括皮炎、濕疹、異位性皮炎、過敏性接觸性皮炎、蕁麻疹、病毒性皮膚病變(包括來源於人類乳頭狀瘤病毒、HIV或RLV感染之皮膚病變)、細菌性、真菌性及其他寄生蟲性皮膚病變及皮膚紅斑狼瘡；(5)哮喘及呼吸道過敏性疾病，包括過敏性哮喘、運動誘發性哮喘、過敏性鼻炎、中耳炎、過敏性結膜炎、過敏性肺病及慢性阻塞性肺病；(6)自體免疫疾病，包括關節炎(包括類風濕性及牛皮癬性)、全身性紅斑狼瘡、I型糖尿病、重症肌無力、多發性硬化、格雷氏病(Graves' disease)及絲球體腎炎；(7)移植排斥反應(包括同種異體移植排斥反應及移植物抗宿主疾病)，例如皮膚移植排斥反應、實體器官移植排斥反應、骨髓移植排斥反應；(8)發熱；(9)心血管病 症，包括急性心臟衰竭、低血壓、高血壓、心絞痛、心肌梗塞、心肌病、充血性心臟衰竭、動脈粥樣硬化、冠狀動脈病、再狹窄及血管狹窄；(10)腦血管病症，包括創傷性腦損傷、中風、缺血性再灌注損傷及動脈瘤；(11)乳癌、皮膚癌、前列腺癌、子宮頸癌、子宮癌、卵巢癌、睪丸癌、膀胱癌、肺癌、肝癌、喉癌、口腔癌、結腸癌及胃腸道癌(例如食道癌、胃癌、胰臟癌)、腦癌、甲狀腺癌、血癌及淋巴系統癌；(12)纖維化、結締組織疾病及肉狀瘤病；(13)生殖器及生殖病狀，包括勃起困難；(14)胃腸病症，包括胃炎、潰瘍、噁心、胰臟炎及嘔吐；(15)神經病症，包括阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)；(16)睡眠病症，包括失眠、發作性睡病、睡眠呼吸暫停症候群及皮克威克症候群(Pickwick Syndrome)；(17)疼痛；(18)腎病；(19)眼病，包括青光眼；及(20)感染性疾病，包括HIV。
在某些實施例中，病症、疾病或病狀係選自由以下組成之群：哮喘、過敏性哮喘、運動誘發性哮喘、過敏性鼻炎、常年性過敏性鼻炎、季節性過敏性鼻炎、異位性皮炎、接觸性過敏、接觸性皮炎、結膜炎、過敏性結膜炎、嗜伊紅血球性支氣管炎、食物過敏、嗜伊紅血球性胃腸炎、發炎性腸病、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病、肥大細胞增多症、高IgE症候群、全身性紅斑狼瘡、牛皮癬、粉刺、多發性硬化、同種異體移植排斥反應、再灌注損傷、慢性阻塞性肺病(COPD)、徹奇-斯全司症候群(Churg-Strauss syndrome)、竇炎、嗜鹼性球性白血病、慢性蕁麻疹、嗜鹼性球性白血球增多症、濕疹、關節炎、類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎及骨關節炎。
在某些實施例中，病症、疾病或病狀為哮喘、運動誘發性哮喘、過敏性鼻炎、異位性皮炎、慢性阻塞性肺病或過敏性結膜炎。在某些實施例中，病症、疾病或病狀為COPD。
視待治療之病症、疾病或病狀及個體之狀況而定，本文所提供 之化合物或醫藥組合物可藉由經口、非經腸(例如肌肉內、腹膜內、靜脈內、ICV、腦池內注射或輸注、皮下注射或植入)、吸入、經鼻、經陰道、經直腸、舌下或表面(例如經皮或局部)投藥途徑來投與，且可單獨調配或與適於各投藥途徑之醫藥學上可接受之賦形劑、載劑、佐劑及媒劑一起調配成適合劑量單位。本文亦提供以儲槽式調配物形式投與本文所提供之化合物或醫藥組合物，其中活性成份經預定時段釋放。
在治療、預防或改善病症、疾病及病狀之一或多種症狀時，適當劑量一般在每天每公斤個體體重約0.001至100毫克(毫克/公斤/天)、約0.01至約75毫克/公斤/天、約0.1至約50毫克/公斤/天、約0.5至約25毫克/公斤/天或約1至約20毫克/公斤/天之範圍內，其可以單次或多次劑量投與。在此範圍內，劑量可在約0.005至約0.05、約0.05至約0.5、約0.5至約5.0、約1至約15、約1至約20或約1至約50毫克/公斤/天之範圍內。在某些實施例中，劑量在約0.001至約100毫克/公斤/天之範圍內。在某些實施例中，劑量在約0.01至約75毫克/公斤/天之範圍內。在某些實施例中，劑量在約0.1至約50毫克/公斤/天之範圍內。在某些實施例中，劑量在約0.5至約25毫克/公斤/天之範圍內。在某些實施例中，劑量在約1至約20毫克/公斤/天之範圍內。
對於經口投藥，本文所提供之醫藥組合物可調配成錠劑形式，其含有約1.0至約1,000 mg活性成份，在一個實施例中為約1、約5、約10、約15、約20、約25、約50、約75、約100、約150、約200、約250、約300、約400、約500、約600、約750、約800、約900及約1,000 mg活性成份，劑量應針對待治療患者之症狀作調整。醫藥組合物可根據每天1至4次，包括每天一次、兩次、三次及四次之方案投與。
然而，應瞭解，用於任何特定患者之特定劑量及給藥頻率可變 化，且將視多種因素而定，包括所用特定化合物之活性、彼化合物之代謝穩定性及作用時長、年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、投藥模式及時間、排泄速率、藥物組合、特定病狀之嚴重性及經受療法之宿主。
在一個實施例中，本文提供調節RC激酶活性之方法，其包含使RC激酶與本文所提供之化合物接觸，例如式IA化合物，包括其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或同位素變體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一個實施例中，RC激酶由細胞表現。
本文所提供之化合物，例如式IA化合物，包括其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或同位素變體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥，亦可與適用於治療、預防或改善本文所提供之化合物所適用之病症、疾病或病狀之一或多種症狀的其他藥劑組合或組合使用，該等病症、疾病或病狀包括(但不限於)哮喘、COPD、過敏性鼻炎、濕疹、牛皮癬、異位性皮炎、發熱、敗血症、全身性紅斑狼瘡、糖尿病、類風濕性關節炎、多發性硬化、動脈粥樣硬化、移植排斥反應、發炎性腸病、癌症、感染性疾病及本文所述之彼等病變。
在某些實施例中，本文所提供之化合物可與此項技術中已知之一或多種類固醇藥物組合，類固醇藥物包括(但不限於)醛固酮(aldosterone)、倍氯米松(beclometasone)、倍他米松(betamethasone)、乙酸去氧皮質酮(deoxycorticosterone acetate)、氟氫可的松(fludrocortisone)、氫皮質酮(hydrocortisone)(皮質醇(cortisol))、潑尼龍(prednisolone)、潑尼松(prednisone)、甲潑尼龍(methylprednisolone)、地塞米松(dexamethasone)及曲安西龍(triamcinolone)。
在某些實施例中，本文所提供之化合物可與此項技術中已知之一或多種抗細菌劑組合，抗細菌劑包括(但不限於)阿米卡星(amikacin)、阿莫西林(amoxicillin)、安比西林(ampicillin)、阿斯凡納明(arsphenamine)、阿奇黴素(azithromycin)、胺曲南(aztreonam)、阿洛西林(azlocillin)、桿菌肽(bacitracin)、卡本西林(carbenicillin)、頭孢克洛(cefaclor)、頭孢羥胺苄(cefadroxil)、頭孢孟多(cefamandole)、頭孢唑林(cefazolin)、頭孢力新(cephalexin)、頭孢地尼(cefdinir)、頭孢托侖(cefditorin)、頭孢吡肟(cefepime)、頭孢克肟(cefixime)、頭孢哌酮(cefoperazone)、頭孢噻肟(cefotaxime)、頭孢西丁(cefoxitin)、頭孢泊肟(cefpodoxime)、頭孢丙烯(cefprozil)、頭孢他啶(ceftazidime)、頭孢布烯(ceftibuten)、頭孢唑肟(ceftizoxime)、頭孢曲松(ceftriaxone)、頭孢呋辛(cefuroxime)、氯黴素(chloramphenicol)、西司他丁(cilastin)、環丙沙星(ciprofloxacin)、克拉黴素(clarithromycin)、氯林可黴素(clindamycin)、氯唑西林(cloxacillin)、黏菌素(colistin)、達福普丁(dalfopristin)、地美環素(demeclocycline)、雙氯西林(dicloxacillin)、地紅黴素(dirithromycin)、多西環素(doxycycline)、紅黴素(erythromycin)、恩氟沙星(enrofloxacin)、厄他培南(ertepenem)、乙胺丁醇(ethambutol)、氟氯西林(flucloxacillin)、磷黴素(fosfomycin)、呋喃唑酮(furazolidone)、加替沙星(gatifloxacin)、格爾德黴素(geldanamycin)、慶大黴素(gentamicin)、除莠黴素(herbimycin)、亞胺培南(imipenem)、異菸肼(isoniazid)、康黴素(kanamycin)、左氧氟沙星(levofloxacin)、利奈唑胺(linezolid)、洛美沙星(lomefloxacin)、氯碳頭孢(loracarbef)、磺胺米隆(mafenide)、莫西沙星(moxifloxacin)、美羅培南(meropenem)、甲硝噠唑(metronidazole)、美洛西林(mezlocillin)、二甲胺四環素(minocycline)、莫匹羅星(mupirocin)、萘 夫西林(nafcillin)、新黴素(neomycin)、奈替米星(netilmicin)、硝化呋喃妥因(nitrofurantoin)、諾氟沙星(norfloxacin)、氧氟沙星(ofloxacin)、土黴素(oxytetracycline)、青黴素(penicillin)、哌拉西林(piperacillin)、平板黴素(platensimycin)、多黏菌素B(polymyxin B)、百浪多息(prontocil)、吡嗪醯胺(pyrazinamide)、奎奴普汀(quinupristine)、利福平(rifampin)、羅紅黴素(roxithromycin)、觀黴素(spectinomycin)、鏈黴素(streptomycin)、磺胺醋醯胺(sulfacetamide)、磺胺甲二唑(sulfamethizole)、磺胺甲噁唑(sulfamethoxazole)、替考拉寧(teicoplanin)、泰利黴素(telithromycin)、四環素(tetracycline)、替卡西林(ticarcillin)、妥布拉黴素(tobramycin)、甲氧苄啶(trimethoprim)、醋竹桃黴素(troleandomycin)、曲伐沙星(trovafloxacin)及萬古黴素(vancomycin)。
在某些實施例中，本文所提供之化合物可與此項技術中已知之一或多種抗真菌劑組合，抗真菌劑包括(但不限於)阿莫羅芬(amorolfine)、兩性黴素B(amphotericin B)、阿尼芬淨(anidulafungin)、聯苯苄唑(bifonazole)、布替萘芬(butenafine)、布康唑(butoconazole)、卡泊芬淨(caspofungin)、環吡酮(ciclopirox)、克黴唑(clotrimazole)、益康唑(econazole)、芬替康唑(fenticonazole)、非律平(filipin)、氟康唑(fluconazole)、異康唑(isoconazole)、伊曲康唑(itraconazole)、酮康唑(ketoconazole)、米卡芬淨(micafungin)、咪康唑(miconazole)、萘替芬(naftifine)、遊黴素(natamycin)、制黴素(nystatin)、奧昔康唑(oxyconazole)、雷夫康唑(ravuconazole)、泊沙康唑(posaconazole)、龜裂黴素(rimocidin)、舍他康唑(sertaconazole)、硫康唑(sulconazole)、特比萘芬(terbinafine)、特康唑(terconazole)、噻康唑(tioconazole)及伏立康唑(voriconazole)。
在某些實施例中，本文所提供之化合物可與此項技術中已知之 一或多種抗凝血劑組合，抗凝血劑包括(但不限於)醋硝香豆素(acenocoumarol)、阿加曲班(argatroban)、比伐盧定(bivalirudin)、來匹盧定(lepirudin)、磺達肝素(fondaparinux)、肝素(heparin)、苯茚二酮(phenindione)、華法林(warfarin)及希美加群(ximelagatran)。
在某些實施例中，本文所提供之化合物可與此項技術中已知之一或多種溶血栓劑組合，溶血栓劑包括(但不限於)阿尼普酶(anistreplase)、瑞替普酶(reteplase)、tPA(阿替普酶活化酶(alteplase activase))、鏈激酶(streptokinase)、替奈普酶(tenecteplase)及尿激酶(urokinase)。
在某些實施例中，本文所提供之化合物可與此項技術中已知之一或多種非類固醇消炎劑組合，非類固醇消炎劑包括(但不限於)醋氯芬酸(aceclofenac)、阿西美辛(acemetacin)、阿莫西匹靈(amoxiprin)、阿司匹靈(aspirin)、阿紮丙宗(azapropazone)、貝諾酯(benorilate)、溴芬酸(bromfenac)、卡洛芬(carprofen)、塞內昔布(celecoxib)、水楊酸膽鹼鎂(choline magnesium salicylate)、雙氯芬酸(diclofenac)、二氟尼柳(diflunisal)、依託度酸(etodolac)、依託昔布(etoricoxib)、費思胺(faislamine)、芬布芬(fenbufen)、非諾洛芬(fenoprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚美辛(indometacin)、酮洛芬(ketoprofen)、酮洛酸(ketorolac)、氯諾昔康(lornoxicam)、洛索洛芬(loxoprofen)、魯米昔布(lumiracoxib)、甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、甲芬那酸(mefenamic acid)、美洛昔康(meloxicam)、安乃近(metamizole)、水楊酸甲酯、水楊酸鎂、萘丁美酮(nabumetone)、萘普生(naproxen)、尼美舒利(nimesulide)、羥布宗(oxyphenbutazone)、帕瑞昔布(parecoxib)、苯基丁氮酮(phenylbutazone)、吡羅昔康(piroxicam)、水楊酸水楊酸酯(salicyl salicylate)、舒林酸(sulindac)、苯磺唑酮(sulfinpyrazone)、舒洛芬(suprofen)、替諾昔康(tenoxicam)、 噻洛芬酸(tiaprofenic acid)及托美丁(tolmetin)。
在某些實施例中，本文所提供之化合物可與此項技術中已知之一或多種抗血小板劑組合，抗血小板劑包括(但不限於)阿昔單抗(abciximab)、西洛他唑(cilostazol)、氯吡格雷(clopidogrel)、雙嘧達莫(dipyridamole)、噻氯匹定(ticlopidine)及替羅非班(tirofibin)。
本文所提供之化合物亦可與其他類別之化合物組合投與，該等化合物包括(但不限於)(1)α-腎上腺素激導劑；(2)抗心律不整劑；(3)抗動脈粥樣硬化劑，諸如ACAT抑制劑；(4)抗生素，諸如蒽環黴素(anthracycline)、博來黴素(bleomycin)、絲裂黴素(mitomycin)、放線菌素D(dactinomycin)及普卡黴素(plicamycin)；(5)抗癌劑及細胞毒性劑，例如烷基化劑，諸如氮芥、磺酸烷酯、亞硝基脲、伸乙基亞胺及三氮烯；(6)抗凝血劑，諸如醋硝香豆素、阿加曲班、比伐盧定、來匹盧定、磺達肝素、肝素、苯茚二酮、華法林及希美加群；(7)抗糖尿病劑，諸如雙胍(例如二甲雙胍(metformin))、葡糖苷酶抑制劑(例如醣祿(acarbose))、胰島素、美格列奈(meglitinide)(例如瑞格列奈(repaglinide))、磺醯脲(例如格列美脲(glimepiride)、格列本脲(glyburide)及格列吡嗪(glipizide))、噻唑啶二酮(例如曲格列酮(troglitazone)、羅格列酮(rosiglitazone)及吡格列酮(pioglitazone))及PPAR-γ促效劑；(8)抗真菌劑，諸如阿莫羅芬、兩性黴素B、阿尼芬淨、聯苯苄唑、布替萘芬、布康唑、卡泊芬淨、環吡酮、克黴唑、益康唑、芬替康唑、非律平、氟康唑、異康唑、伊曲康唑、酮康唑、米卡芬淨、咪康唑、萘替芬、遊黴素、制黴素、奧昔康唑、雷夫康唑、泊沙康唑、龜裂黴素、舍他康唑、硫康唑、特比萘芬、特康唑、噻康唑及伏立康唑；(9)消炎劑，例如非類固醇消炎劑，諸如醋氯芬酸、阿西美辛、阿莫西匹靈、阿司匹靈、阿紮丙宗、貝諾酯、溴芬酸、卡洛芬、塞內昔布、水楊酸膽鹼鎂、雙氯芬酸、二氟尼柳、依託度酸、 依託昔布、費思胺、芬布芬、非諾洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮洛酸、氯諾昔康、洛索洛芬、魯米昔布、甲氯芬那酸、甲芬那酸、美洛昔康、安乃近、水楊酸甲酯、水楊酸鎂、萘丁美酮、萘普生、尼美舒利、羥布宗、帕瑞昔布、苯基丁氮酮、吡羅昔康、水楊酸水楊酸酯、舒林酸、苯磺唑酮、舒洛芬、替諾昔康、噻洛芬酸及托美丁；(10)抗代謝物，諸如葉酸拮抗劑、嘌呤類似物及嘧啶類似物；(11)抗血小板劑，諸如GPIIb/IIIa阻斷劑(例如阿昔單抗、埃替菲巴肽(eptifibatide)及替羅非班)、P2Y(AC)拮抗劑(例如氯吡格雷、噻氯匹定及CS-747)、西洛他唑、雙嘧達莫及阿司匹靈；(12)抗增殖劑，諸如甲胺喋呤(methotrexate)、FK506(他克莫司(tacrolimus))及黴酚酸嗎啉乙酯(mycophenolate mofetil)；(13)抗TNF抗體或可溶性TNF受體，諸如依那西普(etanercept)、雷帕黴素(rapamycin)及來氟米特(leflunimide)；(14)aP2抑制劑；(15)β-腎上腺素激導劑，諸如卡維地洛(carvedilol)及美托洛爾(metoprolol)；(16)膽汁酸錯隔劑，諸如降膽敏(questran)；(17)鈣通道阻斷劑，諸如苯磺酸胺氯地平(amlodipine besylate)；(18)化學治療劑；(19)環加氧酶-2(COX-2)抑制劑，諸如塞內昔布及羅非昔布(rofecoxib)；(20)環孢素(cyclosporin)；(21)細胞毒性藥物，諸如硫唑嘌呤(azathioprine)及環磷醯胺(cyclophosphamide)；(22)利尿劑，諸如氯噻嗪(chlorothiazide)、氫氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、氟甲噻嗪(flumethiazide)、氫氟噻嗪(hydroflumethiazide)、苄氟噻嗪(bendroflumethiazide)、甲基氯噻嗪(methylchlorothiazide)、三氯噻嗪(trichloromethiazide)、多噻嗪(polythiazide)、苯并噻嗪(benzothiazide)、依他尼酸(ethacrynic acid)、替尼酸(ticrynafen)、氯噻酮(chlorthalidone)、呋塞米(furosenide)、莫唑胺(muzolimine)、布美他尼(bumetanide)、胺苯喋啶(triamterene)、胺氯吡脒(amiloride)及螺內酯(spironolactone)；(23)內 皮素轉化酶(endothelin converting enzyme，ECE)抑制劑，諸如膦醯二肽(phosphoramidon)；(24)酶，諸如L-天冬醯胺酶；(25)因子VIIa抑制劑及因子Xa抑制劑；(26)法呢基-蛋白質轉移酶抑制劑；(27)纖維酸酯；(28)生長因子抑制劑，諸如PDGF活性調節劑；(29)生長激素促泌素；(30)HMG CoA還原酶抑制劑，諸如普伐他汀(pravastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、NK-104(亦稱為伊伐他汀(itavastatin)、尼伐他汀(nisvastatin)或尼斯拔他汀(nisbastatin))及ZD-4522(亦稱為羅素他汀(rosuvastatin)、阿他伐他汀(atavastatin)或維沙他汀(visastatin))；中性肽鏈內切酶(NEP)抑制劑；(31)激素劑，諸如糖皮質激素(例如皮質酮(cortisone))、雌激素/抗雌激素、雄激素/抗雄激素、助孕素(progestin)及促黃體素釋放激素拮抗劑(luteinizing hormone-releasing hormone antagonist)及乙酸奧曲肽(octreotide acetate)；(32)免疫抑制劑；(33)礦皮質素(mineralocorticoid)受體拮抗劑，諸如螺內酯及依普利酮(eplerenone)；(34)微管破裂劑，諸如海鞘素(ecteinascidin)；(35)微管穩定劑，諸如太平洋紫杉醇(pacitaxel)、歐洲紫杉醇(docetaxel)及埃博黴素(epothilone)A-F；(36)MTP抑制劑；(37)菸酸(niacin)；(38)磷酸二酯酶抑制劑，諸如PDE III抑制劑(例如西洛他唑(cilostazol))及PDE V抑制劑(例如西地那非(sildenafil)、他達那非(tadalafil)及伐地那非(vardenafil))；(39)植物源性產物，諸如長春花生物鹼(vincaalkaloid)、表鬼臼毒素(epipodophyllotoxin)及紫杉烷(taxane)；(40)血小板活化因子(PAF)拮抗劑；(41)鉑配位錯合物，諸如順鉑(cisplatin)、沙鉑(satraplatin)及卡鉑(carboplatin)；(42)鉀通道開放劑；(43)異戊二烯基-蛋白質轉移酶抑制劑；(44)蛋白質酪胺酸激酶抑制劑；(45)腎素抑制劑(renin inhibitor)；(46)角鯊烯合成酶抑制劑(squalene synthetase inhibitor)；(47)類固醇，諸如醛固酮、倍氯米 松、倍他米松、乙酸去氧皮質酮、氟氫可的松、氫皮質酮(皮質醇)、潑尼龍、潑尼松、甲潑尼龍、地塞米松及曲安西龍；(48)TNF-α抑制劑，諸如替尼達普(tenidap)；(49)凝血酶抑制劑(thrombin inhibitor)，諸如水蛭素(hirudin)；(50)溶血栓劑，諸如阿尼普酶、瑞替普酶、替奈普酶、組織血纖維蛋白溶酶原活化劑(tissue plasminogen activator，tPA)、重組tPA、鏈激酶、尿激酶、前尿激酶(prourokinase)及大茴香甲醯基化血纖維蛋白溶酶原鏈激酶活化劑複合物(APSAC)；(51)血栓素受體拮抗劑(thromboxane receptor antagonist)，諸如伊非曲班(ifetroban)；(52)拓撲異構酶抑制劑(topoisomerase inhibitor)；(53)血管肽酶抑制劑(vasopeptidase inhibitor)(雙重NEP-ACE抑制劑)，諸如奧帕曲拉(omapatrilat)及吉莫巴群萊(gemopatrilat)；及(54)其他雜項藥劑，諸如羥基脲、丙卡巴肼(procarbazine)、米托坦(mitotane)、六甲基三聚氰胺(hexamethylmelamine)及金化合物。
該等其他藥劑或藥物可藉由其常用途徑且以其常用量，與本文所提供之化合物，例如式IA化合物，包括其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或同位素變體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥同時或依次投與。當本文所提供之化合物與一或多種其他藥物同時使用時，可利用除本文所提供之化合物外含有該等其他藥物之醫藥組合物，但此並非必需。因此，本文所提供之醫藥組合物包括除本文所提供之化合物外亦含有一或多種其他活性成份或治療劑之醫藥組合物。
本文所提供之化合物與第二活性成份之重量比可變化，且將視各成份之有效劑量而定。一般而言，將使用各者之有效劑量。因此，舉例而言，當本文所提供之化合物與NSAID組合時，該化合物與NSAID之重量比可在約1,000：1至約1：1,000或約200：1至約1：200之範圍內。本文所提供之化合物與其他活性成份之組合一般亦在上述範圍 內，但在各種情況下，應使用各活性成份之有效劑量。
本文所提供之化合物亦可以使用熟習此項技術者熟知之封裝材料之製品形式提供。參見例如美國專利第5,323,907號、第5,052,558號及第5,033,252號。醫藥封裝材料之實例包括(但不限於)泡殼包裝、瓶、管、吸入器、泵、袋、小瓶、容器、注射器及任何適於所選調配物及預期投藥模式及治療之封裝材料。
本文亦提供套組，當由醫師使用時，其可簡化適量活性成份向個體之投藥。在某些實施例中，本文所提供之套組包括容器及本文所提供之化合物，例如式IA化合物，包括其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或同位素變體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥之劑型。
在某些實施例中，套組在包含本文所述之一或多種其他治療劑之容器中包括包含本文所提供之化合物，例如式IA化合物，包括其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或同位素變體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥之劑型的容器。
本文所提供之套組可另外包括用於投與活性成份之裝置。該等裝置之實例包括(但不限於)注射器、無針注射器點滴袋、貼片及吸入器。本文所提供之套組亦可包括用於投與活性成份之保險套。
本文所提供之套組可另外包括可用於投與一或多種活性成份之醫藥學上可接受之媒劑。舉例而言，若活性成份以須經復原用於非經腸投藥之固體形式提供，則套組可包含適合媒劑之密封容器，活性成份可溶解於該媒劑中以形成適於非經腸投藥之無微粒無菌溶液。醫藥學上可接受之媒劑的實例包括(但不限於)：水性媒劑，包括(但不限於)注射用水USP、氯化鈉注射液、林格氏注射液、右旋糖注射液、右旋糖與氯化鈉注射液及乳酸林格氏注射液；水混溶性媒劑，包括 (但不限於)乙醇、聚乙二醇及聚丙二醇；及非水性媒劑，包括(但不限於)玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、十四烷酸異丙酯及苯甲酸苯甲酯。
將由以下非限制性實例進一步瞭解本發明。
實例
如本文所用，無論特定縮寫是否明確定義，此等製程、流程及實例中所用之符號及慣例均與當代科學文獻(例如Journal of the American Chemical Society或Journal of Biological Chemistry)中所用之符號及慣例一致。特定而言(但不具限制性)，以下縮寫可用於實例及整個說明書中：g(公克)；mg(毫克)；mL(毫升)；μL(微升)；L(公升)；mM(毫莫耳濃度)；μM(微莫耳濃度)；Hz(赫茲)；MHz(兆赫茲)；mmol(毫莫耳)；eq.(當量)；hr或hrs(小時)；min(分鐘)；MS(質譜分析)；NMR(核磁共振)；ESI(電噴霧電離)；ACN(乙腈)；CDCl3(氘化氯仿)；DCM(二氯甲烷)；DMF(N,N-二甲基甲醯胺)；DMSO(二甲亞碸)；DMSO-d 6 (氘化二甲亞碸)；EtOAc(乙酸乙酯)；EtOH(乙醇)；Et2O(乙醚)；MeOH(甲醇)；PE(石油醚)；TBDME(第三丁基二甲基醚)；THF(四氫呋喃)；DIPEA(N,N-二異丙基乙胺)；TEA(三乙胺)；DBU(1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯)；DMAP(4-二甲基胺基吡啶)；AIBN(1,1'-偶氮雙(環己烷甲腈)；CDI(羰基二咪唑)；EDCI或EDC(N'-乙基-N-(3-二甲基胺基丙基)-碳化二亞胺)；TBTU(四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基)；Me(甲基)；Et(乙基)；iPr(異丙基)；tBu(第三丁基)；Boc(第三丁氧羰基)；Cbz(胺基甲酸苯甲酯)；Fmoc(胺基甲酸9-茀基甲酯)；Bn(苯甲基)；PMB(對甲氧基苯甲基)；Bs(4-溴-苯磺醯基)；TMS(三甲基矽烷基)；TsOH(甲苯磺酸)；TsO(甲苯磺酸酯)；DEAD(偶氮二甲酸二乙酯)、DIAD(偶氮二甲酸二異丙酯)；AcCl(乙醯氯)；TFA(三氟乙 酸)；TBAF(氟化四正丁基銨)；及tBuOK(第三丁醇鉀)。
對於所有以下實例，可利用熟習此項技術者已知之標準處理及純化方法。除非另有指示，否則所有溫度均以℃(攝氏度)表示。除非另有註釋，否則所有反應均在室溫下進行。本文中之合成方法欲藉由使用特定實例來例示適用化學法且不指示本發明之範疇。
用於本文所述之實例中之起始物質可購得或可藉由熟習此項技術者已知之方法製備。
實例1
合成3-((3-氯苯基)胺基)-5-((4-羥基苯甲基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺D1
根據流程I及1製備化合物D1。
在室溫下，向化合物B5(100 mg，0.28 mmol)於MeOH(10 mL)中之溶液中緩慢添加硼氫化鈉(16 mg，0.42 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜後，添加水(100 mL)。過濾所得沈澱物，用水洗滌且乾 燥，得到呈淡褐色粉末狀之化合物D1(69 mg，69.5%產率，95.5%純度)。
實例2
合成2-(((4-(第三丁基)苯基)胺基)(甲硫基)亞甲基)丙二腈5
根據流程2製備化合物5。
使2-(二(甲硫基)亞甲基)丙二腈I-7(300 mg，1.76 mmol)與4-第三丁基苯胺(263 mg，1.76 mmol)於EtOH(5 mL)中之混合物回流3天。使反應混合物冷卻至室溫後，過濾所得固體，用極少EtOH洗滌且乾燥，得到呈白色粉末狀之化合物5(255 mg，53.5%產率，98.9%純度)。
實例3
合成5-胺基-3-(苯基胺基)-1H-吡唑-4-甲腈7
根據流程II及3製備化合物7。
製備2-((甲硫基)(苯基胺基)亞甲基)丙二腈 6。向丙二腈(1.0 g，15.14 mmol)於20 mL DMF中之溶液中添加TEA(2.099 mL，15.14 mmol)。在室溫下攪拌混合物5分鐘後，將異硫氰酸苯酯(2.047 g，15.14 mmol)逐滴添加至混合物中。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘。如藉由TLC測定反應完成後，添加碘代甲烷(2.149 g，15.14 mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物1小時，屆時如藉由TLC測定反應完成。將反應混合物傾倒於100 mL冰水中。過濾所得沈澱物且在烘箱中乾燥隔夜，得到呈淡黃色固體狀之化合物6(3.226 g，98.2%產率，97.4%純度)。
製備5-胺基-3-(苯基胺基)-1H-吡唑-4-甲腈7。使化合物6(3.2258 g，14.85 mmol)與肼(742 mg，23.16 mmol)於EtOH(20 mL)中之混合物回流30分鐘，屆時如藉由TLC測定反應完成。將反應混合物傾倒於100 mL冰水中。過濾所得沈澱物且乾燥，得到呈白色粉末狀之化合物7(2.599 g，88.1%產率，99.8%純度)。
實例4
合成5-胺基-3-((過氯苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺10
根據流程4製備化合物10。
經5分鐘之時程，向化合物9(2.356 g，6.99 mmol)及碳酸鉀(484 mg，3.50 mmol)於DMSO(7 mL)中之混合物中逐滴添加過氧化氫溶液(2.4 mL，30% w/w溶液)。接著在室溫下攪拌反應混合物隔夜，屆時如藉由HPLC測定反應完成。接著將反應混合物傾倒於200 mL冰水中。過濾所得沈澱物且在烘箱中乾燥隔夜，得到呈棕色粉末狀之化合物10(2.644 g，99%純度)。
實例5
合成3-((3-氯苯基)胺基)-5-((4-羥基苯甲基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺C31
根據流程5製備化合物C31。
在0℃下、於氬氣氛圍下，向化合物A20(100 mg，0.30 mmol)於MeOH(5 mL)中之溶液中緩慢添加硼氫化鈉(12 mg，0.33 mmol)。在0℃下攪拌30分鐘後，用水淬滅反應混合物。過濾所得沈澱物，用水洗滌且乾燥，得到呈白色粉末狀之化合物C31(71 mg，64.4%產率，96.3%純度)。
實例6
合成3-((4-(二甲基胺基)苯基)胺基)-5-((4-羥基苯甲基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺D126
向1.00 g(2-氰基-3,3-雙(甲硫基)丙烯醯胺)於25 mL乙醇中之溶液中添加0.720 g(1.1當量)N,N-二甲基-對苯二胺，且在75℃下攪拌反應物直至如藉由HPLC證實不存在起始醯胺。一旦完成(18小時)，使反應物達到室溫且過濾，獲得呈灰白色至淡黃色粉末狀之2-氰基-3-((4-(二甲基胺基)苯基)胺基)-3-(甲硫基)丙烯醯胺。使產物在真空下乾燥1小時(1.133 g，91%產率)。
2-氰基-3-((4-(二甲基胺基)苯基)胺基)-3-(甲硫基)丙烯醯胺
使2-氰基-3-((4-(二甲基胺基)苯基)胺基)-3-(甲硫基)丙烯醯胺(0.997 g)懸浮於10 mL乙醇中，且將水合肼(337 μL，1.5當量)逐滴添加至反應物中。接著在75℃下加熱反應物直至不再存在起始物質且經由HPLC加以證實。一旦不存在起始物質(18小時)，使反應物達到室溫且過濾，獲得呈灰白色至黃色粉末狀之5-胺基-3-((4-(二甲基胺基)苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺。使產物在真空下乾燥1小時(900 mg，72%產率)。
5-胺基-3-((4-(二甲基胺基)苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
使5-胺基-3-((4-(二甲基胺基)苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(900 mg)懸浮於10 mL乙醇中，且添加4-羥基苯甲醛(634 mg，1.5當量)及哌啶(0.25當量，89 μL)。在回流下攪拌反應物直至不存在起始物質且藉由HPLC加以證實。反應完成(18小時)後，使其達到室溫且過濾，獲得呈黃色至橙色粉末狀之3-((4-(二甲基胺基)苯基)胺基)-5-((4-羥基苯亞甲基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺。用乙醇洗滌產物以移除任何過量4-羥基苯甲醛。使產物在真空下乾燥1小時(1.130 g，90%產率)。
3-((4-(二甲基胺基)苯基)胺基)-5-((4-羥基苯亞甲基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
使3-((4-(二甲基胺基)苯基)胺基)-5-((4-羥基苯亞甲基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(200 mg)懸浮於5 mL乙醇中，且添加硼氫化鈉直至鼓泡停止。HPLC證實反應完成(不存在亞胺)。一旦完成(1小時)，過濾沈澱物，獲得灰白色至淡黃色粉末作為產物。用去離子水洗滌產物以移除過量硼氫化鈉。使產物在真空下乾燥18小時。獲得70 mg(35%產率)D126。
實例7
3-((4-(4-氟苯甲醯胺基)苯基)胺基)-5-((4-羥基苯甲基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺D132
將10.00 g 2-氰基-3,3-雙(甲硫基)丙烯醯胺溶解於100 mL乙醇中。接著將7.337 g(1.00當量)4-硝基苯胺添加至反應容器中，且在75℃下攪拌反應物直至不存在起始醯胺且藉由HPLC加以證實。一旦完成(18小時)，使反應物達到室溫且過濾，獲得呈灰白色至淡黃色粉末狀之2-氰基-3-(甲硫基)-3-((4-硝基苯基)胺基)丙烯醯胺作為產物。使產物在真空下乾燥1小時。
2-氰基-3-(甲硫基)-3-((4-硝基苯基)胺基)丙烯醯胺
接著使2-氰基-3-(甲硫基)-3-((4-硝基苯基)胺基)丙烯醯胺懸浮於100 mL乙醇中，且將水合肼(5.153 mL，2.00當量)逐滴添加至反應物中。接著在75℃下加熱反應物直至如經由HPLC證實不再存在起始物質。一旦不存在起始物質(18小時)，使反應物達到室溫且過濾，獲得呈灰白色至黃色粉末狀之5-胺基-3-((4-硝基苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺作為產物。使產物在真空下乾燥1小時。
5-胺基-3-((4-硝基苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
接著使5-胺基-3-((4-硝基苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺懸浮於100 mL乙醇中，且添加4-羥基苯甲醛(12.945 g，2.00當量)及哌啶(0.25當量)。在回流下攪拌反應物直至不存在起始物質且藉由HPLC加以證實。反應完成(18小時)後，使其達到室溫且過濾，獲得呈黃色至橙色粉末狀之5-((4-羥基苯亞甲基)胺基)-3-((4-硝基苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺。用乙醇洗滌產物以移除任何過量4-羥基苯甲醛。使產物在真空下乾燥1小時(9.00 g，47%產率)。
5-((4-羥基苯亞甲基)胺基)-3-((4-硝基苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
使5-((4-羥基苯亞甲基)胺基)-3-((4-硝基苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(5.0 g)懸浮於350 mL MeOH中，且添加硼氫化鈉直至鼓泡停止。HPLC證實反應完成(不存在亞胺)。一旦完成(1小時)，過濾沈澱物，獲得呈灰白色至淡黃色粉末狀之5-((4-羥基苯甲基)胺基)-3-((4-硝基苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺。用去離子水洗滌產物以移除過量硼氫化鈉。使產物在真空下乾燥18小時。獲得4.80 g(95%產率)最終產物。
5-((4-羥基苯甲基)胺基)-3-((4-硝基苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
使5-((4-羥基苯甲基)胺基)-3-((4-硝基苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(4.80 g)懸浮於300 mL MeOH中，接著將鈀/碳(50%經水潤濕)(480 mg，0.10當量)添加至反應容器中。接著淨化反應物，且在室溫下於氫氣壓力下攪拌18小時或直至不存在起始物質且經由HPLC加以證實。一旦完成，將矽藻土在攪拌下加入反應容器中，經矽藻土過濾且再用MeOH洗滌。接著經由真空蒸發去MeOH，且用乙酸乙酯及己烷濕磨，經由過濾收集得到呈淡紫色粉末狀之3-((4-胺基苯基)胺基)-5-((4-羥基苯甲基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(1.60 g，36%產率)。
3-((4-胺基苯基)胺基)-5-((4-羥基苯甲基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
將3-((4-胺基苯基)胺基)-5-((4-羥基苯甲基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(100 mg)溶解於3.0 mL DMF中，接著將TEA(125 μL，3.0當量)添加至反應容器中。接著在冰浴上攪拌反應物15分鐘，且將溶解於DMF(2.0 mL)中之4-氟苯甲醯氯(35 μL，1當量)緩慢添加至反應物中。反應 物持續攪拌18小時且使其達到室溫。經由HPLC追蹤反應，一旦完成且不存在起始物質之痕跡，接著經由真空移除溶劑且使用管柱層析純化化合物。使用含0至20% MeOH之二氯甲烷梯度且合併所要溶離份，蒸發並用二異丙醚濕磨，接著過濾，得到呈灰白色粉末狀之產物D132(0.007 g，4.0%產率)。
實例8
合成5-((4-羥基苯甲基)胺基)-3-((4-異丙基苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺D137
向1.50 g(2-氰基-3,3-雙(甲硫基)丙烯醯胺)於15 mL乙醇中之溶液中添加1.084 mL(1.0當量)4-異丙基苯胺，且在75℃下攪拌反應物直至如藉由HPLC證實不存在起始醯胺。一旦完成(18小時)，使反應物達到室溫且過濾，獲得呈灰白色至淡黃色粉末狀之2-氰基-3-((4-異丙基苯基)胺基)-3-(甲硫基)丙烯醯胺作為產物。使產物在真空下乾燥1小時(1.360 g，62%產率)。
2-氰基-3-((4-異丙基苯基)胺基)-3-(甲硫基)丙烯醯胺
使2-氰基-3-((4-異丙基苯基)胺基)-3-(甲硫基)丙烯醯胺(1.360 g)懸浮於15 mL乙醇中，且將水合肼(360 μL，1.5當量)逐滴添加至反應物中。接著在75℃下加熱反應物直至不再存在起始物質且經由HPLC加以證實。一旦不存在起始物質(18小時)，使反應物達到室溫且過濾，獲得呈灰白色至黃色粉末狀之5-胺基-3-((4-異丙基苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺。使產物在真空下乾燥1小時(850 mg，66%產率)。
5-胺基-3-((4-異丙基苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
使5-胺基-3-((4-異丙基苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(850 mg)懸浮於15 mL乙醇中，且添加4-羥基苯甲醛(601 mg，1.5當量)及哌啶(0.50當量，168 μL)。在回流下攪拌反應物直至不存在起始物質且藉由HPLC加以證實。反應完成(18小時)後，使其達到室溫且過濾，獲得呈黃色至橙色粉末狀之5-((4-羥基苯亞甲基)胺基)-3-((4-異丙基苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺。用乙醇洗滌產物以移除任何過量4-羥基苯甲醛。使產物在真空下乾燥1小時(1.15 g，97%產率)。
5-((4-羥基苯亞甲基)胺基)-3-((4-異丙基苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲 醯胺
使5-((4-羥基苯亞甲基)胺基)-3-((4-異丙基苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(100 mg)懸浮於10 mL MeOH中，且添加硼氫化鈉直至鼓泡停止。HPLC證實反應完成(不存在亞胺)。一旦完成(1小時)，過濾沈澱物，獲得呈灰白色至淡黃色粉末狀之D137。用去離子水洗滌產物以移除過量硼氫化鈉。使產物在真空下乾燥18小時。獲得85 mg(83%產率)最終產物。
實例9
合成5-((4-羥基苯甲基)胺基)-3-((4-(4-異丙基哌嗪-1-基)苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺D82
將0.500 g 2-氰基-3,3-雙(甲硫基)丙烯醯胺溶解於15 mL EtOH中，且添加4-(4-(2-丙基)-哌嗪-1-基)苯胺(1.0當量)。在75℃下攪拌反應物直至藉由HPLC證實不存在起始醯胺。一旦完成(18小時)，使反應物達到室溫且過濾，獲得呈紫色粉末狀之2-氰基-3-((4-(4-異丙基哌嗪-1-基)苯基)胺基)-3-(甲硫基)丙烯醯胺。使產物在真空下乾燥1小時。
2-氰基-3-((4-(4-異丙基哌嗪-1-基)苯基)胺基)-3-(甲硫基)丙烯醯胺
接著使2-氰基-3-((4-(4-異丙基哌嗪-1-基)苯基)胺基)-3-(甲硫基)丙烯醯胺懸浮於10 mL EtOH中，且逐滴添加水合肼(1當量)。在75℃下加熱反應物直至不存在中間物(HPLC)。一旦不存在中間物(18小時)，使反應物達到室溫且過濾，獲得呈紫色粉末狀之5-胺基-3-((4-(4-異丙基哌嗪-1-基)苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺。使產物在真空下乾燥1小時。
5-胺基-3-((4-(4-異丙基哌嗪-1-基)苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
接著使5-胺基-3-((4-(4-異丙基哌嗪-1-基)苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(200 mg)懸浮於8 mL EtOH中，且添加4-羥基苯甲醛(1當量)及哌啶(2滴)。在回流下攪拌直至不存在中間物(HPLC)。反應完成(18小時)後，使其達到室溫且過濾，獲得呈黃色粉末狀之產物。用EtOH洗滌粉末以移除任何過量4-羥基苯甲醛。使產物在真空下乾燥1小時。
5-((4-羥基苯甲基)胺基)-3-((4-(4-異丙基哌嗪-1-基)苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
使5-((4-羥基苯甲基)胺基)-3-((4-(4-異丙基哌嗪-1-基)苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(100 mg)懸浮於5 mL MeOH中，且添加硼氫化鈉直至鼓泡停止。HPLC證實反應完成(不存在亞胺)。一旦完成(1小時)，過濾沈澱物，獲得呈淡黃色粉末狀之D82。用去離子水洗滌產物以移除過量硼氫化鈉。使產物在真空下乾燥18小時。獲得80 mg(77%產率)最終產物。
實例10
合成5-((4-羥基苯甲基)胺基)-3-((4-(4-甲基苯基磺醯胺基)苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺D136
將3-((4-胺基苯基)胺基)-5-((4-羥基苯甲基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(150 mg)溶解於25.00 mL DMF以及TEA(211 μL，2.50當量)中，且在冰上攪拌15分鐘。將溶解於1 mL DMF中之對甲苯磺醯氯(145 mg，1.25當量)緩慢滴入反應容器中，且持續攪拌18小時，使反應物達到 室溫。一旦反應完成，不再存在起始物質之痕跡且藉由HPLC加以證實，將水添加至反應物中直至形成白色沈澱物。接著經由過濾收集白色沈澱物且在真空下乾燥18小時(30 mg，12%產率)。
實例11
3-((4-(3-氯-6-氟苯并[b]噻吩-2-甲醯胺基)苯基)胺基)-5-((4-羥基苯甲基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺D141
將3-((4-胺基苯基)胺基)-5-((4-羥基苯甲基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(100 mg)溶解於3.0 mL DMF中，接著將TEA(125 μL，3.0當量)添加至反應容器中。接著在冰浴上攪拌反應物15分鐘，且將溶解於DMF(2.0 mL)中之3-氯-6-氟苯并[b]噻吩-2-羰基氯(75 mg，1.00當量)緩慢添加至反應物中。反應物持續攪拌18小時且使其達到室溫。經由HPLC追蹤反應，一旦完成且不存在起始物質之痕跡，接著經由真空移除溶劑且使用管柱層析純化化合物。使用含0至20% MeOH之二氯甲烷梯度且合併所要溶離份，蒸發並用二異丙醚濕磨，接著過濾，得到呈灰白色粉末狀之產物(0.008 g，6.0%產率)。
實例12
合成5-((4-羥基苯甲基)胺基)-3-((4-(2-甲氧基苯甲醯胺基)苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺D143
將3-((4-胺基苯基)胺基)-5-((4-羥基苯甲基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(150 mg)溶解於8.0 mL DMF中，接著將TEA(183 μL，3.0當量)添加至反應容器中。接著在冰浴上攪拌反應物15分鐘，且將溶解於DMF(2.0 mL)中之鄰大茴香酸(67 mg，1.00當量)緩慢添加至反應物中。反應物持續攪拌18小時且使其達到室溫。經由HPLC追蹤反應，一旦完成且不存在起始物質之痕跡，接著經由真空移除溶劑且使用管柱層析純化化合物。使用含0至20% MeOH之二氯甲烷梯度且合併所要溶離份，蒸發並用二異丙醚濕磨，接著過濾，得到呈灰白色粉末狀之產物(0.025 g，12.0%產率)。
實例13
合成3-((3-氯苯基)胺基)-5-((4-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)苯甲基)胺基)-1H-吡唑-4-甲腈C1
將丙二腈(3.328 g)溶解於DMF(35 mL)中，添加TEA(1當量，6.983 mL)，且攪拌5分鐘，隨後逐滴添加異硫氰酸3-氯苯酯(1當量， 8.54 mL)，接著攪拌直至藉由TLC證實完成(不存在異硫氰酸3-氯苯酯，3小時)。逐滴添加碘代甲烷(1當量，3.136 mL)，接著攪拌直至中間物完全消耗(在TLC上不存在，18小時)；傾倒於500 mL冰水中，接著過濾所得溶液，得到呈白色粉末狀之2-(((3-氯苯基)胺基)(甲硫基)亞甲基)丙二腈。
2-(((3-氯苯基)胺基)(甲硫基)亞甲基)丙二腈
將2-(((3-氯苯基)胺基)(甲硫基)亞甲基)丙二腈溶解於EtOH(100 mL)中，且添加水合肼(1當量，2.44 mL)，接著加熱至回流直至藉由TLC證實完成(不存在起始物質，18小時)。傾倒於冰水中且過濾，獲得呈黃色粉末狀之5-胺基-3-((3-氯苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲腈。
5-胺基-3-((3-氯苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲腈
將5-胺基-3-((3-氯苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲腈(58 mg)溶解於4 mL乙醇中，且添加0.250 mmol 4-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)苯甲醛，繼而添加一滴哌啶。接著將此溶液加熱至85℃後維持17小時，接著蒸發乙醇且自反應容器刮落所得產物。接著使粉末再懸浮於4 mL MeOH中，且添加3當量硼氫化鈉並在室溫下攪拌隔夜。接著蒸發MeOH且刮落產物C1並收集。(50 mg)
實例14
合成3-((3-氯苯基)胺基)-5-((4-五氟硫基苯甲基)胺基)-1H-吡唑-4-甲腈C5
將5-胺基-3-((3-氯苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲腈(58 mg)溶解於4 mL乙醇中，且添加0.250 mmol 4-(五氟硫基)苯甲醛，繼而添加一滴哌啶。接著將此溶液加熱至85℃後維持17小時，接著蒸發乙醇且自反應容器刮落所得產物。接著使粉末再懸浮於4 mL MeOH中，且添加3當量硼氫化鈉並在室溫下攪拌隔夜。接著蒸發MeOH且刮落產物C5並收集。(100 mg)
實例15
合成3-((3-氯苯基)胺基)-5-((4-(2-羥基乙氧基)苯甲基)胺基)-1H-吡唑-4-甲腈C21
將5-胺基-3-((3-氯苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲腈(58 mg)溶解於4 mL乙醇中，且添加0.250 mmol 4(2-羥基乙氧基)苯甲醛，繼而添加一滴哌啶。接著將此溶液加熱至85℃後維持17小時，接著蒸發乙醇且自反 應容器刮落所得產物。接著使粉末再懸浮於4 mL MeOH中，且添加3當量硼氫化鈉並在室溫下攪拌隔夜。接著蒸發MeOH且刮落產物C21並收集。(100 mg)
實例16
合成3-((3-氯苯基)胺基)-5-((4-羥基苯甲基)胺基)-1H-吡唑-4-甲腈C31
使5-胺基-3-((3-氯苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲腈(350 mg)懸浮於EtOH(12 mL)中，且添加4-羥基苯甲醛(183 mg，1當量)及哌啶(3滴)。在回流下攪拌直至不存在中間物(HPLC)。反應完成(18小時)後，使其達到室溫且過濾，獲得呈黃色粉末狀之亞胺產物。用EtOH洗滌粉末。使產物在真空下乾燥1小時(355 mg，70%產率)。使所得亞胺(100 mg)懸浮於置於冰浴上並處於氬氣氛圍下之5 mL MeOH中，且緩慢添加硼氫化鈉(1.1當量，9 μL)。HPLC證實反應完成(不存在亞胺)。完成(30分鐘)後，用水淬滅溶液且經由過濾收集白色沈澱物C31。(71 mg，64%產率)
實例17
合成3-((3-氯苯基)胺基)-5-((4-羥基苯甲基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺D1
將7.00 g(2-氰基-3,3-雙(甲硫基)丙烯醯胺)溶解於125 mL乙醇中。接著將4.348 mL(1.10當量)3-氯苯胺添加至反應容器中，且在75℃下攪拌反應物直至不存在起始醯胺且藉由HPLC加以證實。一旦完成(18小時)，使反應物達到室溫且過濾，獲得呈灰白色至淡黃色粉末狀之3-((3-氯苯基)胺基)-2-氰基-3-(甲硫基)丙烯醯胺。使產物在真空下乾燥1小時(6.0 g，57%產率)。
3-((3-氯苯基)胺基)-2-氰基-3-(甲硫基)丙烯醯胺
使3-((3-氯苯基)胺基)-2-氰基-3-(甲硫基)丙烯醯胺(6.00 g)懸浮於100 mL乙醇中，且將水合肼(1.478 mL，1.5當量)逐滴添加至反應物中。接著在75℃下加熱反應物直至不再存在起始物質且經由HPLC加以證實。一旦不存在起始物質(18小時)，使反應物達到室溫且過濾，獲得呈灰白色至黃色粉末狀之5-胺基-3-((3-氯苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺。使產物在真空下乾燥1小時(4.40 g，83%產率)。
5-胺基-3-((3-氯苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
使5-胺基-3-((3-氯苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(4.40 g)懸浮於125.00 mL乙醇中，且添加4-羥基苯甲醛(4.273，1.5當量)及哌啶(0.50當量，865 μL)。在回流下攪拌反應物直至不存在起始物質且藉由HPLC加以證實。反應完成(18小時)後，使其達到室溫且過濾，獲得呈黃色至橙色粉末狀之3-((3-氯苯基)胺基)-5-((4-羥基苯亞甲基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺。用乙醇洗滌產物以移除任何過量4-羥基苯甲醛。使產物在真空下乾燥1小時(4.00 g，65%產率)。
3-((3-氯苯基)胺基)-5-((4-羥基苯亞甲基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
使3-((3-氯苯基)胺基)-5-((4-羥基苯亞甲基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(2.10 g)懸浮於50 mL MeOH中，且添加硼氫化鈉直至鼓泡停止，接著加熱至50℃。HPLC證實反應完成(不存在亞胺)。一旦完成(1小時)，使反應物冷卻至室溫，過濾沈澱物，獲得呈灰白色至淡黃色粉末狀之D1作為產物。用去離子水洗滌產物以移除過量硼氫化鈉。使產物在真空下乾燥18小時。獲得85 mg(83%產率)最終產物。(1.700 g，81%產率)
實例18
合成3-((3-氯苯基)胺基)-5-((4-(嘧啶-2-基氧基)苯甲基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺D11
將5-胺基-3-((3-氯苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲腈溶解於DMSO(40 mL)中，添加碳酸鉀(0.50當量，2.59 g)，接著在冰浴上經10分鐘之時程逐滴添加過氧化氫溶液(3.5 mL，30%去離子水溶液)。最終添加後，在冰浴上保持2小時，接著加熱至室溫且攪拌直至藉由TLC證實完成。24小時後，反應物未達到完成，因此將過氧化氫之量加倍(再添加3.5 mL)。仍未完成，但在進行中，在室溫下攪拌反應物經週末。攪拌3天後藉由TLC證實反應完成且傾倒於350 mL冰水中。形成沈澱物後，過濾溶液且用水洗滌，獲得呈灰色粉末狀之5-胺基-3-((3-氯苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺。
5-胺基-3-((3-氯苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
接著使5-胺基-3-((3-氯苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(100 mg)懸浮於EtOH(4 mL)中，且添加4-(嘧啶氧基)苯甲醛(80 mg，1當量)及哌啶(1滴)。在回流下攪拌直至不存在中間物(HPLC)。反應完成(18小時)後，使其達到室溫且過濾，獲得呈黃色粉末狀之亞胺產物。用EtOH洗滌粉末。使產物在真空下乾燥1小時。使所得亞胺(104 mg)懸浮於5 mL MeOH中，且添加硼氫化鈉(3當量)。HPLC證實反應完成(不存在亞胺)。完成(1小時)後，過濾沈澱物，獲得呈淡黃色粉末狀之D11作 為產物。用去離子水洗滌產物以移除過量硼氫化鈉。
實例19
合成3-((3-氯苯基)胺基)-5-(((1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯-2-基)甲基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺D18
接著使5-胺基-3-((3-氯苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(100 mg)懸浮於EtOH(4 mL)中，且添加1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯-2-甲醛(1當量)及哌啶(1滴)。在回流下攪拌直至不存在中間物(HPLC)。反應完成(18小時)後，使其達到室溫且過濾，獲得呈黃色粉末狀之亞胺產物。用EtOH洗滌粉末。使產物在真空下乾燥1小時。使所得亞胺懸浮於5 mL MeOH中，且添加硼氫化鈉(3當量)。HPLC證實反應完成(不存在亞胺)。完成(1小時)後，過濾沈澱物，獲得呈淡黃色粉末狀之D18作為產物。用去離子水洗滌產物以移除過量硼氫化鈉。
實例20
合成3-((3-氯苯基)胺基)-5-(((4,5,6,7-四氟-1H-吲哚-3-基)甲基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺D22
接著使5-胺基-3-((3-氯苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(100 mg)懸浮於EtOH(4 mL)中，且添加4,5,6,7-四氟-1H-引哚-3-甲醛(1當量)及哌啶(1滴)。在回流下攪拌直至不存在中間物(HPLC)。反應完成(18小時)後，使其達到室溫且過濾，獲得呈黃色粉末狀之產物。用EtOH洗滌粉末。使產物在真空下乾燥1小時。使所得亞胺懸浮於5 mL MeOH中，且添加硼氫化鈉(3當量)。HPLC證實反應完成(不存在亞胺)。完成(1小時)後，過濾沈澱物，獲得呈淡黃色粉末狀之D22作為產物。用去離子水洗滌產物以移除過量硼氫化鈉。
實例21
合成3-((3-氯苯基)胺基)-5-((4-(二氟甲氧基)-3-羥基苯甲基)胺基)-1H-吡唑-4-甲腈C17 將5-胺基-3-((3-氯苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲腈(58 mg)溶解於4 mL乙醇中，且添加0.250 mmol 4-(二氟甲氧基)-3-羥基苯甲醛，繼而添加一滴哌啶。接著將此溶液加熱至85℃後維持17小時，接著蒸發乙醇且自反應容器刮落所得產物。接著使粉末再懸浮於4 mL MeOH中，且添加3當量硼氫化鈉並在室溫下攪拌隔夜。接著蒸發MeOH且刮落產物C21並收集。(100 mg)
實例22
合成3-((3-氯苯基)胺基)-5-(((2-氯吡啶-3-基)甲基)胺基)-1H-吡唑-4-甲腈C28
將5-胺基-3-((3-氯苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲腈(58 mg)溶解於4 mL乙醇中，且添加0.250 mmol 2-氯菸醛，繼而添加一滴哌啶。接著將此溶液加熱至85℃後維持17小時，接著蒸發乙醇且自反應容器刮落所得產物。接著使粉末再懸浮於4 mL MeOH中，且添加3當量硼氫化鈉並在室溫下攪拌隔夜。接著蒸發MeOH且刮落產物C28並收集。(100 mg)
實例23
合成3-((3-氯苯基)胺基)-5-((4-氟-2-甲基苯甲基)胺基)-1H-吡唑-4-甲腈C29
將5-胺基-3-((3-氯苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲腈(58 mg)溶解於4 mL乙醇中，且添加0.250 mmol 4-氟-2-甲基苯甲醛，繼而添加一滴哌啶。接著將此溶液加熱至85℃後維持17小時，接著蒸發乙醇且自反應容器刮落所得產物。接著使粉末再懸浮於4 mL MeOH中，且添加3當 量硼氫化鈉並在室溫下攪拌隔夜。接著蒸發MeOH且刮落產物C29並收集。(50 mg)
實例24
合成5-((4-羥基苯甲基)胺基)-3-(吡啶-3-基胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺D150
將22.0 g 2-氰基-3,3-雙(甲硫基)丙烯醯胺溶解於350 mL乙醇中。接著將12.01 g(1.10當量)3-胺基吡啶添加至反應容器中，且在75℃下攪拌反應物直至不存在起始醯胺且藉由HPLC加以證實。一旦完成(18小時)，使反應物達到室溫且過濾，獲得呈灰白色至淡黃色粉末狀之2-氰基-3-(甲硫基)-3-(吡啶-2-基胺基)丙烯醯胺。使產物在真空下乾燥1小時(100%產率)。
2-氰基-3-(甲硫基)-3-(吡啶-2-基胺基)丙烯醯胺
使2-氰基-3-(甲硫基)-3-(吡啶-2-基胺基)丙烯醯胺(17.00 g)懸浮於200 mL乙醇中，且將水合肼(3.386 mL，1.5當量)逐滴添加至反應物中。接著在75℃下加熱反應物直至不再存在起始物質且經由HPLC加以證實。一旦不存在起始物質(18小時)，使反應物達到室溫且過濾， 獲得灰白色至黃色粉末作為產物。使產物在真空下乾燥1小時(10.0 g，63%產率)。
5-胺基-3-(吡啶-3-基胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
使5-胺基-3-(吡啶-3-基胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(1.0 g)懸浮於10 mL乙醇中，且添加4-羥基苯甲醛(559 mg，1.0當量)及哌啶(0.10當量，47 μL)。在回流下攪拌反應物直至不存在起始物質且藉由HPLC加以證實。反應完成(18小時)後，使其達到室溫且過濾，獲得呈黃色至橙色粉末狀之產物。用乙醇洗滌產物以移除任何過量4-羥基苯甲醛。使產物在真空下乾燥1小時(85 mg，58%產率)。
5-((4-羥基苯亞甲基)胺基)-3-(吡啶-3-基胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
使5-((4-羥基苯亞甲基)胺基)-3-(吡啶-3-基胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(0.200 g)懸浮於5 mL乙醇中，且添加硼氫化鈉直至鼓泡停止，接著加熱至60℃。HPLC證實反應完成(不存在亞胺)。一旦完成(1小時)，使反應物冷卻至室溫，過濾沈澱物，獲得呈灰白色至淡黃色粉末狀之D150作為產物。用去離子水洗滌產物以移除過量硼氫化鈉。使產物在真空下乾燥18小時。獲得150 mg(75%產率)最終產物。
實例25
合成5-((4-甲氧基苯甲基)胺基)-3-(吡啶-3-基胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺D151
使5-胺基-3-(吡啶-3-基胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(1.0 g)懸浮於10 mL乙醇中，且添加4-甲氧基苯甲醛(559 mg，1.0當量)及哌啶(0.10當量，47 μL)。在回流下攪拌反應物直至不存在起始物質且藉由HPLC加以證實。反應完成(18小時)後，使其達到室溫且過濾，獲得呈黃色至橙色粉末狀之5-((4-甲氧基苯亞甲基)胺基)-3-(吡啶-3-基胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺。用乙醇洗滌產物以移除任何過量4-甲氧基苯甲醛。使產物在真空下乾燥1小時(800 mg，50%產率)。
5-((4-甲氧基苯亞甲基)胺基)-3-(吡啶-3-基胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
使5-((4-甲氧基苯亞甲基)胺基)-3-(吡啶-3-基胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(0.200 g)懸浮於5 mL乙醇中，且添加硼氫化鈉直至鼓泡停止，接著加熱至60℃。HPLC證實反應完成(不存在亞胺)。一旦完成(1小時)，使反應物冷卻至室溫，過濾沈澱物，獲得呈灰白色至淡黃色粉末狀之D151作為產物。用去離子水洗滌產物以移除過量硼氫化鈉。 使產物在真空下乾燥18小時。獲得170 mg(85%產率)最終產物。
實例26
合成5-((4-氯苯甲基)胺基)-3-(吡啶-3-基胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺D154
使5-胺基-3-(吡啶-3-基胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(1.0 g)懸浮於10 mL乙醇中，且添加4-氯苯甲醛(644 mg，1.0當量)及哌啶(0.10當量，39 μL)。在回流下攪拌反應物直至不存在起始物質且藉由HPLC加以證實。反應完成(18小時)後，使其達到室溫且過濾，獲得呈黃色至橙色粉末狀之5-((4-氯苯亞甲基)胺基)-3-(吡啶-3-基胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺。用乙醇洗滌產物以移除任何過量4-氯苯甲醛。使產物在真空下乾燥1小時(850 mg，55%產率)。
5-((4-氯苯亞甲基)胺基)-3-(吡啶-3-基胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
使5-((4-氯苯亞甲基)胺基)-3-(吡啶-3-基胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(0.200 g)懸浮於5 mL乙醇中，且添加硼氫化鈉直至鼓泡停止，接著加熱至60℃。HPLC證實反應完成(不存在亞胺)。一旦完成(1小時)，使反應物冷卻至室溫，過濾沈澱物，獲得呈灰白色至淡黃色粉末狀之 D154作為產物。用去離子水洗滌產物以移除過量硼氫化鈉。使產物在真空下乾燥18小時。獲得150 mg(75%產率)最終產物。
實例27
合成5-(苯甲基胺基)-3-(吡啶-3-基胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺D155
使5-胺基-3-(吡啶-3-基胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(1.0 g)懸浮於10 mL乙醇中，且添加苯甲醛(463 μL，1.0當量)及哌啶(0.10當量，47 μL)。在回流下攪拌反應物直至不存在起始物質且藉由HPLC加以證實。反應完成(18小時)後，使其達到室溫且過濾，獲得呈黃色至橙色粉末狀之5-(苯亞甲基胺基)-3-(吡啶-3-基胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺。用乙醇洗滌產物以移除任何過量苯甲醛。使產物在真空下乾燥1小時(800 mg，57%產率)。
5-(苯亞甲基胺基)-3-(吡啶-3-基胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
使5-(苯亞甲基胺基)-3-(吡啶-3-基胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(0.200 g)懸浮於5 mL乙醇中，且添加硼氫化鈉直至鼓泡停止，接著加熱至60℃。HPLC證實反應完成(不存在亞胺)。一旦完成(1小時)，使反應物冷卻至室溫，過濾沈澱物，獲得呈灰白色至淡黃色粉末狀之D155 作為產物。用去離子水洗滌產物以移除過量硼氫化鈉。使產物在真空下乾燥18小時。獲得150 mg(75%產率)最終產物。
實例28
合成3-((3-氯苯基)胺基)-5-((2-甲氧基苯甲基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺D157
使5-胺基-3-(吡啶-3-基胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(0.100 g)懸浮於5 mL乙醇中，且添加鄰大茴香醛(54 mg，1.0當量)及哌啶(0.10當量，47 μL)。在回流下攪拌反應物直至不存在起始物質且藉由HPLC加以證實。反應完成(18小時)後，使其達到室溫且過濾，獲得呈黃色至橙色粉末狀之產物。用乙醇洗滌產物以移除任何過量鄰大茴香醛。使產物在真空下乾燥1小時(123 mg，83%產率)。
5-((2-甲氧基苯亞甲基)胺基)-3-(吡啶-3-基胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
使5-((2-甲氧基苯亞甲基)胺基)-3-(吡啶-3-基胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(0.123 g)懸浮於3 mL MeOH中，且添加硼氫化鈉直至鼓泡停止， 接著加熱至60℃。HPLC證實反應完成(不存在亞胺)。一旦完成(1小時)，使反應物冷卻至室溫，過濾沈澱物，獲得灰白色至淡黃色粉末作為產物。用去離子水洗滌產物以移除過量硼氫化鈉。使產物在真空下乾燥18小時。獲得105 mg(85%產率)最終產物。
實例29
合成3-((3,4-二氯苯基)胺基)-5-((4-羥基苯甲基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺D158
將0.500 g 2-氰基-3,3-雙(甲硫基)丙烯醯胺溶解於15 mL EtOH中，且添加172 mg(1.0當量)3,4-二氯苯胺。在75℃下攪拌反應物直至藉由HPLC證實不存在起始醯胺。一旦完成(18小時)，使反應物達到室溫且過濾，獲得呈淡黃色粉末狀之2-氰基-3-((3,4-二氯苯基)胺基)-3-(甲硫基)丙烯醯胺作為產物。使產物在真空下乾燥1小時。
2-氰基-3-((3,4-二氯苯基)胺基)-3-(甲硫基)丙烯醯胺
接著使2-氰基-3-((3,4-二氯苯基)胺基)-3-(甲硫基)丙烯醯胺懸浮於10 mL EtOH中，且逐滴添加水合肼(20 μL，1.0當量)。在75℃下加熱反應物直至不存在中間物(HPLC)。一旦不存在中間物(18小時)，使 反應物達到室溫且過濾，獲得黃色粉末作為產物。使產物在真空下乾燥1小時。
5-胺基-3-((3,4-二氯苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
接著使5-胺基-3-((3,4-二氯苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺懸浮於8 mL EtOH中，且添加4-羥基苯甲醛(45 mg，1當量)及哌啶(4滴)。在回流下攪拌直至不存在中間物(HPLC)。反應完成(18小時)後，使其達到室溫且過濾，獲得呈黃色粉末狀之產物。用EtOH洗滌粉末以移除任何過量4-羥基苯甲醛。使產物在真空下乾燥1小時(147 mg，53%產率)。
3-((3,4-二氯苯基)胺基)-5-((4-羥基苯亞甲基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
使3-((3,4-二氯苯基)胺基)-5-((4-羥基苯亞甲基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺懸浮於5 mL MeOH中，且添加硼氫化鈉直至鼓泡停止。HPLC證實反應完成(不存在亞胺)。一旦完成(1小時)，過濾沈澱物，獲得呈淡黃色粉末狀之D158。用去離子水洗滌產物以移除過量硼氫化鈉。使產物在真空下乾燥18小時。獲得70 mg(48%產率)最終產物。
實例30
合成3-((3-氯-4-氟苯基)胺基)-5-((4-羥基苯甲基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺D159
將0.300 g 2-氰基-3,3-雙(甲硫基)丙烯醯胺溶解於15 mL EtOH中，且添加231 mg(1.0當量)3-氯-4-氟苯胺。在75℃下攪拌反應物直至藉由HPLC證實不存在起始醯胺。一旦完成(18小時)，使反應物達到室溫且過濾，獲得呈淡黃色粉末狀之3-((4-氯-3-氟苯基)胺基)-2-氰基-3-(甲硫基)丙烯醯胺。使產物在真空下乾燥1小時。
3-((4-氯-3-氟苯基)胺基)-2-氰基-3-(甲硫基)丙烯醯胺
接著使3-((4-氯-3-氟苯基)胺基)-2-氰基-3-(甲硫基)丙烯醯胺懸浮於10 mL EtOH中，且逐滴添加水合肼(77 μL，1.0當量)。在75℃下加熱反應物直至不存在中間物(HPLC)。一旦不存在中間物(18小時)，使反應物達到室溫且過濾，獲得呈黃色粉末狀之5-胺基-3-((3-氯-4-氟苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺。使產物在真空下乾燥1小時。
5-胺基-3-((3-氯-4-氟苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
接著使5-胺基-3-((3-氯-4-氟苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺懸浮於8 mL EtOH中，且添加4-羥基苯甲醛(45 mg，1當量)及哌啶(4滴)。在回流下攪拌直至不存在中間物(HPLC)。反應完成(18小時)後，使其達到室溫且過濾，獲得呈黃色粉末狀之3-((3-氯-4-氟苯基)胺基)-5-((4-羥基苯亞甲基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺。用EtOH洗滌粉末以移除任何過量4-羥基苯甲醛。使產物在真空下乾燥1小時(147 mg，53%產率)。
3-((3-氯-4-氟苯基)胺基)-5-((4-羥基苯亞甲基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
使3-((3-氯-4-氟苯基)胺基)-5-((4-羥基苯亞甲基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺懸浮於5 mL MeOH中，且添加硼氫化鈉直至鼓泡停止。HPLC證實反應完成(不存在亞胺)。一旦完成(1小時)，過濾沈澱物，獲得呈淡黃色粉末狀之D159。用去離子水洗滌產物以移除過量硼氫化鈉。使產物在真空下乾燥18小時。獲得132 mg(53%產率)最終產物。
實例31
合成3-((4-溴-3-氯苯基)胺基)-5-((4-羥基苯甲基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺D160
將0.300 g 2-氰基-3,3-雙(甲硫基)丙烯醯胺溶解於15 mL EtOH中，且添加385 mg(1.0當量)4-溴-3-氯苯胺。在75℃下攪拌反應物直至藉由HPLC證實不存在起始醯胺。一旦完成(18小時)，使反應物達到室溫且過濾，獲得呈淡黃色粉末狀之3-((3-溴-4-氯苯基)胺基)-2-氰基-3-(甲硫基)丙烯醯胺。使產物在真空下乾燥1小時。
3-((3-溴-4-氯苯基)胺基)-2-氰基-3-(甲硫基)丙烯醯胺
接著使3-((3-溴-4-氯苯基)胺基)-2-氰基-3-(甲硫基)丙烯醯胺懸浮於10 mL EtOH中，且逐滴添加水合肼(77 μL，1.0當量)。在75℃下加熱反應物直至不存在中間物(HPLC)。一旦不存在中間物(18小時)，使反應物達到室溫且過濾，獲得呈黃色粉末狀之5-胺基-3-((4-溴-3-氯苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺。使產物在真空下乾燥1小時。
5-胺基-3-((4-溴-3-氯苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
接著使5-胺基-3-((4-溴-3-氯苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺懸浮於8 mL EtOH中，且添加4-羥基苯甲醛(194 mg，1當量)及哌啶(4滴)。在回流下攪拌直至不存在中間物(HPLC)。反應完成(18小時)後，使其達到室溫且過濾，獲得呈黃色粉末狀之3-((4-溴-3-氯苯基)胺基)-5-((4-羥基苯亞甲基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺。用EtOH洗滌粉末以移除任何過量4-羥基苯甲醛。使產物在真空下乾燥1小時。
3-((4-溴-3-氯苯基)胺基)-5-((4-羥基苯亞甲基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
使3-((4-溴-3-氯苯基)胺基)-5-((4-羥基苯亞甲基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺懸浮於5 mL MeOH中，且添加硼氫化鈉直至鼓泡停止。HPLC證實反應完成(不存在亞胺)。一旦完成(1小時)，過濾沈澱物，獲得呈淡黃色粉末狀之D160。用去離子水洗滌產物以移除過量硼氫化鈉。使產物在真空下乾燥18小時。獲得110 mg(69%產率)最終產物。
實例32
合成3-([1,1'-聯苯]-4-基胺基)-5-((4-羥基苯甲基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺D161
將0.500 g 2-氰基-3,3-雙(甲硫基)丙烯醯胺溶解於15 mL EtOH中，且添加450 mg(1.0當量)4-胺基聯苯。在75℃下攪拌反應物直至藉由HPLC證實不存在起始醯胺。一旦完成(18小時)，使反應物達到室溫且過濾，獲得呈淡黃色粉末狀之3-([1,1'-聯苯]-3-基胺基)-2-氰基-3-(甲硫基)丙烯醯胺。使產物在真空下乾燥1小時。
3-([1,1'-聯苯]-3-基胺基)-2-氰基-3-(甲硫基)丙烯醯胺
接著使3-([1,1'-聯苯]-3-基胺基)-2-氰基-3-(甲硫基)丙烯醯胺懸浮於10 mL EtOH中，且逐滴添加水合肼(124 μL，1.0當量)。在75℃下加熱反應物直至不存在中間物(HPLC)。一旦不存在中間物(18小時)，使反應物達到室溫且過濾，獲得呈黃色粉末狀之3-([1,1'-聯苯]-4-基胺基)-5-胺基-1H-吡唑-4-甲醯胺。使產物在真空下乾燥1小時。
3-([1,1'-聯苯]-4-基胺基)-5-胺基-1H-吡唑-4-甲醯胺
接著使3-([1,1'-聯苯]-4-基胺基)-5-胺基-1H-吡唑-4-甲醯胺懸浮於8 mL EtOH中，且添加4-羥基苯甲醛(325 mg，1當量)及哌啶(4滴)。在回流下攪拌直至不存在中間物(HPLC)。反應完成(18小時)後，使其達到室溫且過濾，獲得呈黃色粉末狀之3-([1,1'-聯苯]-4-基胺基)-5-((4-羥基苯亞甲基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺。用EtOH洗滌粉末以移除任何過量4-羥基苯甲醛。使產物在真空下乾燥1小時。
3-([1,1'-聯苯]-4-基胺基)-5-((4-羥基苯亞甲基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
使3-([1,1'-聯苯]-4-基胺基)-5-((4-羥基苯亞甲基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺懸浮於5 mL MeOH中，且添加硼氫化鈉直至鼓泡停止。HPLC證實反應完成(不存在亞胺)。一旦完成(1小時)，過濾沈澱物，獲得呈淡黃色粉末狀之D160作為產物。用去離子水洗滌產物以移除過量硼氫化鈉。使產物在真空下乾燥18小時。獲得250 mg(25%產率)最終產物。
實例33
合成5-((4-羥基苯甲基)胺基)-3-((4-甲氧基苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺D162
將0.500 g 2-氰基-3,3-雙(甲硫基)丙烯醯胺溶解於15 mL EtOH中，且添加328 mg(1.0當量)4-甲氧基苯胺。在75℃下攪拌反應物直至藉由HPLC證實不存在起始醯胺。一旦完成(18小時)，使反應物達到室溫且過濾，獲得呈淡黃色粉末狀之2-氰基-3-((3-甲氧基苯基)胺基)-3-(甲硫基)丙烯醯胺。使產物在真空下乾燥1小時。
2-氰基-3-((3-甲氧基苯基)胺基)-3-(甲硫基)丙烯醯胺
接著使產物懸浮於10 mL EtOH中，且逐滴添加水合肼(124 μL，1.0當量)。在75℃下加熱反應物直至不存在中間物(HPLC)。一旦不存在中間物(18小時)，使反應物達到室溫且過濾，獲得黃色粉末作為產物。使產物在真空下乾燥1小時。
5-胺基-3-((4-甲氧基苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
接著使產物懸浮於8 mL EtOH中，且添加4-羥基苯甲醛(325 mg， 1當量)及哌啶(4滴)。在回流下攪拌直至不存在中間物(HPLC)。反應完成(18小時)後，使其達到室溫且過濾，獲得呈黃色粉末狀之5-((4-羥基苯亞甲基)胺基)-3-((4-甲氧基苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺。用EtOH洗滌粉末以移除任何過量4-羥基苯甲醛。使產物在真空下乾燥1小時。
5-((4-羥基苯亞甲基)胺基)-3-((4-甲氧基苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
使5-((4-羥基苯亞甲基)胺基)-3-((4-甲氧基苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺懸浮於5 mL MeOH中，且添加硼氫化鈉直至鼓泡停止。HPLC證實反應完成(不存在亞胺)。一旦完成(1小時)，過濾沈澱物，獲得呈淡黃色粉末狀之D162作為產物。用去離子水洗滌產物以移除過量硼氫化鈉。使產物在真空下乾燥18小時。獲得94 mg(10%產率)最終產物。
實例34
合成55-((4-羥基苯甲基)胺基)-3-((4-甲氧基苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺D163
將0.500 g 2-氰基-3,3-雙(甲硫基)丙烯醯胺溶解於15 mL EtOH中，且添加255 mg(1.0當量)4-氟苯胺。在75℃下攪拌反應物直至藉由HPLC證實不存在起始醯胺。一旦完成(18小時)，使反應物達到室溫且過濾，獲得呈淡黃色粉末狀之2-氰基-3-((3-氟苯基)胺基)-3-(甲硫基)丙烯醯胺。使產物在真空下乾燥1小時。
2-氰基-3-((3-氟苯基)胺基)-3-(甲硫基)丙烯醯胺
接著使2-氰基-3-((3-氟苯基)胺基)-3-(甲硫基)丙烯醯胺懸浮於10 mL EtOH中，且逐滴添加水合肼(124 μL，1.0當量)。在75℃下加熱反應物直至不存在中間物(HPLC)。一旦不存在中間物(18小時)，使反應物達到室溫且過濾，獲得呈黃色粉末狀之5-胺基-3-((4-氟苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺。使產物在真空下乾燥1小時。
5-胺基-3-((4-氟苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
接著使5-胺基-3-((4-氟苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺懸浮於8 mL EtOH中，且添加4-羥基苯甲醛(325 mg，1當量)及哌啶(4滴)。在回流下攪拌直至不存在中間物(HPLC)。反應完成(18小時)後，使其達到室溫且過濾，獲得呈黃色粉末狀之3-((4-氟苯基)胺基)-5-((4-羥基苯亞甲 基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺。用EtOH洗滌粉末以移除任何過量4-羥基苯甲醛。使產物在真空下乾燥1小時。
3-((4-氟苯基)胺基)-5-((4-羥基苯亞甲基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
使3-((4-氟苯基)胺基)-5-((4-羥基苯亞甲基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺懸浮於5 mL MeOH中，且添加硼氫化鈉直至鼓泡停止。HPLC證實反應完成(不存在亞胺)。一旦完成(1小時)，過濾沈澱物，獲得呈淡黃色粉末狀之D163。用去離子水洗滌產物以移除過量硼氫化鈉。使產物在真空下乾燥18小時。獲得70 mg(7%產率)最終產物。
實例35
合成3-((4-(第三丁基)苯基)胺基)-5-((4-羥基苯甲基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺D164
將0.500 g 2-氰基-3,3-雙(甲硫基)丙烯醯胺溶解於15 mL EtOH中，且添加422 mg(1.0當量)4-第三丁基苯胺。在75℃下攪拌反應物直至藉由HPLC證實不存在起始醯胺。一旦完成(18小時)，使反應物達到室溫且過濾，獲得呈淡黃色粉末狀之3-((3-(第三丁基)苯基)胺 基)-2-氰基-3-(甲硫基)丙烯醯胺。使產物在真空下乾燥1小時。
3-((3-(第三丁基)苯基)胺基)-2-氰基-3-(甲硫基)丙烯醯胺
接著使3-((3-(第三丁基)苯基)胺基)-2-氰基-3-(甲硫基)丙烯醯胺懸浮於10 mL EtOH中，且逐滴添加水合肼(124 μL，1.0當量)。在75℃下加熱反應物直至不存在中間物(HPLC)。一旦不存在中間物(18小時)，使反應物達到室溫且過濾，獲得呈黃色粉末狀之5-胺基-3-((4-(第三丁基)苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺。使產物在真空下乾燥1小時。
5-胺基-3-((4-(第三丁基)苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
接著使5-胺基-3-((4-(第三丁基)苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺懸浮於8 mL EtOH中，且添加4-羥基苯甲醛(325 mg，1當量)及哌啶(4滴)。在回流下攪拌直至不存在中間物(HPLC)。反應完成(18小時)後，使其達到室溫且過濾，獲得呈黃色粉末狀之3-((4-(第三丁基)苯基)胺基)-5-((4-羥基苯亞甲基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺。用EtOH洗滌粉末以移除任何過量4-羥基苯甲醛。使產物在真空下乾燥1小時。
3-((4-(第三丁基)苯基)胺基)-5-((4-羥基苯亞甲基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
使3-((4-(第三丁基)苯基)胺基)-5-((4-羥基苯亞甲基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺懸浮於5 mL MeOH中，且添加硼氫化鈉直至鼓泡停止。HPLC證實反應完成(不存在亞胺)。一旦完成(1小時)，過濾沈澱物，獲得呈淡黃色粉末狀之D164作為產物。用去離子水洗滌產物以移除過量硼氫化鈉。使產物在真空下乾燥18小時。獲得70 mg(7%產率)最終產物。
實例36
合成4-((4-胺甲醯基-5-((4-羥基苯甲基)胺基)-1H-吡唑-3-基)胺基)苯甲酸D165
將0.500 g 2-氰基-3,3-雙(甲硫基)丙烯醯胺溶解於15 mL EtOH中，且添加255 mg(1.0當量)4-胺基苯甲酸。在75℃下攪拌反應物直至藉由HPLC證實不存在起始醯胺。一旦完成(18小時)，使反應物達到室溫且過濾，獲得呈淡黃色粉末狀之3-((3-胺基-2-氰基-1-(甲硫基)- 3-側氧基丙-1-烯-1-基)胺基)苯甲酸。使產物在真空下乾燥1小時。
3-((3-胺基-2-氰基-1-(甲硫基)-3-側氧基丙-1-烯-1-基)胺基)苯甲酸
接著使3-((3-胺基-2-氰基-1-(甲硫基)-3-側氧基丙-1-烯-1-基)胺基)苯甲酸懸浮於10 mL EtOH中，且逐滴添加水合肼(124 μL，1.0當量)。在75℃下加熱反應物直至不存在中間物(HPLC)。一旦不存在中間物(18小時)，使反應物達到室溫且過濾，獲得呈黃色粉末狀之4-((5-胺基-4-胺甲醯基-1H-吡唑-3-基)胺基)苯甲酸。使產物在真空下乾燥1小時。
4-((5-胺基-4-胺甲醯基-1H-吡唑-3-基)胺基)苯甲酸
接著使4-((5-胺基-4-胺甲醯基-1H-吡唑-3-基)胺基)苯甲酸懸浮於8 mL EtOH中，且添加4-羥基苯甲醛(325 mg，1當量)及哌啶(4滴)。在回流下攪拌直至不存在中間物(HPLC)。反應完成(18小時)後，使其達到室溫且過濾，獲得呈黃色粉末狀之4-((4-胺甲醯基-5-((4-羥基苯亞甲基)胺基)-1H-吡唑-3-基)胺基)苯甲酸。用EtOH洗滌粉末以移除任何過量4-羥基苯甲醛。使產物在真空下乾燥1小時。
4-((4-胺甲醯基-5-((4-羥基苯亞甲基)胺基)-1H-吡唑-3-基)胺基)苯甲酸
使4-((4-胺甲醯基-5-((4-羥基苯亞甲基)胺基)-1H-吡唑-3-基)胺基)苯甲酸懸浮於5 mL MeOH中，且添加硼氫化鈉直至鼓泡停止。HPLC證實反應完成(不存在亞胺)。一旦完成(1小時)，過濾沈澱物，獲得呈淡黃色粉末狀之D165作為產物。用去離子水洗滌產物以移除過量硼氫化鈉。使產物在真空下乾燥18小時。
實例37
合成3-((3-氯苯基)胺基)-5-((4-(嘧啶-2-基氧基)苯甲基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺D32
接著使5-胺基-3-((3-氯苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(100 mg)懸浮於EtOH(4 mL)中，且添加4-(嘧啶-2-基氧基)苯甲醛(80 mg，1當量)及哌啶(1滴)。在回流下攪拌直至不存在中間物(HPLC)。反應完成(18小時)後，使其達到室溫且過濾，獲得呈黃色粉末狀之產物。用EtOH洗滌粉末。使產物在真空下乾燥1小時(104 mg，60%產率)。使所得亞胺(104 mg)懸浮於5 mL MeOH中，且添加硼氫化鈉(10當量，100 mg)。HPLC證實反應完成(不存在亞胺)。完成(1小時)後，過濾沈澱物，獲得呈淡黃色粉末狀之D32。用去離子水洗滌產物以移除過量硼氫化鈉。使產物在真空下乾燥18小時。獲得31 mg(30%產率)最終產物。
實例38
合成3-((3-氯苯基)胺基)-5-((4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯甲基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺D33
使5-胺基-3-((3-氯苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(300 mg)懸浮於EtOH(5 mL)中，且添加4-[{5-(三氟甲基)吡啶-2-基}氧基]苯甲醛(318 mg，1當量)及哌啶(3滴)。在回流下攪拌直至不存在中間物(HPLC)。反應完成(18小時)後，使其達到室溫且過濾，獲得呈黃色粉末狀之產物。用EtOH洗滌粉末。使產物在真空下乾燥1小時(360 mg，60%產率)。使所得亞胺(360 mg)懸浮於10 mL MeOH中，且添加硼氫化鈉(10當量，272 mg)。HPLC證實反應完成(不存在亞胺)。完成(1小時)後，過濾沈澱物，獲得呈淡黃色粉末狀之D33。用去離子水洗滌產物以移除過量硼氫化鈉。使產物在真空下乾燥18小時。獲得255 mg(70%產率)最終產物。
實例39
合成5-((4-羥基苯甲基)胺基)-3-(吡啶-3-基胺基)-1H-吡唑-4-甲腈C33
將2-(雙(甲硫基)亞甲基)丙二腈(1.5 g)溶解於EtOH(50 mL)中，且加熱至75℃直至固體溶解。接著添加3-胺基吡啶(1.1當量，0.912 g)，且溶液持續攪拌2天。發現所形成之沈澱物為2-((甲硫基)(吡啶-2-基胺基)亞甲基)丙二腈。使反應物冷卻至室溫且過濾，獲得呈黃色粉末狀之產物。
2-((甲硫基)(吡啶-2-基胺基)亞甲基)丙二腈
將2-((甲硫基)(吡啶-2-基胺基)亞甲基)丙二腈(0.830 g)溶解於EtOH(10 mL)中，且添加水合肼(1.10當量，131 μL)。在70℃下攪拌反應物直至藉由HPLC證實完成(不存在起始物質，18小時)且達到室溫。接著添加20 mL去離子水且過濾所形成之沈澱物，獲得呈黃色粉末狀之5-胺基-3-(吡啶-3-基胺基)-1H-吡唑-4-甲腈。
5-胺基-3-(吡啶-3-基胺基)-1H-吡唑-4-甲腈
接著使5-胺基-3-(吡啶-3-基胺基)-1H-吡唑-4-甲腈(100 mg)懸浮於EtOH(4 mL)中，且添加4-羥基苯甲醛(31 mg，1當量)及哌啶(1滴)。在回流下攪拌直至不存在中間物(HPLC)。反應完成(18小時)後，使其達到室溫且過濾，獲得呈黃色粉末狀之5-((4-羥基苯亞甲基)胺基)-3-(吡啶-3-基胺基)-1H-吡唑-4-甲腈。用EtOH洗滌粉末。使產物在真空下乾燥1小時(40 mg，53%產率)。
5-((4-羥基苯亞甲基)胺基)-3-(吡啶-3-基胺基)-1H-吡唑-4-甲腈
使5-((4-羥基苯亞甲基)胺基)-3-(吡啶-3-基胺基)-1H-吡唑-4-甲腈(40 mg)懸浮於3 mL MeOH中，且添加硼氫化鈉(10當量，49 mg)。HPLC證實反應完成(不存在亞胺)。完成(1小時)後，過濾沈澱物，獲得呈淡黃色粉末狀之C33作為產物。用去離子水洗滌產物以移除過量硼氫化鈉。使產物在真空下乾燥18小時。獲得16 mg(41%產率)最終產物。
實例40
合成5-((3-羥基苯甲基)胺基)-3-(吡啶-3-基胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺D38
使5-胺基-3-(吡啶-3-基胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(1.0 g)懸浮於EtOH(10 mL)中，且添加3-羥基苯甲醛(559 mg，1當量)及哌啶(10滴)。在回流下攪拌直至不存在中間物(HPLC)。反應完成(18小時)後，使其達到室溫且過濾，獲得呈黃色粉末狀之5-((3-羥基苯亞甲基)胺基)-3-(吡啶-3-基胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺。用EtOH洗滌粉末。使產物在真空下乾燥1小時(800 mg，55%產率)。
5-((3-羥基苯亞甲基)胺基)-3-(吡啶-3-基胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
使5-((3-羥基苯亞甲基)胺基)-3-(吡啶-3-基胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(200 mg)懸浮於5 mL MeOH中，且添加硼氫化鈉(10當量，220 mg)。HPLC證實反應完成(不存在亞胺)。完成(1小時)後，過濾沈澱物，獲得呈淡黃色粉末狀之D38。用去離子水洗滌產物以移除過量硼氫化鈉。使產物在真空下乾燥18小時。獲得180 mg(90%產率)最終產物。
實例41
合成5-((4-氟-3-甲氧基苯甲基)胺基)-3-(吡啶-3-基胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺D40
使5-胺基-3-(吡啶-3-基胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(100 mg)懸浮於EtOH(3 mL)中，且添加4-氟-3-甲氧基苯甲醛(1當量)及哌啶(1滴)。在回流下攪拌直至不存在中間物(HPLC)。反應完成(18小時)後，使其達到室溫且過濾，獲得呈黃色粉末狀之5-((4-氟-3-甲氧基苯亞甲基)胺基)-3-(吡啶-3-基胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺。用EtOH洗滌粉末。使產物在真空下乾燥1小時。
5-((4-氟-3-甲氧基苯亞甲基)胺基)-3-(吡啶-3-基胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
使5-((4-氟-3-甲氧基苯亞甲基)胺基)-3-(吡啶-3-基胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺懸浮於5 mL MeOH中，且添加硼氫化鈉(10當量)。HPLC證實反應完成(不存在亞胺)。完成(1小時)後，過濾沈澱物，獲得D40白色粉末。用去離子水洗滌產物以移除過量硼氫化鈉。使產物在真空下乾燥18小時。獲得90 mg(88%產率)最終產物。
實例42
合成5-(((4-(二甲基胺基)萘-1-基)甲基)胺基)-3-(吡啶-3-基胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺D42
使5-胺基-3-(吡啶-3-基胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺8(100 mg)懸浮於EtOH(3 mL)中，且添加4-二甲基胺基-1-萘醛(1當量)及哌啶(1滴)。在回流下攪拌直至不存在中間物(HPLC)。反應完成(18小時)後，使其達到室溫且過濾，獲得呈黃色粉末狀之5-(((4-(二甲基胺基)萘-1-基)甲基)胺基)-3-(吡啶-3-基胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺。用EtOH洗滌粉末。使產物在真空下乾燥1小時。
5-(((4-(二甲基胺基)萘-1-基)甲基)胺基)-3-(吡啶-3-基胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
使5-(((4-(二甲基胺基)萘-1-基)甲基)胺基)-3-(吡啶-3-基胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺懸浮於5 mL MeOH中，且添加硼氫化鈉(10當量)。HPLC證實反應完成(不存在亞胺)。完成(1小時)後，過濾沈澱物，獲得呈白色粉末狀之D42。用去離子水洗滌產物以移除過量硼氫化鈉。使產物在真空下乾燥18小時。獲得90 mg(88%產率)最終產物。
實例43
合成5-(((2-乙氧基萘-1-基)甲基)胺基)-3-(吡啶-3-基胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺D43
使5-胺基-3-(吡啶-3-基胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(100 mg)懸浮於EtOH(3 mL)中，添加2-乙氧基-1-萘醛(1當量)及哌啶(1滴)。在回流下攪拌直至不存在中間物(HPLC)。反應完成(18小時)後，使其達到室溫且過濾，獲得呈黃色粉末狀之5-(((2-乙氧基萘-1-基)亞甲基)胺基)-3-(吡啶-3-基胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺。用EtOH洗滌粉末。使產物在真空下乾燥1小時。
5-(((2-乙氧基萘-1-基)亞甲基)胺基)-3-(吡啶-3-基胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
使5-(((2-乙氧基萘-1-基)亞甲基)胺基)-3-(吡啶-3-基胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺懸浮於5 mL MeOH中，且添加硼氫化鈉(10當量)。HPLC證實反應完成(不存在亞胺)。完成(1小時)後，過濾沈澱物，獲得呈白色粉末狀之D43。用去離子水洗滌產物以移除過量硼氫化鈉。使產物在真空下乾燥18小時。獲得90 mg(88%產率)最終產物。
實例44
合成3-(吡啶-3-基胺基)-5-((2,4,5-三甲氧基苯甲基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺D46
接著使5-胺基-3-(吡啶-3-基胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(100 mg)懸浮於EtOH(3 mL)中，添加2,4,5-三甲氧基苯甲醛(1當量)及哌啶(1滴)。在回流下攪拌直至不存在中間物(HPLC)。反應完成(18小時)後，使其達到室溫且過濾，獲得呈黃色粉末狀之3-(吡啶-3-基胺基)-5-((2,4,5-三甲氧基苯亞甲基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺。用EtOH洗滌粉末。使產物在真空下乾燥1小時。
3-(吡啶-3-基胺基)-5-((2,4,5-三甲氧基苯亞甲基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
使3-(吡啶-3-基胺基)-5-((2,4,5-三甲氧基苯亞甲基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺懸浮於5 mL MeOH中，且添加硼氫化鈉(10當量)。HPLC證實反應完成(不存在亞胺)。完成(1小時)後，過濾沈澱物，獲得呈白色粉末狀之D46。用去離子水洗滌產物以移除過量硼氫化鈉。使產物在真空下乾燥18小時。獲得90 mg(88%產率)最終產物。
實例45
合成5-(((1H-吡咯-2-基)甲基)胺基)-3-(吡啶-3-基胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺D53
接著使5-胺基-3-(吡啶-3-基胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(100 mg)懸浮於EtOH(3 mL)中，添加2-吡咯甲醛(1當量)及哌啶(1滴)。在回流下攪拌直至不存在中間物(HPLC)。反應完成(18小時)後，使其達到室溫且過濾，獲得呈黃色粉末狀之5-(((1H-吡咯-2-基)亞甲基)胺基)-3-(吡啶-3-基胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺。用EtOH洗滌粉末。使產物在真空下乾燥1小時。
5-(((1H-吡咯-2-基)亞甲基)胺基)-3-(吡啶-3-基胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
使5-(((1H-吡咯-2-基)亞甲基)胺基)-3-(吡啶-3-基胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺懸浮於5 mL MeOH中，且添加硼氫化鈉(10當量)。HPLC證實反應完成(不存在亞胺)。完成(1小時)後，過濾沈澱物，獲得呈白色粉末狀之D53。用去離子水洗滌產物以移除過量硼氫化鈉。使產物在真空下乾燥18小時。獲得90 mg(88%產率)最終產物。
實例46
合成3-((3-氯苯基)胺基)-5-((4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯甲基)胺基)-1H-吡唑-4-甲腈C32
接著使5-胺基-3-((3-氯苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲腈(100 mg)懸浮於EtOH(4 mL)中，且添加4-[{5-(三氟甲基)吡啶-2-基}氧基]苯甲醛(230 mg，1當量)及哌啶(1滴)。在回流下攪拌直至不存在中間物(HPLC)。反應完成(18小時)後，使其達到室溫且過濾，獲得呈黃色粉末狀之3-((3-氯苯基)胺基)-5-((4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯亞甲基)胺基)-1H-吡唑-4-甲腈。用EtOH洗滌粉末。使產物在真空下乾燥1小時(217 mg，52%產率)。
3-((3-氯苯基)胺基)-5-((4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯亞甲基)胺基)-1H-吡唑-4-甲腈
使3-((3-氯苯基)胺基)-5-((4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯亞甲基)胺基)-1H-吡唑-4-甲腈(170 mg)懸浮於5 mL MeOH中，且添加硼氫化鈉(10當量，100 mg)。HPLC證實反應完成(不存在亞胺)。完成(1小時)後，過濾沈澱物，獲得淡黃色粉末作為產物。用去離子水洗滌產物以移除過量硼氫化鈉。使產物在真空下乾燥18小時。獲得151 mg(89%產率)最終產物。
實例47
合成5-((4-羥基苯甲基)胺基)-3-(對甲苯基胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺D61
將0.500 g 2-氰基-3,3-雙(甲硫基)丙烯醯胺溶解於15 mL EtOH中，且添加對甲苯胺(1.0當量)。在75℃下攪拌反應物直至藉由HPLC證實不存在起始醯胺。一旦完成(18小時)，使反應物達到室溫且過濾，獲得淡黃色粉末作為產物。使產物在真空下乾燥1小時。接著使產物懸浮於10 mL EtOH中，且逐滴添加水合肼(1當量)。在75℃下加熱反應物直至不存在中間物(HPLC)。一旦不存在中間物(18小時)，使反應物達到室溫且過濾，獲得呈黃色粉末狀之5-胺基-3-(對甲苯基胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺。使產物在真空下乾燥1小時。
5-胺基-3-(對甲苯基胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
接著使5-胺基-3-(對甲苯基胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(200 mg)懸浮於8 mL EtOH中，且添加4-羥基苯甲醛(91 mg，1當量)及哌啶(2滴)。在回流下攪拌直至不存在中間物(HPLC)。反應完成(18小時)後，使其達到室溫且過濾，獲得呈黃色粉末狀之產物。用EtOH洗滌粉末以移除任何過量4-羥基苯甲醛。使產物在真空下乾燥1小時。使所得亞胺(100 mg)懸浮於5 mL MeOH中，且添加硼氫化鈉直至鼓泡停止。HPLC證實反應完成(不存在亞胺)。一旦完成(1小時)，過濾沈澱物， 獲得呈淡黃色粉末狀之D61。用去離子水洗滌產物以移除過量硼氫化鈉。使產物在真空下乾燥18小時。獲得80 mg(77%產率)最終產物。
實例48
合成3-((4-乙醯基苯基)胺基)-5-((4-羥基苯甲基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺D62
將0.500 g 2-氰基-3,3-雙(甲硫基)丙烯醯胺溶解於15 mL EtOH中，且添加4'-胺基苯乙酮(1.0當量)。在75℃下攪拌反應物直至藉由HPLC證實不存在起始醯胺。一旦完成(18小時)，使反應物達到室溫且過濾，獲得淡黃色粉末作為產物。使產物在真空下乾燥1小時。接著使產物懸浮於10 mL EtOH中，且逐滴添加水合肼(1當量)。在75℃下加熱反應物直至不存在中間物(HPLC)。一旦不存在中間物(18小時)，使反應物達到室溫且過濾，獲得呈黃色粉末狀之3-((4-乙醯基苯基)胺基)-5-胺基-1H-吡唑-4-甲醯胺。使產物在真空下乾燥1小時。
3-((4-乙醯基苯基)胺基)-5-胺基-1H-吡唑-4-甲醯胺
接著使3-((4-乙醯基苯基)胺基)-5-胺基-1H-吡唑-4-甲醯胺(200 mg)懸浮於8 mL EtOH中，且添加4-羥基苯甲醛(91 mg，1當量)及哌啶(2滴)。在回流下攪拌直至不存在中間物(HPLC)。反應完成(18小時)後，使其達到室溫且過濾，獲得呈黃色粉末狀之產物。用EtOH洗滌粉末以移除任何過量4-羥基苯甲醛。使產物在真空下乾燥1小時。使所得亞胺(100 mg)懸浮於5 mL MeOH中，且添加硼氫化鈉直至鼓泡停止。HPLC證實反應完成(不存在亞胺)。一旦完成(1小時)，過濾沈澱物，獲得呈淡黃色粉末狀之D62。用去離子水洗滌產物以移除過量硼氫化鈉。使產物在真空下乾燥18小時。獲得70 mg(68%產率)最終產物。
實例49
合成3-((4-胺甲醯基苯基)胺基)-5-((4-羥基苯甲基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺D63
將0.500 g 2-氰基-3,3-雙(甲硫基)丙烯醯胺溶解於15 mL EtOH中，且添加4-胺基苯甲醯胺(1.0當量)。在75℃下攪拌反應物直至藉由HPLC證實不存在起始醯胺。一旦完成(18小時)，使反應物達到室溫且過濾，獲得淡黃色粉末作為產物。使產物在真空下乾燥1小時。接著使產物懸浮於10 mL EtOH中，且逐滴添加水合肼(1當量)。在75℃下加熱反應物直至不存在中間物(HPLC)。一旦不存在中間物(18小 時)，使反應物達到室溫且過濾，獲得呈黃色粉末狀之5-胺基-3-((4-胺甲醯基苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺。使產物在真空下乾燥1小時。
5-胺基-3-((4-胺甲醯基苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
接著使5-胺基-3-((4-胺甲醯基苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(200 mg)懸浮於8 mL EtOH中，且添加4-羥基苯甲醛(91 mg，1當量)及哌啶(2滴)。在回流下攪拌直至不存在中間物(HPLC)。反應完成(18小時)後，使其達到室溫且過濾，獲得呈黃色粉末狀之產物。用EtOH洗滌粉末以移除任何過量4-羥基苯甲醛。使產物在真空下乾燥1小時。使所得亞胺(100 mg)懸浮於5 mL MeOH中，且添加硼氫化鈉直至鼓泡停止。HPLC證實反應完成(不存在亞胺)。一旦完成(1小時)，過濾沈澱物，獲得呈淡黃色粉末狀之D63。用去離子水洗滌產物以移除過量硼氫化鈉。使產物在真空下乾燥18小時。獲得95 mg(94%產率)最終產物。
實例50
合成3-((4-(氰基甲基)苯基)胺基)-5-((4-羥基苯甲基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺D64
將0.500 g 2-氰基-3,3-雙(甲硫基)丙烯醯胺溶解於15 mL EtOH中，且添加4-胺基苯甲基氰(1.0當量)。在75℃下攪拌反應物直至藉由HPLC證實不存在起始醯胺。一旦完成(18小時)，使反應物達到室溫且過濾，獲得淡黃色粉末作為產物。使產物在真空下乾燥1小時。接著使產物懸浮於10 mL EtOH中，且逐滴添加水合肼(1當量)。在75℃下加熱反應物直至不存在中間物(HPLC)。一旦不存在中間物(18小時)，使反應物達到室溫且過濾，獲得呈黃色粉末狀之5-胺基-3-((4-(氰基甲基)苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺。使產物在真空下乾燥1小時。
5-胺基-3-((4-(氰基甲基)苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
接著使5-胺基-3-((4-(氰基甲基)苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(200 mg)懸浮於8 mL EtOH中，且添加4-羥基苯甲醛(91 mg，1當量)及哌啶(2滴)。在回流下攪拌直至不存在中間物(HPLC)。反應完成(18小時)後，使其達到室溫且過濾，獲得呈黃色粉末狀之產物。用EtOH洗滌粉末以移除任何過量4-羥基苯甲醛。使產物在真空下乾燥1小時。使所得亞胺(100 mg)懸浮於5 mL MeOH中，且添加硼氫化鈉直至鼓泡停止。HPLC證實反應完成(不存在亞胺)。一旦完成(1小時)，過濾沈澱物，獲得呈淡黃色粉末狀之D64作為產物。用去離子水洗滌產物以移除過量硼氫化鈉。使產物在真空下乾燥18小時。獲得100 mg(98%產率)最終產物。
實例51
合成5-((4-羥基苯甲基)胺基)-3-((3-甲氧基苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺D65
將0.500 g 2-氰基-3,3-雙(甲硫基)丙烯醯胺溶解於15 mL EtOH中，且添加間胺基苯甲醚(1.0當量)。在75℃下攪拌反應物直至藉由HPLC證實不存在起始醯胺。一旦完成(18小時)，使反應物達到室溫且過濾，獲得淡黃色粉末作為產物。使產物在真空下乾燥1小時。接著使產物懸浮於10 mL EtOH中，且逐滴添加水合肼(1當量)。在75℃下加熱反應物直至不存在中間物(HPLC)。一旦不存在中間物(18小時)，使反應物達到室溫且過濾，獲得呈黃色粉末狀之5-胺基-3-((3-甲氧基苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺。使產物在真空下乾燥1小時。
5-胺基-3-((3-甲氧基苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
接著使5-胺基-3-((3-甲氧基苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(200 mg)懸浮於8 mL EtOH中，且添加4-羥基苯甲醛(91 mg，1當量)及哌啶(2滴)。在回流下攪拌直至不存在中間物(HPLC)。反應完成(18小時)後，使其達到室溫且過濾，獲得呈黃色粉末狀之產物。用EtOH洗滌 粉末以移除任何過量4-羥基苯甲醛。使產物在真空下乾燥1小時。使所得亞胺(100 mg)懸浮於5 mL MeOH中，且添加硼氫化鈉直至鼓泡停止。HPLC證實反應完成(不存在亞胺)。一旦完成(1小時)，過濾沈澱物，獲得呈淡黃色粉末狀之D65。用去離子水洗滌產物以移除過量硼氫化鈉。使產物在真空下乾燥18小時。獲得100 mg(98%產率)最終產物。
實例52
合成3-((3-氰基苯基)胺基)-5-((4-羥基苯甲基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺D66
將0.500 g 2-氰基-3,3-雙(甲硫基)丙烯醯胺溶解於15 mL EtOH中，且添加3-胺基苯甲腈(1.0當量)。在75℃下攪拌反應物直至藉由HPLC證實不存在起始醯胺。一旦完成(18小時)，使反應物達到室溫且過濾，獲得淡黃色粉末作為產物。使產物在真空下乾燥1小時。接著使產物懸浮於10 mL EtOH中，且逐滴添加水合肼(1當量)。在75℃下加熱反應物直至不存在中間物(HPLC)。一旦不存在中間物(18小時)，使反應物達到室溫且過濾，獲得呈黃色粉末狀之5-胺基-3-((3-氰基苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺。使產物在真空下乾燥1小時。
5-胺基-3-((3-氰基苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
接著使5-胺基-3-((3-氰基苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(200 mg)懸浮於8 mL EtOH中，且添加4-羥基苯甲醛(91 mg，1當量)及哌啶(2滴)。在回流下攪拌直至不存在中間物(HPLC)。反應完成(18小時)後，使其達到室溫且過濾，獲得呈黃色粉末狀之產物。用EtOH洗滌粉末以移除任何過量4-羥基苯甲醛。使產物在真空下乾燥1小時。使所得亞胺(100 mg)懸浮於5 mL MeOH中，且添加硼氫化鈉直至鼓泡停止。HPLC證實反應完成(不存在亞胺)。一旦完成(1小時)，過濾沈澱物，獲得呈淡黃色粉末狀之D66。用去離子水洗滌產物以移除過量硼氫化鈉。使產物在真空下乾燥18小時。獲得100 mg(98%產率)最終產物。
實例53
合成3-((4-胺甲醯基-5-((4-羥基苯甲基)胺基)-1H-吡唑-3-基)胺基)苯甲酸乙酯D67
將0.500 g 2-氰基-3,3-雙(甲硫基)丙烯醯胺溶解於15 mL EtOH中，且添加3-胺基苯甲酸乙酯(1.0當量)。在75℃下攪拌反應物直至藉由HPLC證實不存在起始醯胺。一旦完成(18小時)，使反應物達到室溫且過濾，獲得淡黃色粉末作為產物。使產物在真空下乾燥1小時。接著使產物懸浮於10 mL EtOH中，且逐滴添加水合肼(1當量)。在75℃下加熱反應物直至不存在中間物(HPLC)。一旦不存在中間物(18 小時)，使反應物達到室溫且過濾，獲得呈黃色粉末狀之3-((5-胺基-4-胺甲醯基-1H-吡唑-3-基)胺基)苯甲酸乙酯。使產物在真空下乾燥1小時。
3-((5-胺基-4-胺甲醯基-1H-吡唑-3-基)胺基)苯甲酸乙酯
接著使3-((5-胺基-4-胺甲醯基-1H-吡唑-3-基)胺基)苯甲酸乙酯懸浮於8 mL EtOH中，且添加4-羥基苯甲醛(1當量)及哌啶(2滴)。在回流下攪拌直至不存在中間物(HPLC)。反應完成(18小時)後，使其達到室溫且過濾，獲得呈黃色粉末狀之產物。用EtOH洗滌粉末以移除任何過量4-羥基苯甲醛。使產物在真空下乾燥1小時。使所得亞胺(100 mg)懸浮於5 mL MeOH中，且添加硼氫化鈉直至鼓泡停止。HPLC證實反應完成(不存在亞胺)。一旦完成(1小時)，過濾沈澱物，獲得呈淡黃色粉末狀之D67。用去離子水洗滌產物以移除過量硼氫化鈉。使產物在真空下乾燥18小時。獲得100 mg(98%產率)最終產物。
實例54
合成3-((3-乙基苯基)胺基)-5-((4-羥基苯甲基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺D68
將0.500 g 2-氰基-3,3-雙(甲硫基)丙烯醯胺溶解於15 mL EtOH中，且添加3-乙基苯胺(1.0當量)。在75℃下攪拌反應物直至藉由HPLC證實不存在起始醯胺。一旦完成(18小時)，使反應物達到室溫且過濾，獲得淡黃色粉末作為產物。使產物在真空下乾燥1小時。接著使產物懸浮於10 mL EtOH中，且逐滴添加水合肼(1當量)。在75℃下加熱反應物直至不存在中間物(HPLC)。一旦不存在中間物(18小時)，使反應物達到室溫且過濾，獲得呈黃色粉末狀之5-胺基-3-((3-乙基苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺。使產物在真空下乾燥1小時。
5-胺基-3-((3-乙基苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
接著使5-胺基-3-((3-乙基苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺懸浮於8 mL EtOH中，且添加4-羥基苯甲醛(1當量)及哌啶(2滴)。在回流下攪拌直至不存在中間物(HPLC)。反應完成(18小時)後，使其達到室溫且過濾，獲得呈黃色粉末狀之產物。用EtOH洗滌粉末以移除任何過量4-羥基苯甲醛。使產物在真空下乾燥1小時。使所得亞胺(100 mg)懸浮於5 mL MeOH中，且添加硼氫化鈉直至鼓泡停止。HPLC證實反應完成(不存在亞胺)。一旦完成(1小時)，過濾沈澱物，獲得呈淡黃色粉末狀之D68。用去離子水洗滌產物以移除過量硼氫化鈉。使產物在真空下乾燥18小時。獲得100 mg(98%產率)最終產物。
實例55
合成3-((3-氯苯基)胺基)-5-((4-硝基苯甲基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺D74
使5-胺基-3-((3-氯苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(100 mg)懸浮於EtOH(4 mL)中，且添加4-硝基苯甲醛(1當量)及哌啶(1滴)。在回流下攪拌直至不存在中間物(HPLC)。反應完成(18小時)後，使其達到室溫且過濾，獲得呈黃色粉末狀之3-((3-氯苯基)胺基)-5-((4-硝基苯亞甲基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺。用EtOH洗滌粉末。使產物在真空下乾燥l小時。
3-((3-氯苯基)胺基)-5-((4-硝基苯亞甲基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
使3-((3-氯苯基)胺基)-5-((4-硝基苯亞甲基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(100 mg)懸浮於5 mL MeOH中，且添加硼氫化鈉(10當量)。HPLC證實反應完成(不存在亞胺)。完成(1小時)後，過濾沈澱物，獲得呈淡黃色粉末狀之D74。用去離子水洗滌產物以移除過量硼氫化鈉。使產物在真空下乾燥18小時。獲得80 mg(78%產率)最終產物。
實例56
合成3-((3-氯-4-(N-嗎啉基)苯基)胺基)-5-((4-羥基苯甲基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺D75
將0.500 g 2-氰基-3,3-雙(甲硫基)丙烯醯胺溶解於15 mL EtOH中，且添加3-氯-4-(N-嗎啉基)苯胺(1.0當量)。在75℃下攪拌反應物直至藉由HPLC證實不存在起始醯胺。一旦完成(18小時)，使反應物達到室溫且過濾，獲得淡黃色粉末作為產物。使產物在真空下乾燥1小時。接著使產物懸浮於10 mL EtOH中，且逐滴添加水合肼(1當量)。在75℃下加熱反應物直至不存在中間物(HPLC)。一旦不存在中間物(18小時)，使反應物達到室溫且過濾，獲得呈黃色粉末狀之5-胺基-3-((3-氯-4-(N-嗎啉基)苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺。使產物在真空下乾燥1小時。
5-胺基-3-((3-氯-4-(N-嗎啉基)苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
接著使5-胺基-3-((3-氯-4-(N-嗎啉基)苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺懸浮於8 mL EtOH中，且添加4-羥基苯甲醛(1當量)及哌啶(2滴)。在回流下攪拌直至不存在中間物(HPLC)。反應完成(18小時)後，使其達到室溫且過濾，獲得呈黃色粉末狀之產物。用EtOH洗滌粉末以移除 任何過量4-羥基苯甲醛。使產物在真空下乾燥1小時。使所得亞胺(100 mg)懸浮於5 mL MeOH中，且添加硼氫化鈉直至鼓泡停止。HPLC證實反應完成(不存在亞胺)。一旦完成(1小時)，過濾沈澱物，獲得呈淡黃色粉末狀之D75。用去離子水洗滌產物以移除過量硼氫化鈉。使產物在真空下乾燥18小時。獲得47 mg(45%產率)最終產物。
實例57
合成3-((1H-吲唑-5-基)胺基)-5-((4-羥基苯甲基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺D76
將0.500 g 2-氰基-3,3-雙(甲硫基)丙烯醯胺溶解於15 mL EtOH中，且添加5-胺基吲唑(1.0當量)。在75℃下攪拌反應物直至藉由HPLC證實不存在起始醯胺。一旦完成(18小時)，使反應物達到室溫且過濾，獲得淡黃色粉末作為產物。使產物在真空下乾燥1小時。接著使產物懸浮於10 mL EtOH中，且逐滴添加水合肼(1當量)。在75℃下加熱反應物直至不存在中間物(HPLC)。一旦不存在中間物(18小時)，使反應物達到室溫且過濾，獲得黃色粉末作為產物。使產物在真空下乾燥1小時。
3-((1H-吲唑-5-基)胺基)-5-胺基-1H-吡唑-4-甲醯胺
接著使3-((1H-吲唑-5-基)胺基)-5-胺基-1H-吡唑-4-甲醯胺懸浮於8 mL EtOH中，且添加4-羥基苯甲醛(1當量)及哌啶(2滴)。在回流下攪拌直至不存在中間物(HPLC)。反應完成(18小時)後，使其達到室溫且過濾，獲得呈黃色粉末狀之產物。用EtOH洗滌粉末以移除任何過量4-羥基苯甲醛。使產物在真空下乾燥1小時。使所得亞胺(100 mg)懸浮於5 mL MeOH中，且添加硼氫化鈉直至鼓泡停止。HPLC證實反應完成(不存在亞胺)。一旦完成(1小時)，過濾沈澱物，獲得呈淡黃色粉末狀之D76。用去離子水洗滌產物以移除過量硼氫化鈉。使產物在真空下乾燥18小時。獲得47 mg(45%產率)最終產物。
實例58
合成3-((4-(1H-吡唑-1-基)苯基)胺基)-5-((4-羥基苯甲基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺D79
將0.500 g 2-氰基-3,3-雙(甲硫基)丙烯醯胺溶解於15 mL EtOH中，且添加4-(1-吡唑基)苯胺(1.0當量)。在75℃下攪拌反應物直至藉 由HPLC證實不存在起始醯胺。一旦完成(18小時)，使反應物達到室溫且過濾，獲得淡黃色粉末作為產物。使產物在真空下乾燥1小時。接著使產物懸浮於10 mL EtOH中，且逐滴添加水合肼(1當量)。在75℃下加熱反應物直至不存在中間物(HPLC)。一旦不存在中間物(18小時)，使反應物達到室溫且過濾，獲得呈黃色粉末狀之3-((4-(1H-吡唑-1-基)苯基)胺基)-5-胺基-1H-吡唑-4-甲醯胺。使產物在真空下乾燥1小時。
3-((4-(1H-吡唑-1-基)苯基)胺基)-5-胺基-1H-吡唑-4-甲醯胺
接著使3-((4-(1H-吡唑-1-基)苯基)胺基)-5-胺基-1H-吡唑-4-甲醯胺懸浮於8 mL EtOH中，且添加4-羥基苯甲醛(1當量)及哌啶(2滴)。在回流下攪拌直至不存在中間物(HPLC)。反應完成(18小時)後，使其達到室溫且過濾，獲得呈黃色粉末狀之產物。用EtOH洗滌粉末以移除任何過量4-羥基苯甲醛。使產物在真空下乾燥1小時。使所得亞胺(100 mg)懸浮於5 mL MeOH中，且添加硼氫化鈉直至鼓泡停止。HPLC證實反應完成(不存在亞胺)。一旦完成(1小時)，過濾沈澱物，獲得呈淡黃色粉末狀之D79作為產物。用去離子水洗滌產物以移除過量硼氫化鈉。使產物在真空下乾燥18小時。獲得40 mg(38%產率)最終產物。
實例59
合成3-((4-苯甲基苯基)胺基)-5-((4-羥基苯甲基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺D83
將0.500 g 2-氰基-3,3-雙(甲硫基)丙烯醯胺溶解於15 mL EtOH中，且添加4-胺基二苯基甲烷(1.0當量)。在75℃下攪拌反應物直至藉由HPLC證實不存在起始醯胺。一旦完成(18小時)，使反應物達到室溫且過濾，獲得淡黃色粉末作為產物。使產物在真空下乾燥1小時。接著使產物懸浮於10 mL EtOH中，且逐滴添加水合肼(1當量)。在75℃下加熱反應物直至不存在中間物(HPLC)。一旦不存在中間物(18小時)，使反應物達到室溫且過濾，獲得黃色粉末作為產物。使產物在真空下乾燥1小時。
5-胺基-3-((4-苯甲基苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
接著使5-胺基-3-((4-苯甲基苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺懸浮於8 mL EtOH中，且添加4-羥基苯甲醛(1當量)及哌啶(2滴)。在回流下攪拌直至不存在中間物(HPLC)。反應完成(18小時)後，使其達到室溫且過濾，獲得呈黃色粉末狀之產物。用EtOH洗滌粉末以移除任何過量4-羥基苯甲醛。使產物在真空下乾燥1小時。使所得亞胺(100 mg)懸浮於5 mL MeOH中，且添加硼氫化鈉直至鼓泡停止。HPLC證實反應完 成(不存在亞胺)。一旦完成(1小時)，過濾沈澱物，獲得呈淡黃色粉末狀之D83作為產物。用去離子水洗滌產物以移除過量硼氫化鈉。使產物在真空下乾燥18小時。獲得72 mg(70%產率)最終產物。
實例60
合成3-((6-氯吡啶-3-基)胺基)-5-((4-羥基苯甲基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺D90
將0.500 g 2-氰基-3,3-雙(甲硫基)丙烯醯胺溶解於15 mL EtOH中，且添加5-胺基-2-氯吡啶(1.0當量)。在75℃下攪拌反應物直至藉由HPLC證實不存在起始醯胺。一旦完成(18小時)，使反應物達到室溫且過濾，獲得淡黃色粉末作為產物。使產物在真空下乾燥1小時。接著使產物懸浮於10 mL EtOH中，且逐滴添加水合肼(1當量)。在75℃下加熱反應物直至不存在中間物(HPLC)。一旦不存在中間物(18小時)，使反應物達到室溫且過濾，獲得黃色粉末作為產物。使產物在真空下乾燥1小時。
5-胺基-3-((6-氯吡啶-3-基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
接著使5-胺基-3-((6-氯吡啶-3-基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺懸浮於8 mL EtOH中，且添加4-羥基苯甲醛(1當量)及哌啶(2滴)。在回流下攪拌直至不存在中間物(HPLC)。反應完成(18小時)後，使其達到室溫且過濾，獲得呈黃色粉末狀之產物。用EtOH洗滌粉末以移除任何過量4-羥基苯甲醛。使產物在真空下乾燥1小時。使所得亞胺(100 mg)懸浮於5 mL MeOH中，且添加硼氫化鈉直至鼓泡停止。HPLC證實反應完成(不存在亞胺)。一旦完成(1小時)，過濾沈澱物，獲得呈淡黃色粉末狀之D90作為產物。用去離子水洗滌產物以移除過量硼氫化鈉。使產物在真空下乾燥18小時。獲得75 mg(73%產率)最終產物。
實例61
合成3-((3-氯苯基)胺基)-5-((噻吩-2-基甲基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺D95
使5-胺基-3-((3-氯苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(100 mg)懸浮於EtOH(4 mL)中，且添加2-噻吩甲醛(1當量)及哌啶(1滴)。在回流下攪拌直至不存在中間物(HPLC)。反應完成(18小時)後，使其達到室溫且過濾，獲得呈黃色粉末狀之產物。用EtOH洗滌粉末。使產物在真空下乾燥1小時。使所得亞胺(100 mg)懸浮於5 mL MeOH中，且添加硼氫化鈉(10當量)。HPLC證實反應完成(不存在亞胺)。完成(1小時)後，過濾沈澱物，獲得呈淡黃色粉末狀之D95。用去離子水洗滌產物以移除過量硼氫化鈉。使產物在真空下乾燥18小時。獲得31 mg(30%產 率)最終產物。
實例62
合成3-((3-氯苯基)胺基)-5-((呋喃-2-基甲基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺D96
使5-胺基-3-((3-氯苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(100 mg)懸浮於EtOH(4 mL)中，且添加2-糠醛(1當量)及哌啶(1滴)。在回流下攪拌直至不存在中間物(HPLC)。反應完成(18小時)後，使其達到室溫且過濾，獲得呈黃色粉末狀之產物。用EtOH洗滌粉末。使產物在真空下乾燥1小時。使所得亞胺(100 mg)懸浮於5 mL MeOH中，且添加硼氫化鈉(10當量)。HPLC證實反應完成(不存在亞胺)。完成(1小時)後，過濾沈澱物，獲得呈淡黃色粉末狀之D96。用去離子水洗滌產物以移除過量硼氫化鈉。使產物在真空下乾燥18小時。獲得40 mg(38%產率)最終產物。
實例63
合成5-((4-羥基苯甲基)胺基)-3-((4-(2-側氧基(N-嗎啉基))苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺D99
將0.500 g 2-氰基-3,3-雙(甲硫基)丙烯醯胺溶解於15 mL EtOH中，且添加4-(4-胺基苯基)嗎啉-3-酮(1.0當量)。在75℃下攪拌反應物直至藉由HPLC證實不存在起始醯胺。一旦完成(18小時)，使反應物達到室溫且過濾，獲得淡黃色粉末作為產物。使產物在真空下乾燥1小時。接著使產物懸浮於10 mL EtOH中，且逐滴添加水合肼(1當量)。在75℃下加熱反應物直至不存在中間物(HPLC)。一旦不存在中間物(18小時)，使反應物達到室溫且過濾，獲得呈黃色粉末狀之5-胺基-3-((4-(2-側氧基(N-嗎啉基))苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺。使產物在真空下乾燥1小時。
5-胺基-3-((4-(2-側氧基(N-嗎啉基))苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
接著使5-胺基-3-((4-(2-側氧基(N-嗎啉基))苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺懸浮於8 mL EtOH中，且添加4-羥基苯甲醛(1當量)及哌啶(2滴)。在回流下攪拌直至不存在中間物(HPLC)。反應完成(18小時) 後，使其達到室溫且過濾，獲得呈黃色粉末狀之產物。用EtOH洗滌粉末以移除任何過量4-羥基苯甲醛。使產物在真空下乾燥1小時。使所得亞胺(100 mg)懸浮於5 mL MeOH中，且添加硼氫化鈉直至鼓泡停止。HPLC證實反應完成(不存在亞胺)。一旦完成(1小時)，過濾沈澱物，獲得呈淡黃色粉末狀之D99。用去離子水洗滌產物以移除過量硼氫化鈉。使產物在真空下乾燥18小時。獲得80 mg(78%產率)最終產物。
實例65
合成3-((4-胺基苯基)胺基)-5-((4-羥基苯甲基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺D101
將0.500 g 2-氰基-3,3-雙(甲硫基)丙烯醯胺溶解於15 mL EtOH中，且添加4-硝基苯胺(1.0當量)。在75℃下攪拌反應物直至藉由HPLC證實不存在起始醯胺。一旦完成(18小時)，使反應物達到室溫且過濾，獲得淡黃色粉末作為產物。使產物在真空下乾燥1小時。接著使產物懸浮於10 mL EtOH中，且逐滴添加水合肼(1當量)。在75℃下加熱反應物直至不存在中間物(HPLC)。一旦不存在中間物(18小時)，使反應物達到室溫且過濾，獲得呈黃色粉末狀之5-胺基-3-((4-硝基苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺。使產物在真空下乾燥1小時。
5-胺基-3-((4-硝基苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
接著使5-胺基-3-((4-硝基苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺懸浮於8 mL EtOH中，且添加4-羥基苯甲醛(1當量)及哌啶(2滴)。在回流下攪拌直至不存在中間物(HPLC)。反應完成(18小時)後，使其達到室溫且過濾，獲得呈黃色粉末狀之產物。用EtOH洗滌粉末以移除任何過量4-羥基苯甲醛。使產物在真空下乾燥1小時。使所得亞胺(100 mg)懸浮於5 mL MeOH中，且添加硼氫化鈉直至鼓泡停止。HPLC證實反應完成(不存在亞胺)。一旦完成(1小時)，過濾沈澱物，獲得淡黃色粉末作為產物。用去離子水洗滌產物以移除過量硼氫化鈉。使產物在真空下乾燥18小時。接著使產物(1.0 g)懸浮於MeOH(20 mL)中，且添加Pd/C(0.10當量，100 mg)。將H2氣球置於反應容器上，且攪拌反應物18小時，屆時反應完成(HPLC，不存在起始物質)。接著將反應物傾倒於矽藻土上且用MeOH洗滌矽藻土。在真空中蒸發MeOH且用MeOH/DCM濕磨物質，接著過濾，獲得呈紫色粉末狀之D101(0.600 mg)。
實例66
合成5-((4-羥基苯甲基)胺基)-3-((4-(4-甲基-[1,4'-聯哌啶]-1'-基)苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺D102
將0.500 g 2-氰基-3,3-雙(甲硫基)丙烯醯胺溶解於15 mL EtOH中，且添加4-甲基-1'-[(4-胺基苯基)1,4'-聯哌啶(1.0當量)。在75℃下攪拌反應物直至藉由HPLC證實不存在起始醯胺。一旦完成(18小時)，使反應物達到室溫且過濾，獲得淡黃色粉末作為產物。使產物在真空下乾燥1小時。接著使產物懸浮於10 mL EtOH中，且逐滴添加水合肼(1當量)。在75℃下加熱反應物直至不存在中間物(HPLC)。一旦不存在中間物(18小時)，使反應物達到室溫且過濾，獲得呈黃色粉末狀之5-胺基-3-((4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺。使產物在真空下乾燥1小時。
5-胺基-3-((4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
接著使5-胺基-3-((4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺懸浮於8 mL EtOH中，且添加4-羥基苯甲醛(1當量)及哌啶(2滴)。在回流下攪拌直至不存在中間物(HPLC)。反應完成(18小時)後，使其達到室溫且過濾，獲得呈黃色粉末狀之產物。用EtOH洗滌粉末以移除任何過量4-羥基苯甲醛。使產物在真空下乾燥1小時。使所得亞胺(100 mg)懸浮於5 mL MeOH中，且添加硼氫化鈉直至鼓泡停止。HPLC證實反應完成(不存在亞胺)。一旦完成(1小時)，過濾沈澱 物，獲得呈淡黃色粉末狀之D102作為產物。用去離子水洗滌產物以移除過量硼氫化鈉。使產物在真空下乾燥18小時。獲得80 mg(78%產率)最終產物。
實例67
合成5-((4-羥基苯甲基)胺基)-3-((4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺D98
將0.500 g 2-氰基-3,3-雙(甲硫基)丙烯醯胺溶解於15 mL EtOH中，且添加4-甲基-1-(4-胺基苯基)-1H-咪唑(1.0當量)。在75℃下攪拌反應物直至藉由HPLC證實不存在起始醯胺。一旦完成(18小時)，使反應物達到室溫且過濾，獲得淡黃色粉末作為產物。使產物在真空下乾燥1小時。接著使產物懸浮於10 mL EtOH中，且逐滴添加水合肼(1當量)。在75℃下加熱反應物直至不存在中間物(HPLC)。一旦不存在中間物(18小時)，使反應物達到室溫且過濾，獲得呈黃色粉末狀之5-胺基-3-((4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺。使產物在真空下乾燥1小時。
5-胺基-3-((4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
接著使5-胺基-3-((4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺懸浮於8 mL EtOH中，且添加4-羥基苯甲醛(1當量)及哌啶(2滴)。在回流下攪拌直至不存在中間物(HPLC)。反應完成(18小時)後，使其達到室溫且過濾，獲得呈黃色粉末狀之產物。用EtOH洗滌粉末以移除任何過量4-羥基苯甲醛。使產物在真空下乾燥1小時。使所得亞胺(100 mg)懸浮於5 mL MeOH中，且添加硼氫化鈉直至鼓泡停止。HPLC證實反應完成(不存在亞胺)。一旦完成(1小時)，過濾沈澱物，獲得呈淡黃色粉末狀之D98。用去離子水洗滌產物以移除過量硼氫化鈉。使產物在真空下乾燥18小時。獲得80 mg(78%產率)最終產物。
實例68
合成5-((4-羥基苯甲基)胺基)-3-((4-(4-(哌啶-1-羰基)哌嗪-1-基)苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺D110
製備(4-(4-胺基苯基)哌嗪-1-基)(哌啶-1-基)甲酮
在室溫下，向1-(4-硝基苯基)哌嗪(0.5 g)及TEA(0.7 mL)於 DCM(15 mL)中之溶液中添加氯甲酸4-硝基苯酯(0.7 g)。在室溫下攪拌反應混合物18小時，接著分配於DCM與冰水之間。用DCM萃取分離之水層三次，且用水及飽和NaCl洗滌彙集之有機萃取物，經無水Na2SO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮，得到呈黃色固體狀之粗產物，使其自DCM及二異丙醚中再結晶，得到呈亮黃色粉末狀之4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-甲酸4-硝基苯酯(Y=0.8 g，89%)。
4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-甲酸4-硝基苯酯
將0.590 g 4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-甲酸4-硝基苯酯添加至5.0 mL哌啶中，且在室溫下攪拌直至完成。HPLC指示18小時後藉由不存在起始物質證實反應完成。將物質添加至15 mL冰水中且過濾所形成之沈澱物，獲得呈黃色粉末狀之(4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基)(哌啶-1-基)甲酮。使產物在真空下乾燥24小時(0.426 g，84.4%產率)。
(4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基)(哌啶-1-基)甲酮
將0.400 g(4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基)(哌啶-1-基)甲酮溶解於10 mL MeOH中，且添加50 mg Pd/C。使氫氣鼓泡通過反應物，接著將氫 氣球置於反應容器上18小時。反應完成(HPLC，不存在起始物質)且由此經矽藻土過濾。用MeOH洗滌矽藻土，隨後蒸發MeOH。用IPE/DCM濕磨物質且過濾，獲得呈粉紅色粉末狀之4-(4-胺基苯基)哌嗪-1-基)(哌啶-1-基)甲酮(256 mg，63%產率)。
(4-(4-胺基苯基)哌嗪-1-基)(哌啶-1-基)甲酮
製備化合物D110
將0.500 g 2-氰基-3,3-雙(甲硫基)丙烯醯胺溶解於15 mL EtOH中，且添加(4-(4-胺基苯基)哌嗪-1-基)(哌啶-1-基)甲酮(起始苯胺，1.0當量)。在75℃下攪拌反應物直至藉由HPLC證實不存在起始醯胺。一旦完成(18小時)，使反應物達到室溫且過濾，獲得淡黃色粉末作為產物。使產物在真空下乾燥1小時。接著使產物懸浮於10 mL EtOH中，且逐滴添加水合肼(1當量)。在75℃下加熱反應物直至不存在中間物(HPLC)。一旦不存在中間物(18小時)，使反應物達到室溫且過濾，獲得呈黃色粉末狀之5-胺基-3-((4-(1-(哌啶-1-羰基)哌啶-4-基)苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺。使產物在真空下乾燥1小時。
5-胺基-3-((4-(1-(哌啶-1-羰基)哌啶-4-基)苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
接著使5-胺基-3-((4-(1-(哌啶-1-羰基)哌啶-4-基)苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺懸浮於8 mL EtOH中，且添加4-羥基苯甲醛(1當量)及哌啶(2滴)。在回流下攪拌直至不存在中間物(HPLC)。反應完成(18小時)後，使其達到室溫且過濾，獲得呈黃色粉末狀之產物。用EtOH洗滌粉末以移除任何過量4-羥基苯甲醛。使產物在真空下乾燥1小時。使所得亞胺(100 mg)懸浮於5 mL MeOH中，且添加硼氫化鈉直至鼓泡停止。HPLC證實反應完成(不存在亞胺)。一旦完成(1小時)，過濾沈澱物，獲得呈淡黃色粉末狀之產物D110。用去離子水洗滌產物以移除過量硼氫化鈉。使產物在真空下乾燥18小時。獲得80 mg(78%產率)最終產物。
實例69
合成5-((4-羥基苯甲基)胺基)-3-((4-胺磺醯基苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺D107
將0.500 g 2-氰基-3,3-雙(甲硫基)丙烯醯胺溶解於15 mL EtOH中，且添加胺苯磺醯胺(1.0當量)。在75℃下攪拌反應物直至藉由HPLC證實不存在起始醯胺。一旦完成(18小時)，使反應物達到室溫且過濾，獲得淡黃色粉末作為產物。使產物在真空下乾燥1小時。接 著使產物懸浮於10 mL EtOH中，且逐滴添加水合肼(1當量)。在75℃下加熱反應物直至不存在中間物(HPLC)。一旦不存在中間物(18小時)，使反應物達到室溫且過濾，獲得呈黃色粉末狀之5-胺基-3-((4-胺磺醯基苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺。使產物在真空下乾燥1小時。
5-胺基-3-((4-胺磺醯基苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
接著使5-胺基-3-((4-胺磺醯基苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺懸浮於8 mL EtOH中，且添加4-羥基苯甲醛(1當量)及哌啶(2滴)。在回流下攪拌直至不存在中間物(HPLC)。反應完成(18小時)後，使其達到室溫且過濾，獲得呈黃色粉末狀之產物。用EtOH洗滌粉末以移除任何過量4-羥基苯甲醛。使產物在真空下乾燥1小時。使所得亞胺(100 mg)懸浮於5 mL MeOH中，且添加硼氫化鈉直至鼓泡停止。HPLC證實反應完成(不存在亞胺)。一旦完成(1小時)，過濾沈澱物，獲得呈淡黃色粉末狀之D107作為產物。用去離子水洗滌產物以移除過量硼氫化鈉。使產物在真空下乾燥18小時。獲得80 mg(78%產率)最終產物。
實例70
合成5-((4-羥基苯甲基)胺基)-3-((4-(甲基磺醯基)苯甲基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺D113
將0.500 g 2-氰基-3,3-雙(甲硫基)丙烯醯胺溶解於15 mL EtOH中，且添加4-甲基磺醯基苯甲胺(1.0當量)。在75℃下攪拌反應物直至藉由HPLC證實不存在起始醯胺。一旦完成(18小時)，使反應物達到室溫且過濾，獲得淡黃色粉末作為產物。使產物在真空下乾燥1小時。接著使產物懸浮於10 mL EtOH中，且逐滴添加水合肼(1當量)。在75℃下加熱反應物直至不存在中間物(HPLC)。一旦不存在中間物(18小時)，使反應物達到室溫且過濾，獲得呈黃色粉末狀之5-胺基-3-((4-(甲基磺醯基)苯甲基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺。使產物在真空下乾燥1小時。
5-胺基-3-((4-(甲基磺醯基)苯甲基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
接著使5-胺基-3-((4-(甲基磺醯基)苯甲基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺懸浮於8 mL EtOH中，且添加4-羥基苯甲醛(1當量)及哌啶(2滴)。在回流下攪拌直至不存在中間物(HPLC)。反應完成(18小時)後，使其達到室溫且過濾，獲得呈黃色粉末狀之產物。用EtOH洗滌粉末以移除任何過量4-羥基苯甲醛。使產物在真空下乾燥1小時。使所得亞胺(100 mg)懸浮於5 mL MeOH中，且添加硼氫化鈉直至鼓泡停止。HPLC證實反應完成(不存在亞胺)。一旦完成(1小時)，過濾沈澱物， 獲得呈淡黃色粉末狀之D113作為產物。用去離子水洗滌產物以移除過量硼氫化鈉。使產物在真空下乾燥18小時。獲得80 mg(78%產率)最終產物。
實例71
合成5-((4-羥基苯甲基)胺基)-3-((6-(N-嗎啉基)吡啶-3-基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺D117
將0.500 g 2-氰基-3,3-雙(甲硫基)丙烯醯胺溶解於15 mL EtOH中，且添加4-(5-胺基-2-吡啶基)嗎啉(1.0當量)。在75℃下攪拌反應物直至藉由HPLC證實不存在起始醯胺。一旦完成(18小時)，使反應物達到室溫且過濾，獲得淡黃色粉末作為產物。使產物在真空下乾燥1小時。接著使產物懸浮於10 mL EtOH中，且逐滴添加水合肼(1當量)。在75℃下加熱反應物直至不存在中間物(HPLC)。一旦不存在中間物(18小時)，使反應物達到室溫且過濾，獲得呈黃色粉末狀之5-胺基-3-((6-(N-嗎啉基)吡啶-3-基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺。使產物在真空下乾燥1小時。
5-胺基-3-((6-(N-嗎啉基)吡啶-3-基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
接著使5-胺基-3-((6-(N-嗎啉基)吡啶-3-基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺懸浮於8 mL EtOH中，且添加4-羥基苯甲醛(1當量)及哌啶(2滴)。在回流下攪拌直至不存在中間物(HPLC)。反應完成(18小時)後，使其達到室溫且過濾，獲得呈黃色粉末狀之產物。用EtOH洗滌粉末以移除任何過量4-羥基苯甲醛。使產物在真空下乾燥1小時。使所得亞胺(200 mg)懸浮於5 mL MeOH中，且添加硼氫化鈉直至鼓泡停止。HPLC證實反應完成(不存在亞胺)。一旦完成(1小時)，過濾沈澱物，獲得呈淡黃色粉末狀之D117作為產物。用去離子水洗滌產物以移除過量硼氫化鈉。使產物在真空下乾燥18小時。獲得130 mg(65%產率)最終產物。
實例72
合成5-((4-羥基苯甲基)胺基)-3-((4-(4-(吡咯啶-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺D120
將0.500 g 2-氰基-3,3-雙(甲硫基)丙烯醯胺溶解於15 mL EtOH中，且添加1-(4-胺基苯基)-4-(1-吡咯啶基)哌啶(1.0當量)。在75℃下攪拌反應物直至藉由HPLC證實不存在起始醯胺。一旦完成(18小時)，使反應物達到室溫且過濾，獲得淡黃色粉末作為產物。使產物在真空 下乾燥1小時。接著使產物懸浮於10 mL EtOH中，且逐滴添加水合肼(1當量)。在75℃下加熱反應物直至不存在中間物(HPLC)。一旦不存在中間物(18小時)，使反應物達到室溫且過濾，獲得呈黃色粉末狀之5-胺基-3-((4-(4-(吡咯啶-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺。使產物在真空下乾燥1小時。
5-胺基-3-((4-(4-(吡咯啶-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
接著使5-胺基-3-((4-(4-(吡咯啶-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺懸浮於8 mL EtOH中，且添加4-羥基苯甲醛(1當量)及哌啶(2滴)。在回流下攪拌直至不存在中間物(HPLC)。反應完成(18小時)後，使其達到室溫且過濾，獲得呈黃色粉末狀之產物。用EtOH洗滌粉末以移除任何過量4-羥基苯甲醛。使產物在真空下乾燥1小時。使所得亞胺(380 mg)懸浮於5 mL MeOH中，且添加硼氫化鈉直至鼓泡停止。HPLC證實反應完成(不存在亞胺)。一旦完成(1小時)，過濾沈澱物，獲得呈淡黃色粉末狀之D120。用去離子水洗滌產物以移除過量硼氫化鈉。使產物在真空下乾燥18小時。獲得250 mg(66%產率)最終產物。
實例73
3-(環己基胺基)-5-((4-羥基苯甲基)胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺D133
將2-氰基-3,3-雙(甲硫基)丙烯醯胺溶解於乙醇中。接著將(1.10當量)環己胺添加至反應容器中，且在75℃下攪拌反應物直至不存在起始醯胺且藉由HPLC加以證實。一旦完成(18小時)，使反應物達到室溫且過濾，獲得灰白色至淡黃色粉末作為產物。使產物在真空下乾燥1小時。
使中間物懸浮於乙醇中，且將水合肼(1.5當量)逐滴添加至反應物中。接著在75℃下加熱反應物直至不再存在起始物質且經由HPLC加以證實。一旦不存在起始物質(18小時)，使反應物達到室溫且過濾，獲得灰白色至黃色粉末作為產物。使產物在真空下乾燥1小時。
使第二中間物懸浮於乙醇中，且添加4-羥基苯甲醛(1.5當量)及哌啶(0.50當量)。在回流下攪拌反應物直至不存在起始物質且藉由HPLC加以證實。反應完成(18小時)後，使其達到室溫且過濾，獲得呈黃色至橙色粉末狀之產物。用乙醇洗滌產物以移除任何過量4-羥基苯甲醛。使產物在真空下乾燥1小時。
使亞胺懸浮於MeOH中，且添加硼氫化鈉直至鼓泡停止，接著加熱至60℃。HPLC證實反應完成(不存在亞胺)。一旦完成(1小時)，使反應物冷卻至室溫，過濾沈澱物，獲得呈灰白色至淡黃色粉末狀之D133作為產物。用去離子水洗滌產物以移除過量硼氫化鈉。使產物在真空下乾燥18小時。
實例74
合成5-((4-羥基苯甲基)胺基)-3-((4-((N-嗎啉基)甲基)苯基)胺基)- 1H-吡唑-4-甲醯胺D134
將2-氰基-3,3-雙(甲硫基)丙烯醯胺溶解於乙醇中。接著將(1.10當量)4-((N-嗎啉基)甲基)苯胺添加至反應容器中，且在75℃下攪拌反應物直至不存在起始醯胺且藉由HPLC加以證實。一旦完成(18小時)，使反應物達到室溫且過濾，獲得灰白色至淡黃色粉末作為產物。使產物在真空下乾燥1小時。
使中間物懸浮於乙醇中，且將水合肼(1.5當量)逐滴添加至反應物中。接著在75℃下加熱反應物直至不再存在起始物質且經由HPLC加以證實。一旦不存在起始物質(18小時)，使反應物達到室溫且過濾，獲得灰白色至黃色粉末作為產物。使產物在真空下乾燥1小時。
使第二中間物懸浮於乙醇中，且添加4-羥基苯甲醛(1.5當量)及哌啶(0.50當量)。在回流下攪拌反應物直至不存在起始物質且藉由HPLC加以證實。反應完成(18小時)後，使其達到室溫且過濾，獲得呈黃色至橙色粉末狀之產物。用乙醇洗滌產物以移除任何過量4-羥基苯甲醛。使產物在真空下乾燥1小時。
使亞胺懸浮於McOH中，且添加硼氫化鈉直至鼓泡停止，接著加熱至60℃。HPLC證實反應完成(不存在亞胺)。一旦完成(1小時)，使反應物冷卻至室溫，過濾沈澱物，獲得呈灰白色至淡黃色粉末狀之D134。用去離子水洗滌產物以移除過量硼氫化鈉。使產物在真空下乾燥18小時。
實例I
激酶抑制劑之熔點及質譜分析資料
激酶抑制劑之熔點及質譜分析資料概述於下表1中。
實例II
激酶抑制活性之酶法分析
使用1× MAPK緩衝液(50 mM HEPES、1 mM EGTA、10 mM EGTA、10 mM MgCl2、2 mM DTT及0.01% Tween 20)製備測試化合物、Crebtide(受質)、激酶及ATP之溶液。測試化合物溶液之濃度為10 μM或化合物之10 × IC50。Crebtide溶液之濃度為200 nM。RC激酶之激酶域蛋白之濃度為3 mg/mL。RC激酶之全長激酶蛋白之濃度為40 mg/mL。當使用激酶域蛋白時ATP之濃度為4 μM，或當分析中使用全長蛋白時ATP之濃度為12 μM。
向各孔中首先添加測試化合物(1 μL)(一式兩份)以達到1 μM或化合物之1 × IC50之最終濃度。接著將激酶(5 μL)添加至各孔中以達到對於激酶域為1 mg/mL之最終濃度或對於全長域為20 mg/mL之最終濃度。各培養板在一式兩份之孔中包括陽性對照及陰性對照。接著將Crebtide(2.5 μL)一式兩份添加至各孔中以達到50 nM之最終濃度。若使用全長激酶，則在室溫下培育培養板45分鐘，隨後進行進一步處理。將ATP(2.5 μL)添加至各孔中以達到對於激酶域為1 μM之最終濃度及對於全長為3 μM之最終濃度。
添加ATP後，在室溫下培育培養板45分鐘。在培育期間，製備EDTA溶液(40 mM)及抗Crebtide(16 mM)。另外，在使用前將偵測緩衝儲備溶液稀釋十倍。
培育後，將抗Crebtide(5 μL)及EDTA(5 μL)添加至各孔中以達到分別為4 mM及10 mM之最終濃度。使培養板在室溫下顯色45分鐘。接著使用Perkin Elmer Lance機器在665 nm及615 nm下讀取培養板。
對RC激酶之激酶域蛋白之抑制的生物學結果概述於表2及表3中，其中A表示在1 μM下對RC激酶活性之至少50%之抑制；B表示在1 μM下對RC激酶活性之不大於50%但至少20%之抑制；C表示在1 μM下對RC激酶活性之不大於20%但至少5%之抑制；且D表示在1 μM下對RC激酶活性之不大於5%之抑制。
* * * * *
提供上文所闡述之實例以向一般技術者呈現關於如何製備及使用所主張之實施例之完整揭示內容及描述，且該等實例不欲限制本文所揭示內容之範疇。熟習此項技術者顯而易知之修改欲處於以下申請專利範圍之範疇內。本說明書中所引用之所有公開案、專利及專利申請案均以引用的方式併入本文中，如同特定及個別地將該公開案、專利或專利申請案中每一者以引用的方式併入本文中一般。

Claims (60)

  1. 一種式IA化合物， 或其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或同位素變體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中：R1為氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、C6-14芳基、雜芳基或雜環基；R2為C3-10環烷基、C6-14芳基、雜芳基或雜環基；R3為氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、C6-14芳基、雜芳基、雜環基、-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c或-S(O)2NR1bR1c；R4為氰基、胺基羰基、-C(O)N=CR4aR4b或-C(O)NR4aR4b；其中：R4a為C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、C6-14芳基、雜芳基或雜環基；且R4b獨立地為氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、C6-14芳基、雜芳基、雜環基、-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c或-S(O)2NR1bR1c；R5為-N(R5e)CR5aR5cR5d；其中： R5a為C3-10環烷基、C6-14芳基、雜芳基或雜環基；R5c及R5d各自獨立地為氫、鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、C6-14芳基、雜芳基或雜環基；且R5e為氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、C6-14芳基、雜芳基、雜環基、-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c或-S(O)2NR1bR1c；且各R1a、R1b、R1c及R1d獨立地為氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、C6-14芳基、雜芳基或雜環基；或R1a及R1c連同其所連接之C及N原子一起形成雜環基；或R1b及R1c連同其所連接之N原子一起形成雜環基；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基及雜環基視情況經一或多個取代基Q取代，其中各Q係獨立地選自(a)側氧基、氰基、鹵基、硝基及五氟硫基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基-C1-6烷基，其各自進一步視情況經一或多個，在一個實施例中為一個、兩個、三個或四個，取代基Qa取代；及(c)-B(Ra)ORd、-B(ORa)ORd、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(=NRa)NRbRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、-NRaC(O)NRbRc、-NRaC(=NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc、-P(O)RaRd、-P(O)(ORa)Rd、-P(O)(ORa)(ORd)、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc及-S(O)2NRbRc，其中各Ra、Rb、Rc及Rd獨立地為(i) 氫；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基或雜環基-C1-6烷基，各自視情況經一或多個，在一個實施例中為一個、兩個、三個或四個，取代基Qa取代；或(iii)Rb及Rc連同其所連接之N原子一起形成雜環基，視情況經一或多個，在一個實施例中為一個、兩個、三個或四個，取代基Qa取代；其中各Qa係獨立地選自由以下組成之群：(a)側氧基、氰基、鹵基、硝基及五氟硫基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基-C1-6烷基；及(c)-B(Re)ORg、-B(ORe)ORg、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NRfRg、-C(NRe)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(=NRe)NRfRg、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NRfRg、-OS(O)2NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORf、-NReC(O)NRfRg、-NReC(=NRh)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、-NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、-P(O)ReRh、-P(O)(ORe)Rh、-P(O)(ORe)(ORh)、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-SF5、-S(O)NRfRg及-S(O)2NRfRg；其中各Re、Rf、Rg及Rh獨立地為(i)氫；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基或雜環基-C1-6烷基；或(iii)Rf及Rg連同其所連接之N原子一起形成雜環基。
  2. 如請求項1之化合物，其具有式I之結構： 或其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或同位素變體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
  3. 如請求項2之化合物，其具有式XIII之結構： 或其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或同位素變體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中R2為C3-10環烷基、C6-14芳基或雜芳基，其各自視情況經一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代。
  5. 如請求項4之化合物，其中R2為C3-10環烷基，視情況經一或多個取代基Q取代。
  6. 如請求項5之化合物，其中R2為環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基，其各自視情況經一或多個取代基Q取代。
  7. 如請求項6之化合物，其中R2為環丙基或環己基，其各自視情況經一或多個取代基Q取代。
  8. 如請求項4之化合物，其中R2為雜芳基，視情況經一或多個取代基Q取代。
  9. 如請求項8之化合物，其中R2為5或6員雜芳基，其各自視情況經 一或多個取代基Q取代。
  10. 如請求項9之化合物，其中R2為吡啶基，視情況經一或多個取代基Q取代。
  11. 如請求項4之化合物，其中R2為C3-10環烷基、C6-14芳基或雜芳基，其各自視情況經一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代，其中各取代基Q係獨立地選自氰基、硝基、鹵基、C1-6烷基及C1-6烷氧基，其中該烷基及該烷氧基各自視情況經一或多個取代基Qa取代。
  12. 如請求項11之化合物，其中各取代基Q係獨立地選自氰基、硝基、氯、甲基、丁基及甲氧基。
  13. 如請求項4之化合物，其中R2為環丙基、環己基、苯基或吡啶基，其各自視情況經一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代。
  14. 如請求項13之化合物，其中各取代基Q係獨立地選自氰基、硝基、鹵基、C1-6烷基及C1-6烷氧基，其中該烷基及該烷氧基各自視情況經一或多個取代基Qa取代。
  15. 如請求項13之化合物，其中各取代基Q係獨立地選自氰基、硝基、氯、甲基、丁基及甲氧基。
  16. 如請求項15之化合物，其中R2為環丙基、環己基、苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3,4-二氯苯基、3,5-二氯苯基、2,3,4,5-四氯苯基、4-氰基苯基、4-硝基苯基、4-第三丁基苯基、3,5-二甲基苯基、4-甲氧基苯基或吡啶-3-基。
  17. 如請求項4之化合物，其中R2為C6-14芳基，視情況經一或多個取代基Q取代。
  18. 如請求項17之化合物，其具有式IV之結構： 或其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或同位素變體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中：各R6獨立地為(a)氰基、鹵基或硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、C6-14芳基、雜芳基或雜環基，其各自視情況經一或多個取代基Q取代；或(c)-B(R1a)OR1d、-B(OR1a)OR1d、-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(=NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NRaC(O)NR1bR1e、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c或-S(O)2NR1bR1c；且n為0、1、2、3、4或5之整數。
  19. 如請求項18之化合物，其具有式XV之結構： 或其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或同位素變體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
  20. 如請求項1至16及19中任一項之化合物，其中R5c為氫。
  21. 如請求項1至16、19及20中任一項之化合物，其中R5d為氫。
  22. 如請求項1至21中任一項之化合物，其中R5a為C6-14芳基、雜芳基或雜環基，其各自視情況經一或多個取代基Q取代。
  23. 如請求項22之化合物，其中R5a為C6-14芳基、雜芳基或雜環基，其各自視情況經一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代，其中各取代基Q係獨立地選自(a)鹵基、氰基、硝基及五氟硫基；(b)C1-6烷基、C6-14芳基、雜芳基及雜環基，其各自進一步視情況經一或多個取代基Q取代；及(c)-B(R1a)OR1d、-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-OR1a、-NR1bR1c及-S(O)2R1a。
  24. 如請求項23之化合物，其中各取代基Q係獨立地選自氟、氯、溴、氰基、硝基、五氟硫基、甲基、三氟甲基、羥甲基、苯硫基甲基、苯基、氟苯基、氯苯基、噻吩基、三唑基、吡啶基、苯并咪唑基、甲基哌嗪基、四氫吡咯基、嗎啉基、羥基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氟苯甲氧基、氯噻唑基甲氧基、嘧啶氧基、三氟甲基嘧啶氧基、三氟甲基吡啶氧基、羥基乙氧基、羥基羰基甲氧基、胺基、二甲基胺基、羥基氧硼基、乙醯基、苯甲氧羰基、甲基磺醯基及苯基磺醯基。
  25. 如請求項22之化合物，其中R5a為C6-14芳基，視情況經一或多個取代基Q取代。
  26. 如請求項25之化合物，其中R5a為苯基或萘基，其各自視情況經一或多個取代基Q取代。
  27. 如請求項22之化合物，其中R5a為雜芳基，視情況經一或多個取代基Q取代。
  28. 如請求項27之化合物，其中R5a為呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、異噁唑基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、吲哚 基、苯并咪唑基、苯并[d][1,2,3]噻二唑基或4H-苯并[d][1,3]二氧雜環己烯基，其各自視情況經一或多個取代基Q取代。
  29. 如請求項22之化合物，其中R5a為雜環基，視情況經一或多個取代基Q取代。
  30. 如請求項29之化合物，其中R5a為四氫吡咯基、哌啶基或哌嗪基，其各自視情況經一或多個取代基Q取代。
  31. 如請求項22之化合物，其中R5a為苯基、萘基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、異噁唑基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并[d][1,2,3]噻二唑基、4H-苯并[d][1,3]二氧雜環己烯基、四氫吡咯基、哌啶基或哌嗪基，其各自視情況經一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代。
  32. 如請求項31之化合物，其中各取代基Q係獨立地選自(a)鹵基、氰基、硝基及五氟硫基；(b)C1-6烷基、C6-14芳基、雜芳基及雜環基，其各自進一步視情況經一或多個取代基Q取代；及(c)-B(R1a)OR1d、-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-OR1a、-NR1bR1c及-S(O)2R1a。
  33. 如請求項31或32之化合物，其中各取代基Q係獨立地選自氟、氯、溴、氰基、硝基、五氟硫基、甲基、三氟甲基、羥甲基、苯硫基甲基、苯基、氟苯基、氯苯基、噻吩基、三唑基、吡啶基、苯并咪唑基、甲基哌嗪基、四氫吡咯基、嗎啉基、羥基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氟苯甲氧基、氯噻唑基甲氧基、嘧啶氧基、三氟甲基嘧啶氧基、三氟甲基吡啶氧基、羥基乙氧基、羥基羰基甲氧基、胺基、二甲基胺基、羥基氧硼基、乙醯基、苯甲氧羰基、甲基磺醯基及苯基磺醯基。
  34. 如請求項22之化合物，其中R5a為(i)苯基或萘-1-基；(ii)4-氯苯基、4-氰基苯基、4-硝基苯基、4-五氟硫基苯基、4-三氟甲基苯 基、2-噻吩-2-基苯基、4-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基、4-吡啶-2-基苯基、4-(苯并咪唑-1-基)苯基、4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-(2-羥基乙氧基)苯基、4-(2-羥基乙氧基)苯基、4-(4-氟苯甲氧基)苯基、3-(嘧啶-2-基氧基)苯基、2-羥基苯基、4-羥基苯基、4-(嘧啶-2-基氧基)苯基、4-(4-三氟甲基嘧啶-2-基氧基)苯基、4-(5-三氟甲基吡啶-2-基氧基)苯基、4-(嘧啶-2-基氧基)苯基、4-(5-三氟甲基吡啶-2-基氧基)苯基、2-(羥基羰基甲氧基)苯基或4-甲基磺醯基苯基；(iii)2-氟-6-氯苯基、4-氟-3-氰基苯基、4-氟-2-甲基苯基、4-氟-2-羥基苯基、5-氟-2-甲氧基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、5-氟-2-甲氧基苯基、3-氟-4-三氟甲氧基-苯基、2,4-二氯苯基、2-氯-6-羥基苯基、4-氯-2-羥基苯基、5-氯-2-羥基苯基、5-溴-2-羥基苯基、2-硝基-5-羥基苯基、3-硝基-4-羥基苯基、4-硝基-3-羥基苯基、5-硝基-2-羥基苯基、3-硝基-4-甲氧基苯基、5-三氟甲基-2-甲氧基苯基、2-羥基-4-甲基苯基、2,4-二羥基苯基、2,5-二羥基苯基、2-羥基-3-甲氧基苯基、2-羥基-4-甲氧基苯基、2-羥基-6-甲氧基苯基、4-羥基-3-甲氧基苯基、3-羥基-4-二氟甲氧基苯基、3-甲氧基-4-(2-氯噻唑-5-基甲氧基)苯基或5-(羥基氧硼基)-2-甲氧基苯基；(iv)3,5-二氟-4-羥基苯基、2,4-二氯-6-羥基苯基、2,3-二甲基-4-甲氧基苯基、4-羥基-3,5-二甲基苯基、4-羥基-2,6-二甲基苯基、4-羥基-3,5-二甲基苯基、2,4,6-三羥基苯基、3-羥基-4,5-二甲氧基苯基或4-羥基-5-甲氧基-3-二甲基胺基苯基；(v)5-(4-氯苯基)呋喃-2-基、5-(羥甲基)呋喃-2-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、1-苯基磺醯基吡咯-2-基、噻吩-2-基、2-(吡啶-2-基)噻吩-5-基、3-(4-氟苯基)吡唑-4-基、3-氯-5-三氟甲基吡唑-4-基、1-甲基-3-苯硫基甲基-5-氯吡唑-4-基、1-甲基-3-三氟甲基-5-氯吡唑-4-基、3- (4-氟苯基)吡唑-4-基、咪唑-4-基、2-乙基-5-甲基咪唑-4-基、2-苯基-5-氯咪唑-4-基、5-甲基異噁唑-5-基、2-氯-噻唑-5-基、2-胺基噻唑-5-基、4-甲基噻唑-5-基、2-四氫吡咯-1-基吡啶-3-基、3-四氫吡咯-1-基吡啶-5-基、2-(嗎啉-4-基)吡啶-5-基、2-氯吡啶-3-基、2-氯吡啶-5-基、2-氯吡啶-6-基、3-氟吡啶-2-基、2-甲氧基吡啶-5-基、吡嗪-2-基、3,5-二氯吡嗪-2-基、苯并[d][1,2,3]噻二唑-5-基、2-甲基吲哚-3-基、1-甲基-2-氯吲哚-3-基、4,5,6,7-四氟吲哚-3-基、6-氟-4H-苯并[d][1,3]二氧雜環己烯-8-基或苯并咪唑-2-基；或(vi)1-(苯甲氧羰基)四氫吡咯-2-基、哌啶-4-基、1-甲基磺醯基哌啶-4-基或4-乙醯基哌嗪-1-基。
  35. 如請求項1至34中任一項之化合物，其中R3為氫。
  36. 如請求項1至35中任一項之化合物，其中R1為氫。
  37. 如請求項1至36中任一項之化合物，其中R4為CN。
  38. 如請求項1至36中任一項之化合物，其中R4為胺基羰基。
  39. 如請求項1至36中任一項之化合物，其中R4為-C(O)N=CR4aR4b。
  40. 如請求項39之化合物，其中R4b為氫。
  41. 如請求項39或40之化合物，其中R4a為C6-14芳基，視情況經一或多個取代基取代。
  42. 如請求項41之化合物，其中R4a為苯基，視情況經一或多個取代基取代。
  43. 如請求項41之化合物，其中R4a為甲氧基苯基。
  44. 如請求項1之化合物，其係選自由以下組成之群： 及其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物及同位素變體；及其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物及前藥。
  45. 如請求項1之化合物，其係選自由以下組成之群： 及其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物及同位素變體；及其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物及前藥。
  46. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至45中任一項之化合物，及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
  47. 如請求項46之醫藥組合物，其中該組合物經調配用於單次劑量投藥。
  48. 如請求項46或47之醫藥組合物，其中該組合物係調配成口服、非經腸或靜脈內劑型。
  49. 如請求項48之醫藥組合物，其中該口服劑型為錠劑或膠囊。
  50. 如請求項46至49中任一項之醫藥組合物，其另外包含第二治療劑。
  51. 一種治療、預防或改善個體之RC激酶介導之病症、疾病或病狀之一或多種症狀之方法，其包含投與該個體如請求項1至45中任一項之化合物或如請求項46至49中任一項之醫藥組合物。
  52. 一種治療、預防或改善個體之嗜伊紅血球相關病症、疾病或病狀之一或多種症狀之方法，其包含投與該個體如請求項1至45中任一項之化合物或如請求項46至49中任一項之醫藥組合物。
  53. 一種治療、預防或改善個體之嗜鹼性球相關病症、疾病或病狀之一或多種症狀之方法，其包含投與該個體如請求項1至45中任一項之化合物或如請求項46至49中任一項之醫藥組合物。
  54. 一種治療、預防或改善個體之肥大細胞相關病症、疾病或病狀之一或多種症狀之方法，其包含投與該個體如請求項1至45中任一項之化合物或如請求項46至49中任一項之醫藥組合物。
  55. 一種治療、預防或改善個體之發炎性疾病之一或多種症狀之方法，其包含投與該個體如請求項1至45中任一項之化合物或如請求項46至49中任一項之醫藥組合物。
  56. 如請求項55之方法，其中該病症、疾病或病狀係選自由以下組成之群：哮喘、過敏性哮喘、運動誘發性哮喘、過敏性鼻炎、常年性過敏性鼻炎、季節性過敏性鼻炎、異位性皮炎、接觸性過敏、接觸性皮炎、結膜炎、過敏性結膜炎、嗜伊紅血球性支氣管炎、食物過敏、嗜伊紅血球性胃腸炎、發炎性腸病、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病(Crohn's disease)、肥大細胞增多症、高IgE症候群、全身性紅斑狼瘡、牛皮癬、粉刺、多發性硬化、同種異體移植排斥反應、再灌注損傷、慢性阻塞性肺病、徹奇-斯全司症候群(Churg-Strauss syndrome)、竇炎、嗜鹼性球性白血 病、慢性蕁麻疹、嗜鹼性球性白血球增多症、濕疹、關節炎、類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎、骨關節炎及心血管病症。
  57. 如請求項56之方法，其中該病症、疾病或病狀為哮喘、運動誘發性哮喘、過敏性鼻炎、異位性皮炎、慢性阻塞性肺病或過敏性結膜炎。
  58. 如請求項51至57中任一項之方法，其中該化合物或醫藥組合物係與第二治療劑組合投與。
  59. 一種調節RC激酶活性之方法，其包含使RC激酶與如請求項1至45中任一項之化合物或如請求項46至50中任一項之醫藥組合物接觸。
  60. 一種式IA化合物， 或其立體異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或同位素變體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中：R1為氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、C6-14芳基、雜芳基或雜環基；R2為C3-10環烷基、C6-14芳基、雜芳基、雜環基、-C(O)R1a或-S(O)2R1a；R3為氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、C6-14芳基、雜芳基、雜環基、-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c或-S(O)2NR1bR1c； R4為氰基、胺基羰基、-C(O)N=CR4aR4b或-C(O)NR4aR4b；其中：R4a為C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、C6-14芳基、雜芳基或雜環基；且R4b獨立地為氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、C6-14芳基、雜芳基、雜環基、-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c或-S(O)2NR1bR1c；R5為-N(R5e)CR5aR5cR5d；其中：R5a為C3-10環烷基、C6-14芳基、雜芳基或雜環基；R5c及R5d各自獨立地為氫、鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、C6-14芳基、雜芳基或雜環基；且R5e為氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、C6-14芳基、雜芳基、雜環基、-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c或-S(O)2NR1bR1c；且各R1a、R1b、R1c及R1d獨立地為氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、C6-14芳基、雜芳基或雜環基；或R1a及R1c連同其所連接之C及N原子一起形成雜環基；或R1b及R1c連同其所連接之N原子一起形成雜環基；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基及雜環基視情況經一或多個取代基Q取代，其中各Q係獨立地選自(a)側氧基、氰基、鹵基、硝基及五氟硫基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基-C1-6烷基，其各自進一步視情況經一或多個，在一個實施例中為一個、兩個、三個或四 個，取代基Qa取代；及(c)-B(Ra)ORd、-B(ORa)ORd、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(=NRa)NRbRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、-NRaC(O)NRbRc、-NRaC(=NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc、-P(O)RaRd、-P(O)(ORa)Rd、-P(O)(ORa)(ORd)、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc及-S(O)2NRbRc，其中各Ra、Rb、Rc及Rd獨立地為(i)氫；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基或雜環基-C1-6烷基，各自視情況經一或多個，在一個實施例中為一個、兩個、三個或四個，取代基Qa取代；或(iii)Rb及Rc連同其所連接之N原子一起形成雜環基，視情況經一或多個，在一個實施例中為一個、兩個、三個或四個，取代基Qa取代；其中各Qa係獨立地選自由以下組成之群：(a)側氧基、氰基、鹵基、硝基及五氟硫基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基-C1-6烷基；及(c)-B(Re)ORg、-B(ORe)ORg、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NRfRg、-C(NRe)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(=NRe)NRfRg、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NRfRg、-OS(O)2NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORf、-NReC(O)NRfRg、-NReC(=NRh)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、-NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、-P(O)ReRh、-P(O)(ORe)Rh、- P(O)(ORe)(ORh)、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-SF5、-S(O)NRfRg及-S(O)2NRfRg；其中各Re、Rf、Rg及Rh獨立地為(i)氫；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基或雜環基-C1-6烷基；或(iii)Rf及Rg連同其所連接之N原子一起形成雜環基。
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