JP2018531957A - ＲＯＲγＴ阻害薬としての置換二環式ピラゾール化合物及びその使用 - Google Patents

ＲＯＲγＴ阻害薬としての置換二環式ピラゾール化合物及びその使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）
【化１】
Figure 2018531957

に係る化合物及びその薬学的に許容可能な塩に関する。かかる化合物は、ＲＯＲγＴ媒介性疾患又は病態の治療に使用され得る。

Description

関連出願の相互参照
本願は、２０１５年１０月２７日に出願された米国仮特許出願第６２／２４６，９１８号明細書の利益及びそれに対する優先権を主張し、この仮特許出願の内容は、参照により本明細書に援用される。
ナイーブＴヘルパー細胞は、抗原提示細胞によって活性化されるとクローン性増殖を起こし、最終的に分化してＴｈ１及びＴｈ２サブタイプなどのサイトカイン分泌エフェクターＴ細胞になる。第３の特徴的なエフェクターサブセットが同定されており、これは、粘膜表面での細菌及び真菌に対する免疫の付与において主要な役割を果たす（Ｋａｓｔｅｌｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２５：２２１−２４２，２００７）。このエフェクターＴヘルパー細胞サブセットは、多量のＩＬ−１７／Ｆ、ＩＬ−２１及びＩＬ−２２を産生するその能力に基づいて区別することができ、Ｔｈ１７と称される（Ｍｉｏｓｓｅｃ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｗ Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．２３６１：８８８−８９８，２００９）。
種々のＴヘルパーサブセットは、系統特異的主要転写因子の発現によって特徴付けられる。Ｔｈ１及びＴｈ２エフェクター細胞は、それぞれＴｂｅｔ及びＧＡＴＡ３を発現する。レチノイン酸受容体関連オーファン受容体（ＲＯＲ）の胸腺細胞／Ｔ細胞特異的変異体であるＲＯＲγＴは、Ｔｈ１７細胞に高度に発現する（Ｈｅ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ９：７９７−８０６，１９９８）。ＲＯＲγＴは、核ホルモン受容体スーパーファミリーに属する（Ｈｉｒｏｓｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．２０５：１９７６−１９８３，１９９４）。ＲＯＲγＴは、トランケート型のＲＯＲγであって、Ｎ末端の最初の２１アミノ酸を欠き、複数の組織（心臓、脳、腎臓、肺、肝臓、及び筋肉）に発現するＲＯＲγと対照的に、リンパ球系列の細胞及び胚性リンパ組織インデューサーにのみ発現する（Ｓｕｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２８８：２３６９−２３７２，２０００；Ｅｂｅｒｌ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．５：６４−７３，２００４）。
ＲＯＲγＴオープンリーディングフレームをＧＦＰ（緑色蛍光タンパク質）に置き換えたヘテロ接合ノックインマウスを使用した研究から、Ｔｈ１７サイトカインＩＬ−１７／Ｆ及びＩＬ−２２を共発現する小腸粘膜固有層（ＬＰ）にあるＣＤ４＋ Ｔ細胞の約１０％がＧＦＰを構成的に発現することが明らかになった（Ｉｖａｎｏｖ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ １２６：１１２１−１１３３，２００６）。ＲＯＲγＴ欠損マウスでは、ＬＰにおけるＴｈ１７細胞の数が著しく減少し、及びＴｈ１７極性化条件下でＣＤ４＋ Ｔ細胞をインビトロ刺激すると、ＩＬ−１７発現の劇的な低下がもたらされた。これらの結果は、ナイーブＣＤ４＋ Ｔ細胞におけるＲＯＲγＴの強制発現がＩＬ−１７／Ｆ及びＩＬ−２２の誘導をもたらしたことによって更に裏付けられた（Ｉｖａｎｏｖ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ １２６：１１２１−１１３３，２００６）。前述の研究は、Ｔｈ１７系統の分化及び安定化におけるＲＯＲγＴの重要性を実証している。加えて、ＲＯＲファミリーメンバーであるＲＯＲαがＴｈ１７の分化及び安定化に関与することが実証されている（Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ２８：２９−３９，２００８）。
近年、ＲＯＲγＴが非Ｔｈ１７リンパ系細胞において決定的な役割を果たすことが示された。これらの研究では、ＲＯＲγＴは、Ｔｈｙ１、ＳＣＡ−１、及びＩＬ−２３Ｒタンパク質を発現する自然リンパ系細胞において極めて重要であった。これらの自然リンパ系細胞に依存するマウス大腸炎モデルにおいてＲＯＲγを遺伝子破壊すると、大腸炎の発生が予防された（Ｂｕｏｎｏｃｏｒｅ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ４６４：１３７１−１３７５，２０１０）。加えて、ＲＯＲγＴは、マスト細胞など、他の非Ｔｈ１７細胞において決定的な役割を果たすことが示された（Ｈｕｅｂｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８４：３３３６−３３４０，２０１０）。最後に、リンパ系組織インデューサー細胞、ＮＫ Ｔ細胞、ＮＫ細胞（Ｅｂｅｒｌ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．５：６４−７３，２００４）、及びγδＴ細胞（Ｓｕｔｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３１：３３１−３４１，２００９；Ｌｏｕｔｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２３：１００４−１０１１，２００９）についてＴｈ１７型のサイトカインのＲＯＲγＴ発現及び分泌が報告されたことから、これらの細胞サブタイプにおけるＲＯＲγＴの重要な機能が示唆される。
ＩＬ−１７産生細胞（Ｔｈ１７又は非Ｔｈ１７細胞のいずれも）の役割に基づき、ＲＯＲγＴは、幾つかの疾患の病因における主要なメディエーターとして同定されている（Ｌｏｕｔｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２３：１００４−１０１１，２００９；Ａｎｎｕｚｉａｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．５：３２５−３３１，２００９）。これは、自己免疫疾患を代表する幾つかの疾患モデルを用いて確認された。マウスにおいてＲＯＲγ遺伝子を遺伝子除去すると、実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）及び大腸炎などの実験的自己免疫疾患の発生が予防された（Ｉｖａｎｏｖ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ １２６：１１２１−３３，２００６；Ｂｕｏｎｏｃｏｒｅ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ４６４：１３７１−１３７５，２０１０）。
ＲＯＲγＴがＴｈ１７細胞及び非Ｔｈ１７細胞における決定的なメディエーターであることに伴い、ＲＯＲγＴの転写活性の拮抗作用は、限定はされないが、関節リウマチ、乾癬、多発性硬化症、炎症性腸疾患、クローン病、及び喘息などの自己免疫疾患に有益な効果があるものと予想される（Ａｎｎｕｎｚｉａｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．５：３２５−３３１，２００９；Ｌｏｕｔｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２３：１００４−１０１１，２００９）。ＲＯＲγＴの拮抗作用はまた、Ｔｈ１７細胞レベルの増加及び／又はＩＬ−１７、ＩＬ−２２及びＩＬ−２３などのＴｈ１７ホールマークサイトカインレベルの上昇によって特徴付けられる他の疾患でも有益であり得る。かかる疾患の例は、川崎病（Ｊｉａ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６２：１３１−１３７，２０１０）及び橋本甲状腺炎（Ｆｉｇｕｅｒｏａ−Ｖｅｇａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．９５：９５３−９６２，２０１０）である。他の例としては、限定はされないが、粘膜リーシュマニア症などの種々の感染症が挙げられる（Ｂｏａｖｅｎｔｕｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．４０：２８３０−２８３６，２０１０）。上記の例の各々において、ＲＯＲαの同時阻害によって阻害が増進され得る。
ＲＯＲγＴを調節する化合物が報告されている。アゴニストの例としては、Ｔ０９０１３１７及びＳＲ１０７８が挙げられる（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，ＡＣＳ Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．５：１０２９−１０３４，２０１０）。加えて、７−酸化ステロール（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８５：５０１３−５０２５，２００９）及び欧州特許出願公開第２１８１７１０ Ａ１号明細書に記載される化合物などのアンタゴニストが報告されている。
世界中で何百万人もの患者が多くの免疫障害及び炎症性障害に罹患し続けている。これらの障害の治療は大幅に進歩してきたが、現行の治療法は、例えば有害な副作用又は不十分な有効性に起因して、あらゆる患者に満足のいく結果をもたらすものではない。より優れた治療法が必要な１つの例示的免疫障害は、乾癬である。乾癬を治療しようと様々な療法薬が開発されている。しかしながら、従来の乾癬治療法には毒性有害作用があることが多い。より優れた治療が必要な例示的炎症性障害は、関節リウマチである。この障害を治療しようと多くの療法薬が開発されている。しかしながら、一部の患者は、現行の治療法に抵抗性を生じる。より優れた治療法が必要な別の例示的障害は癌である。
従って、免疫障害及び炎症性障害に対する改良された治療が必要とされている。本発明は、この必要に対処し、他の関連する利点を提供する。
本発明は、ＲＯＲγＴとの共調節タンパク質の相互作用を変化させる（及びそれにより、核ホルモン受容体に一般に見られるとおり、ＲＯＲγＴ媒介転写活性をアンタゴナイズする。例えば、“Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ａｃｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｐｒｅｍａｒｉｎ Ｅｓｔｒｏｇｅｎｓ：Ｄｉｓｔｉｎｃｔ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｂａｚｅｄｏｘｉｆｅｎｅ−Ｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｅｓｔｒｏｇｅｎｓ Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ”．Ｂｅｒｒｏｄｉｎ，Ｔ．Ｊ．，Ｃｈａｎｇ，Ｋ．Ｃ．Ｎ．，Ｋｏｍｍ，Ｂ．Ｓ．，Ｆｒｅｅｄｍａｎ，Ｌ．Ｐ．，Ｎａｇｐａｌ，Ｓ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｅｎｄｒｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，Ｊａｎｕａｒｙ ２００９，２３（１）：７４−８５を参照）、且つＲＯＲγＴ媒介性疾患又は病態、詳細には自己免疫疾患及び炎症性疾患の治療に有用な化合物、並びにかかる化合物と医薬担体とを含む医薬組成物を提供する。
定義
本明細書において使用される用語は、その通常の意味を有し、かかる用語の意味はその出現毎に独立している。それにも関わらず、及び別途定められる場合を除き、以下の定義が本明細書及び特許請求の範囲全体を通じて適用される。同じ構造の記述に化学名、一般名、及び化学構造が同義的に用いられ得る。
本明細書で使用されるとき、及び本開示全体を通じて、以下の用語は、特に指示されない限り、以下の意味を有するものと理解されなければならない。
用語「アルキル」は、本明細書で使用されるとき、その水素原子の１つが特定の数の炭素原子を有する結合に置き換えられている脂肪族炭化水素基を指す。ある実施形態において、アルキル基は、例えば１〜４個の炭素原子（Ｃ１〜４）のアルキルを含有する。アルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。一実施形態において、アルキル基は線状である。別の実施形態において、アルキル基は分枝状である。
用語「スピロ環式」は、本明細書で使用されるとき、２つの環が共通の環炭素原子によってつなぎ合わされた二環式環であるスピロ環系を指す。スピロ環式部分の非限定的な例としては、アザスピロ［４．４］ノナン、アザスピロ［３．４］オクタンなどが挙げられる。
用語「ハロゲン」（又は「ハロ」）は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素（或いはフルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）、及びヨード（Ｉ）と称される）を指す。一実施形態において、ハロゲンはＦ又はＣｌである。別の実施形態において、ハロゲンはＦである。
本発明の化合物を記述及び説明する任意の構成物又は任意の式に任意の可変基が２回以上出現するとき、その定義は出現毎に他のあらゆる出現におけるその定義から独立している。また、置換基及び／又は可変基の組み合わせは、かかる組み合わせが安定化合物をもたらす場合に限り許容される。
用語「置換されている」は、１つ又は複数の指定原子上の１つ以上の水素が指示される基からの選択肢に置き換えられていることを意味し、但し、既存の状況下における指定原子の通常の価数を超えないこと、及びその置換が安定化合物をもたらすことを条件とする。置換基及び／又は可変基の組み合わせは、かかる組み合わせが安定化合物をもたらす場合に限り許容される。「安定化合物」又は「安定構造」は、反応混合物からの有用な程度の純度に至るまでの分離、及び有効な治療剤への製剤化に耐えるのに十分にロバストな化合物又は構造として定義される。
用語「任意選択で置換されている」は、指定される基に対して指定される基、ラジカル、又は部分による置換が行われても、又は行われなくてもよいことを意味する。
任意の構成物又は式（Ｉ〜ＩＩＩ）の化合物に任意の置換基又は可変基が２回以上出現するとき、特に指示されない限り、その定義は、出現毎に他のあらゆる出現におけるその定義から独立している。
用語「精製されている」は、本明細書で使用されるとき、合成プロセスを通じて（例えば、反応混合物から）、天然の供給源から、又はこれらの組み合わせで化合物を分離した後の化合物の物理的状態を指す。用語「精製されている」はまた、本明細書に記載される又は当業者に周知の１つ又は複数の精製プロセス（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）から、本明細書に記載される又は当業者に周知の標準的な分析技法によって特徴付けることが可能な十分な純度で化合物を得た後の化合物の物理的状態も指す。
用語「量」又は「有効量」は、本明細書で使用されるとき、式（Ｉ〜ＩＩＩ）の化合物及び／又は追加の治療剤、又はその組成物が、ＲＯＲγＴ媒介性疾患又は障害に罹患している対象に投与したときに所望の治療的な、改善につながる、阻害性の又は予防的な効果を生じさせるのに有効である量を指す。本発明の併用療法において、有効量とは、各個別の薬剤又は全体としての組み合わせを指すことができ、ここで、投与される全ての薬剤の量は一緒になって有効であるが、その組み合わせ中の構成薬剤は、個別には有効量で存在しないこともある。
「対象」はヒト又は非ヒト哺乳類である。一実施形態において、対象はヒトである。
本明細書における本文、スキーム、例及び表中の不十分な原子価の任意の炭素並びにヘテロ原子は、その原子価を満たすのに十分な数の水素原子を有するものと仮定されることに留意しなければならない。
本発明の化合物
本発明は、式Ｉ
Figure 2018531957
 （式中：
環Ａは、それぞれＯＨ、ハロゲン、（Ｃ１〜４）アルキル及び（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４）アルキルから独立して選択される１又は２個の置換基によって任意選択で置換されている、
Figure 2018531957
 から選択され、この（Ｃ１〜４）アルキル鎖中の炭素は、環Ａ上の炭素に結合し且つスピロ環式部分を形成し得、（Ｃ１〜４）アルキルは、ＯＨ、メチルピロリジン、ＮＨ２又はオキソによって任意選択で置換されており；
Ｘは、Ｎ又はＣであり、ＸがＮであるとき、破線は、存在せず、及びＸがＣであるとき、破線は、二重結合を表し；
Ｙは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｒ１ａは、Ｈ又は（Ｃ１〜４）アルキルであり；
Ｒ１ｂは、Ｈ、ＯＨ又は（Ｃ１〜４）アルキルであり；
Ｒ２ａは、Ｃｌ又は（Ｃ１〜４）アルキルであり；
Ｒ２ｂは、それぞれ（Ｃ１〜４）アルキル、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨＦ２又はＣＮによって任意選択で置換されているシクロプロピル、シクロブチル、オキセタン又はアゼチジンであり；
Ｒ２ｃは、Ｈ又はＦであり；及び
Ｒ２ｄは、Ｈ又は（Ｃ１〜４）アルキルである）に係る化合物又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。
環Ａの定義にある基
Figure 2018531957
 は、以下の式：
Figure 2018531957
 の両方に包含される化合物を含むことが意図される。式Ｉの環Ａの定義にある基
Figure 2018531957
 も同様に、環Ａの定義によって許容される２つの結合配向により可能となる位置異性体を含むものと理解される。
別の実施形態において、本発明は、式Ｉ（式中：
環Ａは、それぞれＯＨ、ハロゲン、（Ｃ１〜４）アルキル及び（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４）アルキルから独立して選択される１又は２個の置換基によって任意選択で置換されている、
Figure 2018531957
 から選択され、この（Ｃ１〜４）アルキル鎖中の炭素は、環Ａ上の炭素に結合し且つスピロ環式部分を形成し得、（Ｃ１〜４）アルキルは、ＯＨ、メチルピロリジニル、ＮＨ２又はオキソによって任意選択で置換されており；
Ｘは、Ｎ又はＣであり、ＸがＮであるとき、破線は、存在せず、及びＸがＣであるとき、破線は、二重結合を表し；
Ｙは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｒ１ａは、Ｈ又は（Ｃ１〜４）アルキルであり；
Ｒ１ｂは、Ｈ、ＯＨ又は（Ｃ１〜４）アルキルであり；
Ｒ２ａは、Ｃｌ又は（Ｃ１〜４）アルキルであり；
Ｒ２ｂは、それぞれ（Ｃ１〜４）アルキル、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨＦ２又はＣＮによって任意選択で置換されているシクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル又はアゼチジニルであり；
Ｒ２ｃは、Ｈ又はＦであり；及び
Ｒ２ｄは、Ｈ又は（Ｃ１〜４）アルキルである）に係る化合物又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。
別の実施形態において、本発明は、式Ｉ（式中：
環Ａは、それぞれＯＨ、Ｆ、（Ｃ１〜４）アルキル及び（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４）アルキルから独立して選択される１又は２個の置換基によって任意選択で置換されている、
Figure 2018531957
 から選択され、この（Ｃ１〜４）アルキル鎖中の炭素は、環Ａ上の炭素に結合し且つスピロ環式部分を形成し得、（Ｃ１〜４）アルキルは、ＯＨ、メチルピロリジン、ＮＨ２又はオキソによって任意選択で置換されており；
Ｘは、Ｎ又はＣであり、ＸがＮであるとき、破線は、存在せず、及びＸがＣであるとき、破線は、二重結合を表し；
Ｙは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｒ１ａは、Ｈ又はメチルであり；
Ｒ１ｂは、Ｈ、ＯＨ又はメチルであり；
Ｒ２ａは、Ｃｌ又はメチルであり；
Ｒ２ｂは、それぞれメチル、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨＦ２及びＣＮによって任意選択で置換されているシクロプロピル、シクロブチル、オキセタン又はアゼチジンであり；
Ｒ２ｃは、Ｈ又はＦであり；及び
Ｒ２ｄは、Ｈ又は（Ｃ１〜４）アルキルである）に係る化合物又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。
別の実施形態において、本発明は、式Ｉ（式中：
環Ａは、それぞれＯＨ、Ｆ、（Ｃ１〜４）アルキル及び（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４）アルキルから独立して選択される１又は２個の置換基によって任意選択で置換されている、
Figure 2018531957
 から選択され、この（Ｃ１〜４）アルキル鎖中の炭素は、環Ａ上の炭素に結合し且つスピロ環式部分を形成し得、（Ｃ１〜４）アルキルは、ＯＨ、メチルピロリジニル、ＮＨ２又はオキソによって任意選択で置換されており；
Ｘは、Ｎ又はＣであり、ＸがＮであるとき、破線は、存在せず、及びＸがＣであるとき、破線は、二重結合を表し；
Ｙは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｒ１ａは、Ｈ又はメチルであり；
Ｒ１ｂは、Ｈ、ＯＨ又はメチルであり；
Ｒ２ａは、Ｃｌ又はメチルであり；
Ｒ２ｂは、それぞれメチル、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨＦ２及びＣＮによって任意選択で置換されているシクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル又はアゼチジニルであり；
Ｒ２ｃは、Ｈ又はＦであり；及び
Ｒ２ｄは、Ｈ又は（Ｃ１〜４）アルキルである）に係る化合物又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。
より具体的な化合物コレクションは、式Ｉの特定の可変基について以下の定義に従って記載され得る。特定の実施形態において、Ｘは、Ｃである。特定の実施形態において、Ｙは、ＣＨである。特定の実施形態において、Ｒ１ａは、Ｈである。特定の実施形態において、Ｒ１ｂは、Ｈ又はＯＨである。特定の実施形態において、Ｒ２ａは、Ｃｌである。特定の実施形態において、Ｒ２ｂは、ＣＦ３によって任意選択で置換されているシクロプロピルである。特定の実施形態において、Ｒ２ｃは、Ｈである。特定の実施形態において、Ｒ２ｄは、Ｈである。特定の実施形態において、環Ａは、それぞれＯＨ、ハロゲン、（Ｃ１〜４）アルキル及び（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４）アルキルから独立して選択される１又は２個の置換基によって任意選択で置換されている、
Figure 2018531957
 から選択され、（Ｃ１〜４）アルキルは、ＯＨ、メチルピロリジン、又はＮＨ２によって任意選択で置換されている。特定の実施形態において、環Ａは、それぞれＯＨ、ハロゲン、（Ｃ１〜４）アルキル及び（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４）アルキルから独立して選択される１又は２個の置換基によって任意選択で置換されている、
Figure 2018531957
 から選択され、（Ｃ１〜４）アルキルは、ＯＨ、メチルピロリジニル、又はＮＨ２によって任意選択で置換されている。特定の実施形態において、環Ａは、ハロゲン及び（Ｃ１〜４）アルキルから独立して選択される１又は２個の置換基によって任意選択で置換されている、
Figure 2018531957
 であり、この（Ｃ１〜４）アルキルは、ＯＨ又はＮＨ２によって任意選択で置換されている。特定の実施形態において、本化合物は、遊離酸の形態である。本発明は、式中、ＸがＣであり、ＹがＣＨであり、Ｒ１ａがＨであり、Ｒ２ａがＣｌであり、及びＲ２ｂが、ＣＦ３によって任意選択で置換されているシクロプロピルであるなど、かかる実施形態のあらゆる組み合わせを包含する。
別の実施形態において、本発明は、式ＩＩ：
Figure 2018531957
 （式中：
環Ａは、それぞれＯＨ、Ｆ、（Ｃ１〜４）アルキル及び（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４）アルキルから独立して選択される１又は２個の置換基によって任意選択で置換されている、
Figure 2018531957
 から選択され、この（Ｃ１〜４）アルキル鎖中の炭素は、環Ａ上の炭素に結合し且つスピロ環式部分を形成し得、（Ｃ１〜４）アルキルは、ＯＨ、メチルピロリジン、ＮＨ２又はオキソによって任意選択で置換されており；
ｎは、０又は１であり；及び
Ｒ２ｄは、Ｈ又は（Ｃ１〜４）アルキルであり；及び
Ｒ３は、メチル、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨＦ２又はＣＮである）に係る化合物又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。
別の実施形態において、本発明は、式ＩＩ（式中：
環Ａは、それぞれＯＨ、Ｆ、（Ｃ１〜４）アルキル及び（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４）アルキルから独立して選択される１又は２個の置換基によって任意選択で置換されている、
Figure 2018531957
 から選択され、この（Ｃ１〜４）アルキル鎖中の炭素は、環Ａ上の炭素に結合し且つスピロ環式部分を形成し得、（Ｃ１〜４）アルキルは、ＯＨ、メチルピロリジニル、ＮＨ２又はオキソによって任意選択で置換されており；
ｎは、０又は１であり；及び
Ｒ２ｄは、Ｈ又は（Ｃ１〜４）アルキルであり；及び
Ｒ３は、メチル、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨＦ２又はＣＮである）に係る化合物又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。
より具体的な化合物コレクションは、式ＩＩの特定の可変基について以下の定義に従って記載され得る。特定の実施形態において、環Ａは、それぞれＯＨ、ハロゲン、（Ｃ１〜４）アルキル及び（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４）アルキルから独立して選択される１又は２個の置換基によって任意選択で置換されている、
Figure 2018531957
 から選択され、（Ｃ１〜４）アルキルは、ＯＨ、メチルピロリジン、又はＮＨ２によって任意選択で置換されている。特定の実施形態において、環Ａは、それぞれＯＨ、ハロゲン、（Ｃ１〜４）アルキル及び（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４）アルキルから独立して選択される１又は２個の置換基によって任意選択で置換されている、
Figure 2018531957
 から選択され、（Ｃ１〜４）アルキルは、ＯＨ、メチルピロリジニル、又はＮＨ２によって任意選択で置換されている。特定の実施形態において、環Ａは、ハロゲン及び（Ｃ１〜４）アルキルから独立して選択される１又は２個の置換基によって任意選択で置換されている、
Figure 2018531957
 であり、この（Ｃ１〜４）アルキルは、ＯＨ又はＮＨ２によって任意選択で置換されている。特定の実施形態において、ｎは、０である。特定の実施形態において、Ｒ３は、ＣＦ３である。特定の実施形態において、本化合物は、遊離酸の形態である。本発明は、式中環Ａが、ハロゲン及び（Ｃ１〜４）アルキルから独立して選択される１又は２個の置換基によって任意選択で置換されている、
Figure 2018531957
 であり、この（Ｃ１〜４）アルキルが、ＯＨ又はＮＨ２によって任意選択で置換されており、ｎが０であり、及びＲ３がＣＦ３であるなど、かかる実施形態のあらゆる組み合わせを包含する。
別の実施形態において、本発明は、式ＩＩＩ：
Figure 2018531957
 （式中：
Ｒ１は、ＯＨ、Ｆ、（Ｃ１〜４）アルキル及び（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４）アルキルから独立して選択され、この（Ｃ１〜４）アルキル鎖中の炭素は、シクロヘキシル環上の炭素に結合し且つスピロ環式部分を形成し得、（Ｃ１〜４）アルキルは、ＯＨ、メチルピロリジン、ＮＨ２又はオキソによって任意選択で置換されており；
ｎは、０又は１であり；及び
Ｒ３は、メチル、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨＦ２又はＣＮである）に係る化合物又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。
別の実施形態において、本発明は、式ＩＩＩ（式中：
Ｒ１は、ＯＨ、Ｆ、（Ｃ１〜４）アルキル及び（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４）アルキルから独立して選択され、この（Ｃ１〜４）アルキル鎖中の炭素は、シクロヘキシル環上の炭素に結合し且つスピロ環式部分を形成し得、（Ｃ１〜４）アルキルは、ＯＨ、メチルピロリジニル、ＮＨ２又はオキソによって任意選択で置換されており；
ｎは、０又は１であり；及び
Ｒ３は、メチル、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨＦ２又はＣＮである）に係る化合物又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。
より具体的な化合物コレクションは、式ＩＩＩの特定の可変基について以下の定義に従って記載され得る。特定の実施形態において、Ｒ１は、ＯＨ、Ｆ、及び（Ｃ１〜４）アルキルから独立して選択され、（Ｃ１〜４）アルキルは、ＯＨ、メチルピロリジン、又はＮＨ２によって任意選択で置換されている。特定の実施形態において、Ｒ１は、ＯＨ、Ｆ、及び（Ｃ１〜４）アルキルから独立して選択され、（Ｃ１〜４）アルキルは、ＯＨ、メチルピロリジニル、又はＮＨ２によって任意選択で置換されている。特定の実施形態において、Ｒ１は、ＯＨ又はＮＨ２によって任意選択で置換されている（Ｃ１〜４）アルキルから独立して選択される。特定の実施形態において、ｎは、０である。特定の実施形態において、Ｒ３は、ＣＦ３である。特定の実施形態において、本化合物は、遊離酸の形態である。本発明は、式中、Ｒ１が、ＯＨ又はＮＨ２によって任意選択で置換されている（Ｃ１〜４）アルキルから独立して選択され、ｎが０であり、及びＲ３がＣＦ３であるなど、かかる実施形態のあらゆる組み合わせを包含する。
本発明に係る例示的な具体的化合物としては、例えば、
４−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−｛１−［（２−クロロ−６−シクロプロピルフェニル）カルボニル］−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル｝シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−｛１−［（２−クロロ−６−シクロプロピルフェニル）カルボニル］−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル｝シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（１−｛［２−クロロ−６−（１−メチルシクロプロピル）フェニル］カルボニル｝−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（１−｛［２−クロロ−６−（１−メチルシクロプロピル）フェニル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（１−｛［２−クロロ−６−（１−シアノシクロブチル）フェニル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
（Ｓ）−４−（１−（２−クロロ−６−シクロブチルベンゾイル）−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
（Ｒ）−４−（１−（２−クロロ−６−シクロブチルベンゾイル）−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
（１Ｒ又はＳ）−４−（１−｛［２−クロロ−６−（１−シアノシクロプロピル）フェニル］カルボニル｝−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
（１Ｒ又はＳ）−４−（１−｛［２−クロロ−６−（１−シアノシクロブチル）フェニル］カルボニル｝−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−４−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（メトキシカルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（１’−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−２−オキソ−１’，４，４’，５，５’，７’−ヘキサヒドロ−２Ｈ−スピロ［フラン−３，６’−インダゾール］−３’−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（ヒドロキシメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（ヒドロキシメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピル−３−フルオロベンゾイル）−６−（ヒドロキシメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（オキセタン−３−イル）ベンゾイル）−６−（ヒドロキシメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（ヒドロキシメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（（Ｒ又はＳ）−１−ヒドロキシエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−フルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（ヒドロキシメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（（Ｒ又はＳ）−６−（アミノメチル）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
４−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−１，５，６，７−テトラヒドロピラノ［３，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
１−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピペリジン−４−カルボン酸；
ｔｒａｎｓ−（３Ｒ又はＳ，４Ｒ又はＳ）−１−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−カルボン酸；
ｔｒａｎｓ−（３Ｒ又はＳ，４Ｒ又はＳ）−１−（１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−カルボン酸；及び
ｃｉｓ１−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−カルボン酸、
又はその薬学的に許容可能な塩が挙げられる。
式Ｉ、ＩＩ、及びＩＩＩによって定義される化合物のコレクションは、より具体的には、可変基である環Ａ及びＸについて（式Ｉ、ＩＩ、又はＩＩＩに存在する場合に）特定の定義を定める以下の実施形態に従って記載され得る。ある実施形態において、環Ａは、
Figure 2018531957
 である。ある実施形態において、環Ａは、
Figure 2018531957
 である。ある実施形態において、式Ｉの環Ａは、ＯＨ、Ｆ、アミノメチル、ＣＯＯＨ、メチル、（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−メチル、スピロフラン、オキソで置換されている前記スピロフラン、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、及び（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−ピロリジン、メチルで置換されている前記ピロリジンから独立して選択される１又は２個の置換基によって任意選択で置換されている。ある実施形態において、式Ｉの環Ａは、非置換である。ある実施形態において、Ｘは、Ｃである。
本発明はまた、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物又は精製形態のその薬学的に許容可能な塩も提供する。
特定の実施形態において、式Ｉ、ＩＩ、又はＩＩＩの化合物は、遊離塩基又は遊離酸の形態で提供される（即ち塩形態でない）。
本発明は、本明細書に記載される化合物のプロドラッグ、水和物又は溶媒和物を含む。用語「プロドラッグ」、「水和物」、「塩」、「溶媒和物」、「エステル」などの使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ化合物、又はプロドラッグの塩、溶媒和物、エステル、及びプロドラッグにも同様に適用されることが意図される。
光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性体−互変異性体
式（Ｉ〜ＩＩＩ）の化合物は、不斉中心又はキラル中心を含むことができ、従って異なる立体異性体形態で存在し得る。式（Ｉ〜ＩＩＩ）の化合物のあらゆる立体異性体形態並びにそれらの混合物が、ラセミ混合物を含め、本発明の一部を成すことが意図される。加えて、本発明は、あらゆる幾何異性体及び位置異性体を包含する。例えば、式（Ｉ〜ＩＩＩ）の化合物が二重結合又は縮合環を組み込む場合、シス型及びトランス型の両方並びに混合物が本発明の範囲内に包含される。
本明細書に記載される化合物は、不斉中心を含むことができ、従って鏡像異性体として存在し得る。本発明に係る化合物が２つ以上の不斉中心を有する場合、それらは、ジアステレオマーとして更に存在し得る。本発明は、実質的に純粋な分割された鏡像異性体、それらのラセミ混合物、並びにジアステレオマーの混合物としてかかる可能な立体異性体の全てを含む。上記の式（Ｉ〜ＩＩＩ）は、特定の位置における確定的な立体化学なしに示される。本発明は、式（Ｉ〜ＩＩＩ）の全ての立体異性体及びその薬学的に許容可能な塩を含む。
鏡像異性体のジアステレオマー対は、例えば好適な溶媒からの分別晶出によって分離することができ、及びこのように得られた鏡像異性体の対は、従来の手段により、例えば分割剤としての光学活性酸又は塩基の使用によるか、又はキラルＨＰＬＣカラム上で個々の立体異性体に分離することができる。更に、既知の配置の光学的に純粋な出発物質又は試薬を使用した立体特異的合成により、一般式（Ｉ〜ＩＩＩ）の化合物の任意の鏡像異性体又はジアステレオマーを得ることができる。
本明細書に記載される化合物がオレフィン二重結合を含むとき、特に指定のない限り、かかる二重結合にはＥ型及びＺ型の両方の幾何異性体が含まれることが意図される。
本明細書に記載される化合物の一部は、異なる水素結合点を有して存在し得る。かかる化合物は互変異性体と称される。例えば、カルボニル−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−基（ケト型）を含む化合物は互変異性を起こしてヒドロキシル−ＣＨ＝Ｃ（ＯＨ）−基（エノール型）を形成し得る。個々にケト型及びエノール型の両方並びにこれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。式Ｉ〜ＩＩＩの化合物は、異なる互変異性型で存在することができ、かかる形態の全てが本発明の範囲内に包含される。また、例えば、イミン−エナミン型の化合物も本発明に含まれる。
ジアステレオマー混合物は、例えばクロマトグラフィー及び／又は分別晶出によるなど、当業者に周知の方法によってその物理化学的差異に基づいてその個々のジアステレオマーに分離することができる。鏡像異性体は、適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコール又はモッシャー酸塩化物などのキラル補助剤）との反応によって鏡像異性体混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、及び個々のジアステレオマーを対応する純粋鏡像異性体に変換（例えば、加水分解）することによって分離し得る。また、式（Ｉ〜ＩＩＩ）の化合物の一部はアトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であってもよく、これは本発明の一部と見なされる。鏡像異性体はまた、キラルＨＰＬＣカラムを使用することによっても分離し得る。
本化合物（本化合物の塩、溶媒和物、エステル、及びプロドラッグ並びにプロドラッグの塩、溶媒和物、及びエステルを含む）の全ての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）、例えば、鏡像異性体型（これは、不斉炭素が存在しない場合であっても存在し得る）、回転異性体型、アトロプ異性体、及びジアステレオマー型を含めた、様々な置換基上の不斉炭素に起因して存在し得るものなどが、位置異性体と同様に本発明の範囲内で企図される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば実質的に他の異性体を含まないものであってよく、又は例えばラセミ化合物として、又は他の全ての若しくは他の特定の立体異性体と共に混合されてもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ １９７４年勧告により定義されるとおりのＳ又はＲ配置を有し得る。
塩
用語「薬学的に許容可能な塩」は、薬学的に許容可能な非毒性の塩基又は酸から調製される塩を指す。本発明の化合物が酸性である場合、その対応する塩は、好都合には、無機塩基及び有機塩基を含め、薬学的に許容可能な非毒性塩基から調製され得る。かかる無機塩基から誘導される塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅塩（ＩＩ及びＩ）、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ及びＩＩ）、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩が挙げられる。アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩及びナトリウム塩が好ましい。薬学的に許容可能な有機非毒性塩基から調製される塩としては、天然に存在する供給源及び合成供給源の両方から誘導される第一級、第二級、及び第三級アミンの塩が挙げられる。塩を形成し得る薬学的に許容可能な有機非毒性塩基としては、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジル−エチレン−ジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチル−アミノ−エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどが挙げられる。
本発明の化合物が塩基性である場合、その対応する塩は、好都合には、薬学的に許容可能な非毒性無機酸及び有機酸から調製され得る。かかる酸としては、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、及び酒石酸が好ましい。
式Ｉ〜ＩＩＩの化合物は、同様に本発明の範囲内にある塩を形成することができる。本明細書における式Ｉ〜ＩＩＩの化合物への言及は、特に指示されない限りその塩への言及を含むものと理解される。
用語の薬学的に許容可能な塩とは、医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激作用、アレルギー反応などなしにヒト及び下等動物の組織への接触に用いるのに好適であり、且つ妥当なリスク対効果比に見合う塩を表す。薬学的に許容可能な塩は当該技術分野において周知である。塩は、本発明の化合物の最終的な分離及び精製中、又は別途、遊離塩基官能基を好適な鉱酸、例えば塩酸、リン酸、又は硫酸など、又は有機酸、例えばアスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸、フマル酸、グリコール酸、コハク酸、プロピオン酸、酢酸、メタンスルホン酸などと反応させることにより得ることができる。酸性官能基を水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウム、水酸化アンモニウム（例えば、ジエチルアミン）又はリチウムなどの有機塩基又は鉱塩基と反応させてもよい。
溶媒和物
本発明は、その範囲内に式（Ｉ〜ＩＩＩ）の化合物の溶媒和物を含む。本明細書で使用されるとき、用語「溶媒和物」は、溶質（即ち式（Ｉ〜ＩＩＩ）の化合物）又はその薬学的に許容可能な塩と、溶質の生物学的活性を妨げない溶媒とによって形成される可変化学量論の複合体を指す。溶媒の例としては、限定はされないが、水、エタノール、及び酢酸が挙げられる。溶媒が水であるとき、溶媒和物は水和物として知られる。水和物には、限定はされないが、半水和物、一水和物、セスキ水和物、二水和物及び三水和物が含まれる。
本発明の化合物は、水和物又は溶媒和物を形成し得る。当業者には、荷電化合物が水と共に凍結乾燥されると水和種を形成し、又は適切な有機溶媒と共に溶液中で濃縮されると溶媒和種を形成することが公知である。本発明の１つ以上の化合物は、非溶媒和形態、及び水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒による溶媒和形態で存在してもよく、本発明は、溶媒和形態及び非溶媒和形態の両方を包含することが意図される。「溶媒和物」はまた、本発明の化合物と１つ以上の溶媒分子との物理的会合も意味し得る。この物理的会合は、様々な程度のイオン結合及び水素結合を含めた共有結合を伴う。特定の例では、溶媒和物は、例えば結晶性固体の結晶格子に１つ以上の溶媒分子が取り込まれたときに分離する能力を有し得る。「溶媒和物」は、溶液相の溶媒和物及び分離可能な溶媒和物の両方を包含する。好適な溶媒和物の非限定的な例としては、エタノール付加物、メタノール付加物などが挙げられる。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
プロドラッグ
本発明は、その範囲内に本発明の化合物のプロドラッグの使用を含む。一般に、かかるプロドラッグは、生体内で所要化合物に容易に変換可能な本発明の化合物の機能性誘導体であり得る。従って、本発明の治療方法において、用語「投与する」は、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物、又は式Ｉ〜ＩＩＩの化合物ではないこともあるが、患者への投与後に生体内で式Ｉ〜ＩＩＩの化合物に変換される化合物による、記載される様々な病態の治療を包含するものとする。好適なプロドラッグ誘導体を選択及び調製する従来の手順は、例えば、“Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。
用語「プロドラッグ」は、生体内で転換して式Ｉ〜ＩＩＩの化合物又はこの化合物の薬学的に許容可能な塩、水和物又は溶媒和物を生じる化合物（例えば、薬物前駆体）を意味する。転換は、例えば血中での加水分解によるなど、様々な機構によって（例えば、代謝的又は化学的プロセスによって）起こり得る。プロドラッグ及びプロドラッグの使用に関する考察は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｗ．Ｓｔｅｌｌａ，“Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ”，Ｖｏｌ．１４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ，１９８７；及びＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７によって提供される。
同位体
一般式（Ｉ〜ＩＩＩ）の化合物において、原子はその天然同位体存在度を呈してもよく、又は原子の１つ以上について、同じ原子番号を有するが原子質量又は質量数が天然に優勢に見られる原子質量又は質量数と異なる特定の同位体が人工的に濃縮されてもよい。本発明は、一般式Ｉ〜ＩＩＩの化合物のあらゆる好適な同位体変種を含むことが意図される。例えば、水素（Ｈ）の異なる同位体形態には、プロチウム（１Ｈ）と重水素（２Ｈ）とが含まれる。プロチウムは、天然に見られる優勢な水素同位体である。重水素の濃縮により、生体内半減期の増加又は必要投薬量の低減など、ある種の治療上の利点がもたらされ得るか、又は生体試料を特徴付ける際の標準として有用な化合物が提供され得る。本開示を踏まえて、一般式（Ｉ〜ＩＩＩ）の範囲内の同位体濃縮化合物は、当業者に周知の従来技術によるか、又は適切な同位体濃縮試薬及び／又は中間体を用いる本明細書におけるスキーム及び実施例に記載されるものと同様のプロセスにより、過度の実験を行うことなく調製することができる。
有用性
本発明の化合物はレチノイン酸受容体関連オーファン受容体γｔ（ＲＯＲγＴ）との共調節タンパク質の相互作用を変化させて、それによりＲＯＲγＴ媒介転写活性をアンタゴナイズするものであり、従って、自己免疫性及び炎症性疾患及び障害など、ＲＯＲγＴの阻害が望ましい疾患及び病態の治療において有用である。
従って、本発明の別の実施形態は、対象におけるＲＯＲγＴによって媒介される疾患又は病態を治療する方法であって、対象におけるＲＯＲγＴによって媒介される疾患又は病態を治療するのに有効な量の式Ｉ〜ＩＩＩを有する化合物又はその薬学的に許容可能な塩を対象に投与することを含む方法を提供する。
本発明に係る化合物は、治療法に使用することができる。
本発明の更なる態様は、ＲＯＲγＴ媒介性疾患又はＲＯＲγＴ媒介性病態の治療への、本発明に係る化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用にある。
本発明の別の態様は、自己免疫疾患、詳細にはＴｈ１７ホールマークサイトカインを発現するＴｈ１７細胞及び非Ｔｈ１７細胞が顕著な役割を果たす疾患の治療への、一般式（Ｉ〜ＩＩＩ）を有する化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用にある。これらとしては、限定はされないが、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、クローン病、強直性脊椎炎及び多発性硬化症の治療が挙げられる。
別の態様において、一般式（Ｉ〜ＩＩＩ）を有する化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、限定はされないが、呼吸器疾患、骨関節炎及び喘息など、Ｔｈ１７ホールマークサイトカインを発現するＴｈ１７細胞及び／又は非Ｔｈ１７細胞が顕著な役割を果たす炎症性疾患の治療に使用することができる。また、一般式（Ｉ〜ＩＩＩ）を有する化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、限定はされないが、粘膜リーシュマニア症など、Ｔｈ１７ホールマークサイトカインを発現するＴｈ１７細胞及び／又は非Ｔｈ１７細胞が顕著な役割を果たす感染症の治療にも使用することができる。
従って、特定の実施形態において、本発明は、自己免疫障害及び炎症性障害からなる群から選択される障害を治療する方法を提供し、この方法は、それを必要としている対象に、本明細書に記載される化合物（例えば、式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物）の治療有効量を投与してその障害を治療することを含む。特定の実施形態において、障害は自己免疫障害である。特定の実施形態において、自己免疫障害は、関節リウマチ、乾癬、クローン病、炎症性腸疾患、多発性硬化症、乾癬、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス、慢性移植片対宿主病、急性移植片対宿主病、セリアックスプルー、特発性血栓性血小板減少性紫斑病、重症筋無力症、シェーグレン症候群、強皮症、潰瘍性大腸炎、又は表皮過形成である。特定の他の実施形態において、自己免疫障害は、関節リウマチ、乾癬、クローン病、炎症性腸疾患、多発性硬化症、又は乾癬である。特定の実施形態において、障害は炎症性障害である。特定の実施形態において、炎症性障害は呼吸器疾患又は骨関節炎である。特定の他の実施形態において、炎症性障害は骨関節炎又は喘息である。
一般式（Ｉ〜ＩＩＩ）を有する化合物又はその薬学的に許容可能な塩はまた、限定はされないが、川崎病及び橋本甲状腺炎など、Ｔｈ１７ホールマークサイトカインを発現するＴｈ１７細胞及び／又は非Ｔｈ１７細胞が顕著な役割を果たす他の疾患の治療にも使用することができる。
一態様において、疾患又は病態は自己免疫疾患又は炎症性疾患である。疾患又は病態には、限定はされないが、多発性硬化症、炎症性腸疾患、クローン病、強直性脊椎炎、乾癬、関節リウマチ、喘息、骨関節炎、川崎病、橋本甲状腺炎又は粘膜リーシュマニア症が含まれる。
別の態様において、本発明に係る化合物は、多発性硬化症、炎症性腸疾患、クローン病、乾癬、関節リウマチ、喘息、骨関節炎、川崎病、橋本甲状腺炎及び粘膜リーシュマニア症を治療又は予防する治療法に使用することができる。
別の態様において、本発明に係る化合物は、乾癬の治療又は予防に使用することができる。
更に別の態様において、本発明に係る化合物は、炎症性腸疾患の治療に使用することができる。
更に別の態様において、本発明に係る化合物は、癌の治療に使用することができる。用語の癌には、限定はされないが、結腸直腸癌、肺癌、及び膵癌が含まれる。治療が企図される更なる例示的癌としては、例えば、卵巣癌、黒色腫、乳癌、前立腺癌、腎細胞癌、精巣癌、子宮癌、脳癌、膀胱癌、白血病、Ｂ細胞リンパ腫、及び非ホジキンリンパ腫が挙げられる。
別の態様において、本発明に係る化合物は、結腸直腸癌の治療に使用することができる。
別の態様において、本発明に係る化合物は、肺癌の治療に使用することができる。
別の態様において、本発明に係る化合物は、膵癌の治療に使用することができる。
本発明の別の態様は、ＲＯＲγの活性を阻害する方法を提供する。本方法は、本明細書に記載される化合物（例えば、式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物）の有効量にＲＯＲγを曝露して前記ＲＯＲγの活性を阻害することを含む。
本発明の別の態様は、ＲＯＲγＴによって媒介される疾患又は病態の治療用医薬の製造における式Ｉ〜ＩＩＩの化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用を更に含む。
投与経路／投薬量
本発明の化合物は、本発明に係る苦痛、疾患及び病気の治療又は予防のため、温血動物の生体における作用部位との活性成分化合物の接触を生じさせる任意の手段によって投与することができる。例えば、投与は、経口、局所、例えば、経皮、眼内、頬側、鼻腔内、吸入、腟内、直腸、大槽内及び非経口であってもよい。用語「非経口」は、本明細書で使用されるとき、皮下、静脈内、筋肉内、関節内注射又は注入、胸骨内及び腹腔内を含む投与様式を指す。本開示の目的上、温血動物とは、恒常性維持機構を持っている動物界のメンバーであり、哺乳類及び鳥類が含まれる。
化合物は、個々の治療剤としても又は治療剤の組み合わせでも、医薬品と併せて用いられる利用可能な任意の従来手段によって投与することができる。化合物は、単独で投与され得るが、概して、選択の投与経路及び標準的な医薬実践に基づいて選択される医薬担体と共に投与される。
投与される投薬量は、被投与者の年齢、健康及び体重、疾患の程度、存在する場合に併用治療の種類、治療頻度及び所望の効果の性質に依存することになる。通常、活性成分化合物の１日投薬量は１日約１．０〜２０００ミリグラムであり得る。通常、所望の結果を達成するのに１つ以上の適用において１日１０〜５００ミリグラムが有効である。これらの投薬量は、上記に記載される苦痛、疾患及び病気、例えば自己免疫性及び炎症性疾患及び障害の治療及び予防に有効な量である。
組成物には、いずれも投与用の単位剤形の、例えば経口、舌下、皮下、静脈内、筋肉内、経鼻、局所、又は直腸投与などに好適なものが含まれる。
経口投与のために、活性成分は、錠剤、カプセル、散剤、顆粒、溶液、懸濁液など、個別の単位として提供され得る。非経口投与のために、本発明の医薬組成物は、例えば密封されたバイアル及びアンプル内にある例えば所定量の注射液で単位用量又は複数回用量容器に提供されてもよく、また、使用前に滅菌液体担体、例えば水を添加するのみでよいフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存されてもよい。
活性薬剤は、例えば標準的な文献、Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａ．Ｒ．ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（２０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００、特にＰａｒｔ ５：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇを参照）に記載されるとおり、かかる薬学的に許容可能な助剤と混合されると、圧縮されて丸薬、錠剤などの固形投薬量単位にされ得るか、又はカプセル若しくは坐薬に加工され得る。活性薬剤は、薬学的に許容可能な液体を用いることにより、溶液、懸濁液、エマルションの形態の液体組成物、例えば注射製剤として、又はスプレー、例えば鼻腔内スプレーとして適用することができる。
固形投薬量単位の作製には、充填剤、着色料、ポリマー結合剤などの従来の添加剤の使用が企図される。一般に、活性化合物の機能を妨げない任意の薬学的に許容可能な添加剤を使用することができる。本発明の活性薬剤を固形組成物として共に投与し得る好適な担体としては、好適な量で使用されるラクトース、デンプン、セルロース誘導体など、又はこれらの混合物が挙げられる。非経口投与には、プロピレングリコール又はブチレングリコールなどの薬学的に許容可能な分散剤及び／又は湿潤剤を含有する水性懸濁液、等張生理食塩水及び滅菌注射用溶液を使用し得る。
医薬組成物
本発明の別の態様は、式（Ｉ〜ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤又は担体とを含む医薬組成物を提供する。用語「賦形剤」及び「担体」は同義的に用いられ得る。医薬組成物にあるような用語「組成物」は、１つ又は複数の活性成分と、担体を構成する１つ又は複数の不活性成分（薬学的に許容可能な賦形剤）とを含む生成物、並びに成分の任意の２つ以上の組み合わせ、複合体形成又は凝集から、又は成分の１つ以上の解離から、又は成分の１つ以上の他のタイプの反応又は相互作用から直接又は間接的に生じる生成物を包含することが意図される。従って、本発明の医薬組成物は、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物、追加の１つ又は複数の活性成分、及び薬学的に許容可能な賦形剤を混合することにより作製される任意の組成物を包含する。
本発明の医薬組成物は、活性成分としての式Ｉ〜ＩＩＩによって表される化合物（又はその薬学的に許容可能な塩）と、薬学的に許容可能な担体と、任意選択で他の治療成分又は補助剤とを含む。本組成物は、経口、直腸、局所、及び非経口（皮下、筋肉内、及び静脈内を含む）投与に好適な組成物を含むが、いかなる場合にも最も好適な経路は、詳細な宿主、並びに活性成分が投与される目的の病態の性質及び重症度に依存することになる。本医薬組成物は、好都合には単位剤形で提供され、製薬技術分野において周知の方法のいずれかによって調製され得る。
活性成分は、カプセル、錠剤、トローチ、糖衣錠、顆粒剤及び散剤などの固形剤形、又はエリキシル剤、シロップ剤、乳剤、分散液、及び懸濁液などの液体剤形で経口投与することができる。活性成分はまた、分散液、懸濁液又は溶液などの滅菌液体剤形で非経口投与することもできる。局所投与用の軟膏、クリーム、滴剤、経皮パッチ又は散剤として、眼球投与用の眼科用液剤又は懸濁液形態、即ち点眼薬として、吸入又は鼻腔内投与用のエアロゾルスプレー又は粉末組成物として、又は直腸又は腟内投与用のクリーム、軟膏、スプレー又は坐薬として活性成分の投与に用いることのできる他の剤形である。
ゼラチンカプセルは、活性成分と、粉末状担体、例えばラクトース、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などとを含有する。同様の希釈剤を用いて圧縮錠剤を作製することができる。錠剤及びカプセルは両方とも、数時間にわたる薬物の連続的放出をもたらす徐放製剤として製造することができる。圧縮錠剤は、任意の不快な味をマスクし、且つ錠剤を大気から保護するための糖衣コーティング又はフィルムコーティング、又は胃腸管内で選択的に崩壊させるための腸溶コーティングで覆うことができる。
経口投与用の液体剤形は、患者の受容度を高めるため着色料及び香味料を含有し得る。
一般に、水、好適な油、生理食塩水、デキストロース（グルコース）水溶液、並びに関連する糖液及びプロピレングリコール又はポリエチレングリコールなどのグリコールは、非経口溶液に好適な担体である。非経口投与用の溶液は、好ましくは活性成分の水溶性塩と、好適な安定化剤と、必要に応じて緩衝物質とを含有する。亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、又はアスコルビン酸などの抗酸化剤は、単独又は組み合わせのいずれでも好適な安定化剤である。また、クエン酸及びその塩並びにＥＤＴＡナトリウムも使用される。加えて、非経口溶液は、塩化ベンザルコニウム、メチル−又はプロピルパラベン、及びクロロブタノールなどの保存剤を含有し得る。
好適な医薬担体は、この分野の標準的な参考テキストであるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ａ．Ｏｓｏｌに記載されている。
吸入による投与には、本発明の化合物は、好都合には、加圧パック又はネブライザーからのエアロゾルスプレーの体裁の形態で送達され得る。本化合物はまた、製剤化されていてもよい粉末として送達されてもよく、この粉末組成物はインサフレーション粉末吸入装置を用いて吸入され得る。吸入に好ましい送達システムは定量吸入（ＭＤＩ）エアロゾルであり、これはフルオロカーボン又は炭化水素などの好適な噴射剤中にある式Ｉ〜ＩＩＩの化合物の懸濁液又は溶液として製剤化され得る。
眼球投与には、本化合物が化合物を眼の角膜及び内部領域に浸透させるのに十分な時間にわたって眼表面と接触して保たれるように、適切な眼科用媒体中に式Ｉ〜ＩＩＩの化合物の適切な重量パーセント溶液又は懸濁液で眼科用製剤を製剤化し得る。
本発明の化合物の投与に有用な医薬剤形としては、限定はされないが、ハード及びソフトゼラチンカプセル、錠剤、非経口注射剤、及び経口懸濁液が挙げられる。
標準的な２ピースハードゼラチンカプセルに各々１００ミリグラムの粉末状活性成分、１５０ミリグラムのラクトース、５０ミリグラムのセルロース、及び６ミリグラムのステアリン酸マグネシウムを充填することにより、多数の単位カプセルを調製し得る。
ダイズ油、綿実油又はオリーブ油などの可消化油中の活性成分の混合物を調製して容積式ポンプでゼラチンに注入することにより、１００ミリグラムの活性成分を含有するソフトゼラチンカプセルを形成し得る。カプセルは洗浄して乾燥させてもよい。
従来手順により、投薬量単位が１００ミリグラムの活性成分、０．２ミリグラムのコロイド状二酸化ケイ素、５ミリグラムのステアリン酸マグネシウム、２７５ミリグラムの微結晶性セルロース、１１ミリグラムのデンプン及び９８．８ミリグラムのラクトースとなるように多数の錠剤を調製し得る。適切なコーティングを適用して美味性を高め、又は吸収を遅延させ得る。
注射による投与に好適な非経口組成物は、１０重量％のプロピレングリコール中に１．５重量％の活性成分を撹拌することにより調製し得る。この溶液は、注射用水で所定容積にして滅菌し得る。
各５ミリリットルが１００ミリグラムの微粉活性成分、１００ミリグラムのカルボキシメチルセルロースナトリウム、５ミリグラムの安息香酸ナトリウム、１．０グラムのソルビトール溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．、及び０．０２５ミリリットルのバニリンを含有するように水性懸濁液を経口投与用に調製し得る。
本発明の化合物が段階的に又は別の治療剤と併せて投与されるとき、概して同じ剤形が用いられ得る。薬物が物理的な組み合わせで投与されるとき、剤形及び投与経路は、組み合わせる薬物の適合性に応じて選択されなければならない。従って、用語の共投与は、２つの薬剤の同時の又は逐次的な投与、或いは２つの活性成分の多剤混合薬としての投与を含むものと理解される。
本発明はまた、一般式Ｉ〜ＩＩＩを有する化合物又はその薬学的に許容可能な塩を薬学的に許容可能な助剤及び任意選択で他の治療剤との混合で含む医薬組成物にも関する。助剤は、組成物の他の成分と適合性があり、且つその被投与者に有害でないという意味で「許容可能」でなければならない。
本発明は、以上に記載したとおりの医薬組成物を前記組成物に好適な包装材料との組み合わせで更に含み、前記包装材料は、以上に記載したとおりの使用に関する組成物の使用説明書を含む。
活性成分又はその医薬組成物の投与の正確な用量及びレジメンは、詳細な化合物、投与経路、及び医薬が投与される個々の対象の年齢及び状態に応じて変わり得る。
一般に非経口投与は、吸収への依存がより大きい他の投与方法よりも低い投薬量で済む。しかしながら、ヒトに対する投薬量は、好ましくは０．０００１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重を含有する。所望の用量は、１用量として、又は１日を通じて適切な間隔で投与される複数のサブ用量として提供され得る。投薬量並びに投与レジメンは、女性被投与者と男性被投与者との間で異なり得る。
併用療法
本発明の化合物、及びその塩及び溶媒和物、及びその生理学的に機能性の誘導体は、単独で又は不適切なＩＬ−１７経路活性に関連する疾患及び病態の治療用の他の治療剤と併用して用いられ得る。従って、本発明に係る併用療法は、式（Ｉ〜ＩＩＩ）の少なくとも１つの化合物又はその薬学的に許容可能な塩、又はその生理学的に機能性の誘導体の投与、及び少なくとも１つの他の薬学的に活性な薬剤の使用を含む。式（Ｉ〜ＩＩＩ）の１つ又は複数の化合物及び１つ又は複数の他の薬学的に活性な薬剤は、一緒に投与されても又は別個に投与されてもよく、及び別個に投与されるとき、これは同時に又は任意の順序で逐次的に行われ得る。式（Ｉ〜ＩＩＩ）の１つ又は複数の化合物及び１つ又は複数の他の薬学的に活性な薬剤の量及び投与の相対的なタイミングは、所望の併用治療効果が実現するように選択されることになる。炎症性疾患及び自己免疫疾患、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、強直性脊椎炎、ＳＬＥ、ブドウ膜炎、アトピー性皮膚炎、ＣＯＰＤ、喘息及びアレルギー性鼻炎の治療には、式（Ｉ〜ＩＩＩ）の化合物が、（１）ＴＮＦ−ａ阻害薬；（２）非選択的ＣＯＸ−Ｉ／ＣＯＸ−２阻害薬；（３）ＣＯＸ−２阻害薬；（４）グルココルチコイド類、メトトレキサート、レフルノミド、スルファサラジン、アザチオプリン、シクロスポリン、タクロリムス、ペニシラミン、ブシラミン、アクタリット、ミゾリビン、ロベンザリット、シクレソニド、ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、金チオリンゴ酸、オーラノフィン又は非経口若しくは経口金、シクロホスファミド、Ｌｙｍｐｈｏｓｔａｔ−Ｂ、ＢＡＦＦ／ＡＰＲＩＬ阻害薬及びＣＴＬＡ−４−Ｉｇ又はその模倣体を含めた、炎症性疾患及び自己免疫疾患の治療用の他の薬剤；（５）ロイコトリエン生合成阻害薬、５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害薬又は５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）アンタゴニスト；（６）ＬＴＤ４受容体拮抗薬；（７）ＰＤＥ４阻害薬；（８）抗ヒスタミン薬ＨＩ受容体拮抗薬；（９）ａ１−及びａ２−アドレナリン受容体作動薬；（１０）抗コリン剤；（１１）β−アドレナリン受容体作動薬；（１２）インスリン様成長因子Ｉ型（ＩＧＦ−１）模倣体；（１３）糖質コルチコステロイド；（１４）キナーゼ阻害薬、例えば、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ １及び／又はＪＡＫ２及び／又はＪＡＫ ３及び／又はＴＹＫ２）、ｐ３８ＭＡＰＫ及びＩＫＫ２の阻害薬；（１５）リツキシマブなどのＢ細胞ターゲティング生物学的製剤；（１６）アバタセプトなどの選択的共刺激調節因子；（１７）ＩＬ−１阻害薬アナキンラ、ＩＬ−６阻害薬トシリズマブ、及びＩＬ１２／ＩＬ−２３阻害薬ウステキヌマブなどのインターロイキン阻害薬などの１つ以上の他の活性薬剤と併用され得る。また、炎症性疾患及び自己免疫疾患の治療に対する相加的／相乗的応答を得るため抗ＩＬ１７抗体と併用することもできる。
本発明の化合物、及びその塩及び溶媒和物、及びその生理学的に機能性の誘導体は、単独で又は癌の治療用の他の抗癌剤と併用して用いられ得る。
当業者には、適切な場合、１つ又は複数の他の治療成分を塩の形態で、例えばアルカリ金属塩若しくはアミン塩として、又は酸付加塩、又はプロドラッグとして、又はエステル、例えば低級アルキルエステルとして、又は溶媒和物、例えば水和物として使用してもよく、それによりその治療成分の活性及び／又は安定性及び／又は物理的特徴、例えば溶解度などを最適化し得ることが明らかであろう。また、適切な場合、治療成分は光学的に純粋な形態で使用し得ることも明らかであろう。
上記で言及する併用は、好都合には医薬組成物の形態で用いられるように提供されてもよく、従って上記に定義するとおりの組み合わせを薬学的に許容可能な希釈剤又は担体と一緒に含む医薬組成物が、本発明の更なる態様に相当する。これらの組み合わせは呼吸器疾患において特に興味深く、好都合には吸入又は鼻腔内送達に適合される。
かかる組み合わせの個々の化合物は、別個の又は組み合わせた医薬組成物で逐次的にも又は同時にも投与され得る。好ましくは、個々の化合物は組み合わせた医薬組成物で同時に投与されることになる。公知の治療剤の適切な用量は当業者によって容易に理解されるであろう。
従って、本発明の医薬組成物は、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物に加え、少なくとも１つの追加の治療上活性な薬剤も含むものを含む。
本発明は、１つ以上の他の薬物と組み合わせた式Ｉ〜ＩＩＩの化合物を更に含む。
式（Ｉ〜ＩＩＩ）の化合物の調製方法
本発明の化合物の調製方法を以下のスキーム及び例に示す。当業者には、本開示を踏まえて他の合成プロトコルが容易に明らかであろう。これらの例は、式（Ｉ〜ＩＩＩ）の化合物の調製を例示するものであり、従って本明細書に添付される特許請求の範囲に示される本発明を限定するものと解釈されてはならない。特に指示されない限り、全ての可変基は以上に定義したとおりである。
式（Ｉ〜ＩＩＩ）の最終生成物は、全てＮＭＲ及び／又はＬＣＭＳによって分析した。中間体はＮＭＲ及び／又はＴＬＣ及び／又はＬＣＭＳによって分析した。ほとんどの化合物は、逆相ＨＰＬＣ、シリカゲルによるＭＰＬＣ、再結晶化及び／又はスウィッシュ（ｓｗｉｓｈ）（溶媒中への懸濁と、続く固形物のろ過）によって精製した。反応過程に続き、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）及び／又はＬＣＭＳ及び／又はＮＭＲが行われ、及び反応時間はあくまでも例示として提供されるに過ぎない。
本明細書で用いる略語は以下のとおりである：ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；ＰＥ：石油エーテル；ＥＡ：酢酸エチル；ＤＣＭ：ジクロロメタン；Ｄｐｐｆ：１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン；ＡｃＯＨ：酢酸；ＤＭＡＣ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；Ｐｄ（ＰＰｈ３）４：テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）；Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２：［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）；Ａｃ２Ｏ：無水酢酸；ＬｉＨＭＤＳ：リチウムビス（トリメチルシリル）アミド；ＰｈＮＴｆ２：Ｎ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）；Ｓ−Ｐｈｏｓ：２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル；Ｘ−Ｐｈｏｓ：２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル；ＣＰＭＥ：シクロペンチルメチルエーテル；ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン；ＴＥＡ：トリエチルアミン；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＰＹＡＯＰ：（７−アザベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート。
スキーム
スキーム１は、本発明の化合物の調製に向けた一般的方法を例示する。化合物Ａのハロゲン化から開始し、続いて塩基の存在下でカルボン酸又は酸塩化物のいずれかによってＮ−アシル化すると、化合物Ｃの形成がもたらされた。その後のクロスカップリングと、続くエステル加水分解により、最終生成物Ｉが得られた。
Figure 2018531957
スキーム２は、本発明の化合物の調製に向けた一般的方法を例示する。化合物Ａのハロゲン化から開始し、続いて鈴木クロスカップリングすると、化合物Ｃが生じた。塩基の存在下でカルボン酸又は酸塩化物のいずれかによってＮ−アシル化すると、化合物Ｄの形成がもたらされた。エステル加水分解によって化合物Ｅがもたらされ、これを標準的なアミドカップリングに供すると、最終生成物ＩＩが得られた。
Figure 2018531957
市販の／従来記載されている材料
以下の表は、中間体の合成、及び本発明の例で利用される化学的材料の商業的供給元、及び従来開示されている合成経路を挙げる。このリストは、決して包括的、排他的、又は限定的であることを意図するものではない。
Figure 2018531957
Figure 2018531957
Figure 2018531957
中間体：
中間体ｉ−１
Figure 2018531957
 ステップ１．メチル２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾエート（ｉ−１ａ）の調製
メチル２−ブロモ−６−クロロベンゾエート（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（５１６ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（９０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、Ｃｙ３Ｐ（２２４ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（２．５ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２．５ｍＬ）中に混合した。この混合物をＮ２雰囲気下において１００℃で１４時間撹拌した。この混合物を冷却し、水中に注入した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（石油／ＥｔＯＡｃ １５／１）によって精製すると、表題化合物が得られた。ＭＳ：２１１（Ｍ＋１）．
ステップ２．２−クロロ−６−シクロプロピル安息香酸（ｉ−１）の調製
ＮａＯＨ（３８０ｍｇ、９．５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（６ｍＬ）中のメチル２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾエート（２００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた溶液を８０℃で一晩撹拌した。この混合物を冷却し、２Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝２〜３に酸性化した。次に、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮して表題化合物を得た。ＭＳ：１９７（Ｍ＋１）．
中間体ｉ−２
Figure 2018531957
 −４０℃のＴＨＦ（５ｍＬ）中の２−クロロ−６−フルオロ安息香酸（５．００ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）及びシクロプロパンカルボニトリル（２０．０ｇ、２９８ｍｍｏｌ）の溶液にＫＨＭＤＳ（７５ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ ７５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この反応混合物を徐々に加温して７０℃で１６時間加熱し、次に室温に冷却した。この反応物を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（０〜８０％酢酸エチル／ペンタン）によって精製し、分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）によって再度精製して、２−クロロ−６−（１−シアノシクロプロピル）安息香酸を得た。ＭＳ：２２２（Ｍ＋１）．１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １２．９−１３．１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，１．２Ｈｚ），７．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，１．２Ｈｚ），７．４５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），１．６０−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．３５−１．３８（ｍ，２Ｈ）．
中間体ｉ−３
Figure 2018531957
 ０℃のＴＨＦ（９．６ｍＬ）中のシクロブタンカルボニトリル（０．７０ｇ、８．６ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−６−フルオロ安息香酸（０．５ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の混合物にＫＨＭＤＳ（トルエン中０．５Ｍ、１２．６ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を７０℃で３時間加熱し、次に冷却し、真空濃縮した。残渣を２０ｍＬ Ｈ２Ｏ中に取り、Ｅｔ２Ｏで３回抽出した。水層を２Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＣＨＣｌ３／ｉ−ＰｒＯＨ（３：１）で抽出した。合わせた有機分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮した。この粗残渣を直接使用した。ＭＳ：２３６（Ｍ＋１）．１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １２．９−１３．１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，１．２Ｈｚ），７．４６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，１．２Ｈｚ），２．５６−２．６８（ｍ，４Ｈ），２．２２−２．３２（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．９０（ｍ，１Ｈ）．
中間体ｉ−４
Figure 2018531957
 ステップ１．２−クロロ−６−（プロパ−１−エン−２−イル）ベンゾエート（ｉ−４ａ）の調製
Ｎ２雰囲気下においてジオキサン（３０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中のメチル２−ブロモ−６−クロロベンゾエート（５．００ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）及びカリウムトリフルオロ（プロパ−１−エン−２−イル）ボレート（４．００ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ（ＰＰｈ３）４（４６０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌し、次に室温に冷却し、ろ過し、ＤＣＭ及び水で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０〜５％ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、表題化合物が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２５−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．１１−７．１７（ｍ，１Ｈ），５．１３（ｓ，１Ｈ），４．９５（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ）．
ステップ２．メチル２−クロロ−６−（１−メチルシクロプロピル）ベンゾエート（ｉ−４ｂ）の調製
Ｎ２雰囲気下において０℃のトルエン（６ｍＬ）中のメチル２−クロロ−６−（プロパ−１−エン−２−イル）ベンゾエート（２．００ｇ、９．５０ｍｍｏｌ）の溶液にジヨードメタン（４．０ｍＬ、４７．５ｍｍｏｌ）を加え、続いて１．０Ｍ Ｅｔ２Ｚｎ（４７．４ｍＬ、４７．４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温に加温し、１時間撹拌し、次に６０℃で２日間加熱した。次に、この反応混合物を０℃に冷却し、Ｎ２雰囲気下において更なるジヨードメタン（４．０ｍＬ、４７．５ｍｍｏｌ）を加え、続いてＥｔ２Ｚｎ（４７．４ｍＬ、４７．４ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この反応物を６０℃で一晩加熱した。この反応混合物を冷却し、ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０〜１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、幾らかの出発物質を含有する粗生成物を得た。この生成物をＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中に溶解し、続いて０℃でＮＭＯ（５００ｍｇ、４．２７ｍｍｏｌ）及びオスミウム（ｖｉ）酸カリウム二水和物（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温に加温し、２４時間撹拌し、Ｎａ２ＳＯ３溶液でクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０〜１０％ＥｔＯＡｃ）、次に分取ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）によって精製すると、表題化合物が得られた。ＭＳ：２２５（Ｍ＋１）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２３−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．０８−７．１５（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｍ，３Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ），０．７１−０．７４（ｍ，２Ｈ），０．５５−０．６０（ｍ，２Ｈ）．
ステップ３．２−クロロ−６−（１−メチルシクロプロピル）安息香酸（ｉ−４）の調製
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のメチル２−クロロ−６−（１−メチルシクロプロピル）ベンゾエート（３２０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の溶液にチオ酢酸カリウム（６５１ｍｇ、５．７０ｍｍｏｌ）、続いてポリエチレングリコールｔｅｒｔ−オクチルフェニルエーテル（７３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１３０℃で５時間撹拌し、室温に冷却し、水で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過して濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ＝２：１）及び次に分取ＨＰＬＣによって精製すると、表題化合物が得られた。ＭＳ：２１１（Ｍ＋１）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３１−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．２９（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），０．８５−０．９０（ｍ，２Ｈ），０．６７−０．７４（ｍ，２Ｈ）．
中間体ｉ−５
Figure 2018531957
 ステップ１．メチル２−クロロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエート（ｉ−５ａ）の調製
Ｎ２雰囲気下においてジオキサン（６５ｍＬ）中のメチル２−ブロモ−６−クロロベンゾエート（７．５０ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）の溶液にＢＰＤ（１５．３ｇ、６０．３ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＫ（３．５４ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．６６ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を加え、次に得られた混合物を１００℃で１８時間撹拌し、室温に冷却し、ろ過して濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（石油エーテル中０〜３％ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、表題化合物が得られた。ＭＳ：２９７（Ｍ＋１）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．３９（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，１２Ｈ）．
ステップ２．メチル２−クロロ−６−（３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン−２−イル）ベンゾエート（ｉ−５ｂ）の調製
ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ｉｉ）ジクロリド（１２０ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中のメチル２−クロロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエート（２．００ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン（３．５４ｇ、２０．２３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１．８６ｇ、１３．４９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた混合物を７０℃で５時間撹拌した。この混合物を真空濃縮し、クロマトグラフィー（石油エーテル中０〜５％ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、表題化合物が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４３−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．３２（ｍ，１Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），５．６６（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ）．
ステップ３．メチル２−クロロ−６−（３−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾエート（ｉ−５ｃ）の調製
ジアゾメタン（３００ｍＬ、Ｅｔ２Ｏ中７５．０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中のメチル２−クロロ−６−（３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン−２−イル）ベンゾエート（１．０３ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた混合物を０℃で２４時間撹拌して、ＡｃＯＨ（１ｍＬ）でクエンチした。次に、この反応混合物を真空濃縮し、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０〜１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、表題化合物が得られた。ＭＳ：３０７（Ｍ＋１）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８３−４．９６（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｔｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），１．９４−２．０６（ｍ，１Ｈ）．
ステップ４．メチル２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾエート（ｉ−５ｄ）の調製
キシレン（５．０ｍＬ）中のメチル２−クロロ−６−（３−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾエート（９００ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）の溶液を１３０℃で６時間加熱し、次に室温に冷却し、シリカゲルによるクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製すると、表題化合物が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），１．３３−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．１１−１．１９（ｍ，２Ｈ）．
ステップ５．２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）安息香酸（ｉ−５）の調製
ＤＭＦ（１ｍＬ）中のメチル２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾエート（６００ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）の溶液にチオ酢酸カリウム（９８４ｍｇ、８．６１ｍｍｏｌ）、続いてポリエチレングリコール−ｔｅｒｔ−オクチルフェニルエーテル（１１１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１３０℃で２時間加熱し、次に室温に冷却した。この混合物を分取ＨＰＬＣによって精製すると、表題化合物が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３６−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．３６（ｍ，１Ｈ），１．３２−１．４１（ｍ，２Ｈ），１．１５−１．１９（ｍ，２Ｈ）．
中間体ｉ−６
Figure 2018531957
 ステップ１．（２−ブロモ−６−クロロフェニル）メタノール（ｉ−６ａ）の調製
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の２−ブロモ−６−クロロ安息香酸（２０ｇ、８５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃のＢＨ３・ＤＭＳ（４２．５ｍＬ、４２５ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。得られた溶液を８０℃で１７時間加熱した。この反応物を冷却し、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）及びＮａＣｌＯ（水溶液、１００ｍＬ）で慎重にクエンチし、次にＴＨＦ及びＭｅＯＨをほぼ減圧除去し、残った水相をろ過した。ろ液をＥｔＯＡｃ（４×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５０：１〜２０：１）によって精製すると、表題化合物が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０８−２．２９（ｍ，１Ｈ）．
ステップ２．１−ブロモ−３−クロロ−２−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）ベンゼン（ｉ−６ｂ）の調製
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の（２−ブロモ−６−クロロフェニル）メタノール（１８．４１ｇ、８３ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＮａＨ（６０％、４．９９ｇ、１２５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０．５時間撹拌した後、１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（１５．６２ｇ、１００ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃で３時間、次に室温で１７時間撹拌した。この混合物をＨ２Ｏ（８０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１００：１〜５０：１）によって精製すると、表題化合物が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．０７−７．１５（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ）．
ステップ３．１−（３−クロロ−２−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）フェニル）−シクロプロパンカルボニトリル（ｉ−６ｃ）の調製
４，６−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１０Ｈ−フェノキサジン（１．９４ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（１．６１ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）中に溶解した。この混合物をＮ２下において室温で３０分間撹拌した。１−ブロモ−３−クロロ−２−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）ベンゼン（１２ｇ、３５．１３ｍｍｏｌ）及びシクロプロパンカルボニトリル（２．８８ｇ、４２．８５ｍｍｏｌ）を加えた。次に、ＬＨＭＤＳ（５２．８ｍＬ、５２．８ｍｍｏｌ）（ＴＨＦ中１．０Ｍ）を直ちに加えた。この混合物をＮ２下において８０℃で１８時間撹拌した。混合物を冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）でクエンチし、この混合物を酢酸エチル（４×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝０〜２０％で溶出させて精製すると、表題化合物が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３５−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．２７−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．２６（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．８０−４．９１（ｍ，２Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），３．７７−３．９１（ｍ，３Ｈ），１．５７−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．３８−１．４５（ｍ，２Ｈ）．
ステップ４．１−（３−クロロ−２−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）フェニル）−シクロプロパンカルバルデヒド（ｉ−６ｄ）の調製
水素化ジイソブチルアルミニウム（５５ｍＬ、５５．０ｍｍｏｌ）（トルエン中１．０Ｍ）を室温のトルエン（６０ｍＬ）中の１−（３−クロロ−２−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）フェニル）−シクロプロパンカルボニトリル（９ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加え、この混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、ｉ−ＰｒＯＨ（１２ｍＬ）を加えた。０℃で３０分間撹拌した後、塩酸（１Ｍ、６０ｍＬ）を加え、この混合物を酢酸エチル（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分をブライン（飽和、５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝０〜１０％）によって精製すると、表題化合物が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．１６（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．２２（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，２Ｈ），１．３８−１．４７（ｍ，２Ｈ）．
ステップ５．メチル１−クロロ−３−（１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル）−２−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）ベンゼン（ｉ−６ｅ）の調製
ＤＡＳＴ（２．８０ｍＬ、２１．１６ｍｍｏｌ）を室温のＤＣＭ（４０ｍＬ）中の１−（３−クロロ−２−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）フェニル）シクロプロパンカルバルデヒド（３．５ｇ、１０．５８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加え、この混合物を３０℃で１８時間撹拌した。この混合物を濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝０〜５％）によって精製すると、表題化合物が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２９−７．４０（ｍ，４Ｈ），７．１９−７．２５（ｍ，１Ｈ），６．８９−６．９３（ｍ，２Ｈ），５．５７−５．９１（ｍ，１Ｈ），４．７１−４．８２（ｍ，２Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｓ，２Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ）．
ステップ６．（２−クロロ−６−（１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル）フェニル）メタノール（ｉ−６ｆ）の調製
ＤＤＱ（１．９３０ｇ、８．５０ｍｍｏｌ）を室温のＤＣＭ（１２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の１−クロロ−３−（１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル）−２−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）ベンゼン（２ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加え、この混合物を室温で１８時間撹拌した。この混合物をろ過し、ろ過ケーキをジクロロメタン（３０ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機画分をＮａ２ＳＯ３（飽和、２×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過して濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解し、０℃でＮａＢＨ４（０．６４３ｇ、１７．０１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃で２時間撹拌した後、水（５ｍＬ）を加えた。この混合物を真空濃縮してＭｅＯＨをほぼ除去し、次に酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝０〜１５％）によって精製すると、表題化合物が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３８（ｄｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２２−７．２７（ｍ，１Ｈ），５．５２−５．８７（ｍ，１Ｈ），４．９３−５．１３（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．２１（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｓ，２Ｈ），１．０９（ｂｒｓ，２Ｈ）．
ステップ７．２−クロロ−６−（１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル）ベンズアルデヒド（ｉ−６ｇ）の調製
ＤＭＰ（３．１０ｇ、７．３１ｍｍｏｌ）を室温のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（２−クロロ−６−（１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル）フェニル）メタノール（０．８５ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加え、この混合物を室温で５時間撹拌した。この混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、ろ過し、ろ過ケーキをジクロロメタン（２０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を濃縮し、シリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝０〜１０％）によって精製すると、表題化合物が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．６１（ｓ，１Ｈ），７．４１−７．５５（ｍ，３Ｈ），５．９７−６．２８（ｍ，１Ｈ），１．３３−１．３９（ｍ，２Ｈ），０．８０（ｂｒｓ，２Ｈ）．
ステップ８．２−クロロ−６−（１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル）安息香酸（ｉ−６）の調製
２−メチルブタ−２−エン（１．６７２ｇ、２３．８５ｍｍｏｌ）を室温のｔ−ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）中の２−クロロ−６−（１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル）ベンズアルデヒド（０．５５ｇ、２．３８５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。次に、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）中のリン酸二水素ナトリウム（０．５１５ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の亜塩素酸ナトリウム（０．３２４ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１８時間撹拌し、酢酸エチル（２０ｍＬ）及び塩酸（１Ｍ、３ｍＬ）で希釈した。この混合物を酢酸エチル（４×１５ｍＬ）で抽出し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣ（逆相Ｃ−１８カラム）によってアセトニトリル／水＋０．１％ＨＣＯＯＨで溶出させて精製すると、表題化合物が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２９−７．７２（ｍ，３Ｈ），５．９６−６．３２（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｂｒｓ，２Ｈ），１．０２（ｂｒｓ，２Ｈ）．
中間体ｉ−７
Figure 2018531957
 ステップ１．メチル２−クロロ−６−（３−（トリメチルシリル）プロパ−１−エン−２−イル）ベンゾエート（ｉ−７ａ）の調製
トルエン（１５０ｍＬ）中のメチル２−ブロモ−６−クロロベンゾエート（４．６ｇ、１８．４４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（７．７１ｍＬ、５５．３ｍｍｏｌ）及びアリルトリメチルシラン（２．７４ｇ、２３．９７ｍｍｏｌ）の混合物にＰｄ（ＯＡｃ）２（０．２０７ｇ、０．９２２ｍｍｏｌ）及びＤＰＰＦ（１．０２２ｇ、１．８４４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をＮ２下において１３０℃で１８時間撹拌した。ＴＬＣは、出発物質のほとんどが残っていることを示した。アリルトリメチルシラン（２．７４ｇ、２３．９７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（７．７１ｍＬ、５５．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．２０７ｇ、０．９２２ｍｍｏｌ）及びＤＰＰＦ（１．０２２ｇ、１．８４４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を更に１８時間撹拌した。次に、更に１８時間後に上記の操作を繰り返した。この混合物を冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を真空濃縮した。残渣をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって石油エーテルで溶出させて精製すると、表題化合物が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），１．９０（ｓ，２Ｈ），−０．０７（ｓ，９Ｈ）．
ステップ２．メチル２−クロロ−６−（３−フルオロプロパ−１−エン−２−イル）ベンゾエート（ｉ−７ｂ）の調製
ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中のメチル２−クロロ−６−（３−（トリメチルシリル）プロパ−１−エン−２−イル）ベンゾエート（４．５ｇ、１５．９１ｍｍｏｌ）の溶液にセレクトフルオル（Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ）（１４．０９ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２４時間撹拌した。この混合物を真空濃縮した。残渣をシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％石油エーテル）によって精製すると、表題化合物が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３１−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ｓ，１Ｈ），５．２９（ｓ，１Ｈ），５．０９（ｓ，１Ｈ），４．９８（ｓ，１Ｈ），３．８１−３．９２（ｍ，３Ｈ）．
ステップ３．メチル２−クロロ−６−（３−（フルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾエート（ｉ−７ｃ）の調製
Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）中のメチル２−クロロ−６−（３−フルオロプロパ−１−エン−２−イル）ベンゾエート（１ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）の溶液に０〜５℃でジアゾメタン（４３．７ｍＬ、２１．８７ｍｍｏｌ）（Ｅｔ２Ｏ中約０．５Ｍ）を加えた。この混合物を室温で１８時間静置し、次に混合物を真空濃縮した。残渣をシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝４：１）によって精製すると、表題化合物が得られた。ＭＳ：２７１（Ｍ＋１）．
ステップ４．メチル２−クロロ−６−（１−（フルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾエート（ｉ−７ｄ）の調製
キシレン（５０ｍＬ）中のメチル２−クロロ−６−（３−（フルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾエート（７００ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）の溶液を１５０℃で１８時間撹拌した。この混合物を室温に冷却して真空濃縮した。残渣をシリカゲルによる分取ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：２０）によって精製すると、表題化合物が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．３６（ｍ，２Ｈ），４．４５（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），０．９５（ｓ，４Ｈ）．
ステップ５．２−クロロ−６−（１−（フルオロメチル）シクロプロピル）安息香酸（ｉ−７）の調製
チオ酢酸カリウム（４２４ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）中のメチル２−クロロ−６−（１−（フルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾエート（３００ｍｇ、１．２３６ｍｍｏｌ）及びＴＲＩＴＯＮ（登録商標）Ｘ−１１４（６３ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加え、混合物を１３０℃で２時間撹拌した。この混合物を冷却し、塩酸（１Ｍ、８ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機分を減圧下で蒸発させ、分取ＨＰＬＣ（逆相Ｃ−１８カラム）によってアセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡで溶出させて精製すると、表題化合物が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．４１（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｓ，１Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，４Ｈ）．
中間体ｉ−８
Figure 2018531957
 ステップ１．（２−ブロモ−６−クロロフェニル）メタノール（ｉ−８ａ）の調製
ＢＨ３・Ｍｅ２Ｓ（３１．９ｍＬ、１０ｍｏｌ／Ｌ）を５℃の無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の２−ブロモ−６−クロロ安息香酸（１５．００ｇ、６３．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下して加えた。得られた混合物を５℃で２時間撹拌し、徐々に加温し、７０℃で１６時間撹拌した。この混合物を氷水浴で冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）を徐々に滴下して加えることによりクエンチした。得られた懸濁液をろ過し、ろ過ケーキをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を真空濃縮すると、表題化合物が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．１７（ｍ，１Ｈ），５．１９（ｂｒｓ，１Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ）．
ステップ２．１−ブロモ−３−クロロ−２−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）ベンゼン（ｉ−８ｂ）の調製
水素化ナトリウム（６０％、３．２９ｇ、８２ｍｍｏｌ）を５℃の無水ＤＭＦ（１４０ｍＬ）中の（２−ブロモ−６−クロロフェニル）メタノール（１４．００ｇ、６３．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に少量ずつ加えた。３０分間撹拌した後、１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（１０．３ｍＬ、７６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた混合物を５℃で３０分間撹拌し、次に加温して室温で２時間撹拌した。この混合物を５℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５０ｍＬ）を徐々に加えることによりクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ×４）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中ＥｔＯＡｃ：０〜１０％）によって精製すると、表題化合物が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．０５−７．１３（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ）．
ステップ３．１−（３−クロロ−２−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）フェニル）シクロブタノール（ｉ−８ｃ）の調製
窒素雰囲気下においてｎ−ブチルリチウム（９．２ｍＬ、２３．００ｍｍｏｌ）（ヘキサン中２．５Ｍ）を−６５℃の無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の１−ブロモ−３−クロロ−２−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）ベンゼン（６．００ｇ、１７．５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下して加えた。−６５℃で１時間撹拌した後、シクロブタノン（２．０ｍＬ、２６．８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた混合物を−６５℃で更に２時間撹拌し、次に徐々に加温し、室温で１５時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）を徐々に加えることによりクエンチした。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中ＥｔＯＡｃ：０〜１５％）によって精製すると、表題化合物が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３１−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．２９（ｍ，４Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），４．４９−４．５６（ｍ，２Ｈ），４．４３（ｂｒｓ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．５０−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．３３−２．４３（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．２７（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．７５（ｍ，１Ｈ）．
ステップ４．１−クロロ−３−（１−フルオロシクロブチル）−２−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−ベンゼン（ｉ−８ｄ）の調製
Ｎ２下においてＤＡＳＴ（０．５０ｍＬ、３．７８ｍｍｏｌ）を５℃の無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の１−（３−クロロ−２−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）フェニル）シクロブタノール（１．００ｇ、３．００ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に少量ずつ滴下して加えた。得られた混合物を５℃で１時間撹拌した。この反応物を激しく撹拌しながら飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）を滴下して加えることによりクエンチした。有機相を分離して濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中ＥｔＯＡｃ：０〜６％）によって精製すると、表題化合物が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．１４−７．１９（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），２．６５−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．４７−２．６２（ｍ，２Ｈ），１．９５−２．０８（ｍ，１Ｈ），１．５３−１．６３（ｍ，１Ｈ）．
ステップ５．（２−クロロ−６−（１−フルオロシクロブチル）フェニル）メタノール（ｉ−８ｅ）の調製
ＤＣＭ（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の１−クロロ−３−（１−フルオロシクロブチル）−２−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）ベンゼン（１．２５ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）及び４，５−ジクロロ−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエン−１，２−ジカルボニトリル（１．７０ｇ、７．４９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３時間撹拌した。懸濁液をろ過し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、次に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中ＥｔＯＡｃ：０〜２０％）によって精製すると、（２−クロロ−６−（１−フルオロシクロブチル）フェニル）メタノールと４−メトキシベンズアルデヒドとの混合物が得られた。この混合物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に溶解し、ＮａＢＨ４（１３０ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中ＥｔＯＡｃ：０〜３５％）によって精製すると、表題化合物が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．３０（ｍ，１Ｈ），４．８３（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．６３−２．８１（ｍ，４Ｈ），２．２８（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），２．０５−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．７２（ｍ，１Ｈ）．
ステップ６．２−クロロ−６−（１−フルオロシクロブチル）ベンズアルデヒド（ｉ−８ｆ）の調製
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（２−クロロ−６−（１−フルオロシクロブチル）フェニル）メタノール（２００ｍｇ、０．９３２ｍｍｏｌ）及びデス−マーチンペルヨージナン（５９３ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。反応懸濁液をろ過し、ろ過ケーキをＤＣＭ（５ｍＬ）で洗浄し、ろ液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中ＥｔＯＡｃ：０〜１５％）によって精製すると、表題化合物が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．４７（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．４８（ｍ，３Ｈ），２．６０−２．７４（ｍ，４Ｈ），２．０５−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．７８（ｍ，１Ｈ）．
ステップ７．２−クロロ−６−（１−フルオロシクロブチル）安息香酸（ｉ−８）の調製
ｔ−ＢｕＯＨ（５ｍＬ）中の２−クロロ−６−（１−フルオロシクロブチル）ベンズアルデヒド（２００ｍｇ、０．９４１ｍｍｏｌ）、リン酸二水素ナトリウム（２２６ｍｇ、１．８８１ｍｍｏｌ）、２−メチルブタ−２−エン（１．０ｍＬ、９．４４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３０分間撹拌した。水（１ｍＬ）中の亜塩素酸ナトリウム（１２８ｍｇ、１．４１１ｍｍｏｌ）の溶液を５℃で滴下して加え、次にこの反応混合物を室温で１６時間撹拌した。この混合物を濃縮し、水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して濃縮すると、表題化合物が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３２−７．４６（ｍ，３Ｈ），４．８７（ｂｒｓ，１Ｈ），２．６０−２．７８（ｍ，４Ｈ），２．０８−２．１９（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．８４（ｍ，１Ｈ）．
中間体ｉ−９
Figure 2018531957
 ステップ１．６−ブロモ−２−クロロ−３−フルオロベンズアルデヒド（ｉ−９ｂ）の調製
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−クロロ−１−フルオロベンゼン（５．００ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）の溶液にリチウムジイソプロピルアミド（１４．３ｍＬ、２８．６ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下して加えた。得られた混合物を−７８℃で２時間撹拌し、次にＤＭＦ（２．７０ｍＬ、３５．８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温に加温し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、クロマトグラフィー（石油エーテル中０〜１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、表題化合物が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．２７−１０．３３（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．２６（ｍ，１Ｈ）．
ステップ２．２−クロロ−６−シクロプロピル−３−フルオロベンズアルデヒド（ｉ−９ｃ）の調製
トルエン（２０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の６−ブロモ−２−クロロ−３−フルオロベンズアルデヒド（２．００ｇ、８．４２ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルボロン酸（１．０９ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）の混合物にＫ３ＰＯ４（３．５８ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．９７ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をＮ２下において１００℃で３時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、真空濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（石油エーテル中０〜１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、表題化合物が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．６３−１０．７４（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５３−２．６５（ｍ，１Ｈ），１．０２−１．０９（ｍ，３Ｈ），０．６６（ｑ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ３．２−クロロ−６−シクロプロピル−３−フルオロ安息香酸（ｉ−９）の調製
２−メチルブタ−２−エン（２．５４ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）をｔ−ＢｕＯＨ（３ｍＬ）中の２−クロロ−６−シクロプロピル−３−フルオロベンズアルデヒド（８００ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。次に、亜塩素酸ナトリウム（４７４ｍｇ、５．２４ｍｍｏｌ）及びリン酸二水素ナトリウム（６２８ｍｇ、５．２４ｍｍｏｌ）の水溶液を反応混合物に徐々に加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。この溶液を真空濃縮し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液でｐＨ２に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮すると、表題化合物が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．１６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，４．７Ｈｚ，１Ｈ），１．８９−１．９６（ｍ，１Ｈ），０．９１−０．９７（ｍ，２Ｈ），０．６８（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）．
中間体ｉ−１０
Figure 2018531957
 ステップ１．メチル２−クロロ−６−シクロブチルベンゾエート（ｉ−１０ａ）の調製
メチル２−ブロモ−６−クロロベンゾエート（７５０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、（ＰＰｈ３）４Ｐｄ（３４５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びシクロブチル亜鉛ブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ、１２ｍＬ）の混合物をＮ２保護下で混合した。この混合物をＮ２下において７０℃で１２時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ及び水で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５０：１）で精製すると、表題化合物が得られた。ＭＳ：２２５（Ｍ＋１）．
ステップ２．２−クロロ−６−シクロブチル安息香酸（ｉ−１０）の調製
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中のメチル２−クロロ−６−シクロブチルベンゾエート（３５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に０．２Ｍ ＫＯＨ（１．５ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１００℃で１２時間撹拌し、３Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ）で精製すると、表題化合物が得られた。ＭＳ：２１１（Ｍ＋１）．
中間体ｉ−１１
Figure 2018531957
 ステップ１．（（２−クロロ−６−ヨードベンジル）オキシ）トリイソプロピルシラン（ｉ−１１ａ）の調製
１０Ｌフラスコに（２−クロロ−６−ヨードフェニル）メタノール（６１０ｇ、２２７２ｍｍｏｌ）、１Ｈ−イミダゾール（３５１ｇ、５１５６ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（３０５０ｍＬ）を入れた。クロロトリイソプロピルシラン（４９８ｇ、２５８３ｍｍｏｌ）を室温で１時間かけて滴下して加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。水（７０００ｍＬ）を加えた。この溶液をＥＡ（５Ｌ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して表題化合物を得た。
ステップ２．ジエチル２−（３−クロロ−２−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）フェニル）マロネート（ｉ−１１ｂ）の調製
２０Ｌフラスコに（（２−クロロ−６−ヨードベンジル）オキシ）トリイソプロピルシラン（１０００ｇ、２３５４ｍｍｏｌ）、マロン酸ジエチル（７５４ｇ、４７０８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１１５３ｇ、３５３９ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（５Ｌ）を入れた。この混合物を１５分間脱気した。ヨウ化銅（Ｉ）（６８ｇ、３５７ｍｍｏｌ）及び［１，１’−ビフェニル］−２−オール（８０ｇ、４７１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を一晩加熱還流した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。この懸濁液を室温に冷却した。Ｈ２Ｏ（１０Ｌ）を加えた。この混合物をＥＡ（３０００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルで１００：０〜３０：１のＰＥ／ＥＡグラジエントで溶出させて精製して、表題化合物を得た。
ステップ３．２−（３−クロロ−２−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）フェニル）プロパン−１，３−ジオール（ｉ−１１ｃ）の調製
−１０℃のＴＨＦ（１５００ｍＬ）中のＬＡＨ（５６．１ｇ、１４７７ｍｍｏｌ）の溶液にＴＨＦ（１５００ｍＬ）中のジエチル２−（３−クロロ−２−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）フェニル）マロネート（３００ｇ、４９２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この混合物を室温で３時間撹拌し、次に水（５００ｍＬ）を−１０℃で滴下し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：１）のシリカゲルカラムに流すと、表題化合物が得られた。
ステップ４．（（２−クロロ−６−（オキセタン−３−イル）ベンジル）オキシ）トリイソプロピルシラン（ｉ−１１ｄ）の調製
１０Ｌフラスコに２−（３−クロロ−２−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）フェニル）プロパン−１，３−ジオール（１９０ｇ、５０９ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１９００ｍＬ）を入れた。この溶液を−７８℃に冷却し、ブチルリチウム（２２４ｍＬ、５６０ｍｍｏｌ）を−７８℃で１５分かけて滴下して加えた。この溶液を１０℃に徐々に加温し、３０分間撹拌した。この混合物を−２０℃に冷却し、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（９７ｇ、５０９ｍｍｏｌ）の溶液を１バッチずつ０℃で５分かけて加えた。この溶液を０℃で更に３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が変換を完了したことを示した。この溶液を−６０℃に冷却し、追加のブチルリチウム（２２４ｍＬ、５６０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を３５℃に３０分間加温した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０００ｍＬ）を０℃で徐々に加えた。この混合物をＥＡ（１０００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルでＰＥ／ＥＡ（５０：１〜２０：１）で溶出させて精製して、表題化合物を得た。
ステップ５．（２−クロロ−６−（オキセタン−３−イル）フェニル）メタノール（ｉ−１１ｅ）の調製
２５℃のＴＨＦ（３６０ｍＬ）中の（（２−クロロ−６−（オキセタン−３−イル）ベンジル）オキシ）トリイソプロピルシラン（３６ｇ、１０１ｍｍｏｌ）が入ったフラスコにフッ化テトラブチルアンモニウム（２９．２ｇ、１１２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣは反応の完了を示した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。残渣は精製なしに次のステップに使用した。
ステップ６．２−クロロ−６−（オキセタン−３−イル）ベンズアルデヒド（ｉ−１１ｆ）の調製
１５℃のＣＨ２Ｃｌ２（３５０ｍＬ）中の（２−クロロ−６−（オキセタン−３−イル）フェニル）メタノール（３５ｇ、８８ｍｍｏｌ、粗製）の溶液に重炭酸ナトリウム（２２．２０ｇ、２６４ｍｍｏｌ）及びデス−マーチンペルヨージナン（７４．７ｇ、１７６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣは、ＳＭが残っていないことを示した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、表題化合物を得た。
ステップ７．ナトリウム２−クロロ−６−（オキセタン−３−イル）ベンゾエート（ｉ−１１）の調製
室温のｔ−ブタノール（２００ｍＬ）中の２−クロロ−６−（オキセタン−３−イル）ベンズアルデヒド（２０ｇ、１０２ｍｍｏｌ）の溶液に２−メチルブタ−２−エン（３５．７ｇ、５０９ｍｍｏｌ）を加えた。続いて、これに、水（１００ｍＬ）中の亜塩素酸ナトリウム（１８．４０ｇ、２０３ｍｍｏｌ）とリン酸二水素ナトリウム（２４．４１ｇ、２０３ｍｍｏｌ）との予め混合した溶液を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、主要なものとして生成物が形成され、ＳＭが残っていないことを示した。この混合物を４Ｎ ＨＣｌでＰＨ＝１〜２に酸性化し、ＭＴＢＥで抽出した。次に、合わせた有機層を１０％Ｎａ２ＣＯ３（１００ｍＬ）の溶液で再抽出した。水層を凍結乾燥すると、ナトリウム２−クロロ−６−（オキセタン−３−イル）ベンゾエートが得られた。ＭＳ：２１３（Ｍ＋１）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ７．５４（１Ｈ，ｄ），７．３６（２Ｈ，ｍ），５．１０（２Ｈ，ｍ），４．７７（２Ｈ，ｍ），４．２８（１Ｈ，ｍ）．
中間体ｉ−１２ａ
Figure 2018531957
 ＤＭＦ（２．３ｍＬ）中の１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール（２００ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）とＮＩＳ（４１６ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）との混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を水及びＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、ＮａＨＣＯ３水溶液で２回及びブラインで１回洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで１回逆抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン２５〜９０％）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：２３５（Ｍ＋１）．
以下の表１に示す例は、記載される同様の手順に従って調製したものであり、有機合成の技術分野の当業者によって実現され得る。
Figure 2018531957
中間体ｉ−１３ａ
Figure 2018531957
 ステップ１：２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイルクロリド（ｉ−１３ａ−１）
ＤＣＭ（１０．２ｍＬ）中の２−クロロ−６−シクロプロピル安息香酸（１．０ｇ ５．１ｍｍｏｌ）、塩化オキサリル（１．１ｍＬ、１２．７ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．０３９ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３０分間撹拌させた。この混合物を真空濃縮すると粗製表題化合物が得られ、これを更なる精製なしに次のステップに直接使用した。
ステップ２：（２−クロロ−６−シクロプロピルフェニル）（３−ヨード−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メタノン（ｉ−１３ａ）
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３−ヨード−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール（９５０ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４６８ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（５．３ｍＬ、３８．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイルクロリド（１３１８ｍｇ、６．１３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この溶液を室温で一晩撹拌させた。この反応混合物を酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、炭酸水素ナトリウム水溶液で２回及びブラインで１回洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン５〜５０％）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：４２７（Ｍ＋１）．
以下の表２に示す例は、記載される同様の手順に従って調製したものであり、有機合成の技術分野の当業者によって実現され得る。
Figure 2018531957
Figure 2018531957
中間体ｉ−１４Ａ及びｉ−１４Ｂ
Figure 2018531957
 これらの２つの立体異性体の混合物をキラルＳＦＣ（ＡＤ−Ｈカラム、３０％／７０％メタノール／ＣＯ２）によって精製して、ｉ−１４Ａ（速い溶出）：ＭＳ：３０７（Ｍ＋１）、ｉ−１４Ｂ（遅い溶出）：ＭＳ：３０７（Ｍ＋１）を得た。
以下の表３に示す例は、ｉ−１４Ａを使用して、及びｉ−１３ａに記載した同様の手順に従って調製したものであり、有機合成の技術分野の当業者によって実現され得る。
Figure 2018531957
以下の表４に示す例は、ｉ−１４Ｂを使用して、及びｉ−１３ａに記載した同様の手順に従って調製したものであり、有機合成の技術分野の当業者によって実現され得る。
Figure 2018531957
中間体ｉ−２０Ａ及びｉ−２０Ｂ
Figure 2018531957
 これらの２つの立体異性体の混合物をキラルＳＦＣ（ＯＪ−Ｈカラム、２０％／８０％メタノール、０．２５％ＤＭＥ／ＣＯ２含有）によって精製して、ｉ−２０Ａ（速い溶出）：ＭＳ：４８５（Ｍ＋１）、ｉ−２０Ｂ（遅い溶出）：ＭＳ：４８５（Ｍ＋１）を得た。
中間体ｉ−２１Ａ及びｉ−２１Ｂ
Figure 2018531957
 これらの２つの立体異性体の混合物をキラルＳＦＣ（ＯＪ−Ｈカラム、１５％／８５％メタノール、０．２５％ＤＭＥＡ／ＣＯ２含有）によって精製して、ｉ−２１Ａ（速い溶出）：ＭＳ：５０３（Ｍ＋１）、ｉ−２１Ｂ（遅い溶出）：ＭＳ：５０３（Ｍ＋１）を得た。
中間体ｉ−２２ａ
Figure 2018531957
 ステップ１．メチル４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシレート（ｉ−２２ａ−１）の調製
窒素の不活性雰囲気でパージして維持した１００ｍＬ三つ口丸底フラスコにＫＨＭＤＳ（９．１ｇ、２１％）を入れ、続いてＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチル４−オキソシクロヘキサンカルボキシレート（１ｇ、６．４０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を−７０〜−８０℃の温度に冷却する間に撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を−７０〜−７８℃で２時間撹拌し、次にＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＰｈＮ（Ｔｆ）２（２．７５ｇ、７．７０ｍｍｏｌ、１．２０当量）の溶液を−７０〜−８０℃で撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を−７０〜−７８℃で２時間撹拌した。この反応の進行はＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１：２）によってモニタした。次に、１０ｍＬのＨ２Ｏを加えることにより反応混合物をクエンチし、続いて５０ｍＬのＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせて、５０ｍＬの１０％ＮａＨＣＯ３溶液で３回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムによって１：１００ＥｔＯＡｃ／ＰＥ溶媒系で溶出することにより精製して、メチル４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレートを得た。
ステップ１．メチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシレート（ｉ−２２ａ）の調製
窒素の不活性雰囲気でパージして維持した１０００ｍＬ三つ口丸底フラスコに１，４−ジオキサン（８００ｍＬ）中のメチル４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレート（７６．３ｇ、２６４．９３ｍｍｏｌ、１．００当量）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（７４ｇ、３０８．４６ｍｍｏｌ、１．１０当量）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（８．５ｇ、１０．４１ｍｍｏｌ、０．０４当量）及びＡｃＯＫ（７６．３ｇ、７７７．４６ｍｍｏｌ、３．００当量）の溶液を入れた。得られた溶液を油浴中において８０〜９０℃で一晩撹拌した。この反応の進行はＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１：５）によってモニタした。室温に冷却した後、反応混合物をろ過した。ろ液を８００ｍＬの水で希釈し、次に８００ｍＬのＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して真空濃縮した。これにより、３６ｇ（５１％）のメチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレートがもたらされた。ＭＳ：２６７（Ｍ＋１）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．４１（１２Ｈ，ｍ），１．５８（１Ｈ，ｍ），２．０４（１Ｈ，ｍ），２．１４（１Ｈ，ｍ），２．３０（３Ｈ，ｍ），２．５３（１Ｈ，ｍ），３．６８（３Ｈ，ｓ），６．５（１Ｈ，ｓ）．
以下の表５に示す例は、記載される同様の手順に従って調製したものであり、有機合成の技術分野の当業者によって実現され得る。
Figure 2018531957
中間体ｉ−２３
Figure 2018531957
 ステップ１．エチル１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（ｉ−２３ａ）の調製
トルエン（３００ｍＬ）中のエチル４−オキソシクロヘキサンカルボキシレート（２５ｇ、１４７ｍｍｏｌ）の溶液にｐ−トルエンスルホン酸（２．５３ｇ、１４．６９ｍｍｏｌ）及びエチレングリコール（２７．３ｇ、４４１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１２０℃で撹拌し、ウォーターノックアウトトラップで１６時間還流した。この反応混合物を減圧濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（水溶液）（２００ｍＬ）及びブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１００：１〜５０：１）によって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ ４．１０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｓ，４Ｈ），２．２３−２．３５（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．８４（ｍ，４Ｈ），１．４７−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ２．エチル８−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（ｉ−２３ｂ）の調製
−７８℃に冷却したＴＨＦ（２００ｍＬ）中のエチル１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（１１ｇ、５１．３ｍｍｏｌ）の溶液にＬＤＡ（３８．５ｍＬ、ＴＨＦ中２．０Ｍ、７７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた黄色の混合物を−７８℃で２０分間撹拌した。この温度でＭｅＩ（９．６ｍＬ、１５４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を−７８℃で２時間撹拌した。この混合物をＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１００：１〜５０：１）によって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ ４．１４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｓ，４Ｈ），２．１３（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），１．５８−１．６４（ｍ，４Ｈ），１．４５−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ）．
ステップ３．エチル１−メチル−４−オキソシクロヘキサンカルボキシレート（ｉ−２３ｃ）の調製
ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）中のエチル８−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（７．３ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）の溶液にＣＡＮ（２．１１ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を７０℃に加熱し、２時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して表題化合物（５ｇ、８５％）を黄色の油として得て、これを更なる精製なしに次のステップに使用した。
ステップ４．エチル１−メチル−４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレート（ｉ−２３ｄ）の調製
−７８℃に冷却したＴＨＦ（３０ｍＬ）中のＬＤＡ（２０．４ｍＬ、ＴＨＦ中２．０Ｍ、４０．８ｍｍｏｌ）の溶液にＴＨＦ（１０ｍＬ）中のエチル１−メチル−４−オキソシクロヘキサンカルボキシレート（５．００ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この温度で３０分間撹拌した後、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アニリン（１０．６７ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温に加温し、１６時間撹拌した。この混合物をＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１００：１〜５０：１）によって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ ５．７１（ｓ，１Ｈ），４．０４−４．２１（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．０１−２．１９（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．１４−１．２５（ｍ，６Ｈ）．
ステップ５．エチル１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレート（ｉ−２３）の調製
ジオキサン（４０ｍＬ）中のエチル１−メチル−４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレート（３．６ｇ、１１．３８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（３．４７ｇ、１３．６６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３．３５ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）の溶液にＤＰＰＦ（０．６３１ｇ、１．１３８ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．８３３ｇ、１．１３８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をＮ２下において８０℃で１８時間撹拌し、室温に冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１００：１〜３０：１）によって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ６．４７−６．５５（ｍ，１Ｈ），４．０８−４．１５（ｍ，２Ｈ），２．５９−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．１９（ｍ，２Ｈ），１．９５−２．００（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．５３−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．２１−１．２６（ｍ，１５Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：２９５（Ｍ＋１）．
中間体ｉ−２４Ａ
Figure 2018531957
 ステップ１．メチル（６Ｒ又はＳ）−３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（ｉ−２４Ａ）の調製
ジオキサン（１６．３３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレート（６．０４ｇ、１９．６０ｍｍｏｌ）、（Ｒ又はＳ）−メチル３−ヨード−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレートｉ−１４Ａ（３ｇ、９．８０ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ｉｉ）ジクロリドジクロロメタン錯体（１．６０１ｇ、１．９６０ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（２．８９ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴンで完全に脱気した。次に、水（３．２７ｍＬ）を加え、反応混合物を９０℃で一晩撹拌した。この反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をＮａＨＣＯ３水溶液で２回及びブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：３６１（Ｍ＋１）．
中間体ｉ−２４Ｂ
Figure 2018531957
 ステップ１．メチル（６Ｒ又はＳ）−３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（ｉ−２４Ｂ）の調製
ジオキサン（９０７μＬ）及び水（１８１μＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレート（２０１ｍｇ、０．６５３ｍｍｏｌ）、（Ｒ又はＳ）−メチル３−ヨード−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレートｉ−１４Ｂ（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１３５ｍｇ、０．９８０ｍｍｏｌ）、及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ｉｉ）ジクロリドジクロロメタン錯体（４０．０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン下で完全に脱気した。この反応混合物を９０℃で一晩撹拌した。この反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をＮａＨＣＯ３水溶液で２回及びブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：３６１（Ｍ＋１）．
以下の表６に示す例は、記載される同様の手順に従って調製したものであり、有機合成の技術分野の当業者によって実現され得る。
Figure 2018531957
中間体ｉ−２６Ａ及びｉ−２６Ｂ
Figure 2018531957
 ｉ−２４Ａの２つの立体異性体の混合物をキラルＳＦＣ（ＡＤ−Ｈカラム、４０％／６０％ＥｔＯＨ＋ＤＥＡ／ＣＯ２）によって精製して、ｉ−２６Ａ（速い溶出）：ＭＳ：３６１（Ｍ＋１）、ｉ−２６Ｂ（遅い溶出）：ＭＳ：３６１（Ｍ＋１）を得た。
中間体ｉ−２７Ａ及びｉ−２７Ｂ
Figure 2018531957
 ｉ−２５Ａの２つの立体異性体の混合物をキラルＳＦＣ（ＯＪ−Ｈカラム、７．５％／９２．５％ＭｅＯＨ＋０．２５％ＤＭＥＡ／ＣＯ２）によって精製して、ｉ−２７Ａ（速い溶出）：ＭＳ：３７５（Ｍ＋１）、ｉ−２７Ｂ（遅い溶出）：ＭＳ：３７５（Ｍ＋１）を得た。
中間体ｉ−２８
Figure 2018531957
 ステップ１．ラセミ体のエチル（ｃｉｓ）−２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシレート及びラセミエチル（ｃｉｓ）−６−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシレートの調製
−７８℃のＴＨＦ（１１ｍＬ）中のラセミエチル（ｃｉｓ）−２−メチル−４−オキソシクロヘキサン−１−カルボキシレート（１ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）の溶液にＫＨＭＤＳ（６．５ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ、６．５ｍｍｏｌを加えた。この混合物を１５分間撹拌し、続いて２−［Ｎ，Ｎ−ビス（トリフルオロメタンスルホニル）アミノ］−５−クロロピリジン（２．３５ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）（３ｍＬ ＴＨＦ中に溶解した）を加えた。この混合物を−７８℃で３０分間撹拌させておき、次に加温して室温で２時間撹拌した。この混合物をＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機分をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、所望のビニルトリフレートが２つの二重結合位置異性体（比約１：１）の混合物として得られた。
ジオキサン（１６ｍＬ）中の前のステップからのトリフレート（２つの位置異性体の混合物）の溶液にビス（ピナコラート）ジボロン（１．５１ｇ、５．９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．１６ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を５分間脱気し、続いてクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（０．１６ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を９０℃で１４時間加熱し、冷却し、セライトでろ過して濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、２つの分離できない位置異性体、エチル（１Ｒ，２Ｓ又は１Ｓ，２Ｒ）−２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシレート及びエチル（１Ｒ，６Ｓ又は１Ｓ，６Ｒ）−６−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシレートの混合物として最終生成物が得られた。ＭＳ：２９５（Ｍ＋１）
中間体ｉ−２９Ａ、ｉ−２９Ｂ、ｉ−２９Ｃ、及びｉ−２９Ｄ
Figure 2018531957
 ステップ１．メチル（Ｒ又はＳ）−３−（（３Ｓ，４Ｒ又は３Ｒ，４Ｓ）−４−（エトキシカルボニル）−３−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレートｉ−２９Ｄ（ピーク３）／ｉ−２９Ｂ（ピーク１−ピーク２）及びメチル（Ｒ又はＳ）−３−（（４Ｒ，５Ｓ又は４Ｓ，５Ｒ）−４−（エトキシカルボニル）−５−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレートｉ−２９Ｃ（ピーク２）／ｉ−２９Ａ（ピーク１−ピーク１）の調製
メチルエチル（ｃｉｓ）−２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシレート及びエチル（ｃｉｓ）−６−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシレート（ｉ−２８）（１．４８ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）の約１：１混合物が入ったマイクロ波反応バイアルにメチル（Ｒ又はＳ）−３−ヨード−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレートｉ−１４Ａ（１．４ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１５ｍＬ）、及び炭酸ナトリウム（３．４３ｍＬ、６．８６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を５分間脱気し、続いて１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ｉｉ）ジクロリドジクロロメタン錯体（０．３７ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。このバイアルを密封し、９０℃で１４時間加熱した。この反応混合物を冷却し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（５０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、４つのジアステレオマーの混合物として１．１ｇの最終化合物が得られた。
この異性体の混合物をキラルＳＦＣ（ＯＪ−Ｈカラム、１０％／９０％メタノール＋０．２５％ジメチルエチルアミン／ＣＯ２）によって精製して、３つの別個のピークを得た。ピーク２及び３はそれぞれシングルジアステレオマーを含み、ピーク２がｉ−２９Ｃを生じ、及びピーク３がｉ−２９Ｄを生じた。第１のピークは２つのジアステレオマーを含み、キラルＳＦＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、Ｌｕｘ−２カラム、２５％／７５％メタノール＋０．２５％ジメチルエチルアミン／ＣＯ２）に再度かけて、ｉ−２９Ａ（速い溶出ピーク）及びｉ−２９Ｂ（遅い溶出ピーク）を得た。
ＮＭＲにより、ｉ−２９Ｄ（ピーク３）及びｉ−２９Ｂ（ピーク１−ピーク２）がシクロヘキセニル部分について同じ位置化学（アリル位のメチル）を有し、一方、ｉ−２９Ｃ（ピーク２）及びｉ−２９Ａ（ピーク１−ピーク１）もシクロヘキセニル部分について同じ位置化学（ホモアリル位のメチル）を有することが確認された。
Figure 2018531957
 ｉ−２９Ａ（ピーク１−ピーク１）：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ ５．９９（ｂｒｓ，１Ｈ），４．０８−４．２８（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．８０−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．７６（ｍ，４Ｈ），２．４２−２．６０（ｍ，３Ｈ），２．３２−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．２２（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：３４７（Ｍ＋１）．
Figure 2018531957
 ｉ−２９Ｂ（ピーク１−ピーク２）：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ ５．９４−５．９８（ｍ，１Ｈ），４．０８−４．２２（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），２．９０−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．６６−２．７６（ｍ，３Ｈ），２．５４−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．２２（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：３４７（Ｍ＋１）．
Figure 2018531957
 ｉ−２９Ｃ（ピーク２）：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ ５．９８（ｂｒｓ，１Ｈ），４．０４−４．２８（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．８６−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．８４（ｍ，５Ｈ），２．４２−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．２０（ｍ，１Ｈ），１．９０−２．００（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：３４７（Ｍ＋１）．
Figure 2018531957
 ｉ−２９Ｄ（ピーク３）：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ ５．９７（ｂｒｓ，１Ｈ），４．０４−４．２０（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．８６−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．８４（ｍ，３Ｈ），２．３０−２．６０（ｍ，６Ｈ），２．１０−２．２０（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：３４７（Ｍ＋１）．
実施例１Ａ
Figure 2018531957
 ステップ１．メチル４−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシレート（１Ａ−１）の調製
フラスコバイアルに（２−クロロ−６−シクロプロピルフェニル）（３−ヨード−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メタノン（５０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−シクロヘキセン−１−カルボン酸メチルエステル（６２．４ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３４．５ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）、ジオキサン（９７７μＬ）、水（１９５μＬ）を加えた。この混合物を５分間のアルゴンバブリングによって脱気し、続いて［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１７．１５ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を加え、密封し、次に８０℃で１４時間加熱した。この混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機分をブラインで洗浄し、乾燥して濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、所望の生成物が得られた。
ステップ２．４−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸（１Ａ）の調製
ＴＨＦ（０．５ｍＬ）／ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中のメチル４−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレートラセミ体（１２ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＯＨ（０．１３７ｍＬ、０．２７３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、２Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥して濃縮した。この混合物をろ過し、マストリガー逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水、０．１％ＴＦＡ調整剤含有）によって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）δ １２．１４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｂｒｓ，１Ｈ），２．９８−３．０４（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．４４（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．２８（ｍ，２Ｈ），１．９８−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．８０（ｍ，４Ｈ），１．５４−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．４６−１．５３（ｍ，１Ｈ），０．７７−０．８３（ｍ，１Ｈ），０．６６−０．７３（ｍ，１Ｈ），０．６０−０．６５（ｍ，１Ｈ），０．５３−０．５９（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ：４２５（Ｍ＋１）．
以下の表７に示す例は、上記に記載した同様の手順に従って調製した。
Figure 2018531957
Figure 2018531957
Figure 2018531957
実施例２Ａ−Ａ及び２Ａ−Ｂ
Figure 2018531957
 ステップ１．エチル４−（１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシレート（２Ａ−２）の調製
エチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレート（２．０７ｇ、７．３９ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール（１．０ｇ、４．９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．７０ｇ、１２．３１ｍｍｏｌ）、及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（０．２４１ｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）をジオキサン（１３．５ｍＬ）及び水（２．７０ｍＬ）中に溶解し、アルゴン下で脱気した。この反応混合物を９０℃に加熱して一晩撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）でろ過し、ろ液を真空濃縮した。残渣をシリカによるカラムクロマトグラフィー（１２〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、エチル４−（１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレートを得た。ＭＳ：２７７（Ｍ＋１）．
ステップ２．エチル４−（１−（２−クロロ−６−シクロブチルベンゾイル）−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシレート（２Ａ−３）の調製
０℃のＴＨＦ（２．０ｍＬ）中のエチル４−（１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレート（２００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨ（鉱油中６０％；５７．９ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＤＣＭ（１ｍＬ）中の２−クロロ−６−シクロブチルベンゾイルクロリド（２４９ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温に加温し、一晩撹拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム、次にブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して真空濃縮した。残渣をシリカによるカラムクロマトグラフィー（２〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、エチル４−（１−（２−クロロ−６−シクロブチルベンゾイル）−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレートを得た。ＭＳ：４６９（Ｍ＋１）．
ステップ３．（Ｓ）−４−（１−（２−クロロ−６−シクロブチルベンゾイル）−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸、及び（Ｒ）−４−（１−（２−クロロ−６−シクロブチルベンゾイル）−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸（２Ａ−Ａ及び２Ａ−Ｂ）の調製
ＴＨＦ（１．８ｍＬ）及び水（１．８ｍＬ）中のエチル４−（１−（２−クロロ−６−シクロブチルベンゾイル）−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレート（１６７．８ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＯＨ（４２．８ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、酢酸エチルで希釈し、ＨＣｌ（２Ｎ水溶液）及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して真空濃縮した。残渣をシリカによるカラムクロマトグラフィー（１０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、４−（１−（２−クロロ−６−シクロブチルベンゾイル）−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボン酸を得た。２つの立体異性体の混合物をキラルＳＦＣ（ＡＤ−Ｈカラム、２０％／８０％イソプロパノール＋０．２５％ジメチルエチルアミン／ＣＯ２）によって精製して、異性体Ａ（速い溶出）：ＭＳ：４４１（Ｍ＋１）．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ）δ ７．５０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），５．０６−４．９１（ｍ，２Ｈ），３．９０−３．８１（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．３５（ｍ，３Ｈ），２．３２−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．０８（ｍ，３Ｈ），１．９８−１．８０（ｍ，４Ｈ），１．７３−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．５６−１．５０（ｍ，１Ｈ）、異性体Ｂ（遅い溶出）：ＭＳ：４４１（Ｍ＋１）．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ）δ ７．５０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），５．０６−４．９１（ｍ，２Ｈ），３．９０−３．８１（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．３５（ｍ，３Ｈ），２．３２−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．０８（ｍ，３Ｈ），１．９８−１．８０（ｍ，４Ｈ），１．７３−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．５６−１．５０（ｍ，１Ｈ）を得た。
以下の表８に示す例は、上記に記載した同様の手順に従って調製した。
Figure 2018531957
Figure 2018531957
実施例３Ａ
Figure 2018531957
 ステップ１．４−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール（３Ａ−１）の調製
Ｎ２雰囲気下にあるオーブン乾燥した磁気撹拌子付き丸底フラスコに６，７−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４（５Ｈ）−オン（２．５ｇ、１８．４ｍｍｏｌ、１当量）、及びＴＨＦ（１２．２ｍＬ、０．５Ｍ）を加えた。この溶液を−７８℃に冷却し、続いてメチルマグネシウムクロリド（１８．４ｍＬ、ＴＨＦ中３．００Ｍ、３当量）を加えた。この反応混合物を０℃に２時間かけて加温し、次に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。室温に加温した後、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して真空濃縮した。この粗製油をＤＣＥ（１２．２ｍＬ、０．５Ｍ）に取り、トリエチルシラン（１４．６６ｍＬ、９２ｍｍｏｌ、５当量）及びトリフルオロ酢酸（１４．２ｍＬ、１８４ｍｍｏｌ、１０当量）で処理した。この反応混合物を６５℃に１２時間加熱した。次に、この反応混合物を室温に冷却し、真空濃縮した。得られた油を、ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：１３７（Ｍ＋１）．
ステップ２．３−ヨード−４−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール（３Ａ−２）の調製
Ｎ２雰囲気下にあるオーブン乾燥した磁気撹拌子付き丸底フラスコに４−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール（２．５ｇ、１８．４ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＭＦ（６１．２ｍＬ、０．３Ｍ）、及びＮ−ヨードスクシンイミド（６．２ｇ、２７．５ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。この反応混合物を８０℃に３時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を水（５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して真空濃縮した。この粗製油を、ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：２６３（Ｍ＋１）．
ステップ３．（Ｒ又はＳ）−（２−クロロ−６−シクロプロピルフェニル）（３−ヨード−４−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メタノン（３Ａ−３Ａ）の調製
Ｎ２雰囲気下にあるオーブン乾燥した磁気撹拌子付き丸底フラスコにラセミ体の３−ヨード−４−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール（３ｇ、１１．５ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＣＭ（３８．２ｍＬ、０．３Ｍ）、トリエチルアミン（４．７９ｍＬ、３４．３ｍｍｏｌ、３当量）、及びＤＭＡＰ（２８０ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ、０．２当量）を加えた。この反応物を室温で５分間撹拌し、続いて２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイルクロリド（３．７ｇ、１７．２ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。１２時間後、反応物を真空濃縮し、ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、異性体の混合物を得た。ＭＳ：４４１（Ｍ＋１）．
この立体異性体の混合物をキラルＳＦＣ（ＯＪ−Ｈカラム、３５％／６５％ＭｅＯＨ＋０．２５％ＤＥＡ／ＣＯ２）によって精製して、異性体３Ａ−３Ａ（速い溶出）：ＭＳ：４１１（Ｍ＋１）、異性体３Ａ−３Ｂ（遅い溶出）：ＭＳ：４１１（Ｍ＋１）を得た。
ステップ３．４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−４−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸（３Ａ）の調製
Ｎ２雰囲気下にあるオーブン乾燥した磁気撹拌子付きマイクロ波バイアルに（Ｒ又はＳ）−（２−クロロ−６−シクロプロピルフェニル）（３−ヨード−４−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メタノン異性体３Ａ−３Ａ（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１当量）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（８．２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、０．１当量）、ラセミ体のｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレート（７０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、２当量）、及びジオキサン（５６７μＬ、０．２Ｍ）を加え、続いて三塩基性リン酸カリウム（３４０μＬ、１Ｍ、３当量）を加えた。この反応混合物を８０℃で２４時間加熱し、次に室温に冷却した。この粗製反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、セライトでろ過し、真空濃縮した。得られた油をＤＣＭ（１ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）に取った。室温で３時間撹拌した後、溶液を真空濃縮し、マスダイレクテッド逆相クロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：４３９（Ｍ＋１）．１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．３６−７．２９（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｍ，１Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），３．１（ｍ，１Ｈ），２．９８−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．２３（ｍ，３Ｈ），２．１２−１．９８（ｍ，３Ｈ），１．８７−１．７５（ｍ，３Ｈ），１．５６（ｍ，１Ｈ），１．５４−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｍ，３Ｈ），０．８０（ｍ，１Ｈ），０．７０−０．５４（ｍ，３Ｈ）．
実施例３Ｂ
Figure 2018531957
 ステップ１．４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−４−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸（３Ｂ）の調製
Ｎ２雰囲気下にあるオーブン乾燥した磁気撹拌子付きマイクロ波バイアルに（Ｒ又はＳ）−（２−クロロ−６−シクロプロピルフェニル）（３−ヨード−４−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メタノン異性体３Ａ−３Ｂ（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１当量）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（８．２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、０．１当量）、ラセミ体のｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレート（７０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、２当量）、及びジオキサン（５６７μＬ、０．２Ｍ）を加え、続いて三塩基性リン酸カリウム（３４０μＬ、１Ｍ、３当量）を加えた。この反応混合物を８０℃で２４時間加熱し、次に室温に冷却した。この粗製反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、セライトでろ過し、真空濃縮した。得られた油をＤＣＭ（１ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）に取った。室温で３時間撹拌した後、溶液を真空濃縮し、マスダイレクテッド逆相クロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：４３９（Ｍ＋１）．１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．３６−７．２９（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｍ，１Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），３．１（ｍ，１Ｈ），２．９８−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．２３（ｍ，３Ｈ），２．１２−１．９８（ｍ，３Ｈ），１．８７−１．７５（ｍ，３Ｈ），１．５６（ｍ，１Ｈ），１．５４−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｍ，３Ｈ），０．８０（ｍ，１Ｈ），０．７０−０．５４（ｍ，３Ｈ）．
実施例４Ａ
Figure 2018531957
 ステップ１．メチル（６Ｒ又はＳ）−３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（ＡＡ−１）の調製
メチル（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−３−ヨード−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレートｉ−２０Ｂ（１．０４ｇ、２．１４６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレート（１．０５８ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（０．３５０ｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．６３２ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（８．５８ｍＬ）の混合物をアルゴンで５分間、完全に脱気した。次に、水（２．１４６ｍＬ）を加え、反応物を８０℃で一晩加熱した。この反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、ＮａＨＣＯ３水溶液で２回及びブラインで１回洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：５３９（Ｍ＋１）．
ステップ２．（６Ｒ又はＳ）−３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（ＡＡ−２）の調製
ＴＨＦ（４６１９μＬ）及び水（２３１０μＬ）中のメチル３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（７４７ｍｇ、１．３８６ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（４９８ｍｇ、２０．７９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。この反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を飽和塩化アンモニウムで２回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。このように得られた粗生成物を更なる精製なしに次のステップに使用した。ＭＳ：５２５（Ｍ＋１）．
ステップ３．メチル（６Ｒ又はＳ）−３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（４Ａ−１）の調製
３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸ＡＡ−２（５０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）、メタノール（７．７１μＬ、０．１９０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７２．４ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（６６．４μＬ、０．４７６ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（９５２μＬ）の混合物を室温で３時間撹拌させた。次に、この反応物を水及びＤＣＭで希釈し、有機層を相分離カラムで抽出し、濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ：５３９（Ｍ＋１）．
ステップ４．４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（メトキシカルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸（４Ａ）の調製
メチル３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（５１ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１ｍＬ）及びＴＦＡ（７３．４μＬ、０．９５２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌させた。次に、反応物を濃縮し、次にメタノールと合わせた。この混合物をろ過し、マストリガー逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水、０．１％ＴＦＡ調整剤含有）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：４８３（Ｍ＋１）．１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ７．３９−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１３．２，１Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝３．１，３Ｈ），３．４３−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．０８（ｍ，１Ｈ），２．９６−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．３０−１．９４（ｍ，４Ｈ），１．９１−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．４２（ｍ，２Ｈ），０．８６−０．７６（ｍ，１Ｈ），０．７５−０．４９（ｍ，３Ｈ）
実施例５Ａ
Figure 2018531957
 ステップ１．メチル１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（２−クロロエチル）−３−ヨード−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（５Ａ−１）の調製
Ｎ２雰囲気下にあるオーブン乾燥した磁気撹拌子付き丸底フラスコにラセミ体のメチル１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−３−ヨード−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（５３０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１当量）、及びＴＨＦ（５．５ｍＬ、０．２Ｍ）を加えた。反応フラスコを−７８℃に冷却し、続いてリチウムジイソプロピルアミド（０．８２ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ、１．６４ｍｍｏｌ、１．５０当量）を加えた。この反応混合物を３０分間撹拌し、続いて１−ブロモ−２−クロロエタン（２２０μＬ、２．６４ｍｍｏｌ、２．４当量）を加えた。この反応混合物を室温に１６時間かけて徐々に加温し、次に飽和ＮＨ４Ｃｌ（２５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈した。層を分離し、得られた水層をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して真空濃縮した。この粗製油を、ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：５４７（Ｍ＋１）．
ステップ２．１’−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−３’−ヨード−１’，４，４’，５，５’，７’−ヘキサヒドロ−２Ｈ−スピロ［フラン−３，６’−インダゾール］−２−オン（５Ａ−２）の調製
Ｎ２雰囲気下にあるオーブン乾燥した磁気撹拌子付き丸底フラスコにラセミ体のメチル１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（２−クロロエチル）−３−ヨード−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（２７０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１当量）、及びＤＭＳＯ（１．６５ｍＬ、０．３Ｍ）を加え、続いてＫ２ＣＯ３（２７３ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、４当量）、ＮａＩ（７４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１当量）、及びＮＨ４Ｃｌ（５３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。この反応混合物を室温で２４時間撹拌し、次に１２０℃で３時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、次に飽和ＮＨ４Ｃｌ（１５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈した。層を分離し、得られた水層をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して真空濃縮した。この粗製油を、ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：４９７（Ｍ＋１）．
ステップ３．４−（１’−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−２−オキソ−１’，４，４’，５，５’，７’−ヘキサヒドロ−２Ｈ−スピロ［フラン−３，６’−インダゾール］−３’−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸（５Ａ）の調製
Ｎ２雰囲気下にあるオーブン乾燥した磁気撹拌子付きマイクロ波バイアルにラセミ体の１’−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−３’−ヨード−１’，４，４’，５，５’，７’−ヘキサヒドロ−２Ｈ−スピロ［フラン−３，６’−インダゾール］−２−オン（５６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１当量）、第２世代Ｓｐｈｏｓプレ触媒（８．１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、０．１当量）、ラセミ体のｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレート（７０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、２当量）、及びジオキサン（５６４μＬ、０．２Ｍ）を加え、続いて三塩基性リン酸カリウム（３３８μＬ、１Ｍ、３当量）を加えた。この反応混合物を８０℃で２４時間加熱し、次に室温に冷却した。この粗製反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、セライトでろ過し、真空濃縮した。得られた油をＤＣＭ（１ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）に取った。室温で３時間撹拌した後、溶液を真空濃縮し、マスダイレクテッド逆相クロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：４９５（Ｍ＋１）．１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．６５（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），７．００（ｍ，１Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），４．３４（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．１２（ｍ，５Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．３２（ｍ，４Ｈ），２．２３（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｍ，１Ｈ），０．９６−０．８６（ｍ，２Ｈ），０．７９（ｍ，１Ｈ），０．７３−０．６１（ｍ，２Ｈ），０．５２（ｍ，１Ｈ）．
実施例６Ａ
Figure 2018531957
 ステップ１．（Ｒ又はＳ）−（２−クロロ−６−シクロプロピルフェニル）（６−（ヒドロキシメチル）−３−ヨード−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メタノン（６Ａ−１）の調製
Ｎ２雰囲気下にあるオーブン乾燥した磁気撹拌子付きマイクロ波バイアルにメチル（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−３−ヨード−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレートｉ−２０Ｂ（２５０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１当量）及びＤＣＭ（１．７９ｍＬ、０．３Ｍ）を加えた。この反応混合物を−７８℃に冷却し、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．５４７ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、３当量）を加えた。この反応混合物を１時間かけて０℃に加温し、次に１ ＨＣｌ（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。この混合物を室温で１時間激しく撹拌した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、セライトでろ過し、次に真空濃縮した。得られた油を、ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：４５７（Ｍ＋１）．
ステップ２．４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（ヒドロキシメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸（６Ａ）の調製
Ｎ２雰囲気下にあるオーブン乾燥した磁気撹拌子付きマイクロ波バイアルに（Ｒ又はＳ）−（２−クロロ−６−シクロプロピルフェニル）（６−（ヒドロキシメチル）−３−ヨード−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メタノン（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１当量）、第２世代Ｓｐｈｏｓプレ触媒（６．３ｍｇ、８．７６μｍｏｌ、０．１当量）、ラセミ体のｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレート（５４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、２当量）、及びジオキサン（４３８μＬ、０．２Ｍ）を加え、続いて三塩基性リン酸カリウム（２６３μＬ、１Ｍ、３当量）を加えた。この反応混合物を８０℃で２４時間加熱し、次に室温に冷却した。この粗製反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、セライトでろ過し、真空濃縮した。得られた油をＤＣＭ（１ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）に取った。室温で３時間撹拌した後、溶液を真空濃縮し、マスダイレクテッド逆相クロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：４５５（Ｍ＋１）．１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１２．１４（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．３１（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｍ，１Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），３．４５−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．１８（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．１８（ｍ，５Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．７７（ｍ，３Ｈ），１．６２−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｍ，１Ｈ），０．８９−０．５１（ｍ，４Ｈ）．
実施例７Ａ
Figure 2018531957
 ステップ１．（Ｒ）−（２−クロロ−６−シクロプロピルフェニル）（６−（ヒドロキシメチル）−３−ヨード−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メタノン（７Ａ−１）の調製
Ｎ２雰囲気下にあるオーブン乾燥した磁気撹拌子付きマイクロ波バイアルにメチル（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−３−ヨード−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレートｉ−２０Ａ（１ｇ、２．０６ｍｍｏｌ、１当量）及びＤＣＭ（６．９ｍＬ、０．３Ｍ）を加えた。この反応混合物を−７８℃に冷却し、水素化ジイソブチルアルミニウム（６．１９ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、３当量）を加えた。この反応混合物を１時間かけて０℃に加温し、次に１ ＨＣｌ（２５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。この混合物を室温で１時間激しく撹拌した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、セライトでろ過し、次に真空濃縮した。得られた油を、ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：４５７（Ｍ＋１）．
ステップ２．ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（ヒドロキシメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシレート（７Ａ−２）の調製
Ｎ２雰囲気下にあるオーブン乾燥した磁気撹拌子付きマイクロ波バイアルに（Ｒ又はＳ）−（２−クロロ−６−シクロプロピルフェニル）（６−（ヒドロキシメチル）−３−ヨード−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メタノン（１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１当量）、第２世代Ｓｐｈｏｓプレ触媒（２３．７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．１当量）、ラセミ体のｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレート（２０２ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、２当量）、及びジオキサン（１．６４ｍＬ、０．２Ｍ）を加え、続いて三塩基性リン酸カリウム（９８５μＬ、１Ｍ、３当量）を加えた。この反応混合物を８０℃で２４時間加熱し、次に室温に冷却した。この粗製反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、セライトでろ過し、真空濃縮した。得られた油を、ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：５１１（Ｍ＋１）．
ステップ３．４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（ヒドロキシメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸（７Ａ）の調製
Ｎ２雰囲気下にあるオーブン乾燥した磁気撹拌子付きマイクロ波バイアルにｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（ヒドロキシメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシレート（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１当量）、及びＤＣＭ（３９１μＬ、０．１Ｍ）を加え、続いてトリフルオロ酢酸（１９６μＬ、０．１Ｍ）を加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌し、真空濃縮した。得られた油を、マスダイレクテッド逆相クロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：４５５（Ｍ＋１）．１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１２．１４（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．３１（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｍ，１Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），３．４５−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．１８（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．１８（ｍ，５Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．７７（ｍ，３Ｈ），１．６２−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｍ，１Ｈ），０．８９−０．５１（ｍ，４Ｈ）．
以下の表９に示す例は、上記に記載した同様の手順に従って調製した。
Figure 2018531957
実施例８Ａ
Figure 2018531957
 ステップ１．（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−３−ヨード−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−カルバルデヒド（８Ａ−１）の調製
Ｎ２雰囲気下にあるオーブン乾燥した磁気撹拌子付きマイクロ波バイアルに（Ｒ又はＳ）−（２−クロロ−６−シクロプロピルフェニル）（６−（ヒドロキシメチル）−３−ヨード−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メタノン７Ａ−１（１３００ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＣＭ（７．１２ｍＬ、０．３Ｍ）、ＤＭＳＯ（２．３７ｍＬ、０．３Ｍ）、及びエチルジイソプロピルアミン（１．５ｍＬ、８．５４ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。この反応混合物を−２０℃に冷却し、続いて三酸化硫黄ピリジン錯体（１．３６ｇ、８．５４ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。この反応混合物を−４０℃〜−１５℃の温度に維持しながら２時間撹拌した。次に、この反応物を１：１ ＮａＨＣＯ３：Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、及びブラインで洗浄した。この溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、セライトでろ過し、真空濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ：４５５（Ｍ＋１）．
ステップ２．（２−クロロ−６−シクロプロピルフェニル）（（Ｒ又はＳ）−６−（（Ｒ又はＳ）−１−ヒドロキシエチル）−３−ヨード−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メタノン及び（２−クロロ−６−シクロプロピルフェニル）（（Ｒ又はＳ）−６−（（Ｒ又はＳ）−１−ヒドロキシエチル）−３−ヨード−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メタノン（８Ａ−２Ａ）の調製
Ｎ２雰囲気下にあるオーブン乾燥した磁気撹拌子付きマイクロ波バイアルに（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−３−ヨード−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−カルバルデヒド（５００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１当量）、及びＴＨＦ（３．６６ｍＬ、０．３Ｍ）を加えた。この反応混合物を−７８℃に冷却し、続いてメチルマグネシウムクロリド（０．４ｍＬ、１．２１ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。この反応混合物を−７８℃〜−６０℃の温度に維持しながら１時間撹拌した。次に、この反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄した。この溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、セライトでろ過し、真空濃縮し、ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィーを用いて精製すると、ジアステレオマーの混合物が生じた。ＭＳ：４７１（Ｍ＋１）．
この立体異性体の混合物をキラルＳＦＣ（ＩＤカラム、２０％／８０％ＭｅＯＨ／０．２５％ｄｅＡ／ＣＯ２）によって精製して、異性体８Ａ−２Ａ（速い溶出）：ＭＳ：４７１（Ｍ＋１）、異性体８Ａ−２Ｂ（遅い溶出）：ＭＳ：４７１（Ｍ＋１）を得た。
ステップ３．ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（（Ｒ又はＳ）−１−ヒドロキシエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシレート（８Ａ−３Ａ）の調製
Ｎ２雰囲気下にあるオーブン乾燥した磁気撹拌子付きマイクロ波バイアルに（２−クロロ−６−シクロプロピルフェニル）（（Ｒ又はＳ）−６−（（Ｒ又はＳ）−１−ヒドロキシエチル）−３−ヨード−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メタノン異性体８Ａ−２Ａ（３５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１当量）、第２世代Ｓｐｈｏｓプレ触媒（５．３６ｍｇ、７．４４μｍｏｌ、０．１当量）、ラセミ体のｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレート（６８．８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、３当量）、及びジオキサン（３７２μＬ、０．２Ｍ）を加え、続いて三塩基性リン酸カリウム（２２３μＬ、１Ｍ、３当量）を加えた。この反応混合物を８０℃で２４時間加熱し、次に室温に冷却した。この粗製反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、セライトでろ過し、真空濃縮した。得られた油を、ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：５２５（Ｍ＋１）．
ステップ４．４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（（Ｒ又はＳ）−１−ヒドロキシエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸（８Ａ）の調製
Ｎ２雰囲気下にあるオーブン乾燥した磁気撹拌子付きマイクロ波バイアルにｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（（Ｒ又はＳ）−１−ヒドロキシエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ、１当量）、及びＤＣＭ（７１４μＬ、０．１Ｍ）を加え、続いてトリフルオロ酢酸（２３８μＬ、０．１Ｍ）を加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌し、真空濃縮した。得られた油を、マスダイレクテッド逆相クロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：４６９（Ｍ＋１）．１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．３６−７．２６（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｍ，１Ｈ），６．１６（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．３５（ｍ，４Ｈ），１．１８−１．０８（ｍ，３Ｈ），０．８１（ｍ，１Ｈ），０．７４−０．５４（ｍ，３Ｈ）．
実施例８Ｂ
Figure 2018531957
 ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（（Ｒ又はＳ）−１−ヒドロキシエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシレート（８Ａ−３Ｂ）の調製
Ｎ２雰囲気下にあるオーブン乾燥した磁気撹拌子付きマイクロ波バイアルに（２−クロロ−６−シクロプロピルフェニル）（（Ｒ又はＳ）−６−（（Ｒ又はＳ）−１−ヒドロキシエチル）−３−ヨード−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メタノン異性体８Ａ−２Ｂ（１５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１当量）、第２世代Ｓｐｈｏｓプレ触媒（２２．９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．１当量）、ラセミ体のｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレート（２９５ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、３当量）、及びジオキサン（１．６ｍＬ、０．２Ｍ）を加え、続いて三塩基性リン酸カリウム（９５６μＬ、１Ｍ、３当量）を加えた。この反応混合物を８０℃で２４時間加熱し、次に室温に冷却した。この粗製反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、セライトでろ過し、真空濃縮した。得られた油を、ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：５２５（Ｍ＋１）．
ステップ２．４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（（Ｒ又はＳ）−１−ヒドロキシエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸（８Ｂ）の調製
Ｎ２雰囲気下にあるオーブン乾燥した磁気撹拌子付きマイクロ波バイアルにｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（（Ｒ又はＳ）−１−ヒドロキシエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１当量）、及びＤＣＭ（１．４３ｍＬ、０．１Ｍ）を加え、続いてトリフルオロ酢酸（４７６μＬ、０．１Ｍ）を加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌し、真空濃縮した。得られた油を、マスダイレクテッド逆相クロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：４６９（Ｍ＋１）．１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．３６−７．２６（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｍ，１Ｈ），６．１６（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．３５（ｍ，４Ｈ），１．１８−１．０８（ｍ，３Ｈ），０．８１（ｍ，１Ｈ），０．７４−０．５４（ｍ，３Ｈ）．
実施例９Ａ
Figure 2018531957
 ステップ１．メチル−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−３−ヨード−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（ＢＡ−１）の調製
Ｎ２雰囲気下にあるオーブン乾燥した磁気撹拌子付き丸底フラスコにメチル１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−３−ヨード−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（２４０ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ、１当量）、及びＴＨＦ（２．４８ｍＬ、０．２Ｍ）を加えた。この反応フラスコを−７８℃に冷却し、続いてリチウムジイソプロピルアミド（０．５ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ、０．９９ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。この反応混合物を３０分間撹拌し、続いてヨウ化メチル（２８１ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、４当量）を加えた。この反応混合物を室温に１６時間かけて徐々に加温し、次に飽和ＮＨ４Ｃｌ（２５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈した。層を分離し、得られた水層をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して真空濃縮した。この粗製油を、ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィーを用いて精製すると、ラセミ体のメチル−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−３−ヨード−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレートが生じた。ＭＳ：４９９（Ｍ＋１）．
ステップ２．（Ｒ又はＳ）−（２−クロロ−６−シクロプロピルフェニル）（６−（ヒドロキシメチル）−３−ヨード−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メタノン（９Ａ−１Ａ）の調製
Ｎ２雰囲気下にあるオーブン乾燥した磁気撹拌子付き丸底フラスコにラセミ体のメチル−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−３−ヨード−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（６００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１当量）、及びＴＨＦ（４ｍＬ、０．３Ｍ）を加えた。反応フラスコを−７８℃に冷却し、続いて水素化ジイソブチルアルミニウム（３．６ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、３．６ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。この反応混合物を２時間かけて０℃に徐々に加温し、次に１Ｎ ＨＣｌ（２５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈した。次に、この粗製反応物を１時間かけて室温に加温した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して真空濃縮した。この粗製油を、ＳｉＯ２ゲルを用いて精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：４７１（Ｍ＋１）．
この立体異性体の混合物をキラルＳＦＣ（ＡＤ−Ｈカラム、２０％／８０％ＭｅＯＨ／０．２５％ＤＭＥＡ／ＣＯ２）によって精製して、異性体９Ａ−１Ａ（速い溶出）：ＭＳ：４７１（Ｍ＋１）、異性体９Ａ−１Ｂ（遅い溶出）：ＭＳ：４７１（Ｍ＋１）を得た。
ステップ３．ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシレート（９Ａ−２Ａ）の調製
Ｎ２雰囲気下にあるオーブン乾燥した磁気撹拌子付きマイクロ波バイアルに（Ｒ又はＳ）−（２−クロロ−６−シクロプロピルフェニル）（６−（ヒドロキシメチル）−３−ヨード−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メタノン異性体９Ａ−１Ａ（１５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１当量）、第２世代Ｓｐｈｏｓプレ触媒（２２．９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．１当量）、ラセミ体のｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレート（２９５ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、３当量）、及びジオキサン（１．６ｍＬ、０．２Ｍ）を加え、続いて三塩基性リン酸カリウム（９５６μＬ、１Ｍ、３当量）を加えた。この反応混合物を８０℃で２４時間加熱し、次に室温に冷却した。この粗製反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、セライトでろ過し、真空濃縮した。得られた油を、ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：５２５（Ｍ＋１）．
ステップ３．４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸（９Ａ）の調製
Ｎ２雰囲気下にあるオーブン乾燥した磁気撹拌子付きマイクロ波バイアルにｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１当量）、及びＤＣＭ（２．１ｍＬ、０．１Ｍ）を加え、続いてトリフルオロ酢酸（７１４μＬ、０．１Ｍ）を加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌し、真空濃縮した。得られた油を、マスダイレクテッド逆相クロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：４６９（Ｍ＋１）．１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１２．１５（ｓ，１Ｈ），７．５−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝６．５４Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｓ，１Ｈ），３．３１−３．２２（ｍ，３Ｈ），２．９１（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．３７（ｍ，３Ｈ），２．３４（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｍ，１Ｈ），１．８６（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｍ，１Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝５．８８Ｈｚ，３Ｈ），０．７８（ｍ，１Ｈ），０．６８（ｍ，１Ｈ），０．６２（ｍ，１Ｈ），０．５２（ｍ，１Ｈ）．
実施例９Ｂ
Figure 2018531957
 ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシレート（９Ａ−２Ｂ）の調製
Ｎ２雰囲気下にあるオーブン乾燥した磁気撹拌子付きマイクロ波バイアルに（Ｒ又はＳ）−（２−クロロ−６−シクロプロピルフェニル）（６−（ヒドロキシメチル）−３−ヨード−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メタノン異性体９Ａ−１Ｂ（１５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１当量）、第２世代Ｓｐｈｏｓプレ触媒（２２．９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．１当量）、ラセミ体のｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレート（２９５ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、３当量）、及びジオキサン（１．６ｍＬ、０．２Ｍ）を加え、続いて三塩基性リン酸カリウム（９５６μＬ、１Ｍ、３当量）を加えた。この反応混合物を８０℃で２４時間加熱し、次に室温に冷却した。この粗製反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、セライトでろ過し、真空濃縮した。得られた油を、ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：５２５（Ｍ＋１）．
ステップ２．４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸（９Ｂ）の調製
Ｎ２雰囲気下にあるオーブン乾燥した磁気撹拌子付きマイクロ波バイアルにｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１当量）、及びＤＣＭ（２．１ｍＬ、０．１Ｍ）を加え、続いてトリフルオロ酢酸（７１４μＬ、０．１Ｍ）を加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌し、真空濃縮した。得られた油を、マスダイレクテッド逆相クロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：４６９（Ｍ＋１）．１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１２．１５（ｓ，１Ｈ），７．５−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝６．５４Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｓ，１Ｈ），３．３１−３．２２（ｍ，３Ｈ），２．９１（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．３７（ｍ，３Ｈ），２．３４（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｍ，１Ｈ），１．８６（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｍ，１Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝５．８８Ｈｚ，３Ｈ），０．７８（ｍ，１Ｈ），０．６８（ｍ，１Ｈ），０．６２（ｍ，１Ｈ），０．５２（ｍ，１Ｈ）．
実施例１０Ａ
Figure 2018531957
 ステップ１．（Ｓ）−（２−クロロ−６−シクロプロピルフェニル）（６−ヒドロキシ−３−ヨード−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メタノン及び（Ｒ）−（２−クロロ−６−シクロプロピルフェニル）（６−ヒドロキシ−３−ヨード−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メタノン（１０Ａ−１Ａ）の調製
（２−クロロ−６−シクロプロピルフェニル）（６−ヒドロキシ−３−ヨード−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メタノンの２つの立体異性体の混合物をキラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ、２０％／８０％メタノール＋０．２５％ジメチルエチルアミン／ＣＯ２）によって精製して、中間体１０Ａ−１Ａ（速い溶出）：ＭＳ：４４３（Ｍ＋１）、中間体１０Ａ−１Ｂ（遅い溶出）：ＭＳ：４４３（Ｍ＋１）を得た。
ステップ２．ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシレート（１０Ａ−２Ａ）の調製
（２−クロロ−６−シクロプロピルフェニル）（６−ヒドロキシ−３−ヨード−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メタノン中間体１０Ａ−１Ａ（１０５ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレート（２１９ｍｇ、０．７１２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（３８．７ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（６９．８ｍｇ、０．７１２ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（１８９８μＬ）の混合物をアルゴンで５分間パージした。次に、この混合物に水（４７４μＬ）を加え、得られた溶液を８０℃に一晩加熱した。この反応物を冷却し、この混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：４９７（Ｍ＋１）．
ステップ３．４−（（Ｓ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸（１０Ａ）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（３１０μＬ、４．０２ｍｍｏｌ）、及びＤＣＭ（１ｍＬ）の混合物を室温で１時間撹拌させた。この反応物を濃縮し、残渣をメタノール中に再び溶解した。この混合物をろ過し、マストリガー逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水、０．１％ＴＦＡ調整剤含有）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：４４１（Ｍ＋１）．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．４１−３１（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝７．７，１Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），４．１２−４．０３（ｍ，２Ｈ），３．３６−３．２４（ｍ，１Ｈ），３．０１−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．４７−２．１６（ｍ，５Ｈ），２．１５−２．００（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．６５（ｍ，３Ｈ），１．６５−１．４５（ｍ，２Ｈ），０．９０−０．５３（ｍ，４Ｈ）．
実施例１０Ｂ
Figure 2018531957
 ４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸（１０Ｂ）を中間体１０Ａ−１Ｂを用いて上記と同様の方法で調製すると、対応する表題化合物が生じた。ＭＳ：４４１（Ｍ＋１）．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．４４−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），４．１３−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．３８−３．２３（ｍ，１Ｈ），３．００−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．４７−２．１５（ｍ，５Ｈ），２．１６−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．４６（ｍ，２Ｈ），０．９０−０．５４（ｍ，４Ｈ）．
実施例１１Ａ
Figure 2018531957
 ステップ１．（２−クロロ−６−シクロプロピルフェニル）（６−フルオロ−３−ヨード−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メタノン（１１Ａ−１）の調製
（２−クロロ−６−シクロプロピルフェニル）（６−ヒドロキシ−３−ヨード−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メタノン（２００ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（４５１８μＬ）の混合物にＤＡＳＴ（５９７μＬ、４．５２ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温で一晩撹拌させた。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、ＮａＨＣＯ３水溶液で２回及びブラインで１回洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：４４５（Ｍ＋１）．
ステップ２．ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−フルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシレート（１１Ａ−２）の調製
（２−クロロ−６−シクロプロピルフェニル）（６−フルオロ−３−ヨード−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メタノン（３３ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレート（４５．７ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（１８．１８ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２１．８５ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（５９４μＬ）の混合物をアルゴンで５分間パージした。次に、水（１４８μＬ）を加え、この溶液を８０℃に一晩加熱した。この混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、ＮａＨＣＯ３水溶液で２回及びブラインで１回洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させると粗生成物が得られ、これを次のステップに直接使用した。ＭＳ：４９９（Ｍ＋１）．
ステップ３．４−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−フルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸（１１Ａ）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−フルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシレート（３７ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１ｍＬ）及びＴＦＡ（０．５ｍＬ）の混合物を室温で３時間撹拌させた。この反応物を濃縮し、残渣をメタノール中に再び溶解した。この混合物をろ過し、マストリガー逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水、０．１％ＴＦＡ調整剤含有）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：４４３（Ｍ＋１）．１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．４１−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），５．２３（ｄ，Ｊ＝４７．９，１Ｈ），３．４６−３．２６（ｍ，３Ｈ），２．６８−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．３９−１．９６（ｍ，５Ｈ），１．９６−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．４１（ｍ，２Ｈ），０．８８−０．４７（ｍ，４Ｈ）．
実施例１２Ａ
Figure 2018531957
 ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−３−ヨード−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−４−カルボキシレート（１２Ａ−１）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル３−ヨード−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−４−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．８５９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３１５ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（３５９μＬ、２．５８ｍｍｏｌ）、及びＤＣＥ（２８６４μＬ）の混合物に２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイルクロリド（４２６ｍｇ、１．５０４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を７０℃に加熱し、一晩撹拌させた。この反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、ＮａＨＣＯ３水溶液で２回及びブラインで１回洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：５９６（Ｍ＋１）．
ステップ２．ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−４−カルボキシレート（１２Ａ−２）の調製
ＴＨＦ（３３１μＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−３−ヨード−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−４−カルボキシレート（７４ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレート（７７ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（２０．２９ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（３６．６ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴンで５分間完全にパージした。次に、この混合物に水（８３μＬ）を加え、得られた溶液を８０℃に一晩加熱した。
この反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、ＮａＨＣＯ３水溶液で２回及びブラインで１回洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：６５０（Ｍ＋１）．
ステップ３．４−（１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸（１２Ａ）の調製
ＤＣＭ（８０８μＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−４−カルボキシレート（７０ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）の混合物にＴＦＡ（２６９μＬ）を加えた。この溶液を室温で３時間撹拌した。この反応物を濃縮し、残渣をメタノールと合わせた。この混合物をろ過し、マストリガー逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水、０．１％ＴＦＡ調整剤含有）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：４９４（Ｍ＋１）．１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．５９−７．４６（ｍ，３Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），３．１２−２．９９（ｍ，４Ｈ），２．４３−２．２９（ｍ，２Ｈ），２．２９−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．１５−１．７０（ｍ，５Ｈ），１．５２−１．４１（ｍ，１Ｈ），１．３３−１．２４（ｍ，１Ｈ），１．１６−１．０２（ｍ，２Ｈ），０．７０（ｓ，１Ｈ）．
実施例１３Ａ
Figure 2018531957
 ステップ１．（Ｒ）−（２−クロロ−６−シクロプロピルフェニル）（６−（ヒドロキシメチル）−３−ヨード−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メタノン（ＣＡ−１）の調製
Ｎ２雰囲気下にあるオーブン乾燥した磁気撹拌子付きマイクロ波バイアルにメチル（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−３−ヨード−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレートｉ−２０Ａ（１ｇ、２．０６ｍｍｏｌ、１当量）及びＤＣＭ（６．９ｍＬ、０．３Ｍ）を加えた。この反応混合物を−７８℃に冷却し、水素化ジイソブチルアルミニウム（６．１９ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、３当量）を加えた。この反応混合物を１時間かけて０℃に加温し、次に１ ＨＣｌ（２５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。この混合物を室温で１時間激しく撹拌した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、セライトでろ過し、次に真空濃縮した。得られた油を、ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：４５７（Ｍ＋１）．
ステップ２．ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（ヒドロキシメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシレート（１３Ａ−１Ａ）の調製
Ｎ２雰囲気下にあるオーブン乾燥した磁気撹拌子付きマイクロ波バイアルに（Ｒ又はＳ）−（２−クロロ−６−シクロプロピルフェニル）（６−（ヒドロキシメチル）−３−ヨード−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メタノンＣＡ−１（１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１当量）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（２３．７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．１当量）、ラセミ体のｔｅｒｔ−ブチル１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレート（３１８ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ、３当量）、及びジオキサン（１．６４ｍＬ、０．２Ｍ）を加え、続いて三塩基性リン酸カリウム（９８５μＬ、１Ｍ、３当量）を加えた。この反応混合物を８０℃に２４時間加熱し、次に室温に冷却した。この粗製反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、セライトでろ過し、真空濃縮した。得られた油を、ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：５２５（Ｍ＋１）．
この立体異性体の混合物をキラルＳＦＣ（ＯＪ−Ｈカラム、２０％／８０％ＭｅＯＨ／０．２５％ＤＭＥＡ／ＣＯ２）によって精製して、異性体１３Ａ−１Ａ（速い溶出）：ＭＳ：５２５（Ｍ＋１）、異性体１３Ａ−１Ｂ（遅い溶出）：ＭＳ：５２５（Ｍ＋１）を得た。
ステップ２．（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（ヒドロキシメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸（１３Ａ）の調製
Ｎ２雰囲気下にあるオーブン乾燥した磁気撹拌子付きマイクロ波バイアルにｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（ヒドロキシメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシレート（コアピークＡ、ジアステレオマーＡ）異性体１３Ａ−１Ａ（４５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１当量）、及びＤＣＭ（６４３μＬ、０．１Ｍ）を加え、続いてトリフルオロ酢酸（２１４μＬ、０．１Ｍ）を加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌し、真空濃縮した。得られた油を、マスダイレクテッド逆相クロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：４６９（Ｍ＋１）．１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１２．１３（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．３０（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝７．４１Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｍ，２Ｈ），２．６３−２．４７（ｍ，４Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．９７（ｍ，３Ｈ），１．９２−１．８２（ｍ，３Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝８．６９Ｈｚ，１Ｈ），１．４７（ｔ，Ｊ＝９．５２Ｈｚ，１Ｈ），１．３２（ｍ，１Ｈ），１．０８（ｓ，３Ｈ），０．８０（ｍ，１Ｈ），０．７０（ｍ，１Ｈ），０．６２（ｍ，１Ｈ），０．５６（ｍ，１Ｈ）．
実施例１３Ｂ
Figure 2018531957
 ステップ１．（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（ヒドロキシメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸（１３Ｂ）の調製
Ｎ２雰囲気下にあるオーブン乾燥した磁気撹拌子付きマイクロ波バイアルにｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（ヒドロキシメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシレート異性体１３Ａ−１Ｂ（４５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１当量）、及びＤＣＭ（６４３μＬ、０．１Ｍ）を加え、続いてトリフルオロ酢酸（２１４μＬ、０．１Ｍ）を加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌し、真空濃縮した。得られた油を、マスダイレクテッド逆相クロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：４６９（Ｍ＋１）．１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１２．１３（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．３０（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝７．４１Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｍ，２Ｈ），２．６３−２．４７（ｍ，４Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．９７（ｍ，３Ｈ），１．９２−１．８２（ｍ，３Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝８．６９Ｈｚ，１Ｈ），１．４７（ｔ，Ｊ＝９．５２Ｈｚ，１Ｈ），１．３２（ｍ，１Ｈ），１．０８（ｓ，３Ｈ），０．８０（ｍ，１Ｈ），０．７０（ｍ，１Ｈ），０．６２（ｍ，１Ｈ），０．５６（ｍ，１Ｈ）．
実施例１４Ａ
Figure 2018531957
 ステップ１．（Ｒ）−（２−クロロ−６−シクロプロピルフェニル）（６−（ヒドロキシメチル）−３−ヨード−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メタノン（ＣＡ−１）の調製
Ｎ２雰囲気下にあるオーブン乾燥した磁気撹拌子付きマイクロ波バイアルにメチル（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−３−ヨード−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレートｉ−２０Ａ（１ｇ、２．０６ｍｍｏｌ、１当量）及びＤＣＭ（６．９ｍＬ、０．３Ｍ）を加えた。この反応混合物を−７８℃に冷却し、水素化ジイソブチルアルミニウム（６．１９ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、３当量）を加えた。この反応混合物を１時間かけて０℃に加温し、次に１ ＨＣｌ（２５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。この混合物を室温で１時間激しく撹拌した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、セライトでろ過し、次に真空濃縮した。得られた油を、ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：４５７（Ｍ＋１）．
ステップ２．ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（ヒドロキシメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシレート（ＣＡ−２）の調製
Ｎ２雰囲気下にあるオーブン乾燥した磁気撹拌子付きマイクロ波バイアルに（Ｒ又はＳ）−（２−クロロ−６−シクロプロピルフェニル）（６−（ヒドロキシメチル）−３−ヨード−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メタノン（１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１当量）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（２３．７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．１当量）、ラセミ体のｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレート（２０２ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、２当量）、及びジオキサン（１．６４ｍＬ、０．２Ｍ）を加え、続いて三塩基性リン酸カリウム（９８５μＬ、１Ｍ、３当量）を加えた。この反応混合物を８０℃で２４時間加熱し、次に室温に冷却した。この粗製反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、セライトでろ過し、真空濃縮した。得られた油を、ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：５１１（Ｍ＋１）．
ステップ３．ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ又はＳ）−６−（アジドメチル）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシレート（１４Ａ−１）の調製
Ｎ２雰囲気下にあるオーブン乾燥した磁気撹拌子付きマイクロ波バイアルにｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（ヒドロキシメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１当量）、及びＤＣＭ（２ｍＬ、０．１Ｍ）を加え、続いてトリフェニルホスフィン（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、２当量）、イミダゾール（２７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、２当量）、及びヨウ素（７５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．５当量）をこの順序で加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌し、ＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、セライトでろ過し、真空濃縮した。得られた粗製油をＮＭＰ（１．６ｍＬ、０．１Ｍ）に取り、及びナトリウムアジド（３２ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌し、次にＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：５３６（Ｍ＋１）．
ステップ２．４−（（Ｒ又はＳ）−６−（アミノメチル）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸（１４Ａ）の調製
Ｎ２雰囲気下にあるオーブン乾燥した磁気撹拌子付きマイクロ波バイアルにｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）−４−（（Ｒ又はＳ）−６−（アジドメチル）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシレート（７７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１当量）、及びＤＣＭ（２ｍＬ、０．１Ｍ）を加え、続いてトリフルオロ酢酸（３５９μＬ、０．１Ｍ）を加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌し、次に真空濃縮した。得られた粗製油をＴＨＦ（５７５μＬ、０．１Ｍ）、及び水（１４４μＬ、０．１Ｍ）に取り、次にトリフェニルホスフィン（７５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌し、次にマスダイレクテッド逆相クロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：４５４（Ｍ＋１）．１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１２．１６（ｓ，１Ｈ），７．８７−７．８１（ｍ，３Ｈ），７．３７−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝６．２６Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．３９（ｍ，２Ｈ），２．９４−２．８９（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｄ，Ｊ＝１５．９５Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｍ，１Ｈ），０．７９（ｍ，１Ｈ），０．７０（ｍ，１Ｈ），０．６４（ｍ，１Ｈ），０．５８（ｍ，１Ｈ）．
実施例１５Ａ
Figure 2018531957
 ステップ１：エチル２−ジアゾ−６−ヒドロキシ−３−オキソヘキサノエート（１５Ａ−１）の調製
ジアゾ酢酸エチル（２１．８７ｇ、１９２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、温度を−７８℃に維持しながらＴＨＦ（６００ｍＬ）中のＬＤＡ（１００ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）の冷温溶液に５分かけて滴下して加えた。橙褐色の溶液を−７８℃で１５分間撹拌し、これに続いて−７８℃のジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（１５．０ｇ、１７４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この溶液を−７８℃で２時間撹拌した後、酢酸（４０ｍＬ）を滴下して加えた。この反応混合物を０℃に加温させて、水（１００ｍＬ）を加え、次に混合物をＤＣＭ（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。この粗生成物をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜２：１）によって精製すると、表題化合物が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．２６−４．３３（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．７０（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．８８−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．３０−１．３４（ｍ，３Ｈ）．
ステップ２：エチル３−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシレート（１５Ａ−２）の調製
トルエン（１００ｍＬ）中のエチル２−ジアゾ−６−ヒドロキシ−３−オキソヘキサノエート（２．００ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）の溶液を９０℃のトルエン（１００ｍＬ）中の酢酸ロジウム（ｉｉ）二量体（０．０８８ｇ、０．２００ｍｍｏｌ）の懸濁液に３５分かけて加えた。次に、この混合物を９０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を濃縮すると、表題化合物が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．３７（ｓ，１Ｈ），４．２９−４．４０（ｍ，２Ｈ），３．９３−４．０１（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．４３（ｍ，１Ｈ），１．９３−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．３３−１．４４（ｍ，３Ｈ）．
ステップ３：１，５，６，７−テトラヒドロピラノ［３，２−ｃ］ピラゾール−３−オール（１５Ａ−３）の調製
ヒドラジン水和物（０．３２４ｍＬ、１０．３４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中のメチル３−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシレート（１．０９ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加え、この混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物を濃縮すると、表題化合物が得られた。ＭＳ：１４１（Ｍ＋１）．
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロピラノ［３，２−ｃ］ピラゾール−１（５Ｈ）−カルボキシレート（１５Ａ−４）の調製
（ＢＯＣ）２Ｏ（２．３６ｍＬ、１０．１７ｍｍｏｌ）を１０℃のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中の１，５，６，７−テトラヒドロピラノ［３，２−ｃ］ピラゾール−３−オール（９５０ｍｇ、６．７８ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（１．０８ｇ、１０．１７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加え、この混合物を室温で１２時間撹拌した。この混合物をろ過し、ろ過ケーキをエタノール（５０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を濃縮乾固した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによってＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１００：１〜２０：１で溶出させて精製すると、表題化合物が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ３．９７−４．０６（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．８３−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）．
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−６，７−ジヒドロピラノ［３，２−ｃ］ピラゾール−１（５Ｈ）−カルボキシレート（１５Ａ−５）の調製
Ｔｆ２Ｏ（０．３８７ｍＬ、２．２８９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中のＴＥＡ（０．３１９ｍＬ、２．２８９ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロピラノ［３，２−ｃ］ピラゾール−１（５Ｈ）−カルボキシレート（５００ｍｇ、２．０８１ｍｍｏｌ）の混合物に加え、得られた混合物を室温で１．５時間撹拌した。この混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２５：１〜１５：１で溶出させて精製すると、表題化合物が得られた。ＭＳ：３７３（Ｍ＋１）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．１０−４．２５（ｍ，２Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９６−２．１３（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｓ，９Ｈ）．
ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−６，７−ジヒドロピラノ［３，２−ｃ］ピラゾール−１（５Ｈ）−カルボキシレート（１５Ａ−６）の調製
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．１３８ｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）をジオキサン（２５ｍＬ）及び水（３．０ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（１．０３９ｇ、７．５２ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル３−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−６，７−ジヒドロピラノ［３，２−ｃ］ピラゾール−１（５Ｈ）−カルボキシレート（１．４０ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレート（１．２７５ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）の混合物に加え、得られた混合物を７０℃で１０時間撹拌した。この混合物を冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜２：１で溶出させて精製すると、表題化合物が得られた。ＭＳ：４０５（Ｍ＋１）．
ステップ７：メチル４−（１，５，６，７−テトラヒドロピラノ［３，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシレート（１５Ａ−７）
ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（約４Ｍ、５ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−６，７−ジヒドロピラノ［３，２−ｃ］ピラゾール−１（５Ｈ）−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた混合物を室温で３０時間撹拌した。この反応混合物を濃縮すると、表題化合物が得られた。ＭＳ：２６３（Ｍ＋１）．
ステップ８：メチル４−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−１，５，６，７−テトラヒドロピラノ［３，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシレート（１５Ａ−８）の調製
２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイルクロリド（７３ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）を室温のＴＨＦ（５ｍＬ）中のＤＭＡＰ（３４ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１３８ｍＬ、０．９８８ｍｍｏｌ）及びメチル４−（１，５，６，７−テトラヒドロピラノ［３，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加え、この混合物を６５℃で１２時間撹拌した。この混合物を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜３：１で溶出させて精製すると、表題化合物が得られた。ＭＳ：４４１（Ｍ＋１）．
ステップ９：４−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−１，５，６，７−テトラヒドロピラノ［３，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボン酸（１５Ａ）の調製
ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１００ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中のメチル４−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−１，５，６，７−テトラヒドロピラノ［３，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレート（４３ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）の溶液に加え、得られた混合物を室温で５時間撹拌した。この混合物をＨＣｌ水溶液（６Ｍ）でｐＨ約７に中和した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣによってアセトニトリル／水＋０．１％ＨＣＯＯＨで溶出させて精製すると、表題化合物が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．２１−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，２Ｈ），３．１８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２５−２．５８（ｍ，４Ｈ），１．９５−２．１５（ｍ，３Ｈ），１．５７−１．７８（ｍ，２Ｈ），０．８０−０．９０（ｍ，１Ｈ），０．６６−０．７９（ｍ，２Ｈ），０．５１−０．６２（ｍ，１Ｈ）．
実施例１６Ａ
Figure 2018531957
 ステップ１．エチル１−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピペリジン−４−カルボキシレート（１６Ａ−１）の調製
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（２−クロロ−６−シクロプロピルフェニル）（３−ヨード−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メタノン（５００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、エチルピペリジン−４−カルボキシレート（２００４ｍｇ、１２．８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（４４０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）の混合物にクロロ−（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）−メチル−ｔ−ブチルエーテル付加物（３１２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をＮ２下において１００℃で８時間撹拌した。これを冷却し、濃縮した。残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカによるカラムクロマトグラフィーによって（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）で溶出させて精製すると、表題化合物が得られた。ＭＳ：４５６（Ｍ＋１）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，）δ ７．１７−７．１０（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５６−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．１６−２．９９（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ），２．３８（ｂｒｓ，２Ｈ），２．３１（ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８０−１．６６（ｍ，８Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ），０．８１−０．７４（ｍ，１Ｈ），０．７２−０．５９（ｍ，２Ｈ），０．５４（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）．
ステップ２．１−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピペリジン−４−カルボン酸（１６Ａ）の調製
１，４−ジオキサン（１ｍＬ）／水（０．５ｍＬ）中のエチル１−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピペリジン−４−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化リチウム水和物（２３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。これを３０℃で２時間撹拌した。この混合物を冷却し、ｐＨ＝１に酸性化した。この混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製すると、表題化合物が得られた。ＭＳ：４２８（Ｍ＋１）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２２−７．１５（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６１−３．４７（ｍ，２Ｈ），３．１９−３．０９（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｂｒｓ，３Ｈ），１．９１−１．７３（ｍ，９Ｈ），０．９０−０．５３（ｍ，４Ｈ）．
実施例１７Ａ
Figure 2018531957
 ステップ１．エチル−ｔｒａｎｓ−−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−１−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピペリジン−４−カルボキシレート（１７Ａ−１）の調製
Ｎ２雰囲気下にあるオーブン乾燥した磁気撹拌子付きマイクロ波バイアルに（２−クロロ−６−シクロプロピルフェニル）（３−ヨード−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メタノンｉ−１３ａ（５００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｔｒａｎｓ−エチル３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ピペリジン−４−カルボキシレート（国際公開第２０１４／０２８６００号パンフレット）（７２４ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、１．５当量）、ヨウ化銅（Ｉ）（６７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、０．３当量）、２−（（２，６−ジメトキシフェニル）アミノ）−２−オキソ酢酸（１５８ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、０．６当量）、及び三塩基性リン酸カリウム（７４６ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ、３当量）を加え、続いてＤＭＳＯ（１１．７ｍＬ、０．１Ｍ）を加えた。この反応混合物を８０℃で２４時間撹拌した。得られた溶液を、ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、所望の生成物を得た。ＭＳ：７１０（Ｍ＋１）．
ステップ２．エチルｔｒａｎｓ−（３Ｒ又はＳ，４Ｒ又はＳ）−１−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−カルボキシレート及びｔｒａｎｓ−エチル（３Ｒ又はＳ，４Ｒ又はＳ）−１−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−カルボキシレート（１７Ａ−２Ａ）の調製
Ｎ２雰囲気下にあるオーブン乾燥した磁気撹拌子付きマイクロ波バイアルにエチル−ｔｒａｎｓ−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−１−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピペリジン−４−カルボキシレート（２７０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．０当量）、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ、７６０μＬ、０．７６ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）、及びＴＨＦ（１．９ｍＬ、０．１Ｍ）を加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。得られた溶液を、ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィーを用いて精製すると、異性体の混合物が生じた。ＭＳ：４７２（Ｍ＋１）．
この立体異性体の混合物をキラルＳＦＣ（ＯＪ−Ｈカラム、３５％／６５％ＭｅＯＨ＋０．２５％ＤＭＥＡ／ＣＯ２）によって精製して、異性体１７Ａ−２Ａ（速い溶出）：ＭＳ：４７２（Ｍ＋１）、異性体１７Ａ−２Ｂ（遅い溶出）：ＭＳ：４７２（Ｍ＋１）を得た。
ステップ３．ｔｒａｎｓ−（３Ｒ又はＳ，４Ｒ又はＳ）−１−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−カルボン酸（１７Ａ）の調製
Ｎ２雰囲気下にあるオーブン乾燥した磁気撹拌子付きマイクロ波バイアルにエチルｔｒａｎｓ−（３Ｒ又はＳ，４Ｒ又はＳ）−１−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−カルボキシレート１７Ａ−２Ａ（５５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１当量）、ＴＨＦ（７７０μＬ、０．１Ｍ）及び水（３８８μＬ、０．１Ｍ）を加え、続いて水酸化リチウム（８．４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。この反応混合物を室温で３時間撹拌し、次に真空濃縮した。得られた油を、マスダイレクテッド逆相クロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：４４４（Ｍ＋１）．１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．２７（ｄｄ，Ｊ＝１５．８５，７．８８Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．３７Ｈｚ，１Ｈ），３．５４−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｍ，１Ｈ），３．００−２．９３（ｍ，２Ｈ），２．４９−２．４３（ｍ，３Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．５８（ｍ，５Ｈ），１．５１（ｍ，１Ｈ），０．８０（ｍ，１Ｈ），０．７２（ｍ，１Ｈ），０．６２−０．５８（ｍ，２Ｈ）．
実施例１７Ｂ
Figure 2018531957
 Ｎ２雰囲気下にあるオーブン乾燥した磁気撹拌子付きマイクロ波バイアルにエチルｔｒａｎｓ−（３Ｒ又はＳ，４Ｒ又はＳ）−１−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−カルボキシレート１７Ａ−２Ｂ（５５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１当量）、ＴＨＦ（７７０μＬ、０．１Ｍ）及び水（３８８μＬ、０．１Ｍ）を加え、続いて水酸化リチウム（８．４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。この反応混合物を室温で３時間撹拌し、次に真空濃縮した。得られた油を、マスダイレクテッド逆相クロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：４４４（Ｍ＋１）．１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．２７（ｄｄ，Ｊ＝１５．８５，７．８８Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．３７Ｈｚ，１Ｈ），３．５４−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｍ，１Ｈ），３．００−２．９３（ｍ，２Ｈ），２．４９−２．４３（ｍ，３Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．５８（ｍ，５Ｈ），１．５１（ｍ，１Ｈ），０．８０（ｍ，１Ｈ），０．７２（ｍ，１Ｈ），０．６２−０．５８（ｍ，２Ｈ）．
実施例１８Ａ
Figure 2018531957
 ステップ１．エチルｔｒａｎｓ−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−１−（１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピペリジン−４−カルボキシレート（１８Ａ−１）の調製
Ｎ２雰囲気下にあるオーブン乾燥した磁気撹拌子付きマイクロ波バイアルに（２−クロロ−６−シクロプロピルフェニル）（３−ヨード−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メタノンｉ−１３ｌ（２５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｔｒａｎｓ−エチル３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ピペリジン−４−カルボキシレート（国際公開第２０１４／０２８６００号パンフレット）（３４５ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、１．５当量）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（８１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、０．２当量）、及び炭酸セシウム（５４６ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、３当量）を加え、続いてジオキサン（２．８ｍＬ、０．１Ｍ）を加えた。この反応混合物を８０℃で２４時間撹拌した。得られた溶液を、ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、所望の生成物を得た。ＭＳ：７７８（Ｍ＋１）．
ステップ２．エチルｔｒａｎｓ−（３Ｒ又はＳ，４Ｒ又はＳ）−１−（１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−カルボキシレート（１８Ａ−２Ａ）の調製
Ｎ２雰囲気下にあるオーブン乾燥した磁気撹拌子付きマイクロ波バイアルにエチルｔｒａｎｓ−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−１−（１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピペリジン−４−カルボキシレート（６５０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、１．０当量）、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ、２．５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）、及びＴＨＦ（４．２ｍＬ、０．１Ｍ）を加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。得られた溶液を、ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィーを用いて精製すると、異性体の混合物が生じた。ＭＳ：５４０（Ｍ＋１）．
この立体異性体の混合物をキラルＳＦＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ−２カラム、１５％／８５％ＭｅＯＨ＋０．２５％ＤＭＥＡ／ＣＯ２）によって精製して、異性体１８Ａ−２Ａ（速い溶出）：ＭＳ：５４０（Ｍ＋１）、異性体１８Ａ−２Ｂ（遅い溶出）：ＭＳ：５４０（Ｍ＋１）を得た。
ステップ３．ｔｒａｎｓ−（３Ｒ又はＳ，４Ｒ又はＳ）−１−（１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−カルボン酸（１８Ａ）の調製
Ｎ２雰囲気下にあるオーブン乾燥した磁気撹拌子付きマイクロ波バイアルにエチルｔｒａｎｓ−（３Ｒ又はＳ，４Ｒ又はＳ）−１−（１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−カルボキシレート１８Ａ−２Ａ（１２５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１当量）、ＴＨＦ（１．８５ｍＬ、０．１Ｍ）及び水（４６３μＬ、０．１Ｍ）を加え、続いて水酸化リチウム（１６．６ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。この反応混合物を室温で３時間撹拌し、次に真空濃縮した。得られた油を、マスダイレクテッド逆相クロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：５１２（Ｍ＋１）．１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．２７（ｄｄ，Ｊ＝１５．８５，７．８８Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．３７Ｈｚ，１Ｈ），３．５４−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｍ，１Ｈ），３．００−２．９３（ｍ，２Ｈ），２．４９−２．４３（ｍ，３Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．５８（ｍ，５Ｈ），１．５１（ｍ，１Ｈ），０．８０（ｍ，１Ｈ），０．７２（ｍ，１Ｈ），０．６２−０．５８（ｍ，２Ｈ）．
実施例１８Ｂ
Figure 2018531957
 Ｎ２雰囲気下にあるオーブン乾燥した磁気撹拌子付きマイクロ波バイアルにエチルｔｒａｎｓ−（３Ｒ又はＳ，４Ｒ又はＳ）−１−（１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−カルボキシレート１８Ａ−２Ｂ（１２５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１当量）、ＴＨＦ（１．８５ｍＬ、０．１Ｍ）及び水（４６３μＬ、０．１Ｍ）を加え、続いて水酸化リチウム（１６．６ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。この反応混合物を室温で３時間撹拌し、次に真空濃縮した。得られた油を、マスダイレクテッド逆相クロマトグラフィーを用いて精製して、所望の生成物を得た。ＭＳ：５１２（Ｍ＋１）．１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．２７（ｄｄ，Ｊ＝１５．８５，７．８８Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．３７Ｈｚ，１Ｈ），３．５４−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｍ，１Ｈ），３．００−２．９３（ｍ，２Ｈ），２．４９−２．４３（ｍ，３Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．５８（ｍ，５Ｈ），１．５１（ｍ，１Ｈ），０．８０（ｍ，１Ｈ），０．７２（ｍ，１Ｈ），０．６２−０．５８（ｍ，２Ｈ）．
実施例１９Ａ
Figure 2018531957
 ステップ１．ｃｉｓ−エチル１−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−カルボキシレート（１９Ａ−１）の調製
トルエン（５ｍＬ）中の（２−クロロ−６−シクロプロピルフェニル）（３−ヨード−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メタノン（２５０ｍｇ、０．５８６ｍｍｏｌ）の溶液にエチル３−ヒドロキシピペリジン−４−カルボキシレート（２００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（４００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物をＮ２でパージした。次に、Ｎ２雰囲気下でクロロ［２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’，４’、６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル］［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）（３０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を１２０℃で一晩撹拌した。次に、この反応物を冷却し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１、次にＤＣＭ：ＴＨＦ＝２０：１）によって精製すると、表題化合物が得られた。ＭＳ：４７２（Ｍ＋１）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．２６−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．２５（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０９−４．２１（ｍ，３Ｈ），３．５６−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｂｒｓ ２Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６０−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．５９（ｍ，３Ｈ），１．９８−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｂｒｓ，２Ｈ），１．６４−１．８１（ｍ，３Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），０．８２−０．９０（ｍ，２Ｈ），０．５８−０．７８（ｍ，３Ｈ）．
ステップ２：ｃｉｓ１−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−カルボン酸（１９Ａ）の調製
ＴＨＦ（２ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中のｃｉｓエチル１−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−カルボキシレート（８ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＯＨ水溶液（１０μＬ、０．０５０ｍｍｏｌ、５．０Ｍ）を加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌し、１Ｍ ＨＣｌでｐＨ７に調整し、分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：４４４（Ｍ＋１）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．２０−７．３２（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｓ，１Ｈ），３．５４−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．３２−３．３７（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｂｒｓ，２Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６０−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ），１．９８−２．１２（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．９３（ｍ，６Ｈ），０．７９−０．９１（ｍ，１Ｈ），０．５５−０．７７（ｍ，３Ｈ）．
生物学的アッセイ
本発明の化合物はＲＯＲγＴ活性を阻害する。ＲＯＲγＴ活性の活性化は、例えば生化学的ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイを用いて計測することができる。かかるアッセイでは、補因子由来ペプチドとヒトＲＯＲγＴリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）との相互作用を計測することができる。ＴＲ−ＦＲＥＴ技法は、補因子由来ペプチドの存在下におけるリガンドとＬＢＤとの相互作用に関する情報を与える高感度の生化学的近接性アッセイである（Ｚｈｏｕ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ ２５：５４−６１，２００１）。
ＲＯＲγＴの新規アンタゴニストを同定するため、ＲＯＲγＴとそのコアクチベーターペプチドＳＲＣ１＿２との相互作用を用いるアッセイを開発した。このペプチドは、コアクチベーターのそのＬＸＸＬＬ（例えば、ＮＲボックス）モチーフとの相互作用を介したＲＯＲγＴへの動員を模倣する（Ｘｉｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７５：３８００−０９，２００５；Ｋｕｒｅｂａｙａｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．３１５：９１９−２７，２００４；Ｊｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ２４：９２３−２９，２０１０）。ＲＯＲγリガンド結合ドメインＴＲ−ＦＲＥＴアッセイは以下のプロトコルに従って行った。
ＨＩＳタグ付加ＲＯＲγ−ＬＢＤタンパク質を大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）で組換え発現させた。ＲＯＲγ−ＬＢＤタンパク質をＮｉ２＋アフィニティ樹脂によって精製した。次に、精製タンパク質をアッセイ緩衝液（５０ｍＭトリス ｐＨ７．０、５０ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、０．１ｍＭ ＤＴＴ、１００ｍｇ／ｍｌウシ血清アルブミン、脱脂済み）に３ｎＭのＲＯＲγ−ＬＢＤ最終濃度となるように希釈した。ユウロピウムタグ付加抗ＨＩＳ抗体もこの溶液に加えた（１．２５ｎＭ）。別途、いかなる組換えタンパク質も発現しないＳＦ９細胞を溶解し（２５ｍＭトリス、５０ｍＭ ＮａＣｌ中３２，０００細胞／ｍｌ）、予め凍結したライセートを希釈ＲＯＲγ−ＬＢＤ溶液に１５ｍｌの希釈ＲＯＲγ−ＬＢＤ当たり０．７５ｍｌ ＳＦ９ライセートの比率で加えた。
試験する化合物を、Ｅｃｈｏ ５５０液体ハンドラー（Ｌａｂｃｙｔｅ，ＣＡ）による音響的液滴吐出（Ａｃｏｕｓｔｉｃ Ｄｒｏｐｌｅｔ Ｅｊｅｃｔｉｏｎ）技術を用いて３８４ウェルアッセイプレートに注入した。
コアクチベーターＳＲＣ１からのビオチン化ＬＸＸＬＬペプチド（ビオチン−ＳＰＳＳＨＳＳＬＴＥＲＨＫＩＬＨＲＬＬＱＥＧＳＰ）（配列番号１）のストック及びＡＰＣコンジュゲートストレプトアビジン（最終濃度それぞれ１００ｎＭ及び８ｎＭ）も各ウェルに加えた。
最終的アッセイ混合物を４℃で一晩インキュベートし、室温に加温し、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーで蛍光シグナルを計測した：（励起フィルタ＝３４０ｎｍ；ＡＰＣ発光＝６６５ｎｍ；ユウロピウム発光＝６１５ｎｍ；ダイクロイックミラー＝Ｄ４００／Ｄ６３０；遅延時間＝１００μｓ、積分時間＝２００μｓ）。６６５ｎｍの蛍光シグナルを６１５ｎｍの蛍光シグナルで除した商から試験化合物のＩＣ５０値を計算した。
本発明の代表的な化合物のＩＣ５０値を以下に記載する。
Figure 2018531957
参照による援用
本明細書において参照される特許文献及び科学論文の各々の開示全体は、あらゆる目的のために参照によって援用される。
均等物
本発明は、その趣旨又は本質的特徴から逸脱することなく他の特定の形態で具体化され得る。従って、前述の実施形態は、あらゆる点で本明細書に記載される本発明を限定するよりむしろ例示するものと見なされなければならない。従って、本発明の範囲は、前述の説明によるのではなく、添付の特許請求の範囲によって指示され、及び範囲内のあるあらゆる変更形態である。

Claims (27)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2018531957
     （式中：
    環Ａは、それぞれＯＨ、ハロゲン、（Ｃ１〜４）アルキル及び（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４）アルキルから独立して選択される１又は２個の置換基によって任意選択で置換されている、
    Figure 2018531957
     から選択され、前記（Ｃ１〜４）アルキル鎖中の炭素は、環Ａ上の炭素に結合し且つスピロ環式部分を形成し得、（Ｃ１〜４）アルキルは、ＯＨ、メチルピロリジニル、ＮＨ２又はオキソによって任意選択で置換されており；
    Ｘは、Ｎ又はＣであり、ＸがＮであるとき、破線は、存在せず、及びＸがＣであるとき、前記破線は、二重結合を表し；
    Ｙは、Ｎ又はＣＨであり；
    Ｒ１ａは、Ｈ又は（Ｃ１〜４）アルキルであり；
    Ｒ１ｂは、Ｈ、ＯＨ又は（Ｃ１〜４）アルキルであり；
    Ｒ２ａは、Ｃｌ又は（Ｃ１〜４）アルキルであり；
    Ｒ２ｂは、それぞれ（Ｃ１〜４）アルキル、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨＦ２又はＣＮによって任意選択で置換されているシクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル又はアゼチジニルであり；
    Ｒ２ｃは、Ｈ又はＦであり；及び
    Ｒ２ｄは、Ｈ又は（Ｃ１〜４）アルキルである）に係る化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  2. Ｘは、Ｃである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｙは、ＣＨである、請求項１又は２に記載の化合物。
  4. Ｒ１ａは、Ｈである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. Ｒ１ｂは、Ｈ又はＯＨである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. Ｒ２ａは、Ｃｌである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Ｒ２ｂは、ＣＦ３によって任意選択で置換されているシクロプロピルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ｒ２ｃは、Ｈである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. Ｒ２ｄは、Ｈである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
  10. 環Ａは、ハロゲン及び（Ｃ１〜４）アルキルから独立して選択される１又は２個の置換基によって任意選択で置換されている、
    Figure 2018531957
     であり、前記（Ｃ１〜４）アルキルは、ＯＨ又はＮＨ２によって任意選択で置換されている、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
  11. 環Ａは、それぞれＯＨ、Ｆ、（Ｃ１〜４）アルキル及び（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４）アルキルから独立して選択される１又は２個の置換基によって任意選択で置換されている、
    Figure 2018531957
     から選択され、前記（Ｃ１〜４）アルキル鎖中の炭素は、環Ａ上の炭素に結合し且つスピロ環式部分を形成し得、（Ｃ１〜４）アルキルは、ＯＨ、メチルピロリジニル、ＮＨ２又はオキソによって任意選択で置換されており；
    Ｘは、Ｎ又はＣであり、ＸがＮであるとき、前記破線は存在せず、及びＸがＣであるとき、前記破線は、二重結合を表し；
    Ｙは、Ｎ又はＣＨであり；
    Ｒ１ａは、Ｈ又はメチルであり；
    Ｒ１ｂは、Ｈ、ＯＨ又はメチルであり；
    Ｒ２ａは、Ｃｌ又はメチルであり；
    Ｒ２ｂは、それぞれメチル、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨＦ２及びＣＮによって任意選択で置換されているシクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル又はアゼチジニルであり；
    Ｒ２ｃは、Ｈ又はＦであり；及び
    Ｒ２ｄは、Ｈ又は（Ｃ１〜４）アルキルである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  12. 式ＩＩ：
    Figure 2018531957
     （式中：
    環Ａは、それぞれＯＨ、Ｆ、（Ｃ１〜４）アルキル及び（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４）アルキルから独立して選択される１又は２個の置換基によって任意選択で置換されている、
    Figure 2018531957
     から選択され、前記（Ｃ１〜４）アルキル鎖中の炭素は、環Ａ上の炭素に結合し且つスピロ環式部分を形成し得、（Ｃ１〜４）アルキルは、ＯＨ、メチルピロリジニル、ＮＨ２又はオキソによって任意選択で置換されており；
    ｎは、０又は１であり；
    Ｒ２ｄは、Ｈ又は（Ｃ１〜４）アルキルであり；及び
    Ｒ３は、メチル、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨＦ２又はＣＮである）によって表される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  13. 式ＩＩＩ：
    Figure 2018531957
     （式中：
    Ｒ１は、ＯＨ、Ｆ、（Ｃ１〜４）アルキル及び（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４）アルキルから独立して選択され、前記（Ｃ１〜４）アルキル鎖中の炭素は、シクロヘキシル環上の炭素に結合し且つスピロ環式部分を形成し得、（Ｃ１〜４）アルキルは、ＯＨ、メチルピロリジニル、ＮＨ２又はオキソによって任意選択で置換されており；
    ｎは、０又は１であり；及び
    Ｒ３は、メチル、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨＦ２又はＣＮである）によって表される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  14. 遊離酸の形態である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
  15. ４−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
    ４−｛１−［（２−クロロ−６−シクロプロピルフェニル）カルボニル］−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル｝シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
    ４−｛１−［（２−クロロ−６−シクロプロピルフェニル）カルボニル］−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル｝シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
    ４−（１−｛［２−クロロ−６−（１−メチルシクロプロピル）フェニル］カルボニル｝−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
    ４−（１−｛［２−クロロ−６−（１−メチルシクロプロピル）フェニル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
    ４−（１−｛［２−クロロ−６−（１−シアノシクロブチル）フェニル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
    （Ｓ）−４−（１−（２−クロロ−６−シクロブチルベンゾイル）−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
    （Ｒ）−４−（１−（２−クロロ−６−シクロブチルベンゾイル）−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
    （１Ｒ又はＳ）−４−（１−｛［２−クロロ−６−（１−シアノシクロプロピル）フェニル］カルボニル｝−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
    （１Ｒ又はＳ）−４−（１−｛［２−クロロ−６−（１−シアノシクロブチル）フェニル］カルボニル｝−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
    ４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−４−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
    ４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（メトキシカルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
    ４−（１’−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−２−オキソ−１’，４，４’，５，５’，７’−ヘキサヒドロ−２Ｈ−スピロ［フラン−３，６’−インダゾール］−３’−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
    ４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（ヒドロキシメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
    ４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（ヒドロキシメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
    ４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピル−３−フルオロベンゾイル）−６−（ヒドロキシメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
    ４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（オキセタン−３−イル）ベンゾイル）−６−（ヒドロキシメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
    ４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−６−（ヒドロキシメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
    ４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（（Ｒ又はＳ）−１−ヒドロキシエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
    ４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
    ４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
    ４−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−フルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
    ４−（１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
    （Ｒ又はＳ）−４−（（Ｒ又はＳ）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−６−（ヒドロキシメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
    ４−（（Ｒ又はＳ）−６−（アミノメチル）−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
    ４−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−１，５，６，７−テトラヒドロピラノ［３，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
    １−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピペリジン−４−カルボン酸；
    ｔｒａｎｓ−（３Ｒ又はＳ，４Ｒ又はＳ）−１−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−カルボン酸；
    ｔｒａｎｓ−（３Ｒ又はＳ，４Ｒ又はＳ）−１−（１−（２−クロロ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−カルボン酸；及び
    ｃｉｓ１−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−カルボン酸
    から選択される化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  16. 請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、１つ以上の薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
  17. 請求項１５に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、１つ以上の薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
  18. 療法に用いられる、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
  19. 療法に用いられる、請求項１５に記載の化合物。
  20. 自己免疫障害及び炎症性障害からなる群から選択される障害を治療する方法であって、それを必要としている対象に、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を投与して前記障害を治療することを含む方法。
  21. 前記障害は、自己免疫障害である、請求項２０に記載の方法。
  22. 前記自己免疫障害は、関節リウマチ、乾癬、クローン病、炎症性腸疾患、多発性硬化症、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス、慢性移植片対宿主病、急性移植片対宿主病、セリアックスプルー、特発性血栓性血小板減少性紫斑病、重症筋無力症、シェーグレン症候群、強皮症、潰瘍性大腸炎、又は表皮過形成である、請求項２０又は２１に記載の方法。
  23. 前記自己免疫障害は、関節リウマチ、乾癬、クローン病、炎症性腸疾患、又は多発性硬化症である、請求項２０又は２１に記載の方法。
  24. 前記障害は、炎症性障害である、請求項２０に記載の方法。
  25. 前記炎症性障害は、呼吸器疾患又は骨関節炎である、請求項２０又は２４に記載の方法。
  26. 前記炎症性障害は、骨関節炎又は喘息である、請求項２０又は２４に記載の方法。
  27. ＲＯＲγの活性を阻害する方法であって、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物の有効量にＲＯＲγを曝露させて前記ＲＯＲγの活性を阻害することを含む方法。
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