ES2315877T3

ES2315877T3 - Indoles utiles en el tratamiento de inflamaciones.

Info

Publication number: ES2315877T3
Application number: ES05751812T
Authority: ES
Inventors: Kristofer Orexo AB OLOFSSON; Edgars Suna; Benjamin Orexo AB PELCMAN; Vita Ozola; Martins Katkevics; Ivars Kalvins
Original assignee: Biolipox AB
Current assignee: Biolipox AB
Priority date: 2004-06-18
Filing date: 2005-06-17
Publication date: 2009-04-01
Anticipated expiration: 2025-06-17
Also published as: AU2005254782A1; WO2005123673A1; CA2570363A1; CN101006053A; EP1778632A1; KR20070028553A; US20070287715A1; BRPI0512252A; EP1778632B1; DE602005009209D1; ATE405549T1; IL179728A0; JP2008502669A; RU2007101705A; ZA200610357B; US7705023B2; MXPA06014535A

Abstract

Un compuesto de la fórmula 1, (Ver fórmula) en la que. X representa un grupo H ó halo; R'' representa un grupo arilo o un grupo heteroarilo, ambos de los cuales son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados entre A; uno de los grupos R 2 , R 3 , R 4 y R 5 representa un grupo arilo o un grupo heteroarilo (ambos son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados entre A) y: a) los otros grupos son independientemente seleccionados entre hidrógeno, un grupo G 1 , un grupo arilo, heteroarilo (en los cuales los dos últimos 2 grupos opcionalmente son sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados entre A), grupo alquilo C1 - 8 y un heterocicloalquilo (en los cuales los dos últimos grupos son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados entre G 1 y/o Z 1 ); y/o b) Cualquiera de los dos otros grupos que son adyacentes sí están opcionalmente unidos para formar, al mismo tiempo dos átomos del anillo de benceno esencial en el compuesto de la fórmula 1, un anillo de 3 hasta 8 miembros, opcionalmente contiene de 1 a 3 heteroátomos y/o 1 a 3 dobles enlaces, en los cuales el anillo por sí mismo es sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, -R 6 , -OR 6 y =O; A representa, en cada caso que se mencionó anteriormente I) un grupo arilo o un grupo heteroarilo, ambos de los cuales son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados entre B; II) grupo alquilo C1 - 8 ó uno heterocicloalquilo, ambos de los cuales son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados entre G 1 y/o Z 1 ; III) un grupo G 1 ; o IV) dos sustituyentes A que pueden estar enlazados, junto con al menos dos átomos (e.g. adyacentes) del grupo arilo o grupo heteroarilo al que los dos sustituyentes A están enlazados; un anillo adicional de 3 a 5 miembros, del que el anillo opcionalmente contiene 1 to 3 hetereoátomos y/o 1 a 2 dobles enlaces, y el cual está opcionalmente sustituido por halo o alquilos C1 - 8, del cual el último grupo está opcionalmente sustituido por halo; R 6 representa, en cada caso mencionado anteriormente: I) hidrógeno; II) un grupo arilo o un grupo heteroarilo, ambos de los cuales son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados entre B; o III) grupo alquilo C1 - 8 o un heterocicloalquilo, ambos de los cuales son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados entre G 1 y/o Z 1 ; G 1 representa...

Description

Indoles útiles en el tratamiento de inflamaciones.

Campo de la invención

Esta invención se refiere a nuevos compuestos farmacéuticamente útiles, donde tales compuestos son útiles como inhibidores de enzimas pertenecientes a las proteínas asociadas a membranas eicosanoides y a la familia del metabolismo de glutatión (MAPEG). Los miembros de la familia de MAPEG incluyen la prostaglandina E sintasa-1 microsómica (mPGES-1), la proteína 5-lipoxigenasa activada, leucotrieno C_{4} sintasa y las S-transferasas de glutatión microsómica (MGST1, MGST2 y MGST3). Los compuestos son de utilidad potencial en el tratamiento de las enfermedades inflamatorias incluyendo las enfermedades respiratorias. La invención también se refiere al uso de tales compuestos como medicamentos, y de las composiciones farmacéuticas que los contienen, y de las rutas sintéticas para su producción.

Antecedente de la invención

Existen muchas enfermedades/trastornos que son inflamatorios en su naturaleza. Uno de los problemas más importantes relacionados con los tratamientos existentes de las enfermedades inflamatorias es la ausencia de eficacia y/o prevalencia de efectos secundarios (verdaderos o percibidos).

Las enfermedades inflamatorias que afectan a la población incluyen el asma, enfermedad inflamatoria del intestino, artritis reumatoide, osteoartritis, rinitis, conjuntivitis y la dermatitis.

La inflamación es también una causa común del dolor. El dolor inflamatorio podría aparecer por numerosas razones, tales como infección, cirugía o por trauma. Además, algunas enfermedades que incluyen los tumores malignos y enfermedades cardiovasculares son conocidas por tener componentes inflamatorios que se adicionan a la sintomatología de los pacientes.

El asma es una enfermedad de las vías aéreas que contiene elementos tanto de inflamación como de broncoconstricción. Los regímenes de tratamiento para el asma están basados en la gravedad de la enfermedad. Los casos moderados son tanto los sin tratar como los tratados solamente con \beta-agonistas inhalados que afectan el elemento de la broncoconstricción, mientras que los pacientes con asma más grave son tratados con regularidad normalmente con corticosteroides inhalados que en gran parte son antiinflamatorios en su naturaleza.

Otra enfermedad común de las vías aéreas con componentes inflamatorios y broncoconstricción es la enfermedad pulmonar obstructora crónica (COPD). La enfermedad es potencialmente letal, y la morbosidad y mortalidad de la enfermedad es considerable. Actualmente, no existe un tratamiento farmacológico conocido capaz de cambiar el curso de la enfermedad.

La enzima ciclooxigenasa (Cox) existe en dos formas, una que se expresa constitutivamente en muchas células y tejidos (Cox-1), y una que se produce por los estímulos proinflamatorios, tales como las citoquinas, durante una respuesta inflamatoria (Cox-2).

Las COXs metabolizan el ácido araquidónico a un intermediario inestable de las prostaglandinas H_{2} (PGH_{2}). PGH_{2} es metabolizada posteriormente a otras prostaglandinas incluyendo PGE_{2}, PGF_{2a}, PGD_{2}, prostaciclina y tromboxano A_{2}. Estos metabolitos del ácido araquidónico son conocidos por tener actividad fisiológica y patofisiológica pronunciada incluyendo los efectos proinflamatorios.

PGE_{2} en particular se conoce por ser un mediador proinflamatorio fuerte, y también se conoce por producir fiebre y dolor. Por consiguiente numerosas fármacos han sido desarrolladas con un punto de vista de inhibir la formación de PGE_{2}, incluyendo las "NSAIDs" (fármacos antiinflamatorias no esteroidales) y "Coxibs" (inhibidores selectivos de COX-2). Estos fármacos actúan predominantemente por la inhibición de COX-1 y/o COX-2, con lo que reduce la formación de PGE_{2}.

Sin embargo, la inhibición de COXs tiene la desventaja que da como resultado la reducción de la formación de todos los metabolitos del ácido araquidónico, algunos de los cuales son conocidos por tener propiedades beneficiosas. En vista de esto, los fármacos que actúan por inhibición de COXs por consiguiente se conoce/sospecha que causan efectos biológicos adversos. Por ejemplo, la inhibición no selectiva de COXs por NSAIDs puede dar un aumento del efecto secundario gastrointestinal y afectar las plaquetas y la función renal. Incluso la inhibición selectiva de COX-2 por coxibs, mientras reduce tales efectos secundarios gastrointestinales, se cree que provocan el aumento de los problemas cardiovasculares.

Un tratamiento alternativo de las enfermedades inflamatorias que no da un aumento de los efectos secundarios antes mencionados, por tanto sería de beneficio real en la clínica. En particular, un fármaco que inhibe la transformación de PGH_{2} (preferentemente de forma selectiva) al mediador PGE_{2} proinflamatorio podría esperarse que reduzca la reacción inflamatoria en ausencia de la reducción correspondiente de la formación de otros metabolitos beneficiosos del ácido araquidónico. Tal inhibición sería esperada que alivie en consecuencia los efectos secundarios no deseados mencionados anteriormente.

El PGH_{2} puede ser transformado a PGE2 por prostaglandina E sintasas (PGES). Han sido descritas dos prostaglandinas E sintasas microsómicas (mPGES-1 y mPGES-2), y una prostaglandina E sintasa citosólica (cPGES).

Los leucotrienos (LTs) son formados a partir del ácido araquidónico por un juego de enzimas distintas a algunas de la vía metabólica de PGES/COX. El leucotrieno B4 se conoce que es un mediador fuerte proinflamatorio, mientras que el leucotrieno C_{4} D_{4} y E_{4} que contiene cisteinilo, (CysLTs) son principalmente broncoconstrictores muy potentes y han sido implicados por tanto en la patobiología del asma. Las actividades biológicas de los CysLTs son mediadas a través de dos receptores designados CysLT_{1} y CysLT_{2}. Como una alternativa de un esteroide, los antagonistas del receptor de leucotrieno (LTRas) han sido desarrollados para el tratamiento del asma. Estas drogas pueden ser dadas de forma oral, pero no controlan la inflamación satisfactoriamente. Los LTRas usados actualmente son muy selectivos para CysLT_{1}. Se puede hipotetizar que un mejor control del asma, y posiblemente también de COPD, puede ser alcanzado si la actividad de ambos receptores de CysLT pudiera ser reducida. Esto puede ser alcanzado desarrollando LTRas no selectivos, pero también inhibiendo la actividad de proteínas, por ejemplo, las enzimas involucradas en la síntesis de los CysLTs. Entre estas proteínas se pueden mencionar, la 5-lipoxigenasa, la proteína 5-lipoxigenasa activada (FLAP), y leucotrieno C_{4} sintasa. Un inhibidor FLAP también reduciría la formación del LTB4
proinflamatorio.

El FLAP, mPGES-1, y leucotrieno C_{4} sintasa pertenecen a las proteínas asociadas a membranas en la familia del metabolismo de eicosanoides y de glutatión (MAPEG). Los otros miembros de esta familia incluyen las S-transferasas de glutatión microsómicas (MGST1, MGST2 y MGST3). Para una revisión, véase c.f. P.-J. Jacobsson et al. en Am. J. Respir. Crit. Care Med. 161, S20 (2000). Es conocido que los compuestos preparados como antagonistas de uno de los MAPEGs también pueden presentar actividad inhibitoria hacia otros miembros de la familia, c.f. J H Hutchinson et al. en J. Med. Chem. 38, 4538 (1995) y D. Claveau et al. en J. Immunol 170, 4738 (2003). El artículo formador también describe que tales compuestos pueden mostrar reactividad cruzada notable con proteínas en la cascada del ácido araquidónico que no pertenecen a la familia MAPEG, por ejemplo 5-lipoxigenasa.

Por lo tanto, los agentes que son capaces de inhibir la acción de mPGES-1, y reducir la formación de metabolito específico del ácido araquidónico del PGE_{2} y por tanto son comúnmente beneficiosos en el tratamiento de la inflamación. Adicionalmente, los agentes que son capaces de inhibir el movimiento de las proteínas involucradas en la síntesis de los leucotrienos son también comúnmente beneficiosos en el tratamiento del asma y COPD.

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Estado anterior de la técnica

Ciertos derivados específicos del 1 (N)-fenilindol-2-carboxilato han sido revelados por Rajur et al en Ind. J Chem. Section B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry, 31B, 551 (1992) como intermediarios químicos útiles en la síntesis de agentes antialérgicos. El uso de estos intermediarios en el tratamiento de los trastornos inflamatorios no está indicado en este documento.

Varios 2-indol-carboxilatos, y derivados de este, han sido revelados en las solicitudes de patente internacional WO 01/30343, WO 96/03377, WO 01/00197 y WO 99/33800, y de patente EEUU No. 5,189,054 y solicitud de patente europea EP 4,960,786 EP 483 881 y la patente italiana No. 1303260. Sin embargo, ninguno de estos documentos revela o indica el uso del 2-indol-carboxilato en el tratamiento de la inflamación.

Similares 2-indol-carboxilatos han sido revelados para uso potencial en el tratamiento de la inflamación en las solicitudes de patentes internacionales WO 99/07678, WO 99/07351, WO 00/46198, WO 00/46197, WO 00/46195, WO 00/46199, WO 96/18393, WO 02/30895, WO 99/05104, WO 01/32621 y WO 2005/005415, patentes de EEUU No. 5,081,145 y 5,081,138 y solicitudes de patente europea EP 166 591 y EP 985 666. Sin embargo, ninguno de estos documentos revela tales compuestos en los que un grupo aromático esté fijado al sistema del anillo directamente vía el nitrógeno del indol.

La solicitud de patente internacional WO 94/13662 y la solicitud de patente europea EP 186 367 también mencionan al indol para uso potencial en el tratamiento de la inflamación. Sin embargo, estos documentos no mencionan o indican los compuestos en los que la parte del benceno del indol es sustituido con un anillo aromático.

Las solicitudes de patente internacional WO 94/14434, WO 99/43672, WO 98/08818, WO 99/43654 y WO 99/43651 y la patente de los EE.UU. No. 6,500,853 y 6,630,496 también describen estructuralmente indoles similares para uso potencial. Sin embargo, no hay revelación específica en ningunos de estos documentos del indol-2-carboxilato, en el que un grupo aromático está directamente enlazado vía el nitrógeno del indol.

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Revelación de la invención

De acuerdo con la invención se proporciona un compuesto de la fórmula I,

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en la que

X representa un grupo H ó un grupo halo;

R' representa un grupo arilo o un grupo heteroarilo, ambos de tales grupos que son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados entre A;

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uno de los grupos R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} representan un grupo arilo o un grupo heteroarilo ambos de tales grupos son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados entre A) y:

a) los otros grupos son independientemente seleccionados entre hidrógeno, G^{1}, un grupo arilo, un grupo heteroarilo (en los cuales los dos últimos 2 grupos opcionalmente son sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados entre A), grupo alquilos C_{1-8} y un heterocicloalquilo (en el cuál los dos últimos grupos son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados entre G^{1} y/o Z^{1}); y/o

b) Cualquiera de los otros dos grupos que son adyacentes están opcionalmente unidos para formar, dos átomos del anillo de benceno esencial al mismo tiempo en el compuesto de la fórmula I, un anillo de 3 hasta 8 miembros, que opcionalmente contiene de 1 a 3 heteroátomos y/o 1 a 3 dobles enlaces, en los cuales el anillo por sí mismo es sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, -R^{6}, -OR^{6} y =O;

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A representa, en cada caso cuando es mencionado anteriormente:

I) un grupo arilo o un grupo heteroarilo, ambos de los cuales son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados entre B;

II) grupo alquilos C_{1-8} o un heterocicloalquilo, ambos de los cuales son opcionalmente sustituidos por uno ó más sustituyentes seleccionados entre G^{1} y/o Z^{1};

III) un grupo G^{1}; o

IV) 2 sustituyentes de A que pueden estar unidos juntos para formar, con al menos dos átomos (e.g. adyacentes) un grupo arilo o heteroarilo, a los que los 2 sustituyentes A están enlazados, un anillo de 3-5 miembros, en el que el anillo opcionalmente contienen 1 hasta 3 hetereoátomos (e.g. 1 ó 2) y/o 1 hasta 2 doble enlaces (e.g. 1), y el que está opcionalmente sustituido por halo o alquilos C_{1-8}, el ultimo grupo del cual está sustituido por halo;

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R^{6} representa, para cada caso mencionado anteriormente:

I) hidrógeno;

II) un grupo arilo o un grupo heteroarilo, ambos de los cuales son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados entre B; o

III) alquilos C_{1-8} o un grupo heterocicloalquilo, ambos de los cuales son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados entre G^{1} y/o Z^{1};

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G^{1} representa, para cada caso mencionado anteriormente, halo, ciano, -N_{3}, -NO_{2}, -ONO_{2} ó -A^{1}-R^{7};

en el que A^{1} representa un simple enlace ó un grupo espaciador seleccionado entre -C(O)A_{2}-, -S(O)_{n}A_{3}-, -N(R^{8})A^{4}- o -OA^{5}-, en el cual:

A^{2} y A^{3} representa independientemente un simple enlace, -O-, -N(R8)- o -C(O)-;

A^{4} y A^{5} representa independientemente un simple enlace, -C(O)-, -C(O)N(R^{8})-, -C(O)O-, -S(O)_{n}- ó -S(O)_{n} N(R^{8})-;

Z^{1} representa, para cada caso mencionado anteriormente, =O, =S, =NOR^{7}, =NS(O)_{n} N(R^{8})(R^{7}), =NCN ó =C(H)NO_{2};

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B representa, para cada caso mencionado anteriormente:

I) un grupo arilo o un grupo heteroarilo, ambos de los cuales son opcionalmente sustituidos por uno ó más sustituyentes seleccionados entre G^{2}, metilendioxi; difluormetilendioxi y/o dimetilmetilendioxi;

II) un grupo alquilo C_{1-8} o un heterocicloalquilo, ambos de los cuales son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados entre G^{2} y/o Z^{2};

III) un grupo G^{2}; o

IV) metilendioxi, difluormetilendioxi ó dimetilmetilendioxi;

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G^{2} representa, para cada caso mencionado anteriormente, halo, ciano, -N_{3}, -NO_{2}, -ONO_{2} ó -A^{6}-R^{9};

en el que A^{6} representa un simple enlace ó un grupo espaciador seleccionado entre -C(O)A^{7}-, -S(O)_{n}A^{8}-, -N(R^{10})A^{9}- ó -OA^{10}-, en el cual:

A^{7} y A^{8} independientemente representan simple enlace, -O-, -N(R^{10})- o -C(O)-;

A^{9} y A^{10} independientemente representan un simple enlace, -C(O)-, -C(O)N(R^{10})-, -C(O)O-, -S(O)_{n}- ó -S(O)_{n}N(R^{10})-;

Z^{2} representa, para cada caso mencionado anteriormente, =O, =S, =NOR^{9}, =NS(O)_{n} N(R^{10})(R^{9}), =NCN ó =C(H)NO_{2};

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R^{7}, R^{8}, R^{9} y R^{10} son independientemente seleccionados entre:

i) hidrógeno;

ii) un grupo arilo o un grupo heteroarilo, ambos de los cuales son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados entre G^{3}, metilendioxi, difluormetilendioxi y/o dimetilmetilendioxi;

iii) un grupo alquilo C_{1-8} o a heterocicloalquilo, ambos de los cuales son opcionalmente sustituidos por G^{3} y/o Z^{3}; o

cualquier par entre R^{7} y R^{8}, o R^{9} y R^{10}, pueden, por ejemplo cuando están presentes sobre el mismo ó átomos adyacentes, están enlazados juntos para formar con estos, u otros átomos relevantes, con un anillo adicional de 3 hasta 8 miembros, que opcionalmente contiene de 1 a 3 heteroátomos y/o 1 a 3 dobles enlaces, en los cuales el anillo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre G^{3} y/o Z^{3};

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G^{3} representa, para cada caso mencionado anteriormente, halo, ciano, -N_{3}, -NO_{2}, -ONO_{2} ó -A^{11}-R^{11};

en el que A^{11} representa un simple enlace o un grupo espaciador seleccionado de -C(O)A^{12}-, -S(O)_{n}A^{13}-, -N(R^{12})A^{14}- ó -OA ^{15}-, en el cual:

A^{12} y A^{13} independientemente representan un simple enlace, -O-, -N(R^{12})- o -C(O)-;

A^{14} y A^{15} independientemente representan un simple enlace, -C(O)-; -C(O)N(R^{12})-, -C(O)O-, -S(O)_{n}- ó -S(O)_{n}N(R^{12})-;

Z^{3} representa, en cada caso mencionado anteriormente, =O, =S, =NOR^{11}, =NS(O)_{n} N(R^{12})(R^{11}), =NCN ó =C(H) NO_{2};

n representa, para cada caso mencionado anteriormente, 1 o 2;

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R^{11} y R^{12} son independientemente seleccionados entre:

i) hidrógeno;

ii) un grupo arilo o un grupo heteroarilo C_{1-6}, ambos de los cuales son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, alquilos C_{1-4}, -N(R^{13})(R^{14}), -O(R^{13}) y =O; y

iii) un grupo arilo o heteroarilo, donde ambos de los cuales son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, alquilos C_{1-4}, -N(R^{13})(R^{14}) y -O(R^{13}); =O ó

cualquier par R^{11} y R^{12}, puede, por ejemplo cuando se presenta sobre el mismo ó átomos adyacentes, se enlaza juntos para formar con ellos, u otros relevante, unos átomos adicionales al anillo de 3 hasta 8 miembros, que opcionalmente contiene de 1 a 3 heteroátomos y/o 1 a 3 dobles enlaces, el cual el anillo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, alquilos C_{1-4},-N(R^{13})(R^{14}), -O(R^{13}) y =O;

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R^{13} y R^{14} son independientemente seleccionados entre hidrógeno y alquilos C_{1-4}, el cual último grupo está opcionalmente sustituido por uno o más grupos halo;

o una sal farmacéuticamente apropiada del mismo,

con la condición que cuando R^{2}, R^{4} y R^{3} representa H, R^{3} representa fenilo no sustituido, R^{6} representa etilo, y X representa H ó Cl, luego R^{1} no representa 2,4-dinitrofenilo,

en los cuales los compuestos y sales son referidas de aquí en adelante como "los compuestos de la invención".

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Las sales farmacéuticamente apropiadas incluyen sales de adición de ácido y sales de adición de base. Tales sales pueden ser formadas por medios convencionales, por ejemplo por la reacción de un ácido libre o una forma de base libre de un compuesto de la fórmula I con uno ó más equivalentes de un ácido o base apropiado, opcionalmente en un solvente, o en un medio en el que la sal sea insoluble, seguido por la eliminación de dicho solvente, o dicho medio, usando técnicas estándares (por ejemplo por vacío, liofilizando o por filtración). Las sales también pueden ser preparadas cambiando un intercambio de un ión compuesto de la invención en forma de una sal con otro ión, por ejemplo usando una resina de intercambio iónico apropiada.

Los compuestos de la invención podrían contener dobles enlaces y pueden existir como E (entgegen) y Z (zusammen) que son isómeros geométricos sobre cada enlace doble individual. Tales isómeros y mezclas de éstos son incluidos dentro del alcance de la invención.

Los compuestos de la invención también pueden presentar tautomerismo. Todas las fórmulas tautoméricas y mezclas de estas son incluidas dentro del alcance de la invención.

Los compuestos de la invención que también podrían contener uno ó más átomos de carbono asimétricos y pueden exponer por tanto el óptico y/o el diastereoisomerismo. Los diastereoisómeros pueden ser separados usando técnicas convencionales, por ejemplo la cromatografía o cristalización muy pequeña. Varios estereoisómeros puede ser aislado por la separación del compuesto de una mezcla racémica u otra usando técnicas convencionales, por ejemplo la cristalización muy pequeña o HPLC. Por otra parte los isómeros ópticos deseados se pueden hacer por la reacción de materias primas ópticamente activas bajo condiciones apropiadas que no causarían racemización o epimerisación (i.e. un método "mezcla quiral"), por la reacción de materias primas apropiadas con un "quiral auxiliar" que puede ser retirado en un paso adecuado, por derivatización posterior (i.e. una resolución, que incluye una resolución dinámica), por ejemplo con un ácido homoquiral seguido por la separación de los derivados diastereomericos por medios convencionales como la cromatografía, o por la reacción con un reactante quiral apropiado o un catalizador quiral todo en las condiciones conocidas por las persona experimentadas. Todos estereoisómeros y mezclas de estos son incluidos dentro del alcance de la invención.

Al menos en otra sitio sea especificado, los grupos alquilos C_{1-q} (donde q es el límite superior de la extensión) definiendo que aquí pueden ser cadena lineal ó ramificada, cuando hay un número suficiente (i.e. un mínimo de dos ó tres, es apropiado) de átomos de carbono, puede ser cadena ramificada, y/o cíclica (formando un grupo cicloalquilo C_{3-q}). Los grupos cicloalquilos C_{3-q} que pueden ser mencionados incluyen grupos alquilos monocíclico o bicíclico, grupos cicloalquilos que pueden tener delante un puente. Además, cuando hay un número suficiente (i.e. un mínimo de cuatro) de átomos de carbono, tales grupos podrían ser también en parte cíclicos. Tales grupos alquilos podrían estar también saturados o, cuando hay un número suficiente (i.e. un mínimo de dos) átomos de carbono, está insaturado (forma, por ejemplo, un grupo un cicloalquenilo C_{3-q}, un cicloalquinilo C_{8}, particularmente, un alquenilo C_{2-q}, o alquinilo C_{2-q}). Más, en el caso donde el sustituyente es otro compuesto cíclico, entonces el sustituyente cíclico puede ser enlazado por un solo átomo sobre el grupo cicloalquiol, formando un así denominado compuesto "spiro".

El término "halo", cuando se usa aquí, incluye flúor, cloro, bromo e yodo.

Los grupos heterocicloalquilos que pueden ser mencionados incluyen aquellos en que al menos uno de los átomos en el sistema del anillo (por ejemplo uno a cuatro) es otro carbono (i.e. un heteroátomo), y en el que el número total de átomos en el sistema de anillo es entre tres y doce (por ejemplo entre cinco y diez). Adicionalmente, tales grupos heterocicloalquilos podrían estar saturados o no saturados, que contienen uno o más dobles enlaces y/o triples, formando por ejemplo un heterocicloalquenilo C_{2-q} (por ejemplo C_{3-q}) (donde q es el límite superior de la extensión) o un grupo heterocicloalquinilo C_{3-q}. Los grupos heterocicloalquilos C_{2-q} que pueden ser mencionados incluyen aziridinilo, azetidinilo, dihidropiradinilo, dihidropiridilo, dihidropirrolilo (incluyendo 2,5-dihidropirrolilo), dioxolanilo (incluyendo 1,3-dioxolanilo), dioxanilo (incluyendo 1,3-dioxanilo y 1,4-dioxanilo), ditianilo (incluyendo 1,4-ditianilo), dithiolanilo (incluyendo 1,3-ditiolanilo), imidazolidinilo, imidazolinilo, morfolinilo, oxetanilo, oxiranilo, piperazinilo, piperidinilo, piradinilo, pirazolidinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, quinuclidinilo, sulfolanilo, 3-sulfolenilo, tetrahidropiradinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiridilo, tietanilo, tiranilo, tiolanilo, tiomorfolinilo, tritianilo (incluyendo 1,3,5-tritianilo), tropanilo y semejantes. Los otros grupos heterocicloalquilos que pueden ser mencionados incluyen heptanilo 7-azabiciclo[2.2.1]heptanilo y 6-azabiciclo[3.1.1], 6-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 7-oxabiciclo[2.2.1]heptanilo y 6-oxabiciclo[3.2.1]octanilo. Los grupos heterocicloalquilos que pueden ser mencionados incluyen grupos monocíclicos y heterocicloalquilos bicíclico, estos grupos pueden tener puentes adicionales. Los sustituyentes que deben estar sobre los grupos heterocicloalquilo, donde es apropiado, que estén ubicados en cualquier átomo en el sistema del anillo incluyendo un heteroátomo. Adicionalmente, en el caso donde otro sustituyente es un compuesto cíclico, entonces el compuesto cíclico puede ser enlazado por un solo átomo sobre el grupo heterocicloalquilo, formando un compuesto denominado "spiro". El punto de enlace de los grupos heterocicloalquilos puede ser cualquier átomo en el sistema del anillo (donde sea apropiado) incluyendo un heteroátomo (como un átomo de nitrógeno), o un átomo sobre cualquier anillo carbocíclico fusionado que puede estar presente como parte del sistema del anillo. Los grupos heterocicloalquilos también podrían estar en las formas -N- o -S- oxidadas.

Para evitar dudas, el término "Bicíclico", cuando se emplea en el contexto de grupos cicloalquilos y heterocicloalquilos se refiere a tales grupos en los que el segundo anillo es formado entre dos átomos adyacentes del primer anillo. El término "puente", cuando se emplea en el contexto de grupos cicloalquilos o heterocicloalquilos se refiere a grupos monocíclicos o bicíclicos en los que los dos átomos no adyacentes están enlazados por un una cadena de alquilenos o de un heteroalquilenos (como sea apropiado).

Los grupos arilos que pueden ser mencionados incluyen los grupos arilos C_{6-13} (por ejemplo C_{6-10}). Tales grupos podrían ser monocíclicos o bicíclicos y tienen entre 6 y 13 átomos de carbono en el anillo (por ejemplo 10), en los que al menos un anillo es aromático. Los grupos arilos C_{6-13} incluyen fenilos, naftilos y semejantes, como fluorenilos y, más particularmente, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, indanilo, e indenilo. El punto de enlace de los grupos arilo puede ser vía cualquier átomo del sistema del anillo. Sin embargo, cuando los grupos arilos son bicíclicos o tricíclicos, están unidos con el resto de la molécula preferentemente vía un anillo aromático.

Los grupos heteroarilos que pueden ser mencionados incluyen aquellos que tienen entre 5 y 10 miembros. Tales grupos podrían ser monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos, siempre que al menos uno de los anillos sea aromáticos y en que esta parte de carbono al menos uno (por ejemplo uno a cuatro) de los átomos en el sistema de anillos (i.e. un heteroátomo). Los grupos heterocíclicos que pueden ser mencionados incluyen acridinilos, benzimidazolilos, benzodioxanilos, benzodioxepinilos, benzodioxolilos (incluyendo 1,3-benzodioxolilo), benzofuranilos, benzofurazanilos, benzotiazolilos (incluyendo 2,1,3-benzotiazolilo), benzoxadiazolilos (incluyendo 2,1,3-benzoxadiazolilo), benzoxazinilos (incluyendo 3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazinilo), benzoxazolilos, benzimidazolilos, benzomorfolinilos, benzoselendiazolilos (incluyendo 2,1,3-benzoselendiazolilo), benzotienilos, carbazolilos, cromanilos, cinolinilos, furanilos, imidazolilos, imidazo[1,2-a]piridilos, indazolilos, indolinilos, indolilos, isobenzofuranilos, isocromanilos, isoindolinilos, isoindolilos, isoquinolinilos, isotiaziolilos, isoxazolilos, naftiridinilos (incluyendo 1,5-naftiridinilos y 1,8-naftiridinilo), oxadiazolilos (incluyendo 1,2,3-oxadiazolilos, 1,2,4-oxadiazolilos y 1,3,4-oxadiazolilo), oxazolilos, fenazinilos, fenotiazinilos, ftalazinilos, fteridinilos, purinilos, pirazinilos, pirazolilos, piridazinilos, piridilos, pirimidinilos, pirrolilos, quinazolinilos, quinolinilos, quinolizinilos, quinoxalinilos, tetrahidroisoquinolinilos (incluyendo 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilos y 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolinilo), tetrahidroquinolinilos (incluyendo 1,2,3,4-tetrahidro quinolinilos y 5,6,7,8-tetrahidroquinolinilo), tetrazolilos, tiadiazolilos (incluyendo 1,2,3-tiadiazolilos, 1,2,4-tiadiazolilos y 1,3,4-tiadiazolilo), tiazolilos, tiocromanilos, tienilos, triazolilos (incluyendo 1,2,3-triazolilos, 1,2,4-triazolilos y 1,3,4-triazolilo) y semejantes. Los grupos heteroarilos sobre los sustituyentes podrían estar ubicados apropiadamente en cualquier átomo del sistema del anillo incluyendo un heteroátomo. El punto de enlace de los grupos heteroarilos puede ser vía cualquier átomo en el sistema del anillo (como sea apropiado) donde incluye un heteroátomo (como un átomo de nitrógeno), o un átomo sobre cualquier carbocíclico unido al anillo puede estar presente como parte del sistema del anillo. Sin embargo, cuando los grupos heteroarilos son bicíclicos o tricíclicos, están enlazados con el resto de la molécula preferentemente vía un anillo aromático. Los grupos heteroarilos también podrían estar en la fórmula -N- ó -S- oxidado.

Los heteroátomos que pueden ser mencionados incluyen el fósforo, silicio, boro, telurio, preferentemente, selenio y, más preferentemente oxígeno, nitrógeno y/o azufre.

Para evitar duda los grupos metilendioxi opcionalmente sustituidos, cuando se enlazan al sistema del anillo, son formados entre cualquiera de los dos átomos adyacentes del sistema del anillo.

Para la evitar la duda, en casos en que la identidad de dos o más sustituyentes en un compuesto de la invención podrían ser el mismo, la identidad verdadera de los sustituyentes respectivos no son de alguna manera interdependientes. Por ejemplo, en la situación en la que R^{1}, y uno cualquiera de R^{2} a R^{5}, ambos representan grupos arilos sustituidos por uno ó más grupos alquilos C_{1-8}, los grupos alquilos en cuestión podrían ser los mismos o diferentes. De forma semejante, cuando los grupos son sustituidos por más de un sustituyente como se define aquí, la identidad de esos sustituyentes individuales no son vistos como interdependiente. Por ejemplo, cuando R^{1} representa por ejemplo un grupo arilo sustituido por G^{1}, por ejemplo, alquilos C_{1-8}, que dicho último grupo es sustituido por G^{1}, la identidad de los dos grupos de G^{1} no es visto como interdependiente.

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Compuestos de la invención que pueden ser mencionados incluyen aquellos definidos aquí, en el cual, R^{1} representa fenilos sustituidos por uno ó más (es decir: dos) grupos A, y A representa G^{1}, entonces:

i) G^{1} representa halo, ciano, -N_{3}, -ONO_{2} o -A^{1}-R^{7}; y/o

ii) cuando G^{1} representa -NO_{2}, entonces R^{6} representa:

I) hidrógeno;

III) un grupo metilo, alquilos C_{3-8}, heterocicloalquilo, el cual está opcionalmente sustituido por uno ó más sustituyentes seleccionados entre G^{1} y/o Z^{1}.

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Compuestos posteriores de la invención que pueden mencionarse incluyen aquellos en el cual:

A^{2} y A^{3} independientemente representan un solo enlace, -O- ó -N(R^{8})-;

Z^{1} representa en cada ocasión mencionada anteriormente, =O, =NOR^{7}, =NS(O)_{n}N(R^{8})(R^{7}), =NCN ó =C(H)NO_{2};

A^{7} y A^{8} independientemente representan un simple enlace, -O- ó -N (R^{10})-;

Z^{2} representa, en cada ocasión mencionada anteriormente, =O, =NOR^{9}, =NS(O)_{n} N(R^{10})(R^{9}), =NCN ó =C(H)NO_{2};

A^{12} y A^{13} independientemente representan un simple enlace, -O- ó -N(R^{12})-; y/o

Z^{3} representa, en cada ocasión mencionada anteriormente, =O, =NOR^{11}, =NS(O)_{n} N(R^{12})(R^{11}), =NCN ó =C(H)NO_{2}.

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Compuestos preferidos de la invención incluyen aquellos en los cuales:

G^{1} representa halo ciano, -N_{3}, -NO_{2} o -A^{1}-R^{7};

A^{4} y A^{5} independientemente representan un simple enlace, -C(O)-, -C(O)N(R^{8})- o -C(O)O-;

Z^{1} representa =NOR^{7}, =NCN o, preferentemente, =O;

G2 representa ciano, -N_{3} o, preferentemente, halo, -NO_{2} o -A^{6}-R^{9};

A^{6} representa -N(R^{10}) A^{9}- o -OA^{10}-;

A^{9} representa -C(O)N(R^{10})-, -C(O)O- o, preferentemente, un simple enlace o -C(O)-

A^{10} representa A^{9} y, preferentemente, un simple enlace;

Z^{2} representa =NOR^{9} ó =NCN o, preferentemente, =O;

G^{3} representa halo, -NO_{2} o -A^{11}-R^{11};

A^{11} representa un simple enlace, -C(O)A^{12}, -N(R^{12})A^{14} o -OA^{15};

A^{12} representa un simple enlace o -O-;

A^{14} y A^{15} representan independientemente -C(O)- o, preferentemente, un simple enlace;

Z^{3} representa =O;

n representa 2;

cuando cualquier de R^{11} y R^{12} representan opcionalmente alquilos sustituido C_{1-6} el sustituyente opcional es uno ó más grupos halo; cuando quiera R^{13} y R^{14} representa opcionalmente alquilos C_{1-4} sustituido, el sustituyente opcional es uno ó más grupos fluor.

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Compuestos preferidos de la invención incluyen aquellos en los cuales R^{1} y (cuando ellos representa un grupo arilo o heteroarilo), R^{2}, R^{3}, R^{4} y/o R^{3} representan un grupo sustituido opcionalmente, fenilo, naftilo, pirrolilo, furanilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo (e.g 1-imidazolilo, 2-imidazolilo ó 4-imidazolilo), oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piridilo (e.g. 2-piridilo, 3-piridilo ó 4-piridilo), indazolilo, indolilo, indolinilo, isoindolinilo, quinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, quinolizinilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, cromanilo, benzotienilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indazolilo, benzimidazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 1,3-benzodioxolilo, benzotiazolilo, y/o benzodioxanilo. Los otros grupos que pueden ser mencionados incluyen 5,6,7,8-tetrahidroquinolinilo opcionalmente sustituido, 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolinilo y tetrazolilo. Particularmente los valores preferentes incluyen quinolinilo opcionalmente sustituido y pirimidinilo y, más particularmente, fenilo, naftilo y piridilo.

Los sustituyentes opcionales tales como: grupos R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son preferentemente seleccionados entre:

ciano;

-C(O)N(R^{15})R^{16};

heterocicloalquilos, tales como uno que contiene nitrógeno de 4 hasta 8 (un grupo heterocicloalquilo, e.g. de 5 hasta 6 miembros), que contiene opcionalmente una ó más insaturaciones y opcionalmente sustituidos por uno ó más grupos halo o alquilos C_{1-3};

heteroarilos, tales como un grupo que contiene nitrógeno heteroarilo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente sustituidos por uno ó más grupos halo o alquilos C_{1-3}; o está preferentemente seleccionado entre:

-NO_{2};

halo (e.g. fluor, cloro o bromo);

alquilos C_{1-6}, en los cuales el grupo alquilo puede ser lineal o ramificado (e.g. alquilos C_{1-4} (incluyendo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo ó t.-butilo), n-pentilo, isopentilo, n.-hexilo o isohexilo), cíclico (e.g. ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo), part-cíclico (e.g. ciclobutilometilo o ciclopropilometilo), no saturado (e.g. etileno, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 4-pentenilo o 5-hexenilo) y/o opcionalmente sustituidos con uno ó más grupos seleccionados entre halo (e.g. fluor, formando fluormetilo, difluormetilo o trifluormetilo), -C(O)OR^{15} y -OR^{15};

-OR^{15};

-N(R^{15})R^{16}; y

-S(O)_{2}R^{15};

en el que R^{15} y R^{16} independientemente representan, en cada caso mencionado anteriormente, H, un grupo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por uno ó más grupos alquilos C_{1-4} (tales como un grupo 4-metilpiperazinilo) o alquilos C_{1-6} (tales como ciclopentilo, ciclopropilo o, preferentemente, metilo, etilo, etileno, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo ó ciclobutilometilo), en los que el último grupo está opcionalmente sustituido por uno ó más sustituyentes seleccionados entre halo (e.g. grupos fluor (formando, por ejemplo, un grupo fluormetilo, difluormetilo ó trifluormetilo), -OR^{17}, -N(R^{18}) R^{19}, -C(O)OR^{17} y -C(O)N(R^{18})R^{19};

en el que R^{17}, R^{18} y R^{19} representan independientemente, en cada caso mencionado anteriormente, H, alquilos C_{1-6} (tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo), en los que los grupos alquilos son opcionalmente sustituidos por uno ó más grupos halo (especialmente fluor); o R^{18} y R^{19} están enlazados para formar un anillo de 4 hasta 8 miembros que contienen opcionalmente de 1 hasta 2 heteroátomos (e.g. un grupo pirrolidinilo o un piperazinilo), en el que el anillo es opcionalmente sustituido por un grupo alquilo C_{1-3} (tal como
metilo).

Los valores preferidos de R^{6} incluyen alquilos C_{1-4} y, particularmente, H.

Los valores preferidos de X incluyen H, Cl y Br.

Los compuestos más preferidos incluyen aquellos en el que:

R^{1} representa un grupo arilo tal como un fenilo o grupo naftilo (e.g. 2-naftilo) o un grupo heteroarilo tal como un quinolinilo o, preferente, un grupo piridilo, donde ambos son opcionalmente sustituidos por uno ó dos grupos A;

R^{2} representa G^{1} o, más preferente, hidrógeno;

R^{3} y R^{4} independientemente representan G^{1} o, preferentemente, hidrógeno, un grupo arilo tal como un grupo fenilo o un grupo heteroarilo tal como un pirimidinilo o, preferentemente, un grupo piridilo, en el que los dos últimos grupos son opcionalmente sustituidos por uno o dos grupos A; al menos uno de R^{3} y R^{4} que representa opcionalmente arilo o heteroarilo sustituido, y hasta uno u otro representa G^{1} o, preferentemente, hidrógeno;

cuando R^{3} o R^{4} representan un grupo arilo o heteroarilo, entonces los otros sustituyentes sobre el anillo benceno esencial en el compuesto de la fórmula I (i.e. R^{2}, R^{5} y R^{3} o R^{4} (como sea apropiado)) independientemente representa H ó G^{1} (e.g. halo, tal como cloro, ciano, metilo, metoxi, trifluormetilo ó trifluormetoxi);

A representa G^{1};

G^{1} representa ciano, halo (e.g. bromo, fluor o, particularmente, cloro) o, preferente, -NO_{2} ó -A^{1}-R^{7};

A^{1} representa -C(O)A^{2}- o, preferente, un simple enlace, -S(O)_{2}A^{3}-, -N(R^{8})A^{4}- o -OA^{5}-;

A^{2} representa -N(R^{8})-;

A^{3} representa un simple enlace;

A^{4} representa un simple enlace ó -C(O)-;

A^{5} representa un simple enlace;

R^{7} representa hidrógeno, opcionalmente ramificado, opcionalmente insaturado y/o opcionalmente alquilos cíclico C_{1-6}, o un grupo heterocicloalquilo (tal como un grupo heterocicloalquilo que contiene nitrógeno, que opcionalmente contiene uno o dos dobles enlaces, formando por ejemplo un grupo piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo o, preferentemente un grupo piperazinilo), en el que los dos últimos grupos son opcionalmente sustituidos por uno ó más sustituyentes seleccionados entre G^{3}; R^{8} representa hidrógeno o alquilos C_{1-6}, en los cuales el último grupo está opcionalmente sustituido por uno ó más sustituyentes seleccionados entre G^{3};

G^{3} representa halo (especialmente fluor) o -A^{11}-R^{11};

A^{11} representa un simple enlace, -C(O)A^{12}, -N(R^{12})- o -O-;

A^{12} representa -O- ó -N(R^{12})-;

R^{11} representa hidrógeno o alquilos C_{1-3} (tal como metilo o etil); o

R^{11} y R^{12} están enlazados para formar anillos de 5 hasta 6 miembros opcionalmente que contienen un heteroátomo adicional (adicional para el átomo de nitrógeno para el cual están enlazado R^{11} y R^{12}), por ejemplo un heteroátomo de nitrógeno, y el que el anillo está opcionalmente sustituido por un grupo alquilo C_{1-3} (e.g. metilo).

Los compuestos especialmente preferidos de la invención son en los que:

R^{6} representa H;

R^{1} representa un grupo fenilo, opcionalmente sustituido, por ejemplo junto a un halo (por ejemplo cloro), -A^{1}-R^{7} o NO_{2} (por ejemplo un grupo opcionalmente sustituido, por ejemplo en la posición 4, por un grupo -A^{1}-R^{7} o NO_{2} y opcionalmente sustituido, por ejemplo en la posición 3, por un grupo NO_{2} adicional). En tales ejemplos, grupo A^{1} puede representa -OA^{5}-, un solo enlace o como grupo -S(O)_{2}A^{3}-. Cuando A^{1} representa -OA^{5}-, A^{5} es preferentemente un solo enlace y R^{7} es preferentemente alquilos C_{1-6}, como ciclopropilo, ciclopentilo, particularmente, metilo, etilo, isopropilo, isobutilo, t-butilo, ciclobutilmetilo, opcionalmente sustituidos por uno ó más grupos G^{3}. Tales ocasiones G^{3} puede representar halo (especialmente fluor) o -A^{11}-R^{11}, en el que A^{11} representa preferentemente -C(O)A^{12}, -OA^{15}- o -N(R^{12})A^{14}-, en el que A^{14} y A^{15} son enlaces simples y -A^{12} es preferentemente -O ó N(R^{12})-. En tales casos A^{11} representa -OR^{11}-, R^{11} es preferentemente H, cuando A^{11} representa -N(R^{12})R^{11})R^{11} y R^{12} están enlazados preferentemente para formar un anillo de 5 miembros, tales como un anillo pirrolidina, donde A^{11} representa -C(O)OR^{11}, R^{11} es preferentemente H y donde A^{11} representa -C(O)N(R^{12})R^{11}, R^{11} y R^{12} están preferentemente enlazados para formar un anillo de 6 miembros, que contienen un heteroátomo de nitrógeno adicional, como un anillo piperazina, en los cuales el anillo es sustituido opcionalmente por un grupo alquilo C_{1-2}, opcionalmente como un grupo metilo. Cuando A^{1} representa un solo enlace, R^{7} puede representar un grupo alquilo C_{1-6} (por ejemplo C_{1-3}), como un ciclohexilo, particularmente, un grupo metilo o etileno, ambos son opcionalmente sustituidos por uno o más grupos G^{3}. En tales casos, G^{3} podría representar un grupo halo (especialmente fluor), o un grupo -A^{11}-R^{11}, en el que A^{11} es preferentemente el grupo -C(O)A^{12}-, en el que A^{12} representa preferentemente -O- y R^{11} es preferentemente H. Cuando A^{1} representa -S(O)_{2} A^{3}-, A^{3} es preferentemente un simple enlace y R^{7} puede representar un grupo alquilo C_{1-3}, como etilo, preferentemente, metilo, o R^{7} también puede representar un grupo heterocicloalquilo, como un grupo piperazina, opcionalmente sustituido por G^{3}, en el que G^{3} es preferentemente -A^{11}-R^{11}, A^{11} es preferentemente un solo enlace y R^{7} puede representar un grupo alquilo C_{1-2}, como un grupo metilo. Luego R^{1} puede representar a un grupo 4-ciclopropoxifenilo, 4-ciclopentoxifenilo, 4-ciclopentoxi-3-utrofenilo, 4-isopropoxi-3-nitrofenilo, 4-clorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 4-ciclohexilfenilo, particularmente, 4-isopropoxifenilo, 4-etoxifenilo, 4-isobutoxifenilo, 4-ciclobutilmetoxifenilo, 4-metoxi-fenilo, 4-(2-metilo-1-(pirrolidin-1-il)propan-2-iloxi)fenilo, 4-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-iloxi)fenilo, 4-trifluormetoxifenilo, 4-metilosulfonilfenilo, 4-metil-3-nitrofenilo, 4-trifluormetilfenilo, 4-(2-carboxipropan-2-iloxi)fenilo, 4-(2-carboxivinil)fenilo, 4-nitro-fenilo, 4-(2-metil-1-(4-metilpiperazina-1-il)propan-2-iloxi)fenilo, 4-(4-metilpiperazina-1-ilsulfonil)fenilo o fenilo;

R^{1} puede también ser un grupo 2-naftilo, opcionalmente sustituido, por ejemplo en la posición 6 por un solo grupo -A^{1}-R^{7}. En tal caso, A^{1} puede representar -OA^{5}-, en el que A^{5} es de simple enlace y R^{7} representa alquilos C_{1-3}, tal como un grupo propilo opcionalmente ramificado, para formar, por ejemplo un 6-isopropoxinaftalen-2-ilo o grupo 2-naftilo;

R^{1} puede también ser un grupo quinolinilo (e.g. 3-quinolinilo);

R^{1} puede alternativamente representar un grupo 2- o 3-piridilo, sustituidos en posición -meta, preferente posición en -para relativa al punto de enlace del grupo R^{1} para el anillo indol con un solo sustituyente seleccionado entre -A^{1}-R^{7}. En tales caso, A^{1} puede representar -N(R^{8})A^{4}- o, particularmente, -OA^{5}-o un simple enlace. Cuando A^{1} representa -OA^{5}-, A^{5} es preferentemente un simple enlace y R^{7} puede representar alquilos C_{1-5} (por ejemplo C_{1-3}), como ciclopentilo, particularmente, etilo ó isopropilo. Donde A^{1} representa un simple enlace, R^{7} podría representar alquilos C_{1-3}, como etilo, preferentemente, metilo, en el que el grupo es opcionalmente sustituido por G^{3}, en donde G^{3} es halo (por ejemplo fluor) o, particularmente, OR^{11} y R^{11} que puede representar alquilos C_{1-3}, como etilo. Donde A^{1} representa -N(R^{8})A^{4}-, A^{4} es preferentemente un simple enlace, R^{8} es preferentemente hidrógeno y R^{7} podría representar alquilos C_{1-6}, como alquilos cíclico C_{3-5} (por ejemplo ciclopentilo). Por lo tanto, R^{1} también puede representar un grupo 3-il-2-ilo ó, particularmente, un 5-etoximetilpirid-2-ilo o 6-isopropoxipiridin-2-ilo y 5-trifluormetilpiridin-3-ilo, 5-ciclopentilaminopiridino, 6-ciclopentoxipiridino; cuyo R^{2} representa G^{1}, G^{1} representa un grupo halo (por ejemplo cloro), ciano, metilo, trifluormetilo, preferentemente, -NO_{2} o -A^{1}-R^{7}, en que A^{1}-N(R^{8})A^{4}. En tales casos, A^{4} puede representar un simple enlace ó un grupo -C(O), R^{8} representa H y R^{7} representa H ó alquilos C_{1-3}, como
metilo.

Al respecto, R^{2} podría representar H, N(H)C(O)-Me ó -NH_{2};

R^{3} representa H o un grupo fenilo sustituido por uno o mas (por ejemplo dos) grupos seleccionados entre halo (por ejemplo cloro) y junto a uno o más -A^{1}-R^{7} quedan opcionalmente (por ejemplo sustituidos en 3- o, particularmente, posición 4 por un solo grupo -A^{1}-R^{7}). En tales casos, A^{1} representa -C(O)A^{2}-, en el que A^{2} representa -N(R^{8})- y R^{7} y R^{8} independientemente representan hidrógeno, o A^{1}, preferentemente, representa un simple enlace o -OA^{5}-, en el que A^{5} es un solo enlace, y R^{7} representa alquilos C_{1-6}, tal como metilo, isopropilo, t-butilo o hexilo (especialmente ciclohexilo) opcionalmente sustituidos por uno ó más grupos G^{3} en el que G^{3} es halo, tal como fluor, para formar, por ejemplo, un grupo 4-clorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 4-carbamoilfenilo o, particularmente, un grupo 4-terc-butilfenilo, 4-isopropoxifenilo, 4-trifluormetilfenilo, 4-trifluormetoxifenilo o 4-ciclohexilfenilo; R^{3} puede alternadamente representar un grupo 2- o 3-piridilo, sustituidos en posición -meta, preferente, posición -para relativa al punto de enlace del grupo R^{3} del anillo indol con un simple sustituyente seleccionado entre halo (e.g. cloro) o, preferentemente, -A^{1}-R^{7}. En tales casos, A^{1} puede representar -N(R^{8})A^{4}-, en el que A^{4} representa un simple enlace, R^{8} representa hidrógeno y R^{7} representa alquilos C_{1-6}, tal como alquilos cíclico C_{3-5} (e.g. ciclopentilo) o, A^{1} puede, particularmente representar un simple enlace o -OA^{5}-, en el que A^{5} es un simple enlace y R^{7} representa un heterocicloalquilos (tal como un anillo heterocicloalquilo de 5 miembros que contiene nitrógeno opcionalmente y que contiene un doble enlace (e.g. 3,4,5,6-tetrahidro-2H-piridilo) o, particularmente un alquilo C_{1-5} (e.g. C_{1-3}), tal como ciclopentilo o, particularmente, metilo o isopropilo opcionalmente sustituidos por uno ó más grupos G^{3} en el que G^{3} es halo tal como fluor, para formar por ejemplo un 5-cloropirid-2-ilo, 5-ciclopentilaminopirid-2-ilo, 6-ciclopentoxipirid-3-ilo, 6-(piperidin-1-il) piridin-3-ilo o, particularmente, un grupo 5-trifluormetilpirid-2-ilo o 6-isopropoxipinid-3-il; R^{3} puede alternadamente representar un grupo pirimidinilo (e.g. 2-pirimidinilo), opcionalmente sustituido, por ejemplo en posición -meta, particularmente, posición -para relativa al punto de enlace al anillo indol del grupo R^{3}, con un solo sustituyente seleccionado entre halo (e.g. bromo) y -A^{1}-R^{7}, en el que A^{1} preferentemente representa un simple enlace y R^{7} representa alquilos C_{1-3} (e.g. propilo) o un grupo heteroarilo, por ejemplo grupo heteroarilo que contiene un nitrógeno tal como piridilo (e.g. 2-piridilo). Luego R^{3} puede también representar 5-bromopirimidina-2-ilo, 5-propilpirimidina-2-ilo o pirimidina-2-il-5-(piridina-2-il); R^{4} representa H, un grupo piridilo o un grupo fenilo, en el que el último grupo puede estar sustituido en posición 3- o, particularmente, posición 4- con un solo grupo -A^{1}-R^{7}. En tales casos, A^{1} puede representar -OA^{5}-, en el que A^{5} es un simple enlace y R^{7} representa alquilos C_{1-4}, como isopropilo, opcionalmente sustituidos por uno ó más grupos G^{3} en el que G^{3} es halo, como fluor, para formar, por ejemplo, un grupo 4-isopropoxifenilo;

R^{5} representa H.

Particularmente compuestos preferidos de la invención incluyen aquellos ejemplos y se describe aquí en lo adelante.

Compuestos de la invención pueden estar hechos de acuerdo con las técnicas que son bien conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo como se describe en adelante.

De acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula I, en el que el proceso consta de:

(i) para compuestos de la fórmula I en el que X representa halo, la reacción de un compuesto de la fórmula I en el que X representa H, con un reactante o mezcla de reactantes conocidos que es una fuente de iones haluro. Por ejemplo, para iones de bromuro, N-bromosuccimida podría ser empleado, para iones ioduro, yodo o una mezcla de NaI y N-clorosuccimida podrían ser empleados, para iones cloruro, N-clorosuccimida podría ser empleado para iones fluoruro, pueden ser empleado 1-(clorometil)-4-fluor-1,4-diazoniabiciclo[2.2.2]octano bis(tetrafluorborato). Esta reacción puede ser llevada a cabo en un solvente apropiado (por ejemplo acetona, benceno o dioxano) en las condiciones conocidas por los expertos;

(ii) para compuestos de la fórmula I en el que X representa H, la reacción de un compuesto de la fórmula II,

1

En la que R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son como se define anteriormente, con un compuesto de la fórmula III,

IIIR^{1}L^{1}

En la que L^{1} representa un grupo saliente tal como el grupo cloro, bromo, yodo, un sulfonato (e.g. -OS(O)_{2}CF_{3}, -OS(O)_{2}CH_{3}, -OS(O)_{2}PhMe o a nonaftalato) o -B(OH)_{2} y R^{1} es como aquí se define, por ejemplo opcionalmente en la presencia de un catalizador de metal apropiado (o una sal o complejo semejante) tal como Cu, Cu(OAc)_{2}, CuI (o complejo CuI/diamina), Pd(OAc)_{2}, Pd_{2}(dba)_{3} o NiCl_{2}, y un aditivo opcional como Et_{3}N, piridina, N,N'-dimetiletilendiamina, Ph_{3}P, 2,2'-bis(difenil-fosfino)-1,1'-binaftilo, xantfos, NaI un éter de epítome apropiado tal como 18-epítome-6-benceno, en presencia de una base apropiado tal como NaH, Et_{3}N, piridina, N,N'-dimetiletilenediamina, Na_{2}CO_{3}, K_{2}CO_{3}, K_{3}PO_{4}, Cs_{2}CO_{3}, t-BuONa o t-BuOK (o una mezcla de la misma), en un solvente adecuado (e.g. diclorometano, dioxano, tolueno, etanol, isopropanol, dimetilformaramida, etilenglicol, éter dimetilíco etilen glicol, agua, dimetilsulfóxido, acetonitrilo, dimetilacetamida, N-metilpirrolidinuno, tetrahidrofurano o una mezcla de ellos) o en ausencia de un solvente adicional cuando un reactante que puede actuar en sí mismo como un solvente (e.g. donde R^{1} representa fenilo y L^{1} representa bromo, i.e. Bromobenceno). Esta reacción puede ser llevada a cabo a temperatura ambiente o por encima (por ejemplo a una temperatura máxima, como la temperatura de reflujo del sistema de solvente que es dado trabajo) o usando irradiación de microonda;

(iii) para compuestos de la fórmula I en el que X representa H, la reacción de un compuesto de la fórmula IV,

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En la que L^{3} representa L^{1} o L^{2}, en el que L^{2} representa un grupo saliente apropiado tal como cloro, bromo, yodo, -B(OH)_{2} o un a derivado protegido semejante, por ejemplo un grupo 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo, 9-borabiciclo [3.3.1]nonano (9-BBN), -Sn(alquil)_{3} (e.g. -SnMe_{3} ó -SnBu_{3}), o un grupo similar conocido por expertos en la técnica, y L^{3} es enlazado por uno ó más átomos de carbono del anillo benzenoide del indol, y en las posiciones restantes del anillo benzenoide son sustituidos con 1 a 3 de los sustituyentes R^{2}-R^{5} (dependiendo del numero de L^{3} sustituyentes), R^{2}-R^{5} representa uno cualquiera de los sustituyentes, i.e. R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5}, que ya están presentes en lo que respecta a un anillo (como sea apropiado), y L^{1}, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} que se definen anteriormente, como un compuesto de la fórmula V,

Fórmula VR^{20} L^{4}

en el que R^{20} representa R^{2}, R^{3}, R^{4} o R^{5} (como sea apropiado), y L^{4} representa L^{1} (cuando L^{3} representa L^{2}) o L^{2} (cuando L^{3} representa L^{1}), definidos anteriormente. Los expertos aprecian que L^{1} y L^{2} sean mutuamente compatibles. Esta reacción puede ser ejecutada, por ejemplo en presencia de un catalizador adecuado, e.g. un metal (o una sal o complejo semejante) tal como CuI, PdCl_{2}, Pd/C, Pd(OAc)_{2}, Pd(Ph_{3}P)_{2}Cl_{2}, Pd(Ph_{3}P)_{4}; Pd_{2}(dba)_{3} o NiCl_{2} y un aditivo tal como t-Bu_{3}P, (C_{6}H_{11})_{3}P, Ph_{3}P, AsPh_{3}, P(o-Tol)_{3}, 1,2-bis(difenilfosfino)etano, 2,2'-bis(di-terc butilfosfino)-1,1'-bifenilo, 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo, 1,1'-bis(difenil-fosfinoferroceno), 1,3-bis(difenil-fosfino)propano o xantfos, juntos con una base tal como, Na_{2}CO_{3}, K_{3}PO_{4}, Cs_{2}CO_{3}, KOH, NaOH, K_{2}CO_{3}, CsF, Et_{3}N, (i-Pr)_{2}NEt, t-BuONa o t-BuOK (o mezclas semejantes) en un solvente adecuado tal como dioxano, tolueno, etanol, dimetilformaramida, dimetil éter etilenglicol, agua, dimetilsulfóxido, acetonitrilo, dimetilacetamida, N-metilpirrrolidinuno, tetrahidrofurano o mezclas semejantes. La reacción puede ser llevada a cabo por ejemplo a la temperatura ambiente o por encima (por ejemplo a una máxima temperatura como la temperatura de reflujo del sistema del solvente) o usando irradiación de microondas. Los expertos aprecian que cuando L^{3} o L^{4} (de los compuestos de la fórmula IV y V, respectivamente, representa un halo, tales compuestos pueden activarse por:

(I) formando el correspondiente reactante Grignard bajo condiciones estándares conocidas por los expertos en la técnica (e.g. empleando magnesio o un reactante adecuado tal como una mezcla de alquilos C_{1-6} -Mg-haluro y ZnCl_{2} o LiCl), seguida por la reacción con un compuesto de la fórmula IV o V (como sea apropiado), opcionalmente en presencia un catalizador (e.g. FeCl_{3}) bajo condiciones conocidas por los expertos en la técnica; o

(II) formando los correspondientes compuestos litiados bajo halogeno-litio reacción de intercambio de condiciones conocidas los expertos en la técnica (e.g. empleando n-BuLi o t-BuLi en presencia de un solvente adecuado (e.g. un solvente polar aprotico, tal como THF)), seguido por la reacción con un compuesto de la fórmula IV o V (como sea apropiado).

El experto en la técnica también apreciará que el magnesio del reactante de Grignard o el litio de la especie litiada puedan ser intercambiadas por un metal diferente (i.e. una reacción de transmetalización que puede ser llevada a cabo), por ejemplo con el zinc (por ejemplo usando ZnCl_{2}) y el intermediario para formar puede estar sometido a la reacción con un compuesto de la fórmula IV o V (tan apropiado) en las condiciones conocidas por los expertos en la técnica por ejemplo como aquellos descritos anteriormente;

Los compuestos de la fórmula II, pueden ser preparados por la reacción de un compuesto de la fórmula VI,

3

En la que L^{3}, R^{2}-R^{5} y R^{6} son como los definidos anteriormente con un compuesto de la fórmula V definido anteriormente por ejemplo en las condiciones definidas anteriormente con respecto a preparaciones de los compuestos de la fórmula I (paso (ii) del proceso)) véase en lo anterior.

Los compuestos de la fórmula IV, pueden ser preparados por la reacción de un compuesto de la fórmula VI con un compuesto de la fórmula III definidos anteriormente por ejemplo en las condiciones de la reacción tales como las descritas anteriormente con respecto a las preparaciones de compuestos de la fórmula I, que se describieron anteriormente (paso de proceso (ii)).

Los compuestos de la fórmula IV en los que L^{3} representa L^{2} y pueden ser preparados por la reacción de un compuesto de la fórmula IV en el que L^{3} representa L^{1}, con un reactante apropiado para la introducción del grupo L^{2}. Esta conversión puede ser ejecutada por aquellos métodos conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo:

(i) Compuestos de la fórmula IV, en los que L^{3} es 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo y pueden ser preparados por la reacción de un reactante bis(pinacolato)diboron con un compuesto de la fórmula IV en el que L^{3} representa L^{1}, por ejemplo bajo condiciones de la reacción tales como aquellas descritas anteriormente respecto a la preparación de compuestos de la fórmula I (paso (ii) del proceso)) en lo anterior;

(ii) compuestos de la fórmula IV, en el que L^{3} representa -B(OH)_{2} puede ser preparado por la reacción de un compuesto correspondiente de la fórmula IV, en el que L^{3} representa halo por reacción con, por ejemplo, ácido borónico o un derivado protegido semejante (e.g. bis(pinacolato)diboron o trietilborato) seguido por (si es necesario) bajo condiciones estándares de desprotección. Los expertos en la técnica aprecian que los compuestos de la fórmula IV en el que L^{3} representa halo debe primero ser convertida con el correspondiente reactante Grignard, u otro metal (e.g. via una reacción de transmetalación), por ejemplo bajo condiciones tales como aquellas descritas respecto a la preparación de compuestos de la fórmula I (pasos (iii) procesos)) véase lo anterior; o

(iii) compuestos de la fórmula IV en el que L^{3} representa un grupo halo que puede ser preparado por la reacción de un reactante correspondiente con compuestos de la fórmula IV en el que L^{3} representa un grupo halo diferente, por ejemplo empleando una fuente adecuada de iones haluro como se describe anteriormente respecto a las preparaciones de compuestos de la fórmula I (pasos (i) procesos)) de arriba, bajo condiciones conocidas por expertos en la técnica. Por ejemplo, la conversión de un grupo bromo para un grupo yodo puede ser llevada a cabo en presencia de NaI opcionalmente en la presencia de un catalizador (por ejemplo N'N,dimetil-1,2-diaminoetano) en presencia de un solvente apropiado como se describe anteriormente con respecto a las preparaciones de compuestos de la fórmula I (paso (i) del proceso)) de arriba.

Conversiones del grupo L^{4} y el grupo L^{3} en los compuestos de las fórmulas V y VI para que, respectivamente, puedan ser llevados a cabo de una manera similar como se describe en lo anterior con respecto a transformar el grupo L^{3} en compuestos de la fórmula IV.

Los compuestos equivalentes a los compuestos de las fórmulas II, IV y VI, en los cuales son sustituidos en la posición 3-con un grupo halo, pueden ser preparados por la reacción de un compuesto correspondiente de las fórmulas II, IV y VI, respectivamente, con un reactante conocido que es una fuente de iones haluro, por ejemplo en las condiciones como aquellas descritas anteriormente respecto a las preparaciones de compuestos de la fórmula I de más arriba (paso (i) de proceso).

Compuestos de las fórmulas III, V, y VI están comercialmente disponibles, son conocidos en la literatura, o pueden ser obtenidos con un método análogo a los procesos descritos aquí, o por procedimientos sintéticos convencionales, de acuerdo con las técnicas estándares, de materias primas disponibles que usan reactantes apropiado y condiciones de reacción. Con respecto a esto, expertos puede referir Entre todo "Comprehensive Organic Synthesis" por B. M. Trost and I. Fleming, Pergamon Press, 1991.

Los Indoles de las fórmulas II, IV y VI, pueden también ser preparados según se menciona en un libro de texto de química para heterocíclicos estándares (e.g. "Heterocyclic Chemistry" por J. A. Joule, K. Mills and G. F. Smith, 3rd edition, published por Chapman & Hall or "Comprehensive Heterocyclic Chemistry II" por A. R. Katritzky, C. W. Rees and E. F. V. Scriven, Pergamon Press, 1996 y/o se hace de acuerdo con los siguientes procedimientos generales.

Por ejemplo compuestos de las fórmulas II y VI, pueden ser preparados por la reacción de un compuesto de la fórmula VII,

4

en la que SUB representa el patrón de sustitución que está presente en el compuesto de las fórmulas II o VI por estar formando y R^{6} está definido anteriormente, en las condiciones de síntesis de los indoles según estándares Fischer conocidas por expertos en la técnica.

Los compuestos de las fórmulas II y VI, puede por otra parte ser preparado por la reacción de un compuesto de la fórmula VIII,

5

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en el que SUB está definido anteriormente con un compuesto de la fórmula IX,

IXN_{3}CH_{2}C(O)OR^{6}

en el que R^{6} está definido anteriormente y preferentemente no representa hidrógeno, en las condiciones, conocidas por expertos en la técnica (i.e. para producir una reacción de condensación, seguida por una ciclización térmica inducida).

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Los compuestos de la fórmula VII, pueden ser preparados por:

(a) la reacción de un compuesto de la fórmula X

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en el que SUB está definido anteriormente como un compuesto de la fórmula XI,

XIH^{3}CC(O) C(O)OR^{6}

en la que R^{6} está definido anteriormente bajo condiciones conocidas por los expertos;

(b) la reacción de un compuesto de la fórmula XII

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En el que SUB está anteriormente definido con un compuesto de la fórmula XIII,

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en el que R^{m} representa OH, alquilos O-C_{1-6} o alquilos C_{1-6} y R^{6} está definido anteriormente, por ejemplo en las condiciones Japp-Klingemann conocidas por los expertos.

Compuestos de las fórmulas VIII, IX, X, XI, XII, XIII tanto están comercialmente disponibles, son conocidos en la literatura, o pueden ser obtenido por método análogos a los procesos descritos aquí, o por procedimientos sintéticos convencionales, de acuerdo con las técnica estándares, de materias primas disponibles que usan reactantes apropiados y condiciones de reacción. Con respecto a esto, los expertos puede referir inter alia "Comprehensive Organic Synthesis" by B. M. Trost and I. Fleming, Pergamon Press, 1991.

Los sustituyentes R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y X en el compuesto final de la invención o los intermediarios relevantes pueden ser modificados uno ó más veces, después ó durante los procesos descritos en lo anterior por medio de los métodos que son bien conocido por los expertos en la técnica. Los ejemplos de tales métodos incluyen sustituciones, reducciones, oxidaciones, alquilaciones, hidrólisis, esterificaciones, y esterificaciones. El grupo precursor puede ser cambiado por un grupo diferente, o por el grupo definido en la fórmula I, a cualquier tiempo durante la secuencia de la reacción. Por ejemplo, en los casos donde R^{6} no representa al hidrógeno (proporciona un grupo funcional de un éster) inicialmente, los expertos aprecian que en ningún paso durante la síntesis (por ejemplo el paso final), el sustituyente relevante puede ser hidrolizado para constituir un grupo funcional del ácido carboxílico (en este caso R^{6} será hidrógeno). Posteriormente, grupos halo (por ejemplo de un compuesto de la fórmula X representa el halo) puede ser cambiado por otro grupo halo, por ejemplo como se describe anteriormente. Con respecto a esto, el experto en la técnica también puede hacer referencia a las "Comprehensive Organic Functional Group Transformations" por A. R. Katritzky, O. Meth-Cohn and C. W. Rees, Pergamon Press, 1995.

Los compuestos de la invención pueden estar separados de sus mezclas de reacción que usan técnicas convencionales.

Será apreciado por los expertos de la técnica, en los procesos descritos en lo anterior y en adelante, los grupos funcionales de compuestos intermediarios que pueden necesitar estar protegidos por grupos protectores.

La protección y desprotección de grupos funcionales puede tener lugar antes o después de una reacción en los planos en lo anterior mencionados.

Los grupos protegidos pueden tener lugar de acuerdo con las técnica que son bien conocida por los expertos en la técnica y como se describe en lo adelante. Por ejemplo los compuestos/intermediarios protegidos descritos aquí pueden ser cambiados químicamente a compuestos sin protección usando las técnicas de desprotección estándares.

El tipo de química involucrada determinará la necesidad, y tipo de grupos protectores tanto como la secuencia para lograr la síntesis.

El uso de grupos protectores es descrito completamente en "Protective Groups in Organic Chemistry", edited by J W F McOmie, Plenum Press (1973), and "Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd edition, T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience (1999).

Usos médicos y farmacéuticos

Los compuestos de la invención son indicados como fármacos. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención esta proporciona un compuesto de la invención, anteriormente definido pero sin la condición, para usar como un fármaco.

Por lo tanto, los compuestos de la invención son útiles porque poseen la actividad farmacológica, y/o son metabolisadas en el cuerpo seguido de la administración oral o parenteral para formar compuestos que poseen una actividad farmacológica.

Los compuestos de la invención son particularmente útiles porque pueden inhibir (por ejemplo de forma selectiva) la actividad de prostaglandina E sintasa-1 (y particularmente de la prostaglandina E sintasa -1 microsómica, (mPGES-1)) i.e. previenen la acción de mPGES-1 o un complejo en que la enzima mPGES-1 constituye una parte, y/o pueden extraer un efecto modulador mPGES-1, por ejemplo como se puede demostrar en la prueba descrita abajo. Compuestos de la invención podrían ser útiles en el tratamiento de aquellos trastornos en que se requiere la inhibición de un PGES, y particularmente mPGES-1.

Los compuestos de la invención pueden inhibir la actividad de leucotrieno C4 sintasa (LTC4) por ejemplo como se puede demostrar en una prueba que se describe en Eur. J Biochem., 9, 725-734 (1992), y puede ser útil en el tratamiento de estos trastornos en la que la inhibición de sintasa LTC4 es requerida. Compuestos de la invención también pueden inhibir la actividad de proteína 5-lipoxigenasa activada (FLAP), por ejemplo como puede ser demostrados en una prueba como se describe en Mol. Pharmacol, 41, 873-879 (1992), 41, 873-879 (1992).

Los compuestos de la invención se esperan que sean útiles en el tratamiento de la inflamación.

El término "Inflamación" se entiende por los expertos en la técnica que incluye cualquier condición caracterizada por localizar una reacción sistémica protectora, que puede ser extraída por la lesión física, la infección, las enfermedades crónicas, o aquellos mencionados anteriormente y/o las reacciones químicas y/o fisiológicas para los estímulos externos (por ejemplo, como parte de una respuesta alérgica). Cualquier respuesta, que pueda servir para destruir, diluir o aislar tanto el agente nocivo como el tejido dañado, podría estar de manifiesto, por ejemplo, por el calor, el fuerte aumento, el dolor, el enrojecimiento, la dilatación de los vasos sanguíneos y/o el flujo de sangre aumentado, la invasión del área afectada por glóbulos blancos, la pérdida de cualquier y/o otros síntomas de función conocida estar relacionada con las afecciones inflamatorias.

El término "Inflamación" por lo tanto, también se entiende que incluye cualquier enfermedad inflamatoria, el desorden o la condición per se por lo tanto, cualquier enfermedad que tiene un componente inflamatoria está relacionada con él (ella/eso), y/o cualquier condición caracterizada por la inflamación cuyo síntoma, incluye entre todos, inflamación aguda, crónica, ulcerativa, específica, alérgica y necrótica, y otras formas de inflamación conocida por los expertos en la técnica. El término por lo tanto, también incluye, para los propósitos de esta invención el dolor inflamatorio, el dolor en general y/o la fiebre.

Correspondientemente, los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento de la inflamación del intestino disease, irritable del intestino síndrome, migraña, dolor de cabeza, dolor espalda baja, fibromialgia, trastorno miofacial, infecciones virales (e.g. hepatitis C y, particularmente, influenza, resfrío común, herpes soster, y AIDS), infecciones bacterianas, infecciones fúngicas, dismenorrea, asentaderas, procedimientos quirúrgicos o dentales, malicias (e.g. cáncer mama, cáncer de colon, y cáncer de próstata), aterosclerosis, gota, artritis, osteoartritis, artritis juvenil, artritis reumatoide, fiebre (e.g. fiebre reumática), espondilitis anquilomatoisis, lupus sistémico eritomatoso, vasculitis, pancreatitis, nefritis, bursitis, conjuntivitis, iritis, esclerósis, uveitis, cicatrización de lesiones, dermatitis, eczema, psoriasis, apoplejía, diabetes mellitus, trastornos neurodegenerativos tales como enfermedad Alzheimer's y esclerosis múltiple, enfermedades autoinmune, osteoporosis, asma, enfermedad crónica pulmonar, fibrosis pulmonar, trastornos alérgicos, rinitis, úlceras, enfermedad corazón epítomeria, sarcoidosis y cualquier otra enfermedad con un componente inflamatorio. Las otras enfermedades que pueden ser mencionadas incluyen el dolor inflamatorio, los síndromes de hiperprostaglandina E y síndrome Bartter clásico, la enfermedad de Hodgkin y el (PDA) canal persistente.

Los compuestos de la invención también podrían tener efectos que no están ligados a mecanismos inflamatorios, como la reducción de la pérdida ósea en el sujeto. Los trastornos que pueden ser mencionados con respecto a esto incluyen la osteoporosis, osteoartriitis, las enfermedades y/o enfermedades periodontales de Paget. Compuestos en los que la invención podría por tanto, también ser útil en el incremento de la densidad mineral del hueso, tanto como la reducción en el índice y/o curación de fracturas.

Compuestos de la invención son indicados tanto en el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de las enfermedades anteriormente mencionadas.

Los "Pacientes" incluyen pacientes mamíferos (incluyendo el ser humano).

El término "Cantidad eficaz" se refiere a la cantidad de un compuesto, que confiere un efecto terapéutico sobre el paciente tratado. El efecto puede ser objetivo (i.e. medible por alguna prueba o indicador) o subjetivo (i.e. El sujeto da una señal o de sentir un efecto).

Los compuestos de la invención son normalmente administrados de forma oral, por vía intravenosa, subcutánea, bucal, rectal, dérmica, nasal, traqueal, bronquial, sublingual, por cualquier otra ruta parenteral o vía inhalación, en una formara de dosis aceptable farmacéuticamente.

Los compuestos de la invención pueden ser administrados solos, pero son administrados preferentemente por medio de formulaciones farmacéuticas conocidas, incluyendo pastillas, cápsulas o elíxires para administración oral, supositorios para administración rectal, soluciones estériles o suspensiones parenterales o administración intramuscular, y semejante.

Tales formulaciones podrían estar preparadas de acuerdo con la práctica farmacéutica estándar y/o aceptada.

De acuerdo con un aspecto adicional de la invención existe por tanto, el suministro de una formulación farmacéutica que incluye un compuesto de la invención, anteriormente definido pero sin la condición, en mezcla con un adyuvante farmacéuticamente aceptable, diluente o vehículo.

Los compuestos de la invención también pueden ser combinados con otros agentes terapéuticos que son útiles en el tratamiento de la inflamación (por ejemplo NSAIDs y coxibs).

De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un producto de combinación allí comprender:

(A) un compuesto de la invención, aquí definida pero sin la condición; y

(B) otro agente terapéutico que es útil en el tratamiento de la inflamación,

en el que cada uno de los componentes (A) y (B) son formulados en mezcla con un adyuvante farmacéuticamente adecuado, diluente o vehículo.

Tales productos de combinación proporcionan la administración de un compuesto de la invención en conjunción con otro agente terapéutico, y pueden ser tanto presentados en formulaciones distintas, en el que al menos una de esas formulaciones consta de un compuesto de la invención, y al menos uno comprende otro agente terapéutico, o puede ser presentado (i.e. formulado) como unas preparaciones combinadas (i.e. presentado como una formulación que incluye un compuesto de la invención y el otro agente terapéutico).

Por tanto, se proporciona adicionalmente:

(1) una formulación farmacéutica que incluye unos compuestos de la invención, como anteriormente fueron definidos pero sin la condición, de otro agente terapéutico que es útil en el tratamiento de la inflamación, y un adyuvante farmacéuticamente aceptable, diluente o vehículo; y

(2) un juego de las partes componentes:

(a) una formulación farmacéutica que incluye un compuesto de la invención, como anteriormente está definido pero sin la condición, en mezcla con el preparado adyuvante, diluente o vehículo farmacéuticamente aceptable; y

(b) una formulación farmacéutica que incluye otro agente terapéutico que es útil en el tratamiento de la inflamación en un preparado con un adyuvante farmacéuticamente aceptable, diluente o vehículo,

en los cuales los componentes (a) y (b) son proporcionados en forma que sean adecuadamente administrados en conjunción con el otro.

Los compuestos de la invención pueden ser administrados en dosis diferentes. La dosis oral pulmonar y tópica puede extenderse de entre aproximadamente 0,01 mg/kg de peso corporal por día (mg/kg/día) sobre 100 mg/kg/día, preferentemente sobre 0,01 hasta aproximadamente 10 mg/kg/día, y más preferentemente sobre 0,1 hasta aproximadamente 5,0 mg/kg/día. Por ejemplo la administración oral, las composiciones normalmente contienen entre 0,01 mg hasta aproximadamente 500 mg, y preferentemente sobre 1 mg hasta aproximadamente 100 mg, del ingrediente activo. Por vía intravenosa, la dosis más preferidas se extiende aproximadamente desde 0,001 hasta aproximadamente 10 mg/kg/hora durante la inyección continua. Ventajosamente, los compuestos pueden ser administrados en una sola dosis diaria, o la dosis diaria total puede ser administrada en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces diaria.

En cualquier evento, el médico, o el experto en la técnica, podrá determinar la dosis verdadera que será más apropiada para un paciente individual, que comúnmente varia con la ruta de la administración, el tipo y la gravedad de la enfermedad que es tratada, tanto como la especie, la edad, el peso, sexo, función renal, función hepática y respuesta del paciente especial que es tratado. Las dosis antes mencionadas son ejemplos de los casos promedios; pueden de hecho ejemplos de individuos donde las dosis más altas o más bajas son merecidas, y tal como está dentro del alcance de esta invención.

Los compuestos de la invención pueden tener la ventaja de que son efectivas, y preferentemente selectivas, inhibidores de prostaglandina E sintasa (PGES) y particularmente prostaglandina E sintasa-1 microsómica (mPGES-1). Los compuestos de la invención pueden reducir la formación del metabolito de ácido araquidónico específico PGE2 sin reducir la formación de otros metabolitos de ácido araquidónico Cox generado, y por tanto no pueden dar el aumento de los efectos secundarios asociados mencionados anteriormente.

Los compuestos de la invención también podrían tener la ventaja de ser más eficaces, ser menos tóxicos, ser de efecto más prolongado, ser más potente, producir pocos efectos secundarios, ser más fácilmente absorbidos, y/o tener un mejor perfil farmacocinético (por ejemplo biodisponibilidad oral más alta y/o limpieza más baja), y/o tengan otras propiedades farmacológicas y físicas, o químicas útiles sobre los, compuestos conocidos como antecedente de la técnica, para el uso en las indicaciones antes dichas o por lo demás.

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Prueba biológica

En los ensayos en humanos el mPGES-1 cataliza la reacción donde el sustrato PGH_{2} es convertido a PGE_{2}. MPGES-1 se expresa en E. coli, la fracción de la membrana se disuelve en el tampón 20 mM NaPi-pH 8,0 y se guarda a-80ºC. En el ensayo en humanos mPGES-1 se disuelve en 0,1 M tampón KPi-pH 7,35 y con 2,5 mM.glutatión. La solución de parada consta de H_{2}O/MeCN (7/3), conteniendo FeCl_{2} (25 mM) y HCl (0,15 M). El ensayo es llevado a cabo a la temperatura ambiente en placas de 96 pocillos. El análisis de la cantidad de PGE_{2} es llevado a cabo con RP HPLC (equipado con Waters 2795 con una columna de C18 de 3,9 x 150 mM). La fase móvil consta de H_{2}O/MeCN. (7/3), conteniendo TFA (0,056%), y la absorbancia se mide a 195 nm con detector UV-Waters 2487..

Lo siguiente es añadido cronológicamente a cada pocillo:

100 \mul de mPGES-1 humano en tampón KPi con glutatión: concentración de proteína total: 0,02 mg/ml.

1 \mul Inhibidor en DMSO. Incubación de la placa a la temperatura ambiente durante 25 minutos.

4 \mul de una solución de 0,25 mM PGH_{2}. Incubación de la placa a temperatura de ambiente durante 60 segundos.

100 \mul para la solución de parada.

180 \mul por muestra es analizada con HPLC.

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Ejemplos

La invención es ilustrada por la vía de los siguientes ejemplos, en los cuales las siguientes abreviaturas podrían estar empleadas:

dba: dibencilideneacetona

DIBAL: Hidruro de diisobutilaluminio

DMAP: 4,4-dimetilaminopiridina

DMF: dimetilformamida

DMSO: dimetilsulfóxido

EtOAc: Acetato de etilo

HPLC: Cromatografía líquida de alta presión

MeCN: acetonitrilo

MS: espectometría de masa

NMR: resonancia magnética nuclear

TFA: ácido trifluoroacético

THF: tetrahidrofurano

xantphos: 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)-xantano

Materias primas y reactantes químicos de los especificados en las síntesis descritas abajo están comercialmente disponibles, por ejemplo Sigma-Aldrich Fine Chemicals.

El termino "petróleo ligero" cuando se usa aquí se refiere a éter de petróleo (40-60ºC).

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Ejemplo 1

5-(4-tert-Butilfenil)-1-(4-isopropoxifenil)-indol-2-ácido carboxílico (a) Éster de 5-(4-terc-Butilfenil)indol-2-ácido carboxílico y de etilo

Una mezcla de ester del ácido de 5-bromoindol-2-carboxílico y de etilo (3,48 g, 13 mMol), ácido 4-tert-butilfenilborónico (4,63 g, 26 mMol), K_{3}PO_{4} (9,93 g, 45 mMol), Pd(OAc)_{2} (146 mg, 0,65 mMol), tri-o-tolilfosfina (396 mg, 1,3 mMol), EtOH (20 ml) y tolueno (10 mL) fue agitado en argón por 20 minutos a temperatura ambiente, y luego calentado a 100ºC por 24 h. La mezcla se permite enfriarse, y se vierte en NaHCO_{3} (aq., sat.) y extraer con EtOAc. Los extractos mezclados fueron lavados con agua y salmuera, y luego secados sobre Na_{2}SO_{4}. La concentración y la purificación por cromatografía dieron el compuesto del título (3,27 g, 78%).

(b) Éster del ácido 5-(4-tert-Butilfenil)-1-(4-isopropoxifenil)-indol-2-carboxílico y de etilo

El éster del ácido 5-(4-terc-Butilfenil)indol-2-carboxílico y de etilo (198 mg, 0,60 mMol; ver el paso (a) véase lo anterior), CuI (12 mg, 0,06 mMol), K_{3}PO_{4} (254 mg, 1,2 mMol), N,N'-dimetil-1,2-diaminoetano (20 ml, 0,18 mMol) y 1-bromo-4-isopropoxibenceno (258 mg, 1.2 mMol) en tolueno (2 ml) fueron calentado a 110ºC por 17 h. La mezcla fue diluida con EtOAc y lavada con NaHCO_{3} (aq. sat.), HCl (aq. 0,1 M), salmuera, y luego secado sobre Na_{2}SO_{4}. Concentración y purificación por cromatografía da el compuesto del título (260 mg, 94%).

(c) Ácido 5-(4-terc-Butilfenil)-1-(4-isopropoxifenil)indol-2-carboxílico

Una mezcla de éster del ácido 5(4-tert-butilfenil)-1-(4-isopropoxifenil)indol-2-carboxílico y de etilo (259 mg, 0,57 mMol; ver paso (b)), NaOH (114 mg, 2,85 mMol), agua (0,6 ml) y dioxano (3 ml) son calentados usando irradiación de microondas por 1 h a 120ºC. Una parte adicional de NaOH (100 mg) fue añadida y el calentamiento fue continuado durante otros 30 minutos a 120ºC. Después se enfría, la reacción fue acidificada con HCl (1M) a pH 2 y conseguida con EtOAc. Los extractos mezclados fueron lavados con el agua, la salmuera, y secados sobre Na_{2}SO_{4} y purificados por cromatografía para dar compuesto del título (165 mg, 60%).

200 MHz ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}, ppm) 7,96 (1H, s), 7,62-7,50 (3H, m), 7,49-7,36 (3H, m), 7,30-7,20 (2H, m), 7,10-6,96 (3H, m), 4,67 (1H, septet, J = 6,0 Hz), 1,32 (6H, d, J = 6,0 Hz), 1,30 (9H, s).

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Ejemplo 2

Ácido 1,6 Bis-(4-isopropoxifenil)-indol-2-carboxílico

El compuesto del título se prepara de acuerdo con el Ejemplo 1, usando éster del ácido 6-bromoindol-2-carboxílico y de etilo, ácido 4-isopropoxifenilborónico y 4-bromo-1-isopropoxibenceno.

200 mHz ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}, ppm) 7,77 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,50-7,22 (6H, m), 7,11-6,87 (5H, m), 4,67 (1H, septeto, J = 6.0 Hz), 4.59 (1H, septeto, J = 6.0 Hz), 1,31 (6H, d, J = 6,0 Hz), 1,24 (6H, d, J = 6,0 Hz).

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Ejemplo 3

Ácido 1,5-Bis-(4-isopropoxiphgnil)indol-2-carboxílico

El compuesto del título se prepara de acuerdo con el Ejemplo 1, usando éster de 5-bromoindol-2-ácido carboxílico y de etilo, ácido 4 isopropoxifenilborónico y 4-bromo-1-isopropoxibenceno.

200 mHz ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}, ppm) \delta 12,8 (1H, br, s), 7,93 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,61-7,49 (3H, m), 7,39 (1H, s), 7,31-7,22 (2H, m), 7,09-6,95 (5H, m), 4,69 (1H, septeto, J = 6,0 Hz), 4,64 (1H, septeto, J = 6,0 Hz), 1,33 (6H, d, J = 6.0 Hz), 1,28 (6H, d, J = 6,0 Hz).

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Ejemplo 4

Ácido 1,5-Bis(4-isopropoxifenil)-4-nitroindol-2-carboxílico (a) Éster del ácido 1,5-Bis(4-isopropoxifenil)indol-2-carboxílico y de etilo

El compuesto del subtítulo es preparado de acuerdo con el Ejemplo 1 (b), usando éster del ácido 5-bromoindol-2-carboxílico y de etilo y ácido 4-isopropoxifenilborónico y 4-bromo-1-isopropoxibenceno.

(b) Éster del ácido 1,5 Bis-(4-isopropoxifenil)-4-nitroindol-2-carboxílico y de etilo

Cu (NO_{3})_{2} x 2,5 H_{2}O, (230 mg, 0,99 mMol), mientras se agita, se añade a Ac_{2}O (5 ml) a -5ºC. Esto fue seguido por la adición de gotas de éster del ácido 1,5-bis(4-isopropoxifenil)indol-2-carboxílico y de etilo (570 mg, 1,24 mMol; ver el paso (a)) en Ac_{2}O (10 ml). Después de 2 h a temperatura ambiente, el sólido fue filtrado saliendo y lavado con Ac_{2}O. Los filtrados combinados fueron vertidos en hielo y agitados por 18 h. El sólido fue colectado y purificado por cromatografía para producir el compuesto del título (335 mg, 54%).

(c) Ácido 1,5-Bis-(4-isopropoxifenil)-4-nitroindol-2-carboxílico

El compuesto del título fue preparado por hidrólisis del éster del ácido 1,5-bis(4-isopropoxifenil)-4-nitroindol-2-carboxílico y de etilo, de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1 (c).

200 mHz ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}, ppm) \delta 13,3 (1H, br, s), 7,39-7,28 (5H, m), 7,28-7,20 (2H, m), 7,09-6,93 (4H, m), 4,69 (1H, septeto, J = 6,0 Hz), 4,64 (1H, septeto, J = 6,0 Hz), 1,31 (6H, d, J = 6,0 Hz), 1,27 (6H, d, J = 6,0 Hz).

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Ejemplo 5

Cloruro de ácido 4-Amino-1,5-Bis(4-isopropoxifenil)2-carboxílico (a) Éster del ácido 4-amino-1,5-Bis-(4-isopropoxifenil)indol-2-carboxílico y de etilo

Una mezcla agitada del éster del ácido 1,5-bis(4-isopropoxifenil)-4-nitroindol-2-carboxílico y de etilo (335 mg, 0,67 mMol; ver Ejemplo 4 (b)) y Pd/C (10%, 120 mg) en EtOAc se hidrogenó a la presión ambiental y la temperatura por 10 h y se filtra a través de Celite®. La torta del filtro fue lavado con EtOAc y los filtrados combinado fueron concentrados y purificados por cromatografía para producir el compuesto del título (272 mg, 86%).

(b) Cloruro del ácido 4-amino-1,5-bis(4-isopropoxifenil)indol-2-carboxílico

Una mezcla del éster del ácido 4-amino-1,5-bis(4-isopropoxifenil)indol-2-carboxílico y de etilo (160 mg, 340 nmol; ver el paso (a)), acetonitrilo (5 ml), y NaOH acuoso (1M, 2 ml) fue calentada en reflujo por 3 h, y luego se permite enfriarse. El pH de la mezcla fue ajustado a pH = 7 con 1 M HCl, y la mezcla se extrae con EtOAc. Los extractos mezclados fueron lavados con salmuera, secado sobre Na_{2}SO_{4}, concentrado, purificado por cromatografía, y disuelto en Et_{2}O/etanol total (3 ml). 4M HCl (100 ml) fue añadido en dioxano. El precipitado fue filtrado, lavado con Et_{2}O, y secado para producir el compuesto del título (124 mg, 86%).

200 mHz ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}, ppm) \delta 7,75-7,71 (1H, m), 7,41-7,32 (2H, m), 7,29-7,19 (2H, m), 7,12-6,96 (5H, m), 6,72-6,54 (1H, m), 4,68 (1H, septeto, J = 5,7 Hz), 4,66 (1H, septeto, J = 5,7 Hz), 1,33 (6H, d, J = 5,7 Hz), 1,30 (6H, d, J = 5,7 Hz).

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Ejemplo 6

Ácido 4-acetainido-1,5-bis(4-isopropoxifenil)-indol-2-carboxílico (a) Éster del ácido 4-acetamido-1,5-bis(4-isopropoxifenil)indol-2-carboxílico y de etilo

Una mezcla éster del ácido 4-amino-1,5-bis(4-isopropoxifenil)indol-2-carboxílico y de etilo (160 mg, 0.34 mMol; ver Ejemplo 5 (a)), cloruro de acetilo (50 mg, 0,63 mMol) Et_{3}N (63 mg, 0,63 mMol) y MeCN (10 ml) fueron agitado a temperatura ambiente durante 30 minutos, luego vertido en HCl (1M) y extraído con EtOAc. Los extractos mezclados fueron lavados con agua y salmuera, y secados sobre Na_{2}SO_{4}. La concentración y la purificación por cromatografía da un compuesto del título (182 mg, 84%).

(b) Ácido 4-Acetamido-1,5-bis(4-isopropoxifenil)indol-2-carboxílico

El compuesto del título (23 mg, 49%) fue preparado por hidrólisis del éster del ácido 4-acetamido-1,5-bis(4-isopropoxifenil)indol-2-carboxílico y de etilo (vea el paso (a)) de acuerdo con el procedimiento describió en el ejemplo 1 (c).

200 mHz, ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}, ppm) \delta 7,33-7,20 (5H, m) de 12,8-12,7 (1H, s, br), 9,58 (1H, s), 7,14 (1H, s), 7,09-7,01 (2H, m), 7,00-6,91 (3H, m), 4,70 (1H, septeto, J = 6,0 Hz), 4,64 (1H, septeto, J = 6,0 Hz), 2,01 (3H, s), 1,34 (6H, d, J = 6,0 Hz), 1,29 (6H, d, J = 6,0 Hz).

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Ejemplo 7

Ácido 1-(4-Isopropoxifenil)-5-(fenil-4(trifluormetil))-indol-2-carboxílico

El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 1, usando éster del ácido 5-bromoindol-2-carboxílico y de etilo, ácido 4(trifluormetil)fenilborónico y 4-bromo-1-isopropoxibenceno.

200 mHz ^{1}H-NMR (CDCl_{3}, ppm) \delta 8,01-7,94 (1H, m), 7,80-7,66 (4H, m), 7,31-7,14 (5H, m), 7,62-7,50 (2H, m), 4,65 (1H, septeto, J = 5,8 Hz), 1,44 (6H, d, J = 5,8).

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Ejemplo 8

Ácido 1-(4-Isopropoxifenil)-5-(5-(trifluormetil)(pirid-2-il)indol-2-carboxílico (a) Éster del ácido 5-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)indol-2-carboxílico y de etilo

Una mezcla preparada de Pd_{2} (dba)_{3} (0,229 g, 0,25 mMol), triciclohexilfosfina (0,421 g, 1.5 mMol) y dioxano (25 ml) se añade bajo argón una mezcla agitada del éster del ácido 5-bromoindol-2-carboxílico y de etilo (1,94 g, 7.2 mMol), KOAc (1,10 g, 11 mMol), bis(pinacolato)diboron (2,00 g, 7,9 mMol) y dioxano (25 ml) a 80ºC. Después de 2 h a 80ºC de la otra parte (16 ml) de la mezcla preparada a partir de Pd_{2}(dba)_{3}, triciclohexilfosfina y dioxano, como se describe aquí, fue añadido y la mezcla resultante agitada a 80ºC por 16 h. La mezcla se permite para enfriar y filtrar a través de Celite®. La torta del filtro fue lavada con EtOAc y los filtrados combinados fueron concentrados y purificados por cromatografía para producir el compuesto del título (1,10 g, 46%).

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(b) Éster del ácido 5-(5-(Trifluormetil)pirid-2-il)indol-2-carboxílico y de etilo

Una mezcla agitada de éster del ácido 5(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)indol-2-carboxílico y de etilo (300 mg, 0,95 mMol; ver el paso(a)) 2-bromo-5-(trifluormetil)piridina (323 mg, 1,43 mMol), carbonato de sodio (2M, 1,43 ml, 2,85 mMol), Pd (PPh_{3})_{4} (54 mg, 0,05 mMol), EtOH (5 ml) y tolueno (20 ml) son calentados a 80ºC por 2 h. Otra parte de Pd (PPh_{3})_{4} (54 mg, 0,05 mMol) se añade y es calentada continuamente por 16 h. La mezcla es diluida con EtOAc, lavada con salmuera, secada sobre lo MgSO_{4}, concentrada y purificada por cromatografía para dar el compuesto (247 mg, 77%) del subtítulo.

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(c) Éster del ácido 1-(4-Isopropoxifenil)-5-(5-(trifluormetil)pirid-2-il)indol-2-carboxílico y etilo

CH_{2}Cl_{2} Anhidro (10 ml), seguida por Et_{3}N (92 ml, 0,66 mMol), piridina (64 mL, 0,66 mMol) y tamiz molecular 3\ring{A} (1 g) fueron añadidos a una mezcla de éster del ácido 5-5(trifluormetil)pirid-2-il)indol-2-carboxílico y etilo (110 mg, 1,33 mMol; ver paso (b)), Cu (OAc)_{2} (120 mg, 0,66 mMol), y del ácido 4 isopropoxifenilborónico (119 mg, 0,66 mMol). La mezcla fue agitada enérgicamente a temperatura ambiente por 18 h después del que Cu(OAc)_{2} adicionales (59,9 mg, 0.33 mMol) ácido 4-isopropoxifenilborónico (59,4 mg, 0,33 mMol), Et_{3}N (46,4 ml, 0.33 mMol) y piridina (27 ml, 0,33 mMol) fueron añadidos. Después de unas 30 h adicionales se mueve, la mezcla se filtra a través de Celite®. La torta del filtro fue lavado con EtOAc y los solventes concentrados y purificados por cromatografía para dar el compuesto subtítulo.

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(d) Ácido 1-(4-Isopropoxifenil)-5-5-(trifluormetil)(pirid-2-il)indol-2-carboxílico

El compuesto del título fue preparado por hidrólisis de éster del ácido 1-(4-isopropoxifenil)-5-(4(trifluormetil)(pirid-2-il)indol-2-carboxílico y de etilo (ver paso (c)) de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1 (c).

200 mHz, ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}, ppm) \delta 9,03 (1H, m), 8,62-8,56 (1H, m), 8,29-8,17 (2H, m), 8,10 (1H, dd, J = 1,4, 8,8 Hz), 7,46 (1H, s), 7,32-7,23 (2H, m), 7,12 (IH, d, J = 8,8 Hz), 7,07-6,99 (2H, m), 4,69 (1H, septeto, J = 6,2 Hz), 1,32 (6H, d, J = 6,2 Hz).

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Ejemplo 9

Ácido 1-(4-Isopropoxifenil)-5-(6-isopropoxipirid-3-il)indol-2-carboxílico (a) Éster del ácido 5(6-Isopropoxipirid-3-il)indol-2-carboxílico y de etilo

El compuesto del título se prepara de acuerdo con el Ejemplo 8 (b), usando 5-bromo-2-isopropoxipiridina en lugar de 2 bromo-5-(trifluormetil)piridina.

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(b) Éster del ácido 1-5-(6-isopropoxipirid-3-il)-(4-Isopropoxifenil)indol-2-carboxílico y de etilo

Una mezcla de CuI (7,14 mg, 51 nmol), N,N'-dimetil-1,2-diaminoetano (16,7 ml, 0,153 mMol) y tolueno (0,5 ml) se añaden a una mezcla de éster del ácido 5(6-isopropoxipirid-3-il)indol-2-carboxílico y de etilo (165 mg, 0,510 mMol; ver el paso (a)), 1-bromo-4-isopropoxibenceno (219 mg, 1,02 mMol), K_{3}PO_{4} (108 mg, 0,510 mMol) y tolueno (2 ml) bajo argón. Las mezclas son calentadas a 110ºC de por 5 h y a 140ºC por 16 h, luego se permite enfriarse a la temperatura ambiente y filtrar a través de Celite®. La torta del filtro fue lavada con EtOAc y los filtrados combinados fueron concentrados y purificado por cromatografía y dar compuesto del título (163 mg, 70%).

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(c) Ácido 1-(4 Isopropoxifenil)5-(6-isopropoxipirid-3-il)indol-2-carboxílico

El compuesto del título se prepara por hidrólisis de éster del ácido 1-(4-isopropoxifenil)-5-(6-isopropoxipirid-3-il)indol-2-carboxílico y de etilo (ver paso (b) de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1 (c).

200 mHz, ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}, ppm) \delta 8,43 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,00-7,92 (2H, m), 7,54-7,46 (1H, m), 7,32-7,20 (3H, m), 7,06-6,98 (3H, m), 6,84-6,77 (1H, m), 5,27 (1H, septeto, J = 6,2 Hz), 4,67 (1H, septeto, J = 6,2 Hz), 1,32 (6H, d, J = 6,2 Hz), 1,30 (6H, d, J = 6,2 Hz).

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Ejemplo 10

Ácido 1-(4-Metoxifenil)-5-(4-(trifluormetoxi)fenil)indol-2-carboxílico

El compuesto del título se prepara del éster del ácido 5-(4-(trifluormetoxi)-fenil)indol-2-carboxílico y de etilo (preparado de acuerdo con el Ejemplo 1 (a) a partir de éster del ácido 5-bromoindol-2-carboxílico y de etilo, y ácido 4-(trifluormetoxi)fenilborónico) y 1-bromo-4-metoxibenceno de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 9 (b), seguida por hidrólisis de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1 (c).

200 mHz, ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}, ppm) \delta 12,8 (1H, s, br), 8,03 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,83-7,73 (2H, m), 7,57 (1H, dd, J = 8,8, 1,7 Hz), 7,48-7,38 (2H, m), 7,41 (1H, s), 7,34-7,25 (2H, m), 7,11-7,03 (3H, m), 3,83 (3H, s).

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Ejemplo 11

Ácido 1-(4-etoxifenil)-5-(4(trifluormetoxi-fenil))indol-2-carboxílico

El compuesto del título está preparado de acuerdo con el Ejemplo 10 usando 1-bromo-4-etoxibenceno en lugar de 1-bromo-4-metoxibenceno.

200 mHz, ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}, ppm) \delta 12,8 (1H, s, br), 8,03 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,83-7,73 (2H, presente), 7,57 (1H, dd, J = 8,9, 1,8 Hz), 7,48-7,38 (2H, m), 7,41 (1H, s), 7,32-7,23 (2H, m), 7,10-7,02 (2H, m), 7,04 (1H, d, J = 8,9 Hz), 4,10 (2H, q, J = 7,0 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7,0 Hz).

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Ejemplo 12

Ácido 1-(4-Isopropoxifenil)-5-(fenil-4(trifluormetoxi))indol-2-carboxílico

El compuesto del título se prepara de acuerdo con el Ejemplo 10 usando 1-bromo-4-isopropoxibenceno en lugar de 1-bromo-4-metoxibenceno

200 mHz, ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}, ppm) \delta 12,8 (1H, s, br), 8,02 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,83-7,73 (2H, m), 7,56 (1H, dd, J = 8,9, 1,8 Hz), 7,48-7,38 (2H, m), 7,39 (1H, s), 7,30-7,21 (2H, m), 7,08 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,06-6,98 (2H, m), 4,68 (1H, septeto, J = 6,0 Hz), 1,32 (6H, t, J = 6,0 Hz).

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Ejemplo 13

Ácido 1-(4-Isobutoxifenil)-5-(4(trifluormetoxi)fenil)indol-2-carboxílico (a) 1-Bromo-4-isobutoxibenceno

4-bromofenol (2,4 g, 13,8 mMol), 1-yodo-2-metilpropano (3,45 ml, 20 mMol), hidróxido de sodio (0,8 g, 20 mMol) y DMF (2 ml) se permiten reaccionar para producir el compuesto del título (615 mg, 19%).

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(b) Ácido 1-(4-Isobutoxifenil)-5-(4(trifluormetoxi)fenil)indol-2-carboxílico

El compuesto del título fue preparado de acuerdo con el Ejemplo 10 usando 1-bromo-4-isobutoxibenceno en lugar de 1-bromo-4-metoxibenceno.

200 mHz, ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}, ppm) \delta 12,8 (1H, s, br), 8,03 (1H, d, J = 1, 7 Hz), 7,83-7,74 (2H, m), 7,57 (1H, dd, J = 8,8, 1,7 Hz), 7,47-7,39 (2H, m), 7,41 (1H, s), 7,31-7,23 (2H, m), 7,11-7,03 (2H, m), 7,05 (1H, d, J = 8,8 Hz), 3,82 (2H, d, J = 6,4 Hz), 2,16-1,95 (1H, m), 1,01 (6H, d, J = 6,8 Hz).

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Ejemplo 14

Ácido 1(4-Ciclobutilmetoxi))-6-4-(trifluormetoxi)fenil)indol-2-carboxílico (a) 1-Bromo-4-(ciclobutilmetoxi)benceno

4-Bromofenol (2,5 g, 14,5 mMol), ciclobutano(bromometil) (1,6 ml, 15 mMol), hidróxido de sodio (0.8 g, 20 mMol) y DMF (3 ml) fueron permitidos reaccionar produce el compuesto del título (1,3 g, 36%).

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(b) ácido 1-(4-Ciclobutilmetoxi)fenil)-5-(4-(trifluormetoxi)fenil)indol-2-carboxílico

El compuesto del título se prepara de acuerdo con el Ejemplo 10 usando 1-bromo-4-(ciclobutilmetoxi) benceno en lugar de 1-bromo-4-metoxibenceno.

200 mHz, ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}, ppm) \delta 12,8 (1H, s, br), 8,03 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,83-7,74 (2H, m), 7,57 (1H, dd, J = 8,8, 1,8 Hz), 7,48-7,39 (2H, m), 7,41 (1H, s), 7,32-7,23 (2H, m), 7,11-7,02 (2H, m), 7,05 (1H, d, J = 8,8 Hz), 4,02 (2H, d, J = 6,7 Hz), 2,85-2,67 (1H, m), 2,17-1,76 (6H, m).

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Ejemplo 15

Ácido 5-(4-Isopropoxifenil)-1-fenilindol-2-carboxílico

El compuesto del título se prepara de acuerdo con el Ejemplo 10 usando éster de ácido 5-(4-isopropoxifenil)yodobenceno-indol-2-carboxílico y de etilo.

200 mHz, ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}, ppm) \delta 12,9-12,8 (1H, s, br), 7,83 (1H, s), 7,61-7,44 (6H, m), 7,43-7,32 (3H, m), 7,10-6,92 (3H, m), 4,63 (1H, septeto, J = 6,0 Hz), 1,27 (6H, d, J = 6,0 Hz).

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Ejemplo 16

Ácido 1-(5-(etoximetil)pirid-2-il)5-(4-isopropoxifenil)-indol-2-carboxílico

El compuesto fue preparado de acuerdo con el Ejemplo 10 usando éster del ácido 5-(4-isopropoxifenil)indol-2-carboxílico y de etilo y 2 cloro-5-(etoximetil)piridina.

200 mHz, ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}, ppm) \delta 13,0 (1H, s, br), 8,52 (1H, s), 7,98-7,87 (2H, m), 7,62-7,44 (4H, m), 7,39-7,29 (2H, m), 7,02-6,92 (2H, m), 4,63 (1H; septeto, J = 6,1 Hz), 4,57 (2H, s), 3,56 (2H, q, J = 7,0 Hz), 1,26 (6H, d, J = 6,1 Hz), 1,18 (3H, t, J = 7,0 Hz).

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Ejemplo 17

Ácido 5(4-Isopropoxifenil)-1-(6-isopropoxipirid-3-il)indol-2-carboxílico

El compuesto del título se prepara de acuerdo con el Ejemplo 10 usando el éster del ácido 5-(4-isopropoxifenil)indol-2-carboxílico y de etilo y 5-bromo-2-isopropoxipiridina.

200 mHz, ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}, ppm) \delta 12,9 (1H, s, br), 8,18 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,94 (1H, s), 7,74 (1H, dd, = 8 de J, 8, 2,8 Hz), 7,61-7,49 (3 H, m), 7,45 (1H, s), 7,08 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,03-6,93 (2H, m), 6,88 (1H, d, J = 8,8 Hz), 5,30 (1H, septeto, J = 6,2 Hz), 4,64 (1H, septeto, J = 6,0 Hz), 1,35 (6H, d, J = 6,2 Hz), 1,27 (6H, dt, J =
6,0 Hz).

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Ejemplo 18

Ácido 5-(4-Isopropoxifenil)-1-(2-naftil)indol-2-carboxílico (a) Éster del ácido 5(4-Isopropoxifenil)indol-2-carboxílico y de etilo

El compuesto del título fue preparado de acuerdo con el Ejemplo 1 (a) forma éster del ácido 5-bromoindol-2-carboxílico y de etilo y ácido 4-isopropoxifenilborónico.

(b) Ácido 5(4-Isopropoxifenil)-1-(2-naftil)-indol-2-carboxílico

El compuesto del título fue preparado de acuerdo con el Ejemplo 8 (c) éster del ácido 5-(4-isopropoxifenil)indol-2-carboxílico y de etilo (ver el paso (a) de lo anterior) y el ácido 2-naftilborónico seguido por hidrólisis de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1 (c).

200 mHz, ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}, ppm) \delta 12,9-12,8 (1H, s, br), 8,07-7,96 (5H, m), 7,62-7,45 (7H, m), 7,12 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,01-6,95 (2H, m), 4,62 (1H, septeto, J = 6,0 Hz), 1,26 (6H, d, J = 6,0 Hz).

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Ejemplo 19

5-(4-isopropoxifenil)-1-(2-naftil)Indol-2-carboxilato de sodio

El ácido 5-(4-Isopropoxifenil)-1-(2-naftil)indol-2-carboxílico (40 mg, 0,095 mMol; ver Ejemplo 18) se disuelve en THF seco (1 ml) y NaOMe (3,37 m, 28 ml) fue añadido vía jeringuilla. Después se mueve durante 30 minutos a la temperatura ambiente, los solventes fueron eliminados bajo la presión reducida y el residuo se seca al vacío para producir el compuesto del título (42 mg, 99%).

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Ejemplo 20

Ácido 5-(4-terc-Butilfenil)-1-(4-(trifluormetoxi)fenil)indol-2-carboxílico

El compuesto del título se prepara usando el Ejemplo 8 (c) éster del ácido 5(4-terc-butilfenil)4(trifluormetoxi)indol-2-carboxílico y de etilo, y el ácido fenilborónico, seguido por hidrólisis de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1 (c).

200 mHz, ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}, ppm) \delta 12,92 (1H, s), 7,99 (1H, d, J = 1,1 Hz), 7,60-7,53 (7H, m), 7,47-7,43 (3H, m), 7,09 (1H, d, J = 8,8 Hz), 1,29 (9H, s).

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Ejemplo 21

Ácido 5-(4-terc-Butilfenil)-1-(4(metilsulfonil)fenil)indol-2-carboxílico

El compuesto del título se prepara del Ejemplo 8(c) usando éster del ácido 5(4-terc-butilfenil)4(metilsulfonil)indol-2-carboxílico y de etilo, y el ácido fenilborónico, seguido por hidrólisis de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 (c).

200 mHz, ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}, ppm) \delta 13.03 (1H, s), 8,12-8,05 (2H, m), 8,02 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,74-7,67 (2H, m), 7,62-7,57 (3H, m), 7,51-7,44 (3H, m), 7,18 (1H, d, J = 8,8 Hz), 3,34 (3H, s), 1,30 (9H, s).

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Ejemplo 22

Ácido 5-(4-terc-Butilfenil)-1-(4-etil-3-nitrofenil)indol-2-carboxílico

El compuesto del título fue preparado de acuerdo con el Ejemplo 1 usando éster de etilo y de ácido indol-2-carboxílico-5(4-tert-butilfenil), y 4 bromo-1-metilo-2-nitrobenceno.

200 mHz, ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}, ppm) \delta 13,02 (1H, s, br), 8,08 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,03-8,02 (1H, m), 7,73 (1H, dd, J = 8,2, 1,8 Hz), 7,69 (1H, s), 7,65-7,58 (3H, m), 7,50-7,45 (3H, m), 7,18 (1H, d, J = 8,8 Hz), 2,62 (3H, s), 1,31 (9H, s).

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Ejemplo 23

Ácido 5-(4 terc-Butilfenil)-1-(4(trifluormetil)fenil)indol-2-carboxílico

El compuesto del título se prepara por el Ejemplo 8 (c) usando éster del ácido 5(4-terc-butilfenil)-4-(trifluormetil)indol-2-carboxílico y de etilo, y ácido fenilborónico, seguida por hidrólisis de acuerdo con el procedimiento describió en el ejemplo 1 (c).

200 mHz, ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}, ppm) \delta 12,99 (1H, s), 8,02-8,01 (1H, m), 7,93-7,89 (2H, m), 7,68-7,56 (5H, m), 7,49-7,44 (3H, m), 7,16 (1H, d, J = 8,8 Hz), 1,30 (9H, s).

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Ejemplo 24

Ácido 5-(4-terc-Butilfenil)-1-(6-isopropoxi-2-naftil)indol-2-carboxílico

El compuesto del título se prepara de acuerdo con el Ejemplo 1 usando el éster del ácido 5-(4-terc-butilfenil)-indol-2-carboxílico y de etilo y 2-bromo-6-isopropoxinaftaleno.

200 mHz, ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}, ppm) \delta 13,2-12,4 (1H, s, br), 8,00 (1H, d, J = 1,4 Hz), 7,93-7,87 (3H, m), 7,61-7,51 (3H, m), 7,47-7,37 (5H, m), 7,20 (1H, dd, J = 9,0, 2,4 Hz), 7,11 (1H, d, J = 8,8 Hz), 4,81 (1H, septeto, J = 6,1 Hz), 1,35 (6H, d, J = 6,1 Hz), 1,29 (9H, s).

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Ejemplo 25

Ester de 5-(4-terc-Butilfenil)-1-(4-nitrofenil)etil)indol-2-carboxilato de sodio

Se prepara de acuerdo con el Ejemplo I usando el éster del ácido 5-(4-terc-butilfenil)-1-(4-nitrofenil)indol-2-carboxílico y de etilo, ácido 5(4-terc-butilfenil)indol-2-carboxílico y de 1-bromo-4-nitrobenceno. Este éster (207 mg, 0.47 mMol) se disuelve en dioxano (2 ml) al que se añade NaOH acuoso (1M, 1 ml). La mezcla fue calentada usando irradiación de microondas durante 15 minutos en 120ºC y se permite enfriarse. El precipitado es filtrado, lavado con agua y recristalizado EtOH/EtOAc para producir el compuesto del título.

200 mHz, ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}, ppm) \delta 8.34-8,26 (2H, m), 7,85-7,84 (1H, m), 7,62-7,56 (4H, m), 7,45-7,39 (3H, m), 7,20 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,95 (1H, s), 1,30 (9H, s).

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Ejemplo 26

5-(4-terc-butilfenil)-1-(4-(4-metilpiperazina-1-ilsulfonil)fenil)indol-2-carboxilato de sodio (a) 1-(4-Bromofenilsulfonil)-4-metilpiperazina

Cloruro de 4-Bromobenceno-1-sulfenilo (2,56 g, 10 mMol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (10 ml) fue añadido a una mezcla de 1-metilpiperazina de sodio (2,0 g, 20 mMol), piridina (2,37 g, 30 mMol) y CH_{2}Cl_{2} anhidro (10 ml) en 0ºC. La mezcla fue agitada a la temperatura ambiente por 16 h, concentrado, recristalizado, y secado sobre P_{2}O_{5} producir el compuesto del título (2,27 g, 71%).

(b) 5-(4-terc-butilfenil)-1-(4-(4-metilpiperazina-1-ilsulfonil)-fenil)indol-2-carboxilato de sodio

El éster del ácido 5-(4-terc-butilfenil)-1-(4-(4-metilpiperazina-1-ilsulfonil)fenil))-indol-2-carboxílico y de etilo se prepara de acuerdo con el Ejemplo 1 usando el éster de ácido 5-(4-terc-Butilfenil)indol-2-carboxílico y de etilo, y el 1-(4-bromofenilsulfonil)4-metilpiperazina (ver el paso (a)). El compuesto del título se prepara por hidrólisis y precipitación con el procedimiento descrito en el ejemplo 25.

200 mHz, ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}, ppm) \delta 7,86 (1H, d, J = 1,1 Hz), 7,83-7,77 (2H, m), 7,61-7,56 (4H, m), 7,48-7,40 (3H, m), 7,17 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,96 (1H, s), 2,99-2,95 (4H, m), 2,42-2,38 (4H, m), 2,16 (3H, s), 1,32 (9H, s).

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Ejemplo 27

Ácido 5-(4-terc-Butilfenil)-1-4-(2-carboxivinil)fenil)indol-2-carboxílico a) Éster del ácido (E)-3-(4-Bromofenil)acrílico y de etilo

Ph_{3}P = CHCO_{2}Et (6,2 g, 17,8 mMol) se añade a 4-bromobenzaldehído (3,0 g, 16,2 mMol) en DMF anhidro (20 ml) a temperatura ambiente. La mezcla fue agitada por 2 h, lavada con agua y extraída con EtOAc. Los extractos mezclados fueron lavados con salmuera, secados sobre Na_{2}SO_{4}, concentrado y purificado por cromatografía y destilación para dar el compuesto del título (2,99 g, 72%).

(b) Ácido 5-(4 terc-Butilfenil)-1-4-(2-carboxivinil)fenil)indol-2-carboxílico

El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 1 usando éster de ácido 5-(4-terc-butilfenil)indol-2-carboxílico y de etilo, y éster del ácido (E)-3(4-bromofenil) acrílico y de etilo.

200 mHz, ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}, ppm) \delta 7,98-7,97 (1H, m), 7,86-7,80 (2H, m), 7,69 (1H, d, J = 16,0 Hz), 7,63-7,52 (3H, m), 7,50-7,40 (4H, m), 7,35 (1H, s), 7,16 (1H, d, J = 8, 8 Hz), 6,64 (1H, d, J = 16,0 Hz), 1,32 (9H, s).

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Ejemplo 28

Ácido 5-(4-terc-Butifenil-1-(4-(2-carboxipropan-2-iloxi)fenil)indol-2-carboxílico (a) Ácido 2-(4-Bromofenoxil-2-metilpropanoico

Perlas finas de NaOH (23,0 g, 576 mMol) fueron añadidos en porciones de 4-bromofenol (10,4 g, 60 mMol) en acetona (146 ml, 1980 mMol) manteniendo la temperatura por debajo de 28ºC. El CHCl_{3} (13 ml, 161 mMol)) se adiciona por goteo manteniendo por debajo de la temperatura de 35ºC y la mezcla fue agitada en esa temperatura durante 30 minutos, luego en reflujo por 3 h y a temperatura de ambiente por 18 h. La mezcla luego concentrada y el residuo está diluido con agua, enfriado en baño de hielo y acidificado con HCl (6M). El precipitado se permite asentarse y se agrupan por decantación. El agua fue añadida al sólido y la mezcla fue agitada enérgicamente durante 5 minutos y luego filtrada. El sólido fue secado para dar el compuesto del presente subtítulo (14,0 g, 91%).

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(b) Cloruro de 2-(4 Bromofenoxi)-2-metilpropanoil

Una mezcla de ácido 2-(4-bromofenoxi)-2-metilpropanoico (10,0 g, 38,6 mMol), DMF (0,5 ml) y SOCl_{2} (40 ml) fue calentada por 3 h, se permite enfriarse y destilar para producir el compuesto del título (8,4 g, 78%).

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(c) Éster del ácido 2-(4-Bromofenoxi)-2-metilpropanoico y de metilo

El cloruro de 2(4-Bromofenoxi)-2-metilpropanoilo (2,34 g, 8,4 mMol) en THF (10 ml) se añade por goteo mientras agitamos MeOH anhidro (1,34 g, 42 mMol), a Et_{3}N (1,7 g, 16,8 mMol) y a THF en 0ºC. La mezcla se agita a la temperatura ambiente por 3 h, concentrado y destilado para producir el compuesto del título (1,74 g, 97%).

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(d) Ácido 5-(4-terc-Butilfenil-1-4(2-carboxipropan-2-iloxi)fenil)indol-2-carboxílico

El compuesto del título se prepara de acuerdo con el Ejemplo I usando el éster de ácido 5(4-terc-butilfenil)indol-2-carboxílico y de etilo, y el éster del ácido 2-(4-bromofenoxi)-2-metilpropanoico y de metilo.

200 mHz, ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}, ppm) \delta 7,89-7,88 (1H, m), 7,60-7,55 (2H, m), 7,46-7,41 (3H, m), 7,17-7,13 (3H, m), 7,02 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,93-6,87 (2H, m), 1,52 (6H, s), 1,31 (9H, s).

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Ejemplo 29

Ácido 5-(4-terc-Butilfenil)-1-(4-2 metil-1-(pirrolidin-1-il)propan-2-iloxi)-fenil)indol-2-carboxílico (a) 2(4-Bromofenoxi)-2-metil-1-(pirrolidin-1-il)propan-1-ona

Pirrolidina (1,54 g, 21,6 mMol) en MeCN anhidro (10 ml) fue añadido con agitación el cloruro de 2-(4 bromofenoxi)-2-metilpropanoilo (2 g, 7,2 mMol) en MeCN anhidro (10 ml) a 0ºC. La mezcla es agitada a la temperatura ambiente por18 h y acidificada con HCl (aq. 1M, 40 ml). La salmuera fue añadida y la mezcla fue extraída con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos mezclados fueron lavados con NaHCO_{3} (aq. 1M, 40 mL). La salmuera, secado (Na_{2}SO_{4}), y se concentrar para dar compuesto (2.12 g, 94%) al del título.

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(b) 1 (2-(4-Bromofenoxi)-2-metilpropil)Pirrolidina

BH_{3} x THF (1M, 27,0 mMol, 27,0 ml) se añade por goteo bajo argón 2-(4-bromofenoxi)-2-metil-1-pirrolidin-1-il)propan-1-ona (2.12 g, 6,8 mMol; ver el paso (a)) en THF (40 ml) a 0ºC. La mezcla de reacción fue acidificada por la adición cuidadosa de NH_{4}Cl (aq. sat.). La mezcla de reacción fue acidificada por HCl (1M). NaOH (aq. 0,5 M, 30 ml) se añade al filtrado que fue extraído luego con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos mezclados fueron lavados con salmuera, secados (Na_{2}SO_{4}), concentrados y destilados bajo la presión reducida de producir el compuesto del título (1,5 g, 76%).

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(c) Ácido 5-(4-terc-Butilfenil)-1-(4-(2-metil-1-(pirrolidin-1-il)propan-2-il-oxi)fenil)indol-2-carboxílico

El compuesto del título se prepara de acuerdo con el Ejemplo 1 usando éster de etilo y de ácido indol-2-carboxílico-5(4-terc-butilfenil), y pirrolidina 1-(2-(4-bromofenoxi)-2-metilpropil).

200 mHz, ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}, ppm) \delta 7,97-7,96 (1H, m), 7,62-7,44 (5H, m), 7,35 (1H, s), 7,29-7,24 (2H, m), 7,14-7,06 (3H, m), 2,8,1 (2H, s), 2,79-2,74 (4H, m), 1,80-1,68 (4H, m), 1,33 (6H, s), 1,32 (9H, s).

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Ejemplo 30

Cloruro de ácido 5-(4-terc-Butilfenil)-1-(4-(2-metil-1-(4-metilpiperazina-1-il)-1-oxopropan-2-iloxi)fenil)indol-2-carboxílico (a) Cloruro de 1-(2-(4-Bromofenoxi)-2-metilpropanoil)-4-metilpiperazina

1-(2-(4-Bromofenoxi)-2-metilpropanoil)-4-metilpiperazina se prepara por el procedimiento descrito en el ejemplo 29 (a) a partir del cloruro de 2-(4-bromofenoxi)-2 metilpropanoil y 1-metilpiperazina (5,3 ml, 17,5 mMol). Este compuesto fue disuelto en Et_{2}Oy HCl en dioxano (4M, 2.26 ml) (2.37 g, 6.95 mMol) se añade por goteo con agitación. El precipitado fue filtrado y secado para producir el compuesto del título (2,5 g, 95%).

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(b) Cloruro de ácido 5-(4-terc-Butilfenil)-1-4-(2-metil-1-(4-metilpiperazina-1-il)-1-oxopropan-2-iloxi)fenil)indol-2-carboxílico

El compuesto del título se prepara de acuerdo con el Ejemplo 1 usando el éster del ácido 5-(4-terc-butilfenil)indol-2-carboxílico y de etilo, e cloruro de 1-(2(4-bromofenoxi)-2-metilpropanoil)4-metilpiperazina (ver (a)), seguido por la precipitación de la sal de cloruro usando HCI (4 M en dioxano).

200 mHz, ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}, ppm) \delta 12,76 (1H, s), 11,06 (1H, s), 7,97 (1H, d, J = 1,1 Hz), 7,60-7,53 (3H, m), 7,48-7,41 (3H, m), 7,36-7,30 (2H, m), 7,08 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,98-6,91 (2H, m), 4,80-4,46 (2H, m), 3,62-2,97 (4H, m, solapamiento con el máximo apogeo de agua), 2,82-2,57 (1H, m), 2,68 (3H, s), 2,41-2,13 (1H, m), 1,64 (6H, s), 1,30 (9H, s).

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Ejemplo 31

Ácido 5-(4-terc-Butilfenil)-1-(-4-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-iloxi)fenil)-indol-2-carboxílico (a) 2-(4-Bromofenoxi)-2-metilpropan-1-ol

El compuesto del título se prepara por reducción de ácido (2 g, 7,7 mMol) 2(4-bromofenoxi)-2-metilpropanoico con BH_{3} x THF (1M, 27,0 mMol, 27,0 ml) de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 29 (b). La destilación bajo presión reducida resulta compuesto del título (1,60 g, 85%).

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(b) Ácido 5-(4-terc-Butilfenil)-1-(4(1-hidroxi-2-metilpropan-2-iloxi)fenil)indol-2-carboxílico

El compuesto del título se prepara de acuerdo con el Ejemplo 1 usando éster de ácido 5-(4-terc-butilfenil)indol-2-carboxílico y de etilo, y 2-(4-bromofenoxi)-2-metilpropan-1-ol.

200 mHz, ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}, ppm) \delta 12,80 (1H, s), 7,99 (1H, d, J = 1,1 Hz), 7,62-7,55 (3H, m), 7,50-7,42 (3H, m), 7,32-7,25 (2H, m), 7,19-7,12 (2H, m), 7,08 (1H, d, J = 8,8 Hz), 4,98 (1H, t, J = 5,7 Hz), 3,45 (2H, d, J = 5,7 Hz), 1,32 (9H, s), 1,28 (6H, s).

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Ejemplo 32

Ácido 5-(4-ciclohexilfenil)-1-(4-isopropoxifenil)indol-2-carboxílico (a) Éster del ácido 5-bromo-1-(4-isopropoxifenil) de indol-2-carboxílico y de etilo

El compuesto del título se prepara de acuerdo con el Ejemplo 8 (c) de éster del ácido 5-bromoindol-2-carboxílico y de etilo, y el ácido 4-isopropoxifenilborónico.

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(b) Éster del ácido 5-(4-ciclohexilfenil)-1-(4-isopropoxifenil)indol-2-carboxílico y de etilo

Una mezcla de éster del ácido 5 bromo-1-(4-isopropoxifenil) indol-2-carboxílico y de etilo (154 mg, 0,38 mMol), K_{3}PO_{4} (282 mg, 1,83 mMol), Pd (OAc)_{2} (4,5 mg, 0,02 mMol), tri (o-tolil) fosfina (12 mg, 0,04 mMol), y tolueno (3,5 ml) se agita bajo argón durante 25 minutos a la temperatura de ambiente. El Ácido 4 ciclohexilfenilborónico (117 mg, 0,57 mMol) en EtOH (0,5 ml) fue añadido y la mezcla fue calentada en reflujo por 1 h. La mezcla fue permitida enfriarse, vertida en NaHCO_{3} (aq. sat.), y extraído con EtOAc. Los extractos mezclados fueron lavados con salmuera, secado sobre Na_{2}SO_{4}, concentrado y purificado por cromatografía por dar compuesto del título (170 mg, 93%).

(c) Ácido 5(4-Ciclohexilfenil)-1-(4-isopropoxifenil)indol-2-carboxílico

El compuesto del título se prepara por hidrólisis de éster del ácido 5-(4-ciclohexilfenil)-1-(4-isopropoxifenil)indol-2-carboxílico y de etilo acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1 (c).

200 mHz, ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}, ppm) \delta 12,8 (1H, s de br), 7,97 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,61-7,49 (3H, m), 7,41 (1H, s), 7,33-7,22 (4H, m), 7,10-6,99 (3H, m), 4,69 (1H, septeto, = 6,0 de J, Hz,), 2,66-2,43 (1H, m, solapamiento con la señal DMSO), 1,89-1,65 (5H, m), 1,53-1,25 (5H, m) 1,33 (6H, d, J = 6,0 Hz).

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Ejemplo 33

Ácido 3-cloro-5-(4-isopropoxifenil)-1-(6-isoproxipirid-3-il)indol-2-carboxílico (a) Éster del ácido 3-cloro-5-(4-isopropoxifenil)-1-(6-isopropoxipirid-3-il)indol-2-carboxílico y de etilo

N-clorosuccimida de (37 mg, 280 nmol) y éster del ácido 5-(4-isopropoxifenil)-1-(6-isopropoxipirid-3-il)indol-2-carboxílico y de etilo (117 mg, 255 nmol; ver Ejemplo 17) se mezcla CCl_{4} (2 ml) y agitado a de 80ºC por 2 h. La mezcla fue diluida con EtOAc y lavada con Na_{2}S_{2}O_{3} (aq., 10%) y NaHCO_{3} (aq., sat.). Los extractos mezclados fueron lavados con agua, la salmuera, y secado sobre Na_{2}SO4. La concentración dio compuesto del título (116 mg, 92%).

(b) Ácido 3-Cloro-5-(4-isopropoxifenil)-1-(6-isopropoxipiridin-3-il)indol-2-carboxílico

El compuesto del título se prepara de acuerdo con el Ejemplo1 (c).

200 mHz, ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}, ppm) \delta 13,5-13,3 (1H, s de br), 8,20 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,79 (1H, s), 7,77 (1H, dd, J = 6,0, 2,7 Hz), 7,64-7,56 (3H, m), 7,11 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,04-6,94 (2H, m), 6,88 (1H, d, J = 8,8 Hz), 5,23 (1H, septeto, J = 6,2 Hz), 4,64 (1H, septeto, J = 6,0 Hz), 1,27 (6H, d, J = 6,2 Hz), 1,25 (6H, d, J = 6,0 Hz).

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Ejemplo 34

Ácido 3-bromo-1,5-bis(4-isopropoxifenil)indol-2-carboxílico (a) Éster del ácido 3-bromo-1,5-bis(4-isopropoxifenil)indol-2-carboxílico y de etilo

N-Bromosuccimida (467 mg, 2,62 mMol) se añade por partes al éster del ácido 1,5 bis (4 isopropoxifenil) indol-2-carboxílico y de etilo (1,0 g, 2,19 mMol; ver Ejemplo 3) en CCl_{4} (50 ml) a la temperatura ambiente. La mezcla se agita a 60ºC por 2,5 h después del N-bromosuccimida adicional (100 mg, 560 mMol) se añade y la mezcla es calentada por otra1 h. La mezcla se permite enfriarse, vertido en Na_{2}S_{2}O_{3} (aq., 10%) y extraer con EtOAc. Los extractos mezclados fueron lavados con Na_{2}S_{2}O_{3} (aq., 10%), NaHCO_{3} (aq., sat.) y salmuera, y luego secar sobre Na_{2}SO_{4}. La concentración y la purificación por cromatografía dieron compuesto del título (968 mg, 82%).

(b) Ácido indol-2-carboxílico(4-isopropoxifenil)-3-bromo-1,5-bis

El compuesto del título se prepara 1 de acuerdo con el Ejemplo (c).

200 mHz, ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}, ppm) \delta 13,5-13,2 (1H, s de br), 7,72 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,64-7,57 (3H, m), 7,35-7,26 (2H, m), 7,10 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,08-6,98 (4H, m), 4,69 (1H, septeto, J = 6,0 Hz), 4,66 (1H, septeto, J = 6,0 Hz), 1,33 (6H, d, J = 6,0 Hz), 1,29 (6H, d, J = 6,0 Hz).

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Ejemplo 35

Ácido 3-Cloro-1-(4 isopropoxifenil)-5-(5-trifluormetilpirid-2-il)-1H-indol-2-carboxílico

Método 1

(a) Éster del ácido 5-Bromo-3-cloro-1H-indol-2-carboxílico y de etilo

Una mezcla de éster del ácido 5-bromoindol-2-carboxílico y de etilo (4,00 g, 14,9 mMol), sulfurilcloruro (1,8 ml, 22,4 mMol) y benceno (125 ml) se agita a 90ºC por 2,5 h. La mezcla fue enfriada a temperatura ambiente, a NaHCO_{3} (aq.sat.) se añade y la mezcla es extraída con EtOAc. Los extractos mezclados fueron lavados con agua, la salmuera, y secados sobre Na_{2}SO_{4}. La concentración y recristalización (de tolueno) da el compuesto del título (3,87% de g 85).

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(b) Éster del ácido 5-Bromo-3-cloro-1-(4-isopropoxifenil)-1H-indol-2-carboxílico y de etilo

El compuesto del título se prepara de acuerdo con el Ejemplo 8 (c), usando éster del ácido 5 bromo-3-cloro-1H-indol-2-carboxílico y de etilo (ver el paso (a) de lo anterior) y el ácido 4-isopropoxifenilborónico.

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(c) Éster del ácido 3-cloro-1-(4-isopropoxifenil)-5-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2])dioxa-borolan-2-il)-1H-indol-2-carboxílico y de etilo

El compuesto del título se prepara de acuerdo con el Ejemplo 8 (a), usando ácido 5-bromo-3-cloro-1-(4-isopropoxifenil)-1H-indol-2-carboxílico y de etilo (ver paso (b)) y bis (pinacolato) diboron.

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(d) Éster del ácido 3-Cloro-1-(4-isopropoxifenil)-5-(5-trifluormetilpirid-2-il)-1H-indol-2-carboxílico y de etilo

El compuesto del título se prepara de acuerdo con el Ejemplo 8 (b), éster del ácido (4-isopropoxifenil)-3-cloro-1 5 y de etilo de - (il de -borolan-2-de dioxa 4,4,5,5-tetrametil[1,3,2])-1H-indol-2-carboxílico (ver paso (c)) y piridina-2-bromo-5-(trifluormetil).

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(e) Ácido cloro-1-(4-isopropoxifenil)-5-(5-trifluormetilpirid-2-il)-1H-indol-2-carboxílico

El compuesto del título se prepara antes de hidrólisis que éster de etilo y de ácido 5(5-trifluormetilpirid-2-il)-1H-indol-2-carboxílico-(4-isopropoxifenil)-3-cloro-1 de acuerdo con el procedimiento describió en el ejemplo 1 (c).

200 mHz, ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}, ppm) \delta 9,06-9,00 (1H, m) 8,48-8,42 (1H, m) 8,32-7,37-7,10-6,98 (2H, m) de 7,27 (2H, m) 7,19 (1H, d, J = 8,8 Hz) 4,67 (1H, septeto, J = 5,9 Hz) 1,31 (6H, d, J = 5,9 Hz).

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Método 2

(a) Éster del ácido 3-Cloro-5-yodo-1-(4-isopropoxihenil)-1H-indol-2-carboxílico y de etilo

Una mezcla de éster del ácido 5-bromo-3-cloro-1-(4-isopropoxifenil)-1H-indol-2-carboxílico y de etilo (2,80 g, 6,44 mMol) (preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 35, el método 1, paso (b)), Cul (122 mg, 0,64 mMol), NaI (1,94 g, 12,9 mMol), N,N'-dimetil-1,2-diaminoetano (142 ml, 1,28 mMol) y 1,4-dioxano (10 ml) se agita a 120ºC por 24 h. La mezcla fue enfriada a la temperatura ambiente y diluida con EtOAc (200 ml). La fase orgánica combinada fue lavada con disolución de NH_{4}OH diluida (2 x 200 ml), HCl (solución 0,1 N; 2 x 200 mL), salmuera (100 ml) y secado sobre Na_{2}SO_{4}. Filtración y concentración de la fase orgánica dieron compuesto del título (3,02 g, 97,0%).

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(b) Éster del ácido 3-Cloro-5-(dihidroxiboril)-1-(4-isopropoxifenil)-1H-indol-2-carboxílico y de etilo

Solución de éster del ácido 3-cloro-5-yodo-1-(4-isopropoxifenil)-1H-indol-2-carboxílico y de etilo (1,45 g, 3,0 mMol, ver paso (a) lo anterior) en THF (9 ml) se añade i-PrMgCl 3 LiCl (0,95 m solución en THF; 3,26 ml, 3,1 mMol) en -40ºC sobre los 5 minutos. Después se agita durante 15 minutos se añade a-40ºC (OEt)_{3}, B (1,56 ml, 9,0 mMol). La temperatura de la mezcla de reacción fue permitida alcanzar 0ºC de sobre 2 h, luego HCl (solución 2,5 M en agua; 3,6 ml, 36 mMol) fue añadido y se agita continuamente para 1 h adicional en 0ºC. La mezcla de reacción fue diluida con salmuera (70 ml) y extraída con t-BuOMe (4 x 70 ml). Los extractos orgánicos mezclados fueron lavados con salmuera (100 mL), secado sobre Na_{2}SO_{4} y concentrado. El sólido obtenido fue lavado varias veces con éter de petróleo y filtrado dando el compuesto del título puro (1,04 g, 86%)

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(c) Éster del ácido 3-Cloro-1-(4-isopropoxifenil)-5-(5-trifluormetilpirid-2-il)-1H-indol-2-carboxílico y de etilo

Una mezcla agitada de éster del ácido 3-cloro-5-(dihidroxiboril)-1-(4-isopropoxifenil)-1H-indol-2-carboxílico y de etilo (200 mg, 0,50 mMol; ver paso (b) véase lo anterior), 2-bromo-5-(trifluormetil)piridina (170 mg, 0,75 mMol), carbonato de sodio (2M en agua, 0,75 mL, 1,5 mMol), Pd(PPh_{3})_{4} (29 mg, 0,025 mMol), EtOH (0,4 mL) y tolueno (1,6 mL) fue calentado a 85ºC por 3 h. La reacción estaba diluida con EtOAc, lavado con salmuera, secado sobre MgSO_{4} concentrado y purificado por cromatografía para dar compuesto del título (239 mg, 95%).

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(d) Ácido 3-cloro-1-(4-isopropoxifenil)-5-(5-trifluormetilpirid-2-il)1H-indol-2 carboxílico

El compuesto del título se prepara antes de la hidrólisis del éster del ácido 3-cloro-1-(4-isopropoxifenil)-5-(5-trifluormetilpirid-2-il)-1H-indol-2-carboxílico y de etilo de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1 (c).

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Método 3

(a) Éster del ácido 3-cloro-1-(4-isopropoxifenil)-5-(5-trifluormetilpirid-2-il)1H-indol-2-carboxílico y de etilo

t-Buli (3,25 ml de solución 1,5M en pentano) fue añadido por goteo a -78ºC Et_{2}O (5 ml). A la solución como resultado se añade, vía jeringuilla, una solución de piridina (550 mg, 2,43 mMol) 2-bromo-5-(trifluormetil) en Et_{2}O (2,5 ml). Agitando a -78ºC se continua por 20 minutos después de que la mezcla de reacción fría fue trasferda vía cannula para una solución de 1M de ZnCl_{2} en Et_{2}O congelada (-78ºC) (5,25 ml, 5,35 mMol). La reacción es moderada a la temperatura ambiente y se deja de agitar por 3 h. THF (10 ml) fue añadido luego y la solución resultante fue transferida vía cannula a una mezcla de éster fr de ácido 5-bromo-3-cloro-1-(4-isopropoxifenil)-1H-indol-2-carboxílico y de etilo (ver Ejemplo 35, Método 1, paso (b)) (531 mg, 1,22 mMol), a Pd (dppf) Cl_{2} (118,4 mg, 0,145 mMol), a Cul (56,2 mg, 0,295 mMol) y N-metilpirrolidin-2-ona (2,5 ml) bajo argón. La reacción es calentada a 80ºC por 6 h, se vierte NH_{4}Cl (aq. sat., 50 ml) y se extrae con t-BuOMe (3x25 ml). Los extractos orgánicos mezclados fueron lavados con salmuera, secado (Na_{2}SO_{4}), filtrados luego a través de un filtro de Celite® y el torta de filtro es lavada con t-BuOMe. El solvente fue retirado y el residuo se disolvió en Et_{2}O seco y es añadido HCl (en dioxano 4M; 360 ml, 1,4 mMol). Después de no moverse durante 10 minutos, los solventes fueron retirados por la evaporación y el residuo es dos veces recristalizado de EtOH para producir el compuesto del título (462 mg, 75%).

(b) Ácido 3-cloro-1-(4-isopropoxifenil)-5-(5-trifluormetilpirid-2-il)-1H-indol-2-carboxílico

Para una solución de éster del ácido 3-cloro-1-(4-isopropoxifenil)5(5-trifluormetil-pirid-2il)-1H-indol-2-carboxílico y de etilo (ver paso (a) más arriba, 500 mg 1,0 mMol) en dioxano (5 ml) se adiciona NaOH (aq. 2N, 2,5 ml) y la reacción fue reflujada por 4 h. Después se enfría a la temperatura ambiente, y la reacción se diluye con agua y se acidifica por la adición de HCl (1N aq.) sobre pH 6. El precipitado fue filtrado, lavado con agua y secado. Recristalización (EtOAc/éter petróleo) se obtiene el compuesto del título (289 mg, 62%).

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Ejemplo 36

Ácido 3-Cloro-1-(6-ciclopentoxipirid-3-il-5-(5-trifluormetilpirid-2-il]1H-indol-2-carboxílico (a) Éster del ácido 3-cloro-5-(5-trifluormetilpirid-2-il)-1H-indol-2-carboxílico y de etilo

N-Clorosuccimida (480 mg, 3,86 mMol) y éster del ácido 5(5-trifluormetilpirid-2-il)-1H-indol-2-carboxílico y de etilo (los 800 mg, 2,4 mMol; ver Ejemplo 8 (b)) se mezclan CCl_{4} (50 ml) y agitado a 80ºC por 2 h. La mezcla fue diluida con EtOAc y lavada con Na_{2}S_{2}O_{3} (aq., Sat.), NaHCO_{3} (aq., Sat.), salmuera, y secado sobre Na_{2}SO_{4}. La concentración da compuesto del título (870 mg, 98%).

(b) 5-Bromo-2-ciclopentoxipiridina

Una mezcla de 5-bromo-1H-piridin-2-ona (4,0 g, 23 mMol), Ag_{2}CO_{3} (3,77 g, 1,37 mMol), bromuro de ciclopentilo (7,4 ml, 29 mMol) y tolueno (30 ml) fueron agitado a 60ºC durante 2 días. La reacción fue filtrada a través de Celite® y el torta de filtro fue lavada con EtOAc. Concentración y destilación al vacío dan compuesto del título (5,09 g, 92%).

(c) Ácido 6-Ciclopentoxipiridina-3-borónico

[Una mezcla de 5-bromo-2-ciclopentoxipiridina (2,5 g, 10,3 mMol, ver paso (b) en lo anterior), B(O-_{i}Pr)_{3} (2,33 g, 13,4 mMol), THF (4,1 ml) y tolueno (16,5 ml), se adiciona una porción adicional BuLi (2,5 M en hexano; 4,96 ml, 13,4 mMol) a -70ºC sobre 1 h. La mezcla de reacción fue agitada sobre unos 40 minutos adicionales a -70ºC y luego permitida calentar a -20ºC. La acidez de la mezcla de reacción fue ajustada sobre el pH 1, por la adición de HC1 (solución 2 M aq.). La reacción fue diluida con agua (50 ml) y conseguida con Et_{2}O (2x50 ml). El pH de la fase de agua se ajusta sobre pH 7 por la adición de NaOH luego (solución 5M aq.). La salmuera fue añadida y el producto fue extraído con EtOAc (4x50 ml). El retiro del solvente proporcionaba el compuesto del título (0,99 g, 46%).

(d) Éster del ácido 3-cloro-1-(6-ciclopentoxipirid-3-il)-5(5-trifluormetilpirid-2-il)1H-indol-2-carboxílico y de etilo

El compuesto del título se prepara de acuerdo con el Ejemplo 8 (c), usando éster del ácido 3-cloro-5-(5-trifluormetilpirid-2-il)1H-indol-2-carboxílico y de etilo (ver el paso (a) en lo anterior) y ácido 6-ciclopentoxipiridina-3-borónico (ver paso (c) en lo anterior).

(e) Ácido 3-cloro-1-(6-ciclopentoxipirid-3-il)5(5-trifluormetilpirid-2-il)1H-indol-2-carboxílico

El compuesto del título se prepara por hidrólisis de éster del ácido 3 cloro-1-(6-ciclopentoxipirid-3-il)-5(5-trifluormetilpirid-2-il)1H-indol-2-carboxílico y de etilo (ver paso (d) en lo anterior) de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1 (c).

200 mHz, ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}, ppm) 9,05 (1H, s) 8,54 (1H, s), 8,36-8,17 (4H, m) 7,82 (1H, dd, J = 8,8, 2,7 Hz) 7,22 (1H, d, J = 9,0 Hz) 6,92 (1H, d, J = 8,8 Hz) 5,85-5,38 (1H; m) \delta 2,08-1,51 (8H, m)

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Ejemplo 37

Ácido 1-(6-ciclopentoxipirid-3-il)-5(5-trifluormetilpirid-2-il)1H-indol-2-carboxílico

El compuesto del título se prepara de acuerdo con el Ejemplo 36 (d) a partir de éster del ácido 5-(5-trifluormetilpirid-2-il)-1H-indol-2-carboxílico y de etilo (ver Ejemplo 8 (b)) y ácido 6-ciclopentoxipiridina-3-borónico (ver Ejemplo 36 (c)), seguido junto a la hidrólisis de éster (ver Ejemplo 36 (e)).

200 mHz, ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}, ppm) 8-9,00 (1H, s) 8,63 -8,58 (1H, m) 8,28-8,18 (3H, m) 8,12 (1H, dd, J = 8,8, 1,7 Hz) 7,76 (1H, dd, J = 8,8, 2,7 Hz) 7,50 (1H, s) 7.17 (1 H, d, J=8.9 Hz) 6.89 (1H, d, J=8.8 Hz) 5,31 (1H, septeto, J = 6,2 Hz) 1,35 (6H, d, J = 6,2 Hz)

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Ejemplo 38

Ácido 1-(6-Isopropoxipirid-3-il)-5(5-trifluormetilpirid-2-il)1H-indol-2-carboxílico (a) 5-Bromo-2-isopropoxipiridina

El compuesto del título se prepara de acuerdo con el Ejemplo 36 (b) de isopropilbromo y 5-bromo-1H-piridin-2-ona

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(b) Ácido 6-Isopropoxipiridina-3-borónico

El compuesto del título se prepara de acuerdo con el Ejemplo 36 (c) de 5-bromo-2-isopropoxipiridina.

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(c) Éster del ácido 1-(6-Isopropoxipirid-3-il)-5-(5-trifluormetilpirid-2-il)1H-indol-2-carboxílico y de etilo

El compuesto del título se prepara de acuerdo con el Ejemplo 8 (c) a partir de ácido 5-(5-trifluormetilpirid-2-il)1H-indol-2-carboxílico (ver Ejemplo 8 (b)) y el ácido 6-isopropoxipiridina-3-borónico (vea paso (b) de lo anterior).

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(d) Ácido 1-(6-Isoropoxipirid-3-il)-5(5-trifluormetilpirid-2-il)1H-indol-2-carboxílico

El compuesto del título se prepara antes de la hidrólisis del éster del ácido 1-(6-isopropoxipirid-3-il)-5(5-trifluormetilpirid-2-il)1H-indol-2-carboxílico y de etilo (vea paso (c) lo anterior) de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1 (c).

200 mHz, ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}, ppm) \delta 9.05 (1H, s) 8.54 (1H, s) 8.36-8.17 (4H, m) 7.82 (1H, dd, J=8.8, 2.7 Hz) 7.22 (1H,d, J=9.0 Hz) 6.92 (1H, d, J=8.8 Hz) 5.85-5.38 (1H, m) 2.08-1.51 (8H, m).

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Ejemplo 39

Ácido 5(4-terc-Butilfenil)-1-(4-ciclopropoxifenil)1H-indol-2-carboxílico (a) 1-Bromo-4-(2-bromoetoxi)benceno

Una mezcla de 4-bromofenol (30 g, 173 mMol), dibromoetano (40 ml, 464 mMol), NaOH (11,0 g, 275 mMol) y agua (430 ml) son sometidos en reflujo por 11 h. Las fases son separadas y la fase orgánica fue purificada por destilación, produciendo el compuesto del título (40,1 g 83%).

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(b) 1-Bromo-4-viniloxibenceno

Una solución de 1-bromo-4-(2-bromoetoxi) benceno (19,9 g, 100 mMol; ver el paso (a) lo anterior) en THF (120 ml) t-BuOK fueron adicionado una parte (14,0 g, 125 mMol) se mantiene durante 10 minutos a 0ºC. Después de agitado a la temperatura ambiente por 16 h, la mezcla fue diluida con agua (400 ml) y el producto fue extraído con éter de petróleo (4x100 ml): los extractos orgánicos mezclados son lavados con salmuera, secado (Na_{2}SO_{4}), concentrado y destilado bajo el vacío para producir el compuesto del título (11,5 g, 58%).

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(c) 1-Bromo-4-ciclopropoxibenceno

Una mezcla de 1-bromo-4-viniloxibenceno (11,5 g, 58 mMol), cloroiodometano (41 g, 232 mMol) y dicloroetano (180 ml) son dietilzinc adicional (la solución 15% en hexanos; 95,5 ml, 116 mMol) sobre 3 h a 0ºC. Después de 30 minutos agitando, la solución de NH_{4}Cl (200 ml, aq. sat.) y es añadido éter de petróleo (300 ml). La fase orgánica fue separada y concentrada en vacío (8 bar, 50ºC). El residuo fue redisuelto en éter de petróleo y el material insoluble fue filtrado. El filtrado es concentrado para dar compuesto del título (11,7 g, 94%).

(d) Éster del ácido 5-(4-terc-Butilfenil)1-(4-ciclopropoxifenil)1H-indol-2-carboxílico y de etilo

El compuesto del título se prepara de acuerdo con el Ejemplo 1 (b) de éster del ácido 5(4-terc-butilfenil)-indol-2-carboxílico (ver Ejemplo 1 (a)) y 1-bromo-4-ciclopropoxibenceno (ver paso (c) en lo anterior).

(e) Ácido 5(4-terc-Butilfenil)-1-(4-ciclopropoxifenil)1H-indol-2-carboxílico

El compuesto del título se prepara por hidrólisis del éster del ácido 5(4-terc-butilfenil)-1-(4-ciclopropoxifenil)1H-indol-2-carboxílico y de etilo (ver paso (c) de lo anterior) de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1 (c).

200 mHz, ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}, ppm) \delta 7.96 (1H, d, J=1.7) 7.63-7.50 (3H, m) 7.49-7.37 (3H, m) 7.34-7.25 (2H, m) 7.22-7.12 (2H, m) 7.05 (1H, d, J=8.8 Hz) 3.97-3.85 (1H, m) 1.30 (9H, s) 0.89-0.66 (4H, m).

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Ejemplo 40

Ácido 1-(4-Ciclopropoxifenil)5-(5-trifluormetilpirid-2-il)1H-indol-2-carboxílico (a) Ácido 4-Ciclopropoxifenilborónico

Para una solución de 4-bromo-4-ciclopropoxibenceno (5,0 g, 23,4 mMol, ver Ejemplo 39 (c)) en THF (80 ml) a-78ºC se añade n-BuLi. (La solución 2,5M en hexano; 9,76 ml, 24,4 mMol) sobre 17 minutos. Después de 40 minutos, (OEt) 3 de B (5.9 ml, 34.3 mMol) fue añadido y la reacción fue calentada a la temperatura de ambiente y se movió en la temperatura ambiental para 18 h. Después de re-enfriar a 0ºC, se añade a HCl (solución de 1M; 70 ml, aq.). Después de 30 minutos en que la mezcla fue extraída con t-BuOMe (3x50 ml), los extractos orgánicos combinados fueron lavados con salmuera, secado (Na_{2}SO_{4}) y se concentran. El residuo fue lavado con éter de petróleo y filtrado produciendo el compuesto del título (1,5 g, 34%).

(b) Éster del ácido 1-(4-Ciclopropoxinhenil)-5-(5-trifluormetilpirid-2-il)-1H-indol 2 carboxílico y de etilo

El compuesto del título se prepara de acuerdo con el Ejemplo 8 (c) de éster del ácido 5(5-trifluormetilpirid-2-il)-1H-indol-2-carboxílico y de etilo (ver Ejemplo 8 (b)) y el ácido 4-ciclopropoxifenilborónico (ver el paso (a) lo anterior).

(c) Ácido 1-(4-Ciclopropoxifenil)5(5-trifluormetilpirid-2-il)-1H-indol-2-carboxílico

El compuesto del título se prepara de hidrólisis de éster del ácido 1-(4-ciclopropoxi-fenil)-5(5-trifluormetilpirid-2-il)-1H-indol-2-carboxílico y de etilo (ver el paso (b) en lo anterior) de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1 (c).

200 mHz, ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}, ppm) \delta 9,03 (1H, s) 8,47 (1H, s) 8,33-8,19 (2H, m) 8,13 (1H, dd, J = 8,8, 1,5 Hz) 7,42-7,30 (2H, m) 7,23-7,11 (3H, m) 3,97-3,85 (1H, m) 0,90-0,65 (4H, m).

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Ejemplo 41

Ácido 3-Cloro-1-(4-ciclopropoxifenil)-5-(5-trifluormetilpirid-2-il)1H-indol-2-carboxílico

El compuesto del título se prepara de acuerdo con el Ejemplo 8 (c) de éster de ácido 3 cloro-5-(5-trifluormetilpirid-2-il)-1H-indol-2-carboxílico y de etilo (ver Ejemplo 36 (a)) y el ácido 4 ciclopropoxifenilborónico (ver Ejemplo 40 (a)), seguido por hidrólisis del éster de acuerdo con el Ejemplo 1 (c).

200 mHz, ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}, ppm) \delta 9.03 (1H, s) 8.47 (1H, s) 8.33-8.19 (2H, m) 8.13 (1H, dd, J=8.8, 1.5 Hz) 7.42-7.30 (2H, m) 7.23-7.11 (3H, m) 3.97-3.85 (1H, m) 0.90-0.65 (4H, m)

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Ejemplo 42

Ácido 5-(4-Carbamoilfenil)-1-(4-ciclopropoxifenil)1H-indol-2-carboxílico (a) Éster del ácido 5-(4 Cianofenil)-1H-indol-2-carboxílico y de etilo

El compuesto del título se prepara de acuerdo con el Ejemplo 8 (b) de éster del ácido 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-indol-2-carboxílico y de etilo (ver Ejemplo 8 (a)) y 4-yodobenzonitrilo.

(b) Éster del ácido 5-(4-Cianofenil)-1-(4-ciclopropoxifenil)1H-indol-2-carboxílico y de etilo

El compuesto del título se prepara de acuerdo con el Ejemplo 8 (c) de éster del ácido 5-(5-trifluormetilpirid-2-il)-1H-indol-2-carboxílico y de etilo (ver el paso (a) en lo anterior) y el ácido 4-ciclopropoxifenilborónico (ver Ejemplo 40 (a)).

(c) Ácido 5-(4-Carbamoilfenil)-1-(4-ciclopropoxifenil)1H-indol-2-carboxílico

El compuesto del título f se prepara de hidrólisis de éster del ácido 5-(4-cianofenil)-1-(4-ciclopropoxifenil) 1H-indol-2-carboxílico y de etilo (ver paso (b) en lo anterior) de acuerdo con el procedimiento descrito Ejemplo 1 (c).

200 mHz, ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}, ppm) \delta 12.8 (1H, br s) 8.09 (1H, d, J=1.6) 8.03-7.90 (3H, m) 7.79-7.70 (2H, m) 7.63 (1H, dd, J=8.9, 1.6 Hz) 7.42 (1H, s) 7.38-7.27 (3H, m) 7.23-7.14 (2H, m) 7.08 (1H, d, J=8.9 Hz) 3.97-3.85 (1H, m) 0.89-0.66 (4H, m).

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Ejemplo 43

Ácido 3-cloro-5-(6-ciclopentoxipirid-3-il)-1-(4-isopropoxifenil)-1H-indol-2-carboxílico

El compuesto del título se prepara de acuerdo con el Ejemplo 8 (b) de éster del ácido 3-cloro-1-(4-isopropoxifenil)-5-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)1H-indol-2-carboxílico y de etilo (ver Ejemplo 35 (c)) y 5-bromo-2-ciclopentoxipiridina (ver Ejemplo 36 (b)), seguida por hidrólisis de éster de acuerdo con el Ejemplo 1 (c).

200 mHz, ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}, ppm) \delta 8.48 (1H, d, J=2.5 Hz) 8.02 (1H, dd, J=8.8, 2.5 Hz) 7.84 (1H, d, J=1.5 Hz) 7.61 (1H, dd, J=8.8, 1.5 Hz) 7.35-7.24 (2H, m) 7.12 (1H, d, J=8.8 Hz) 7.08-6.98 (2H, m) 6.84 (1H, d, J=8.8 Hz) 5.46-5.33 (1H, m) 4.68 (1H, septet, J=5.9 Hz) 2.06-1.50 (8H, m) 1.32 (6H, d, J=5.9 Hz).

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Ejemplo 44

Ácido 3-cloro-1-(4-isopropoxifenil)-5-(5-propilpirimidin-2-il)1H-indol-2-carboxílico

El compuesto del título se prepara de acuerdo con el Ejemplo 35, Método 1, paso (d) a partir de éster del ácido 3-cloro-(4-isopropoxifenil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)1H-indol -2-carboxílico y de etilo (ver Ejemplo 35, Método 1, paso (c)) y 2-cloro-5-propilpirimidina, seguida por hidrólisis de éster de acuerdo con el Ejemplo 1 (c).

200 mHz, ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}, ppm) \delta 8.79-8.67 (3H, m) 8.37 (1H, dd, J=8.8, 1.5 Hz) 7.38-7.26 (2H, m) 7.17 (1H, d, J=8:8 Hz) 7.09-6.98 (2H, m) 4.68 (1H, septet, J=5.9 Hz) 2.60 (2H, t, J=7.7 Hz) 1.64 (2H, m) 1.32 (6H, d, J=5.9 Hz) 0.93 (3H, t, J=7.7 Hz).

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Ejemplo 45

Sal de sodio de ácido 3-Cloro-5-(4-ciclohexilfenil)-1-(5-ciclopentilaminopirid-2-il)1H -indol-2-carboxílico (a) Ácido 3-cloroindol-5-(4-ciclohexilfenil)1H-indol-2-carboxílico

El compuesto del título se prepara de acuerdo con el Ejemplo 1 (a) a partir de éster del ácido 5-bromo-3 Cloroindol-2-carboxílico (ver Ejemplo 35, Método 1, el paso (a)) y el ácido 4-ciclohexilfenilborónico.

(b) (6-Bromopirid-3-il)ciclopentilamina

Para una solución de 6-bromopirid-3-ilamina (2,0 g, 11,6 mMol) en CH_{2}Cl_{2} (30 ml) ciclopentanona adicional (1,3 ml, 15,5 mMol) esta, seguida por TiCl_{4} (1,4 ml, 12,7 mMol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) y después de agitar por 3,5 h a la temperatura ambiente, NaBH_{3}CN (2,17 g, 34,5 mMol) es parte modo adicional. La reacción se eleva moverse toda la noche a la temperatura ambiental, diluido con t-BuOMe (200 ml), lavado con agua, salmuera, y secado en (Na_{2}SO_{4}). El retiro del solvente y la purificación por cromatografía proporciona el compuesto del título (880 mg, 40%).

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(c) Sales de ácido 3-Cloro-5-(4-ciclohexilfenil)-1-(5-ciclopentilaminopirid-2-il)-1H-indol-2-carboxílico

El compuesto del título se prepara de acuerdo con el Ejemplo 1 (b) a partir de ácido 3-cloro-5-(4-ciclohexilfenil)-1H-indol-2-carboxílico (ver el paso (a) en lo anterior) y (6-bromopirid-3-il) ciclopentilamina (ver paso (b) en lo anterior).

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(d) Sales de ácido 3-cloro-5-(4-ciclohexilfenil)-1-(5-ciclopentilaminopirid-2-il)1H-indol-2-carboxílico de sodio

Una mezcla de éster del ácido 3-cloro-5-(4-ciclohexilfenil)-1-(5-ciclopentilamino-pirid-2-il)-1-indol-2-carboxílico y de etilo (ver paso (c) en lo anterior) (120 mg, 0,22 mMol), NaOH (2M aq, 1,0 ml, 2,0 mMol) y dioxano (2,0 ml) fue calentado en un recipiente cerrado a 140ºC por 2 h. Después de la dilución con agua (5 ml) el precipitado formado fue filtrado, lavado con agua y secado (P_{2}O_{5}) para producir el compuesto del título (105 mg, 85%).

200 mHz, ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}, ppm) \delta 7.83 (1H, d, J=1.6 Hz) 7.63-7.56 (3H, m) 7.41 (2H, m) 7.31-7.2 S (2H, m) 7.12(1H, d, J=8.8 Hz) 7.01 (1H, dd, J=8.8, 2.6 Hz) 5.98 (1H, d, J=6.4 Hz) 3.81-3. 67 (1H, m) 2.59-2.51 1 (1 H, m) 2.00-1.13 (18H, m).

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Ejemplo 46

Sal de sodio de ácido 3-cloro-5-(4-ciclohexilfenil)-1(5-trifluormetilpirid-2-il)1H-indol-2-carboxílico

El compuesto del título se prepara de acuerdo con el Ejemplo 45 a partir de ácido 3-cloro-5-(4-ciclohexilfenil)indol-2-carboxílico (ejemplo 45 (a) y 2-bromo-5-(trifluormetil)piridina, seguido junto a la hidrólisis del éster de acuerdo con el Ejemplo 45 (d).

200 mHz, ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}, ppm) \delta 8,97 (1H, s) 8,30 (1H, dd, J = 8,6, 2,1 Hz) 7,88 (1H, d, J = 8,6 Hz) 7,72-7,71 (1H, m) 7,65-7,52 (4H, m) 7,34-7,28 (2H, m) 2,61-2,46 (1H, m, solapamiento con DMSO) 1,83-1,63 (5H, m) 1,53-1,15 (5H, m).

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Ejemplo 47

Ácido 3-cloro-5-(5-ciclopentilaminopirid-2-il)-1-(4-isopropoxifenil)indol-2-carboxílico

El compuesto del título se prepara de acuerdo con el Ejemplo 8 (b), el éster de etilo y de ácido 3-cloro-1-(4-isopropoxifenil)-5-(4,4,5,5 tetrametil-[1,3,2])dioxaborolan-2-il)-1H-indol-2-carboxílico ver Ejemplo 35, Método 1, paso (c)) y 6-bromopirid-3-il-ciclopentilamina (ver Ejemplo 45 (b)), seguida por hidrólisis del éster de acuerdo con el Ejemplo 35, Método 3, paso (b).

200 mHz, ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}, ppm) \delta-8.28-8.20 (1H, m) 8.14-8.04 (1H, m) 7.96 (1H, d, J=1.5 Hz) 7.89-7.80 (1H, m) 7.68-7.56 (1H,m) 7.38-7.25 (2H, m) 7.19 (1H, d, J=8.7 Hz) 7.12-6.98 (2H, m) 4.69 (1H, septet, J=5.9 Hz) 3.96-3.78 (1H, m) 3.78-3.28 (3H, m) 2.08-1.84 (2H, m) 1.81-1.37 (6H, m) 1.32 (6H, d, J=5.9 Hz).

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Ejemplo 48

Ácido 5-(5-Bromopirimidin-2-il)-1-(4-ciclopentoxifenil)indol-2-carboxílico (a) 1-Bromo-4-ciclopentoxibenceno

Una mezcla de 4-bromofenol (40 g, 231 mMol), ciclopentilbromuro (50 ml, 462 mMol), NaOH (18,5 g, 462 mMol) y DMF (150 ml) agitado en 100ºC por 13,5 h, se vertieron en agua (300 ml) y se extraen con t-BuOMe (4x100 ml). Los extractos orgánicos mezclados fueron lavados con agua (2x100 ml), salmuera, secado (Na_{2}, SO_{4}), concentrar y destilar en vacío para producir el compuesto del título (46,4 g, 94%).

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(b) Ácido 4-ciclopentoxifenilborónico

El compuesto del título se prepara de acuerdo con el Ejemplo 40 (a) a partir de 1-bromo-4-ciclopentoxibenceno (ver el paso (a) de en lo anterior).

(c) Ácido 5-bromo-1-(4-ciclopentoxifenil)-1H-indol-2-carboxílico

El compuesto del subtítulo se prepara de acuerdo con el Ejemplo 8 (c), usando éster del ácido 5-bromo-1H-indol-2-carboxílico y de etilo, y el ácido 4-ciclopentoxifenilborónico (ver paso (b) en lo anterior).

(d) Éster del ácido 1-(4-Ciclopentoxifenil)-5-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2](dioxaborolan-2-il)-1H-indol-2-carboxílico y de etilo

El compuesto del título se prepara de acuerdo con el Ejemplo 8 (a) a partir de éster del ácido 5-bromo-1-(4-ciclopentoxifenil)1H-indol-2-carboxílico y de etilo (ver paso (c)- en lo anterior) y bis (pinacolato) diboron.

(e) 5-Bromo-1H-pirimidin-2-ona

Una solución de 2-amino-5-bromopirimidina (2,0 g, 11,5 mMol) en ácido acético (35 ml) lo que fue añadido una solución de NaNO_{2} (4,76 g, 69 mMol) en agua (25 ml) a la temperatura ambiente sobre 1,5 h. Después de agitado a la temperatura ambiente por 5 h la mezcla de reacción fue en parte evaporada, el precipitado formado fue filtrado y lavado con el agua para producir el compuesto del título (1,4 g, 70%).

(f) 2,5-Dibromopirimidina

Una mezcla de 5-bromo-1H-pirimidin-2-ona (ver paso (e) más arriba; 1,40 g, 8,0 mMol), POBr_{3} (2,8 g, 9,8 mMol) y PBr_{3}-(7,7 ml) se refluja por 1,5 h. Después de enfriar a la temperatura ambiente la reacción fue caída a cántaros en una mezcla de capa dura de azúcar aplastada y Na_{2}CO_{3} (aq saturado. La solución) y extraer con EtOAc (3x100 ml). Los extractos orgánicos mezclados fueron lavados con salmuera, secado con Na_{2}SO_{4} y concentrado. El residuo fue re-disuelto en éter de petróleo EtOAc/luz (1:1) y filtrado a través de un lecho de sílice. La concentración del filtrado dio compuesto el del título (0,95 g, 50%).

(g) éster del ácido 5-(5-Bromopirimidin-2-il)-1-(4-ciclopentoxifenil)-1H-indol-2-carboxílico y de etilo

El compuesto del título se prepara de acuerdo con el Ejemplo 8 (b), de éster del ácido 1 indol de -1H- de -(4-ciclopentoxifenil)-5-(dioxaborolan-2-il-4,4,5,5-tetrametil[1,3,2])-2-carboxílico y de etilo (vea paso (d) de lo anterior) y 2,5-dibromopirimidina (ver paso (f) de lo anterior).

(h) Ácido 5(5-Bromopirimidin-2-il)-1-(4-ciclopentoxifenil)-1H-indol-2-carboxílico

El compuesto del título se prepara a partir de hidrólisis del éster del ácido 5-(5-bromopirimidin-2-il)-1-(4-ciclopentoxifenil)1H-indol-2-carboxílico y de etilo (ver paso (g) en lo anterior) de acuerdo con el procedimiento describió en el Ejemplo 35, Método 3, paso (b).

200 mHz, ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}, ppm) \delta 8,80 (1H, d, J = 1,5 Hz) 8,27 (1H, dd, J = 8,9, 1,5 Hz) 7,48 (1H, s) 7,32-7,22 (2H, m) 7,10 (1H, d, J = 8,9 Hz) 7,06-6,96 (2H, m) 4,93-4,82 (1H, m) 2,06-13,1 12,7 (1H, br,s) 9,02 (2H, s) 1,48 (8H, m).

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Ejemplo 49

1-(4 Ciclopentoxifenil)5-(5-pirid-2-ilpirimidin-2-il)-1H-indol-2-carboxílico

El compuesto del título se prepara de acuerdo con el Ejemplo 8 (b) a partir del éster (5-bromopirimidin-2-il)-1-(4-ciclopentoxifenil)-1H-indol-2-carboxílico y de etilo (ver Ejemplo 48 (g)) y 3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)piridina, seguida por hidrólisis del éster de acuerdo con el procedimiento descrito Método 3, paso (b) en el ejemplo 35.

200 mHz, ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}, ppm) \delta-13.3-12.4 (1H, br.s) 9.27 (2H, s) 9.12-9.04 (1H, m) 8.90 (1H, d, J=1.5 Hz) 8.73-8.62 (1H, m) 8.40 (1H, dd, J=8.8, 1.5 Hz) 8.34-8.24 (1H, m) 7.65-7.50 (2H, m) 7.36-7.24 (2H, m) 7.13 (1H, d, J=8.8 Hz) 7.08-6.97 (2H, m) 4.95-4.82 (1H, m) 1.92-1.47 (8H, m).

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Ejemplo 50

Ácido 3-Cloro-1-(4-ciclopentoxifenil)-5-(5-trifluormetilpirid-2-il)-1H-indol-2-carboxílico (a) Éster de 5-Bromo-3-cloro-1-(4-ciclopentoxifenil)-1H-indol-2-carboxílico y de etilo

El compuesto del subtítulo se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 8 (c) usando el éster del ácido 5-bromo-3-cloro-1H-indol-2-carboxílico y de etilo (ver ejemplo 35, método 1, paso (uno)) y ácido 4-ciclopentoxifenilborónico en lugar de añadir el 4-isopropoxifenilborónico.

(b) Éster del ácido 3-cloro-1-(4-ciclopentoxifenil)-5-(4,4,5,5 tetrametil[1.3.2]dioxa-borolan-2-il)-1H-indol-2-carboxílico y de etilo

El compuesto del título se prepara a partir del éster del ácido 5-bromo-3-cloro-1-(4-ciclopentoxifenil)1H-indol-2-carboxílico y de etilo (ver (a) el paso anterior) de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 35, Método 1, paso (c).

(c) Éster del ácido 3-cloro-1-(4-ciclopentoxifenil)-5-(5-trifluormetilpirid-2-il)1H-indol-2-carboxílico y de etilo

El compuesto del título se prepara era a partir de éster del ácido 3-cloro-1-(4-ciclopentoxifenil)-5-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)1H-indol-2-carboxílico y de etilo (ver paso (b) anterior) de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 8 (a).

(d) Ácido 3-cloro-1-(4-ciclopentoxifenil)-5-(5-trifluormetilpirid-2-il)1H-indol-2-carboxílico

El compuesto del título se prepara por hidrólisis del éster del ácido 3-cloro-1-(4 ciclopentoxifenil)-5-(5-trifluormetilpirid-2-il)-1H-indol-2-carboxílico y de etilo (ver paso (c) de lo anterior) de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 35, Método 3, paso (b).

200 mHz, ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}, ppm) \delta-13.8-13.0 (1H, br s) 9.07-9.01 (1H, m) 8.51 (1H, s) 8.35-8.22 (2H, m) 8.18 (1H,dd, J=8.8, 1.2 Hz) 7.37-7.27 (2H, m) 7.19 (1H, d, J=8.8 Hz) 7.08-6.99 (2H, m) 4.94-4.83 (1H, m) 2.07-1.87 (2H, m) 1.86-1.54 (6H, m)

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Ejemplo 51

Ácido piridin-3-Cloro-1-(4-ciclofentoxifenil))-il-5(6-piperidin-1-3-il)-1H-indol-2carboxílico (a) Trifluormetanosulfónico éster de 5-bromopirid-2-ilo

Para una solución de 5-bromo-1H-piridin-2-ona (4,0 g, 23,0 mMol) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) se añade Et_{3}N (3,9 ml, 27,6 mMol) y la solución resultante se enfría a -45ºC, después de que fue añadido gradualmente vía jeringa ácido trifluormetanosulfónico anhídrido (5,8 ml, 34,5 mMol). La reacción fue calentada a la temperatura ambiente y se deja de agitar toda la noche. La reacción fue lavada luego dos veces con NaHCO_{3} (aq. Sat.), salmuera, y secado (Na_{2}SO_{4}). La eliminación del solvente y destilación del residuo al vacío proporciona el compuesto del título (6,51 g, 93%).

(b) 3-Bromo-6-(piperidin-1-il)piridina

Una mezcla del éster del ácido 5-bromopirid-2-ilo-trifluormetanosulfónico (ver el paso (a) anterior; 1.,5 g, 4,9 mMol), piperidina (1,07 ml, 10,8 mMol) y el DMF (5 ml) fue calentado a 40ºC por 3 h. DMF fue luego retirado al vacío, agua (20 ml) fue añadida y el residuo y producto se extraen con EtOAc (3 x 15 ml) y CH_{2}Cl_{2} (15 ml). Los extractos orgánicos mezclados fueron lavados con salmuera, y secados (Na_{2}SO_{4}). Después de la eliminación del solvente, el residuo fue disuelto en Et_{2}O y se añade HCl (4 ml, 4M en dioxano).

El precipitado fue filtrado, lavado con Et_{2}O y secado para obtener el compuesto del título (994 mg, 84%).

(c) Ácido 3-cloro-1-(4-ciclopentoxifenil)-5-(6-(piperidin-1-il)(piridin-3-il)-1H- indol-2-carboxílico

El compuesto del título se prepara de acuerdo con el Ejemplo 8 (b), a partir del éster del ácido 1-(4-ciclopentoxifenil)-5-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)1H-indol-2-carboxílico y de etilo (ver Ejemplo 50 (b)) y 3-bromo-6-(piperidin-1-il)piridina (ver paso (b) anterior), seguida por hidrólisis del éster de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 35, Método 3, paso (b).

200 mHz, ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}, ppm) \delta 13.5-13.1 (1H, br s) 8.44 (1H, d, J=2.4 Hz) 7.85 (1H, dd, J=9.0, 2.6 Hz) 7.79 (1H, d, J=1.1 Hz) 7.60 (1H, dd, J=8.8, 1.6 Hz) 7.32-7.24 (2H, m) 7.07 (1H, d, J=8.8 Hz) 7.05-6.98 (2H, m) 6.89 (1H, d, J=9.0 Hz) 4.92-4.82 (1H, m) 3.57-3.52 (4H, m) 2.01-1.50 (14H, m).

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Ejemplo 52

Ácido 3-cloro-5-(5-cloropirid-2-il)-1-(4-ciclopentoxifenil)-1H-indol-2-carboxílico (a) Éster del ácido 5-Yodo-1-(4-ciclopentoxifenil)-3-cloro-1H-indol-2-carboxílico y de etilo

El compuesto del subtítulo se prepara de acuerdo con el ejemplo 35, método 2, paso (a) a partir de éster del ácido 5-bromo-1-(4-ciclopentoxifenil)-3-cloro-1H-indol-2-carboxílico y de etilo (ver ejemplo 50, paso (a)).

(b) Éster del ácido 3-cloro-5-(dihidroxiboril)-1-(4-ciclopentoxifenil)-1H-indol-2-carboxílico y de etilo

El compuesto del subtítulo se prepara de acuerdo con el Ejemplo 35, Método 2, paso (b) a partir del ácido 3-cloro-1-5 yodo-(4-ciclopentoxifenil) 1H-indol-2-carboxílico (ver el paso (a) de lo anterior).

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(c) Éster del ácido 5-cloropirid-2-il-trifluormetanosulfónico

El compuesto del subtítulo se prepara (a) de acuerdo con el Ejemplo 51 desde 5-cloro-1H-piridin-2-ona.

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(d) Éster del ácido 3-Cloro-5-(5-cloropirid-2-il)-1-(4-ciclopentoxifenil)-1H-indol-2-carboxílico y de etilo

A una suspensión agitada de éster del ácido 3-cloro-5-(dihidroxiboril)-1-(4-ciclopentoxifenil)-1H-indol-2-carboxílico y de etilo (ver paso (b) anterior; 214 mg, 0,5 mMol), éster del ácido trifluormetanosulfónico 5-cloropirid-2-ilo (ver paso (c) anterior; 130,0 mg, 0,5 mMol) y K_{3}PO_{4} (200 mg, 0,95 mMol) en THF (2,0 mL) en argón a temperatura ambiente fue adicionada a la mezcla de Pd (OAc)_{2} (23,0 mg, 0,1 mMol) y triciclohexilfosfina (34 mg, 0,12 mMol) en THF (2,0 mL). La reacción es levantada en la temperatura ambiental por 12 h, diluida con Et_{2}O (10 ml), lavado con salmuera, y secar (Na_{2}SO_{4}).

La concentración y la purificación por cromatografía proporciona el producto del título (100 mg, 40%).

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(e) Ácido 3-cloro-5-(5-cloropirid-2-il)-1-(4-ciclopentoxifenil)-1H-indol-2-carboxílico

El compuesto del título se prepara de acuerdo con el Ejemplo 35, Método 3, paso (b) a partir de éster del ácido 3-cloro-5-(5-cloropirid-2-il-1-(4-ciclopentoxifenil)1H-indol-2-carboxílico y de etilo (ver paso (d) en lo anterior).

200 mHz, ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}, ppm) \delta 8,74-8,72 (1H, m) 8,44 (1H, s) 8,16-8,10 (2H, m) 8,02 (1H, dd, J = 8,8, 2,6 Hz) 7,38-7,30 (2H, m) 7,18 (1H, d, J = 9,0 Hz) 7,09-7,03 (2H, m) 4,95- 4,88 (1H, m) 2,02-1,64 (8H, m).

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Ejemplo 53

Ácido 5-(4-Clorofenil)-1-(4-isopropoxifenil)-1H-indol-2-carboxílico (a) Éster del ácido 5-(4-Clorofenil)-1-(4-isopropoxifenil)-1H-indol-2-carboxílico y de etilo

Una mezcla de éster del ácido 5-bromo-3-cloro-1-(4-isopropoxifenil)-1H-indol-2-carboxílico y de etilo (ver Ejemplo 35(b); 402 mg, 1,0 mMol), K_{3}PO_{4} (716 mg, 3,37 mMol), Pd(OAc)_{2} (22 mg, 0,1 mMol) y bifenil-2-ildi-terc-butilfosfina (53 mg, 0,18 mMol) en tolueno (10 mL) fue agitado a temperatura ambiente por 10 minutos y fue adicionado después de ácido 4-clorofenil borónico (233 mg, 1,49 mMol). La reacción está calentada a reflujo por 5 h, se enfrió a la temperatura ambiente y se filtró. La torta del filtro fue lavado con tolueno (5 ml), los filtrados combinados fueron concentrados y el residuo fue purificado por cromatografía para obtener el compuesto del subtítulo (150 mg, 35%).

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(b) Ácido 5-(4-Clorofenil)-1-(4-isopropoxifenil)-1H-indol-2-carboxílico

El compuesto del título se prepara de acuerdo con el Ejemplo 35, Método 3, paso (b) a partir de éster del ácido 5-(4-Clorofenil)-1-(4-isopropoxifenil)-1H-indol-2-carboxílico y de etilo (ver el paso (a) en lo anterior).

200 mHz, ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}, ppm) \delta 12.73 (1H, bs) 8.03-7.98 (1H, m) 7.74-7.64 (2H, m) 7.60-7.3 8 (4H, m) 7.31-7.21 (2H, m) 7.12-6.98 (3H, m). 4.67 (1H, septet, J=5. 9 Hz) 1.32 (6H, d, J=5.9 Hz)

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Ejemplo 54

Ácido 5-(3,5-Diclorofenil)-1-(4-isopropoxifenil)-1H-indol-2-carboxílico (a) Éster del ácido 5-(3,5-Diclorofenil)-1H-indol-2-carboxílico y de etilo

Para una solución agitada de éster del ácido 5-bromo-3-cloro-1H-indol-2-carboxílico y de etilo (500 mg, 1,86 mMol) y ácido 3,5-diclorofenil borónico (530 mg, 2,78 mMol) en una mezcla de MeCN (26 ml) y i-PrOH (3,3 ml) a temperatura ambiente bajo argón, se añade Pd (OAc)_{2} (12 mg, 0,05 mMol), Ph_{3}P (40 mg, 0,15 mMol) y Na_{2}CO_{3} (2M aq., 16 ml) y la mezcla resultante fue calentada en reflujo para 3 h. Después que se enfría a la temperatura ambiente de la reacción fue diluida con agua (20 ml) y conseguida con EtOAc (3x30 ml). Los extractos orgánicos mezclados fueron lavados con el agua, salmuera, y secado (MgSO_{4}). El retiro de solvente y la purificación por cromatografía proporciona el compuesto del título (430 mg, 69%).

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(b) Ácido 5(3,5-Diclorofenil)-1-(4-isopropoxifenil)-1H-indol-2-carboxílico

El compuesto del título se prepara de acuerdo con el Ejemplo 8 (c) de éster del ácido 5-(3,5-diclorofenil)-1H-indol-2-carboxílico y de etilo (ver el paso (a) en lo anterior) y el ácido 4-isopropoxifenilborónico, seguido por hidrólisis del éster de acuerdo con el procedimiento descrito Método 3, paso (b) en el ejemplo 35.

200 mHz, ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}, ppm) \delta 12,86-12,80 (1H, s de br) 8,15-8,10 (1H, m) 7,75-7,71 (2H, m) 7,67-7,59 (1H, m) 7,57-7,53 (1H, m) 7,42-7,38 (1H, m) 7,12-6,99 (3H, m) 4,68 (1H, septeto, J = 5,9 Hz) 1,32 (6H, d, J = 5,9 Hz).

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Ejemplo 55

Ácido 5-(2,4-Diclorofenil)1-(4-isopropoxihenil)-1H-indol-2-carboxílico

El compuesto del título se prepara de acuerdo con el Ejemplo 54 a partir a partir de ester del ácido 5-bromo-3-cloro-1H-indol-2-carboxílico y de etilo y el ácido 2,4 diclorofenil borónico y ácido 4-isopropoxifenil borónico, seguida por hidrólisis del éster.

200 mHz, ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}, ppm) \delta 12,69 (1H, bs) 7,80-7,68 (2H, m) 7,55-7,39 (3H, m) 7,35-7,22 (3H, m) 7,11-6,98 (3H, m) 4,68 (1H, septeto, J= 5, 9 Hz) 1,32 (6H, d, J = 5,9 Hz).

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Ejemplo 56

Ácido 5-(4-terc-Butyfenil)-1-(4-ciclopentoxifenil)1H-indol-2-carboxílico

El compuesto del título se prepara de acuerdo con el Ejemplo 1 (b) a partir de éster del ácido 5-(4-terc-butilfenil)indol-2-carboxílico y de etilo (ver Ejemplo 1 (a)) y 1-bromo-4-ciclopentoxibenceno (ver Ejemplo 48 (a)), seguida por hidrólisis del éster de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 35, Método 3, paso (b).

200 mHz, ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}, ppm) \delta 12,77 (1H, s) 7,96 (1H, d, J = 1,1 Hz) 7,60-7,50 (3H, m) 7,46-7,40 (3H, m) 7,28-7,20 (2H, m) 7,07-6,98 (3H, m) 4,90-4,82 (1H, m) 2,01-1,55 (8H, m) 1,29 (9H, s).

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Ejemplo 57

Sal de sodio de ácido 5-(4-terc-Butilfenil)-1(5-ciclopentilaminopirid-2-il)-1H-indol-2-carboxílico

El compuesto del título se prepara de acuerdo con el Ejemplo I (b) de éster del ácido 5-(4-terc-butilfenil)indol-2-carboxílico y de etilo (ver Ejemplo 1 (a)) y 6-bromopirid-3-il)ciclopentilamina (ver Ejemplo 45 (b)), seguida por hidrólisis del éster de acuerdo con el Ejemplo 45 (d).

200 mHz, ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}, ppm) \delta-7.81-7.74 (2H, m) 7.59-7.54 (2H, m) 7.44-7.39 (2H, m) 7.31 (1H, dd, J= 8.6, 1.5 Hz) 7.17 (1H, d, J= 8.6 Hz) 6.98-6.97 (2H, m) 6.72 (1H, s) 5.89 (1H, d, J=6.4 Hz) 3.80-3.65 (1H, m) 1.99-1.89 (2H, m) 1.74-1.43 (6H, m) 1.29 (9H, s).

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Ejemplo 58

Ácido 5(4-terc-Butilfenil)-1-(6-ciclopentoxipirid-3-il)1H-indol-2-carboxílico

El compuesto del título se prepara de acuerdo con el Ejemplo 1 (b) a partir del éster del ácido 5(4-terc-butilfenil)indol-2-carboxílico y de etilo (ver Ejemplo 1 (a)) y 5-bromo-2-ciclopentoxipiridina (ver Ejemplo 36 (b)), seguida de hidrólisis del éster de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 35, Método 3, el paso (b).

200 mHz, ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}, ppm) \delta 12.95-12.80 (1H, br s) 8.20-8.19 (1H, m) 8.00-7.99 (1H, m) 7.77-7.71 (1H, m) 7.62-7.56 (3H, m) 7.49-7.45 (3H, m) 7.12-7.07 (1H, m) 6.90 (1H, d, J= 8.8 Hz) 5.48-5.39 (1H, m) 2.05-1.61 (8H, m) 1.31 (9H, s).

\newpage

Ejemplo 59

Ácido 5-(4-terc-Butilfenil)-1-(4-ciclopentoxi-3-nitrofenil)1H-indol-2-carboxílico (a) 4-Bromo-1-ciclopentoxi-2-nitrobenceno

Para una mezcla de 4-bromo-2-nitrofenol (1,0 g, 4,6 mMol), ciclopentanol (600 mg, 7,0 mMol) y Ph_{3}P (1,47 g, 5.6 mMol) en THF (50 ml) a 0ºC fue por porciones adicionado diisopropilazodicarboxilato (1,52 g, 7,5 mMol) en THF (10 ml) y la mezcla resultante se deja de agitar toda la noche a la temperatura ambiental. El retiro del solvente y la purificación junto a cromatografía sobre gel de sílice proporciona el compuesto del título (1,24 g, 94%).

(b) Ácido 5-(4-terc-Butilfenil)-1-(4-ciclopentoxi-3-nitrofenil)-1H-indol-2-carboxílico

El compuesto del título se prepara de acuerdo con el Ejemplo 1 (b) a partir del éster del ácido 5-(4-terc-builfenil) indol-2-carboxílico y de etilo (ver Ejemplo 1 (a)) y 4-bromo-1-ciclopentoxi-2-nitrobenceno (ver el paso (a) en lo anterior), seguida por hidrólisis del éster de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 35, Método 3, paso (b).

200 mHz, ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}, ppm) \delta 7,91-7,85 (2H, m) 7,61-7,39 (7H, m) 7,15-7,08 (2H, m) 5,15-5,07 (1H, m) 1,98-1,61 (8H, m) 1,31 (9H, s).

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Ejemplo 60

Ácido 5-(4-terc-Butilfenil)-1-(4-isopropoxi-3-nitro-fenil)1H-indol-2-carboxílico (a) 4-Bromo-1-isopropoxi-2-nitrobenceno

Una mezcla de 4-bromo-2-nitrofenol (2.17 g, 10 mMol), 2-bromopropano (2,44 g, 20 mMol), KOH (2,24 g, 40 mMol) y 18-epítome-6 (224 mg, 1,0 mMol) en benceno (100 ml) es calentada a reflujo por 4 h. El enfriamiento a temperatura ambiente, la concentración y la purificación por cromatografía proporciona el compuesto del título (1,59 g, 61%).

(b) Ácido 5-(4-terc-Butilfenil-1-(4-isopropoxi-3-nitrofenil)-1H-indol-2-carboxílico y de etilo

El compuesto del título e se prepara de acuerdo con el Ejemplo 1 (b) a partir del éster del ácido 5-(4-terc-butilfenil)indol-2-carboxílico y de etilo (ver Ejemplo 1 (a)) y 4-bromo-1-isopropoxi-2-nitrobenceno (ver el paso (a) en lo anterior), seguida por hidrólisis del éster de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 35, Método 3, paso (b).

200 mHz, ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}, ppm) \delta 13.1-12.8 (1H, br s) 8.01-7.95 (2H, m) 7.69-7.44 (8H, m) 7.15 (1H, d, J= 8.8 Hz) 4.91 (1H, septet, J= 6.0 Hz) 1.35 (6H, d, J= 6.0 Hz) 1.30 (9H, s).

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Ejemplo 61

Ácido 5-(4-terc-Butilfenil)-1-quinolin-3-il-1H-indol-2-carboxílico

El compuesto del título se prepara de acuerdo con el Ejemplo 8 (c) a partir del éster del ácido 5-(4-terc-butilfenil)indol-2-carboxílico y de etilo (ver Ejemplo 1 (a)) y el ácido quinolino-3-borónico, seguido por hidrólisis del ester de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 35, Método 3, paso (b).

200 mHz, ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}, ppm) \delta-13.05 (1H, s) 8.90 (1H, d, J=2.5 Hz) 8.58 (1H, d, J=2.4 Hz) 8.18-8.07 (3H, m) 7.92-7.84 (1H, m) 7.77-7.69 (1H, m) 7.64-7.57 (4H, m) 7.51-7.46 (2H, m) 7.23 (1H, d, J=8.8 Hz) 1.32 (9H, s).

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Ejemplo 62

Ácido 5(4-terc-Butilfenil)-1-(4-clorofenil)indol-2-carboxílico y de etilo

El compuesto del título se prepara de acuerdo con el Ejemplo 8 (c) del éster de 5(4-terc-butilfenil) de etilo (ver Ejemplo 1 (a)) y el ácido 4 clorofenilborónico, seguido por hidrólisis del éster de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 35, Método 3, paso (b).

200 mHz, ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}, ppm) \delta 12,94-12,87 (1H, s de br) 8,03-7,98 (1H, m) 7,66-1,36-1,28 (9H, m) de 7,54 (5H, m) 7,53-7,41 (5H, m) 7,17-7,08 (1H, m).

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Ejemplo 63

Ácido 5-(4-terc-Butilfenil)-1-(3,5-diclorofenil)-1H indol-2-carboxílico

El compuesto del título se prepara de acuerdo con el Ejemplo 8 (c) del éster del ácido 5-(4-terc-butilfenil)indol-2-carboxílico y de etilo (ver Ejemplo 1 (a)) y el ácido 3,5-diclorofenilborónico, seguido por la hidrólisis del éster de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 35, Método 3, paso (b).

200 mHz, ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}, ppm) \delta 13,02-12,96 (1H, s de br) 8,03-7,99 (1H, m) 7,78-7,754 (1H, m) 7,65-7,56 (5H, m) 7,52-7,43 (3H, m) 7,21-7,14 (1H, m) 1,34-1,27 (9H, m).

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Ejemplo 64 Ácido 5-(4 terc-Butilfenil)-1-(4-ciclohexilfenil)1H-indol-2-carboxílico

El compuesto del título se prepara de acuerdo con el Ejemplo 8 (c) del éster de ácido 5-(4-terc-butilfenil)indol-2-carboxílico y de etilo (ver Ejemplo 1 (a)) y el ácido 4-ciclohexanfenilborónico, seguido por la hidrólisis del éster de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 35, Método 3, paso (b).

200 mHz, ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}, ppm) \delta 12,8-12,7 (1H, s de br) 7,99-7,96 (1H, m) 7,60-7,41 (6H, m), 7,40-7,33 (2H, m) 7,30-7,24 (2H, m) 7,06 (1H, d, J = 8,8 Hz) 2,67-2,52 (1H, m solapamiento con la señal DMSO) 1,95-1,16 (10H, m) 1,30 (9H, s).

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Ejemplo 65

Los compuestos del título de los ejemplos fueron evaluados en la prueba biológica descrita anteriormente y se encuentra que presentan la inhibición del 50% de mPGES-1 a una concentración de 10 mM o inferior. Por ejemplo, para los siguientes compuestos de los ejemplos, fue observada el 50% de la inhibición:

Ejemplo 1:: 62 nm:

Ejemplo 9:: 610 nm:

Ejemplo 33:: 390 nm:

Ejemplo 36:: 1100 nm

Ejemplo 64:: 170 nm

Claims

1. Un compuesto de la fórmula 1,

9

en la que.

X representa un grupo H ó halo;

R' representa un grupo arilo o un grupo heteroarilo, ambos de los cuales son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados entre A;

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uno de los grupos R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} representa un grupo arilo o un grupo heteroarilo (ambos son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados entre A) y:

a) los otros grupos son independientemente seleccionados entre hidrógeno, un grupo G^{1}, un grupo arilo, heteroarilo (en los cuales los dos últimos 2 grupos opcionalmente son sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados entre A), grupo alquilo C_{1-8} y un heterocicloalquilo (en los cuales los dos últimos grupos son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados entre G^{1} y/o Z^{1}); y/o

b) Cualquiera de los dos otros grupos que son adyacentes sí están opcionalmente unidos para formar, al mismo tiempo dos átomos del anillo de benceno esencial en el compuesto de la fórmula 1, un anillo de 3 hasta 8 miembros, opcionalmente contiene de 1 a 3 heteroátomos y/o 1 a 3 dobles enlaces, en los cuales el anillo por sí mismo es sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, -R^{6}, -OR^{6} y =O;

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A representa, en cada caso que se mencionó anteriormente

II) grupo alquilo C_{1-8} ó uno heterocicloalquilo, ambos de los cuales son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados entre G^{1} y/o Z^{1};

III) un grupo G^{1}; o

IV) dos sustituyentes A que pueden estar enlazados, junto con al menos dos átomos (e.g. adyacentes) del grupo arilo o grupo heteroarilo al que los dos sustituyentes A están enlazados; un anillo adicional de 3 a 5 miembros, del que el anillo opcionalmente contiene 1 to 3 hetereoátomos y/o 1 a 2 dobles enlaces, y el cual está opcionalmente sustituido por halo o alquilos C_{1-8}, del cual el último grupo está opcionalmente sustituido por halo;

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R^{6} representa, en cada caso mencionado anteriormente:

I) hidrógeno;

III) grupo alquilo C_{1-8} o un heterocicloalquilo, ambos de los cuales son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados entre G^{1} y/o Z^{1};

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G^{1} representa, en cada caso cuando es mencionado anteriormente, halo, ciano, -N_{3}, -NO_{2}, -ONO_{2} ó -A^{1}-R^{7};

en el que A^{1} representa un simple enlace o un grupo espaciador seleccionado entre -C(O)A^{2}-, -S(O)_{n}A^{3}-, -N(R^{8})A^{4}- o -OA^{5}-, en el que:

A^{2} y A^{3} independientemente representan un simple enlace, -O-, -N(R^{8})- ó -C(O)-;

A^{4} y A^{5} independientemente representan un simple enlace, -C(O)-, -C(O)N(R^{8})-, -C(O)O-, -S(O)_{n}- ó -S(O)_{n} N (R^{8})-;

Z^{1} representa, en cada caso cuando se mencionó anteriormente, =O, =S, =NOR^{7}, =NS(O)_{n}N(R^{8})(R^{7}), =NCN ó =C(H)NO_{2};

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B representa en cada caso cuando se mencionó anteriormente:

I) un grupo arilo o un grupo heteroarilo, ambos de los cuales son opcionalmente sustituidos por uno o mas sustituyentes seleccionados entre G^{2}, metilenedioxi, difluormetilenedioxi y/o dimetilmetilenedioxi;

II) un grupo alquilo C_{1-8} o heterocicloalquilo, ambos de los cuales son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados entre G^{2} y/o Z^{2};

III) un grupo G^{2}; o

IV) un grupo metilenedioxi, diflurometilenedioxi o dimetilmetilenedioxi;

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G^{2} representa, en cada caso mencionado anteriormente, halo, ciano, -N_{3}; -NO_{2}, -ONO_{2} ó -A^{6}-R^{9};

en el que A^{6} representa un simple enlace o un grupo espaciador seleccionado entre C0) A^{7}-S(O)_{n} A^{8}-, -N(R^{10})A^{9}- ó -OA^{10}, en el que:

A^{7} y A^{8} independientemente representan un simple enlace, -O-, -N(R^{10})- o -C(O);

Z^{2} representa, en cada caso mencionado anteriormente, =O. =S, =NOR^{9}, =NS(O)_{n} N (R^{10}) (R^{9}), =NCN ó =C(H)NO_{2};

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R^{7}, R^{8}, R^{9} y R^{10} son independientemente seleccionados entre:

i) Hidrógeno;

ii) un grupo arilo o un grupo heteroarilo, ambos de los cuales son opcionalmente sustituidos por uno o mas sustituyentes seleccionados entre G^{3}, metilenedioxi, difluormetilenedioxi y/o dimetilmetilenedioxi;

iii) grupo alquilos C_{1-8} o 2 heterocicloalquilos, ambos de los cuales son opcionalmente sustituidos por G^{3} y/o Z^{3}; o

cualquier par entre R^{7} y R^{8}, o R^{9} y R^{10} puede = por ejemplo cuando se presentan sobre el mismo ó sobre átomos adyacentes, estar enlazados juntos para formar con aquellos, u otros átomos relevantes, un anillo adicional de 3 a 8 miembros, opcionalmente contienen desde 1 hasta 3 heteroátomos y/o 1 a 3 dobles enlaces, en el que el anillo es opcionalmente sustituido por uno ó más sustituyentes seleccionados entre G^{3} y/o Z^{3};

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G^{3} representa, en cada caso mencionado anteriormente, halo, ciano, -N_{3}, -NO_{2}, -ONO_{2} ó -A^{11}-R^{11};

en el que A^{11} representa un simple enlace o un grupo espaciador seleccionado entre -C(O)A^{12}-, S(O)_{n}A^{13}-, -N(R^{12})A^{14}- o -OA^{15}-, en el que:

A^{12} y A^{13} independientemente representan un simple enlace,-O-, -N(R^{12})- o -C(O)-

A^{14} y A^{15} independientemente representan un simple enlace, -C(O)-, -C(O)N(R^{12})-, -C(O)O-,-S(O)_{n}- ó -S(O)_{n}N(R^{12})-;

Z^{3} representa, en cada caso mencionado anteriormente, =O, =S, =NOR^{11}, =NS(O)_{n} N(R^{12})(R^{11}), =NCN ó =C(H)NO_{2};

n representa, en cada caso mencionado anteriormente, 1 o 2;

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R^{11} y R^{12} son independientemente seleccionados entre:

i) hidrógeno;

ii) un grupo alquilo C_{1-6} o heterocicloalquilo, ambos grupos son opcionalmente sustituidos por uno ó más sustituyentes seleccionado entre halo, alquilos C_{1-4}, -N(R^{13})(R^{14}), -O(R^{13}) y =O; y

iii) un grupo arilo o un grupo heteroarilo, ambos de los cuales son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, alquilos C_{1-4}, -N (R^{13})(R^{14}) y -O(R^{13}); o

cualquier par R^{11} y R^{12} que puede, por ejemplo estar presente sobre el mismo átomo del anillo ó sobre los átomos adyacentes, y son enlazados juntos para formar con estos, u otros átomos relevantes, con un anillo adicional de 3 hasta 8 miembros, que opcionalmente contiene de 1 a 3 heteroátomos y/o 1 a 3 dobles enlaces, en el que el anillo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, alquilos C_{1-4}, -N(R^{13})(R^{14}), -O(R^{13}) y =O;

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R^{13} y R^{14} son independientemente seleccionados entre hidrógeno y alquilos C_{1-4}, en cual el último grupo está opcionalmente sustituido por uno o más grupos halo;

O una sal farmacéuticamente de éstos,

Con la condición de que cuando R^{2}, R^{4} y R^{5} todos representan H, R^{3} representa un fenilo sustituido, R^{6} representa etilo, y X representa H o C^{1}, y luego R^{1} no representa 2,4-dinitrofenilo.

2. Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 1, en el que:

A^{2} y A^{3} independientemente representan un simple enlace, -O- ó -N(R^{8})-;

Z^{1} representa, en cada caso que se mencionó anteriormente, =O,=NOR^{7}, =NS(O)_{n}N(R^{8})(R^{7}),=NCN ó =C(H)NO_{2},

A^{7} y A^{8} independientemente representan un simple enlace, -O- ó -N(R^{10})-;

Z^{2} representa, en cada caso que se mencionó anteriormente, =O,=NOR^{9}, =NS(O)_{n}, N(R^{10})(R^{9}),=NCN, =C(H)NO_{2};

A^{12} y A^{13} independientemente representan un simple enlace, -O- ó -N(R12)-; y/o

Z^{3} representa, en cada caso que se mencionó anteriormente, =O, =NOR^{11}, =NS(O)_{n} N(R^{12})(R^{11}), =NCN o =C(H) NO_{2}.

3. Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 1 o reivindicación 2, en el que X representa H, Cl o Br.

4. Un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que n representa 2.

5. Un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que A representa G^{1}.

6. Un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que G1 representa ciano, halo,-NO_{2} o-A^{1}-R^{7}.

7. Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 6, en el que G^{1} representa NO_{2} ó -A^{1}-R^{7}.

8. Un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que A^{1} representa -C(O)A^{2}, un simple enlace, -S(O)_{2} A^{3}, N(R^{8}) A^{4} ó -OA^{5}-.

9. Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 8, en el que A^{1} representa un simple enlace, -S(O)_{2}A^{3}, -N(R^{8})A^{4}- ó -OA^{5}-.

10. Un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que A^{2} representa -N(R^{8}).

11. Un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que A^{4} representa un simple enlace ó -C(O)-.

12. Un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el que A^{3} y A^{5} representan independientemente un simple enlace.

13. Un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R^{7} representa hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6} o un grupo heterocicloalquilo, en el que los dos últimos grupos son opcionalmente sustituidos junto a uno o más sustituyentes seleccionados entre G^{3}.

14. Un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R^{8} representa hidrógeno o alquilos C_{1-6}, en el que el último grupo es sustituido por uno o más sustituyentes opcionalmente seleccionados de G^{3}.

15. Un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que G^{3} representa halo o -A^{11}-R^{11}.

16. Un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que A^{11} representa un simple enlace, -C(O)A^{12}, -N(R^{12})- ó -O-.

17. Un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que A^{12} representa -O- ó -N(R^{12})-.

18. Un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R^{11} representa hidrógeno o alquilos C_{1-3}, o R^{11} y R^{12} están enlazados para formar un anillo de 5 a 6 miembros que contienen un heteroátomo adicional, en el que el anillo es opcionalmente sustituido por un grupo alquilo C_{1-3}.

19. Un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el que R^{1} representa fenilo, naftilo, quinolinilo o piridilo opcionalmente sustituidos.

20. Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 19, en el que R^{1} representa fenilo, naftilo o piridilo.

21. Un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R^{2} representa G^{1} o hidrógeno;

22. Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 21, en el que R^{2} representa hidrógeno.

23. Un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, y en el que R^{3} y R^{4} independientemente representan G^{1}, hidrógeno o un grupo fenilo, piridilo ó pirimidinilo opcionalmente sustituidos.

24. Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 13, en el que R^{3} y R^{4} independientemente representan hidrógeno o un grupo fenilo o piridilo opcionalmente sustituidos.

25. Un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que al menos uno entre R^{3} y R^{4} opcionalmente representa un arilo o heteroarilo sustituido, y hasta el otro representa G^{1} o hidrógeno.

26. Un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 23 a 25, en el que R^{3} o R^{4} representan un grupo fenilo, piridilo o pirimidinilo, opcionalmente sustituidos, entonces los otros sustituyentes sobre el anillo esencial del benceno del indol de la fórmula I (i.e. R^{2}, R^{5} y R^{3} o R^{4} (como sea apropiado)) independientemente representan H o G^{1}.

27. Un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 19, 20 ó 23 hasta 26, en el que los sustituyentes opcionales son seleccionados entre ciano, -C(O)N(R^{15})R^{16}, heterocicloalquilos que contienen opcionalmente uno o más insaturaciones y opcionalmente sustituidos por uno o mas grupos halo o alquilos C_{1-3} opcionalmente sustituidos en el heteroarilo por uno o mas grupos halo o alquilos C_{1-3}, -NO_{2}, halo, alquilo C_{1-6} (en que el grupo alquilo puede ser lineal o ramificado, cíclico, parcialmente cíclico, insaturado y/u opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados entre halo, -C(O)OR^{15} y -OR^{15}), -OR^{15}, -N(R^{15})R^{16} y -S(O)_{2}R^{15}, en donde R^{15} y R^{16} independientemente representan un grupo H, heterocicloalquilos opcionalmente sustituidos por uno ó mas grupos alquilos C_{1-4}, o alquilos C_{1-6}, en el que el grupo alquilo es opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, -OR^{17}: -N(R^{18})R^{19}, -C(O)OR^{17} y -C(O)N(R^{18})R^{19}, en el que R^{17}, R^{18} y R^{19} independientemente representa H, alquilos C_{1-6}, en el que los grupos alquilos son opcionalmente sustituidos por uno o mas grupos halo, o R^{18} y R^{19} están enlazados para formar un anillo de 4 a 8 miembros que opcionalmente contienen 1 a 2 heteroátomos adicionales, en el que anillo está opcionalmente sustituido por un grupo alquilo C_{1-3}.

28. Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 27, en el que los sustituyentes opcionales son seleccionados entre -NO_{2}, halo, alquilos C_{1-6} (en los que el grupo alquilo puede ser lineal o ramificado, cíclico, parcialmente cíclico, insaturado y/o opcionalmente sustituidos con uno ó mas grupos seleccionados entre halo, -C(O)OR^{15} y OR^{15}), -OR^{15}, -N(R^{15})R^{16} y -S(O)_{2}R^{15}, en el que R^{15} y R^{16} independientemente representan, H, un grupo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por uno ó mas grupos alquilos C_{1-4}, o alquilos C_{1-6}, en el que el grupo alquilo está opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados entre halo, -OR^{17}, -N(R^{18})R^{19}, -C(O)OR^{17} y -C(O)N(R^{18})R^{19}, en el que R^{17}, R^{18} y R^{19} independientemente representan H, alquilos C_{1-6}, en el que los grupos alquilos son opcionalmente sustituidos por uno o mas grupos halo, o R^{18} y R^{19} están enlazados para formar un anillo de 4 a 8 miembros que opcionalmente contiene 1 a 2 heteroátomos adicionales, en donde el anillo está opcionalmente sustituido por un grupo alquilo C_{1-3}.

29. Un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R^{6} representa hidrógeno.

30. Un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a 29, pero sin la condición, o una sal farmacéuticamente aceptable de estos para usar como un fármaco.

31. Una formulación farmacéutica incluyendo un compuesto como se define en una de las reivindicaciones de la 1 a 29, pero sin la condición, o una sal farmacéuticamente aceptable, en una mezcla con un adyuvante, diluente o vehículo farmacéuticamente aceptables.

32. El uso de un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29, pero sin la condición, o una sal aceptable farmacéuticamente de estos, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad, en la que es requerida la inhibición de la actividad de prostaglandina E microsómica sintasa-1, leucotrieno C_{4} sintasa y/o proteína activando 5-lipoxigenasa.

33. Un uso como se reivindica en la reivindicación 32, en el que la inhibición de la actividad de prostaglandina E microsómica sintasa-1 es deseada y/o requerida.

34. Un uso que se reivindica en la reivindicación 32 o 33, en el que la enfermedad es inflamación.

35. Un uso como el que se reivindica en la reivindicación 34 en el que las enfermedades son enfermedad inflamatoria del intestino, intestino irritable, migraña, dolor de cabeza, dolor de espalda, fibromialgia, trastorno miofacial, infección viral, infección bacteriana, infección fúngica, dismenorrea, de glúteos, procedimientos quirúrgico o dental, malignas, aterosclerosis, gota, artritis, osteoartritis, artritis juvenil, artritis reumatoide, fiebre, espondilitis anquilomatoisis, lupus sistémico eritomatoso, vasculitis, pancreatitis, nefritis, bursitis, conjuntivitis, iritis, esclerósis, uveitis, cicatrización de lesiones, dermatitis, eczema, psoriasis, apoplejía, diabetes mellitus, trastornos neurodegenerativos, enfermedad autoinmune, osteoporosis, asma, enfermedad crónica pulmonar, fibrosis pulmonar, trastornos alérgicos, rinitis, úlceras, enfermedad coronaria del corazón, sarcoidosis, dolor inflamatorio, síndrome de hiperprostaglandina E, síndrome Bartter clásico, enfermedad de Hodgkin, conducto persistente, cualquier otra enfermedad con un componente inflamatorio, enfermedad de Pager o enfermedad 2 periodontal.

36. Una combinación de un producto que consta de:

(A) Un compuesto 28 definido en una de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29, pero sin la condición, o una sal farmacéuticamente aceptable de estas; y

(B) otro agente terapéutico que es útil en el tratamiento de la inflamación,

en el que cada uno de componentes (A) y (B) es formulado en mezcla con un adyuvante, diluente o vehículo farmacéuticamente aceptables.

37. Un producto de combinación como se reivindica en la reivindicación 36 que comprende una formulación farmacéutica incluyendo un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 29, pero sin la condición, o una sal farmacéuticamente aceptable de estas, otro agente terapéutico que es útil en el tratamiento de la inflamación, y un adyuvante, diluente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

38. El producto de combinación como se reivindica en la reivindicación 36 que comprende un equipo de partes comprendiendo componentes:

(a) una formulación farmacéutica que incluye un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29, pero sin la condición, o 2 sales farmacéuticamente aceptables de estas, en mezcla con un adyuvante, diluente o vehículo farmacéuticamente aceptable; y

(b) una formulación farmacéutica incluyendo otro agente terapéutico que es útil en el tratamiento de la inflamación en mezcla con un adyuvante, diluente o vehículo farmacéuticamente aceptable,

los cuales componentes (a) y (b) son cada uno provistos en una forma que sea apropiada para la administración en combinación con el otro.

39. Un proceso para la preparación de un compuesto como se define en la reivindicación 1, el cual comprende:

(i) para compuestos de la fórmula I en el que X representa halo, la reacción de un compuesto de la fórmula I en la que X representa que H, con un reactante o mezcla de reactantes conocida como ser una fuente de iones haluro;

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(ii) para compuestos de la fórmula I en el que X representa H, la reacción de un compuesto de la fórmula II.

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En la que R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son como se definen en la Reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula III,

IIIR^{1}L^{1}

en la que L^{1} representa un grupo saliente apropiado tal como se define en la Reivindicación 1:

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(iii) para compuestos de la fórmula I en la que representa H, la reacción de un compuesto de la fórmula IV,

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en la que L^{3} representa L^{1} o L^{2}, en la que L^{2} representa un grupo saliente apropiado, y es fijado a uno ó más átomos de carbono del anillo benzenoide del indol, y las posiciones restantes del anillo benzenoide son sustituidas con 1 a 3 de los sustituyentes R^{2}-R^{5} (dependiendo del numero de sustituyentes L^{3}), R^{2}-R^{5} representa uno cualquiera de los sustituyentes, i.e. R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5}, que ya están presentes en ese anillo (como sea apropiado), y L^{1} es como se define anteriormente, y R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son como se definen en la Reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula V,

VR^{20}L^{4}

en la que R^{20} representa R^{2}, R^{3}, R^{4} o R^{5} (como sea apropiado), y L^{4} representa L^{1} (cuando L^{3} representa L^{2}) o L^{2} (cuando L^{3} representa L^{1}), son como se definió anteriormente.