JP6204985B2 - RORγT阻害剤としての3−アミノシクロアルキル化合物およびその使用 - Google Patents
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Description
aは、結合であるかまたは結合が存在せず;
zは、1、2または3であり;
Xは、CH2、C(O)、CHRbであり;
Yは、CHまたはNまたはCRaであり;
n=0、1、2、3または4であり;
A4は、CR4またはNであり;
A5は、CR5またはNであり;
A6は、CR6またはNであり;
A7は、CR7またはNであり;
ただし、1または2個を超えるA4−A7は、Nとはなり得ず;
Raは、(C1−4)アルキルであり;
Rbは、(C1−4)アルキルであり;
R1は、
(i)(C3−12)カルボシクリル;または
(ii)4から12員ヘテロシクリル、
であって、(i)および(ii)は、どちらも1、2、3、4または5個のR8で置換されていてもよく:
R2は、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシル、ハロ(C1−4)アルキル、ヒドロキシカルボニル(C1−10)アルキル、(C1−10)アルキルスルホキシアミノカルボニルまたはカルバモイルであり;
R3は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、(C1−3)アルキルC(O)O−、フェニル、(C1−4)アルキル、オキソまたは(C1−4)アルコキシであり、ここで、(C1−4)アルキルおよび(C1−4)アルコキシは1個以上のハロゲンで置換されていてもよく;
zが3である場合、aは結合が存在しないことを表し、そして2個のR3基は、zが3である場合に形成されるピペリジニル環のN原子に隣接する2個の炭素に結合し、2個のR3基が一緒になってピペリジニル環と共に2−または3−炭素架橋を形成するように、アザビシクロ[3.2.1]オクタニルまたはアザビシクロ[3.3.1]ノナニル環を形成してもよく;
R4、R5、R6およびR7は、独立して、H、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、(C1−3)アルコキシ、(C1−4)アルキル、((C0−10)アルキル)アミノカルボニル、(ジ)(C1−6)アルキルアミノカルボニルまたはアミノ(C1−4)アルキルであり、ここで、(C1−3)アルコキシ、(C1−4)アルキル、(C0−10)アルキル)アミノカルボニル、(ジ)(C1−6)アルキルアミノカルボニルおよびアミノ(C1−4)アルキルは、1個以上のハロゲン、ヒドロキシルもしくは(C1−3)アルコキシで置換されていてもよいか;または式:
R8は、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、H2NC(O)−、(C1−3)アルコキシカルボニル、(ジ)(C1−6)アルキルアミノカルボニル、(C1−4)アルキル、(C3−7)シクロアルキル、(C3−5)ヘテロシクロアルキルまたは(C1−3)アルコキシであり、ここで、(C1−3)アルコキシカルボニル、(ジ)(C1−6)アルキルアミノカルボニル、(C1−4)アルキルおよび(C1−3)アルコキシは、1、2または3個のハロゲンで置換されていてもよい]
に従う化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
を有する化合物およびその医薬的に許容される塩または溶媒和物である。
(3R,4Rおよび3S,4S)−1−(1−{[2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−イル)−3−メチルピペリジン−4−カルボン酸;
8−(1−{[2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−イル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸;
1−(1−{[2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)ピロリジン−3−カルボン酸;
(3R,4Rおよび3S,4S)−1−(1−{[2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−3−メチルピペリジン−4−カルボン酸;
1−(1−{[2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−4−メチルピペリジン−4−カルボン酸;
1−(1−{[2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−4−(トリフルオロメチル)ピペリジン−4−オール;
1−(1−{[2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−4−フェニルピペリジン−4−カルボン酸;
シス−4−[(1−{[2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸;
1−(1−{[2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)ピペリジン−4−カルボン酸;
[1−(1−{[2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)ピペリジン−4−イル]酢酸;
1−(1−{[2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−イル)−3−ヒドロキシピペリジン−4−カルボン酸;
1−(1−{[2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−カルボン酸;
1−(1−{[2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−イル)ピペリジン−4−カルボン酸;
1−(1−{[2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−イル)−4−フルオロピペリジン−4−カルボン酸;
1−(1−{[2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−イル)−3−フルオロピペリジン−4−カルボン酸;
1−(1−{[2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−イル)−4−(トリフルオロメチル)ピペリジン−4−オール;
[1−(1−{[2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−イル)アゼチジン−3−イル]酢酸;
1−[1−{[2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}−6−(ジメチルカルバモイル)−1H−インダゾール−3−イル]ピペリジン−4−カルボン酸;
1−[1−{[2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}−6−(ヒドロキシメチル)−1H−インダゾール−3−イル]ピペリジン−4−カルボン酸;
1−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)ピロリジン−3−カルボン酸;
1−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−4−メチル−1H−インダゾール−3−イル)ピペリジン−4−カルボン酸;
1−(1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)ピペリジン−4−カルボン酸;
1−(1−(2−クロロ−6−シクロブチルベンゾイル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)ピペリジン−4−カルボン酸;
(3R,4Sおよび3S,4R)−1−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−3−メチルピペリジン−4−カルボン酸;
(3R,4Rおよび3S,4S)−1−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−3−メチルピペリジン−4−カルボン酸;
8−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸;
(1R,5S)−9−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−カルボン酸;
1−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−2−エチルピペリジン−4−カルボン酸;
1−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−4−ヒドロキシピペリジン−4−カルボン酸;
(3S,4Rまたは3R,4S)−1−(1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−3−ヒドロキシピペリジン−4−カルボン酸;
(3R,4Sまたは3S,4R)−1−(1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−3−ヒドロキシピペリジン−4−カルボン酸;
(3S,4Rまたは3R,4S)−1−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−3−ヒドロキシピペリジン−4−カルボン酸;
(3R,4Sまたは3S,4R)−1−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−3−ヒドロキシピペリジン−4−カルボン酸;
(3R,4Rおよび3S,4S)−1−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−3−ヒドロキシピペリジン−4−カルボン酸;
(3R,4R)−1−(1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−3−ヒドロキシ−4−メチルピペリジン−4−カルボン酸;
(3S,4Rまたは3R,4S)−1−(1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−3−ヒドロキシ−4−メチルピペリジン−4−カルボン酸;
(3R,4Sまたは3S,4R)−1−(1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−3−ヒドロキシ−4−メチルピペリジン−4−カルボン酸;
1−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−2−オキソピペリジン−4−カルボン酸;
1−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−2−メチルピペリジン−4−カルボン酸;
1−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−6−(3−メトキシアゼチジン−1−カルボニル)−1H−インダゾール−3−イル)ピペリジン−4−カルボン酸;
(S)−1−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−6−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)−1H−インダゾール−3−イル)ピペリジン−4−カルボン酸;
(S)−1−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−6−(3−メトキシピロリジン−1−カルボニル)−1H−インダゾール−3−イル)ピペリジン−4−カルボン酸;ならびに
(R)−1−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−6−(3−メトキシピロリジン−1−カルボニル)−1H−インダゾール−3−イル)ピペリジン−4−カルボン酸。
「アルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、その水素原子のうちの1個が指定数の炭素原子を有する結合で置き換えられている脂肪族炭化水素基を指す。種々の実施形態において、アルキル基は、例えば1から6個の炭素原子(C1−C6アルキル)または1から3個の炭素原子(C1−C3アルキル)を含む。アルキル基の非限定的な例には、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、n−ヘキシル、イソヘキシルおよびネオヘキシルが含まれる。1つの実施形態では、アルキル基は直鎖状である。別の実施形態では、アルキル基は分枝状である。
式Iの化合物は、不斉中心またはキラル中心を含んでよく、したがって種々の立体異性体として存在し得る。式(I)の化合物のすべての立体異性体ならびにラセミ混合物を含むその混合物が、本発明の一部を構成することが意図されている。加えて、本発明は、すべての幾何異性体および位置異性体を包含する。例えば、式(I)の化合物が二重結合または縮合環を組み込んでいる場合、シス型とトランス型の両方ならびに混合物が本発明の範囲内に包含される。
「医薬的に許容される塩」という用語は、医薬的に許容される非毒性の塩基または酸から調製される塩を指す。本発明の化合物が酸性である場合、その対応する塩は、無機塩基および有機塩基を含む医薬的に許容される非毒性の塩基から好都合に調製することができる。そのような無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅(第二および第一)、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン(第二および第一)、カリウム、ナトリウム、亜鉛等の塩が含まれる。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩が好ましい。医薬的に許容される非毒性の有機塩基から調製される塩は、天然の供給源と合成供給源の両方から誘導される第一級、第二級および第三級アミンの塩を含む。塩が形成され得る医薬的に許容される非毒性の有機塩基には、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2−ジエチルアミノエタノール、2−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N−エチルモルホリン、N−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等が含まれる。
本発明は、式Iの化合物の溶媒和物をその範囲内に含む。本明細書で使用される場合、「溶媒和物」という用語は、溶質(すなわち式Iの化合物)またはその医薬的に許容される塩と、溶質の生物学的活性を妨げない溶媒によって形成される可変的な化学量論の複合体を指す。溶媒の例には、水、エタノールおよび酢酸が含まれるが、これらに限定されない。溶媒が水である場合、その溶媒和物は水和物として公知であり;水和物には、半水和物、一水和物、セスキ水和物、二水和物および三水和物が含まれ、これらに限定されない。
本発明は、本発明の化合物のプロドラッグの使用をその範囲内に含む。一般に、そのようなプロドラッグは、インビボで必要な化合物に容易に変換可能な本発明の化合物の機能性誘導体である。したがって、本発明の治療の方法において、「投与する」という用語は、記述される様々な症状を式Iの化合物でまたは式Iの化合物でなくてもよいが患者への投与後にインビボで式Iの化合物に変換される化合物で治療することを包含する。適切なプロドラッグ誘導体の選択および調製のための従来の手順は、例えば「Design of Prodrugs」,ed.H.Bundgaard,Elsevier,1985に記載されている。
一般式Iの化合物において、原子はそれらの天然の同位体存在率を示してもよく、または原子の1個以上は、同じ原子番号を有するが、自然界で主として見出される原子質量もしくは質量数とは異なる原子質量もしくは質量数を有する特定の同位体が人工的に富化されていてもよい。本発明は、一般式Iの化合物のすべての適切な同位体変形物を包含することが意図されている。例えば、水素(H)の種々の同位体には、プロチウム(1H)および重水素(2H)が含まれる。プロチウムは自然界で見出される主たる水素同位体である。重水素への富化は、特定の治療上の利点、例えばインビボ半減期の延長もしくは投薬必要量の減少をもたらし得るか、または生物学的試料の特性付けのための標準物質として有用な化合物を提供し得る。一般式Iの範囲内の同位体富化化合物は、当業者に周知の従来技術によってまたは適切な同位体富化試薬および/もしくは中間体を使用して本明細書中のスキームおよび実施例で述べる工程と同様の工程によって、過度の実験を伴わずに調製することができる。
本発明の化合物は、レチノイン酸受容体関連オーファン受容体γt(RORγT)と共調節タンパク質との相互作用を変化させ、それによりRORγTを介した転写活性に拮抗し、それ自体、RORγTの阻害が望ましい疾患および症状、例えば自己免疫疾患および障害ならびに炎症性疾患および障害の治療において有用である。
本発明の化合物は、有効成分化合物と温血動物の体内の作用部位との接触を生じさせる任意の手段によって、本発明による病状、疾患および疾病の治療または予防のために投与することができる。例えば、投与は、経口、経皮を含む局所、経眼、口腔内、鼻内、吸入、膣内、経直腸、槽内および非経口投与であり得る。本明細書で使用される「非経口」は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内注射または注入、胸骨内および腹腔内を含む投与形式を指す。本開示の目的では、温血動物は、ホメオスタシス機構を有する動物界の成員であり、哺乳動物および鳥類が含まれる。
本発明の別の態様は、式Iの化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物および1つ以上の医薬的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物を提供する。「賦形剤」および「担体」という用語は交換可能に使用され得る。医薬組成物におけるような「組成物」という用語は、有効成分(1つまたは複数)および担体を形成する不活性成分(1つまたは複数)(医薬的に許容される賦形剤)を含有する生成物、ならびに成分の任意の2つ以上の組合せ、錯化もしくは凝集から、または成分の1つ以上の解離から、または成分の1つ以上の他の種類の反応もしくは相互作用から、直接または間接的に生じる任意の生成物を包含することが意図されている。したがって、本発明の医薬組成物は、式Iの化合物、付加的な有効成分(1つまたは複数)および医薬的に許容される賦形剤を混合することによって作製される任意の組成物を包含する。
本発明の化合物ならびにその塩および溶媒和物、ならびにその生理学的に機能性の誘導体は、不適切なIL−17経路の活性に関連する疾患および症状の治療のために、単独でまたは他の治療薬と組み合わせて使用し得る。本発明による併用療法は、したがって、少なくとも1つの式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその生理学的に機能性の誘導体の投与、および少なくとも1つの他の医薬活性薬剤の使用を含む。式(I)の化合物(1つまたは複数)およびその他の医薬活性薬剤(1つまたは複数)は、一緒にまたは別々に投与してよく、別々に投与する場合、これは同時にまたは任意の順序で連続的に行い得る。式(I)の化合物(1つまたは複数)および他の医薬活性薬剤(1つまたは複数)の量ならびに相対的な投与のタイミングは、所望の併用治療効果が達成されるように選択される。炎症性疾患および自己免疫疾患、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、強直性脊椎炎、SLE、ブドウ膜炎、アトピー性皮膚炎、COPD、喘息およびアレルギー性鼻炎の治療のために、式(I)の化合物を1つ以上の他の活性薬剤、例えば:(1)TNF−α阻害薬;(2)非選択的COX−I/COX−2阻害薬;(3)COX−2阻害薬;(4)炎症性疾患および自己免疫疾患の治療のための他の薬剤、例えばグルココルチコイド、メトトレキサート、レフルノミド、スルファサラジン、アザチオプリン、シクロスポリン、タクロリムス、ペニシラミン、ブシラミン、アクタリット、ミゾリビン、ロベンザリット、シクレソニド、ヒドロキシクロロキン、d−ペニシラミン、アウロチオマレート、オーラノフィンまたは非経口もしくは経口金剤、シクロホスファミド、リンホスタット−B、BAFF/APRIL阻害薬およびCTLA−4−Igまたはそのミメティック;(5)ロイコトリエン生合成阻害薬、5−リポキシゲナーゼ(5−LO)阻害薬または5−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)拮抗薬;(6)LTD4受容体拮抗薬;(7)PDE4阻害薬;(8)抗ヒスタミンHI受容体拮抗薬;(9)α1−およびα2−アドレナリン受容体作動薬;(10)抗コリン作動薬;(11)β−アドレナリン受容体作動薬;(12)インスリン様増殖因子I型(IGF−1)ミメティック;(13)糖質コルチコステロイド;(14)キナーゼ阻害薬、例えばヤヌスキナーゼ阻害薬(JAK1および/またはJAK2および/またはJAK3および/またはTYK2)、p38 MAPKおよびIKK2;(15)B細胞標的化生物学的製剤、例えばリツキシマブ;(16)選択的共刺激調節剤、例えばアバタセプト;(17)インターロイキン阻害薬、例えばIL−1阻害薬アナキンラ、IL−6阻害薬トシリズマブ、およびIL12/IL−23阻害薬ウステキヌマブと併用してもよい。また、炎症性疾患および自己免疫疾患の治療のために、抗IL17抗体と併用して、相加的/相乗的応答を得ることもできる。
本発明の化合物を調製するための方法を、以下のスキームおよび実施例において例示する。他の合成プロトコルは、本開示を考慮して当業者には容易に明らかである。実施例は式Iの化合物の調製を例示するものであり、それ自体、本明細書に添付される特許請求の範囲に明記される本発明を限定するものとみなされるべきではない。特に指示されない限り、すべての可変部分は先に定義されたとおりである。
フラスコに、3−ブロモ−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン(i−1a)(3.2g、16.2mmol)、2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド2(3.9g、16.2mmol)、DMAP(1.97g、16.2mmol)およびDCM(60mL)を添加し、次いでTEA(3.26g、32.4mmol)を緩やかに添加した。反応混合物を40℃で3時間撹拌した。混合物をH2Oで希釈し、有機層を分離した。水層をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機物をH2O、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥して、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ(石油/EtOAc、5/1)によって精製し、表題化合物3.0g(46%)を得た。LCMS(ESI)C14H6BrClF3N3O[M+H]+の計算値:406、実測値:406。
(3R,4R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−3−メチルピペリジン−4−カルボン酸(i−3a)(350mg、1.44mmol)のDCM(5mL)中の溶液にTFA(1ml)を添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。次に混合物を蒸発させ、化合物2のTFA塩520mgを得た。LCMS(ESI):C7H13NO2[M+H]+の計算値:144、実測値:144。
エチル1−ベンジル−3−オキソピペリジン−4−カルボキシレート(i−4a)(1.0g、3.36mmol)、ZnCl2(0.46g、3.36mmol)およびNaBH4(0.13g、3.36mmol)のMeOH(20mL)中の混合物を、70℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をH2O(50mL)で希釈した。水層を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥して、濃縮し、所望生成物を淡黄色の油として得た。LCMS(ESI)C14H19NO3[M+H]+の計算値:250、実測値:250。
メチル1−ベンジル−3−ヒドロキシピペリジン−4−カルボキシレート(i−4b)(0.5g、2.01mmol)、Pd/C(10%、50mg)のMeOH(20mL)中の混合物を、H2バルーン圧下に室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、所望生成物を淡黄色の油として得た。LCMS(ESI)C7H13NO3[M+H]+の計算値:160、実測値:160。
エチル2−((3R,4Rおよび3S,4S)−3−ヒドロキシ−4−メチルピペリジン−4−イル)−2−オキソアセテート、およびエチル2−((3S,4Rおよび3R,4S)−3−ヒドロキシ−4−メチルピペリジン−4−イル)−2−オキソアセテートの調製
0℃で、KOtBu(2.49g、22.2mmol)のTHF(50ml)中の懸濁液に、エチル1−ベンジル−3−オキソ−4−ピペリジンカルボキシレートヒドロクロリド(3.0g、10.1mmol)を少しずつ添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、次に0℃に冷却した。MeIを滴下した。混合物を室温で2時間撹拌した。混合物をEtOH(25ml)で希釈し、0℃に冷却して、次いでNaBH4(0.42g、11.1mmol)を少しずつ添加した。添加後、混合物をさらに1時間撹拌し続け、その後飽和NH4Clを含むビーカーに緩やかに注ぎ入れた。混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機物を分離し、ブラインで洗浄して、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ(10−50%EtOAc/ヘキサン)によって精製し、純粋なシスおよびトランス異性体を得た:i−6aaシス異性体、下のスポット、220mg;i−6abトランス異性体、上のスポット、540mg;LCMS(ESI)C16H23NO3[M+H]+の計算値:278、実測値:278。
(シス)−エチル1−ベンジル−3−ヒドロキシ−4−メチルピペリジン−4−カルボキシレート(i−6aa)(200mg、0.72mmol)をEtOH(2.4ml)中に含むフラスコに、炭素担持水酸化パラジウム(50.6mg、0.072mmol)を添加した。混合物を、H2バルーンを用いて室温で14時間水素化した。TLCは出発物質が残っていないことを示した。混合物をセライトでろ過し、濃縮して、粗生成物(i−6a)を得、これをさらに精製することなく次の段階に使用した。
4−フルオロ−1H−インダゾール(24g、180mmol)のDMF300mL中の溶液に、二ヨウ素(56g、216mmol)および水酸化カリウム(40g、720mmol)を0℃で添加した。生じた混合物を室温に温め、5時間撹拌した。反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム(200mL)で緩やかにクエンチングし、EA(500mL×3)で抽出して、合わせた有機層を洗浄し、乾燥して、濃縮した。残留物を再結晶化によって精製し、表題化合物(30g、収率:65%)を得た。LCMS(ESI)C7H4FIN2[M+H]+の計算値:263、実測値:263。
0℃で、NaH(106mg、2.64mmol、無機物中60%)の無水THF(30mL)中の懸濁液に、4−フルオロ−3−ヨード−1H−インダゾール(i−7a)(460mg、1.76mmol)を添加した。これを0℃で1時間撹拌した後、2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド(510mg、2.11mmol)を滴下した。混合物を15℃で2時間撹拌した。生じた混合物を水(10mL)でクエンチングし、減圧下で濃縮してTHFを除去した。残留物を酢酸エチル(100mL)と水(100mL)に分配した。水溶液を酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥して、減圧下で濃縮し、粗生成物i−7(800mg、粗物質)を黄色固体として得た。LCMS(ESI)C15H6ClF4IN2O[M+H]+の計算値:469、実測値:469。
メチル2−ブロモ−6−クロロベンゾエート(1.0g、4.0mmol)、シクロプロピルボロン酸(516mg、6.0mmol)、Pd(OAc)2(90mg、0.4mmol)、Cy3P(224mg、0.8mmol)およびK3PO4(2.5g、12.0mmol)を、トルエン(20ml)およびH2O(2.5ml)中で混合した。混合物を、N2雰囲気下、100℃で14時間撹拌した。混合物を冷却し、水(50mL)に注ぎ入れた。混合物をEtOAc(50ml)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ(石油/EtOAc 15/1)によって精製し、表題化合物0.6g(71%)を得た。LCMS(ESI)C11H11ClO2[M+H]+の計算値:211、実測値:211。
NaOH(380mg、9.5mmol)を、メチル2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾエート(i−9a)(200mg、0.95mmol)のEtOH(15ml)およびH2O(6ml)中の溶液に添加した。生じた溶液を80℃で一晩撹拌した。混合物を冷却し、希釈したHClでpH=2−3に酸性化した。次に混合物をEtOAc(50ml)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮して、表題化合物160mg(86%)を得た。LCMS(ESI)C10H9ClO2[M+H]+の計算値:197、実測値:197。
2−クロロ−6−シクロプロピル安息香酸(i−10a)(1g、7.19mmol)のDCM50mL中の溶液に、二塩化オキサリル(13mL)を0℃で滴下し、次に混合物を25℃で12時間撹拌した。混合物を蒸発乾固させた。次に残留物を減圧下で蒸留し、表題化合物12g(86%)を黄色の油として得た。LCMS(ESI)C10H8Cl2O[M+H]+の計算値:215、実測値:215。
4−フルオロ−3−ヨード−1H−インダゾール(1.14g、4.65mmol)のTHF20mL中の懸濁液に、NaH(279mg、6.9mmol)を0℃で滴下した。混合物を0℃で30分間撹拌した。2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイルクロリド(i−10b)(1g、4.65mmol)の無水THF(20mL)中の溶液を、混合物に滴下した。混合物を25℃でさらに30分間撹拌した。次に反応混合物を飽和NH4Cl溶液によってクエンチングし、水(100mL)で希釈して、EtOAc(150mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥して、蒸発乾固させた。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ(PE:EtOAc=5:1)によって精製し、表題化合物1.7g(86%)を黄色固体として得た。LCMS(ESI)C17H11ClFIN2O[M+H]+の計算値:441、実測値:441。
メチル2−ブロモ−6−クロロベンゾエート(i−11a)(750mg、3mmol)、(PPh3)4Pd(345mg、0.3mmol)およびシクロブチル亜鉛ブロミド(THF中12ml、6mmol)の混合物を、N2保護下で混合した。混合物をN2下に70℃で12時間撹拌した。混合物をEtOAcと水で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥して、ろ過し、濃縮して、クロマトグラフィ(PE:EtOAc=50:1)で精製し、表題化合物350mg(LCMSにおいて61%、多少のPPh3を含む)を得た。LCMS(ESI)C12H13ClO2[M+H]+の計算値:225、実測値:225。
メチル2−クロロ−6−シクロブチルベンゾエート(i−11b)(350mg、1mmol)のEtOH(2ml)中の溶液に、KOH(H2O中2M、1.5ml、3mmol)を添加した。混合物を100℃で12時間撹拌し、3N HClで酸性化して、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥して、ろ過し、濃縮した。分取HPLC(ACN:H2O)で精製し、表題化合物125mgを得た。LCMS(ESI)C11H11ClO2[M+H]+の計算値:211、実測値:211。
メチル3−アミノ−4−メチルベンゾエート(i−14a)(5.0g、30.2mmol)をAcOH(140mL)に溶解した。水(3.5mL)中の亜硝酸ナトリウム(2.1g、30.2mmol)を、氷冷下、室温で出発物質の溶液に滴下した。氷浴を取り除き、混合物を一晩撹拌した。溶媒の半分を蒸発させ、混合物を水(80mL)で希釈して、EtOAc(3×30mL)で抽出した。集めた有機層を水およびブライン(2×200mL)で洗浄し、乾燥して、蒸発させ、表題化合物(4.4g)、収率83%を得た。LCMS(ESI):C9H8N2O2[M+H]+の計算値:177、実測値:177。
フラスコに、メチル1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−3−ヨード−1H−インダゾール−6−カルボキシレート(i−14d)(500mg、0.983mmol)、tert−ブチルピペリジン−4−カルボキシレート(273mg、1.475mmol)、クロロ(2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジ−I−プロポキシ−1,1’−ビフェニル)[2−(2−アミノエチルフェニル)]パラジウム(II)、メチル−t−ブチルエーテル(80mg、0.098mmol)、炭酸セシウム(641mg、1.966mmol)およびジオキサン(4915μl)を添加した。バイアルに蓋をし、80℃で一晩加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈して、炭酸水素ナトリウム水溶液で2回およびブラインで1回洗浄した。水層を酢酸エチルで1回逆抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥して、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィ(EtOAc/ヘキサン10−75%)によって精製し、所望生成物を黄色固体(48mg、47%)として得た。LCMS(ESI)C27H27ClF3N3O5[M+H]+の計算値:566、実測値:566。
バイアルに、メチル3−(4−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−1−イル)−1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−1H−インダゾール−6−カルボキシレート(i−14e)(175mg、0.309mmol)、水酸化リチウム(74.0mg、3.09mmol)、THF(1546μl)および水(1546μl)を添加し、この溶液を一晩撹拌した。反応物を2N HClで酸性化し、次に酢酸エチルで2回洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し、濃縮して、所望生成物(171mg、100%)を得た。LCMS(ESI)C26H25ClF3N3O5[M+H]+の計算値:552、実測値:552。
熱電対を備えた500mlの三つ口フラスコ中、エチル1−ベンジル−3−オキソピペリジン−4−カルボキシレートHCl塩(20.0g、67.2mmol)のMeOH(200ml)中の溶液を0℃に冷却し、次いで水素化ホウ素ナトリウム(7.62g、201mmol)を、過剰なガス発生を回避しながら、75分間にわたって少しずつ添加した。添加後、混合物を室温で2時間半撹拌した。混合物を0℃に冷却し、H2O 200mlを滴下してクエンチングし、EtOAcで抽出した。合わせた有機物を、水、次いでブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥して、ろ過し、減圧下で濃縮して、エチル1−ベンジル−3−ヒドロキシピペリジン−4−カルボキシレートを得た。LCMS(ESI)C15H21NO3[M+H]+の計算値:264、実測値:264。
エチル1−ベンジル−3−ヒドロキシピペリジン−4−カルボキシレート(16.95g、63.5mmol)およびイミダゾール(13.15g、193mmol)のDMF(85ml)中の溶液を0℃に冷却し、TBDPS−Cl(15ml、58.4mmol)を充填して、室温で64時間半撹拌した。混合物を水100mlで緩やかにクエンチングし、MTBE(2×)で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥して、ろ過し、減圧下でSiO2上に濃縮して、フラッシュクロマトグラフィ(Silicycle 40g、0−15%EtOAc/ヘキサン)によって精製し、エチルトランス−1−ベンジル−3−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)ピペリジン−4−カルボキシレートを得た。LCMS(ESI)C31H39NO3Si[M+H]+の計算値:502、実測値:502。
エチルトランス−1−ベンジル−3−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)ピペリジン−4−カルボキシレート(10.257g、20.44mmol)およびAcOH(5.85ml、102mmol)のエタノール(50ml)中の溶液を排気し、窒素(3×)を戻し充填して、Pd−C(2.08g、1.955mmol)を充填し、排気して、水素(3×)を戻し充填し、水素のバルーン下に室温で14時間撹拌した。溶液をセライトでろ過し、DCMで溶出した。ろ液を減圧下で濃縮し、次にEtOAc 100ml中に溶解した。飽和NaHCO3水溶液200mlと共に激しく撹拌し、層を分離した。合わせた有機物を飽和NaHCO3水溶液、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥して、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、エチルトランス−3−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)ピペリジン−4−カルボキシレートを得た。LCMS(ESI)C24H33NO3Si[M+H]+の計算値:412、実測値:412。
4−フルオロ−3−ヨード−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール(5.00g、14.45mmol)、エチルトランス−3−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)ピペリジン−4−カルボキシレート(7.96g、17.6mmol)、Cs2CO3(14.1g、43mmol)およびブッフバルトRuPhos第一世代プレ触媒(953mg、1.17mmol)のジオキサン(35ml)中の混合物をN2でスパージし、密封して、80℃で20時間加熱した。混合物をセライトでろ過し、EtOAcで溶出した。有機物を減圧下でSiO2上に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ(10−40%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、エチルトランス−3−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−1−(4−フルオロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−3−イル)ピペリジン−4−カルボキシレートを得た。LCMS(ESI)C36H44FN3O4Si[M+H]+の計算値:630、実測値:630。
添加漏斗および熱電対を備えた250mlの三つ口RBF中、エチルトランス−3−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−1−(4−フルオロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−3−イル)ピペリジン−4−カルボキシレート(8.0g、12.8mmol)のDCM(56ml)およびメタノール(16ml)中の溶液を、〜5℃の内部温度に冷却し、次に濃塩酸(10.5ml、128mmol)を滴下した。溶液を冷浴から取り出し、室温で51時間撹拌して、次に水で希釈し(温度は〜30℃に上昇した)、層分離が起こった。DCMで抽出した後、合わせた有機物を飽和NaHCO3水溶液、次いでブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥して、ろ過し、減圧下で濃縮して、フラッシュクロマトグラフィ(10−50%EtOAc/ヘキサン)によって精製し、エチルトランス−3−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−1−(4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)ピペリジン−4−カルボキシレートを得た。LCMS(ESI)C31H36FN3O3Si[M+H]+の計算値:546、実測値:546。1H NMR(600MHz,CDCL3)δ 7.63(4H,dd,J=14.4,6.8Hz),7.33(6H,m),7.07(1H,d,J=8.5Hz),6.60(1H,dd,J=10.8,7.9Hz),4.27(1H,m),3.98(2H,m),3.75(1H,dd,J=12.0,3.8Hz),3.69(1H,d,J=12.4Hz),2.99(1H,m),2.89(1H,m),2.63(1H,dt,J=11.8,4.1Hz),2.04(1H,d,J=10.9Hz),1.91(1H,m),1.16(3H,m),0.97(9H,s)。
実施例1A
(3R,4Rおよび3S,4S)−1−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチルベンゾイル)−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−イル)−3−メチルピペリジン−4−カルボン酸(1A)の調製
(3−ブロモ−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−1−イル)(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)フェニル)メタノン(A−1)(200mg、0.5mmol)および(3R,4Rおよび3S,4S)−3−メチルピペリジン−4−カルボン酸2(107mg、0.75mmol)のDMF(10mL)中の溶液にK2CO3(207mg、1.5mmol)を添加し、混合物をマイクロ波によって100℃で2時間撹拌した。次に混合物を水に注ぎ入れ、EA(2×40ml)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLC(CH3CN/H2O)によって精製し、表題化合物60mg(26%)を得た。LCMS(ESI):C21H18ClF3N4O3[M+H]+の計算値:467、実測値:467;1H NMR(400MHz,CDCL3)δ 8.83−8.81(1H,d),8.68−8.66(1H,d),7.70−7.67(2H,m),7.58−7.54(1H,t),7.52−7.48(1H,m),4.44−4.40(2H,m),3.37−3.33(1H,m),3.18−3.12(1H,m),2.76−2.71(1H,m),2.37(1H,s),2.04−1.97(1H,m),1.83−1.77(1H,m),1.01−0.97(3H,m)。
(3−ブロモ−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−1−イル)(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)フェニル)メタノン(B−1)(200mg、0.50mmol)、3−(メトキシカルボニル)−8−アゾニア−ビシクロ[3.2.1]オクタンクロリド2(0.15g、0.75mmol)およびCs2CO3(0.65g、2.0mmol)の混合物を、DMF(5mL)中に懸濁した。反応混合物をマイクロ波反応器中で150℃にて5時間加熱した。生じた混合物をH2O(50mL)で希釈した。2M HCl溶液を添加してpHを〜3に調整し、水層を酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥して、濃縮し、粗生成物B−2を黄色の油として得た。LCMS(ESI)C23H20ClF3N4O3[M+H]+の計算値:493、実測値:493。
メチル8−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−イル)−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボキシレート(B−2)(100mg、0.20mmol)およびLiOH・H2O(42mg、1.0mmol)のTHF(4mL)およびH2O(2mL)中の混合物を、室温で14時間撹拌した。反応混合物をH2O(20mL)で希釈し、2M HClでpH〜3に酸性化して、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥して、濃縮した。残留物を分取HPLC(CH3CN/H2O)で精製し、所望生成物2Bを白色固体として得た。LCMS(ESI)C22H18ClF3N4O3[M+H]+の計算値:479、実測値:479;1HNMR(400MHz,MeOD)δ 8.77(1H,d,J=8.4Hz),8.72(1H,d,J=4.4Hz),7.80−7.83(2H,m),7.69−7.73(1H,m),7.63−7.67(1H,m),4.93(2H,s),2.87−2.94(1H,m),2.05−2.08(2H,m),1.95−2.02(1H,m),1.82−1.89(3H,m),1.66−1.69(2H,m)。
フラスコに、(4−クロロ−3−ヨード−1H−インダゾール−1−イル)(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)フェニル)メタノン(100mg、0.206mmol)、メチルピペリジン−4−カルボキシレート(55.7μl、0.412mmol)、ヨウ化銅(I)(7.85mg、0.041mmol)、DL−プロリン(9.49mg、0.082mmol)、炭酸カリウム(85mg、0.619mmol)およびN−メチル−2−ピロリジノン(1031μl)を添加し、バイアルに蓋をして、マイクロ波中、140℃で30分間加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈して、炭酸水素ナトリウム水溶液で2回およびブラインで1回洗浄した。水層を酢酸エチルで1回逆抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥して、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィ(EtOAc/ヘキサン10−75%)によって精製し、所望生成物を無色の固体(9mg、9%)として得た。LCMS(ESI)C22H18Cl2F3N3O3[M+H]+の計算値:500、実測値:500。
フラスコに、メチル1−(4−クロロ−1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−1H−インダゾール−3−イル)ピペリジン−4−カルボキシレート(D−1)(9mg、0.018mmol)、水酸化リチウム(2.154mg、0.090mmol)、水(180μl)、テトラヒドロフラン(180μl)を添加し、バイアルを室温で2時間撹拌した。反応物を2N HClで酸性化し、濃縮した。残留物を分取HPLC(アセトニトリル/水+0.10%TFA 50−95%)によって精製し、所望生成物を無色の固体(5mg、57%)として得た。LCMS(ESI)C21H16Cl2F3N3O3[M+H]+の計算値:486、実測値:486。1H NMR(600MHz,DMSO)δ 12.20(s,1H),8.39(d,J=7.5Hz,1H),8.00−7.86(m,2H),7.77(t,J=7.3Hz,1H),7.68(t,J=7.1Hz,1H),7.56(d,J=7.6Hz,1H),3.41(d,J=10.6Hz,2H),2.68(d,J=8.8Hz,2H),2.38(bs,1H),1.82(d,J=11.1Hz,2H),1.72−1.56(m,2H)。
バイアルに、(2−クロロ−6−シクロプロピルフェニル)(4−フルオロ−3−ヨード−1H−インダゾール−1−イル)メタノン(98mg、0.222mmol)、メチルピペリジン−4−カルボキシレート(60.1μl、0.445mmol)、クロロ(2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジ−I−プロポキシ−1,1’−ビフェニル)[2−(2−アミノエチルフェニル)]パラジウム(II)、メチル−t−ブチルエーテル付加物(18.17mg、0.022mmol)、炭酸セシウム(145mg、0.445mmol)およびジオキサン(1112μl)を添加した。バイアルに蓋をし、80℃で一晩加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈して、炭酸水素ナトリウム水溶液で2回およびブラインで1回洗浄した。水層を酢酸エチルで1回逆抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥して、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィ(EtOAc/ヘキサン10−75%)によって精製し、所望生成物を無色の固体(48mg、47%)として得た。LCMS(ESI)C24H23ClFN3O3[M+H]+の計算値:456、実測値:456。
バイアルに、メチル1−(1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)ピペリジン−4−カルボキシレート(E−1)(45mg、0.099mmol)、水酸化リチウム(11.82mg、0.494mmol)、THF(494μl)および水(494μl)を添加し、反応物を室温で2時間撹拌した。反応物を2N HClで酸性化し、濃縮した。残留物を分取HPLC(アセトニトリル/水+0.10%TFA 50−95%)によって精製し、所望生成物を無色の固体(16mg、37%)として得た。LCMS(ESI)C23H21ClFN3O3[M+H]+の計算値:442、実測値:442。1H NMR(600MHz,DMSO)δ 8.31(d,J=7.9Hz,1H),7.69(d,J=5.1Hz,1H),7.46−7.31(m,2H),7.31−7.23(m,1H),7.00(d,J=7.6Hz,1H),3.6−3.4(m,2H),2.85−2.75(m,2H),2.4−2.3(m,1H),1.81(bs,2H),1.71−1.47(m,3H),0.85−0.75(m,1H),0.75−0.62(m,2H),0.57(bs,1H)。
(3R,4Sおよび3S,4R)−1−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−3−メチルピペリジン−4−カルボン酸4A(ラセミ体、トランス)、および(3R,4Rおよび3S,4S)−1−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−3−メチルピペリジン−4−カルボン酸4B(ラセミ体、シス)の調製
バイアルに、(3−ブロモ−4−フルオロ−1H−インダゾール−1−イル)(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)フェニル)メタノン(227mg、0.54mmol)、メチル3−メチルピペリジン−4−カルボキシレート(127mg、0.81mmol)、クロロ(2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジ−I−プロポキシ−1,1’−ビフェニル)[2−(2−アミノエチルフェニル)]パラジウム(II)、メチル−t−ブチルエーテル(88mg、0.11mmol)およびジオキサン(1.8ml)を添加し、溶液をアルゴンで5分間パージした。次に炭酸セシウム(525mg、1.61mmol)を反応物に添加し、生じた溶液に蓋をして、80℃で一晩撹拌した。混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈して、炭酸水素ナトリウム水溶液で2回およびブラインで1回洗浄した。水層を酢酸エチルで1回逆抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥して、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィ(EtOAc/ヘキサン10−75%)によって精製し、異性体のシス/トランス混合物を無色の固体として得た。さらに精製して、2つの所望生成物(ピーク1、トランス、21mg)(ピーク2、シス、34mg)を得た。LCMS(ESI)C23H20ClF4N3O3[M+H]+の計算値:498、実測値:498。
バイアルに、(3R,4Sおよび3S,4R)−メチル1−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−3−メチルピペリジン−4−カルボキシレート(F−1a)(21mg、ラセミ体、トランス、0.042mmol)、THF(422μl)、水(422μl)および水酸化リチウム(5.05mg、0.211mmol)を添加し、生じた混合物を室温で2日間にわたって撹拌した。残留物をメタノールで希釈し、分取HPLC(アセトニトリル/水+0.10%TFA 60−95%)によって精製して、所望生成物を無色の固体(10.5mg、51%)として得た。LCMS(ESI)C22H18ClF4N3O3[M+H]+の計算値:484、実測値:484。1H NMR(600MHz,DMSO)δ 8.25(d,J=8.3Hz,1H),7.93(d,J=8.2Hz,1H),7.88(d,J=8.0Hz,1H),7.8−7.75(m,2H),7.31(dd,J=8.2,11.0Hz,1H),3.59−3.45(m,2H),2.74(t,J=12.4Hz,1H),2.45−2.4(m,1H),2.09−1.95(m,1H),1.87−1.72(m,2H),1.63−1.51(m,1H),0.8−0.7(m,3H)。
シス異性体を、同様に対応するエステル(F−1b)から加水分解によって調製し、これは、本開示を考慮して有機合成の当業者によって達成され得る。LCMS(ESI)C22H18ClF4N3O3[M+H]+の計算値:484、実測値:484。1H NMR(600MHz,DMSO)δ 8.25(d,J=8.3Hz,1H),7.94(d,J=8.2Hz,1H),7.88(d,J=7.9Hz,1H),7.79−7.69(m,2H),7.31(dd,J=8.1,11.1Hz,1H),3.54−3.48(m,1H),3.48−3.40(m,1H),2.99−2.89(m,1H),2.79−2.64(m,1H),2.60−2.51(m,1H),2.27−2.15(m,1H),1.79−1.68(m,1H),1.63−1.52(m,1H),0.87−0.8(m,3H)。
ジオキサン(1.0mL)に溶解した(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)フェニル)(4−フルオロ−3−ヨード−1H−インダゾール−1−イル)メタノン(35mg、0.075mmol)を含むバイアルに、(メチル8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボキシレート(25.3mg、0.149mmol)、ブッフバルトRuPhosインドリンプレ触媒(5.44mg、0.0075mmol)および炭酸セシウム(75mg、0.224mmol)を添加した。反応混合物を90℃に加熱しながら一晩撹拌した。反応物を室温に冷却し、THF(1mL)で希釈して、ろ過し、黄色の溶液を収集して、これをさらに精製することなく段階2に進めた。LCMS(ESI)C24H21ClF4N3O3[M+H]+の計算値:510、実測値:510。
段階1からの溶液としてメチル8−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボキシレート(G−1)を含むバイアルに、1N水酸化リチウム溶液を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。DMSO(1.0mL)を添加して粗試料を溶解し、この物質をマストリガー分取HPLC(CH3CN/H2O)によって精製して、表題化合物13.2mg(35%)を得た。LCMS(ESI)C23H19ClF4N3O3[M+H]+の計算値:496、実測値:496。1H NMR(600MHz,DMSO)d 8.23(d,J=8.3Hz,1H),7.92(d,J=8.1Hz,1H),7.87(d,J=8.0Hz,1H),7.74(m,2H),7.31(m,1H),4.10(s,2H),2.58(m,1H),1.68(m,8H)。
(3S,4Rまたは3R,4S)−1−(1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−3−ヒドロキシピペリジン−4−カルボン酸(6A)、および(3R,4Sまたは3S,4R)−1−(1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−3−ヒドロキシピペリジン−4−カルボン酸(6B)の調製
フラスコに、(3S,4Rおよび3R,4S)−エチル3−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−1−(4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)ピペリジン−4−カルボキシレート(200mg、0.366mmol)、DIPEA(256μl、1.466mmol)、DMAP(22.39mg、0.183mmol)、DCM(1222μl)、および2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイルクロリド(158mg、0.733mmol)を添加し、生じた溶液を室温で一晩撹拌した。次に反応物を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィ(EtOAc/ヘキサン0−65%)によって精製して、所望生成物を無色の固体(167mg、62%)として得た。LCMS(ESI)C41H43ClFN3O4Si[M+H]+の計算値:724、実測値:724。
バイアルに、(3S,4Rおよび3R,4S)−エチル3−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−1−(1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)ピペリジン−4−カルボキシレート(H−1)(165mg、0.228mmol)、THF(2278μl)およびTBAF(456μl、0.456mmol)を添加し、溶液を、50℃で2時間加熱した。反応物を冷却し、飽和塩化アンモニウムで希釈した。混合物を酢酸エチルで希釈し、塩化アンモニウム水溶液で1回およびブラインで1回洗浄した。水層を酢酸エチルで1回逆抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥して、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィ(EtOAc/ヘキサン10−75%)によって精製し、所望生成物を得て、これをキラル分離によって分離し、2つの別々のエナンチオマーを得た。ピーク1−(19.6mg、17%)、ピーク2−(19mg、17%)。LCMS(ESI)C25H25ClFN3O4[M+H]+の計算値:486、実測値:486。
フラスコに、(3S,4Rまたは3R,4S)−エチル1−(1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−3−ヒドロキシピペリジン−4−カルボキシレート(H−2a)(19.6mg、0.040mmol)、水酸化リチウム(9.7mg、0.40mmol)、THF(538μl)および水(269μl)を添加し、溶液を室温で2時間撹拌した。反応物を2N HClで酸性化し、次に酢酸エチルで2回洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過して、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を分取HPLC(アセトニトリル/水+0.10%TFA 50−95%)によって精製し、所望生成物を無色の固体(10.7mg、57%)として得た。LCMS(ESI)C23H21ClFN3O4[M+H]+の計算値:458、実測値:458。1H NMR(600MHz,DMSO)δ 8.31(d,J=8.3,1H),7.70(m,1H),7.37(t,J=7.9Hz,1H),7.33(d,J=8.0Hz,1H),7.31−7.25(m,1H),7.01(d,J=7.6Hz,1H),3.7−3.6(m,2H),3.58−3.45(m,1H),2.67(t,J=12.6Hz,1H),2.6−2.5(m,1H),2.24−2.13(m,1H),1.87−1.76(m,1H),1.7−1.5(m,2H),0.84−0.74(m,1H),0.72−0.63(m,2H),0.62−0.52(m,1H)。
他のエナンチオマーエステル(H−2b)を、本開示を考慮して有機合成の当業者によって達成され得るように、加水分解し、精製して、所望の最終生成物を得た。LCMS(ESI)C23H21ClFN3O4[M+H]+の計算値:458、実測値:458。
(3R,4Rおよび3S,4S)−1−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−3−ヒドロキシピペリジン−4−カルボン酸(7A)の調製
フラスコに、(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)フェニル)(4−フルオロ−3−ヨード−1H−インダゾール−1−イル)メタノン(500mg、1.1mmol)、エチル3−ヒドロキシピペリジン−4−カルボキシレート(314mg、1.8mmol、シス/トランス異性体の混合物、比率〜1.5:1)、DMF(5.3ml)、ヨウ化銅(I)(31mg、0.16mmol)、Cs2CO3(869mg、2.67mmol)および2−イソブチリルシクロヘキサノン(54mg、0.32mmol)を添加した。混合物を5分間脱気し、密封して、90℃で12時間加熱した。混合物を冷却し、EtOAcとH2Oで希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ(10−70%EtOAc/ヘキサン)によって精製し、シス異性体とトランス異性体の混合物を得て、これを分取TLC(5%EtOAc/DCM)によって再精製し、所望のシス異性体(より極性が低い)を主生成物として、少量のトランス異性体(より極性が高い)副生成物と共に得た。LCMS(ESI)C23H19ClF4N3O4[M+H]+の計算値:514、実測値:514。NMR(600MHz,CDCl3)δ 8.39(d,J=8.4,1H),7.67(t,J=7.2Hz,2H),7.53−7.61(m,4H),7.06−7.09(dd,J=10.2,8.4Hz,1H),4.28(brs,1H),4.18(q,J=7.2Hz,2H),3.74−3.87(m,2H),2.99−3.10(m,2H),2.87(t,J=12.6Hz,1H),2.53−2.57(m,1H),2.17−2.23(m,1H),1.83−1.86(m,1H),1.28(t,J=12.6Hz,3H)。
(3R,4Rおよび3S,4S)−エチル1−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−3−ヒドロキシピペリジン−4−カルボキシレート(I−1)(18mg、0.035mmol、シス異性体、ラセミ体)のTHF(1ml)/MeOH(0.5ml)中の溶液に、水酸化リチウム(0.175ml、0.175mmol)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。TLCは完了を示した。混合物を2N HClでpH=3〜4に酸性化し、抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、濃縮して、分取HPLCによって精製し、所望生成物を得た。LCMS(ESI)C21H16ClF4N3O4[M+H]+の計算値:486、実測値:486。NMR(600MHz,DMSO)δ 12.07(brs,1H),8.25(d,J=8.4Hz,1H),7.92(t,J=7.8Hz,1H),7.87(t,J=7.2Hz,1H),7.69−7.77(m,2H),7.29(dd,J=10.8,8.4Hz,1H),4.74(brs,1H),4.05(s,1H),3.57−3.62(m,2H),2.93(d,J=12.6Hz,1H),2.71(t,J=12.0Hz,12H),1.94−1.99(m,1H),1.48−1.51(m,1H)。
(2−クロロ−6−シクロプロピルフェニル)(4−フルオロ−3−ヨード−1H−インダゾール−1−イル)メタノン(200mg、0.454mmol)、(3R,4Rおよび3S,4S)−エチル3−ヒドロキシ−4−メチルピペリジン−4−カルボキシレート(110mg、0.590mmol)、Cs2CO3(444mg、1.362mmol)およびブッフバルトRuPhosプレ触媒(55.6mg、0.068mmol)のジオキサン(2.2ml)中の混合物を5分間脱気し、80℃で14時間加熱した。LCMSは、多少の未反応ヨウ化物と共に、生成物の形成を示した。混合物を室温に冷却し、EtOAcとH2Oで希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄して、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ(10−70%EtOAc/ヘキサン)によって精製し、所望生成物を得た。LCMS(ESI)C26H27ClFN3O4[M+H]+の計算値:500、実測値:500。NMR(600MHz,CD3OD)δ 8.36(d,J=8.4,1H),7.61−7.65(m,1H),7.33(t,J=8.4Hz,1H),7.26(dd,J=8.4.4.2Hz,1H),7.11−7.15(m,1H),7.02(dd,J=8.4,4.2Hz,1H),4.09−4.16(m,2H),3.70−3.72(m,1H),3.35−3.50(m,3H),3.15−3.21(m,3H),2.25−2.30(m,1H),1.73−1.79(m,1H),1.50−1.56(m,1H),1.19−1.25(m,6H),0.79−0.84(m,1H),0.66−0.75(m,2H),0.55−0.61(m,1H)。
(3R,4Rおよび3S,4S)−エチル1−(1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−3−ヒドロキシ−4−メチルピペリジン−4−カルボキシレート(32mg、0.064mmol)のジオキサン(2ml)中の溶液に、1M LiOH(1.28ml、1.280mmol)を添加した。混合物を80℃で4時間加熱し、冷却して、1N HClでpH=3−4に酸性化し、EtOAcで抽出して、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥して、濃縮し、最終生成物を得た。LCMS(ESI)C24H23ClFN3O4[M+H]+の計算値:472、実測値:472。NMR(600MHz,CD3OD)δ 8.35(d,J=8.4Hz,1H),7.61(dd,J=12.6Hz,7.8Hz,1H),7.31(t,J=8.4Hz,1H),7.24(d,J=7.8Hz,1H),7.11(t,J=9.6Hz,1H),7.00(d,J=7.2Hz,1H),3.56−3.60(m,1H),3.38−3.41(m,1H),2.90−3.16(m,2H),2.19−2.24(m,1H),1.74−1.77(m,1H),1.39−1.47(m,1H),1.25(s,3H),0.78−0.87(m,1H),0.65−0.72(m,2H),0.54−0.57(m,1H)。
(3S,4Rまたは3R,4S)−1−(1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−3−ヒドロキシ−4−メチルピペリジン−4−カルボン酸(9A)、および(3R,4Sまたは3S,4R)−1−(1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−3−ヒドロキシ−4−メチルピペリジン−4−カルボン酸(9B)の調製
(2−クロロ−6−シクロプロピルフェニル)(4−フルオロ−3−ヨード−1H−インダゾール−1−イル)メタノン(400mg、0.908mmol)、(3S,4Rおよび3R,4S)−エチル3−ヒドロキシ−4−メチルピペリジン−4−カルボキシレート(221mg、1.180mmol)、Cs2CO3(887mg、2.72mmol)ならびにブッフバルトRuPhosプレ触媒(111mg、0.136mmol)のジオキサン(4.5ml)中の混合物を、5分間脱気し、80℃で14時間加熱した。LCMSは、多少の未反応ヨウ化物と共に、生成物の形成を示した。混合物を室温に冷却し、EtOAcとH2Oで希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄して、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ(10−70%EtOAc/ヘキサン)によって精製し、ラセミ生成物26mgを得た。この物質をキラル分離(カラム:Chiralcel OJ−H、21×250mm、CO2中10%MeOH)によって分離し、2つのエナンチオマー:ピーク1(K−1a、5.24分)6mgおよびピーク2(K−1b、7.05分)7mgを得た。LCMS(ESI)C26H27ClFN3O4[M+H]+の計算値:500、実測値:500。NMR(600MHz,CD3OD)δ 8.36(d,J=8.4Hz,1H),7.61−7.65(m,1H),7.34(t,J=8.4Hz,1H),7.25−7.28(m,1H),7.14(t,J=9.6Hz,1H),7.02(dd,J=8.4,3.6Hz)1H),4.10−4.16(m,2H),3.70−3.73(m,1H),3.36−3.50(m,3H),3.15−3.22(m,1H),2.24−2.30(m,1H),1.74−1.80(m,1H),1.49−1.57(m,1H),0.81−0.89(m,1H),0.67−0.77(m,2H),0.54−0.60(m,1H)。
(3S,4Rまたは3R,4S)−エチル1−(1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−3−ヒドロキシ−4−メチルピペリジン−4−カルボキシレート(K−1a)(6mg、0.012mmol)のTHF(1ml)/MeOH(1.000ml)中の溶液に、LiOH(0.360ml、0.360mmol)を添加した。混合物を80℃で2時間加熱した。TLCは完了を示した。混合物を冷却し、1N HClでpH=3−4に酸性化して、EtOAcで抽出し、ブラインで洗浄して、MgSO4で乾燥し、濃縮して、表題化合物の最終生成物を得た。LCMS(ESI)C24H23ClFN3O4[M+H]+の計算値:472、実測値:472。
メチル2−メチルピペリジン−4−カルボキシレート(67mg、0.4mmol、シス/トランス異性体の混合物、ラセミ体)、(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)フェニル)(4−フルオロ−3−ヨード−1H−インダゾール−1−イル)メタノン(100mg、0.2mmol)、Cs2CO3(209mg、0.6mmol)のジオキサン(1mL)中の溶液に、N2下、Pd−Ruphosプレ触媒(20mg)を添加した。混合物を90℃−100℃で一晩撹拌した。残留物を分取TLC(PE:EA=5:1)によって精製し、表題化合物(20mg、収率:19%、シス/トランス異性体の混合物、ラセミ体)を得た。LCMS(ESI)C23H20ClF4N3O3[M+H]+の計算値:498、実測値:498。
メチル1−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−2−メチルピペリジン−4−カルボキシレート(M−1)(40mg、80μmol)のジオキサン(1mL)およびH2O(0.5mL)中の溶液に、LiOH(8mg、0.3mmol)を添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。H2O(2mL)を添加した後、混合物をHCl(水溶液)でpH=1−2に調整し、EtOAc(10mL×3)で抽出した。有機層を減圧下で除去し、残留物を分取HPLC(水中アセトニトリル+0.75%トリフルオロ酢酸)によって精製して、表題化合物(30mg、収率:77%、シス/トランス異性体の混合物、ラセミ体)を白色固体として得た。LCMS(ESI)C22H18ClF4N3O3[M+H]+の計算値:484、実測値:484。1H−NMR(400MHz,MeOD)δ 8.24−8.35(1H,m),7.76−7.84(2H,m),7.65−7.73(2H,m),7.18(1H,dd,J=8.8,10.0Hz),3.74(1H,d,J=12.8Hz),3.23(1H,dd,J=3.52,6.26Hz),2.81−2.94(1H,m),2.45−2.50(1H,m),1.89−1.90(2H,m),1.61−1.82(2H,m),1.05−1.10(3H,m)。
本発明の化合物はRORγT活性を阻害する。RORγT活性の活性化は、例えば生化学的TR−FRETアッセイを用いて測定することができる。そのようなアッセイでは、補因子由来ペプチドとヒトRORγT−リガンド結合ドメイン(LBD)との相互作用を測定することができる。TR−FRET技術は、補因子由来ペプチドの存在下で、リガンドとLBDとの相互作用に関する情報を与える高感度生化学的近接アッセイである(Zhou et al.,Methods 25:54−61,2001)。
Claims (20)
- 式I:
[式中、
aは、結合であるかまたは結合が存在せず;
zは、1、2または3であり;
Xは、CH2、C(O)、CHRbであり;
Yは、CHまたはNまたはCRaであり;
n=0、1、2、3または4であり;
A4は、CR4またはNであり;
A5は、CR5またはNであり;
A6は、CR6またはNであり;
A7は、CR7またはNであり;
ただし、2個を超えるA4−A7は、Nとはなり得ず;
Raは、(C1−4)アルキルであり;
Rbは、(C1−4)アルキルであり;
R1は、
(i)(C3−12)カルボシクリル;または
(ii)4から12員ヘテロシクリル、
であって、(i)および(ii)はどちらも1、2、3、4または5個のR8で置換されていてもよく:
R2は、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル(C1−10)アルキル、(C1−10)アルキルスルホキシアミノカルボニルまたはカルバモイルであり;
R3は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、(C 1−3 )アルキルC(O)O−、フェニル、(C1−4)アルキル、オキソまたは(C1−4)アルコキシであり、ここで、(C1−4)アルキルおよび(C1−4)アルコキシは1個以上のハロゲンで置換されていてもよく;
但し、zが3である場合には、aは結合が存在しないことを表すとともに2個のR3基は、zが3である場合に形成されるピペリジニル環のN原子に隣接する2個の炭素に結合して2個のR3基が一緒になってピペリジニル環と共に2−または3−炭素架橋を形成するようにアザビシクロ[3.2.1]オクタニルまたはアザビシクロ[3.3.1]ノナニル環を形成してもよく;
R4、R5、R6およびR7は、独立して、H、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、(C1−3)アルコキシ、(C1−4)アルキル、((C0−10)アルキル)アミノカルボニル、(ジ)(C1−6)アルキルアミノカルボニルまたはアミノ(C1−4)アルキルであり、ここで、(C1−3)アルコキシ、(C1−4)アルキル、(C0−10)アルキル)アミノカルボニル、(ジ)(C1−6)アルキルアミノカルボニルおよびアミノ(C1−4)アルキルは、1個以上のハロゲン、ヒドロキシルもしくは(C1−3)アルコキシで置換されていてもよいか;または式:
[式中、mは1、2、3もしくは4である]を有する、(C1−10)アルキル、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシまたは(C1−3)アルコキシの1つ以上で置換されていてもよい基、であり;
R8は、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、H2NC(O)−、(C1−3)アルコキシカルボニル、(ジ)(C1−6)アルキルアミノカルボニル、(C1−4)アルキル、(C3−7)シクロアルキル、(C3−5)ヘテロシクロアルキルまたは(C1−3)アルコキシであり、ここで、(C1−3)アルコキシカルボニル、(ジ)(C1−6)アルキルアミノカルボニル、(C1−4)アルキルおよび(C1−3)アルコキシは、1、2または3個のハロゲンで置換されていてもよい]
に従う化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - YがNである、請求項3に記載の化合物。
- A4、A5、A6、A7が、
(i)CR4、CR5、CR6、CR7、または
(ii)N、CR5、CR6、CR7であり;
そして、YがNである、請求項1から3、または5から7のいずれかの請求項に記載の化合物。 - R1が、1、2、3、4または5個のR8で置換されていてもよい(C6−14)アリールである、請求項10に記載の化合物。
- R1が、1、2または3個のR8で置換されていてもよいフェニルである、請求項11に記載の化合物。
- R2がC(O)OHである、請求項12に記載の化合物。
- (3R,4Rおよび3S,4S)−1−(1−{[2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−イル)−3−メチルピペリジン−4−カルボン酸;
8−(1−{[2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−イル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸;
1−(1−{[2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)ピロリジン−3−カルボン酸;
(3R,4Rおよび3S,4S)−1−(1−{[2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−3−メチルピペリジン−4−カルボン酸;
1−(1−{[2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−4−メチルピペリジン−4−カルボン酸;
1−(1−{[2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−4−(トリフルオロメチル)ピペリジン−4−オール;
1−(1−{[2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−4−フェニルピペリジン−4−カルボン酸;
シス−4−[(1−{[2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸;
1−(1−{[2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)ピペリジン−4−カルボン酸;
[1−(1−{[2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)ピペリジン−4−イル]酢酸;
1−(1−{[2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−イル)−3−ヒドロキシピペリジン−4−カルボン酸;
1−(1−{[2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−カルボン酸;
1−(1−{[2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−イル)ピペリジン−4−カルボン酸;
1−(1−{[2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−イル)−4−フルオロピペリジン−4−カルボン酸;
1−(1−{[2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−イル)−3−フルオロピペリジン−4−カルボン酸;
1−(1−{[2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−イル)−4−(トリフルオロメチル)ピペリジン−4−オール;
[1−(1−{[2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−イル)アゼチジン−3−イル]酢酸;
1−[1−{[2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}−6−(ジメチルカルバモイル)−1H−インダゾール−3−イル]ピペリジン−4−カルボン酸;
1−[1−{[2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}−6−(ヒドロキシメチル)−1H−インダゾール−3−イル]ピペリジン−4−カルボン酸;
1−(4−クロロ−1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−1H−インダゾール−3−イル)ピペリジン−4−カルボン酸;
1−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−4−メチル−1H−インダゾール−3−イル)ピペリジン−4−カルボン酸;
1−(1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)ピペリジン−4−カルボン酸;
1−(1−(2−クロロ−6−シクロブチルベンゾイル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)ピペリジン−4−カルボン酸;
(3R,4Sおよび3S,4R)−1−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−3−メチルピペリジン−4−カルボン酸;
(3R,4Rおよび3S,4S)−1−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−3−メチルピペリジン−4−カルボン酸;
8−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸;
(1R,5S)−9−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−カルボン酸;
1−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−2−エチルピペリジン−4−カルボン酸;
1−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−4−ヒドロキシピペリジン−4−カルボン酸;
(3S,4Rまたは3R,4S)−1−(1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−3−ヒドロキシピペリジン−4−カルボン酸;
(3R,4Sまたは3S,4R)−1−(1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−3−ヒドロキシピペリジン−4−カルボン酸;
(3S,4Rまたは3R,4S)−1−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−3−ヒドロキシピペリジン−4−カルボン酸;
(3R,4Sまたは3S,4R)−1−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−3−ヒドロキシピペリジン−4−カルボン酸;
(3R,4Rおよび3S,4S)−1−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−3−ヒドロキシピペリジン−4−カルボン酸;
(3R,4R)−1−(1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−3−ヒドロキシ−4−メチルピペリジン−4−カルボン酸;
(3S,4Rまたは3R,4S)−1−(1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−3−ヒドロキシ−4−メチルピペリジン−4−カルボン酸;
(3R,4Sまたは3S,4R)−1−(1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−3−ヒドロキシ−4−メチルピペリジン−4−カルボン酸;
1−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−2−オキソピペリジン−4−カルボン酸;
1−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−2−メチルピペリジン−4−カルボン酸;
1−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−6−(3−メトキシアゼチジン−1−カルボニル)−1H−インダゾール−3−イル)ピペリジン−4−カルボン酸;
(S)−1−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−6−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)−1H−インダゾール−3−イル)ピペリジン−4−カルボン酸;
(S)−1−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−6−(3−メトキシピロリジン−1−カルボニル)−1H−インダゾール−3−イル)ピペリジン−4−カルボン酸;
(R)−1−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−6−(3−メトキシピロリジン−1−カルボニル)−1H−インダゾール−3−イル)ピペリジン−4−カルボン酸、
および前記化合物の薬学的に許容されるその塩
から選択される、化合物。 - 請求項1から14のいずれかの請求項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、および1つ以上の医薬的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物。
- 少なくとも1つの付加的な治療活性薬剤をさらに含有する、請求項15に記載の医薬組成物。
- レチノイン酸受容体関連オーファン受容体γt(RORγT)によって媒介される疾患または症状の治療用の薬剤の製造における、請求項1から14のいずれかの請求項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用であって、前記疾患または症状が自己免疫疾患または炎症性疾患である、使用。
- 請求項1から14のいずれかの請求項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、RORγTによって媒介される疾患または症状の治療用の医薬組成物であって、前記疾患または症状が自己免疫疾患または炎症性疾患である、医薬組成物。
- 前記疾患または症状が、多発性硬化症、炎症性腸疾患、クローン病、強直性脊椎炎、乾癬、関節リウマチ、喘息、変形性関節症、川崎病、橋本甲状腺炎または粘膜リーシュマニア症である、請求項18に記載の医薬組成物。
- 前記疾患または症状が、強直性脊椎炎または乾癬である、請求項18に記載の医薬組成物。
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