CN104334545A - 3,5-二氨基吡唑激酶抑制剂 - Google Patents

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埃里克·迪安·拉乌姆
加勒特·托马斯·波特
泰·纬·利
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Axikin Pharmaceuticals Inc
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Abstract

本文提供了3，5-二氨基吡唑，例如式IA的化合物，其用于调节COPD内调控激酶活性，及其药物组合物。本文还提供了其用于治疗、预防或改善RC激酶-介导的紊乱、疾病或病症的一种或多种症状的方法。

Description

3,5-二氨基吡唑激酶抑制剂
相关申请的引用
本申请要求2012年3月16日提交的美国临时专利申请系列号No.61/612,007的优先权，其全部内容通过引用方式结合于本文作为参考。
技术领域
本文提供了用于调节COPD内调控激酶(regulated-in-COPD kinase，RC激酶)活性的3,5-二氨基吡唑，以其药物组合物。本文还提供了其用于治疗、预防或改善RC激酶-介导的紊乱、疾病或病症的一种或多种症状的方法。
背景技术
COPD内调控激酶(RC激酶)与MAPKKK3密切相关，该激酶通过分别活化SEK和MEK1/2来直接调节应力活化蛋白激酶(SAPK)和细胞外信号调节蛋白激酶(ERK)的途径。参见，美国专利号No.7,829,685，其全部内容通过引用方式结合于本文作为参考。RC激酶是MAP激酶信号传导级联中的上游活化剂，能够使MAP激酶如MKK4和MKK6激酶磷酸化。MKK4的活化使得JNK-型MAP激酶磷酸化，导致c-Jun磷酸化，且因此使得AP-1转录因子复合物活化。因此，白细胞介素-8的产生增加，引起炎症细胞如嗜中性粒细胞的募集。MKK6的活化导致p38-型MAP激酶磷酸化，其在免疫响应的活化中很重要，并且为炎症细胞因子表达的关键调节剂。细胞压力的出现，转录因子的活化和白细胞介素-8的过量产生是许多炎性疾病的特征。因此，RC激酶活性的调节可以潜在地有益于患有炎性疾病的患者。
已经显示RC激酶在肺和气管中高度表达。人类RC激酶的一些表达序列也在肺上皮细胞及原发性肺囊性纤维化上皮细胞中表达。患有慢性阻塞性肺病(COPD)的患者微阵列分析显示RC激酶在COPD患者的肺中上调。在细胞水平上，已经显示RC激酶的表达响应于高渗或氧化应激而上调。例如，RC激酶在细胞中的表达在暴露于氯化钾或过氧化氢之后显著增加。氯化钾使细胞经受高渗压力。过氧化氢使细胞经受氧化应激，其损害B细胞刺激特异性T细胞的能力。细胞中RC激酶响应高渗和氧化应激的这样的上调表明RC激酶在COPD患者肺中的较高表达可能是由于烟草烟雾中刺激物引起的细胞压力或由对那些刺激物的炎性反应引起的压力的结果。
因此，RC激酶抑制剂可潜在地用于治疗炎性疾病(包括COPD)。
发明内容
本文提供了式IA的3,5-二氨基吡唑：
或其立体异构体、对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药；其中：
R1为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、杂芳基或杂环基；
R2为C3-10环烷基、C6-14芳基、杂芳基或杂环基；
R3为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、杂芳基、杂环基、–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c、或–S(O)2NR1bR1c；
R4为氰基、氨基羰基、–C(O)N＝CR4aR4b或–C(O)NR4aR4b；其中：
R4a为C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、杂芳基或杂环基；和
R4b独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、杂芳基、杂环基、–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；
R5为–N＝CR5aR5b；其中：
R5a为C3-10环烷基、C6-14芳基、杂芳基或杂环基；
R5b为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、杂芳基或杂环基；和
R1a、R1b、R1c和R1d各自独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、杂芳基或杂环基；或R1a和R1c与它们连接的C和N原子一起形成杂环基；或R1b和R1c与它们连接的N原子一起形成杂环基；
其中烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基各自任选地被一个或多个取代基Q取代，其中每个Q独立地选自(a)氧代、氰基、卤素、硝基和五氟硫烷基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、和杂环基-C1-6烷基，其各自进一步任选地被一个或多个(在一种实施方式中，一个、两个、三个或四个)取代基Qa取代；和(c)–B(Ra)ORd、–B(ORa)ORd、–C(O)Ra、–C(O)ORa、–C(O)NRbRc、–C(NRa)NRbRc、–ORa、–OC(O)Ra、–OC(O)ORa、–OC(O)NRbRc、–OC(＝NRa)NRbRc、–OS(O)Ra、–OS(O)2Ra、–OS(O)NRbRc、–OS(O)2NRbRc、–NRbRc、–NRaC(O)Rd、–NRaC(O)ORd、–NRaC(O)NRbRc、–NRaC(＝NRd)NRbRc、–NRaS(O)Rd、–NRaS(O)2Rd、–NRaS(O)NRbRc、–NRaS(O)2NRbRc、–P(O)RaRd、–P(O)(ORa)Rd、–P(O)(ORa)(ORd)、–SRa、–S(O)Ra、–S(O)2Ra、–S(O)NRbRc，和–S(O)2NRbRc，其中Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地为(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基或杂环基-C1-6烷基，其各自任选地被一个或多个取代基Qa取代，在一种实施方式中，被一个、两个、三个或四个取代基Qa取代；或(iii)Rb和Rc与它们所连接的N原子一起形成杂环基，其任选地被一个或多个取代基Qa取代，在一种实施方式中，被一个、两个、三个或四个取代基Qa取代；
其中每个Qa独立地选自(a)氧代、氰基、卤素、硝基和五氟硫烷基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基-C1-6烷基；和(c)–B(Re)ORg、–B(ORe)ORg、–C(O)Re、–C(O)ORe、–C(O)NRfRg、–C(NRe)NRfRg、–ORe、–OC(O)Re、–OC(O)ORe、–OC(O)NRfRg、–OC(＝NRe)NRfRg、–OS(O)Re、–OS(O)2Re、–OS(O)NRfRg、–OS(O)2NRfRg、–NRfRg、–NReC(O)Rh、–NReC(O)ORf、–NReC(O)NRfRg、–NReC(＝NRh)NRfRg、–NReS(O)Rh、–NReS(O)2Rh、–NReS(O)NRfRg、–NReS(O)2NRfRg、–P(O)ReRh、–P(O)(ORe)Rh、–P(O)(ORe)(ORh)、–SRe、–S(O)Re、–S(O)2Re、–SF5、–S(O)NRfRg和–S(O)2NRfRg；其中Re、Rf、Rg和Rh各自独立地为(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基或杂环基-C1-6烷基；或(iii)Rf和Rg与它们所连接的N原子一起形成杂环基。
本文还提供了药物组合物，其包括本文公开的化合物，例如式IA的化合物，包括其立体异构体、对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药；以及一种或多种可药用赋形剂。
本文还提供了一种治疗、预防或改善受试者中RC激酶-介导的紊乱、疾病或病症的一种或多种症状的方法，包括向受试者给予治疗有效量的本文公开的化合物，例如式IA的化合物，包括其立体异构体、对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药。
本文还提供了一种调节RC激酶活性的方法，包括使RC激酶与治疗有效量的本文公开的化合物接触，例如式IA的化合物，包括其立体异构体、对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药。
具体实施方式
为了便于理解本文所公开的内容，如下定义了许多术语。
一般来说，本文使用的命名和本文所述的有机化学、药物化学和药理学的实验程序是本领域中众所周知的和常用的那些。除非另有定义，否则本文使用的所有技术术语和科学术语通常具有与如本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。
术语“受试者”是指动物，包括但不限于灵长类动物(例如人类)、母牛、猪、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠或小鼠。例如，在提及哺乳动物受试者，如人类受试者(在一种实施方式中，其为人类)时，术语“受试者”和“患者”在本文中可互换使用。
术语“治疗”是指包括减轻或消除紊乱、疾病或病症，或与紊乱、疾病或病症相关的一种或多种症状；或减轻或根除紊乱、疾病或病症本身的病因。
术语“预防”是指包括延缓和/或阻止紊乱、疾病或病症和/或其伴随症状的发作；阻止受试者获得紊乱、疾病或病症；或减少受试者获得紊乱、疾病或病症的风险。
术语“治疗有效量”是指包括当给药时足以防止正在治疗的紊乱、疾病或病症的一种或多种症状发展或在一定程度上使之减轻的化合物的量。术语“治疗有效量”也指足以引起研究人员、兽医、医生或临床医师正寻求的生物分子(例如蛋白、酶、RNA或DNA)、细胞、组织、系统、动物或人的生物或医学响应的化合物的量。
术语“IC50”或“EC50”是指在测量这种响应的测定中最大响应的50％抑制所需的化合物的量、浓度或剂量。
术语“CC50”是指引起宿主的生存力降低50％的化合物的量、浓度或剂量。在某些实施方式中，化合物的CC50是与未用化合物处理的细胞相比，用化合物处理的细胞的生存力降低50％所需化合物的量、浓度或剂量。
术语“可药用载体”、“可药用赋形剂”、“生理学可接受的载体”或“生理学可接受的赋形剂”是指可药用物质、组合物或载体，如液体或固体填充剂、稀释剂、溶剂或封装物质。在一种实施方式中，每种组分为“可药用”，意味着其与药物制剂的其他成分相容，且适用于接触人和动物的组织或器官，而没有过度毒性、刺激、变态反应、免疫原性或其他问题或并发症，与合理的益处/风险比相称。参见，Remington:The Science and Practice ofPharmacy,第21版；Lippincott Williams&Wilkins:Philadelphia,PA,2005；Handbook of Pharmaceutical Excipients,第6版；Rowe等人编著；ThePharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association:2009；Handbook of Pharmaceutical Additives,第2版；Ash和Ash编著；GowerPublishing Company:2007；Pharmaceutical Preformulation and Formulation,第2版；Gibson编著；CRC Press LLC:Boca Raton,FL,2009。
术语“约”或“大约”是指由本领域普通技术人员确定的针对具体值的可接受误差，其部分取决于如何测量或测定该值。在一些实施方式中，术语“约”或“接近”指在1、2、3或4个标准偏差之内。在一些实施方式中，术语"约”或"接近”指在给定值或范围的50％、20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％或0.05％之内。
术语“活性成分”和“活性物质”是指对受试者单独给药或与一种或多种可药用赋形剂联合给药以治疗、预防或改善紊乱、疾病或病症的一种或多种症状的化合物。如本文使用的“活性成分”和“活性物质”可以是本文描述的化合物的旋光异构体或同位素变体。
术语“药物”、“治疗剂”和“化疗剂”是指对受试者给药以治疗、预防或改善紊乱、疾病或病症的一种或多种症状的化合物或其药物组合物。
术语“烷基”是指直链或支链的饱和一价烃基，其中所述烷基可以任选地被如本文描述的一个或多个取代基Q取代。例如，C1-6烷基指1至6个碳原子的直链饱和的一价烃基或3至6个碳原子的支链饱和的一价烃基。在某些实施方式中，烷基为具有1至20(C1-20)、1至15(C1-15)、1至10(C1-10)、或1至6(C1-6)个碳原子的直链饱和的一价烃基，或3至20(C3-20)、3至15(C3-15)、3至10(C3-10)、或3至6(C3-6)个碳原子的支链饱和的一价烃基。如本文使用的，直链C1-6烷基和支链C3-6烷基也被称为“低级烷基”。烷基的实例包括，但不限于，甲基、乙基、丙基(包括所有同分异构形式)、正丙基、异丙基、丁基(包括所有同分异构形式)、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基(包括所有同分异构形式)和己基(包括所有同分异构形式)。
术语“烯基”是指包含一个或多个(在一种实施方式中，1至5个，在另一种实施方式中，1个)碳-碳双键的直链或支链的一价烃基，其中所述烯基任选地被如本文描述的一个或多个取代基Q取代。如本领域普通技术人员应当理解的，术语“烯基”包括具有“顺式”和“反式”构型的基团或其混合物，或者，“Z”和“E”构型的基团或其混合物。例如，C2-6烯基指2至6个碳原子的直链不饱和的一价烃基或3至6个碳原子的支链不饱和的一价烃基。在某些实施方式中，烯基为2至20(C2-20)、2至15(C2-15)、2至10(C2-10)、或2至6(C2-6)个碳原子的直链的一价烃基，或3至20(C3-20)、3至15(C3-15)、3至10(C3-10)、或3至6(C3-6)个碳原子的支链的一价烃基。烯基的实例包括，但不限于，乙烯基、丙烯-1-基、丙烯-2-基、烯丙基、丁烯基和4-甲基丁烯基。
术语“炔基”是指包含一个或多个(在一种实施方式中，1至5个，在另一种实施方式中，1个)碳-碳三键的直链或支链的一价烃基，其中炔基任选地被一个或多个如本文描述的取代基Q取代。例如，C2-6炔基指2至6个碳原子的直链不饱和的一价烃基或3至6个碳原子的支链不饱和的一价烃基。在某些实施方式中，炔基为2至20(C2-20)、2至15(C2-15)、2至10(C2-10)、或2至6(C2-6)个碳原子的直链的一价烃基，或3至20(C3-20)、3至15(C3-15)、3至10(C3-10)、或3至6(C3-6)个碳原子的支链的一价烃基。炔基的实例包括，但不限于，乙炔基(-C≡CH)、丙炔基(包括所有同分异构形式，例如1-丙炔基(–C≡CCH3)和炔丙基(-CH2C≡CH))、丁炔基(包括所有同分异构形式，例如1-丁炔-1-基和2-丁炔-1-基)、戊炔基(包括所有同分异构形式，例如所有同分异构形式，例如1-戊炔-1-基和1-甲基-2-丁炔-1-基)、及己炔基(包括所有同分异构形式，例如1-己炔-1-基)。
术语“环烷基”是指环状一价烃基，其中环烷基任选地被如本文描述的一个或多个取代基Q取代。在一种实施方式中，环烷基可以是饱和的或不饱和的、而非芳香族的、和/或螺环的、和/或螺环的、和/或桥连的、和/或非桥连的、和/或稠合的二环基团。在某些实施方式中，环烷基具有3至20(C3-20)、3至15(C3-15)、3至10(C3-10)、或3至7(C3-7)个碳原子。环烷基的实例包括，但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚烯基、二环[2.1.1]己基、二环[2.2.1]庚基、十氢萘基和金刚烷基。
术语“芳基”是指包含至少一个芳香碳环的一价单环芳香基和/或一价多环芳香基，其中芳基任选地被一个或多个如本文描述的取代基Q取代。在某些实施方式中，芳基具有6至20(C6-20)、6至15(C6-15)、或6至10(C6-10)个环原子。芳基的实例包括，但不限于苯基、萘基、芴基、薁基、蒽基、菲基、芘基、联苯基和三苯基。芳基还指二环或三环碳环，其中一个环是芳香族的，其他环可以是饱和的、部分不饱和的、或芳香族的，例如二氢萘基、茚基、茚满基或四氢萘基(tetralinyl)。
术语“芳烷基”或“芳基-烷基”是指被一个或多个芳基取代的一价烷基，其中芳烷基或芳基烷基任选地被一个或多个如本文描述的取代基Q取代。在某些实施方式中，芳烷基具有7至30(C7-30)、7至20(C7-20)或7至16(C7-16)个碳原子。芳烷基的实例包括，但不限于苯甲基、2-苯基乙基和3-苯基丙基。
术语“杂芳基”是指一价单环芳香基和/或包含至少一个芳香环的多环芳香基，其中至少一个芳香环在环中包含一个或多个独立地选自O、S、N和P的杂原子。杂芳基通过芳香环键合至分子的其余部分。杂芳基的每个环可以包含一个或两个O原子、一个或两个S原子、一个至四个N原子和/或一个或两个P原子，条件是每个环中的杂原子总数为四个以下，且每个环包含至少一个碳原子。在某些实施方式中，杂芳基具有5至20、5至15或5至10个环原子。单环杂芳基的实例包括，但不限于呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、四唑基、三嗪基和三唑基。二环杂芳基的实例包括，但不限于，苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并吡喃基、苯并噻二嗪基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并噁唑基、呋喃并吡啶基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、吲嗪基、吲哚基、吲唑基、异苯并呋喃基、异苯并噻吩基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、萘啶基、噁唑并吡啶基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡啶并吡啶基、吡咯并吡啶基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、噻二唑并嘧啶基和噻吩并吡啶基。三环杂芳基的实例包括，但不限于吖啶基、苯并吲哚基、咔唑基、二苯并呋喃基、萘嵌间二氮杂苯基、菲咯啉基、菲啶基、吩砒嗪基(phenarsazinyl)、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基和呫吨基。在某些实施方式中，杂芳基也可以任选地被一个或多个如本文描述的取代基Q取代。
术语“杂芳烷基”或“杂芳基烷基”是指被一个或多个杂芳基取代的一价烷基，其中所述烷基和杂芳基各自为如本文定义的。在某些实施方式中，杂芳烷基任选地被一个或多个如本文描述的取代基Q取代。
术语“杂环基”或“杂环”是指一价单环非芳香环系和/或包含至少一个非芳香环的多环环系，其中所述非芳香环原子中的一个或多个为独立地选自O、S、N和P的杂原子；且其余环原子为碳原子。在某些实施方式中，杂环基具有3至20、3至15、3至10、3至8、4至7或5至6个环原子。杂环基通过非芳香环键合于分子的其余部分。在某些实施方式中，杂环基为单环、二环、三环、或四环环系，其可以包括螺环的、稠合的或桥接的环系，其中氮原子或硫原子可以可选地被氧化，氮原子可以可选地被季铵化，某些环可以是部分饱和或完全饱和的环或芳香环。杂环基可以在任何杂原子或碳原子处连接到主结构，使得形成稳定化合物。这样的杂环基的实例包括，但不限于氮杂卓基、苯并二噁烷基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并呋喃酮基、苯并吡喃酮基、苯并吡喃基、苯并四氢呋喃基、苯并四氢噻吩基、苯并噻喃基、苯丙噁嗪基、β-咔啉基、苯并二氢吡喃基、色酮基、噌啉基、香豆素基、十氢异喹啉基、二氢苯并异噻嗪基、二氢苯并异噁嗪基、二氢呋喃基、二氢异吲哚基、二氢吡喃基、二氢吡唑基、二氢吡嗪基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氧戊环基、1,4-二噻烷基、呋喃酮基、咪唑烷基、咪唑啉基、二氢吲哚基、异苯并四氢呋喃基、异苯并四氢噻吩基、异苯并二氢吡喃基、异香豆素基、异二氢吲哚基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、噁唑烷酮基、噁唑烷基、环氧乙烷基、哌嗪基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡咯烷基、吡咯啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、硫代吗啉基、噻唑烷基、四氢喹啉基、和1,3,5-三噻唑烷基。在某些实施方式中，杂环任选地被一个或多个如本文描述的取代基Q取代。
术语"杂芳烷基”是指被一个或多个杂环基取代的一价烷基，其中所述烷基和杂环基各自为如本文定义的。在某些实施方式中，杂芳烷基任选地被一个或多个如本文描述的取代基Q取代。
术语“烷氧基”是指–O–烷基，其中烷基为如本文定义的。例如，术语“C1-6烷氧基”指–O–C1-6烷基。
术语“卤素”、“卤化物”或“卤代”是指氟、氯、溴和/或碘。
术语“任选取代的”是指如烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂环基的基团可以被一个或多个各自独立地选自下述的取代基Q取代：例如(a)氧代(＝O)、卤素、氰基(–CN)、硝基(–NO2)和五氟硫烷基(–SF5)；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、和杂芳烷基，其各自进一步任选地被一个或多个取代基Qa取代，在一种实施方式中，被一个、两个、三个或四个取代基Qa取代；和(c)–B(Ra)ORd、–B(ORa)ORd、–C(O)Ra、–C(O)ORa、–C(O)NRbRc、–C(NRa)NRbRc、–ORa、–OC(O)Ra、–OC(O)ORa、–OC(O)NRbRc、–OC(＝NRa)NRbRc、–OS(O)Ra、–OS(O)2Ra、–OS(O)NRbRc、–OS(O)2NRbRc、–NRbRc、–NRaC(O)Rd、–NRaC(O)ORd、–NRaC(O)NRbRc、–NRaC(＝NRd)NRbRc、–NRaS(O)Rd、–NRaS(O)2Rd、–NRaS(O)NRbRc、–NRaS(O)2NRbRc、–P(O)RaRd、–P(O)(ORa)Rd、–P(O)(ORa)(ORd)、–SRa、–S(O)Ra、–S(O)2Ra、–S(O)NRbRc和–S(O)2NRbRc，其中Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地为(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基或杂芳烷基，各自任选地被一个或多个(在一种实施方式中，一个、两个、三个或四个)取代基Qa取代；或(iii)Rb和Rc与它们连接的N原子一起形成杂芳基或杂环基，任选地被一个或多个取代基Qa取代，在一种实施方式中，一个、两个、三个或四个取代基Qa取代。除非另有说明，否则如本文使用的，可以被取代的所有基团都是“任选取代的”。
在一种实施方式中，每个Qa独立地选自(a)氧代、氰基、卤素、硝基和五氟硫烷基；(–SF5)；和(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂芳烷基；和(c)–B(Re)ORg、–B(ORe)ORg、–C(O)Re、–C(O)ORe、–C(O)NRfRg、–C(NRe)NRfRg、–ORe、–OC(O)Re、–OC(O)ORe、–OC(O)NRfRg、–OC(＝NRe)NRfRg、–OS(O)Re、–OS(O)2Re、–OS(O)NRfRg、–OS(O)2NRfRg、–NRfRg、–NReC(O)Rh、–NReC(O)ORh、–NReC(O)NRfRg、–NReC(＝NRh)NRfRg、–NReS(O)Rh、–NReS(O)2Rh、–NReS(O)NRfRg、–NReS(O)2NRfRg、–P(O)ReRh、–P(O)(ORe)Rh、–P(O)(ORe)(ORh)、–SRe、–S(O)Re、–S(O)2Re、–S(O)NRfRg和–S(O)2NRfRg；其中Re、Rf、Rg和Rh各自独立地为(i)氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基或杂芳烷基；或(ii)Rf和Rg与它们所连接的N原子一起形成杂芳基或杂环基。
术语“光学活性的”和“对映异构体活性的”是指分子集合，其具有的对映异构体过量不少于约50％、不少于约70％、不少于约80％、不少于约90％、不少于约约91％、不少于约92％、不少于约93％％、不少于约94％、不少于约95％、不少于约96％、不少于约97％、不少于约98％、不少于约99％、不少于约99.5％或不少于约99.8％。在某些实施方式中，所述化合物包含基于所述外消旋物总重量计约95％以上的一种对映异构体和约5％以下的另一种对映异构体。
在描述光学活性化合物中，前缀R和S用于表示分子关于其手性中心的绝对构型。(+)和(-)用于表示化合物的旋光性，即其中光学活性化合物旋转偏振光旋转平面的方向。(-)前缀指示化合物为左旋性的，即化合物向左或沿逆时针方向旋转偏振光平面。(+)前缀表示化合物为右旋性的，即化合物向右或沿顺时针方向旋转偏振光平面。然而，旋光性的符号(+)和(-)与分子的绝对构型R和S无关。
术语“同位素变体”是指在构成这样的化合物的一个或多个原子处包含非天然比例的同位素的化合物。在某些实施方式中，化合物的“同位素变体”包含非天然比例的一种或多种同位素，包括，但不限于氢(1H)、氘(2H)、氚(3H)、碳-11(11C)、碳-12(12C)、碳-13(13C)、碳-14(14C)、氮-13(13N)、氮-14(14N)、氮-15(15N)、氧-14(14O)、氧-15(15O)、氧-16(16O)、氧-17(17O)、氧-18(18O)、氟-17(17F)、氟-18(18F)、磷-31(31P)、磷-32(32P)、磷-33(33P)、硫-32(32S)、硫-33(33S)、硫-34(34S)、硫-35(35S)、硫-36(36S)、氯-35(35Cl)、氯-36(36Cl)、氯-37(37Cl)、溴-79(79Br)、溴-81(81Br)、碘-123(123I)、碘-125(125I)、碘-127(127I)、碘-129(129I)、和碘-131(131I)。在某些实施方式中，化合物的“同位素变体”呈稳定形式，即非放射性的。在某些实施方式中，化合物的“同位素变体”包含非天然比例的一种或多种同位素，包括，但不限于氢(1H)、氘(2H)、碳-12(12C)、碳-13(13C)、氮-14(14N)、氮-15(15N)、氧-16(16O)、氧-17(17O)、氧-18(18O)、氟-17(17F)、磷-31(31P)、硫-32(32S)、硫-33(33S)、硫-34(34S)、硫-36(36S)、氯-35(35Cl)、氯-37(37Cl)、溴-79(79Br)、溴-81(81Br)、和碘-127(127I)。在某些实施方式中，化合物的“同位素变体”呈不稳定形式，即放射性的。在某些实施方式中，化合物的“同位素变体”包含非天然比例的一种或多种同位素，包括，但不限于氚(3H)、碳-11(11C)、碳-14(14C)、氮-13(13N)、氧-14(14O)、氧-15(15O)、氟-18(18F)、磷-32(32P)、磷-33(33P)、硫-35(35S)、氯-36(36Cl)、碘-123(123I)、碘-125(125I)、碘-129(129I)、和碘-131(131I)。应当理解，在如本文提供的化合物中，当根据本领域技术人员的判断可行时，任何氢可以为例如2H，或任何碳可以为例如13C，或任何氮可以为例如15N，及任何氧气可以为例如18O。在某些实施方式中，化合物的“同位素变体”包含非天然比例的氘。
术语“溶剂化物”指由一个或多个溶质分子(例如本文提供的化合物)和一个或多个溶剂分子形成的复合物或聚集体，其以化学计量或非化学计量量存在。合适的溶剂包括，但不限于水、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇和乙酸。在某些实施方式中，溶剂为可药用的。在一种实施方式中，复合物或聚集体呈结晶形式。在另一种实施方式中，复合物或聚集体呈非结晶形式。当溶剂为水时，溶剂化物为水合物。水合物的实例包括，但不限于半水合物、一水合物、二水合物、三水合物、四水合物和五水合物。
当用于生物材料如核酸分子、多肽、宿主细胞等时，术语“天然存在的”或“天然的”是指在自然界发现而不是由人类制造的材料。类似地，“非天然存在的”或“非天然的”是指未在自然界发现或由人类进行结构修饰或合成的材料。
术语“RC激酶”是指COPD内调控激酶或其变体。RC激酶变体包括基本上与天然RC激酶同源的蛋白质，即与天然RC激酶的氨基酸序列相比，具有一个或多个天然或非天然存在的氨基酸缺失、插入或取代的蛋白质(例如，RC激酶衍生物、同源物和片段)。RC激酶变体的氨基酸序列与天然RC激酶至少约80％相同，至少约90％相同，或至少约95％相同。RC激酶的一些实例公开在美国专利No.7,829,685中，将其全部内容通过引用并入本文。
术语“RC激酶-介导的紊乱、疾病或病症”和“RC激酶介导的紊乱、疾病或病症”是指特征为RC激酶活性异常或失调(例如少于或高于正常)的紊乱、疾病或病症。异常RC激酶功能活性可能因RC激酶在细胞中的过表达、RC激酶在通常不表达RC激酶的细胞中表达或由于例如RC激酶突变导致的组成性活化引起的失调而出现。RC激酶-介导的紊乱、疾病或病症可以完全地或部分地由RC激酶活性异常或失调介导。特别地，RC激酶-介导的紊乱、疾病或病症为其中RC激酶活性的调节对潜在的紊乱、疾病或病症产生一定影响的紊乱、疾病或病症，例如RC激酶抑制剂对至少一些所治疗患者产生一些改善。
短语“其立体异构体、对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药”与短语“其中所提及化合物的立体异构体、对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；其中所提化合物的可药用盐、溶剂化物、水合物、或前药；或其中所提化合物的立体异构体、对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体的混合物或同位素变体的可药用盐、溶剂化物、水合物或前药”具有相同的含义。
化合物
在一种实施方式中，本文提供了式IA的3,5-二氨基吡唑：
或其立体异构体、对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药；其中：
R1为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、杂芳基或杂环基；
R2为C3-10环烷基、C6-14芳基、杂芳基或杂环基；
R3为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、杂芳基、杂环基、–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；
R4为氰基、氨基羰基、–C(O)N＝CR4aR4b、或-C(O)NR4aR4b；其中：
R4a为C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、杂芳基或杂环基；和
R4b独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、杂芳基、杂环基、–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；
R5为–N＝CR5aR5b；其中：
R5a为C3-10环烷基、C6-14芳基、杂芳基或杂环基；
R5b为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、杂芳基或杂环基；和
R1a、R1b、R1c和R1d各自独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、杂芳基或杂环基；或R1a和R1c与它们连接的C和N原子一起形成杂环基；或R1b和R1c与它们连接的N原子一起形成杂环基；
其中烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基各自任选地被一个或多个取代基Q取代，其中每个Q独立地选自(a)氧代、氰基、卤素、硝基和五氟硫烷基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、和杂环基-C1-6烷基，其各自进一步任选地被一个或多个，在一种实施方式中，被一个、两个、三个或四个取代基Qa取代；和(c)–B(Ra)ORd、–B(ORa)ORd、–C(O)Ra、–C(O)ORa、–C(O)NRbRc、–C(NRa)NRbRc、–ORa、–OC(O)Ra、–OC(O)ORa、–OC(O)NRbRc、–OC(＝NRa)NRbRc、–OS(O)Ra、–OS(O)2Ra、–OS(O)NRbRc、–OS(O)2NRbRc、–NRbRc、–NRaC(O)Rd、–NRaC(O)ORd、–NRaC(O)NRbRc、–NRaC(＝NRd)NRbRc、–NRaS(O)Rd、–NRaS(O)2Rd、–NRaS(O)NRbRc、–NRaS(O)2NRbRc、–P(O)RaRd、–P(O)(ORa)Rd、–P(O)(ORa)(ORd)、–SRa、–S(O)Ra、–S(O)2Ra、–S(O)NRbRc和–S(O)2NRbRc，其中Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地为(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基或杂环基-C1-6烷基，各自任选地被一个或多个取代基Qa取代，在一种实施方式中，一个、两个、三个或四个取代基Qa取代；或(iii)Rb和Rc与它们连接的N原子一起形成杂环基，任选地被一个或多个取代基Qa取代，在一种实施方式中，被一个、两个、三个或四个取代基Qa取代；
其中每个Qa独立地选自(a)氧代、氰基、卤素、硝基和五氟硫烷基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基-C1-6烷基；和(c)–B(Re)ORg、–B(ORe)ORg、–C(O)Re、–C(O)ORe、–C(O)NRfRg、–C(NRe)NRfRg、–ORe、–OC(O)Re、–OC(O)ORe、–OC(O)NRfRg、–OC(＝NRe)NRfRg、–OS(O)Re、–OS(O)2Re、–OS(O)NRfRg、–OS(O)2NRfRg、–NRfRg、–NReC(O)Rh、–NReC(O)ORf、–NReC(O)NRfRg、–NReC(＝NRh)NRfRg、–NReS(O)Rh、–NReS(O)2Rh、–NReS(O)NRfRg、–NReS(O)2NRfRg、–P(O)ReRh、–P(O)(ORe)Rh、–P(O)(ORe)(ORh)、–SRe、–S(O)Re、–S(O)2Re、–SF5、–S(O)NRfRg和–S(O)2NRfRg；其中Re、Rf、Rg和Rh各自独立地为(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基或杂环基-C1-6烷基；或(iii)Rf和Rg与它们所连接的N原子一起形成杂环基。
在另一种实施方式中，本文提供了式I的3,5-二氨基吡唑：
或其立体异构体、对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药；其中：
R1为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、杂芳基或杂环基；
R2为C3-10环烷基、C6-14芳基、杂芳基或杂环基；
R3为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、杂芳基、杂环基、–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；
R4为氰基、氨基羰基、–C(O)N＝CR4aR4b、或-C(O)NR4aR4b；其中：
R4a为C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、杂芳基或杂环基；和
R4b独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、杂芳基、杂环基、–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；
R5为–N＝CR5aR5b；其中：
R5a为C3-10环烷基、C6-14芳基、杂芳基或杂环基；
R5b为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、杂芳基或杂环基；和
R1a、R1b、R1c和R1d各自独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、杂芳基或杂环基；或R1a和R1c与它们连接的C和N原子一起形成杂环基；或R1b和R1c与它们所连接的N原子一起形成杂环基；
其中烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基各自任选地被一个或多个取代基Q取代，其中每个Q独立地选自(a)氧代、氰基、卤素、硝基和五氟硫烷基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、和杂环基-C1-6烷基，其各自进一步任选地被一个或多个取代基Qa取代，在一种实施方式中，被一个、两个、三个或四个；取代基Qa取代和(c)–B(Ra)ORd、–B(ORa)ORd、–C(O)Ra、–C(O)ORa、–C(O)NRbRc、–C(NRa)NRbRc、–ORa、–OC(O)Ra、–OC(O)ORa、–OC(O)NRbRc、–OC(＝NRa)NRbRc、–OS(O)Ra、–OS(O)2Ra、–OS(O)NRbRc、–OS(O)2NRbRc、–NRbRc、–NRaC(O)Rd、–NRaC(O)ORd、–NRaC(O)NRbRc、–NRaC(＝NRd)NRbRc、–NRaS(O)Rd、–NRaS(O)2Rd、–NRaS(O)NRbRc、–NRaS(O)2NRbRc、–P(O)RaRd、–P(O)(ORa)Rd、–P(O)(ORa)(ORd)、–SRa、–S(O)Ra、–S(O)2Ra、–S(O)NRbRc、和–S(O)2NRbRc，其中Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地为(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基或杂环基-C1-6烷基，各自任选地被一个或多个取代基Qa取代，在一种实施方式中，被一个、两个、三个或四个取代基Qa取代；或(iii)Rb和Rc与它们连接的N原子一起形成杂环基，任选地被一个或多个取代基Qa取代，在一种实施方式中，被一个、两个、三个或四个取代基Qa取代；
其中每个Qa独立地选自(a)氧代、氰基、卤素、硝基和五氟硫烷基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基-C1-6烷基；和(c)–B(Re)ORg、–B(ORe)ORg、–C(O)Re、–C(O)ORe、–C(O)NRfRg、–C(NRe)NRfRg、–ORe、–OC(O)Re、–OC(O)ORe、–OC(O)NRfRg、–OC(＝NRe)NRfRg、–OS(O)Re、–OS(O)2Re、–OS(O)NRfRg、–OS(O)2NRfRg、–NRfRg、–NReC(O)Rh、–NReC(O)ORf、–NReC(O)NRfRg、–NReC(＝NRh)NRfRg、–NReS(O)Rh、–NReS(O)2Rh、–NReS(O)NRfRg、–NReS(O)2NRfRg、–P(O)ReRh、–P(O)(ORe)Rh、–P(O)(ORe)(ORh)、–SRe、–S(O)Re、–S(O)2Re、–SF5、–S(O)NRfRg和–S(O)2NRfRg；其中Re、Rf、Rg和Rh各自独立地为(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基或杂环基-C1-6烷基；或(iii)Rf和Rg与它们所连接的N原子一起形成杂环基。
在一种实施方式中，本文提供了式IA或I的化合物、或其立体异构体、对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药；其中：
R1和R3为氢；
R2为C3-10环烷基、C6-14芳基或杂芳基，其各自任选地被一个、两个、三个、四个或五个取代基Q取代，其中每个取代基Q独立地选自氰基、硝基、卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基，其中所述烷基和烷氧基各自任选地被一个或多个取代基Qa取代；
R4为氰基、氨基羰基、–C(O)N＝CR4aR4b、或-C(O)NR4aR4b；
R5为–N＝CR5aR5b；
R5a为C6-14芳基、杂芳基或杂环基，其各自任选地被一个、两个、三个、四个或五个取代基Q取代，其中每个取代基Q独立地选自(a)卤素、氰基、硝基和五氟硫烷基；(b)C1-6烷基、C6-14芳基、杂芳基和杂环基，其各自任选地进一步被一个或多个取代基Qa取代；和(c)–B(R1a)OR1d、–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–OR1a、–NR1bR1c、和–S(O)2R1a；和
R1a、R1b、R1c、R1d、R4a、R4b、R5b和Qa各自如本文定义的。
在另一种实施方式中，本文提供了式IA或I的化合物、或其立体异构体、对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药；其中：
R1和R3为氢；
R2为C3-10环烷基、C6-14芳基或杂芳基，其各自任选地被一个、两个、三个、四个或五个取代基Q取代，其中每个取代基Q独立地选自氰基、硝基、氯、甲基、丁基和甲氧基；
R4为氰基、氨基羰基、–C(O)N＝CR4aR4b、或-C(O)NR4aR4b；
R5为–N＝CR5aR5；
R5a为C6-14芳基、杂芳基或杂环基，其各自任选地被一个或多个取代基Q取代，其中每个取代基Q独立地选自氟、氯、溴、氰基、硝基、五氟硫烷基、甲基、三氟甲基、羟基甲基、苯基硫代甲基、苯基、氟苯基、氯苯基、噻吩基、三唑基、吡啶基、苯并咪唑基、甲基哌嗪基、四氢吡咯基、吗啉基、羟基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氟苄氧基、氯噻唑基甲氧基、嘧啶氧基、三氟甲基嘧啶氧基、三氟甲基吡啶氧基、羟基乙氧基,羟基羰基甲氧基、氨基、二甲基氨基、羟基硼烷基、乙酰基、苄氧基羰基、甲基磺酰基和苯基磺酰基；和
R4a、R4b和R5b各自如本文定义的。
在又一种实施方式中，本文提供了式IA或I的化合物、或其立体异构体、对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药；其中：
R1和R3为氢；
R2为环丙基、环己基、苯基或吡啶基，其各自任选地被一个、两个、三个、四个或五个取代基Q取代；
R4为氰基、氨基羰基或–C(O)N＝CHR4a
R5为–N＝CHR5a；
R5a为苯基、萘基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并[d][1,2,3]噻二唑基、4H-苯并[d][1,3]二氧杂芑基、四氢吡咯基、哌啶基或哌嗪基，其各自任选地被一个或多个取代基Q取代；和
R4a和Q各自如定义本文的。
在又一种实施方式中，本文提供了式IA或I的化合物、或其立体异构体、对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药；其中：
R1和R3为氢；
R2为环丙基、环己基、苯基或吡啶基，其各自任选地被一个、两个、三个、四个或五个取代基Q取代，其中每个取代基Q独立地选自氰基、硝基、卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基，其中所述烷基和烷氧基各自任选地被一个或多个取代基Qa取代；
R4为氰基、氨基羰基或–C(O)N＝CHR4a
R5为–N＝CHR5a；
R5a为苯基、萘基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并[d][1,2,3]噻二唑基、4H-苯并[d][1,3]二氧杂芑基、四氢吡咯基、哌啶基或哌嗪基，其各自任选地被一个、两个、三个、四个或五个取代基Q取代，其中每个取代基Q独立地选自(a)卤素、氰基、硝基和五氟硫烷基；(b)C1-6烷基、C6-14芳基、杂芳基和杂环基，其各自任选地被一个或多个取代基Qa取代；和(c)–B(R1a)OR1d、–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–OR1a、–NR1bR1c和–S(O)2R1a；和
R1a、R1b、R1c、R1d、R4a和Qa各自如本文定义的。
在又一种实施方式中，本文提供了式IA或I的化合物、或其立体异构体、对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药；其中：
R1和R3为氢；
R2为环丙基、环己基、苯基或吡啶基，其各自任选地被一个、两个、三个、四个或五个取代基Q取代，其中每个取代基Q独立地选自(a)氰基、硝基、氯、甲基、丁基和甲氧基；
R4为氰基、氨基羰基或–C(O)N＝CH(甲氧基苯基)；
R5为–N＝CHR5a；和
R5a为苯基、萘基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并[d][1,2,3]噻二唑基、4H-苯并[d][1,3]二氧杂芑基、四氢吡咯基、哌啶基或哌嗪基，其各自任选地被一个、两个、三个、四个或五个取代基Q取代，其中每个取代基Q独立地选自氟、氯、溴、氰基、硝基、五氟硫烷基、甲基、三氟甲基、羟基甲基、苯基硫代甲基、苯基、氟苯基、氯苯基、噻吩基、三唑基、吡啶基、苯并咪唑基、甲基哌嗪基、四氢吡咯基、吗啉基、羟基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氟苄氧基、氯噻唑甲氧基、嘧啶氧基、三氟甲基嘧啶氧基、三氟甲基吡啶氧基、羟基乙氧基、羟基羰基甲氧基、氨基、二甲基氨基、羟基硼烷基、乙酰基、苄氧基羰基、甲基磺酰基和苯基磺酰基。
在又一种实施方式中，本文提供了式IA或I的化合物、或其立体异构体、对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药；；其中：
R1和R3为氢；
R2为环丙基、环己基、苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3,4-二氯苯基、3,5-二氯苯基、2,3,4,5-四氯苯基、4-氰基苯基、4-硝基苯基、4-叔丁基苯基、3,5-二甲基苯基、4-甲氧基苯基或吡啶-3-基；
R4为氰基、氨基羰基、或–C(O)N＝CH(4-甲氧基苯基)；
R5为–N＝CHR5a；和
R5a为(i)苯基或萘-1-基；(ii)4-氯苯基、4-氰基苯基、4-硝基苯基、4-五氟硫烷基苯基、4-三氟甲基苯基、2-噻吩-2-基苯基、4-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基、4-吡啶-2-基苯基、4-(苯并咪唑-1-基)苯基、4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-(2-羟基乙氧基)苯基、4-(2-羟基乙氧基)苯基、4-(4-氟苄氧基)苯基、3-(嘧啶-2-基氧基)苯基、2-羟基苯基、4-羟基苯基、4-(嘧啶-1-基氧基)苯基、4-(4-三氟甲基嘧啶-1-基氧基)苯基、4-(5-三氟甲基吡啶-2-基氧基)苯基、4-(嘧啶-1-基氧基)苯基、4-(5-三氟甲基吡啶-2-基氧基)苯基、2-(羟基羰基甲氧基)苯基、or4-甲基硫烷基苯基；(iii)2-氟-6-氯苯基、4-氟-3-氰基苯基、4-氟-2-甲基苯基、4-氟-2-羟基苯基、5-氟-2-甲氧基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、5-氟-2-甲氧基苯基、3-氟-4-三氟甲氧基-苯基、2,4-二氯苯基、2-氯-6-羟基苯基、4-氯-2-羟基苯基、5-氯-2-羟基苯基、5-溴-2-羟基苯基、2-硝基-5-羟基苯基、3-硝基-4-羟基苯基、4-硝基-3-羟基苯基、5-硝基-2-羟基苯基、3-硝基-4-甲氧基苯基、5-三氟甲基-2-甲氧基苯基、2-羟基-4-甲基苯基、2,4-二羟基苯基、2,5-二羟基苯基、2-羟基-3-甲氧基苯基、2-羟基-4-甲氧基苯基、2-羟基-6-甲氧基苯基、4-羟基-3-甲氧基苯基、3-羟基-4-二氟甲氧基苯基、3-甲氧基-4-(2-氯噻唑-5-基甲氧基)苯基、或5-(羟基硼烷基)-2-甲氧基苯基；(iv)3,5-二氟-4-羟基苯基、2,4-二氯-6-羟基苯基、2,3-二甲基-4-甲氧基苯基、4-羟基-3,5-二甲基苯基、4-羟基-2,6-二甲基苯基、4-羟基-3,5-二甲基苯基、2,4,6-三羟基苯基、3-羟基-4,5-二甲氧基苯基、或4-羟基-5-甲氧基-3-二甲基氨基苯基；(v)5-(4-氯苯基)呋喃-2-基、5-(羟基甲基)呋喃-2-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、1-苯基磺酰基吡咯-2-基、噻吩-2-基、2-(吡啶-2-基)噻吩-5-基、3-(4-氟苯基)吡唑-4-基、3-氯-5-三氟甲基吡唑-4-基、1-甲基-3-苯基硫代甲基-5-氯吡唑-4-基、1-甲基-3-三氟甲基-5-氯吡唑-4-基、3-(4-氟苯基)吡唑-4-基、咪唑-4-基、2-乙基-5-甲基咪唑-4-基、2-苯基-5-氯咪唑-4-基、5-甲基异噁唑-5-基、2-氯-噻唑-5-基、2-氨基噻唑-5-基、4-甲基噻唑-5-基、2-四氢吡咯-1-基吡啶-3-基、3-四氢吡咯-1-基吡啶-5-基、2-(吗啉-4-基)吡啶-5-基、2-氯吡啶-3-基、2-氯吡啶-5-基、2-氯吡啶-6-基、3-氟吡啶-2-基、2-甲氧基吡啶-5-基、吡嗪-2-基、3,5-二氯吡嗪-2-基、苯并[d][1,2,3]噻二唑-5-基、2-甲基吲哚-3-基、1-甲基-2-氯吲哚-3-基、4,5,6,7-四氟吲哚-3-基、6-氟-4H-苯并[d][1,3]二氧杂芑-8-基、或苯并咪唑-2-基；或(vi)1-(苄氧基羰基)四氢吡咯-2-基、哌啶-4-基、1-甲基磺酰基哌啶-4-基或4-乙酰基哌嗪-1-基.
在一种实施方式中，本文提供了式IA或I的化合物、或其立体异构体、对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药；其中：
R1和R3为氢；
R2为C3-10环烷基、C6-14芳基或杂芳基，其各自任选地被一个、两个、三个、四个或五个取代基Q取代，其中每个取代基Q独立地选自氰基、硝基、卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基，其中所述烷基和烷氧基各自任选地被一个或多个取代基Qa取代；
R4为氨基羰基；
R5为–N＝CR5aR5b；
R5a为C6-14芳基、杂芳基或杂环基，其各自任选地被一个、两个、三个、四个或五个取代基Q取代，其中每个取代基Q独立地选自(a)卤素、氰基、硝基和五氟硫烷基；(b)C1-6烷基、C6-14芳基、杂芳基和杂环基，其各自任选地进一步被一个或多个取代基Qa取代；和(c)–B(R1a)OR1d、–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–OR1a、–NR1bR1c、and–S(O)2R1a；和
R1a、R1b、R1c、R1d、R4a、R4b、R5b和Qa各自如本文定义的。
在另一种实施方式中，本文提供了式IA或I的化合物、或其立体异构体、对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药；；其中：
R1和R3为氢；
R2为C3-10环烷基、C6-14芳基或杂芳基，其各自任选地被一个、两个、三个、四个或五个取代基Q取代，其中每个取代基Q独立地选自氰基、硝基、氯、甲基、丁基和甲氧基；
R4为氨基羰基；
R5为–N＝CR5aR5b；
R5a为C6-14芳基、杂芳基或杂环基，其各自任选地被一个或多个取代基Q取代，其中每个取代基Q独立地选自氟、氯、溴、氰基、硝基、五氟硫烷基、甲基、三氟甲基、羟基甲基、苯基硫代甲基、苯基、氟苯基、氯苯基、噻吩基、三唑基、吡啶基、苯并咪唑基、甲基哌嗪基、四氢吡咯基、吗啉基、羟基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氟苄氧基、氯噻唑基甲氧基、嘧啶氧基、三氟甲基嘧啶氧基、三氟甲基吡啶氧基、羟基乙氧基、羟基羰基甲氧基、氨基、二甲基氨基、羟基硼烷基、乙酰基、苄氧基羰基、甲基磺酰基和苯基磺酰基；和
R4a、R4b和R5b各自如本文定义的。
在又一种实施方式中，本文提供了式IA或I的化合物、或其立体异构体、对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药；其中：
R1和R3为氢；
R2为环丙基、环己基、苯基或吡啶基，其各自任选地被一个、两个、三个、四个或五个取代基Q取代；
R4为氨基羰基；
R5为–N＝CHR5a；
R5a为苯基、萘基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并[d][1,2,3]噻二唑基、4H-苯并[d][1,3]二氧杂芑基、四氢吡咯基、哌啶基或哌嗪基，其各自任选地被一个或多个取代基Q取代；和
R4a和Q各自如本文定义的。
在又一种实施方式中，本文提供了式IA或I的化合物、或其立体异构体、对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药；其中：
R1和R3为氢；
R2为环丙基、环己基、苯基或吡啶基，其各自任选地被一个、两个、三个、四个或五个取代基Q取代，其中每个取代基Q独立地选自氰基、硝基、卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基，其中所述烷基和烷氧基各自任选地被一个或多个取代基Qa取代；
R4为氨基羰基；
R5为–N＝CHR5a；
R5a为苯基、萘基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并[d][1,2,3]噻二唑基、4H-苯并[d][1,3]二氧杂芑基、四氢吡咯基、哌啶基或哌嗪基，其各自任选地被一个、两个、三个、四个或五个取代基Q取代，其中每个取代基Q独立地选自(a)卤素、氰基、硝基和五氟硫烷基；(b)C1-6烷基、C6-14芳基、杂芳基和杂环基，其各自任选地被一个和多个取代基Qa取代；和(c)–B(R1a)OR1d、–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–OR1a、–NR1bR1c、和–S(O)2R1a；和
R1a、R1b、R1c、R1d、R4a和Qa各自如本文定义的。
在又一种实施方式中，本文提供了式IA或I的化合物、或其立体异构体、对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药；其中：
R1和R3为氢；
R2为环丙基、环己基、苯基或吡啶基，其各自任选地被一个、两个、三个、四个或五个取代基Q取代，其中每个取代基Q独立地选自氰基、硝基、氯、甲基、丁基和甲氧基；
R4为氨基羰基；
R5为–N＝CHR5a；和
R5a为苯基、萘基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并[d][1,2,3]噻二唑基、4H-苯并[d][1,3]二氧杂芑基、四氢吡咯基、哌啶基或哌嗪基，其各自任选地被一个、两个、三个、四个或五个取代基Q取代，其中每个取代基Q独立地选自氟、氯、溴、氰基、硝基、五氟硫烷基、甲基、三氟甲基、羟基甲基、苯基硫代甲基、苯基、氟苯基、氯苯基、噻吩基、三唑基、吡啶基、苯并咪唑基、甲基哌嗪基、四氢吡咯基、吗啉基、羟基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氟苄氧基、氯噻唑甲氧基、嘧啶氧基、三氟甲基嘧啶氧基、三氟甲基吡啶氧基、羟基乙氧基、羟基羰基甲氧基、氨基、二甲基氨基、羟基硼烷基、乙酰基、苄氧基羰基、甲基磺酰基和苯基磺酰基。
在又一种实施方式中，本文提供了式IA或I的化合物、或其立体异构体、对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药；其中：
R1和R3为氢；
R2为环丙基、环己基、苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3,4-二氯苯基、3,5-二氯苯基、2,3,4,5-四氯苯基、4-氰基苯基、4-硝基苯基、4-叔丁基苯基、3,5-二甲基苯基、4-甲氧基苯基、或吡啶-3-基；
R4为氨基羰基；
R5为–N＝CHR5a；和
R5a为(i)苯基或萘-1-基；(ii)4-氯苯基、4-氰基苯基、4-硝基苯基、4-五氟硫烷基苯基、4-三氟甲基苯基、2-噻吩-2-基苯基、4-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基、4-吡啶-2-基苯基、4-(苯并咪唑-1-基)苯基、4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-(2-羟基乙氧基)苯基、4-(2-羟基乙氧基)苯基、4-(4-氟苄氧基)苯基、3-(嘧啶-2-基氧基)苯基、2-羟基苯基、4-羟基苯基、4-(嘧啶-1-基氧基)苯基、4-(4-三氟甲基嘧啶-1-基氧基)苯基、4-(5-三氟甲基吡啶-2-基氧基)苯基、4-(嘧啶-1-基氧基)苯基、4-(5-三氟甲基吡啶-2-基氧基)苯基、2-(羟基羰基甲氧基)苯基、or4-甲基硫烷基苯基；(iii)2-氟-6-氯苯基、4-氟-3-氰基苯基、4-氟-2-甲基苯基、4-氟-2-羟基苯基、5-氟-2-甲氧基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、5-氟-2-甲氧基苯基、3-氟-4-三氟甲氧基-苯基、2,4-二氯苯基、2-氯-6-羟基苯基、4-氯-2-羟基苯基、5-氯-2-羟基苯基、5-溴-2-羟基苯基、2-硝基-5-羟基苯基、3-硝基-4-羟基苯基、4-硝基-3-羟基苯基、5-硝基-2-羟基苯基、3-硝基-4-甲氧基苯基、5-三氟甲基-2-甲氧基苯基、2-羟基-4-甲基苯基、2,4-二羟基苯基、2,5-二羟基苯基、2-羟基-3-甲氧基苯基、2-羟基-4-甲氧基苯基、2-羟基-6-甲氧基苯基、4-羟基-3-甲氧基苯基、3-羟基-4-二氟甲氧基苯基、3-甲氧基-4-(2-氯噻唑-5-基甲氧基)苯基、或5-(羟基硼烷基)-2-甲氧基苯基；(iv)3,5-二氟-4-羟基苯基、2,4-二氯-6-羟基苯基、2,3-二甲基-4-甲氧基苯基、4-羟基-3,5-二甲基苯基、4-羟基-2,6-二甲基苯基、4-羟基-3,5-二甲基苯基、2,4,6-三羟基苯基、3-羟基-4,5-二甲氧基苯基、or4-羟基-5-甲氧基-3-二甲基氨基苯基；(v)5-(4-氯苯基)呋喃-2-基、5-(羟基甲基)呋喃-2-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、1-苯基磺酰基吡咯-2-基、噻吩-2-基、2-(吡啶-2-基)噻吩-5-基、3-(4-氟苯基)吡唑-4-基、3-氯-5-三氟甲基吡唑-4-基、1-甲基-3-苯基硫代甲基-5-氯吡唑-4-基、1-甲基-3-三氟甲基-5-氯吡唑-4-基、3-(4-氟苯基)吡唑-4-基、咪唑-4-基、2-乙基-5-甲基咪唑-4-基、2-苯基-5-氯咪唑-4-基、5-甲基异噁唑-5-基、2-氯-噻唑-5-基、2-氨基噻唑-5-基、4-甲基噻唑-5-基、2-四氢吡咯-1-基吡啶-3-基、3-四氢吡咯-1-基吡啶-5-基、2-(吗啉-4-基)吡啶-5-基、2-氯吡啶-3-基、2-氯吡啶-5-基、2-氯吡啶-6-基、3-氟吡啶-2-基、2-甲氧基吡啶-5-基、吡嗪-2-基、3,5-二氯吡嗪-2-基、苯并[d][1,2,3]噻二唑-5-基、2-甲基吲哚-3-基、1-甲基-2-氯吲哚-3-基、4,5,6,7-四氟吲哚-3-基、6-氟-4H-苯并[d][1,3]二氧杂芑-8-基、或苯并咪唑-2-基；或(vi)1-(苄氧基羰基)四氢吡咯-2-基、哌啶-4-基、1-甲基磺酰基哌啶-4-基、或4-乙酰基哌嗪-1-基。
在一种实施方式中，本文提供了式I-a的化合物：
或其立体异构体、对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药；其中R2、R3、R4和R5各自如本文定义的。
在另一种实施方式中，本文提供了式I-b的化合物：
或其立体异构体、对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药；其中R1、R2、R4和R5各自如本文定义的。
在又一种实施方式中，本文提供了式I-c的化合物：
或其立体异构体、对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药；其中R2、R4和R5各自如本文定义的。
在另一种实施方式中，本文提供了式II的化合物：
或其立体异构体、对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药；其中R1、R2、R3和R5各自如本文定义的。
在一种实施方式中，本文提供了式II-a的化合物：
或其立体异构体、对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药；其中R2、R3和R5各自如本文定义的。
在另一种实施方式中，本文提供了式II-b的化合物：
或其立体异构体、对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药；其中R1、R2和R5各自如本文定义的。
在又一种实施方式中，本文提供了式II-c的化合物：
或其立体异构体、对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药；其中R2和R5各自如本文定义的。
在又一种实施方式中，本文提供了式III的化合物：
或其立体异构体、对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药；其中R1、R2、R3和R5各自如本文定义的。
在一种实施方式中，本文提供了式III-a的化合物：
或其立体异构体、对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药；其中R2、R3和R5各自如本文定义的。
在另一种实施方式中，本文提供了式III-b的化合物：
或其立体异构体、对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药；其中R1、R2和R5各自如本文定义的。
在又一种实施方式中，本文提供了式III-c的化合物：
或其立体异构体、对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药；其中R2和R5各自如本文定义的。
在又一种实施方式中，本文提供了式IV的化合物：
或其立体异构体、对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药；其中：
每个R6独立地为(a)氰基、卤素或硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、杂芳基或杂环基，其各自任选地被一个或多个取代基Q或Qa取代；或(c)–B(R1a)OR1d、–B(OR1a)OR1d、–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–OR1a、–OC(O)R1a、–OC(O)OR1a、–OC(O)NR1bR1c、–OC(＝NR1a)NR1bR1c、–OS(O)R1a、–OS(O)2R1a、–OS(O)NR1bR1c、–OS(O)2NR1bR1c、–NR1bR1c、–NR1aC(O)R1d、–NR1aC(O)OR1d、–NRaC(O)NR1bR1c、–NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c、–NR1aS(O)R1d、–NR1aS(O)2R1d、–NR1aS(O)NR1bR1c、–NR1aS(O)2NR1bR1c、–SR1a、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c、或–S(O)2NR1bR1c；
n为0、1、2、3、4、或5的整数；和
R1、R3、R4、R5、R1a、R1b、R1c、R1d、Q和Qa各自如本文定义的。
在一种实施方式中，本文提供了式IV-a的化合物：
或其立体异构体、对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药；其中R3、R4、R5、R6和n各自如本文定义的。
在另一种实施方式中，本文提供了式IV-b的化合物：
或其立体异构体、对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药；其中R1、R4、R5、R6和n各自如本文定义的。
在又一种实施方式中，本文提供了式IV-c的化合物：
或其立体异构体、对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药；其中R4、R5、R6和n各自如本文定义的。
在又一种实施方式中，本文提供了式V的化合物：
或其立体异构体、对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药；其中R1、R3、R5、R6和n各自如本文定义的。
在一种实施方式中，本文提供了式V-a的化合物：
或其立体异构体、对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药；其中R3、R5、R6和n各自如本文定义的。
在另一种实施方式中，本文提供了式V-b的化合物：
或其立体异构体、对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药；其中R1、R5、R6和n各自如本文定义的。
在又一种实施方式中，本文提供了式V-c:的化合物：
或其立体异构体、对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药；其中R5、R6和n各自如本文定义的。
在又一种实施方式中，本文提供了式VI的化合物：
或其立体异构体、对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药；其中R1、R3、R5、R6和n各自如本文定义的。
在一种实施方式中，本文提供了式VI-a的化合物：
或其立体异构体、对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药；其中R3、R5、R6和n各自如本文定义的。
在另一种实施方式中，本文提供了式VI-b的化合物：
或其立体异构体、对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药；其中R1、R5、R6和n各自如本文定义的。
在又一种实施方式中，本文提供了式VI-c的化合物：
或其立体异构体、对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药；其中R5、R6和n各自如本文定义的。
在又一种实施方式中，本文提供了式VII的化合物：
或其立体异构体、对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药；其中R1、R2、R3、R4、R5a、和R5b各自如本文定义的。
在一种实施方式中，本文提供了式VII-a的化合物：
或其立体异构体、对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药；其中R2、R3、R4、R5a和R5b各自如本文定义的。
在另一种实施方式中，本文提供了式VII-b的化合物：
或其立体异构体、对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药；其中R1、R2、R4、R5a和R5b各自如本文定义的。
在又一种实施方式中，本文提供了式VII-c的化合物：
或其立体异构体、对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药；其中R2、R4、R5a和R5b各自如本文定义的。
在又一种实施方式中，本文提供了式VIII的化合物：
或其立体异构体、对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药；其中R1、R2、R3,R5a和R5b各自如本文定义的。
在一种实施方式中，本文提供式VIII-a的化合物：
或其立体异构体、对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药；其中R2、R3、R5a和R5b各自如本文定义的。
在另一种实施方式中，本文提供了式VIII-b的化合物：
或其立体异构体、对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药；其中R1、R2、R5a和R5b各自如本文定义的。
在又一种实施方式中，本文提供了式VIII-c的化合物：
或其立体异构体、对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药；其中R2、R5a和R5b各自如本文定义的。
在又一种实施方式中，本文提供了式IX的化合物：
或其立体异构体、对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药；其中R1、R2、R3、R5a和R5b各自如本文定义的。
在一种实施方式中，本文提供了式IX-a的化合物：
或其立体异构体、对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药；其中R2、R3、R5a和R5b各自如本文定义的。
在另一种实施方式中，本文提供了式IX-b的化合物：
或其立体异构体、对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药；其中R1、R2、R5a和R5b各自如本文定义的。
在又一种实施方式中，本文提供了式IX-c的化合物：
或其立体异构体、对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药；其中R2、R5a和R5b各自如本文定义的。
在又一种实施方式中，本文提供了式X的化合物：
或其立体异构体、对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药；其中R1、R3、R4、R5a、R5b、R6和n各自如本文定义的。
在一种实施方式中，本文提供了式X-a的化合物：
或其立体异构体、对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药；其中R3、R4、R5a、R5b、R6和n各自如本文定义的。
在另一种实施方式中，本文提供了式X-b的化合物：
或其立体异构体、对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药；其中R1、R4、R5a、R5b、R6和n各自如本文定义的。
在又一种实施方式中，本文提供了式X-c的化合物：
或其立体异构体、对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药；其中R4、R5a、R5b、R6和n各自如本文定义的。
在又一种实施方式中，本文提供了式XI的化合物：
或其立体异构体、对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药；其中R1、R3、R5a、R5b、R6和n各自如本文定义的。
在一种实施方式中，本文提供了式XI-a的化合物：
或其立体异构体、对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药；其中R3、R5a、R5b、R6和n各自如本文定义的。
在另一种实施方式中，本文提供了式XI-b的化合物:
或其立体异构体、对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药；其中R1、R5a、R5b、R6和n各自如本文定义的。
在又一种实施方式中，本文提供了式XI-c的化合物：
或其立体异构体、对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药；其中R5a、R5b、R6和n各自如本文定义的。
在又一种实施方式中，本文提供了式XII的化合物：
或其立体异构体、对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药；其中R1、R3、R5a、R5b、R6和n各自如本文定义的。
在一种实施方式中，本文提供了式XII-a的化合物：
或其立体异构体、对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药；其中R3、R5a、R5b、R6和n各自如本文定义的。
在另一种实施方式中，本文提供了式XII-b的化合物：
或其立体异构体、对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药；其中R1、R5a、R5b、R6和n各自如本文定义的。
在又一种实施方式中，本文提供了式XII-c的化合物：
或其立体异构体、对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药；其中R5a、R5b、R6和n各自如本文定义的。
本文所述的式(包括式IA、I至XVII、I-a至XVII-a、I-b至XVII-b和I-c至XVII-c)中的基团R1、R2、R3、R4、R5、R6、R1a、R1b、R1c、R1d、R4a、R4b、R5a、R5b和n为本文进一步定义的。本文对于这些基团所提供的实施方式的所有组合都在本发明的范围之内。
在某些实施方式中，R1为氢。在某些实施方式中，R1为C1-6烷基，任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R1为C2-6烯基，任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R1为C2-6炔基，任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R1为C3-10环烷基，任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R1为C6-14芳基，任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R1为C7-15芳烷基，任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R1为杂芳基，任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R1为杂环基，任选地被一个或多个取代基Q取代。
在某些实施方式中，R2为C3-10环烷基，任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R2为环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，各自任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R2为环丙基或环己基，各自任选地被一个或多个取代基Q取代。
在某些实施方式中，R2为C6-14芳基，任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R2为C6-14芳基，任选地被一个或多个Q取代，其中每个Q独立地选自氰基、硝基、卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基，其中所述烷基和烷氧基各自任选地被一个或多个取代基Qa取代。在某些实施方式中，R2为C6-14芳基，任选地被一个或多个Q取代，其中每个取代基Q独立地选自氰基、硝基、氯、甲基、丁基和甲氧基。
在某些实施方式中，R2为单环C6-14芳基，任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R2为单环C6-14芳基，任选地被一个或多个Q取代，其中每个取代基Q独立地选自氰基、硝基、卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基，其中所述烷基和烷氧基各自任选地被一个或多个取代基Qa取代；在某些实施方式中，R2为单环C6-14芳基，任选地被一个或多个Q取代，其中每个取代基Q独立地选自氰基、硝基、氯、甲基、丁基和甲氧基。
在某些实施方式中，R2为苯基，任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R2为苯基，任选地地被一个、两个、三个、四个或五个取代基Q取代。在某些实施方式中，R2为苯基，任选地地被一个、两个、三个、四个或五个取代基Q取代，其中每个取代基Q独立地选自氰基、硝基、卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基，其中所述烷基和烷氧基各自任选地被一个或多个取代基Qa取代。在某些实施方式中，R2为苯基，任选地地被一个、两个、三个、四个或五个取代基Q取代，其中每个取代基Q独立地选自氰基、硝基、氯、甲基、丁基和甲氧基。在某些实施方式中，R2为苯基，任选地地被一个、两个、三个、四个或五个取代基Q取代，其中每个取代基Q独立地选自氰基、硝基、氯、甲基、叔丁基和甲氧基。在某些实施方式中，R2为苯基、氰基苯基、硝基苯基、氯苯基、二氯苯基、四氯苯基、丁基苯基、二甲基苯基或甲氧基苯基。在某些实施方式中，R2为苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3,4-二氯苯基、3,5-二氯苯基、2,3,4,5-四氯苯基、4-氰基苯基、4-硝基苯基、4-叔丁基苯基、3,5-二甲基苯基或4-甲氧基苯基。
在某些实施方式中，R2为杂芳基，任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R2为单环杂芳基，任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R2为5-或6-元杂芳基，任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R2为5-元杂芳基，任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R2为6-元杂芳基，任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R2为吡啶基，任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R2为吡啶-3-基、任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R2为吡啶-3-基。
在某些实施方式中，R2为杂环基，任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R2为单环杂环基，任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R2为5-或6-元杂环基，任选地被一个或多个取代基Q取代。
在某些实施方式中，R2为C3-10环烷基、C6-14芳基、杂芳基或杂环基，其各自任选地被一个或多个取代基Q取代，其中每个取代基Q独立地选自氰基、硝基、卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基，其中所述烷基和烷氧基各自任选地被一个或多个取代基Qa取代。在某些实施方式中，R2为C3-10环烷基、C6-14芳基、杂芳基或杂环基，其各自任选地被一个或多个取代基Q取代，其中每个取代基Q独立地选自氰基、硝基、氯、甲基、丁基和甲氧基。
在某些实施方式中，R2为C3-10环烷基、C6-14芳基或杂芳基，其各自任选地被一个、两个、三个、四个或五个取代基Q取代。在某些实施方式中，R2为C3-10环烷基、C6-14芳基或杂芳基，其各自任选地被一个、两个、三个、四个或五个取代基Q取代，其中每个取代基Q独立地选自氰基、硝基、卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基，其中所述烷基和烷氧基各自任选地被一个或多个取代基Qa取代。在某些实施方式中，R2为C3-10环烷基、C6-14芳基或杂芳基，其各自任选地被一个、两个、三个、四个或五个取代基Q取代，其中每个取代基Q独立地选自氰基、硝基、氯、甲基、丁基和甲氧基。
在某些实施方式中，R2为环丙基、环己基、苯基、或吡啶基，其各自任选地被一个、两个、三个、四个或五个取代基Q取代。在某些实施方式中，R2为环丙基、环己基、苯基、或吡啶基，其各自任选地被一个、两个、三个、四个或五个取代基Q取代，其中每个取代基Q独立地选自氰基、硝基、卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基，其中所述烷基和烷氧基各自任选地被一个或多个取代基Qa取代。在某些实施方式中，R2为环丙基、环己基、苯基、或吡啶基，其各自任选地被一个、两个、三个、四个或五个取代基Q取代，其中每个取代基Q独立地选自氰基、硝基、氯、甲基、丁基和甲氧基。在某些实施方式中，R2为环丙基、环己基、苯基、或吡啶基，其各自任选地被一个、两个、三个、四个或五个取代基Q取代，其中每个取代基Q独立地选自氰基、硝基、氯、甲基、丁基和甲氧基。在某些实施方式中，R2为环丙基、环己基、苯基、氰基苯基、硝基苯基、氯苯基、二氯苯基、四氯苯基、丁基苯基、二甲基苯基、甲氧基苯基或吡啶基。
在某些实施方式中，R3为氢。在某些实施方式中，R3为C1-6烷基，任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R3为C2-6烯基，任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R3为C2-6炔基，任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R3为C3-10环烷基，任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R3为C6-14芳基，任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R3为C7-15芳烷基，任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R3为杂芳基，任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R3为杂环基，任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R3为–C(O)R1a，其中R1a如本文定义的。在某些实施方式中，R3为–C(O)OR1a，其中R1a如本文定义的。在某些实施方式中，R3为–C(O)NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文定义的。在某些实施方式中，R3为–C(NR1a)NR1bR1c，其中R1a、R1b和R1c各自如本文定义的。在某些实施方式中，R3为–S(O)R1a，其中R1a如本文定义的。在某些实施方式中，R3为–S(O)2R1a，其中R1a如本文定义的。在某些实施方式中，R3为–S(O)NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文定义的。在某些实施方式中，R3为–S(O)2NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文定义的。
在某些实施方式中，R4为氰基。在某些实施方式中，R4为氨基羰基(–C(O)NH2)。在某些实施方式中，R4为–C(O)N＝CR4aR4b，其中R4a和R4b各自如本文定义的。在某些实施方式中，R4为–C(O)N＝CHR4a，其中R4a如本文定义的。在某些实施方式中，R4为–C(O)N＝CHR4a，其中R4a为C3-10环烷基、C6-14芳基、杂芳基或杂环基，其各自任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R4为–C(O)N＝CHR4a，其中R4a为C3-10环烷基、C6-14芳基、杂芳基或杂环基，其各自任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R4为–C(O)N＝CHR4a，其中R4a为C3-10环烷基，任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R4为–C(O)N＝CHR4a，其中R4a为C6-14芳基，任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R4为–C(O)N＝CH-苯基，其中所述苯基任选地被一个、两个、三个、四个或五个取代基Q取代。在某些实施方式中，R4为–C(O)N＝CH–(甲氧基苯基)。在某些实施方式中，R4为–C(O)N＝CH–(4-甲氧基苯基)。在某些实施方式中，R4为–C(O)NR4aR4b，其中R4a和R4b各自如本文定义的。
在某些实施方式中，R4a为C1-6烷基，任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R4a为C2-6烯基，任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R4a为C2-6炔基，任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R4a为C3-10环烷基，任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R4a为C6-14芳基，任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R4a为单环C6-14芳基，任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R4a为单环C6-14芳基，任选地被一个或多个C1-6烷氧基取代。在某些实施方式中，R4a为苯基，任选地地被一个、两个、三个、四个或五个取代基Q取代。在某些实施方式中，R4a为苯基，任选地被一个、两个、三个、四个或五个C1-6烷氧基取代。在某些实施方式中，R4a为甲氧基苯基。在某些实施方式中，R4a为4-甲氧基苯基。在某些实施方式中，R4a为C7-15芳烷基，任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R4a为杂芳基，任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R4a为杂环基，任选地被一个或多个取代基Q取代。
在某些实施方式中，R4b为氢。在某些实施方式中，R4b为C1-6烷基，任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R4b为C2-6烯基，任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R4b为C2-6炔基，任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R4b为C3-10环烷基，任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R4b为C6-14芳基，任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R4b为苯基，任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R4b为甲氧基苯基。在某些实施方式中，R4b为4-甲氧基苯基。在某些实施方式中，R4b为C7-15芳烷基，任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R4b为杂芳基，任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R4b为杂环基，任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R4b为–C(O)R1a，其中R1a如本文定义的。在某些实施方式中，R4b为–C(O)OR1a，其中R1a如本文定义的。在某些实施方式中，R4b为–C(O)NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文定义的。在某些实施方式中，R4b为–C(NR1a)NR1bR1c，其中R1a、R1b和R1c各自如本文定义的。在某些实施方式中，R4b为–S(O)R1a，其中R1a如本文定义的。在某些实施方式中，R4b为–S(O)2R1a，其中R1a如本文定义的。在某些实施方式中，R4b为–S(O)NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文定义的。在某些实施方式中，R4b为–S(O)2NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文定义的。
在某些实施方式中，R5为–N＝CR5aR5b，其中R5a和R5b各自如本文定义的。在某些实施方式中，R5为–N＝CHR5a，其中R5a如本文定义的。在某些实施方式中，R5为–N＝CHR5a，其中R5a为C3-10环烷基、C6-14芳基、杂芳基或杂环基，其各自任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R5为–N＝CHR5a，其中R5a为C3-10环烷基，任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R5为–N＝CHR5a，其中R5a为C6-14芳基，任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R5为–N＝CHR5a，其中R5a为C7-15芳烷基，任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R5为–N＝CHR5a，其中R5a为杂芳基，任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R5为–N＝CHR5a，其中R5a为杂环基，任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R5为–N＝CHR5a，其中R5a为C6-14芳基、杂芳基或杂环基，其各自任选地被一个或多个取代基Q取代。
在某些实施方式中，R5a为C3-10环烷基，任选地被一个或多个取代基Q取代。
在某些实施方式中，R5a为C6-14芳基，任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R5a为C6-14芳基，任选地被一个、两个、三个、四个或五个取代基Q取代，其中每个取代基Q独立地选自(a)卤素、氰基、硝基和五氟硫烷基；(b)C1-6烷基、杂芳基和杂环基，各自任选地被一个和多个取代基Qa取代；和(c)–B(R1a)OR1d、–OR1a、–NR1bR1c、和–S(O)2R1a，其中R1a、R1b、R1c和R1d各自如本文定义的。在某些实施方式中，R5a为C6-14芳基，任选地被一个或多个Q取代，其中每个取代基Q独立地选自氟、氯、溴、氰基、硝基、五氟硫烷基、甲基、三氟甲基、噻吩基、三唑基、吡啶基、苯并咪唑基、甲基哌嗪基、羟基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氟苄氧基、氯噻唑甲氧基、嘧啶氧基、三氟甲基嘧啶氧基、三氟甲基吡啶氧基、羟基乙氧基、羟基羰基甲氧基、二甲基氨基、羟基硼烷基和甲基磺酰基。
在某些实施方式中，R5a为苯基或萘基，各自任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R5a为苯基或萘基，各自任选地被一个、两个、三个、四个或五个取代基Q取代，其中每个取代基Q独立地选自(a)卤素、氰基、硝基和五氟硫烷基；(b)C1-6烷基、杂芳基和杂环基，各自任选地被一个和多个取代基Qa取代；和(c)–B(R1a)OR1d、–OR1a、–NR1bR1c和–S(O)2R1a，其中R1a、R1b、R1c、和R1d各自如本文定义的。在某些实施方式中，R5a为苯基或萘基，各自任选地被一个、两个、三个、四个或五个取代基Q取代，其中每个取代基Q独立地选自氟、氯、溴、氰基、硝基、五氟硫烷基、甲基、三氟甲基、噻吩基、三唑基、吡啶基、苯并咪唑基、甲基哌嗪基、羟基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氟苄氧基、氯噻唑甲氧基、嘧啶氧基、三氟甲基嘧啶氧基、三氟甲基吡啶氧基、羟基乙氧基、羟基羰基甲氧基、二甲基氨基、羟基硼烷基和甲基磺酰基。
在某些实施方式中，R5a为(i)未取代的C6-14芳基：苯基或萘基；(ii)单取代的C6-14芳基：氯苯基、氰基苯基、硝基苯基、五氟硫烷基苯基、三氟甲基苯基、羟基苯基、甲氧基苯基、(氟苄氧基)苯基、(羟基乙氧基)苯基、(羟基羰基甲氧基)苯基、(嘧啶氧基)苯基、(三氟甲基嘧啶氧基)苯基、(三氟甲基吡啶氧基)苯基、噻吩基苯基、三唑基苯基、吡啶基苯基、苯并咪唑基苯基、甲基哌嗪基苯基、或甲基硫烷基苯基；(iii)二取代的C6-14芳基：二氯苯基、氟-氯-苯基、氟-氰基-苯基、氟-甲基-苯基、氟-羟基-苯基、氟-甲氧基-苯基、氟-三氟甲氧基-苯基、氯-羟基苯基、溴-羟基苯基、硝基-甲氧基-苯基、羟基-硝基-苯基、羟基-甲基-苯基、羟基-二氟甲氧基-苯基、羟基-甲氧基-苯基、二羟基苯基、甲氧基-三氟甲基-苯基、甲氧基-(氯噻唑基甲氧基-)-苯基、或(羟基硼烷基)-甲氧基苯基；或(iv)三取代的C6-14芳基：二氟-羟基-苯基、二甲基-甲氧基-苯基、三羟基苯基、羟基-二甲基苯基、羟基-二甲氧基苯基、或羟基-甲氧基-二甲基氨基-苯基。
在某些实施方式中，R5a为(i)苯基或萘-1-基；(ii)4-氯苯基、4-氰基苯基、4-硝基苯基、4-五氟硫烷基苯基、4-三氟甲基苯基、2-噻吩-2-基苯基、4-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基、4-吡啶-2-基苯基、4-(苯并咪唑-1-基)苯基、4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-(2-羟基乙氧基)苯基、4-(2-羟基乙氧基)苯基、4-(4-氟苄氧基)苯基、3-(嘧啶-2-基氧基)苯基、2-羟基苯基、4-羟基苯基、4-(嘧啶-1-基氧基)苯基、4-(4-三氟甲基嘧啶-1-基氧基)苯基、4-(5-三氟甲基吡啶-2-基氧基)苯基、4-(嘧啶-1-基氧基)苯基、4-(5-三氟甲基吡啶-2-基氧基)苯基、2-(羟基羰基甲氧基)苯基、或4-甲基硫烷基苯基；(iii)2-氟-6-氯苯基、4-氟-3-氰基苯基、4-氟-2-甲基苯基、4-氟-2-羟基苯基、5-氟-2-甲氧基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、5-氟-2-甲氧基苯基、3-氟-4-三氟甲氧基-苯基、2,4-二氯苯基、2-氯-6-羟基苯基、4-氯-2-羟基苯基、5-氯-2-羟基苯基、5-溴-2-羟基苯基、2-硝基-5-羟基苯基、3-硝基-4-羟基苯基、4-硝基-3-羟基苯基、5-硝基-2-羟基苯基、3-硝基-4-甲氧基苯基、5-三氟甲基-2-甲氧基苯基、2-羟基-4-甲基苯基、2,4-二羟基苯基、2,5-二羟基苯基、2-羟基-3-甲氧基苯基、2-羟基-4-甲氧基苯基、2-羟基-6-甲氧基苯基、4-羟基-3-甲氧基苯基、3-羟基-4-二氟甲氧基苯基、3-甲氧基-4-(2-氯噻唑-5-基甲氧基)苯基、或5-(羟基硼烷基)-2-甲氧基苯基；或(iv)3,5-二氟-4-羟基苯基、2,4-二氯-6-羟基苯基、2,3-二甲基-4-甲氧基苯基、4-羟基-3,5-二甲基苯基、4-羟基-2,6-二甲基苯基、4-羟基-3,5-二甲基苯基、2,4,6-三羟基苯基、3-羟基-4,5-二甲氧基苯基、或4-羟基-5-甲氧基-3-二甲基氨基苯基。
在某些实施方式中，R5a为杂芳基，任选地被一个、两个、三个或四个如本文定义的取代基Q取代。在某些实施方式中，R5a为杂芳基，任选地被一个、两个、三个或四个取代基Q取代，其中每个取代基Q独立地选自卤素、C1-6烷基、C6-14芳基、杂芳基、杂环基、–OR1a、–NR1bR1c或–S(O)2R1a；其中R1a、R1b和R1c各自如本文定义的；和其中所述烷基、芳基、杂芳基和杂环基各自任选地被一个或多个如本文定义的取代基Qa取代。在某些实施方式中，R5a为杂芳基，任选地被一个、两个、三个或四个取代基Q取代，其中每个取代基Q独立地选自氟、氯、甲基、乙基、三氟甲基、羟基甲基、苯基硫代甲基、苯基、氟苯基、氯苯基、甲氧基、吡啶基、四氢吡咯基、吗啉基、氨基或苯基磺酰基。
在某些实施方式中，R5a为5-或6-元杂芳基，任选地被一个、两个、三个或四个如本文定义的取代基Q取代。在某些实施方式中，R5a为5-或6-元杂芳基，任选地被一个、两个、三个或四个取代基Q取代，其中每个取代基Q独立地选自卤素、C1-6烷基、C6-14芳基、杂芳基、杂环基、–OR1a、–NR1bR1c或–S(O)2R1a；其中R1a、R1b和R1c各自如本文定义的；和其中所述烷基、芳基、杂芳基和杂环基各自任选地被一个或多个如本文定义的取代基Qa取代。在某些实施方式中，R5a为5-或6-元杂芳基，任选地被一个、两个、三个或四个取代基Q取代，其中每个取代基Q独立地选自氟、氯、甲基、乙基、三氟甲基、羟基甲基、苯基硫代甲基、苯基、氟苯基、氯苯基、甲氧基、吡啶基、四氢吡咯基、吗啉基、氨基或苯基磺酰基。
在某些实施方式中，R5a为二环杂芳基，任选地被一个、两个、三个或四个如本文定义的取代基Q取代。在某些实施方式中，R5a为二环杂芳基，任选地被一个、两个、三个或四个取代基Q取代，其中每个取代基Q独立地选自卤素、C1-6烷基、C6-14芳基、杂芳基、杂环基、–OR1a、–NR1bR1c或–S(O)2R1a；其中R1a、R1b和R1c各自如本文定义的；和其中所述烷基、芳基、杂芳基和杂环基各自任选地被一个或多个如本文定义的取代基Qa取代。在某些实施方式中，R5a为二环杂芳基，任选地被一个、两个、三个或四个取代基Q取代，其中每个取代基Q独立地选自氟、氯、甲基、乙基、三氟甲基、羟基甲基、苯基硫代甲基、苯基、氟苯基、氯苯基、甲氧基、吡啶基、四氢吡咯基、吗啉基、氨基或苯基磺酰基。
在某些实施方式中，R5a为呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并[d][1,2,3]噻二唑基或4H-苯并[d][1,3]二氧杂芑基(dioxinyl)，其各自任选地被一个、两个、三个或四个如本文定义的取代基Q取代。在某些实施方式中，R5a为呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并[d][1,2,3]噻二唑基或4H-苯并[d][1,3]二氧杂芑基，其各自任选地被一个、两个、三个或四个取代基Q取代，其中每个取代基Q独立地选自卤素、C1-6烷基、C6-14芳基、杂芳基、杂环基、–OR1a、–NR1bR1c或–S(O)2R1a；其中R1a、R1b和R1c各自如本文定义的；和其中所述烷基、芳基、杂芳基和杂环基各自任选地被一个或多个如本文定义的取代基Qa取代。
在某些实施方式中，R5a为呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并[d][1,2,3]噻二唑基或4H-苯并[d][1,3]二氧杂芑基，各自任选地被一个、两个、三个或四个取代基Q取代，其中每个取代基Q独立地选自氟、氯、甲基、乙基、三氟甲基、羟基甲基、苯基硫代甲基、苯基、氟苯基、氯苯基、甲氧基、吡啶基、四氢吡咯基、吗啉基、氨基或苯基磺酰基。
在某些实施方式中，R5a为(i)未取代的杂芳基：吡咯基、噻吩基、咪唑基、吡嗪基、苯并咪唑基、或苯并[d][1,2,3]噻二唑基；(ii)单取代的杂芳基：(氯苯基)呋喃基、(羟基甲基)呋喃基、苯基磺酰基-吡咯基、(吡啶基)噻吩基、(氟苯基)吡唑基、(氟苯基)吡唑基、甲基异噁唑基、氯-噻唑基、氨基噻唑基、甲基噻唑基、四氢吡咯基-吡啶基、(吗啉基)吡啶基、氟-吡啶基、氯-吡啶基、甲氧基-吡啶基、甲基吲哚基、或氟-4H-苯并[d][1,3]二氧杂芑基；(iii)二取代的杂芳基：氯-三氟甲基-吡唑基、乙基-甲基-咪唑基、苯基-氯-咪唑基、二氯吡嗪基、或氯-甲基-吲哚基；或(iv)三-或四-取代的杂芳基：甲基-苯基硫代甲基-氯-吡唑基、甲基-三氟甲基-氯-吡唑基或四氟吲哚基。
在某些实施方式中，R5a为5-(4-氯苯基)呋喃-2-基、5-(羟基甲基)呋喃-2-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、1-苯基磺酰基吡咯-2-基、噻吩-2-基、2-(吡啶-2-基)噻吩-5-基、3-(4-氟苯基)吡唑-4-基、3-氯-5-三氟甲基吡唑-4-基、1-甲基-3-苯基硫代甲基-5-氯吡唑-4-基、1-甲基-3-三氟甲基-5-氯吡唑-4-基、3-(4-氟苯基)吡唑-4-基、咪唑-4-基、2-乙基-5-甲基咪唑-4-基、2-苯基-5-氯咪唑-4-基、5-甲基异噁唑-5-基、2-氯-噻唑-5-基、2-氨基噻唑-5-基、4-甲基噻唑-5-基、2-四氢吡咯-1-基吡啶-3-基、3-四氢吡咯-1-基吡啶-5-基、2-(吗啉-4-基)吡啶-5-基、2-氯吡啶-3-基、2-氯吡啶-5-基、2-氯吡啶-6-基、3-氟吡啶-2-基、2-甲氧基吡啶-5-基、吡嗪-2-基、3,5-二氯吡嗪-2-基、苯并[d][1,2,3]噻二唑-5-基、2-甲基吲哚-3-基、1-甲基-2-氯吲哚-3-基、4,5,6,7-四氟吲哚-3-基、6-氟-4H-苯并[d][1,3]二氧杂芑-8-基、或苯并咪唑-2-基。
在某些实施方式中，R5a为杂环基，任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R5a为杂环基，任选地被一个、两个、三个或四个取代基Q取代，其中每个取代基Q独立地选自–C(O)R1a、–C(O)OR1a和–S(O)2R1a；和R1a如本文定义的。在某些实施方式中，R5a为杂环基，任选地被一个、两个、三个或四个取代基Q取代，其中每个取代基Q独立地选自乙酰基、苄氧基羰基和甲基磺酰基。
在某些实施方式中，R5a为单环杂环基，任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R5a为单环杂环基，任选地被一个、两个、三个或四个取代基Q取代，其中每个取代基Q独立地选自–C(O)R1a、–C(O)OR1a和–S(O)2R1a；其中R1a如本文定义的。在某些实施方式中，R5a为单环杂环基，任选地被一个、两个、三个或四个取代基Q取代，其中每个取代基Q独立地选自乙酰基、苄氧基羰基和甲基磺酰基。
在某些实施方式中，R5a为5-或6-元杂环基，其各自任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R5a为5-或6-元杂环基，其各自任选地被一个、两个、三个或四个取代基Q取代，其中每个取代基Q独立地选自–C(O)R1a、–C(O)OR1a和–S(O)2R1a；其中R1a如本文定义的。在某些实施方式中，R5a为为5-或6-元杂环基，其各自任选地被一个、两个、三个或四个取代基Q取代，其中每个取代基Q独立地选自乙酰基、苄氧基羰基和甲基磺酰基。
在某些实施方式中，R5a为四氢吡咯基、哌啶基或哌嗪基，各自任选地被一个、两个、三个或四个取代基Q取代，其中每个取代基Q独立地选自–C(O)R1a、–C(O)OR1a和–S(O)2R1a；且R1a如本文定义的。在某些实施方式中，R5a为四氢吡咯基、哌啶基或哌嗪基，各自任选地被一个、两个、三个或四个取代基Q取代，其中每个取代基Q独立地选自乙酰基、苄氧基羰基和甲基磺酰基。在某些实施方式中，R5a为(苄氧基羰基)四氢吡咯基、哌啶基、甲基磺酰基哌啶基、或乙酰基哌嗪基。在某些实施方式中，R5a为1-(苄氧基羰基)四氢吡咯-2-基、哌啶-4-基、1-甲基磺酰基哌啶-4-基、或4-乙酰基哌嗪-1-基。
在某些实施方式中，R5a为C6-14芳基、杂芳基或杂环基，其各自任选地被一个、两个、三个、四个或五个取代基Q取代，其中每个取代基Q独立地选自(a)卤素、氰基、硝基和五氟硫烷基；(b)C1-6烷基、C6-14芳基、杂芳基和杂环基，其各自任选地被一个和多个取代基Qa取代；和(c)–B(R1a)OR1d、–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–OR1a、–NR1bR1c和–S(O)2R1a，其中R1a、R1b、R1c和R1d各自如本文定义的。
在某些实施方式中，R5a为C6-14芳基、杂芳基或杂环基，其各自任选地被一个或多个取代基Q取代，其中每个取代基Q独立地选自氟、氯、溴、氰基、硝基、五氟硫烷基、甲基、三氟甲基、羟基甲基、苯基硫代甲基、苯基、氟苯基、氯苯基、噻吩基、三唑基、吡啶基、苯并咪唑基、甲基哌嗪基、四氢吡咯基、吗啉基、羟基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氟苄氧基、氯噻唑基甲氧基-、嘧啶氧基、三氟甲基嘧啶氧基、三氟甲基吡啶氧基、羟基乙氧基、羟基羰基甲氧基、氨基、二甲基氨基、羟基硼烷基、乙酰基、苄氧基羰基、甲基磺酰基和苯基磺酰基。
在某些实施方式中，R5a为苯基、萘基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并[d][1,2,3]噻二唑基、4H-苯并[d][1,3]二氧杂芑基、四氢吡咯基、哌啶基或哌嗪基、其各自任选地被一个或多个取代基Q取代。
在某些实施方式中，R5a为苯基、萘基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并[d][1,2,3]噻二唑基、4H-苯并[d][1,3]二氧杂芑基、四氢吡咯基、哌啶基或哌嗪基，其各自任选地被一个、两个、三个、四个或五个取代基Q取代，其中每个取代基Q独立地选自(a)卤素、氰基、硝基和五氟硫烷基；(b)C1-6烷基、C6-14芳基、杂芳基和杂环基，其各自任选地被一个和多个取代基Qa取代；和(c)–B(R1a)OR1d、–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–OR1a、–NR1bR1c和–S(O)2R1a，其中R1a、R1b,、R1c和R1d各自如本文定义的。
在某些实施方式中，R5a为苯基、萘基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并[d][1,2,3]噻二唑基、4H-苯并[d][1,3]二氧杂芑基、四氢吡咯基、哌啶基或哌嗪基，其各自任选地被一个、两个、三个、四个或五个取代基Q取代，其中每个取代基Q独立地选自氟、氯、溴、氰基、硝基、五氟硫烷基、甲基、三氟甲基、羟基甲基、苯基硫代甲基、苯基、氟苯基、氯苯基、噻吩基、三唑基、吡啶基、苯并咪唑基、甲基哌嗪基、四氢吡咯基、吗啉基、羟基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氟苄氧基、氯噻唑基甲氧基-、嘧啶氧基、三氟甲基嘧啶氧基、三氟甲基吡啶氧基、羟基乙氧基、羟基羰基甲氧基、、氨基、二甲基氨基、羟基硼烷基、乙酰基、苄氧基羰基、甲基磺酰基和苯基磺酰基。
在某些实施方式中，R5b为氢。在某些实施方式中，R5b为C1-6烷基，任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R5b为C2-6烯基，任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R5b为C2-6炔基，任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R5b为C3-10环烷基，任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R5b为C6-14芳基，任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R5b为C7-15芳烷基，任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R5b为杂芳基，任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R5b为杂环基，任选地被一个或多个取代基Q取代。
在某些实施方式中，R6为氰基。在某些实施方式中，R6为卤素。在某些实施方式中，R6为氟、氯或溴。在某些实施方式中，R6为硝基。在某些实施方式中，R6为C1-6烷基，任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R6为C2-6烯基，任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R6为C2-6炔基，任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R6为C3-10环烷基，任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R6为C6-14芳基，任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R6为C7-15芳烷基，任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R6为杂芳基，任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R6为杂环基，任选地被一个或多个取代基Q取代。
在某些实施方式中，R6为–B(Ra)ORd，其中R1a和R1d各自如本文定义的。在某些实施方式中，R6为–B(ORa)ORd，其中R1a和R1d各自如本文定义的。在某些实施方式中，R6为–C(O)R1a，其中R1a如本文定义的。在某些实施方式中，R6为–C(O)OR1a，其中R1a如本文定义的。在某些实施方式中，R6为–C(O)NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文定义的。在某些实施方式中，R6为–C(NR1a)NR1bR1c，其中R1a、R1b和R1c各自如本文定义的。在某些实施方式中，R6为–OR1a，其中R1a如本文定义的。在某些实施方式中，R6为–OC(O)R1a，其中R1a如本文定义的。在某些实施方式中，R6为–OC(O)OR1a，其中R1a如本文定义的。在某些实施方式中，R6为–OC(O)NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文定义的。在某些实施方式中，R6为–OC(＝NR1a)NR1bR1c，其中R1a、R1b和R1c各自如本文定义的。在某些实施方式中，R6为–OS(O)R1a，其中R1a如本文定义的。在某些实施方式中，R6为–OS(O)2R1a，其中R1a如本文定义的。在某些实施方式中，R6为–OS(O)NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文定义的。在某些实施方式中，R6为–OS(O)2NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文定义的。在某些实施方式中，R6为–NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文定义的。在某些实施方式中，R6为–NR1aC(O)R1d，其中R1a和R1d各自如本文定义的。在某些实施方式中，R6为–NR1aC(O)OR1d，其中R1a和R1d各自如本文定义的。在某些实施方式中，R6为–NR1aC(O)NR1bR1c，其中R1a、R1b和R1c各自如本文定义的。在某些实施方式中，R6为–NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c，其中R1a、R1b、R1c和R1d各自如本文定义的。在某些实施方式中，R6为–NR1aS(O)R1d，其中R1a和R1d各自如本文定义的。在某些实施方式中，R6为–NR1aS(O)2R1d，其中R1a和R1d各自如本文定义的。在某些实施方式中，R6为–NR1aS(O)NR1bR1c，其中R1a、R1b和R1c各自如本文定义的。在某些实施方式中，R6为–NR1aS(O)2NR1bR1c，其中R1a、R1b和R1c各自如本文定义的。在某些实施方式中，R6为–SR1a，其中R1a如本文定义的。在某些实施方式中，R6为–S(O)R1a，其中R1a如本文定义的。在某些实施方式中，R6为–S(O)2R1a，其中R1a如本文定义的。在某些实施方式中，R6为–S(O)NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文定义的。在某些实施方式中，R6为–S(O)2NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文定义的。
在某些实施方式中，R1a为氢。在某些实施方式中，R1a为C1-6烷基，任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R1a为C2-6烯基，任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R1a为C2-6炔基，任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R1a为C3-10环烷基，任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R1a为C6-14芳基，任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R1a为C7-15芳烷基，任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R1a为杂芳基，任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R1a为杂环基，任选地被一个或多个取代基Q取代。
在某些实施方式中，R1b为氢。在某些实施方式中，R1b为C1-6烷基，任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R1b为C2-6烯基，任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R1b为C2-6炔基，任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R1b为C3-10环烷基，任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R1b为C6-14芳基，任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R1b为C7-15芳烷基，任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R1b为杂芳基，任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R1b为杂环基，任选地被一个或多个取代基Q取代。
在某些实施方式中，R1c为氢。在某些实施方式中，R1c为C1-6烷基，任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R1c为C2-6烯基，任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R1c为C2-6炔基，任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R1c为C3-10环烷基，任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R1c为C6-14芳基，任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R1c为C7-15芳烷基，任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R1c为杂芳基，任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R1c为杂环基，任选地被一个或多个取代基Q取代。
在某些实施方式中，R1a和R1c与它们连接的C和N原子一起形成杂环基，任选地被一个或多个取代基Q取代。
在某些实施方式中，R1b和R1c与它们连接的N原子一起形成杂环基；任选地被一个或多个取代基Q取代。
在某些实施方式中，R1d为氢。在某些实施方式中，R1d为C1-6烷基，任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R1d为C2-6烯基，任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R1d为C2-6炔基，任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R1d为C3-10环烷基，任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R1d为C6-14芳基，任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R1d为C7-15芳烷基，任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R1d为杂芳基，任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R1d为杂环基，任选地被一个或多个取代基Q取代。
在某些实施方式中，n为1。在某些实施方式中，n为2。在某些实施方式中，n为2。在某些实施方式中，n为4。在某些实施方式中，n为5。
在一种实施方式中，
R2为C3-10环烷基、C6-14芳基或杂芳基，其各自任选地被一个、两个、三个、四个或五个取代基Q取代，其中每个取代基Q独立地选自氰基、硝基、卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基，其中所述烷基和烷氧基各自任选地被一个或多个取代基Qa取代；
R5a为C6-14芳基、杂芳基或杂环基，其各自任选地被一个、两个、三个、四个或五个取代基Q取代，其中每个取代基Q独立地选自(a)卤素、氰基、硝基和五氟硫烷基；(b)C1-6烷基、C6-14芳基、杂芳基和杂环基，其各自任选地进一步被一个或多个取代基Qa取代；和(c)–B(R1a)OR1d、–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–OR1a、–NR1bR1c和–S(O)2R1a；和
R1a、R1b、R1c、R1d和Qa各自如本文定义的。
在又一种实施方式中，
R2为C3-10环烷基、C6-14芳基或杂芳基，其各自任选地被一个、两个、三个、四个或五个取代基Q取代，其中每个取代基Q独立地选自氰基、硝基、氯、甲基、丁基和甲氧基；和
R5a为C6-14芳基、杂芳基或杂环基，其各自任选地被一个或多个取代基Q取代，其中每个取代基Q独立地选自氟、氯、溴、氰基、硝基、五氟硫烷基、甲基、三氟甲基、羟基甲基、苯基硫代甲基、苯基、氟苯基、氯苯基、噻吩基、三唑基、吡啶基、苯并咪唑基、甲基哌嗪基、四氢吡咯基、吗啉基、羟基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氟苄氧基、氯噻唑甲氧基、嘧啶氧基、三氟甲基嘧啶氧基、三氟甲基吡啶氧基、羟基乙氧基、羟基羰基甲氧基、氨基、二甲基氨基、羟基硼烷基、乙酰基、苄氧基羰基、甲基磺酰基和苯基磺酰基。
在又一种实施方式中，
R2为环丙基、环己基、苯基、或吡啶基，其各自任选地被一个、两个、三个、四个或五个取代基Q取代；和
R5a为苯基、萘基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并[d][1,2,3]噻二唑基、4H-苯并[d][1,3]二氧杂芑基、四氢吡咯基、哌啶基或哌嗪基，其各自任选地被一个或多个取代基Q取代。
在又一种实施方式中，
R2为环丙基、环己基、苯基、或吡啶基，其各自任选地被一个、两个、三个、四个或五个取代基Q取代，其中每个取代基Q独立地选自氰基、硝基、卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基，其中所述烷基和烷氧基各自任选地被一个或多个取代基Qa取代；
R5a为苯基、萘基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并[d][1,2,3]噻二唑基、4H-苯并[d][1,3]二氧杂芑基、四氢吡咯基、哌啶基或哌嗪基，其各自任选地被一个、两个、三个、四个或五个取代基Q取代，其中每个取代基Q独立地选自(a)卤素、氰基、硝基和五氟硫烷基；(b)C1-6烷基、C6-14芳基、杂芳基和杂环基，其各自任选地被一个和多个取代基Qa取代；和(c)–B(R1a)OR1d、–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–OR1a、–NR1bR1c和–S(O)2R1a；和
R1a、R1b、R1c、R1d和Qa各自如本文定义的。
在又一种实施方式中，
R2为环丙基、环己基、苯基、或吡啶基，其各自任选地被一个、两个、三个、四个或五个取代基Q取代，其中每个取代基Q独立地选自氰基、硝基、氯、甲基、丁基和甲氧基；和
R5a为苯基、萘基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并[d][1,2,3]噻二唑基、4H-苯并[d][1,3]二氧杂芑基、四氢吡咯基、哌啶基或哌嗪基，其各自任选地被一个、两个、三个、四个或五个取代基Q取代，其中每个取代基Q独立地选自氟、氯、溴、氰基、硝基、五氟硫烷基、甲基、三氟甲基、羟基甲基、苯基硫代甲基、苯基、氟苯基、氯苯基、噻吩基、三唑基、吡啶基、苯并咪唑基、甲基哌嗪基、四氢吡咯基、吗啉基、羟基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氟苄氧基、氯噻唑甲氧基、嘧啶氧基、三氟甲基嘧啶氧基、三氟甲基吡啶氧基、羟基乙氧基、羟基羰基甲氧基、氨基、二甲基氨基、羟基硼烷基、乙酰基、苄氧基羰基、甲基磺酰基和苯基磺酰基。
在又一种实施方式中，
R2为环丙基、环己基、苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3,4-二氯苯基、3,5-二氯苯基、2,3,4,5-四氯苯基、4-氰基苯基、4-硝基苯基、4-叔丁基苯基、3,5-二甲基苯基、4-甲氧基苯基、吡啶-3-基；和
R5a为(i)苯基或萘-1-基；(ii)4-氯苯基、4-氰基苯基、4-硝基苯基、4-五氟硫烷基苯基、4-三氟甲基苯基、2-噻吩-2-基苯基、4-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基、4-吡啶-2-基苯基、4-(苯并咪唑-1-基)苯基、4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-(2-羟基乙氧基)苯基、4-(2-羟基乙氧基)苯基、4-(4-氟苄氧基)苯基、3-(嘧啶-2-基氧基)苯基、2-羟基苯基、4-羟基苯基、4-(嘧啶-1-基氧基)苯基、4-(4-三氟甲基嘧啶-1-基氧基)苯基、4-(5-三氟甲基吡啶-2-基氧基)苯基、4-(嘧啶-1-基氧基)苯基、4-(5-三氟甲基吡啶-2-基氧基)苯基、2-(羟基羰基甲氧基)苯基、或4-甲基硫烷基苯基；(iii)2-氟-6-氯苯基、4-氟-3-氰基苯基、4-氟-2-甲基苯基、4-氟-2-羟基苯基、5-氟-2-甲氧基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、5-氟-2-甲氧基苯基、3-氟-4-三氟甲氧基-苯基、2,4-二氯苯基、2-氯-6-羟基苯基、4-氯-2-羟基苯基、5-氯-2-羟基苯基、5-溴-2-羟基苯基、2-硝基-5-羟基苯基、3-硝基-4-羟基苯基、4-硝基-3-羟基苯基、5-硝基-2-羟基苯基、3-硝基-4-甲氧基苯基、5-三氟甲基-2-甲氧基苯基、2-羟基-4-甲基苯基、2,4-二羟基苯基、2,5-二羟基苯基、2-羟基-3-甲氧基苯基、2-羟基-4-甲氧基苯基、2-羟基-6-甲氧基苯基、4-羟基-3-甲氧基苯基、3-羟基-4-二氟甲氧基苯基、3-甲氧基-4-(2-氯噻唑-5-基甲氧基)苯基、或5-(羟基硼烷基)-2-甲氧基苯基；(iv)3,5-二氟-4-羟基苯基、2,4-二氯-6-羟基苯基、2,3-二甲基-4-甲氧基苯基、4-羟基-3,5-二甲基苯基、4-羟基-2,6-二甲基苯基、4-羟基-3,5-二甲基苯基、2,4,6-三羟基苯基、3-羟基-4,5-二甲氧基苯基、或4-羟基-5-甲氧基-3-二甲基氨基苯基；(v)5-(4-氯苯基)呋喃-2-基、5-(羟基甲基)呋喃-2-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、1-苯基磺酰基吡咯-2-基、噻吩-2-基、2-(吡啶-2-基)噻吩-5-基、3-(4-氟苯基)吡唑-4-基、3-氯-5-三氟甲基吡唑-4-基、1-甲基-3-苯基硫代甲基-5-氯吡唑-4-基、1-甲基-3-三氟甲基-5-氯吡唑-4-基、3-(4-氟苯基)吡唑-4-基、咪唑-4-基、2-乙基-5-甲基咪唑-4-基、2-苯基-5-氯咪唑-4-基、5-甲基异噁唑-5-基、2-氯-噻唑-5-基、2-氨基噻唑-5-基、4-甲基噻唑-5-基、2-四氢吡咯-1-基吡啶-3-基、3-四氢吡咯-1-基吡啶-5-基、2-(吗啉-4-基)吡啶-5-基、2-氯吡啶-3-基、2-氯吡啶-5-基、2-氯吡啶-6-基、3-氟吡啶-2-基、2-甲氧基吡啶-5-基、吡嗪-2-基、3,5-二氯吡嗪-2-基、苯并[d][1,2,3]噻二唑-5-基、2-甲基吲哚-3-基、1-甲基-2-氯吲哚-3-基、4,5,6,7-四氟吲哚-3-基、6-氟-4H-苯并[d][1,3]二氧杂芑-8-基、或苯并咪唑-2-基；或(vi)1-(苄氧基羰基)四氢吡咯-2-基、哌啶-4-基、1-甲基磺酰基哌啶-4-基、或4-乙酰基哌嗪-1-基。
在一种实施方式中，本文提供的化合物选自∶
及其立体异构体、对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体的混合物、和同位素变体；及其可药用盐、溶剂化物、水合物和前药。
在另一种实施方式中，本文提供的化合物选自：
及其立体异构体、对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体的混合物、和同位素变体；及其可药用盐、溶剂化物、水合物和前药。
除非规定特定立体化学，否则本文提供的化合物意欲涵盖所有可能的立体异构体。当本文提供的化合物包含烯基或亚烯基时，该化合物可以呈几何学顺式/反式(或Z/E)异构体之一或混合物存在。当结构异构体可转化时，化合物可以呈单一互变异构体或互变异构体的混合物存在。这可在包含例如亚氨基、酮或肟基的化合物中采用质子互变异构形式；或者在包含芳香族部分的化合物中采用所谓的价互变异构形式。由此，单一化合物显示出超过一种类型的异构现象。
本文提供的化合物可以是对映异构体纯的，如单一对映异构体或单一非对映异构体，或者可以为立体异构混合物，如对映异构体的混合物，例如两种对映异构体的外消旋混合物；或两种或多种非对映异构体的混合物。因而，本领域技术人员应当认识到，对于在体内进行差向异构化的化合物而言，给药其(R)形式的化合物与给药其(S)形式的化合物是等效的。用于制备/分离独立对映异构体的常规方法包括从合适的光学纯前体合成、从非手性起始原料不对称合成、或者对映异构体混合物的拆分，例如手性色谱、重结晶、拆分、非对映异构体盐的形成、或衍生化成非对映异构体加合物，随后分离。
当本文提供的化合物包含酸性或碱性部分时，其也可以以可药用盐的形式提供。参见Berge等人，J.Pharm.Sci.1977,66,1-19；和Handbook ofPharmaceutical Salts,Properties,and Use；Stahl和Wermuth编辑；Wiley-VCHand VHCA:Zurich,Switzerland,2002。
用于制备可药用盐的合适的酸包括，但不限于，乙酸、2,2-二氯乙酸、酰化的氨基酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸、L-天门冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰胺基苯甲酸、硼酸、(+)-樟脑酸、樟脑磺酸、(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、环己烷氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基-乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、D-葡糖醛酸、L-谷氨酸、α-酮戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、扑酸、高氯酸、磷酸、L-焦谷氨酸、糖二酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、十一碳烯酸和戊酸。
用于制备可药用盐的合适的碱包括，但不限于无机碱，如氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化钾、氢氧化锌或氢氧化钠；和有机碱，如伯胺、仲胺、叔胺和季胺、脂肪族胺和芳香族胺，包括L-精氨酸、苯乙苄胺、N,N'-二苄基乙二胺(benzathine)、胆碱、丹醇、二乙醇胺、二乙胺、二甲胺、二丙胺、二异丙胺、2-(二乙基氨基)-乙醇、乙醇胺、乙胺、乙二胺、异丙胺、N-甲基-葡糖胺、哈胺(hydrabamine)、1H-咪唑、L-赖氨酸、吗啉、4-(2-羟乙基)-吗啉、甲胺、哌啶、哌嗪、丙胺、吡咯烷、1-(2-羟乙基)-吡咯烷、吡啶、奎宁环、喹啉、异喹啉、仲胺、三乙醇胺、三甲胺、三乙胺、N-甲基-D-葡糖胺、2-氨基-2-(羟甲基)-1,3-丙二醇和氨基丁三醇。
本文提供的化合物也可以以前药形式提供，其为例如式IA化合物的功能衍生物，且容易地在体内转化成母体化合物。前药通常是有用的，因为在一些情况下，它们会比母体化合物更容易给药。例如，其可以是口服给药可生物可利用的，而母体化合物则不行。前药在药物组合物中也可以具有比母体化合物更强的溶解性。前药可以通过多种机制转化成母体药物，包括酶促过程和代谢水解。参见Harper,Progress in Drug Research 1962,4,221-294；Morozowich等人，Design of Biopharmaceutical Properties throughProdrugs and Analogs；Roche编著，APHA Acad.Pharm.Sci.:1977；Gangwar等人，Des.Biopharm.Prop.Prodrugs Analogs,1977,409-421；Bundgaard,Arch.Pharm.Chem.1979,86,1-39；Farquhar等人，J.Pharm.Sci.1983,72,324-325；Wernuth in Drug Design:Fact or Fantasy；Jolles等人编著；AcademicPress:London,1984；pp 47-72；Design of Prodrugs；Bundgaard等人编著；Elsevier:1985；Fleisher等人，Methods Enzymol.1985,112,360-381；Stella等人，Drugs 1985,29,455-473；Bioreversible Carriers in Drug in Drug Design,Theory and Application；Roche Ed.；APHA Acad.Pharm.Sci.:1987；Bundgaard,Controlled Drug Delivery 1987,17,179-96；Waller等人，Br.J.Clin.Pharmac.1989,28,497-507；Balant等人，Eur.J.Drug Metab.Pharmacokinet.1990,15,143-53；Freeman等人，J.Chem.Soc.,Chem.Commun.1991,875-877；Bundgaard,Adv.Drug Delivery Rev.1992,8,1-38；Nathwani and Wood,Drugs1993,45,866-94；Friis和Bundgaard,Eur.J.Pharm.Sci.1996,4,49-59；Fleisher等人，Adv.Drug Delivery Rev.1996,19,115-130；Sinhababu andThakker,Adv.Drug Delivery Rev.1996,19,241-273；Taylor,Adv.DrugDelivery Rev.1996,19,131-148；Gaignault等人，Pract.Med.Chem.1996,671-696；Browne,Clin.Neuropharmacol.1997,20,1-12；Valentino andBorchardt,Drug Discovery Today 1997,2,148-155；Pauletti等人，Adv.Drug.Delivery Rev.1997,27,235-256；Mizen等人，Pharm.Biotech.1998,11,345-365；Wiebe and Knaus,Adv.Drug Delivery Rev.1999,39,63-80；Tan等人，Adv.Drug Delivery Rev.1999,39,117-151；Balimane and Sinko,Adv.DrugDelivery Rev.1999,39,183-209；Wang等人，Curr.Pharm.Design 1999,5,265-287；Han等人，AAPS Pharmsci.2000,2,1-11；Asgharnejad in TransportProcesses in Pharmaceutical Systems；Amidon等人编著；Marcell Dekker:2000；pp 185-218；Sinha等人，Pharm.Res.2001,18,557-564；Anand等人，Expert Opin.Biol.Ther.2002,2,607-620；Rao,Resonace 2003,19-27；Sloan等人，Med.Res.Rev.2003,23,763-793；Patterson等人，Curr.Pharm.Des.2003,9,2131-2154；Hu,IDrugs 2004,7,736-742；Robinson等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2004,101,14527-14532；Erion等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.2005,312,554-560；Fang等人，Curr.Drug Discov.Technol.2006,3,211-224；Stanczak等人，Pharmacol.Rep.2006,58,599-613；Sloan等人，Pharm.Res.2006,23,2729-2747；Stella等人，Adv.Drug Deliv.Rev.2007,59,677-694；Gomes等人，Molecules 2007,12,2484-2506；Krafz等人，ChemMedChem 2008,3,20-53；Rautio等人，AAPS J.2008,10,92-102；Rautio等人，Nat.Rev.Drug.Discov.2008,7,255-270；Pavan等人，Molecules,2008,13,1035-1065；Sandros等人，Molecules 2008,13,1156-1178；Singh等人，Curr.Med.Chem.2008,15,1802-1826；Onishi等人，Molecules,2008,13,2136-2155；Huttunen等人，Curr.Med.Chem.2008,15,2346-2365；和Serafin等人，Mini Rev.Med.Chem.2009,9,481-497。
合成方法
本文提供的化合物可以通过本领域技术人员已知的任一种方法制备、分离或获得；且以下实施例仅仅是代表性的，而不排除其他相关方法和程序。
在一种实施方式中，例如，式IA的化合物可以如方案I所示制备。首先，通过与二硫化碳和硫酸二甲酯反应，将化合物I-1转化成化合物I-2。然后，化合物I-2与胺如R2NH2反应，形成化合物I-3。接着，化合物I-3与肼反应，形成化合物I-4，接着用羰基化合物如醛R4aCHO或酮R4aCOR4b处理，形成式IA的化合物，例如化合物I-5。
方案I
在另一种实施方式中，例如，式IA的化合物可以如方案II所示制备。化合物I-7与胺如R2NH2反应，形成化合物I-8。可选地，化合物I-8可以通过异硫氰酸酯(R2NCS)与丙二腈和碘代甲烷反应制备。接着，用肼处理化合物I-8反应，形成化合物I-9，其与羰基化合物如醛R4aCHO或酮R4aCOR4b反应，形成式IA的化合物，例如化合物I-10。
方案II
在又一种实施方式中，例如，式IA的化合物可以如方案III所示制备。例如，使化合物I-9的氰基转化成氨基羰基，例如通过与过氧化氢反应。接着，如本文描述的，化合物I-4可以转化成化合物I-5。
在又一种实施方式中，例如，式IA的化合物可以如方案IV所示制备。首先，用肼处理化合物I-7，形成化合物I-12，然后用羰基化合物如醛R4aCHO或酮R4aCOR4b处理，形成式IA的化合物，化合物I-13，接着与胺如R2NH2反应，形成化合物I-10。
方案III
药物组合物
本文提供了药物组合物，其包含作为活性成分的本文提供的化合物，例如式IA的化合物，包括其立体异构体、对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药；和可药用赋形剂。
合适的赋形剂是本领域技术人员所熟知的，且本文提供了合适的赋形剂的非限制性实例。具体赋形剂是否适于加入到药物组合物或剂型中取决于本领域熟知的的各种因素，包括，但不限于给药方法。例如，口服剂型如片剂可以包含不适用于非肠道剂量形式的赋形剂。特定赋形剂的适合性也可取决于剂型中特定活性成分。例如，一些活性成分的分解可以由于一些赋形剂如乳糖或当暴露于水而加速。包括伯胺或仲胺的活性成分对这样的加速分解特别敏感。因此，本文提供了包含很少(如果存在)乳糖或其他单糖或二糖的药物组合物和剂型。如本文使用的术语“无乳糖”指乳糖(如果存在)的存在量不足以实质上增加活性成分的降解速率。在一种实施方式中，无乳糖组合物包括本文提供的活性成分、粘合剂/填充剂和润滑剂。在另一种实施方式中，无乳糖剂型包括活性成分、微晶纤维素、预胶化淀粉和硬脂酸镁。
本文提供的化合物可以单独给药，或者与一种或多种本文提供的其他化合物组合给药。包含本文提供的化合物(例如式IA的化合物，包括其立体异构体、对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药)的药物组合物可以配制成用于口服、非肠道和局部给药的各种剂型。药物组合物也可以配制成改性释放剂型，包括延迟释放、延缓释放、延长释放、缓释释放、脉冲释放、控制释放、加速释放、快速释放、靶向释放、程序化释放剂型和胃滞留剂型。这些剂型可以根据本领域技术人员已知的常规方法和技术制备(参见，Remington:The Science and Practice of Pharmacy,supra；Modified-Release Drug Delivery Technology,第2版；Rathbone等人编著；Marcel Dekker,Inc.:New York,NY,2008)。
在一种实施方式中，药物组合物以用于口服给药的剂型提供，其包含本文提供的化合物，例如式IA的化合物，包括其立体异构体、对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药；和一种或多种可药用赋形剂。
在另一种实施方式中，药物组合物以用于肠胃外给药的剂型提供，其包含本文提供的化合物，例如式IA的化合物，包括其立体异构体、对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药；和一种或多种可药用赋形剂。
在又一种实施方式中，药物组合物以用于局部的剂型提供，其包含本文提供的化合物，例如式IA的化合物，包括其立体异构体、对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药；和一种或多种可药用赋形剂。
本文提供的药物组合物可以以单位剂量形式或多剂量形式提供。如本文使用的的单位剂量形式指物理上分散的单位，适于对人和动物受试者给药，并按本领域已知的独立包装。每个单位-剂量包含足以产生期望治疗效果的预定量的活性成分以及所需的药物载体或赋形剂。单位剂量形式的实例包括安瓿、注射剂和单独包装的片剂和胶囊。例如，在包装的片剂或胶囊中，100mg单位剂量包含约100mg的活性成分。单位-剂型可以分次或多次给药。多剂型是在一个容器中包装的多个相同单位-剂型，以分散的单位-剂型给药。多剂型的实例包括小瓶、片剂或胶囊瓶、或者品脱或加仑瓶。
本文提供的药物组合物可以一次给药，或以一定的时间间隔多次给药。应该理解，精确剂量和治疗时间可以随正在治疗的患者的年龄、体重和病症而变化，并且可以利用已知的试验方案或者从体内或体外试验或诊断数据外推来经验地确定。应当进一步理解，对于任何特定的个体，具体给药方案应当根据个体的需要和给予或监督制剂给药的人员的专业判断随时间调整。
A.口服给药
本文提供的用于口服给药的药物组合物可以以用于口服给药的固体、半固体或液体剂型提供。如本文使用的，口服给药还包括口腔、舌部和舌下给药。合适的口服剂型包括，但不限于片剂、口腔速崩片(fastmelts)、咀嚼片、胶囊剂、丸剂、药条、糖锭剂、锭剂、软锭剂、扁囊剂、小丸(pellets)、药用口香糖、散装剂、泡腾或非泡腾粉末或颗粒、口服雾剂(oral mists)、溶液、乳剂、混悬剂、糯米纸囊剂、喷剂、酏剂和糖浆。除了活性成分之外，药物组合物可以包含一种或多种可药用载体或赋形剂，包括但不限于粘合剂、填充剂、稀释剂、崩解剂、润湿剂、润滑剂、助流剂、着色剂、染料迁移抑制剂、甜味剂、调味剂、乳化剂、助悬剂和分散剂、防腐剂、溶剂、非水液体、有机酸和二氧化碳源。
粘合剂或造粒剂赋予片剂粘结性，以确保片剂在压制后完好完整。合适的粘合剂或造粒剂包括，但不限于淀粉，如玉米淀粉、马铃薯淀粉和预胶化淀粉(例如，STARCH 1500)；明胶；糖类，如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糖蜜和乳糖；天然和合成树胶，如阿拉伯胶、海藻酸、海藻酸盐、爱尔兰苔提取物、潘瓦尔胶、印度树胶、依莎贝果外皮(isabgol husks)的胶液、羧甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、Veegum、落叶松阿拉伯半乳聚糖、粉状西黄蓍胶和瓜尔胶；纤维素类，如乙基纤维素、醋酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)；微晶纤维素，如AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105(FMC Corp.、Marcus Hook、PA)；及其混合物。合适的填充剂包括，但不限于滑石粉、碳酸钙、微晶纤维素、粉状纤维素、右旋糖、高岭土、甘露醇、硅酸、山梨醇、淀粉、预胶化淀粉及其混合物。粘合剂或填充剂在本文提供的药物组合物中的含量根据制剂种类而变化，并且容易由本领域普通技术人员确定。粘合剂或填充剂在本文提供的药物组合物中的存在量可以为约50至约99％重量。
合适的稀释剂包括，但不限于，磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、山梨醇、蔗糖、肌醇、纤维素、高岭土、甘露醇、氯化钠、干淀粉和粉状糖。某些稀释剂如甘露醇、乳糖、山梨醇、蔗糖和肌醇，当以足够量存在时，能够赋予一些压制片使其通过咀嚼在口中崩解的性能。这种压制片可以用作咀嚼片。稀释剂在本文提供的药物组合物中的含量随制剂的类型而变化，并且容易由本领域普通技术人员确定。
合适的崩解剂包括，但不限于，琼脂；膨润土；纤维素类，如甲基纤维素和羧甲基纤维素；木制品；天然海绵；阳离子交换树脂；海藻酸；树胶类，如瓜尔豆胶和Veegum HV；柑橘渣(citrus pulp)；交联纤维素类，如交联羧甲基纤维素；交联聚合物，如交聚维酮；交联淀粉；碳酸钙；微晶纤维素，如淀粉乙醇酸钠；波拉克林钾；淀粉类，如玉米淀粉、马铃薯淀粉、木薯淀粉和预糊化淀粉；粘土；木质素(aligns)；及其混合物。崩解剂在本文提供的药物组合物中的含量随制剂类型而变化，并且由本领域技术人员容易地确定。本文提供的药物组合物可以包含约0.5至约15％，或约1至约5％重量的崩解剂。
合适的润滑剂包括，但不限于硬脂酸钙；硬脂酸镁；矿物油；轻质矿物油；甘油；山梨醇；甘露醇；二醇类，如甘油山嵛酸酯和聚乙二醇(PEG)；硬脂酸；十二烷基硫酸钠；滑石；氢化植物油；包括花生油、棉籽油、葵花籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；硬脂酸锌；油酸乙酯；月桂酸乙酯；琼脂；淀粉；石松子；二氧化硅或硅胶，如200(W.R.Grace Co.,Baltimore,MD)和(Cabot Co.of Boston,MA)；及其混合物。本文提供的药物组合物可以包含约0.1至约5％重量的润滑剂。
合适的助流剂包括，但不限于胶态二氧化硅、(Cabot Co.of Boston,MA)和无石棉滑石粉。合适的着色剂包括，但不限于任何经批准认证的水溶性的FD&C染料，和在氧化铝水合物上悬浮的水不溶性的FD&C染料，及色淀和其混合物。色淀是由水溶性染料吸附到重金属水合氧化物上的组合，导致不溶性的染料形式。合适的调味剂包括，但不限于从植物如水果中提取的天然香料，和产生愉快味觉的化合物的合成混合物，如薄荷油和水杨酸甲酯。合适的甜味剂包括，但不限于蔗糖、乳糖、甘露醇、糖浆、甘油和人造甜味剂，如糖精和阿司帕坦。合适的乳化剂包括，但不限于明胶、阿拉伯胶、西黄蓍胶、膨润土和表面活性剂，如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯80和油酸三乙醇胺酯。合适的助悬剂和分散剂包括，但不限于羧甲基纤维素钠、果胶、西黄蓍胶、硅酸铝镁(Veegum)、阿拉伯胶、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。合适的防腐剂包括，但不限于甘油、尼泊金甲酯和尼泊金丙酯、苯甲酸、苯甲酸钠和醇。合适的润湿剂包括，但不限于单硬脂酸丙二醇酯、脱水山梨醇单油酸酯、单月桂酸二甘醇酯和月桂醇聚氧乙烯醚。合适的溶剂包括，但不限于甘油、山梨醇、乙醇和糖浆。在乳剂中使用的合适的非水性液体包括，但不限于矿物油和棉籽油。合适的有机酸包括，但不限于柠檬酸和酒石酸。合适的二氧化碳源包括，但不限于碳酸氢钠和碳酸钠。
应当理解，许多载体和赋形剂可以发挥多种功能，即使在同一制剂中。
本文提供的用于口服给药的药物组合物可以作为压制片、研制片、可咀嚼锭剂、迅速溶解片剂、多压制片或肠包衣片剂、糖衣或膜衣片剂提供。肠包衣片是用具有抵抗胃酸作用而在肠道内溶解或崩解、从而在胃部的酸性环境中保护活性成分的物质包衣的压制片。肠包衣包括，但不限于脂肪酸、脂肪、水杨酸苯酯、蜡、虫胶、氨化虫胶和醋酸纤维素邻苯二甲酸酯。糖衣片是用糖衣包裹的压制片，糖衣可有利地掩盖令人不愉快的味道或气味并保护片剂不被氧化。膜衣片是用水溶性物质的薄层或膜覆盖的压制片。膜包衣包括，但不限于羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇4000和醋酸纤维素邻苯二甲酸酯。膜包衣赋予与糖衣相同的一般特性。多压制片是由多于一个压制周期形成的压制片，包括分层片和压制包衣片或干压包衣片。
片剂剂型可以由粉末、结晶或颗粒状形式的活性成分单独制备或与一种或多种本文描述的载体或赋形剂(包括粘结剂、崩解剂、控释聚合物、润滑剂、稀释剂和/或着色剂)组合来制备。调味剂和甜味剂在形成咀嚼片和锭剂方面特别有用。
本文提供的用于口服给药的药物组合物可以软胶囊或硬胶囊的形式提供，胶囊可以由明胶、甲基纤维素、淀粉或海藻酸钙来制备。硬明胶胶囊，也称为干填充胶囊(DFC)，由两部分组成，一部分滑过(slipping)覆盖另一部分，从而完全封闭活性成分。软弹性胶囊(SEC)是一种柔软的球状壳，如明胶壳，通过加入甘油、山梨醇或类似的多元醇将其塑化。软明胶壳可以包含防腐剂，以防止微生物生长。合适的防腐剂是如本文描述的那些，包括尼泊金甲酯和尼泊金丙酯，及山梨酸。本文提供的液体、半固体和固体剂型可以包囊在胶囊中。合适的液体和半固体剂型包括在碳酸丙烯酯、植物油或甘油三酯中的溶液和悬浮液。包含这样的溶液的胶囊可以根据美国专利号4,328,245；4,409,239和4,410,545中描述的制备。如本领域技术人员已知的，胶囊也可以被包衣，从而改变或维持活性成分的溶出。
本文提供的用于口服给药的药物组合物可以以液体和半固体剂型提供，包括乳剂、溶液、混悬剂、酏剂和糖浆剂。乳剂是一种两相体系，其中一种液体以小球的形式分散在另一种液体中，其可以是水包油型或油包水型。乳剂可以包括可药用非水液体或溶剂、乳化剂和防腐剂。混悬剂可以包括可药用助悬剂和防腐剂。水性醇溶液可以包括可药用缩醛，如低级烷基醛的二(低级烷基)缩醛，例如，乙醛二乙基缩醛；和具有一个或多个羟基的水可混溶溶剂，如丙二醇和乙醇。酏剂是澄清的、有甜味的水醇溶液。糖浆剂是糖的浓缩水溶液，例如蔗糖，也可以包含防腐剂。对于液体剂型，例如，在聚乙二醇中的溶液可以用足够量的可药用液体载体(例如，水)稀释，以便于测量给药。
其他有用的液体和半固体剂型包括，但不限于包含本文提供的活性成分和二烷基化的单烷撑二醇或聚烷撑二醇的那些，包括1,2-二甲氧基甲烷、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、四甘醇二甲醚、聚乙二醇-350-二甲醚、聚乙二醇-550-二甲醚、聚乙二醇-750-二甲醚，其中350、550和750是指聚乙二醇的近似平均分子量。这些剂型可以进一步包含一种或多种抗氧剂，如丁基化羟基甲苯(BHT)、丁基化羟基茴香醚(BHA)、没食子酸丙酯、维生素E、氢醌、羟基香豆素、乙醇胺、卵磷脂、脑磷脂、抗坏血酸、苹果酸、山梨醇、磷酸、亚硫酸氢盐、焦亚硫酸钠、硫代二丙酸及其酯和二硫代氨基甲酸酯。
本文提供的用于口服给药的药物组合物也可以以脂质体、胶束、微球或纳米系统的形式提供。胶束剂型可以如美国专利No.6,350,458中描述的制备。
本文提供的用于口服给药的药物组合物可以作为非泡腾的或泡腾的颗粒和粉末提供，其被重构为液体剂型。在非泡腾颗粒或粉末中使用的可药用载体和赋形剂可以包括稀释剂、甜味剂和润湿剂。在泡腾颗粒或粉末中使用的可药用载体和赋形剂可以包括有机酸和二氧化碳源。
在所有上述剂型中都可以使用着色剂和调味剂。
本文提供的用于口服给药的药物组合物可以配制成立即释放或改性释放剂型，包括延迟释放、缓释释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放和程序化释放形式。
B.肠胃外给药
本文提供的药物组合物可以通过注射、输液或植入而肠胃外给药，用于局部或全身给药。如本文使用的的肠胃外给药包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌肉、滑膜内、膀胱内和皮下给药。
本文提供的用于肠胃外给药的药物组合物可以配制成适合于肠胃外给药的任何剂型，包括溶液、混悬剂、乳剂、胶束、脂质体、微球、纳米系统以及在注射之前适合于溶液或悬浮液的固体形式。这样的剂型可以根据药物科学领域技术人员已知的常规方法制备(参见，Remington:The Scienceand Practice of Pharmacy，如上)。
预期用于肠胃外给药的药物组合物可以包括一种或多种可药用载体和赋形剂，包括，但不限于水性介质、水可溶混性介质、非水性介质、抗微生物剂或抗微生物生长的防腐剂、稳定剂、溶解增强剂、等渗剂、缓冲剂、抗氧剂、局部麻醉剂、助悬剂和分散剂、湿润剂或乳化剂、配位剂、多价螯合剂(sequestering agent)或螯合剂、防冻剂、冷冻保护剂、增稠剂、pH调节剂和惰性气体。
合适的水性介质包括，但不限于水、盐水、生理盐水或磷酸盐缓冲盐水(PBS)、氯化钠注射液、林格氏注射液、等渗葡萄糖注射液、无菌水注射液、葡萄糖和乳酸化的林格氏注射液。合适的非水性介质包括，但不限于植物来源的非挥发油、蓖麻油、玉米油、棉籽油、橄榄油、花生油、薄荷油、红花油、芝麻油、大豆油、氢化植物油、氢化豆油和椰子油的中链甘油三酯、及棕榈籽油。合适的水混溶性介质包括，但不限于乙醇、1,3-丁二醇、液体聚乙二醇(例如，聚乙二醇300和聚乙二醇400)、丙二醇、甘油、N-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺和二甲亚砜。
合适的抗微生物剂或防腐剂包括，但不限于苯酚、甲酚、汞剂(mercurial)、苯甲醇、氯丁醇、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、硫柳汞、苯扎氯铵(例如，苄索氯铵)、尼泊金甲酯和尼泊金丙酯和山梨酸。合适的等渗剂包括，但不限于氯化钠、甘油和右旋糖。合适的缓冲剂包括，但不限于磷酸盐和柠檬酸盐。合适的抗氧化剂是如本文描述的那些，包括亚硫酸氢盐和焦亚硫酸钠。合适的局部麻醉剂包括，但不限于盐酸普鲁卡因。合适的助悬剂和分散剂为如本文描述的那些，包括羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。合适的乳化剂为本文描述的那些，包括聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯80和油酸三乙醇胺酯。合适的多价螯合剂或螯合剂包括，但不限于EDTA。合适的pH调节剂包括，但不限于氢氧化钠、盐酸、柠檬酸和乳酸。合适的配位剂包括，但不限于环糊精，包括α-环糊精、β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺基丁基醚-β-环糊精和磺基丁基醚7-β-环糊精(CyDex,Lenexa,KS)。
当本文提供的药物组合物配制用于多剂量给药时，多剂量肠胃外制剂必须包含抑菌或抑真菌浓度的抗微生物剂。所有肠胃外制剂必须无菌，这是本领域中已知的并被实际应用的。
在一种实施方式中，用于肠胃外给药的药物组合物以即用无菌溶液形式提供。在另一种实施方式中，所述药物组合物以无菌干燥可溶性产品的形式提供，包括冷冻干燥粉末和皮下注射用片剂(hypodermic tablet)，在使用前用介质重构。在又一种实施方式中，所述药物组合物以即用无菌混悬剂形式提供。在又一种实施方式中，所述药物组合物以无菌干燥不溶性产品的形式提供，在使用前用赋形剂重构。在又一种实施方式中，所述药物组合物以即用无菌乳剂的形式提供。
本文提供的用于肠胃外给药的药物组合物可以配制成立即释放或改性释放剂型，包括延迟缓释、缓释缓释、脉冲缓释、控制缓释、靶向缓释和程序化-释放形式。
本文提供的用于肠胃外给药的药物组合物可以配制为悬浮液、固体、半固体或触变液体，以作为植入储库剂(depot)给药。在一种实施方式中，本文提供的药物组合物分散在固体内部基质中，其被不溶于体液中但允许药物组合物中的活性成分扩散通过的外部聚合物膜包围。
合适的内部基质包括，但不限于聚甲基丙烯酸甲酯、聚丁基丙烯酸甲酯、塑化的或未塑化的聚氯乙烯、塑化的尼龙、塑化的聚对苯二甲酸乙酯、天然橡胶、聚异丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、硅酮橡胶、聚二甲基硅氧烷、硅酮碳酸酯共聚物、亲水性聚合物如丙烯酸和甲基丙烯酸的酯的水凝胶、胶原、交联聚乙烯醇和交联的部分水解的聚乙酸乙烯酯。
合适的外部聚合膜包括，但不限于聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、硅酮橡胶、聚二甲基硅氧烷、氯丁橡胶、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、氯化乙烯与乙酸乙烯酯的共聚物、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯、离子交联聚合物聚对苯二甲酸乙二酯、丁基橡胶氯醇橡胶、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三聚物和乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物。
C.局部给药
本文提供的药物组合物可以局部给药至皮肤、孔腔(orifices)或粘膜。如本文使用的的局部给药包括真皮(内)、结膜、角膜内、眼内、眼、耳、透皮、鼻、阴道、尿道、呼吸系统和直肠给药。
本文提供的药物组合物可以配制成适于局部给药以获得局部或全身效应的任何剂型，包括乳剂、溶液、混悬剂、霜剂、凝胶剂、水凝胶、软膏剂、扑粉、敷料、酏剂、洗剂、混悬剂、酊剂、糊剂、泡沫剂、膜剂、气雾剂、冲洗剂(irrigations)、喷雾剂、栓剂、绑带和皮肤贴剂。本文提供的药物组合物的局部制剂还可以包括脂质体、胶束、微球、纳米系统及其混合物。
适用于本文提供的局部制剂的可药用载体和赋形剂包括，但不限于水性介质、水可溶混性介质、非水性介质、抗微生物剂或抗微生物生长的防腐剂、稳定剂、溶解增强剂、等渗剂、缓冲剂、抗氧剂、局部麻醉剂、助悬剂和分散剂、湿润剂或乳化剂、配位剂、多价螯合剂或螯合剂、渗透促进剂、低温保护剂(cryoprotectants)、冷冻保护剂、增稠剂和惰性气体。
药物组合物也可以通过电穿孔、离子电渗疗法、超声透入疗法、超声促渗和显微针或无针注射局部给予，如POWDERJECTTM(Chiron Corp.,Emeryville,CA)和BIOJECTTM(Bioject Medical Technologies Inc.,Tualatin,OR)。
本文提供的药物组合物可以软膏剂、霜剂和凝胶剂的形式提供。合适的软膏剂介质包括油质或烃介质，包括猪油、安息香化猪油、橄榄油、棉籽油和其他油、白凡士林；可乳化或吸收的介质，如亲水性凡士林、羟基硬脂硫酸酯和无水羊毛脂；可除去水的介质，如亲水性软膏剂；水溶性软膏剂介质，包括不同分子量的聚乙二醇；乳液介质，油包水(W/O)型乳剂或水包油(O/W)型乳剂，包括十六烷醇、单硬脂酸甘油酯、羊毛脂和硬脂酸(参见，Remington:The Science and Practice of Pharmacy,如上)。这些介质是润肤的，但通常需要加入抗氧剂和防腐剂。
合适的的霜剂基质可以是水包油或油包水型的。合适的霜剂介质可以是可水洗的，并且包含油相(乳化剂)和水相。油相也被称为“内”相，一般由凡士林和如鲸蜡醇或硬脂醇的脂肪醇构成。水相的量一般超过油相，但也不是必须，并且通常包含保湿剂。霜剂制剂中的乳化剂可以是非离子、阴离子、阳离子或两性表面活性剂。
凝胶剂是半固体的悬浮型体系。单相凝胶剂包含在液体载体内基本上均匀分布的有机大分子。合适的胶凝剂包括，但不限于交联丙烯酸聚合物，如卡波姆、羧基聚烷撑、和亲水性聚合物类，如聚环氧乙烷、环氧乙烷-环氧丙烷共聚物和聚乙烯醇；纤维素聚合物类，如羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和甲基纤维素；树胶类，如西黄蓍胶和黄原胶；海藻酸钠；和明胶。为了制备均匀的凝胶，可以加入分散剂如醇或甘油，或可以通过研磨、机械混合和/或搅拌来分散胶凝剂。
本文提供的药物组合物可以以栓剂、阴道栓、杆剂(bougies)、泥敷剂或巴布剂、糊剂、粉剂、敷料、乳膏剂、硬膏剂、避孕剂、软膏剂、溶液、乳剂、混悬剂、卫生栓、凝胶剂、发泡剂、喷雾剂或灌肠剂，经直肠、尿道、阴道或阴道周围给药。这些剂型可以使用常规方法制备，如在下述文献中描述的：Remington:The Science and Practice of Pharmacy,如上。
直肠、尿道和阴道栓剂是用于插入身体孔腔的固体，其在常温下为固体但在体温下熔化或软化以将活性成分释放在孔腔内。当配制本文提供的药物组合物时，直肠和阴道栓剂中使用的可药用载体包括基质或载体，如硬化剂，其在接近体温时达到熔点；以及如本文描述的抗氧剂，包括亚硫酸氢盐和焦亚硫酸钠。合适的载体包括，但不限于，可可脂(可可豆油)、甘油-明胶、聚乙二醇(聚氧乙二醇)、鲸蜡、石蜡、白蜡和黄蜡，以及脂肪酸的甘油单酯、二酯和三酯的合适混合物、和水凝胶如聚乙烯醇、甲基丙烯酸羟乙酯、聚丙烯酸；也可以使用各种载体的组合。直肠和阴道栓剂可以通过压制或模塑成型来制备。直肠和阴道栓剂的典型重量为约2g至约3g。
本文提供的药物组合物可以以溶液、混悬剂、软膏剂、乳剂、形成凝胶的溶液、形成溶液的粉剂、凝胶剂、眼用嵌入剂和植入物的形式眼眶内给药。
本文提供的药物组合物可以鼻内或通过吸入呼吸道给药。药物组合物可以以气雾剂或溶液的形式提供，使用压力容器、泵、喷射器、雾化器(如使用电流体动力学以产生薄雾的雾化器)或喷雾器或与合适的推进剂如1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷组合递送。药物组合物还可以作为用于吹入的干粉单独或与惰性载体(如乳糖或磷脂)组合；和滴鼻液提供。对于鼻内使用，粉剂可以包含生物粘附剂，包括壳聚糖或环糊精。
在加压容器、泵、喷射器、雾化器或喷雾器中使用的溶液或混悬剂可以配制为包含乙醇、含水乙醇或用于分散、增溶或延长本文提供的活性成分释放的合适的可替代试剂；作为溶剂的推进剂；和/或表面活性剂，如脱水山梨糖醇三油酸酯、油酸或低聚乳酸。
本文提供的药物组合物可以微粉化为适于吸入递送的尺寸，如约50微米以下，或约10微米以下。这种粒径的颗粒可以使用本领域技术人员已知的粉碎方法制备，如螺旋气流磨、流化床气流磨、超临界流体加工形成纳米颗粒、高压均质化或喷雾干燥。
在吸入器或吹入器中使用的胶囊、泡罩和药筒可以配制成包含本文提供的药物组合物的粉末混合物；合适的粉末基质，如乳糖或淀粉；及性能改善剂，如L-亮氨酸、甘露醇或硬脂酸镁。乳糖可以是无水或一水合物的形式。其他合适的赋形剂或载体包括，但不限于葡聚糖、葡萄糖、麦芽糖、山梨醇、木糖醇、果糖、蔗糖和藻糖。用于吸入/鼻内给药的本文提供的药物组合物可以进一步包括合适的调味剂，如薄荷醇和左薄荷脑；和/或甜味剂，如糖精或糖精钠。
本文提供的用于局部给药的药物组合物可以配制成立即释放或改性释放形式，包括延迟释放、缓释释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放和程序化-释放形式。
D.改性释放
本文提供的药物组合物可以配制成改性释放剂型。如本文使用的，术语“改性释放”指当通过相同的途径给药时，其中活性成分的释放速率和位点与立即释放剂型不同的剂型。改性释放剂型包括，但不限于延迟释放、延缓释放、延长释放、缓释、脉冲释放、控制释放、加速释放和快速释放、靶向释放、程序化释放剂型和胃滞留剂型。改性释放剂型的药物组合物可以利用本领域技术人员已知的多种改性释放装置和方法来制备，所述装置和方法包括，但不限于基质控释装置、渗透控释装置、多颗粒控释装置、离子交换树脂、肠包衣、多层包衣、微球、脂质体及其组合。活性成分的释放速率也可以通过改变颗粒粒径和活性成分的多晶型来改变。
改性释放的实例包括，但不限于，描述在如下文献中的那些∶美国专利号3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；4,008,719；5,674,533；5,059,595；5,591,767；5,120,548；5,073,543；5,639,476；5,354,556；5,639,480；5,733,566；5,739,108；5,891,474；5,922,356；5,958,458；5,972,891；5,980,945；5,993,855；6,045,830；6,087,324；6,113,943；6,197,350；6,248,363；6,264,970；6,267,981；6,270,798；6,375,987；6,376,461；6,419,961；6,589,548；6,613,358；6,623,756；6,699,500；6,793,936；6,827,947；6,902,742；6,958,161；7,255,876；7,416,738；7,427,414；7,485,322；Bussemer等人，Crit.Rev.Ther.Drug CarrierSyst.2001,18,433-458；Modified-Release Drug Delivery Technology,第2版；Rathbone等人编著；Marcel Dekker AG:2005；Maroni等人，Expert.Opin.Drug Deliv.2005,2,855-871；Shi等人，Expert Opin.Drug Deliv.2005,2,1039-1058；Polymers in Drug Delivery；Ijeoma等人编著；CRC Press LLC:Boca Raton,FL,2006；Badawy等人，J.Pharm.Sci.2007,9,948-959；Modified-Release Drug Delivery Technology,supra；Conway,Recent Pat.DrugDeliv.Formul.2008,2,1-8；Gazzaniga等人，Eur.J.Pharm.Biopharm.2008,68,11-18；Nagarwal等人，Curr.Drug Deliv.2008,5,282-289；Gallardo等人，Pharm.Dev.Technol.2008,13,413-423；Chrzanowski,AAPSPharmSciTech.2008,9,635-638；Chrzanowski,AAPS PharmSciTech.2008,9,639-645；Kalantzi等人，Recent Pat.Drug Deliv.Formul.2009,3,49-63；Saigal等人，Recent Pat.Drug Deliv.Formul.2009,3,64-70；和Roy等人，J.ControlRelease 2009,134,74-80。
1.基质控释装置
本文提供的改性释放剂型的药物组合物可以利用本领域技术人员已知的基质控释装置来制备。参见，Takada等人，Encyclopedia of Controlled DrugDelivery；Mathiowitz编著；Wiley:1999；Vol 2。
在某些实施方式中，在某些实施方式中，改性释放剂型的本文提供的药物组合物是使用可溶蚀基质装置配制的，该可溶蚀基质装置为水可膨胀性、可溶蚀性或可溶性聚合物，包括但不限于合成聚合物和天然存在的聚合物和衍生物，如多糖和蛋白质。
用于形成可溶蚀基质的材料包括，但不限于壳多糖、壳聚糖、葡聚糖和支链淀粉；树胶琼脂、阿拉伯胶、刺梧桐树胶、豆角胶、西黄蓍胶、角叉菜胶、印度胶、瓜尔胶、黄原胶和硬葡聚糖；淀粉，如糊精和麦芽糖糊精；亲水性胶体，如果胶；磷脂，如卵磷脂；海藻酸盐；藻酸丙二醇酯；明胶；胶原蛋白纤维素塑料，如乙基纤维素(EC)、甲基乙基纤维素(MEC)、羧甲基纤维素(CMC)、CMEC、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、醋酸纤维素(CA)、丙酸纤维素(CP)、丁酸纤维素(CB)、乙酸丁酸纤维素(CAB)、CAP、CAT、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、HPMCP、HPMCAS、羟丙基甲基纤维素乙酸偏苯三酸酯(HPMCAT)和羟乙基纤维素乙基醚(EHEC)；聚乙烯吡咯烷酮；聚乙烯醇；聚乙酸乙烯酯；脂肪酸甘油酯；聚丙烯酰胺；聚丙烯酸；乙基丙烯酸或甲基丙烯酸的共聚物(Rohm America,Inc.,Piscataway,NJ)；聚(2-羟乙基-甲基丙烯酸酯)；聚交酯；L-谷氨酸和乙基-L-谷氨酸酯的共聚物；可降解的乳酸-乙醇酸共聚物；聚-D-(-)-3-羟丁酸；及其他丙烯酸衍生物，如甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸乙酯、(2-二甲基氨基乙基)甲基丙烯酸酯和氯化(三甲基氨乙基)甲基丙烯酸酯的均聚物和共聚物。
在某些实施方式中，在某些实施方式中，本文提供的药物组合物与非可溶蚀基质装置一起配制。将活性成分溶解或分散在惰性基质中，并且一旦给药主要通过惰性基质扩散而释放。适用于作为非可溶蚀基质装置的物质包括，但不限于不溶性塑料，如聚乙烯、聚丙烯、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、氯乙烯与醋酸乙烯酯的共聚物、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯、离子交联聚合物聚对苯二甲酸乙二酯、丁基橡胶、环氧氯丙烷橡胶、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三元共聚物、乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物、聚氯乙烯、增塑的尼龙、增塑的聚对苯二甲酸乙二酯、天然橡胶、硅酮橡胶、聚二甲基硅氧烷、和硅氧烷碳酸酯共聚物；亲水性聚合物，如乙基纤维素、醋酸纤维素、交聚维酮和交联的部分水解的聚乙酸乙烯酯；和脂肪族化合物，如巴西棕榈蜡、微晶蜡和甘油三酯。
在基质控释系统中，例如经由采用的聚合物类型、聚合物粘度、聚合物和/或活性成分的粒子大小、活性成分与聚合物的比例以及组合物中的其他赋形剂或载体，可以控制期望的释放动力学。
改性释放剂型的本文提供的药物组合物可以通过本领域技术人员已知的方法来制备，包括直接压制、干法制粒或湿法制粒之后再压制，和熔化-制粒之后再压制。
2.渗透控释装置
可以使用渗透控释装置，包括，但不限于一室系统、二室系统、非对称膜技术(AMT)和挤出核心系统(ECS)制造改性释放剂型的本文提供的药物组合物。通常，这样的装置具有至少两个组成部分：(a)包含活性成分的核心；和(b)带有至少一个递送端口并包封该核心的半透膜。半透膜控制水从使用的水性环境流入到核心，从而通过递送端口挤出而释放药物。
除了活性成分之外，渗透装置的核心任选地包括渗透剂，其产生水从使用的环境转运到装置的核心的驱动力。一类渗透剂是水可溶胀的亲水性聚合物，也被称为"渗透聚合物"和"水凝胶"。作为渗透剂的合适的水可溶胀的亲水性聚合物包括，但不限于亲水性乙烯基和丙烯酸聚合物、多糖(如藻酸钙)、聚环氧乙烷(PEO)、聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇(PPG)、聚(2-甲基丙烯酸羟乙酯)、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、交联的PVP、聚乙烯醇(PVA)、PVA/PVP共聚物、具有疏水性单体如甲基丙烯酸甲酯和乙酸乙烯酯的PVA/PVP共聚物、包含大的PEO嵌段的亲水性聚氨酯、交联羧甲基纤维素钠、角叉菜胶、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素(CMC)和羧乙基纤维素(CEC)、海藻酸钠、聚卡波非、明胶、黄原胶和淀粉羟乙酸钠。
另一类渗透剂是酶原(osmogen)，其能够吸收水而影响周围涂层屏障的渗透压梯度。合适的酶原包括，但不限于无机盐，如硫酸镁、氯化镁、氯化钙、氯化钠、氯化锂、硫酸钾、磷酸钾、碳酸钠、亚硫酸钠、硫酸锂、氯化钾、和硫酸钠；糖类，如右旋糖、果糖、葡萄糖、肌醇、乳糖、麦芽糖、甘露醇、棉子糖、山梨醇、蔗糖、海藻糖和木糖醇；有机酸，如抗坏血酸、苯甲酸、富马酸、柠檬酸、马来酸、癸二酸、山梨酸、己二酸、依地酸、谷氨酸、对甲苯磺酸、琥珀酸和酒石酸；尿素；及其混合物。
不同溶出速率的渗透剂可以用于影响活性成分最初从剂型递送的速度。例如，非晶形糖如MANNOGEMTM EZ(SPI Pharma,Lewes,DE)可用于提供在最初几个小时期间的快速递送，以迅速产生期望的治疗效果，并逐步和连续释放其余量以在较长时期内保持治疗或预防效果的期望水平。在这种情况下，活性成分以这样的速率释放，以代替代谢的和排泄的活性成分的量。
核心还可以包含如本文描述的各种其它赋形剂和载体，以提高剂型的性能或促进稳定性或加工。
用于形成半透膜的材料包括各种等级的丙烯酸类、乙烯基类、醚类、聚酰胺类、聚酯类和纤维素衍生物，其在生理学相应的pH下是水可渗透的和水不溶性的，或易于由化学改变(如交联)而导致水不溶性。用于形成包衣的合适的聚合物的实例包括增塑的、非增塑的和强化的醋酸纤维素(CA)、二乙酸纤维素、三乙酸纤维素、CA丙酸酯、硝酸纤维素、醋酸丁酸纤维素(CAB)、CA氨基甲酸乙酯、CAP、CA氨基甲酸甲酯、CA琥珀酸酯、醋酸纤维素偏苯三酸酯(CAT)、CA二甲氨基乙酸酯、CA碳酸乙酯、CA氯乙酸酯、CA草酸乙酯、CA磺酸甲酯、CA磺酸丁酯、CA对-甲苯磺酸酯、琼脂乙酸酯、直链淀粉三醋酸酯、β葡聚糖乙酸酯、β葡聚糖三醋酸酯、乙醛二甲基乙酸酯、豆角胶三醋酸酯、羟基化乙烯-乙酸乙烯酯、EC、PEG、PPG、PEG/PPG共聚物、PVP、HEC、HPC、CMC、CMEC、HPMC、HPMCP、HPMCAS、HPMCAT、聚(丙烯)酸和酯及聚-(甲基丙烯)酸和酯及其共聚物、淀粉、葡聚糖、糊精、壳聚糖、胶原蛋白、明胶、聚烯烃、聚醚、聚砜、聚醚砜、聚苯乙烯、聚乙烯卤化物、聚乙烯酯和醚、天然蜡和合成蜡。
半透膜也可以是疏水性微孔膜，其中各孔基本上充满了气体，且没有被水性介质浸湿，但水蒸汽可透过，如在美国专利号5,798,119中公开的。这样的疏水性但水蒸汽可透过的膜通常由疏水性聚合物构成，如聚烯烃、聚乙烯、聚丙烯、聚四氟乙烯、聚丙烯酸衍生物、聚醚、聚砜、聚醚砜、聚苯乙烯、聚乙烯卤化物、聚偏二氟乙烯、聚乙烯酯和醚、天然蜡和合成蜡。
半透膜上的递送端口可以通过机械或激光钻孔在涂布后形成。递送端口也可以通过侵蚀水溶性材料的塞子或通过在核心的压痕上使膜的较薄部分破裂而原位形成。此外，递送端口可以在涂布过程中形成，如同在美国专利号5,612,059和5,698,220中公开的不对称膜涂层类型。
活性成分的释放总量和释放速率基本上可以通过半透膜的厚度和孔隙度、核心的组成以及递送端口的数量、大小和位置来调节。
在渗透控释剂型中的药物组合物可以进一步包括如本文描述的另外的常规赋形剂或载体，以促进制剂的性能或加工。
渗透控释剂型可以根据本领域技术人员已知的常规方法和技术制备。参见，Remington:The Science and Practice of Pharmacy,supra；Santus andBaker,J.Controlled Release 1995,35,1-21；Verma等人，Drug Developmentand Industrial Pharmacy 2000,26,695-708；和Verma等人，J.ControlledRelease 2002,79,7-27。
在某些实施方式中，在某些实施方式中，本文提供的药物组合物配制为AMT控释剂型，其包括涂布含有活性成分和其他可药用赋形剂或载体的核心的不对称渗透膜。参见，美国专利号5,612,059和国际专利申请公开号WO 2002/17918。AMT控释剂型可以根据本领域技术人员已知的常规方法和技术制备，包括直接压制、干法制粒、湿法制粒和浸渍涂层法。
在某些实施方式中，本文提供的药物组合物配制为ESC控释剂型，其包含涂布含有活性成分、羟乙基纤维素和其他可药用赋形剂或载体的核心的渗透膜。
3.多颗粒控释装置
在改性释放剂型中的本文提供的药物组合物可以通过多颗粒控释装置来制备，其包括许多颗粒、微粒或小药丸，直径为约10μm至约3mm、约50μm至约2.5mm或约100μm至约1mm。这样的多颗粒可以通过本领域技术人员已知的方法来制备，包括湿法和干法制粒、挤出/滚圆、碾压、熔融-冻凝和通过喷雾-包衣晶核。参见例如Multiparticulate Oral DrugDelivery；Ghebre-Sellassie编著；Marcel Dekker:1994；和PharmaceuticalPelletization Technology；Ghebre-Sellassie编著；Marcel Dekker:1989。
如本文描述的其他赋形剂或载体可以与药物组合物混合，以有助于加工和形成多颗粒。由此得到的粒子本身可以构成多颗粒装置或可以通过各种成膜材料涂布，如肠衣聚合物、水可溶胀的和水溶性聚合物。多颗粒可以被进一步处理成胶囊或片剂。
4.靶向递送
本文提供的药物组合物也可以被配制成靶向特定组织、受体或待治疗个体的身体其他区域，包括脂质体递送系统、加封红细胞递送系统及基于抗体的递送系统。实例包括但不限于在美国专利号5,709,874；5,759,542；5,840,674；5,900,252；5,972,366；5,985,307；6,004,534；6,039,975；6,048,736；6,060,082；6,071,495；6,120,751；6,131,570；6,139,865；6,253,872；6,271,359；6,274,552；6,316,652；和7,169,410中公开的那些。
使用方法
在一种实施方式中，本文还提供了一种治疗、预防或改善受试者中RC激酶-介导的紊乱、疾病或病症的一种或多种症状的方法，包括向受试者给予本文提供的化合物，例如式IA的化合物，包括其立体异构体、对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药。
在另一种实施方式中，本文提供了一种治疗、预防或改善受试者中对RC激酶活性的调节起反应的紊乱、疾病或病症的一种或多种症状的方法，包括向受试者给予本文提供的化合物，例如式IA的化合物，包括其立体异构体、对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药。
在又一种实施方式中，本文提供了一种治疗、预防或改善受试者中对RC激酶活性的抑制起反应的紊乱、疾病或病症的一种或多种症状的方法，包括向受试者给予本文提供的化合物，例如式IA的化合物，包括其立体异构体、对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药。
在又一种实施方式中，本文提供了一种治疗、预防或改善受试者中嗜酸性粒细胞-相关的紊乱、疾病或病症的一种或多种症状的方法，包括向受试者给予本文提供的化合物，例如式IA的化合物，包括其立体异构体、对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药。
在又一种实施方式中，本文提供了一种治疗、预防或改善受试者中嗜碱性细胞-相关紊乱、疾病或病症的一种或多种症状的方法，包括向受试者给予本文提供的化合物，例如式IA的化合物，包括其立体异构体、对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药。
在又一种实施方式中，本文提供了一种治疗、预防或改善受试者中肥大细胞-相关紊乱、疾病或病症的一种或多种症状的方法，包括向受试者给予本文提供的化合物，例如式IA的化合物，包括其立体异构体、对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药。
在又一种实施方式中，本文提供了一种治疗、预防或改善受试者中炎性疾病的一种或多种症状的方法，包括向受试者给予本文提供的化合物，例如式IA的化合物，包括其立体异构体、对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药。
在一种实施方式中，受试者为哺乳动物。在另一种实施方式中，受试者为人类。
可用本文提供的化合物，例如式IA的化合物，包括其立体异构体、对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药治疗的紊乱、疾病或病症包括，但不限于；(1)炎性疾病或变应性疾病，包括全身性过敏和过敏反应病症、特应性皮炎、荨麻疹、药物过敏、虫蜇过敏、食物过敏(包括乳糜泻等)、和肥大细肥大细胞增多症；(2)炎性肠疾病，包括克隆病、溃疡性结肠炎、回肠炎和肠炎；(3)血管炎和白塞氏综合征(Behcet's syndrome)；(4)银屑病和炎症性皮肤病，包括皮炎、湿疹、特应性皮炎、变应性接触性皮炎、荨麻疹、病毒性皮肤病(包括源自人乳头瘤病毒、HIV或RLV感染的那些)、细菌性、真菌性、及其他寄生虫性皮肤病、及皮肤红斑狼疮；(5)哮喘和呼吸过敏性疾病，包括过敏性哮喘、运动诱发的哮喘、过敏性鼻炎、中耳炎、过敏性结膜炎、过敏性肺病和慢性阻塞性肺病；(6)自身免疫疾病，包括关节炎(包括类风湿性的和牛皮癣性关节炎)、系统性红斑狼疮、I型糖尿病、重症肌无力、多发性硬化、格雷夫斯病(Graves'disease)和肾小球肾炎；(7)移植排斥(包括同种异体移植物排斥和移植物抗宿主病)，例如皮肤移植排斥、实体器官移植排斥、骨髓移植排斥；(8)发热；(9)心血管病症，包括急性心力衰竭、低血压、高血压、心绞痛、心肌梗死、心肌病、充血性心力衰竭、动脉粥样硬化、冠状动脉病、再狭窄和血管狭窄；(10)脑血管病症，包括外伤性脑损伤、中风、缺血性再灌注损伤和动脉瘤；(11)乳癌、皮肤癌、前列腺癌、子宫颈癌、子宫癌、卵巢癌、睾丸癌、膀胱癌、肺癌、肝癌、喉癌、口腔癌、结肠癌和胃肠道癌(例如食道癌、胃癌、胰腺癌)、脑癌、甲状腺癌、血癌和淋巴系统癌；(12)纤维化、结缔组织疾病和结节病；(13)生殖器和生殖病症，包括勃起功能障碍；(14)胃肠道病症，包括胃炎、溃疡、恶心、胰腺炎和呕吐；(15)神经性病症，包括阿尔茨海默病；(16)睡眠障碍，包括失眠、发作性睡病、睡眠呼吸暂停综合征和Pickwick综合征；(17)疼痛；(18)肾脏病症；(19)眼部病症，包括青光眼；和(20)传染病，包括HIV。
在某些实施方式中，所述紊乱、疾病或病症选自哮喘、过敏性哮喘、运动诱发的哮喘、过敏性鼻炎、常年性过敏性鼻炎、季节性过敏性鼻炎、特应性皮炎、接触超敏反应、接触性皮炎、结膜炎、过敏性结膜炎、嗜曙红细胞性支气管炎、食物过敏、嗜曙红细胞性胃肠炎、炎性肠病、溃疡性结肠炎、克隆氏病、肥大细胞增多症、高IgE综合征、全身性红斑狼疮、银屑病、痤疮、多发性硬化症、同种异体移植物排斥、再灌注损伤、慢性阻塞性肺病(COPD)、Churg-Strauss综合征、鼻窦炎、嗜碱性细胞白血病、慢性荨麻疹、嗜碱性白细胞增多、湿疹、关节炎、类风湿性关节炎、银屑病关节炎和骨关节炎。
在某些实施方式中，所述紊乱、疾病或病症为哮喘、运动诱发的哮喘、过敏性鼻炎、特应性皮炎、慢性阻塞性肺病或过敏性结膜炎。在某些实施方式中，所述紊乱、疾病或病症为COPD。
根据待治疗的紊乱、疾病或病症和受试者的状况，本文提供的化合物或药物组合物可以通过以下给药途径给药：口服、肠胃外(例如肌内、腹膜内、静脉内、ICV、脑池内注射或输注、皮下注射或植入(、吸入、鼻腔、阴道、直肠、舌下或局部(例如透皮或局部)，并且可以单独或与适于每种给药途径的可药用赋形剂、载体、助剂和介质一起配制成合适的剂量单位。本文还提供储库制剂(depot formulation)形式的本文提供的化合物或药物组合物，其中活性成分在预定时期内释放。
在治疗、预防或改善紊乱、疾病和病症的一种或多种症状中，合适的剂量水平通常为约0.001至100mg/kg受试者体重/天(mg/kg/天)、约0.01至约75mg/kg/天、约0.1至约50mg/kg/天、约0.5至约25mg/kg/天、或约1至约20mg/kg/天，其可以单剂量或多剂量给药。在该范围内，剂量可以为约0.005至约0.05、约0.05至约0.5、约0.5至约5.0、约1至约15、约1至约20、或约1至约50mg/kg/天。在某些实施方式中，剂量水平范围为约0.001至约100mg/kg/天。在某些实施方式中，剂量水平范围为约0.01至约75mg/kg/天。在某些实施方式中，剂量水平范围为约0.1至约50mg/kg/天。在某些实施方式中，剂量水平范围为约0.5至约25mg/kg/天。在某些实施方式中，剂量水平范围为约1至约20mg/kg/天。
对于口服给药，本文提供的药物组合物可以配制成片剂形式，该片剂形式包含约1.0mg至约1,000mg的活性成分，在一种实施方式中，包含约1、约5、约10、约15、约20、约25、约50、约75、约100、约150、约200、约250、约300、约400、约500、约600、约750、约800、约900和约1,000mg的活性成分，根据症状来调节给予待治疗患者的剂量。药物组合物可以以每天1至4次的方案给药，包括每天一次、两次、三次或四次。
然而，应当理解，对于任何特定患者，特定的剂量水平和服药频率可以变化，并且取决于各种因素，所述因素包括施用的具体化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用时长、年龄、体重、一般健康状态、性别、饮食、给药方式和时间、排泄速率、药物组合、特定病症的严重程度和接受治疗的宿主。
在一种实施方式中，本文还提供了一种调节RC激酶活性的方法，其包括用本文提供的化合物接触RC激酶，例如式IA的化合物，包括其立体异构体、对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药。在一种实施方式中，RC激酶是由细胞表达的。
本文提供的化合物，例如式IA的化合物，包括其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药，也可以与其他试剂联合或组合使用，所述其他试剂可用于治疗、预防或改善本文提供的化合物所用于的紊乱、疾病或病症的一种或多种症状，包括但不限于哮喘、COPD、过敏性鼻炎、湿疹、银屑病、特应性皮炎、发热、脓毒病、系统性红斑狼疮、糖尿病、类风湿性关节炎、多发性硬化、动脉粥样硬化、移植排斥、炎性肠病、癌症、传染病及上述那些病症。
在某些实施方式中，本文提供的化合物可以与本领域已知的一种或多种甾体类药物组合，所述甾体类药物包括，但不限于醛固酮、倍氯米松、倍他米松、乙酸去氧皮质酮、氟氢可的松、氢化可的松(皮质醇)、泼尼松龙、泼尼松、甲泼尼龙、地塞米松和曲安西龙。
在某些实施方式中，本文提供的化合物可以与本领域已知的一种或多种抗菌剂组合，所述抗菌剂包括，但不限于，阿米卡星、阿莫西林、氨苄西林、胂凡纳明、阿奇毒素、氨曲南、阿洛西林、杆菌肽、羧苄西林、头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢羟唑、头孢唑啉、头孢氨苄、头孢地尼、头孢妥仑(cefditorin)、头孢吡肟、头孢克肟、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢噻吩、头孢泊肟、头孢丙烯、头孢他啶、头孢布烯、头孢噻肟、头孢曲松、头孢呋辛、氯霉素、cilastin、环丙沙星、克拉霉素、克林霉素、氯唑西林、粘菌素、达福普汀、地美环素、双氯西林、地红霉素、多西环素、红霉素、恩氟沙星、厄他培南、乙胺丁醇、氟氯西林、磷霉素、呋喃唑酮、加替沙星、格尔德霉素、庆大霉素、除莠霉素(herbimycin)、亚胺培南、异烟肼、卡那霉素、左氧氟沙星、利奈唑胺、洛美沙星、氯碳头孢、磺胺米隆、莫西沙星、美罗培南、甲硝唑、美洛西林、米诺环素、莫匹罗星、萘夫西林、新霉素、奈替米星、呋喃妥因、诺氟沙星、氧氟沙星、土霉素、青霉素、哌拉西林、平板霉素(platensimycin)、多粘菌素B、百浪多息(prontocil)、吡嗪酰胺、奎奴普丁(quinupristine)、利福平、罗红霉素、大观霉素、链霉素、磺胺醋酰、磺胺甲噻二唑、磺胺甲噁唑、替考拉宁、泰利霉素、四环素、替卡西林、妥布拉霉素、甲氧苄啶、醋竹桃霉素、曲伐沙星和万古霉素。
在某些实施方式中，本文提供的化合物可以与本领域已知的一种或多种抗真菌药组合，所述抗真菌药包括，但不限于阿莫罗芬、两性霉素B、阿尼芬净、联苯苄唑、布替萘芬、布康唑、卡泊芬净、环吡酮、克霉唑、益康唑、芬替康唑、菲利平、氟康唑、异康唑、伊曲康唑、酮康唑、米卡芬净、咪康唑、萘替芬、那他霉素、制霉菌素、奥昔康唑、雷夫康唑、泊沙康唑、龟裂杀菌素、舍他康唑、硫康唑、特比萘芬、特康唑、噻康唑和伏立康唑。
在某些实施方式中，本文提供的化合物可以与本领域已知的一种或多种抗凝血药组合，所述抗凝血药包括，但不限于醋硝香豆素、阿加曲班、比伐卢定、来匹卢定、磺达肝葵(fondaparinux)、肝素、苯茚二酮、华法林和希美加群。
在某些实施方式中，本文提供的化合物可以与本领域已知的一种或多种血栓溶解剂组合，所述血栓溶解剂包括，但不限于阿尼普酶、瑞替普酶、t-PA(阿替普酶活化酶)、链激酶、替奈普酶和尿激酶。
在某些实施方式中，本文提供的化合物可以与本领域已知的一种或多种非甾体类抗炎剂组合，所述非甾体类抗炎剂包括，但不限于醋氯芬酸、阿西美辛、amoxiprin、阿司匹林、阿扎丙宗、贝诺酯、溴芬酸、卡洛芬、塞来考昔、水杨酸胆碱镁、双氯芬酸、二氟尼柳、依托度酸、艾托考昔、faislamine、芬布芬、非诺洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、氯诺昔康、洛索洛芬、鲁米昔布、甲氯灭酸、甲芬那酸、美洛昔康、安乃近、水杨酸甲酯、水杨酸镁、萘丁美酮、萘普生、尼美舒利、羟布宗、帕瑞考昔、保泰松、吡罗昔康、双水杨酯、舒林酸、苯磺唑酮、舒洛芬、替诺昔康、噻洛芬酸和托美丁。
在某些实施方式中，本文提供的化合物可以与本领域已知的一种或多种抗血小板剂组合，所述抗血小板剂包括，但不限于阿昔单抗、西洛他唑、氯吡格雷、双嘧达莫、噻氯匹啶和替罗非班。
本文提供的化合物也可以与其他类的化合物组合给药，所述其他类的化合物包括，但不限于：(1)α-肾上腺素能试剂；(2)抗心律不齐药；(3)抗动脉粥样硬化药，如ACAT抑制剂；(4)抗生素，如蒽环类抗生素、博来霉素、丝裂霉素、更生霉素和普卡霉素；(5)抗癌剂和细胞毒素剂，例如烷化剂如氮芥、烷基磺酸盐、亚硝基脲、氮丙啶和三氮烯；(6)抗凝血药，如醋硝香豆素、阿加曲班、比伐卢定、来匹卢定、磺达肝葵、肝素、苯茚二酮、华法林和希美加群；(7)抗糖尿病试剂，如双胍(例如二甲双胍)、糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖)、胰岛素、氯茴苯酸(例如瑞格列奈)、磺酰脲(例如格列美脲、格列本脲和格列吡嗪)、噻唑烷二酮(例如曲格列酮、罗格列酮和吡格列酮)和PPAR-γ激动剂；(8)抗真菌剂，如阿莫罗芬、两性霉素B、阿尼芬净、联苯苄唑、布替萘芬、布康唑、卡泊芬净、环吡酮、克霉唑、益康唑、芬替康唑、菲利平、氟康唑、异康唑、伊曲康唑、酮康唑、米卡芬净、咪康唑、萘替芬、那他霉素、制霉菌素、奥昔康唑、雷夫康唑、泊沙康唑、龟裂杀菌素、舍他康唑、硫康唑、特比萘芬、特康唑、噻康唑和伏立康唑；(9)抗炎药，例如，非甾体类抗炎剂，如醋氯芬酸、阿西美辛、amoxiprin、阿司匹林、阿扎丙宗、贝诺酯、溴芬酸、卡洛芬、塞来考昔、水杨酸胆碱镁、双氯芬酸、二氟尼柳、依托度酸、艾托考昔、faislamine、芬布芬、非诺洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、氯诺昔康、洛索洛芬、鲁米昔布、甲氯灭酸、甲芬那酸、美洛昔康、安乃近、水杨酸甲酯、水杨酸镁、萘丁美酮、萘普生、尼美舒利、羟布宗、帕瑞考昔、保泰松、吡罗昔康、双水杨酯、舒林酸、苯磺唑酮、舒洛芬、替诺昔康、噻洛芬酸和托美丁；(10)抗代谢药，如叶酸拮抗剂、嘌呤类似物和嘧啶类似物；(11)抗血小板试剂，如GPIIb/IIIa阻断剂(例如阿昔单抗、依替巴肽和替罗非班)、P2Y(AC)拮抗剂(例如氯吡格雷、噻氯匹啶和CS-747)、西洛他唑、双嘧达莫和阿司匹林；(12)抗增殖药，如甲氨蝶呤、FK506(他克莫司)和霉酚酸酯；(13)抗TNF抗体或可溶性TNF受体，如依那西普、雷帕霉素和来氟米特；(14)aP2抑制剂；(15)β-肾上腺素能试剂，如卡维地洛和美托洛尔；(16)胆汁酸螯合剂(sequestrant)，如消胆胺；(17)钙离子通道阻滞药，如苯磺酸氨氯地平；(18)化疗剂；(19)环氧合酶-2(COX-2)抑制剂，如塞来考昔和罗非考昔；(20)环孢素；(21)细胞毒类药物，如硫唑嘌呤和环磷酰胺；(22)利尿剂，如氯噻嗪、氢氯噻嗪、氟甲噻嗪、氢氟噻嗪、苄氟噻嗪、甲基氯噻嗪、三氯噻嗪、泊利噻嗪、苄噻嗪、依他尼酸、替尼酸、氯噻酮、呋塞米、莫唑胺、布美他尼、氨苯喋啶、阿米洛利和螺内酯；(23)内皮素转化酶(ECE)抑制剂，如磷酸阿米酮；(24)酶，如L-天冬酰胺酶；(25)因子VIIa抑制剂和因子Xa抑制剂；(26)法呢基蛋白转移酶抑制剂；(27)贝特类药物；(28)生长因子抑制剂，如PDGF活性调节剂；(29)生长激素促分泌剂；(30)HMG CoA还原酶抑制剂，such as普伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀、NK-104(也称为伊伐他汀、尼伐他汀或制霉菌素)和ZD-4522(也称为罗苏伐他汀、阿他伐他汀(atavastatin)或visastatin)中性肽链内切酶(NEP)抑制剂；(31)激素试剂，如糖皮质激素(例如可的松)、雌激素/抗雌激素药、雄激素/抗雄激素药、孕激素和促黄体激素释放激素拮抗剂、和乙酸奥曲肽；(32)免疫抑制剂；(33)盐皮质激素受体拮抗剂，如螺内酯和依普利酮；(34)微管破坏剂，如海鞘素；(35)微管稳定剂，如紫杉醇、多西他赛和埃坡霉素A-F；(36)MTP抑制剂；(37)烟酸；(38)磷酸二酯酶抑制剂，如PDE III抑制剂(例如，西洛他唑)和PDE V抑制剂)例如，西地那非、他达拉非和伐地那非)；(39)植物衍生产物，如长春花生物碱、表鬼臼脂素和紫杉烷类；(40)血小板活化因子(PAF)拮抗剂；(41)铂配位络合物，如顺铂、沙铂和卡铂；(42)钾通道开放剂；(43)异戊二烯基蛋白转移酶抑制剂；(44)蛋白质酪氨酸激酶抑制剂；(45)肾素抑制剂；(46)角鲨烯合成酶抑制剂；(47)类固醇，如醛固酮、倍氯米松、倍他米松、乙酸去氧皮质酮、氟氢可的松、氢化可的松(皮质醇)、泼尼松龙、泼尼松、甲泼尼龙、地塞米松和曲安西龙；(48)TNF-α抑制剂，如替尼达普；(49)凝血抑制因子，如水蛭素；(50)血栓溶解剂，如阿尼普酶、瑞替普酶、替奈普酶、组织型纤溶酶原激活物(tPA)、重组tPA、链激酶、尿激酶、尿激酶原和苯甲酰纤溶酶原链激酶激活物复合物(APSAC)；(51)血栓素受体拮抗剂，如伊非曲班；(52)拓扑异构酶抑制剂；(53)血管肽酶抑制剂(双NEP-ACE抑制剂)，如奥马曲拉和格莫曲拉；和(54)其他各种试剂，如羟基脲、丙卡巴肼、米托坦、六甲蜜胺和金化合物。
这样的其他试剂或药物可以通过一种途径并以其常用量与本文提供的化合物同时或顺序给药，所述本文提供的化合物为例如式IA的化合物，包括其立体异构体、对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药。当本文提供的化合物与一种或多种其他药物同时使用时，可以使用除了本文提供的化合物之外还包含这样的其他药物的药物组合物，但并非必需的。因此，本文提供的药物组合物包括除了本文提供的化合物之外，还包含一种或多种其他活性成分或治疗剂。
本文提供的化合物与第二活性成分的重量比可以变化，这取决于每种成分的有效剂量。通常，应当使用每种成分的有效剂量。因此，例如，当本文提供的化合物与NSAID组合时，化合物与NSAID的重量比可以为约1,000:1至约1:1,000，或者约200:1至约1:200。本文提供的化合物与其他活性成分的组合应当包括在上述范围内，但在每种情况下，应当使用每种活性成分的有效剂量。
本文提供的化合物也可以使用本领域技术人员熟知的包装材料作为制造品提供。参见，例如，美国专利号5,323,907、5,052,558和5,033,252。药物包装材料的实例包括，但不限于泡罩包装、瓶、管、吸入器、泵、袋、小瓶、容器、注射器、瓶子和任何适于选择的制剂和预期给药和治疗方式的包装材料。
本文还提供了试剂盒，当医务工作者使用该试剂盒时，能够简化向受试者给药合适量的活性成分。在某些实施方式中，本文提供的试剂盒包括容器和本文提供的化合物的剂型，所述化合物为例如式IA的化合物，包括其立体异构体、对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药。
在某些实施方式中，所述试剂盒在包括包含本文提供的化合物的剂型的容器，所述化合物为例如式IA的化合物，包括其立体异构体、对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药，该容器中包含一种或多种本文描述的其他治疗剂。
本文提供的试剂盒可以进一步包括用来给药活性成分的装置。这样的装置的实例包括，但不限于注射器、无针头注射器、滴袋、贴剂和吸入器。本文提供的试剂盒还可以包括用于给药活性成分的避孕套。
本文提供的试剂盒可以进一步包括可用于给药一种或多种活性成分的可药用介质。例如，如果活性成分以必须重构而肠胃外给药的固体形式提供，则试剂盒可以包括合适的介质的密封容器，活性成分可以在其中溶解以形成适于肠胃外给药的无颗粒无菌溶液。可药用介质的实例包括，但不限于：水性介质，包括但不限于USP注射用水、氯化钠注射液、林格氏注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液、以及乳酸林格氏注射液；水混溶性介质，包括但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；和非水性介质，包括，但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苄酯。
将通过下述非限制实施例进一步理解本发明内容。
实施例
如本文使用的，不论是否具体定义了特定的缩写，在这些方法、方案和实施例中使用的符号和惯例都应当与在当前科学文献中使用的那些一致，例如Journal of the American Chemical Society或Journal ofBiologicalChemistry。特别地，但不限于，可以在实施例和整个说明书中使用下述缩写：g(克)；mg(毫克)；mL(毫升)；μL(微升)；L(升)；mM(毫摩尔)；μM(微摩尔)；Hz(赫兹)；MHz(兆赫兹)；mmol(毫摩尔)；eq.(当量)；hr或hrs(小时)；min(分钟)；MS(质谱)；NMR(核磁共振)；ESI(电喷雾离子化)；ACN(乙腈)；CDCl3(氘代氯仿)；DCM(二氯甲烷)；DMF(N,N-二甲基甲酰胺)；DMSO(二甲亚砜)；DMSO-d6(氘代二甲亚砜)；EtOAc(乙酸乙酯)；EtOH(乙醇)；Et2O(乙醚)；MeOH(甲醇)；PE(石油醚)；TBDME(叔丁基二甲基醚)；THF(四氢呋喃)；DIPEA(N,N-二异丙基乙胺)；TEA(三乙胺)；DBU(1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯)；DMAP(4-二甲基氨基吡啶)；AIBN(1,1’-偶氮双(环己烷甲腈)；CDI(羰基二咪唑)；EDCI或EDC(N’-乙基-N-(3-二甲酸基氨基丙基)-碳二亚胺)；TBTU(O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸酯)；Me(甲基)；Et(乙基)；iPr(异丙基)；tBu(叔丁基)；Boc(叔丁氧基羰基)；Cbz(氨基甲酸苯甲酯)；Fmoc(9-芴基甲基氨基甲酸酯)；Bn(苄基)；PMB(对甲氧基苯甲基)；Bs(4-溴-苯磺酰基)；TMS(三甲基甲硅烷基)；TsOH(甲苯磺酸)；TsO(甲苯磺酸酯)；DEAD(偶氮二羧酸二乙酯)、DIAD(偶氮二羧酸二异丙酯)；AcCl(乙酰氯)；TFA(三氟乙酸)；TBAF(氟化四-正丁基铵)；和tBuOK(叔丁醇钾)。
对于所有下述实施例，可以利用本领域技术人员已知的标准处理和纯化方法。除非另有说明，否则所有的温度都以℃(摄氏度)表达。除非另有说明，否则所有反应均在室温下进行。本文的合成方法是为了通过利用具体实例来举例说明可适用的化学方法，而不表示本发明的公开范围。
用于本文所述实施例中的起始原料为市售可获得的或可以通过本领域技术人员已知的方法制备的。
实施例1
3-((3-氯苯基)氨基)-5-((4-甲氧基亚苄基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺B3的合成
根据方案I和1制备化合物B3。
方案1
2-氰基-3,3-双(甲硫基)丙烯酰胺I-2的制备。在室温下，搅拌2-氰基乙酰胺I-1(10g,118.9mmol)和氢氧化钾(6.661g,118.9)在ACN(100mL)中的混合物1小时，形成溶液。在室温下，向该溶液中缓慢地加入二硫化碳(9.054g,118.93mmol)。在室温下搅拌该溶液3小时之后，加入硫酸二甲酯(19.5g,154.60mmol)，并在室温下搅拌该反应混合物过夜。然后，在真空下除去挥发物，并且将残余物再溶于EtOAc中，用水和盐水顺序洗涤，经无水MgSO4干燥，并在真空中浓缩。将得到的固体与EtOAc/己烷一起研磨，过滤并干燥，得到呈黄色固体的化合物I-2(9.4g,产率42％,纯度99.0％)。
3-((3-氯苯基)氨基)-2-氰基-3-(甲硫基)丙烯酰胺3的制备。将2-氰基-3,3-双(甲硫基)丙烯酰胺I-2(5.0g,59.47mmol)和3-氯苯胺(8.346g,65.42mmol)在EtOH(25mL)中的混合物回流过夜。然后，使该反应混合物冷却至室温。将得到的固体过滤并干燥，得到呈白色固体的化合物3(6.75g，产率45％，纯度100％)。
5-氨基-3-((3-氯苯基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺4的制备。在70℃下，搅拌化合物3(75mg,0.32mmol)和肼(15mg,0.48mmol)在EtOH(4mL)中的混合物过夜。在加入水之后，使该反应混合物在冰浴中冷却1小时。过滤得到的固体，用水洗涤并干燥，得到呈白色固体的化合物4(50mg，产率72％，纯度100％)。
3-((3-氯苯基)氨基)-5-((4-甲氧基亚苄基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺B3的制备。在65℃下，搅拌化合物4(500mg,1.99mmol)、4-甲氧基苯甲醛(271mg,1.99mmol)和哌啶(0.010mL)在EtOH(10mL)中的混合物过周末。过滤得到的固体，用乙醇洗涤并干燥，得到呈黄色粉末的化合物B3(610mg,产率82.9％，纯度97％)。
实施例2
2-(((4-(叔-丁基)苯基)氨基)(甲硫基)亚甲基)丙二腈5的合成
根据方案2制备化合物5。
方案2
将2-(二(甲硫基)亚甲基)丙二腈I-7(300mg,1.76mmol)和4-叔-丁基苯胺(263mg,1.76mmol)在EtOH(5mL)中的混合物回流3天。在使反应混合物冷却至室温之后，过滤得到的固体，用最少的EtOH洗涤并干燥，得到呈白色粉末的化合物5(255mg，产率53.5％，纯度98.9％)。
实施例3
5-氨基-3-(苯基氨基)-1H-吡唑-4-腈7的合成
根据方案II和3制备化合物7。
方案3
2-((甲硫基)(苯基氨基)亚甲基)丙二腈6的制备。向丙二腈(1.0g,15.14mmol)在DMF20mL中的溶液中加入三乙胺(2.099mL,15.14mmol)。在室温下搅拌该混合物5分钟之后，向该混合物中滴加苯基异硫氰酸酯(2.047g,15.14mmol)。在室温下，搅拌该反应混合物30分钟。在如通过TLC测定反应完成之后，加入碘代甲烷(2.149g,15.14mmol)，并在室温下搅拌反应混合物1小时，此时如通过TLC测定反应完成。将反应混合物倾倒入100mL冰水中。过滤得到的沉淀物，并在烘箱中干燥过夜，得到呈浅黄色固体的化合物6(3.226g,产率98.2％，纯度97.4)。
5-氨基-3-(苯基氨基)-1H-吡唑-4-腈7的制备。将化合物6(3.2258g,14.85mmol)和肼(742mg,23.16mmol)在EtOH(20mL)中的混合物回流30分钟，此时如通过TLC测定反应完成。将反应混合物倾倒入100mL冰水中。过滤得到的沉淀物并干燥，得到呈白色粉末的化合物7(2.599g，产率88.1％，纯度99.8％)。
实施例4
3-((3-氯苯基)氨基)-5-((4-羟基-3-硝基亚苄基)氨基)-1H-吡唑-4-腈A5的合成
根据方案4制备化合物A5。
方案4
将化合物8(110mg,0.47mmol)、4-羟基-3-硝基苯甲醛(79mg,0.47mmol)和哌啶(0.002mL)在EtOH(5mL)中的混合物回流3.5小时。将反应混合物冷却至室温，然后过滤沉淀物，并用冰冷的乙醇洗涤，得到呈黄色固体的化合物A5(134mg，产率74.4％，纯度98％)。
实施例5
5-氨基-3-((全氯苯基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺10的合成
根据方案5制备化合物10。
方案5
经5分钟期间，向化合物9(2.356g,6.99mmol)和碳酸钾(484mg,3.50mmol)在DMSO(7mL)中的混合物中滴加过氧化氢溶液(2.4mL,30％w/w溶液)。然后，在室温下搅拌反应混合物过夜，此时如通过HPLC测定反应完成。之后，将反应混合物倾倒入200mL的冰水中。过滤得到的沉淀物并在烘箱中干燥过夜，得到呈褐色粉末的化合物10(2.644g，纯度99％)。
实施例6
3-((3-氯苯基)氨基)-5-((4-羟基-3-硝基亚苄基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺B2的合成
根据方案6制备化合物B2。
方案6
将化合物11(300mg,1.19mmol)、4-羟基-3-硝基苯甲醛(199mg,1.19mmol)和哌啶(0.003mL)在EtOH(3mL)中的混合物回流过夜。浓缩反应混合物，得到呈黄色粉末的化合物B2(406mg，产率85.1％，纯度97％)。
实施例7
3-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-5-((4-羟基亚苄基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺B125的合成
根据方案7制备化合物B125。
方案7
将化合物I-2(300mg,1.59mmol)和3-氯-4-氟苯胺(231mg,1.59mmol)在EtOH(8mL)中的混合物回流24小时。允许反应混合物冷却至室温，接着滴加肼(80mg，1.59mmol)。将反应混合物回流直到如通过HPLC测定反应完成。然后，允许反应混合物冷却至室温，并加入4-羟基苯甲醛(194mg,1.59mmol)和哌啶(5滴)。将反应混合物回流直到反应完成。接着，允许反应混合物冷却至室温，过滤得到的沉淀物并干燥，得到呈黄色粉末的化合物B125(260mg，产率44％，纯度97％)。
实施例8
5-((4-(叔-丁基)苯基)氨基)-3-((4-羟基亚苄基)氨基)-1H-吡唑-4-腈A57的合成
根据方案IV和8制备化合物A57。
方案8
3-氨基-5-(甲硫基)-1H-吡唑-4-腈I-12的制备。向2-(双(甲硫基)亚甲基)丙二腈(5.0g,29.37mmol)在EtOH(20mL)中的溶液中滴加水合肼(1.469g,45.82mmol)在EtOH(10mL)中的溶液，同时搅拌。在室温下，搅拌反应混合物1小时，然后在70℃下搅拌过夜。在浓缩反应混合物之后，将固体残余物与EtOAc和己烷一起研磨。过滤得到的固体并干燥，得到呈白色粉末的化合物I-12(3.243g，产率71.7％，纯度94.7％)。
3-((4-羟基亚苄基)氨基)-5-(甲硫基)-1H-吡唑-4-腈12的制备。将化合物I-12(1.7976g,11.66mmol)、4-羟基苯甲醛(1.424g,11.68mmol)和哌啶(0.057mL)在EtOH(15mL)中的混合物回流过夜，此时如通过HPLC测定反应完成。然后，浓缩反应混合物，并使其达到室温。过滤得到的沉淀物并干燥，得到呈黄色粉末的化合物12(3.032g，产率100.7％，纯度96％)。
5-((4-(叔-丁基)苯基)氨基)-3-((4-羟基亚苄基)氨基)-1H-吡唑-4-腈A57的制备。将化合物12(100mg,0.39mmol)和4-叔-丁基苯胺(58mg,0.39mmol)在EtOH(3mL)中的混合物回流过夜。然后，除去溶剂，将混合物悬浮在1N HCl中并浓缩。在热EtOAc中搅拌得到的沉淀物。在允许该混合物冷却至室温之后，过滤固体并干燥，得到呈暗黄色粉末的化合物A57(69mg，产率49.1％，纯度95％)。
实施例9
5-((4-羟基亚苄基)氨基)-3-(吡啶-3-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺B121的合成
将2-氰基-3,3-双(甲硫基)丙烯酰胺I-2(1.0g)溶于EtOH(15mL)中，并加热至75℃，直到固体溶解。然后，加入3-氨基吡啶(1.0eq.,0.608g)，并继续搅拌溶液2天。发现所形成的沉淀物为产物。将反应物冷却至室温并过滤，得到呈黄色粉末的2-((甲硫基)(吡啶-3-基氨基)亚甲基)丙二腈。
2-((甲硫基)(吡啶-3-基氨基)亚甲基)丙二腈
将2-((甲硫基)(吡啶-3-基氨基)亚甲基)丙二腈(0.4g)溶于EtOH(15ml)中，并加入水合肼(1.5eq.，0.086ml)。在70℃下，搅拌反应直到通过HPLC监测反应完成(没有起始原料，18小时)，并使其达到室温。然后，加入20mL的H2O，并过滤形成的沉淀物，得到呈黄色粉末的5-氨基-3-(吡啶-3-基氨基)-1H-吡唑-4-腈。
5-氨基-3-(吡啶-3-基氨基)-1H-吡唑-4-腈
将5-氨基-3-(吡啶-3-基氨基)-1H-吡唑-4-腈(100mg)溶于DMSO(5mL)中，加入碳酸钾(0.50eq.,50mg)，然后经10分钟期间在冰浴上滴加过氧化氢溶液(40μL在H2O中的50％溶液)。在最终加入之后，保持在冰浴上2小时，然后加热至室温并搅拌直到通过TLC监测反应完成。在24小时之后，反应未完全，然后加入另外的(120μL)过氧化氢，并加热反应至50℃。在50℃下搅拌3天之后，通过TLC监测反应完成，将其倾倒入20mL的冰水中，但是没有观察到任何沉淀物。用EtOAc萃取三次，用盐水洗涤，并用MgSO4干燥。经由真空除去挥发物。得到呈褐色油状物的5-氨基-3-(吡啶-3-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(100mg，产率92％)。
5-氨基-3-(吡啶-3-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
然后，将5-氨基-3-(吡啶-3-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(100mg)悬浮在EtOH(4mL)中，并加入4-羟基苯甲醛(56mg,1 eq.)和哌啶(1滴)。在回流下搅拌直到中间体不存在(HPLC)。在反应完成(18小时)之后，使其达到室温，并过滤，得到呈黄色粉末的B121。用EtOH洗涤粉末。允许产物在真空下干燥1小时(80mg，产率54％)。
实施例10
5-((4-(叔-丁基)苯基)氨基)-3-((4-羟基亚苄基)氨基)-1H-吡唑-4-腈B122的合成
将丙二腈(5.0g)溶于DMF(50mL)中，加入三乙胺(1 eq.,10.49mL)，并搅拌5分钟，之后滴加3-氯苯基异硫氰酸酯(1 eq.,9.95mL)，然后搅拌直到通过TLC监测反应完成(不存在3-氯苯基异硫氰酸酯，3小时)。滴加碘代甲烷(1 eq.,4.71mL)，然后搅拌直到中间体完全被消耗(在TLC上不存在，18小时)；倾倒入500mL冰水中，然后过滤得到的溶液，得到呈白色粉末的产物。
2-(((3-氯苯基)氨基)(甲硫基)亚甲基)丙二腈
将2-(((3-氯苯基)氨基)(甲硫基)亚甲基)丙二腈溶于EtOH(100mL)中，并加入水合肼(1 eq.,3.64mL)，然后加热回流直到通过TLC监测反应完成(不存在起始原料，18小时)。倾倒入冰水中并过滤，得到呈黄色粉末的5-氨基-3-((3-氯苯基)氨基)-1H-吡唑-4-腈。
5-氨基-3-((3-氯苯基)氨基)-1H-吡唑-4-腈
将5-氨基-3-((3-氯苯基)氨基)-1H-吡唑-4-腈溶于DMSO(40mL)中，加入碳酸钾(0.50eq.,2.59g)，然后经10分钟在冰浴上滴加过氧化氢溶液(3.5mL在H2O中的30％溶液)。在最后加入之后，保持在冰浴上2小时，然后加热至室温，并搅拌直到通过TLC监测反应完成。在24小时之后，反应没有达到完全，因此再加入1倍量的过氧化氢(另外3.5mL)。尽管反应在进行中，但仍然不完全，在室温下搅拌反应过周末。在搅拌3天之后通过TLC监测反应完成，倾倒入350mL的冰水中。在形成沉淀物之后，过滤该溶液并用水洗涤，得到呈灰色粉末的产物5-氨基-3-((3-氯苯基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺。
5-氨基-3-((3-氯苯基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
然后，将5-氨基-3-((3-氯苯基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(100mg)悬浮在EtOH(4mL)中，并加入4-甲氧基苯甲醛(1 eq.)和哌啶(1滴)。在回流下搅拌直到中间体不存在(HPLC)。在反应完成(18小时)之后，使其达到室温，并过滤，得到呈黄色粉末的B122。用EtOH洗涤粉末。将产物在真空下干燥1小时(104mg，产率60％)。
实施例11
3-((3-氯苯基)氨基)-5-((4-羟基-3-硝基亚苄基)氨基)-1H-吡唑-4-腈A5的合成
然后，将5-氨基-3-((3-氯苯基)氨基)-1H-吡唑-4-腈(110mg)悬浮在EtOH(4mL)中，并加入4-羟基-3-硝基苯甲醛(1 eq.)和哌啶(1滴)。在回流下搅拌直到中间体不存在(HPLC)。在反应完成(18小时)之后，使其达到室温，并过滤，得到呈黄色粉末的A5。用EtOH洗涤粉末。允许产物在真空下干燥1小时(134mg，产率74％)。
实施例12
5-((4-(叔-丁基)苯基)氨基)-3-((4-羟基亚苄基)氨基)-1H-吡唑-4-腈A8的合成
将丙二腈(5.0g)溶于DMF(50mL)中，加入三乙胺(1 eq.,10.49mL)，并搅拌5分钟，之后滴加苯基异硫氰酸酯(1 eq.)，然后搅拌直到通过TLC监测反应完成(不存在苯基异硫氰酸酯，3小时)。滴加碘代甲烷(1 eq.)，然后搅拌直到中间体完全被消耗(在TLC上不存在，18小时)；倒入100mL冰水中，然后过滤得到的溶液，得到呈白色粉末的2-((甲硫基)(苯基氨基)亚甲基)丙二腈。
2-((甲硫基)(苯基氨基)亚甲基)丙二腈
将2-((甲硫基)(苯基氨基)亚甲基)丙二腈(3.2g)溶于EtOH(100mL)中，并加入水合肼(1 eq.)，然后加热回流直到通过TLC监测反应完成(不存在起始原料，18小时)。倾倒入冰水中并过滤，得到呈黄色粉末的5-氨基-3-(苯基氨基)-1H-吡唑-4-腈。
5-氨基-3-(苯基氨基)-1H-吡唑-4-腈
将5-氨基-3-(苯基氨基)-1H-吡唑-4-腈(100mg)悬浮在EtOH(4mL)中，并加入1-萘醛(1 eq.)和哌啶(1滴)。搅拌直到中间体不存在(HPLC)。在反应完成(18小时)之后，使其达到室温，并过滤，得到呈黄色粉末的A8。用EtOH洗涤粉末。允许产物在真空下干燥1小时(135mg，产率80％)。
实施例13
3-((3-氯苯基)氨基)-5-((4-(三氟甲基)亚苄基)氨基)-1H-吡唑-4-腈A15的合成
将5-氨基-3-((3-氯苯基)氨基)-1H-吡唑-4-腈(100mg)悬浮在EtOH(4mL)中，并加入α,α,α-三氟-对甲苯甲醛(1 eq.)和哌啶(1滴)。在回流下搅拌直到中间体不存在(HPLC)。在反应完成(18小时)之后，使其达到室温，并过滤，得到呈黄色粉末的A15。用EtOH洗涤粉末。允许产物在真空下干燥1小时(71mg，产率42％)。
实施例14
5-((4-羟基-3-甲氧基亚苄基)氨基)-3-(苯基氨基)-1H-吡唑-4-腈A21的合成
将5-氨基-3-(苯基氨基)-1H-吡唑-4-腈(100mg)悬浮在EtOH(4mL)中，并加入香草醛(1 eq.)和哌啶(1滴)。在回流下搅拌直到中间体不存在(HPLC)。在反应完成(18小时)之后，使其达到室温，并过滤，得到呈黄色粉末的A21。用EtOH洗涤粉末。允许产物在真空下干燥1小时(65mg，产率38.8％)。
实施例15
5-((4-氯亚苄基)氨基)-3-((3-氯苯基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺B4的合成
将5-氨基-3-((3-氯苯基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(100mg)悬浮在EtOH(4mL)中，并加入4-氯苯甲醛(1 eq.)和哌啶(1滴)。在回流下搅拌直到中间体不存在(HPLC)。在反应完成(18小时)之后，使其达到室温，并过滤，得到呈黄色粉末的B4。用EtOH洗涤粉末。允许产物在真空下干燥1小时(29mg，产率19％)。
实施例16
3-((3-氯苯基)氨基)-5-(((6-氟-4H-苯并[d][1,3]二氧杂芑-8-基)亚甲基)氨基)-1H-吡唑-4-腈A29的合成
然后，将5-氨基-3-((3-氯苯基)氨基)-1H-吡唑-4-腈(100mg)悬浮在EtOH(4mL)中，并加入6-氟-4H-1,3-苯并二氧杂芑-8-甲醛(1 eq.)和哌啶(1滴)。在回流下搅拌直到中间体不存在(HPLC)。在反应完成(18小时)之后，使其达到室温，并过滤，得到呈黄色粉末的A29。用EtOH洗涤粉末。允许产物在真空下干燥1小时(103mg，产率60％)。
实施例17
5-((4-(叔-丁基)苯基)氨基)-3-((4-羟基亚苄基)氨基)-1H-吡唑-4-腈A32的合成
将丙二腈(5.0g)溶于DMF(50mL)中，加入加入三乙胺(1 eq.)，并搅拌5分钟，之后滴加4-氯苯基异硫氰酸酯(1 eq.)，然后搅拌指导通过TLC监测反应完成(不存在4-氯苯基异硫氰酸酯，3小时)。滴加碘代甲烷(1 eq.)，然后搅拌直到中间体完全被消耗(在TLC上不存在，18小时)；倾倒入100mL冰水中，然后过滤得到的溶液，得到呈白色粉末的2-(((4-氯苯基)氨基)(甲硫基)亚甲基)丙二腈。
2-(((4-氯苯基)氨基)(甲硫基)亚甲基)丙二腈
将2-(((4-氯苯基)氨基)(甲硫基)亚甲基)丙二腈溶于EtOH(100mL)中，并加入水合肼(1 eq.)，然后加热回流直到通过TLC监测反应完成(不存在起始原料，18小时)。倾倒入冰水中并过滤，得到呈黄色粉末的5-氨基-3-((4-氯苯基)氨基)-1H-吡唑-4-腈。
5-氨基-3-((4-氯苯基)氨基)-1H-吡唑-4-腈
然后，将5-氨基-3-((4-氯苯基)氨基)-1H-吡唑-4-腈(100mg)悬浮在EtOH(4mL)中，并加入4-羟基苯甲醛(1 eq.)和哌啶(1滴)。在回流下搅拌直到中间体不存在(HPLC)。在反应完成(18小时)之后，使其达到室温，并过滤，得到呈黄色粉末的A32。用EtOH洗涤粉末。允许产物在真空下干燥1小时(27mg，产率17％)。
实施例18
5-((4-(叔-丁基)苯基)氨基)-3-((4-羟基亚苄基)氨基)-1H-吡唑-4-腈B30的合成
然后，将5-氨基-3-((3-氯苯基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(100mg)悬浮在EtOH(2,4mL)中，并加入2,4-二羟基苯甲醛(1 eq.)和哌啶(1滴)。在回流下搅拌直到中间体不存在(HPLC)。在反应完成(18小时)之后，使其达到室温，并过滤，得到呈黄色粉末的B30。用EtOH洗涤粉末。允许产物在真空下干燥1小时(46mg，产率31％)。
实施例19
3-((3-氯苯基)氨基)-5-((2,5-二羟基亚苄基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺B38的合成
然后，将5-氨基-3-((3-氯苯基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(100mg)悬浮在EtOH(2.5mL)中，并加入2,5-二羟基苯甲醛(1 eq.)和哌啶(1滴)。在回流下搅拌直到中间体不存在(HPLC)。在反应完成(18小时)之后，使其达到室温，并过滤，得到呈黄色粉末的B38。用EtOH洗涤粉末。允许产物在真空下干燥1小时(82mg，产率55％)。
实施例20
3-(环丙基氨基)-5-((4-羟基亚苄基)氨基)-1H-吡唑-4-腈A48的合成
将丙二腈(5.0g)溶于DMF(50mL)中，加入加入三乙胺(1 eq.)，并搅拌5分钟，之后滴加异硫氰酸环丙基酯(1 eq.)，然后搅拌直到通过TLC监测反应完成(不存在4-氯苯基异硫氰酸酯，3小时)。滴加碘代甲烷(1 eq.)，然后搅拌直到中间体完全被消耗(在TLC上不存在，18小时)；倾倒入100mL冰水中，然后过滤得到的溶液，得到呈白色粉末的2-((环丙基氨基)(甲硫基)亚甲基)丙二腈。
2-((环丙基氨基)(甲硫基)亚甲基)丙二腈
将2-((环丙基氨基)(甲硫基)亚甲基)丙二腈溶于EtOH(100mL)中，并加入水合肼(1 eq.)，然后加热回流直到通过TLC监测反应完成(不存在起始原料，18小时)。倾倒入冰水中并过滤，得到呈黄色粉末的5-氨基-3-(环丙基氨基)-1H-吡唑-4-腈。
5-氨基-3-(环丙基氨基)-1H-吡唑-4-腈
然后，将5-氨基-3-(环丙基氨基)-1H-吡唑-4-腈(60mg)悬浮在EtOH(4mL)中，并加入4-羟基苯甲醛(1 eq.)和哌啶(1滴)。在回流下搅拌直到中间体不存在(HPLC)。在反应完成(18小时)之后，使其达到室温，并过滤，得到呈黄色粉末的A48。用EtOH洗涤粉末。允许产物在真空下干燥1小时(12mg，产率12％)。
实施例21
(E)-5-(亚苄基氨基)-3-((4-硝基苯基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺B39的合成
将丙二腈(5.0g)溶于DMF(50mL)中，加入加入三乙胺(1 eq.)，并搅拌5分钟，之后滴加4-硝基苯基异硫氰酸酯(1 eq.)，然后搅拌直到通过TLC监测反应完成(不存在4-硝基苯基异硫氰酸酯，3小时)。滴加碘代甲烷(1 eq.)，然后搅拌直到中间体完全被消耗(在TLC上不存在，18小时)；倾倒入500mL冰水中，然后过滤得到的溶液，得到呈白色粉末的2-((甲硫基)((4-硝基苯基)氨基)亚甲基)丙二腈。
2-((甲硫基)((4-硝基苯基)氨基)亚甲基)丙二腈
将2-((甲硫基)((4-硝基苯基)氨基)亚甲基)丙二腈溶于EtOH(100mL)中，并加入水合肼(1 eq.，3.64mL)，然后加热回流直到通过TLC监测反应完成(不存在起始原料，18小时)。倒入冰水中并过滤，得到呈黄色粉末的5-氨基-3-((4-硝基苯基)氨基)-1H-吡唑-4-腈。
5-氨基-3-((4-硝基苯基)氨基)-1H-吡唑-4-腈
将5-氨基-3-((4-氯苯基)氨基)-1H-吡唑-4-腈溶于DMSO(20mL)中，加入碳酸钾(0.50eq.)，然后经10分钟在冰浴上滴加过氧化氢溶液(1.8mL在H2O中的30％溶液)。在最后加入之后，保持在冰浴上2小时，然后加热至室温，并搅拌直到通过TLC监测反应完成。在24小时之后，反应没有达到完全，因此再加入1倍量的过氧化氢(另外3.6mL)。尽管反应在进行中，但仍然不完全，在室温下搅拌反应过周末。在搅拌3天之后通过TLC监测反应完成，倾倒入100mL的冰水中。在形成沉淀物之后，过滤该溶液并用水洗涤，得到呈灰色粉末的产物5-氨基-3-((4-氯苯基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺。
5-氨基-3-((4-硝基苯基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
然后，将5-氨基-3-((4-硝基苯基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(100mg)悬浮在EtOH(4mL)中，并加入苯甲醛(1 eq.)和哌啶(1滴)。在回流下搅拌直到中间体不存在(HPLC)。在反应完成(18小时)之后，使其达到室温，并过滤，得到呈黄色粉末的B39。用EtOH洗涤粉末。允许产物在真空下干燥1小时(71mg，产率53％)。
实施例22
3-(环己基氨基)-5-((4-羟基亚苄基)氨基)-1H-吡唑-4-腈A49的合成
将丙二腈(5.0g)溶于DMF(50mL)中，加入加入三乙胺(1 eq.)，并搅拌5分钟，之后滴加异硫氰酸环己酯(1 eq.)，然后搅拌直到通过TLC监测反应完成(不存在环异硫氰酸环己酯，3小时)。滴加碘代甲烷(1 eq.)，然后搅拌直到中间体完全被消耗(在TLC上不存在，18小时)；倾倒入100mL冰水中，然后过滤得到的溶液，得到呈白色粉末的2-((环己基氨基)(甲硫基)亚甲基)丙二腈。
2-((环己基氨基)(甲硫基)亚甲基)丙二腈
将2-((环己基氨基)(甲硫基)亚甲基)丙二腈溶于EtOH(100mL)中，并加入水合肼(1 eq.)，然后加热回流直到通过TLC监测反应完成(不存在起始原料，18小时)。倾倒入冰水中并过滤，得到呈黄色粉末的5-氨基-3-(环己基氨基)-1H-吡唑-4-腈。
5-氨基-3-(环己基氨基)-1H-吡唑-4-腈
然后，将5-氨基-3-(环己基氨基)-1H-吡唑-4-腈(65mg)悬浮在EtOH(4mL)中，并加入4-羟基苯甲醛(1 eq.)和哌啶(1滴)。在回流下搅拌直到中间体不存在(HPLC)。在反应完成(18小时)之后，使其达到室温，并过滤，得到呈黄色粉末的A49。用EtOH洗涤粉末。允许产物在真空下干燥1小时(9mg，产率9％)。
实施例23
5-((5-溴-2-羟基亚苄基)氨基)-3-((3-氯苯基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺B49的合成
然后，将5-氨基-3-((3-氯苯基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(100mg)悬浮在EtOH(4mL)中，并加入5-溴水杨醛(80mg，1 eq.)和哌啶(1滴)。在回流下搅拌直到中间体不存在(HPLC)。在反应完成(18小时)之后，使其达到室温，并过滤，得到呈黄色粉末的B49。用EtOH洗涤粉末。允许产物在真空下干燥1小时(128mg，产率74％)。
实施例24
3-((3-氯苯基)氨基)-5-((4-羟基-3,5-二甲基亚苄基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺B61的合成
将5-氨基-3-((3-氯苯基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺悬浮在EtOH(4mL)中，并加入3,5-二甲基-4-羟基苯甲醛(1 eq.)和哌啶(1滴)。在回流下搅拌直到中间体不存在(HPLC)。在反应完成(18小时)之后，使其达到室温，并过滤，得到呈黄色粉末的产物。用EtOH洗涤粉末。允许产物在真空下干燥1小时。
实施例25
3-((3-氯苯基)氨基)-5-(((4-甲基噻唑-5-基)亚甲基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺B62的合成
将5-氨基-3-((3-氯苯基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺悬浮在EtOH(4mL)中，并加入4-甲基-5-噻唑甲醛(1 eq.)和哌啶(1滴)。在回流下搅拌直到中间体不存在(HPLC)。在反应完成(18小时)之后，使其达到室温，并过滤，得到呈黄色粉末的B62。用EtOH洗涤粉末。允许产物在真空下干燥1小时。
实施例26
3-((3-氯苯基)氨基)-5-((4-(嘧啶-1-基氧基)亚苄基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺B64的合成
将5-氨基-3-((3-氯苯基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺悬浮在EtOH中，并加入4-(2-嘧啶氧基)苯甲醛(1 eq.)和哌啶(1滴)。在回流下搅拌直到中间体不存在(HPLC)。在反应完成(18小时)之后，使其达到室温，并过滤，得到呈黄色粉末的B64。用EtOH洗涤粉末。允许产物在真空下干燥1小时。
实施例27
5-((4-(叔-丁基)苯基)氨基)-3-((4-羟基亚苄基)氨基)-1H-吡唑-4-腈B68的合成
然后，将5-氨基-3-((3-氯苯基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺悬浮在EtOH中，并加入4-(二氟甲氧基)-3-羟基苯甲醛(1 eq.)和哌啶(1滴)。在回流下搅拌直到中间体不存在(HPLC)。在反应完成(18小时)之后，使其达到室温，并过滤，得到呈黄色粉末的产物。用EtOH洗涤粉末。允许产物在真空下干燥1小时。
实施例28
3-((3-氯苯基)氨基)-5-(((1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯-2-基)亚甲基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺B71的合成
然后，将5-氨基-3-((3-氯苯基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺悬浮在EtOH中，并加入1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯-2-甲醛(1 eq.)和哌啶(1滴)。在回流下搅拌直到中间体不存在(HPLC)。在反应完成(18小时)之后，使其达到室温，并过滤，得到呈黄色粉末的产物。用EtOH洗涤粉末。允许产物在真空下干燥1小时。
实施例29
3-((3-氯苯基)氨基)-5-(((5-(羟基甲基)呋喃-2-基)亚甲基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺B84的合成
然后，将5-氨基-3-((3-氯苯基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺悬浮在EtOH中，并加入5-(羟基甲基)糠醛(1 eq.)和哌啶(1滴)。在回流下搅拌直到中间体不存在(HPLC)。在反应完成(18小时)之后，使其达到室温，并过滤，得到呈黄色粉末的产物。用EtOH洗涤粉末。允许产物在真空下干燥1小时。
实施例30
3-((3-氯苯基)氨基)-5-((3,5-二氟-4-羟基亚苄基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺B86的合成
然后，将5-氨基-3-((3-氯苯基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺悬浮在EtOH(4mL)中，并加入3,5-二氟-4-羟基苯甲醛(1 eq.)和哌啶(1滴)。在回流下搅拌直到中间体不存在(HPLC)。在反应完成(18小时)之后，使其达到室温，并过滤，得到呈黄色粉末的产物。用EtOH洗涤粉末。允许产物在真空下干燥1小时。
实施例31
2-(((4-氨基甲酰基-3-((3-氯苯基)氨基)-1H-吡唑-5-基)亚氨基)甲基)吡咯烷-1-羧酸苯甲酯的合成B89
然后，将5-氨基-3-((3-氯苯基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺悬浮在EtOH中，并加入苄基-2-甲酰基吡咯烷-1-羧酸酯(1 eq.)和哌啶(1滴)。在回流下搅拌直到中间体不存在(HPLC)。在反应完成(18小时)之后，使其达到室温，并过滤，得到呈黄色粉末的产物。用EtOH洗涤粉末。允许产物在真空下干燥1小时。
实施例32
3-((3-氯苯基)氨基)-5-((4-(甲基磺酰基)亚苄基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺B92的合成
然后，将5-氨基-3-((3-氯苯基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺悬浮在EtOH中，并加入4-甲基磺酰基苯甲醛(1 eq.)和哌啶(1滴)。在回流下搅拌直到中间体不存在(HPLC)。在反应完成(18小时)之后，使其达到室温，并过滤，得到呈黄色粉末的产物。用EtOH洗涤粉末。允许产物在真空下干燥1小时。
实施例33
3-((3-氯苯基)氨基)-5-((3-(2-羟基乙氧基)亚苄基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺B104的合成
然后，将5-氨基-3-((3-氯苯基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺悬浮在EtOH中，并加入3-(2-羟基乙氧基)-苯甲醛(1 eq.)和哌啶(1滴)。在回流下搅拌直到中间体不存在(HPLC)。在反应完成(18小时)之后，使其达到室温，并过滤，得到呈黄色粉末的产物。用EtOH洗涤粉末。允许产物在真空下干燥1小时。
实施例34
3-((3-氯苯基)氨基)-5-((4-(五氟硫代)亚苄基)氨基)-1H-吡唑-4-腈A65的合成
将5-氨基-3-((3-氯苯基)氨基)-1H-吡唑-4-腈悬浮在EtOH中，并加入4-(五氟硫代)苯甲醛(1 eq.)和哌啶(1滴)。在回流下搅拌直到中间体不存在(HPLC)。在反应完成(18小时)之后，使其达到室温，并过滤，得到呈黄色粉末的产物。用EtOH洗涤粉末。允许产物在真空下干燥1小时。
实施例I
激酶抑制剂的熔点和质谱学数据
下表1中总结了激酶抑制剂的熔点和质谱学数据。
表1
化合物 熔点(℃) MS正离子模式 MS负离子模式
A5 286-288 437
A6 235-239 340
A7 276-278 322
A8 259-263 338
A9 257-260 287.9
A10 284-286
A11 260-264 344
A12 283-286 410
A13 263-266 374
A14 251-254 426
A15 279-282 444
A16 233-240 421
A17 263-266 392
A18 275-279 356
A19 290-294 387
A20 242-245 360
A21 208-214 356
A22 241-245 326
A23 239-241 374
B2 296-298
A24 240-243 354
A25 218-221 372
A26 202-206 340
B3 295-297 370
B4 303-305 396
B5 261-263 378
B6 293-296 362
B7 268-270 386
B8 283-285 392
A27 在295℃下降解 333
A28 在299℃下降解 299
A29 248-251 452
A30 247-251 364
A31 295-297 437
A32 286-288 360
A33 290-291 374
A34 297-298 376
A35 296-300 378
B9 275-277 389
B10 328-332 322
B11 280-283 306
B12 291-293 340
化合物 熔点(℃) MS正离子模式 MS负离子模式
B13 257-260 336
B14 299-302 439
A36 285-287 421
A37 272-274 406
A38 262-265 352
A39 在288℃下降解 333
A40 289-292 394
B15 280-283 390
B16 304-306 408
B17 在270℃下降解 329
B18 270-273 370
B19 265-267 330
B20 273-277 329
B21 303-306 340
B22 295-297 423
B23 313-315 370
B24 307-309 374
B25 290-296 390
B26 288-289 356
B27 291-293 385
B28 297-300 408
B29 263-266 416
B30 220-225 372
B31 在273℃下降解 414
B32 283-285 386
B33 279-283 392
B34 270-273 392
B35 269-273 438
B36 243-246 372
B37 在170℃下降解 414
A41 在280℃下降解 388
B38 在265℃下降解 372
A42 274-275 401
A43 246-250 370
A44 269-271 374
A45 227-231 340
A46 242-248 385
A47 245-250 284
A48 220-228 266
B39 在293℃下降解 355
B40 在282℃下降解 371
B41 284-289 385
B42 在303℃下降解 389
B43 305-308 385
B44 295-299 385
A49 在267℃下降解 308
化合物 熔点(℃) MS正离子模式 MS负离子模式
A50 198-200 322
A51 233-237 316
A53 288-290 379
B45 在291℃下降解 402
B46 在267℃下降解 427
B47 220-226 372
B48 233-236 387
B49 281-283 438
B50 283-287 391
B51 249-253 402
B52 >350 355
B53 271-274 387
B54 284-286 357
B55 519
B56 440
B57 399
B58 389
B59 376
B60 424
B61 385
B62 362
B63 503
B64 436
B65 423
B66 412
B67 502
B68 424
B69 394
B70 373
B71 471
B72 442
B73 442
B74 417
A54 193-197 335
A55 331
A56 371
A57 360
A58 260
B75 504
B76 453
B77 436
B78 411
B79 443
B80 342
B81 448
B82 393
B83 375
B84 361
化合物 熔点(℃) MS正离子模式 MS负离子模式
B85 584
B86 393
B87 384
B88 360
B89 469
B90 444
B91 429
B92 464
B93 409
B94 391
B95 390
B96 346
B98 426
B100 346
B101 428
B102 453
B103 391
B104 401
B105 376
B106 371
B107 466
B108 418
B109 401
B110 411
B111 330
A59 390
A60 210-220 501
A61 264-268 485
A62 194-202 484
A63 65-72 451
A64 217-225 453
A65 200-216 361
A66 259-265 289
A67 308-310 440
A68 343-347 435
A69 206-211 430
A70 106-111 381
A71 251-254 289
A72 73-81 424
A73 287-290 424
A74 269-277 422
A75 189-197 422
A76 234-239 418
A77 206-213 418
A78 185-194 411
A79 273-279 410
A80 102-105 409
A1 127-132 408
化合物 熔点(℃) MS正离子模式 MS负离子模式
A2 227-300 407
A81 75-80 406
A82 164-176 406
A83 276-280 472
A84 326-329 401
A85 64-76 400
A86 305-309 392
A3 254-257 393
A4 277-281 392
A87 284-288 391
A88 229-232 384
A89 261-264 382
A90 276-281 381
A91 283-284 373
A92 292-295 373
A93 217-220 392
A94 267-269 392
A95 234-235 392
A96 269-274 392
A97 70-85 235
A98 232-238 357
A99 253-257 355
A100 286-291 354
A101 293-296 353
A102 266-274 235
A103 221-225 345
A104 276-279 344
A105 250-258 329
A106 240-248 312
B113 301-304 402
B114 294-296 402
B115 294-296 341
B116 在258℃下降解 402
B117 254-258 357
B118 304-306 416
B1 238-246 387
B119 267-270 387
A107 223-225 456
A108 216-224 370
A109 170-179 409
B120 288-292
B122 295-298 369
B121 306-309 324
B123 282-286 435
B124 284-288 502
A110 311-314 305 303
A111 224-230 417 414
A112 268-270 505 481
实施例II
激酶抑制活性的酶法测定
使用1x MAPK缓冲液(50mM HEPES，1mM EGTA，10mM EGTA，10mM MgCl2，2mM DTT和0.01％的吐温20)制备测试化合物、Crebtide(底物)、激酶和ATP的溶液。测试化合物溶液具有的浓度为10μM或化合物的10×IC50。Crebtide溶液具有的浓度为200nM。RC激酶的激酶结构域蛋白质具有的浓度为3mg/mL。RC激酶的全长激酶蛋白质具有的浓度为40mg/mL。当测定中使用激酶结构域蛋白质时ATP具有的浓度为4μM，或者当测定中使用全长蛋白质时，ATP具有的浓度为12μM。
向各孔中首先加入测试化合物(1μL)(一式两份)以达到1μM或化合物的1×IC50的最终浓度。然后，向各孔中加入激酶(5μL)以达到对于激酶结构域而言1mg/mL的最终浓度或对于全长结构域20mg/mL的最终浓度。各培养板在一式两份的孔中包括阳性对照和阴性对照。接着，将Crebtide(2.5μL)一式两份加入到各孔中以达到50nM的最终浓度。如果使用全长激酶，则在室温下温育培养板45分钟，之后进行进一步处理。向各孔中加入ATP(2.5μL)以达到对于激酶结构域1μM的最终浓度和对于全长3μM的最终浓度。
在加入ATP之后，在室温下温育培养板45分钟。在温育期间，制备EDTA溶液(40mM)和抗-Crebtide(16mM)。另外，在使用之前将检测缓冲储液稀释十倍。
在温育之后，向各孔中加入抗-Crebtide(5μL)和EDTA(5μL)以达到分别为4mM和10mM的最终浓度。使培养板在室温下显色45分钟。然后，使用Perkin Elmer Lance机器在665nm和615nm下读取培养板。
将RC激酶的激酶结构域蛋白质的抑制的生物学结果概括在表2和3中，其中A代表在1μM下RC激酶活性的至少50％抑制；B代表在1μM下RC激酶活性的不大于50％但至少20％抑制；C代表在1μM下RC激酶活性的不大于20％但至少5％抑制；和D代表在1μM下RC激酶活性的不大于5％抑制。
表2
化合物 活性 化合物 活性 化合物 活性 化合物 活性
A1 D A2 B A3 D A4 D
A5 B A6 B A7 C A8 C
A9 B A10 C A11 C A12 B
A13 C A14 C A15 C A16 C
A17 B A18 C A19 C A20 D
A21 C A22 D A23 B A24 D
A25 C A26 C A27 C A28 C
化合物 活性 化合物 活性 化合物 活性 化合物 活性
A29 C A30 C A31 C A32 C
A33 D A34 D A35 D A36 D
A37 D A38 D A39 D A40 D
A41 D A42 D A43 D A44 D
A45 D A46 D A47 D A48 D
A49 D A50 D A51 D A52
A53 C A54 C A55 C A56 C
A57 C A58 C A59 D A60 C
A61 C A62 C A63 C A64 B
A65 C A66 C A67 B A68 C
A69 C A70 B A71 C A72 B
A73 C A74 C A75 D A76 C
A77 D A78 C A79 D A80 D
A81 C A82 D A83 C A84 D
A85 C A86 D A87 D A88 C
A89 C A90 D A91 D A92 D
A93 B A94 B A95 D A96 C
A97 D A98 B A99 C A100 C
A101 D A102 C A103 D A104 D
106 D A106 D A107 C A108 D
A109 C A110 B A111 B A112 C
表3
化合物 活性 化合物 活性 化合物 活性 化合物 活性
B1 C B2 A B3 C B4 C
B5 A B7 A B8 B B9 A
B10 A B11 A B12 C B13 B
B14 D B15 C B16 D B17 B
B18 B B19 B B20 B B21 C
B22 B B23 D B24 D B25 D
B26 A B27 C B28 D B29 D
B30 A B32 A B33 D B34 D
B35 D B36 A B37 D B38 A
B39 C B40 A B41 D B42 D
B43 D B44 D B45 B B46 C
B47 C B48 C B49 C B50 C
B51 C B52 C B53 C B54 C
B55 C B56 C B57 B B58 B
B59 D B60 D B61 A B62 A
B63 B B64 A B65 B B66 B
B67 B B68 A B69 B B70 B
B71 B B72 B B73 B B74 C
B75 C B76 D B77 C B78 D
B79 D B80 D B81 D B82 D
B83 C B84 A B85 B B86 A
B87 D B88 D B89 D B90 D
B91 D B92 D B93 D B94 C
B95 D B96 D B97 D B98 C
化合物 活性 化合物 活性 化合物 活性 化合物 活性
B99 A D100 C B101 C B102 C
B103 C B104 B B105 C B106 D
B107 D B108 B B109 C B110 C
B111 A B112 C B113 C B114 B
B115 B B116 C B117 A B118 C
B119 C B120 A B121 A B122 B
B123 B B124 B
*****
提供上述实施例是为了给予本领域普通技术人员关于如何制备和使用所主张的实施方式的完整公开内容和描述，而不是为了限制本文公开的范围。对本领域技术人员而言，意在将修饰包括在所述权利要求书的范围内是显而易见的。将本说明书中引用的所有出版物、专利和专利申请通过引用并入本文，如同特别地且分别将每篇这样的出版物、专利和专利申请通过引用并入本文一样。

Claims (58)

1.式IA的化合物∶
或其立体异构体、对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药；其中：
R1为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、杂芳基或杂环基；
R2为C3-10环烷基、C6-14芳基、杂芳基或杂环基；
R3为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、杂芳基、杂环基、–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；
R4为氰基、氨基羰基、–C(O)N＝CR4aR4b或–C(O)NR4aR4b；其中
R4a为C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、杂芳基或杂环基；和
R4b独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、杂芳基、杂环基、–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；
R5为–N＝CR5aR5；其中
R5a为C3-10环烷基、C6-14芳基、杂芳基或杂环基；
R5b为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、杂芳基或杂环基；
R1a、R1b、R1c和R1d各自独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、杂芳基或杂环基；或者R1a和R1c与它们所连接的C和N原子一起形成杂环基；或R1b和R1c与它们所连接的N原子一起形成杂环基；
其中烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基各自任选地被一个或多个取代基Q取代，其中每个Q独立地选自(a)氧代、氰基、卤素、硝基和五氟硫烷基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、和杂环基-C1-6烷基，其各自进一步任选地被一个或多个取代基Qa取代，在一种实施方式中，被一个、两个、三个或四个取代基Qa取代；和(c)–B(Ra)ORd、–B(ORa)ORd、–C(O)Ra、–C(O)ORa、–C(O)NRbRc、–C(NRa)NRbRc、–ORa、–OC(O)Ra、–OC(O)ORa、–OC(O)NRbRc、–OC(＝NRa)NRbRc、–OS(O)Ra、–OS(O)2Ra、–OS(O)NRbRc、–OS(O)2NRbRc、–NRbRc、–NRaC(O)Rd、–NRaC(O)ORd、–NRaC(O)NRbRc、–NRaC(＝NRd)NRbRc、–NRaS(O)Rd、–NRaS(O)2Rd、–NRaS(O)NRbRc、–NRaS(O)2NRbRc、–P(O)RaRd、–P(O)(ORa)Rd、–P(O)(ORa)(ORd)、–SRa、–S(O)Ra、–S(O)2Ra、–S(O)NRbRc，和–S(O)2NRbRc，其中Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地为(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基或杂环基-C1-6烷基，其各自任选地被一个或多个取代基Qa取代，在一种实施方式中，被一个、两个、三个或四个取代基Qa取代；取代基Qa取代；或(iii)Rb和Rc与它们所连接的N原子一起形成杂环基，其任选地被一个或多个取代基Qa取代，在一种实施方式中，被一个、两个、三个或四个取代基Qa取代；
其中每个Qa独立地选自(a)氧代、氰基、卤素、硝基和五氟硫烷基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基-C1-6烷基；和(c)–B(Re)ORg、–B(ORe)ORg、–C(O)Re、–C(O)ORe、–C(O)NRfRg、–C(NRe)NRfRg、–ORe、–OC(O)Re、–OC(O)ORe、–OC(O)NRfRg、–OC(＝NRe)NRfRg、–OS(O)Re、–OS(O)2Re、–OS(O)NRfRg、–OS(O)2NRfRg、–NRfRg、–NReC(O)Rh、–NReC(O)ORf、–NReC(O)NRfRg、–NReC(＝NRh)NRfRg、–NReS(O)Rh、–NReS(O)2Rh、–NReS(O)NRfRg、–NReS(O)2NRfRg、–P(O)ReRh、–P(O)(ORe)Rh、–P(O)(ORe)(ORh)、–SRe、–S(O)Re、–S(O)2Re、–SF5、–S(O)NRfRg和–S(O)2NRfRg；其中Re、Rf、Rg和Rh各自独立地为(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基或杂环基-C1-6烷基；或(iii)Rf和Rg与它们所连接的N原子一起形成杂环基。
2.权利要求1所述的化合物，具有式I的结构：
或其立体异构体、对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药。
3.权利要求2所述的化合物，具有式VII的结构：
或其立体异构体、对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药。
4.权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中，R2为C3-10环烷基、C6-14芳基或杂芳基，其各自任选地被一个、两个、三个、四个或五个取代基Q取代。
5.权利要求4所述的化合物，其中，R2为C3-10环烷基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。
6.权利要求5所述的化合物，其中，R2为环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，其各自任选地被一个或多个取代基Q取代。
7.权利要求6所述的化合物，其中，R2为环丙基或环己基，其各自任选地被一个或多个取代基Q取代。
8.权利要求4所述的化合物，其中，R2为杂芳基，任选地被一个或多个取代基Q取代。
9.权利要求8所述的化合物，其中，R2为5-或6-元杂芳基，其各自任选地被一个或多个取代基Q取代。
10.权利要求9所述的化合物，其中，R2为吡啶基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。
11.权利要求4所述的化合物，其中，R2为C3-10环烷基、C6-14芳基或杂芳基，其各自任选地被一个、两个、三个、四个或五个取代基Q取代，其中每个取代基Q独立地选自氰基、硝基、卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基，其中所述烷基和烷氧基各自任选地被一个或多个取代基Qa取代。
12.权利要求11所述的化合物，其中，每个取代基Q独立地选自氰基、硝基、氯、甲基、丁基和甲氧基。
13.权利要求4所述的化合物，其中，R2为环丙基、环己基、苯基或吡啶基，其各自任选地被一个、两个、三个、四个或五个取代基Q取代。
14.权利要求13所述的化合物，其中，每个取代基Q独立地选自氰基、硝基、卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基，其中所述烷基和烷氧基各自任选地被一个或多个取代基Qa取代。
15.权利要求13的化合物，其中，每个取代基Q独立地选自氰基、硝基、氯、甲基、丁基和甲氧基。
16.权利要求15所述的化合物，其中，R2为环丙基、环己基、苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3,4-二氯苯基、3,5-二氯苯基、2,3,4,5-四氯苯基、4-氰基苯基、4-硝基苯基、4-叔丁基苯基、3,5-二甲基苯基、4-甲氧基苯基、或吡啶-3-基。
17.权利要求4所述的化合物，其中，R2为C6-14芳基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。
18.权利要求17所述的化合物，具有式IV的结构：
或其立体异构体、对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药；其中：
每个R6独立地为(a)氰基、卤素或硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、杂芳基或杂环基，其各自任选地被一个或多个取代基Q取代；或(c)–B(R1a)OR1d、–B(OR1a)OR1d、–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–OR1a、–OC(O)R1a、–OC(O)OR1a、–OC(O)NR1bR1c、–OC(＝NR1a)NR1bR1c、–OS(O)R1a、–OS(O)2R1a、–OS(O)NR1bR1c、–OS(O)2NR1bR1c、–NR1bR1c、–NR1aC(O)R1d、–NR1aC(O)OR1d、–NRaC(O)NR1bR1c、–NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c、–NR1aS(O)R1d、–NR1aS(O)2R1d、–NR1aS(O)NR1bR1c、–NR1aS(O)2NR1bR1c、–SR1a、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；和
n为0、1、2、3、4或5的整数。
19.权利要求18所述的化合物，具有式X的结构：
或其立体异构体、对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药。
20.权利要求1至19中任一项所述的化合物，其中，R5b为氢。
21.权利要求1至20中任一项所述的化合物，其中，R5a为C6-14芳基、杂芳基或杂环基，其各自任选地被一个或多个取代基Q取代。
22.权利要求21所述的化合物，其中，R5a为C6-14芳基、杂芳基或杂环基，其各自任选地被一个、两个、三个、四个或五个取代基Q取代，其中每个取代基Q独立地选自(a)卤素、氰基、硝基和五氟硫烷基；(b)C1-6烷基、C6-14芳基、杂芳基和杂环基，其各自任选地进一步被一个或多个取代基Q取代；和(c)–B(R1a)OR1d、–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–OR1a、–NR1bR1c和–S(O)2R1a。
23.权利要求22所述的化合物，其中，每个取代基Q独立地选自氟、氯、溴、氰基、硝基、五氟硫烷基、甲基、三氟甲基、羟甲基、苯基硫代甲基、苯基、氟苯基、氯苯基、噻吩基、三唑基、吡啶基、苯并咪唑基、甲基哌嗪基、四氢吡咯基、吗啉基、羟基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氟苄氧基、氯噻唑基甲氧基、嘧啶氧基、三氟甲基嘧啶氧基、三氟甲基吡啶氧基、羟基乙氧基、羟基羰基甲氧基、氨基、二甲基氨基、羟基硼烷基、乙酰基、苄氧基羰基、甲基磺酰基和苯基磺酰基。
24.权利要求21所述的化合物，其中，R5a为C6-14芳基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。
25.权利要求24所述的化合物，其中，R5a为苯基或萘基，其各自任选地被一个或多个取代基Q取代。
26.权利要求21所述的化合物，其中，R5a为杂芳基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。
27.权利要求26所述的化合物，其中，R5a为呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并[d][1,2,3]噻二唑基或4H-苯并[d][1,3]二氧杂芑基，其各自任选地被一个或多个取代基Q取代。
28.权利要求21所述的化合物，其中，R5a为杂环基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。
29.权利要求28所述的化合物，其中，R5a为四氢吡咯基、哌啶基或哌嗪基，其各自任选地被一个或多个取代基Q取代。
30.权利要求21所述的化合物，其中，R5a为苯基、萘基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并[d][1,2,3]噻二唑基、4H-苯并[d][1,3]二氧杂芑基、四氢吡咯基、哌啶基、或哌嗪基，其各自任选地被一个、两个、三个、四个或五个取代基Q取代。
31.权利要求30所述的化合物，其中，每个取代基Q独立地选自(a)卤素、氰基、硝基和五氟硫烷基；(b)C1-6烷基、C6-14芳基、杂芳基和杂环基，其各自任选地进一步被一个或多个取代基Q取代；和(c)–B(R1a)OR1d、–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–OR1a、–NR1bR1c和–S(O)2R1a。
32.权利要求30所述的化合物，其中，每个取代基Q独立地选自氟、氯、溴、氰基、硝基、五氟硫烷基、甲基、三氟甲基、羟甲基、苯基硫代甲基、苯基、氟苯基、氯苯基、噻吩基、三唑基、吡啶基、苯并咪唑基、甲基哌嗪基、四氢吡咯基、吗啉基、羟基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氟苄氧基、氯噻唑基甲氧基、嘧啶氧基、三氟甲基嘧啶氧基、三氟甲基吡啶氧基、羟基乙氧基、羟基羰基甲氧基、氨基、二甲基氨基、羟基硼烷基、乙酰基、苄氧基羰基、甲基磺酰基和苯基磺酰基。
33.权利要求或30或31的化合物，其中，R5a为(i)苯基或萘-1-基；(ii)4-氯苯基、4-氰基苯基、4-硝基苯基、4-五氟硫烷基苯基、4-三氟甲基苯基、2-噻吩-2-基苯基、4-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基、4-吡啶-2-基苯基、4-(苯并咪唑-1-基)苯基、4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-(2-羟基乙氧基)苯基、4-(2-羟基乙氧基)苯基、4-(4-氟苄氧基)苯基、3-(嘧啶-2-基氧基)苯基、2-羟基苯基、4-羟基苯基、4-(嘧啶-1-基氧基)苯基、4-(4-三氟甲基嘧啶-1-基氧基)苯基、4-(5-三氟甲基吡啶-2-基氧基)苯基、4-(嘧啶-1-基氧基)苯基、4-(5-三氟甲基吡啶-2-基氧基)苯基、2-(羟基羰基甲氧基)苯基、或4-甲基硫烷基苯基；(iii)2-氟-6-氯苯基、4-氟-3-氰基苯基、4-氟-2-甲基苯基、4-氟-2-羟基苯基、5-氟-2-甲氧基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、5-氟-2-甲氧基苯基、3-氟-4-三氟甲氧基-苯基、2,4-二氯苯基、2-氯-6-羟基苯基、4-氯-2-羟基苯基、5-氯-2-羟基苯基、5-溴-2-羟基苯基、2-硝基-5-羟基苯基、3-硝基-4-羟基苯基、4-硝基-3-羟基苯基、5-硝基-2-羟基苯基、3-硝基-4-甲氧基苯基、5-三氟甲基-2-甲氧基苯基、2-羟基-4-甲基苯基、2,4-二羟基苯基、2,5-二羟基苯基、2-羟基-3-甲氧基苯基、2-羟基-4-甲氧基苯基、2-羟基-6-甲氧基苯基、4-羟基-3-甲氧基苯基、3-羟基-4-二氟甲氧基苯基、3-甲氧基-4-(2-氯噻唑-5-基甲氧基)苯基、或5-(羟基硼烷基)-2-甲氧基苯基；(iv)3,5-二氟-4-羟基苯基、2,4-二氯-6-羟基苯基、2,3-二甲基-4-甲氧基苯基、4-羟基-3,5-二甲基苯基、4-羟基-2,6-二甲基苯基、4-羟基-3,5-二甲基苯基、2,4,6-三羟基苯基、3-羟基-4,5-二甲氧基苯基、或4-羟基-5-甲氧基-3-二甲基氨基苯基；(v)5-(4-氯苯基)呋喃-2-基、5-(羟基甲基)呋喃-2-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、1-苯基磺酰基吡咯-2-基、噻吩-2-基、2-(吡啶-2-基)噻吩-5-基、3-(4-氟苯基)吡唑-4-基、3-氯-5-三氟甲基吡唑-4-基、1-甲基-3-苯基硫代甲基-5-氯吡唑-4-基、1-甲基-3-三氟甲基-5-氯吡唑-4-基、3-(4-氟苯基)吡唑-4-基、咪唑-4-基、2-乙基-5-甲基咪唑-4-基、2-苯基-5-氯咪唑-4-基、5-甲基异噁唑-5-基、2-氯-噻唑-5-基、2-氨基噻唑-5-基、4-甲基噻唑-5-基、2-四氢吡咯-1-基吡啶-3-基、3-四氢吡咯-1-基吡啶-5-基、2-(吗啉-4-基)吡啶-5-基、2-氯吡啶-3-基、2-氯吡啶-5-基、2-氯吡啶-6-基、3-氟吡啶-2-基、2-甲氧基吡啶-5-基、吡嗪-2-基、3,5-二氯吡嗪-2-基、苯并[d][1,2,3]噻二唑-5-基、2-甲基吲哚-3-基、1-甲基-2-氯吲哚-3-基、4,5,6,7-四氟吲哚-3-基、6-氟-4H-苯并[d][1,3]二氧杂芑-8-基、或苯并咪唑-2-基；或(vi)1-(苄氧基羰基)四氢吡咯-2-基、哌啶-4-基、1-甲基磺酰基哌啶-4-基、或4-乙酰基哌嗪-1-基。
34.权利要求1至33中任一项所述的化合物，其中，R3为氢。
35.权利要求1至34中任一项所述的化合物，其中，R1为氢。
36.权利要求1至35中任一项所述的化合物，其中，R4为CN。
37.权利要求1至36中任一项所述的化合物，其中，R4为氨基羰基。
38.权利要求1至37中任一项所述的化合物，其中，R4为–C(O)N＝CR4aR4b。
39.权利要求38所述的化合物，其中，R4b为氢。
40.权利要求38或39所述的化合物，其中，R4a为C6-14芳基，其任选地被一个或多个取代基取代。
41.权利要求40所述的化合物，其中，R4a为苯基，其任选地被一个或多个取代基取代。
42.权利要求40所述的化合物，其中，R4a为甲氧基苯基。
43.权利要求1所述的化合物，选自：
及其立体异构体、对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体的混合物、和同位素变体；及其可药用盐、溶剂化物、水合物和前药。
44.权利要求1的化合物，选自∶
及其立体异构体、对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体的混合物、和同位素变体；及其可药用盐、溶剂化物、水合物和前药。
45.一种药物组合物，包含权利要求1至51中任一项所述的化合物，以及一种或多种可药用赋形剂。
46.权利要求45所述的药物组合物，其中，所述组合物被配制用于单一剂量给药。
47.权利要求45或46所述的药物组合物，其中，所述组合物被配制成口服、肠胃外、或静脉内剂型。
48.权利要求47所述的药物组合物，其中，所述口服剂型是片剂或胶囊剂。
49.权利要求45至48中任一项所述所述的药物组合物，进一步包含第二治疗剂。
50.一种用于治疗、预防或改善受试者中RC激酶-介导的紊乱、疾病或病症的一种或多种症状的方法，所述方法包括向所述受试者给予权利要求1是44中任一项所述的化合物或权利要求46至50中任一项所述的药物组合物。
51.一种用于治疗、预防或改善受试者中嗜酸性粒细胞-相关的紊乱、疾病或病症的一种或多种症状的方法，所述方法包括向所述受试者给予权利要求1至44中任一项所述的化合物或权利要求45至49中任一项所述的药物组合物。
52.一种用于治疗、预防或改善受试者中嗜碱性细胞-相关的紊乱、疾病或病症的一种或多种症状的方法，所述方法包括向所述受试者给予权利要求1至45中任一项所述的化合物或权利要求45至49中任一项所述的药物组合物。
53.一种用于治疗、预防或改善受试者中肥大细胞-相关的紊乱、疾病或病症的一种或多种症状的方法，所述方法包括向所述受试者给予权利要求1至45中任一项所述的化合物或权利要求45至49中任一项所述的药物组合物。
54.一种用于治疗、预防或改善受试者中炎性疾病的一种或多种症状的方法，所述方法包括向所述受试者给予权利要求1至44中任一项所述的化合物或权利要求46至50中任一项所述的药物组合物。
55.权利要求54所述的方法，其中，所述紊乱、疾病或病症选自哮喘、过敏性哮喘、运动诱发的哮喘、过敏性鼻炎、常年性过敏性鼻炎、季节性过敏性鼻炎、特应性皮炎、接触性超敏反应、接触性皮炎、结膜炎、过敏性结膜炎、嗜酸性粒细胞性支气管炎、食物过敏、嗜酸性粒细胞性胃肠炎、炎性肠病、溃疡性结肠炎、克隆氏病、肥大细胞增多症、高IgE综合征、全身性红斑狼疮、银屑病、痤疮、多发性硬化、同种异体移植物排斥、再灌注损伤、慢性阻塞性肺病、Churg-Strauss综合征、鼻窦炎、嗜碱细胞性白血病、慢性荨麻疹、嗜碱性白细胞增多、湿疹、关节炎、类风湿性关节炎、银屑病性关节炎、骨关节炎和心血管病症。
56.权利要求55所述的方法，其中，所述紊乱、疾病或病症为哮喘、运动诱发的哮喘、过敏性鼻炎、特应性皮炎、慢性阻塞性肺病或过敏性结膜炎。
57.权利要求50至56中任一项所述的方法，其中，所述化合物或药物组合物与第二治疗剂组合给药。
58.一种用于调节RC激酶活性的方法，包括使RC激酶与权利要求1至44中任一项所述的化合物或权利要求46至50中任一项所述的药物组合物接触。
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