CN104592205A - 用于治疗癌的化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及“用于治疗癌的化合物”，特别地涉及由式XI的结构表示的化合物、包含这些化合物的组合物、以及它们用于治疗癌和耐药性肿瘤例如黑素瘤、转移性黑素瘤、耐药性黑素瘤、前列腺癌和耐药性前列腺癌的用途。
Description
本申请是2010年12月29日提交的发明名称为“用于治疗癌的化合物”的中国专利申请201080066561.1的分案申请。
技术领域
本发明涉及具有抗癌活性的新化合物、制备这些化合物的方法以及它们用于治疗癌、治疗耐药性肿瘤、耐药性癌、转移性癌、转移性黑素瘤、耐药性黑素瘤、前列腺癌和耐药性前列腺癌的用途。
背景技术
癌是美国第二大常见死因，仅次于心脏病。在美国，癌占到死亡原因的四分之一。1996年至2003年，所有确诊癌病人的5年相对生存率是66％，与1975年至1977年的50％相比有所提高(Cancer Facts&Figures AmericanCancer Society：Atlanta，GA(2008))。生存率的提高反映出早期诊断的进步和治疗的改善。研发高效低毒的抗癌药物是癌研究的主要目标。
微管是由αβ-微管蛋白异二聚体构成的细胞骨架纤维，具有广泛的细胞功能，包括维持细胞形态、囊泡输送、细胞运动和分裂。微管蛋白是微管的重要结构组件，是各种非常成功的抗癌药物的经过充分证实的靶点。能够干预细胞中微管-微管蛋白平衡的化合物可以在癌的治疗中发挥作用。能够干预细胞中微管-微管蛋白平衡的抗癌药物如紫杉醇和长春花碱被广泛应用于癌的化疗。主要有三类抗有丝分裂剂。以紫杉烷和埃博霉素为代表的微管稳定剂能够与完整微管相结合，并防止微管蛋白亚基的解聚。另两类药剂是与微管蛋白二聚体相结合并抑制其聚合形成微管的微管去稳定剂。长春花生物碱如长春花碱与长春花碱位点相结合，是其中的代表之一。秋水仙碱和秋水仙碱位点结合剂在微管蛋白上的不同位点上相互作用，属于第三类抗有丝分裂剂。
紫杉烷类和长春花生物碱类药物被广泛地用于治疗人类癌。然而，目前秋水仙碱位点结合剂还没有被批准用于癌的化疗。风车子抑素A-4(CA-4)和ABT-751(图19)等秋水仙碱位点结合剂现在已经作为潜在的新型化疗药物进入临床研究阶段(Luo，Y.；Hradil，V.P.；Frost，D.J.；Rosenberg，S.H.；Gordon，G.B.；Morgan，S.J.；Gagne，G.D.；Cox，B.F.；Tahir，S.K.；Fox，G.B.，ABT-751，″a novel tubulin-binding agent，decreases tumor perfusion anddisrupts tumor vasculature″.Anticancer Drugs 2009，20，(6)，483-92.；Mauer，A.M.；Cohen，E.E.；Ma，P.C.；Kozloff，M.F.；Schwartzberg，L.；Coates，A.I.；Qian，J.；Hagey，A.E.；Gordon，G.B.，″A phase II study of ABT-751 in patientswith advanced non-small cell lung cancer″.J Thorac Oncol 2008，3，(6)，631-6.；
Rustin，G.J.；Shreeves，G.；Nathan，P.D.；Gaya，A.；Ganesan，T.S.；Wang，D.；Boxall，J.；Poupard，L.；Chaplin，D.J.；Stratford，M.R.；Balkissoon，J.；Zweifel，M.，″A Phase Ib trial of CA4P(combretastatin A-4 phosphate)，carboplatin，and paclitaxel in patients with advanced cancer″.Br J Cancer 2010，102，(9)，1355-60.)。
可惜的是，临床使用的微管相互作用抗癌药物有两个共同的主要问题：耐药性和神经毒性。多药耐药性(MDR)的共同机制，即由ATP结合盒(ABC)转运蛋白介导的药物外排，限制了它们的药效(Green，H.；Rosenberg，P.；Soderkvist，P.；Horvath，G.；Peterson，C.，″beta-Tubulinmutations in ovarian cancer using single strand conformation analysis-risk offalse positive results from paraffin embedded tissues″.Cancer letters 2006，236，(1)，148-54.；Wang，Y.；Cabral，F.，″Paclitaxel resistance in cells with reducedbeta-tubulin″.Biochimica et Biophysica Acta，Molecular Cell Research 2005，1744，(2)，245-255.；Leslie，E.M.；Deeley，R.G.；Cole，S.P.C.，″Multidrugresistance proteins.：role of P-glycoprotein，MRP1，MRP2，and BCRP(ABCG2)in tissue defense″.Toxicology and Applied Pharmacology 2005，204，(3)，216-237.)。
P-糖蛋白(P-gp，由MDR1基因编码)是ABC超家族中的重要成员。P-gp可以通过增加癌细胞中抗癌药物的外排以及促进肝、肾或肠道清除途径，防止很多抗癌药物在细胞内积累。联合给药P-gp调节剂或抑制剂，通过阻断P-gp活性来增加细胞可利用度的尝试不是很成功(Gottesman，M.M.；Pastan，I.，″The multidrug transporter，a double-edged sword″.J Biol Chem 1988，263，(25)，12163-6.；Fisher，G.A.；Sikic，B.I.，″Clinical studies with modulatorsof multidrug resistance″.Hematology/oncology clinics of North America 1995，9，(2)，363-82)。
与许多具有生物活性的天然产物相同，紫杉烷的另一个主要问题是其亲脂性以及难以溶解在水性体系中。因此在临床制剂中需要使用CremophorEL和吐温80等乳化剂。已经对与此类药物制剂溶媒相关的许多生物学效应进行了说明(Hennenfent，K.L.；Govindan，R.，″Novel formulations of taxanes：a review.Old wine in a new bottle？″Ann Oncol 2006，17，(5)，735-49.；ten Tije，A.J.；Verweij，J.；Loos，W.J.；Sparreboom，A.，″Pharmacological effects offormulation vehicles：implications for cancer chemotherapy″.ClinPharmacokinet 2003，42，(7)，665-85.)。
与那些与紫杉醇或长春花生物碱结合位点相结合的化合物相比，秋水仙碱位点结合剂通常具有相对简单的结构。因此，通过结构优化来改善溶解度和药代动力学(PK)参数，可以提供更高的口服生物利用度。另外，其中许多药物看起来可以克服P-gp介导的多药耐药性问题。因此，这些以秋水仙碱结合位点为靶点的新型化合物是大有前途的治疗药物，尤其是此类药物在水中具有改善的溶解度并能够克服P-gp介导的多药耐药性问题。
前列腺癌是美国男性中最常见的非皮肤癌之一，是第二大最常见的癌死亡原因，预计今年有超过18万个新发病例，近2.9万人死亡。晚期前列腺癌患者接受的是雄激素剥夺疗法(ADT)，通常是使用促黄体激素释放激素(LHRH)激动剂或双侧睾丸切除术。雄激素剥夺治疗不仅会减少睾酮，雌激素水平也会下降，因为雌激素来自于睾酮的芳构化，而ADT消耗了睾酮。雄激素剥夺治疗引起的雌激素缺乏会导致显着的副作用，包括潮热、男性乳房肥大症和乳腺痛、骨量减少、骨质量和强度下降、骨质疏松症和危及生命的骨折、血脂异常变化、心血管疾病和心肌梗死增加以及抑郁症和其他情绪变化。据信ADT的许多雌激素缺乏副作用是由ERα介导的。
醋酸亮丙瑞林是天然存在的促性腺激素释放激素(GBRH或LH-RH)的合成九肽类似物。醋酸亮丙瑞林是一种LH-RH超激动剂，最终抑制垂体中LH的分泌。醋酸亮丙瑞林作为强效促性腺激素分泌抑制剂，会导致卵巢和睾丸甾体激素合成受到抑制。在人体内，给药醋酸亮丙瑞林起初会引起促黄体生成激素(LH)和卵泡刺激素(FSH)循环水平增加，导致性腺类固醇(在男性体内为睾酮和二氢睾酮，在绝经前女性体内为雌素酮和雌激素)水平的短暂升高。然而，醋酸亮丙瑞林连续给药会导致LH和FSH浓度下降。在男性体内，睾酮下降到去势水平(低于50ng/dL)。在绝经前女性体内，雌激素下降到绝经后水平。睾酮是公认的前列腺癌细胞刺激物。因此阻止睾酮分泌或抑制睾酮活性是治疗前列腺癌的必要组成部分。醋酸亮丙瑞林可用于抑制LH，用于减少和降低血清睾酮至去势水平以治疗前列腺癌。
恶性黑素瘤是最危险的一种皮肤癌，占到皮肤癌死亡人数的75％左右。在西方人群中，恶性黑素瘤的发病率正稳步上升。在过去20年中，病例人数增加了一倍。在世界各地，每年大约有16万例黑素瘤新发病例被确诊，在男性和白种人中发病率更高。根据WHO的报告，全世界每年大约出现4.8万例与黑素瘤相关的死亡病例。
目前还没有治疗转移性黑素瘤的有效方法。黑素瘤对目前的化疗、放疗及免疫治疗有很强的抵抗力。转移性黑素瘤的预后极差，中位生存期为6个月，5年生存率低于5％。在过去的30年中，氮烯咪胺(DTIC)是唯一获得FDA批准用于治疗转移性黑素瘤的药物。然而，病情完全缓解的患者只有不到5％。在最近几年中，人们付出了巨大的努力试图攻克转移性黑素瘤。无论是DTIC与其他化疗药物(如顺铂、长春新碱和卡莫司汀)的组合还是将干扰素-α2b加入DTIC，都没有显示出比单用DTIC治疗更高的生存率。最近，使用抗体和疫苗治疗转移性黑素瘤的临床试验也没有取得令人满意的效力。
与其他类型的肿瘤细胞相比，黑素瘤细胞的体内自发性细胞凋亡水平较低，并且对药物体外诱导的细胞凋亡相对具有抵抗力。黑色素细胞的天然作用是保护内脏免受紫外线伤害，紫外线是一种强效的DNA损伤剂。因此，黑素瘤细胞可能具有特殊的DNA损伤修复系统和更强的存活能力，这并不令人奇怪。此外最近的研究结果表明，黑素瘤在发展过程中获得了复杂的遗传变异，该变异导致外排泵和解毒酶的超活化以及存活和凋亡途径的多因素变异。这些都被认为介导了黑素瘤的多药耐药性(MDR)表型。随着黑素瘤发病率的迅速上升以及对目前治疗药物耐药性的增强，为晚期黑素瘤和其他类型的癌研发可以有效克服多药耐药性问题的更有效药物，可以为癌患者带来巨大福音。
发明内容
在一个实施方案中，本发明涉及由式(Ia)的结构表示的化合物或其药学上可接受的药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、代谢产物、互变异构体或异构体：
其中，A为取代或未取代的单环、稠环或多环的芳基或(杂)环体系；取代或未取代的、饱和或不饱和的N-杂环；取代或未取代的、饱和或不饱和的S-杂环；取代或未取代的、饱和或不饱和的O-杂环；取代或未取代的、饱和或不饱和的环烃；或者取代或未取代的、饱和或不饱和的混合杂环；
B为
R1、R2和R3独立地为氢、O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、卤代烷基、CF3、CN、-CH2CN、NH2、羟基、-(CH2)iNHCH3、-(CH2)iNH2、-(CH2)iN(CH3)2、-OC(O)CF3、C1-C5直链或支链烷基、卤代烷基、烷基氨基、氨基烷基、-OCH2Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；
R10和R11独立地为氢、O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、卤代烷基、CF3、CN、-CH2CN、NH2、羟基、-(CH2)iNHCH3、-(CH2)iNH2、-(CH2)iN(CH3)2、-OC(O)CF3、C1-C5直链或支链烷基、卤代烷基、烷基氨基、氨基烷基、-OCH2Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；
X为键、NH、C1-C5烃、O或S；
Y为键、-C＝O、-C＝S、-C＝N-NH2、-C＝N-OH、-CH-OH、-C＝CH-CN、-C＝N-CN、-CH＝CH-、-C＝CH(CH3)2、-C＝N-OMe、-(C＝O)-NH、-NH-(C＝O)、-(C＝O)-O、-O-(C＝O)、-(CH2)1-5-(C＝O)、(C＝O)-(CH2)1-5、-(SO2)-NH-、-NH-(SO2)-、SO2、SO或S；
其中，所述A环和B环任选被1-5个独立地为下述基团的取代基取代：O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、卤代烷基、CF3、CN、-CH2CN、NH2、羟基、-(CH2)iNHCH3、-(CH2)iNH2、-(CH2)iN(CH3)2、-OC(O)CF3、C1-C5直链或支链烷基、卤代烷基、烷基氨基、氨基烷基、-OCH2Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；
i为0-5的整数；
l为1-2的整数；
m为1-3的整数；并且
其中，如果B为苯环、噻吩环、呋喃环或吲哚环，则X不为键或CH2，且A不为吲哚；
如果B为吲哚，则X不为O；并且
如果B为噻唑环，则X不为键。
在一个实施方案中，本发明涉及由式II的结构表示的化合物或其药学上可接受的药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、代谢产物、互变异构体或异构体：
其中，B为
R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地为氢、O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、卤代烷基、CF3、CN、-CH2CN、NH2、羟基、-(CH2)iNHCH3、-(CH2)iNH2、-(CH2)iN(CH3)2、-OC(O)CF3、C1-C5直链或支链烷基、卤代烷基、烷基氨基、氨基烷基、-OCH2Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；
R10和R11独立地为氢、O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、卤代烷基、CF3、CN、-CH2CN、NH2、羟基、-(CH2)iNHCH3、-(CH2)iNH2、-(CH2)iN(CH3)2、-OC(O)CF3、C1-C5直链或支链烷基、卤代烷基、烷基氨基、氨基烷基、-OCH2Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；
X为键、NH、C1-C5烃、O或S；
Y为键、-C＝O、-C＝S、-C＝N-NH2、-C＝N-OH、-CH-OH、-C＝CH-CN、-C＝N-CN、-CH＝CH-、C＝CH(CH3)2、-C＝N-OMe、-(C＝O)-NH、-NH-(C＝O)、-(C＝O)-O、-O-(C＝O)、-(CH2)1-5-(C＝O)、(C＝O)-(CH2)1-5、-(SO2)-NH-、-NH-(SO2)-、SO2、SO或S；
i为0-5的整数；
l为1-2的整数；
n为1-3的整数；
m为1-3的整数；
其中，如果B为吲哚，则X不为O；并且
如果B为噻唑环，则X不为键。
在一个实施方案中，本发明涉及由式(V)的结构表示的化合物或其药学上可接受的药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、代谢产物、互变异构体或异构体：
其中，B为
R4、R5和R6独立地为氢、O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、卤代烷基、CF3、CN、-CH2CN、NH2、羟基、-(CH2)iNHCH3、-(CH2)iNH2、-(CH2)iN(CH3)2、-OC(O)CF3、C1-C5直链或支链烷基、卤代烷基、烷基氨基、氨基烷基、-OCH2Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；
R10和R11独立地为氢、O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、卤代烷基、CF3、CN、-CH2CN、NH2、羟基、-(CH2)iNHCH3、-(CH2)iNH2、-(CH2)iN(CH3)2、-OC(O)CF3、C1-C5直链或支链烷基、卤代烷基、烷基氨基、氨基烷基、-OCH2Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；
i为0-5的整数；
l为1-2的整数；并且
n为1-3的整数。
在一个实施方案中，本发明涉及由式(XI)的结构表示的化合物或其药学上可接受的药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、代谢产物、互变异构体或异构体：
其中
X为键、NH或S；
Q为O、NH或S；
A为取代或未取代的单环、稠环或多环、芳基或(杂)环体系；取代或未取代的、饱和或不饱和的N-杂环；取代或未取代的、饱和或不饱和的S-杂环；取代或未取代的、饱和或不饱和的O-杂环；取代或未取代的、饱和或不饱和的环烃；或者取代或未取代的、饱和或不饱和的混合杂环；
其中，所述A环任选被1-5个独立地为下述基团的取代基取代：O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、卤代烷基、CF3、CN、-CH2CN、NH2、羟基、-(CH2)iNHCH3、-(CH2)iNH2、-(CH2)iN(CH3)2、-OC(O)CF3、C1-C5直链或支链烷基、卤代烷基、烷基氨基、氨基烷基、-OCH2Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；并且
i为0-5的整数；
其中，如果Q为S，则X不为键。
在一个实施方案中，本发明涉及由式(VIII)的结构表示的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、代谢产物、互变异构体或异构体：
其中，R4、R5和R6独立地为氢、O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、卤代烷基、CF3、CN、-CH2CN、NH2、羟基、-(CH2)iNHCH3、-(CH2)iNH2、-(CH2)iN(CH3)2、-OC(O)CF3、C1-C5直链或支链烷基、卤代烷基、烷基氨基、氨基烷基、-OCH2Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；
O为S、O或NH；
i为0-5的整数；并且
n为1-3的整数。
在一个实施方案中，本发明涉及由式[XI(b)]的结构表示的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、代谢产物、互变异构体或异构体：
其中，R4和R5独立地为氢、O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、卤代烷基、CF3、CN、-CH2CN、NH2、羟基、-(CH2)iNHCH3、-(CH2)iNH2、-(CH2)iN(CH3)2、-OC(O)CF3、C1-C5直链或支链烷基、卤代烷基、烷基氨基、氨基烷基、-OCH2Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；
i为0-5的整数；并且
n为1-4的整数。
在一个实施方案中，本发明涉及由式[XI(c)]的结构表示的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、代谢产物、互变异构体或异构体：
其中，R4和R5独立地为氢、O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、卤代烷基、CF3、CN、-CH2CN、NH2、羟基、-(CH2)iNHCH3、-(CH2)iNH2、-(CH2)iN(CH3)2、-OC(O)CF3、C1-C5直链或支链烷基、卤代烷基、烷基氨基、氨基烷基、-OCH2Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；
i为0-5的整数；并且
n为1-4的整数。
在一个实施方案中，本发明涉及由式[XI(e)]的结构表示的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、代谢产物、互变异构体或异构体：
其中，R4和R5独立地为氢、O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、卤代烷基、CF3、CN、-CH2CN、NH2、羟基、-(CH2)iNHCH3、-(CH2)iNH2、-(CH2)iN(CH3)2、-OC(O)CF3、C1-C5直链或支链烷基、卤代烷基、烷基氨基、氨基烷基、-OCH2Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；
i为0-5的整数；并且
n为1-4的整数。
在一个实施方案中，本发明涉及式(XVI)的结构表示的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、代谢产物、互变异构体或异构体：
其中，R4和R5独立地为H、O-烷基、I、Br、Cl、F、烷基、卤代烷基、氨基烷基、-(CH2)iNHCH3、-(CH2)iNH2、-(CH2)iN(CH3)2、OCH2Ph、OH、CN、NO2、-NHCO-烷基、COOH、C(O)O-烷基或C(O)H；
R3为I、Br、Cl、F；
i为0-5的整数；并且
n为1-4。
在一个实施方案中，本发明涉及由式IX的结构表示的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、代谢产物、互变异构体或异构体：
R4和R5独立地为氢、O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、卤代烷基、CF3、CN、-CH2CN、NH2、羟基、-(CH2)iNHCH3、-(CH2)iNH2、-(CH2)iN(CH3)2、-OC(O)CF3、C1-C5直链或支链烷基、卤代烷基、烷基氨基、氨基烷基、-OCH2Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、-(O)NH2或NO2；
A′为取代或未取代的单环、稠环或多环、芳基或(杂)环体系，包括饱和和不饱和的N-杂环，饱和和不饱和的S-杂环以及饱和和不饱和的O-杂环，饱和或不饱和的环烃，饱和或不饱和的混合杂环或脂族直链或支链C1-C30烃；其中所述A环任选被1-5个相同的或不同的取代基取代，所述取代基包括：O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、卤代烷基、CF3、CN、-CH2CN、NH2、羟基、-(CH2)iNHCH3、-(CH2)iNH2、-(CH2)iN(CH3)2、-OC(O)CF3、C1-C5直链或支链烷基、卤代烷基、烷基氨基、氨基烷基、-OCH2Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；
i为0-5的整数；并且
n为1-3的整数。
在一个实施方案中，本发明涉及由化合物(55)的结构表示的化合物：
在一个实施方案中，本发明涉及由化合物(17ya)的结构表示的化合物：
在一个实施方案中，本发明涉及由化合物12da的结构表示的化合物：
在一个实施方案中，本发明涉及由化合物(12fa)的结构表示的化合物：
在一个实施方案中，本发明涉及由化合物(12cb)的结构表示的化合物：
在一个实施方案中，本发明涉及由化合物(12fb)的结构表示的化合物：
在一个实施方案中，本发明涉及由化合物(6b)的结构表示的化合物：
在一个实施方案中，本发明涉及包含本发明的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
在一个实施方案中，本发明涉及(a)治疗癌、压制癌、降低癌的严重性、降低癌的风险或抑制癌的方法；(b)治疗一种或多种耐药性肿瘤的方法；以及(c)破坏癌细胞的方法，所述方法包括给药本发明的化合物。在另一个实施方案中，所述癌选自前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、皮肤癌、黑素瘤、肺癌、结肠癌、白血病、肾癌、中枢神经系统肿瘤以及它们的组合。
附图说明
本说明书结论部分特别指出并清楚地要求保护视为本发明的主题。然而，通过参照下文的详细说明，同时阅读附图，可以最好地理解本发明的结构和操作方法及其目标、特点和优点，其中：
图1描述各种B环模板的合成：噁唑。试剂和条件：(a)MeOH、CH3COCl，83％；(b)苯甲亚胺酸乙酯、CH2Cl2、Et3N，96％；(c)LiOH、MeOH、H2O，65％；(d)EDCI、HOBt、NMM、CH3OCH3NH·HCl，61％；(e)3，4，5-三甲氧基苯基溴化镁、THF，48％-71％；(f)CBrCl3、DBU、CH2Cl2，56％。
图2描述各种B环模板的合成。试剂和条件：(a)EDCI、HOBt、NMM、CH3OCH3NH·HCl、CH2Cl2，51-95％；(b)3，4，5-三甲氧基苯基溴化镁、THF，48-78％；(c)LAH、-78℃、THF，85％；(d)戴斯-马丁试剂、CH2Cl2，81％；(e)EDCI、HOBt、NMM、3，4，5-三甲氧基苯甲酸、CH2Cl2，58％。
图3描述本发明化合物的合成路线。试剂和条件：(a)MeOH/pH＝6.4磷酸盐缓冲液，RT；(b)EDCI、HOBt、NMM、HNCH3OCH3；(c)CBrCl3、DBU、CH2Cl2；(d)3，4，5-三甲氧基苯基溴化镁、THF；(e)异丙基三苯基碘化膦、n-BuLi、THF；(f)LAH、THF；(g)对于2e-顺式和2e-反式，NH2OH·HCl、C2H5OH、H2O、NaOH；对于2g和2h，NH2OMe·HCl、吡啶；(h)TsCl、NaH、碱性Al2O3；(i)NH2NH2·xH2O、CH2Cl2、t-BuOH；(j)氰甲基膦酸二乙酯、n-BuLi、THF；(k)双(三甲基甲硅烷基)碳二亚胺、TiCl4、CH2Cl2；(l)EDCI、HOBt、Et3N、3，4，5-三甲氧基苯胺、CH2Cl2。
图4描述本发明化合物的合成路线。试剂和条件：(a)溴、EtOH；(b)硫代苯甲酰胺(benzothioamide)、EtOH，回流；(c)EDCI、HOBt、NMM、HNCH3OCH3、CH2Cl2；(d)CBrCl3、DBU、CH2Cl2；(e)LAH、THF；(f)5-(溴甲基)-1，2，3-三甲氧基苯、Ph3P、THF；(g)n-BuLi、THF；(h)(l)HCl、H2O；(2)NaNO2、H2O、0℃；(i)乙基黄原酸钾；(j)KOH/EtOH；(k)H2O、HCl；(l)5-碘-1，2，3-三甲氧基苯、CuI、t-BuONa；(m)2当量的或1当量的m-CPBA、CH2Cl2；(n)3，4，5-三甲氧基苯胺、NEt3、DMF。
图5描述本发明化合物的合成路线。试剂和条件：(a)L-半胱氨酸、EtOH、65℃；(b)EDCI、HOBt、NMM、HNCH3OCH3、CH2Cl2；(c)TBDMSCl、咪唑、THF；(d)3，4，5-三甲氧基苯基溴、BuLi、THF；(e)TBAF、THF；(f)SOCl2、Et2O；(g)NH3、MeOH；(h)POCl3；(i)PhSO2Cl、Bu4NHSO4、甲苯、50％NaOH；(j)1N NaOH、EtOH，回流；(k)Boc2O、1N NaOH、1，4-二噁烷；(l)CBrCl3、DBU、CH2Cl2；(m)在1，4-二噁烷中的4N HCl；(n)NaH、DMF、MeI；(o)HCHO、NaBH3CN、Et3N。
图6描述本发明化合物的合成路线。试剂和条件：(a)EtOH，65℃；(b)NaOH、C2H5OH，回流；(c)EDCI、HOBt、NMM、HNCH3OCH3、CH2Cl2；(d)3，4，5-三甲氧基苯基溴、BuLi、THF；(e)在1，4-二噁烷中的2N HCl。
图7描述制备本发明的芳基-苯甲酰基-咪唑(ABI)化合物的合成路线。试剂和条件：(a)t-BuOH、I2、乙二胺、K2CO3，回流；(b)PhI(OAc)2、K2CO3、DMSO；(c)DBU、CBrCl3、DMF；(d)NaH、PhSO2Cl、THF，0℃-室温；(e)t-BuLi、取代的苯甲酰氯、THF，-78℃；(f)Bu4NF、THF，RT。
图8描述制备本发明的芳基-苯甲酰基-咪唑(ABI)化合物的合成路线。试剂和条件：(a)NH4OH、乙二醛、乙醇，室温；(b)NaH、PhSO2Cl、THF，0℃-室温；(c)t-BuLi、取代的苯甲酰氯、THF，-78℃；(d)Bu4NF、THF，RT；(e)BBr3、CH2Cl2；(f)c-HCl、AcOH，回流。
图9描述制备本发明的芳基-苯甲酰基-咪唑(ABI)化合物的合成路线。试剂和条件：(a)NaH、取代的苯甲酰氯、THF。
图10描述化合物12dc、12fc、12daa、12dab、12cba的合成路线。(a)AlCl3、THF，回流；(b)NaH、CH3I用于12dab和12cba，BnBr用于12daa，THF，回流。
图11描述化合物11gaa、12la的合成路线。(a)NH4OH、乙醇、乙二醛，室温；(b)NaH、取代的PhSO2Cl、THF，0℃-室温；(c)t-BuLi(在戊烷中1.7M)、取代的苯甲酰氯、THF，-78℃；(d)Bu4NF，室温。
图12描述化合物15xaa和12xa的合成路线。(a)1.KOH、乙醇；2.PhSO2Cl、丙酮；(b)NH4OH、乙二醛、乙醇、室温；(c)NaH、PhSO2Cl、THF，0℃-室温；(d)t-BuLi(在戊烷中1.7M)、苯甲酰氯、THF，-78℃；(e)NaOH、乙醇、H2O，回流。
图13描述17ya的合成路线。(a)1.KOH、乙醇；2.PhSO2Cl、丙酮；(b)NH4OH、乙二醛、乙醇、室温；(c)NaH、PhSO2Cl、THF，0℃-室温；(d)t-BuLi(在戊烷中1.7M)、苯甲酰氯、THF，-78℃；(e)NaOH、乙醇、H2O，回流。
图14描述12fa的合成路线。(a)NH4OH、乙二醛、乙醇，室温；(b)NaH、PhSO2Cl、THF，0℃-室温；(c)t-BuLi、3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯、THF，-78℃；(d)Bu4NF、THF，室温。
图15描述化合物55的合成路线。
图16描述基于异喹啉和喹啉的化合物的合成路线。图16A描述异喹啉衍生物的合成路线。试剂和条件：a)芳基硼酸(1当量)、Pd(PPh3)4(0.01当量)、K2CO3、H2O、DMF，5小时；b)芳基硼酸(2.4当量)、Pd(PPh3)4(0.04当量)、K2CO3、H2O、DMF，16小时；c)芳基硼酸(1.2当量)、Pd(PPh3)4(0.04当量)、K2CO3、H2O、DMF，16小时。图16B描述化合物41和44的合成路线。试剂和条件：a)对氟苯磺酰氯、吡啶、吡啶，80℃，3小时；b)5-吲哚硼酸(1.2当量)、Pd(PPh3)4(0.02当量)、K2CO3、H2O、DMF，16小时。图16C描述异喹啉衍生物6d的合成路线。图16D描述异喹啉衍生物6c的合成路线。图16E描述异喹啉衍生物6b的合成路线。
图17描述ABI化合物12ga的标准溶解度曲线(溶解于乙腈)。X轴是化合物的量，y轴是m/z峰面积。
图18描述所测量的抗微管蛋白化合物1h、1c、66a、2r-HCl、5a和5c的水溶性。
图19描述秋水仙碱结合位点微管蛋白抑制剂的结构。
图20描述抗微管蛋白化合物1h、1c、2j、66a和5a体外抑制微管蛋白聚合的能力。
图21描述2-芳基-4-苯甲酰基-咪唑化合物(ABI)与其他抗癌药物和化合物相比，对多药耐药黑素瘤细胞系(MDR细胞)和相应的敏感亲本细胞系(正常黑素瘤细胞)的剂量-响应曲线。对于紫杉醇、长春花碱和秋水仙碱，两条曲线之间的很大距离表明它们是P-糖蛋白(P-gp)的底物。每种ABI化合物的两条重合曲线表明，所述ABI化合物不是P-gp的底物并克服了多药耐药性。
图22呈现了ABI化合物对体外微管蛋白聚合的影响。微管蛋白(0.4mg/测定)暴露于10μM ABI化合物(溶媒对照，5％DMSO)。在37℃，每分钟监测340nm处的吸光度，持续15分钟，表明ABI化合物12da、12cb和12db抑制体外微管蛋白聚合。
图23描述在软琼脂中的B16-F1黑素瘤集落形成测定，表明ABI化合物浓度依赖性地抑制集落形成。图23A描述对照和每种被测化合物(12cb、12da和12fb)在100nM下的代表性照片。每个孔的直径是35mm。图23B描述对每种被测化合物(12cb、12da和12fb)测试结果的定量描述。P值是由GraphPad Prism软件利用T检验，与对照比较而计算出来的。柱形为3次重复的平均值；条棒为标准差。
图24描述ABI化合物的体内研究。图24A描述12cb针对C57/BL小鼠B16-F1黑素瘤的体内活性。图24B描述12fb针对C57/BL小鼠和SHO裸鼠B16-F1黑素瘤的体内活性。结果表明，12fb剂量依赖地抑制黑素瘤的生长。C57BL/6小鼠负荷B16-F1黑素瘤同种异体移植物(每组n＝5)。通过皮下注射入侧腹，每只小鼠接受0.5x106个细胞。当肿瘤大小达到大约100mm3时，开始每日腹膜内给药30μL进行治疗。图24C描述12fb针对A375人黑素瘤异种移植物的体内活性。SHO裸鼠负荷A375人黑素瘤异种移植物(每组n＝5)。通过皮下注射入侧腹，每只小鼠接受2.5x106个细胞。当肿瘤大小达到大约150mm3时，开始每日腹膜内给药30μL进行治疗。对照仅用溶媒溶液；点代表平均值；条棒为标准差。DTIC即为(5-(3，3，-二甲基-1-三氮烯基)-咪唑-4-甲酰胺，又称达卡巴嗪。
图25描述竞争性秋水仙素结合测定。图25A描述[3H]-秋水仙碱竞争结合闪烁迫近测定，其表明12cb竞争性结合至微管蛋白秋水仙碱结合位点。图25B描述使用流式细胞术进行的细胞周期分析的代表性图，表明ABI化合物(以12da和12fb为例)在24小时温育后，使A375细胞停滞在G2/M期。效果和效力与秋水仙碱类似。图25C显示了细胞周期分析的定量图形描述。所有被测化合物(以12cb、12da和12fb为例)剂量依赖性地使A375细胞停滞在G2/M期。ABI 12da显示出比秋水仙碱更强的效力。图25D描述在与不同浓度的12cb、12da和12fb温育24小时后，使用流式细胞术进行的细胞周期分析。从50nM开始，秋水仙碱使大部分细胞停滞在G2/M期。12cb、12da和12fb也分别从200、50和200nM开始使大部分细胞停滞在G2/M期。
图26描述17ya(上图)和55(下图)对微管蛋白聚合的影响。使微管蛋白(0.4mg)暴露于被测化合物(1和5μM)。每分钟监测340nm处的吸光度，持续15分钟。使用5μM秋水仙碱作为阳性对照。
图27描述17ya对紫杉醇耐药性前列腺癌(PC-3_TxR)异种移植物模型的肿瘤抑制(上图)。尽管肿瘤消退但动物仍持续增重(下图)，表明17ya没有毒性。
图28描述化合物1h、2k和2l通过与微管蛋白上的秋水仙碱结合位点结合来抑制微管蛋白聚合。(A)1h(-H)、2k(-F)和2l(-OH)的结构。(B)化合物对微管蛋白聚合的影响。使微管蛋白(0.4mg)暴露于化合物1h、2k和2l(10μM)。每分钟监测340nm处的吸光度，持续15分钟。(C)1h与微管蛋白上秋水仙碱、长春花碱和紫杉醇结合位点竞争的能力，使用了质谱竞争性结合测定法(n＝3)；条棒为标准差。
图29描述化合物1h、2k和2l使细胞停滞在G2/M期并诱导凋亡。(A)化合物处理PC-3和A375细胞24小时之后，细胞周期分析的代表性图。(B)处理24小时后，PC-3和A375细胞中1h、2k和2l诱导的G2/M期细胞比例的变化。(C)1h、2k和2l在24小时内促进细胞质DNA-组蛋白复合物形成的能力(n＝3)；条棒为标准差。秋水仙碱和长春花碱用作阳性对照。
图30描述腹膜内给药到小鼠和大鼠体内的1h、2k和2l的药代动力学研究。(A)SMART化合物在ICR小鼠(n＝3)体内的浓度-时间曲线；条棒为标准差。SMART化合物通过尾静脉注射以15mg/kg静脉内给药。(B)1h和2k在SD大鼠(n＝4)中的浓度-时间曲线；条棒为标准差。用制剂DMSO/PEG300(1/4)以2.5mg/kg对Spague-Dawley大鼠进行静脉内给药。
图31显示了小鼠体内SMART化合物的体内抗癌功效(腹膜内给药)和神经毒性。(A)SMART化合物对异种移植到裸鼠(n＝6-8)上的PC-3前列腺肿瘤的功效。(B)长春花碱对异种移植到裸鼠(n＝8)上的PC-3前列腺肿瘤的功效。其作为阳性对照。(C)1h和2k在负荷A375黑素瘤异种移植物的裸鼠(n＝10)中的体内功效。给裸鼠接种2.5x106个PC-3或A375细胞，在肿瘤形成后(150-200mm3)，每天(SMART化合物)和每两天(长春花碱)进行腹膜内给药。每个点代表每一组动物的平均肿瘤体积。(D)1h在ICR小鼠(n＝7或8)中的体内神经毒性(旋转试验)。每日腹膜内给予1h(5和15mg/kg)、长春花碱(0.5mg/kg)和溶媒，长春花碱用作阳性对照。第31天停止给药。*，p＜0.05。条棒为标准误差。
图32描述秋水仙碱结合位点中以微管蛋白为靶点的ABI化合物的分子模拟。图32A和32B分别描述化合物12cb和11cb的分子模拟。
图33描述WM-164黑素瘤细胞内免疫荧光标记的微管的显微图像，其显示，使用化合物治疗18小时后微管形态发生显著变化。这为证明ABI化合物以微管蛋白为靶点并破坏功能性微管形成提供了直观证据。
图34描述腹膜内注射后，6b和6c在异种移植物模型中的功效和耐受性。A.用溶媒(qd)、6b(40mg/kg，qd)或6c(40mg/kg，qd)治疗PC-3异种移植物3周。给予的溶媒包含在吐温80中的20％Captex200。将肿瘤体积(mm3)对时间绘成曲线，为8只动物的平均值±标准差。左图显示的是肿瘤体积，右图显示的是体重。B.在治疗3周后，测量每只裸鼠的肝大小(g)。C.在治疗3周后，对收集自动物的全血进行白细胞计数。
本领域技术人员会理解，为了简单明了地进行说明，所述图中所示的元素不一定是按照比例绘制的。例如，为了清楚起见，一些元素的尺寸可能相对于其他元素进行了放大。另外，在认为适当的情况下，参考数字可能重复出现于所述图中，以指示相应的或类似的元素。
具体实施方式
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、代谢产物、互变异构体或异构体：
其中
A和C各自独立地为取代或未取代的单环、稠环或多环的芳基或(杂)环体系；取代或未取代的、饱和或不饱和的N-杂环；取代或未取代的、饱和或不饱和的S-杂环；取代或未取代的、饱和或不饱和的O-杂环；取代或未取代的、饱和或不饱和的环烃；或者取代或未取代的、饱和或不饱和的混合杂环；
B为
R10和R11独立地为氢、O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、卤代烷基、CF3、CN、-CH2CN、NH2、羟基、-(CH2)iNHCH3、-(CH2)iNH2、-(CH2)iN(CH3)2、-OC(O)CF3、C1-C5直链或支链烷基、卤代烷基、烷基氨基、氨基烷基、-OCH2Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；
X为键、NH、C1-C5烃、O或S；
Y为键、-C＝O、-C＝S、-C＝N-NH2、-C＝N-OH、-CH-OH、-C＝CH-CN、-C＝N-CN、-CH＝CH-、-C＝CH(CH3)2、-C＝N-OMe、-(C＝O)-NH、-NH-(C＝O)、-(C＝O)-O、-O-(C＝O)、-(CH2)1-5-(C＝O)、(C＝O)-(CH2)1-5、-(SO2)-NH-、-NH-(SO2)-、SO2、SO或S；
其中，所述A环和C环任选被1-5个独立地为下述基团的取代基取代：O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、卤代烷基、CF3、CN、-CH2CN、NH2、羟基、-(CH2)iNHCH3、-(CH2)iNH2、-(CH2)iN(CH3)2、-OC(O)CF3、C1-C5直链或支链烷基、卤代烷基、烷基氨基、氨基烷基、-OCH2Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；
i为0-5的整数；
l为1-2的整数；
其中，如果B为苯环、噻吩环、呋喃环或吲哚环，则X不为键或CH2，且A不为吲哚；
如果B为吲哚，则X不为O；并且
如果B为噻唑环，则X不为键。
在一个实施方案中，式I化合物中的A为吲哚基。在另一个实施方案中，A为2-吲哚基。在另一个实施方案中，A为苯基。在另一个实施方案中，A为吡啶基。在另一个实施方案中，A为萘基。在另一个实施方案中，A为异喹啉。在另一个实施方案中，式I化合物中的C为吲哚基。在另一个实施方案中，C为2-吲哚基。在另一个实施方案中，C为5-吲哚基。在另一个实施方案中，式I化合物中的B为噻唑。在另一个实施方案中，式I化合物中的B为噻唑；Y为CO且X为键。式I化合物的非限制性实例选自：(2-(1H-吲哚-2-基)噻唑-4-基)(1H-吲哚-2-基)甲酮(8)、(2-(1H-吲哚-2-基)噻唑-4-基)(1H-吲哚-5-基)甲酮(21)。
在一个实施方案中，本发明涉式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、代谢产物、互变异构体或异构体：
其中，
A为取代或未取代的单环、稠环或多环、芳基或(杂)环体系；取代或未取代的、饱和或不饱和的N-杂环；取代或未取代的、饱和或不饱和的S-杂环；取代或未取代的、饱和或不饱和的O-杂环；取代或未取代的、饱和或不饱和的环烃；或者取代或未取代的、饱和或不饱和的混合杂环；
B为
R1、R2和R3独立地为氢、O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、卤代烷基、CF3、CN、-CH2CN、NH2、羟基、-(CH2)iNHCH3、-(CH2)iNH2、-(CH2)iN(CH3)2、-OC(O)CF3、C1-C5直链或支链烷基、卤代烷基、烷基氨基、氨基烷基、-OCH2Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；
R10和R11独立地为氢、O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、卤代烷基、CF3、CN、-CH2CN、NH2、羟基、-(CH2)iNHCH3、-(CH2)iNH2、-(CH2)iN(CH3)2、-OC(O)CF3、C1-C5直链或支链烷基、卤代烷基、烷基氨基、氨基烷基、-OCH2Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；
X为键、NH、C1-C5烃、O或S；
Y为键、-C＝O、-C＝S、-C＝N-NH2、-C＝N-OH、-CH-OH、-C＝CH-CN、-C＝N-CN、-CH＝CH-、-C＝CH(CH3)2、-C＝N-OMe、-(C＝O)-NH、-NH-(C＝O)、-(C＝O)-O、-O-(C＝O)、-(CH2)1-5-(C＝O)、(C＝O)-(CH2)1-5、-(SO2)-NH-、-NH-(SO2)-、SO2、SO或S；
其中，所述A环任选被1-5个独立地为下述基团的取代基取代：O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、卤代烷基、CF3、CN、-CH2CN、NH2、羟基、-(CH2)iNHCH3、-(CH2)iNH2、-(CH2)iN(CH3)2、-OC(O)CF3、C1-C5直链或支链烷基、卤代烷基、烷基氨基、氨基烷基、-OCH2Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；
i为0-5的整数；
l为1-2的整数；
m为1-3的整数；
其中，如果B为苯环、噻吩环、呋喃环或吲哚环，则X不为键或CH2，且A不为吲哚；
如果B为吲哚，则X不为O；并且
如果B为噻唑环，则X不为键。
在一个实施方案中，本发明涉及式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、代谢产物、互变异构体或异构体：
其中
B为
R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地为氢、O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、卤代烷基、CF3、CN、-CH2CN、NH2、羟基、-(CH2)iNHCH3、-(CH2)iNH2、-(CH2)iN(CH3)2、-OC(O)CF3、C1-C5直链或支链烷基、卤代烷基、烷基氨基、氨基烷基、-OCH2Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；
R10和R11独立地为氢、O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、卤代烷基、CF3、CN、-CH2CN、NH2、羟基、-(CH2)iNHCH3、-(CH2)iNH2、-(CH2)iN(CH3)2、-OC(O)CF3、C1-C5直链或支链烷基、卤代烷基、烷基氨基、氨基烷基、-OCH2Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；
X为键、NH、C1-C5烃、O或S；
Y为键、-C＝O、-C＝S、-C＝N-NH2、-C＝N-OH、-CH-OH、-C＝CH-CN、-C＝N-CN、-CH＝CH-、C＝CH(CH3)2、-C＝N-OMe、-(C＝O)-NH、-NH-(C＝O)、-(C＝O)-O、-O-(C＝O)、-(CH2)1-5-(C＝O)、(C＝O)-(CH2)1-5、-(SO2)-NH-、-NH-(SO2)-、SO2、SO或S；
i为0-5的整数；
l为1-2的整数；
n为1-3的整数；并且
m为1-3的整数；
其中，
如果B为吲哚，则X不为O；并且
如果B为噻唑环，则X不为键。
在一个实施方案中，本发明涉及式(III)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、代谢产物、互变异构体或异构体：
其中，
B为
R4、R5和R6独立地为氢、O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、卤代烷基、CF3、CN、-CH2CN、NH2、羟基、-(CH2)iNHCH3、-(CH2)iNH2、-(CH2)iN(CH3)2、-OC(O)CF3、C1-C5直链或支链烷基、卤代烷基、烷基氨基、氨基烷基、-OCH2Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；
R10和R11独立地为氢、O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、卤代烷基、CF3、CN、-CH2CN、NH2、羟基、-(CH2)iNHCH3、-(CH2)iNH2、-(CH2)iN(CH3)2、-OC(O)CF3、C1-C5直链或支链烷基、卤代烷基、烷基氨基、氨基烷基、-OCH2Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；
X为键、NH、C1-C5烃、O或S；
Y为键、-C＝O、-C＝S、-C＝N-NH2、-C＝N-OH、-CH-OH、-C＝CH-CN、-C＝N-CN、-CH＝CH-、C＝CH(CH3)2、-C＝N-OMe、-(C＝O)-NH、-NH-(C＝O)、-(C＝O)-O、-O-(C＝O)、-(CH2)1-5-(C＝O)、(C＝O)-(CH2)1-5、-(SO2)-NH-、-NH-(SO2)-、SO2、SO或S；
i为0-5的整数；
l为1-2的整数；以及
n为1-3的整数；
其中，
如果B为吲哚，则X不为O；并且
如果B为噻唑环，则X不为键。
在一个实施方案中，本发明涉及式(IV)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、代谢产物、互变异构体或异构体：
其中，A环为吲哚基；
B为
R1和R2独立地为氢、O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、卤代烷基、CF3、CN、-CH2CN、NH2、羟基、-(CH2)iNHCH3、-(CH2)iNH2、-(CH2)iN(CH3)2、-OC(O)CF3、C1-C5直链或支链烷基、卤代烷基、烷基氨基、氨基烷基、-OCH2Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；
R10和R11独立地为氢、O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、卤代烷基、CF3、CN、-CH2CN、NH2、羟基、-(CH2)iNHCH3、-(CH2)iNH2、-(CH2)iN(CH3)2、-OC(O)CF3、C1-C5直链或支链烷基、卤代烷基、烷基氨基、氨基烷基、-OCH2Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；
X为键、NH、C1-C5烃、O或S；
Y为键、C＝O、-C＝S、-C＝N-NH2、-C＝N-OH、-CH-OH、-C＝CH-CN、-C＝N-CN、-CH＝CH-、C＝CH(CH3)2、-C＝N-OMe、-(C＝O)-NH、-NH-(C＝O)、-(C＝O)-O、-O-(C＝O)、-(CH2)1-5-(C＝O)、(C＝O)-(CH2)1-5、-(SO2)-NH-、-NH-(SO2)-、SO2、SO或S；
其中，所述A任选被O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、卤代烷基、CF3、CN、-CH2CN、NH2、羟基、-(CH2)iNHCH3、-(CH2)iNH2、-(CH2)iN(CH3)2、-OC(O)CF3、C1-C5直链或支链烷基、卤代烷基、烷基氨基、氨基烷基、-OCH2Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2取代；并且
i为0-5的整数；
l为1-2的整数；以及
m为1-4的整数；
其中
如果B为苯环、噻吩环、呋喃环或吲哚环，则X不为键或CH2；
如果B为噻唑环，则X不为键。
在另一个实施方案中，式(IV)化合物中的A环吲哚基在其1-7号位置其中之一上与X相连，或者如果X为键(即，不存在)，直接与B相连。
在一个实施方案中，本发明涉及式IV(a)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、代谢产物、互变异构体或异构体：
B为
R1、R2、R4和R5独立地为氢、O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、卤代烷基、CF3、CN、-CH2CN、NH2、羟基、-(CH2)iNHCH3、-(CH2)iNH2、-(CH2)iN(CH3)2、-OC(O)CF3、C1-C5直链或支链烷基、卤代烷基、烷基氨基、氨基烷基、-OCH2Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；并且
R10和R11独立地为氢、O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、卤代烷基、CF3、CN、-CH2CN、NH2、羟基、-(CH2)iNHCH3、-(CH2)iNH2、-(CH2)iN(CH3)2、-OC(O)CF3、C1-C5直链或支链烷基、卤代烷基、烷基氨基、氨基烷基、-OCH2Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；
X为键、NH、C1-C5烃、O或S；
Y为键或C＝O、-C＝S、-C＝N-NH2、-C＝N-OH、-CH-OH、-C＝CH-CN、-C＝N-CN、-CH＝CH-、C＝CH(CH3)2、-C＝N-OMe、-(C＝O)-NH、-NH-(C＝O)、-(C＝O)-O、-O-(C＝O)、-(CH2)1-5-(C＝O)、(C＝O)-(CH2)1-5、-(SO2)-NH-、-NH-(SO2)-、SO2、SO或S；
i为0-5的整数；
l为1-2的整数；
n为1-2的整数；并且
m为1-4的整数；
其中
如果B为苯环、噻吩环、呋喃环或吲哚环，则X不为键或CH2；
如果B为噻唑环，则X不为键。
在一个实施方案中，本发明涉及式(V)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、代谢产物、互变异构体或异构体：
B为
R4、R5和R6独立地为氢、O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、卤代烷基、CF3、CN、-CH2CN、NH2、羟基、-(CH2)iNHCH3、-(CH2)iNH2、-(CH2)iN(CH3)2、-OC(O)CF3、C1-C5直链或支链烷基、卤代烷基、烷基氨基、氨基烷基、-OCH2Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；
R10和R11独立地为氢、O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、卤代烷基、CF3、CN、-CH2CN、NH2、羟基、-(CH2)iNHCH3、-(CH2)iNH2、-(CH2)iN(CH3)2、-OC(O)CF3、C1-C5直链或支链烷基、卤代烷基、烷基氨基、氨基烷基、-OCH2Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；
i为1-5的整数；
l为1-2的整数；并且
n为1-3的整数。
在另一个实施方案中，式V的B不为噻唑在另一个实施方案中，式V的B不为噁唑。在另一个实施方案中，式V的B不为噁唑啉。在另一个实施方案中，式V中B不为咪唑。在另一个实施方案中，式V的B不为噻唑、噁唑、噁唑啉或咪唑。
在一个实施方案中，本发明涉及以下化合物：
在一个实施方案中，本发明涉及式(VI)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、代谢产物、互变异构体或异构体：
其中
R4、R5和R6独立地为氢、O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、卤代烷基、CF3、CN、-CH2CN、NH2、羟基、-(CH2)iNHCH3、-(CH2)iNH2、-(CH2)iN(CH3)2、-OC(O)CF3、C1-C5直链或支链烷基、卤代烷基、烷基氨基、氨基烷基、-OCH2Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；并且
Y为键或-C＝O、-C＝S、-C＝N-NH2、-C＝N-OH、-CH-OH、-C＝CH-CN、-C＝N-CN、-CH＝CH-、C＝CH(CH3)2、-C＝N-OMe、-(C＝O)-NH、-NH-(C＝O)、-(C＝O)-O、-O-(C＝O)、-(CH2)1-5-(C＝O)、(C＝O)-(CH2)1-5、-(SO2)-NH-、-NH-(SO2)-、SO2、SO或S；
n为1-3的整数；并且
i为1-5的整数。
在一个实施方案中，本发明涉及以下化合物：
在一个实施方案中，本发明涉及化合物3a：
在一个实施方案中，本发明涉及化合物3b：
在一个实施方案中，本发明涉及式(VII)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、代谢产物、互变异构体或异构体：
其中
Y为键或C＝O、-C＝S、-C＝N-NH2、-C＝N-OH、-CH-OH、-C＝CH-CN、-C＝N-CN、-CH＝CH-、C＝CH(CH3)2、-C＝N-OMe、-(C＝O)-NH、-NH-(C＝O)、-(C＝O)-O、-O-(C＝O)、-(CH2)1-5-(C＝O)、(C＝O)-(CH2)1-5、-(SO2)-NH-、-NH-(SO2)-、SO2、SO或S。
在一个实施方案中，本发明涉及以下化合物：
在一个实施方案中，本发明涉及式(VIII)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、代谢产物、互变异构体或异构体：
其中
R4、R5和R6独立地为氢、O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、卤代烷基、CF3、CN、-CH2CN、NH2、羟基、-(CH2)iNHCH3、-(CH2)iNH2、-(CH2)iN(CH3)2、-OC(O)CF3、C1-C5直链或支链烷基、卤代烷基、烷基氨基、氨基烷基、-OCH2Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；
Q为S、O或NH；
i为0-5的整数；并且
n为1-3的整数。
在一个实施方案中，本发明涉及以下化合物：
在一个实施方案中，本发明涉及式(IX)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、代谢产物、互变异构体或异构体：
其中
R4和R5独立地为氢、O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、卤代烷基、CF3、CN、-CH2CN、NH2、羟基、-(CH2)iNHCH3、-(CH2)iNH2、-(CH2)iN(CH3)2、-OC(O)CF3、C1-C5直链或支链烷基、卤代烷基、烷基氨基、氨基烷基、-OCH2Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、-(O)NH2或NO2；
A′为卤素；取代或未取代的单环、稠环或多环、芳基或(杂)环体系；取代或未取代的、饱和或不饱和的N-杂环；取代或未取代的、饱和或不饱和的S-杂环；取代或未取代的、饱和或不饱和的O-杂环；取代或未取代的、饱和或不饱和的环烃；或者取代或未取代的、饱和或不饱和的混合杂环；其中，所述A’环任选被1-5个独立地为下述基团的取代基取代：O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、卤代烷基、CF3、CN、-CH2CN、NH2、羟基、-(CH2)iNHCH3、-(CH2)iNH2、-(CH2)iN(CH3)2、-OC(O)CF3、C1-C5直链或支链烷基、卤代烷基、烷基氨基、氨基烷基、-OCH2Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；
i为1-5的整数；并且
n为1-3的整数。
在一个实施方案中，式IX的化合物由以下化合物的结构表示：
在一个实施方案中，式IX的A′为苯基。在另一个实施方案中，式IX的A′为取代的苯基。在另一个实施方案中，式IX的A′为卤素。在另一个实施方案中，A′的取代基为卤素。在另一个实施方案中，所述取代基为4-F。在另一个实施方案中，所述取代基为3，4，5-(OCH3)3。在另一个实施方案中，式IX的A′为取代的或未取代的5-吲哚基。在另一个实施方案中，式IX的A′为取代的或未取代的2-吲哚基。在另一个实施方案中，式IX的A′为取代的或未取代的3-吲哚基。在另一个实施方案中，式IX化合物在图16A中示出。
在一个实施方案中，本发明涉及式(Ixa)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、代谢产物、互变异构体或异构体：
其中
R4和R5独立地为氢、O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、卤代烷基、CF3、CN、-CH2CN、NH2、羟基、-(CH2)iNHCH3、-(CH2)iNH2、-(CH2)iN(CH3)2、-OC(O)CF3、C1-C5直链或支链烷基、卤代烷基、烷基氨基、氨基烷基、-OCH2Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；
A′为卤素；取代或未取代的单环、稠环或多环、芳基或(杂)环体系；取代或未取代的、饱和或不饱和的N-杂环；取代或未取代的、饱和或不饱和的S-杂环；取代或未取代的、饱和或不饱和的O-杂环；取代或未取代的、饱和或不饱和的环烃；或者取代或未取代的、饱和或不饱和的混合杂环；其中，所述A′环任选被1-5个独立地为下述基团的取代基取代：O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、卤代烷基、CF3、CN、-CH2CN、NH2、羟基、-(CH2)iNHCH3、-(CH2)iNH2、-(CH2)iN(CH3)2、-OC(O)CF3、C1-C5直链或支链烷基、卤代烷基、烷基氨基、氨基烷基、-OCH2Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；
i为1-5的整数；并且
n为1-3的整数。
在一个实施方案中，式IXa的A′为苯基。在另一个实施方案中，式IXa的A′为取代的苯基。在另一个实施方案中，式IXa中的A′为卤素。在另一个实施方案中，A′的取代基为卤素。在另一个实施方案中，所述取代基为4-F。在另一个实施方案中，所述取代基为3，4，5-(OCH3)3。在另一个实施方案中，式IXa的A′为取代的或未取代的5-吲哚基。在另一个实施方案中，式IXa的A′为取代的或未取代的2-吲哚基。在另一个实施方案中，式IXa的A′为取代的或未取代的3-吲哚基。
在另一个实施方案中，式Ixa的化合物为1-氯-7-(4-氟苯基)异喹啉。在另一个实施方案中，式Ixa的化合物为7-(4-氟苯基)-1-(1H-吲哚-5-基)异喹啉。在另一个实施方案中，式IXa的化合物为7-(4-氟苯基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)异喹啉。在另一个实施方案中，式IXa的化合物为1，7-双(4-氟苯基)异喹啉(40)。在另一个实施方案中，式IXa的化合物为1，7-双(3，4，5-三甲氧基苯基)异喹啉。在另一个实施方案中，式IXa的化合物为1-(4-氟苯基)-7-(3，4，5-三甲氧基苯基)异喹啉。在另一个实施方案中，式IXa的化合物为1-(1H-吲哚-5-基)-7-(3，4，5-三甲氧基苯基)异喹啉。在另一个实施方案中，式IXa的化合物为1-氯-7-(3，4，5-三甲氧基苯基)异喹啉。
在一个实施方案中，本发明涉及式XI的结构表示的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、代谢产物、互变异构体或异构体：
其中
X为键、NH或S；
Q为O、NH或S；并且
A为取代或未取代的单环、稠环或多环的芳基或(杂)环体系；取代或未取代的、饱和或不饱和的N-杂环；取代或未取代的、饱和或不饱和的S-杂环；取代或未取代的、饱和或不饱和的O-杂环；取代或未取代的、饱和或不饱和的环烃；或者取代或未取代的、饱和或不饱和的混合杂环；其中，所述A环任选被1-5个独立地为下述基团的取代基取代：O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、卤代烷基、CF3、CN、-CH2CN、NH2、羟基、-(CH2)iNHCH3、-(CH2)iNH2、-(CH2)iN(CH3)2、-OC(O)CF3、C1-C5直链或支链烷基、卤代烷基、烷基氨基、氨基烷基、-OCH2Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；以及
i为0-5的整数；
其中，如果Q为S，则X不为键。
在一个实施方案中，式XI的化合物的A为Ph。在另一个实施方案中，式XI的化合物的A为取代的Ph。在另一个实施方案中，取代基为4-F。在另一个实施方案中，取代基为4-Me。在另一个实施方案中，式XI的化合物的Q为S。在另一个实施方案中，式XI的化合物的X为NH。式XI化合物的非限制性实例选自：(2-(苯基氨基)噻唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(5a)、(2-(对甲苯基氨基)噻唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(5b)、(2-(对氟苯基氨基)噻唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(5c)、(2-(苯基氨基)噻唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮盐酸盐(5Ha)、(2-(对甲苯基氨基)噻唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮盐酸盐(5Hb)、(2-(对氟苯基氨基)噻唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮盐酸盐(5Hc)。
在一个实施方案中，本发明涉及式XI(a)的结构表示的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、代谢产物、互变异构体或异构体：
其中，R4和R5独立地为氢、O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、卤代烷基、CF3、CN、-CH2CN、NH2、羟基、-(CH2)iNHCH3、-(CH2)iNH2、-(CH2)iN(CH3)2、-OC(O)CF3、C1-C5直链或支链烷基、卤代烷基、烷基氨基、氨基烷基、-OCH2Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；
i为0-5的整数；并且
n为1-4的整数。
在一个实施方案中，本发明涉及式XI(b)的结构表示的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、代谢产物、互变异构体或异构体：
其中，R4和R5独立地为氢、O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、卤代烷基、CF3、CN、-CH2CN、NH2、羟基、-(CH2)iNHCH3、-(CH2)iNH2、-(CH2)iN(CH3)2、-OC(O)CF3、C1-C5直链或支链烷基、卤代烷基、烷基氨基、氨基烷基、-OCH2Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；
i为0-5的整数；并且
n为1-4的整数。
在一个实施方案中，本发明涉及式XI(c)的结构表示的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、代谢产物、互变异构体或异构体：
其中，R4和R5独立地为氢、O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、卤代烷基、CF3、CN、-CH2CN、NH2、羟基、-(CH2)iNHCH3、-(CH2)iNH2、-(CH2)iN(CH3)2、-OC(O)CF3、C1-C5直链或支链烷基、卤代烷基、烷基氨基、氨基烷基、-OCH2Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；
i为0-5的整数；并且
n为1-4的整数。
在一个实施方案中，本发明涉及式XI(d)的结构表示的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、代谢产物、互变异构体或异构体：
其中，R4和R5独立地为氢、O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、卤代烷基、CF3、CN、-CH2CN、NH2、羟基、-(CH2)iNHCH3、-(CH2)iNH2、-(CH2)iN(CH3)2、-OC(O)CF3、C1-C5直链或支链烷基、卤代烷基、烷基氨基、氨基烷基、-OCH2Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；
i为0-5的整数；并且
n为1-4的整数。
在一个实施方案中，本发明涉及式XI(e)的结构表示的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、代谢产物、互变异构体或异构体：
其中，R4和R5独立地为氢、O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、卤代烷基、CF3、CN、-CH2CN、NH2、羟基、-(CH2)iNHCH3、-(CH2)iNH2、-(CH2)iN(CH3)2、-OC(O)CF3、C1-C5直链或支链烷基、卤代烷基、烷基氨基、氨基烷基、-OCH2Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；
i为0-5的整数；并且
n为1-4的整数。
在另一个实施方案中，式XI的化合物由化合物55的结构表示：
在另一个实施方案中，式XI的化合物由化合物17ya的结构表示：
在一个实施方案中，本发明提供由以下结构表示的化合物：
很容易理解的是，在本发明中给出的结构中，如果氮原子具有少于3个键，则存在氢原子以配齐所述氮原子的化合价。
在一个实施方案中，式I、I(a)、IV、IX、IX(a)和XI的A、A′和/或C基团独立地为取代的和未取代的呋喃基、吲哚基、吡啶基、苯基、联苯基、三苯基、二苯基甲烷、金刚烷基、芴基，和其它杂环类似物如上面确定的那些(例如，吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、四嗪基、吡咯嗪基、吲哚基、异喹啉基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、吲唑基、喹嗪基、噌啉基、喹唑啉基(quinalolinyl)、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、环氧乙烷基、氧杂环丁基(oxetanyl)、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二噁烷基、呋喃基、吡喃鎓、苯并呋喃基、苯并间二氧杂环戊烯基、硫杂丙环基(thiranyl)、硫杂环丁基(thietanyl)、四氢噻吩基、二硫戊环基(dithiolanyl)、四氢噻喃基、噻吩基、硫杂环丁基(thiepinyl)、硫茚基、氧硫杂环戊烷基(oxathiolanyl)、吗啉基、噻噁烷基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基)。
在一个实施方案中，最优选的A、A′和/或C基团为取代的和未取代的苯基。在一个实施方案中，最优选的A、A′和/或C基团为取代的和未取代的异喹啉基。在一个实施方案中，A、A′和/或C基团包括取代的和未取代的吲哚基；最优选地，包括取代的和未取代的3-吲哚基和5-吲哚基。
在一个实施方案中，式I、I(a)、IV、IX、IX(a)和XI的A、A′和/或C基团可以是取代的或未取代的。因此，虽然前面段落所述的示例性基团是未取代的，但本领域的技术人员应该理解，这些基团可以被一个或多个、两个或更多个、三个或更多个、甚至多达5个取代基(不是氢)取代。
在一个实施方案中，最优选的A、A′和/或C基团被3，4，5-三甲氧基苯基取代。在另一个实施方案中，A、A′和/或C基团被烷氧基取代。在另一个实施方案中，A、A′和/或C基团被甲氧基取代。在另一个实施方案中，A、A′和/或C基团被烷基取代。在另一个实施方案中，A、A′和/或C基团被甲基取代。在另一个实施方案中，A、A′和/或C基团被卤素取代。在另一个实施方案中，A、A′和/或C基团被F取代。在另一个实施方案中，A、A′和/或C基团被Cl取代。在另一个实施方案中，A、A′和/或C基团被Br取代。
式I、I(a)、IV、IX、IX(a)和XI的这些A、A′和/或C基团的取代基独立地选自氢(例如，在特定位置无取代)、羟基、脂族直链或支链C1-C10烃、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、烷基-CN、卤素(如F、Cl、Br、I)、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、COOH、C(O)Ph、C(O)-烷基、C(O)O-烷基、C(O)H、C(O)NH2、-OC(O)CF3、OCH2Ph、氨基、氨基烷基、烷基氨基、甲磺酰基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、酰氨基、NHC(O)-烷基、脲、烷基脲、烷基酰氨基(例如，乙酰胺)、卤代烷基酰胺基、芳基酰胺基、芳基和C5-C7环烷基、芳烷基以及它们的组合。单取代基可能位于邻位、间位或对位。当存在两个或更多个取代基时，优选但不是必须的，其中一个取代基位于对位。
在一个实施方案中，式I、I(a)、II、III、IV、IVa和V的B基团选自取代的或未取代的噻唑、噻唑烷、噁唑、噁唑啉、噁唑烷、苯、嘧啶、咪唑、吡啶、呋喃、噻吩、异噁唑、哌啶、吡唑、吲哚、异喹啉，其中所述B环通过该环的任意两个位置与X和Y相连，或直接与苯基、吲哚基A和/或C环相连。
在一个实施方案中，式I、I(a)、II、III、IV、IVa和V的B基团是未取代的。在另一个实施方案中，式I、I(a)、II、III、IV、IVa和V的B基团是：
在另一个实施方案中，式I、I(a)、II、III、IV、IVa和V的B基团是取代的。在另一个实施方案中，式I、I(a)、II、III、IV、IVa和V的B基团是：
其中，R10和R11独立地为氢、O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、卤代烷基、CF3、CN、-CH2CN、NH2、羟基、-(CH2)iNHCH3、-(CH2)iNH2、-(CH2)iN(CH3)2、-OC(O)CF3、C1-C5直链或支链烷基、卤代烷基、烷基氨基、氨基烷基、-OCH2Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2。
在另一个实施方案中，B基团为在另一个实施方案中，B基团为在另一个实施方案中，B基团为 在另一个实施方案中，B基团为在另一个实施方案中，B基团为在另一个实施方案中，B基团为在另一个实施方案中，B基团为在另一个实施方案中，B基团为在另一个实施方案中，B基团为在另一个实施方案中，B基团为在另一个实施方案中，B基团为在另一个实施方案中，B基团为在另一个实施方案中，B基团为在另一个实施方案中，B基团为在另一个实施方案中，B基团为在另一个实施方案中，B基团为在另一个实施方案中，B基团为在另一个实施方案中，B基团为在另一个实施方案中，B基团为
在一个实施方案中，式I、I(a)、II、III、IV、IVa和V的B基团被R10和R11取代。在另一个实施方案中，R10和R11都为氢。在另一个实施方案中，R10和R11独立地为O-烷基。在另一个实施方案中，R10和R11独立地为O-卤代烷基。在另一个实施方案中，R10和R11独立地为F。在另一个实施方案中，R10和R11独立地为Cl。在另一个实施方案中，R10和R11独立地为Br。在另一个实施方案中，R10和R11独立地为I。在另一个实施方案中，R10和R11独立地为卤代烷基。在另一个实施方案中，R10和R11独立地为CF3。在另一个实施方案中，R10和R11独立地为CN。在另一个实施方案中，R10和R11独立地为-CH2CN。在另一个实施方案中，R10和R11独立地为NH2。在另一个实施方案中，R10和R11独立地为羟基。在另一个实施方案中，R10和R11独立地为-(CH2)iNHCH3。在另一个实施方案中，R10和R11独立地为-(CH2)iNH2。在另一个实施方案中，R10和R11独立地为-(CH2)iN(CH3)2。在另一个实施方案中，R10和R11独立地为-OC(O)CF3。在另一个实施方案中，R10和R11独立地为C1-C5直链或支链烷基。在另一个实施方案中，R10和R11独立地为C1-C5直链或支链卤代烷基。在另一个实施方案中，R10和R11独立地为C1-C5直链或支链烷基氨基。在另一个实施方案中，R10和R11独立地为C1-C5直链或支链氨基烷基。在另一个实施方案中，R10和R11独立地为-OCH2Ph。在另一个实施方案中，R10和R11独立地为-NHCO-烷基。在另一个实施方案中，R10和R11独立地为COOH。在另一个实施方案中，R10和R11独立地为-C(O)Ph。在另一个实施方案中，R10和R11独立地为C(O)O-烷基。在另一个实施方案中，R10和R11独立地为C(O)H。在另一个实施方案中，R10和R11独立地为-C(O)NH2。在另一个实施方案中，R10和R11独立地为NO2。
在另一个实施方案中，式I、I(a)、II、III、IV、IVa和V的B基团为其中R10和R11独立地为H且l为1。在另一个实施方案中，R10和R11独立地为O-烷基。在另一个实施方案中，R10和R11独立地为O-卤代烷基。在另一个实施方案中，R10和R11独立地为F。在另一个实施方案中，R10和R11独立地为Cl。在另一个实施方案中，R10和R11独立地为Br。在另一个实施方案中，R10和R11独立地为I。在另一个实施方案中，R10和R11独立地为卤代烷基。在另一个实施方案中，R10和R11独立地为CF3。在另一个实施方案中，R10和R11独立地为CN。在另一个实施方案中，R10和R11独立地为-CH2CN。在另一个实施方案中，R10和R11独立地为NH2。在另一个实施方案中，R10和R11独立地为羟基。在另一个实施方案中，R10和R11独立地为-(CH2)iNHCH3。在另一个实施方案中，R10和R11独立地为-(CH2)iNH2。在另一个实施方案中，R10和R11独立地为-(CH2)iN(CH3)2。在另一个实施方案中，R10和R11独立地为-OC(O)CF3。在另一个实施方案中，R10和R11独立地为C1-C5直链或支链烷基。在另一个实施方案中，R10和R11独立地为C1-C5直链或支链卤代烷基。在另一个实施方案中，R10和R11独立地为C1-C5直链或支链烷基氨基。在另一个实施方案中，R10和R11独立地为C1-C5直链或支链氨基烷基。在另一个实施方案中，R10和R11独立地为-OCH2Ph。在另一个实施方案中，R10和R11独立地为-NHCO-烷基。在另一个实施方案中，R10和R11独立地为COOH。在另一个实施方案中，R10和R11独立地为-C(O)Ph。在另一个实施方案中，R10和R11独立地为C(O)O-烷基。在另一个实施方案中，R10和R11独立地为C(O)H。在另一个实施方案中，R10和R11独立地为-C(O)NH2。在另一个实施方案中，R10和R11独立地为NO2。
在另一个实施方案中，式I、I(a)、II、III、IV、IVa和V中的B基团为其中R10和R11独立地为H且l为1。在另一个实施方案中，R10和R11独立地为O-烷基。在另一个实施方案中，R10和R11独立地为O-卤代烷基。在另一个实施方案中，R10和R11独立地为F。在另一个实施方案中，R10和R11独立地为Cl。在另一个实施方案中，R10和R11独立地为Br。在另一个实施方案中，R10和R11独立地为I。在另一个实施方案中，R10和R11独立地为卤代烷基。在另一个实施方案中，R10和R11独立地为CF3。在另一个实施方案中，R10和R11独立地为CN。在另一个实施方案中，R10和R11独立地为-CH2CN。在另一个实施方案中，R10和R11独立地为NH2。在另一个实施方案中，R10和R11独立地为羟基。在另一个实施方案中，R10和R11独立地为-(CH2)iNHCH3。在另一个实施方案中，R10和R11独立地为-(CH2)iNH2。在另一个实施方案中，R10和R11独立地为-(CH2)iN(CH3)2。在另一个实施方案中，R10和R11独立地为-OC(O)CF3。在另一个实施方案中，R10和R11独立地为C1-C5直链或支链烷基。在另一个实施方案中，R10和R11独立地为C1-C5直链或支链卤代烷基。在另一个实施方案中，R10和R11独立地为C1-C5直链或支链烷基氨基。在另一个实施方案中，R10和R11独立地为C1-C5直链或支链氨基烷基。在另一个实施方案中，R10和R11独立地为-OCH2Ph。在另一个实施方案中，R10和R11独立地为-NHCO-烷基。在另一个实施方案中，R10和R11独立地为COOH。在另一个实施方案中，R10和R11独立地为-C(O)Ph。在另一个实施方案中，R10和R11独立地为C(O)O-烷基。在另一个实施方案中，R10和R11独立地为C(O)H。在另一个实施方案中，R10和R11独立地为-C(O)NH2。在另一个实施方案中，R10和R11独立地为NO2。
在另一个实施方案中，式I、I(a)、II、III、IV、IVa和V中的B基团为其中R10和R11独立地为H且1为1。在另一个实施方案中，R10和R11独立地为O-烷基。在另一个实施方案中，R10和R11独立地为O-卤代烷基。在另一个实施方案中，R10和R11独立地为F。在另一个实施方案中，R10和R11独立地为Cl。在另一个实施方案中，R10和R11独立地为Br。在另一个实施方案中，R10和R11独立地为I。在另一个实施方案中，R10和R11独立地为卤代烷基。在另一个实施方案中，R10和R11独立地为CF3。在另一个实施方案中，R10和R11独立地为CN。在另一个实施方案中，R10和R11独立地为-CH2CN。在另一个实施方案中，R10和R11独立地为NH2。在另一个实施方案中，R10和R11独立地为羟基。在另一个实施方案中，R10和R11独立地为-(CH2)iNHCH3。在另一个实施方案中，R10和R11独立地为-(CH2)iNH2。在另一个实施方案中，R10和R11独立地为-(CH2)iN(CH3)2。在另一个实施方案中，R10和R11独立地为-OC(O)CF3。在另一个实施方案中，R10和R11独立地为C1-C5直链或支链烷基。在另一个实施方案中，R10和R11独立地为C1-C5直链或支链卤代烷基。在另一个实施方案中，R10和R11独立地为C1-C5直链或支链烷基氨基。在另一个实施方案中，R10和R11独立地为C1-C5直链或支链氨基烷基。在另一个实施方案中，R10和R11独立地为-OCH2Ph。在另一个实施方案中，R10和R11独立地为-NHCO-烷基。在另一个实施方案中，R10和R11独立地为COOH。在另一个实施方案中，R10和R11独立地为-C(O)Ph。在另一个实施方案中，R10和R11独立地为C(O)O-烷基。在另一个实施方案中，R10和R11独立地为C(O)H。在另一个实施方案中，R10和R11独立地为-C(O)NH2。在另一个实施方案中，R10和R11独立地为NO2。
在另一个实施方案中，式I、Ia、II、III、IV、IVa和XI的桥X为键。在另一个实施方案中，桥X为NH。在另一个实施方案中，桥X为C1-C5烃。在另一个实施方案中，桥X为CH2。在另一个实施方案中，桥X为-CH2-CH2-。在另一个实施方案中，桥X为O。在另一个实施方案中，桥X为S。
在另一个实施方案中，式I、Ia、II、III、IV、IVa、VI和VII的桥Y为C＝O。在另一个实施方案中，桥Y为C＝S。在另一个实施方案中，桥Y为C＝N(NH2)-。在另一个实施方案中，桥Y为-C＝NOH。在另一个实施方案中，桥Y为-CH-OH。在另一个实施方案中，桥Y为-C＝CH-(CN)。在另一个实施方案中，桥Y为-C＝N(CN)。在另一个实施方案中，桥Y为-C＝CH(CH3)2。在另一个实施方案中，桥Y为-C＝N-OMe。在另一个实施方案中，桥Y为-(C＝O)NH-。在另一个实施方案中，桥Y为-NH(C＝O)-。在另一个实施方案中，桥Y为-(C＝O)-O。在另一个实施方案中，桥Y为-O-(C＝O)。在另一个实施方案中，桥Y为-(CH2)1-5-(C＝O)。在另一个实施方案中，桥Y为-(C＝O)-(CH2)1-5。在另一个实施方案中，桥Y为S。在另一个实施方案中，桥Y为SO。在另一个实施方案中，桥Y为SO2。在另一个实施方案中，桥Y为-CH＝CH-。在另一个实施方案中，桥Y为-(SO2)-NH-。在另一个实施方案中，桥Y为-NH-(SO2)-。
在一个实施方案中，式Ia、II、III、IV、IV(a)、V、VI、VIII、IX、IX(a)、XI(a)、XI(b)、XI(c)、XI(d)和XI(e)的R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地为氢。在另一个实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地为O-烷基。在另一个实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地为O-卤代烷基。在另一个实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地为F。在另一个实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地为Cl。在另一个实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地为Br。在另一个实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地为I。在另一个实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地为卤代烷基。在另一个实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地为CF3。在另一个实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地为CN。在另一个实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地为-CH2CN。在另一个实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地为NH2。在另一个实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地为羟基。在另一个实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地为-(CH2)iNHCH3。在另一个实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地为-(CH2)iNH2。在另一个实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地为-(CH2)iN(CH3)2。在另一个实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地为-OC(O)CF3。在另一个实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地为C1-C5直链或支链烷基。在另一个实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地为卤代烷基。在另一个实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地为烷基氨基。在另一个实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地为氨基烷基。在另一个实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地为-OCH2Ph。在另一个实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地为-NHCO-烷基。在另一个实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地为COOH。在另一个实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地为-C(O)Ph。在另一个实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地为C(O)O-烷基。在另一个实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地为C(O)H。在另一个实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地为-C(O)NH2。在另一个实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地为NO2。
在一个实施方案中，本发明涉及式XII的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、代谢产物、互变异构体或异构体：
其中
P和Q独立地为H，或
W为C＝O、C＝S、SO2或S＝O；
其中，Q或P中至少一者不为氢；
R1和R4独立地为H、O-烷基、I、Br、Cl、F、烷基、卤代烷基、氨基烷基、OCH2Ph、OH、CN、NO2、-NHCO-烷基、COOH、-(CH2)iNHCH3、-(CH2)iNH2、-(CH2)iN(CH3)2、C(O)O-烷基或C(O)H；其中R1和R4中至少一者不为氢；
R2和R5独立地为H、O-烷基、I、Br、Cl、F、烷基、卤代烷基、氨基烷基、OCH2Ph、OH、CN、NO2、-NHCO-烷基、COOH、C(O)O-烷基或C(O)H；
m为1-4的整数；
i为0-5的整数；并且
n为1-4的整数。
在一个实施方案中，本发明涉及式XIII的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、代谢产物、互变异构体或异构体：
其中
Z为O或S；
R1和R4独立地为H、O-烷基、I、Br、Cl、F、烷基、卤代烷基、氨基烷基、OCH2Ph、OH、CN、NO2、-NHCO-烷基、卤代烷基、氨基烷基、-(CH2)iNHCH3、-(CH2)iNH2、-(CH2)iN(CH3)2、COOH、C(O)O-烷基或C(O)H；其中R1和R4中至少一者不为氢；
R2和R5独立地为H、O-烷基、I、Br、Cl、F、烷基、卤代烷基、氨基烷基、-(CH2)iNHCH3、-(CH2)iNH2、-(CH2)iN(CH3)2、OCH2Ph、OH、CN、NO2、-NHCO-烷基、COOH、C(O)O-烷基或C(O)H；
m为1-4的整数；
i为0-5的整数；并且
n为1-4的整数。
在一个实施方案中，本发明涉及式XIV的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、代谢产物、互变异构体或异构体：
其中，R1和R4独立地为H、O-烷基、I、Br、Cl、F、烷基、卤代烷基、氨基烷基、-(CH2)iNHCH3、-(CH2)iNH2、-(CH2)iN(CH3)2、OCH2Ph、OH、CN、NO2、-NHCO-烷基、COOH、C(O)O-烷基或C(O)H；其中R1和R4中至少一者不为氢；
R2和R5独立地为H、O-烷基、I、Br、Cl、F、烷基、卤代烷基、氨基烷基、OCH2Ph、OH、CN、NO2、-NHCO-烷基、COOH、C(O)O-烷基或C(O)H；
m为1-4的整数；
i为0-5的整数；且
n为1-4的整数。
在一个实施方案中，式XII、XIII和XIV的化合物的R1为OCH3。在另一个实施方案中，式XII、XIII和XIV的化合物的R1为4-F。在另一个实施方案中，式XII、XIII和XIV的化合物的R1为OCH3且m为3。在另一个实施方案中，式XII、XIII和XIV的化合物的R4为4-F。在另一个实施方案中，式XII、XIII和XIV的化合物的R4为OCH3。在另一个实施方案中，式XIV的化合物的R4为CH3。在另一个实施方案中，式XII、XIII和XIV的化合物的R4为4-Cl。在另一个实施方案中，式XII、XIII和XIV的化合物的R4为4-N(Me)2。在另一个实施方案中，式XII、XIII和XIV的化合物的R4为OBn。在另一个实施方案中，式XII、XIII和XIV的化合物的R4为4-Br。在另一个实施方案中，式XII、XIII和XIV的化合物的R4为4-CF3。式XIV的化合物的非限制性实例选自：(2-苯基-1H-咪唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(12aa)、(4-氟苯基)(2-苯基-1H-咪唑-4-基)甲酮(12af)、(2-(4-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(12ba)、(2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(12ca)、(4-氟苯基)(2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)甲酮(12cb)、(2-(对甲苯基)-1H-咪唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(12da)、(4-氟苯基)(2-(对甲苯基)-1H-咪唑-4-基)甲酮(12db)、(4-羟基-3，5-二甲氧基苯基)(2-(对甲苯基)-1H-咪唑-4-基)甲酮(12de)、(2-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(12fa)、(2-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)(4-氟苯基)甲酮(12fb)、(2-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)(4-羟基-3，5-二甲氧基苯基)甲酮(12fc)、(2-(4-(二甲基氨基)苯基)-1H-咪唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(12ga)、(2-(4-(二甲基氨基)苯基)-1H-咪唑-4-基)(4-氟苯基)甲酮(12gb)、(2-(3，4-二甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(12ha)、(2-(4-(苄氧基)苯基)-1H-咪唑-4-基)(4-氟苯基)甲酮(12jb)、(2-(4-溴苯基)-1H-咪唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(12la)、(2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(12pa)。
在一个实施方案中，本发明涉及式XIVa的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、代谢产物、互变异构体或异构体：
其中，R1和R4独立地为H、O-烷基、I、Br、Cl、F、烷基、卤代烷基、氨基烷基、-(CH2)iNHCH3、-(CH2)iNH2、-(CH2)iN(CH3)2、OCH2Ph、OH、CN、NO2、-NHCO-烷基、COOH、C(O)O-烷基或C(O)H；其中R1和R4中至少一者不为氢；
R2和R5独立地为H、O-烷基、I、Br、Cl、F、烷基、卤代烷基、氨基烷基、-(CH2)iNHCH3、-(CH2)iNH2、-(CH2)iN(CH3)2、OCH2Ph、OH、CN、NO2、-NHCO-烷基、COOH、C(O)O-烷基或C(O)H；
R9为H、直链或支链的取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、CH2Ph、取代的苄基、卤代烷基、氨基烷基、OCH2Ph、取代或未取代的SO2-芳基、取代或未取代的-(C＝O)-芳基或OH；
其中，取代基独立地选自氢(例如，在特定位置无取代)、羟基、脂族直链或支链C1-C10烃、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、烷基-CN、卤素(如F、Cl、Br、I)、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、COOH、C(O)Ph、C(O)-烷基、C(O)O-烷基、C(O)H、C(O)NH2、-OC(O)CF3、OCH2Ph、氨基、氨基烷基、烷基氨基、甲磺酰基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、酰胺基、NHC(O)-烷基、脲、烷基脲、烷基酰氨基(例如，乙酰胺)、卤代烷基酰氨基、芳基酰氨基、芳基和C5-C7环烷基、芳烷基以及它们的组合。
m为1-4的整数；
i为0-5的整数；并且
n为1-4的整数。
在一个实施方案中，式XIVa的化合物的R9为CH3。在另一个实施方案中，式XIVa的化合物的R9为CH2Ph。在另一个实施方案中，式XIVa的化合物的R9为(SO2)Ph。在另一个实施方案中，式XIVa的化合物的R9为(SO2)-Ph-OCH3。在另一个实施方案中，式XIVa化合物的R9为H。在另一个实施方案中，式XIVa的化合物的R4为H。在另一个实施方案中，式XIV的化合物的R4为CH3。在另一个实施方案中，式XIV的化合物的R4为OCH3。在另一个实施方案中，式XIVa的化合物的R4为OH。在另一个实施方案中，式XIVa的化合物的R4为4-Cl。在另一个实施方案中，式XIV的化合物的R4为4-N(Me)2。在另一个实施方案中，式XIVa的化合物的R4为OBn。在另一个实施方案中，式XIVa的化合物的R1为OCH3；m为3且R2为H。在另一个实施方案中，式XIVa的化合物的R1为F；m为1且R2为H。式XIVa的化合物的非限制性实例选自：(4-氟苯基)(2-苯基-1-(苯基磺酰基)-1H-咪唑-4-基)甲酮(11af)、(4-氟苯基)(2-(4-甲氧基苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-咪唑-4-基)甲酮(11cb)、(4-氟苯基)(1-(苯基磺酰基)-2-(对甲苯基)-1H-咪唑-4-基)甲酮(11db)、(2-(4-氯苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-咪唑-4-基)(4-氟苯基)甲酮(11fb)、(2-(4-(二甲基氨基)苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-咪唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(11ga)、(2-(4-(二甲基氨基)苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-咪唑-4-基)(4-氟苯基)甲酮(11gb)、(2-(3，4-二甲氧基苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-咪唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(11ha)、(2-(4-(苄氧基)苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-咪唑-4-基)(4-氟苯基)甲酮(11jb)、(2-(4-(二甲基氨基)苯基)-1-((4-甲氧基苯基)磺酰基)-1H-咪唑-4-基)(4-氟苯基)甲酮(12gba)、(1-苄基-2-(对甲苯基)-1H-咪唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(12daa)、(1-甲基-2-(对甲苯基)-1H-咪唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(12dab)、(4-氟苯基)(2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲酮(12cba)。
在一个实施方案中，本发明涉及式XV的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、代谢产物、互变异构体或异构体：
其中，R4和R5独立地为H、O-烷基、I、Br、Cl、F、烷基、卤代烷基、氨基烷基、-(CH2)iNHCH3、-(CH2)iNH2、-(CH2)iN(CH3)2、OCH2Ph、OH、CN、NO2、-NHCO-烷基、COOH、C(O)O-烷基或C(O)H；
i为0-5的整数；并且
n为1-4的整数。
在一个实施方案中，式XV的化合物的R4为H。在另一个实施方案中，式XV的化合物的R4为F。在另一个实施方案中，式XV的化合物的R4为Cl。在另一个实施方案中，式XV的化合物的R4为Br。在另一个实施方案中，式XV的化合物的R4为I。在另一个实施方案中，式XV的化合物的R4为N(Me)2。在另一个实施方案中，式XV的化合物的R4为OBn。在另一个实施方案中，式XV的化合物的R4为OCH3。在另一个实施方案中，式XV的化合物的R4为CH3。在另一个实施方案中，式XV的化合物的R4为CF3。式XV的化合物的非限制性实例选自：(2-苯基-1H-咪唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(12aa)、(2-(4-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(12ba)、(2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(12ca)、(2-(对甲苯基)-1H-咪唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(12da)、(3，4，5-三甲氧基苯基)(2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)甲酮(12ea)、(2-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(12fa)、(2-(4-(二甲基氨基)苯基)-1H-咪唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(12ga)、(2-(3，4-二甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(12ha)、(2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(12ia)、(2-(4-(苯氧基)苯基)-1H-咪唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(12ja)、(2-(4-羟基苯基)-1H-咪唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(12ka)、(2-(4-溴苯基)-1H-咪唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(12la)、(2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(12pa)。
在一个实施方案中，本发明涉及式XVI的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、代谢产物、互变异构体或异构体：
其中，R4和R5独立地为H、O-烷基、I、Br、Cl、F、烷基、卤代烷基、氨基烷基、-(CH2)iNHCH3、-(CH2)iNH2、-(CH2)iN(CH3)2、OCH2Ph、OH、CN、NO2、-NHCO-烷基、COOH、C(O)O-烷基或C(O)H；
R3为I、Br、Cl、F；
i为0-5的整数；并且
n为1-4的整数。
在一个实施方案中，式XVI的化合物的R3为卤素。在另一个实施方案中，R3为F。在另一个实施方案中，R3为Cl。在另一个实施方案中，R3为Br。在另一个实施方案中，R3为I。在另一个实施方案中，R4为H。在另一个实施方案中，R4为OCH3。在另一个实施方案中，R4为OCH3；n为3且R5为H。在另一个实施方案中，R4为CH3。在另一个实施方案中，R4为F。在另一个实施方案中，R4为Cl。在另一个实施方案中，R4为Br。在另一个实施方案中，R4为I。在另一个实施方案中，R4为N(Me)2。在另一个实施方案中，R4为OBn。在另一个实施方案中，R3为F；R5为氢；n为1且R4为4-Cl。在另一个实施方案中，R3为F；R5为氢；n为1，R4为4-OCH3。在另一个实施方案中，R3为F；R5为氢；n为1且R4为4-CH3。在另一个实施方案中，R3为F；R5为氢；n为1且R4为4-N(Me)2。在另一个实施方案中，R3为F；R5为氢；n为1且R4为4-OBn。式XVI的化合物的非限制性实例选自：(4-氟苯基)(2-苯基-1H-咪唑-4-基)甲酮(12af)、(4-氟苯基)(2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)甲酮(12cb)、(4-氟苯基)(2-(对甲苯基)-1H-咪唑-4-基)甲酮(12db)、(4-氟苯基)(2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)甲酮(12eb)、(2-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)(4-氟苯基)甲酮(12fb)、(2-(4-(二甲基氨基)苯基)-1H-咪唑-4-基)(4-氟苯基)甲酮(12gb)、(2-(4-(苄氧基)苯基)-1H-咪唑-4-基)(4-氟苯基)甲酮(12jb)。
在一个实施方案中，本发明涉及式XVII的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、代谢产物、互变异构体或异构体：
其中，R4为H、O-烷基、I、Br、Cl、F、烷基、卤代烷基、氨基烷基、OCH2Ph、OH、CN、NO2、-NHCO-烷基、COOH、C(O)O-烷基或C(O)H；
其中，R1和R2独立地为H、O-烷基、I、Br、Cl、F、烷基、卤代烷基、氨基烷基、OCH2Ph、OH、CN、NO2、-NHCO-烷基、COOH、C(O)O-烷基或C(O)H；并且
m为1-4的整数。
在一个实施方案中，式XVII的化合物的R4为卤素。在另一个实施方案中，R4为F。在另一个实施方案中，R4为Cl。在另一个实施方案中，R4为Br。在另一个实施方案中，R4为I。在另一个实施方案中，R4为OCH3。在另一个实施方案中，R4为CH3。在另一个实施方案中，R4为N(Me)2。在另一个实施方案中，R4为CF3。在另一个实施方案中，R4为OH。在另一个实施方案中，R4为OBn。在另一个实施方案中，式XVII的化合物的R1为卤素。在另一个实施方案中，式XVII的化合物的R1为F。在另一个实施方案中，式XVII的化合物的R1为Cl。在另一个实施方案中，式XVII的化合物的R1为Br。在另一个实施方案中，式XVII的化合物的R1为I。在另一个实施方案中，式XVII的化合物的R1为OCH3。在另一个实施方案中，式XVII的化合物的R1为OCH3；m为3且R2为H。在另一个实施方案中，式XVII的化合物的R1为F；m为1且R2为H。在另一个实施方案中，R4为F；R2为氢；n为3且R1为OCH3。在另一个实施方案中，R4为OCH3；R2为氢；n为3且R1为OCH3。在另一个实施方案中，R4为CH3；R2为氢；n为3且R1为OCH3。在另一个实施方案中，R4为Cl；R2为氢；n为3且R1为OCH3。在另一个实施方案中，R4为N(Me)2；R2为氢；n为3且R1为OCH3。在另一个实施方案中，式XVII的化合物的R4为卤素，R1为H且R2为卤素。在一个实施方案中，式XVII的化合物的R4为卤素，R1为卤素且R2为H。在一个实施方案中，式XVII的化合物的R4为烷氧基，R1为卤素且R2为H。在一个实施方案中，式XVII的化合物的R4为甲氧基，R1为卤素且R2为H。式XVII化合物的非限制性实例选自：(2-(4-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(12ba)、(2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(12ca)、(4-氟苯基)(2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)甲酮(12cb)、(2-(对甲苯基)-1H-咪唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(12da)、(4-氟苯基)(2-(对甲苯基)-1H-咪唑-4-基)甲酮(12db)、(4-羟基-3，5-二甲氧基苯基)(2-(对甲苯基)-1H-咪唑-4-基)甲酮(12dc)、(2-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(12fa)、(2-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)(4-氟苯基)甲酮(12fb)、(2-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)(3，4，5-三羟基苯基)甲酮(13fa)、(2-(4-(二甲基氨基)苯基)-1H-咪唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(12ga)、(2-(4-(二甲基氨基)苯基)-1H-咪唑-4-基)(4-氟苯基)甲酮(12gb)、(2-(4-(苄氧基)苯基)-1H-咪唑-4-基)(4-氟苯基)甲酮(12jb)、(2-(4-羟基苯基)-1H-咪唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(12ka)、(2-(4-溴苯基)-1H-咪唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(12la)、(2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(12pa)。
在另一个实施方案中，式XVII的化合物由式12fb的结构表示：
在另一个实施方案中，式XVII的化合物由式12cb的结构表示：
在一个实施方案中，本发明涉及式XVIII的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、代谢产物、互变异构体或异构体：
其中
W为C＝O、C＝S、SO2或S＝O；
R4和R7独立地为H、O-烷基、I、Br、Cl、F、烷基、卤代烷基、氨基烷基、-(CH2)iNHCH3、-(CH2)iNH2、-(CH2)iN(CH3)2、OCH2Ph、OH、CN、NO2、-NHCO-烷基、COOH、C(O)O-烷基或C(O)H；
R5和R8独立地为H、O-烷基、I、Br、Cl、F、烷基、卤代烷基、氨基烷基、-(CH2)iNHCH3、-(CH2)iNH2、-(CH2)iN(CH3)2、OCH2Ph、OH、CN、NO2、-NHCO-烷基、COOH、C(O)O-烷基或C(O)H；
n为1-4的整数；
i为0-5的整数；并且
q为1-4的整数。
在一个实施方案中，式XVIII的化合物的W为C＝O。在另一个实施方案中，式XVIII的化合物的W为SO2。在另一个实施方案中，式XVIII的化合物的R4为H。在另一个实施方案中，式XVIII的化合物的R4为NO2。在另一个实施方案中，式XVIII的化合物的R4为OBn。在另一个实施方案中，式XVIII的化合物的R7为H。在另一个实施方案中，式XVIII的化合物的R7为OCH3。在另一个实施方案中，式XVIII的化合物的R7为OCH3且q为3。式XVIII的化合物的非限制性实例选自：(4-甲氧基苯基)(2-苯基-1H-咪唑-1-基)甲酮(12aba)、(2-苯基-1H-咪唑-1-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(12aaa)、2-苯基-1-(苯基磺酰基)-1H-咪唑(10a)、2-(4-硝基苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-咪唑(10x)、2-(4-(苄氧基)苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-咪唑(10j)。
在一个实施方案中，本发明涉及式XIX的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、代谢产物、互变异构体或异构体：
其中
W为C＝O、C＝S、SO2或S＝O；
R1、R4和R7独立地为H、O-烷基、I、Br、Cl、F、烷基、卤代烷基、氨基烷基、-(CH2)iNHCH3、-(CH2)iNH2、-(CH2)iN(CH3)2、OCH2Ph、OH、CN、NO2、-NHCO-烷基、COOH、C(O)O-烷基或C(O)H；
R2、R5和R8独立地为H、O-烷基、I、Br、Cl、F、烷基、卤代烷基、氨基烷基、-(CH2)iNHCH3、-(CH2)iNH2、-(CH2)iN(CH3)2、OCH2Ph、OH、CN、NO2、-NHCO-烷基、COOH、C(O)O-烷基或C(O)H；
m为1-4的整数；
n为1-4的整数；
i为0-5的整数；并且
q为1-4。
在一个实施方案中，式XIX的R1、R4和R7独立地为H。在另一个实施方案中，式XIX的R1、R4和R7独立地为O-烷基。在另一个实施方案中，式XIX的R1、R4和R7独立地为卤素。在另一个实施方案中，式XIX的R1、R4和R7独立地为CN。在另一个实施方案中，式XIX的R1、R4和R7独立地为OH。在另一个实施方案中，式XIX的R1、R4和R7独立地为烷基。在另一个实施方案中，式XIX的R1、R4和R7独立地为OCH2Ph。在一个实施方案中，式XIX的R2、R5和R8独立地为H。在另一个实施方案中，式XIX的R2、R5和R8独立地为O-烷基。在另一个实施方案中，式XIX的R2、R5和R8独立地为卤素。在另一个实施方案中，式XIX的R2、R5和R8独立地为CN。在另一个实施方案中，式XIX的R2、R5和R8独立地为OH。在另一个实施方案中，式XIX的R2、R5和R8独立地为烷基。在另一个实施方案中，式XIX中的R2、R5和R8独立地为OCH2Ph。在另一个实施方案中，式XIX的R5、R2和R8为H，R4为4-N(Me)2，R1为OCH3，m为3且R7为OCH3。在另一个实施方案中，式XIX的R5、R2、R7和R8为H，R4为4-Br，R1为OCH3，并且m为3。在另一个实施方案中，W为SO2。在另一个实施方案中，W为C＝O。在另一个实施方案中，W为C＝S。在另一个实施方案中，W为S＝O。式XIX的化合物的非限制性实例选自：(2-(4-(二甲基氨基)苯基)-1-((4-甲氧基苯基)磺酰基)-1H-咪唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(11gaa)、(2-(4-溴苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-咪唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(11la)、(4-氟苯基)(2-(4-甲氧基苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-咪唑-4-基)甲酮(11cb)、(2-(4-氯苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-咪唑-4-基)(4-氟苯基)甲酮(11fb)、(4-氟苯基)(2-苯基-1-(苯基磺酰基)-1H-咪唑-4-基)甲酮(11af)、(4-氟苯基)(1-(苯基磺酰基)-2-(对甲苯基)-1H-咪唑-4-基)甲酮(11db)、(2-(4-(二甲基氨基)苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-咪唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(11ga)、(2-(4-(二甲基氨基)苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-咪唑-4-基)(4-氟苯基)甲酮(11gb)、(2-(3，4-二甲氧基苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-咪唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(11ha)、(2-(4-(苄氧基)苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-咪唑-4-基)(4-氟苯基)甲酮(11jb)、(2-(4-(二甲基氨基)苯基)-1-((4-甲氧基苯基)磺酰基))-1H-咪唑-4-基)(4-氟苯基)甲酮(12gba)。
在另一个实施方案中，式XIX的化合物由式11cb的结构表示：
在另一个实施方案中，式XIX的化合物由式11fb的结构表示：
在一个实施方案中，本发明涉及式XX的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、代谢产物、互变异构体或异构体：
其中
R4为H、O-烷基、I、Br、Cl、F、烷基、卤代烷基、氨基烷基、-(CH2)iNHCH3、-(CH2)iNH2、-(CH2)iN(CH3)2、OCH2Ph、OH、CN、NO2、-NHCO-烷基、COOH、C(O)O-烷基或C(O)H；并且
i为0-5的整数。
在一个实施方案中，式XX中的R4为H。在另一个实施方案中，式XX中的R4为卤素。在另一个实施方案中，R4为F。在另一个实施方案中，R4为Cl。在另一个实施方案中，R4为Br。在另一个实施方案中，R4为I。在另一个实施方案中，R4为烷基。在另一个实施方案中，R4为甲基。式XX的化合物的非限制性实例选自：(2-苯基-1H-咪唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(12aa)、(2-(4-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(12ba)、(2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(12ca)、(2-(对甲苯基)-1H-咪唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(12da)、(3，4，5-三甲氧基苯基)(2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)甲酮(12ea)、(2-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(12fa)、(2-(4-(二甲基氨基)苯基)-1H-咪唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(12ga)、(2-(3，4-二甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(12ha)、(2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(12ia)、(2-(4-(苄氧基)苯基)-1H-咪唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(12ja)、(2-(4-羟基苯基)-1H-咪唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(12ka)、(2-(4-溴苯基)-1H-咪唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(12la)、(2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(12pa)。
在另一个实施方案中，式XX的化合物由式12da的结构表示：
在另一个实施方案中，式XX的化合物由式12fa的结构表示：
在一个实施方案中，本发明涉及式XXI的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、代谢产物、互变异构体或异构体：
其中
A为吲哚基；
Q为NH、O或S；
R1和R2独立地为H、O-烷基、I、Br、Cl、F、烷基、卤代烷基、氨基烷基、-(CH2)iNHCH3、-(CH2)iNH2、-(CH2)iN(CH3)2、OCH2Ph、OH、CN、NO2、-NHCO-烷基、COOH、C(O)O-烷基或C(O)H；并且
i为0-5的整数；
其中，所述A任选被以下取代基取代：取代或未取代的O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、卤代烷基、CF3、CN、-CH2CN、NH2、羟基、-(CH2)iNHCH3、-(CH2)iNH2、-(CH2)iN(CH3)2、-OC(O)CF3、取代或未取代的-SO2-芳基、取代或未取代的C1-C5直链或支链烷基、取代或未取代的卤代烷基、取代或未取代的烷基氨基、取代或未取代的氨基烷基、-OCH2Ph、取代或未取代的-NHCO-烷基、COOH、取代或未取代的-C(O)Ph、取代或未取代的C(O)O-烷基、C(O)H、-C(O)NH2、NO2或它们的组合；
i为0-5的整数；并且
m为1-4的整数。
在一个实施方案中，式XXI的化合物的R1为OCH3；m为3且R2为H。在另一个实施方案中，R1为F，m为1且R2为H。在一个实施方案中，式XXI的化合物的Q为O。在另一个实施方案中，式XXI的化合物的Q为NH。在另一个实施方案中，式XXI的化合物的Q为S。
在一个实施方案中，式XXI的化合物的A环为取代的5-吲哚基。在另一个实施方案中，取代基为-(C＝O)-芳基。在另一个实施方案中，所述芳基为3，4，5-(OCH3)3-Ph。
在一个实施方案中，式XXI的化合物的A环为3-吲哚基。在另一个实施方案中，式XXI的化合物的A环为5-吲哚基。在另一个实施方案中，式XXI的化合物的A环为2-吲哚基。式XXI的化合物的非限制性实例选自：(5-(4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-1H-咪唑-2-基)-1H-吲哚-2-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(15xaa)；(1-(苯基磺酰基)-2-(1-(苯基磺酰基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-1H-吲哚-5-基)-1H-咪唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(16xaa)；2-(1H-吲哚-3-基)-1H-咪唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(17ya)；(2-(1H-吲哚-2-基)噻唑--4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(62a)；以及(2-(1H-吲哚-5-基)噻唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(66a)。
在一个实施方案中，本发明涉及式XXIa的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、代谢产物、互变异构体或异构体：
其中
W为C＝O、C＝S、SO2或S＝O；
A为吲哚基；
R1和R2独立地为H、O-烷基、I、Br、Cl、F、烷基、卤代烷基、氨基烷基、-(CH2)iNHCH3、-(CH2)iNH2、-(CH2)iN(CH3)2、OCH2Ph、OH、CN、NO2、-NHCO-烷基、COOH、C(O)O-烷基或C(O)H；
R7和R8独立地为H、O-烷基、I、Br、Cl、F、烷基、卤代烷基、氨基烷基、-(CH2)iNHCH3、-(CH2)iNH2、-(CH2)iN(CH3)2、OCH2Ph、OH、CN、NO2、-NHCO-烷基、COOH、C(O)O-烷基或C(O)H；
其中，所述A任选被以下取代基取代：取代或未取代的O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、卤代烷基、CF3、CN、-CH2CN、NH2、羟基、-(CH2)iNHCH3、-(CH2)iNH2、-(CH2)iN(CH3)2、-OC(O)CF3、取代或未取代的-SO2-芳基、取代或未取代的C1-C5直链或支链烷基、取代或未取代的卤代烷基、取代或未取代的烷基氨基、取代或未取代的氨基烷基、-OCH2Ph、取代或未取代的-NHCO-烷基、COOH、取代或未取代的-C(O)Ph、取代或未取代的C(O)O-烷基、C(O)H、-C(O)NH2、NO2或它们的组合；
i为0-5的整数；并且
m为1-4的整数；
q为1-4的整数。
在一个实施方案中，式XXIa的化合物的R1为OCH3；m为3且R2为H。在另一个实施方案中，R1为F，m为1且R2为H。在另一个实施方案中，式XXIa的化合物的A环为取代的5-吲哚基。在另一个实施方案中，式XXIa的化合物的A环为3-吲哚基。式XXIa的化合物的非限制性实例选自：(1-(苯基磺酰基)-2-(1-(苯基磺酰基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-1H-吲哚-5-基)-1H-咪唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(16xaa)；(1-(苯基磺酰基)-2-(1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-3-基)-1H-咪唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(17yaa)。
在一个实施方案中，本发明涉及式XXII的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、代谢产物、互变异构体或异构体：
其中
A为吲哚基；
其中，所述A任选被以下取代基取代：取代或未取代的O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、卤代烷基、CF3、CN、-CH2CN、NH2、羟基、-(CH2)iNHCH3、-(CH2)iNH2、-(CH2)iN(CH3)2、-OC(O)CF3、取代或未取代的-SO2-芳基、取代或未取代的C1-C5直链或支链烷基、取代或未取代的卤代烷基、取代或未取代的烷基氨基、取代或未取代的氨基烷基、-OCH2Ph、取代或未取代的-NHCO-烷基、COOH、取代或未取代的-C(O)Ph、取代或未取代的C(O)O-烷基、C(O)H、-C(O)NH2、NO2或它们的组合；
i为0-5的整数。
在一个实施方案中，式XXII的化合物的A环为取代的5-吲哚基。在另一个实施方案中，取代基为-(C＝O)-芳基。在另一个实施方案中，所述芳基为3，4，5-(OCH3)3-Ph。
在另一个实施方案中，式XXII的化合物的A环为3-吲哚基。式XXII的化合物的非限制性实例选自：(5-(4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-1H-咪唑-2-基)-1H-吲哚-2-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(15xaa)；2-(1H-吲哚-3-基)-1H-咪唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(17ya)。
在另一个实施方案中，式XXI或XXII的化合物由式17ya的结构表示：
在一个实施方案中，式XII的化合物的Q为H，P为在另一个实施方案中，式XII的化合物的P为H，Q为在另一个实施方案中，式XII的化合物的P为Q为SO2-Ph。在一个实施方案中，式XII的化合物的Q为H且P为其中W为C＝O。在另一个实施方案中，式XII、XVIII、XIX或XXIa的化合物的W为C＝O。在另一个实施方案中，式XII、XVIII、XIX或XXIa的化合物的W为SO2。在另一个实施方案中，式XII、XVIII、XIX或XXIa的化合物的W为C＝S。在另一个实施方案中，式XII、XVIII、XIX或XXIa的化合物的W为S＝O。
在一个实施方案中，式XIII的化合物的Z为氧。在另一个实施方案中，式XIII的化合物的Z为硫。
在一个实施方案中，式XII-XVI、XVIII或XIX的化合物的R5为氢，n为1且R4位于对位。
在一个实施方案中，式XII-XX的化合物的R4为烷基。在另一个实施方案中，式XII-XX的化合物的R4为H。在另一个实施方案中，式XII-XX的化合物的R4为甲基(CH3)。在另一个实施方案中，式XII-XX的化合物的R4为O-烷基。在另一个实施方案中，式XII-XIX的化合物的R4为OCH3。在另一个实施方案中，式XII-XX的化合物的R4为I。在另一个实施方案中，式XII-XX的化合物的R4为Br。在另一个实施方案中，式XII-XX的化合物的R4为F。在另一个实施方案中，式XII-XX的化合物的R4为Cl。在另一个实施方案中，式XII-XX的化合物的R4为N(Me)2。在另一个实施方案中，式XII-XX的化合物的R4为OBn。在另一个实施方案中，式XII-XX的化合物的R4为OH。在另一个实施方案中，式XII-XX的化合物的R4为CF3。
在一个实施方案中，式XII、XIII、XIV、XIVa、XVII、XIX、XXI或XXIa的化合物的R2为氢；R1为OCH3且m为3。在另一个实施方案中，式XII、XIII、XIV、XIVa、XVII、XIX、XXI或XXIa的化合物的R2为氢；m为1且R1位于对位。在另一个实施方案中，式XII、XIII、XIV、XIVa、XVII、XIX、XXI或XXIa的化合物的R2为氢；m为1且R1为I。在另一个实施方案中，式XII、XIII、XIV、XIVa、XVII、XIX、XXI或XXIa的化合物的R2为氢；m为1且R1为Br。在另一个实施方案中，式XII、XIII、XIV、XIVa、XVII、XIX、XXI或XXIa的化合物的R2为氢；m为1且R1为F。在另一个实施方案中，式XII、XIII、XIV、XIVa、XVII、XIX、XXI或XXIa的化合物的R2为氢；m为1且R1为Cl。在另一个实施方案中，式XII、XIII、XIV、XIVa、XVII、XIX、XXI或XXIa的化合物的R1为I。在另一个实施方案中，式XII、XIII、XIV、XIVa、XVII、XIX、XXI或XXIa的化合物的R1为Br。在另一个实施方案中，式XII、XIII、XIV、XIVa、XVII、XIX、XXI或XXIa的化合物的R1为Cl。在另一个实施方案中，式XII、XIII、XIV、XIVa、XVII、XIX、XXI或XXIa的化合物的R1为F。
在另一个实施方案中，式XII的化合物的Q为H且P为其中W为C＝O。式XII-XVII和XX-XXII的化合物的非限制性实例选自：(2-苯基-1H-咪唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(12aa)；(4-甲氧基苯基)(2-苯基-1H-咪唑-4-基)甲酮(12ab)；(3-甲氧基苯基)(2-苯基-1H-咪唑-4-基)甲酮(12ac)；(3，5-二甲氧基苯基)(2-苯基-1H-咪唑-4-基)甲酮(12ad)；(3，4-二甲氧基苯基)(2-苯基-1H-咪唑-4-基)甲酮(12ae)；(4-氟苯基)(2-苯基-1H-咪唑-4-基)甲酮(12af)；(3-氟苯基)(2-苯基-1H-咪唑-4-基)甲酮(12ag)；(2-苯基-1H-咪唑-4-基)(对甲苯基))甲酮(12ah)；(2-苯基-1H-咪唑-4-基)(间甲苯基)甲酮(12ai)；(2-(4-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(12ba)；(2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(12ca)；(4-氟苯基)(2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)甲酮(12cb)；(2-(对甲苯基)-1H-咪唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(12da)；(4-氟苯基)(2-(对甲苯基))-1H-咪唑-4-基)甲酮(12db)；(4-氟苯基)(2-(对甲苯基))-1H-咪唑-4-基)甲酮盐酸盐(12db-HCl)；(4-羟基-3，5-二甲氧基苯基)(2-(对甲苯基)-1H-咪唑-4-基)甲酮(12dc)；(3，4，5-三甲氧基苯基)(2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)甲酮(12ea)；(4-氟苯基)(2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)甲酮(12eb)；(2-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(12fa)；(2-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)(4-氟苯基)甲酮(12fb)；(2-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)(4-羟基-3，5-二甲氧基苯基)甲酮(12fc)；(2-(4-(二甲基氨基)苯基)-1H-咪唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(12ga)；(2-(4-(二甲基氨基)苯基)-1H-咪唑-4-基)(4-氟苯基)甲酮(12gb)；(2-(3，4-二甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(12ha)；(2-(3，4-二甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)(4-氟苯基)甲酮(12hb)；(2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(12ia)；(4-氟苯基)(2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)甲酮(12ib)；(2-(4-(苄氧基)苯基)-1H-咪唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(12ja)；(2-(4-(苄氧基)苯基)-1H-咪唑-4-基)(4-氟苯基)甲酮(12jb)；(2-(4-羟基苯基)-1H-咪唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(12ka)；(2-(4-(羟基苯基)-1H-咪唑-4-基)(4-氟苯基)甲酮(12kb)；(2-(4-溴苯基)-1H-咪唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(12la)；(2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(12pa)；(3，4，5-三羟基苯基)(2-(3，4，5-三羟基苯基)-1H-咪唑-4-基)甲酮(13ea)；(2-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)(3，4，5-三羟基苯基)甲酮(13fa)；以及2-(3，4-二羟基苯基)-1H-咪唑-4-基)(3，4，5-三羟基苯基)甲酮(13ha)。
在一个实施方案中，式XII的化合物的P为且Q为SO2-Ph。式XII的化合物(其中式XII的化合物的P为且Q为SO2-Ph)的非限制性实例选自：(4-甲氧基苯基)(2-苯基-1-(苯基磺酰基)-1H-咪唑-4-基)甲酮(11ab)；(3-甲氧基苯基)(2-苯基-1-(苯基磺酰基)-1H-咪唑-4-基)甲酮(11ac)；(2-苯基-1-(苯基磺酰基)-1H-咪唑-4-基)(对甲苯基)甲酮(11ah)；(4-氟苯基)(2-苯基-1-(苯基磺酰基)-1H-咪唑-4-基)甲酮(11af)；(3-氟苯基)(2-苯基-1-(苯基磺酰基)-1H-咪唑-4-基)甲酮(11ag)；(4-氟苯基)(2-(4-甲氧基苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-咪唑-4-基)甲酮(11cb)；(1-(苯基磺酰基)-2-(对甲苯基)-1H-咪唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(11da)；(4-氟苯基)(1-(苯基磺酰基)-2-(对甲苯基)-1H-咪唑-4-基)甲酮(11db)；(1-(苯基磺酰基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(11ea)；(4-氟苯基)(1-(苯基磺酰基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)甲酮(11eb)；(2-(4-氯苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-咪唑-4-基)(4-氟苯基)甲酮(11fb)；(2-(4-(二甲基氨基)苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-咪唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(11ga)；(2-(4-(二甲基氨基)苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-咪唑-4-基)(4-氟苯基)甲酮(11gb)；(2-(3，4-二甲氧基苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-咪唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(11ha)；(2-(3，4-二甲氧基苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-咪唑-4-基)(4-氟苯基)甲酮(11hb)；(1-(苯基磺酰基)-2-(2-(三氟甲基))苯基)-1H-咪唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(11ia)；(1-(苯基磺酰基)-2-(2-(三氟甲基))苯基)-1H-咪唑-4-基)(4-氟苯基)甲酮(11ib)；以及(2-(4-(苄氧基)苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-咪唑-4-基)(4-氟苯基)甲酮(11jb)；(2-(4-溴苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-咪唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(11la)；(1-(苯基磺酰基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(11pa)。
在一个实施方案中，式XIII-XVI的化合物的R4和R5为氢。式XIII-XVI的化合物(其中R4和R5为氢)的非限制性实例选自：(2-苯基-1H-咪唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(12aa)；(4-甲氧基苯基)(2-苯基-1H-咪唑-4-基)甲酮(12ab)；(3-甲氧基苯基)(2-苯基-1H-咪唑-4-基)甲酮(12ac)；(3，5-二甲氧基苯基)(2-苯基-1H-咪唑-4-基)甲酮(12ad)；(3，4-二甲氧基苯基)(2-苯基-1H-咪唑-4-基)甲酮(12ae)；(4-氟苯基)(2-苯基-1H-咪唑-4-基)甲酮(12af)；(3-氟苯基)(2-苯基-1H-咪唑-4-基)甲酮(12ag)；(2-苯基-1H-咪唑-4-基)(对甲苯基)甲酮(12ah)；以及(2-苯基-1H-咪唑-4-基)(间甲苯基)甲酮(12ai)。
在一个实施方案中，式XII的化合物的P为H且Q为。在另一个实施方案中，W为C＝O。在另一个实施方案中，式XVIII化合物的W为C＝O。式XVIII的化合物(其中W为C＝O)的非限制性实例选自：(4-甲氧基苯基)(2-苯基-1H-咪唑-1-基)甲酮(12aba)和(2-苯基-1H-咪唑-1-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(12aaa)。
在另一个实施方案中，式XVIII的化合物的W为SO2。式XVIII的化合物(其中W为SO2)的非限制性实例选自：2-苯基-1-(苯基磺酰基)-1H-咪唑(10a)；2-(4-硝基苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-咪唑(10x)和2-(4-(苄氧基)苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-咪唑(10j)。
如本文所用，“单环、稠环或多环的芳基或(杂)环体系”可以是任何此类环，包括但不限于苯基、联苯基、三苯基、萘基、环烷基、环烯基、环二烯基、芴、金刚烷等。
“饱和或不饱和的N-杂环”可为任何此类含氮杂环，包括但不限于氮杂环烷基和二氮杂环烷基，如吖丙啶基、氮杂环丁烷基、二氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环辛烷基(azocanyl)、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、四嗪基、吡咯嗪基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、吲唑基、喹嗪基、噌啉基、喹唑啉基(quinololinyl)、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基等。
“饱和或不饱和的O-杂环”可为任何此类含氧杂环，包括但不限于环氧乙烷基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二噁烷基、呋喃基、吡喃鎓、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并间二氧戊烯基等。
“饱和或不饱和的S-杂环”可为任何此类含硫杂环，包括但不限于硫杂丙环基、硫杂环丁基、四氢噻吩基、二硫戊环基、四氢噻喃基、噻吩基、硫杂环庚烯基(thiepinyl)、硫茚基等。
“饱和或不饱和的混合杂环”可为任何含有两个或更多个S-、N-或O-杂原子的杂环，包括但不限于氧硫杂环戊烷基、吗啉基、噻噁烷基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基等。
如本文所用，“脂族直链或支链烃”同时指含有单个碳直至所限定的上限的亚烷基，以及含有两个碳直至上限的烯基和炔基，不管所述碳以单链或支链村子。除非特别指明，否则烃可含有最多约30个碳，或最多约20个碳，或最多约10个碳。烯基和炔基可为单不饱和的或多不饱和的。在另一个实施方案中，烷基包括C1-C6个碳。在另一个实施方案中，烷基包括C1-C8个碳。在另一个实施方案中，烷基包括C1-C10个碳。在另一个实施方案中，烷基为C1-C12个碳。在另一个实施方案中，烷基为C1-C5个碳。
除非另有说明，否则本文所使用的术语“烷基”可为任何含有最多约30个碳的直链或支链烷基。在另一个实施方案中，烷基包括C1-C6个碳。在另一个实施方案中，烷基包括C1-C8个碳。在另一个实施方案中，烷基包括C1-C10个碳。在另一个实施方案中，烷基为C1-C12个碳。在另一个实施方案中，烷基为C1-C20个碳。在另一个实施方案中，环烷基含有3-8个碳。在另一个实施方案中，支链烷基为被具有1至5个碳的烷基侧链取代的烷基。
所述烷基可以是单独的取代基，或者可以是更大取代基(如烷氧基、卤代烷基、芳烷基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基酰氨基、烷基脲等)的组成部分。优选的烷基为甲基、乙基、丙基以及卤代甲基、二卤代甲基、三卤代甲基、卤代乙基、二卤代乙基、三卤代乙基、卤代丙基、二卤代丙基、三卤代丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、芳基甲基、芳基乙基、芳基丙基、甲氨基、乙氨基、丙氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、卤代甲酰氨基、卤代乙酰氨基、卤代丙酰氨基、甲基脲、乙基脲、丙基脲等。
如本文所用，术语“芳基”指任何与另一个基团键合的芳香性环。所述芳基可以是单独的取代基，或者所述芳基可以是更大取代基(如芳烷基、芳基氨基、芳基酰氨基等)的组成部分。示例性的芳基包括但不限于苯基、甲苯基、二甲苯基、呋喃基、萘基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、吡咯基、苯甲基、苯乙基、苯基氨基、苯基酰氨基等。
如本文所用，术语“氨基烷基”指被上文定义的烷基所取代的氨基。氨基烷基指单烷基胺、二烷基胺或三烷基胺。氨基烷基的非限制性实例为-N(Me)2、-NHMe、-NH3。
在另一个实施方案中，“卤代烷基”指被一个或更多个卤素原子(如F、Cl、Br或I)取代的如上文所定义的烷基。卤代烷基的非限制性实例为CF3、CF2CF3、CH2CF3。
在一个实施方案中，本发明提供本发明化合物或其异构体、代谢产物、药学上可接受的盐、药物制品、互变异构体、水合物、N-氧化物、多晶型物或晶体或者它们的组合。在一个实施方案中，本发明提供本发明化合物的异构体。在另一个实施方案中，本发明提供本发明化合物的代谢产物。在另一个实施方案中，本发明提供本发明化合物的药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，本发明提供本发明化合物的药物制品。在另一个实施方案中，本发明提供本发明化合物的互变异构体。在另一个实施方案中，本发明提供本发明化合物的水合物。在另一个实施方案中，本发明提供本发明化合物的N-氧化物。在另一个实施方案中，本发明提供本发明化合物的多晶型物。在另一个实施方案中，本发明提供本发明化合物的晶体。在另一个实施方案中，本发明提供包含如本文所述的本发明化合物的组合物，或在另一个实施方案中，提供包含本发明化合物的异构体、代谢产物、药学上可接受的盐、药物制品、互变异构体、水合物、N-氧化物、多晶型物或晶体的组合的组合物。
在一个实施方案中，术语“异构体”包括但不限于旋光异构体和类似物、结构异构体和类似物、构象异构体和类似物等等。
在一个实施方案中，本发明的化合物为纯(E)-异构体。在另一个实施方案中，本发明的化合物为纯(Z)-异构体。在另一个实施方案中，本发明的化合物为(E)-异构体和(Z)-异构体的混合物。在一个实施方案中，本发明的化合物为纯(R)-异构体。在另一个实施方案中，本发明的化合物为纯(S)-异构体。在另一个实施方案中，本发明的化合物为(R)-异构体和(S)-异构体的混合物。
本发明的化合物也可以外消旋混合物的形式存在，所述外消旋混合物含有基本上等量的立体异构体。在另一个实施方案中，可以用已知方法制备或分离本发明的化合物，以获得基本上不含其相应立体异构体的立体异构体(即基本上纯的)。所谓基本上纯的，其意指立体异构体的纯度至少为约95％、更优至少约98％、最优至少约99％。
本发明的化合物也可为水合物的形式，其意指所述化合物还包含通过非共价分子间力结合的化学计量的或非化学计量的水。
本发明的化合物可以一种或多种可能的互变异构体的形式存在，并且取决于特定的条件，有可能将部分或全部的所述互变异构体分离为单独且不同的实体。应理解的是，本文涵盖所有可能的互变异构体，包括所有另外的烯醇式和酮式互变异构体和/或异构体。包括例如但不限于以下互变异构体。
本发明包括本发明化合物的“药学上可接受的盐”，其可通过本发明化合物与酸或碱的反应获得。某些化合物，特别是具有酸性或碱性基团的化合物，也可以以盐的形式存在，优选以药学上可接受的盐的形式存在。术语“药学上可接受的盐”指保留游离碱或游离酸的生物学效应和特性的盐，所述盐不是的生物学上或其他方面不期望的。所述盐为与无机酸(如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等)以及有机酸(例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、肉铁质酸(oxylic acid)、马来酸、丙二酸、琥珀酸、延胡索酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、N-乙酰半胱氨酸等)形成的盐。其他盐是本领域技术人员已知的并可容易地根据本发明进行改变来使用。
可以用无机酸或有机酸制备本发明化合物的胺的适合的药学上可接受的盐。在一个实施方案中，胺的无机盐的实例可选自：硫酸氢盐、硼酸盐、溴化物、氯化物、半硫酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、2-羟基乙磺酸盐(羟乙基磺酸盐)、碘酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐、硝酸盐、过硫酸盐、磷酸盐、硫酸盐、氨基磺酸盐、磺胺酸盐、磺酸(烷基磺酸盐、芳基磺酸盐、卤素取代的烷基磺酸盐、卤素取代的芳基磺酸盐)、磺酸盐和硫氰酸盐。
在一个实施方案中，胺的有机盐的实例可选自：脂肪酸、脂环酸、芳香酸、芳脂族酸、杂环酸、羧酸和磺酸类有机酸，其实例为乙酸盐、精氨酸、天门冬氨酸盐、抗坏血酸盐、己二酸盐、邻氨基苯甲酸盐、海藻酸盐、烷烃羧酸盐、取代的烷烃羧酸盐、藻酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、碳酸氢盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环己基氨基磺酸盐、环戊烷丙酸盐、依地酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、克拉维酸盐、肉桂酸盐、二羧酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基磺酸盐、二盐酸盐、癸酸盐、庚酸盐、乙磺酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、甲酸盐、氟化物、半乳糖醛酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酸盐、葡萄糖二酸盐(glucorate)、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡庚糖酸盐、对羟乙酰氨基苯胂酸盐(glycollylarsanilates)、戊二酸盐、谷氨酸盐、庚酸盐、己酸盐、羟基马来酸盐、羟基羧酸、己基间苯二酚盐、羟基苯甲酸盐、羟基萘甲酸盐、氢氟酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、亚甲基双(β-氧基萘甲酸盐)、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基磺酸盐、马来酸一钾盐、粘酸盐、一元羧酸盐、萘磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、萘磺酸盐、N-甲基葡糖胺、草酸盐、辛酸盐、油酸盐、扑酸盐、苯基乙酸盐、苦味酸盐、苯基苯甲酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、邻苯二甲酸盐、苯基乙酸盐、果胶酸盐、苯基丙酸盐、棕榈酸盐、泛酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酮酸盐、奎尼酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硬脂酸盐、磺胺酸盐、碱式醋酸盐、酒石酸盐、茶碱乙酸盐、对甲苯磺酸盐(托西酸盐)、三氟乙酸盐、对苯二酸盐、鞣酸盐、8-氯茶碱盐、三卤代乙酸盐、三乙基碘化物、三羧酸盐、十一酸盐和戊酸盐。
在一个实施方案中，羧酸或羟基的无机盐的实例可选自：铵、碱金属(包括锂、钠、钾、铯)、碱土金属(包括钙、镁、铝、锌、钡)、胆碱、季铵。
在另一个实施方案中，羧酸或羟基的有机盐的实例可选自：精氨酸、有机胺(包括脂族有机胺、脂环族有机胺、芳香性有机胺)、苄星、叔丁基胺、苯乙苄胺(N-苄基苯乙胺)、二环己胺、二甲胺、二乙醇胺、乙醇胺、乙二胺、海巴明、咪唑、赖氨酸、甲胺、葡甲胺、N-甲基-D-葡糖胺、N，N′-二苄基乙二胺、烟酰胺、有机胺、鸟氨酸、吡啶、甲基吡啶、哌嗪、普鲁卡因、三(羟甲基)甲胺、三乙胺、三乙醇胺、三甲胺、氨基丁三醇和脲。
在一个实施方案中，可通过常规方法形成所述盐，例如通过使产物的游离碱或游离酸形式与一当量或更多当量的适合酸或碱在溶剂或介质中(所述盐不溶于其中)或在诸如水的溶剂(其被真空除去，通过冻干除去，或者通过将现有盐的离子交换为另一种离子或用适当的离子交换树脂来除去)中反应来形成。
在一些实施方案中，本发明提供制备本发明化合物的方法。在一个实施方案中，芳基-咪唑通过如下方法制备：使适当取代的苯甲醛与乙二胺反应来构建咪唑啉环，然后用氧化剂将所述咪唑啉氧化成相应的咪唑。在另一个实施方案中，所述氧化剂为二乙酰氧基碘苯、溴三氯甲烷和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、炭-O2体系或钯-炭体系。在另一个实施方案中，芳基-咪唑通过如下方法制备：使适当取代的苯甲醛与乙二胺在碘和碳酸钾的存在下反应以便构建咪唑啉环，然后用二乙酰氧基碘苯、溴三氯甲烷和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、炭-O2体系或钯-炭体系催化氧化所述咪唑啉环为相应的咪唑。在另一个实施方案中，芳基-咪唑通过如下方法制备：使适当取代的苯甲醛与乙二胺在碘和碳酸钾的存在下反应以构建咪唑啉环，然后用二乙酰氧基碘苯催化氧化所述咪唑啉环为相应的咪唑。在另一个实施方案中，芳基-咪唑通过如下方法制备：使适当取代的苯甲醛与乙二胺在碘和碳酸钾的存在下反应以构建咪唑啉环，然后用溴三氯甲烷和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)催化氧化所述咪唑啉环为相应的咪唑。在一个实施方案中，芳基-咪唑通过使适合的苯甲醛与乙二醛和氢氧化氨在乙醇中的反应以构建咪唑环体系来制备。
在一个实施方案中，本发明的芳基-苯甲酰基-咪唑化合物通过如下方法制备：对所述芳基-咪唑进行保护，然后与适当取代的苯甲酰氯偶联，然后移除保护基。在另一个实施方案中，所述保护基为苯基磺酰基、邻苯二甲酰亚胺、二碳酸二叔丁酯(Boc)、芴甲氧羰基(Fmoc)、苄氧羰基(Cbz)或单甲氧基三苯甲基(MMT)。在另一个实施方案中，用苯基磺酰基保护所述芳基-咪唑以生成N-磺酰基保护的芳基-咪唑。在另一个实施方案中，受保护的芳基-咪唑通过使所述芳基-咪唑与苯磺酰氯和氢化钠在THF中反应来制备。在另一个实施方案中，受保护的芳基-咪唑根据图7和图8制备。
在一个实施方案中，使所述受保护的芳基-咪唑与适当取代的苯甲酰氯偶联以获得受保护的芳基-苯甲酰基-咪唑。在另一个实施方案中，使芳基-咪唑与适当取代的苯甲酰氯在叔丁基锂的存在下偶联，以获得芳基-苯基磺酰基(2-芳基-1-(苯基磺酰基)-1H-咪唑-4-基)甲酮。在另一个实施方案中，所述(2-芳基-1-(苯基磺酰基)-1H-咪唑-4-基)甲酮分别根据图7和图8中的步骤e和c制备。
在一个实施方案中，通过除去所述芳基-苯甲酰基-咪唑的保护基来制备芳基-苯甲酰基-咪唑。在另一个实施方案中，保护基的除去取决于所使用的保护基，可以使用本领域中公知的已知条件来除去。在另一个实施方案中，苯基磺酰基保护基通过THF中的氟化四丁铵来除去。在另一个实施方案中，根据图7和图8除去苯基磺酰基。
在一个实施方案中，根据图1制备式I、Ia、II、III、V和XI的化合物。在另一个实施方案中，根据图2制备式I、Ia、II、III、V、VI、VII和XI的化合物。在另一个实施方案中，根据图3制备式I、Ia、II、III、V和VI的化合物。在另一个实施方案中，根据图4制备式I、Ia、II、III、V和VI的化合物。在另一个实施方案中，根据图5制备式I、Ia、II、III、IV、IVa、V、VI和XI的化合物。在一个实施方案中，根据图6制备式I、Ia、II、III、VIII和XI的化合物。
在一个实施方案中，根据图9制备式XII和XVIII的化合物。在另一个实施方案中，根据图10制备式XII、XIII、XIV、XIVa、XV、XVI、XVII、XIX和XX的化合物。在另一个实施方案中，根据图11制备式XIVa和XIX的化合物。在另一个实施方案中，根据图12制备式I、Ia、IV、IVa、XI、XXI、XXIa和XXII的化合物。在另一个实施方案中，根据图13制备式I、Ia、IV、IVa、XI、XIb、XXI、XXIa和XXII的化合物。在另一个实施方案中，根据图14制备式I、Ia、II、III、V、XI、XII、XIII、XIV、XV、XVII、XIX和XX的化合物。在一个实施方案中，根据图15制备式I、Ia、II、IV、IVa、XI和XIc的化合物。
在一个实施方案中，根据图16制备式IX和IXa的化合物。
药物组合物
本发明的另一方面涉及药物组合物，所述药物组合物包含药学上可接受的载体和根据本发明的各方面的化合物。所述药物组合物可含有一种或多种以上所述的本发明化合物。通常，本发明的药物组合物会包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。术语“药学上可接受的载体”指任何合适的辅剂、载体、赋形剂或稳定剂，并且可以是固体或液体形式，如片剂、胶囊剂、散剂、溶液、混悬剂或乳剂。
通常，所述组合物会含有约0.01％至99％、优选20％至75％的活性化合物，以及辅剂、载体和/或赋形剂。由于个体需求可能不同，每种组分有效量的最佳范围的确定在本领域的技术范围内。典型的剂量包括约0.01至约100mg/kg体重。优选的剂量为约0.1至约100 mg/kg体重。最优选的剂量包括约1至约100mg/kg体重。本领域普通技术人员也可很容易地确定给药本发明化合物的治疗方案。也就是说，给药频率和剂量大小可以通过常规优化方法确定，优选同时尽可能减小任何副作用。
固体单位剂型可以是常规类型的。所述固体剂型可以为胶囊剂等，如含有本发明化合物和载体(例如润滑剂和惰性填充剂，如乳糖、蔗糖或玉米淀粉)的普通明胶类型。在另一个实施方案中，将这些化合物与常规片剂基质(如乳糖、蔗糖或玉米淀粉)以及粘合剂(如阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶)、崩解剂(如玉米淀粉、马铃薯淀粉或藻酸)和润滑剂(如硬脂酸或硬脂酸镁)制片。
片剂、胶囊剂等还可含有粘合剂如西黄蓍胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂如磷酸二钙；崩解剂如玉米淀粉、马铃薯淀粉或藻酸；润滑剂如硬脂酸镁；以及甜味剂如蔗糖、乳糖或糖精。当所述剂量单位形式为胶囊剂时，除了上述类型的物质，还可含有液体载体如脂肪油。
多种其它物质可作为包衣存在或用于改变所述剂量单位的物理形式。例如，可以用虫胶、糖或它们二者对片剂进行包衣。除了活性成分，糖浆剂还可含有蔗糖作为甜味剂、对羟苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯作为防腐剂、染料以及调味剂如樱桃或橙调味剂。
对于口服治疗性给药，可将这些活性化合物与赋形剂掺混，并以片剂、胶囊剂、酏剂、混悬剂、糖浆剂等的形式使用。此类组合物和制剂应含有至少0.1％的活性化合物。当然，所述化合物在这些组合物中的百分比可有所变化，适合地可以为所述单位的重量的约2％至约60％。在此类治疗上有用的组合物中的活性化合物的量是能获得合适剂量的量。制备优选的根据本发明的组合物，以使口服剂量单位含有约1mg至800mg的活性化合物。
本发明的活性化合物可口服给药，例如与惰性稀释剂或与可同化的可食用载体一起口服给药，或者可将它们封装在硬胶囊或软胶囊中，或者可将它们压制成片剂，或者可将它们与食物掺混在一起。
适合注射使用的药物形式包括无菌水溶液或用于随时配制成无菌注射溶液或分散液的分散剂和无菌粉末。在所有的情况下，所述形式应该是无菌的，并且其流动性程度应易于注射。在制造和贮存的条件下应该是稳定的，且应该进行保护以免于微生物如细菌和真菌的污染作用。载体可以是溶剂或分散介质，其含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液态聚乙二醇)、它们的适合的混合物，以及植物油。
本发明的化合物或药物组合物还可以通过这些材料与药物辅剂、载体或赋形剂在生理学上可接受的稀释剂中的溶液或混悬剂以可注射剂量给药。所述辅剂、载体或/或赋形剂包括但不限于添加或未添加表面活性剂以及其它药学上和生理上可接受的组分的无菌液，如水和油。示例性的油包括石油、动物油、植物油或合成油，例如花生油、大豆油或矿物油。一般来说，水、盐水、葡萄糖水溶液及相关的糖溶液和二元醇(如丙二醇或聚乙二醇)是优选的液体载体，特别是用于注射用溶液。
这些活性化合物也可以通过肠胃外方式给药。这些活性化合物的溶液或混悬剂可在与表面活性剂(如羟丙基纤维素)适当混合的水中制备。也可在甘油、液体聚乙二醇或它们在油中的混合物中制备分散剂。示例性的油包括石油、动物油、植物油或合成油，例如花生油、大豆油或矿物油。一般来说，水、盐水、葡萄糖水溶液及相关的糖溶液和二元醇(如丙二醇或聚乙二醇)是优选的液体载体，特别是用于注射用溶液。在一般的存储和使用条件下，这些制剂含有防腐剂以防止微生物生长。
为了用作气溶胶，可以将本发明化合物的溶液或悬浮液与合适的抛射剂(例如烃抛射剂如丙烷、丁烷或异丁烷，具有常规辅剂)一起包装进加压气溶胶容器中。本发明的化合物还可以用非加压的形式(例如喷雾器或雾化器中)给药。
在一个实施方案中，将本发明的化合物与抗癌剂联合给药。在一个实施方案中，所述抗癌剂为单克隆抗体。在一些实施方案中，所述单克隆抗体用于诊断、监测或治疗癌。在一个实施方案中，单克隆抗体针对癌细胞上的特异性抗原发生反应。在一个实施方案中，所述单克隆抗体作为癌细胞受体拮抗剂。在一个实施方案中，单克隆抗体增强患者的免疫应答。在一个实施方案中，单克隆抗体针对细胞生长因子起作用，从而阻断癌细胞的生长。在一个实施方案中，抗癌单克隆抗体缀合或连接至抗癌药物、放射性同位素、其它生物应答调节剂、其它毒素或它们的组合。在一个实施方案中，抗癌单克隆抗体缀合至或连接至如上文所述的本发明化合物。
本发明的又一个方面涉及治疗癌的方法，所述方法包括选择需要治疗癌的受试者，并在有效治疗癌的条件下向所述受试者给药包含根据本发明的第一个方面的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
当给药本发明的化合物时，它们可以全身给药，或者，可将它们直接给药至癌细胞或癌前细胞所存在的特定部位。因此，可以任何有效递送所述化合物或所述药物组合物至所述癌细胞或癌前细胞的方式来完成给药。示例性的给药方式包括但不限于，通过口服给药、局部给药、经皮给药、肠胃外给药、皮下给药、静脉内给药、肌内给药、腹膜内给药、鼻内滴注给药、腔内或膀胱滴注给药、眼内给药、动脉内给药、病灶内给药或通过施用至粘膜(如鼻部、喉部和支气管的粘膜)给药所述化合物或组合物。
生物学活性
在一个实施方案中，本发明提供化合物和组合物，包括本文所述的任何实施方案，用于任一本发明的方法。在一个实施方案中，使用本发明的化合物或包含本发明化合物的组合物会具有抑制、压制、强化或刺激受试者中的期望的响应的效力，本领域的技术人员会理解这一点。在另一个实施方案中，所述组合物还可包含其它活性成分，其活性可用于给药本发明化合物所针对的特定应用。
在一个实施方案中，本发明涉及治疗癌、压制癌、降低癌的严重性、降低形成癌的风险或抑制癌的方法，所述方法包括在有效治疗所述癌的条件下向患癌的受试者给药本发明的化合物。
耐药性是癌化疗失败的主要原因。多药耐药性的一个主要原因是P-糖蛋白(P-gp)的过表达。该蛋白是一种临床上重要的转运蛋白，属于细胞膜转运蛋白的ATP结合盒家族。其可以通过ATP依赖性机制将包括抗癌药物在内的底物泵出肿瘤细胞。
在一个实施方案中，本发明提供用于：a)治疗、压制耐药性肿瘤、降低其严重性、降低其风险或对其进行抑制的方法；b)治疗、压制转移性癌、降低其严重性、降低其风险或对其进行抑制的方法；c)治疗、压制耐药性癌、降低其严重性、降低其风险或对其进行抑制的方法；d)治疗、压制耐药性癌、降低其严重性、降低其风险或对其进行抑制的方法，其中所述癌为黑素瘤；e)治疗、压制耐药性癌、降低其严重性、降低其风险或对其进行抑制的方法，其中所述癌为前列腺癌；f)治疗、压制转移性黑素瘤、降低其严重性、降低其风险或对其进行抑制的方法；g)治疗、压制前列腺癌、降低其严重性、降低其风险或对其进行抑制的方法；h)治疗、压制受试者中的癌、降低其严重性、降低其风险或对其进行抑制的方法；其中所述受试者以前接受过化疗、放疗或生物治疗；所述方法包括向所述受试者给药本发明的化合物和/或所述化合物的异构体、代谢产物、药学上可接受的盐、药物制品、互变异构体、水合物、N-氧化物、多晶型物或晶体或者它们的任意组合的步骤。
本发明的化合物可用于治疗癌、转移性癌、耐药性肿瘤、耐药性癌和多种形式的癌、降低其严重性、降低其风险或对其进行抑制。在优选的实施方案中，所述癌为前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、皮肤癌(例如黑素瘤)、肺癌、结肠癌、白血病、淋巴瘤、头颈癌、胰腺癌、食道癌、肾癌或中枢神经系统(CNS)癌(例如胶质细胞瘤、胶质母细胞瘤)。本文的实施例为治疗这些不同的癌提供了支持。此外，根据它们公认的作为微管蛋白抑制剂的作用模式，我们相信，向患者给药本发明的化合物或组合物同样也能治疗或预防其它形式的癌。本发明的优选化合物对癌细胞具有选择性的破坏性，从而导致癌细胞消融，但优选不导致正常细胞消融。重要的是，对正常细胞的伤害被尽可能减小，因为癌细胞在很低浓度的本发明化合物下易受破坏。
在一些实施方案中，本发明提供本文所述的化合物或其异构体、代谢产物、药学上可接受的的盐、药物制品、互变异构体、多晶型物、晶体、N-氧化物、水合物或者它们的任意组合用于治疗、压制受试者中的癌、降低其严重性、降低其风险或对其进行抑制的用途。在另一个实施方案中，所述癌为肾上腺皮质癌、肛门癌、膀胱癌、脑肿瘤、脑干肿瘤、乳腺癌、胶质瘤、小脑星形细胞瘤、大脑星形细胞瘤、室管膜瘤、髓母细胞瘤、幕上原始神经外胚层瘤、松果体瘤、下丘脑胶质瘤、乳腺癌、类癌瘤、癌、子宫颈癌、结肠癌、中枢神经系统癌、子宫内膜癌、食道癌、肝外胆管癌、尤因氏家族肿瘤(Pnet)、颅外生殖细胞肿瘤、眼癌、眼黑素瘤、胆癌、胃癌、生殖细胞肿瘤、性腺外肿瘤、妊娠滋养细胞肿瘤、头颈癌、下咽癌、胰岛细胞癌、喉癌、白血病、急性淋巴细胞白血病、口腔癌、肝癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、淋巴瘤、艾滋病相关的淋巴瘤、中枢神经系统肿瘤(原发性)淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、霍奇金病、非霍奇金病、恶性间皮细胞瘤、黑素瘤、Merkel细胞癌、转移性鳞状细胞癌、多发性骨髓瘤、浆细胞瘤、蕈样肉芽肿、骨髓增生异常综合征、骨髓增生障碍、鼻咽癌、神经母细胞瘤、口咽癌、骨肉瘤、卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢生殖细胞肿瘤、卵巢低恶性潜在肿瘤、胰腺癌、胰腺外分泌癌、胰岛细胞癌、鼻窦和鼻腔癌、甲状旁腺癌、阴茎癌、嗜铬细胞瘤、垂体癌、浆细胞肿瘤、前列腺癌、横纹肌肉瘤、直肠癌、肾癌、肾细胞癌、唾液腺癌、塞扎里综合征、皮肤癌、皮肤T细胞淋巴瘤、皮肤癌、卡波西氏肉瘤、皮肤癌、黑素瘤、小肠癌、软组织肉瘤、软组织肉瘤、睾丸癌、胸腺瘤、恶性甲状腺癌、尿道癌、子宫癌、肉瘤、儿童不寻常癌、阴道癌、外阴癌、肾母细胞瘤或它们的任意组合。在另一个实施方案中，所述受试者以前接受过化疗、放疗或生物治疗。
在一些实施方案中，本发明提供本文所述的化合物或其异构体、代谢产物、药学上可接受的盐、药物制品、互变异构体、多晶型物、晶体、N-氧化物、水合物或者它们的任意组合用于治疗、压制受试者中的转移性癌、降低其严重性、降低其风险或对其进行抑制的用途。在另一个实施方案中，所述癌为肾上腺皮质癌、肛门癌、膀胱癌、脑肿瘤、脑干肿瘤、乳腺癌、神经胶质细胞瘤、小脑星形细胞瘤、大脑星形细胞瘤、室管膜瘤、髓母细胞瘤、幕上原始神经外胚层瘤、松果体瘤、下丘脑胶质瘤、乳腺癌、类癌瘤、癌、子宫颈癌、结肠癌、中枢神经系统癌、子宫内膜癌、食道癌、肝外胆管癌、尤因氏家族肿瘤(Pnet)、颅外生殖细胞肿瘤、眼癌、眼黑素瘤、胆癌、胃癌、生殖细胞肿瘤、性腺外肿瘤、妊娠滋养细胞肿瘤、头颈癌、下咽癌、胰岛细胞癌、喉癌、白血病、急性淋巴细胞白血病、口腔癌、肝癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、淋巴瘤、艾滋病相关的淋巴瘤、中枢神经系统肿瘤(原发性)淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、霍奇金病、非霍奇金病、恶性间皮细胞瘤、黑素瘤、Merkel细胞癌、转移性鳞状细胞癌、多发性骨髓瘤、浆细胞瘤、蕈样肉芽肿、骨髓增生异常综合征、骨髓增生障碍、鼻咽癌、神经母细胞瘤、口咽癌、骨肉瘤、卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢生殖细胞肿瘤、卵巢低恶性潜在肿瘤、胰腺癌、胰腺外分泌癌、胰腺癌、胰岛细胞癌、鼻窦和鼻腔癌、甲状旁腺癌、阴茎癌、嗜铬细胞瘤、垂体癌、浆细胞肿瘤、前列腺癌、横纹肌肉瘤、直肠癌、肾癌、肾细胞癌、唾液腺癌、塞扎里综合征、皮肤癌、皮肤T细胞淋巴瘤、皮肤癌、卡波西氏肉瘤、皮肤癌、黑素瘤、小肠癌、软组织肉瘤、软组织肉瘤、睾丸癌、胸腺瘤、恶性甲状腺癌、尿道癌、子宫癌、肉瘤、儿童不寻常癌、外阴癌、阴道癌、肾母细胞瘤、或它们的任意组合。
在一些实施方案中，本发明提供本文所述的化合物或其异构体、代谢产物、药学上可接受的盐、药物制品、互变异构体、多晶型物、晶体、N-氧化物、水合物或者它们的任意组合用于治疗、压制受试者中的耐药性癌或抵抗性癌、降低其严重性、降低其风险或对其进行抑制的用途。在另一个实施方案中，所述癌为肾上腺皮质癌、肛门癌、膀胱癌、脑肿瘤、脑干肿瘤、乳腺癌、神经胶质细胞瘤、小脑星形细胞瘤、大脑星形细胞瘤、室管膜瘤、髓母细胞瘤、幕上原始神经外胚层瘤、松果体瘤、下丘脑胶质瘤、乳腺癌、类癌瘤、癌、子宫颈癌、结肠癌、中枢神经系统癌、子宫内膜癌、食道癌、肝外胆管癌、尤因氏家族肿瘤(Pnet)、颅外生殖细胞肿瘤、眼癌、眼黑素瘤、胆癌、胃癌、生殖细胞肿瘤、性腺外肿瘤、妊娠滋养细胞肿瘤、头颈癌、下咽癌、胰岛细胞癌、喉癌、白血病、急性淋巴细胞白血病、口腔癌、肝癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、淋巴瘤、艾滋病相关的淋巴瘤、中枢神经系统肿瘤(原发性)淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、霍奇金病、非霍奇金病、恶性间皮细胞瘤、黑素瘤、Merkel细胞癌、转移性鳞状细胞癌、多发性骨髓瘤、浆细胞瘤、蕈样肉芽肿、骨髓增生异常综合征、骨髓增生障碍、鼻咽癌、神经母细胞瘤、口咽癌、骨肉瘤、卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢生殖细胞肿瘤、卵巢低恶性潜在肿瘤、胰腺癌、胰腺外分泌癌、胰腺癌、胰岛细胞癌、鼻窦和鼻腔癌、甲状旁腺癌、阴茎癌、嗜铬细胞瘤、垂体癌、浆细胞肿瘤、前列腺癌、横纹肌肉瘤、直肠癌、肾癌、肾细胞癌、唾液腺癌、塞扎里综合征、皮肤癌、皮肤T细胞淋巴瘤、皮肤癌、卡波西氏肉瘤、皮肤癌、黑素瘤、小肠癌、软组织肉瘤、软组织肉瘤、睾丸癌、胸腺瘤、恶性甲状腺癌、尿道癌、子宫癌、肉瘤、儿童不寻常癌、阴道癌、外阴癌、肾母细胞瘤或它们的任意组合。
在一个实施方案中，“转移性癌”指从其初始位置扩散(转移)到身体另一区域的癌。几乎所有的癌都具有扩散的潜能。是否会形成成转移取决于多种肿瘤细胞因素之间的复杂相互作用，包括癌的类型、肿瘤细胞的成熟(分化)程度、所在位置和癌已存在多长时间以及其他不完全了解的因素。转移瘤扩散有三种方式——从肿瘤到周围组织的局部扩展、通过血液到达远处的部位或通过淋巴系统达到邻近或远处的淋巴结。每一种癌都可能有典型的扩散途径。肿瘤是根据原发位置命名的(例如，已扩散到脑的乳腺癌被称为转移至脑的转移性乳腺癌)。
在一个实施方案中，“耐药性癌”指获得针对化疗的抵抗性的癌细胞。通过一系列机制，癌细胞能获得对化疗的抵抗性，包括药物靶点的变异或过表达、药物的失活或从细胞中消除药物。对化疗产生初次应答后复发的肿瘤可能对多种药物产生耐药性(它们是多药耐药的)。对耐药性的普通观点认为，肿瘤群体中的一个或多个细胞获得了赋予耐药性的遗传变化。因此。耐药性产生的原因尤其是：a)一些没有被化疗杀死的细胞产生突变(改变)而变得对药物耐药。一旦它们增殖，可能耐药性细胞比对化疗敏感的细胞更多；b)基因扩增。一个癌细胞可产生成百上千个拷贝的特定基因。该基因会引发使抗癌药物无效的蛋白质过度产生；c)肿瘤细胞可利用被称为P-糖蛋白的分子，以与药物进入一样快的速率将药物泵出细胞；d)由于输运药物穿过细胞壁的蛋白质停止工作，肿瘤细胞可能停止吸收药物；e)肿瘤细胞可能学会如何修复一些抗癌药物导致的DNA断裂；f)癌细胞有可能会产生使药物失活的机制。多药耐药的一个主要原因是P-糖蛋白(P-gp)的过表达。该蛋白是一种临床上重要的转运蛋白，属于细胞膜转运ATP结合盒家族。它可以通过ATP依赖性的机制将包括抗癌药物在内的底物泵出肿瘤细胞。因此，针对化疗所使用的药物的耐药性是恶性疾病治疗失败的主要原因，从而导致肿瘤变得耐药。耐药性是肿瘤化疗失败的主要原因。
在一个实施方案中，“抵抗性癌”指本文上述的耐药性癌。在另一个实施方案中，“抵抗性癌”指获得了对任何治疗(例如化疗、放疗或生物治疗)产生抵抗性的癌细胞。
在一个实施方案中，本发明涉及治疗、压制受试者中的癌、降低其严重性、降低其风险或对其进行抑制，其中所述受试者以前接受过化疗、放疗或生物治疗。
在一个实施方案中，“化疗”指用例如直接杀死癌细胞的药物进行的癌的化学治疗。此类药物被称为“抗癌”药物或“抗肿瘤药物”。现在，有超过100种药物被用于治疗癌。用于治愈特定的癌。当不可能治愈时，化疗被用于控制肿瘤生长；以在手术或放射治疗前缩小肿瘤；以缓解症状(如疼痛)；以破坏在通过手术摘除已知肿瘤后可能存在的微小癌细胞(称为辅助治疗)。进行辅助治疗是为了防止癌复发。
在一个实施方案中，“放疗”指使用高能量的X射线和类似射线(如电子)治疗疾病。许多患有癌的病人将进行放疗作为他们的治疗的一部分。这既可以是使用X射线在体外进行体外放疗，也可以是在体内进行体内放疗。放疗的工作原理是破坏治疗区域内的癌细胞。尽管正常细胞也可能因为放疗受到伤害，但是它们通常可以自我修复。放疗可治愈一些癌，也能降低手术后癌复发的几率。可将其用于缓解癌的症状。
在一个实施方案中，“生物治疗”指体内自然产生的破坏癌细胞的物质。有几种类型的治疗，包括：单克隆抗体、癌生长抑制剂、疫苗和基因疗法。生物治疗也被称为免疫治疗。
在一个实施方案中，本发明提供治疗患有前列腺癌、转移性前列腺癌、抵抗性前列腺癌或耐药性前列腺癌的受试者的方法，所述方法包括以有效治疗所述受试者中的前列腺癌的量向所述受试者给药本发明的化合物或其异构体、代谢产物、药学上可接受的盐、药物制品、互变异构体、水合物、N-氧化物、多晶型物、晶体或者它们的任意组合、或包含它们的组合物的步骤。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物12db。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物11cb。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物11fb。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物12da。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物12fa。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物12fb。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物12cb。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物55。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物6b。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物17ya。
在一个实施方案中，本发明提供压制受试者中的前列腺癌、转移性前列腺癌、抵抗性前列腺癌或耐药性前列腺癌、降低其严重性、降低其风险、延缓其进展的或对其进行抑制的方法，所述方法包括向所述受试者给药本发明的化合物和/或其异构体、代谢产物、药学上可接受的盐、药物制品、互变异构体、水合物、N-氧化物、多晶型物、晶体或者它们的任意组合、或包含它们的组合物的步骤。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物12db。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物11cb。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物11fb。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物12da。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物12fa。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物12fb。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物12cb。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物55。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物6b。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物17ya。
在一个实施方案中，本发明提供治疗患有乳腺癌、转移性乳腺癌、抵抗性乳腺癌或耐药性乳腺癌的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者给药本发明的化合物或其异构体、代谢产物、药学上可接受的盐、药物制品、互变异构体、水合物、N-氧化物、多晶型物、晶体或者它们的任意组合、或包含它们的组合物的步骤。在另一个实施方案中，所述受试者为男性或女性。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物12db。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物11cb。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物11fb。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物12da。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物12fa。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物12fb。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物12cb。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物55。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物6b。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物17ya。
在一个实施方案中，本发明提供压制受试者的乳腺癌、转移性乳腺癌、抵抗性乳腺癌或耐药性乳腺癌、降低其严重性、降低其风险、延缓其进展或对其进行抑制的方法，所述方法包括向所述受试者给药本发明的化合物或其异构体、代谢产物、药学上可接受的盐、药物制品、互变异构体、水合物、N-氧化物、多晶型物、晶体或者它们的任意组合、或包含它们的组合物的步骤。在另一个实施方案中，所述受试者为男性或女性。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物12db。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物11cb。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物11fb。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物12da。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物12fa。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物12fb。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物12cb。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物55。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物6b。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物17ya。
在另一个实施方案中，本发明提供本文所述的化合物或其异构体、代谢产物、药学上可接受的盐、药物制品、互变异构体、水合物、N-氧化物、多晶型物、晶体或者它们的任意组合用于治疗、压制受试者中的卵巢癌、转移性卵巢癌、抵抗性卵巢癌或耐药性卵巢癌、降低其严重性、降低其风险、延缓其进展或对其进行抑制的用途。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物12db。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物11cb。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物11fb。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物12da。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物12fa。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物12fb。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物12cb。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物55。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物6b。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物17ya。
在一个实施方案中，本发明提供治疗、压制受试者中的黑素瘤、转移性黑素瘤、抵抗性黑素瘤或耐药性黑素瘤、降低其严重性、降低其风险或对其进行抑制的方法，所述方法包括向所述受试者给药本发明的化合物或其异构体、代谢产物、药学上可接受的盐、药物制品、互变异构体、水合物、N-氧化物、多晶型物、晶体或者它们的任意组合。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物12db。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物11cb。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物11fb。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物12da。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物12fa。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物12fb。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物12cb。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物55。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物6b。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物17ya。
在另一个实施方案中，本发明提供本文所述的化合物或其异构体、代谢产物、药学上可接受的盐、药物制品、互变异构体、水合物、N-氧化物、多晶型物、晶体或者它们的任意组合用于治疗、压制或抑制肺癌、转移性肺癌、抵抗性肺癌或耐药性肺癌、降低其严重性、降低其风险、延缓其进展或对其进行抑制的用途。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物12db。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物11cb。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物11fb。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物12da。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物12fa。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物12fb。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物12cb。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物55。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物6b。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物17ya。
在另一个实施方案中，本发明提供本文所述的化合物或其异构体、代谢产物、药学上可接受的盐、药物制品、互变异构体、水合物、N-氧化物、多晶型物、晶体或者它们的任意组合用于治疗、压制非小细胞肺癌、转移性小细胞肺癌、抵抗性小细胞肺癌或耐药性小细胞肺癌、降低其严重性、降低其风险、延缓其进展或对其抑制抑制的用途。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物12db。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物11cb。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物11fb。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物12da。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物12fa。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物12fb。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物12cb。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物55。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物6b。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物17ya。
在另一个实施方案中，本发明提供本文所述的化合物或其异构体、代谢产物、药学上可接受的盐、药物制品、互变异构体、水合物、N-氧化物、多晶型物、晶体或者它们的任意组合用于治疗、压制结肠癌、转移性结肠癌、抵抗性结肠癌或耐药性结肠癌、降低其严重性、降低其风险、延缓其进展或对其进行抑制的用途。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物12db。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物11cb。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物11fb。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物12da。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物12fa。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物12fb。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物12cb。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物55。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物6b。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物17ya。
在另一个实施方案中，本发明提供本文所述的化合物或其异构体、代谢产物、药学上可接受的盐、药物制品、互变异构体、水合物、N-氧化物、多晶型物、晶体或者它们的任意组合用于治疗、压制白血病、转移性白血病、抵抗性白血病或耐药性白血病、降低其严重性、降低其风险、延缓其进展或对其进行抑制的用途。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物12db。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物11cb。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物11fb。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物12da。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物12fa。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物12fb。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物12cb。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物55。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物6b。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物17ya。
在另一个实施方案中，本发明提供本文所述的化合物或其异构体、代谢产物、药学上可接受的盐、药物制品、互变异构体、水合物、N-氧化物、多晶型物、晶体或者它们的任意组合用于治疗、压制淋巴瘤、转移性淋巴瘤、抵抗性淋巴瘤或耐药性淋巴瘤、降低其严重性、降低其风险、延缓其进展或对其进行抑制的用途。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物12db。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物11cb。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物11fb。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物12da。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物12fa。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物12fb。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物12cb。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物55。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物6b。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物17ya。
在另一个实施方案中，本发明提供本文所述的化合物或其异构体、代谢产物、药学上可接受的盐、药物制品、互变异构体、水合物、N-氧化物、多晶型物、晶体或者它们的任意组合用于治疗、压制头颈癌、转移性头颈癌、抵抗性头颈癌或耐药性头颈癌、降低其严重性、降低其风险、延缓其进展或对其进行抑制的用途。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物12db。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物11cb。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物11fb。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物12da。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物12fa。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物12fb。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物12cb。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物55。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物6b。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物17ya。
在另一个实施方案中，本发明提供本文所述的化合物或其异构体、代谢产物、药学上可接受的盐、药物制品、互变异构体、水合物、N-氧化物、多晶型物、晶体或者它们的任意组合用于治疗、抑制胰腺癌、转移性胰腺癌、抵抗性胰腺癌或耐药性胰腺癌、降低其严重性、降低其风险、延缓其进展或对其进行抑制的用途。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物12db。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物11cb。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物11fb。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物12da。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物12fa。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物12fb。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物12cb。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物55。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物6b。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物17ya。
在另一个实施方案中，本发明提供将本文中所描述的化合物或其异构体、代谢产物、药学上可接受的盐、药物制品、互变异构体、水合物、N-氧化物、多晶型物、晶体或者它们的任意组合用于治疗、压制食管癌、转移性食管癌、抵抗性食管癌或耐药性食管癌、降低其严重性、降低其风险、延缓其进展或对其进行抑制的用途。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物12db。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物11cb。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物11fb。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物12da。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物12fa。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物12fb。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物12cb。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物55。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物6b。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物17ya。
在另一个实施方案中，本发明提供本文所述的化合物或其异构体、代谢产物、药学上可接受的盐、药物制品、互变异构体、水合物、N-氧化物、多晶型物、晶体或者它们的任意组合用于治疗、压制肾癌、转移性肾癌、抵抗性肾癌或耐药性肾癌、降低其严重性、降低其风险、延缓其进展或对其进行抑制的用途。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物12db。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物11cb。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物11fb。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物12da。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物12fa。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物12fb。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物12cb。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物55。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物6b。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物17ya。
在另一个实施方案中，本发明提供本文所述的化合物或其异构体、代谢产物、药学上可接受的盐、药物制品、互变异构体、水合物、N-氧化物、多晶型物、晶体或者它们的任意组合用于治疗、压制中枢神经系统癌、转移性中枢神经系统癌、抵抗性中枢神经系统癌或耐药性中枢神经系统癌、降低其严重性、降低其风险、延缓其进展或对其进行抑制的用途。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物12db。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物11cb。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物11fb。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物12da。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物12fa。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物12fb。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物12cb。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物55。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物6b。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物17ya。
在一些实施例中，本发明提供本文所述的化合物或其异构体、代谢产物、药学上可接受的盐、药物制品、互变异构体、多晶型物、晶体、N-氧化物、水合物或者它们的任意组合用于治疗、压制受试者中的耐药性癌性肿瘤或肿瘤、降低其严重性、降低其风险或对其进行抑制的用途。在另一个实施方案中，所述癌为肾上腺皮质癌、肛门癌、膀胱癌、脑肿瘤、脑干肿瘤、乳腺癌、神经胶质瘤、小脑星形细胞瘤、大脑星形细胞瘤、室管膜瘤、髓母细胞瘤、幕上原始神经外胚层瘤、松果体瘤、下丘脑胶质瘤、乳腺癌、类癌瘤、癌、子宫颈癌、结肠癌、中枢神经系统癌、子宫内膜癌、食道癌、肝外胆管癌、尤因氏家族肿瘤(Pnet)、颅外生殖细胞肿瘤、眼癌、眼黑素瘤、胆癌、胃癌、生殖细胞肿瘤、性腺外肿瘤、妊娠滋养细胞肿瘤、头颈癌、下咽癌、胰岛细胞癌、喉癌、白血病、急性淋巴细胞白血病、口腔癌、肝癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、淋巴瘤、艾滋病相关的淋巴瘤、中枢神经系统肿瘤(原发性)淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、霍奇金病、非霍奇金病、恶性间皮细胞瘤、黑素瘤、Merkel细胞癌、转移性鳞状细胞癌、多发性骨髓瘤、浆细胞瘤、蕈样肉芽肿、骨髓增生异常综合征、骨髓增生障碍、鼻咽癌、神经母细胞瘤、口咽癌、骨肉瘤、卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢生殖细胞肿瘤、卵巢低恶性潜在肿瘤、胰腺癌、胰腺外分泌癌、胰腺癌、胰岛细胞癌、鼻窦和鼻腔癌、甲状旁腺癌、阴茎癌、嗜铬细胞瘤、垂体癌、浆细胞肿瘤、前列腺癌、横纹肌肉瘤、直肠癌、肾癌、肾细胞癌、唾液腺癌、塞扎里综合征、皮肤癌、皮肤T细胞淋巴瘤、皮肤癌、卡波西氏肉瘤、皮肤癌、黑素瘤、小肠癌、软组织肉瘤、软组织肉瘤、睾丸癌、胸腺瘤、3性甲状腺癌、尿道癌、子宫癌、肉瘤、儿童不寻常癌、阴道癌、外阴癌、肾母细胞瘤或它们的任意组合。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物12db。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物11cb。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物11fb。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物12da。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物12fa。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物12fb。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物12cb。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物55。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物6b。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物17ya。
在另一个实施方案中，所述肿瘤为前列腺癌肿瘤。在另一个实施方案中，所述肿瘤为卵巢癌肿瘤。在另一个实施方案中，所述肿瘤为黑素瘤。在另一个实施方案中，所述肿瘤为多药耐药性(MDR)黑素瘤。
在另一个实施方案中，本发明涉及破坏癌细胞的方法，所述方法包括：提供本发明的化合物并使所述癌细胞与所述化合物在有效破坏所接触的癌细胞的条件下接触。根据破坏所述癌细胞的多个实施方案，待破坏的细胞可以位于体内或离体(例如在培养物中)。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物12db。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物11cb。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物11fb。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物12da。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物12fa。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物12fb。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物12cb。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物55。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物6b。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物17ya。
在另一个实施方案中，癌选自前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、皮肤癌、黑素瘤、肺癌、结肠癌、白血病、肾癌、中枢神经系统癌及它们的组合。
本发明的又一个方面涉及治疗或预防癌性病症的方法，所述方法包括：提供本发明的化合物，然后以有效治疗或预防癌性病症的方式向患者给药有效量的所述化合物。
根据一个实施方案，待治疗的患者的特征为存在癌前病症，并且所述化合物的给药有效预防所述癌前病症进展为癌性病症。这可通过在癌前细胞进一步进展为癌性状态之前或同时破坏所述癌前细胞来进行。
根据另一个实施方案，待治疗的患者的特征为存在癌性病症，并且所述化合物的给药有效引起所述癌性病症的消退或抑制所述癌性病症的生长，即，使其生长完全停止或降低其生长速率。这优选通过破坏癌细胞来进行，而与它们在患者体内的部位无关。也就是说，不管所述癌细胞是位于原发肿瘤部位还是所述癌细胞已经转移并在患者体内产生了继发性肿瘤。
如本文所用，受试者或患者指任何哺乳动物患者，包括但不限于人和其他灵长类动物、狗、猫、马、牛、羊、猪、大鼠、小鼠和其他啮齿类动物。在一个实施方案中，所述受试者为雄性。在另一个实施方案中，所述受试者为雌性。在另一些实施方案中，本文所述方法可用于治疗雄性或雌性。
当给药本发明的化合物时，它们可以全身给药，或者，可将它们直接给药至癌细胞或癌前细胞所在的特定部位。因此，可以通过任何有效递送所述化合物或所述药物组合物至所述癌细胞或癌前细胞的方式来完成给药。示例性的给药方式包括但不限于，通过口服给药、局部给药、经皮给药、肠胃外给药、皮下给药、静脉内给药、肌内给药、腹膜内给药、鼻内滴注给药、腔内或膀胱滴注给药、眼内给药、动脉内给药、病灶内给药或通过施用至粘膜(如鼻部、喉部和支气管的粘膜)给药所述化合物或组合物。
本发明的化合物可用于治疗或预防多种形式的癌，特别是前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、皮肤癌(例如黑素瘤)、肺癌、结肠癌、白血病、肾癌和中枢神经系统癌(例如胶质细胞瘤、胶质母细胞瘤)。本文的实施例为治疗这些不同的癌提供了支持。此外，根据它们公认的微管蛋白抑制剂作用模式，我们相信，向患者给药本发明的化合物或组合物同样也能治疗或预防其它形式的癌。本发明的优选化合物对癌细胞具有选择性的破坏性，从而导致癌细胞消融，但优选不导致正常细胞消融。重要的是，对正常细胞的伤害被尽可能减小，因为癌细胞在很低浓度的本发明化合物下易受破坏。
本发明的化合物可用于治疗癌、转移性癌、抵抗性癌或耐药性癌、降低其严重性、降低其风险或对其进行抑制。在另一个实施方案中，所述癌为前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、皮肤癌(例如黑素瘤)、肺癌、结肠癌、白血病、淋巴瘤、头颈癌、胰腺癌、食道癌、肾癌或中枢神经系统癌。本文的实施例为治疗这些不同的癌提供了支持。此外，根据它们公认的作为微管蛋白抑制剂的作用模式，我们相信，向患者给药本发明的化合物或组合物同样也能治疗或预防其它形式的癌。本发明的优选化合物对癌细胞具有选择性的破坏性，从而导致癌细胞消融，但优选不导致正常细胞消融。重要的是，对正常细胞的伤害被尽可能减小，因为癌细胞在很低浓度的本发明化合物下易受破坏。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物12db。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物11cb。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物11fb。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物12da。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物12fa。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物12fb。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物12cb。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物55。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物6b。在另一个实施方案中，所述化合物为化合物17ya。
如本文所用，受试者或患者指任何哺乳动物患者，包括但不限于人和其他灵长类动物、狗、猫、马、牛、羊、猪、大鼠、小鼠和其他啮齿类动物。在另一些实施方案中，本文所述方法可用于治疗雄性或雌性。
在一个实施方案中，通过单独给药本文所述的化合物或将其与其它药剂联合给药，将所述化合物与抗癌剂联合给药。
当给药本发明的化合物或药物组合物来治疗、压制癌性病症、降低其严重性、降低其风险或对其进行抑制时，所述药物组合物还可含有目前已知或今后开发用于治疗各类癌的其他治疗剂或治疗方案，或还可与目前已知或今后开发用于治疗各类癌的其他治疗剂或治疗方案联合施用。其他治疗剂或治疗方案的实例包括但不限于放疗、免疫治疗、化疗、手术干预和它们的组合。
给出以下实施例以便更充分地说明本发明的优选实施方案。但是，绝不应将它们理解为限定本发明的范围。
实施例
下面列出的实施例仅用于说明目的而不是以任何方式限定本发明的范围。
材料与方法：
概述。所有试剂均购自Sigma-Aldrich公司、飞世尔科技(Fisher Scientific)(宾夕法尼亚州匹兹堡)、AK科学公司(AK Scientific)(加利福尼亚州山景城)、奥克伍德产品公司(Oakwood Products)(南卡罗来纳州西哥伦比亚)等公司，使用时没有进一步进行纯化。在氩气氛中进行湿敏性反应。根据Yoshino等人26报告的方法制备了ABT-751。在铝背衬Uniplate(Analtech公司，特拉华州纽瓦克)上进行常规薄层色谱(TLC)。使用Fisher-Johns熔点仪(未校正)测量熔点。NMR谱是使用Bruker AX300(麻萨诸塞州比尔里卡)谱仪或Varian Inova-500(Vernon Hills，伊利诺斯)谱仪获得的。化学位移报道为相对于CDCl3中的TMS的百万分率(ppm)。使用Bruker ESQUIRE电喷雾/离子阱仪在正离子和负离子模式下采集质谱数据。元素分析由AtlanticMicrolab公司进行。
前列腺癌和黑素瘤的细胞培养和细胞毒性测定。所有细胞系均得自ATCC(美国典型培养物保藏中心，美国弗吉尼亚州马纳萨斯)，而细胞培养用品购自Cellgro Mediatech公司(美国弗吉尼亚州亨登)。我们检验了我们的抗微管蛋白化合物在四种人前列腺癌细胞系(LNCaP、DU 145、PC-3和PPC-1)和两种人黑素瘤细胞系(A375和WM-164)中的抗增殖活性。人卵巢细胞系OVCAR-8及其过表达P-gp的抗性细胞系(NCI/ADR-RES)被用作多药耐药模型。这两个卵巢细胞系都来自美国国家癌症研究所(NCI)。所有细胞系都经过ATCC或NCI的测试和认证。所有前列腺癌和卵巢癌细胞系都在补充有10％胎牛血清(FBS)的RPMI 1640中培养。在补充有5％FBS、1％抗生素/抗真菌剂混合物(Sigma-Aldrich公司，美国密苏里州圣路易斯)和牛胰岛素(5μg/mL；Sigma-Aldrich公司)的DMEM中培养黑素瘤细胞。处理96小时后，用磺基罗丹明B(SRB)测定法评价抗微管蛋白化合物的细胞毒性潜力。
水溶性。通过MultiScreen Solubility Filter Plate(Millipore Corporate，麻萨诸塞州比尔里卡)结合LC-MS/MS，测定了药物的溶解性。简而言之，将198μL磷酸盐缓冲盐水(PBS)缓冲液(pH＝7.4)装入96孔板中，对2μL 10mM被测化合物(溶解在DMSO中)进行分配，于室温下在轻轻摇动(200-300rpm)下混合1.5小时(N＝3)。在800g条件下将板离心5分钟，如下所述将滤液用于通过LC-MS/MS来测定被测化合物的浓度和溶解性。
药代动力学研究。雌性Sprague-Dawley大鼠(n＝3或4；254±4g)购买自Harlan Inc.(印第安纳州印第安纳波利斯)。大鼠胸颈静脉导管均购自Braintree Scientific Inc.(麻萨诸塞州布伦特里)。到达动物设施之后，在处理之前在控温室(20-22℃)内驯化3天，光/暗周期为12小时。通过颈静脉导管静脉给药(i.v.)化合物1h，剂量为2.5mg/kg(在2/8的DMSO/PEG300中)，而化合物5Ha和5Hc给药剂量是5mg/kg(在1/9的DMSO/PEG300中)。注入等量的肝素化生理盐水以代替取出的血，分别在第10、20、30分钟以及第1、2、4、8、12和24小时通过颈静脉导管采集血样(250μL)。通过口服管饲法以10mg/kg给予(口服)化合物1h、5Ha和5Hc(在2/1/7的吐温80/DMSO/H2O中)。所有血样(250μL)都是在口服给药后第30、60、90、120、150、180、210、240分钟和第8、12和24小时通过颈静脉导管采集的。在采集血样之前准备肝素化注射器和小瓶。以8000g离心血液样品5分钟来制备血浆样品。立即将所有血浆样品存储在-80℃的条件下直至分析。
用200μL含有200nM内标((3，5-二甲氧基苯基)(2-苯基-1H-咪唑-4-基)甲酮)的乙腈从100μL血浆中提取分析物。将样品充分混合，离心，将有机提取物转移至自动进样器进行LC-MS/MS分析。使用扫描m/z 356→188(化合物1h)、m/z 371→203(化合物5Ha)、m/z 389→221(化合物5Hc)和m/z 309→171(内标)的多反应监测(MRM)模式，以获得最敏感的信号。利用非房室模型分析(WinNonlin，Pharsight公司，加利福尼亚州山景城)确定药代动力学参数。
分析方法。将样品溶液(10μL)注入Agilent系列高效液相色谱系统(Agilent 1100系列，Agilent 1100化学工作站，安捷伦科技有限公司(AgilentTechnology Co，Ltd))。通过C18细孔柱(Alltech Alltima HP，2.1×100mm，3μm，Fisher公司，新泽西州费尔劳恩)分离所有分析物。使用双梯度模式。使用流动相A[含有0.1％甲酸的ACN/H2O(5％/95％，v/v)]和流动相B[含有0.1％甲酸的ACN/H2O(95％/5％，v/v)]的混合物，以300μL/min的流速，使用梯度模式实现分析物的分离。从0至1分钟以15％使用流动相A，然后在6分钟内线性增加梯度至100％的流动相B，将100％的流动相B保持0.5分钟，然后快速减少至15％流动相A。继续使用流动相A 12分钟，直至分析结束。
体外微管蛋白聚合测定。将牛脑微管蛋白(0.4毫克，＞97％纯度)(Cytoskeleton公司，科罗拉多州丹佛)与10μM被测化合物混合，在100μl pH值为6.9的通用微管蛋白缓冲液(80mM PIPES，2.0mM MgCl2，0.5mM EGTA和1mM GTP)中温育。用SYNERGY 4微孔板读板仪(Bio-TekInstruments，佛蒙特州威努斯基)每1分钟监测一次340nm处的吸光度，进行20分钟。对于微管蛋白聚合，将分光光度计设定在37℃。
使用了用TurboIonSpray源操作的三重四极杆质谱仪API Qtrap 4000TM(Applied Biosystems/MDS SCIEX公司，加拿大安大略省康科德)。在正离子模式下，喷针电压设为5kV。气帘气设为10；气体1和气体2设为50。碰撞辅助解离(CAD)气体为中等，离子源加热器探头温度为500℃。使用1.4.1版AnalystTM软件(Applied Biosystems)完成数据采集和量化分析处理。
通过RP-HPLC在安装有光电二极管阵列检测器的Waters 2695HPLC系统上检测最终化合物的纯度。在室温下，以0.7mL/分钟的流速，用SupelcoAscentisTM 5μM C-18柱进行了两种RP-HPLC方法。HPLC1：梯度：溶剂A(水)和溶剂B(甲醇)：0-20分钟40-100％B(线性梯度)，20-27分钟100％B。HPLC2：梯度：溶剂A(水)和溶剂B(甲醇)：0-15分钟40-100％B(线性梯度)，15-25分钟100％B。在254nm处进行紫外检测。
本发明中的化合物是根据图1-17制备的。
实施例1
B环变体化合物的合成
根据图1和2合成B环变体化合物。
噁唑B环：
(2-苯基噁唑-4-基)-(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(36a)的合成(图1)：
(2R)-2-苯基-4，5-二氢噁唑-4-羧酸甲酯(32a)。滴加乙酰氯(6.8mL)至冰冷的甲醇(30mL)。加入L-丝氨酸(0.48mmol)后，使反应混合物升温至室温(RT)并搅拌过夜。蒸发溶剂以获得白色固体(2R)-3-羟基-2-甲基丙酸甲酯盐酸盐，将其用于下一步而不纯化。将三乙胺(11mL，72.3mmol)缓慢加入苯甲亚胺酸乙酯盐酸盐(11.6g，62.8mmol)在CH2Cl2(150mL)中的溶液。室温下搅拌该反应混合物30分钟，分批加入(2R)-3-羟基-2-甲基丙酸甲酯盐酸盐(13.5g，79.6mmol)。搅拌所得的混合物48小时，减压浓缩。使用快速柱层析将黄色油状物形式的化合物32a分离出来(12.3g，95.9％)。1H NMR(CDCl3)δ7.99-7.38(m，5H)，4.97(dd，1H，J＝7.8Hz，J＝10.5Hz)，4.70(t，1H，J＝8.7Hz)，4.62(dd，1H，J＝8.7Hz，J＝10.5Hz)，3.82(s，3H)；MS(ESI)m/z 206.1(M+H)+。
(2R)-2-苯基-4，5-二氢噁唑-4-羧酸(33a)。伴随搅拌向32a在MeOH/H2O中的冰冷溶液加入LiOH(2.5当量)。在1h内让混合物升温至室温，真空浓缩，将白色固体溶解在水中，用1N HCl酸化至pH 2.0，使用MgSO4进行萃取，过滤并真空浓缩，获得为白色固体的33a(95.8％)。1H NMR(CDCl3)δ7.98(d，2H)，7.57-7.42(m，3H)，5.04(dd，1H，J＝7.8Hz，J＝10.8Hz)，4.80(t，1H，J＝8.7Hz)，4.70(dd，1H，J＝9.0Hz，J＝10.8Hz)；MS(ESI)m/z 191.9(M+H)+，189.7(M-H)-，145.8(M-COOH)-。
(2R)-2-苯基-4，5-二氢噁唑-4-羧酸甲氧基甲酰胺(34a)。将33a(5mmol)、EDCI(6mmol)，HOBt(5mmol)和Et3N(5mmol)在CH2Cl2(50mL)中的混合物加入HNCH3OCH3(5mmol)并在室温下连续搅拌6-8小时。用CH2Cl2(100mL)稀释该反应混合物，依次用水、饱和NaHCO3和盐水洗涤，用MgSO4进行干燥。减压移除溶剂，以获得粗产物34a(61.0％)，使用柱层析将其纯化，为白色固体。1H NMR(CDCl3)δ7.98-7.36(m，5H)，7.57-7.42(m，3H)，5.35(br，t，1H)，4.81(br，t，1H)，4.52(dd，1H，J＝8.7Hz，J＝10.2Hz)，3.90(s，3H)，3.27(s，3H)；MS(ESI)m/z 257.0(M+H)+。
(2R)-(2-苯基-4，5-二氢噁唑-4-基)-(3，4，5-三甲氧基-苯基)甲酮(35a)。在-78℃下，向n-BuLi(1.6M，0.713mL)在8mL THF中的溶液添加3，4，5-三甲氧基溴苯(1.09mmol)在3mL THF中的溶液。将该混合物搅拌2小时，添加Weinreb酰胺34a(1.14mmol)在3mL THF中的溶液。让温度在室温下升高并搅拌过夜。用饱和NH4Cl终止该反应混合物，用乙醚萃取，用MgSO4进行干燥。减压移除溶剂，以获得粗产物，使用柱层析纯化获得为白色固体的纯品35a(47.9％)。1H NMR(CDCl3)δ7.97-7.94(m，2H)，7.62(s，2H)，7.54-7.37(m，3H)，5.61(q，1H，J＝7.5Hz，9.9Hz)，5.12(t，1H，J＝7.5Hz)，4.57(q，1H，J＝7.8Hz，9.9Hz)，3.96(s，6H)，3.95(s，3H)；MS(ESI)m/z 364.1(M+Na)+，340.1(M-H)-。
(2-苯基噁唑-4-基)-(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(36a)。搅拌35a(1.48mmol)、CBrCl3(2.59mmol)和DBU(2.97mmol)在CH2Cl2(20mL)中的溶液过夜。使反应混合物吸附在硅胶上，通过柱层析纯化，获得所需的36a纯品(61.6％)。1H NMR(CDCl3)δ8.37(s，1H)，8.14-8.12(m，2H)，7.74(s，2H)，7.52-7.49(m，3H)，3.97(s，9H)；MS(ESI)m/z 362.1(M+Na)+。
苯、嘧啶、吡啶、呋喃、噻吩、噻唑、吡唑、哌啶B环变体(图2)：从它们相应的酸(37a-37d，37k)获得B环变体(1a-1d，1k)。无法通过快速柱将B环位置处具有噻吩的化合物1f从1f与格氏试剂偶联副产物3，4，5，3′，4′，5′-六甲氧基联苯的混合物中分离出来。因此使用另一方法制备1f：使Weinreb酰胺38f转化成其相应的醛，进一步使该醛与3，4，5-三甲氧基苯基溴化镁反应以生成醇40f，可容易地用快速柱层析将该醇与3，4，5，3′，4′，5′-六甲氧基联苯分开。使用重铬酸吡啶盐(PDC)或DMSO进行氧化无法以良好收率从仲醇40f得到1f。但使用戴斯-马丁试剂作为氧化剂成功生成了期望的酮化合物1f。使用类似的方法由醇40e和40i制备了1e和1i。通过偶联反应由哌啶41g与3，4，5-三甲氧基苯甲酸获得了化合物1g。
苯B环：
联苯-3-基(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(1a)的合成(图2)
N-甲氧基-N-甲基联苯-3-甲酰胺(38a)。向37a(5mmol)、EDCI(6mmol)，HOBt(5mmol)和NMM(11mmol)在CH2Cl2(50mL)中的混合物添加HNCH3OCH3HCl盐(5mmol)并在室温下继续搅拌2小时。用CH2Cl2(100mL)稀释该反应混合物，依次用水、饱和NaHCO3和盐水洗涤，用MgSO4进行干燥。减压移除溶剂而获得无色油状物，将其用于下一步骤(58.4％)。MS(ESI)m/z 264.0(M+Na)+。
联苯-3-基(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(1a)。在0℃条件下，向38a(图2)(0.174g，0.72mmoL)在5mL THF中的溶液添加3，4，5-三甲氧基苯基溴化镁(0.5N，1.08mmol)的THF溶液。将该混合物搅拌30分钟，用饱和NH4Cl终止反应，用乙醚萃取，用MgSO4进行干燥。减压移除溶剂获得粗产物，使用柱层析纯化而获得为白色固体的纯品化合物1a(43.8％)。1HNMR(CDCl3)δ8.02(t，1H)，7.84-7.74(m，2H)，7.64-7.38(m，6H)，7.11(s，2H)，3.95(s，3H)，3.88(s，6H)；MS(ESI)m/z 371.1(M+Na)+。
嘧啶B环：
(6-苯基嘧啶-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(1b)的合成(图2)
N-甲氧基-N-甲基-6-苯基嘧啶-4-甲酰胺(38b)。向37b(5mmol)、EDCI(6mmol)、HOBt(5mmol)和NMM(11mmol)在CH2Cl2(50mL)中的混合物添加HNCH3OCH3HCl盐(5mmol)，在室温下连续搅拌过夜。用CH2Cl2(100mL)稀释该反应混合物，依次用水、饱和NaHCO3和盐水进行洗涤，用MgSO4进行干燥。减压移除溶剂获得粗产物，使用柱层析纯化获得为黄色固体的纯品化合物38b(62.3％)。1H NMR(CDCl3)δ9.28(s，1H)，8.14-8.06(m，2H)，7.96(br，s，1H)，7.54-7.50(m，3H)，5.35(br，t，1H)，4.8l(br，t，1H)，4.52(dd，1H，J＝8.7Hz，J＝10.2Hz)，3.79(s，3H)，3.42(s，3H)；MS(ESI)m/z 266.0(M+Na)+。
(6-苯基嘧啶-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(1b)。在0℃条件下，向38b(0.243g，1mmoL)在5mL THF中的溶液添加3，4，5-三甲氧基苯基溴化镁的THF溶液(0.5N，5.6mL，1.4mmol)。搅拌该混合物30分钟并用饱和NH4Cl终止反应，用乙醚萃取，用MgSO4进行干燥。减压移除溶剂，以获得粗产物，将其用柱层析纯化获得纯化合物1b(52.3％)。1H NMR(CDCl3)δ9.40(d，1H，J＝1.5Hz)，8.29(d，1H，J＝1.5Hz)，8.22-8.18，7.57-7.54(m，5H)，7.46(s，2H)，3.96(s，3H)，3.91(s，6H)；MS(ESI)m/z351.1(M+H)+。
吡啶B环：
(6-苯基吡啶-2-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(1c)的合成(图2)
N-甲氧基-N-甲基-6-苯基吡啶甲酰胺(38c)。向37c(1.77mmol)、EDCI(2.12mmol)、HOBt(1.86mmol)和NMM(3.54mmol)在CH2Cl2(20mL)中的混合物添加HNCH3OCH3HCl盐(1.86mmol)，在室温下连续搅拌过夜。用CH2Cl2(40mL)稀释该反应混合物，依次用水、饱和NaHCO3和盐水进行洗涤，使用MgSO4进行干燥。减压移除溶剂获得粗产物，用柱层析纯化获得为无色油状物的化合物38c(51.2％)。1H NMR(CDCl3)δ8.02(d，1H，J＝7.0Hz)，7.86-7.81(m，2H)，7.55(br，1H)，7.48(t，2H)，7.44-7.41(m，1H)，3.82(s，3H)，3.44(s，br，3H)；MS(ESI)m/z 265.0(M+Na)+。
(6-苯基吡啶-2-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(1c)。在0℃条件下，向38c(0.210g，0.86mmoL)在5mL THF中的溶液添加3，4，5-三甲氧基苯基溴化镁的THF溶液(0.5N，3.5mL，1.73mmol)。搅拌该混合物30分钟并用水终止反应，用乙酸乙酯萃取，用MgSO4进行干燥。减压移除溶剂以获得粗产物，使用柱层析纯化获得为白色针状晶体的纯化合物1c(78％)。1HNMR(CDCl3)δ8.10(d，br，2H)，8.02-8.00(m，1H)，7.97-7.96(m，2H)，7.66(s，2H)，7.49-7.43(m，3H)，3.97(s，3H)，3.89(s，6H)；MS(ESI)m/z 372.6(M+Na)+。
呋喃B环：
(5-苯基呋喃-2-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(1d)的合成(图2)
N-甲氧基-N-甲基-6-苯基呋喃-2-甲酰胺(38d)。向37d(10mmol)、EDCI(12mmol)、HOBt(11mmol)和NMM(21mmol)在CH2Cl2(200mL)中的混合物添加HNCH3OCH3HCl盐(10.5mmol)，在室温下连续搅拌过夜。用CH2Cl2(200mL)稀释该反应混合物，依次用水、饱和NaHCO3和盐水进行洗涤，用MgSO4进行干燥。减压移除溶剂以获得粗产物，使用柱层析纯化获得纯化合物38d(95.2％)。1H NMR(CDCl3)δ7.82(d，1H，J＝7.0Hz)，7.46-7.43(t，2H)，7.37-7.34(m，1H)，7.25(d，1H，J＝4.0Hz)，6.78(d，1H，J＝4.0Hz)，3.86(s，3H)，3.41(s，3H)；MS(ESI)m/z 254.1(M+Na)+。
(5-苯基呋喃-2-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(1d)。在0℃条件下，向38d(0.231g，1mmoL)在5mL THF中的溶液添加3，4，5-三甲氧基苯基溴化镁(0.5N，4.0mL，2mmol)的THF溶液。将该混合物搅拌30分钟并用水终止反应，用乙酸乙酯萃取，用MgSO4进行干燥。减压移除溶剂获得粗产物，使用柱层析纯化获得为白色晶体的纯化合物1d(35.5％)。1H NMR(CDCl3)δ7.85-7.82(m，1H)，7.48-7.36(m，4H)，7.35(s，2H)，7.25(d，1H，J＝4.0Hz)，6.86(d，1H，J＝4.2Hz)，3.96(s，3H)，3.95(s，6H)；MS(ESI)m/z339.1(M+H)+。
噻唑B环：
(2-苯基噻唑-2-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(1e)的合成(图2)
(2-苯基噻唑-5-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(40e)。在0℃条件下，向2-苯基噻唑-5-甲醛38e(0.567g，3mmoL)在15mL THF中的溶液添加3，4，5-三甲氧基苯基溴化镁的THF溶液(0.5N，6.5mL，3.25mmol)。将该混合物搅拌30分钟并用饱和NH4Cl终止反应，用乙醚萃取，用MgSO4进行干燥。减压移除溶剂以获得粗产物，用柱层析纯化获得纯化合物40e(72.9％)。1H NMR(CDCl3)δ7.90(m，2H)，7.64(s，1H)，7.41(m，3H)，6.69(s，br，2H)，6.04(s，1H)，3.86(s，6H)，3.85(s，3H)，1.57(d，1H，J＝5.5Hz)；MS(ESI)m/z 358.1(M+Na)+。
(2-苯基噻唑-5-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(1e)。向40e(0.357g，1mmoL)在40mL无水CH2Cl2中的溶液添加戴斯-马丁试剂(0.848g，2mmol)。将该混合物搅拌30分钟并用饱和Na2S2O3溶液终止反应，用乙酸乙酯萃取，用MgSO4进行干燥。减压移除溶剂以获得粗产物，用柱层析纯化获得纯化合物1e(80.1％)。1H NMR(CDCl3)δ8.33(s，1H)，8.04(m，2H)，7.51(m，3H)，7.18(s，2H)，3.96(s，3H)，3.93(s，6H)；MS(ESI)m/z 378.1(M+H)+。
噻吩B环：
(5-苯基噻吩-2-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(1f)的合成(图2)
N-甲氧基-N-甲基-6-苯基噻吩-3-甲酰胺(38f)。向37f(2.5mmol)、EDCI(2.9mmol)、HOBt(2.6mmol)和NMM(5.3mmol)在CH2Cl2(30mL)中的溶液添加HNCH3OCH3HCl盐(2.6mmol)，在室温下连续搅拌过夜。用CH2Cl2(20mL)稀释该反应混合物，依次用水、饱和NaHCO3和盐水进行洗涤，用MgSO4进行干燥。减压移除溶剂以获得粗产物，使用柱层析纯化获得纯化合物38f(90.8％)。1H NMR(CDCl3)δ8.28(d，1H，J＝1.5Hz)，7.69(d，1H，J＝1.5Hz)，7.64(d，2H，J＝7.0Hz)，7.44(t，2H，J＝7.0Hz)，7.35-7.32(m，1H)，6.78(d，1H，J＝4.0Hz)，3.86(s，3H)，3.41(s，3H)；MS(ESI)m/z 270.0(M+Na)+。
(5-苯基噻唑-3-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲醇(40f)。在-78℃条件下，在氩气的保护下向38f(2.5mmol)在5mL THF中的溶液添加LiAlH4在THF中的溶液(1N，1.42mL)，在-20℃条件下连续搅拌1小时。将反应混合物放入冰浴中并用20％H2SO4溶液终止反应，用乙酸乙酯萃取，用MgSO4进行干燥。减压移除溶剂，通过柱层析纯化获得5-苯基噻吩-3-甲醛(未显示)(84.8％)。1H NMR(CDCl3)δ9.98(s，1H)，8.04(d，1H，J＝1.5Hz)，7.86(br，1H)，7.61-7.58(br，2H)，7.47-7.33(m，3H)，7.35-7.32(m，1H)，6.78(d，1H，J＝4.0Hz)；MS(ESI)m/z 210.9(M+Na)+。在0℃条件下，向5-苯基噻吩-3-甲醛(0.195g，1.04mmoL)在5mL THF中的溶液添加3，4，5-三甲氧基苯基溴化镁的THF溶液(0.5N，2.3mL，1.14mmol)。搅拌该混合物30分钟并用饱和NH4Cl终止反应，用乙醚萃取，用MgSO4进行干燥。减压移除溶剂以获得粗产物，使用柱层析纯化获得纯化合物40f。(70.5％)。1HNMR(CDCl3)δ7.55-7.52(m，2H)，7.40-7.35(m，3H)，7.30(br，1H)，7.20(br，1H)，6.72(s，2H)，6.01(d，1H，J＝3.9Hz)，3.86(s，6H)，3.85(s，3H)，2.42(d，1H，J＝3.9Hz)；MS(ESI)m/z 339.1(M-OH)-。
(5-苯基噻吩-3-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(1f)。向40f(0.260g，0.73mmoL)在20mL无水CH2Cl2中的溶液添加戴斯-马丁试剂(0.465g，1.36mmol)。搅拌该混合物30分钟并用饱和Na2S2O3溶液终止反应，用乙酸乙酯萃取，用MgSO4进行干燥。减压移除溶剂获得粗产物，用柱层析纯化获得为浅黄色晶体的纯化合物1f(60.9％)。1H NMR(CDCl3)δ7.97(d，1H，J＝1.5Hz)，7.82(d，1H，J＝1.5Hz)，7.59-7.57(m，2H)，7.45-7.34(m，3H)，7.19(s，2H)，3.95(s，3H)，3.93(s，6H)；MS(ESI)m/z 355.1(M+H)+。
哌啶B环：
(4-苯基哌啶-1-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(1g)的合成(图2)
(4-苯基哌啶-1-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(1g)。向4-苯基哌啶41g(5mmol)、EDCI(6mmol)、HOBt(5.5mmol)和NMM(6mmol)在CH2Cl2(50mL)中的溶液添加3，4，5-三甲氧基苯甲酸(5.3mmol)，在室温下连续搅拌过夜。用CH2Cl2(100mL)稀释该反应混合物，依次用水、饱和NaHCO3和盐水进行洗涤，用MgSO4进行干燥。减压移除溶剂以获得粗产物，使用柱层析纯化获得纯化合物1g(57.9％)。1H NMR(CDCl3)δ7.35-7.21(m，5H)，6.66(s，2H)，4.84(br，1H)，3.95(br，1H)，3.88(s，6H)，3.86(s，3H)，3.20-2.87(br，2H)，2.85-2.74(tt，1H，J＝3.6Hz，J＝15.6Hz)1.92(br，2H)，1.70(br，2H)；MS(ESI)m/z 378.1(M+Na)+。
异噁唑B环：
(5-苯基异噁唑-3-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(1i)的合成(图2)
(5-苯基异噁唑-3-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲醇(40i)。在0℃条件下，向5-苯基异噁唑-3-甲醛38i(0.365g，2.1mmoL)在15mL THF中的溶液添加3，4，5-三甲氧基苯基溴化镁的THF溶液(0.5N，5.5mL，2.74mmol)。搅拌该混合物30分钟并用饱和NH4Cl终止反应，用乙醚萃取，用MgSO4进行干燥。减压移除溶剂获得粗产物，用柱层析纯化获得为白色固体的纯化合物40i。(48.8％)。1H NMR(CDCl3)δ7.78-7.77(m，2H)，7.48-7.46(m，3H)，6.74(s，2H)，6.45(s，1H)，5.98(d，1H，J＝3.5Hz)3.89(s，6H)，3.86(s，3H)，2.77(d，1H，J＝3.5Hz)；MS(ESI)m/z 364.1(M+Na)+。
(5-苯基异噁唑-3-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(1i)。向40i(0.110g，0.73mmoL)在8mL无水CH2Cl2的溶液添加戴斯-马丁试剂(0.274g，0.645mmol)。搅拌该混合物30分钟并用饱和Na2S2O3溶液终止反应，用乙酸乙酯萃取，用MgSO4进行干燥。减压移除溶剂以获得粗产物，将其用柱层析纯化获得纯化合物1i(70.1％)。1H NMR(CDCl3)δ7.87-7.85(m，2H)，7.72(s，2H)，7.53-7.49(m，3H)，7.05(s，1H)，7.82(d，1H，J＝1.5Hz)，3.97(s，3H)，3.96(s，6H)；MS(ESI)m/z 362.1(M+H)+。
吡唑B环：
(3-苯基-1H-吡唑-5-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(1k)的合成(图2)
使用与制备化合物1c的方法相同的方法，由3-苯基-1H-吡唑-5-羧酸制备了(3-苯基-1H-吡唑-5-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(1k)。1H NMR(500MHz，δ10.97(br，1H)，7.77(s，br，2H)，7.48-7.38(m，5H)，7.14(s，br，1H)，3.96(s，3H)，3.94(s，6H)；MS(ESI)m/z 361.1(M+Na)+，337.0(M-H)-。
实施例2
具有不同的Y连接基的本发明化合物的合成
本发明的化合物具有不同的Y连接基。具有不同的Y连接基的此类化合物是根据图3和4合成的。
根据以前文献所述的三个步骤，由2-苯基-4，5-二氢-噻唑-4-羧酸42a合成化合物1h(Lu，Y.；Wang，Z.；Li，C.M.；Chen，J.；Dalton，J.T.；Li，W.；Miller，D.D.，Synthesis，in vitro structure-activity relationship，and in vivo studies of2-arylthiazolidine-4-carboxylic acid amides as anticancer agents.Bioorg MedChem 2010，18，(2)，477-95，将该文献以其整体通过援引加入本文)。与羟胺、NH2OH或NH2OCH3反应后，1h被转化为2e-顺式，反式和2f-顺式，反式肟异构体。基于下文所述的化学和波谱数据进行划分。由2e-顺式和2e-反式两种几何立体异构体，通过它们与甲苯磺酰氯的反应以及接下来用碱性氧化铝柱处理，改进的贝克曼重排反应很容易地产生重排的酰胺2g和2h。通过将1h与水合肼在乙醇中混合并回流24小时，制备2d-顺式和2d-反式酰肼衍生物。通过1h与氰甲基磷酸二乙酯的Wittig反应，获得2c-反式，顺式丙烯腈。使用Cuccia所述的方法制备氰基亚胺2j(Cuccia，S.J.；Fleming，L.B.；France，D.J.，A novel and efficient synthesis of 4-phenyl-2-chloropyrimidinesfrom acetophenone cyanoimines.Synthetic Communications 2002，32，(19)，3011-3018.，将该文献以其整体通过援引加入本文)。如图3中所示，将化合物1h中的羰基还原为仲醇2b或转化为烯烃(2a)。
如图4中所示，试图去除化合物1h中B环和C环之间的羰基，结果形成了化合物2i。将顺式-和反式-双键引入羰基位置形成了化合物(3a和3b)，它们通过与2-苯基噻唑-4-甲醛的Wittig反应而合成。用3-氨基联苯作为起始原料，通过初始的桑德迈尔反应生成二硫代碳酸酯52a，然后进行CuI催化偶联反应和m-CPBA氧化反应，制备了硫化物4a、砜4b和亚砜4c。由3-联苯基磺酰氯与3，4，5-三甲氧基苯胺在DMF中在NEt3的存在下反应，制备了磺酰胺连接的化合物4d。
(2-苯基噻唑-4-基)-(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(1h)的合成[图3]
(2-苯基噻唑-4-基)-(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(1h)。搅拌2-苯基-4，5-二氢噻唑-4-羧酸(5mmol)、EDCI(6mmol)和HOBt(5mmol)在CH2Cl2(50mL)中的混合物10分钟。向该溶液添加NMM(5mmol)和HNCH3OCH3(5mmol)，在室温下搅拌6-8小时。用CH2Cl2(100mL)稀释该反应混合物，依次用水、饱和NaHCO3和盐水进行洗涤，用MgSO4进行干燥。减压移除溶剂以获得粗产物，将其用柱层析纯化获得2-苯基-4，5-二氢噻唑-4-羧酸甲氧基甲酰胺。将2-苯基-4，5-二氢噻唑-4-羧酸甲氧基甲酰胺(1当量)在CH2Cl2中的溶液冷却至0℃，加入蒸馏过的DBU(2当量)。然后在10分钟内用注射器滴加引入溴三氯甲烷(1.7当量)。将该反应混合物升温至室温并搅拌过夜。经过饱和水溶液NH4Cl(2×50mL)洗涤后，用EtOAc(3×50mL)萃取水相。用MgSO4干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩。根据需要用快速柱层析纯化残余物，获得2-苯基噻唑-4-羧酸甲氧基甲酰胺(73.6％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.01(s，1H)，7.99-7.96(m，2H)，7.47-7.44(m，3H)，3.88(s，3H)，3.49(s，3H)。MS(ESI)m/z 271.0(M+Na)+。在0℃下，向3，4，5--三甲氧基苯基溴化镁(0.5N，3mL)在2mL THF中的溶液添加2-苯基噻唑-4-羧酸甲氧基甲酰胺(1mmol)在3mL THF中的溶液。搅拌该混合物30分钟，直至酰胺在TLC板上消失。用饱和NH4Cl终止该反应混合物，用乙醚萃取，用MgSO4进行干燥。减压移除溶剂而获得粗产物，使用柱层析纯化而获得纯化合物1h。收率：27.3％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.29(s，1H)，8.03(q，2H)，7.80(s，2H)，7.49-7.47(m，3H)，3.96(s，6H)，3.97(s，3H)。MS(ESI)m/z 378.1(M+Na)+。
4-(2-甲基-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙-1-烯基)-2-苯基噻唑(2a)的合成[图3]
4-(2-甲基-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙-1-烯基)-2-苯基噻唑(2a)[图3]。在-78℃和Ar2保护下，向223mg异丙基三苯基碘化膦(0.52mmol)在5mLTHF中的溶液滴加0.4mL 1.6N n-BuLi。在0℃下搅拌该混合物40分钟。在0℃下，向140mg(0.39mmol)1h在5mL THF中的溶液滴加该混合物，并在室温下搅拌1小时。用饱和NH4Cl溶液处理该混合物。经过常规后处理之后，通过柱层析(硅胶，石油醚/乙酸乙酯)获得化合物2a(86mg，57.3％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.98-7.97(m，2H)，7.45-7.40(m，3H)，6.77(s，1H)，6.48(s，2H)，3.86(s，3H)，3.82(s，6H)，2.15(s，3H)，1.81(s，3H)。MS(ESI)m/z 404.1(M+Na)+。
(2-苯基噻唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲醇(2b)的合成[图3]
2-苯基-4，5-二氢噁唑-4-羧酸(42a)。将苄腈(40mmol)与100mL 1∶1MeOH/pH 6.4磷酸盐缓冲溶液中的L-半胱氨酸(45mmol)合并。在40℃下搅拌该反应物3天。过滤移除沉淀，通过旋转蒸发移除MeOH。在0℃下，向剩余溶液添加1M HCl以调节pH＝2。过滤所产生的沉淀物，获得2-苯基-4，5-二氢噻唑-4-羧酸42a的白色固体，将其直接用于下一步而不纯化。
2-苯基噻唑-4-甲醛(42b)。在-78℃条件下，向2-苯基噻唑-4-羧酸甲氧基甲酰胺(1当量)在THF中的溶液添加LiAlH4(1当量，在THF中1N)，并在-20℃下搅拌1小时。将反应混合物置于冰浴中，用20％H2SO4溶液终止反应，用乙酸乙酯萃取，用MgSO4进行干燥。减压移除溶剂，通过柱层析纯化获得42b(45.8％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.1(s，1H)，8.17(s，1H)，8.02-8.00(m，2H)，7.50-7.48(m，3H)。MS(ESI)m/z 244.1(M+Na+MeOH)+。
(2-苯基噻唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲醇(2b)[图3]。在0℃下，向104mg 42b(0.55mmol，1当量)在6mL THF中的溶液添加3，4，5-三甲氧基苯基溴化镁(THF中0.5N，2.9mL)。搅拌该混合物30分钟直至醛在TLC板上消失。用饱和NH4Cl终止该反应混合物，用乙醚萃取，用MgSO4进行干燥。减压移除溶剂以获得粗产物，将其用柱层析纯化而获得纯化合物(2b)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.95-7.92(m，2H)，7.44-7.43(m，4H)，6.97(s，1H)，6.76(s，2H)，5.93(d，1H，J＝3.6Hz)，3.86(s，9H)。MS(ESI)m/z 402.1(M+Na)+。
(Z)-3-(2-苯基噻唑-4-基)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯腈(2c-反式)和(E)-3-(2-苯基噻唑-4-基)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯腈(2c-顺式)的合成[图3]
(Z)-3-(2-苯基噻唑-4-基)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯腈(2c-反式)。在0℃和Ar2下，向在己烷中的2.5N n-BuLi(0.4mL)和10mL THF的溶液滴加177mg(1mmol)氰甲基磷酸二乙酯在5mL THF中的溶液。移除冰浴，在25℃下搅拌该混合物40分钟。在0℃下，滴加200mg(0.56mmol)1h在10mL THF中的溶液，在室温下搅拌该混合物1小时。用饱和NH4Cl溶液处理该反应混合物。经过常规后处理之后，通过柱层析(硅胶，石油醚/乙酸乙酯)获得化合物2c-反式(83mg)和2c-顺式(76mg)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.01-7.99(m，2H)，7.44-7.40(m，3H)，7.21(s，1H)，6.74(s，2H)，6.67(s，1H)，3.93(s，3H)，3.89(s，6H)。MS(ESI)m/z 401.1(M+Na)+。
(E)-3-(2-苯基噻唑-4-基)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯腈(2c-顺式)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.07-8.05(m，2H)，7.49-7.46(m，4H)，6.66(s，2H)，5.64(s，1H)，3.91(s，3H)，3.86(s，6H)。MS(ESI)m/z 401.1(M+Na)+。
(Z)-4-(肼基(3，4，5-三甲氧基苯基)甲基)-2-苯基噻唑(2d-顺式)和(E)-4-(肼基(3，4，5-三甲氧基苯基)甲基)-2-苯基噻唑(2d-反式)的合成[图3]
(Z)-4-(肼基(3，4，5-三甲氧基苯基)甲基)-2-苯基噻唑(2d-顺式)。向1h(230mg，0.65mmol)在3mL CH2Cl2和3mL乙醇中的混合物添加水合肼(2mL)。然后使该混合物回流过夜。在完成反应后，使残余物吸附在硅胶上，通过柱层析纯化获得化合物2d-顺式(80mg)和2d-反式(56mg)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.01-7.98(m，2H)，7.49-7.46(m，5H)，7.33(s，1H)，6.82(s，2H)，3.87(s，3H)，3.85(s，6H)。MS(ESI)m/z 370.1(M+H)+。
(E)-4-(肼基(3，4，5-三甲氧基苯基)甲基)-2-苯基噻唑(2d-反式)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.04-8.01(m，2H)，7.44-7.40(m，3H)，6.95(s，1H)，6.65(s，2H)，5.62(s，2H)，3.93(s，3H)，3.87(s，6H)。MS(ESI)m/z 370.1(M+H)+。
(Z)-(2-苯基噻唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮肟(2e-顺式)和(E)-(2-苯基噻唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮肟(2e-反式)的合成[图3]
(Z)-(2-苯基噻唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮肟(2e-顺式)向1h(210mg，0.59mmol)在10mL乙醇中的悬浮液添加盐酸羟胺(127mg，1.83mmol)的水溶液(2mL)。然后将2mL 1N NaOH滴加至该反应混合物，在55℃条件下搅拌该混合物3小时。在完成反应后，使残余物吸附在硅胶上，通过柱层析纯化获得化合物2e-顺式(85mg)和2e-反式(50mg)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.95(s，1H)，8.35(s，1H)，7.91-7.89(m，2H)，7.50-7.44(br，3H)，6.85(s，2H)，3.73(s，6H)，3.70(s，3H)。MS(ESI)m/z 393.1(M+Na)+；368.9(M-H)-。
(E)-(2-苯基噻唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮肟(2e-反式)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.49(s，1H)，7.92-7.89(m，2H)，7.64(s，1H)，7.51-7.49(m，3H)，7.34(s，1H)，6.75(s，2H)，3.75(s，6H)，3.72(s，3H)。MS(ESI)m/z 393.1(M+Na)+；368.9(M-H)-。
(Z)-(2-苯基噻唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮邻甲基肟(2f-顺式)和(E)-(2-苯基噻唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮邻甲基肟(2f-反式)的合成[图3]
(Z)-(2-苯基噻唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮邻甲基肟(2f-顺式)。向1h(110mg，0.59mmol)在10mL吡啶中的悬浮液添加甲基羟胺盐酸盐，在60℃下搅拌该混合物过夜。用1N HCl溶液终止该反应，用乙酸乙酯萃取，用MgSO4进行干燥。减压移除溶剂获得粗产物，用柱层析纯化获得纯化合物2f-顺式(41mg)和2f-反式(33mg)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.13(s，1H)，7.96-7.94(m，2H)，7.45-7.44(m，3H)，6.94(s，2H)，4.13(s，3H)，3.91(s，6H)，3.88(s，3H)。MS(ESI)m/z 407.2(M+Na)+。
(E)-(2-苯基噻唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮邻甲基肟(2f-反式)。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.00-7.98(m，2H)，7.44-7.43(m，3H)，7.28(s，1H)，6.70(s，2H)，4.08(s，3H)，3.91(s，6H)，3.85(s，3H)。MS(ESI)m/z 407.0(M+Na)+。
2-苯基-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻唑-4-甲酰胺(2g)的合成[图3]
2-苯基-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻唑-4-甲酰胺(2g)。向2e-顺式(21mg，0.06mmol)在5mL CH2Cl2中的溶液添加对甲苯磺酰氯(23mg，0.12mmol)和NaH(5mg，轻质矿物油中60％)。然后搅拌该反应混合物20分钟。在完成反应后，使残余物吸附在硅胶上，通过Al2Os柱层析纯化获得化合物2g(15mg)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.22(s，1H)，8.19(s，1H)，8.02-7.99(m，2H)，7.52-7.50(m，3H)，7.07(s，2H)，3.92(s，6H)，3.85(s，3H)。MS(ESI)m/z 371.1(M+H)+。
3，4，5-三甲氧基-N-(2-苯基噻唑-4-基)苯甲酰胺(2h)的合成[图3]
3，4，5-三甲氧基-N-(2-苯基噻唑-4-基)苯甲酰胺(2h)。向2e-反式(26mg，0.07mmol)在5mL CH2Cl2中的溶液添加对甲苯磺酰氯(27mg，0.14mmol)和NaH(5mg，轻质矿物油中60％)。然后搅拌该反应混合物20分钟。在完成反应后，使残余物吸附在硅胶上，通过Al2O3柱层析纯化获得化合物2h(15mg)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.88(s，1H)，7.94-7.91(m，2H)，7.83(s，1H)，7.48-7.46(m，3H)，7.18(s，2H)，3.97(s，6H)，3.94(s，3H)。MS(ESI)m/z 393.1(M+Na)+。
N-((2-苯基噻唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)亚甲基)氰胺(2j)的合成[图3]
N-((2-苯基噻唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)亚甲基)氰胺(2j)。将100mg1h(0.28mmol，1当量)溶于10mL二氯甲烷。在0℃下，滴加在二氯甲烷中的四氯化钛(1.0N，0.7mL，2.5当量)，搅拌30分钟。加入在2mL二氯甲烷中的二(三甲基甲硅烷基)碳二亚胺(2.4当量)，搅拌该反应物过夜，避免接触空气和水分。用冰-水混合物处理该反应物，然后用二氯甲烷萃取。将有机相用硫酸镁干燥，滤过硅藻土并浓缩得到粗产物苯乙酮氰亚胺，将其用快速柱纯化，为比率为3∶7的异构体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.72(br，0.3H)，8.63(s，0.7H)，8.09-8.07(m，1.4H)，7.99(br，0.6H)，7.58-7.56(br，3H)，7.26(s，1.4H)，7.18(s，0.6H)，3.84，3.83(s，s，6H)，3.82(s，3H)。MS(ESI)m/z 402.1(M+Na)+。
N-((4-羟基-3，5-二甲氧基苯基)(2-苯基噻唑-4-基)亚甲基)氰胺(32)的合成。
N-((4-羟基-3，5-二甲氧基苯基)(2-苯基噻唑-4-基)亚甲基)氰胺(32)作为副产物得自2j的合成。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.23(s，1H)，8.02(m，2H)，7.92(s，2H)，7.55(m，3H)，6.02(s，1H)，3.99(s，6H)。MS(ESI)m/z364.1(M+H)+。
(Z)-2-苯基-4-(3，4，5-三甲氧基苯乙烯基)噻唑(3a)和(E)-2-苯基-4-(3，4，5-三甲氧基苯乙烯基)噻唑(3b)的合成[图4]
(Z)-2-苯基-4-(3，4，5-三甲氧基苯乙烯)噻唑(3a)。将三苯基膦(3.41g，13mmol)加入5-(溴甲基)-1，2，3-三甲氧基苯(2.61g，10mmol)在无水THF(30mL)中的溶液。将该混合物搅拌回流6小时。过滤所产生的白色固体，用乙醚/己烷洗涤，得到产物3，4，5-三甲氧基苄基三苯基溴化膦，收率为96.4％。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.77-7.73，7.65-7.61(m，15H)，6.44(d，2H，J＝1.5Hz)，5.37(d，2H，J＝14Hz)，3.76(s，3H)，3.51(d，6H)；MS(ESI)m/z 443.1(M-Br]+。在-78℃下，将n-BuLi(0.42mL，己烷中2.5N)添加至3，4，5--三甲氧基苄基三苯基溴化膦(500mg，0.96mmol)在10mL THF中的溶液。在室温下搅拌2小时，加入醛42b(109mg，0.58mmol)在3mL THF中的溶液，搅拌30分钟。用饱和NH4Cl溶液处理该反应混合物。经过常规后处理之后，通过柱层析(硅胶，石油醚/乙酸乙酯)获得化合物3a(57mg)和3b(99mg)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.90-7.89(m，2H)，7.42-7.40(m，3H)，7.07(s，1H)，6.71(s，2H)，6.66(s，1H)，3.87(s，6H)，3.75(s，3H)；MS(ESI)m/z 376.1(M+Na)+。
(E)-2-苯基-4-(3，4，5-三甲氧基苯乙烯基)噻唑(3b)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.03-8.01(m，2H)，7.52(d，1H，J＝16Hz)，7.47-7.44(m，3H)，7.16(s，1H)，7.05(d，1H，J＝16Hz)，6.79(s，2H)，3.92(s，6H)，3.88(s，3H)。MS(ESI)m/z 354.1(M+H)+。
联苯-3-基(3，4，5-三甲氧基苯基)硫烷(4a)、3-(3，4，5-三甲氧基苯基磺酰基)联苯(4b)和3-(3，4，5-三甲氧基苯基亚磺酰基)联苯(4c)的合成[图4]
S-联苯-3-基O-乙基二硫代碳酸酯(52a)。在0℃下，向1当量联苯-3-胺(1g，5.92mmol)在水(7.3mL)中的溶液添加浓盐酸(1mL)。缓慢加入1.1当量亚硝酸钠(450mg，6.5mmol)在水(3mL)中的冷溶液，搅拌15分钟。在45℃下，将冷重氮溶液缓慢加入到1.3当量乙基黄原酸钾(1.16g，1.3mmol)在水(1.3mL)中的溶液中。在45℃下，再搅拌该反应混合物30分钟，然后冷却至室温。用乙醚(3x 50mL)萃取该反应混合物。用1N NaOH溶液(100mL)、水(3x 50mL)、盐水(50mL)洗涤合并的有机提取物，用MgSO4进行干燥，过滤并减压蒸发。直接将得到的粗产物黄原酸酯52a用于下一步而不纯化。MS(ESI)m/z 275.0(M+H)+。
联苯-3-基(3，4，5-三甲氧基苯基)硫烷(4a)。向52a(1.1g，粗制化合物)在乙醇(8mL)中的溶液添加氢氧化钾(2.1g，12mL)，加热至回流过夜。将溶液冷却至室温，减压蒸发去除乙醇。将残余物溶解在水中，用乙醚(10mL)洗涤。用2N HCl对水层进行酸化，用乙醚(3x 50mL)进行萃取。用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤有机提取物，用MgSO4进行干燥，过滤并减压蒸发，生成0.85g(77.3％)联苯-3-硫醇粗产物(共3步)。在磁力搅拌下，将0.1g(1.04mmol)叔丁醇钠和83mg碘化亚铜(0.43mmol)加入圆底烧瓶中。在对反应容器进行密封后，通过隔膜注射加入0.13g(0.71mmol)4-甲氧基苯硫醇和0.19g(0.65mmol)5-碘-1，2，3-三甲氧基苯在3.0mL甲苯中的溶液。在110℃下加热该反应混合物过夜。通过快速柱层析进行纯化，获得无定形固体(40％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.54-7.52(m，3H)，7.44-7.41(m，3H)，7.37-7.33(m，2H)，7.23(s，br，1H)，6.69(s，2H)，3.86(s，3H)，3.80(s，6H)。MS(ESI)m/z 353.2(M+H)+。
3-(3，4，5-三甲氧基苯基磺酰基)联苯(4b)。用3小时向60mg(0.17mmol)化合物4a在5mL二氯甲烷中的溶液十分缓慢地添加2当量m-CPBA。通过薄层层析法监测亚砜的生成。通过快速柱层析进行纯化，获得(4b)的无定形粉末(73％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.14(br，1H)，7.89(d，1H)，7.78(d，1H)，7.59-7.56(m，3H)，7.49-7.39(m，3H)，7.19(s，2H)，3.89(s，6H)，3.87(s，3H)。MS(ESI)m/z 385.0(M+Na)+。
3-(3，4，5-三甲氧基苯基亚磺酰基)联苯(4c)。在0℃下，用3小时向500mg(1.42mmol)化合物4a在5mL二氯甲烷中的溶液十分缓慢地加入1当量的m-CPBA。用薄层层析法监测亚砜的生成。通过快速柱层析进行纯化，获得(4c)的无定形粉末(87％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.92(br，1H)，7.71(d，2H)，7.62-7.60(m，3H)，7.58-7.40(m，4H)，6.94(s，2H)，3.79(s，3H)，3.74(s，6H)。MS(ESI)m/z 369.1(M+H)+。
N-(3，4，5-三甲氧基苯基)联苯-3-磺酰胺(4d)的合成[图4]
N-(3，4，5-三甲氧基苯基)联苯-3-磺酰胺(4d)。将65mg联苯-3-磺酰氯(0.25mmol)、44mg 3，4，5-三甲氧基苯胺(0.24mmol)和0.3mmol三乙胺在5mL DMF中的混合物搅拌过夜。用水处理反应混合物，并用乙酸乙酯萃取。经过常规的后处理之后，通过柱层析(硅胶，石油醚/乙酸乙酯)获得88mg化合物(4d)(91.7％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.96(t，1H，J＝1.8Hz)，7.81-7.74(m，2H)，7.57-7.40(m，6H)，6.33(s，2H)，3.86(s，3H)，3.80(s，6H)。MS(ESI)m/z 422.1(M+Na)+。
2-苯基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻唑(2i)[图4]。
2-苯基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻唑(2i)。将溴(160mg，1mmol)滴加至1-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙酮(210mg，1mmol)在乙醇(30mL)中的搅拌溶液，在0℃下搅拌该溶液1小时，然后倾注于水中而形成沉淀。使其在乙醇中重结晶得到溴苯乙酮(70％)，直接用于下一步。使溴苯乙酮(288mg，1mmol)和硫代苯甲酰胺(137mg，1mmol)在乙醇中的混合物回流1小时。真空浓缩该反应混合物，通过快速柱纯化获得2i(167mg，51.1％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.05-8.03(m，2H)，7.48-7.44(m，3H)，7.41(s，1H)，7.22(s，2H)，3.97(s，6H)，3.89(s，3H)。MS(ESI)m/z 350.1(M+Na)+。
实施例3
具有不同“A”环和/或取代的“A”环的甲氧基苯甲酰基噻唑化合物的合成
本发明中的化合物具有不同的取代的或未取代的A环，例如苄基或吲哚基。根据图5和6合成此类化合物。
苯基A环的对位引入羟基和氨基甲基，以及用5-吲哚基和2-吲哚基环代替该苯基。通过图5给出的方法，使用芳腈作为起始原料制备Weinreb酰胺57a、61a、65a和67a。根据标准方法制备2-氰基-吲哚60a(Pletnev，A.A.；Tian，Q.；Larock，R.C.，Carbopalladation of nitriles：synthesis of2，3-diarylindenones and polycyclic aromatic ketones by the Pd-catalyzedannulation of alkynes and bicyclic alkenes by 2-iodoarenenitriles.J Org Chem2002，67，(26)，9276-87。将该文献以其整体通过援引加入本文)。在制备过程中采用了对羟基(TBDMSCl)、吲哚基(PhSO2Cl)和氨基(Boc2O)的保护。使用TBAF/THF溶液，以一步法进行TBDMS的脱保护以及将噻唑啉(58a)氧化为噻唑(2I)。该噻唑啉-噻唑氧化在噻唑啉Weinreb酰胺与格氏试剂的反应中自发进行。在制备吲哚化合物62a和66a的过程中，观察到同样的现象。
在与3，4，5-三甲氧基苯基锂反应后，将化合物62a作为纯噻唑分离而不进一步氧化。通过在热NaOH乙醇溶液中脱除苯基磺酰基保护基来获得化合物66a。通过类似的格氏反应由Weinreb酰胺58a和68a获得了2I和2r的A环上的对位-OH和NH2。采用NaH/MeI条件，将化合物2r进一步转化为盐酸盐(2r-HCl)和单甲基胺的盐酸盐2s-HCl，在HCHO/NaBH3CN条件下，生成二甲基胺2u。
取代的A环：
(2-(4-羟基苯基)噻唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(2l)的合成[图5]
使用与38d所用相同的方法合成(R)-2-(4-羟基苯基)-N-甲氧基-N-甲基-4，5-二氢噻唑-4-甲酰胺(57a)。定量收率。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.56(d，2H，J＝8.5Hz)，6.84(br，1H)，6.73(d，2H，J＝8.5Hz)，5.64(t，br，1H)，3.87(s，3H)，3.30(s，3H)。MS(ESI)m/z 289.0(M+Na)+，264.9(M-H)-。
通过与(35a)所用相同的方法合成(R)-(2-(4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)苯基)-4，5-二氢噻唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(58a)-参见实施例1。67.0％收率。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.73(d，2H，J＝8.7Hz)，7.61(s，2H)，6.83(d，2H，J＝8.7Hz)，5.95(dd，1H，J＝8.1Hz，9.0Hz)，4.09，(dd，1H，J＝7.8Hz，11.1Hz)，3.95(s，3H)，3.94(s，6H)，3.55(dd，1H，J＝9.3Hz，11.1Hz)，0.97(s，9H)，0.19(s，6H)。MS(ESI)m/z 510.4(M+Na)+，486.0(M-H)-。
(2-(4-羟基苯基)噻唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(21)。在0℃下，向58a(0.2mmol)在5mL CH2Cl2中的溶液添加四丁基氟化铵在THF中的溶液(1N，0.6mmol)，在室温下搅拌大约14小时，直至通过薄层层析监测到反应完成。收率为67.0％。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.1(s，1H)，8.51(s，1H)，7.85(d，2H，J＝8.50Hz)，7.62(s，2H)，6.91(d，2H，J＝8.5Hz)，3.86(s，6H)，3.79(s，3H)。MS(ESI)m/z 394.1(M+Na)+，369.9(M-H)-。
(2-(4-(氨基甲基)苯基)噻唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮盐酸盐(2r或2r-HCl)[图5]
4-(4-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)-4，5-二氢噻唑-2-基)苄基氨基甲酸(R)-叔丁酯(67a)。将4-(氨基甲基)苄腈(25.09g，0.149mol)和L-半胱氨酸(18.1g，0.149mol)悬浮于500mL MeOH和pH 6.4缓冲液(1∶1)中并在室温下搅拌3天。将三乙胺(30mL)加入该混合物，并添加Boc2O(68g，0.31mol)至该混合物，搅拌2小时。移除溶剂并过滤而获得白色固体(R)-2-(4-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)苯基)-4，5-二氢噻唑-4-羧酸(38.4g，76.8％)。按照与制备38d所用相同的方法，由该酸制备化合物67a。收率：84.4％。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.75-7.77(d，2H，J＝7.5Hz)，7.27-7.26(d，2H，J＝7.5Hz)，7.23(s，1H)，5.62(br，1H)，4.87(br，1H)，4.30(br，2H)，3.86(s，3H)，3.78(t，J＝10.0Hz，1H)，3.48-3.4(m，1H)，3.25(s，3H)，1.42(s，9H)。MS(ESI)m/z402.1(M+Na)+，378.0(M-H)-。
4-(4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)噻唑-2-基)苄基氨基甲酸叔丁酯(68a)。将67a(2.5mmol)、CBrCl3(3.2mmol)和DBU(5.0mmol)在CH2Cl2(20mL)中混合物搅拌过夜。使该反应混合物吸附在硅胶上，通过柱层析纯化，获得中间体噻唑Weinreb酰胺。在0℃下，向(3，4，5-三甲氧基苯基)溴化镁(0.5M，5.5mL)在THF中的溶液添加所述中间体噻唑Weinreb酰胺(1.83mmol)在10mL THF中的溶液，搅拌30分钟。用饱和NH4Cl终止该反应混合物，用乙醚萃取，用MgSO4进行干燥。减压移除溶剂而获得粗产物，将其用柱层析纯化获得为浅黄色固体的纯化合物(32.3％)。1H NMR(300M，CDCl3)δ8.27(s，1H)，7.98(d，2H，J＝8.1Hz)，7.78(s，2H)，7.39(d，2H，J＝8.1Hz)，7.27-7.26(d，2H，J＝7.5Hz)，7.23(s，1H)，4.93(br，1H)，4.37(br，d，1H)，3.96(s，3H)，3.95(s，6H)，1.47(s，9H)；MS(ESI)m/z 507.1(M+Na)+。
(2-(4-(氨基甲基)苯基)噻唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮盐酸盐(2r或2r-HCl)。在0℃条件下，向68a(200mg)在10mL CH2Cl2的溶液添加HCl在1，4-二噁烷中的溶液(4N，2mL)，在室温下搅拌4小时。过滤沉淀物(2r)并用乙醚洗涤。收率：81.3％。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.68(s，1H)，8.38(br，3H)，8.10(d，2H，J＝8.4Hz)，7.66(d，2H，J＝8.4Hz)，7.62(s，2H)，4.11(s，2H)，3.87(s，6H)，3.80(s，3H)。MS(ESI)m/z 385.1(M+H)+。
(2-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)噻唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮盐酸盐(2u或2u-HCl)[图5]
甲基(4-(4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)噻唑-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(71a)。在0℃下，向化合物68a(100mg，0.2mmol)在5mL DMF中的溶液添加氢化钠(10mg，0.2mmol)，然后将碘甲烷(77mg，0.4mmol)加至该反应混合物中，室温下搅拌过夜。用饱和NaHCO3溶液终止该混合物，用乙酸乙酯萃取，并用MgSO4进行干燥。减压移除溶剂以获得粗产物，将其用柱层析纯化获得纯化合物71a。收率：61.3％。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.30(s，1H)，8.02(d，2H，J＝8.0Hz)，7.82(s，2H)，7.36(br，2H)，4.50(s，2H)，4.00(s，3H)，3.98(s，6H)，2.90(d，br，3H)，1.50(s，9H)。MS(ESI)m/z521.2(M+Na)+，496.9(M-H)-。
(2-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)噻唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮盐酸盐(2s或2s-HCl)。在0℃条件下，向71a(60mg)在5mL CH2Cl2中的溶液添加HCl在1，4-二噁烷中的溶液(4N，2mL)，室温下搅拌过夜。过滤沉淀物(2r)并用乙醚洗涤。收率：81.3％。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ10.0(s，1H)，8.29(s，1H)，8.05(d，2H，J＝6.0Hz)，7.74(s，2H)，7.72(d，2H，J＝6.0Hz)，4.15(s，2H)，3.99(s，3H)，3.96(s，6H)，2.61(s，3H)。MS(ESI)m/z 399.1(M+H)+。
(2-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)噻唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮盐酸盐(2u或2u-HCl)。向2r(53mg，0.14mmol)在5mL CH2Cl2中的溶液添加甲醛溶液(在H2O中37％，340mg，4.2mmol)和氰基硼氢化钠(34mg，0.55mmol)，使反应混合物吸附在硅胶上，通过快速柱纯化游离碱(41mg，70.9％)。在0℃下，向游离碱(41mg)在5mL CH2Cl2中的溶液添加HCl在1，4-二噁烷中的溶液(4N，2mL)，室温下搅拌过夜。过滤沉淀物(2u)并用乙醚洗涤。收率：71.3％。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ13.0(s，1H)，8.34(s，1H)，8.13(d，2H，J＝7.0Hz)，7.82(d，2H，J＝7.5Hz)，7.75(s，2H)，4.24(s，2H)，3.99(s，3H)，3.97(s，6H)，2.83(s，6H)。MS(ESI)m/z 413.1(M+H)+。
2-(4-(4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)噻唑-2-基)苯基)乙腈(2n)
使用与制备化合物1h所用相同的方法，由对苯二腈和半胱氨酸制备2-(4-(4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)噻唑-2-基)苯基)乙腈(2n)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.30(s，1H)，8.04(d，2H)，7.76(s，2H)，7.46(d，2H)，3.97(s，3H)，3.95(s，6H)，3.83(s，2H)。
(2-(4-(二甲基氨基)苯基)噻唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(2o)的合成
使用与制备化合物1h所用相同的方法，由4-(二甲基氨基)苄腈和半胱氨酸制备(2-(4-(二甲基氨基)苯基)噻唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(2o)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.12(s，1H)，7.88(d，2H)，7.80(s，2H)，6.73(d，2H)，3.96(s，3H)，3.95(s，6H)，3.05(s，6H)；MS(ESI)m/z 421.1(M+Na)+。
吲哚基A环：
(2-(1H-吲哚-2-基)噻唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(62a)的合成[图5]
1H-吲哚-2-腈(60a)。向吲哚-2-羧酸(2.0g，12.4mmol)在60mL无水Et2O中的冷溶液添加1.9mL SOCl2(26mmol)。室温下搅拌40分钟后，在不超过35℃的温度下减压移除醚。将获得的酰氯溶解在40mL无水Et2O中，立即将获得的溶液添加至液氨在80ml Et2O中的搅拌溶液中。在室温下搅拌该反应混合物24小时。然后减压蒸除溶剂，用50％EtOH水溶液对白色的吲哚-2-甲酰胺进行结晶并风干，此后将其溶解在POCl3中并回流加热5分钟。将冷却的溶液倾注于碎冰上，加入NH4OH水溶液以保持碱性pH。用Et2O萃取该含水混合物，用Na2SO4对萃取物进行干燥并蒸发。获得褐色的吲哚-2-腈60a(由吲哚-2-羧酸总收率为63.3％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.56(br，s，1H)，7.68(d，1H，J＝8.0Hz)，7.43-7.34(m，2H)，7.24-7.21(m，2H)。MS(ESI)m/z 144.0(M+H)+，140.8(M-H)-。
通过与38d所用相同的方法合成(R)-2-(1H-吲哚-2-基)-N-甲氧基-N-甲基-4，5-二氢噻唑-4-甲酰胺(61a)。收率为67.1％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.06(s，br，1H)，7.64(d，2H，J＝8.1Hz)，7.36-7.24(m，2H)，7.12(dt，1H，J＝8.1Hz，1.2Hz)，6.95(d，1H，J＝1.8Hz)，5.60(t，br，1H，J＝8.7Hz)，3.86(s，3H)，3.78(t，1H，J＝10.2Hz)，3.58(dd，1H，J＝9.0Hz，10.2Hz)，3.30(s，3H)。MS(ESI)m/z 312.1(M+Na)+，287.9(M-H)-。
通过与35a所用相同的方法合成(2-(1H-吲哚-2-基)噻唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(62a)。收率为45.8％。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.26(s，1H)，8.11(s，1H)，7.66(d，1H，J＝8.0Hz)，7.46(s，2H)，7.42(d，1H，J＝8.0Hz)，7.29(t，1H，J＝7.5Hz)，7.16(t，1H，J＝7.5Hz)，7.10(s，1H)，3.97(s，3H)，3.93(s，6H)。MS(ESI)m/z 417.1(M+Na)+，392.9(M-H)-。
(2-(1H-吲哚-5-基)噻唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(66a)的合成[图5]
(R)-2-(1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-5-基)-4，5-二氢噻唑-4-羧酸(64a)。使用与42a所用相同的方法，由1H-吲哚-5-腈合成(R)-2-(1H-吲哚-5-基)-4，5-二氢噻唑-4-羧酸，并加以使用而不进一步纯化。在0℃下，向63a(1mmol)和四丁基硫酸氢铵(0.15mmol)在甲苯(10mL)中的强力搅拌的溶液添加50％氢氧化钠水溶液(10mL)和磺酰氯(2mmol)。在室温下搅拌所得的溶液6h。然后添加1N HCl来酸化该混合物至pH＝2，用CH2Cl2进行萃取，分离有机层并干燥(MgSO4)；然后蒸干而获得64a，将其在后续步骤中使用而不进一步纯化。
通过与38a所用相同的方法由64a制备(R)-N-甲氧基-N-甲基-2-(1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-5-基)-4，5-二氢噻唑-4-甲酰胺(65a)。收率为57.1％。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.92(m，2H)，7.77(m，3H)，7.51(d，1H，J＝3.0Hz)，7.46(t，1H)，7.35(t，1H)，6.61(d，1H)，5.58(br，t，1H)3.82(s，3H)，3.73(t，1H)，3.43(m，1H)，3.21(s，3H)。MS(ESI)m/z 452.1(M+Na)+。
(2-(1H-吲哚-5-基)噻唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(66a)。在-78℃下，向n-BuLi(1.6M，1.7mL)在8mL THF中的溶液添加3，4，5-三甲氧基溴苯(2.47mmol)在3mL THF中的溶液。搅拌该混合物2小时，添加Weinreb酰胺65a(1.24mmol)在3mL THF中的溶液。将温度升至室温并搅拌过夜。用饱和NH4Cl终止该反应混合物，用乙醚萃取，用MgSO4进行干燥。减压移除溶剂以获得粗产物，使其在5mL乙醇溶液中的1N NaOH中回流而获得脱保护的化合物66a，通过柱层析纯化而获得浅黄色固体(36.3％)。1HNMR(300M，CDCl3)δ8.36(br，s，1H)，8.31(s，1H)，8.21(s，1H)，7.92，7.89(dd，1H，J＝1.8，2.7Hz)，7.46(d，1H，)7.62(s，2H，J＝8.7Hz)，7.29(t，1H，J＝2.7Hz)，6.64(br，1H)，3.97(s，6H)，3.97(s，3H)；MS(ESI)m/z 417.1(M+Na)+，392.9(M-H)-。
(2-(1H-吲哚-2-基)噻唑-4-基)(1H-吲哚-2-基)甲酮(8)的合成。
通过与1h所用相同的方法，由2-(1H-吲哚-2-基)-4，5-二氢噻唑-4-羧酸和半胱氨酸制备(2-(1H-吲哚-2-基)噻唑-4-基)(1H-吲哚-2-基)甲酮(8)。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ9.39(s，1H)，8.54(s，1H)，8.46(s，1H)，8.06(s，1H)，8.03(dd，1H)，7.66(d，1H)，7.51(d，1H)，7.41(d，1H)，7.33(t，1H)，7.29(d，1H)，7.15(t，1H)，7.09(d，1H)，6.72(s，1H)。MS(ESI)m/z 366.1(M+Na)+，341.9(M-H)-。
(2-(1H-吲哚-2-基)噻唑-4-基)(1H-吲哚-5-基)甲酮(21)的合成。
通过与1h所用相同的方法，由2-(1H-吲哚-2-基)-4，5-二氢噻唑-4-羧酸和半胱氨酸制备(2-(1H-吲哚-2-基)噻唑-4-基)(1H-吲哚-5-基)甲酮(21)。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ9.60(s，1H)，9.26(s，1H)，8.31(s，1H)，8.03(s，1H)，7.83(dd，1H)，7.69(d，1H)，7.53-7.49(m，2H)，7.41(t，1H)，7.33(t，1H)，7.21-7.18(m，2H)，7.13(s，1H)。MS(ESI)m/z 366.1(M+Na)+，341.9(M-H)-。
实施例4
具有氮连接基(X＝NH)的本发明化合物的合成
为了改善生物利用度，在A苯基环和B噻唑环之间引入了NH连接基。该系列新化合物的合成如图6所示。在65℃下，3-溴-2-氧代丙酸乙酯与芳基硫脲在乙醇中反应，以高收率生成2-(芳基氨基)噻唑-4-羧酸73a-c。将这些酸转化为Weinreb酰胺74a-c，然后与3，4，5-三甲氧基苯基锂反应生成苯胺连接的游离碱5a-c，可将其转化为盐酸盐5Ha-c。
(2-(苯氨基)噻唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮衍生物(5a-c)及其盐酸盐的合成[图6]
合成2-(芳基氨基)噻唑-4-羧酸(37a-c)的一般方法。将N-芳基硫脲(0.01mol)和溴丙酮酸乙酯溶解在3mL乙醇中，保持回流2小时。使该反应冷却，通过过滤收集结晶的2-(取代的苯基氨基)噻唑-4-羧酸乙酯，用乙醇洗涤。使乙酯与NaOH-乙醇溶液的混合物回流，获得最终化合物73a-c，直接将其用于下一步。
使用与38d所用相同的方法，合成N-甲氧基-N-甲基-2-(芳氨基)噻唑-4-甲酰胺(74a-c)(参见实施例1，图2)
N-甲氧基-N-甲基-2-(苯氨基)噻唑-4-甲酰胺(74a)。收率为90.2％。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.39(s，2H)，7.38(br，1H)，7.36-7.33(m，br，4H)，7.09(t，br，1H)，3.77(s，3H)，3.43(s，3H)，2.33(s，3H)。MS(ESI)m/z 286.0(M+Na)+。
N-甲氧基-N-甲基-2-(对甲苯氨基)噻唑-4-甲酰胺(74b)。收率为93.3％。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.35(s，1H)，7.31(br，1H)，7.22(d，2H)，7.16(d，2H)，3.76(s，3H)，3.42(s，3H)，2.33(s，3H)。MS(ESI)m/z 278.0(M+H)+。
2-(4-氟苯基氨基)-N-甲氧基-N-甲基噻唑-4-甲酰胺(74c)。收率为89.7％。89.7％yield.1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.36(s，1H)，7.36-7.31(m，2H)，7.07-7.04(m，6H)，3.76(s，3H)，3.42(s，3H)。MS(ESI)m/z 282.0(M+Na)+，280.8(M-H)-。
合成2-(芳氨基)噻唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(5a-c)的一般方法。在-78℃下，在Ar2保护下，向5-溴-1，2，3-三甲氧基苯(1.235g，5.0mmol)在30mL THF中的溶液添加在己烷中的n-BuLi(2.5N，2.4mL，6mmol)，搅拌10分钟。将10mL THF中的Weinreb酰胺74a-c(1mmol)添加至锂试剂，在室温下搅拌2小时。用饱和NH4Cl终止该反应混合物，用乙醚萃取，用MgSO4进行干燥。减压移除溶剂以获得粗产物，将其用柱层析纯化而获得纯化合物(5a-c)。
(2-(苯氨基)噻唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(5a)。收率为33.3％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，7.85(s，1H)，7.68(d，2H，J＝8.0Hz)，7.31(t，2H，J＝8.0Hz)，6.98(t，1H，J＝8.0Hz)，3.83(s，6H)，3.78(s，3H)。MS(ESI)m/z 393.1(M+H)+，368.9(M-H)-。
(2-(对甲苯氨基)噻唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(5b)。收率为40.6％。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.48(s，1H)，7.47(s，2H)，7.30(br，1H)，7.27(d，2H，J＝8.5Hz)，7.17(d，2H，J＝8.5Hz)，3.93(s，3H).3.90(s，6H)，2.34(s，3H)。MS(ESI)m/z 385.1(M+H)+，382.9(M-H)-。
(2-(对氟苯氨基)噻唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(5c)。收率为39.6％。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.52(br，1H)，7.49(s，1H)，7.45(s，2H)，7.40-7.37(q，2H，J＝4.5Hz)，7.08-7.04(t，2H，J＝8.0Hz)，3.93(s，3H)，3.89(s，6H)。MS(ESI)m/z 389.3(M+H)+，386.9(M-H)-。
合成盐酸盐(5Ha-c)的一般方法。在0℃下，向化合物5a-c(0.1mmol)在5mL CH2Cl2中的溶液添加HCl在1，4-二噁烷中的溶液(4N，2mL)，在室温下搅拌过夜。收集沉淀物5Ha-c并用乙醚洗涤。
(2-(苯氨基)噻唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮盐酸盐(5Ha)。收率为91.6％。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.9(br，1H)，7.49-7.46(m，2H)，7.42-7.40(m，2H)，7.37-7.34(m，br，2H)，7.11(s，2H)，3.94(s，3H)，3.92(s，6H)。MS(ESI)m/z 389.1(M+H)+。
(2-(对甲苯氨基)噻唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮盐酸盐(5Hb)。收率为39.6％。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.30-7.25(m，br，5H)，7.12(s，2H)，3.94(s，3H)，3.92(s，6H)，2.38(s，3H)。MS(ESI)m/z 389.1(M+H)+。
(2-(对氟苯氨基)噻唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮盐酸盐(5Hc)。收率为89.3％。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ10.55(s，1H)，7.85(s，1H)，7.72-7.69(q，2H，J＝4.5Hz)，7.50(s，2H)，7.18-7.15(t，2H，J＝8.5Hz)，4.30(br，1H)，3.82(s，6H)，3.78(s，3H)。MS(ESI)m/z 389.3(M+H)+。
实施例5
所选择的芳基-苯甲酰基-咪唑化合物的合成
2-芳基-4，5-二氢-1H-咪唑14b、14c、14x的制备(图7)。
向适当的苯甲醛8(b，c，x)(60mmol)在t-BuOH(300mL)中的溶液添加乙二胺(66mmol)，并在室温下搅拌30分钟。依次将碳酸钾(75mmol)和碘(180mmol)添加至该反应混合物，70℃下搅拌3小时。加入亚硫酸钠(Na2SO3)并用氯仿对混合物进行萃取。用硫酸镁干燥有机层并浓缩。通过快速柱层析(氯仿∶甲醇＝20∶1)纯化残余物而获得白色固体。收率：50-60％。
2-芳基-1H-咪唑(9a-j、p、x；图7和8)的制备。
方法A(仅对9b、9x是必要的，图7)：向2-芳基-4，5-二氢-1H-咪唑14b、x(35mmol)在DMSO(100mL)中的溶液添加碳酸钾(38.5mmol)和二乙酰氧基碘苯(38.5mmol)。暗处搅拌该反应混合物过夜。加入水后用二氯甲烷萃取。用硫酸镁干燥有机层并浓缩。通过快速柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝3∶2)纯化残余物而获得白色固体。收率：30％-50％。
方法B(仅对于9c是必须的；图7)：向2-芳基-4，5-二氢-1H-咪唑14c(50mmol)在DMSO(70mL)中的溶液添加DBU(55mmol)和CBrCl3(55mmol)。搅拌该反应混合物过夜，加入饱和NaHCO3(水)溶液，然后用二氯甲烷萃取。用硫酸镁干燥有机层并浓缩。通过快速柱层析(氯仿∶甲醇＝50∶1)纯化残余物而获得白色固体。收率：7％。
方法C(仅对于9a、9d-j、9p是必要的；图8)：在0℃下，向适当的苯甲醛(8a、8d-j、8p)(100mmol)在乙醇(350mL)中的溶液添加40％乙二醛水溶液(12.8mL，110mmol)和29％氢氧化铵水溶液(1000mmol，140mL)。室温下搅拌2-3天后，浓缩该反应混合物，以二氯甲烷为洗脱液，用快速柱层析处理残余物，获得为黄色粉末的标题化合物。收率：20％-40％。
2-芳基-1-(苯基磺酰基)-1H-咪唑(10a-j、p、x；图7和8)的制备。
在0℃下，向2-芳基-1H-咪唑9a-j、p、x(20mmol)在无水THF(200mL)中的溶液添加氢化钠(在矿物油中的60％分散液，1.2g，30mmol)，搅拌30分钟。添加苯磺酰氯(2.82mL，22mmol)，搅拌该反应混合物过夜。用100mL饱和NaHCO3溶液(水溶液)稀释后，用乙酸乙酯(500mL)萃取该反应混合物。用硫酸镁干燥有机层并浓缩。通过快速柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化残余物而获得浅色固体。收率：50％-70％。
芳基(2-芳基-1-(苯基磺酰基)-1H-咪唑-4-基)甲酮(11aa-ai、ba、ca、cb、da、db、ea、eb、fa、fb、ga、gb、ha、hb、ia、ib、ja、jb、pa；图7和8)的制备。
在-78℃下，向2-芳基-1-(苯基磺酰基)-1H-咪唑(6.0mmol)10a-j、p、x在无水THF(30mL)中的溶液添加在戊烷中的1.7M叔丁基锂(5.3mL，9.0mmol)，搅拌10分钟。在-78℃下，添加适合的取代的苯甲酰氯(7.2mmol)，搅拌过夜。用100mL饱和NaHCO3溶液(水溶液)稀释该反应混合物，用乙酸乙酯(200mL)萃取。用硫酸镁干燥有机层并浓缩。通过快速柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化残余物，获得白色固体。收率：15％-40％。
制备芳基(2-芳基-1H-咪唑-4-基)甲酮(12aa-ai、ba、ca、cb、da、db、ea、eb、fa、fb、ga、gb、ha、hb、ia、ib、ja、jb、pa；图7和8)的一般方法。
向芳基(2-芳基-1-(苯基磺酰基)-1H-咪唑-4-基)甲酮(2.0mmol)11aa-ai、ba、ca、cb、da、db、ea、eb、fa、fb、ga、gb、ha、hb、ia、ib、ja、jb、pa在THF(20.0mL)中的溶液添加1.0M四丁基氟化铵(4.0mmol)并搅拌过夜。用50mL饱和NaHCO3溶液(水溶液)稀释该反应混合物，用乙酸乙酯(100mL)进行萃取。用硫酸镁干燥有机层并浓缩。通过快速柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)纯化残余物或用水和甲醇重结晶，获得白色固体。收率：80-95％。
(2-(4-羟基苯基)-1H-咪唑-4-基)(芳基)甲酮(12ka、12kb；图8)的制备。
向(2-(4-(苄氧基)苯基)-1H-咪唑-4-基)(芳基)甲酮12ja或12jb(1mmol)在AcOH(20mL)中的溶液添加浓盐酸(2mL)，回流过夜。移除溶剂后，将残余物用二氯甲烷重结晶，得到标题化合物的黄色固体。收率：70-85％。
(2-芳基-1H-咪唑-4-基)(3，4，5-三羟基苯基)甲酮13ea、13fa、13ha的制备(图8)。
向芳基(2-芳基-1H-咪唑-4-yl)甲酮12ea、12fa或12ha(0.5mmol)在CH2Cl2(6.0mL)中的溶液添加在CH2Cl2中的1.0M BBr3(2mmol)，室温下搅拌1小时。加入水以除去过量的BBr3。过滤沉淀出的固体，并在MeOH中重结晶，获得黄色固定。收率：60-80％。
芳基(2-芳基-1H-咪唑-4-基)甲酮-盐酸盐(12db-HCl)的制备。
向12db(0.5mmol)在甲醇(20mL)中的溶液添加氯化氢(5mmol)在乙醚中的2M溶液，室温下搅拌过夜。浓缩反应混合物，用CH2Cl2洗涤残余物，获得标题化合物。收率：95％。
芳基(2-苯基-1H-咪唑-1-基)甲酮(12aba、12aaa；图9)的制备。
在0℃下，向2-苯基-1H-咪唑9a(10mmol)在THF(20mL)中的溶液添加NaH(15mmol)和取代的苯甲酰氯(12mmol)。搅拌该反应混合物过夜，用饱和NaHCO3溶液稀释，然后用乙酸乙酯进行萃取。用硫酸镁干燥有机层并浓缩。通过快速柱层析(氯仿)纯化残余物，获得白色固体。收率：12-16％。
1-取代的-(2-苯基-1H-咪唑-1-基)-芳基-甲酮(12dc、12fc、12daa、12dab、12cba、11gaa、12la；图10-11)的制备。
图10概述了12dc、12fc、12daa、12dab和12cba的合成。根据上文所述及图7和8中的合成方法合成化合物12da、12cb和12fa。用氯化铝处理12da和12fa获得脱除对位甲基，但保留3，5-二甲氧基的12dc和12fc。通过对12da的N-1位进行苄基化，制备化合物12daa。而12da和12cb的N-1位的甲基化反应分别生成化合物12dab和12cba。
12dc、12fc、12daa、12dab、12cba的合成：方法D。(用于12dc和12fc)[图10]：
R1＝CH3(12dc)
R1＝Cl(12fc)
向12da和12fa(200mg)在THF(20mL)中的溶液添加氯化铝(10当量)。搅拌该反应混合物过夜。加入水后用乙酸乙酯萃取。用硫酸镁干燥有机层并浓缩。通过快速柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化残余物，获得白色-浅黄色固体。收率：60％-80％。
12daa、12dab、12cba的合成，方法E：[图10]：
R1＝Me；R2＝Bn；R3＝3，4，5-(OMe)3(12daa)
R1＝Me；R2＝CH3；R3＝3，4，5-(OMe)3(12dab)
R1＝OMe；R2＝CH3；R3＝F(12cba)
在冰浴中，向12da和12cb(100mg)在THF(10mL)中的溶液添加氢化钠(1.2当量)，然后添加甲基碘(对于12dab、12cba)或苄基溴(对于12daa)(2当量)。在回流条件下，搅拌获得的反应混合物。用50mL饱和NaHCO3溶液(水溶液)稀释后，用乙酸乙酯(100mL)萃取该反应混合物。用硫酸镁干燥有机层并浓缩。通过快速柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化残余物，获得白色固体。收率：50％-98％。
11gaa和12la的合成(图11)：
R1＝N(Me)2；R2＝(4-OMe)PhSO2(11gaa)
R1＝Br；R2＝H(12la)
在氢氧化铵和乙二醛的存在下，将取代的苯甲醛化合物8(l、g)转化为化合物9(l、g)以形成咪唑骨架。用适当的苯基磺酰基保护化合物9(l、g)的咪唑环，然后与3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯偶联而获得化合物11(la、gaa)。用叔丁基氟化铵处理11la以移除保护基，得到12la。
(1-苄基-2-(对甲苯基)-1H-咪唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(12daa)(图11)的结构表征。
收率：92.8％；熔点为135-137℃。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.81(s，1H)，7.80(d，J＝6.5Hz，2H)，7.58(d，J＝8.0Hz，2H)，7.41-7.45(m，3H)，7.31-7.33(m，2H)，7.20(d，J＝7.0Hz，2H)，5.33(s，2H)，3.99(s，3H)，3.98(s，6H)，2.47(s，3H)。MS(ESI)C27H26N2O4的计算值为442.2，实测值为443.1[M+Na]+。HPLCl：tR 4.28分钟，纯度＞99％。
(2-(4-(二甲基氨基)苯基)-1-((4-甲氧基苯基)磺酰基)-1H-咪唑-4-基)(4-氟苯基)甲酮(12gba)的结构表征。
收率：34.1％；熔点为147-149℃。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.07(q，J＝8.5Hz，5.5Hz，2H)，7.78(d，J＝9.0Hz，2H)，7.41(d，J＝8.5Hz，2H)，7.39(s，1H)，7.23(t，J＝8.5Hz，2H)，6.91(d，J＝9.0Hz，2H)，6.68(d，J＝9.0Hz，2H)，3.89(s，3H)，3.08(s，3H)。MS(ESI)C25H22FN3O48的计算值为479.1，实测值为502.1[M+Na]+。HPLC2：tR 18.6分钟，纯度＝96.9％。
(2-(4-溴苯基)-1H-咪唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(12la)的合成(图11)
9l、9g的合成：在0℃下，向适合的苯甲醛(8l和8g，100mmol)在乙醇(400mL)中的溶液添加40％乙二醛水溶液(1.1当量)和29％氢氧化铵水溶液(10当量)。室温下搅拌2-3天后，浓缩反应混合物，以二氯甲烷为洗脱液，用快速柱层析处理残余物，获得为黄色粉末的标题化合物。收率：10％-30％。
10la、10gb的合成：在0℃下，向咪唑(9l，9g)(10mmol)在无水THF(200mL)中的溶液添加氢化钠(在矿物油中的60％分散液，1.2当量)，搅拌20分钟。添加4-甲氧基苯磺酰氯(对于10gb)或苯磺酰氯(对于其它化合物)(1.2当量)，将该反应混合物搅拌过夜。用200mL饱和NaHCO3溶液(水溶液)稀释后，用乙酸乙酯(600mL)萃取该反应混合物。用硫酸镁干燥有机层并浓缩。通过快速柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化残余物，获得浅白色固体。收率：40％-95％。
11la、11gaa的合成：在-78℃下，向2-芳基-1-(苯基磺酰基)-1H-咪唑(10la、10gb)(5.0mmol)在无水THF(30mL)中的溶液添加在戊烷中的1.7M叔丁基锂(1.2当量)溶液，搅拌10分钟。在-78℃下，添加3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯(1.2当量)，搅拌过夜。用100mL饱和NaHCO3溶液(水溶液)稀释该反应混合物，用乙酸乙酯(300mL)萃取。用硫酸镁干燥有机层并浓缩。通过快速柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)纯化残余物，获得白色固体。收率：5％-45％。
12la的合成：向芳基(2-芳基-1-(苯基磺酰基)-1H-咪唑-4-基)甲酮(11la，2.0mmol)在THF(25.0mL)中的溶液添加1.0M四丁基氟化铵(2当量)并搅拌过夜。用60mL饱和NaHCO3溶液(水溶液)稀释该反应混合物，用乙酸乙酯(150mL)萃取。用硫酸镁干燥有机层并浓缩。通过快速柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)或用水和甲醇重结晶来纯化残余物，获得白色固体。收率：80-98％。
(4-氟苯基)(2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)甲酮(12cb)的合成(图7)。
向(4-氟苯基)(2-(4-甲氧基苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-咪唑-4-基)甲酮(11cb，872mg，2.0mmol)在THF(20.0mL)中的溶液添加1.0M四丁基氟化铵(4.0mL，4.0mmol)，并搅拌过夜。用50mL饱和NaHCO3溶液(水溶液)稀释该反应混合物，用乙酸乙酯(100mL)萃取。用硫酸镁干燥有机层并浓缩。用水和甲醇重结晶残余物，得到白色固体。收率：90％；熔点为245-247℃。
(2-(对甲苯基)-1H-咪唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(12da)的合成(图8)。
向(1-(苯基磺酰基)-2-(对甲苯基)-1H-咪唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(11da，492mg，1.0mmol)在THF中的溶液(15.0mL)添加1.0M四丁基氟化铵(2.0mL，2.0mmol)，并搅拌过夜。用30mL饱和NaHCO3溶液(水溶液)稀释该反应混合物，用乙酸乙酯(80mL)萃取。用硫酸镁干燥有机层并浓缩。用水和甲醇重结晶残余物，得到白色固体。收率：88.5％。
(2-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(12fa)的合成(图8和14)。
2-(4-氯苯基)-1H-咪唑(9f)：在0℃下，向4-氯苯甲醛(8f)(100mmol)在乙醇(350mL)中的溶液添加40％乙二醛水溶液(12.8mL，110mmol)和29％氢氧化铵水溶液(1000mmol，140mL)。在室温下搅拌2-3天后，浓缩该反应混合物，以二氯甲烷为洗脱液，使用快速柱层析处理残余物，获得为黄色粉末的标题化合物。收率：19.8％。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ13.60(br，1H)，7.94(d，J＝8.5Hz，2H)，7.51(d，J＝8.0Hz，2H)，7.27(s，1H)，7.03(s，1H)。MS(ESI)：C9H7ClN2的计算值为178.0，实测值为178.9[M+H]+。
2-(4-氯苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-咪唑(10f)：在0℃下，向2-(4-氯苯基)-1H-咪唑(9f)(20mmol)在无水THF(200mL)中的溶液添加氢化钠(在矿物油中的60％分散液，1.2g，30mmol)，搅拌30分钟。加入苯磺酰氯(2.82mL，22mmol)，搅拌该反应混合物过夜。用100mL饱和NaHCO3溶液(水溶液)稀释后，用乙酸乙酯(500mL)萃取该反应混合物。用硫酸镁干燥有机层并浓缩。通过快速柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化残余物，获得淡白色固体。收率：54.9％。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.65(d，J＝2.0Hz，1H)，7.58(t，J＝7.5Hz，1H)，7.43(d，J＝8.5Hz，2H)，7.38(t，J＝8.0Hz，2H)，7.34-7.36(m，4H)，7.12(d，J＝1.5Hz，1H)。MS(ESI)：C15H11ClN2O2S的计算值为318.0，实测值为341.0[M+Na]+。
(2-(4-氯苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-咪唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(11fa)：在-78℃下，向2-(4-氯苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-咪唑(10f)(6.0mmol)在无水THF(30mL)中的溶液添加在戊烷中的1.7M叔丁基锂(5.3mL，9.0mmol)，搅拌10分钟。在-78℃下，加入3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯(7.2mmol)，搅拌过夜。用100mL饱和NaHCO3溶液(水溶液)稀释该反应混合物，用乙酸乙酯(200mL)萃取。用硫酸镁干燥有机层并浓缩。通过快速柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化残余物，获得白色固体。收率：36.8％；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.05(d，J＝7.5Hz，2H)，7.77(t，J＝7.5Hz，1H)，7.62(t，J＝8.0Hz，2H)，7.48(s，1H)，7.44(d，J＝9.0Hz，2H)，7.39(d，J＝8.5Hz，2H)，7.37(s，2H)。MS(ESI)：C25H21ClN2O68的计算值为512.1，实测值为513.1[M+H]+。
(2-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(12fa)：向(2-(4-氯苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-咪唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(11fa)(2.0mmol)在THF中的溶液(20.0mL)添加1.0M四丁基氟化铵(4.0mmol)，并搅拌过夜。用50mL饱和NaHCO3溶液(水溶液)稀释该反应混合物，用乙酸乙酯(100mL)萃取。用硫酸镁干燥有机层并浓缩。通过快速柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)或用水和甲醇重结晶来纯化残余物，获得白色固体。收率：80-95％。收率：36.9％；熔点为193-195℃。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ10.75(br，1H)，7.96(d，J＝8.5Hz，2H)，7.83(s，1H)，7.47(d，J＝9.0Hz，2H)，7.23(s，2H)，3.97(s，3H)，3.94(s，6H)，2.43(s，3H)。MS(ESI)：C19H17ClN2O4的计算值为372.1，实测值为395.1[M+Na]+， 370.9[M-H]-。HPLC梯度：溶剂A(水)和溶剂B(甲醇)：0-15分钟40-100％B(线性梯度)，15-25分钟100％B：tR 16.36分钟，纯度＞99％。
(2-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)(4-氟苯基)甲酮(12fb)的合成(图8)。
向(2-(4-氯苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-咪唑-4-基)(4-氟苯基)甲酮(11fb，440mg，1.0mmol)在THF(12.0mL)中的溶液添加1.0M四丁基氟化铵(2.0mL，2.0mmol)，并搅拌过夜。用20mL饱和NaHCO3溶液(水溶液)稀释该反应混合物，用乙酸乙酯(60mL)萃取。用硫酸镁干燥有机层并浓缩。用水和甲醇重结晶残余物，得到白色固体。收率：83.7％。
芳基-苯甲酰基-咪唑化合物及中间体的理化表征
实施例6
所选择的吲哚基-苯甲酰基-咪唑化合物的合成
图12概述了15xaa的合成。该路线最初设计用于合成12xa，但吲哚-2位和咪唑-4位的非选择性苯甲酰化导致形成15xaa，该化合物是11xaa的密切相关但较大的类似物。用苯基磺酰基在吲哚NH上保护吲哚-5-甲醛8x，以产生中间体8xa。使8xa与乙二醛和氢氧化铵反应以生成2-芳基-咪唑9xa。用苯基磺酰基保护咪唑NH，得到中间体10xaa，使其与3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯偶联生成16xaa。从16xaa移除保护基得到15xaa。
1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-5-甲醛(8xa)的合成。室温下，向吲哚-3-甲醛(100mmol)在乙醇(500mL)中的溶液添加氢氧化钾(110当量)，搅拌该混合物直至全部溶解。真空下完全移除乙醇，添加丙酮(250mL)，然后添加苯磺酰氯(110当量)。滤除沉淀，浓缩滤液并用甲醇重结晶，得到白色固体。收率：32.6％1H NMR(500MHz，CDCl3)δ10.17(s，1H)，8.25-8.39(m，2H)，7.97-8.09(m，3H)，7.69(t，J＝7.33Hz，1H)，7.59(t，J＝7.5Hz，2H)，7.39-7.54(m，2H)。MS(ESI)C15H11NO3S的计算值为285.1，实测值为286.0[M+H]+。
(5-(4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-1H-咪唑-2-基)-1H-吲哚-2-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(15xaa)的合成：向(1-(苯基磺酰基)-2-(1-(苯基磺酰基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-1H-吲哚-5-基)-1H-咪唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯乙基)甲酮(16xaa)(1mmol)在乙醇(20mL)中的溶液添加氢化钠(10当量)，暗处搅拌过夜。用50mL水稀释该反应混合物，用乙酸乙酯(250mL)萃取。用硫酸镁干燥有机层并浓缩。通过快速柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)或用水和甲醇重结晶来纯化残余物，获得白色固体。收率：30-95％。
5-(1H-咪唑-2-基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚(9xa)。收率：12.0％。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.33(d，J＝2.9Hz，2H)，8.13(d，J＝7.8Hz，2H)，7.98-8.04(m，1H)，7.62-7.67(m，1H)，7.55(d，J＝7.82Hz，2H)，7.22-7.34(m，4H)。MS(ESI)C17H13N3O2S的计算值为323.1，实测值为324.0[M+H]+。
1-(苯基磺酰基)-5-(1-(苯基磺酰基)-1H-咪唑-2-基)-1H-吲哚(10xaa)。收率：23.6％。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.01(d，J＝8.5Hz，1H)，7.95(d，J＝7.5Hz，2H)，7.73(d，J＝1.0Hz，1H)，7.70(d，J＝4.0Hz，1H)，7.63-7.66(m，2H)，7.52-7.56(m，3H)，7.31-7.34(m，3H)，7.22(t，J＝8.5Hz，2H)，7.17(s，1H)，6.14(d，J＝3.5Hz，1H)。MS(ESI)C23H17N3O4S2的计算值为463.1，实测值为464.0[M+H]+。
(1-(苯基磺酰基)-2-(1-(苯基磺酰基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-1H-吲哚-5-基)-1H-咪唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(16xaa)。收率：15.9％。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.18-8.25(m，3H)，8.04(d，J＝8.1Hz，2H)，7.70-7.78(m，2H)，7.61-7.69(m，3H)，7.55(t，J＝7.7Hz，3H)，7.50(s，1H)，7.38(s，2H)，7.34(s，2H)，6.94(s，1H)，3.99-4.06(m，12H)，3.94-3.99(m，6H)。MS(ESI)C43H37N3O12S2的计算值为851.2，实测值为852.1[M+H]+。
(5-(4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-1H-咪唑-2-基)-1H-吲哚-2-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(15xaa)：收率：45.9％；熔点为239-241℃。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ10.45(s，1H)，9.44(s，1H)，8.41(s，1H)，8.04(d，J＝8.5Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.61(d，J＝8.5Hz，1H)，7.29(s，2H)，7.26(s，2H)，3.99(s，3H)，3.95-3.97(m，15H)。MS(ESI)C31H29N3O8的计算值为571.2，实测值为572.2[M+H]+。HPLC1：tR 4.09分钟，纯度＝96.3％。
实施例7
(2-(1H-吲哚-3-基)-1H-咪唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(17ya)的合
成(图13)
1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-5-甲醛(8ya)的合成。在室温下，向吲哚-3-甲醛(8y)(100mmol)在乙醇(500mL)中的溶液添加氢氧化钾(1.1当量)。搅拌该混合物直至完全溶解。真空完全移除乙醇，将残余物溶解在丙酮(250mL)中，然后加入苯磺酰氯(1.1当量，110mmol)。搅拌该反应混合物半小时。滤除沉淀，浓缩滤液并用甲醇重结晶，得到白色固体。收率：33％。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ10.17(s，1H)，8.25-8.39(m，2H)，7.97-8.09(m，3H)，7.69(t，J＝7.33Hz，1H)，7.59(t，J＝7.5Hz，2H)，7.39-7.54(m，2H)。MS(ESI)C15H11NO3S的计算值285.1，实测值为286.0[M+H]+。
3-(1H-咪唑-2-基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚(9ya)的合成。在0℃下，向1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-3-甲醛(8ya)(100mmol)在乙醇(400mL)中的溶液添加40％乙二醛水溶液(1.1当量，110mmol)和29％氢氧化铵水溶液(10当量，1000mmol)。2室温下搅拌2-3天后，用水终止该反应混合物并用二氯甲烷进行萃取。真空移除有机层，用己烷/乙酸乙酯(4∶1-2∶1)作为洗脱液通过快速柱层析处理残余物，得到为黄色粉末的标题化合物。收率：12％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.33(d，J＝2.9Hz，2H)，8.13(d，J＝7.8Hz，2H)，7.98-8.04(m，1H)，7.62-7.67(m，1H)，7.55(d，J＝7.82Hz，2H)，7.22-7.34(m，4H)。MS(ESI)C17H13N3O2S的计算值为323.1，实测值为324.0[M+H]+。
1-(苯基磺酰基)-3-(1-(苯基磺酰基)-1H-咪唑-2-基)-1H-吲哚(10ya)的合成。在0℃下，向3-(1H-咪唑-2-基)-1-(苯基磺酰基)-1H-咪唑(9ya)(20mmol)在无水THF(300mL)中的溶液添加氢化钠(在矿物油中的60％分散液，1.2g，24mmol)，搅拌20分钟。加入苯磺酰氯(1.2mL，24mmol)，搅拌该反应混合物过夜。用200mL饱和NaHCO3溶液(水溶液)稀释后，用乙酸乙酯(600mL)萃取该反应混合物。用硫酸镁干燥有机层并浓缩。通过快速柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)纯化残余物而获得白色固体。收率：40％。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.02-8.08(m，4H)，7.72(d，J＝1.5Hz，1H)，7.35-7.60(m，8H)，7.23(d，J＝1.5Hz，1H)，7.10-7.16(m，3H)。MS(ESI)C23H17N3O4S2的计算值为463.1，实测值为486.0[M+Na]+。
(1-(苯基磺酰基)-2-(1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-3-基)-1H-咪唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(17yaa)的合成。在-78℃下，向1-(苯基磺酰基)-3-(1-(苯基磺酰基)-1H-咪唑-2-基)-1H-吲哚(10ya)(5.0mmol)在无水THF(100mL)中的溶液添加在戊烷中的1.7M叔丁基锂(1.2当量，6.0mmol)，搅拌10分钟。在-78℃下，加入3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯(1.2当量，6.0mmol)在THF中的溶液，搅拌过夜。2用100mL饱和NaHCO3溶液(水溶液)终止该反应混合物，并用乙酸乙酯(300mL)萃取。用硫酸镁干燥有机层并浓缩。通过快速柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)纯化残余物而获得白色固体。收率：30％。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.09(d，J＝10Hz，1H)，8.04(d，J＝10Hz，2H)，7.91(s，1H)，7.76(d，J＝5Hz，2H)，7.65(t，J＝10Hz，1H)，7.55-7.58(m，5H)，7.40(s，2H)，7.33-7.36(m，3H)，7.25(t，J＝10Hz，1H)，4.05(s，3H)，4.03(s，6H)。MS(ESI)C33H27N3O8的计算值为657.0，实测值为680.1[M+Na]+。
(2-(1H-吲哚-3-基)-1H-咪唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(17ya)的合成：向(1-(苯基磺酰基)-2-(1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-3-基)-1H-咪唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯乙基)甲酮(17yaa)(1mmol)在乙醇(40mL)和水(4mL)中的溶液添加氢化钠(10当量，10mmol)，在回流条件下暗处搅拌过夜。用50mL水稀释该反应混合物，用乙酸乙酯(200mL)萃取。用硫酸镁干燥有机层并浓缩。通过快速柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化残余物而获得黄色固体。收率：60％。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.31(d，J＝6.5Hz，1H)，7.99(s，1H)，7.90(s，1H)，7.48-7.52(m，3H)，7.24-7.28(m，2H)，4.00(s，6H)，3.93(s，3H)。MS(ESI)C21H19N3O4的计算值为377.1，实测值为400.1[M+Na]+。熔点为208-210℃。
实施例8
(2-(1H-吲哚-5-基氨基)噻唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(化合物55)
的合成(图15)
将溶于乙醇(50mL)中的5-硝基-1H-吲哚(11g，67.9mmol)和Pd/C(5％；1g)的混合物在40psi下氢化3小时。过滤该反应混合物，减压蒸发过量乙醇。在己烷中重结晶固体产物，得到纯化合物5-氨基吲哚(55-1)。收率：92.5％。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.96(br，1H)，7.20(d，1H)，7.13(s，1H)，6.95(s，1H)，6.67(dd，1H)，6.37(s，1H)，3.50(s，2H)。MS(ESI)m/z 133.0(M+H)+。
室温下，使5-氨基吲哚(8g，60.6mmol)在丙酮(150mL)中的溶液与苯甲酰基异硫氰酸酯(9.88g，60.mmol)反应约4小时。过滤所得的固体并用在THF(120mL)中的2N NaOH处理。使该混合物回流约6小时，并将其升温至室温。真空蒸除溶剂。用水(20mL)稀释残余物，用1N HCl中和至pH＝7。过滤所得的固体，真空干燥而获得5-吲哚基硫脲(55-2)。将5-吲哚基硫脲(0.01mol)和溴丙酮酸乙酯(0.011mol)溶解于3mL乙醇中，保持回流2小时。使该反应物冷却，过滤收集结晶的2-(1H-吲哚-5-基氨基)噻唑-4-羧酸乙酯(55-3)并用乙醇洗涤。回流乙酯与NaOH-乙醇溶液的混合物得到2-(1H-吲哚-5-基氨基)噻唑-4-羧酸(55-4)，可以直接将其用于下一步。向该粗制的酸(2.5mmol)、EDCI(2.9mmol)、HOBt(2.6mmol)和NMM(5.3mmol)在CH2Cl2(30mL)中的溶液添加HNCH3OCH3HCl盐(2.6mmol)，室温下连续搅拌过夜。用CH2Cl2(20mL)稀释该反应混合物，依次用水、饱和NaHCO3和盐水洗涤，用MgSO4干燥。减压移除溶剂而获得粗产物，通过柱层析纯化该粗产物而获得纯化合物2-(1H-吲哚-5-基氨基)-N-甲氧基-N-甲基噻唑-4-甲酰胺(55-5)(5个步骤的总收率为45.6％)。在-78℃下，在Ar2保护下，向5-溴-1，2，3-三甲氧基苯(1.235g，5.0mmol)在30mL THF中的溶液添加在己烷中的n-BuLi(2.5N，2.4mL，6mmol)，搅拌10分钟。将在10mLTHF中的Weinreb酰胺(1mmol)添加至锂试剂，并在室温下搅拌2小时。用饱和NH4Cl终止该反应混合物，用乙醚萃取，用MgSO4干燥。减压移除溶剂而获得粗产物，用柱层析纯化该粗产物而获得纯化合物55(收率为51.7％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.29(br，1H)，7.68(d，1H)，7.46(s，2H)，7.39(s，1H)，7.36(s，1H)，7.28～7.26(m，1H)，7.15～7.12(m，1H)，6.55(m，1H)，3.93(s，3H)，3.89(s，6H)。MS(ESI)m/z 432.1(M+Na)+，408.0(M-H)-。
实施例9
喹啉-芳基和异喹啉-芳基化合物的合成(图16)。
通过7-溴-1-氯异喹啉与多种芳基硼酸的Suzuki偶联反应制备一系列化合物。
1-氯-7-(1H-吲哚-5-基)异喹啉(6d)的合成(图16C)：
在用氩气吹扫顶部空间的同时搅拌7-溴-1-氯异喹啉(0.50g，2.1mmol)、5-吲哚硼酸(0.40g，2.5mmol)、四(三苯基膦)钯(0.035g，.08mmol)、碳酸钾(2.1mL，2M，4.1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(11mL)的混合物30分钟。然后将该混合物回流16小时，随后将其冷却至室温。将该混合物滤过硅胶滤床，用水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(50mL)萃取。分离有机层，用NaOH(2x20mL，10％水溶液)、水(5x30mL，直至有机相和水相之间的界面处上看不到折射率变化)和氯化铵(20mL，饱和的)洗涤。然后使有机层吸附在硅胶上，通过快速色谱处理(乙酸乙酯/己烷)得到0.14g(25％)黄色固体。MS(ESI)：C17H11ClN2的计算值为278.1，实测值为301.0[M+Na]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ6.56-6.58(m，1H)，7.44(t，J＝2.77Hz，1H)，7.57-7.59(m，2H)，7.93(m，1H)，8.04(s，1H)，8.13-8.20(m，1H)，8.27-8.31(m，2H)，8.43(m，1H)，11.25(brs，1H)。
1，7-双(1H-吲哚-5-基)异喹啉(6b)(图16E)：
在用氩气吹扫顶部空间的同时搅拌7-溴-1-氯异喹啉(0.20g，2.1mmol)、5-吲哚硼酸(0.80g，5.0mmol)、四(三苯基膦)钯(0.19g，0.16mmol)、碳酸钾(2.1mL，2M，4.1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(11mL)的混合物30分钟。然后使该混合物回流16小时，随后使其冷却至室温。将该混合物滤过硅胶滤床，用水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(50mL)进行萃取。分离有机层，用NaOH(2x20mL，10％水溶液)、水(5x30mL，直至有机相和水相之间的界面处看不到折射率变化)和氯化铵(20mL，饱和的)洗涤。然后使有机层吸附在硅胶上，通过快速色谱处理(乙酸乙酯/己烷)得到0.29g(39％)黄色固体。MS(ESI)：C25H17N3的计算值为359.1，实测值为360.2[M+H]+382.1[M+Na]+，以及358.0[M-H]-。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ6.46-6.50(m，1H)6.52-6.59(m，1H)7.34-7.36(m，1H)7.36-7.41(m，2H)7.42-7.52(m，3H)7.58(d，J＝8.30Hz，1H)7.81(dd，J＝5.49，5.00Hz，2H)7.92(s，1H)8.08-8.17(m，2H)8.33(s，1H)8.54(d，J＝5.61Hz，1H)11.18(br.s.，1H)11.30(br.s.，1H)ppm。
1-(4-氟苯基)-7-(1H-吲哚-5-基)-异喹啉(6c)(图16D)：
在用氩气吹扫顶部空间的同时搅拌6d(0.20g，0.72mmol)、4-氟苯基硼酸(0.12g，0.86mmol)、四(三苯基膦)钯(0.033g，0.03mmol)、碳酸钾(0.72mL，2M，1.4mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(22mL)的混合物30分钟。然后使该混合物回流16小时，随后使其冷却至室温。将该混合物滤过硅胶滤床，用水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(50mL)萃取。分离有机层，用NaOH(2x20mL，10％水溶液)、水(5x30mL，直至有机相和水相之间的界面处看不到折射率变化)和氯化铵(20mL，饱和的)洗涤。然后使有机层吸附在硅胶上，通过快速色谱处理(乙酸乙酯/己烷)得到0.038g(16％)黄色固体。MS(ESI)：C23H15FN2，的计算值为338.12，实测值为339.2[M+H]+以及361.2[M+Na]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ6.47-6.55(m，1H)，6.80(d，J＝9.16Hz，2H)，7.38-7.45(m，2H)，7.47-7.62(m，3H)，7.72(d，J＝8.85Hz，2H)，7.79-7.96(m，3H)，11.18(br.s.，1H)。
1，7-双(4-氟苯基)异喹啉(40)(图16A)。
MS(ESI)：C21H13F2N的计算值为317.10，实测值为318.1[M+H]+、340.1[M+Na]+和315.9[M-H]-。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.31(br.s.，1H)7.31-7.37(m，2H)7.39(br.s.，1H)7.41(t，J＝8.54Hz，2H)7.72-7.77(m，2H)7.78-7.84(m，2H)7.89(br.s.，1H)7.90-7.99(m，1H)8.09-8.19(m，3H)8.59(br.s.，1H)8.60-8.65(m，1H)ppm。
7-溴-1-(4-氟苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉(43)和1-(4-氟苯基磺酰基)-7-(1H-吲哚-5-基)-1，2，3，4-四氢喹啉(41)的合成。(图16B)。
将7-溴-1，2，3，4-四氢喹啉(0.60g，2.8mmol)与在吡啶(5mL)中的4-氟苯磺酰氯(1.65g，8.49mmol)在80℃下搅拌3小时。冷却该混合物，浓缩，对残余物进行色谱处理(SiO2上，EtOAc/己烷)，得到845mg化合物43的棕色固体(81％)。C15H13BrFNO2S 368.98，实测值为394.0[M+Na]+和367.8[M-H]-。1H NMR(500MHz，CDCl3-d)δ1.58-1.67(m，2H)2.41(t，J＝6.71Hz，2H)3.72-3.82(m，2H)6.89(d，J＝8.30Hz，1H)7.08-7.17(m，2H)7.18-7.24(m，1H)7.59-7.68(m，2H)7.92-8.01(m，1H)ppm。
在用氩气吹扫顶部空间的同时将43(0.46g，1.3mmol)、5-吲哚硼酸(0.26g，1.6mmol)，四(三苯基膦)钯(0.031g，0.03mmol)、碳酸钾(1.35mL，2M，2.7mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(135mL)搅拌30分钟。然后使该混合物回流16小时，随后使其冷却至室温。将该混合物滤过硅胶滤床，用水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(50mL)进行萃取。分离有机层，用NaOH(2×20mL，10％水溶液)、水(5×30mL，直至有机相和水相之间的界面处看不到折射率变化)和氯化铵(20mL，饱和的)洗涤。然后使有机层吸附在硅胶上，通过快速色谱处理(乙酸乙酯/己烷)得到0.38g(77％)化合物41的白色结晶固体。MS(ESI)：C23H19FN2O2S的计算值为406.12，实测值为404.9[M-H]-和429.1[M+Na]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)1.56-1.66(m，2H)2.48(t，J＝6.59Hz，2H)3.76-3.86(m，2H)6.46-6.56(m，1H)7.14(m，J＝7.81Hz，1H)7.33-7.37(m，1H)7.38-7.45(m，4H)7.49(m，J＝8.54Hz，1H)7.66-7.74(m，2H)7.74-7.81(m，1H)7.85-7.94(m，1H)11.17(br.s.，1H)ppm。
7-溴-2-(4-氟苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(42)(图16B)。
收率为23％。C15H13BrFNO2S，369.0，实测值为392.0[M+Na]+和367.7[M-H]-。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)2.75-2.82(m，2H)3.32(t，J＝6.10Hz，2H)4.24(s，2H)7.07(d，J＝8.30Hz，1H)7.29-7.37(m，1H)7.37-7.43(m，1H)7.47(t，J＝8.79Hz，2H)7.87-7.93(m，2H)ppm。
2-(4-氟苯基磺酰基)-7-(1H-吲哚-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(44)。
收率为77％。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)2.84-2.91(m，2H)3.35(t，J＝5.98Hz，2H)4.30(s，2H)6.44-6.48(m，1H)7.17(d，J＝7.81Hz，1H)7.32-7.40(m，2H)7.41-7.51(m，3H)7.75-7.79(m，1H)7.89-7.96(m，1H)11.13(br.s.，1H)ppm。
实施例10
芳基-苯甲酰基-咪唑(ABI)化合物的水溶性(图17)
水溶性的测定。为了测定水溶性，将1mg每种化合物悬浮于1mL水中，室温下摇动48小时。将该悬浮液以10000rpm离心10分钟并用0.22μm过滤器过滤。以正离子模式用LC-MS测量每种化合物的浓度，该LC-MS由HP S1100HPLC仪(安捷伦公司(Agilent)，加利福尼亚州福斯特城)和配有电喷雾/离子阱仪的Bruker ESQUIRE质谱检测器(布鲁克公司(Bruker)，加利福尼亚州费利蒙)组成。在HPLC中，使用了反相Nova-pak C18柱(150mm×3.9mm，沃特世公司(Waters)，麻萨诸塞州米尔福德)。流动相由水/乙腈(20∶80v/v)构成。对于质谱，分别提取了382m/z(对于咪唑化合物)和399m/z(对于噻唑化合物)处的峰。根据以下校准公式，由质谱峰面积计算每种化合物的浓度：y＝1.3295x+114.24(R2＝1.00)。为了得到标准曲线(从其可推导出该公式)(图17)，将50、100μL乙腈中的每种100μg/mL、10μg/mL的ABI化合物12ga、相应的噻唑类似物以及CA-4(结构请参见图19)注入HPLC中并通过质谱监测。绘出每次注入的量(ng)相对于其相对峰面积的图以生成图17中的标准曲线。
用甲醇/水(80∶20)做流动相，采用1mL/分钟的流速和反相柱，将ABI化合物12ga的HPLC保留时间(1.5分钟)与其相应的噻唑类似物的HPLC保留时间(2.2分钟)相比较，表明咪唑衍生物的亲水性比相应的噻唑类似物更强。计算得到的ABI化合物12ga和相应噻唑类似物的logP值分别为2.9和4.4。化合物12ga的水溶性为13μg/mL，或者其对应噻唑类似物(72ng/mL)约200倍高。
实施例11
本发明化合物的生物学评价：
实施例11A：体外细胞生长抑制。
前列腺癌和黑素瘤的细胞培养和细胞毒性测定。所有细胞系均得自ATCC(美国典型培养物保藏中心，美国弗吉尼亚州马纳萨斯)，而细胞培养用品购自Cellgro Mediatech公司(美国弗吉尼亚州亨登)。我们检验了我们的抗微管蛋白化合物在四种人前列腺癌细胞系(LNCaP、DU 145、PC-3和PPC-1)和两种人黑素瘤细胞系(A375和WM-164)中的抗增殖活性。人卵巢细胞系OVCAR-8及其过表达P-gp的抗性细胞系(NCI/ADR-RES)被用作多药耐药模型。这两个卵巢细胞系都来自美国国家癌症研究所(NCI)。所有细胞系都经过ATCC或NCI的测试和认证。所有前列腺癌和卵巢癌细胞系都在补充有10％胎牛血清(FBS)的RPMI 1640中培养。
在补充有5％FBS、1％抗生素/抗真菌剂混合物(Sigma-Aldrich公司，美国密苏里州圣路易斯)和牛胰岛素(5μg/mL；Sigma-Aldrich公司)的DMEM中培养黑素瘤细胞。处理96小时后，用磺基罗丹明B(SRB)测定评价抗微管蛋白化合物的细胞毒性潜力。
首先在大鼠黑素瘤细胞系B16-F1、人黑素瘤细胞系(A375和WM-164)以及前列腺癌细胞系(DU145、PC-3、LNCaP、PPC-1)中对所有所报道的化合物进行细胞毒性评价。将已经进入二期临床研究的化合物1h和ABT-751(E7010，Abbott Laboratories/Eisai Co Ltd)包括在该测定中作为秋水仙碱位点结合剂的实例。表1、2和3中示出了细胞生长抑制的IC50值。
结果：
表1.B环优化的化合物的构效关系
表2.羰基连接基优化的化合物的构效关系
*ND＝未测定
表3.具有改善的水溶性的经修饰化合物的抗增殖活性
*ND＝未测定
备选的“B”环分子的构效关系。第一个系列针对噻唑环“B”的备选。相应地，检验了一系列杂环“B”环。如表1中所示，噻唑的成功替代是吡啶1c、呋喃1d和噻吩1f。IC50(12nM～35nM，针对前列腺癌细胞)与噻唑化合物1h相近。引入苯基(1a)、唑啉(35a)和唑(36a)可以将活性保持在几百纳摩尔的范围内。但是引入嘧啶(1b，IC50：3.7～8.3μM)，反转的2，5-噻唑和3，5-异唑(1e和1i，IC50：＞10μM)会导致效力明显减小。将“B”环改为饱和的哌啶环(1g)同样会完全失去活性(IC50＞20μM)。
备选的连接基的构效关系。体外肝代谢稳定性研究显示，SMART化合物中“B”和“C”环之间的羰基连接基导致半衰期缩短(5-17分钟)，这主要是由于羰基被还原。为了阻止该酮还原为无活性的羟基连接基化合物2b，对第二系列化合物中的羰基连接基进行了改变(表2)。将羰基连接基用双键(2a、3a和3b)、酰胺(2g、2h)、肟(2e-顺式，反式和2f-顺式，反式)、肼(2d-顺式、2d-反式)、丙烯腈(2c-反式，2c-顺式)、氰基亚胺(2j)、磺酰胺(4d)、硫醚(4a)、磺酰基和亚磺酰基化合物(4b、4c)替代。还制备了“B”和“C”环之间没有任何连接基的直接连接化合物2i。在这些连接基改变中，与羰基化合物1h相比，只有氰基亚胺(2j)显示出有希望的潜力(20～60nM)，但体外代谢研究显示，2j在人体肝微粒体内的半衰期少于5分钟。这说明，尽管阻止了酮的还原，但可能在化合物2j中引入新的易代谢性。对含双键、肟和肼的化合物的异构体对进行了分离。设计了化合物3a来模拟CA-4的结构(图19)，其在两个芳基环之间含有顺式-C＝C，不幸的是，替换C＝O连接基之后，3a和其它异构体对失去了活性。一个有趣的现象是，2e-顺式(0.1～0.3μM)的顺式异构体的活性是其反式异构体2e-反式(＞10μM)的10倍。2e-顺式在人体肝微粒体内的半衰期延长至35分钟，而化合物2d的半衰期可以延长至55分钟。但是化合物2d的活性下降(～1μM)也降低了其药效。
实施例11B：本发明化合物的水溶性
使用MultiScreen Solubility Filter Plate(Millipore Corporate，麻萨诸塞州比尔里卡)结合LC-MS/MS测定了药物的溶解性。简而言之，将198μL磷酸盐缓冲盐水(PBS)缓冲液(pH＝7.4)装入96孔板中，对2μL 10mM被测化合物(溶解在DMSO中)进行分配，于室温下在轻轻摇动(200-300rpm)下混合1.5小时(N＝3)。在800g条件下将板离心5分钟，如下所述将滤液用于通过LC-MS/MS来测定被测化合物的浓度和溶解性。
向抗微管蛋白剂中引入极性和可离子化基团。SMART试剂的一个主要局限性是低水溶性。使用诸如吐温80之类的表面活性剂对体内SMART行为进行了研究，因此获得了良好的结果。但是，这些表面活性剂具有生物活性，会产生很多副作用。此外，据认为1h的低水溶性导致较低的口服生物利用度(3.3％，表4)。在第三系列化合物中，通过引入诸如羟基和吲哚基之类的极性基团成功增加了水溶性而没有影响功效。此外，诸如氨基和烷基氨基之类的可电离基团也被引入“A”环的对位。如图5和表3中所示，与4-OH化合物21(76-116nM)相比，向“A”环引入吲哚基，特别是5-吲哚基(66a，7～25nM)，可以增强效力。“A”环对位上的氨基甲基-CH2NH2也能保持效力(2r，13-80nM)，但是p-NHMe(2s)或p-NMe2(2u)会使其失去活性。如图18所示，分析测量来估计水溶性，结果显示，吲哚基化合物66a在PBS中的水溶性从1.1μg/mL(化合物1h)增加到3.8μg/mL。将氨基甲基化合物2r转化为盐酸盐，其溶解性增加了超过35倍(＞35μg/mL)。尽管化合物2r显示出令人满意的水溶性，但药代动力学研究显示，该化合物的生物利用度仍然十分差(F％＝0.2％)。据认为，化合物2r可以在胃中电离，因此不会被吸收到循环系统中。
实施例11C：药代动力学研究
药代动力学研究。雌性Sprague-Dawley大鼠(n＝3或4；254±4g)购买自Harlan Inc.(印第安纳州印第安纳波利斯)。大鼠胸颈静脉导管购自Braintree Scientific Inc.(麻萨诸塞州布伦特里)。到达动物设施之后，在任何处理之前使动物在控温室(20-22℃)内驯化3天，光照/黑暗周期为12小时。通过颈内静脉导管静脉注射给药化合物1h，剂量为2.5mg/kg(在2/8的DMSO/PEG300中)，而化合物5Ha和5Hc以5mg/kg给药(在1/9的DMSO/PEG300中)。注入等体积的肝素化盐水来代替取出的血，在第10、20、30分钟以及第1、2、4、8、12和24小时通过颈静脉导管采集血样(250μL)。通过口服管饲法以10mg/kg(口服)给予化合物1h、5Ha和5Hc(在2/1/7的吐温/DMSO/H2O中)。所有血样(250μL)都是在口服给药后第30、60、90、120、150、180、210、240分钟和第8、12和24小时通过颈静脉导管采集的。在采集血液之前准备肝素化注射器和小瓶。以8000g离心血样5分钟来制备血浆样品。立即将所有血浆样品存储在-80℃的条件下直至分析。
用200μL含有200nM内标((3，5-二甲氧基苯基)(2-苯基-1H-咪唑-4-基)甲酮)的乙腈从100μL血浆中提取分析物。将样品充分混合，离心，将有机提取物转移至自动进样器进行LC-MS/MS分析。使用扫描m/z 356→188(化合物1h)、m/z 371→203(化合物5Ha)、m/z 389→221(化合物5Hc)以及m/z 309→171(内标)的多反应监测(MRM)模式，以获得最敏感的信号。利用非房室模型分析(WinNonlin，Pharsight公司，加利福尼亚州山景城)确定药代动力学参数。
结果：
表4.体内测试的化合物的药代动力学参数.
a大鼠数量。b全身清除率。c静脉给药后的分布容积。d静脉给药后曲线下面积、积分的药物浓度随时间变化以及口服给药后积分的药物浓度随时间变化。e静脉给药后最大血药浓度。f口服生物利用度百分比。
对取代的甲氧基苯甲酰基芳基噻唑(SMART)分子进行修饰以改善口服生物利用度。由于口服生物利用度低，许多已确定的以微管蛋白为靶点的抗癌药物如紫杉烷和长春花碱需要静脉给药。口服生物利用度是一个复杂的参数，涉及很多化学和生理过程，如溶解性、渗透性和代谢稳定性。通过在“A”环和“B”环之间插入氨基连接基可以改善这些微管蛋白抑制剂的溶解性，例如5a-c(图6)，表3表明，NH桥接的化合物(5a-c)与1h有类似的效力(35～65nM)，同时溶解性增加(对于5a和5c分别为15和19μg/mL(图18)，但是它们的活性是ABT-751的20多倍高(表3，ABT-751的结构见图19)。
进行了大鼠药代动力学研究以研究与化合物1h相比，这些新化合物是否显示出具有更高的生物利用度(表4)。数据清楚地表明，口服途径给药的5Hc(5c的盐酸盐)的暴露(AUC)增加到1h的4.3倍，从而表明通过氨基连接基改善水溶性成功改善了口服生物利用度。此外，通过口服给药的5Ha和5Hc的最高浓度(Cmax)分别是814和1262ng/mL。而1h的Cmax仅为212ng/mL。总而言之，5Ha和5Hc的生物利用度分别从1h的3.3％增加到11％和21％(表4)。化合物5Hc显示出中等清除率、中等分布容积以及可接受的口服生物利用度。该数据表明，这些新合成的氨基连接的化合物具有的功效和PK分布能开发成一类新的可口服生物利用的抗微管蛋白剂。
实施例11D：本发明化合物的体外微管蛋白聚合抑制。
体外微管蛋白聚合测定。将牛脑微管蛋白(0.4毫克，纯度＞97％)(Cytoskeleton公司，科罗拉多州丹佛)与10μM被测化合物混合，在100μl pH值为6.9的通用微管蛋白缓冲液(80mM PIPES，2.0mM MgCl2，0.5mM EGTA和1mM GTP)中温育。用SYNERGY 4微孔板读板仪(Bio-TekInstruments，佛蒙特州威努斯基)每1分钟监测一次340nm处的吸光度，进行20分钟。对于微管蛋白聚合，将分光光度计设定在37℃。
结果：
通过全部三个所设计的策略(备选的B-环、新连接基和增溶部分)研究了所选的有效化合物1c、2j、66a和5a对微管蛋白聚合的抑制，并与1h进行比较。将牛脑微管蛋白(纯度＞97％)与各化合物(10μM)一起温育以测试它们对微管蛋白聚合的影响(图20)。在20分钟温育后，与溶媒相比，1h抑制了47％的微管蛋白聚合。20分钟时1c和2j二者均抑制了64％的聚合，抑制模式不同。化合物5a和66a的抑制能力更强，分别达到78％和81％。这些数据表明，这些化合物显示出强的抗微管蛋白聚合活性，该活性与它们的细胞毒性很好地对应。
实施例11E：取代的甲氧基苯甲酰基芳基噻唑(SMART)化合物克服P-
糖蛋白介导的多药耐药性。
P-糖蛋白(P-gp)似乎是多药耐药性(MDR)的主要生理机制，其作为ATP依赖性药物外排泵，主动地移出多种结构各异的细胞毒性化合物。这些化合物的加快外排使它们的细胞内积累量下降，因此减小了它们的细胞毒性。因此，不易受耐药性影响的新型化合物可能具有很高的治疗和经济价值。除了P-gp，临床使用的抗微管蛋白试剂具有其它抗性机制，如微管动力学的改变和β-微管蛋白的突变，已知这些会限制对紫杉烷的敏感性。针对卵巢癌细胞系OVCAR-8(亲本)和P-gp过表达NCI/ADR-RES细胞系对本发明的抗微管蛋白化合物进行了测试(表5)。
结果：
表5.所选化合物对P-gp过表达MDR细胞系的抗增殖活性。
值得注意的是，本发明的抗微管蛋白化合物对OVCAR-8和NCI/ADR-RES细胞系表现出等效的抗增殖效力，从而表明它们不是P-gp的底物，它们以非P-gp依赖性的方式起作用。这一特征与紫杉醇、长春花碱和秋水仙素在NCI/ADR-RES细胞中的作用方式不同。
已从优化SMART化合物1h开始，通过药物化学方面的努力发现了一系列新的微管蛋白聚合抑制剂，它们具有可接受的口服生物利用度且在多药耐药性肿瘤细胞系中具有等效活性。根据针对体外癌细胞的生物评价，研究了“B”环中的不同取代的芳基以及“B”环和“C”环之间的连接基的化学修饰。构效关系研究表明，优化的“B”环包括吡啶(1c)、噻吩(1f)和呋喃(1d)，它们都保持了良好的体外效力。在“B”环和“C”环之间用氰基亚胺(2j)代替羰基连接基可以提高活性。进行了结构修饰以增加水溶性和生物利用度。在“A”环和“B”环之间引入氨基得到化合物5a-c，该化合物对所测试的癌细胞以及MDR(+)和MDR(-)细胞系显示出类似的体外抗增殖效力，此外与1h相比，溶解性和体内生物利用度显著提高。因此，这些新抗微管蛋白化合物代表新的一类可用于治疗癌的化合物。
实施例13
本发明的异喹啉衍生物的生物学评价
细胞培养。
LNCaP、PC-3、DU-145、PPC-1、MES-SA和MES-SA/DX5最初来自ATCC(马里兰州罗克维尔)。对从ATCC获得的所有细胞立即进行扩增并冷冻，使得每2-3个月可以从同一批次细胞的冷冻瓶恢复所有细胞系。对于体内异种移植物研究，在研究前的四个月内Research Animal DiagnosticLaboratory(密苏里州哥伦比亚市)认证了PC-3。通过PCR对物种间污染进行了测试，并通过生成基因图对细胞系的身份进行验证。将MES-SA和MES-SA/DX5在含有补充有10％胎牛血清(FBS)的2mM L-谷氨酰胺的McCoy′s 5A培养基中维持。其它所有细胞维持在具有2mM L-谷氨酰胺和10％FBS的RPMI-1640培养基中。
生长抑制测定。
使用磺基罗丹明B(SRB)测定法，在数种细胞系中研究了被测化合物的细胞毒性和抗增殖活性。将培养的细胞涂布接种于96孔板上，并与含有不同浓度被测化合物的培养基温育96小时。用SRB溶液对细胞进行染色。用微孔板读取仪(Dynex Technologies公司，弗吉尼亚州尚蒂利)在540nm下测定光密度。构建了细胞生长抑制百分比与药物浓度之间的关系曲线，利用用WinNonlin软件(Pharsight Corporation，北卡罗来纳州卡瑞)，通过非线性最小二乘回归法测定相对未处理对照抑制50％的细胞生长的浓度(IC50)。
细胞周期分析。
通过碘化丙啶(PI)染色确定细胞周期分布。用PBS洗涤处理过的细胞，用70％冰冷乙醇固定过夜。然后在37℃和RNA酶A(300μg/mL)的存在下，用20μg/mL PI对固定的细胞染色30分钟。在田纳西州的田纳西州健康科学中心大学通过荧光激活细胞分选(FACS)分析核心服务分析细胞周期分布。
体外代谢研究。
对于I期，在65mM磷酸钾缓冲液(pH 7.4)中的温育混合物由1mg/mL肝微粒体蛋白、3mM NADPH和0.5μM被测化合物组成。甲醇(用于溶解底物)的浓度为1％(v/v)。温育的总体积为200μL，并在37℃下温育该反应混合物。为了生成被测化合物的稳定性曲线，不同的温育在10、20、30、60和90分钟时终止以分析剩余的化合物。通过加入200μL冰冷乙腈终止所有反应。然后，以3000g离心样品5分钟，用LC-MS/MS分析上清液。
小鼠体内的药代动力学研究。
使用了雄性ICR小鼠(5-6周龄，20-25g)。对于6a、6b和6c，通过静脉内途径、腹膜内途径和口服途径给药，剂量为5mg/kg。静脉内给药通过尾静脉给药。口服给药通过口饲法给药。在每个时间点，用异氟醚(BaxterHealthcare，伊利诺伊州迪尔菲尔德)对3至4只小鼠实施安乐死，从后下腔静脉获取血液样品(每只最多600μL)。分析前将血浆样品存储在-20℃下。向100μL小鼠血浆中加入乙腈(150μL，含有内标)来沉淀血浆蛋白。涡旋样品然后以8000g离心10分钟。将上清液转移至干净的小瓶用于注入质谱仪进行分析。
体内抗癌功效研究。
向雄性nu/nu小鼠侧腹皮下注入PC-3细胞(2.5×106个细胞/位点)和Matrigel(BD Biosciences，加利福尼亚州圣荷西)。每2-4天用卡尺测量一次肿瘤大小，计算为V＝π/6×(长度)×(宽度)2[13]。当肿瘤体积达到大约100～150mm3时，开始进行药物治疗。用溶媒(在吐温80中的20％Captex200)治疗对照组。在治疗期间，每2-4天测量一次肿瘤大小和体重。
白细胞计数。
在该功效研究结束时从裸鼠获得全血。为了用血细胞计数器对白细胞(WBC)进行计数，用190μL的2％醋酸稀释10μL的全血样品。通过适当的调光，血细胞计数器的白细胞显示为黑点。在稀释后的1小时内，对每个样品进行两次白细胞计数，计算平均值。
结果
表7.异喹啉化合物在不同癌细胞系和糖蛋白介导的MDR细胞系中的抗癌功效
表8.化合物6a、6b和6c使PC-3细胞停滞在G2M期.
表9.6a、6b和6c在小鼠、大鼠、仓鼠、兔、豚鼠、狗、猴和人肝微粒体内的半衰期(I期途径)的概述.
表10.化合物6a、6b和6c在小鼠体内的药代动力学性质的概述.
腹腔内注射后，测定6b和6c在异种移植物模型中的功效和耐受性(图34)。用溶媒(qd)、6b(40mg/kg，qd)或6c(40mg/kg，qd)治疗PC-3异种移植物3周。给予的溶媒包含在吐温80中的20％Captex200。将肿瘤体积(mm3)对时间绘成曲线，为8只动物的平均值±标准差。图34A显示了肿瘤体积和存活率或体重。治疗3周后测量每只裸鼠的肝重(g)并在图34B中示出。在经过3周治疗后对动物全血进行白细胞计数，结果在图34C中示出。
实施例14
所选的本发明ABI化合物的抗增殖活性
细胞培养物细胞毒性测定
材料与方法
研究了ABI化合物在三种黑素瘤细胞系(A375和WM-164，人黑素瘤细胞系；B16-F1，小鼠黑素瘤细胞系)和四种人前列腺癌细胞系(LNCaP、DU 145、PC-3和PPC-1)中的抗增殖活性。除了PPC-1细胞系之外，所有这些细胞系均购自ATCC(美国典型培养物保藏中心，弗吉尼亚州马纳萨斯)。美国华盛顿的乔治城大学医学院(Georgetown University School ofMedicine)的Robert Clarke博士惠赠了MDA-MB-435和MDA-MB-435/LCCMDR1细胞。在DMEM(Cellgro Mediatech公司，弗吉尼亚州赫恩登)中培养黑素瘤细胞，在补充有10％FBS(Cellgro Mediatech公司)的RPMI 1640(Cellgro Mediatech公司，弗吉尼亚州赫恩登)中培养前列腺癌细胞。将培养物维持在37℃下和含有5％CO2的潮湿空气中。根据生长速率，将1000至5000个细胞涂布接种进96孔板每个孔中，并暴露于不同浓度的被测化合物48小时(快速生长的黑素瘤细胞)和96小时(慢速生长的前列腺癌细胞)，一式三份或一式五份。通过磺基罗丹明B(SRB)测定法测量药物处理结束后的细胞数目。简而言之，用10％三氯乙酸固定细胞并用0.4％SRB染色，用读板仪(DYNEX Technologies公司，弗吉尼亚州尚蒂利)测量540nm处的吸光度。绘出细胞存活率对药物浓度的曲线，利用GraphPad Prism软件(GraphPad Software公司，加利福尼亚州圣地牙哥)通过非线性回归分析获得IC50(与未处理对照相比，抑制50％细胞生长的浓度)。
结果
表11-13总结了使用三种黑素瘤细胞系(一种鼠黑素瘤细胞系，B16-F1；两种人黑素瘤细胞系，A375和WM-164)和四种前列腺癌细胞系(LNCaP、PC-3、Du 145和PPC-1)的本发明化合物的体外抗增殖活性的结果。
表11表明，化合物12aa-12ai显示出中等活性，IC50值在μM范围内(所有七个细胞系的平均值)。该系列中最有效的化合物是12aa，平均的IC50值为160nM。从C环的3，4，5-三甲氧基移除其中一个甲氧基(12ad、12ae)将导致活性明显减小(对于12ae，IC50＞10μM；12ad的平均IC50＝3.1μM)。C环上带有4-氟代基的化合物(12af)也显示出相对好的活性(IC50＝0.91μM)，这是一个具有重要暗示的发现，因为用4-氟代基替代三甲氧基部分可能会提供好的活性以及改善的代谢稳定性。C环上氟的位置对于活性很关键，因为由4-氟代基换成3-氟代基导致完全丧失活性(与12af的0.91μM相比，12ag的IC50＞10μM)。该结果表明，存在靠近该环的4-位的潜在氢键供体。
如表11所清楚表明的，A环和C环的位置至关重要。C环部分由咪唑环(B环中)的4位到1位的简单变化导致完全失去活性(12aba、12aaa、10a、10x、10j的IC50＞10μM)。
表12表明，A环上有不同的取代基时，C环上具有3，4，5-三甲氧基和4-氟代基取代基的化合物显示出良好的活性。这些化合物显示出优异的抗增殖活性，对WM164细胞系IC50值低至8.0nM(12da)。一般来说，如从12ca、12cb、12da、12db、12fa、12fb、12ga和12gb(IC50＝7.9-110nM)的活性中可以看出的，A环对位引入单取代基的化合物具有更高的活性。与相应的游离碱12db(IC50＝109nM)相比，12db-盐酸盐(IC50＝172nM)显示出活性略有下降。A环和C环对位具有单卤素取代基并且没有甲氧基的化合物12fb(IC50＝63.7nM)显示出强活性。A环上有3，4，5-三甲氧基取代基的化合物完全丧失活性(12ea、12eb的IC50＞10μM)，这表明A环和C环附近具有十分不同的结合环境。从A环上移除5-甲氧基取代基可显著改善活性(12ha、12ea的IC50分别是330nM和大于10μM)。3，4，5-三甲氧基的去甲基化将使活性迅速从43nM(12fa)下降至3.89μM(13fa)。对于13ea、12ka、12kb和13ha也观察到了由A环或C环上取代基的去甲基化导致的类似结果。A环上的供电子基团(4-甲氧基、4-二甲基氨基、4-甲基)和吸电子基团(4-氯代基、2-三氟甲基)没有显示出活性的实质差异。在A环的邻位引入三氟甲基导致活性完全消失(12ia、12ib的IC50＞10μM)。与对位羟基化合物12kb(IC50＝33μM)相比时，A环对位存在苄氧基(12jb的IC50＝75nM)导致活性增加440倍。值得注意的是，C环具有4-氟代基的化合物12jb具有比对应的在C环上具有3，4，5-三甲氧基的12ja更强的活性(12jb的IC50＝75nM，12ja的IC50＝7.3μM)。
表13表明，咪唑环上的氮原子与苯基磺酰基保护基相连的化合物(11cb、11db、11fb、11ga、11gb、11ha、11jb)同样有很强的活性，IC50在nM范围内(表13)。一般来说，这些化合物的活性与其对应的未加保护的相应化合物相当，这通过比较11cb(43nM)、11db(111nM)、11fb(72nM)、11ga(285nM)、11gb(87nM)、11ha(268nM)和11jb(61nM)与对应的未加保护的相应化合物12cb(36nM)、12db(109nM)、12fb(64nM)、12ga(131nM)、12gb(72nM)、12ha(330nM)和12jb(75nM)的活性得到例证。其它化合物(11ab-11ag、11ea、11eb、11hb、11ia和11ib，1-50μM)的活性一般要低很多，同样与未被保护的相应化合物类似(12ab-12ag、12ea、12eb、12hb、12ia和12ib，1-50μM)。
实施例15
芳基-苯甲酰基-咪唑(ABI)化合物在耐药性黑素瘤细胞中的活性
P-糖蛋白(Pgp)-介导的药物外排是癌细胞防止抗癌药物在细胞内积累到有效浓度的主要机制。比较了ABI化合物对多药耐药性(MDR)黑素瘤细胞(MDA-MB-435/LCCMDR1)及其亲本非抗性癌细胞(MDA-MB-435)的活性。尽管MDA-MB-435最初命名为乳腺癌细胞系，但最后已表明它源自M14黑素瘤细胞系。在MDR黑素瘤细胞系及其亲本黑素瘤细胞系二者上测试了化合物12da、12fb、12cb、11cb和11fb以及其它以微管蛋白为靶点的试剂(包括秋水仙碱、紫杉醇和长春花碱)(表14)。紫杉醇和长春花碱是临床使用的已知以微管蛋白为靶点的抗癌药物。尽管FDA尚未批准将秋水仙碱用于癌症治疗，但是其前药ZD6126已经进入实体瘤治疗的临床试验阶段。硼替佐米是第一个治疗性蛋白酶体抑制剂，FDA在2003年批准将其用于治疗多发性骨髓瘤。已知ABT-751以微管蛋白秋水仙碱结合位点为靶点。它在临床试验中显示是很有前途的用于治疗儿童复发性或顽固性神经母细胞瘤的候选药物。化合物12da、12fb、12cb、11cb、11fb具有比秋水仙碱(65.8)、紫杉醇(69.3)和长春花碱(27.5)好得多的抗性指数(12da为3.0、12fb为0.9、12cb为1.3、11cb为0.8、11fb为0.7)。尽管秋水仙碱、紫杉醇和长春花碱在非抗性黑素瘤细胞系中显示出良好的活性(0.5-10nM)，但是这些化合物对多药耐药性黑素瘤细胞系的作用显著降低(277-658nM)。与此相反，12cb、11cb和11fb对MDR黑素瘤细胞系(12da、12fb、12cb、11cb和1fb的对应值分别为15nM、38nM、30nM、30nM和35nM)和非抗性黑素瘤细胞系(12da、12fb、12cb、11cb和1fb的对应值分别为5nM、41nM、24nM、38nM和50nM)的效力基本相当。与紫杉醇和秋水仙碱相比，化合物12da对A375和WM-164细胞系的活性更强。
表14.与其他抗癌药物相比ABI化合物对多药耐药性黑素瘤细胞系和相应的亲本细胞系(正常黑素瘤细胞)的体外生长抑制效力。
*抗性指数的计算方法是用对多药耐药性细胞系MDA-MB-435/LCC6MDR的IC50值除以对相应亲本细胞系MDA-MB-435的IC50值。缩写：N/A，未获得数值；ND，未测定。
表14的结果表明，细胞系MDA-MB-435/LCCMDR1对秋水仙碱、紫杉醇和长春花碱的抗性很强。但是本发明的ABI化合物对多药耐药性细胞系和亲本细胞系显示出同样的效力。这一结果有力地表明ABI不是P-gp的底物。因此，它们克服了MDA-MB-435/LCCMDR1中发现的多药耐药性。图21示出了12fb、12da和12cb的剂量响应曲线。
实施例16
体外微管聚合测定
材料与方法
将牛脑微管蛋白(0.4mg)(Cytoskeleton公司，科罗拉多州丹佛)与10μM被测化合物混合，在110μl pH值为6.9的通用微管蛋白缓冲液(80mM PIPES，2.0mM MgCl2，0.5mM EGTA和1mM GTP)中温育。用SYNERGY 4微孔板读取仪(Bio-Tek Instruments，佛蒙特州威努斯基)每1分钟监测一次340nm处的吸光度，进行15分钟。对于微管蛋白聚合，将分光光度计设定在37℃。
结果
检验了芳基-苯甲酰基-咪唑(ABI)化合物对微管蛋白聚合的抑制。将浓度为10μM的三种有效的ABI化合物12cb、12da和12db与牛脑微管蛋白(纯度＞97％)温育，以测定这些ABI化合物对微管蛋白聚合的影响(图22)。化合物12da完全抑制了微管蛋白聚合，而在与化合物12cb和12db温育期间，观察到约80％的抑制。
这种微管去稳定效力与秋水仙碱和长春花碱类似，但与紫杉醇相反。这一结果不仅确认ABI化合物能直接与微管蛋白发生作用，而且还表明它们可能与秋水仙碱(或长春花碱)共享相同的结合位点。
实施例17
体外黑素瘤抑制
材料与方法
将B16-F1黑素瘤以每孔2000个细胞的集落形成密度涂布接种在六孔板的0.8％琼脂顶部。使细胞在0.4％琼脂和DMEM培养基中在37℃下在95％空气和5％CO2的气氛中生长，该培养基补充有胎牛血清和抗生素-抗真菌溶液。用不同浓度(20、100和500nM)的化合物12da、12cb和12fb处理细胞。将化合物添加至来自1-mM DMSO储备溶液的培养基，将对应的DMSO稀释液用作对照。使细胞生长14天。对孔板进行拍照，用Artek 880Automated Colony Counter(Artek系统公司，纽约州法明代尔)测定集落数。
结果
图23显示了四张代表性照片。在温育14天后，对照(未处理)中形成了约130个可检测的集落(直径大于100μm)。
即使在最低的测试浓度20nM下，化合物12cb和12da也能有效抑制B16-F1黑素瘤集落的形成(与对照组相比，p＜0.05)。12fb在100nM下显示出有效的抑制作用。在0.5μM浓度下，所有三种被测化合物都能完全抑制集落形成，这进一步证明ABI具有抗黑素瘤功效。
实施例18
体内抗肿瘤活性
材料与方法
动物：4-6周龄雌性C57/BL小鼠购自哈伦实验室公司(HarlanLaboratories Inc.，印第安纳州印第安纳波利斯)。动物设施符合国际实验动物评估和认可委员会的规范(Association for Assessment and Accreditationand Laboratory Animal Care specifications)。所有方法都根据我们的实验动物管理及使用委员会(Institutional Animal Care and Use Committee)的指南来进行。
体内功效评价。在不含FBS的DMEM培养基(Cellgro Mediatech)中以5x 106个活性细胞/mL的浓度制备小鼠黑素瘤B16-F1细胞。皮下注射细胞悬浮液(100μL)至每只小鼠的右背侧。当接种细胞约7天后，肿瘤尺寸达到约100-150mm3时，根据肿瘤尺寸将所有荷瘤小鼠分为对照组和治疗组(每组5只小鼠)。每组有相似的平均肿瘤尺寸。每日一次向对照组的小鼠腹膜内注射仅50μL溶媒(阴性对照)或60mg/kg的DTIC(阳性对照)。用可追踪式电子数显卡尺(飞世尔科技公司(Fisher Scientific，Inc.)，宾夕法尼亚州匹兹堡)每两天测量一次肿瘤体积，用公式a×b2×0.5计算，其中a和b分别代表较大和较小的直径。肿瘤体积的单位为立方毫米。每组数据以平均值±SE表示，绘制随时间变化曲线。用公式100-100×[(T-T0)/(C-C0)]计算实验结束时(开始治疗14天后)的肿瘤减小百分比，其中T表示治疗组在某天的平均肿瘤体积，T0为同一组在治疗的第一天的平均肿瘤体积，C表示对照组在某天的平均肿瘤体积，C0表示同一组在治疗第一天的平均肿瘤体积。在整个实验期间，监测每组的动物活动性和平均体重以评估化合物的毒性。在治疗结束时，使用CO2，然后进行颈脱位对所有小鼠实施安乐死，收集肿瘤用于进一步研究。
结果
为了评价ABI化合物的体内功效，我们测试了化合物12cb对小鼠黑素瘤B16-F1异体移植物的抗肿瘤活性。恶性黑素瘤治疗的金标准DTIC用作阳性对照(图24A)。将二十只C57/BL雌性小鼠分为四组：溶媒对照组、DTIC(60mg/kg)治疗组、12cb(10mg/kg)治疗组和12cb(30mg/kg)治疗组。向每只小鼠皮下注射50万个B16-F1黑素瘤细胞。接种肿瘤7天后，每天腹膜内注射每种化合物进行治疗(图24)。对于12cb(10mg/kg)、DTIC(60mg/kg)和12cb(30mg/kg)，在治疗14天后，肿瘤体积分别显著(p＜0.05)减小了47％、51％和73％。在该实验期间，任何治疗组均未观察到显著的体重下降。
选择了两种剂量水平：15和45mg/kg。60mg/kg的DTIC用作阳性对照。首先选择C57BL/6小鼠B16-F1的黑素瘤异体移植物模型用于研究。治疗13天后(图24B)，15mg/kg的化合物12fb抑制了32％的黑素瘤生长(TGI值)，在45mg/kg下为82％。与对照相比，45mg/kg时，12fb的t检验p值小于0.001，表明存在显著差异。与对照组相比，15mg/kg时，12fb的t检验p值为0.08，表明该剂量没有效果。将45mg/kg的12fb与60mg/kg的DTIC(TGI＝51％)相比较，t检验p值约为0.001，表明12fb的活性显著高于DTIC。对于对照和12fb 15mg/kg治疗组，在整个实验期间体重稍有增加。
为了进一步确认ABI的体内活性，用了SHO小鼠的A375人黑素瘤异体移植物模型，测试了25mg/kg的12fb。再次将60mg/kg的DTIC用作阳性对照。治疗31天后(图24C)，12fb抑制了69％的黑素瘤生长(TGI值)，而DTIC抑制了52％的生长。12fb治疗与对照相比，t检验p值小于0.001，表明25mg/kg的12fb显著抑制了黑素瘤的生长。12fb治疗与DTIC相比，t检验p值小于0.05，表明12fb比DTIC具有更高的活性。在整个实验期间，所有组的平均体重稍有增加。小鼠的身体活动也显得正常，这表明25mg/kg是SHO小鼠能很好耐受的剂量。
实施例19
与秋水仙碱结合
材料与方法
在G-PEM缓冲液(Cytoskeleton公司，科罗拉多州丹佛)中制备20倍浓度的每种被测化合物，然后吸移10μL被测化合物至96孔板中。向每个测试孔中加入10μL氚标记的秋水仙碱(珀金埃尔默公司(Perkin-Elmer)，麻萨诸塞州沃尔瑟姆)。然后，向每个孔中加入180μL微珠/微管蛋白(通用电气医疗生物科学公司(GE Healthcare Bio-Sciences Corp.)，新泽西州皮斯卡特维)悬浮液。在37℃下温育45分钟，然后用Topcount NXT读板仪(珀金埃尔默公司(Perkin-Elmer)，麻萨诸塞州沃尔瑟姆)读板。包括了作为阳性对照的非放射标记的“冷”秋水仙碱、作为阴性对照的紫杉醇，因为紫杉醇与微管蛋白的不同的位点结合，不会竞争秋水仙碱位点结合。使用GraphPad Prism软件处理数据。
细胞周期分析
进行流式细胞术分析以研究细胞周期分布。在10-cm组织培养皿中培养A375细胞直至汇合度达到约80％，然后在生长培养基中用0、10、50、200和1000nM的秋水仙碱、12da、12fb和12cb处理细胞。用含有50μg/mL碘化丙啶和100μg/mL Rnase A的PBS对细胞DNA进行染色。用BD LSR-II流式细胞仪(BD Biosciences，加利福尼亚州圣荷西)测定细胞周期，对10000个细胞进行评分。用Modfit 2.0程序(Verity Software House公司，缅因州托普瑟姆)分析数据并制图。
结果
已报告了微管蛋白α/β-异二聚体中的三个配体结合位点：紫杉醇结合位点、长春花碱秋结合位点和水仙碱结合位点。使用3H标记的秋水仙碱和竞争结合闪烁迫近测定法(SPA)测量了化合物12cb的结合亲和力。结果确认了12cb有很强的结合力，结合亲和力为3.4±1.5μM(图25A)。在这些条件下，秋水仙碱以IC50值1.8±0.5μM结合微管蛋白。这些结果清楚地表明，ABI化合物能有效抑制微管蛋白聚合。
结合图(图25A)清楚地显示，ABI能竞争性结合至微管蛋白上的秋水仙碱结合位点。随着三种被测化合物的浓度从0.03M增加到100μM，越来越多的氚标记秋水仙碱被竞争性地从微管蛋白上脱除并发射出较低的SPA计数。阴性对照紫杉醇仅产生一条平坦的线，因为在理论上，它不会与微管蛋白上的秋水仙碱结合位点结合。其次，ABI对微管蛋白上的秋水仙碱结合位点有较高的结合亲和力。GraphPad Prism计算的结合的IC50值显示，12da的结合亲和力最高。结合亲和力与体外抗黑素瘤活性正相关；结合亲和力越高，抗黑素瘤活性就越高。
通过细胞周期分析，ABI表明它们能使细胞停滞在G2/M期，这表明其靶点是微管蛋白。在A375细胞中，测试了化合物12da、12fb和12cb以及作为阳性对照的秋水仙碱(图25B)。每种化合物选择了四个浓度——10、50、200和1000nM——以显示剂量效应(图25C和25D)。对于没有干预的对照(未处理)，约16％的细胞分布在G2/M期。对于秋水仙碱处理组，随着浓度从10nM增加至50nM，分布在G2/M期的细胞的百分比从14％增加到85％。ABI在A375细胞中显示出类似结果，以剂量依赖性方式使细胞停滞在G2/M期。在不同浓度下使细胞停滞在G2/M期的效力与体外活性呈正相关。
实施例20
化合物17ya、12fa和55的体外和体内药理学
材料与方法
前列腺癌的细胞培养和细胞毒性测定。所有前列腺癌细胞系(LNCaP、PC-3和DU145、PPC-1)都来自ATCC(美国典型培养物保藏中心，弗吉尼亚州马纳萨斯)。人PC-3_TxR对紫杉醇耐药，使用MDR模型与PC-3进行比较。细胞培养用品购自Cellgro Mediatech公司(美国弗吉尼亚州赫恩登)。通过磺基罗丹明B(SRB)测定法，将所有细胞系用于被测化合物17ya、12fa和55的抗增殖活性。所有癌细胞系都维持在含有2mM谷氨酰胺和10％胎牛血清(FBS)的RPMI 1640培养基中。
体外微管聚合测定。将猪脑微管蛋白(0.4mg)(Cytoskeleton公司，科罗拉多州丹佛)与1和5μM被测化合物或溶媒(DMSO)混合，在100μl缓冲液(80mM PIPES，2.0mM MgCl2，0.5mM EGTA，pH 6.9和1mM GTP)中温育。每分钟检测一次340nm处的吸光度，进行15分钟(SYNERGY 4微孔板读取仪，Bio-Tek Instruments，佛蒙特州威努斯基)。对于微管蛋白聚合，将分光光度计设定在37℃。
代谢温育。在37℃下在振荡水浴中，通过将0.5μM被测化合物在1mL总反应体积中温育来进行代谢稳定性研究，该反应体积含有在反应缓冲液[0.2M磷酸盐缓冲液(pH 7.4)，1.3mM NADP+，3.3mM葡萄糖-6-磷酸和0.4U/mL葡萄糖-6-磷酸脱氢酶]中的1mg/mL微粒体蛋白。NADPH再生系统(溶液A和B)从BD Biosciences(麻萨诸塞州贝德福德)获得。对于葡糖醛酸化研究，将去离子水中的2mM UDP-葡糖醛酸(Sigma公司，密苏里州圣路易斯)辅助因子与去离子水中的8mM MgCl2、25μg丙甲菌素(Sigma公司，密苏里州圣路易斯)和前述NADPH再生溶液(BD Biosciences，麻萨诸塞州贝德福德)温育。反应溶液中的总DMSO浓度大约为0.5％(v/v)。在第5、10、20、30、60和90分钟时，对用于测定代谢稳定性的反应混合物的等分试样(100μL)进行采样。加入含有200nM内标的乙腈(150μL)终止反应并使蛋白质沉淀。然后，在室温以4000g离心样品30分钟，直接用LC-MS/MS分析上清液。
分析方法。将样品溶液(10μL)注入Agilent系列高效液相色谱系统(Agilent 1100系列，Agilent 1100化学工作站，安捷伦科技有限公司(AgilentTechnology Co，Ltd))。将所有分析物在C18细孔柱上分离(Alltech AlltimaHP，2.1×100mm，3μm，Fisher公司，新泽西州费尔劳恩)。使用了两种梯度模式。对于代谢稳定性研究，使用流动相A[含有0.1％甲酸的ACN/H2O(5％/95％，v/v)]和流动相B[含有0.1％甲酸的ACN/H2O(95％/5％，v/v)]的混合物，以300μL/分钟的流速，使用梯度模式实现分析物的分离。在0至1分钟以10％使用流动相A，然后在4分钟内线性增加梯度至100％的流动相B，保持100％的流动相B 0.5分钟，然后快速降低至10％流动相A。继续使用该流动相A 10分钟，直至分析结束。
使用了用TurboIonSpray源操作的三重四极杆质谱仪API Qtrap 4000TM(Applied Biosystems/MDS SCIEX公司，加拿大安大略省康科德)。在正离子模式下，喷针电压设为5kV。气帘气设为10；气体1和气体2设为50。碰撞辅助解离(CAD)气体为中等，离子源加热器探头温度为500℃。在多反应监测(MRM)模式下扫描m/z 378→210(17ya)、m/z 373→205(12fa)、m/z 410→242(55)和m/z 309→171(内标)，以获得最敏感的信号。用1.4.1版本的AnalystTM软件(Applied Biosystems)完成数据采集和量化处理。
水溶性。使用MultiScreen Solubility Filter Plate(Millipore Corporate，麻萨诸塞州比尔里卡)结合LC-MS/MS来测定药物的溶解性。简而言之，将198μL磷酸盐缓冲盐水(PBS)缓冲液(pH＝7.4)装入96孔板中，对2μL 10mM被测化合物(DMSO中)进行分配，于室温下在轻轻摇动(200-300rpm)下混合1.5小时(N＝3)。以800g离心该板10分钟，如前所述将滤液用于通过LC-MS/MS来测定其浓度和溶解性。
药代动力学研究。6至8周龄的雄性ICR小鼠(每组n＝3)购自Harlan Inc.，用于检验17ya、12fa和55的药代动力学(PK)。将所有化合物(10mg/kg)溶于DMSO/PEG300(1/9)中，通过单次静脉内注射(50μL)给药至尾静脉中。在静脉内给药5、15、30分钟以及第1、1.5、2、3、4、8、12和24小时后采集血样。通过口服管饲法将20mg/k的每种被测化合物(在2/2/6的吐温80/DMSO/H2O中)给予小鼠，用于评价口服生物利用度。在口服给药第0.5，1、1.5、2、3、4、8、12和24小时后采集血样。
雌性Sprague-Dawley大鼠(n＝3；254±4g)购买自Harlan Inc.(印第安纳州印第安纳波利斯)。大鼠胸颈静脉导管购自Braintree Scientific Inc.(麻萨诸塞州布伦特里)。到达动物设施之后，在处理之前在控温室(20-22℃)内驯化3天，光/暗周期为12小时。将化合物17ya、12faa和55以5mg/kg(在1/9的DMSO/PEG300中)静脉内给药进胸颈静脉。注入等量的肝素化生理盐水代替取出的血样，分别在第10、20、30分钟以及第1、2、4、8、12和24小时通过颈静脉导管采集血样(250μL)。通过口服管饲法将10mg/kg(在2/2/6的吐温80/DMSO/H2O中)的每种化合物给予大鼠，用于评估口服生物利用度。在第30、60、90、120、150、180、210、240分钟和第8、12和24小时通过颈静脉导管采集口服给药后的所有血样(250μL)。在采集血样之前准备肝素化注射器和小瓶。以8000g离心血液样品5分钟来制备血浆样品。立即将所有血浆样品在-80℃下存储直至分析。
用200μL含有200nM内标的乙腈从100μL血浆中提取分析物。将样品充分混合，离心，将有机提取物转移至自动进样器进行LC-MS/MS分析。
PC-3_TxR异种移植物研究。在含有10％FBS的RPMI 1640生长培养基中制备PC-3_TxR细胞(10×107/mL)，以1∶1的比例与Matrigel(BD Biosciences，加利福尼亚州圣荷西)混合。向6-8周龄雄性无胸腺裸鼠的侧腹部皮下注射100μL该混合物(5×106个细胞/动物)以建立肿瘤。测量肿瘤的长度和宽度，根据公式π/6×L×W2计算肿瘤体积(mm3)，其中长度(L)和宽度(W)以mm计。当肿瘤体积达300mm3时，用溶媒[吐温80/DMSO/H2O(2/2/6)]或17ya(10mg/kg)口服治疗负荷PC-3_TxR肿瘤的动物。给药方案为每周3次，共4周。
结果
表15.17ya、12fa和55对前列腺细胞系(PC-3)和耐药性细胞系(PC-3_TxR)的体外功效(n＝3，平均值±SE)。紫杉醇用作阳性对照
化合物17ya和55抑制多药耐药性细胞系的生长。使用SRB测定法评价17ya和55抑制癌细胞系生长的能力。如表15中所示，17ya和55二者均抑制四种前列腺癌细胞系的生长，IC50值在纳摩尔范围内。这些数据表明，两种化合物都显示出与紫杉醇相当的细胞毒性。此外还评价了17ya和55在PC-3和PC-3_TxR细胞系中的效力(表15)。17ya和55对MDR细胞(PC-3_TxR)和亲本细胞系(PC-3)都同等有效。紫杉醇表现出20倍的相对抗性值。这些数据表明，17ya和55能克服P-gp介导的耐药性。
17ya和55抑制微管聚合。
将猪脑微管蛋白(纯度＞97％)与各化合物17ya和55(1和5μM)温育以测试它们对微管蛋白聚合的影响(图26)。在1和5μM浓度下，化合物17ya对微管蛋白聚合的抑制程度分别达到13％和47％。在1和5μM浓度下，化合物55对微管蛋白聚合的抑制程度分别达到11％和40％。使用5μM秋水仙碱作为阳性对照，显示抑制了32％微管蛋白聚合。这些数据表明，17ya和55对微管蛋白聚合的抑制作用都稍高于秋水仙碱，并且以剂量依赖性方式抑制。
化合物17ya在肝微粒体内稳定。化合物12fa和55显示出可以接受的代谢稳定性。
如表16中所示，17ya的I期反应半衰期为80分钟，表明17ya在I期代谢过程中稳定。在UDP-葡萄糖醛酸存在时的半衰期(90分钟)与不存在UDP-葡萄糖醛酸时观察到的半衰期类似。这些数据表明，17ya在人肝微粒体中稳定，因此可以预期在人体内能获得低清除率和长半衰期。另一方面，在分别存在和不存在UDP-葡萄糖醛酸时，55的半衰期分别为30和43分钟。化合物12fa在I期的半衰期为44分钟。这些数据表明，所有这三种化合物在人肝微粒体中都显示出可接受的稳定性，17ya比12fa和55更稳定。当研究它们的代谢时，发现12fa和55显示出较高水平的酮还原(数据未显示)，表明12fa和55比17ya更不稳定。
化合物17ya显示出更高的水溶性，12fa和55显示出可以接受的溶解性。
化合物17ya含有咪唑环，该咪唑环能改善水溶性，导致水溶性＞75μg/mL(表16)。化合物12fa和55显示出较低的水溶性，分别为12和19μg/mL。总体上，17ya显示出更高的水溶性，12fa和55显示出可以接受的水溶性，比1h大大改善。
所有化合物17ya、12fa和55在小鼠和大鼠中都显示出更好的药代动力学性质和生物利用度。
将17ya、12fa和55以单剂量静脉推注给药至ICR小鼠和Sprague-Dawley大鼠。表16中概述了它们的药代动力学参数。17ya、12fa和55在小鼠中的体内总清除率分别为19、61和40mL/min/kg。在大鼠中，它们的体内总清除率分别为9.5、16和10mL/min/kg。化合物17ya在小鼠和大鼠二者中均显示出低的清除率。化合物12fa和55在大鼠中也具有低的清除率，但在小鼠体内具有中等清除率。这些清除率数值表明，所有这些化合物都可以克服首过代谢并显示能成为可生物利用的口服药剂。在小鼠和大鼠中，17ya的分布容积中值分别为2.9和1.8L/kg；12fa的分布容积中值分别为4和1.9L/kg；55的分布容积中值分别为1.3和1.0L/kg。17ya在小鼠和大鼠体内的口服生物利用度分别为36％和21％。另一方面，12fa在小鼠和大鼠体内的口服生物利用度分别为62％和35％，55的口服生物利用度分别为34％和33％。这些数据表明，所有化合物17ya、12fa和55都有可能通过口服使用。
化合物17ya抑制紫杉醇抗性前列腺异种移植物生长。
让小鼠体内紫杉醇抗性前列腺癌PC-3_TxR肿瘤达到300mm3的体积，然后通过口服10mg/kg 17ya治疗荷瘤小鼠。如图27中所示，13天后，对照组的肿瘤体积增加至1521±335mm3(平均值±SE)。溶媒组中的小鼠体重减少超过20％，在第13天被处死。在第6天之前17ya治疗组中的肿瘤体积稍有增加。然而，它们的肿瘤尺寸小于原有肿瘤尺寸，说明治疗组获得部分消退。此外，它们的体重随时间增加，表明治疗没有显示出明显毒性。
实施例21
本发明化合物的药代动力学
表17
实施例22
4-取代的甲氧基苯甲酰基-芳基噻唑(SMART)的生物活性：活性微管抑
制剂
材料与方法
体外微管聚合测定。将牛脑微管蛋白(0.4mg)(Cytoskeleton公司，科罗拉多州丹佛)与10μM被测化合物或溶媒(DMSO)混合，并在100μl缓冲液(80mM PIPES，2.0mM MgCl2，0.5mM EGTA，pH 6.9和1mM GTP)中温育。每分钟监测一次340nm处的吸光度，进行15分钟(SYNERGY 4微孔板读取仪，Bio-Tek Instruments，佛蒙特州威努斯基)。对于微管蛋白聚合，将分光光度计设定在37℃。
MS竞争性结合测定。在37℃下，将秋水仙碱、长春花碱和紫杉醇(各为1.2μM)与微管蛋白(1.2mg/mL)一起在温育缓冲液(80mM PIPES，2.0mM MgCl2，0.5mM EGTA，pH 6.9)中温育1小时。分别检测1h(0.5-125μM)与秋水仙碱、长春花碱和紫杉醇的微管蛋白竞争结合。使用截留分子量为30kDa的超滤法(微量浓缩器)(Microcon公司，麻萨诸塞州贝德福德)，从微管蛋白或微管分离游离配体。通过LCMS/MS方法测定秋水仙碱、长春花碱和紫杉醇。1h抑制配体结合的能力表示为在不存在任何竞争者时的对照的百分比。每个反应都一式三份的进行。
前列腺癌和黑素瘤的细胞培养和细胞毒性测定。所有前列腺癌和黑素瘤细胞系均来自ATCC(美国典型培养物保藏中心，美国弗吉尼亚州马纳萨斯)，而细胞培养用品购自Cellgro Mediatech公司(美国弗吉尼亚州亨登)。检验了本发明的化合物在四种人前列腺癌细胞系(LNCaP、DU 145、PC-3和PPC-1)和两种人黑素瘤细胞系(A375和WM-164)中的抗增殖活性。人卵巢癌细胞系OVCAR-8及其过表达P-gp的抗性细胞系(NCI/ADR-RES)被用作多药耐药性(MDR)模型。这两个卵巢癌细胞系都来自美国国家癌症研究所(NCI)。所有前列腺癌细胞系都用10％胎牛血清(FBS)培养。
细胞周期分析。进行流式细胞术来研究化合物对细胞周期分布的影响。在含有所示浓度的化合物1h、2k、2l的生长培养基中处理PC-3和A375细胞24小时。用PBS中的100μg/mL碘化丙啶和100μg/mL RNase A对细胞DNA进行染色，进行流式细胞术来测定细胞的细胞周期分布。
通过ELISA检测凋亡。按照制造商的说明，对细胞质中的单核小体和寡核小体的富集作用进行定量，以用于确定化合物诱导凋亡的能力(细胞死亡检测ELISA PLUS，德国罗氏公司(Roche))。
药代动力学研究。6至8周龄的雄性ICR小鼠(每组n＝3)购自HarlanInc.，用于检验化合物的药代动力学(PK)。将1h、2k、2l(15mg/kg)溶于PEG300/DMSO(1/4)中，通过单次静脉注射给药进尾静脉中。在给药后2、5、15、30分钟以及第1、2、4、8、16和24小时采集血样。雄性Sprague-Dawley大鼠(n＝4；254±4g))购买自Harlan Inc.(印第安纳州印第安纳波利斯)。通过颈静脉导管以2.5mg/kg静脉给药1h、2k(DMSO/PEG300，1/4中)。在第10、20、30分钟和第1、2、4、8、12、24和48小时采集血样(250μL)。将蛋白质沉淀法用于样品制备。将乙腈(ACN)的等分试样(200μL)添加至100μL的血浆，然后充分涡旋15秒。离心后，用液相色谱-串联质谱法(LC-MS/MS)分析上清液。通过非房室模型分析(WinNonlin，Pharsight公司，加利福尼亚州山景城)确定药代动力学参数。
PC-3和A375肿瘤异种移植物研究。在含有10％FBS的无酚红生长培养基中制备PC-3和A375细胞(5×107/mL)，以1∶1的比例与Matrigel(BDBiosciences，加利福尼亚州圣荷西)混合。向6-8周龄雄性无胸腺裸鼠的侧腹皮下注射100μL该混合物(2.5×106个细胞/动物)以建立肿瘤。测量肿瘤的长度和宽度，根据公式π/6×L×W2计算肿瘤体积(mm3)，其中长度(L)和宽度(W)以mm为单位。当肿瘤体积达150mm3时，将负荷PC-3肿瘤的动物用溶媒[Captex200/吐温80(1/4)]、1h(5和15mg/kg)、2k(5和15mg/kg)和2l(50mg/kg)经腹膜内治疗21天。将长春花碱(0.5mg/kg)用作阳性对照，与溶媒[DMSO/PEG300(1/9)]一起每两天一次给药。另一方面，将负荷A375肿瘤的小鼠用溶媒[Captex200/吐温80(1/4)]、1h(20mg/kg)或2k(15mg/kg)治疗34天。根据1h和2k在ICR小鼠(n＝2/组)中的急性毒性研究选择剂量，显示分别高达30mg/kg和15mg/kg的剂量，在连续4天腹膜内给药后，不会引起超过10％的体重下降。
体内抗肿瘤活性[肿瘤生长抑制(％T/C)、肿瘤生长延迟(T-C值)和肿瘤细胞杀灭(总细胞杀灭对数值)]。以下参数描述了药物作用的证据：％T/C＝[Δ治疗组的肿瘤体积]/[Δ对照组的肿瘤体积]×100％。T-C值(肿瘤生长延迟)是基于治疗组(T)和对照组(C)肿瘤达到预定尺寸(本研究中为600mm3)所需的中位数时间(天数)。然后将这些值用于根据如下公式量化肿瘤细胞杀灭：细胞杀灭对数值＝(T-C)/(3.32×Td)。Td为肿瘤体积倍增的时间，单位为天。在本研究中，我们将肿瘤所需的倍增时间定义为从300增加至600mm3。
旋转试验。对ICR小鼠进行训练，每天三次，共两天，使其能在12rpm下在旋转棒上停留＞120秒。然后根据它们能在旋转棒上停留的时间随机将7-8只小鼠分为一组。通过腹膜内注射以5或15mg/kg的剂量给药在Captex200/吐温80(1/4)中的1h。在相同条件下，将剂量为0.5mg/kg/天的长春花碱用作阳性对照。每周进行两次旋转试验。在第31天停止治疗，在治疗结束后的第1、3和4周进行后期观察。在5分钟期间内，将旋转棒速度从59rpm增加至40rpm。测量小鼠能在旋转棒上停留的时间长度作为其表现。
体内耐药性研究。在PCR-3异种移植物研究结束时，移出对照组和1h治疗(15mg/kg)组的实体瘤，用0.1％胶原酶(I型)和50mg/mL DNA酶(Worthington生物化学公司(Worthington Biochemical Corp.)，新泽西州弗里霍尔德)进行消化。将分散的细胞涂布接种于RPMI培养基+10％FBS中，在37℃和5％CO2下温育24小时让其贴壁。比较1h的抗增殖效力以确定PC-3异种移植物中存留的肿瘤细胞是否仍保持对药物的敏感性。将获自ATCC的PC-3细胞用作体外对照。用简单t检验进行统计分析。
结果
根据构效关系研究，选择了三种化合物(图28A)用于生物学表征。1h和2k是高效分子，具有低的纳摩尔级细胞毒性性质，而2l(其被合理设计为具有改善的溶解度的潜在代谢物)具有效力最低的抗增殖效力(表18)。
表18：化合物对前列腺癌、黑素瘤和耐药细胞系的体外功效(n＝3，平均值±SE)。如之前在参考文献中所报道，将紫杉醇、长春花碱和秋水仙碱用作阳性对照。
表18中的SMART-H是1h；表18中的SMART-F是2k；表18中的SMART-OH是2l。
SMART通过与微管蛋白上的秋水仙碱结合位点结合来抑制微管聚合。
将牛脑微管蛋白(纯度＞97％)与各化合物(10μM)一起温育以测试它们对微管蛋白聚合的影响(图28B)。1h和2k能抑制90％的微管蛋白聚合，而2l仅能抑制55％的微管蛋白聚合。之前的研究证明1h浓度依赖性地抑制微管蛋白聚合。此外，在相同的实验条件下，1h的IC50(4.23μM)与秋水仙碱的(4.91μM)相似。这些数据表明，这些化合物显示出强的抗微管蛋白聚合活性，该活性与它们的细胞毒性很好地相符(表18)。使用新的MS竞争性结合测定法(该方法是我们实验室开发的)测定了化合物竞争微管蛋白上的已知结合位点的能力。将对应于微管蛋白上的三个结合位点的三种微管蛋白配体，即秋水仙碱、长春花碱和紫杉醇，用于这些竞争性结合研究。我们发现，在0.1-125μM的浓度范围内，1h与秋水仙碱竞争结合至微管蛋白，但是其不会与长春花碱或紫杉醇竞争结合至微管蛋白(图28C)。
SMART化合物抑制多药耐药性肿瘤细胞系的生长。
使用SRB测定法评价了化合物抑制癌细胞系生长的能力。如图18中所示，化合物抑制了数种人肿瘤细胞系的生长，包括四种前列腺癌细胞系和两种黑素瘤细胞系，IC50值在低的纳摩尔范围内。在这三种化合物中，2l的效力最低(IC50＝76～116nM)。2k显示出最好的抗增殖效力，在前列腺癌和黑素瘤细胞系中IC50值在6至43nM之间。此外，还评价了化合物在OVCAR-8和NCI/ADR-RES细胞系中的效力(表18)。化合物对MDR细胞系(NCI-ADR-RES)和亲本细胞系(OVCAR-8)都显示出同等效力。紫杉醇、长春花碱和秋水仙碱的相对抗性值分别为1333倍、149倍和65倍(表18)。这些数据表明，这些化合物能克服P-gp介导的耐药性。
SMART化合物使PC-3(前列腺)和A375(黑素瘤)细胞停滞在细胞周期的G2/M期并诱导细胞凋亡。使PC-3和A375细胞暴露于10、50、200和1000nM的化合物24小时。用SMART化合物处理导致G2/M期的PC-3和A375细胞二者浓度依赖地积累，随之G0/G1期细胞的百分比下降(图29A和29B)。当用50至200nM的1h、2k和2l处理时，G2/M期细胞的比例显著增加。在24小时处理后，通过测量PC-3和A375细胞中细胞质DNA-组蛋白复合体的浓度检验凋亡。SMART化合物的浓度增加导致PC-3和A375细胞中细胞质DNA-组蛋白复合体的浓度增加(图29C)。这种效力在A375细胞中比在PC-3细胞中更明显，但是凋亡在这两类细胞中都很明显。在50nM浓度下，1h和2k诱导了中度凋亡，而2l仅在浓度大于或等于200nM时会诱导凋亡。
SMART化合物的体内PK曲线。通过尾静脉注射将单剂量的每种化合物(15mg/kg)推注给药于ICR小鼠，以表征它们的药代动力学(图30A)。1h和2k显示出类似的PK性质，但是2l显示出比1h和2k稍高的AUC，表明2l的清除率较低(表19)。2l的Vss值也是1h和2k的2-3倍高。所有这三种化合物的清除率都等于或高于小鼠的肝脏血流量90mL/min/kg，表明除了由肝脏排出外，还可能有其它降解途径涉及清除这些化合物。还在大鼠中检验了1h和2k(2.5mg/kg)的药代动力学(图30B)。有趣的是，两种化合物都获得了低的清除率值和肝提取率，这表明这些化合物表现出清除率的物种差异。在大鼠中，当静脉给药后，1h显示出良好的药代动力学性质，包括低清除率(6mL/min/kg)、中度的分布容积(7.6L/kg)、长的半衰期(24h)以及高的暴露水平(AUC，5.8h*μg/mL)(表19)。
表19：SMART化合物的药代动力学参数。分别在大鼠和小鼠中静脉内给药15mg/kg和2.5mg/kg的SMART。
表19中的SMART-H是1h；表19中的SMART-F是2k；表19中的SMART-OH是2l。
SMART化合物抑制前列腺癌和黑素瘤异种移植物的生长而没有神经毒性。让小鼠中的前列腺癌PC-3和黑素瘤A375肿瘤的体积达到150mm3，然后用SMART化合物治疗荷瘤小鼠。如图31A所示，在为期21天的研究期间，对照组的肿瘤体积增加至680mm3。到第21天，1h治疗组的肿瘤体积增加至370mm3(治疗剂量为5mg/kg)和176mm3(治疗剂量为15mg/kg)，表明此化合物具有强的抗肿瘤活性。在第21天，2k治疗组的肿瘤体积增加至269mm3(治疗剂量为5mg/kg)和292mm3(治疗剂量为15mg/kg)，而2l(50mg/kg)治疗组的动物肿瘤体积为331mm3。在取消使用SMART化合物后，肿瘤体积减小出现逆转(数据未示出)。表20总结了SMART化合物的体内功效(％T/C，T-C值和细胞杀灭对数值)。
表20：SMART化合物(腹膜内给药)对前列腺癌(PC-3)和黑素瘤(A375)的体内功效。总结了％T/C、T-C值和细胞杀灭对数值。黑素瘤异种移植物的倍增时间是4.6天。使用长春花碱作为阳性对照。根据美国国家癌症研究所的标准，％T/C≤42％被认为是具有中等活性。NA，未获得。
表20中的SMART-H是1h；表20中的SMART-F是2k；表20中的SMART-OH是2l。
治疗剂量为5和15mg/kg时，1h引发的％T/C分别为29％和4％(所有剂量都是腹腔内给药)，而对于2k，治疗剂量为5和15mg/kg时，引发的％T/C分别为21％和24％。高剂量的2l(50mg/kg)诱发的％T/C为34％。阳性对照长春花碱显示，在PC-3异种移植物中，％T/C在第22天为29％(图31B)。为监测毒性所进行的体重测量表明，使用1h(15mg/kg)治疗的8只小鼠中只有1只体重下降超过15％，而用2k(15mg/kg)治疗的七只小鼠中只有2只体重下降超过15％。除了化合物对PC-3前列腺肿瘤的抗肿瘤效力外，1h(20mg/kg)和2k(15mg/kg)还显示出显著减小A375肿瘤。如图31C中所示，对照组的肿瘤体积增加至2183mm3，而1h和2k治疗组的肿瘤体积分别增加至775mm3和722mm3。1h和2k治疗引发的％T/C分别为28％和29％。进行旋转棒测试来检验1h的体内神经毒性效力。根据体内功效实验的结果，选择5或15mg/kg[腹膜内给药，Captex200/吐温80(1/4)]的1h来研究对运动协调的影响。在同样的条件下，将0.5mg/kg长春花碱治疗用作阳性对照。如图31D中所示，长春花碱使小鼠停留在旋转棒上的时间(单位为秒)逐渐减少，与溶媒组相比，到第27天和31天达到显著性差异(p＜0.05)。然而，1h治疗组没有观察到显著差异，表明在与抗肿瘤效力有关的剂量下，1h没有引起ICR小鼠的神经毒性。
1h没有在负荷PC-3肿瘤的小鼠体内产生耐药性。用溶媒(n＝3)或15mg/kg 1h(n＝3)治疗21天后，我们从裸鼠切取PC-3肿瘤。用方法章节中描述的方法对实体肿瘤进行消化并分散成细胞。将来自ATCC(美国典型培养物保藏中心，美国弗吉尼亚州马纳萨斯)的PC-3用作对照。在来自ATCC的PC-3细胞以及从溶媒治疗过的肿瘤和1h治疗过的肿瘤分离的细胞中，IC50值分别为29.1±1.1、29.1±0.8和30.4±0.5nM。这些数据表明，在用1h进行21天连续治疗后，1h没有诱发PC-3肿瘤的耐药性。
实施例23
分子模拟
方法
所有分子模拟研究均用Schrodinger分子模拟软件包2008(薛定谔公司(Schrodinger LLC)，纽约州纽约)进行，用Dell Linux工作站进行运算。由于ABI化合物的尺寸非常接近ABT-751，而不是DAMA-秋水仙碱，因此我们选择具有ABT-751的微管蛋白复合物(PDB代码：3KHC)作为我们的模拟体系。用Ligprep模块建立和准备ABI，用Schrodinger软件的Glide模块将其对接到ABT-751位点。使用Macromodel模块，采用OPLS-2005力场，将最佳对接复合物进行限制分子动力学以释放所有应力。让配体及其周围范围内的残基自由运动，同时保持半径外的残基为刚性。
结果
研究了ABI化合物与微管蛋白结合的分子模拟。可以从PDB数据库中获得若干配体-微管蛋白复合物的晶体结构，最近的一种来自Dorleans等。在一般情况下，秋水仙素结合口袋可以接纳多种分子结构，这可表明配体结合后会有实质性构象变化。事实上，Dorleans等解析了空微管蛋白二聚体和配体-微管蛋白复合物的晶体结构。他们发现，没有配体存在时，β-单体中的环区7(T7，残基244-251，图32)折叠而占据结合口袋，而在与配体结合后弹出。配体结合后，相关的螺旋7(H7，残基224-243)和螺旋8(H8，残基252-260)被移位。可以想象的是，T7的移位程度取决于各配体的尺寸。在不解析实际的晶体结构的情况下，这种柔性为了解各个配体的精确结合模式带来了重大的挑战。然而，仔细分析可能的结合模式可以为不同配体的结合提供一些了解。
图32A和32B显示了12cb和11cb的结合模式(棍棒模型)。为了进行比较，图32A中示出了ABT-751和DAMA-秋水仙碱的晶体结构复合物(丝线模型)以及ABI-12cb/微管蛋白复合物的晶体结构。为了清楚起见，图32A中仅显示了与形成β-微管蛋白的结合口袋有关的二级结构。12cb、ABT-751和DAMA-秋水仙碱的总体结构在结合口袋中能很好地重叠在一起。确定了化合物12cb与微管蛋白之间数个可能的氢键相互作用。12cb中的羰基足够接近而能与H8中的Leu-252的主链NH以及微管蛋白β-单体T7中的Asp-251的侧链形成两个氢键相互作用。C环中的对位氯取代基接近T7中的Cys241以及S6中的Tyr202的侧链，可能形成一个或两个氢键。咪唑质子与微管蛋白α-单体中T5环区(残基173-182)的Thr179非常接近并可能与其形成氢键(图32A)。连同与芳环提供的疏水相互作用，可能形成的这些氢键将有助于与微管蛋白二聚的高结合亲和力，从而导致高的抗增殖效力。
由于三个芳环中的两个可能占据β-单体中的结合口袋而第三个环可能向α/β-单体的界面伸展，与DAMA-秋水仙碱侧链的结合方式类似，可以想象11cb的结合模式将较不确定。我们的模拟表明，保护基可能向微管蛋白二聚体界面伸展，而11cb的A环、C环占据与12cb类似的结合口袋和取向(图32B)。这也许可以解释两种化合物之间的相似活性，尽管11cb有一个额外的环系。根据图32A和32B中的分子模拟研究，氢键供体可能是α/β-微管蛋白二聚体的环区7中的Cys-241的巯基。
模拟了ABI 12fb的结合模式(未示出)并与α/β-微管蛋白异二聚体中的DAMA-秋水仙碱进行了比较(秋水仙碱的结构参见图19)。12fb与DAMA-秋水仙碱的整体结构很好地重叠在一起。对氟苯基部分和与β-亚基中的T7环区相互作用的三甲氧基苯基部分重叠。类似地，对氯苯基部分占据了结合口袋的DAMA-秋水仙碱的七元环所处的另一侧，氯原子占据甲氧基部分相互作用的口袋。
实施例24
微管成像
材料与方法
将Cellomics Cytoskeleton rearrangement试剂盒(赛默飞世尔科技公司(Thermo Scientific)，伊利诺伊州罗克福德)用于获得ABI与细胞内的微管蛋白相互作用的可视化证据。使用胶原包被的96孔板(Becton DickinsonLabware公司，麻萨诸塞州贝德福德)，用每种化合物处理WM-164黑素瘤细胞18小时，一式二份。然后用4％多聚甲醛(赛默飞世尔科技公司，伊利诺伊州罗克福德)固定细胞并用试剂盒中提供的透化缓冲液进行透化处理。然后向细胞中加入微管蛋白的一抗和荧光标记的二抗。通过DAPI对细胞核进行染色。全细胞染色绿(Whole Cell Stain Green)也适用于所有细胞。所有照片均用Olympus IX71倒置荧光显微镜(奥林巴斯公司(Olympus Corp.)，日本东京)获取，叠加微管蛋白(红色)、细胞核(蓝色)和全细胞(绿色)的单独图片。为了进行比较，紫杉醇、秋水仙碱和ABT-75以及ABI化合物都包括在内。
结果
检验了ABI与细胞内的微管蛋白相互作用的可视证据。图33中给出了用不同化合物处理后人黑素瘤WM-164细胞中的微管排列。这些微管图像清楚地显示，所有五种被测化合物均导致细胞骨架重排。紫杉醇与其它四种化合物(秋水仙碱、ABT-751、12cb和12da)之间有显著差异。与对照组相比，用紫杉醇进行处理导致微管有序地处于细胞核周围，这与其稳定微管的作用机制相符。相反，用秋水仙素、ABT-751、12cb和12da处理对微管也有类似的影响，导致一定程度的微管断裂，这与它们使微管不稳定的共同机制相符合。这些结果也证实，ABI与秋水仙素共用相同的细胞靶点并诱导相同的细胞效应。
本文描述的所有特征(包括任何随附的权利要求书、摘要和附图)和/或所公开的任何方法或过程中的所有步骤，可与任何上述方面以任意方式进行组合，这类特征和/或步骤中的至少一些相互排斥的组合除外。尽管本文详细叙述和描绘了优选的实施方案，但本领域技术人员应该理解，可以在不背离本发明的精神的情况下做出各种修改、添加、替换等，并因而这些修改、添加、替换等应视为在以下权利要求所限定的本发明的范围内。
Claims (10)
1.由式XI的结构表示的化合物：
其中
X是键；
Q是O、NH；并且
A是取代的苯基；或者取代或未取代的吲哚；
其中所述A环被独立地为以下的1-5个取代基任选取代：O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、卤代烷基、CF3、CN、-CH2CN、NH2、羟基、-(CH2)iNHCH3、-(CH2)iNH2、-(CH2)iN(CH3)2、-OC(O)CF3、C1-C5直链或支链烷基、卤代烷基、烷基氨基、氨基烷基、-OCH2Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；并且
i是0-5的整数。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物由式XI(e)的结构表示：
其中R4和R5独立地为氢、O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、卤代烷基、CF3、CN、-CH2CN、NH2、羟基、-(CH2)iNHCH3、-(CH2)iNH2、-(CH2)iN(CH3)2、-OC(O)CF3、C1-C5直链或支链烷基、卤代烷基、烷基氨基、氨基烷基、-OCH2Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；
i是0-5的整数；并且
n是1-4的整数。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中所述化合物是通过以下结构表示的化合物17ya：
4.根据权利要求1所述的化合物或其同分异构体、药学上可接受的盐、药物产品、互变异构体、水合物、N-氧化物，或其组合。
5.药物组合物，其包含根据权利要求4所述的化合物和药学上可接受的载体。
6.根据权利要求1所述的化合物在制备用于治疗癌、压制癌、降低癌的严重性、降低癌的风险或抑制癌的药物中的用途，其中所述癌选自前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、皮肤癌、黑素瘤、肺癌、结肠癌、白血病、肾癌、中枢神经系统癌以及它们的组合。
7.根据权利要求6所述的用途，其中所述药物用于与另一种癌治疗联合使用。
8.根据权利要求1所述的化合物在制备用于治疗一种或多种耐药性肿瘤的药物中的用途，其中所述肿瘤选自黑素瘤癌、转移性黑素瘤、前列腺癌肿瘤和卵巢癌肿瘤及其组合。
9.根据权利要求8所述的用途，其中所述药物用于与另一种癌治疗联合使用。
10.根据权利要求1所述的化合物在制备用于破坏癌细胞的药物中的用途。
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