JP2007516203A - 炎症の治療に有用なインドール類 - Google Patents

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Abstract

X、Y、Z、R、R、R、R及びRが記載した意味を有する式(I)の化合物、及びその薬学的に許容可能な塩を提供するもので、該化合物は、ミクロソームプロスタグランジンEシンターゼ-1の活性阻害が所望される及び/又は必要とされる疾患の治療、特に炎症の治療に有用である。
Figure 2007516203

Description

(発明の分野)
本発明は、ミクロソームのプロスタグランジンEシンターゼ-1(mPGES-1)の阻害剤として有用な化合物である、新規な薬学的に有用な化合物に関する。本化合物は炎症疾患の治療における有用可能性がある。また本発明は、このような化合物の医薬としての使用、それらを含む薬学的組成物、及びその製造のための合成経路にも関する。
(発明の背景)
その性質が炎症性である多くの疾患/障害がある。炎症症状の現在の治療に伴う主要な問題の一つは効能の欠落及び/又は副作用(実際の又はそのように思われているもの)の発生である。
人々に影響を与える炎症疾患には、喘息、炎症性大腸炎、関節リウマチ、変形性関節症、鼻炎、結膜炎及び皮膚炎が含まれる。
また炎症は、痛覚の一般的な原因でもある。炎症性痛覚は多くの理由、例えば乾癬、外科処置又は他の外傷によっても生じるおそれがある。さらに、いくつかの悪性腫瘍は、患者の総合的症状に加えて、炎症性要素も有することが知られている。
シクロオキシゲナーゼ(COX)酵素には2つの形態があり、一つは、多くの細胞及び組織で構成的に発現するもの(COX-1)で、もう一つは、炎症反応中、サイトカイン類等の炎症誘導刺激物により誘発されるもの(COX-2)である。
COXはアラキドン酸を不安定な中間プロスタグランジンH(PGH)に代謝する。PGHは、PGE、PGF2α、PGD、プロスタサイクリン及びトロンボキサンAを含む、他のプロスタグランジン類にさらに代謝される。これらのアラキドン酸代謝産物は、炎症誘導効果を含む、明白な生理学的及び病態生理学的活性を有することが知られている。
特に、PGEは強力な炎症誘導媒介物であること、さらには発熱や痛覚を誘発することが知られている。従って、「NSAIDs」(非ステロイド性抗炎症剤)及び「コキシブ(coxibs)」(選択的COX-2阻害剤)を含む多くの薬剤が、PGEの形成を阻害するために開発されている。これらの薬剤は、COX-1及び/又はCOX-2を阻害し、よってPGEの形成を低減させることにより、主として作用する。
しかしながら、COXを阻害することで、アラキドン酸の全ての代謝産物の形成が低減してしまう結果になり、該代謝産物のいくつかは有益な効果を有していることが知られているために、不具合を有する。この点を考慮し、COXを阻害することにより作用する薬剤は、生物学的効果に悪影響を与える原因となることが知られている、及び/又は推察される。例えば、NSAIDにより、COXを非選択的に阻害すると、胃腸に副作用が生じ、血小板及び腎機能に影響を与えるおそれがある。さらに、コキシブによりCOX-2が選択的に阻害されると、このような胃腸での副作用は低減するが、心臓血管に問題が生じると考えられている。
よって、上述したような副作用を生じることのない炎症疾患の代替治療は、病院においてはまさに有益である。
特に、PGHの炎症誘導媒介物であるPGEへの変換を(好ましくは選択的に)阻害する薬剤により、他の有益なアラキドン酸代謝産物の形成を低減させることなく、炎症反応が低下すると期待される。従って、このような阻害により、上述した所望しない副作用が軽減すると期待される。
PGHは、プロスタグランジンEシンターゼ(PGES)により、PGEに変換され得る。2つのミクロソームのプロスタグランジンEシンターゼ(mPGES-1及びmPGES-2)、及び1つの細胞質プロスタグランジンEシンターゼ(cPGES)が記載されている。
mPGES-1はエイコサノイド及びグルタチオン代謝(MAPEG)ファミリーにおける膜結合タンパク質に属する。このファミリーの他のメンバーには、5-リポキシゲナーゼ-活性化タンパク質(FLAP)、ロイコトリエンCシンターゼ、及びミクロソームグルタチオンS-トランスフェラーゼ(MGST1、MGST2及びMGST3)が含まれる。
よって、mPGES、特にmPGES-1の作用を阻害する、そして特定のアラキドン酸代謝産物PGEの形成を低減可能な薬剤は、炎症の治療に有益であると思われる。
(従来技術)
種々のインドール類とその誘導体は、国際公開第01/30343号、国際公開第96/03377号及び国際公開第99/33800号、米国特許第5189054号及び同6525083号、及び欧州特許出願公開第483881号に開示されている。しかしながら、これらの文献のいずれにも、そこに開示されている化合物が、炎症の治療に使用されることについては、開示も示唆もされていない。
構造的に関連しているインドール類は、国際公開第99/05104号及び欧州特許出願公開第985666号にて、炎症の治療における使用可能性について開示されている。しかしながら、これらの文献には、1位で置換されたインドール類については、開示も示唆もされていない。
他の関連したインドール類は、国際公開第94/13662号、米国特許第5081145号及び欧州特許出願公開第535924号にて、炎症の治療における使用可能性について開示されている。しかしながら、これらの公報のいずれにも、アリール又はヘテロアリール基でインドール環のベンゼノイド部分が直接置換されているインドール類については、開示も示唆もされていない。
米国特許第5081138号及び欧州特許出願公開第166591号には、炎症の治療において使用可能性のあるインドール類が開示されている。しかしながら、これらの公報のいずれにも、カルボン酸基でインドール環の2位が直接置換されたインドール類、又はそれらの誘導体については、開示も示唆もされていない。
国際公開第99/07351号及び国際公開第99/07678号には、炎症の治療において使用可能性のあるインドール類が開示されているが、アリール、ヘテロアリール又はアミド基によりインドールの3位が置換されたインドール類については、開示も示唆もされていない。
国際公開第00/46198号、国際公開第00/46197号、国際公開第00/46195号、国際公開第00/46199号、国際公開第94/14434号、国際公開第96/18393号及び国際公開第02/30895号には、炎症の治療において使用可能性のあるインドール化合物が開示されている。しかしながら、アリール又はヘテロアリール基でインドール環のベンゼノイド部分が直接置換されたものについては、これらの公報のいずれにも特定の開示はない。
また国際公開第98/08818号及び国際公開第99/43672号には、炎症の治療において使用可能性のあるインドール類が開示されている。しかしながら、アリール又はヘテロアリール基により3位で置換されたインドール類、又は窒素原子を介してインドール環に結合するアミン、アミド又はスルホンアミド基等の窒素誘導体については、これらの公報のいすれにも特定の開示はない。
最後に、国際公開第99/43654号及び国際公開第99/43651号には、炎症の治療において使用可能性のあるインドール化合物が記載されている。しかしながら、アリール又はヘテロアリール基により3位で置換されたインドール類、又は窒素原子を介してインドール環に結合するアミン、アミド又はスルホンアミド基等の窒素誘導体で、アリール又はヘテロアリール基でインドール環のベンゼノイド部分がさらに置換されたものについては、これらの公報には特定の開示はない。
(発明の開示)
本発明は、次の式I:
Figure 2007516203
[上式中、
Xは:
i)アリール基又はヘテロアリール基で、その双方の基がAから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの;又は
ii)-N(R)-E-R
を表し;
Eは、単結合、-C(O)-又は-S(O)-を表し;
Yは、-CHOH、-C(O)N(H)R、-C(O)N(H)OR又は-C(O)ORを表し;
Zは、C1−8アルキレン又はC2−8ヘテロアルキレン鎖を表し、その双方ともが;
(i)一又は複数の不飽和(例えば二重又は三重結合)を有していてもよく;
(ii)ハロ、-R、-N(R)(R)、-OR、及び=Oから選択される一又は複数の置換基により置換されていてもよく;及び/又は
(iii)C1−8アルキレン又はC2−8ヘテロアルキレン鎖の、任意の一又は複数(例えば1又は2)のメンバーの間で形成される付加的な3-ないし8員環の一部を形成するものであってよく、また該環は、1〜3のヘテロ原子及び/又は1〜3の不飽和(例えば二重又は三重結合)を有していてよく、また該環は、ハロ、-R、-N(R)(R)、-OR、及び=Oから選択される一又は複数の置換基によりそれ自身置換されていてもよく;
は、アリール基又はヘテロアリール基で、その双方がAから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいものを表し;
、R、R及びR基の一つは、アリール基又はヘテロアリール基(その双方がAから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの)を表し;また
a)他の基は独立して、水素 、G、アリール基、ヘテロアリール基(最後の2つの基はAから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよい)、C1−6アルキル、C3−10(例えばC3−8)シクロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、又はC3−8ヘテロシクロアルキル(最後の5つの基は、G及び/又はQから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよい)から選択され;及び/又は
b)互いに隣接する任意の2つの他の基は、場合によっては結合して、式Iの化合物に必須のベンゼン環の2つの炭素原子と共に、一又は複数(例えば1〜3)のヘテロ原子及び/又は1〜3の不飽和(例えば二重又は三重結合)を有していてもよい5-ないし6員環を形成し、該環はハロ、-R、-OR及び=Oから選択される一又は複数の置換基によりそれ自身置換されていてもよく;
Aは、上述した各々の場合において:
I)アリール基又はヘテロアリール基で、その双方がBから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの;
II)C1−6アルキル、C3−10(例えばC3−8)シクロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、又はC3−8ヘテロシクロアルキル基で、その全てが、G及び/又はQから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの;又は
III)G基;
を表し、又は
IV)2つの隣接するA置換基は、互いに結合して、2つのA置換基が結合しているアリール又はヘテロアリール基の必須原子と共に、一又は複数(例えば1〜3)のヘテロ原子及び/又は1〜3の不飽和(例えば二重又は三重結合)を有していてもよい、さらなる5-ないし6員環を形成してよく、該環はハロ、-R、-OR及び=Oから選択される一又は複数の置換基によりそれ自身置換されていてもよく;
は、上述した各々の場合において、ハロ、シアノ、-N、-NO、-ONO、又は-A-R10を表し;
ここでAは、-C(Q)A-、-S(O)-、-N(R11)A-、-OA-及び-S-から選択されるスペーサー基、又は単結合を表し;
さらにAは、A又は-S-を表し;
は、Aを表し;
は、A、-C(Q)N(R11)C(Q)N(R11)-、-C(Q)N(R11)C(Q)O-、-C(Q)N(R11)S(O)N(R11)-、-C(Q)S-、-S(O)N(R11)C(Q)N(R11)-、-S(O)N(R11)C(Q)O-、-S(O)N(R11)S(O)N(R11)-又は-S(O)O-を表し;
は、A又は-S(O)O-を表し;
は、単結合、-N(R11)-又は-O-を表し;
は、単結合、-C(Q)-、-C(Q)N(R11)-、-C(Q)O-、-S(O)-又は-S(O)N(R11)を表し;
及びQは独立して、上述した各々の場合において、=O、=S、=NR10、=NN(R10)(R11)、=NOR10、=NS(O)N(R10)(R11)、=NCN、=C(H)NO又は=C(R10)(R11)を表し;
及びRは独立して、上述した各々の場合において:
I)水素;
II)アリール基又はヘテロアリール基で、その双方がBから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの;又は
III)C1−6アルキル、C3−10(例えばC3−8)シクロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、又はC3−8ヘテロシクロアルキル基で、その全ての基が、G及び/又はQから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの;
を表し、又は
及びRは、互いに結合して、R及びRがそれぞれ結合しているN原子及び-E-基と共に、1〜3のヘテロ原子及び/又は1〜3の不飽和(例えば二重又は三重結合)を有していてもよい5-ないし8員環を形成してよく、該環は、G及び/又はQから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく;
Bは、上述した各々の場合において:
I)アリール基又はヘテロアリール基で、その双方がGから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの、及び/又はアリール又はヘテロアリール基の任意の2つの隣接する原子が互いに結合して、一又は複数(例えば1〜3)のヘテロ原子及び/又は1〜3の不飽和(例えば二重又は三重結合)を有していてもよい、さらなる5-ないし6員環を形成してよく、該環が、ハロ、-R、-OR及び=Oから選択される一又は複数の置換基によりそれ自身置換されていてもよいもの;
II)C1−6アルキル、C3−10(例えばC3−8)シクロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、又はC3−8ヘテロシクロアルキル基で、その全てが、G及び/又はQから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの;又は
III)G基;
を表し、又は
IV)2つの隣接するB置換基は、互いに結合して、2つのB置換基が結合しているアリール又はヘテロアリール基の必須原子と共に、一又は複数(例えば1〜3)のヘテロ原子及び/又は1〜3の不飽和(例えば二重又は三重結合)を有していてもよい、さらなる5-ないし6員環を形成してよく、該環はハロ、-R、-OR及び=Oから選択される一又は複数の置換基によりそれ自身置換されていてもよく;
は、上述した各々の場合において、ハロ、シアノ、-N、-NO、-ONO、又は-A-R12を表し;
ここでAは、-C(Q)A-、-S(O)10-、-N(R13)A11-、-OA12-及び-S-から選択されるスペーサー基、又は単結合を表し;
さらにAは、A13又は-S-を表し;
10は、A13を表し;
11は、A14、-C(Q)N(R13)C(Q)N(R13)-、-C(Q)N(R13)C(Q)O-、-C(Q)N(R13)S(O)N(R13)-、-C(Q)S-、-S(O)N(R13)C(Q)N(R13)-、-S(O)N(R13)C(Q)O-、-S(O)N(R13)S(O)N(R13)-又は-S(O)O-を表し;
12は、A14又は-S(O)O-を表し;
13は、単結合、-N(R13)-又は-O-を表し;
14は、単結合、-C(Q)-、-C(Q)N(R13)-、-C(Q)O-、-S(O)-又は-S(O)N(R13)を表し;
及びQは独立して、上述した各々の場合において、=O、=S、=NR12、=NN(R12)(R13)、=NOR12、=NS(O)N(R12)(R13)、=NCN、=C(H)NO又は=C(R12)(R13)を表し;
、R、R10、R11、R12及びR13は独立して、
i)水素;
ii)アリール又はヘテロアリール基で、その双方がGから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの、及び/又はアリール又はヘテロアリール基の任意の2つの隣接する原子が互いに結合して、一又は複数(例えば1〜3)のヘテロ原子を有していてもよい、さらなる5-ないし6員環を形成してよく、該環が、ハロ、-R14、-OR14及び=Oから選択される一又は複数の置換基によりそれ自身置換されていてもよいもの;又は
iii)C1−6アルキル、C3−10(例えばC3−8)シクロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、又はC3−8ヘテロシクロアルキル基で、その全てが、G及び/又はWから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの;
から選択され;又は
、R、R10、R11、R12及びR13の任意の対は、例えば同一又は隣接原子上に存在する場合は、互いに結合して、それら又は他の関連原子と共に、1〜3のヘテロ原子及び/又は1〜3の不飽和(例えば二重又は三重結合)を有していてもよい、さらなる5-ないし8員環を形成してよく、該環はG及び/又はWから選択される一又は複数の置換基によりそれ自身置換されていてもよく;
は、上述した各々の場合において、ハロ、シアノ、-N、-NO、-ONO、又は-A15-R15を表し;
ここでA15は、-C(W)A16-、-S(O)17-、-N(R16)A18-、-OA19-及び-S-から選択されるスペーサー基、又は単結合を表し;
さらにA16は、A20又は-S-を表し;
17は、A20を表し;
18は、A21、-C(W)N(R16)C(W)N(R16)-、-C(W)N(R16)C(W)O-、-C(W)N(R16)S(O)N(R16)-、-C(W)S-、-S(O)N(R16)C(W)N(R16)-、-S(O)N(R16)C(W)O-、-S(O)N(R16)S(O)N(R16)-又は-S(O)O-を表し;
19は、A21又は-S(O)O-を表し;
20は、単結合、-N(R16)-又は-O-を表し;
21は、単結合、-C(W)-、-C(W)N(R16)-、-C(W)O-、-S(O)-又は-S(O)N(R16)を表し;
及びWは独立して、上述した各々の場合において、=O、=S、=NR15、=NN(R16)(R16)、=NOR15、=NS(O)N(R15)(R16)、=NCN、=C(H)NO又は=C(R15)(R16)を表し;
14、R15及びR16は独立して、
i)水素;
ii)メチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシ及び/又はジメチルメチレンジオキシ、Gから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいアリール又はヘテロアリール基;又は
iii)C1−6アルキル、C3−10(例えばC3−8)シクロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、又はC3−8ヘテロシクロアルキル基で、その全てが、G及び/又はJから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの;
から選択され;又は
14、R15及びR16の任意の対は、例えば同一又は隣接原子上に存在する場合は、互いに結合して、それら又は他の関連原子と共に、1〜3のヘテロ原子及び/又は1〜3の不飽和(例えば二重又は三重結合)を有していてもよい、さらなる5-ないし7員環を形成してよく、該環はG及び/又はJから選択される一又は複数の置換基によりそれ自身置換されていてもよく;
は、上述した各々の場合において、ハロ、シアノ、-N、-NO、-ONO、又は-A22-R17を表し;
ここでA22は、-C(O)A23-、-S(O)24-、-N(R18)A25-、-OA26-及び-S-から選択されるスペーサー基、又は単結合を表し;
さらにA23は、A27又は-S-を表し;
24は、A27を表し;
25は、A28、-C(O)N(R18)C(O)N(R18)-、-C(O)N(R18)C(O)O-、-C(O)N(R18)S(O)N(R18)-、-C(O)S-、-S(O)N(R18)C(O)N(R18)-、-S(O)N(R18)C(O)O-、-S(O)N(R18)S(O)N(R18)-又は-S(O)O-を表し;
26は、A28又は-S(O)O-を表し;
27は、単結合、-N(R18)-又は-O-を表し;
28は、単結合、-C(O)-、-C(O)N(R18)-、-C(O)O-、-S(O)-又は-S(O)N(R18)を表し;
Jは、上述した各々の場合において、=O、=S、=NR17、=NN(R17)(R18)、=NOR17、=NS(O)N(R17)(R18)、=NCN、=C(H)NO又は=C(R17)(R18)を表し;
17及びR18は独立して、水素及びC1−6アルキルから選択され、後者の基はハロ、-NH、-N(H)Me、-N(H)Et、-N(H)i-Pr、-NMe、-N(Me)Et、-N(Me)i-Pr、-NEt、-OH、-OMe、-OEt、-Oi-Pr及び=Oから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく;及び
nは、上述した各々の場合において、1又は2を表す]
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで該化合物及び塩は、以下「本発明の化合物」と称される。
薬学的に許容可能な塩には、酸付加塩及び塩基付加塩が含まれる。そのような塩は従来からの手段、場合によっては溶媒、又は塩が不溶性である媒質中において、例えば本発明の化合物の遊離酸又は遊離塩基形態のものと、適切な酸又は塩基の一又は複数の等価物とを反応させ、続いて標準的な技術(例えば真空中、凍結乾燥又は濾過)を使用して、前記溶媒又は前記媒体を除去することによって形成され得る。また塩は、塩の形態の本発明の化合物の対イオンを、例えば適切なイオン交換樹脂を使用して、他の対イオンと交換することによって調製することもできる。
本発明の化合物は二重結合を含んでいてもよく、よって各個々の二重結合についてE(entgegen 反対側)及びZ(zusammen 同じ側)幾何異性体として存在しうる。全てのそのような異性体とその混合物が本発明の範囲に含まれる。
さらに本発明の化合物はまた互変異性を示しうる。全ての互変異性形態とその混合物が本発明の範囲に含まれる。
本発明の化合物はまた一又は複数の不斉炭素原子を含んでいてもよく、従って光学的及び/又はジアステレオ異性を示しうる。ジアステレオ異性体は、従来からの技術、例えばクロマトグラフィー又は分別晶出を使用して分離することができる。様々な立体異性体は、例えば分別晶出又はHPLCのような従来からの技術を使用して化合物のラセミ又は他の混合物の分離によって単離することができる。あるいは、所望の光学異性体は、ラセミ化又はエピマー化を引き起こさない条件で適切な光学的に活性な出発材料を反応させ(すなわち「キラルプール」法)、続いて適切な段階で除去可能な「キラル補助基」と適切な出発材料とを反応させ、例えばホモキラル酸で誘導体化させ(すなわち、動力学的分割を含む分割)、その後に従来からの手段、例えばHPLC又はシリカでのクロマトグラフィーにより、もしくは当業者に公知の全ての条件下で、適切なキラル試薬又はキラル触媒と反応させることにより作製され得る。全ての立体異性体とその混合物が本発明の範囲に含まれる。
他に特定されない限り、ここで定義されるC1−qアルキル基(ここで、qは範囲の上限である)は直鎖状鎖であり得、あるいは炭素原子の数が十分な場合(つまり、最小3個)は分枝状鎖であり得る。挙げることができるC1−6アルキル基には、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、n-ヘキシル、及びイソヘキシルが含まれる。
ここで定義されるC1−qアルキレン鎖(ここで、qは範囲の上限である)は直鎖状鎖のアルキル基であり、該基は各末端に結合している。
ここで定義されるCv−qヘテロアルキレン鎖(ここで、vは範囲の下限であり、qは上限である)はCv−qアルキレン鎖であり、一又は複数(例えば1〜q-1)の炭素原子は、ヘテロ原子で置き換えられている。
ここで定義されるC2−qアルケニル基(ここで、qは範囲の上限である)は直鎖状鎖であり得、あるいは炭素原子の数が十分な場合(つまり、最小3個)は分枝状鎖であり得る。そのようなアルケニル基は一又は複数の二重結合を含んでいてもよい。挙げることができるC2−6アルケニル基には、エテニル(すなわちビニル)、1-プロペニル、2-プロペニル(すなわちアリル)、プロパジエニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、1,3-ブタジエニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、4-ペンテニル及び5-ヘキセニルが含まれる。
ここで定義されるC2−qアルキニル基(ここで、qは範囲の上限である)は直鎖状鎖であり得、あるいは炭素原子の数が十分な場合(つまり、最小4個)は分枝状鎖であり得る。そのようなアルキニル基は一又は複数の三重結合を含んでいてもよい。挙げることができるC2−6アルキニル基には、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、3-ブチニル、1-ペンチニル、2-ペンチニル、4-ペンチニル、1-ヘキシニル、3-ヘキシニル、及び5-ヘキシニルが含まれる。
挙げることができるC3−qシクロアルキル基(ここで、qは範囲の上限である)には、単環又は二環アルキル基、又は縮合環系、例えば3の縮合シクロアルキル基が含まれる。そのようなシクロアルキル基は飽和であってもよく、一又は複数の二重又は三重結合を含むもの(例えばC3−qシクロアルケニル又はC3−qシクロアルキニル基を形成)であってもよい。挙げることができるC3−q(例えばC3−10)シクロアルキル基には、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロへプテニル、シクロオクテニル、シクロオクチニル、ビシクロヘプチル、ビシクロオクチル、及びビシクロオクテニルが含まれる。置換基はシクロアルキル基の任意の点に結合しうる。さらに、置換基が他の環状化合物である場合は、環状置換基は単一の原子を介してシクロアルキル基に結合し、いわゆる「スピロ」化合物を形成していてもよい。
挙げることができるC3−qヘテロシクロアルキル基(ここで、qは範囲の上限である)には、環系の原子の少なくとも一つ(例えば1〜4)が炭素以外(つまりヘテロ原子)である単環又は二環アルキル基が含まれる。さらに、そのようなヘテロシクロアルキル基は飽和であってもよく、一又は複数の二重及び/又は三重結合を含み、例えばC3−qヘテロシクロアルケニル又はC3−qヘテロシクロアルキニル基を形成するものであってもよい。挙げることができるC3−qヘテロシクロアルキル基には、アジリジニル、アゼチジニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロピロリル(2,5-ジヒドロピロリルを含む)、ジオキソラニル(1,3-ジオキソラニルを含む)、ジオキサニル(1,3-ジオキサニル及び1,4-ジオキサニルを含む)、ジチアニル(1,4-ジチアニルを含む)、ジチオラニル(1,3-ジチオラニルを含む)、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、モルホリニル、オキセタニル、オキシラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピロリニル、キヌクリジニル、スルホラニル、3-スルホレニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピリジル、チエタニル、チイラニル、チオラニル、チオモルホリニル、トリチアニル(1,3,5-トリチアニルを含む)、トロパニル等々が含まれる。ヘテロシクロアルキル基上の置換基は、適切ならば、ヘテロ原子を含む環系の任意の原子上に位置し得る。さらに、置換基が他の環状化合物である場合は、環状置換基は単一の原子を介してヘテロシクロアルキル基に結合し、いわゆる「スピロ」化合物を形成していてもよい。ヘテロシクロアルキル基の結合点は、(適切ならば)ヘテロ原子を含む環系の任意の原子、又は環系の一部として存在し得る任意の縮合炭素環上の原子を介するものであり得る。ヘテロシクロアルキル基はまたN-又はS-酸化形態であってもよい。
「ハロ」という用語は、ここで使用される場合は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含む。
挙げることができるアリール基はC6−13アリール(例えばC6−10)基を含む。そのような基は単環、二環又は三環であってよく、6〜13の環炭素原子を有し、その少なくとも一つの環が芳香族性である。C6−13アリール基には、フェニル、ナフチル等々、例えば1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニル、及びフルオレニルが含まれる。アリール基の結合点は環系の任意の原子を介しうる。
挙げることができるヘテロアリール基には、5〜10員のものが含まれる。そのような基は単環、二環又は三環であり得、環の少なくとも一つが芳香族性であり、環系の原子の少なくとも一つ(例えば1〜4)が炭素以外(つまりヘテロ原子)である。挙げることができるヘテロアリール基には、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキセピニル、ベンゾジオキソリル(1,3-ベンゾジオキソリルを含む)、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチアゾリル(2,1,3-ベンゾチアゾリルを含む)、ベンゾオキサジアゾリル(2,1,3-ベンゾオキサジアゾリルを含む)、ベンゾオキサジニル(3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジニルを含む)、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾモルホリニル、ベンゾセレナジアゾリル(2,1,3-ベンゾセレナジアゾリルを含む)、ベンゾチエニル、カルバゾリル、クロマニル、シノリニル、フラニル、イミダゾリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジル、インダゾリル、インドリニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル(1,5-ナフチリジニル及び1,8-ナフチリジニルを含む)、オキサジアゾリル(1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル及び1,3,4-オキサジアゾリルを含む)、オキサゾリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノリジニル、キノキサリニル、テトラヒドロイソキノリニル(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリニル及び5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリニルを含む)、テトラヒドロキノリニル(1,2,3,4-テトラヒドロキノリニル及び5,6,7,8-テトラヒドロキノリニル)、テトラゾリル、チアジアゾリル(1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル及び1,3,4-チアジアゾリルを含む)、チアゾリル、チオクロマニル、チエニル、トリアゾリル(1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル及び1,3,4-トリアゾリルを含む)等々が含まれる。ヘテロアリール基の結合点は、(適切ならば)ヘテロ原子(例えば窒素原子)を含む環系の任意の原子、又は環系の一部として存在しうる任意の縮合炭素環上の原子を介するものであり得る。ヘテロアリール基はまたN-又はS-酸化形態であってもよい。
挙げることができるヘテロ原子には酸素、窒素、硫黄及びセレンが含まれる。
疑念を避けるために、置換されていてもよいメチレンジオキシ基は、環系に結合している場合、環系の任意の2つの隣接する原子の間に形成される。
疑念を避けるために、本発明の化合物における2又はそれ以上の置換基が同一でありうる場合には、各置換基の実際の同一性は決して互いに依存しない。例えば、RとRが共に一又は複数のC1−6アルキル基によって置換されたアリール基である状況では、問題のアルキル基は同一か又は異なっていてもよい。同様に、基がここで定義された一を越える置換基によって置換されている場合は、個々の置換基の同一性は相互に依存していると見なされることはない。例えば、X及び/又はRが、例えばC1−6アルキルに加えてGで置換されたアリール基を表す場合、C1−6アルキルはGで置換されており、2つのG基の同一性は相互に依存していると見なされることはない。
挙げることのできる化合物には、Eが-C(O)-を表し、任意の2つの隣接するR、R、R又はR基、隣接するA置換基、隣接するB置換基、及び/又はBがアリール又はヘテロアリールを表す場合に、それらのアリール又はヘテロアリール基の隣接する原子が結合して、5-ないし6員環を形成し、該環が完全に飽和しているものが含まれる。
本発明の好ましい化合物には:
Yが、-CHOH、又は好ましくは-C(O)N(H)R、-C(O)N(H)OR又は-C(O)ORを表し;
が、単結合、-C(Q)A-、-S(O)10-、-N(R13)A11-、又は-OA12-を表し;
がA13を表し;
11がA14を表し;
が、=O、=NN(R12)(R13)、=NOR12、=NS(O)N(R12)(R13)、=NCN、又は=C(H)NOを表し;
が=Oを表し;
15が、単結合、-C(W)A16-、-S(O)17-、-N(R16)A18-、又は-OA19-を表し;
16がA20を表し;
18がA21を表し;
が、=O、=NN(R15)(R16)、=NOR15、=NS(O)N(R15)(R16)、=NCN、又は=C(H)NOを表し;
が=Oを表し;
14、R15及びR16の任意の対が互いに結合して、さらなる置換されていてもよい5-ないし7員環を形成しており、該環が1つのみの不飽和を有していてよく;
22が、単結合、-C(O)A23-、-S(O)24-、-N(R18)A25-、又は-OA26-を表し;
23がA27を表し;
25がA28を表し;及び/又は
Jが、=O、=NN(R17)(R18)、=NOR17、=NS(O)N(R17)(R18)、=NCN、又は=C(H)NOを表す;
ものが含まれる。
本発明のさらに好ましい化合物には:
Yが、-CHOH、又は好ましくは-C(O)N(H)R、又は-C(O)ORを表し;
Zを表し得る、C1−8アルキレン又はC2−8ヘテロアルキレン鎖の任意の2つのメンバーが、さらに付加的な置換されていてもよい3-ないし8員環の一部を形成する場合に、該環が1ないし2のヘテロ原子及び/又は1の不飽和を有していてもよく;
が、-S-、又は好ましくは、単結合、-C(Q)A-、-S(O)-、-N(R11)A-、又は-OA-を表し;
がAを表し;
がAを表し;
が、=O、=NOR10、=NS(O)N(R10)(R11)、=NCN、又は=C(H)NOを表し;
が=Oを表し;
Bを表し得る、置換されていてもよいアリール又はヘテロアリール基の2つの隣接する原子が互いに結合して、さらなる置換されていてもよい環を形成する場合に、該環の一部を形成する二価の結合置換基が、メチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシ及びジメチルメチレンジオキシから選択され;
が、=O、=NOR12、=NS(O)N(R12)(R13)、=NCN、又は=C(H)NOを表し;
及びRが結合して、置換されていてもよい5-ないし8員環を形成する場合に、該環が1つのみの不飽和を有していてよく;
、R、R10、R11、R12及び/又はR13を表し得る、置換されていてもよいアリール又はヘテロアリール基の2つの隣接する原子が互いに結合して、さらなる置換されていてもよい環を形成する場合に、該環の一部を形成する二価の結合置換基が、メチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシ及びジメチルメチレンジオキシから選択され;
が、=O、=NOR15、=NS(O)N(R15)(R16)、=NCN、又は=C(H)NOを表し;及び/又は
14、R15及びR16が独立して、アリール又はヘテロアリールを表し、その双方の基がハロ、-NH、-N(H)Me、-N(H)Et、-N(H)i-Pr、-NMe、-N(Me)Et、-N(Me)i-Pr、-NEt、-OH、-OMe、-OEt、-Oi-Pr及び=Oから選択される一又は複数の置換基により置換されていてもよく、又はR14、R15及びR16が、好ましくは水素又はC1−6アルキルであり、後者の基が、ハロ、-NH、-N(H)Me、-N(H)Et、-N(H)i-Pr、-NMe、-N(Me)Et、-N(Me)i-Pr、-NEt、-OH、-OMe、-OEt、-Oi-Pr及び=Oから選択される一又は複数の置換基により置換されていてもよい;
ものが含まれる。
さらに好ましい化合物には:
Yが、-CHOH、-C(O)NHR、又は好ましくは-C(O)ORを表し;
Zを表し得る、C1−8アルキレン又はC2−8ヘテロアルキレン鎖の任意の一又は複数のメンバーが、付加的な環の一部を形成する場合に、該環が、C1−8アルキレン又はC2−8ヘテロアルキレン鎖の同一又は隣接する炭素原子と共に形成されるシクロプロピル基であり;
、R、R又はRの任意の隣接する対が結合して、置換されていてもよい環を形成する場合に、該環の一部を形成する二価の結合置換基が、メチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシ又はジメチルメチレンジオキシ基であり;
任意の2つの隣接するA置換基が結合して、置換されていてもよい環を形成する場合に、該環の一部を形成する二価の結合置換基が、メチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシ及びジメチルメチレンジオキシから選択され;
任意の2つの隣接するB置換基が結合して、置換されていてもよい環を形成する場合に、該環の一部を形成する二価の結合置換基が、メチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシ及びジメチルメチレンジオキシから選択され;
及びRが結合して、置換されていてもよい環を形成する場合に、該環が5-ないし6員環であり;
、R、R10、R11、R12及びR13の任意の対が結合して、さらなる置換されていてもよい環を形成する場合に、該環が1つのみの不飽和を有しており;及び/又は
nが2を表す;
ものが含まれる。
本発明の好ましい化合物には、R、及び(それらがアリール又はヘテロアリール基を表す場合に)X、R、R、R及び/又はRは、置換されていてもよいフェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジル(例えば2-ピリジル、3-ピリジル又は4-ピリジル)、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、キノリニル、1,2,3,4-テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリニル、キノリジニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロマニル、ベンゾチエニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、1,3-ベンゾジオキソリル、ベンゾチアゾリル、及び/又はベンゾジオキサニル基を表すものが含まれる。
の好ましい定義には、置換されていてもよいフルオレニル(例えば2-フルオレニル)又はピリジル、特に置換されていてもよいフェニルが含まれる。
Xの好ましい定義には、Xが置換されていてもよいアリール又はヘテロアリール基を表す場合に、置換されていてもよいフェニル、チエニル(例えば2-チエニル)、ピリジル(例えば3-ピリジル及び4-ピリジル)、ピラゾリル、ピラジニル又はキノリニルが含まれる。
、R、R及びRの好ましい定義には、それらが置換されていてもよいアリール又はヘテロアリール基を表す場合に、置換されていてもよいフェニル、ピリジル(例えば3-ピリジル)又はナフチル(例えば1-ナフチル)が含まれる。
本発明のさらなる好ましい化合物には:
Zが、C1−6アルキレン、例えばメチレン、プロピレン又はヘキシレンを表し、鎖における炭素原子の一つが、例えばオキシペンチレン基が形成されるように、ヘテロ原子(例えば酸素)で置き換えられてもよく;
が、水素又はGを表し;
が、水素、フェニル又はピリジル(例えば3-ピリジル)を表し、後者の2つの基がAから選択される一又は複数の置換基により置換されていてもよく;
が、水素、フェニル又はナフチルを表し、後者の2つの基がAから選択される一又は複数の置換基により置換されていてもよく;
が、水素又はフェニルを表し、後者の基がAから選択される一又は複数の置換基により置換されていてもよく、又は好ましくは未置換であり;
、R、R又はRが、置換されていてもよいフェニル、ピリジル又はナフチル基を表す場合に、式Iのインドールに必須のベンゼン環における他の置換基(すなわち、R、R、R又はR(適切であるならば))が、水素又はGを表し;
AがGを表し、又は任意の2つの隣接するA置換基が結合してさらなる環を形成し、ここで該環の一部を形成する二価の結合置換基が好ましくはメチレンジオキシであり、該基が好ましくは未置換であり;
が、ハロ(例えばクロロ又はフルオロ)、シアノ、-NO、又は-A-R10を表し;
がAを表し;
が単結合を表し;
がAを表し;
がA、及び好ましくは単結合を表し;
が、単結合、-C(Q)-又は-S(O)-を表し;
が=Oを表し;
が、水素原子又はC1−3アルキル基(例えばメチル又はエチル)を表し、後者の基がGで置換されていてもよく;
が、アリール基(例えばフェニル)又はヘテロアリール基(例えばピリジル)を表し、後者の2つの基がBから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく、又はRが、C1−4アルキル(例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル(例えばn-ブチル又はt-ブチル))、C2−4アルケニル(例えばエテニル)又はC5−10シクロアルキル(例えばシクロヘキシル又はアダマンチル)を表し、後者の3つの基がGから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく;
及びRは場合によっては結合して、=Oにより置換されていてもよい5-ないし6員環を形成し;
BがGを表し;
が、ハロ(例えばクロロ又はフルオロ)、シアノ、-NO、又は-A-R12を表し;
が、単結合、-N(R13)A11-、又は-OA12-を表し;
11及びA12が独立して、A14を表し;
14が単結合を表し;
が、C1−3アルキル(例えばエチル)、又は好ましくは水素を表し;
10が、水素、アリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばテトラゾリル)、C1−4アルキル(例えばメチル、エチル、イソプロピル又はブチル(例えばn-ブチル又はt-ブチル))、C2−4アルケニル(例えばエテニル又はブテニル(例えばブト-3-エニル))又はC5−6シクロアルキル(例えばシクロヘキシル)を表し、後者の5つの基がGから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく;
11が、水素又はC2−4アルケニル(例えばプロペニル(例えばプロペン-2-イル、すなわちアリル))を表し;
12が、水素、アリール基(例えばフェニル基)、ヘテロアリール基(例えばピロリル基)、C1−4アルキル(例えばメチル、イソプロピル又はブチル(例えばn-ブチル又はt-ブチル))又はC5−10シクロアルキル(例えばシクロヘキシル又はアダマンチル)を表し、後者の4つの基がGから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく;
13が、水素又はC1−3アルキル(例えばメチル)を表し;
が、ハロ(例えばフルオロ)又は-A15-R15を表し;
15が、単結合又は-OA19-を表し;
19が単結合を表し;
15が、水素、C1−3アルキル(例えばC1−2アルキル(例えばメチル)又はアリール(例えばフェニル))を表す;
ものが含まれる。
、R、R及び(それらがアリール又はヘテロアリール基である場合に)X、R、R、R及びR基における好ましい任意の置換基は:
ハロ(例えばクロロ、フルオロ又はブロモ);
-NO
シアノ;
メチレンジオキシ;
1−6アルキルで、該アルキル基が直鎖状又は分枝状(例えばC1−4アルキル(メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、s-ブチル、イソブチル又はt-ブチルを含む)、n-ペンチル、イソペンチル、n-ヘキシル又はイソヘキシル)であってよく、またアルキル基がハロ(例えばフルオロ)基(例えば、-CHF、-CHF又は-CFが形成されるように)、アリール基(例えばフェニル)及びOR19から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの;
2−6アルケニル(例えばチエニル、1-プロペニル、2-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、4-ペンテニル又は5-ヘキセニル);
3−10(例えばC3−8)シクロアルキル(例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロオクチル)で、C1−6アルキル(例えばメチル)で置換されていてもよいもの;
ハロ(例えばフルオロ、又は特にクロロ)及びOR19から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいフェニル;
一又は複数のC1−6アルキル基(例えばメチル)で置換されていてもよい、ピロリル及びテトラゾリルから選択されるヘテロアリール基;
メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル;
=O;
-OR19
-N(R19)R20
-C(O)OR19
-C(O)R19
-C(O)N(R19)R20
-S(O)N(R19)R20;及び/又は
-N(R19)S(O)21;で
ここでR19及びR20が独立して、上述にて使用される各々の場合において、水素、フェニル、C1−4アルケニル(例えばプロペニル(例えばプロペン-2-イル、すなわちアリル))又はブテニル(例えばブト-3-エニル)、C1−6アルキル(例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル又はt-ブチル)で、アルキル基が一又は複数のフルオロ原子又はフェニル基により置換されていてもよいものを表すもの;
21が、フェニル又はC1−6アルキル(例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル又はt-ブチル)で、アルキル基が一又は複数のフルオロ原子により置換されていてもよいものを表すもの;
から選択される。
Xがアリール又はヘテロアリール基を表す場合、このような基における置換基は、好ましくはカルボキシ、アセチル、メトキシ、-NO、フルオロ、メチル、クロロ、ヒドロキシメチル、エチル、イソプロポキシ、トリフルオロメトキシ及びメチルチオから選択される。
基における好ましい任意の置換基には、フェノキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、フルオロ、クロロ、シアノ、カルバモイル、トリフルオロメトキシ、テトラゾリル(例えば2H-テトラゾール-5-イル)及びメチルが含まれる。
それらがアリール又はヘテロアリール基を表す場合、R、R、R又はR基における好ましい任意の置換基には、t-ブチル、メチレンジオキシ、ベンジルオキシ、ニトロ、メトキシ、アセチル、クロロ、フルオロ、N-アリル-N-メタンスルホニル、シアノ、トリフルオロメチル、2,2-ジメチルプロピオニルアミノ、メタンスルホニルアミノ、アミノ、ブト-3-エニルアミノ、イソプロポキシ、メチルチオ、メチルスルホニル、エテニル(すなわちビニル)、トリフルオロメトキシ、シクロヘキシル、n-ブチル、カルボキシ及びヒドロキシメチルが含まれる。
における好ましい任意の置換基(Rが水素を表さず、結合しないでRと共に環を形成する場合)には、置換されていてもよいフェニル基が含まれる。このようなフェニル基における任意の置換基には、ハロ(例えばフルオロ)及びC1−3アルコキシ(例えばメトキシ)が含まれ、該置換基は、好ましくはフェニル環の4位にある。
における好ましい任意の置換基(Rが結合しないでRと共に環を形成する場合)には、クロロ、メトキシ、アミノ、メチル、ジメチルアミノ、フェニル、4-メトキシフェニル、アダマンチル、シクロヘキシル、3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシル、イソプロポキシ、トリフルオロメチル、t-ブチル、n-ブチル、イソプロピル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ピロール(例えば2,5-ジメチルピロール)及びニトロが含まれる。
本発明の特に好ましい化合物には、以下に記載する実施例のものが含まれる。
本発明の化合物は、例えば以下に記載されているような、当業者によく知られている技術に従い作製され得る。
本発明のさらなる態様では、式Iの化合物の調製方法が提供されており、該方法には以下のことが含まれる:
(i)次の式II:
Figure 2007516203
[上式中、X、Y、R、R、R及びRは、上述にて定義したものである]
の化合物と、次の式III:
Figure 2007516203
[上式中、Lは適切な脱離基、例えばハロ(例えばクロロ、ブロモ又はヨード)、カルボキシラート基、スルホニラート基(例えば-OS(O)CF、-OS(O)CH、-OS(O)PhMe又はノナフラート類(nonaflates))、又はN-イミダゾリル基を表し、R及びZは上述にて定義したものである]
の化合物とを、適切な塩基(例えば水素化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ピロリジノピリジン、ピリジン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、トリメチルアミン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルアミン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ-7-エン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、N-エチル-ジイソプロピルアミン、N-(メチルポリスチレン)-4-(メチルアミノ)ピリジン、リチウムジイソプロピルアミド又はそれらの混合物)、及び適切な溶媒(例えばテトラヒドロフラン、ピリジン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、トリフルオロメチルベンゼン、ジメチルスルホキシド又はトリエチルアミン)の存在下、例えば約0℃〜室温、又は室温以上(例えば40-180℃まで)で反応させる。好ましい塩基/溶媒系には、水素化ナトリウム/ジメチルホルムアミド、ジメチルアミノピリジン/ピリジン、水酸化ナトリウム/ジクロロメタン(場合によっては、相間移動触媒(例えばテトラブチルアンモニウムヒドロゲンスルファート)の存在下による)、リチウムジイソプロピルアミド/テトラヒドロフラン、水酸化カリウム/ジメチルスルホキシドが含まれる。挙げることのできる他の系には、ナトリウム/アンモニアが含まれる。
(ii)次の式IV:
Figure 2007516203
[上式中、LはL又はLを表し、ここでLは脱離基、例えばハロ(例えばクロロ、ブロモ又はヨード)、スルホニラート基(例えば-OS(O)CF、-OS(O)CH、-OS(O)PhMe又はノナフラート類)、又は-B(OH)を表し、Lは脱離基、例えば-B(OH)、-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル、-SnBu、又は当業者に公知の類似した基を表し、Lは、インドールのベンゼノイド環の一又は複数の炭素原子に結合しており、ベンゼノイド環の残りの位置は、適切であるならば1〜3(L置換基の数に依存する)の置換基RないしRで置換されており、Z、X、Y、R、R、R、R及びRは上述にて定義したものである]
の化合物と、式V
Figure 2007516203
[上式中、R22はR、R、R又はR(必要に応じて)を表し、上述にて定義したように、LはL(LがLである場合)又はL(LがLである場合)を表す]
の化合物とを反応させる。当業者であるならば、LとLとが、互いに融和性があるものでなくてはならないことを理解しているであろう。この反応は、例えば適切な溶媒、例えばジオキサン、トルエン、エタノール、ジメチルホルムアミド、エチレングリコールジメチルエーテル、水、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリジノン又はそれらの混合物中、適切な塩基、例えばNaCO、KPO、CsCO、NaOH、KCO、CsF、EtN、(i-Pr)NEt又はt-BuOK(又はそれらの混合物)と共に、適切な触媒系、例えば金属(又はその塩もしくは錯体)、例えばCuI、Pd/C、Pd(OAc)、Pd(PhP)Cl、Pd(PhP)、Pd(dba)又はNiCl、及びリガンド、例えばt-BuP、(C11)P、PhP、P(o-Tol)、1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン、2,2'-ビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)-1,1'-ビフェニル、2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノフェロセン)、1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン又はキサントフォス(xantphos)の存在下で実施してよい。また反応は、例えば室温又はそれ以上の温度(例えば高温、特に溶媒系の還流温度)で、又はマイクロ波照射を使用して実施してもよい。
(iii)Xが置換されていてもよいアリール又はヘテロアリール基を表す式Iの化合物のためには、次の式VI:
Figure 2007516203
[上式中、Z、Y、L、R、R、R、R及びRは、上述にて定義したものである]
の化合物と、次の式VII:
Figure 2007516203
[上式中、Xは、上述にて定義したように置換されていてもよいアリール又はヘテロアリール基を表し、Lは上述にて定義したものである]
の化合物とを、例えば本方法の工程(ii)で上述したような反応条件下で反応させる。
(iv)Xが-N(R)-E-Rを表す式Iの化合物のためには、上述にて定義した式VIの化合物と、次の式VIII:
Figure 2007516203
[上式中、E、R及びRは上述にて定義したものである]
の化合物とを、適切な溶媒(例えば、ジクロロメタン、ジオキサン、トルエン、エタノール、ジメチルホルムアミド、エチレングリコールジメチルエーテル、水、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリジノン又はそれらの混合物)中、又は試薬がそれ自身で溶媒として作用する場合(例えば、Rがフェニルを表し、Lがブロモを表す、すなわちブロモベンゼンの場合)は、付加的な溶媒の不在下にて、適切な塩基、例えばEtN、ピリジン、N,N'-ジメチルエチレンジアミン、NaCO、KPO、CsCO又はt-BuOK(又はそれらの混合物)の存在下、適切な金属触媒(又はその塩もしくは錯体)、例えばCu、Cu(OAc)、CuI(又はCuI/ジアミン錯体)、Pd(OAc)、Pd(dba)又はNiCl、及び付加的な添加剤、例えばPhP、2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル又はキサントフォスの存在下で反応させる。この反応は、例えば室温又はそれ以上の温度(例えば高温、特に使用される溶媒系の還流温度)で、又はマイクロ波照射を使用して実施してもよい。
(v)Xが-N(R)-E-Rを表す式Iの化合物のためには、次の式IX:
Figure 2007516203
[上式中、Z、Y、R、R、R、R、R及びRは上述にて定義したものである]
の化合物と、次の式X:
Figure 2007516203
[上式中、E、R及びLは上述にて定義したものである]
の化合物とを、例えば本方法の工程(i)で上述したような反応条件下で反応させる。
(vi)あるいは、Eが単結合を表し、RがC1−6アルキル基、C3−6アルケニル又はC3−6アルキニル基である式Iの化合物のためには、適切な還元剤の存在下で、Xが-C(O)-を表し、RがH、C1−5アルキル基、C2−5アルケニル又はC2−5アルキニル基を表す式Iの化合物を還元させる。適切な還元剤は、(例えばエステル又はカルボン酸等の)他の官能基の存在下で、アミド基をアミン基に還元する適切な試薬であってよい。適切な還元剤には、ボラン、及び当業者に公知の反応条件下で、当業者に公知の他の試薬が含まれる。
式IIの化合物は、以下のようにして調製され得る:
(a)次の式XI:
Figure 2007516203
[上式中、X、Y、L、R、R、R及びRは上述にて定義したものである]
の化合物と、式Vの化合物とを、例えば本方法の工程(ii)で上述したような条件下で反応させる。
(b)Xが置換されていてもよいアリール又はヘテロアリール基を表す式IIの化合物のためには、次の式XII:
Figure 2007516203
[上式中、Y、L、R、R、R及びRは上述にて定義したものである]
の化合物と、上述にて定義した式VIIの化合物とを、例えば本方法の工程(iii)で上述したような条件下で反応させる。
(c)Xが-N(R)-E-Rを表す式IIの化合物のためには、上述にて定義した式XIIの化合物と、式VIIIの化合物とを、例えば本方法の工程(iv)で上述したような条件下で反応させる。
(d)Xが-N(R)-E-Rを表す式IIの化合物のためには、次の式XIII:
Figure 2007516203
[上式中、Y、R、R、R、R及びRは上述にて定義したものである]
の化合物と、式Xの化合物とを、例えば本方法の工程(v)で上述したような条件下で反応させる。
式IVの化合物は、上述にて定義した式XIの化合物と、上述にて定義した式IIIの化合物とを、例えば本方法の工程(i)で上述したような条件下で反応させることにより調製され得る。
がLを表す式IVの化合物は、LがLを表す式IVの化合物と、L基をL基に転化させる適切な試薬とを反応させることにより調製され得る。この転化は、当業者に公知の方法により実施されてよく、例えばLが4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルである式IVの化合物は、試薬ビス(ピナコラト)ジボロンと、LがLを表す、式IVの化合物とを、例えば上述した方法経路(ii)で上述したような反応条件下で反応させることにより調製され得る。
式VIの化合物は、以下のようにして調製され得る:
(a)上述にて定義した式XIIの化合物と、上述にて定義した式IIIの化合物とを、例えば本方法の工程(i)で上述したような条件下で反応させる。
(b)Lがスルホニラート基である式VIの化合物のためには、次の式XIV:
Figure 2007516203
[上式中、Y、Z、R、R、R、R及びRは上述にて定義したものである]
の化合物と、ヒドロキシル基をスルホニラート基(例えば、塩化トシル、塩化メシル、トリフリック無水物(triflic anhydride)等)に転化させる適切な試薬とを、当業者に公知の条件下で反応させる。
式IXの化合物は、上述にて定義した式XIIIの化合物と、上述にて定義した式IIIの化合物とを、例えば本方法の工程(i)で上述したような条件下で反応させることにより調製され得る。
式XIIの化合物は、標準的な技術により調製され得る。例えば以下のようになされる:
(a)Lがハロを表す式XIIの化合物は、次の式XV:
Figure 2007516203
[上式中、R、R、R、R及びYは上述にて定義したものである]
の化合物と、ハロゲン化物イオン源であることが公知の試薬又は該試薬の混合物と反応させることにより調製され得る。例えば、臭化物イオン用にはN-ブロモスクシンイミドが使用されてよく、ヨウ化物イオン用には、ヨウ素又はNaI及びN-クロロスクシンイミドの混合物が使用されてよく、塩化物イオン用には、N-クロロスクシンイミドが使用されてよく、フッ化物イオン用には、1-(クロロメチル)-4-フルオロ-1,4-ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン-ビス(テトラフルオロボラート)が使用されてよい。この反応は、適切な溶媒(例えばアセトン又はベンゼン)中、当業者に公知の条件下で実施されてよい。
(b)また、次の式XVI:
Figure 2007516203
[上式中、Y、L、L、R、R、R及びRは上述にて定義したものである]
の化合物と、上述にて定義した式Vの化合物とを、例えば方法経路(ii)で上述したような反応条件下で反応させることにより調製され得る。
(c)Lがスルホニラート基を表す式XIIの化合物のためには、次の式XVII:
Figure 2007516203
[上式中、Y、R、R、R及びRは上述にて定義したものである]
の化合物と、ヒドロキシル基をスルホニラート基に転化させる適切な試薬とを、上述したようにして反応させる。
式XIIIの化合物は、上述にて定義した式XIIの化合物と、次の式XVIII:
Figure 2007516203
[上式中、Rは上述にて定義したものである]
の化合物とを、例えば本方法の工程(iv)で上述したような反応条件下で反応させることにより調製され得る。
が水素を表す式XIIIの化合物は、上述にて定義した式XVの化合物において、芳香族ニトロ化反応を行い、続いて得られた中間体のニトロ基をアミノ基に還元することにより調製され得る。双方の反応は、当業者に公知の条件下で実施されてよい。
式III、V、VII、VIII、X、XVIIIの化合物は、商業的に入手可能であり、文献において知られているか、又は適切な試薬及び反応条件を使用して入手可能な出発材料から、ここに記載された方法と類似したものか、又は標準的な技術に従って、従来からの合成法によって、得ることができる。
式II、IV、VI、IX、XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI及びXVIIのインドール類は、標準的な複素環化学テキスト(例えば「Heterocyclic Chemistry」、J. A. Joule, K. Mills 及び G. F. Smith, 第3版, Chapman & Hallから出版)を参照にして、及び/又は次の一般的手順に従い調製され得る。
例えば、式II、XI、XIII及びXVの化合物は、次の式XIX:
Figure 2007516203
[上式中、SUBは、形成される式II、XI、XIII又はXVの化合物に存在する置換パターンを表し、(G)は、X(式II及びXIの化合物の形成に必要)、-N(R)H基(式XIIIの化合物の形成に必要)のいずれかを表すか、又は(G)置換基は不在(式XVの化合物の形成に必要)であり、Yは上述にて定義したものである]
の化合物を、当業者に公知のフィッシャーインドール合成条件下で反応させることにより調製され得る。
式XVの化合物は、次の式XX:
Figure 2007516203
[上式中、R、R、R及びRは上述にて定義したものである]
の化合物と、次の式XXI:
Figure 2007516203
[上式中、Yは上述にて定義したものであり、好ましくは-COOHを表さない]
の化合物とを、当業者に公知の条件(すなわち、縮合反応を誘発させ、続いて熱的に誘発される環化がなされる条件)下で反応させることにより調製され得る。
式XIVとXVIIの化合物は、次の式XXII:
Figure 2007516203
[上式中、RはC1−6アルキル基を表し、Rは上述にて定義した-Z-R(式XIVの化合物の形成に必要)、水素(式XVIIの化合物の形成に必要)、又はその窒素保護誘導体のいずれかを表し、Y、R、R、R及びRは上述にて定義したものである]
の化合物を、当業者に公知の標準的な環化条件下で反応させることにより調製され得る。
がHを表す式IX及びXIIIの化合物は、次の式XXIII:
Figure 2007516203
[上式中、Y、R、R、R、R及びRは上述にて定義したものである]
の化合物を、例えば当業者に公知の分子内環化条件下で反応させることにより調製され得る。
Xがアリール又はヘテロアリールを表す式II及びXIの化合物は、次の式XXIV:
Figure 2007516203
[上式中、Qは-C(O)-又は-CH-のいずれかを表し、Xはアリール又はヘテロアリールを表し、SUB及びYは上述にて定義したものである]
の化合物を反応させることによって調製され得る。Qが-C(O)-を表す場合、分子内環化は、当業者に公知の条件、例えば極性のある非プロトン性溶媒(例えばTHF)の存在下、室温で、TiCl/CK、TiCl/Zn又はSmI等の還元剤により誘発され得る。Qが-CH-を表す場合、反応は当業者に公知の分子内縮合反応条件下、塩基の存在において実施され得る。
式XIXの化合物は、以下のようにして調製され得る:
(a)次の式XXV:
Figure 2007516203
[上式中、SUBは上述にて定義したものである]
の化合物と、次の式XXVI:
Figure 2007516203
[上式中、(G)及びYは上述にて定義したものである]
の化合物とを、当業者に公知の縮合条件下で反応させる。
(b)次の式XXVII:
Figure 2007516203
[上式中、SUBは上述にて定義したものである]
の化合物と、次の式XXVIII:
Figure 2007516203
[上式中、RはOH、O-C1−6アルキル、C1−6アルキルを表し、(G)及びYは上述にて定義したものである]
の化合物とを、例えば当業者に公知のジャップ-クリンゲマン(Japp-Klingemann)条件下で反応させる。
式XX、XXI、XXII、XXIII、XIV、XV、XVI、XVII及びXVIIIの化合物は、商業的に入手可能であり、文献において知られているか、又は適切な試薬及び反応条件を使用して入手可能な出発材料から、ここに記載された方法と類似したものか、又は標準的な技術に従って、従来からの合成法によって、得ることができる。
本発明の最終的な化合物又は関連した中間体における置換基X、Y、Z、R、R、R、R及びRは、当業者によく知られている方法により、上述した方法の後又は間に、一又は複数回、修飾されてもよい。そのような方法の例には、置換、還元、酸化、アルキル化、加水分解、エステル化、及びエーテル化が含まれる。前駆体基は、異なったその基に、又は式Iに定義した基に、反応列の間の任意の時間に変化させることができる。例えば、Yがカルボン酸エステル官能基を表す場合に、当業者であれば、合成中の任意の段階(例えば最終工程)において、関連した置換基は、例えばカルボン酸官能基を形成させるために、加水分解されてもよいと理解するであろう。Yがカルボン酸又はカルボン酸エステル官能基を表す場合に、関連する置換基は、合成中の任意の段階(例えば最終工程)において、例えばヒドロキシメチル置換基を形成させるために、当業者に公知の適切な条件下(例えば還元可能な官能基の存在下)で還元させてもよい。
本発明の化合物は従来からの技術を使用して、その反応混合物から単離することができる。
上述及び以下に記載のプロセスにおいて、中間化合物の官能基は保護基によって保護することが必要でありうることは当業者によって理解されるであろう。
官能基の保護及び脱保護は上述のスキームの反応の前又は後に起こりうる。
保護基は当業者によく知られ以下に記載するような技術に従って取り除くことができる。例えば、ここで記載された保護化合物/中間体は標準的な脱保護技術を使用して非保護化合物に化学的に転化されうる。
関連する化学のタイプが保護基の必要性及びタイプ並びに合成を達成するための反応系列に影響する。
保護基の使用は、「Protective Groups in Organic Chemistry」, J W F McOmie編, Plenum Press (1973)、及び「Protective Groups in Organic Synthesis」, 第3版, T.W. Greene及びP.G.M. Wutz, Wiley-Interscience (1999)に十分に記載されている。
医療及び医薬用途
本発明の化合物は医薬として表示される。本発明のさらなる側面では、医薬としての使用のための本発明の化合物が提供される。
本発明の化合物は薬理学的活性を有しているが、非経口的に又は経口的に投与された後、体内で代謝されて本発明の化合物を形成しうる、本発明の化合物のある種の薬学的に許容可能な(例えば「保護された」)誘導体が存在し得、又は調製され得る。(そのような活性が代謝されて生じる「活性」化合物の活性よりもかなり低いという条件で、ある薬理学的活性を持ちうる。)そのような化合物は、従って本発明の化合物の「プロドラッグ」として記述されうる。
「本発明の化合物のプロドラッグ」に、我々は、経口又は非経口投与後に、予め定めた時間(例えば、約1時間)内に実験的に検出可能な量で本発明の化合物を形成する化合物を含める。本発明の化合物の全てのプロドラッグは、本発明の範囲内に含まれる。
さらに、本発明のある種の化合物(限定するものではないが、Yが-C(O)ORであり、Rが水素以外である式Iの化合物を含む)は、薬理学的活性を有していないか又は最小であるが、非経口的に又は経口的に投与された後、体内で代謝されて、このような薬理学的活性を有する本発明の化合物を形成しうる(限定するものではないが、Yが-COOHを表す式Iの対応化合物を含む)。そのような化合物(それらが代謝されて生じる、本発明の「活性」化合物の活性よりもかなり低いが、ある薬理学的活性を持ちうる化合物を含む)も「プロドラッグ」として記述され得る。
よって、本発明の化合物は、薬理学的活性を有し、及び/又は非経口的に又は経口的に投与された後、体内で代謝されて、薬理学的活性を有する化合物が形成されるために、有用である。
本発明の化合物は、プロスタグランジンEシンターゼ(mPGESs)活性、特にミクロソームのプロスタグランジンEシンターゼ-1(mPGES-1)活性を(好ましくは選択的に)阻害し得る、すなわち、例えば以下のテストに示されうるように、mPGES-1又はmPGES-1酵素が一部を形成する錯体の作用を妨げ、及び/又はmPGES-1調節効果を発現し得るために、特に有用である。よって、本発明の化合物は、PGES、特にmPGES-1の阻害が必要な病状の治療に有用であり得る。
よって、本発明の化合物は、炎症の治療に有用であることが期待される。
「炎症」という用語は、上で述べたもののような身体外傷、感染、慢性疾患によって誘発されうる局所的又は全身性保護反応、及び/又は外部刺激に対する化学的及び/又は生理学的反応(例えばアレルギー反応の一部として)によって特徴付けられる任意の症状を含むと当業者に理解される。有害な薬剤と傷ついた組織の双方を破壊、希釈又は隔離する作用をするあらゆるそのような応答は、例えば発熱、腫れ、痛み、発赤、血管拡張及び/又は血流増加、白血球の罹患領域への侵入、機能喪失及び/又は炎症症状に伴うことが知られている任意の他の徴候に顕れうる。
よって、「炎症」という用語は、任意の炎症疾患、障害又は症状自体、それを伴う炎症要素を持つ任意の症状、及び/又はとりわけ急性、慢性、潰瘍、特異性、アレルギー性及び壊死性炎症、及び当業者に知られている炎症の他の形態を含む、徴候として炎症を特徴とする任意の症状を含むものとまた理解される。よって、その用語はまた本発明の目的に対して炎症痛、一般的な痛み及び/又は発熱を含む。
従って、本発明の化合物は、炎症性大腸炎、過敏性腸症候群、偏頭痛、頭痛、腰痛、線維筋痛、筋膜障害、ウィルス感染症(例えばインフルエンザ、風邪、帯状疱疹、及びAIDS)、細菌感染症、真菌感染症、月経困難症、火傷、外科又は歯科処置、悪性腫瘍(例えば乳癌、結腸癌、及び前立腺癌)、アテローム性動脈硬化症、痛風、関節炎、骨関節炎、若年性関節炎、関節リウマチ、リウマチ熱、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス、脈管炎、膵炎、腎炎、滑液包炎、結膜炎、虹彩炎、強膜炎、ブドウ膜炎、創傷治癒、皮膚炎、湿疹、乾癬、発作、糖尿病(例えば真性糖尿病)、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病及び多発性硬化症、自己免疫疾患、骨粗鬆症、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺線維症、アレルギー性疾患、鼻炎、潰瘍、冠状動脈性心臓病、サルコイドーシス、並びに炎症要素を伴う任意の他の疾患の治療に有用であり得る。
本発明の化合物は、上述の症状の治癒的及び/又は予防的治療の双方に必要である。
本発明のさらなる側面では、PGES(例えばmPGES、特にmPGES-1)の阻害によって調節可能な、及び/又はそれらに伴う疾患の治療方法、及び/又はPGES、特にmPGES-1の活性の阻害が望まれる、及び/又は必要とされる疾患(例えば炎症)の治療方法であって、該方法が、上述にて定義した本発明の化合物の治療的有効量を、そのような症状を患っている、又はそのような症状に罹りやすい患者に投与することを含む方法が提供される。
「患者」は哺乳動物(ヒトを含む)の患者を含む。
「有効量」という用語は、治療された患者に治療効果を付与する化合物の量を称する。効果は客観的(すなわち、ある試験又はマーカーで測定可能)でありうるか、又は主観的(すなわち、主体が効果の顕れを示すか又は効果を感じる)でありうる。
本発明の化合物は通常は経口的、静脈内、皮下的、口腔的、経直腸的、皮膚的、経鼻的、経気管的、経気管支的、舌下的、腹腔内的、局所的(例えば眼)、筋肉内的、髄腔内的、硬膜外的、経皮的、任意の他の非経口経路によって又は吸入によって、薬学的に許容可能な投薬形態で投与される。
本発明の化合物は単独で投与してもよいが、好ましくは、経口投与のための錠剤、カプセル剤又はエリキシル剤、直腸投与のための坐薬、非経口又は筋肉内投与のための滅菌液又は懸濁液等々を含む既知の医薬製剤によって投与される。
そのような製剤は標準的な、及び/又は認められている薬学的実務に従って調製することができる。
本発明のさらなる側面では、よって、上述して定義した本発明の化合物を、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合して含む薬学的製剤が提供される。
本発明の化合物は、炎症の治療に有用な他の治療剤(例えば、NSAIDs及びコキシブ)と組み合わせることができる。
本発明のさらなる側面では、
(A)上述にて定義した本発明の化合物;及び
(B)炎症の治療に有用な他の治療剤;
を含む組み合わせ品であって、成分(A)及び(B)の各々が薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合されて製剤化されている組み合わせ品が提供される。
そのような組み合わせ品は他の治療剤との併用での本発明の化合物の投与をもたらし、よって、その製剤の少なくとも一つが本発明の化合物を含み、少なくとも一つが他の治療剤を含む別個の製剤として提供でき、あるいは組み合わせ(すなわち、本発明の化合物と他の治療剤を含む単一製剤として提供される)調製品として提供(製剤化)され得る。
よって、さらに次のものが提供される:
(1) 上述にて定義した本発明の化合物、炎症の治療に有用な他の治療剤、及び薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体を含む薬学的製剤;及び
(2)(a)上述にて定義した本発明の化合物を、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合して含む薬学的製剤;及び
(b)炎症の治療に有用な他の治療剤を、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合して含む薬学的製剤;
の成分を含むパーツのキットであって、成分(a)及び(b)がそれぞれ他方と併用して投与するのに適した形態で提供されるキット。
本発明の化合物は様々な用量で投与できる。経口投与は、約0.01mg/kg体重/日(mg/kg/日)から約100mg/kg/日、好ましくは約0.01から約10mg/kg/日、より好ましくは約0.1から約5.0mg/kg/日の範囲であり得る。経口投与では、組成物は典型的には約0.01mgから約500mg、好ましくは約1mgから約100mgの活性成分を含む。経静脈的には、最も好ましい用量は一定速度の注入の間、約0.001から約10mg/kg/時間の範囲である。有利には、化合物は単一の毎日の用量で投与することができ、又は毎日の全用量を、毎日2回、3回又は4回の分割量で投与することができる。
とにかく、医師又は当業者であれば、個々の患者に最も適し、投与経路、治療されるべき症状のタイプと重症度、並びに治療される特定の患者の種、年齢、体重、性別、腎機能、肝機能及び応答によって変わり得る実際の用量を決定することができるであろう。上記の用量は平均的な場合の例である;より高い又は低い用量範囲が有利となる個々の場合ももちろん有り得、それも本発明の範囲内である。
本発明の化合物は、それらが、プロスタグランジンEシンターゼ(PGES)、特にミクロソームのプロスタグランジンEシンターゼ-1(mPGES-1)の、効果的、好ましくは選択的阻害剤であるという利点を持っている。本発明の化合物は、例えばのアラキドン酸代謝産物の形成を低減させることなく、特定のアラキドン酸代謝産物PGEの形成を低減させ、よって上述した関連する副作用が生じるおそれがない。
また本発明の化合物は、それらが、述べた効能に用いられるかどうかにかかわらず、従来技術で知られている化合物に対して、より効能があり、毒性が少なく、より長く作用し、より強力で、副作用が少なく、より吸収されやすく、及び/又はより良好な薬物動態学的特性を有し(例えばより高い経口バイオアベイラビリティ及び/又はより低いクリアランス)を持ち、及び/又は他の有用な薬理学的、物理的、又は化学的性質を有しうるという利点を持っている。
生物学的試験
アッセイにおいて、mPGES-1は、基質PGHがPGEに転化される反応を触媒する。mPGES-1を大腸菌で発現させ、膜画分を、20mMのNaPi-バッファーpH8.0に溶解させ、−80℃で保管する。アッセイにおいて、mPGES-1を、2.5mMのグルタチオンと共に、0.1MのKPiバッファーpH7.35に溶解させる。停止溶液は、FeCl(25mM)及びHCl(0.15M)を含有する、HO/MeCN(7/3)からなる。アッセイを室温(20−22℃)で96ウェルプレートで実施する。PGE量の分析は逆相HPLC(3.9x150mmのC18カラムを具備するウォーターズ(Waters)2795)を用いて実施する。移動相は、TFA(0.056%)を含有するHO/MeCN(7/3)からなり、ウォーターズ2487UV-検出器を用い、195nmで吸光度を測定する。
次のものを順に各ウェルに添加する:
1.グルタチオンと、100μLのmPGES-1がKPi-バッファーに入ったもの。全タンパク質濃度:0.02mg/mL。
2.DMSOに1μLの阻害剤が入ったもの。室温で25分間、プレートをインキュベート。
3.4μLの0.25mMのPGH溶液。室温で60秒、プレートをインキュベート。
4.100μLの停止溶液。
サンプル当たり180μLをHPLCで分析。
本発明を次の実施例によって例証するが、そこでは次の省略を用いることができる:
BINAP 2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル
dba ジベンジリデンアセトン
DMAP 4,4-ジメチルアミノピリジン
DME エチレングリコールジメチルエーテル
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EtOAc 酢酸エチル
HPLC 高圧液体クロマトグラフィー
MeCN アセトニトリル
NBS N-ブロモスクシンイミド
NCS N-クロロスクシンイミド
NMR 核磁気共鳴
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
以下に記載した合成において特定される出発材料と化学試薬は例えばシグマ-アルドリッチファインケミカルズ社から商業的に入手可能である。
実施例1
6-(4-tert-ブチルフェニル)-1-(3-フェノキシベンジル)-3-フェニルインドール-2-カルボン酸
(a)6-(4-tert-ブチルフェニル)インドール-2-カルボン酸エチルエステル
6-ブロモインドール-2-カルボン酸エチルエステル(400mg、1.5mmol)、4-tert-ブチルフェニルボロン酸(400mg、2.25mmol)、KPO(950mg、1.5mmol)、Pd(OAc)(18mg、0.075mmol)、2,2'-ビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)-1,1'-ビフェニル(45mg、0.15mmol)、及びトルエン(9mL)の混合物を、室温で30分間、アルゴン雰囲気下で攪拌し、100℃で40分間、マイクロ波照射を使用した。混合物を室温まで冷却し、NaHCO(飽和水溶液)に注いだ。混合物をEtOAcで抽出し、組み合わせた抽出物を水、塩水で洗浄し、NaSO上で乾燥させた。ついで、有機相を濃縮し、生成物をクロマトグラフィーで精製したところ、副題の化合物(392mg、81%)が付与された。
(b)6-(4-tert-ブチルフェニル)-3-ヨードインドール-2-カルボン酸エチルエステル
光を除外して、反応を実施した。アセトン(15mL)にNaI(300mg、2.0mmol)が入った溶液を、アセトン(4mL)にNCS(270mg、2.0mmol)が入った攪拌溶液に滴下し、15分後、アセトン(20mL)に、6-(4-tert-ブチルフェニル)インドール-2-カルボン酸エチルエステル(650mg、2.0mmol;上述した工程(a)を参照)を滴下した。室温で30分後、混合物をNa水溶液(10%水溶液)に注ぎ、EtOAcで抽出した。組み合わせた抽出物を水、塩水で洗浄し、NaSO上で乾燥させた。ついで、有機相を濃縮し、クロマトグラフィーで精製したところ、副題の化合物(743mg、82%)が付与された。
c)6-(4-tert-ブチルフェニル)-3-ヨード-1-(3-フェノキシベンジル)-インドール-2-カルボン酸エチルエステル
DMF(10mL)に、6-(4-tert-ブチルフェニル)-3-ヨードインドール-2-カルボン酸エチルエステル(743mg、1.66mmol;上述した工程(b)を参照)が入った溶液を、DMF(4mL)にNaH(41mg、1.69mmol)が入った攪拌懸濁液に、0℃で注意深く添加した。混合物を室温で25分攪拌した。ついで、DMF(6mL)に3-フェノキシベンジルクロリド(378mg、1.69mmol)が入った溶液を一部添加し、混合物を室温でさらに24時間攪拌し、ついで水に注ぎ、t-BuOMeで抽出した。組み合わせた抽出物を水、塩水で洗浄し、NaSO上で乾燥させた。有機相を濃縮し、生成物をクロマトグラフィーで精製し、ついでEtOHで結晶化させたところ、副題の化合物(766mg、73%)が付与された。
(d)6-(4-tert-ブチルフェニル)-1-(3-フェノキシベンジル)-3-フェニルインドール-2-カルボン酸エチルエステル
6-(4-tert-ブチルフェニル)-3-ヨード-1-(3-フェノキシベンジル)-インドール-2カルボン酸エチルエステル(200mg、0.32mmol;上述した工程(c)を参照)、フェニルボロン酸(59mg、0.48mmol)、KPO(238mg、1.12mmol)、Pd(OAc)(3.6mg、0.016mmol)、及びトルエン(3mL)の混合物を、室温で20分、ついで80℃で4時間攪拌した。混合物をNaHCO(飽和水溶液)に注ぎ、EtOAcで抽出した。組み合わせた抽出物を水、塩水で洗浄し、NaSO上で乾燥させた。有機相を濃縮し、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製したところ、副題の化合物(163mg、88%)が付与された。
(e)6-(4-tert-ブチルフェニル)-1-(3-フェノキシベンジル)-3-フェニルインドール-2-カルボン酸
6-(4-tert-ブチルフェニル)-1-(3-フェノキシベンジル)-3-フェニルインドール-2-カルボン酸エチルエステル(163mg、0.281mmol;工程(d)を参照)、NaOH水(1M、10mL)及びMeCN(40mL)の混合物を、還流にて4時間加熱した。ついで、混合物を放置して冷却し、HCl(1M)でpH2に酸性化させ、EtOAcで抽出した。組み合わせた抽出物を水、塩水で洗浄し、NaSO上で乾燥させた。組み合わせた抽出物を濃縮し、生成物をクロマトグラフィーで精製し、先ずEtOH、ついでMeCNで結晶化させたたところ、表題の化合物(95mg、61%)が付与された。
H NMR (DMSO-d、200MHz):δ7.61-7.37(12H, m)、7.29-7.17(3H,m)、7.09-7.00(1H,m)、6.97-6.90(2H,m)、6.85(1H,d,J=2.0Hz)、6.83-6.77(2H,m)、5.86(2H,s)、1.37(9H,s)。
実施例2
6-(4-tert-ブチルフェニル)-1-(3-フェノキシベンジル)-3-(2-チエニル)インドール-2-カルボン酸
(a)6-(4-tert-ブチルフェニル)-1-(3-フェノキシベンジル)-3-(2-チエニル)インドール-2-カルボン酸エチルエステル
2-(トリブチルスタンニル)チオフェン(72mg、0.20mmol)を、6-(4-tert-ブチルフェニル)-3-ヨード-1-(3-フェノキシベンジル)-インドール-2-カルボン酸エチルエステル(150mg、0.24mmol;実施例1(d)を参照)、CuI(25mg、0.13mmol)、Pd(PPh)Cl(18mg、0.026mmol)、及びDMF(3mL)の攪拌混合物に添加した。室温で10分、さらに90℃で1時間後、2-(トリブチルスタンニル)チオフェンの他の部分(72mg、0.20mmol)を添加し、3時間加熱し続けた。混合物をセライト(Celite)(登録商標)で濾過し、固形物をEtOAcで洗浄した。濃縮し、クロマトグラフィーで濾過したところ、副題の化合物(125mg、90%)が付与された。
(b)6-(4-tert-ブチルフェニル)-1-(3-フェノキシベンジル)-3-(2-チエニル)インドール-2-カルボン酸エチルエステル
6-(4-tert-ブチルフェニル)-1-(3-フェノキシベンジル)-3-フェニルインドール-2-カルボン酸エチルエステル(125mg、0.213mmol;工程(a)を参照)、KOH水(2M、2mL)、及びMeCN(6mL)の混合物を、マイクロ波照射を使用して、130℃で30分加熱した。混合物をHCl(1M)でpH2に酸性化させ、EtOAcで抽出した。組み合わせた抽出物を水、塩水で洗浄し、NaSO上で乾燥させた。濃縮し、クロマトグラフィーで濾過したところ、表題の化合物(91mg、77%)が付与された。
H NMR(DMSOd、200MHz):δ7.75(1H,d,J=8.4Hz)、7.56-7.45(6H,m)、7.44(1H,dd,J=4.0,1.4Hz)、7.30-7.15(5H,m)、7.09-7.03(1H,m)、6.98-6.90(2H,m)、6.86-6.79(3H,m)、5.86(2H,s)、1.37(9H,s)。
実施例3
5-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-3-フェニル-1-(3-フェニルプロピル)インドール-2-カルボン酸
(a)N-(2-ベンゾイル-4-クロロフェニル)オキサラミン酸(oxalamic acid)エチルエステル
2-アミノ-5-クロロベンゾフェノン(11.6g、50mmol)、オキサリル塩化エチル(6.8g、50mmol)及びトルエン(70mL)の混合物を、還流にて1.5時間加熱した。冷却時に、黄色の沈殿物が形成された。EtOAc(250mL)を添加し、溶液をNaHCO(5%水溶液)、HPO(5%水溶液)、塩水で洗浄し、NaSO上で乾燥させた。濃縮したところ、副題の化合物(15.5g、94%)が付与された。
(b)5-クロロ-3-フェニルインドール-2-カルボン酸エチルエステル
THF(0.25M、19.5mL、54.9mmol)にTiC1が入ったものを、N-(2-ベンゾイル-4-クロロフェニル)オキサラミン酸エチルエステル(8.88g、26.8mmol;工程(a)を参照)、Zn(7.19g、110mmol)及びTHF(60mL)の攪拌混合物に、室温でゆっくりと添加した。2時間後、シリカゲルを添加し、ついでさらに30分後、EtOAcで洗浄されたシリカゲルパッドを通して混合物を濾過した。組み合わせた濾液を、NaHCO(5%水溶液)、水、塩水で洗浄し、NaSO上で乾燥させた。濃縮し、残留物をCHC1/石油エーテルで結晶化させたところ、表題の化合物(3.13g、39%)が付与された。
(c)5-クロロ-3-フェニル-1-(3-フェニルプロピル)インドール-2-カルボン酸エチルエステル
NaH(鉱物性油に60%の分散液、0.25g、6.2mmol)を、ヘキサン(2x1mL)及びEtO(1mL)で洗浄し、DMF(1mL)に懸濁させた。 DMF(10mL)に5-クロロ-3-フェニルインドール-2-カルボン酸エチルエステル(1.55g、5.17mmol;工程(b)を参照)が入った溶液を、0℃で注意深く添加し、混合物を20分攪拌した。DMF(3mL)に(3-ブロモプロピル)-ベンゼン(1.54g、7.75mmol)が入った溶液を、0℃で注意深く添加した。冷却浴を取り除き、混合物を室温で16時間攪拌し、水に注ぎ、EtOAcで抽出した。抽出物を水、塩水で洗浄し、NaSO上で乾燥させた。濃縮し、クロマトグラフィーを行ったところ、表題の化合物(1.66g、77%)が付与された。
(d)5-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-3-フェニル-1-(3-フェニルプロピル)インドール-2-カルボン酸
5-クロロ-3-フェニル-1-(3-フェニルプロピル)インドール-2カルボン酸エチルエステル(工程(c)を参照)、及び3,4-メチレンジオキシフェニルボロン酸から、実施例1(a)の手順に従い、続いて実施例2(b)に記載の手順に従って加水分解することにより、表題の化合物を調製した。
H NMR(CDCl、200MHz):δ7.61-7.38(8H,m)、7.36-7.15(5H,m)、7.04(1H,s)、7.02(1H,dd,J=8.5,1.8Hz)、6.85(1H,d,J=8.5Hz)、5.98(2H,s)、4.67-4.55(2H,m)、2.75(2H,t,J=7.6Hz)、2.31-2.12(2H,m)。
実施例4
3-フェニル-1-(3-フェニルプロピル)-5-(3-ピリジル)インドール-2-カルボン酸
(a)3-フェニル-1-(3-フェニルプロピル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)インドール-2-カルボン酸エチルエステル
Pd/(C11)Pの0.01M保管溶液を、Pd(dba)、(0.457g、0.5mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(0.841g、3mmol)及びジオキサン(100mL)から調製した。この保管溶液のアリコート(12.5mL、0.125mmol Pd)、5-クロロ-3-フェニル-1-(3-フェニルプロピル)インドール-2-カルボン酸エチルエステル(1.05g、2.5mmol;実施例3(c)を参照)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.762g、3.0mmol)、KOAc(0.44g、4.5mmol)、及びジオキサン(25mL)を、80℃で16時間加熱した。Pd/(C11)P試薬の他のアリコート(2.5mL、0.025mmol Pd)を添加し、混合物を100℃で24時間加熱した。混合物をセライト(登録商標)を通して濾過し、濾液を濃縮し、クロマトグラフィーで精製したところ、0.55gの回収された出発材料と共に、副題の化合物(0.47g、37%)が付与された。
(b)3-フェニル-1-(3-フェニルプロピル)-5-(3-ピリジル)インドール-2-カルボン酸エチルエステル
3-フェニル-1-(3-フェニルプロピル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)インドール-2-カルボン酸エチルエステル(0.40g、91mmol;工程(a)を参照)、3-ヨードピリジン(0.28g、1.37mmol)、NaCO水(2M、0.46mL、0.91mmol)、Pd(PPh)(53mg、46μmol)、トルエン(7.3mL)、及びEtOH(1.8mL)を、80℃で16時間加熱した。さらに3-ヨードピリジン(0.19g、0.91mmol)、NaCO水(2M、1.4mL、2.73mmol)、及びPd(PPh)(23mg、20μmol)を添加し、混合物をさらに8時間加熱した。EtOAc(30mL) 及び塩水(30mL)を添加した。相を分離させ、水相をEtOAcで洗浄した。組み合わせた有機相を塩水及びNaSOで乾燥させた。濃縮し、クロマトグラフィーを行ったところ、副題の化合物(0.32g、76%)が付与された。
(c)3-フェニル-1-(3-フェニルプロピル-5-(3-ピリジル)インドール-2-カルボン酸
表題の化合物を、実施例2(b)の手順に従い、3-フェニル-1-(3-フェニルプロピル)-5-(3-ピリジル)インドール-2-カルボン酸エチルエステル(工程(b)を参照)から調製した。
H NMR(CDCl、200MHz):δ8.78(1H,s)、8.52(1H,d,J=4.2Hz)、7.92(1H,d,J=8.0Hz))、7.65-7.71(1H,m)、7.59-7.13(13H,m)、4.71-4.58(2H,m)、2.75(2H,t,J=7.6Hz)、2.32-2.17(2H,m)。
実施例5
6-(4-ベンジルオキシフェニル)-3-(3-カルボキシフェニル)-1-(3-ニトロベンジル)インドール-2カルボン酸 表題の化合物を、実施例1に従い、4-ベンジルオキシフェニルボロン酸、3-ニトロベンジルブロミド、及び3-カルボキシフェニルボロン酸から調製した。
H NMR(DMSO-d、200MHz):δ13.02(2H,s)、8.13-7.94(5H,m)、7.75(1H,ddd,J=7.6,1.5,1.5Hz)、7.63(1H,dd,J=7.6,2.0Hz)、7.59-7.27(12H,m)、7.04-6.97(1H,m)、6.12(2H,s)、5.18(2H,s)。
実施例6
3-(3-カルボキシフェニル)-4-フェニル-1-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]インドール-2カルボン酸
表題の化合物を、実施例1に従い、4-ブロモインドール-2-カルボン酸エチルエステル、フェニルボロン酸、3-(トリフルオロメチル)ベンジルブロミド、及び3-カルボキシフェニルボロン酸から調製した。
H NMR(CDCl、200MHz):δ7.79(1H,dd,J=1.5,1.5Hz)、7.70(1H,ddd,J=7.7,1.5,1.5Hz)、7.57-7.50(2H,m)、7.47-7.34(3H,m)、7.25-7.20(1H,m)、7.06(1H,dd,J=6.2,1.8Hz)、7.06-6.85(7H,m)、5.93(2H,s)。
実施例7
6-(4-ベンジルオキシフェニル)-1-(3-ニトロベンジル)-3-(2-オキソピロリジン-1-イル)インドール-2カルボン酸
(a)6-(4-ベンジルオキシフェニル)-1-(3-ニトロベンジル)-3-(2-オキソピロリジン-1-イル)インドール2-カルボン酸エチルエステル
CuI/MeNHCHCHNHMe錯体の保管懸濁液を、CuI(95.2mg、0.5mmol)、MeNHCHCHNHMe(213μL、2.0mmol)、及びジオキサン(5mL)を、マイクロ波照射を使用し、100℃で5分加熱することにより調製した。1.5mLのこの溶液を、6-(4-ベンジルオキシフェニル)-3-ヨード-1-(3-ニトロベンジル)インドール-2-カルボン酸エチルエステル(630mg、1.0mmol、実施例1に従い、6-ブロモインドール-2-カルボン酸エチルエステル,4-ベンジルオキシフェニルボロン酸、及び3-ニトロベンジルブロミドから調製)、KPO(530mg、2.5mmol)、及びジオキサン(5mL)に添加した。ピロリジノン(390mg、5.0mmol)を添加し、混合物を95℃で24時間攪拌し、室温まで冷却し、HCl水(0.1M)に注ぎ、EtOAcで抽出した。組み合わせた抽出物を塩水及びNaSOで乾燥させた。濃縮し、クロマトグラフィーを行ったさせたところ、副題の化合物(538mg、91%)が付与された。
(b)6-(4-ベンジルオキシフェニル)-1-(3-ニトロベンジル)-3-(2-オキソピロリジン-1-イル)インドール2-カルボン酸
6-(4-ベンジルオキシフェニル)-1-(3-ニトロベンジル)-3-(2-オキソピロリジン-1-イル)インドール-2-カルボン酸エチルエステル(工程(a)を参照)を、溶媒としてジオキサンを使用し、実施例2(b)に従い加水分解したところ、表題の化合物が付与された。
H NMR(DMSO、200MHz):δ13.37(1H,s)、8.10-8.06(2H,m)、7.96(1H,s)、7.66-7.26(12H,m)、7.00(1H,d,J=7.8Hz)、6.06(2H,s)、5.17(2H,s)、3.81-3.74(2H,m)、2.46-2.38(2H,m)、2.24-2.06(2H,m)。
実施例8
3-(2-オキソピロリジン-1-イル)-1-(3-フェノキシベンジル)-5-フェニルインドール-2-カルボン酸
表題の化合物を、実施例7に従い、5-ブロモインドール-2-カルボン酸エチルエステル、フェニルボロン酸、3-フェノキシベンジルクロリド、及びピロリジノンから調製した。
H NMR(CDCl、200MHz):δ7.69-7.65(1H,m)、7.63-7.52(3H,m)、7.50-7.15(7H,m)、7.13-7.01(1H,m)、7.00-6.91(2H,m)、6.88-6.79(3H,m)、5.74(2H,s)、3.98(2H,t,J=7.0Hz)、2.72(2H,t,J=8.0Hz)、2.41-2.34(2H,m)。
実施例9
1-(3,5-ジフルオロベンジル)-4-メトキシ-3-(2-オキソピロリジン-1-イル)-7-フェニルインドール-2-カルボン酸
(a)2-アジド-3-(4-メトキシビフェニル-3-イル)アクリル酸エチルエステル
EtOH(15mL)に、4-メトキシビフェニル-3-カルボキシアルデヒド(1.8g、8.48mmol)とアジド酢酸エチルエステル(5.62g、44mmol)が入った溶液を、−25℃で、EtOH(35mL)にNaOEt(3.13g、46mmol)が入った溶液に滴下した。混合物を10分間、その温度で攪拌し、冷凍庫(−18℃)で24時間保持し、ついで、激しく攪拌しながら、NHCl(飽和水溶液)の冷却した(0℃)溶液に注いだ。混合物をEtOAcで抽出し、組み合わせた抽出物を塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させた。濃縮し、EtOHで結晶化させたところ、表題の化合物(1.80g、66%)が付与された。
(b)4-メトキシ-7-フェニルインドール-2-カルボン酸エチルエステル
o-キシレン(25mL)に2-アジド-3-(4-メトキシビフェニル-3-イル)アクリル酸エチルエステル(1.75g、5.40mmol;工程(a)を参照)が入った溶液を、沸騰したo-キシレン(25mL)に滴下した。5分加熱し続け、ついで、溶液を放置して室温まで冷却し、冷凍庫(−18℃)で16時間保持した。濾過して沈殿物を単離し、石油エーテルで洗浄し、真空で乾燥させたところ、副題の化合物(1.20g、74%)が得られた。
(c)1-(3,5-ジフルオロベンジル)-4-メトキシ-3-(2-オキソピロリジン-1-イル)-7-フェニルインドール-2-カルボン酸
表題の化合物を、実施例7に従い、4-メトキシ-7-フェニルインドール-2-カルボン酸エチルエステル(工程(b)を参照)から調製した。
H NMR(DMSO-d、200MHz):δ7.34-7.21(3H,m)、7.10-7.06(2H,m)、7.01-6.91(1H,m)、6.94(1H,d,J=7.8Hz)、6.67(1H,d,J=8.1Hz)、5.92-5.89(2H,m)、5.51-5.28(2H,m)、3.89(3H,s)、3.77-3.67(2H,m)、2.37-2.17(2H,m)、2.14-2.10(2H,m)。
実施例10
6-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-3-(4-クロロベンゾイルアミノ)インドール-2-カルボン酸
表題の化合物を、実施例7に従い、6-ブロモインドール-2-カルボン酸エチルエステル、3,4-メチレンジオキシフェニルボロン酸、3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルクロリド、及び4-クロロベンズアミドから調製した。
H NMR(DMSO-d、200MHz):δ10.35(1H,s)、8.09-8.03(2H,m)、8.01-7.99(1H,m)、7.95-7.94(1H,m)、7.81(2H,s)、7.73(1H,d,J=8.6Hz)、7.66-7.59(2H,m)、7.44(1H,dd,J=8.6,1.2Hz)、7.34(1H,d,J=1.8Hz)、7.22(1H,dd,J=8.2,1.8Hz)、6.99(1H,d,J=8.2Hz)、6.08(2H,s)、6.05(2H,s)。
実施例11
3-(3,5-ジメトキシベンゾイルアミノ)-5-(4-ニトロフェニル)-1-(3-フェノキシベンジル)インドール-2-カルボン酸
表題の化合物を、実施例7に従い、5-(4-ニトロフェニル)インドール-2-カルボン酸エチルエステル(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2イル)インドール-2-カルボン酸エチルエステル(5-ブロモインドール-2-カルボン酸エチルエステルから調製)と4-ニトロブロモベンゼンから調製)、3-フェノキシベンジルクロリド、及び3,5-ジメトキシベンズアミドから調製した。
H NMR(DMSO-d、200MHz):δ10.37(1H,s)、8.32-8.24(2H,m)、8.15(1H, s)、8.01-7.91(2H,m)、7.76(2H,s)、7.41-7.16(5H,m)、7.15-7.05(1H,m)、6.99-6.90(2H,m)、6.84-6.69(4H,m)、5.90(2H,s)、3.81(6H,s)。
実施例12
3-(3-アミノ-4-メチルベンゾイルアミノ)-5-(4-tert-ブチルフェニル)-1-(3-クロロベンジル)インドール-2-カルボン酸
表題の化合物を、実施例7に従い、5-ブロモインドール-2-カルボン酸エチルエステル、4-tert-ブチルフェニルボロン酸、3-クロロベンジルクロリド、及び3-アミノ-4-メチルベンズアミドから調製した。
H NMR(DMSO-d、200MHz):δ10.09(1H,s)、8.00(1H,s)、7.69-7.40(6H,m)、7.36-7.31(3H,m)、7.19-6.94(3H,m)、5.86(2H,s)、4.3(1H,br s)、3.3(1H,br s)、2.11(3H,s)、1.29(9H,s)。
実施例13
5-(4-tert-ブチルフェニルl)-1-(3-クロロベンジル)-3-[(ピリジン-3-カルボニル)アミノ]-インドール-2-カルボン酸
表題の化合物を、実施例7に従い、5-ブロモインドール-2-カルボン酸エチルエステル、4-tert-ブチルフェニルボロン酸、3-クロロベンジルクロリド、及びニコチンアミドから調製した。
H NMR(DMSO-d、200MHz):δ10.50(1H,s)、9.20(1H,s)、8.80-8.71(1H,m)、8.42-8.31(1H,m)、7.91(1H,s)、7.32-7.52(5H,m)、7.48-7.40(2H,m)、7.34-7.27(2H,m)、7.14(1H,s)、7.06-6.97(1H,m)、5.89(2H,s)、1.29(9H,s)。
実施例14
3-[4-(ジメチルアミノ)ブチリルアミノ]-6-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-1-(3-フェノキシベンジル)インドール-2-カルボン酸
表題の化合物を、実施例7に従い、6-ブロモインドール-2-カルボン酸エチルエステル、3,4-メチレンジオキシフェニルボロン酸、3-フェノキシベンジルクロリド、及び4-(ジメチルアミノ)ブチリルアミドから調製した。
H NMR(DMSO-d、200MHz):δ12.3-11.2(1H,br s)、8.22(1H,d,J=8.6Hz)、7.54(1H,s)、7.37-7.05(7H,m)、7.00-6.84(5H,m)、6.71(1H,dd,J=8.2,2.3Hz)、6.14(2H,s)、6.07(2H,s)、2.81(2H,t,J=7.5Hz)、2.54(6H,s)、2.46(2H,t,J=7.3Hz)、1.94(2H,dt,J=7.5,7.3Hz)。
実施例15
1-(3-シアノベンジル)-6-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-3-(3-フェニルアクリロイルアミノ)インドール-2-カルボン酸
表題の化合物を、実施例7に従い、6-ブロモインドール-2-カルボン酸エチルエステル、3,4-メチレンジオキシフェニルボロン酸、3-シアノベンジルクロリド、及びシンナマミドから調製した。
H NMR(DMSO-d、200MHz):δ11.95(1H,br s)、8.28(1H,d,J=8.6Hz)、7.70-7.59(6H,m)、7.54-7.37(6H,m)、7.28-7.23(2H,m)、7.15(1H,dd, J=8.2,1.8Hz)、6.96(1H,d,J=8.2Hz)、6.88(1H,d,J=15.8Hz)、6.16(2H,s)、6.03(2H,s)。
実施例16
1-(3-カルバモイルベンジル)-6-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-3-(3-フェニルアクリロイルアミノ)インドール-2-カルボン酸
表題の化合物を、実施例15の表題の化合物の調製における最後の合成工程(加水分解)にて単離した。
H NMR(DMSO-d、200MHz):δ11.58(1H,br s)、8.17(1H,d,J=8.6Hz)、7.89(1H,s)、7.74-7.55(6H,m)、7.48-7.37(3H,m)、7.34-7.23(4H,m)、7.16-7.08(2H,m)、6.95(1H,d,J=8.2Hz)、6.91(1H,d,J=15.6Hz)、6.13(2H,s)、6.03(2H,s)。
実施例17
3-アセチルアミノ-5-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-1-(5-フェノキシペンチル)インドール-2-カルボン酸
表題の化合物を、実施例7に従い、5-ブロモインドール-2-カルボン酸エチルエステル、3,4-メチレンジオキシフェニルボロン酸、(5-ブロモペンチルオキシ)ベンゼン、及びアセトアミドから調製した。
H NMR(DMSO-d、200MHz):δ9.60(1H,s)、7.71(1H,s)、7.65-7.49(2H,m)、7.30-7.15(3H,m)、7.09(1H,dd,J=8.1,1.4Hz)、6.77(1H,d,J=8.1Hz)、6.93-6.82(3H,m)、6.04(2H,s)、4.60-4.46(2H,m)、3.90(2H,t,J=6.3Hz)、2.09(3H,s)、1.81-1.61(4H,m)、1.48-1.32(2H,m)。
実施例18
5-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-3-(2-オキソピペリジン-1-イル)-1-(5-フェノキシペンチル)インドール-2-カルボン酸
表題の化合物を、実施例7に従い、5-ブロモインドール-2-カルボン酸エチルエステル、3,4-メチレンジオキシフェニルボロン酸、(5-ブロモペンチルオキシ)ベンゼン、及び2-ピペリドンから調製した。
H NMR(DMSO-d、200MHz):δ7.66-7.49(3H,m)、7.30-7.18(3H,m)、7.13(1H,dd,J=8.1,1.8Hz)、6.97(1H,d,J=8.1Hz)、6.92-6.83(3H,m)、6.04(2H,s)、4.65-4.50(2H,m)、3.91(2H,t,J=6.4Hz)、3.64-3.55(2H,m)、2.44-2.28(2H,m)、1.98-1.64(8H,m)、1.52-1.33(2H,m)。
実施例19
3-(3-アセチルフェニル)-5-(4-メトキシフェニル)-1-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]インドール-2-カルボン酸
(a)5-(4-メトキシフェニル)インドール-2-カルボン酸エチルエステル
5-ブロモインドール-2-カルボン酸エチルエステル(268mg、1.0mmol)、4-メトキシフェニルボロン酸(243mg、1.6mmol)、Pd(OAc)(11.2mg、50nmol)、2-(ジ-t-ブチルホスフィノ)ビフェニル(60mg、200nmol)、KPO(425mg、2mmol)、及びトルエン(2mL)の混合物を、マイクロ波照射を使用して、170℃で10分加熱した。混合物をEOAcで抽出し、組み合わせた抽出物を水で洗浄し、NaSO上で乾燥させ、濃縮した。残留物をEtOHで結晶化させたところ、副題の化合物(50%)が産出した。
(b)3-ヨード-5-(4-メトキシフェニル)インドール-2-カルボン酸エチルエステル
アセトン(18mL)にNaI(566mg、3.8mmol)が入ったものを、室温で、アセトン(6mL)にNCS(458.5mg、3.4mmol)が入った溶液に滴下した。15分後、アセトン(48mL)に5-(4-メトキシフェニル)インドール-2-カルボン酸エチルエステル(1.01g、3.4mmol;工程(a)を参照)が入ったものを添加した。60分後、Na(10%水溶液)を添加し、混合物をEtOAcで抽出し、組み合わせた抽出物を水で洗浄し、NaSO上で乾燥させ、濃縮した。残留物をEtOAc/ヘプタンで結晶化させたところ、副題の化合物(958mg、66%)が産出した。
(c)3-ヨード-5-(4-メトキシフェニル)-1-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]インドール-2カルボン酸エチルエステル
3-ヨード-5-(4-メトキシフェニル)インドール-2-カルボン酸エチルエステル(200mg、475nmol;工程(b)を参照)、1-(ブロモメチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンゼン(182μL、1.2mmol)、NaH(48mg、2mmol)、及びDMF(2.5mL)の混合物を、マイクロ波照射を使用して、170℃で2分加熱した。混合物をEOAcで抽出した。組み合わせた抽出物を水で洗浄し、NaSO上で乾燥させ、濃縮した。残留物をEtOHで結晶化させたところ、副題の化合物が産出した(いくつかのバッチを組み合わせ、次の工程に使用)。
(d)3-(3-アセチルフェニル)-5-(4-メトキシフェニル)-1-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]インドール-2-カルボン酸エチルエステル
3-ヨード-5-(4-メトキシフェニル)-1-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]インドール-2-カルボン酸エチルエステル(100mg、173nmol;工程(c)を参照)、3-アセチルフェニルボロン酸(42.5mg、259nmol)、NaCO(27mg、259nmol)、Pd(PPh)Cl(6.1mg、9nmol)、及びDME/HO/EtOH 7:3:2(1mL)の混合物を、マイクロ波照射を使用して、160℃で10分加熱した。反応混合物をセライト(登録商標)で濾過し、濾過ケーキをEtOで洗浄した。組み合わせた濾液をNaHCO(飽和水溶液)に注ぎ、EtOで抽出した。組み合わせた抽出物をNaSO上で乾燥させ、濃縮した。クロマトグラフィーで精製したところ、副題の化合物が産出した(74mg、71%)。
(e)3-(3-アセチルフェニル)-5-(4-メトキシフェニル)-1-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]インドール-2-カルボン酸
3-(3-アセチルフェニル)-5-(4-メトキシフェニル)-1-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]インドール-2-カルボン酸エチルエステル(59mg、103nmol;工程(d)を参照)、NaOH(2M、500μL)、及びMeCN(2mL)の混合物を、マイクロ波照射を使用して、120℃で10分加熱した。混合物をHCl(2M)で酸性化させ、EOAcで抽出した。組み合わせた抽出物を乾燥させ、濃縮した。クロマトグラフィーで精製したところ、表題の化合物が産出した。
H NMR(200MHz、CDCl):δ8.10(m,1H)、7.99(m,1H)、7.71(m,1H)、7.63-7.54(m,3H)、7.53-7.47(m,3H)、7.46(m,1H)、7.40(m,1H)、7.35(d,J=8Hz,1H)、7.18(d,J=8Hz,1H)、6.94(m,2H)、5.88(s,2H)、3.83(s,3H)、2.61(s,3H)。
実施例20
5-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-1-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]インドール-2カルボン酸
(a)5-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-1-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]インドール-2-カルボン酸エチルエステル
3-ヨード-5-(4-メトキシフェニル)-1-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]インドール-2-カルボン酸エチルエステル(12.9mg、22nmol;実施例19(c)を参照)、フェニルボロン酸(4.1mg、33nmol)、KPO(17mg、78nmol)、Pd(OAc)(0.25mg、1.0nmol)、及びトルエン(500μL)の混合物を、マイクロ波照射を使用して、170℃で5分加熱した。混合物をセライト(登録商標)で濾過し、濾過ケーキをEtOで洗浄した。組み合わせた濾液をNaHCO(飽和水溶液)に注ぎ、EtOで抽出した。組み合わせた抽出物をNaSO上で乾燥させ、濃縮した。クロマトグラフィーで精製したところ、副題の化合物が産出した(60%)。
(b)5-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-1-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]インドール-2カルボン酸
表題の化合物を、実施例19(e)に従い、5-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-1-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]インドール-2-カルボン酸エチルエステル(工程(a)を参照)から調製した。
実施例21
3,5-ビス(4-メトキシフェニル)-1-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]インドール-2-カルボン酸
表題の化合物を、実施例20に従い、フェニルボロン酸の代わりに4-メトキシフェニルボロン酸を使用して調製した。
H NMR(200MHz、CDCl):δ7.68(m,1H)、7.59(dd,J=9,2Hz,1H)、7.52-7.46(m,5H)、7.45(m,1H)、7.40-7.34(m,2H)、7.19(d,J=7Hz,1H)、7.02(m,2H)、6.95(m,2H)、5.87(s,2H)、3.89(s,3H)、3.84(s,3H)。
実施例22
5-(4-メトキシフェニル)-3-(3-ニトロフェニル)-1-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]インドール-2-カルボン酸
表題の化合物を、実施例19に従い、3-ニトロフェニルボロン酸と2.5mol%のPd(PPh)Clを使用して調製した。
H NMR(200MHz、CDCl):δ8.39(m,1H)、8.26(m,1H)、7.83(m,1H)、7.65(m,1H)、7.62(m,1H)、7.58(m,1H)、7.54-7.34(m,6H)、7.19(d,J=7Hz,1H)、6.95(m,2H)、5.89(s,2H)、3.83(s,3H)。
実施例23
5-(4-メトキシフェニル)-3-(ピリジン-3-イル)-1-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]インドール2-カルボン酸
表題の化合物を、実施例19に従い、ピリジン-3-イルボロン酸と5mol%のPd(PPh)Clを使用して調製した。
H NMR(200MHz、DMSO-d):δ8.76(s,1H)、8.50(d,J=4Hz,1H)、8,00(d,J=8Hz,1H)、7.72(s,1H)、7.63-7.37(m,9H)、6.98(m,2H)、5.95(s,2H)、3.77(s,3H)。
実施例24
3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-(4-メトキシフェニル)-1-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]インドール-2-カルボン酸
表題の化合物を、実施例19に従い、4-フルオロ-3-メチルフェニルボロン酸と5mol%のPd(PPh)Clを使用して調製した。
H NMR(200MHz、DMSO-d):δ7.69-7.50(m,8H)、7.42(m,1H)、7.37-7.28(m,2H)、7.24-7.17(m,1H)、6.98(m,2H)、5.94(s,2H)、3.76(s,3H)、2.29(d,J=2Hz,3H)。
実施例25
3-(3,5-ジクロロフェニル)-5-(4-メトキシフェニル)-1-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]インドール-2-カルボン酸
表題の化合物を、実施例19に従い、3,5-ジクロロフェニルボロン酸と3.5mol%のPd(PPh)Clを使用して調製した。
H NMR(200MHz、CDCl):δ7.63-7.58(m,2H)、7.53-7.44(m,4H)、7.40-7.34(m,5H)、7.14(d,J=8Hz,1H)、6.97(m,2H)、5.82(s,2H)、3.84(s,3H)。
実施例26
5-(2-メトキシフェニル)-3-(3-ニトロフェニル)-1-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]インドール-2-カルボン酸
(a)5-(2-メトキシフェニル)インドール-2-カルボン酸エチルエステル
5-ブロモインドール-2-カルボン酸エチルエステル(268mg、1mmol)、2-メトキシフェニルボロン酸(304mg、2mmol)、Pd(PPh)Cl(35mg、50nmol)、NaCO(159mg、1.5mmol)、及びDME/HO/EtOH 7:3:2(3mL)の混合物を、マイクロ波照射を使用して、160℃で8分加熱した。混合物を水に注ぎ、EOAcで抽出した。組み合わせた抽出物をNaSO上で乾燥させ、濃縮した。残留物をEtOH/HOで結晶化させたところ、副題の化合物が産出した(37%)。
(b)5-(2-メトキシフェニル)-3-(3-ニトロフェニル)-1-[3-(トリフルオロメチル ベンジル]インドール-2-カルボン酸
表題の化合物を、実施例19(b)、19(c)及び19(d)に従い、3-ニトロフェニルボロン酸と2.5mol%のPd(PPh)Clを使用して調製した。
H NMR(200MHz、DMSO-d):δ13.31(br s,1H)、8.32(m,1H)、8.23(m,1H)、7.98(d,J=8Hz,1H)、7.80-7.49(m,7H)、7.32-7.26(m,3H)、7.07(d,J=8Hz,1H)、6.98(t,J=9Hz,1H)、6.01(s,2H)、3.72(s,3H)。
実施例27
5-(2-メトキシフェニル)-3-(4-メトキシフェニル)-1-[3-(トリフルオロメチル ベンジル]インドール-2-カルボン酸
表題の化合物を、実施例26に従い、4-メトキシフェニルボロン酸と2.5mol%のPd(PPh)Clを使用して調製した。
H NMR(200MHz、DMSO-d):δ12.98(br s,1H)、7.66-7.60(m,3H)、7.55(t,J=8Hz,1H)、7.50-7.38(m,4H)、7.34-7.24(m,3H)、7.06(d,J=8Hz,1H)、7.04-6.95(m,3H)、5.95(s,2H)、3.81(s,3H)、3.71(s,3H)。
実施例28
3-(3,5-ジクロロフェニル)-5-(2-メトキシフェニル)-1-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]インドール-2-カルボン酸
表題の化合物を、実施例26に従い、3,5-ジクロロフェニルボロン酸と2.5mol%のPd(PPh)Clを使用して調製した。
H NMR(200MHz、DMSO-d):δ7.72(s,1H)、7.65-7.56(m,5H)、7.54-7.51(m,2H)、7.46(m,1H)、7.35-7.27(m,3H)、7.10(m,1H)、6.99(m,1H)、5.96(s,2H)、3.73(s,3H)。
実施例29
5-(3-アセチルフェニル)-3-(4-メトキシフェニル)-1-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]インドール-2-カルボン酸
(a)5-(3-アセチルフェニル)インドール-2-カルボン酸エチルエステル
副題の化合物を、実施例26(a)に従い、3-アセチルフェニルボロン酸と2.5mol%のPd(PPh)Clを使用し、160℃で10分加熱して調製した。
(b)5-(3-アセチルフェニル)-3-(4-メトキシフェニル)-1-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]インドール-2-カルボン酸
表題の化合物を、実施例26(b)に従い、4-メトキシフェニルボロン酸と2.5mol%のPd(PPh)Clを使用して調製した。
H NMR(200MHz、DMSO-d):δ13.06(br s,1H)、8.10(s,1H)、7.89(m,2H)、7.80-7.67(m,3H)、7.65-7.54(m,4H)、7.44(m,2H)、7.28(d,J=8Hz,1H)、7.03(m,2H)、5.98(s,2H)、3.82(s,3H)、2.63(s,3H)。
実施例30
3,5-ビス(3-アセチルフェニル)-1-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]インドール-2-カルボン酸
表題の化合物を、実施例29に従い、3-アセチルフェニルボロン酸と2.5mol%のPd(PPh)Clを使用して調製した。
H NMR(200MHz、DMSO-d):δ13.21(br s,1H)、8.10(m,2H)、7.98(m,1H)、7.89(m,2H)、7.84-7.78(m,2H)、7.74(m,1H)、7.70(m,1H)、7.67-7.52(m,5H)、7.30(d,J=8Hz,1H)、6.02(s,2H)、2.64(s,3H)、2.62(s,3H)。
実施例31
5-(3-アセチルフェニル)-3-フェニル-1-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]インドール-2カルボン酸
表題の化合物を、実施例29に従い、フェニルボロン酸と2.5mol%のPd(PPh)Clを使用して調製した。
H NMR(200MHz、DMSO-d):δ13.14(br s,1H)、8.10(m,1H)、7.89(m,2H)、7.82-7.67(m,3H)、7.65-7.44(m,8H)、7.38(m,1H)、7.30(d,J=Hz,1H)、5.99(s,2H)、2.62(s,3H)。
実施例32
5-(3-アセチルフェニル)-3-(4-ピリジル)-1-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]インドール-2カルボン酸
表題の化合物を、実施例29に従い、4-ピリジルボロン酸と2.5mol%のPd(PPh)Clを使用して調製した。
H NMR(200MHz、DMSO-d):δ8.65(m,2H)、8.13(m,1H)、7.91(m,2H)、7.85-7.80(m,1H)、7.77-7.73(m,2H)、7.66-7.51(m,6H)、7.30(d,J=8Hz,1H)、6.01(s,2H)、2.63(s,3H)。
実施例33
5-(3-アセチルフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-1-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]インドール2-カルボン酸
表題の化合物を、実施例29に従い、クロロフェニルボロン酸と2.5mol%のPd(PPh)Clを使用して調製した。
H NMR(200MHz、DMSO-d):δ13.22(br s,1H)、8.12(m,1H)、7.90(m,2H)、7.83-7.67(m,3H)、7.65-7.50(m,8H)、7.29(d,J=8Hz,1H)、6.00(s,2H)、2.63(s,3H)。
実施例34
5-(4-クロロフェニル)-3-(3-ピリジル)-1-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]インドール-2カルボン酸
(a)5-(4-クロロフェニル)インドール-2-カルボン酸エチルエステル
副題の化合物を、実施例26(a)に従い、4-クロロフェニルボロン酸と4.0mol%のPd(PPh)Clを使用し、160℃で10分加熱して調製した。
(b)1-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-5-(4-クロロフェニル)-3-(3-ピリジル)-1-[3(トリフルオロメチル)ベンジル]インドール-2-カルボン酸
表題の化合物を、実施例26(b)に従い、3-ピリジルボロン酸と2.5mol%のPd(PPh)Clを使用して調製した。
実施例35
5-(4-クロロフェニル)-3-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)-1-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]インドール-2-カルボン酸
表題の化合物を、実施例34に従い、4-(ヒドロキシメチル)フェニルボロン酸と5mol%のPd(PPh)Clを使用して調製した。
H NMR(200MHz、DMSO-d):δ7.74(m,2H)、7.66-7-58(m,4H)、7.55-7.26(m,9H)、5.95(s,2H)、5.29(br s,1H)、4.57(s,2H)。
実施例36
5-(4-クロロフェニル)-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-1-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]インドール-2-カルボン酸
表題の化合物を、実施例34に従い、4-フルオロ-3-メチルフェニルボロン酸と5mol%のPd(PPh)Clを使用して調製した。
実施例37
5-(4-クロロフェニル)-3-(4-エチルフェニル)-1-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]インドール2-カルボン酸
表題の化合物を、実施例34に従い、4-エチルフェニルボロン酸と5mol%のPd(PPh)Clを使用して調製した。
H NMR(200MHz、DMSO-d):δ7.76-7.70(m,1H)、7.66-7.58(m,5H)、7.57-7.50(m,2H)、7.48-7.40(m,4H)、7.33-7.30(m,3H)、5.94(s,2H)、2.68(q,J=8Hz,2H)、1.25(t,J=8Hz,3H)。
実施例38
6-(3-アミノフェニル)-3-フェニル-1-[(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]インドール-2カルボン酸ヒドロクロリド
(a)6-(3-アミノフェニル)-3-フェニル-1-[(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]インドール-2カルボン酸エチルエステルヒドロクロリド
EtOAc(35mL)に、6-ブロモインドール-2-カルボン酸エチルエステル、3-ニトロフェニルボロン酸及び3-(トリフルオロメトキシ)ベンジルクロリド(1.55g、2.76mmol)が入ったものから、実施例1(a)-(d)の手順に従い調製された6-(3-ニトロフェニル)-3-フェニル-1-[(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]-インドール-2カルボン酸エチルエステルを、TLCにより判断される全ての出発材料が消費されるまで、周囲温度、Pd-C(10%、440mg)上の圧力で水素化した。混合物をセライト(登録商標)で濾過し、濾液を濃縮した。残留物をクロマトグラフィーで精製し、無水EtOに溶解させたところ、副題の化合物が、ジオキサンに過剰のHCl(4M)が入ったものを添加することにより沈殿した。収率:955mg(73%)。
(b)6-(3-アミノフェニル)-3-フェニル-1-[(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]インドール-2カルボン酸ヒドロクロリド
表題の化合物を、実施例2(b)に記載した手順に従い(2MのKOH(水溶液)、ジオキサン、100℃、1時間)、6-(3-アミノフェニル)-3-フェニル-1-[(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]-インドール-2-カルボン酸エチルエステルを加水分解し、ついで、上述したジオキサンにHCl(4M)を添加することにより、エーテル溶液から沈殿させることで調製した。
H NMR(200MHz、DMSO-d):δ11.5-9.6(3H,br s)、7.94(1H,s)、7.67-7.05(15H,m)、5.99(2H,s)、4.5-3.0(1H,br s)。
実施例39
6-[3-(2,2-ジメチルプロピオニルアミノ)フェニル]-3-フェニル-1-[3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]インドール-2-カルボン酸
(a)6-[3-(2,2-ジメチルプロピオニルアミノ)フェニル]-3-フェニル-1-[3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]インドール-2-カルボン酸エチルエステル
塩化ピバロイル(156μL、1.27mmol)を、6-(3-アミノフェニル)-3-フェニル-1-[3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]インドール-2-カルボン酸エチルエステルヒドロクロリド(600mg、1.06mmol;実施例38(a)を参照)、DMAP(65mg、0.53mmol)、EtN(530μL、3.8mmol)、及び乾燥CHCl(10mL)の攪拌溶液に、5分以上かけて添加した。混合物を室温で一晩攪拌し、その後、塩化ピバロイルの他の部分(0.156μL、1.27mmol)とEtN(530,μL、3.8mmol)を添加した。室温で2時間後、混合物をCHC1で希釈し、HCl(1M水溶液)、NaHCO(飽和水溶液)及び塩水で洗浄し、濃縮した。残留物をペンタンで処理したところ、白色固形物として表題の化合物(480mg、74%)が付与された。
(b)6-[3-(2,2-ジメチルプロピオニルアミノ)フェニル]-3-フェニル-1-[3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]インドール-2-カルボン酸
表題の化合物を、実施例1(e)に従い(2MのKOH(水溶液)、ジオキサン、120℃、2時間)、6-[3-(2,2-ジメチルプロピオニルアミノ)フェニル]-3-フェニル-1-[3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]インドール-2-カルボン酸エチルエステルを加水分解することにより調製した。
H NMR(200MHz、DMSO-d):δ13.0(1H,s)、9.29(1H,s)、7.98-7.96(1H,m)、7.90(1H,s)、7.72-7.66(1H,m)、7.59-7.36(10H,m)、7.26-7.19(2H,m)、7.11-7.07(1H,m)、6.00(2H,s)、1.24(9H,s)。
実施例40
6-(3-(メタンスルホニルアミノ)フェニル)-3-フェニル-1-[3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]インドール-2-カルボン酸
表題の化合物を、実施例39の手順に従い、塩化ピバロイルの代わりにメタンスルホニルクロリドを使用して調製した。
H NMR(200MHz、DMSO-d):δ13.2-12.9(1H,br s)、9.80(1H,s)、7.88-7.86(1H,m)、7.56-7.35(11H,m)、7.24-7.15(3H,m)、7.10-7.05(1H,m)、5.97(2H,s)、3.00(3H,s)。
実施例41
6-(3-ブト-3-エニルアミノフェニル)-3-フェニル-1-[(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]インドール-2-カルボン酸
(a)6-(3-ブト-3-エニルアミノフェニル)-3-フェニル-1-[(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]インドール-2-カルボン酸エチルエステル
4-ブロモ-1-ブテン(143mg、1.06mmol)を、6-(3-アミノフェニル)-3-フェニル-1-[3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]インドール-2-カルボン酸エチルエステルヒドロクロリド(400mg、0.71mmol;実施例38(a)を参照)、NaI(317mg、2.12mmol)、KCO(390mg、2.84mmol)、及び乾燥DMF(3mL)の混合物に添加した。混合物を100℃で12時間加熱し、放置して冷却し、水に注いだ。混合物をEtOAcで抽出し、組み合わせた抽出物を水、塩水で洗浄し、NaCO上で乾燥させ、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーで精製したところ、表題の化合物(173mg、42%)が付与された。
(b)6-(3-ブト-3-エニルアミノフェニル)-3-フェニル-1-[(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]インドール-2-カルボン酸
表題の化合物を、実施例1(e)に記載した手順に従い(NaOH(40%水溶液)、DMF、室温、2時間)、6-(3-ブト-3-エンイルアミノフェニル)-3-フェニル-1-[(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]インドール-2-カルボン酸エチルエステルを加水分解することにより調製した。
H NMR(200MHz、DMSO-d):δ7.79(1H,s)、7.51-7.31(8H,m)、7.24-7.06(4H,m)、6.84-6.80(2H,m)、6.57-6.52(1H,m)、5.97(2H,s)、5.88(1H,ddt,J=17.2,10.3,6.7Hz)、5.15-4.98(2H,m)、3.11(2H,t,J=7.2Hz) 2.30(2H,q,J=6.9Hz)。
実施例42
6-[3-(アリルメタンスルホニルアミノ)フェニル]-3-フェニル-1-(3-トリフルオロメトキシベンジル)インドール-2-カルボン酸
ヨウ化アリル(54μL、0.59mmol)を、6-[3-(メタンスルホニルアミノ)フェニル]-3-フェニル-1-(3-トリフルオロメトキシ-ベンジル)インドール-2カルボン酸エチルエステル(178mg、0.29mmol;実施例40を参照)、CsCO(333mg、1.02mmol)、及び乾燥DMF(2.5mL)の混合物に添加した。混合物を、マイクロ波照射を使用して、85℃で30分加熱し、放置して冷却し、水に注いだ。混合物をEtOAcで抽出し、組み合わせた抽出物を塩水で洗浄し、NaCO上で乾燥させ、濃縮した。残留物を、実施例2(b)に記載した手順に従い(2MのKOH(水溶液)、ジオキサン、110℃、55分)加水分解したところ、表題の化合物(140mg、78%)が付与された。
H NMR(200MHz、DMSO-d):δ13.08(1H,s)、7.94(1H,s)、7.68-7.63(2H,m)、7.58-7.34(10H,m)、7.25-7.20(2H,m)、7.12-7.07(1H,m)、6.01(2H,s)、5.79(1H,ddt,J=17.1,10.2,5.9Hz)、5.19(1H,dd,J=17.1,1.5Hz)、5.07(1H,dd,J=10.2,1.5Hz)、4.35(2H,d,J=5.9Hz)、3.05(3H,s) 。
実施例43
1-(3-クロロベンジル)-6-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-[3-(4-メトキシフェニル)プロピオニルアミノ]インドール-2-カルボン酸
(a)3-アミノ-1-(3-クロロベンジル)-6-(3,5-ジフルオロフェニル)インドール-2-カルボン酸エチルエステル
3-アミノ-6-ブロモ-1-(3-クロロベンジル)インドール-2-カルボン酸エチルエステル(1.04g、2.25mmol、実施例54(b)を参照)、Pd(OAc)(31mg、0.14mmol)、トリ-o-トリルホスフィン(84mg、0.28mmol)、KCO(1.33g、9.64mmol)及びトルエン(30mL)の混合物を、室温で10分、アルゴン下で攪拌した後、3,5-ジメトキシフェニルボロン酸(0.78g、4.13mmol)とEtOH(10mL)を添加した。混合物を還流にて2.5時間加熱し、放置して冷却し、セライト(登録商標)を通して濾過した。濾過ケーキをEtOAcで洗浄し、組み合わせた濾液をNaHCO(飽和水溶液)で洗浄した。水相をEtOAcで抽出し、組み合わせた有機相を水、塩水で洗浄し、NaCO上で乾燥させた。濃縮し、クロマトグラフィーで精製したところ、表題の化合物(1.28g、98%)が付与された。
(b)1-(3-クロロベンジル)-6-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-[3-(4-メトキシフェニル)プロピオニルアミノ]インドール-2-カルボン酸エチルエステル
DMAP(22.3mg、0.18mmol)及びEtN(154μL、1.1mmol)を、室温で、3-アミノ-1-(3-クロロベンジル)-6-(3,5-ジフルオロフェニル)インドール-2-カルボン酸エチルエステル(150mg、0.37mmol)、3-(4-メトキシフェニル)プロピオニルクロリド(109mg、0.55mmol)及びMeCN(3.5mL)の攪拌混合物に添加した。混合物を室温で一晩攪拌し、HCl(1Mの水溶液)に注ぎ、EtOAcで抽出した。組み合わせた抽出物をNaHCO(飽和水溶液)で洗浄し、NaCO上で乾燥させ、濃縮した。EtOAc/ベンゼンで残留物を結晶化させることにより、副題の化合物(108mg、50%)が得られた。
(c)1-(3-クロロベンジル)-6-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-[3-(4-メトキシフェニル)プロピオニルアミノ]インドール-2-カルボン酸
表題の化合物を、実施例2(b)に記載した手順に従い(KOH(2Mの水溶液)、ジオキサン、60℃、50分、ついで100℃で30分)、1-(3-クロロベンジル)-6(3,5-ジフルオロフェニル)-3-[3-(4-メトキシフェニル)-プロピオニルアミノ]インドール-2-カルボン酸エチルエステル(108mg、0.18mmol)を加水分解することにより調製した。収率:75mg(73%)
H NMR(200MHz、DMSO-d):δ13.6-13.2(1H,br s)、9.73(1H,s)、8.09-8.03(1H,m)、7.57-6.86(13H,m)、5.94(2H,s)、3.73(3H,s)、2.95-2.86(2H,m)、2.73-2.64(2H,m)。
次の実施例44ないし53は、適切な酸塩化物又は塩化スルホニルを使用し、実施例43の手順に従い作製した。
実施例44
1-(3-クロロベンジル)-6-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-[(3,5-ジメチルアダマンタン-1-カルボニル)アミノ]インドール-2-カルボン酸
H NMR(200MHz、DMSO-d):δ13.8-13.2(1H,br s)、9.52(1H,s)、8.04(1H,s)、7.81(1H,d,J=8.6Hz)、7.60-7.48(3H,m)、7.34-7.16(3H,m)、7.11-7.10(1H,m)、6.98-6.90(1H,m)、5.94(2H,s)、2.16-2.11(1H,m)、1.81-1.80(2H,m)、1.68-1.53(4H,m)、1.45-1.30(4H,m)、1.23-1.14(2H,m)、0.87(6H,s)。
実施例45
3-(2-アダマント-1-イルアセチルアミノ)-1-(3-クロロベンジル)-6-(3,5-ジフルオロフェニル)インドール-2-カルボン酸
H NMR(200MHz、DMSO-d):δ13.5-13.2(1H,br s)、9.56(1H,s)、8.04(1H,s)、7.70(1H,d,J=8.6Hz)、7.59-7.49(3H,m)、7.33-7.07(4H,m)、6.94-6.89(1H,m)、5.90(2H,s)、2.14(2H,s)、1.96-1.92(3H,m)、1.69-1.63(12H,m)。
実施例46
1-(3-クロロベンジル)-6-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-(トルエン-4-スルホニルアミノ)インドール-2-カルボン酸
H NMR(200MHz、DMSO-d):δ13.8-12.8(1H,br s)、9.33(1H,s)、8.02(1H,s)、7.78(1H,d,J=8.6Hz)、7.58-7.52(3H,m)、7.44-7.38(2H,m)、7.34-7.17(4H,m)、6.99(2H,s)、6.79-6.73(1H,m)、5.84(2H,s)、2.33(3H,s)。
実施例47
1-(3-クロロベンジル)-3-(2-シクロヘキシリデンアセチルアミノ)-6-(3,5-ジフルオロフェニル)インドール-2-カルボン酸
H NMR(200MHz、DMSO-d):δ13.7-12.8(1H,br s)、9.62(1H,s)、8.03(1H,s)、7.74(1H,d,J=8.6Hz)、7.58-7.48(3H,m)、7.33-7.23(2H,m)、7.18(1H,ddd,J=9.3,2.3,2.3Hz)、7.09-7.07(1H,m)、6.97-6.89(1H,m)、5.94(1H,s)、5.91(2H,s)、2.89-2.83(2H,m)、2.21-2.16(2H,m)、1.65-1.52(6H,m)。
実施例48
1-(3-クロロベンジル)-6-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-[2-(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシリデン)アセチルアミノ]インドール-2-カルボン酸
H NMR(200MHz、DMSO-d):δ13.6-13.1(1H,br s)、9.67(1H,s)、8.06(1H,s)、7.74(1H,d,J=8.6Hz)、7.61-7.51(3H,m)、7.35-7.16(3H,m)、7.11-7.09(1H,m)、6.99-6.91(1H,m)、6.07(1H,s)、5.94(2H,s)、2.70(2H,s)、1.99(2H,s)、1.33(2H,s)、0.97-0.96(12H,m)。
実施例49
1-(3-クロロベンジル)-6-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-[2-(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシリデン)アセチルアミノ]インドール-2-カルボン酸ナトリウム塩
H NMR(200MHz、DMSO-d):δ12.13(1H,s)、8.38(1H,d,J=8.6Hz)、7.76(1H,s)、7.48-7.42(2H,m)、7.36-7.29(1H,m)、7.25-7.15(3H,m)、7.11-7.04(2H,m)、6.17(2H,s)、5.85(1H,s)、2.74(2H,s)、1.97(2H,s)、1.31(2H,s)、0.97-0.92(12H,m)。
実施例50
1-(3-クロロベンジル)-6-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-(4-イソプロポキシベンゾイルアミノ)インドール-2-カルボン酸
H NMR(200MHz、DMSO-d):δ13.6-13.2(1H,br s)、10.13(1H,s)、8.08(1H,s)、8.03-7.96(2H,m)、7.83(1H,d,J=8.6Hz)、7.62-7.51(3H,m)、7.35-7.12(4H,m)、7.08-7.01(2H,m)、6.99-6.93(1H,m)、5.96(2H,s)、4.74(1H,septet,J=6.1Hz)、1.29(6H,d,J=6.1Hz)。
実施例51
1-(3-クロロベンジル)-6-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-(4-イソプロポキシベンゾイルアミノ)インドール-2-カルボン酸ナトリウム塩
H NMR(200MHz、DMSO-d):δ13.14(1H,br s)、8.49(1H,d,J=8.4Hz)、7.98-7.91(2H,m)、7.81(1H,s)、7.51-7.44(2H,m)、7.40-7.33(1H,m)、7.25-7.17(3H,m)、7.16-6.99(4H,m)、6.19(2H,s)、4.72(1H,septet,J=6.0Hz)、1.28(6H,d,J=6.0Hz)。
実施例52
1-(3-クロロベンジル)-6-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイルアミノ]インドール-2-カルボン酸
H NMR(200MHz、DMSO-d):δ13.7-13.1(1H,br s)、10.49(1H,s)、8.23(2H,m)、8.11(1H,s)、7.93(2H,m)、7.77(1H,d,J=8.6Hz)、7.59-7.53(3H,m)、7.35-7.09(4H,m)、6.99-6.94(1H,m)、5.97(2H,s)。
実施例53
1-(3-クロロベンジル)-3-[(6-クロロピリジン-3-カルボニル)アミノ]-6-(3,5-ジフルオロフェニル)インドール-2-カルボン酸
H NMR(200MHz、DMSO-d):δ14.21-14.16(1H,br s)、8.99(1H,d,J=2.2Hz)、8.56(1H,d,J=8.6Hz)、8.37(1H,dd,J=8.4,2.6Hz)、7.83-7.82(1H,m)、7.74(1H,d,J=8.2Hz)、7.51-7.36(3H,m)、7.30-7.06(5H,m)、6.21(2H,s)。
実施例54
3-(4-クロロベンゾイルアミノ)-1-(3-クロロベンジル)-6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]インドール-2-カルボン酸
(a)6-ブロモ-1-(3-クロロベンジル)-3-ニトロインドール-2-カルボン酸エチルエステル
Cu(NO)x2.5HO(2.26g、9.74mmol)を、5℃で、AcO(10mL)に添加した。均質な溶液が得られるまで、混合物を攪拌し、その後、AcO(20mL)に、(4.72g、12.02mmolの)実施例1(c)の手順に従い6-ブロモインドール-2-カルボン酸エチルエステルと3-クロロベンジルクロリドから調製された6-ブロモ-1-(3-クロロベンジル)インドール-2-カルボン酸エチルエステルが入った溶液を滴下した。混合物を放置して室温まで冷却し、1.5時間攪拌して濾過した。濾液を氷上に注ぎ、放置して一晩攪拌した。沈殿物を収集し、乾燥させたところ、副題の化合物(4.82g、92%)が付与された。
(b)3-アミノ-6-ブロモ-1-(3-クロロベンジル)インドール-2-カルボン酸エチルエステル
6-ブロモ-1-(3-クロロベンジル)-3-ニトロインドール-2-カルボン酸エチルエステル(4.82g、11.01mmol)、鉄パウダー(3.15g、56.3mmol)、NHCl(飽和水溶液、75mL)及びイソプロパノール(160mL)の混合物を、還流にて2時間加熱し、その後、鉄パウダー(3.15g、56.3mmol)とNHCl(飽和水溶液、75mL)のさらなる部分を添加した。混合物をさらに2時間加熱し、放置して冷却し、セライト(登録商標)で濾過した。濾過ケーキをEtOAcで洗浄し、組み合わせた濾液をEtOAcで抽出した。組み合わせた濾液を水、塩水で洗浄し、NaCO上で乾燥させた。濃縮し、クロマトグラフィーで精製したところ、表題の化合物(3.99g、89%)が付与された。
(c)6-ブロモ-3-(4-クロロベンゾイルアミノ)-1-(3-クロロベンジル)インドール-2-カルボン酸エチルエステル
3-アミノ-6-ブロモ-1-(3-クロロベンジル)インドール-2-カルボン酸エチルエステル(2.00g、4.91mmol)、4-クロロベンゾイルクロリド(1.72g、9.82mmol)、DMAP(300mg、2.46mmol)、EtN(1.38mL、9.82mmol)及びMeCN(50mL)の混合物を、室温で24時間攪拌した。混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。組み合わせた抽出物を水、塩水で洗浄し、NaCO上で乾燥させた。濃縮し、EtOH/EtOAc(1:1)で結晶化させ、クロマトグラフィーにかけたところ、表題の化合物が付与された。
(d)3-(4-クロロベンゾイルアミノ)-1-(3-クロロベンジル)-6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]インドール-2-カルボン酸エチルエステル
6-ブロモ-3-(4-クロロベンゾイルアミノ)-1-(3-クロロベンジル)インドール-2-カルボン酸エチルエステル(160mg、0.29mmol)、4-(メタンスルホニル)フェニルボロン酸(87.9mg、0.44mmol)、Pd(OAc)(3.4mg、0.015mmol)、トリ-o-トリルホスフィン(8.8mg、0.029mmol)、KPO(215mg、1.02mmol)、トルエン(3mL)及びEtOH(0.5mL)の混合物を、室温で20分攪拌し、90℃で3時間加熱した。混合物を放置して冷却し、NaHCO(飽和水溶液)に注ぎ、EtOAcで抽出した。組み合わせた抽出物を塩水で洗浄し、NaCO上で乾燥させた。濃縮し、クロマトグラフィーで精製したところ、表題の化合物(120mg、67%)が付与された。
(e)3-(4-クロロベンゾイルアミノ)-1-(3-クロロベンジル)-6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]インドール-2-カルボン酸
表題の化合物を、実施例1(e)に記載した手順に従い、3-(4-クロロベンゾイルアミノ)-1-(3-クロロベンジル)-6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]インドール-2-カルボン酸エチルエステル(120mg、0.19mmol)を加水分解することにより調製した。
H NMR(200MHz、DMSO-d):δ13.6-13.4(1H,br s)、10.36(1H,s)、8.12-7.97(7H,m)、7.83(1H,d,J=8.4Hz)、7.69-7.61(2H,m)、7.57(1H,d,J=8.7Hz)、7.38-7.25(2H,m)、7.17-7.13(1H,m)、7.03-6.96(1H,m)、6.00(2H,s)、3.26(3H,s)。
次の実施例55ないし64は、適切な置換フェニルボロン酸を使用し、実施例54の手順に従い作製した。
実施例55
3-(4-クロロベンゾイルアミノ)-1-(3-クロロベンジル)-6-[4-(メチルチオ)フェニル]インドール-2-カルボン酸
H NMR(200MHz、DMSO-d):δ13.7-13.1(1H,br s)、10.35(1H,s)、8.12-8.04(2H,m)、7.93(1H,s)、7.77(1H,d,J=8.5Hz)、7.74-7.61(4H,m)、7.47(1H,d,J=8.5Hz)、7.39-7.25(4H,m)、7.16-7.12(1H,m)、7.04-6.97(1H,m)、5.97(2H,s)、2.51(3H,s)。
実施例56
3-(4-クロロベンゾイルアミノ)-1-(3-クロロベンジル)-6-(4-ビニルフェニル)インドール-2-カルボン酸
H NMR(200MHz、DMSO-d):δ13.6-13.2(1H,br s)、10.35(1H,s)、8.12-8.04(2H,m)、7.97(1H,s)、7.78(1H,d,J=8.4Hz)、7.78-7.72(2H,m)、7.69-7.62(2H,m)、7.61-7.54(2H,m)、7.51(1H,d,J=8.6Hz)、7.38-7.25(2H,m)、7.18-7.13(1H,m)、7.05-6.98(1H,m)、6.79(H,dd,J=17.8,11.0Hz)、5.98(2H,s)、5.90(1H,d,J=17.8Hz)、5.29(1H,d,11.0Hz)。
実施例57
3-(4-クロロベンゾイルアミノ)-1-(3-クロロベンジル)-6-(4-イソプロポキシフェニル)インドール-2-カルボン酸
H NMR(200MHz、DMSO-d):δ13.5-13.3(1H,br s)、10.35(1H,s)、8.12-8.03(2H,m)、7.85(1H,s)、7.75(1H,d,J=8.5Hz)、7.70-7.61(4H,m)、7.43(1H,d,J=8.7Hz)、7.38-7.25(2H,m)、7.15-7.11(1H,m)、7.05-6.96(3H,m)、5.96(2H,s)、4.67(1H,septet,J=6.0Hz)、1.28(6H,d,J=6.0Hz)。
実施例58
6-(4-tert-ブチルフェニル)-3-(4-クロロベンゾイルアミノ)-1-(3-クロロベンジル)インドール2-カルボン酸
H NMR(200MHz、DMSO-d):δ13.5-13.3(1H,br s)、10.34(1H,s)、8.12-8.03(2H,m)、7.88(1H,s)、7.76(1H,d,J=8.4Hz)、7.70-7.60(4H,m)、7.52-7.42(3H,m)、7.38-7.25(2H,m)、7.17-7.13(1H,m)、7.05-6.98(1H,m)、5.96(2H,s)、1.31(9H,s)。
実施例59
3-(4-クロロベンゾイルアミノ)-1-(3-クロロベンジル)-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]インドール-2-カルボン酸
H NMR(200MHz、DMSO-d):δ13.6-13.3(1H,br s)、10.43(1H,s)、8.12-8.04(3H,m)、8.03-7.95(2H,m)、7.87-7.78(3H,m)、7.69-7.61(2H,m)、7.54(1H,dd,J=8.5,1.0Hz)、7.38-7.25(2H,m)、7.16-7.12(1H,m)、7.03-6.96(1H,m)、6.00(2H,s)。
実施例60
3-(4-クロロベンゾイルアミノ)-1-(3-クロロベンジル)-6-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]インドール-2-カルボン酸
H NMR(200MHz、DMSO-d):δ13.6-13.2(1H,br s)、10.39(1H,s)、8.10-8.02(2H,m)、7.97(1H,s)、7.89-7.82(2H,m)、7.79(1H,d,J=8.5Hz)、7.67-7.59(2H,m)、7.50-7.41(3H,m)、7.36-7.23(2H,m)、7.14-7.10(1H,m)、7.02-6.95(1H,m)、5.96(2H,s)。
実施例61
3-(4-クロロベンゾイルアミノ)-1-(3-クロロベンジル)-6-(4-シクロヘキシルフェニル)インドール-2-カルボン酸
H NMR(200MHz、アセトン-d):δ11.9-11.5(1H,br s)、8.61-8.52(1H,m)、8.24-8.15(2H,m)、7.71(1H,s)、7.66-7.58(2H,m)、7.58-7.49(2H,m)、7.45-7.37(1H,m)、7.34-7.12(6H,m)、6.16(2H,s)、2.64-2.47(1H,m)、1.93-1.68(5H,m)、1.60-1.22(5H,m)。
実施例62
6-(4-ブチルフェニル)-3-(4-クロロベンゾイルアミノ)-1-(3-クロロベンジル)インドール-2-カルボン酸
H NMR(200MHz、DMSO-d):δ13.5-13.2(1H,br s)、8.49(1H,d,J=8.6Hz)、8.12-8.00(2H,m)、7.70-7.59(4H,m)、7.57(1H,s)、7.37-7.17(6H,m)、7.16-7.08(1H,m)、6.20(2H,s)、2.61(2H,t,J=7.4Hz)、1.67-1.49(2H,m)、1.42-1.22(2H,m)、0.91(3H,t,J=7.2Hz)。
実施例63
3-(4-クロロベンゾイルアミノ)-1-(3-クロロベンジル)-6-(4-シアノフェニル)インドール-2-カルボン酸
H NMR(200MHz、DMSO-d):δ13.3-13.1(1H,br s)、8.52(1H,d,J=8.6Hz)、8.10-8.01(2H,m)、7.98-7.84(5H,m)、7.68-7.60(2H,m)、7.43(1H,dd,J=8.6,0.9Hz)、7.34-7.18(3H,m)、7.14-7.07(1H,m)、6.21(2H,s)。
実施例64
3-(4-クロロベンゾイルアミノ)-1-(3-クロロベンジル)-6-(4-クロロフェニル)インドール-2カルボン酸
H NMR(200MHz、DMSO-d):δ13.8-13.2(1H,br s)、11.8-11.4(1H,br s)、8.14-8.02(3H,m)、7.87(1H,s)、7.81-7.73(2H,m)、7.68-7.60(2H,m)、7.56-7.48(2H,m)、7.42(1H,dd,J=8.7,1.1Hz)、7.36-7.22(2H,m)、7.19-7.14(1H,m)、7.08-7.00(1H,m)、6.07(2H,s)。
次の実施例65ないし109は、ここに記載したものに類似した技術により調製された。
実施例65
1-(3-クロロベンジル)-6-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-(4-メトキシベンゾイルアミノ)インドール-2-カルボン酸
H NMR(200MHz、DMSO-d):δ10.19(1H,s)、8.14-8.02(3H,m)、7.86(1H,d,J=8.6Hz)、7.64-7.53(3H,m)、7.39-7.07(6H,m)、7.03-6.96(1H,m)、6.00(2H,s)、3.87(3H,s)。
実施例66
1-(3-クロロベンジル)-3-(4-メトキシベンゾイルアミノ)-6-ナフチ-1-イルインドール-2-カルボン酸
H NMR(200MHz、DMSO-d):δ10.21(1H,s)、8.09-7.91(4H,m)、7.86(1H,d,J=8.4Hz)、7.66-7.69(2H,m)、7.62-7.51(2H,m)、7.48(1H,d,J=1.2Hz)、7.46-7.29(3H,m)、7.23(1H,dd,J=8.4,1.2Hz)、7.17-7.14(1H,m)、7.13-7.05(2H,m)、7.04-6.97(1H,m)、5.91(2H,s)、3.84(3H,s)。
実施例67
6-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-1-(3-シアノベンジル)-3-(3-フェニルプロピオニルアミノ)インドール-2-カルボン酸
H NMR(200MHz、DMSO-d):δ9.7(1H,s)、7.79(1H,s)、7.70-7.64(1H,m)、7.56-7.14(12H,m)、6.97(1H,d,J=8.1Hz)、6.03(2H,s)、5.92(2H,s)、3.00-2.90(2H,m)、2.75-2.64(2H,m)。
実施例68
1-(3-クロロベンジル)-6-ナフチ-1-イル-3-ペンタノイルアミノインドール-2-カルボン酸
H NMR(200MHz、DMSO-d):δ13.37(1H,s)、9.67(1H,s)、8.02-7.91(2H,m)、7.74-7.65(3H,m)、7.61-7.25(6H,m)、7.22(1H,dd,J=8.4,0.9Hz)、7.12-7.09(1H,m)、7.02-6.93(1H,m)、5.86(2H,s)、2.41(2H,t,J=7.2Hz)、1.72-1.56(2H,m)、1.49-1.29(2H,m)、0.93(3H,t,J=7.3Hz)。
実施例69
1-(3-クロロベンジル)-6-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ペンタノイルアミノインドール-2-カルボン酸
H NMR(200MHz、DMSO-d):δ13.4(1H,br s)、9.67(1H,s)、8.08(1H,s)、7.71(1H,d,J=8.5Hz)、7.62-7.51(3H,m)、7.37-7.18(3H,m)、7.13-7.09(1H,m)、7.00-6.92(1H,m)、5.95(2H,s)、2.42(2H,t,J=7.3Hz)、1.73-1.58(2H,m)、1.49-1.31(2H,m)、0.95(3H,t,J=7.3Hz)。
実施例70
3-[(ビフェニル-4-カルボニル)アミノ]-1-(3-クロロベンジル)-6-(3,5-ジフルオロフェニル)インドール-2-カルボン酸
H NMR(200MHz、DMSO-d):δ13.6-12.4(1H,br s)、10.70(1H,s)、8.21-8.06(3H,m)、7.96(1H,d,J=8.6Hz)、7.92-7.85(2H,m)、7.84-7.77(2H,m)、7.63-7.17(10H,m)、7.06-6.99(1H,m)、6.04(2H,s)。
実施例71
1-(3-クロロベンジル)-6-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-[2-(4-メトキシフェニル)アセチルアミノ]インドール-2-カルボン酸
H NMR(200MHz、DMSO-d):δ9.81(1H,s)、8.03(1H,s)、7.63(1H,d,J=8.6Hz)、7.59-7.45(3H,m)、7.35-7.13(5H,m)、7.09-7.05(1H,m)、6.95-6.84(3H,m)、5.91(2H,s)、3.73(3H,s)、3.66(2H,s)。
実施例72
1-(3-クロロベンジル)-6-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-フェニルインドール-2-カルボン酸
H NMR(200MHz、DMSO-d):δ13.10(1H,s)、8.11(1H,s)、7.60-7.43(8H,m)、7.42-7.14(5H,m)、7.03-6.95(1H,m)、5.96(2H,s)。
実施例73
6-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-1-(3-シアノベンジル)-3-[4-(ジメチルアミノ)ブチリルアミノ]インドール-2-カルボン酸ヒドロクロリド
H NMR(200MHz、DMSO-d):δ13.8-12.8(1H,br s)、9.89(1H,s)、7.87-7.84(1H,m)、7.75-7.67(2H,m)、7.54(1H,d,J=8.1Hz)、7.51-7.39(2H,m)、7.36(1H,d,J=1.7Hz)、7.34-7.28(1H,m)、7.23(1H,dd,J=8.2,1.7Hz)、7.02(1H,d,J=8.1Hz)、6.08(2H,s)、5.97(2H,s)、3.19-3.08(2H,m)、2.79(6H,s)、2.58-2.48(2H,m,DMSOシグナルと重複)、2.11-1.94(2H,m)。
実施例74
6-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-3-(3-フェニルアクリロイルアミノ)-1-[3-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンジル]インドール-2-カルボン酸
H NMR(200MHz、DMSO-d):δ9.95(1H,s)、7.89-7.82(3H,m)、7.71(1H,d,J=8.6Hz)、7.68-7.35(8H,m)、7.33(1H,d,J=1.7Hz)、7.23-7.14(2H,m)、7.06(1H,d,J=15.7Hz)、6.97(1H,d,J=8.2Hz)、6.03(2H,s)、6.01(2H,s)。
実施例75
1-(3-クロロベンジル)-5-(4-シアノフェニル)-3-(3,5-ジメトキシベンゾイルアミノ)インドール-2-カルボン酸
H NMR(200MHz、DMSO-d):δ13.8-13.1(1H,br s)、10.23(1H,s)、8.08(1H,s)、7.88(4H,s)、7.75(2H,s)、7.38-7.26(2H,m)、7.24-7.17(2H,m)、7.16-7.11(1H,m)、7.05-6.95(1H,m)、6.76-6.69(1H,m)、5.90(2H,s)、3.81(6H,s)。
実施例76
1-(3-クロロベンジル)-3-ペンタノイルアミノ-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]インドール-2-カルボン酸
H NMR(200MHz、DMSO-d):δ9.83(1H,s)、7.96-7.73(6H,m)、7.47(1H,d,J=8.7Hz)、7.33-7.21(2H,m)、7.10-7.07(1H,m)、6.97-6.92(1H,m)、5.93(2H,s)、2.38(2H,t,J=7.2Hz)、1.69-1.55(2H,m)、1.46-1.28(2H,m)、0.91(3H,t,J=7.3Hz)。
実施例77
1-(3-クロロベンジル)-3-[(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサンカルボニル)アミノ]-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-インドール-2-カルボン酸
H NMR(200MHz、DMSO-d):δ13.5-13.2(1H,br s)、9.68(1H,s)、8.03-8.00(1H,m)、7.99-7.94(2H,m)、7.84-7.80(2H,m)、7.70(1H,d,J=8.5Hz)、7.51(1H,d,J=8.5Hz)、7.35-7.25(2H,m)、7.09(1H,s)、7.01-6.94(1H,m)、5.93(2H,s)、2.85(1H,t,J=12.4Hz)、1.63(2H,d,J=12.4Hz)、1.34-1.21(3H,m)、1.12-1.09(1H,m)、1.06(6H,s)、0.94(6H,s)。
実施例78
3-ベンゾイルアミノ-1-(3-クロロベンジル)-5-(4-シアノフェニル)インドール-2-カルボン酸
H NMR(200MHz、DMSO-d):δ10.33(1H,s)、8.13-8.01(3H,m)、7.88(4H,s)、7.77-7.73(2H,m)、7.64-7.49(3H,m)、7.38-7.26(2H,m)、7.17-7.12(1H,m)、7.04-6.96(1H,m)、5.90(2H,s)。
実施例79
5-(3-クロロフェニル)-3-フェニル-1-[(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]インドール-2-カルボン酸
H NMR(200MHz、DMSO-d):δ13.2-13.0(1H,br s)、7.78-7.70(1H,m)、7.69-7.62(3H,m)、7.60-7.30(9H,m)、7.28-7.14(2H,m)、7.10-7.02(1H,m)、5.92(2H,s)。
実施例80
5-(2-クロロフェニル)-3-フェニル-1-[(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]インドール-2-カルボン酸
H NMR(200MHz、DMSO-d):δ13.2-13.0(1H,br s)、7.75-7.67(1H,m)、7.56-7.19(14H,m)、7.15-7.07(1H,m)、5.93(2H,s)。
実施例81
5-(4-クロロフェニル)-3-フェニル-1-[(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]インドール-2-カルボン酸
H NMR(200MHz、DMSO-d):δ13.2-13.0(1H,br s)、7.77-7.56(5H,m)、7.54-7.30(8H,m)、7.27-7.13(2H,m)、7.10-7.02(1H,m)、5.92(2H,s)。
実施例82
5-(2-クロロフェニル)-3-ペンタノイルアミノ-1-[(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]インドール-2-カルボン酸
H NMR(200MHz、DMSO-d):δ13.5-13.2(1H,br s)、9.63(1H,s)、7.69-7.58(2H,m)、7.58-7.50(1H,m)、7.48-7.31(5H,m)、7.27-7.17(1H,m)、7.13(1H,s)、7.03(1H,d,J=7.7Hz)、5.87(2H,s)、2.36(2H,t,J=7.3Hz)、1.67-1.47(2H,m)、1.44-1.23(2H,m)、0.88(3H,t,J=7.2Hz)。
実施例83
5-(3-クロロフェニル)-3-ペンタノイルアミノ-1-[(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]インドール-2-カルボン酸
H NMR(200MHz、DMSO-d):δ13.4-13.2(1H,br s)、9.67(1H,s)、7.86(1H,s)、7.74-7.55(4H,m)、7.53-7.33(3H,m)、7.27-7.16(1H,m)、7.09(1H,s)、6.98(1H,d,J=7.8Hz)、5.87(2H,s)、2.40(2H,t,J=7.3Hz)、1.72-1.50(2H,m)、1.48-1.27(2H,m)、0.91(3H,t,J=7.2Hz)。
実施例84
5-(4-クロロフェニル)-3-ペンタノイルアミノ-1-[(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]インドール-2-カルボン酸
H NMR(200MHz、DMSO-d):δ13.4-13.1(1H,br s)、9.65(1H,s)、7.83(1H,s)、7.72-7.56(4H,m)、7.55-7.45(2H,m)、7.40(1H,dd,J=8.0及び8.0Hz)、7.25-7.16(1H,m)、7.09(1H,s)、6.97(1H,d,J=8.0Hz)、5.86(2H,s)、2.40(2H,t,J=7.2Hz)、1.70-1.50(2H,m)、1.48-1.28(2H,m)、0.91(3H,t,J=7.2Hz)。
実施例85
1-(3-クロロベンジル)-5-(4-クロロフェニル)-3-フェニルインドール-2-カルボン酸
H NMR(200MHz、DMSO-d):δ13.2-13.0(1H,br s)、7.77-7.57(5H,m)、7.54-7.29(9H,m)、7.22(1H,s)、7.05-6.97(1H,m)、5.87(2H,s)。
実施例86
5-(4-クロロフェニル)-1-(3,5-ジメチルベンジル)-3-フェニルインドール-2-カルボン酸
H NMR(200MHz、DMSO-d):δ13.1-13.0(1H,br s)、7.73-7.57(5H,m)、7.53-7.30(7H,m)、6.85(1H,s)、6.74(2H,s)、5.77(2H,s)、2.17(6H,s)。
実施例87
5-(4-クロロフェニル)-1-(3,5-ジフルオロベンジル)-3-フェニルインドール-2-カルボン酸
H NMR(200MHz、DMSO-d):δ13.2-13.0(1H,br s)、7.76-7.58(5H,m)、7.55-7.31(17H,m)、7.12(1H,t,J=9.4,2.5Hz)、6.86-6.73(2H,m)、5.89(2H,s)。
実施例88
6-ベンゾ[l,3]ジオキソール-5-イル-3-ペンタノイルアミノ-1-(3-フェノキシベンジル)インドール-2-カルボン酸
H NMR(200MHz、DMSO-d):δ13.3(1H,br s)、9.73(1H,br s)、7.78(1H,s)、7.66(1H,d,J=8.4Hz)、7.42-7.17(6H,m)、7.16-7.07(1H,m)、7.01(1H,d,J=8.2Hz)、6.99-6.91(2H,m)、6.84-6.76(3H,m)、6.09(2H,s)、5.93(2H,s)、2.41(2H,t,J=7.0Hz)、1.73-1.56(2H,m)、1.50-1.30(2H,m)、0.95(3H,t,J=7.2Hz)。
実施例89
6-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-1-(9H-フルオレン-2-イルメチル)-3-ペンタノイルアミノインドール-2-カルボン酸
H NMR(200MHz、DMSO-d):δ13.2(1H,br s)、10.16(1H,br s)、7.85-7.75(4H,m)、7.53(1H,d,J=7.4Hz)、7.40-7.26(5H,m)、7.25-7.13(2H,m)、7.00(1H,d,J=8.4Hz)、6.06(2H,s)、6.04(2H,s)、3.83(2H,s)、2.41(2H,t,J=7.4Hz)、1.75-1.58(2H,m)、1.51-1.30(2H,m)、0.95(3H,t,J=7.2Hz)。
実施例90
1-(3-クロロベンジル)-6-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-(3-フェニルアクリロイルアミノ)インドール-2-カルボン酸
H NMR(200MHz、DMSO-d):δ13.52(1H,br s)、10.1(1H,s)、8.11(1H,s)、7.79(1H,d,J=8.5Hz)、7.74-7.38(9H,m)、7.36-7.18(3H,m)、7.16-7.03(2H,m)、7.01-6.94(1H,m)、5.98(2H,s)。
実施例91
1-(3-クロロベンジル)-6-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-(2,2-ジメチルプロピオニルアミノ)インドール-2-カルボン酸
H NMR(200MHz、DMSO-d):δ13.8-13.2(1H,s)、9.51(1H,s)、8.06(1H,s)、7.81(1H,d,J=8.6Hz)、7.63-7.51(3H,m)、7.37-7.13(4H,m)、7.01-6.93(1H,m)、5.96(2H,s)、1.31(9H,s)。
実施例92
3-(4-クロロベンゾイルアミノ)-1-(3-クロロベンジル)-6-(3,5-ジフルオロフェニル)インドール-2-カルボン酸
H NMR(200MHz、DMSO-d):δ10.3(1H,s)、8.12-8.06(3H,m)、7.80(1H,d,J=8.6Hz)、7.67-7.55(5H,m)、7.37-7.14(4H,m)、7.01-6.96(1H,m)、5.99(2H,s)。
実施例93
1-(3-クロロベンジル)-6-(2-イソプロポキシフェニル)-3-ペンタノイルアミノインドール-2カルボン酸
H NMR(200MHz、DMSO-d):δ13.2-13.5(1H,br s)、10.4(1H,br s)、7.85(1H,d,J=8.5Hz)、7.56(1H,s)、7.38-7.24(4H,m)、7.21(1H,d,J=8.4Hz)、7.12-6.96(4H,m)、5.93(2H,s)、4.51(1H,septet,J=6.1Hz)、2.41(2H,t,J=7.3Hz)、1.76-1.58(2H,m)、1.51-1.31(2H,m)、1.05(6H,d,J=6.1Hz)、0.95(3H,t,J=7.5Hz)。
実施例94
1-(3-クロロベンジル)-6-(2-イソプロポキシフェニル)-3-フェニルインドール-2-カルボン酸
H NMR(200MHz、DMSO-d):δ12.99(1H,br s)、7.71(1H,s)、7.56-7.26(11H,m)、7.24-7.20(1H,m)、7.13-6.97(3H,m)、5.89(2H,s)、4.54(1H,septet,J=6.0Hz)、1.07(6H,d,J=6.0Hz)。
実施例95
3-[(ビフェニル-4-カルボニル)アミノ]-1-(3-クロロベンジル)-6-(2-イソプロポキシフェニル)インドール-2-カルボン酸
H NMR(200MHz、DMSO-d):δ11.0-11.3(1H,br s)、8.22-8.14(2H,m)、7.97(1H,d,J=8.4Hz)、7.93-7.86(2H,m)、7.84-7.78(2H,m)、7.65(1H,s)、7.60-7.44(3H,m)、7.42-7.24(5H,m)、7.16-6.98(4H,m)、5.97(2H,s)、4.53(1H,septet,J=6.0Hz)、1.07(6H,d,J=6.0Hz)。
実施例96
1-(3-クロロベンジル)-6-(4-イソプロポキシフェニル)-3-ペンタノイルアミノインドール-2-カルボン酸
H NMR(200MHz、DMSO-d):δ13.3(1H,br s)、9.65(1H,s)、7.81(1H,s)、7.70-7.92(3H,m)、7.42(1H,dd,J=8.5,1.1Hz)、7.37-7.25(2H,m)、7.12-6.94(4H,m)、5.92(2H,s)、4.68(1H,septet,J=6.0Hz)、2.42(2H,t,J=7.4Hz)、1.74-1.56(2H,m)、1.51-1.29(2H,m)、1.26(6H,d,J=6.0Hz)、0.95(3H,t,J=7.2Hz)。
実施例97
1-(3-クロロベンジル)-6-(4-イソプロポキシフェニル)-3-フェニルインドール-2-カルボン酸
H NMR(200MHz、DMSO-d):δ12.98(1H,br s)、7.88(1H,s)、7.70-7.61(2H,m)、7.56-7.27(9H,m)、7.26-7.22(1H,m)、7.08-6.97(3H,m)、5.97(2H,s)、4.68(1H,septet,J=6.0Hz)、1.30(6H,d,6.0Hz)。
実施例98
1-(3-クロロベンジル)-3,6-ビス-(4-イソプロポキシフェニル)インドール-2-カルボン酸
H NMR(200MHz、DMSO-d):δ12.95(1H,br s)、7.85(1H,s)、7.69-7.60(2H,m)、7.54(1H,d,J=8.6Hz)、7.47-7.27(5H,m)、7.24-7.20(1H,m)、7.06-6.96(5H,m)、5.95(2H,s)、4.69(1H,septet,J=6.0Hz)、4.68(1H,septet,J=6.0Hz)、1.34(6H,d,J=6.0Hz)、1.30(6H,d,J=6.0Hz)。
実施例99
1-(3-クロロベンジル)-6-(3-イソプロポキシフェニル)-3-フェニルインドール-2-カルボン酸
H NMR(200MHz、DMSO-d):δ13.08(1H,br s)、7.94(1H,s)、7.58-7.31(10H,m)、7.30-7.21(3H,m)、7.08-7.02(1H,m)、6.97-6.89(1H,m)、5.99(2H,s)、4.73(1H,septet,J=6.0Hz)、1.31(6H,d,J=6.0Hz)。
実施例100
1-(3-クロロベンジル)-3-(3-イソプロポキシフェニル)-6-(4-イソプロポキシフェニル)インドール-2-カルボン酸
H NMR(200MHz、DMSO-d):δ7.81(1H,s)、7.64-7.57(2H,m)、7.51(1H,d,J=8.5Hz)、7.44-7.38(1H,m)、7.34(1H,dd,J=8.0,2.0Hz)、7.30-7.24(2H,m)、7.22-7.19(1H,m)、7.05-6.93(5H,m)、6.88(1H,dd,J=8.0,2.1Hz)、5.89(2H,s)、4.63(1H,septet,J=6.0Hz)、4.61(1H,septet,J=6.0Hz)、1.28(6H,d,J=6.0Hz)、1.26(6H,d,J=6.0Hz)。
実施例101
1-(3-クロロベンジル)-6-(3-イソプロポキシフェニル)-3-ペンタノイルアミノインドール-2-カルボン酸
H NMR(200MHz、DMSO-d):δ13.5-13.1(1H,br s)、9.64(1H,br s)、7.84(1H,s)、7.64(1H,d,J=8.5Hz)、7.41(1H,d,J=8.5Hz)、7.36(1H,d,J=7.8Hz)、7.31-7.17(4H,m)、7.12-7.08(1H,m)、6.95-6.85(2H,m)、5.91(2H,s)、4.70(1H,septet,J=6.0Hz)、2.38(2H,t,J=7.3Hz)、1.70-1.53(2H,m)、1.47-1.27(2H,m)、1.27(6H,d,J=6.0Hz)、0.91(3H,t,J=7.2Hz)。
実施例102
1-(3-クロロベンジル)-6-(4-イソプロポキシフェニル)-3-(2-イソプロポキシフェニル)インドール-2-カルボン酸
H NMR(200MHz、DMSO-d):δ12.67(1H,br s)、7.81(1H,s)、7.67-7.59(2H,m)、7.43-7.26(6H,m)、7.19-7.15(1H,m)、7.13-6.97(5H,m)、5.96(2H,s)、4.67(1H,septet,J=6.0Hz)、4.46(1H,septet,J=6.0Hz)、1.30(6H,d,J=6.0Hz)、1.13(6H,d,J=6.0Hz)。
実施例103
1-(3-クロロベンジル)-3-ペンタノイルアミノ-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]インドール-2-カルボン酸
H NMR(200MHz、DMSO-d):δ13.5-13.3(1H,br s)、9.7(1H,br s)、8.93(1H,s)、7.90-7.75(4H,m)、7.73-7.63(2H,m)、7.35-7.24(2H,m)、7.13-6.04(1H,m)、7.00-6.92(1H,m)、5.84(2H,s)、2.40(2H,t,J=7.5Hz)、1.71-1.51(2H,m)、1.47-1.26(2H,m)、0.91(3H,t,J=7.2Hz)。
実施例104
1-(3-クロロベンジル)-5-[4-(メチルチオ)フェニル]-3-ペンタノイルアミノインドール-2-カルボン酸
H NMR(200MHz、DMSO-d):δ10.9-10.7(1H,br s)、8.21(1H,s)、7.59-7.44(4H,m)、7.36-7.20(4H,m)、7.12(1H,s)、7.06-6.97(1H,m)、5.96(2H,s)、2.48(3H,s,DMSOと重複)、2.37(2H,t,J=7.4Hz)、1.71-1.51(2H,m)、1.46-1.24(2H,m)、0.90(3H,t,J=7.2Hz)。
実施例105
1-(3-クロロベンジル)-3-(4-メトキシベンゾイルアミノ)-5-[4-(メチルチオ)フェニル]インドール-2-カルボン酸
H NMR(200MHz、DMSO-d):δ12.0-11.8(1H,br s)、8.47(1H,s)、8.07-7.96(2H,m)、7.63-7.47(4H,m)、7.36-7.22(4H,m)、7.17(1H,s)、7.12-7.00(3H,m)、6.03(2H,s)、3.80(3H,s)、2.48(3H,s,DMSOと重複)。
実施例106
3-[(ビフェニル-4-カルボニル)アミノ]-5-(4-tert-ブチルフェニル)-1-(3-クロロベンジル)インドール-2-カルボン酸
H NMR(200MHz、DMSO-d):δ10.4-10.3(1H,br s)、8.19-8.09(2H,m)、7.93(1H,s)、7.89-7.81(2H,m)、7.80-7.61(4H,m)、7.62-7.35(7H,m)、7.34-7.25(2H,m)、7.18-7.13(1H,m)、7.05-6.97(1H,m)、5.88(2H,s)、1.28(9H,s)。
実施例107
3-(3-アミノ-4-メチルベンゾイルアミノ)-1-(3-クロロベンジル)-5-[4-(メチルスルホニル)フェニル]インドール-2-カルボン酸
H NMR(200MHz、DMSO-d):δ10.2-10.1(1H,br s)、8.16(1H,s)、8.01-7.86(4H,m)、7.75-7.72(2H,m)、7.37-7.24(3H,m)、7.16-7.11(2H,m)、7.09-6.93(2H,m)、5.58(2H,s)、3.22(3H,s)、2.11(3H,s)。
実施例108
5-(4-tert-ブチルフェニル)-1-(3-クロロベンジル)-3-(4-イソプロポキシフェニル)インドール-2-カルボン酸
H NMR(200MHz、DMSO-d):δ7.64(1H,s)、7.60-7.34(8H,m)、7.33-7.22(3H,m)、7.16-7.06(1H,m)、6.99-6.89(2H,m)、5.80(2H,s)、4.62(1H,septet,J=6.0Hz)、1.28(6H,d,J=6.0Hz)、1.27(9H,s)。
実施例109
1-(3-クロロベンジル)-6-(4-イソプロポキシフェニル)-3-(4-メトキシベンゾイルアミノ)インドール-2-カルボン酸
H NMR(200MHz、DMSO-d):δ13.5-13.3(1H,br s)、10.16(1H,s)、8.09-8.00(2H,m)、7.86-7.77(2H,m)、7.70-7.62(2H,m)、7.42(1H,d,J=8.5Hz)、7.38-7.24(2H,m)、7.16-7.10(2H,m)、7.07(1H,s)、7.04-6.96(3H,m)、5.95(2H,s)、4.67(1H,septet,J=6.1Hz)、3.86(3H,s)、1.28(6H,d,J=6.1Hz)。
実施例110
N-[1-(3-クロロベンジル)-2-ヒドロキシメチル-6-(4-イソプロポキシフェニル)インドール-3-イル]-4-メトキシベンズアミド
LiAlH(6.4mg、0.17mmol)を、0℃で、THF(5mL)に、(100mg、0.17mmolの)実施例7(a)に記載の手順に従い調製された、1-(3-クロロベンジル)-6-(4-イソプロポキシフェニル)-3-(4-メトキシベンゾイルアミノ)インドール-2-カルボン酸エチルエステルが入った溶液に添加した。1時間攪拌した後、LiAlHの他の部分(6.4mg、0.17mmol)を添加し、室温で1時間攪拌し続けた。混合物をHCl(4Mの水溶液)でpH2に酸性化させ、水で希釈し、EtOAcで抽出した。組み合わせた抽出物を水、塩水で洗浄し、NaSO上で乾燥させ、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製したところ、表題の化合物(59mg、64%)が付与された。
H NMR(200MHz、DMSO-d):δ9.85(1H,s)、8.08-7.99(2H,m)、7.59(1H,s)、7.57-7.50(2H,m)、7.44(1H,d,J=8.4Hz)、7.38-7.23(3H,m)、7.21-7.16(1H,m)、7.14-7.02(3H,m)、6.99-6.90(2H,m)、5.63(2H,s)、5.20(1H,t,J=5.1Hz)、4.62(1H,septet,J=6.0Hz)、4.54(2H,d,J=5.1Hz)、3.83(3H,s)、1.25(6H,d,J=6.0Hz)。
次の実施例111ないし130は、ここに記載したものに類似した技術により調製された。
実施例111
5-(4-tert-ブチルフェニル)-1-(3-クロロベンジル)-3-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]インドール-2-カルボン酸
H NMR(200MHz、CDCl):δ7.69-7.60(2H,m)、7.58-7.30(9H,m)、7.25-7.12(3H,m)、7.03-6.94(1H,m)、5.83(2H,s)、1.34(9H,s)。
実施例112
3-(4-クロロベンゾイルアミノ)-1-(3-クロロベンジル)-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル)インドール-2-カルボン酸
H NMR(200MHz、DMSO-d):δ12.4-12.2(1H,br s)、8.53(1H,s)、8.10-7.99(2H,m)、7.92-7.72(4H,m)、7.64-7.56(4H,m)、7.34-7.15(3H,m)、7.10-7.01(1H,m)、6.04(2H,s)。
実施例113
5-(4-tert-ブチルフェニル)-1-(3-クロロベンジル)-3-[4-(メチルチオ)フェニル]インドール2-カルボン酸
H NMR(200MHz、CDCl):δ7.73-7.69(1H,m)、7.67-7.58(1H,m)、7.54-7.30(9H,m)、7.25-7.13(3H,m)、7.02-6.94(1H,m)、5.81(2H,s)、2.56(3H,s)、1.35(9H,s)。
実施例114
1-(3-クロロベンジル)-6-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-[4-(ジメチルアミノ)ベンゾイルアミノ]インドール-2-カルボン酸
H NMR(200MHz、DMSO-d):δ13.6-13.4(1H,br s)、10.08(1H,br s)、8.05(1H,s)、7.95-7.87(3H,m)、7.59-7.48(3H,m)、7.31-7.11(4H,m)、6.97-6.91(1H,m)、6.82-6.74(2H,m)、5.96(2H,br s)、3.00(6H,s)。
実施例115
3-(4-tert-ブチルベンゾイルアミノ)-1-(3-クロロベンジル)-6-(3,5-ジフルオロフェニル)インドール-2-カルボン酸
H NMR(200MHz、DMSO-d):δ13.6-13.4(1H,br s)、10.24(1H,s)、8.11(1H,s)、8.03-7.96(2H,m)、7.84(1H,d,J=8.6Hz)、7.62-7.54(5H,m)、7.37-7.13(4H,m)、7.00-6.95(1H,m)、5.99(2H,s)、1.34(9H,s)。
実施例116
1-(3-クロロベンジル)-6-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-(3,5-ジメトキシベンゾイルアミノ)インドール-2-カルボン酸
H NMR(200MHz、DMSO-d):δ13.6-13.3(1H,br s)、10.26(1H,s)、8.09(1H,s)、7.82(1H,d,J=8.6Hz)、7.60-7.49(3H,m)、7.31-7.10(6H,m)、7.00-6.93(1H,m)、6.73-6.69(1H,m)、5.97(2H,s)、3.81(6H,s)。
実施例117
1-(3-クロロベンジル)-6-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-[2-(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシル)アセチルアミノ]-インドール-2-カルボン酸
H NMR(200MHz、DMSO-d):δ13.4-13.3(1H,br s)、9.68(1H,s)、8.04(1H,s)、7.67(1H,d,J=8.5Hz)、7.59-7.50(3H,m)、7.30-7.14(3H,m)、7.10-7.05(1H,m)、6.96-6.89(1H,m)、5.91(2H,s)、2.25-2.19(2H,m)、1.55-1.45(2H,m)、1.25-0.75(5H,m)、0.99(6H,s)、0.86(6H,s)。
実施例118
1-(3-クロロベンジル)-6-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-[2-(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシル)アセチルアミノ]インドール-2-カルボン酸ナトリウム塩
H NMR(200MHz、DMSO-d):δ12.09(1H,s)、7.35(1H,d,J=8.5Hz)、7.78(1H,s)、7.51-7.43(2H,m)、7.34(1H,d,J=8.5Hz)、7.27-7.16(3H,m)、7.15-7.07(2H,m)、6.17(2H,s)、2.22-2.16(2H,m)、1.54-1.44(2H,m)、1.27-1.18(1H,m)、1.06-0.73(4H,m)、1.00(6H,s)、0.87(6H,s)。
実施例119
1-(3-クロロベンジル)-3-(3-シクロヘキシルプロピオニルアミノ)-6-(3,5-ジフルオロフェニル)インドール-2-カルボン酸
H NMR(200MHz、DMSO-d):δ13.4-13.3(1H,br s)、9.63(1H,s)、8.04(1H,s)、7.66(1H,d,J=8.6Hz)、7.58-7.48(3H,m)、7.30-7.14(3H,m)、7.08-7.05(1H,m)、6.95-6.89(1H,m)、5.91(2H,s)、2.43-2.34(2H,m)、1.79-1.48(7H,m)、1.30-1.10(4H,m)、0.98-0.81(2H,m)。
実施例120
3-(4-ブチルベンゾイルアミノ)-1-(3-クロロベンジル)-6-(3,5-ジフルオロフェニル)インドール2-カルボン酸
H NMR(200MHz、DMSO-d):δ13.6-13.3(1H,br s)、10.21(1H,s)、8.09(1H,s)、7.98-7.92(2H,m)、7.82(1H,d,J=8.5Hz)、7.61-7.51(3H,m)、7.38-7.33(2H,m)、7.31-7.11(4H,m)、6.98-6.93(1H,m)、5.96(2H,s)、2.69-2.62(2H,m)、1.66-1.51(2H,m)、1.40-1.22(2H,m)、0.89(3H,t,J=7.2Hz)。
実施例121
1-(3-クロロベンジル)-6-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-(4-イソプロピルベンゾイルアミノ)インドール-2-カルボン酸
H NMR(200MHz、DMSO-d):δ13.6-13.3(1H,br s)、10.26(1H,br s)、8.08(1H,m)、8.00-7.94(2H,m)、7.83(1H,d,J=8.6Hz)、7.60-7.50(3H,m)、7.43-7.37(2H,m)、7.32-7.11(4H,m)、7.00-6.93(1H,m)、5.97(2H,s)、2.98(1H,septet,J=7.4Hz)、1.24(6H,d,J=7.4Hz)。
実施例122
3-[(1-アダマンチルカルボニル)アミノ]-1-(3-クロロベンジル)-6-(3,5-ジフルオロフェニル)インドール-2-カルボン酸
H NMR(200MHz、DMSO-d):δ13.8-13.2(1H,br s)、9.45(1H,s)、8.03(1H,s)、7.79(1H,d,J=8.6Hz)、7.58-7.46(3H,m)、7.32-7.08(4H,m)、6.96-6.88(1H,m)、5.92(2H,s)、2.04-2.00(3H,m)、1.96-1.95(6H,m)、1.72-1.69(6H,m)。
実施例123
3-[(1-アダマンチルカルボニル)アミノ]-1-(3-クロロベンジル)-6-(3,5-ジフルオロフェニル)インドール-2-カルボン酸ナトリウム塩
H NMR(200MHz、DMSO-d):δ12.34(1H,s)、8.37(1H,d,J=8.6Hz)、7.74(1H,s)、7.48-7.41(2H,m)、7.31-7.16(4H,m)、7.14-7.04(2H,m)、6.16(2H,s)、2.05-1.99(3H,m)、1.96-1.91(6H,m)、1.73-1.68(6H,m)。
実施例124
1-(3-クロロベンジル)-6-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-[4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾイルアミノ]インドール-2-カルボン酸
H NMR(200MHz、DMSO-d):δ13.6-13.3(1H,br s)、10.38(1H,s)、8.19-8.09(3H,m)、7.78(1H,d,J=8.6Hz)、7.58-7.52(5H,m)、7.32-7.11(4H,m)、6.99-6.94(1H,m)、5.97(2H,s)。
実施例125
1-(3-クロロベンジル)-3-(4-シアノベンゾイルアミノ)-6-(3,5-ジフルオロフェニル)-インドール-2-カルボン酸
H NMR(200MHz、DMSO-d):δ13.5-13.3(1H,br s)、10.50(1H,s)、8.22-8.15(2H,m)、8.12-8.01(3H,m)、7.77(1H,d,J=8.6Hz)、7.60-7.51(3H,m)、7.35-7.10(4H,m)、7.00-6.94(1H,m)、5.97(2H,s)。
実施例126
6-(4-ブチルフェニル)-1-(3-クロロベンジル)-3-[(3,5-ジメチルアダマント-1-イルカルボニル)アミノ]インドール-2-カルボン酸
H NMM(200MHz、DMSO-d):δ13.5-13.4(1H,br s)、9.51(1H,s)、7.81(1H,s)、7.77(1H,d,J=8.8Hz)、7.66-7.58(2H,m)、7.42-7.36(1H,m)、7.29-7.23(4H,m)、7.10-7.09(1H,m)、6.96-6.91(1H,m)、5.90(2H,s)、2.60(2H,t,J=7.2Hz)、2.15-2.08(1H,m)、1.81-1.78(2H,m)、1.62-1.48(6H,m)、1.40-1.24(6H,m)、1.19-1.16(2H,m)、0.89(3H,t,J=7.2Hz)、0.85(6H,s)。
実施例127
6-(4-ブチルフェニル)-1-(3-クロロベンジル)-3-[(3,5-ジメチルアダマント- 1-イルカルボニル)アミノ]インドール-2-カルボン酸ナトリウム塩
H NMR(200MHz、DMSO-d):δ12.30(1H,s)、8.30(1H,d,J=8.5Hz)、7.57-7.50(3H,m)、7.26-7.15(6H,m)、7.11-7.05(1H,m)、6.13(2H,s)、2.57(2H,t,J=7.2Hz)、2.15-2.08(1H,m)、1.79-1.74(2H,m)、1.59-1.47(6H,m)、1.39-1.25(6H,m)、1.19-1.15(2H,m)、0.88(3H,t,J=7.2Hz)、0.85(6H,s)。
実施例128
6-(4-ブチルフェニル)-1-(3-クロロベンジル)-3-[4-(2,5-ジメチルピロール-1-イル)ベンゾイルアミノ]インドール-2-カルボン酸
H NMR(200MHz、DMSO-d):δ13.4-13.2(1H,br s)、10.48(1H,br s)、8.20-8.12(2H,m)、7.88(1H,s)、7.81(1H,d,J=8.5Hz)、7.69-7.61(2H,m)、7.48-7.42(3H,m)、7.32-7.24(4H,m)、7.16-7.13(1H,m)、7.04-6.98(1H,m)、5.96(2H,br s)、5.83(2H,s)、2.60(2H t,J=7.2Hz)、2.01(6H,s)、1.63-1.49(2H,m)、1.39-1.22(2H,m)、0.89(3H,t,J=7.2Hz)。
実施例129
6-(4-ブチルフェニル)-1-(3-クロロベンジル)-3-[4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾイルアミノ]インドール-2-カルボン酸
H NMR(200MHz、DMSO-d):δ13.5-13.3(1H,br s)、10.37(1H,s)、8.20-8.14(2H,m)、7.88(1H,s)、7.76(1H,d,J=7.6Hz)、7.66-7.60(2H,m)、7.59-7.53(2H,m)、7.47-7.41(1H,m)、7.32-7.23(4H,m)、7.15-7.11(1H,m)、7.02-6.96(1H,m)、5.95(2H,s)、2.60(2H,t,J=7.2Hz)、1.63-1.49(2H,m)、1.39-1.21(2H,m)、0.89(3H,t,J=7.2Hz)。
実施例130
6-(4-ブチルフェニル)-1-(3-クロロベンジル)-3-[4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾイルアミノ]インドール-2-カルボン酸ナトリウム塩
H NMR(200MHz、DMSO-d):δ13.67(1H,s)、8.51(1H,d,J=7.6Hz)、8.18-8.12(2H,m)、7.61-7.51(5H,m)、7.31-7.18(6H,m)、7.14-7.08(1H,m)、6.19(2H,s)、2.57(2H,t,J=7.2Hz)、1.62-1.47(2H,m)、1.35-1.21(2H,m)、0.88(3H,t,J=7.2Hz)。
実施例131
6-(4-ブチルフェニル)-1-(3-クロロベンジル)-3-(4-イソプロポキシベンゾイルアミノ)インドール-2-カルボン酸
(a)6-(4-ブチルフェニル)-1-(3-クロロベンジル)-3-(4-イソプロポキシベンゾイルアミノ)インドール-2-カルボン酸エチルエステル
3-アミノ-6-(4-ブチルフェニル)-1-(3-クロロベンジル)インドール-2-カルボン酸エチルエステル(250mg、540nmol)、4-イソプロポキシベンゾイルクロリド(162mg、810nmol)、DMAP(33mg、270nmol)、トリエチルアミン(229μL、1.63mmol)、及び乾燥MeCN(2mL)の混合物を、室温、アルゴン下で18時間攪拌し、ついで、マイクロ波照射を使用して、80℃で10分、100℃で5分、最後に120分で10分加熱した。混合物をHCl(1M)に注ぎ、EOAcで抽出した。組み合わせた抽出物をNaHCOで洗浄し、NaSO上で乾燥させ、濃縮した。残留物をEOAc/ベンゼンで結晶化させたところ、表題の化合物(150mg、44%)が産出した。
(b)6-(4-ブチルフェニル)-1-(3-クロロベンジル)-3-(4-イソプロポキシベンゾイルアミノ)インドール-2-カルボン酸
表題の化合物(45mg、32%)を、上述した条件下、例えば1,4-ジオキサン中、90℃で10分、6-(4-ブチルフェニル)-1-(3-クロロベンジル)-3-(4-イソプロポキシベンゾイルアミノ)インドール-2-カルボン酸エチルエステル(実施例131(a)を参照)を加水分解することにより調製した。
H NMR(200MHz、DMSO-d):δ13.5-13.3(1H,br s)、10.14(1H,s)、8.03-7.95(2H,m)、7.86(1H,s)、7.80(1H,d,J=7.6Hz)、7.67-7.60(2H,m)、7.46-7.39(1H,m)、7.31-7.23(4H,m)、7.14-7.11(1H,m)、7.08-7.04(2H,m)、7.01-6.95(1H,m)、5.94(2H,s)、4.74(1H,septet,J=6.0Hz)、2.60(2H,t,J=7.2Hz)、1.64-1.49(2H,m)、1.36-1.25(2H,m)、1.30(6H,d,J=6.0Hz)、0.89(3H,t,J=7.2Hz)。
実施例132
6-(4-ブチルフェニル)-1-(3-クロロベンジル)-3-(3-イソプロポキシベンゾイルアミノ)インドール-2-カルボン酸
表題の化合物を、ここに記載した手順に従い調製した。
H NMR(200MHz、DMSO-d):δ13.5-13.3(1H,br s)、10.25(1H,s)、7.87(1H,s)、7.75(1H,d,J=8.5Hz)、7.67-7.54(4H,m)、7.47-7.37(2H,m)、7.34-7.22(4H,m)、7.16-7.10(2H,m)、7.02-6.95(1H,m)、5.94(2H,s)、4.71(1H,septet,J=6.0Hz)、2.60(2H,t,J=7.2Hz)、2.15-2.08(2H,m)、1.36-1.21(2H,m)、1.29(6H,d,J=6.0Hz)、0.88(3H,t,J=7.2Hz)。
実施例133
6-(4-ブチルフェニル)-1-(3-クロロベンジル)-3-(3-イソプロポキシベンゾイルアミノ)インドール-2-カルボン酸ナトリウム塩
表題の化合物を、ここに記載した手順に従い調製した。
H NMR(200MHz、DMSO-d):δ13.58(1H,s)、8.52(1H,d,J=8.6Hz)、7.60-7.51(5H,m)、7.46-7.38(1H,m)、7.29-7.17(6H,m)、7.14-7.07(2H,m)、6.18(2H,s)、4.69(1H,septet,J=6.0Hz)、2.58(2H,t,J=7.2Hz)、1.63-1.49(2H,m)、1.35-1.24(2H,m)、1.30(6H,d,J=6.0Hz)、0.88(3H,t,J=7.2Hz)。
実施例134
6-(4-カルボキシフェニル)-3-(4-クロロベンゾイルアミノ)-1-(3-クロロベンジル)インドール2-カルボン酸
表題の化合物を、ここに記載した手順に従い調製した。
H NMR(200MHz、DMSO-d):δ13.6-12.8(2H,br s)、10.37(1H,s)、8.13-7.99(5H,m)、7.94-7.86(2H,m)、7.82(1H,d,J=8.6Hz)、7.68-7.61(2H,m)、7.59-7.51(1H,m)、7.38-7.24(2H,m)、7.17-7.11(1H,m)、7.04-6.95(1H,m)、5.99(2H,s)。
実施例135
3-(4-クロロベンゾイルアミノ)-1-(3-クロロベンジル)-6-(4-ヒドロキシメチルフェニル)インドール-2-カルボン酸
(a)3-(4-クロロベンゾイルアミノ)-1-(3-クロロベンジル)-6-(4-ヒドロキシメチルフェニル)インドール-2-カルボン酸エチルエステル
1MのBHxTHF(1M、200μL、0.20mmol)を、−5℃にて、THF(5mL)中、(120mg、0.20mmolの)ここに記載したものに類似した技術により調製された、6-(4-カルボキシフェニル)-3-(4-クロロベンゾイルアミノ)-1-(3-クロロベンジル)インドール-2-カルボン酸エチルエステルの攪拌溶液に添加した。混合物の温度を、放置して室温に到達せしめ、12時間攪拌し続けた後、1MのBHxTHFの他の部分(1M、200μL、0.20mmol)を添加した。混合物を室温で8時間攪拌し、AcOH(50%水溶液、20mL)に注ぎ、1時間攪拌した。混合物をEtOAcで抽出し、組み合わせた抽出物をHO及び塩水で洗浄し、NaSO上で乾燥させ、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーで精製することにより、副題の化合物(90mg、78%)が付与された。
(b)3-(4-クロロベンゾイルアミノ)-1-(3-クロロベンジル)-6-(4-ヒドロキシメチルフェニル)インドール-2-カルボン酸
表題の化合物を、実施例2(b)の手順に従い(NaOH(1M)、MeCN、80℃、20分)、3-(4-クロロベンゾイルアミノ)-1-(3-クロロベンジル)-6-(4-ヒドロキシメチルフェニル)インドール-2-カルボン酸エチルエステルを加水分解することにより調製した。
H NMR(200MHz、DMSO-d):δ13.5-13.2(1H,br s)、10.35(1H,s)、8.13-8.04(2H,m)、7.92(1H,s)、7.79(1H,d,J=8.4Hz)、7.70-7.57(4H,m)、7.51-7.25(5H,m)、7.17-7.12(1H,m)、7.04-6.96(1H,m)、5.98(2H,s)、5.14-5.34(1H,m)、4.62-4.54(2H,m)。
実施例136
6-(4-ブチルフェニル)-1-(3-クロロベンジル)-3-[3-(2,5-ジメチルピロール-1-イル)ベンゾイルアミノ]インドール-2-カルボン酸
(a)6-(4-ブチルフェニル)-1-(3-クロロベンジル)-3-(3-ニトロベンズアミド)インドール-2-カルボン酸エチルエステル
副題の化合物を、実施例131(a)に従い(室温で一晩、ついで90℃で10分、110℃で10分、最後に130℃で20分)、3-ニトロベンゾイルクロリドを使用して調製した。
(b)3-(3-アミノベンズアミド)-6-(4-ブチルフェニル)-1-(3-クロロベンジル)インドール-2カルボン酸エチルエステル
6-(4-ブチルフェニル)-1-(3-クロロベンジル)-3-(3-ニトロベンズアミド)インドール-2-カルボン酸エチルエステル(235mg、0.39mmol;実施例136(a)を参照)を、EtOAcにおいて6時間、パラジウム炭(10%、62mg)を使用し、周囲圧及び温度で水素化し、ついで、セライト(登録商標)で濾過した。濾液を濃縮し、残留物をEtOAc/ベンゼンで結晶化させたところ、副題の化合物(140mg、62%)が産出した。
(c)6-(4-ブチルフェニル)-1-(3-クロロベンジル)-3-(3-(2,5-ジメチルピロール-1-イル)ベンズアミド)インドール-2-カルボン酸エチルエステル
3-(3-アミノベンズアミド)-6-(4-ブチルフェニル)-1-(3-クロロベンジル)インドール-2-カルボン酸エチルエステル(140mg、240nmol;実施例136(b)を参照)、ヘキサン-2,5-ジオキン(189μL、1.21mmol)、p-トルエンスルホン酸(50ng、0.24nmol)、及びトルエン(1mL)の混合物を、室温で1時間攪拌し、マイクロ波照射を使用して70℃で20分加熱した。混合物をEOAcで希釈し、NaCO(飽和水溶液)で洗浄し、NaSO上で乾燥させ、濃縮した。残留物を石油エーテル/ベンゼンで結晶化させたところ、副題の化合物(97mg、61%)が産出した。
(d)6-(4-ブチルフェニル)-1-(3-クロロベンジル)-3-[3-(2,5-ジメチルピロール-1-イル)ベンゾイルアミノ]インドール-2-カルボン酸
表題の化合物を、実施例2(b)に記載した手順に従い(2MのKOH、ジオキサン、70℃、10分、ついで80℃で20分、最後に90℃で10分)、6-(4-ブチルフェニル)-1-(3-クロロベンジル)-3-[3-(2,5-ジメチルピロール-1-イル)ベンゾイルアミノ]インドール-2-カルボン酸エチルエステル(実施例136(c)を参照)を加水分解することにより調製した。
H NMR(200MHz、DMSO-d):δ13.5-13.3(1H,br s)、10.8-10.4(1H,br s)、8.14-8.08(1H,m)、7.93-7.80(3H,m)、7.73-7.69(1H,m)、7.66-7.60(2H,m)、7.55-7.49(1H,m)、7.43(1H,d,J=8.5Hz)、7.31-7.23(4H,m)、7.13-7.11(1H,m)、7.02-6.96(1H,m)、5.96(2H,s)、5.83(2H,s)、2.59(2H,t,J=7.2Hz)、2.00(6H,s)、1.63-1.49(2H,m)、1.39-1.21(2H,m)、0.88(3H,t,J=7.2Hz)。
実施例137
6-(4-ブチルフェニル)-1-(3-クロロベンジル)-3-[3-(2,5-ジメチルピロール-1-イル)ベンゾイルアミノ]インドール-2-カルボン酸ナトリウム塩
表題の化合物を、ここに記載した手順に従い調製した。
H NMR(200MHz、DMSO-d):δ13.91(1H,br s)、8.57(1H,d,J=8.5Hz)、8.11-8.07(1H,m)、7.83-7.81(1H,m)、7.74-7.66(1H,m)、7.61-7.54(3H,m)、7.52-7.76(1H,m)、7.31-7.19(6H,m)、7.14-7.09(1H,m)、6.19(2H,s)、5.84(2H,s)、2.59(2H,t,J=7.2Hz)、2.03(6H,s)、1.64-1.49(2H,m)、1.38-1.22(2H,m)、0.89(3H,t,J=7.2Hz)。
実施例138
3-(4-クロロベンゾイルアミノ)-1-(4-クロロベンジル)-5-[4-(トリフルオロメチル)-フェニル]-インドール-2-カルボン酸
表題の化合物を、ここに記載した手順に従い調製した。
H NMR(200MHz、DMSO-d):δ13.5-13.1(1H,br s)、10.6-10.4(1H,br s)、8.12-8.00(3H,m)、7.93-7.84(2H,m)、7.82-7.68(4H,m)、7.68-7.57(2H,m)、7.41-7.30(2H,m)、7.13-7.03(2H,m)、5.89(2H,m)。
実施例139
3-[アセチル-(4-メトキシベンジル)アミノ]-1-(3-クロロベンジル)-5-(4-イソプロポキシフェニル)インドール-2-カルボン酸
(a)3-ブロモ-5-(4-イソプロポキシフェニル)インドール-2-カルボン酸エチルエステル
アセトン(10mL)にNBS(0.904 5.082mmol)が入った溶液を、室温で、アセトン(35mL)中(1.5g、4.62mmolの)5-ブロモインドールカルボン酸エチルエステルと4-イソプロポキシフェニルボロン酸から、実施例1(a)に従い調製された、5-(4-イソプロポキシフェニル)インドール-2-カルボン酸エチルエステルの溶液に滴下した。2.5時間後、NBSのさらなる部分(164mg、0.92mmol)を添加し、混合物の温度を45℃まで上昇させた。1.5時間後、混合物を室温まで冷却し、Na(10%水溶液)に注ぎ、EtOAcで抽出した。抽出物をNa(10%水溶液)、NaHCO(飽和水溶液)及び塩水で洗浄し、NaSO上で乾燥させ、濃縮した。残留物をEtOHで結晶化させたところ、副題の化合物(1.63g、88%)が付与された。
(b)1-(3-クロロベンジル)-5-(4-イソプロポキシフェニル)インドール-2-カルボン酸エチルエステル
副題の化合物を、実施例1(c)に従い、3-ブロモ-5-(4-イソプロポキシフェニル)インドール-2-カルボン酸エチルエステル(1.0g、2.5mmol、上述した工程(a)を参照)と3-クロロベンジルクロリド(0.604g、3.75mmol)から調製した。収率:0.784g(60%)。
(c)1-(3-クロロベンジル)-5-(4-イソプロポキシフェニル)-3-[(4-メトキシベンジル)アミノ]インドール-2-カルボン酸エチルエステル
4-メトキシベンジルアミン(60μL、0.46mmol)を、1-(3-クロロベンジル)-5-(4-イソプロポキシフェニル)インドール-2-カルボン酸エチルエステル(200mg、0.38mmol)、Pd(dba)(17.4mg、0.019mmol)、BINAP(35.5mg、0.057mmol)、CsCO(173mg、0.53mmol)、及び無水トルエン(10mL)の混合物に添加した。混合物を120℃で24時間攪拌し、室温まで冷却させ、EtOで希釈した。混合物をセライト(登録商標)で濾過し、濾過ケーキをEtOで洗浄した。組み合わせた濾液を濃縮し、残留物をクロマトグラフィーで精製したところ、副題の化合物(0.213g、96%)が産出した。
(d)3-[アセチル-(4-メトキシベンジル)アミノ]-1-(3-クロロベンジル)-5-(4-イソプロポキシフェニル)インドール-2-カルボン酸エチルエステル
塩化アセチル(24μL、0.34mmol)を、乾燥トルエン(2mL)に1-(3-クロロベンジル)-5-(4-イソプロポキシフェニル)-3-[(4-メトキシベンジル)アミノ]インドール-2-カルボン酸エチルエステル(200mg、0.34mmol)が入った溶液に、室温で添加した。混合物を70℃で1時間攪拌し、放置して室温まで冷却し、EtOAcで希釈し、NaHCO(飽和水溶液)、塩水で洗浄し、最後にNaSO上で乾燥させた。濃縮し、クロマトグラフィーで濾過したところ、副題の化合物(0.136g、64%)が付与された。
(e)3-[アセチル-(4-メトキシベンジル)アミノ]-1-(3-クロロベンジル)-5-(4-イソプロポキシフェニル)インドール-2-カルボン酸
表題の化合物を、実施例1(e)の手順に従い(NaOH(水溶液)、ジオキサン,80℃、1時間)、3-[アセチル-(4-メトキシベンジル)アミノ]-1-(3-クロロベンジル)-5-(4-イソプロポキシフェニル)インドール-2-カルボン酸エチルエステル(136mg、0.217mmol;上述した工程(d)を参照)を加水分解することにより調製した。収率:93mg(72%)。
H NMR(200MHz、DMSO-d):δ13.7-13.3(1H,br s)、7.55-7.40(2H,m)、7.35-7.24(4H,m)、7.15-7.06(2H,m)、7.02-6.84(5H,m)、6.80-6.71(2H,m)、5.86(2H,s)、5.34(1H,d,J=14.0Hz)、4.61(1H,septet,J=6.0Hz)、4.21(1H,d,J=14.0Hz)、3.64(3H,s)、1.72(3H,s)、1.26(6H,d,J=6.0Hz)。
実施例140
1-(3-クロロベンジル)-3-{(4-クロロブチリル)-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]アミノ}-5-(4-イソプロポキシフェニル)インドール-2-カルボン酸
表題の化合物を、実施例139(c)-(e)の手順に従い、1-(3-クロロベンジル)-5-(4-イソプロポキシフェニル)インドール-2-カルボン酸エチルエステル、2-(4-フルオロフェニル)エチルアミン及び4-クロロブチリルクロリドから調製した。
H NMR(200MHz、DMSO-d):δ7.54-7.36(5H,m)、7.34-6.87(10H,m)、6.05(1H,d,J=16.0Hz)、5.87(1H,d,J=16.0Hz)、4.60(1H,septet,J=6.0Hz)、4.19-3.96(1H,m)、3.82-3.61(1H,m)、3.22(2H,t,J=6.4Hz);2.85-2.70(2H,m)、2.37-2.10(1H,m)、2.07-1.85(1H,m)、1.67-1.44(2H,m)、1.25(6H,d,J=6.0Hz)。
実施例141
1-(3-クロロベンジル)-3-{(6-クロロピリジン-3-カルボニル)-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]アミノ}-5-(4-イソプロポキシフェニル)インドール-2-カルボン酸
表題の化合物を、実施例139(c)-(e)の手順に従い、1-(3-クロロベンジル)-5-(4-イソプロポキシフェニル)インドール-2-カルボン酸エチルエステル、2-(4-フルオロフェニル)エチルアミン及び6-クロロニコチノイルクロリドから調製した。
H NMR(200MHz、DMSO-d):δ8.31(1H,d,J=1.9Hz)、7.82(1H,s)、7.75(1H,dd,J=8.2,1.9Hz)、7.66-7.43(4H,m)、7.30(1H,d,J=8.2Hz)、7.21-6.91(9H,m)、6.38-6.29(1H,m)、6.06(1H,d,J=16.6Hz)、5.60(1H,d,J=16.6Hz)、4.63(1H,septet,J=6.1Hz)、4.11-3.93(2H,m)、3.09-2.75(2H,m)、1.27(6H,d,J=6.1Hz)。
実施例142
本発明の表題の化合物を上述した生物学的試験法にかけたところ、10M又はそれ以下の濃度で、mPGES-1を50%阻害することが見出された。例えば、mPGES-1の阻害度は、以下の表に列挙するように、実施例の以下の化合物によって実証した:
実施例1:10Mで96%阻害
実施例2:10Mで100%阻害
実施例3:10Mで85%阻害
実施例4:10Mで81%阻害
実施例5:10Mで93%阻害
実施例6:10Mで100%阻害

Claims (39)

  1. 次の式I:
    Figure 2007516203
    [上式中、Xは、置換されていてもよいアリール又はヘテロアリール基、又は置換されていてもよいアミド、アミン又はスルホンアミド基を表し、後者の3つの基はそれらの窒素原子を介してインドール環に結合しており;
    Yは、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、ヒドロキサム酸、ヒドロキサム酸エステル又はヒドロキシメチルを表し;
    Zは、スペーサー基を表し;
    は、置換されていてもよいアリール又はヘテロアリール基を表し;
    、R、R及びR基の一つは、置換されていてもよいアリール又はヘテロアリール基を表す]
    の化合物。
  2. Xが:
    i)アリール基又はヘテロアリール基で、その双方の基がAから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの;又は
    ii)-N(R)-E-R
    を表し;
    Eが、単結合、-C(O)-又は-S(O)-を表し;
    Yが、-CHOH、-C(O)N(H)R、-C(O)N(H)OR又は-C(O)ORを表し;
    Zが、C1−8アルキレン又はC2−8ヘテロアルキレン鎖を表し、その双方ともが;
    (i)一又は複数の不飽和を有していてもよく;
    (ii)ハロ、-R、-N(R)(R)、-OR及び=Oから選択される一又は複数の置換基により置換されていてもよく;及び/又は
    (iii)C1−8アルキレン又はC2−8ヘテロアルキレン鎖の、任意の一又は複数のメンバーの間で形成される付加的な3-ないし8員環の一部を形成するものであってよく、また該環が、1〜3のヘテロ原子及び/又は1〜3の不飽和を有していてよく、また該環は、ハロ、-R、-N(R)(R)、-OR及び=Oから選択される一又は複数の置換基によりそれ自身置換されていてもよく;
    が、アリール基又はヘテロアリール基で、その双方がAから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいものを表し;
    、R、R及びR基の一つが、アリール基又はヘテロアリール基(その双方がAから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの)を表し;また
    a)他の基は独立して、水素 、G、アリール基、ヘテロアリール基(最後の2つの基はAから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよい)、C1−6アルキル、C3−10シクロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル又はC3−8ヘテロシクロアルキル(後者の5つの基は、G及び/又はQから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよい)から選択され;及び/又は
    b)互いに隣接する任意の2つの他の基は、場合によっては結合して、式Iの化合物に必須のベンゼン環の2つの炭素原子と共に、一又は複数のヘテロ原子及び/又は1〜3の不飽和(例えば二重又は三重結合)を有していてもよい5-ないし6員環を形成し、該環はハロ、-R、-OR及び=Oから選択される一又は複数の置換基によりそれ自身置換されていてもよく;
    Aが、上述した各々の場合において:
    I)アリール基又はヘテロアリール基で、その双方がBから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの;
    II)C1−6アルキル、C3−10シクロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル又はC3−8ヘテロシクロアルキル基で、その全てが、G及び/又はQから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの;又は
    III)G基;
    を表し、又は
    IV)2つの隣接するA置換基は、互いに結合して、2つのA置換基が結合しているアリール又はヘテロアリール基の必須原子と共に、一又は複数のヘテロ原子及び/又は1〜3の不飽和を有していてもよい、さらなる5-ないし6員環を形成してよく、該環はハロ、-R、-OR及び=Oから選択される一又は複数の置換基によりそれ自身置換されていてもよく;
    が、上述した各々の場合において、ハロ、シアノ、-N、-NO、-ONO又は-A-R10を表し;
    ここでAが、-C(Q)A-、-S(O)-、-N(R11)A-、-OA-及び-S-から選択されるスペーサー基、又は単結合を表し;
    さらにAが、A又は-S-を表し;
    が、Aを表し;
    が、A、-C(Q)N(R11)C(Q)N(R11)-、-C(Q)N(R11)C(Q)O-、-C(Q)N(R11)S(O)N(R11)-、-C(Q)S-、-S(O)N(R11)C(Q)N(R11)-、-S(O)N(R11)C(Q)O-、-S(O)N(R11)S(O)N(R11)-又は-S(O)O-を表し;
    が、A又は-S(O)O-を表し;
    が、単結合、-N(R11)-又は-O-を表し;
    が、単結合、-C(Q)-、-C(Q)N(R11)-、-C(Q)O-、-S(O)-又は-S(O)N(R11)を表し;
    及びQが独立して、上述した各々の場合において、=O、=S、=NR10、=NN(R10)(R11)、=NOR10、=NS(O)N(R10)(R11)、=NCN、=C(H)NO又は=C(R10)(R11)を表し;
    及びRは独立して、上述した各々の場合において:
    I)水素;
    II)アリール基又はヘテロアリール基で、その双方がBから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの;又は
    III)C1−6アルキル、C3−10シクロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル又はC3−8ヘテロシクロアルキル基で、その全ての基が、G及び/又はQから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの;
    を表し、又は
    及びRは、互いに結合して、R及びRがそれぞれ結合しているN原子及び-E-基と共に、1〜3のヘテロ原子及び/又は1〜3の不飽和を有していてもよい5-ないし8員環を形成してよく、該環は、G及び/又はQから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく;
    Bが、上述した各々の場合において:
    I)アリール基又はヘテロアリール基で、その双方がGから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの、及び/又はアリール又はヘテロアリール基の任意の2つの隣接する原子が互いに結合して、一又は複数のヘテロ原子及び/又は1〜3の不飽和を有していてもよい、さらなる5-ないし6員環を形成してよく、該環が、ハロ、-R、-OR及び=Oから選択される一又は複数の置換基によりそれ自身置換されていてもよいもの;
    II)C1−6アルキル、C3−10シクロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、又はC3−8ヘテロシクロアルキル基で、その全てが、G及び/又はQから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの;又は
    III)G基;
    を表し、又は
    IV)2つの隣接するB置換基は、互いに結合して、2つのB置換基が結合しているアリール又はヘテロアリール基の必須原子と共に、一又は複数のヘテロ原子及び/又は1〜3の不飽和を有していてもよい、さらなる5-ないし6員環を形成してよく、該環はハロ、-R、-OR及び=Oから選択される一又は複数の置換基によりそれ自身置換されていてもよく;
    が、上述した各々の場合において、ハロ、シアノ、-N、-NO、-ONO又は-A-R12を表し;
    ここでAが、-C(Q)A-、-S(O)10-、-N(R13)A11-、-OA12-及び-S-から選択されるスペーサー基、又は単結合を表し;
    さらにAが、A13又は-S-を表し;
    10が、A13を表し;
    11が、A14、-C(Q)N(R13)C(Q)N(R13)-、-C(Q)N(R13)C(Q)O-、-C(Q)N(R13)S(O)N(R13)-、-C(Q)S-、-S(O)N(R13)C(Q)N(R13)-、-S(O)N(R13)C(Q)O-、-S(O)N(R13)S(O)N(R13)-又は-S(O)O-を表し;
    12が、A14又は-S(O)O-を表し;
    13が、単結合、-N(R13)-又は-O-を表し;
    14が、単結合、-C(Q)-、-C(Q)N(R13)-、-C(Q)O-、-S(O)-又は-S(O)N(R13)を表し;
    及びQは独立して、上述した各々の場合において、=O、=S、=NR12、=NN(R12)(R13)、=NOR12、=NS(O)N(R12)(R13)、=NCN、=C(H)NO又は=C(R12)(R13)を表し;
    、R、R10、R11、R12及びR13は独立して、
    i)水素;
    ii)アリール又はヘテロアリール基で、その双方がGから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの、及び/又はアリール又はヘテロアリール基の任意の2つの隣接する原子が互いに結合して、一又は複数のヘテロ原子を有していてもよい、さらなる5-ないし6員環を形成してよく、該環が、ハロ、-R14、-OR14及び=Oから選択される一又は複数の置換基によりそれ自身置換されていてもよいもの;又は
    iii)C1−6アルキル、C3−10シクロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、又はC3−8ヘテロシクロアルキル基で、その全てが、G及び/又はWから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの;
    から選択され;又は
    、R、R10、R11、R12及びR13の任意の対は、例えば同一又は隣接原子上に存在する場合は、互いに結合して、それら又は他の関連原子と共に、1〜3のヘテロ原子及び/又は1〜3の不飽和を有していてもよい、さらなる5-ないし8員環を形成してよく、該環はG及び/又はWから選択される一又は複数の置換基によりそれ自身置換されていてもよく;
    が、上述した各々の場合において、ハロ、シアノ、-N、-NO、-ONO又は-A15-R15を表し;
    ここでA15が、-C(W)A16-、-S(O)17-、-N(R16)A18-、-OA19-及び-S-から選択されるスペーサー基、又は単結合を表し;
    さらにA16が、A20又は-S-を表し;
    17が、A20を表し;
    18が、A21、-C(W)N(R16)C(W)N(R16)-、-C(W)N(R16)C(W)O-、-C(W)N(R16)S(O)N(R16)-、-C(W)S-、-S(O)N(R16)C(W)N(R16)-、-S(O)N(R16)C(W)O-、-S(O)N(R16)S(O)N(R16)-又は-S(O)O-を表し;
    19が、A21又は-S(O)O-を表し;
    20が、単結合、-N(R16)-又は-O-を表し;
    21が、単結合、-C(W)-、-C(W)N(R16)-、-C(W)O-、-S(O)-又は-S(O)N(R16)を表し;
    及びWは独立して、上述した各々の場合において、=O、=S、=NR15、=NN(R16)(R16)、=NOR15、=NS(O)N(R15)(R16)、=NCN、=C(H)NO又は=C(R15)(R16)を表し;
    14、R15及びR16は独立して、
    i)水素;
    ii)メチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシ及び/又はジメチルメチレンジオキシ、Gから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいアリール又はヘテロアリール基;又は
    iii)C1−6アルキル、C3−10シクロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル又はC3−8ヘテロシクロアルキル基で、その全てが、G及び/又はJから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの;
    から選択され;又は
    14、R15及びR16の任意の対が、例えば同一又は隣接原子上に存在する場合は、互いに結合して、それら又は他の関連原子と共に、1〜3のヘテロ原子及び/又は1〜3の不飽和を有していてもよい、さらなる5-ないし7員環を形成してよく、該環はG及び/又はJから選択される一又は複数の置換基によりそれ自身置換されていてもよく;
    が、上述した各々の場合において、ハロ、シアノ、-N、-NO、-ONO又は-A22-R17を表し;
    ここでA22が、-C(O)A23-、-S(O)24-、-N(R18)A25-、-OA26-及び-S-から選択されるスペーサー基、又は単結合を表し;
    さらにA23は、A27又は-S-を表し;
    24が、A27を表し;
    25が、A28、-C(O)N(R18)C(O)N(R18)-、-C(O)N(R18)C(O)O-、-C(O)N(R18)S(O)N(R18)-、-C(O)S-、-S(O)N(R18)C(O)N(R18)-、-S(O)N(R18)C(O)O-、-S(O)N(R18)S(O)N(R18)-又は-S(O)O-を表し;
    26が、A28又は-S(O)O-を表し;
    27が、単結合、-N(R18)-又は-O-を表し;
    28が、単結合、-C(O)-、-C(O)N(R18)-、-C(O)O-、-S(O)-又は-S(O)N(R18)を表し;
    Jが、上述した各々の場合において、=O、=S、=NR17、=NN(R17)(R18)、=NOR17、=NS(O)N(R17)(R18)、=NCN、=C(H)NO又は=C(R17)(R18)を表し;
    17及びR18は独立して、水素及びC1−6アルキルから選択され、後者の基はハロ、-NH、-N(H)Me、-N(H)Et、-N(H)i-Pr、-NMe、-N(Me)Et、-N(Me)i-Pr、-NEt、-OH、-OMe、-OEt、-Oi-Pr及び=Oから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく;及び
    nが、上述した各々の場合において、1又は2を表す、
    請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
  3. nが2を表す、請求項2に記載の化合物。
  4. AがGを表し、又は任意の2つの隣接するA置換基がメチレンジオキシ基により結合していてもよい、請求項2又は3に記載の化合物。
  5. が、ハロ、シアノ、-NO、又は-A-R10を表す、請求項2ないし4のいずれか1項に記載の化合物。
  6. がAを表す、請求項2ないし5のいずれか1項に記載の化合物。
  7. 及びAが独立して、単結合を表す、請求項2ないし6のいずれか1項に記載の化合物。
  8. が、単結合、-C(Q)-又は-S(O)-を表す、請求項2ないし7のいずれか1項に記載の化合物。
  9. が=Oを表す、請求項2ないし8のいずれか1項に記載の化合物。
  10. BがGを表す、請求項2ないし9のいずれか1項に記載の化合物。
  11. が、ハロ、シアノ、-NO又は-A-R12を表す、請求項2ないし10のいずれか1項に記載の化合物。
  12. が、単結合、-N(R13)A11-又は-OA12-を表す、請求項2ないし11のいずれか1項に記載の化合物。
  13. 11及びA12が独立して、単結合を表す、請求項2ないし12のいずれか1項に記載の化合物。
  14. ZがC1−6アルキレンを表し、鎖における炭素原子の一つが酸素で置き換えられてもよい、請求項1ないし13のいずれか1項に記載の化合物。
  15. Yが、-CHOH、-C(O)NHR又は-C(O)ORを表す、請求項1ないし14のいずれか1項に記載の化合物。
  16. が、置換されていてもよいフルオレニル、フェニル又はピリジルを表す、請求項1ないし15のいずれか1項に記載の化合物。
  17. (Xが置換されていてもよいアリール又はヘテロアリール基を表す場合に)Xが、置換されていてもよいフェニル、チエニル、ピリジル、ピラゾリル、ピラジニル又はキノリニル基を表す、請求項1ないし16のいずれか1項に記載の化合物。
  18. (それらが置換されていてもよいアリール又はヘテロアリール基を表す場合に)R、R、R及びRが、置換されていてもよいフェニル、ピリジル又はナフチルを表す、請求項1ないし17のいずれか1項に記載の化合物。
  19. インドールのベンゼン環における他の置換基が、水素又はGを表す、請求項18に記載の化合物。
  20. が、水素又はC1−3アルキル基(後者の基はGで置換されていてもよい)を表す、請求項2ないし19のいずれか1項に記載の化合物。
  21. が、フェニル又はピリジル(基がBから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの)、又はC1−4アルキル、C2−4アルケニル又はC5−10シクロアルキル(後者の3つの基がGから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの)を表す、請求項2ないし20のいずれか1項に記載の化合物。
  22. 及びRが結合して、=Oにより置換されていてもよい5-ないし6員環を形成している、請求項2ないし19のいずれか1項に記載の化合物。
  23. 及びR13が独立して、C1−3アルキル又は水素を表す、請求項2ないし22のいずれか1項に記載の化合物。
  24. 10が、水素、フェニル、テトラゾリル、C1−4アルキル、C2−4アルケニル又はC5−6シクロアルキルを表し、後者の5つの基がGから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよい、請求項2ないし23のいずれか1項に記載の化合物。
  25. 12が、水素、フェニル、ピロリル、C1−4アルキル又はC5−10シクロアルキルを表し、後者の4つの基がGから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよい、請求項2ないし24のいずれか1項に記載の化合物。
  26. 11が、水素又はC2−4アルケニルを表す、請求項2ないし25のいずれか1項に記載の化合物。
  27. が、ハロ、-R15又は-OR15を表す、請求項2ないし26のいずれか1項に記載の化合物。
  28. 15が、水素、C1−3アルキル又はフェニルを表す、請求項2ないし27のいずれか1項に記載の化合物。
  29. 任意の置換基が、ハロ、-NO、シアノ、メチレンジオキシ、C1−6アルキル(該アルキル基は、ハロ基、フェニル基及びOR19から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよい)、C2−6アルケニル、C3−10シクロアルキル(該シクロアルキル基は、C1−6アルキル基で置換されていてもよい)、フェニル(該基は、ハロ及びOR19から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよい)、テトラゾリル及びピロリルから選択されるヘテロアリール基(該基は、一又は複数のC1−6アルキル基で置換されていてもよい)、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、=O、-OR19、-N(R19)R20、-C(O)OR19、-C(O)R19、-C(O)N(R19)R20、-S(O)N(R19)R20及び/又は-N(R19)S(O)21{ここで、R19及びR20は独立して水素、フェニル、C1−4アルケニル、C1−6アルキル(該アルキル基は一又は複数のフルオロ原子で置換されていてもよい)、又はフェニル基を表し、ここでR21はフェニル又はC1−6アルキル(該アルキル基は一又は複数のフルオロ原子で置換されていてもよい)を表す}から選択される、請求項16ないし21のいずれか1項に記載の化合物。
  30. 医薬として使用するための、請求項1ないし29のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  31. 請求項1ないし29のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合して含む薬学的製剤。
  32. ミクロソームのプロスタグランジンEシンターゼ-1の活性阻害が所望される及び/又は必要とされる疾患の治療のための医薬の製造のための、請求項1ないし29のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
  33. 疾患が炎症である、請求項32に記載の使用。
  34. 疾患が、炎症性大腸炎、過敏性腸症候群、偏頭痛、頭痛、腰痛、線維筋痛、筋膜障害、ウィルス感染症、細菌感染症、真菌感染症、月経困難症、火傷、外科又は歯科処置、悪性腫瘍、アテローム性動脈硬化症、痛風、関節炎、骨関節炎、若年性関節炎、関節リウマチ、リウマチ熱、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス、脈管炎、膵炎、腎炎、滑液包炎、結膜炎、虹彩炎、強膜炎、ブドウ膜炎、創傷治癒、皮膚炎、湿疹、乾癬、発作、糖尿病、神経変性疾患、自己免疫疾患、骨粗鬆症、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺線維症、アレルギー性疾患、鼻炎、潰瘍、冠状動脈性心臓病、サルコイドーシス、並びに炎症要素を伴う任意の他の疾患である、請求項33に記載の使用。
  35. mPGES-1の活性阻害が所望される及び/又は必要とされる疾患の治療方法において、請求項1ないし29のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の治療的有効量を、そのような症状を患っている、又は罹りやすい患者に投与することを含む方法。
  36. (A)請求項1ないし29のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩;及び
    (B)炎症の治療に有用な他の治療剤、
    を含む組み合わせ品であって、成分(A)及び(B)の各々が薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合されて製剤化されている組み合わせ品。
  37. 請求項1ないし29のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、炎症の治療に有用な他の治療剤、及び薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体を含む薬学的製剤を含む、請求項36に記載の組み合わせ品。
  38. (a)請求項1ないし29のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合して含む薬学的製剤;及び
    (b)炎症の治療に有用な他の治療剤を、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合して含む薬学的製剤、
    の成分を含むパーツのキットを含み、成分(a)及び(b)がそれぞれ他方と併用して投与するのに適した形態で提供される、請求項36に記載の組み合わせ品。
  39. (i)次の式II:
    Figure 2007516203
    [上式中、X、Y、R、R、R及びRは、請求項2で定義したものである]
    の化合物と、次の式III:
    Figure 2007516203
    [上式中、Lは適切な離脱基を表し、R及びZは請求項2で定義したものである]
    の化合物とを反応させ;
    (ii)次の式IV:
    Figure 2007516203
    [上式中、LはL又はLを表し、ここでL及びLは適切な離脱基を表し、Lは、インドールのベンゼノイド環の一又は複数の炭素原子に結合しており、ベンゼノイド環の残りの位置は、適切であるならば1〜3(L置換基の数に依存する)の置換基RないしRで置換されており、Z、X、Y、R、R、R、R及びRは請求項2で定義したものである]
    の化合物と、次の式V
    Figure 2007516203
    [上式中、R22はR、R、R又はR(適切であるならば)を表し、上述したように、LはL(LがLである場合)又はL(LがLである場合)を表す]
    の化合物とを反応させ;
    (iii)Xが置換されていてもよいアリール又はヘテロアリール基を表す式Iの化合物のためには、次の式VI:
    Figure 2007516203
    [上式中、Lは上述にて定義したものであり、Z、Y、R、R、R、R及びRは、請求項2で定義したものである]
    の化合物と、次の式VII:
    Figure 2007516203
    [上式中、Lは上述にて定義したものであり、Xは、請求項2で定義したように置換されていてもよいアリール又はヘテロアリール基を表す]
    の化合物とを反応させ;
    (iv)Xが-N(R)-E-Rを表す式Iの化合物のためには、上述にて定義した式VIの化合物と、次の式VIII:
    Figure 2007516203
    [上式中、E、R及びRは請求項2で定義したものである]
    の化合物とを反応させ;
    (v)Xが-N(R)-E-Rを表す式Iの化合物のためには、次の式IX:
    Figure 2007516203
    [上式中、Z、Y、R、R、R、R、R及びRは請求項2で定義したものである]
    の化合物と、次の式X:
    Figure 2007516203
    [上式中、Lは上述にて定義したものであり、E及びRは請求項2で定義したものである]
    の化合物とを反応させ;
    (vi)Eが単結合を表し、RがC1−6アルキル基、C3−6アルケニル又はC3−6アルキニル基である式Iの化合物のためには、Xが-C(O)-を表し、RがH、C1−5アルキル基、C2−5アルケニル又はC2−5アルキニル基を表す式Iの化合物を還元させる;
    ことを含む、請求項2に記載の化合物の調製方法。
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008515980A (ja) * 2004-10-12 2008-05-15 デコード ジェネティクス イーエイチエフ 閉塞性動脈疾患のためのアリールスルホンアミドぺリ置換二環式化合物
JP2014129399A (ja) * 2007-04-16 2014-07-10 Abbvie Inc 7−置換インドールMcl−1阻害薬
JP2015531398A (ja) * 2012-10-05 2015-11-02 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションMerck Sharp & Dohme Corp. アルドステロンシンターゼインヒビター関連用途としてのインドリン化合物
JP2016534033A (ja) * 2013-10-02 2016-11-04 デウン ファーマシューティカル カンパニー リミテッド スルホニルインドール誘導体およびその製造方法

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2315877T3 (es) 2004-06-18 2009-04-01 Biolipox Ab Indoles utiles en el tratamiento de inflamaciones.
EA200701504A1 (ru) 2005-01-19 2008-02-28 Биолипокс Аб Индолы, пригодные для лечения воспалений
JP2009511559A (ja) * 2005-10-12 2009-03-19 バイオリポックス エービー 炎症の治療に有用なベンゾオキサゾール類
JP2009511560A (ja) * 2005-10-13 2009-03-19 バイオリポックス エービー 炎症の治療に有用なナフタレン−ジスルホンアミド類
UA95788C2 (en) 2005-12-15 2011-09-12 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Fused pyrrole derivatives
WO2008097930A1 (en) * 2007-02-05 2008-08-14 Amira Pharmaceuticals, Inc. Reverse indoles as 5-lipoxygenase-activating protein (flap) inhibitors
WO2008129276A1 (en) * 2007-04-19 2008-10-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Disulfonamides useful in the treatment of inflammation
US8003692B2 (en) * 2007-06-15 2011-08-23 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods and compositions to inhibit edema factor and adenylyl cyclase
US20120029016A1 (en) 2008-12-30 2012-02-02 Biolipox Ab Indoles Useful in the Treatment of Inflammation
PL2243772T3 (pl) * 2009-04-14 2012-05-31 Affectis Pharmaceuticals Ag Nowi antagoniści p2x7r i ich zastosowanie
GB201006846D0 (en) 2010-04-23 2010-06-09 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2014026330A1 (en) * 2012-08-15 2014-02-20 Merck Sharp & Dohme Corp. 3-AMINOCYCLOALKYL COMPOUNDS AS RORgammaT INHIBITORS AND USES THEREOF
JP5474146B2 (ja) * 2012-09-03 2014-04-16 アークレイ株式会社 分析装置用サンプラおよび分析装置
WO2020150417A2 (en) * 2019-01-17 2020-07-23 Ifm Due, Inc. Compounds and compositions for treating conditions associated with sting activity

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AP9801302A0 (en) * 1997-07-23 2000-01-23 Pfizer Indole compounds as anti-inflammatory/analgesic agents..
US6277878B1 (en) * 1998-09-07 2001-08-21 Pfizer Inc Substituted indole compounds as anti-inflammatory and analgesic agents
GB9902452D0 (en) * 1999-02-05 1999-03-24 Zeneca Ltd Chemical compounds

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008515980A (ja) * 2004-10-12 2008-05-15 デコード ジェネティクス イーエイチエフ 閉塞性動脈疾患のためのアリールスルホンアミドぺリ置換二環式化合物
JP2014129399A (ja) * 2007-04-16 2014-07-10 Abbvie Inc 7−置換インドールMcl−1阻害薬
JP2015531398A (ja) * 2012-10-05 2015-11-02 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションMerck Sharp & Dohme Corp. アルドステロンシンターゼインヒビター関連用途としてのインドリン化合物
JP2016534033A (ja) * 2013-10-02 2016-11-04 デウン ファーマシューティカル カンパニー リミテッド スルホニルインドール誘導体およびその製造方法
US9676714B2 (en) 2013-10-02 2017-06-13 Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. Sulfonylindole derivatives and method for preparing the same

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