JP2008502669A - 炎症の治療に有用なインドール類 - Google Patents

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Abstract

Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が明細書に記載した意味を有する式(Ｉ)の化合物、及びその薬学的に許容可能な塩が提供されるもので、該化合物は、ミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ-１の活性阻害が所望され、及び／又は必要とされる疾患の治療において、特に炎症の治療において有用である。

Description

(発明の分野)
本発明は、エイコサノイド及びグルタチオンの代謝における膜結合タンパク質（ＭＡＰＥＧ）ファミリーに属する酵素の阻害剤として有用な化合物である新規な薬学的に有用な化合物に関する。ＭＡＰＥＧファミリーのメンバーには、ミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ-１(ｍＰＧＥＳ-１)、５-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）、ロイコトリエンＣ４シンターゼ及びミクロソームグルタチオンＳ-トランスフェラーゼ（ＭＧＳＴ１、ＭＧＳＴ２及びＭＧＳＴ３）が含まれる。本化合物は呼吸器疾患を含む炎症疾患の治療において潜在的有用性がある。また本発明は、このような化合物の医薬としての使用、それらを含む薬学的組成物、及びその製造のための合成経路にも関する。
(発明の背景)
その性質が炎症性である多くの疾患／障害がある。炎症症状の現在の治療に伴う主要な問題の一つは効能の欠如及び／又は副作用(実際の又はそのように思われているもの)の発生である。
人々に影響を与える炎症疾患には、喘息、炎症性大腸炎、関節リウマチ、変形性関節症、鼻炎、結膜炎及び皮膚炎が含まれる。
炎症はまた痛覚の一般的な原因でもある。炎症性痛覚は多くの理由、例えば乾癬、外科処置又は他の外傷によっても生じるおそれがある。更に、悪性腫瘍及び循環器疾患を含む幾つかの疾患は、患者の総合的症状に加えて、炎症性要素も有することが知られている。
喘息は炎症と気管支収縮の双方の要素を含む気道の疾患である。喘息の治療法は症状の重症度に基づいている。軽い症例では、治療しないか、又は気管支収縮の要素に影響するβ-アゴニストの吸入で治療されるだけであり、より重症の喘息は典型的には大方は性質が抗炎症性であるコルチコステロイドを定期的に吸入させることで治療される。
炎症性及び気管支収縮成分を伴う気道の他の一般的な疾患は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）である。該疾患は潜在的に致命的であり、症状の罹患率及び死亡率はかなりである。現在のところ、該疾患の進行を変えることができる既知の薬理学的治療法はない。
シクロオキシゲナーゼ(ＣＯＸ)酵素には２つの形態があり、一つは、多くの細胞及び組織で構成的に発現するもの(ＣＯＸ-１)で、もう一つは、炎症反応中、サイトカイン類等の炎症誘導刺激物により誘発されるもの(ＣＯＸ-２)である。
ＣＯＸはアラキドン酸を不安定な中間プロスタグランジンＨ２(ＰＧＨ２)に代謝する。ＰＧＨ２は、ＰＧＥ２、ＰＧＦ２α、ＰＧＤ２、プロスタサイクリン及びトロンボキサンＡ２を含む他のプロスタグランジン類に更に代謝される。これらのアラキドン酸代謝産物は、炎症誘発作用を含む明白な生理学的及び病態生理学的活性を有することが知られている。
特に、ＰＧＥ２は強力な炎症誘発媒介物であること、更には発熱や痛覚を誘発することが知られている。従って、「ＮＳＡＩＤｓ」(非ステロイド性抗炎症剤)及び「コキシブ(coxibs)」(選択的ＣＯＸ-２阻害剤)を含む多くの薬剤が、ＰＧＥ２の形成を阻害する観点から開発されている。これらの薬剤は、ＣＯＸ-１及び／又はＣＯＸ-２を阻害し、それによってＰＧＥ２の形成を低減させることにより、主として作用する。
しかしながら、ＣＯＸを阻害することで、アラキドン酸の全ての代謝産物の形成が低減してしまう結果になり、該代謝産物の幾つかは有益な効果を有していることが知られているために、不具合を有する。この点を考慮し、ＣＯＸを阻害することにより作用する薬剤は、有害な生物学的効果を引き起こす原因となることが知られ、及び／又は推察される。例えば、ＮＳＡＩＤにより、ＣＯＸを非選択的に阻害すると、胃腸に副作用が生じ、血小板及び腎機能に影響を与えるおそれがある。そのような胃腸での副作用を低減させながら、コキシブによりＣＯＸ-２を選択的に阻害する場合でさえ、心臓血管に問題が生じると考えられている。
よって、上述したような副作用を生じることのない炎症疾患の代替治療は、病院においてはまさに有益である。特に、ＰＧＨ２の炎症誘導媒介物ＰＧＥ２への変換を(好ましくは選択的に)阻害する薬剤により、他の有益なアラキドン酸代謝産物の形成を低減させることなく、炎症反応が低下すると期待される。従って、このような阻害により、上述した所望しない副作用が軽減すると期待される。
ＰＧＨ２は、プロスタグランジンＥシンターゼ(ＰＧＥＳ)により、ＰＧＥ２に変換され得る。二つのミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ(ｍＰＧＥＳ-１及びｍＰＧＥＳ-２)と、一つの細胞質プロスタグランジンＥシンターゼ(ｃＰＧＥＳ)が記載されている。
ロイコトリエン類（ＬＴｓ）はＣＯＸ／ＰＧＥＳ経路におけるものとは異なる酵素群によってアラキドン酸から生成される。ロイコトリエンＢ４は強い前炎症性メディエータであることが知られている一方、システイニル含有ロイコトリエン類Ｃ４、Ｄ４及びＥ４（ＣｙｓＬＴｓ）が主として非常に強い気管支収縮剤であり、よって喘息の病理生物学に関与している。ＣｙｓＬＴｓの生物学的活性はＣｙｓＬＴ１及びＣｙｓＬＴ２と命名された二つのレセプターを通して媒介される。ステロイド類の代替物として、ロイコトリエンレセプターアンタゴニスト（ＬＴＲａｓ）が喘息の治療において開発されている。これらの薬剤は経口的に投与できるが、炎症を満足には調節しない。現在使用されているＬＴＲａｓはＣｙｓＬＴ１に対して高度に選択的である。喘息とおそらくはまたＣＯＰＤの良好な管理は、ＣｙｓＬＴレセプターの双方の活性が低減されるならば達成できるとの仮説をたてることができる。これは、非選択的なＬＴＲａｓを開発することにより達成することができるが、またＣｙｓＬＴｓの合成に関与する例えば酵素のようなタンパク質の活性を阻害することによっても達成することができる。これらのタンパク質のなかで、５-リポキシゲナーゼ、５-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）及びロイコトリエンＣ４シンターゼを挙げることができる。ＦＬＡＰ阻害剤はまた前炎症性ＬＴＢ４の生成を減少させるであろう。
ｍＰＧＥＳ-１、ＦＬＡＰ及びロイコトリエンＣ４シンターゼは、エイコサノイド及びグルタチオンの代謝における膜結合タンパク質(ＭＡＰＥＧ)ファミリーに属する。このファミリーの他のメンバーには、ミクロソームグルタチオンＳ-トランスフェラーゼ(ＭＧＳＴ１、ＭＧＳＴ２及びＭＧＳＴ３)が含まれる。概説には、P.-J. Jacobsson等 Am. J. Respir. Crit. Care Med. 161, S20 (2000)を参照のこと。ＭＡＰＥＧｓの一つに対するアンタゴニストとして調製された化合物はまた他のファミリーメンバーに対して阻害活性を示しうる。J. H Hutchinson等 J. Med. Chem. 38, 4538 (1995)及びD. Claveau等 J. Immunol. 170, 4738 (2003)を参照のこと。前者の論文は、そのような化合物が例えば５-リポキシゲナーゼのようなＭＡＰＥＧファミリーには属さないアラキドン酸カスケードにおけるタンパク質と顕著な交差反応性を示しうることを記述している。
よって、ｍＰＧＥＳ-１の作用を阻害することができ、よって特定のアラキドン酸代謝産物ＰＧＥ２の生成を低減することができる薬剤は、炎症の治療に有益であると思われる。更に、ロイコトリエン類の合成に関与するタンパク質の作用を阻害することができる薬剤はまた喘息及びＣＯＰＤの治療に有益であると思われる。
（従来技術）
ある種の特定の１(Ｎ)-フェニルインドール-２-カルボキシレート誘導体は、抗アレルギー剤の合成に有用である化学中間体としてRajur等 Ind. J. Chem Section B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry, 31B, 551 (1992)に開示されている。炎症疾患の治療におけるこれらの中間体の使用はこの文献には示唆されていない。
様々なインドール-２-カルボキシレート類とその誘導体は、国際特許出願国際公開第０１／３０３４３号、同第９６／０３３７７号、同第０１／００１９７号及び同第９９／３３８００号、米国特許第５１８９０５４号及び同第４９６０７８６号、欧州特許出願公開第４８３８８１号及び伊国特許第１３０３２６０号に開示されている。しかしながら、これらの文献の何れにも、炎症の治療におけるインドール-２-カルボキシレートの使用については、開示も示唆もされていない。
類似したインドール-２-カルボキシレート類は、国際特許出願国際公開第９９／０７６７８号、同第９９／０７３５１号、同第００／４６１９８号、同第００／４６１９７号、同第００／４６１９５号、同第００／４６１９９号、同第９６／１８３９３号、同第０２／３０８９５号、同第９９／０５１０４号、同第０１／３２６２１号及び同第２００５／００５４１５、米国特許第５０８１１４５号及び同第５０８１１３８号及び欧州特許出願公開第１６６５９１号及び同第９８５６６６号において、炎症の治療における使用可能性について開示されている。しかしながら、これらの文献の何れにも、芳香族基が環系にインドール窒素を介して直接結合しているそのような化合物は開示されていない。
国際特許出願国際公開第９４／１３６６２号及び欧州特許出願公開第１８６３６７号はまた炎症の治療において使用可能性のあるインドール類を記述している。しかしながら、これらの文献の何れにも、インドールのベンゼノイド部分が芳香環で置換されている化合物は開示も示唆もされていない。
国際特許出願国際公開第９４／１４４３４号、同第９９／４３６７２号、同第９８／０８８１８号、同第９９／４３６５４号及び同第９９／４３６５１号及び米国特許第６５００８５３号及び同第６６３０４９６号には、そのような潜在的な用途に対する構造的に類似のインドール類がまた開示されている。しかしながら、芳香環がインドール窒素を介して直接結合しているインドール-２-カルボキシレート類についてはこれらの文献の何れにも特定の開示はない。
（発明の開示）
本発明によれば、式Ｉ：
Figure 2008502669
[上式中、
ＸはＨ又はハロ基を表し；
Ｒ１は、アリール基又はヘテロアリール基で、その双方がＡから選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよいものを表し；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５基の一つは、アリール基又はヘテロアリール基（その双方はＡから選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよい）を表し、
ａ）他の基は、水素、Ｇ１、アリール基、ヘテロアリール基（後者の二つの基はＡから選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよい）、Ｃ１−８アルキル及びヘテロシクロアルキル基（後者の二つの基はＧ１及び／又はＺ１から選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよい）；及び／又は
ｂ）互いに隣接している任意の二つの他の基は結合して、式Ｉの化合物における必須のベンゼン環の二つの原子と共に、１から３のヘテロ原子及び／又は１から３の二重結合を含んでいてもよい３員から８員環を形成していてもよく、該環自体がハロ、-Ｒ６、-ＯＲ６及び＝Ｏから選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよく；
Ａは、上述した各々の場合において：
Ｉ）アリール基又はヘテロアリール基で、その双方がＢから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；
ＩＩ）Ｃ１−８アルキル又はヘテロシクロアルキル基で、その両方が、Ｇ１及び／又はＺ１から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；
ＩＩＩ）Ｇ１基を表し；又は
ＩＶ）２つのＡ置換基は、互いに結合して、２つのＡ置換基が結合しているアリール又はヘテロアリール基の少なくとも２つの（例えば隣接する）原子と共に、１〜３（例えば１又は２）のヘテロ原子及び／又は１〜２（例えば１）の二重結合を含んでいてもよく、ハロ又はＣ１−８アルキル（該基はハロによって置換されていてもよい）によって置換されていてもよい更なる３員から５員環を形成してもよく；
Ｒ６が、上述した各々の場合において：
Ｉ）水素；
ＩＩ）アリール基又はヘテロアリール基で、その双方がＢから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；又は
ＩＩＩ）Ｃ１−８アルキル又はヘテロシクロアルキル基で、その両方が、Ｇ１及び／又はＺ１から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいものを表し、
Ｇ１が、上述した各々の場合において、ハロ、シアノ、-Ｎ３、-ＮＯ２、-ＯＮＯ２又は-Ａ１-Ｒ７を表し；
ここでＡ１が、-Ｃ(Ｏ)Ａ２-、-Ｓ(Ｏ)ｎＡ３-、-Ｎ(Ｒ８)Ａ４-又は-ＯＡ５-から選択されるスペーサー基又は単結合を表し；
Ａ２及びＡ３が独立して単結合、-Ｏ-、-Ｎ(Ｒ８)-又は-Ｃ(Ｏ)-を表し；
Ａ４及びＡ５が独立して単結合、-Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ８)-、-Ｃ(Ｏ)Ｏ-、-Ｓ(Ｏ)ｎ-又は-Ｓ(Ｏ)ｎＮ(Ｒ８)-を表し；
Ｚ１が、上述した各々の場合において、=Ｏ、=Ｓ、=ＮＯＲ７、=ＮＳ(Ｏ)ｎＮ(Ｒ８)(Ｒ７)、=ＮＣＮ又は=Ｃ(Ｈ)ＮＯ２を表し；
Ｂが、上述した各々の場合において：
Ｉ）アリール基又はヘテロアリール基で、その双方がＧ２、メチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシ及び／又はジメチルメチレンジオキシから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの、
ＩＩ）Ｃ１−８アルキル又はヘテロシクロアルキル基で、その双方が、Ｇ２及び／又はＺ２から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；
ＩＩＩ）Ｇ２基；又は
ＩＶ）メチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシ又はジメチルメチレンジオキシを表し、
Ｇ２が、上述した各々の場合において、ハロ、シアノ、-Ｎ３、-ＮＯ２、-ＯＮＯ２又は-Ａ６-Ｒ９を表し；
ここで、Ａ６が、-Ｃ(Ｏ)Ａ７-、-Ｓ(Ｏ)ｎＡ８-、-Ｎ(Ｒ１０)Ａ９-又は-ＯＡ１０-から選択されるスペーサー基又は単結合を表し；ここで、
Ａ７及びＡ８が独立して単結合、-Ｏ-、-Ｎ(Ｒ１０)-又は-Ｃ(Ｏ)-を表し；
Ａ９及びＡ１０が独立して単結合、-Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１０)-、-Ｃ(Ｏ)Ｏ-、-Ｓ(Ｏ)ｎ-又は-Ｓ(Ｏ)ｎＮ(Ｒ１０)-を表し；
Ｚ２が、上述した各々の場合において、=Ｏ、=Ｓ、=ＮＯＲ９、=ＮＳ(Ｏ)ｎＮ(Ｒ１０)(Ｒ９)、=ＮＣＮ又は=Ｃ(Ｈ)ＮＯ２を表し；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は独立して
ｉ）水素；
ｉｉ）アリール基又はヘテロアリール基で、その双方がＧ３、メチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシ及び／又はジメチルメチレンジオキシから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；
ｉｉｉ）Ｃ１−８アルキル又はヘテロシクロアルキル基で、その双方が、Ｇ３及び／又はＺ３で置換されていてもよいものから選択され；又は
Ｒ７とＲ８、又はＲ９とＲ１０の任意の対は、例えば同一又は隣接原子上に存在する場合は、互いに結合して、それら又は他の関連原子と共に、１〜３のヘテロ原子及び／又は１〜３の二重結合を有していてもよい、更なる３員ないし８員環を形成してよく、該環はＧ３及び／又はＺ３から選択される一又は複数の置換基により置換されていてもよく；
Ｇ３が、上述した各々の場合において、ハロ、シアノ、-Ｎ３、-ＮＯ２、-ＯＮＯ２又は-Ａ１１-Ｒ１１を表し；
ここでＡ１１が、-Ｃ(Ｏ)Ａ１２-、-Ｓ(Ｏ)ｎＡ１３-、-Ｎ(Ｒ１２)Ａ１４-又は-ＯＡ１５-から選択されるスペーサー基、又は単結合を表し；ここで、
Ａ１２及びＡ１３が独立して単結合、-Ｏ-、-Ｎ(Ｒ１２)-又は-Ｃ(Ｏ)-を表し；
Ａ１４及びＡ１５が独立して単結合、-Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２)-、-Ｃ(Ｏ)Ｏ-、-Ｓ(Ｏ)ｎ-又は-Ｓ(Ｏ)ｎＮ(Ｒ１２)-を表し；
Ｚ３が、上述した各々の場合において、=Ｏ、=Ｓ、=ＮＯＲ１１、=ＮＳ(Ｏ)ｎＮ(Ｒ１２)(Ｒ１１)、=ＮＣＮ又は=Ｃ(Ｈ)ＮＯ２を表し；
ｎが、上述した各々の場合において、１又は２を表し；
Ｒ１１及びＲ１２は独立して
ｉ）水素；
ｉｉ）Ｃ１−６アルキル又はヘテロシクロアルキル基で、その双方が、ハロ、Ｃ１−４アルキル、-Ｎ(Ｒ１３)(Ｒ１４)、-Ｏ(Ｒ１３)及び=Ｏから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；及び
ｉｉ）アリール基又はヘテロアリール基で、その双方がハロ、Ｃ１−４アルキル、-Ｎ(Ｒ１３)(Ｒ１４)、-Ｏ(Ｒ１３)から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいものから選択され；又は
Ｒ１１とＲ１２の任意の対は、例えば同一又は隣接原子上に存在する場合は、互いに結合して、それら又は他の関連原子と共に、１〜３のヘテロ原子及び／又は１〜３の二重結合を有していてもよい、更なる３員ないし８員環を形成してよく、該環はハロ、Ｃ１−４アルキル、-Ｎ(Ｒ１３)(Ｒ１４)、-Ｏ(Ｒ１３)及び=Ｏから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１３及びＲ１４が水素及びＣ１−４アルキルから独立に選択され、その後者の基は一又は複数のハロ基によって置換されていてもよい］
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩であって、
但し、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５が全てＨを表し、Ｒ３は未置換のフェニルを表し、Ｒ６はエチルを表し、ＸはＨ又はＣｌを表す場合、Ｒ１は２,４-ジニトロフェニルを表さない化合物が提供され、この化合物と塩は以下「本発明の化合物」と称される。
薬学的に許容可能な塩には、酸付加塩及び塩基付加塩が含まれる。そのような塩は、一般的な手段、例えば、場合によっては溶媒中、又は塩が不溶性である媒質中において、式Ｉの化合物の遊離酸又は遊離塩基形態と、適切な酸又は塩基の一又は複数の等価物とを反応させ、続いて標準的な技術(例えば真空中、凍結乾燥又は濾過)を使用して、上記溶媒又は上記媒質を除去することによって生成させることができる。また塩は、塩の形態の本発明の化合物の対イオンを、例えば適切なイオン交換樹脂を使用して、他の対イオンと交換することによって調製することもできる。
本発明の化合物は二重結合を含んでいてもよく、よって各個々の二重結合についてＥ(entgegen 反対側)及びＺ(zusammen 同じ側)幾何異性体として存在しうる。全てのそのような異性体とその混合物が本発明の範囲に含まれる。
更に本発明の化合物はまた互変異性を示しうる。全ての互変異性形態とその混合物が本発明の範囲に含まれる。
本発明の化合物はまた一又は複数の不斉炭素原子を含んでいてもよく、従って光学及び／又はジアステレオ異性を示しうる。ジアステレオ異性体は、一般的な技術、例えばクロマトグラフィー又は分別晶出を使用して分離することができる。様々な立体異性体は、例えば分別晶出又はＨＰＬＣのような一般的な技術を使用して化合物のラセミ又は他の混合物の分離によって単離することができる。あるいは、所望の光学異性体は、ラセミ化又はエピマー化を引き起こさない条件下で適切な光学的に活性な出発材料を反応させ(すなわち「キラルプール」法)、続いて適切な段階で除去可能な「キラル補助基」と適切な出発材料とを反応させ、例えばホモキラル酸で誘導体化させ(すなわち、動力学的分割を含む分割)、その後に一般的な手段、例えばＨＰＬＣ又はシリカでのクロマトグラフィーにより、もしくは全て当業者に既知の条件下で、適切なキラル試薬又はキラル触媒と反応させることによりジアステレオ異性体誘導体が分離され得る。全ての立体異性体とその混合物が本発明の範囲に含まれる。
特段の特定がなされない限り、ここで定義されるＣ１−ｑアルキル基（ここで、ｑは範囲の上限である）は直鎖状鎖であり得、あるいは炭素原子の数が十分な場合（つまり、適当な場合は最小２又は３個)は分枝状鎖であり得、及び／又は環状（よって、Ｃ３−ｑシクロアルキル基を形成）であり得る。挙げることができるＣ３−ｑアルキル基には、単環又は二環アルキル基が含まれ、そのシクロアルキル基は更に架橋していてもよい。更に、炭素原子の数が十分な場合（つまり、最小４個）、そのような基はまた部分的に環状でありうる。そのようなアルキル基はまた飽和していてもよく、あるいは炭素原子の数が十分な場合（つまり、最小２個）不飽和で（例えばＣ３−ｑシクロアルケニル、Ｃ８シクロアルキニル、又はより特定的にはＣ２−ｑアルケニル又はＣ２−ｑアルキニル基を形成）あってもよい。更に、置換基が他の環状化合物である場合には、環状置換基が単原子を介してシクロアルキル基に結合されていてもよく、いわゆる「スピロ」化合物を形成する。
「ハロ」という用語は、ここで使用される場合は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含む。
挙げることができるヘテロシクロアルキル基には、環系の原子の少なくとも一つ（例えば１〜４）が炭素以外（つまりヘテロ原子）であり、環系の全原子数が３から１２の間（例えば５から１０の間）であるものが含まれる。更に、そのようなヘテロシクロアルキル基は飽和していても、一又は複数の二重及び／又は三重結合を含む不飽和であってもよく、例えばＣ２−ｑ（例えばＣ３−ｑ）ヘテロシクロアルケニル（ここでｑは範囲の上限である）又はＣ３−ｑヘテロシクロアルキニル基を形成するものであってもよい。挙げることができるＣ２−ｑヘテロシクロアルキル基には、アジリジニル、アゼチジニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロピロリル（２,５-ジヒドロピロリルを含む）、ジオキソラニル（１,３-ジオキソラニルを含む）、ジオキサニル（１,３-ジオキサニル及び１,４-ジオキサニルを含む）、ジチアニル（１,４-ジチアニルを含む）、ジチオラニル（１,３-ジチオラニルを含む）、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、モルホリニル、オキセタニル、オキシラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピロリニル、キヌクリジニル、スルホラニル、３-スルホレニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピリジル、チエタニル、チイラニル、チオラニル、チオモルホリニル、トリチアニル（１,３,５-トリチアニルを含む）、トロパニル等々が含まれる。挙げることができる他のヘテロシクロアルキル基には、７-アザビシクロ[２.２.１]ヘプタニル、６-アザビシクロ[３.１.１]ヘプタニル、６-アザビシクロ-[３.２.１]オクタニル、８-アザビシクロ[３.２.１]オクタニル、７-オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタニル及び６-オキサビシクロ[３.２.１]オクタニルが含まれる。挙げることができるヘテロシクロアルキル基には単環及び二環ヘテロシクロアルキル基が含まれ、該基は更に架橋されていてもよい。ヘテロシクロアルキル基上の置換基は、適切ならば、ヘテロ原子を含む環系の任意の原子上に位置し得る。更に、他の置換基が他の環状化合物である場合は、環状化合物は単一原子を介してヘテロシクロアルキル基に結合し、いわゆる「スピロ」化合物を形成していてもよい。ヘテロシクロアルキル基の結合点は、(適切ならば)ヘテロ原子を含む環系の任意の原子、又は環系の一部として存在し得る任意の縮合炭素環上の原子を介するものであり得る。ヘテロシクロアルキル基はまたＮ-又はＳ-酸化形態であってもよい。
疑念を避けるために、「二環」という用語は、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基において用いられる場合、第二の環が第一の環の二個の隣接する原子間に形成されているような基を意味する。「架橋」という用語は、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基において用いられる場合、二個の隣接する原子がアルキレン又はヘテロアルキレン鎖（適切な場合）の何れかによって結合している単環又は二環基を意味する。
挙げることができるアリール基はＣ６−１３（例えばＣ６−１０）アリール基を含む。そのような基は単環又は二環であってもよく、６〜１３（例えば１０）の環炭素原子を有し、その少なくとも一つの環が芳香族性である。Ｃ６−１３アリール基には、フェニル、ナフチル等々、例えば１,２,３,４-テトラヒドロナフチル、インダニル、及びインデニルが含まれる。アリール基の結合点は環系の任意の原子を介しうる。しかしながら、アリール基が二環又は三環である場合、それらは好ましくは芳香環を介して分子の残りに結合している。
挙げることができるヘテロアリール基には、５〜１０員のものが含まれる。そのような基は単環、二環又は三環であり得、環の少なくとも一つが芳香族性であり、環系の原子の少なくとも一個（例えば１〜４）が炭素以外（つまりヘテロ原子）である。挙げることができるヘテロアリール基には、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキセピニル、ベンゾジオキソリル（１,３-ベンゾジオキソリルを含む）、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチアゾリル（２,１,３-ベンゾチアゾリルを含む）、ベンゾオキサジアゾリル（２,１,３-ベンゾオキサジアゾリルを含む）、ベンゾオキサジニル（３,４-ジヒドロ-２Ｈ-１,４-ベンゾオキサジニルを含む）、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾモルホリニル、ベンゾセレナジアゾリル（２,１,３-ベンゾセレナジアゾリルを含む）、ベンゾチエニル、カルバゾリル、クロマニル、シノリニル、フラニル、イミダゾリル、イミダゾ[１,２-ａ]ピリジル、インダゾリル、インドリニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアジオリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル（１,５-ナフチリジニル及び１,８-ナフチリジニルを含む）、オキサジアゾリル（１,２,３-オキサジアゾリル、１,２,４-オキサジアゾリル及び１,３,４-オキサジアゾリルを含む）、オキサゾリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノリジニル、キノキサリニル、テトラヒドロイソキノリニル（１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリニル及び５,６,７,８-テトラヒドロイソキノリニルを含む）、テトラヒドロキノリニル（１,２,３,４-テトラヒドロキノリニル及び５,６,７,８-テトラヒドロキノリニルを含む）、テトラゾリル、チアジアゾリル（１,２,３-チアジアゾリル、１,２,４-チアジアゾリル及び１,３,４-チアジアゾリルを含む）、チアゾリル、チオクロマニル、チエニル、トリアゾリル（１,２,３-トリアゾリル、１,２,４-トリアゾリル及び１,３,４-トリアゾリルを含む）等々が含まれる。ヘテロアリール基上の置換基は適切ならばヘテロ原子を含む環系の任意の原子上に位置しうる。ヘテロアリール基の結合点は、（適切ならば）ヘテロ原子（例えば窒素原子）を含む環系の任意の原子、又は環系の一部として存在しうる任意の縮合炭素環上の原子を介するものであり得る。しかしながら、ヘテロアリール基が二環又は三環である場合、それらは好ましくは芳香環を介して分子の残りに結合する。ヘテロアリール基はまたＮ-又はＳ-酸化形態であってもよい。
挙げることができるヘテロ原子にはリン、ケイ素、ホウ素、テルル、好ましくはセレン、より好ましくは酸素、窒素及び／又は硫黄が含まれる。
疑念を避けるために、置換されていてもよいメチレンジオキシ基は、環系に結合している場合、環系の任意の２個の隣接原子間に形成される。
疑念を避けるために、本発明の化合物における２又はそれ以上の置換基が同一でありうる場合には、各置換基の実際の同一性は決して互いに依存しない。例えば、Ｒ１とＲ２からＲ５の任意の一つが共に一又は複数のＣ１−８アルキル基によって置換されたアリール基である状況では、問題のアルキル基は同一でも又は異なっていてもよい。同様に、基がここで定義された一を越える置換基によって置換されている場合は、個々の置換基の同一性は相互に依存していると見なされることはない。例えば、Ｒ１が、例えばＧ１で置換されているＣ１−８アルキルに加えてＧ１で置換されたアリール基を表す場合、２つのＧ１基の同一性は相互に依存していると見なされることはない。
挙げることができる本発明の化合物には、Ｒ１が一又は複数（例えば２）のＡ基によって置換されたフェニルを表し、ＡがＧ１基を表す場合、
ｉ）Ｇ１が、ハロ、シアノ、-Ｎ３、-ＯＮＯ２又は-Ａ１-Ｒ７を表し；及び／又は
ｉｉ）Ｇ１が-ＮＯ２を表す場合、Ｒ６が、
Ｉ）水素；
ＩＩ）アリール基又はヘテロアリール基で、その双方がＢから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；又は
ＩＩＩ）メチル、Ｃ３−８アルキル又はヘテロシクロアルキル基で、その全てが、Ｇ１及び／又はＺ１から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいものを表す
上で定義されたものが含まれる。
挙げることができる本発明の更なる化合物には、
Ａ２及びＡ３が独立して単結合、-Ｏ-又は-Ｎ(Ｒ８)-を表し；
Ｚ１が、上述した各々の場合において、=Ｏ、=ＮＯＲ７、=ＮＳ(Ｏ)ｎＮ(Ｒ８)(Ｒ７)、=ＮＣＮ又は=Ｃ(Ｈ)ＮＯ２を表し；
Ａ７及びＡ８が独立して単結合、-Ｏ-又は-Ｎ(Ｒ１０)-を表し；
Ｚ２が、上述した各々の場合において、=Ｏ、=ＮＯＲ９、=ＮＳ(Ｏ)ｎＮ(Ｒ１０)(Ｒ９)、=ＮＣＮ又は=Ｃ(Ｈ)ＮＯ２を表し；
Ａ１２及びＡ１３が独立して単結合、-Ｏ-又は-Ｎ(Ｒ１２)-を表し；及び／又は
Ｚ３が、上述した各々の場合において、=Ｏ、=ＮＯＲ１１、=ＮＳ(Ｏ)ｎＮ(Ｒ１２)(Ｒ１１)、=ＮＣＮ又は=Ｃ(Ｈ)ＮＯ２を表す
ものが含まれる。
本発明の好ましい化合物には、
Ｇ１が、ハロ、シアノ、-Ｎ３、-ＮＯ２又は-Ａ１-Ｒ７を表し；
Ａ４及びＡ５が独立して単結合、-Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ８)-又は-Ｃ(Ｏ)Ｏ-を表し；
Ｚ１が、=ＮＯＲ７、=ＮＣＮ又は好ましくは=Ｏを表し；
Ｇ２が、シアノ、-Ｎ３又はより好ましくはハロ、-ＮＯ２又は-Ａ６-Ｒ９を表し；
Ａ６が、-Ｎ(Ｒ１０)Ａ９-又は-ＯＡ１０-を表し；
Ａ９が、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１０)-、-Ｃ(Ｏ)Ｏ-又はより好ましくは単結合又は-Ｃ(Ｏ)-を表し；
Ａ１０がＡ９、好ましくは単結合を表し；
Ｚ２が、=ＮＯＲ９又は=ＮＣＮ又はより好ましくは=Ｏを表し；
Ｇ３が、ハロ、-ＮＯ２又は-Ａ１１-Ｒ１１を表し；
Ａ１１が、単結合、-Ｃ(Ｏ)Ａ１２-、-Ｎ(Ｒ１２)Ａ１４-又は-ＯＡ１５-を表し；
Ａ１２は、単結合又は-Ｏ-を表し；
Ａ１４及びＡ１５は独立して-Ｃ(Ｏ)-、又はより好ましくは単結合を表し；
Ｚ３が、=Ｏを表し；
ｎが２を表し；
Ｒ１１とＲ１２の何れかが置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表す場合、任意置換基が一又は複数のハロ基であり；
Ｒ１３とＲ１４の何れかが置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表す場合、任意置換基が一又は複数のフルオロ基である
ものが含まれる。
本発明の好ましい化合物には、Ｒ１、及び（それらがアリール又はヘテロアリール基を表す場合に）Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及び／又はＲ５が、置換されていてもよいフェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル（例えば１-イミダゾリル、２-イミダゾリル又は４-イミダゾリル）、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジル（例えば２-ピリジル、３-ピリジル又は４-ピリジル）、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、キノリニル、１,２,３,４-テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリニル、キノリジニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロマニル、ベンゾチエニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、１,３-ベンゾジオキソリル、ベンゾチアゾリル、及び／又はベンゾジオキサニル基を表すものが含まれる。挙げることができる他の基には、置換されていてもよい５,６,７,８-テトラヒドロキノリニル、５,６,７,８-テトラヒドロイソキノリニル及びテトラゾリルが含まれる。特に好ましい基には置換されていてもよいキノリニル及びピリミジニル、より特定的にはフェニル、ナフチル及びピリジルが含まれる。
そのようなＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５上の任意置換基は、好ましくは、
シアノ；
-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１５)Ｒ１６；
ヘテロシクロアルキル、例えば窒素含有４員から８員（例えば５員から６員）のヘテロシクロアルキル基であって、一又は複数の不飽和を含んでいてもよく、また一又は複数のハロ又はＣ１−３アルキル基によって置換されていてもよいもの；
ヘテロアリール、例えば５員又は６員の窒素含有ヘテロアリール基であって、一又は複数のハロ又はＣ１−３アルキル基によって置換されていてもよいもの；あるいはより好ましくは、
-ＮＯ２；
ハロ（例えばフルオロ、クロロ又はブロモ）
Ｃ１−６アルキルで、該アルキル基は直鎖状又は分枝状（例えばＣ１−４アルキル（メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、イソブチル又はｔ-ブチルを含む）、ｎ-ペンチル、イソペンチル、ｎ-ヘキシル又はイソヘキシル）、環状（例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル）、部分環状（例えば、シクロブチルメチル又はシクロプロピルメチル）、不飽和（例えばエチレン、１-プロペニル、２-プロペニル、１-ブテニル-、２-ブテニル、３-ブテニル、１-ペンテニル、２-ペンテニル、４-ペンテニル又は５-ヘキセニル）であってもよく、及び／又はハロ（例えばフルオロで、よってフルオロメチル、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチルを形成）、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ１５及び-ＯＲ１５から選択される一又は複数の基で置換されていてもよいもの；
-ＯＲ１５；
-Ｎ(Ｒ１５)Ｒ１６；及び
-Ｓ(Ｏ)２Ｒ１５；
ここで、Ｒ１５及びＲ１６は、上述のそれぞれの場合において、独立して、Ｈ、一又は複数のＣ１−４アルキル基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基（例えば４-メチルピペラジニル基）又はＣ１−６アルキル（例えばシクロペンチル、シクロプロピル又は好ましくはメチル、エチル、エチレン、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、イソブチル、ｔ-ブチル又はシクロブチルメチル）で、該基はハロ（例えばフルオロ）基（よって例えばフルオロメチル、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチルを形成）、-ＯＲ１７、-Ｎ(Ｒ１８)Ｒ１９、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ１７及び-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１８)Ｒ１９を表し；
ここで、Ｒ１７、Ｒ１８及びＲ１９は、上述のそれぞれの場合において、独立してＨ、Ｃ１−６アルキル（例えばメチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、イソブチル、ｔ-ブチル）で、該アルキル基は一又は複数のハロ（特にフルオロ）基で置換されていてもよいものを表し；又は
Ｒ１８及びＲ１９は結合して、１から２の更なるヘテロ原子を含んでいてもよい４員から８員の環を形成し（例えばピロリジニル又はピペラジニル基）、該環はＣ１−３アルキル基（例えばメチル）によって置換されていてもよいもの、
から選択される。
Ｒ６の好適な基にはＣ１−４アルキルと、特にＨが含まれる。
Ｘの好適な基にはＨ、Ｃｌ及びＢｒが含まれる。
より好適な化合物には、
Ｒ１が、アリール基、例えばフェニル又はナフチル（例えば２-ナフチル）基又はヘテロアリール基、例えばキノリニル、又は好ましくはピリジル基で、その双方が一つ又は二つのＡ基で置換されていてもよいものを表し；
Ｒ２がＧ１又はより好ましくは水素を表し；
Ｒ３及びＲ４が独立してＧ１又はより好ましくは水素、フェニル基のようなアリール基又はヘテロアリール基、例えばピリミジニル又は好ましくはピリジル基であって、後者の二つの基は一つ又は二つのＡ基によって置換されていてもよいものを表し；
Ｒ３及びＲ４の少なくとも一つが置換されていてもよいアリール又はヘテロアリールを表し、他のもう一つまでがＧ１又はより好ましくは水素を表し；
Ｒ３又はＲ４がアリール又はヘテロアリール基を表す場合、式Ｉの化合物における必須のベンゼン環の他の置換基（つまり、Ｒ２、Ｒ５及びＲ３又はＲ４（必要に応じて））が独立してＨ又はＧ１（例えば、ハロ（例えばクロロ）、シアノ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシ）を表し；
ＡはＧ１を表し；
Ｇ１はシアノ、ハロ（例えばブロモ、フルオロ又はより特定的にはクロロ）又はより好ましくは-ＮＯ２又は-Ａ１-Ｒ７を表し；
Ａ１は-Ｃ(Ｏ)Ａ２-、又はより好ましくは単結合、-Ｓ(Ｏ)２Ａ３-、-Ｎ(Ｒ８)Ａ４-又は-ＯＡ５-を表し；
Ａ２は-Ｎ(Ｒ８)-を表し；
Ａ３は単結合を表し；
Ａ４は単結合又は-Ｃ(Ｏ)-を表し；
Ａ５は単結合を表し；
Ｒ７は水素、分岐していてもよく、不飽和であってもよく、及び／又は環状であってもよいＣ１−６アルキル、又はヘテロシクロアルキル基（例えば一つ又は二つの二重結合を含んでいてもよい窒素含有ヘテロシクロアルキル基で、よって例えばピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル基、又はより好ましくはピペラジニル基を形成）で、後者の二つの基はＧ３から選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよいものを表し；
Ｒ８は水素又はＣ１−６アルキルで、後者の基はＧ３から選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよいものを表し；
Ｇ３はハロ（特にフルオロ）又は-Ａ１１-Ｒ１１を表し；
Ａ１１は単結合、-Ｃ(Ｏ)Ａ１２-、-Ｎ(Ｒ１２)-又は-Ｏ-を表し；
Ａ１２は-Ｏ-又は-Ｎ(Ｒ１２)-を表し；
Ｒ１１は水素又はＣ１−３アルキル（例えばメチル又はエチル）を表し；又は
Ｒ１１及びＲ１２は結合して、更なる一つのヘテロ原子（Ｒ１１及びＲ１２が結合している窒素原子に対して更に）、例えば窒素ヘテロ原子を含んでいてもよい５員又は６員環で、Ｃ１−３アルキル（例えばメチル）基によって置換されていてもよい環を形成するものが含まれる。
本発明の特に好ましい化合物は、
Ｒ６が水素を表し；
Ｒ１がフェニル基で、例えばハロ（例えばクロロ）で置換されていてもよいもの、-Ａ１-Ｒ７又は-ＮＯ２（例えば、-Ａ１-Ｒ７又は-ＮＯ２基によって例えば４位が置換されていてもよく、また-ＮＯ２基によって例えば３位が更に置換されていてもの）を表す。そのような例では、Ａ１は-ＯＡ５-、単結合又はＳ(Ｏ)２Ａ３-基を表していてもよい。Ａ１が-ＯＡ５-を表す場合、Ａ５は好ましくは単結合であり、Ｒ７は好ましくはＣ１−６アルキル、例えばシクロプロピル、シクロペンチル、又はより特定的にはメチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｔ-ブチル又はシクロブチルメチルで、一又は複数のＧ３基で置換されていてもよいものである。そのような場合、Ｇ３はハロ（特にフルオロ）又は-Ａ１１-Ｒ１１を表してもよく、ここで、Ａ１１は好ましくは-Ｃ(Ｏ)Ａ１２、-ＯＡ１５-、又は-Ｎ(Ｒ１２)Ａ１４-で、ここでＡ１４及びＡ１５は好ましくは単結合であり、Ａ１２は好ましくは-Ｏ-又は-Ｎ(Ｒ１２)-である。Ａ１１が-ＯＲ１１-を表す場合、Ｒ１１は好ましくはＨであり、Ａ１１が-Ｎ(Ｒ１２)Ａ１１を表す場合、Ｒ１１とＲ１２は好ましくは結合して５員環、例えばピロリジン環を形成し、Ａ１１が-Ｃ(Ｏ)ＯＲ１１を表す場合、Ｒ１１は好ましくはＨであり、Ａ１１が-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２)Ａ１１を表す場合、Ｒ１１とＲ１２は好ましくは結合して、更なる窒素ヘテロ原子を含んでいてもよい６員環、例えばピペラジン環を形成し、該環はＣ１−２アルキル、例えばメチル基によって置換されていてもよい。Ａ１が単結合を表す場合、Ｒ７はＣ１−６（例えばＣ１−３）アルキル基、例えばシクロヘキシル又はより詳細にはメチル又はエチレン基であって、その双方が一又は複数のＧ３基で置換されていてもよいものを表しうる。そのような場合、Ｇ３はハロ（特にフルオロ）又は-Ａ１１-Ｒ１１基を表してもよく、ここで、Ａ１１は好ましくは-Ｃ(Ｏ)Ａ１２基で、ここでＡ１２は好ましくは-Ｏ-であり、Ｒ１１は好ましくはＨである。Ａ１が-Ｓ(Ｏ)２Ａ３-を表す場合、Ａ３は好ましくは単結合であり、Ｒ７はＣ１−３アルキル基、例えばエチル又は好ましくはメチルであり、あるいはＲ７はまたヘテロシクロアルキル基、例えばピペラジン基で、Ｇ３で置換されていてもよいものを表し得、ここでＧ３は好ましくは-Ａ１１-Ｒ１１であり、Ａ１１は好ましくは単結合であり、Ｒ７はＣ１−２アルキル基、例えばメチル基を表しうる。よって、Ｒ１は、４-シクロプロポキシフェニル、４-シクロペントキシフェニル、４-シクロペントキシ-３-ニトロフェニル、４-イソプロポキシ-３-ニトロフェニル、４-クロロフェニル、３,５-ジクロロフェニル、４-シクロヘキシルフェニル又はより特定的には４-イソプロポキシフェニル、４-エトキシフェニル、４-イソブトキシフェニル、４-シクロブチルメトキシフェニル、４-メトキシ-フェニル、４-(２-メチル-１-(ピロリジン-１-イル)プロパン-２-イルオキシ)フェニル、４-(１-ヒドロキシ-２-メチル-プロパン-２-イルオキシ)フェニル、４-トリフルオロメトキシフェニル、４-メチルスルホニルフェニル、４-メチル-３-ニトロフェニル、４-トリフルオロメチルフェニル、４-(２-カルボキシプロパン-２-イルオキシ)フェニル、４-(２-カルボキシビニル)フェニル、４-ニトロ-フェニル、４-(２-メチル-１-(４-メチルピペラジン-１-イル)プロパン-２-イルオキシ)フェニル、４-(４-メチルピペラジン-１-イルスルホニル)フェニル又はフェニル基を表しうる；
Ｒ１はまた２-ナフチル基で、例えば単一の-Ａ１-Ｒ７基によって６位が置換されていてもよいものでありうる。そのような例では、Ａ１は-ＯＡ５-を表し得、ここでＡ５は単結合を表し、Ｒ７はＣ１−３アルキル基、例えば分岐されていてもよいプロピル基で、例えば６-イソプロポキシナフタレン-２-イル又は２-ナフチル基を形成する；
Ｒ１はまたキノリニル（例えば３-キノリニル）基でありうる；
Ｒ１はあるいは-Ａ１-Ｒ７から選択される単一の置換基を持つインドール環へのＲ１基の結合点に対してメタ位又は好ましくはパラ位が置換された２-又は３-ピリジル基を表しうる。そのような場合、Ａ１は-Ｎ(Ｒ８)Ａ４-又はより詳細には-ＯＡ５-又は単結合を表しうる。Ａ１が-ＯＡ５-を表す場合、Ａ５は好ましくは単結合であり、Ｒ７はＣ１−５（例えばＣ１−３）アルキル、例えばシクロペンチル、又はより詳細にはエチル又はイソプロピルを表しうる。Ａ１が単結合を表す場合、Ｒ７はＣ１−３アルキル、例えばエチル又は好ましくはメチルを表し得、該基はＧ３によって置換されていてもよく、ここで、Ｇ３はハロ（例えばフルオロ）又は特に-ＯＲ１１であり、Ｒ１１はＣ１−３アルキル、例えばエチルを表しうる。Ａ１が-Ｎ(Ｒ８)Ａ４-を表す場合、Ａ４は好ましくは単結合で、Ｒ８は好ましくは水素であり、Ｒ７はＣ１−６アルキル、例えば環状Ｃ３−５アルキル（例えばシクロペンチル）を表しうる。よって、Ｒ１はまた６-シクロペントキシピリド-３-イル、５-シクロペンチルアミノピリド-２-イル、５-トリフルオロメチルピリド-２-イル又はより詳細には５-エトキシメチルピリド-２-イル又は６-イソプロポキシピリド-３-イル基を表し得；Ｒ２がＧ１を表す場合、Ｇ１はハロ（例えばクロロ）、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、又はより好ましくは-ＮＯ２又は-Ａ１-Ｒ７を表し、ここでＡ１は-Ｎ(Ｒ８)Ａ４-である。そのような例では、Ａ４は単結合又は-Ｃ(Ｏ)-基を表し得、Ｒ８はＨを表し、Ｒ７はＨ又はＣ１−３アルキル、例えばメチルを表す。この点において、Ｒ２はＨ、-Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)Ｍｅ又は-ＮＨ２を表しうる；
Ｒ３はＨ又はハロ（クロロ）及び-Ａ１-Ｒ７（例えば-Ａ１-Ｒ７基によって３位又はより詳細には４位が置換されたもの）から選択される一又は複数（例えば２）の基によって置換されていてもよいフェニル基を表す。そのような例では、Ａ１は-Ｃ(Ｏ)Ａ２-を表し得、ここでＡ２は単結合であり、Ｒ７はＧ３がハロ、例えばフルオロである一又は複数のＧ３基によって置換されていてもよいＣ１−６アルキル、例えばメチル、イソプロピル、ｔ-ブチル又はヘキシル（特にシクロヘキシル）を表し得、例えば４-クロロフェニル、３,５-ジクロロフェニル、２,４-ジクロロフェニル、４-カルバモイルフェニル基又はより詳細には４-tert-ブチルフェニル、４-イソプロポキシフェニル、４-トリフルオロメチルフェニル、４-トリフルオロメトキシフェニル又は４-シクロヘキシルフェニル基を形成するものを表す；
Ｒ３はあるいはハロ（例えばクロロ）又はより好ましくは-Ａ１-Ｒ７から選択される単一の置換基を持つインドール環へのＲ３基の結合点に対してメタ位又は好ましくはパラ位が置換された２-又は３-ピリジル基を表しうる。そのような場合、Ａ１は-Ｎ(Ｒ８)Ａ４-を表し得、ここでＡ４は単結合を表し、Ｒ８は水素を表し、Ｒ７はＣ１−６アルキル、例えば環状Ｃ３−５アルキル（例えばシクロペンチル）を表し、又はＡ１は、より詳細には単結合又は-ＯＡ５-を表し、ここでＡ５は単結合であり、Ｒ７はヘテロシクロアルキル（例えば二重結合を含んでいてもよい５員の窒素含有ヘテロシクロアルキル環（例えば３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-ピリジル））又はより詳細にはＣ１−５（例えばＣ１−３）アルキル、例えばシクロペンチル又はより詳細にはメチル又はイソプロピルで、Ｇ３がフルオロのようなハロである一又は複数のＧ３基によって置換されていてもよいものであって、例えば５-クロロピリド-２-イル、５-シクロペンチルアミノピリド-２-イル、６-シクロペントキシピリド-３-イル、６-(ピペリジン-１-イル)ピリド-３-イル又はより詳細には５-トリフルオロメチルピリド-２-イル又は６-イソプロポキシリジ-３-イル基を形成するものを表し得；
Ｒ３はあるいは例えばハロ（例えばブロモ）及び-Ａ１-Ｒ７から選択される単一の置換基を持つインドール環へのＲ３基の結合点に対してメタ位又はより詳細にはパラ位が置換されていてもよいピリミジニル基（例えば２-ピリミジニル）を表し得、ここで、Ａ１は-好ましくは単結合を表し、Ｒ７はＣ１−３アルキル（例えばプロピル）又はヘテロアリール基、例えば窒素含有ヘテロアリール基、例えばピリジル（例えば２-ピリジル）を表す。よって、Ｒ３はまた５-ブロモピリミジン-２-イル、５-プロピルピリミジン-２-イル又は５-(ピリジン-２-イル)ピリミジン-２-イルを表しうる；
Ｒ４は水素、ピリジル基又はフェニル基を表し、該後者の基は３位又はより詳細には４位が単一の-Ａ１-Ｒ７基で置換されていてもよい。そのような例では、Ａ１は-ＯＡ５-を表し得、ここでＡ５は単結合であり、Ｒ７はＣ１−４アルキル、例えばイソプロピルで、Ｇ３がフルオロのようなハロである一又は複数のＧ３基によって置換されていてもよく、例えば４-イソプロポキシフェニル基を形成し；
Ｒ５はＨを表すものである。
本発明の特に好ましい化合物には、以下に記載される実施例のものが含まれる。
本発明の化合物は、例えば以下に記載されるような、当業者によく知られている技術に従い製造することができる。
本発明の更なる側面では、式Ｉの化合物の調製方法が提供され、該方法は以下のことを含む：
（ｉ）Ｘがハロを表す式Ｉの化合物に対して、ＸがＨを表す式Ｉの化合物と、ハライドイオン源として知られている試薬又は試薬混合物との反応。例えば臭素イオンの場合、Ｎ-ブロモスクシンイミドを用いることができ、例えばヨウ素イオンの場合、ヨウ素又はＮａＩとＮ-クロロスクシンイミドの混合物を用いることができ、塩素イオンの場合、Ｎ-クロロスクシンイミドを使用することができ、フッ素イオンの場合、１-(クロロメチル)-４-フルオロ-１,４-ジアゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンビス(テトラフルオロボレート)を使用することができる。この反応は当業者に知られた条件下で適切な溶媒（例えばアセトン、ベンゼン又はジオキサン）中で実施することができる。
（ｉｉ）ＸがＨを表す式Ｉの化合物に対して、次の式ＩＩ
Figure 2008502669
[上式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、上で定義した通りである]の化合物と、次の式ＩＩＩ：
Figure 2008502669
[上式中、Ｌ１は適切な脱離基、例えばクロロ、ブロモ、ヨード、スルホネート基(例えば-ＯＳ(Ｏ)２ＣＦ３、-ＯＳ(Ｏ)２ＣＨ３、-ＯＳ(Ｏ)２ＰｈＭｅ又はノナフレート類(nonaflates))、又は-Ｂ(ＯＨ)２を表し、Ｒ１は上で定義したものである]
の化合物との、例えば場合によっては適切な金属触媒（又は塩又はその錯体）、例えばＣｕ、Ｃｕ(ＯＡｃ)２、ＣｕＩ（又はＣｕＩ／ジアミン錯体）、Ｐｄ(ＯＡｃ)２、Ｐｄ２(ｄｂａ)３又はＮｉＣｌ２、及び任意成分の添加剤、例えばＥｔ３Ｎ、ピリジン、Ｎ,Ｎ'-ジメチルエチレンジアミン、Ｐｈ３Ｐ、２,２'-ビス(ジフェニル-ホスフィノ)-１,１'-ビナフチル、キサントホス（xantphos)、ＮａＩ又は適切なクラウンエーテル、例えば１８-クラウン-６-ベンゼンの存在下、場合によっては適切な塩基、例えばＮａＨ、Ｅｔ３Ｎ、ピリジン、Ｎ,Ｎ'-ジメチルエチレンジアミン、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４、Ｃｓ２ＣＯ３、ｔ-ＢｕＯＮａ又はｔ-ＢｕＯＫ（又はその混合物）の存在下、適切な溶媒（例えばジクロロメタン、ジオキサン、トルエン、エタノール、イソプロパノール、ジメチルホルムアミド、エチレングリコール、エチレングリコールジメチルエーテル、水、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ジメチルアセトアミド、Ｎ-メチルピロリジノン、テトラヒドロフラン又はその混合物）下、又は試薬自体が溶媒となりうる場合（例えばＲ１がフェニルを表し、Ｌ１がブロモを表す場合、つまりブロモベンゼンの場合）は更なる溶媒の不在下での反応。この反応は室温又はそれ以上（例えば用いられる溶媒系の還流温度のような高温で）で又はマイクロ波照射を使用して実施させることができる。
（ｉｉｉ）ＸがＨを表す式Ｉの化合物に対して、次の式ＩＶ：
Figure 2008502669
[上式中、Ｌ３はＬ１又はＬ２を表し、ここでＬ２は適切な離脱基、例えばクロロ、ブロモ、ヨード、-Ｂ(ＯＨ)２又はその保護誘導体、例えば４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル基、９-ボラビシクロ[３.３.１]ノナン（９-ＢＢＮ）、-Ｓｎ(アルキル)３（例えば-ＳｎＭｅ３又は-ＳｎＢｕ３）、又は当業者に知られた類似の基を表し、Ｌ３はインドールのベンゼノイド環の炭素原子の一又は複数に結合しており、ベンゼノイド環の残りの位置は、１〜３（Ｌ３置換基の数に依存）のＲ２−Ｒ５置換基で置換されており、Ｒ２−Ｒ５は（適切ならば）その環に既に存在しているその置換基、すなわちＲ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の任意の一つを表し、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は上で定義したものである]の化合物と、次の式Ｖ
Figure 2008502669
[上式中、Ｒ２０はＲ２、Ｒ３、Ｒ４又はＲ５(適切であるならば)を表し、上述したように、Ｌ４はＬ１(Ｌ３がＬ２である場合)又はＬ２(Ｌ３がＬ１である場合)を表す]
の化合物との反応。当業者であるならば、Ｌ１とＬ２とが、互いに融和性があるものあることは理解しているであろう。この反応は、例えばジオキサン、トルエン、エタノール、ジメチルホルムアミド、エチレングリコールジメチルエーテル、水、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ジメチルアセトアミド、Ｎ-メチルピロリジノン、テトラヒドロフラン又はそれらの混合物中、適切な塩基、例えばＮａ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４、Ｃｓ２ＣＯ３、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、Ｋ２ＣＯ３、ＣｓＦ、Ｅｔ３Ｎ、(ｉ-Ｐｒ)２ＮＥｔ又はｔ-ＢｕＯＮａ又はｔ-ＢｕＯＫ（又はそれらの混合物)と共に、例えば適切な触媒系、例えば金属（又はその塩もしくは錯体）、例えばＣｕＩ、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ(ＯＡｃ)２、Ｐｄ(Ｐｈ３Ｐ)２Ｃｌ２、Ｐｄ(Ｐｈ３Ｐ)４、Ｐｄ２(ｄｂａ)３又はＮｉＣｌ２、及び添加剤、例えばｔ-Ｂｕ３Ｐ、(Ｃ６Ｈ１１)３Ｐ、Ｐｈ３Ｐ、ＡｓＰｈ３、Ｐ(ｏ-Ｔｏｌ)３、１,２-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン、２,２'-ビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)-１,１'-ビフェニル、２,２'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-１,１'-ビナフチル、１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノフェロセン)、１,３-ビス(ジフェニル-ホスフィノ)プロパン又はキサントフォス(xantphos)の存在下で実施することができる。反応は、例えば室温又はそれ以上の温度（例えば高温、特に溶媒系の還流温度）で、又はマイクロ波照射を使用して実施することができる。当業者であれば、式ＩＶ及びＶの化合物のＬ３又はＬ４がそれぞれハロを表す場合、そのような化合物は最初は、
（Ｉ）当業者に知られた標準的な条件下で（例えばＣ１−６アルキル-Ｍｇ-ハライド及びＺｎＣｌ２又はＬｉＣｌの混合物のような適切な試薬又はマグネシウムを用いて）対応するグリニャール試薬を形成し、続いて場合によっては触媒（例えばＦｅＣｌ３）の存在下で当業者に知られた条件下で式ＩＶ又はＶ（適切ならば）の化合物と反応させ；あるいは
（ＩＩ）（適切な溶媒（例えばＴＨＦのような極性非プロトン性溶媒）の存在下でｎ-ＢｕＬｉ又はｔ-ＢｕＬｉを用いて）当業者に知られているハロゲン-リチウム交換反応条件下で対応するリチオ化化合物を形成し、続いて式ＩＶ又はＶ（適切な場合）の化合物と反応させる、
ことによって活性化されうることが理解される。
グリニャール試薬のマグネシウム又はリチオ化種のリチウムを異なった金属、例えば亜鉛（例えばＺｎＣｌ２を使用）に交換し（つまり金属交換反応を実施することができる）、そのようにして形成された中間体をついで例えば上述したような当業者に知られている条件下で式ＩＶ又はＶ（必要ならば）の化合物と反応させることができることを当業者であればまた理解できるであろう；
式ＩＩの化合物は、式ＶＩ：
Figure 2008502669
[上式中、Ｌ３、Ｒ２−Ｒ５及びＲ６は上述にて定義したものである]
の化合物と、先に記載した式Ｖの化合物を、例えば式Ｉの化合物の調製に関して先に記載したもののような条件下で反応させることにより調製することができる。
式ＩＶの化合物は、式ＶＩの化合物と、先に記載した式ＩＩＩの化合物を、例えば上の式Ｉの化合物の調製に関して先に記載したもののような反応条件下（方法工程（ｉｉ））で反応させることにより調製することができる。
Ｌ３がＬ２を表す式ＩＶの化合物は、Ｌ３がＬ１を表す式ＩＶの化合物を、Ｌ２基の導入に対して適切な試薬と反応させることにより調製することができる。この転化は、当業者に知られた方法により実施することができ、例えば
ｉ）Ｌ３が４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イルである式ＩＶの化合物は、試薬ビス(ピナコラト)ジボロンと、Ｌ３がＬ１を表す式ＩＶの化合物とを、例えば上の式Ｉ（方法工程（ｉｉ））の化合物の調製について上述したもののような反応条件下で反応させることにより調製され得る；
ｉｉ）Ｌ３が-Ｂ(ＯＨ)２を表す式ＩＶの化合物は、Ｌ３がハロを表す式ＩＶの対応の化合物と、例えばボロン酸又はその保護誘導体（例えばビス(ピナコラト)ジボロン又はホウ酸トリエチル）と反応させた後、（必要に応じて）標準的な条件下で脱保護することによって調製され得る。当業者であれば、Ｌ３がハロを表す式ＩＶの化合物は最初に対応するグリニャール試薬、又は他の金属（例えば金属交換反応）に、例えば上の式Ｉの化合物の調製において記載したもの（方法工程（ｉｉｉ））のような条件下で、転化させる必要がある場合がある；あるいは
（ｉｉｉ）Ｌ３がハロ基を表す式ＩＶの化合物は、Ｌ３が異なるハロ基を表す式ＩＶの対応の化合物の反応によって、例えば式Ｉの化合物の調製において記載したもの（方法工程（ｉ））のような適切なハライドイオン源を用いて、当業者に知られた条件下で調製することができる。例えばヨード基へのブロモ基の転化は、場合によっては適切な触媒（例えばＣｕＩ）及び／又は触媒量の塩基（例えばＮ,Ｎ'-ジメチル-１,２-ジアミノエタン）の存在下、例えば式Ｉの化合物の調製に関して上述されたもののような適切な溶媒の存在下で好適な溶媒の存在下、ＮａＩの存在下で実施することができる。
式Ｖ及びＶＩのそれぞれの化合物におけるＬ４基とＬ３基の転化は式ＩＶの化合物におけるＬ３基の転化に関して上述したものと同様にして実施することができる。
式ＩＩ、ＩＶ及びＶＩの化合物に等価であるが、３位がハロ基で置換されている化合物は、式ＩＩ、ＩＶ及びＶＩのそれぞれに対応する化合物と、ハライドイオンの供給源であることが知られている試薬とを、例えば上の式Ｉの化合物の調製について上述したもの（方法工程（ｉ））のような条件下で反応させることによって調製することができる。
式ＩＩＩ、Ｖ及びＶＩの化合物は、商業的に入手可能であるか、文献において知られており、又は適切な試薬及び反応条件を使用して入手可能な出発材料から、ここに記載された方法と類似したものか、又は標準的な技術に従って、従来からの合成法によって、得ることができる。この点において、当業者は、とりわけ、「Comprehensive Organic Synthesis」B. M. Trost及びI. Fleming, Pergamon Press, 1991を参考にすることができる。
式ＩＩ、ＩＶ及びＶＩのインドール類は、標準的な複素環化学テキスト（例えば「Heterocyclic Chemistry」、J. A. Joule, K. Mills 及び G. F. Smith, 第3版, Chapman & Hallから出版)を参考にして、及び／又は次の一般的手順に従い調製することができる。
例えば、式ＩＩ及びＶＩの化合物は、次の式ＶＩＩ：
Figure 2008502669
[上式中、ＳＵＢは、生成される式ＩＩ又はＶＩの化合物に存在する置換パターンを表し、Ｒ６は上で定義したものである]の化合物を、当業者に知られている標準的なフィッシャーインドール合成条件下で反応させることにより調製され得る。
式ＩＩ及びＶＩの化合物は、あるいは、次の式ＶＩＩＩ
Figure 2008502669
[上式中、ＳＵＢは式ＩＸの化合物で定義した通りである]
の化合物と、次の式ＩＸ：
Figure 2008502669
[上式中、Ｒ６は上で定義したものであり、好ましくは水素を表さない]
の化合物を、当業者に知られた条件（すなわち、縮合反応を誘導し、続いて熱的に誘導される環化がなされる条件）下で反応させることにより調製され得る。
式ＶＩＩの化合物は、
（ａ）次の式Ｘ：
Figure 2008502669
[上式中、ＳＵＢは上で定義したものである]
の化合物と、次の式ＸＩ：
Figure 2008502669
[上式中、Ｒ６は上で定義したものである]
の化合物を、当業者に既知の条件下で反応させるか；又は
（ｂ）次の式ＸＩＩ：
Figure 2008502669
[上式中、ＳＵＢは上で定義したものである]
の化合物と、次の式ＸＩＩＩ：
Figure 2008502669
[上式中、ＲｍはＯＨ、Ｏ-Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルキルを表し、Ｒ６は上で定義したものである]
の化合物を、例えば当業者に知られているジャップ-クリンゲマン(Japp-Klingemann)条件下で反応させる、
ことにより調製することができる。
式ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩの化合物は、商業的に入手可能であり、文献において知られているか、又は適切な試薬及び反応条件を使用して入手可能な出発材料から、ここに記載された方法と類似したものか、又は標準的な技術に従って、一般的な合成法によって、得ることができる。この点において、当業者は、とりわけ、「Comprehensive Organic Synthesis」B. M. Trost及びI. Fleming, Pergamon Press, 1991をまた参考にすることができる。
本発明の最終的な化合物又は関連した中間体における置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＸは、当業者によく知られている方法により、上述した方法の後又は間に、一又は複数回、修飾されてもよい。そのような方法の例には、置換、還元、酸化、アルキル化、加水分解、エステル化、及びエーテル化が含まれる。前駆体基は、異なったそのような基に、又は式Ｉに定義した基に、反応列の間の任意の時間に変化させることができる。例えば、Ｒ６が最初は水素を表さない（よってエステル官能基を提供する）場合に、当業者であれば、合成中の任意の段階(例えば最終工程)において、関連した置換基は、カルボン酸官能基（その場合、Ｒ６は水素になる）を形成させるために、加水分解できると理解するであろう。更に、（例えばＸがハロを表す式Ｉの化合物の）ハロ基を、例えば上に記載したように、他のハロ基に変えることができる。この点において、当業者は「Comprehensive Organic Functional Group Transformations」A. R. Katritzky, O. Meth-Cohn及びC. W. Rees, Pergamon Press, 1995を参考にできる。
本発明の化合物は一般的な技術を使用して、その反応混合物から分離することができる。
上述しまた以下に記載するプロセスにおいて、中間化合物の官能基は保護基によって保護することが必要でありうることは当業者には理解されるであろう。
官能基の保護及び脱保護は上述のスキームの反応の前又は後に起こりうる。
保護基は当業者によく知られ以下に記載するような技術に従って取り除くことができる。例えば、ここで記載された保護化合物／中間体は標準的な脱保護技術を使用して非保護化合物に化学的に転化されうる。
関連する化学のタイプが保護基の必要性及びタイプ並びに合成を達成するための反応系列に影響する。
保護基の使用は、「Protective Groups in Organic Chemistry」, J W F McOmie編, Plenum Press (1973)、及び「Protective Groups in Organic Synthesis」, 第３版, T.W. Greene及びP.G.M. Wutz, Wiley-Interscience (1999)に十分に記載されている。
医療及び医薬用途
本発明の化合物は医薬として表示される。本発明のさらなる側面では、医薬としての使用のための、ここに定義した通りであるが但し書きはない本発明の化合物が提供される。
本発明の化合物は所定の薬理学的活性を有しているけれども、そのような活性は持たないが、非経口的に又は経口的に投与された後、体内で代謝されて本発明の化合物を形成しうる、本発明の化合物のある種の薬学的に許容可能な(例えば「保護された」)誘導体が存在し得、又は調製され得る。(そのような活性が代謝されて生じる「活性」化合物の活性よりもかなり低いという条件で、ある薬理学的活性を持ちうる)そのような化合物は、従って本発明の化合物の「プロドラッグ」として記述されうる。
「本発明の化合物のプロドラッグ」に、我々は、経口又は非経口投与後に、予め定めた時間(例えば、約１時間)内に実験的に検出可能な量で本発明の化合物を形成する化合物を含める。本発明の化合物の全てのプロドラッグは、本発明の範囲内に含まれる。
更に、本発明のある種の化合物(限定するものではないが、Ｒ６が水素以外である式Ｉの化合物を含む)は、薬理学的活性を有していないか又は最小であるが、非経口的に又は経口的に投与された後、体内で代謝されて、このような薬理学的活性を有する本発明の化合物を形成しうる(限定するものではないが、Ｒ６が水素を表す式Ｉの対応化合物を含む)。そのような化合物(それらが代謝されて生じる、本発明の「活性」化合物の活性よりもかなり低いが、ある薬理学的活性を持ちうる化合物を含む)も「プロドラッグ」として記述され得る。
よって、本発明の化合物は、薬理学的活性を有し、及び／又は非経口的に又は経口的に投与された後、体内で代謝されて、薬理学的活性を有する化合物が形成されるために、有用である。
本発明の化合物は、プロスタグランジンＥシンターゼ（特にミクロソームのプロスタグランジンＥシンターゼ-１(ｍＰＧＥＳ-１)）の活性を（例えば選択的に）阻害し得る、すなわち、例えば以下の試験で実証されうるように、ｍＰＧＥＳ-１又はｍＰＧＥＳ-１酵素が一部を形成する錯体の作用を妨げ、及び／又はｍＰＧＥＳ-１調節効果を発現し得るために、特に有用である。よって、本発明の化合物は、ＰＧＥＳ、特にｍＰＧＥＳ-１の阻害が必要な病状の治療に有用であり得る。
本発明の化合物は、例えば、Eur. J. Biochem., 208, 725-734 (1992)に記載されているような試験において示されるように、ロイコトリエンＣ４（ＬＴＣ４）の活性を阻害し得、よってＬＴＣ４の阻害が必要とされる症状の治療に有用であり得る。本発明の化合物はまた例えばMol. Pharmacol., 41, 873-879 (1992)に記載されているもののような試験において示されるように、５-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）の活性を阻害しうる。
よって、本発明の化合物は、炎症の治療に有用であることが期待される。
「炎症」という用語は、上で述べたもののような身体外傷、感染、慢性疾患によって誘発されうる局所的又は全身性保護反応、及び／又は外部刺激に対する化学的及び／又は生理学的反応(例えばアレルギー反応の一部として)によって特徴付けられる任意の症状を含むと当業者に理解される。有害な薬剤と傷ついた組織の双方を破壊、希釈又は隔離する作用をするあらゆるそのような応答は、例えば発熱、腫れ、痛み、発赤、血管拡張及び／又は血流増加、白血球の罹患領域への侵入、機能喪失及び／又は炎症症状に伴うことが知られている任意の他の徴候に顕れうる。
よって、「炎症」という用語は、任意の炎症疾患、障害又は症状自体、それを伴う炎症要素を持つ任意の症状、及び／又はとりわけ急性、慢性、潰瘍、特異性、アレルギー性及び壊死性炎症、及び当業者に知られている炎症の他の形態を含む、徴候として炎症を特徴とする任意の症状を含むものとまた理解される。よって、その用語はまた本発明の目的に対して炎症痛、一般的な痛み及び／又は発熱を含む。
従って、本発明の化合物は、炎症性大腸炎、過敏性腸症候群、偏頭痛、頭痛、腰痛、線維筋痛、筋膜障害、ウィルス感染症(例えばインフルエンザ、風邪、帯状疱疹、及びＡＩＤＳ)、細菌感染症、真菌感染症、月経困難症、火傷、外科又は歯科処置、悪性腫瘍(例えば乳癌、結腸癌、及び前立腺癌)、アテローム性動脈硬化症、痛風、関節炎、骨関節炎、若年性関節炎、関節リウマチ、発熱（例えばリウマチ熱）、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス、脈管炎、膵炎、腎炎、滑液包炎、結膜炎、虹彩炎、強膜炎、ブドウ膜炎、創傷治癒、皮膚炎、湿疹、乾癬、発作、糖尿病、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病及び多発性硬化症、自己免疫疾患、骨粗鬆症、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺線維症、アレルギー性疾患、鼻炎、潰瘍、冠状動脈性心臓病、サルコイドーシス、並びに炎症要素を伴う任意の他の疾患の治療に有用であり得る。挙げることができる他の疾患には、炎症性痛覚、高プロスタグランジンＥ症候群、古典的バーター症候群、ホジキン病及び管遺残症（ＰＤＡ）が含まれる。
本発明の化合物は、例えば患者の骨損失の低減のような、炎症機序に関連しない効果も持ちうる。この点で挙げることができる症状には、骨粗鬆症、変形性骨関節炎、パジェット病及び／又は歯周病が含まれる。本発明の化合物はよって患者における骨ミネラル濃度の増大、並びに骨折の発生低減及び／又は治癒にも有用である。
本発明の化合物は、上述の症状の治癒的及び／又は予防的治療の双方に有効である。
本発明の更なる側面では、ＬＴＣ４、ＦＬＡＰ及び／又は好ましくはＰＧＥＳ（例えばｍＰＧＥＳ-１）の阻害に関連し、及び／又はその阻害によって調節されうる疾患の治療方法、及び／又はＬＴＣ４、ＦＬＡＰ及び／又は好ましくはＰＧＥＳ（特にｍＰＧＥＳ-１）の阻害が所望され及び／又は必要とされる疾患（例えば炎症）の治療方法であって、但し書きを除いての上述の化合物の治療的有効量を、そのような症状を患っているか、又はそのような症状に罹りやすい患者に投与することを含む方法が提供される。
「患者」は哺乳動物(ヒトを含む)の患者を含む。
「有効量」という用語は、治療される患者に治療効果を付与する化合物の量を意味する。その効果は客観的（すなわち、ある試験又はマーカーで測定可能）であっても、又は主観的（すなわち、主体が効果の顕れを示すか又は感じる）であってもよい。
本発明の化合物は通常は経口的、静脈内、皮下的、口腔的、経直腸的、皮膚的、経鼻的、経気管的、経気管支的、舌下的、任意の他の非経口経路又は吸入によって、薬学的に許容可能な投薬形態で投与される。
本発明の化合物は単独で投与してもよいが、好ましくは、経口投与のための錠剤、カプセル剤又はエリキシル剤、直腸投与のための坐薬、非経口又は筋肉内投与のための滅菌液又は懸濁液等々を含む既知の医薬製剤によって投与される。
そのような製剤は標準的な、及び／又は認められている薬務に従って調製することができる。
本発明の更なる側面では、よって、但し書きを伴わない上で定義した本発明の化合物を、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合して含む薬学的製剤が提供される。
本発明の化合物は、炎症の治療に有用な他の治療剤（例えば、ＮＳＡＩＤｓ及びコキシブ）と組み合わせることができる。
本発明のさらなる側面では、
（Ａ）但し書きを伴わない上に定義した本発明の化合物と；
（Ｂ）炎症の治療に有用な他の治療剤；
を含む組み合わせ品であって、成分（Ａ）及び（Ｂ）の各々が薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合されて製剤化されている組み合わせ品が提供される。
そのような組み合わせ品は他の治療剤との併用での本発明の化合物の投与をもたらし、よって、その製剤の少なくとも一つが本発明の化合物を含み、少なくとも一つが他の治療剤を含む別個の製剤として提供でき、あるいは組み合わせ調製物（すなわち、本発明の化合物と他の治療剤を含む単一製剤として提供される）として提供（つまり製剤化）され得る。
よって、更に次のものが提供される：
（１）但し書きを伴わない上で定義した本発明の化合物、炎症の治療に有用な他の治療剤、及び薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体を含む薬学的製剤；及び
（２）（ａ）但し書きを伴わない上で定義した本発明の化合物を、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合して含む薬学的製剤と；
（ｂ）炎症の治療に有用な他の治療剤を、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合して含む薬学的製剤；
の成分を含むパーツのキットであって、成分（ａ）及び（ｂ）がそれぞれ他方と併用して投与するのに適した形態で提供されるキット。
本発明の化合物は様々な用量で投与できる。経口、肺及び局所投与用量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／日(ｍｇ／ｋｇ／日)から約１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約０．０１から約１０ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは約０．１から約５．０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり得る。例えば経口投与では、組成物は典型的には約０．０１ｍｇから約５００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇから約１００ｍｇの活性成分を含む。静脈投与では、最も好ましい用量は一定速度の注入の間、約０．００１から約１０ｍｇ／ｋｇ／時間の範囲である。有利には、化合物は単一の毎日用量で投与することができ、あるいは毎日の全用量を、毎日２回、３回又は４回の分割量で投与することができる。
とにかく、医師又は当業者であれば、個々の患者に最も適し、投与経路、治療されるべき症状のタイプと重症度、並びに治療される特定の患者の種、年齢、体重、性別、腎機能、肝機能及び応答によって変わり得る実際の用量を決定することができるであろう。上記の用量は平均的な場合の例である；より高い又は低い用量範囲が有利となる個々の症例ももちろん有り得、それも本発明の範囲内である。
本発明の化合物には、それらが、プロスタグランジンＥシンターゼ（ＰＧＥＳ）、特にミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ-１（ｍＰＧＥＳ-１）の、効果的で、好ましくは選択的な阻害剤であるという利点がある。本発明の化合物は、他のＣＯＸ生成アラキドン酸代謝産物の形成を減じることなく、特定のアラキドン酸代謝産物ＰＧＥ２の形成を低減させ、よって上述した関連する副作用を生じないであろう。
また本発明の化合物は、それらが、上述の効能等に用いられるかどうかにかかわらず、従来技術で知られている化合物よりも、より効能があり、毒性が少なく、より長く作用し、より強力で、副作用がより少なく、より吸収されやすく、及び／又はより良好な薬物動態学的プロファイルを有し（例えばより高い経口バイオアベイラビリティ及び／又はより低いクリアランス）を持ち、及び／又は他の有用な薬理学的、物理的、又は化学的性質を有しうるという利点を持っている。
生物学的試験
アッセイでは、ヒトｍＰＧＥＳ-１は、基質ＰＧＨ２がＰＧＥ２に転化される反応を触媒する。ｍＰＧＥＳ-１を大腸菌で発現させ、膜画分を、２０ｍＭのＮａＰｉバッファーｐＨ８．０に溶解させ、−８０℃で保存る。アッセイでは、ヒトｍＰＧＥＳ-１を、２．５ｍＭのグルタチオンを含む０．１ＭのＫＰｉバッファーｐＨ７．３５に溶解させる。停止溶液は、ＦｅＣｌ２（２５ｍＭ）及びＨＣｌ（０．１５Ｍ）を含むＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ（７／３）からなる。アッセイを室温で９６ウェルプレートにおいて実施する。ＰＧＥ２量の分析は逆相ＨＰＬＣ（３．９×１５０ｍｍのＣ１８カラムを具備するウォーターズ(Waters)２７９５）を用いて実施する。移動相は、ＴＦＡ（０．０５６％）を含むＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ（７／３）からなり、ウォーターズ２４８７ＵＶ検出器を用いて１９５ｎｍで吸光度を測定する。
次のものを順に各ウェルに添加する：
１．グルタチオンと共に、１００μＬのヒトｍＰＧＥＳ-１がＫＰｉバッファーに入ったもの。全タンパク質濃度：０．０２ｍｇ／ｍＬ。
２．ＤＭＳＯに１μＬの阻害剤が入ったもの。室温で２５分間、プレートをインキュベート。
３．４μＬの０．２５ｍＭのＰＧＨ２溶液。室温で６０秒、プレートをインキュベート。
４．１００μＬの停止溶液。
サンプル当たり１８０μＬをＨＰＬＣで分析。
本発明を次の実施例によって例証するが、そこでは次の省略を用いることができる：
ｄｂａ ジベンジリデンアセトン
ＤＩＢＡＬ 水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＭＡＰ ４,４-ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＨＰＬＣ 高圧液体クロマトグラフィー
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭＳ 質量スペクトル
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
xantphos ９,９-ジメチル-４,５-ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン
以下に記載した合成において特定される出発材料と化学試薬は例えばシグマ-アルドリッチファインケミカルズ社から商業的に入手可能である。
ここで使用される「軽ガソリン」という用語は石油エーテル（４０−６０℃）を意味する。
実施例１
５-(４-tert-ブチルフェニル)-１-(４-イソプロポキシフェニル)-インドール-２-カルボン酸
（ａ）５-(４-tert-ブチルフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル
５-ブロモインドール-２-カルボン酸エチルエステル（３．４８ｇ、１３ｍｍｏｌ）、４-tert-ブチルフェニルボロン酸（４．６３ｇ、２６ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（９．９３ｇ、４５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ(ＯＡｃ)２（１４６ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、トリ-ｏ-トリルホスフィン(３９６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（２０ｍｌ）及びトルエン（１０ｍＬ）の混合物を、室温で２０分間、アルゴン下で攪拌し、１００℃で２４時間、加熱した。混合物を冷却し、ＮａＨＣＯ３(飽和水溶液)に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合した抽出物を水及びブラインで洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮とクロマトグラフィーでの精製により、副題の化合物（３．２７ｇ、７８％）が得られた。
（ｂ）５-(４-tert-ブチルフェニル)-１-(４-イソプロポキシフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル
トルエン（２ｍＬ）中５-(４-tert-ブチルフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル（１９８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ；上の工程（ａ）を参照）、ＣｕＩ（１２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２５４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ'-ジメチル-１,２-ジアミノエタン（２０μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）及び１-ブロモ-４-イソプロポキシベンゼン（２５８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を１１０℃で１７時間加熱した。その混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＮａＨＣＯ３(飽和水溶液)、ＨＣｌ（水溶液、０．１Ｍ）、ブラインで洗浄し、ついでＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮とクロマトグラフィーでの精製により、副題の化合物（２６０ｍｇ、９４％）が得られた。
（ｃ）５-(４-tert-ブチルフェニル)-１-(４-イソプロポキシフェニル)-インドール-２-カルボン酸
５-(４-tert-ブチルフェニル)-１-(４-イソプロポキシフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル（２５９ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ；工程（ｂ）を参照）、ＮａＯＨ（１１４ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）、水（０．６ｍＬ）及びジオキサン（３ｍＬ）の混合物を、マイクロ波照射を使用して、１２０℃で１時間加熱した。ＮａＯＨをもう少し（１００ｍｇ）添加し、１２０℃で更に３０分間、加熱を継続した。冷却後、反応物をＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ２まで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合した抽出物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、クロマトグラフィーで精製して、表題の化合物（１６５ｍｇ、６０％）が得られた。
２００ＭＨｚ １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ７．９６（１Ｈ，ｓ），７．６２−７．５０（３Ｈ，ｍ），７．４９−７．３６（３Ｈ，ｍ），７．３０−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．１０−６．９６（３Ｈ，ｍ），４．６７（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．３２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．３０（９Ｈ，ｓ）。
実施例２
１,６-ビス(４-イソプロポキシフェニル)-インドール-２-カルボン酸
表題の化合物を、実施例１に従い、６-ブロモインドール-２-カルボン酸エチルエステル、４-イソプロポキシフェニルボロン酸及び４-ブロモ-１-イソプロポキシベンゼンを使用して調製した。
２００ＭＨｚ １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５０−７．２２（６Ｈ，ｍ），７．１１−６．８７（５Ｈ，ｍ），４．６７（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．５９（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．３１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．２４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）。
実施例３
１,５-ビス(４-イソプロポキシフェニル)-インドール-２-カルボン酸
表題の化合物を、実施例１に従い、５-ブロモインドール-２-カルボン酸エチルエステル、４-イソプロポキシフェニルボロン酸及び４-ブロモ-１-イソプロポキシベンゼンを使用して調製した。
２００ＭＨｚ １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ１２．８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．６１−７．４９（３Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｓ），７．３１−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．０９−６．９５（５Ｈ，ｍ），４．６９（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．６４（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．３３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．２８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）。
実施例４
１,５-ビス(４-イソプロポキシフェニル)-４-ニトロインドール-２-カルボン酸
（ａ）１,５-ビス(４-イソプロポキシフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル
副題の化合物を、実施例１（ｂ）に従い、５-ブロモインドール-２-カルボン酸エチルエステル、４-イソプロポキシフェニルボロン酸及び４-ブロモ-１-イソプロポキシベンゼンを使用して調製した。
（ｂ）１,５-ビス(４-イソプロポキシフェニル)-４-ニトロインドール-２-カルボン酸エチルエステル
Ｃｕ(ＮＯ３)２×２．５Ｈ２Ｏ（２３０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を撹拌しながら−５℃でＡｃ２Ｏ（５ｍＬ）に添加した。これに、Ａｃ２Ｏ（１０ｍＬ）中１,５-ビス(４-イソプロポキシフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル（５７０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ；工程（ａ）を参照）を滴下して加えた。室温で２時間後、固形物を濾過し、Ａｃ２Ｏで洗浄した。混合した濾過物を氷に注ぎ、１８時間撹拌した。固形物を集め、クロマトグラフィーで精製して、副題化合物を得た（３３５ｍｇ、５４％）。
（ｃ）１,５-ビス(４-イソプロポキシフェニル)-４-ニトロインドール-２-カルボン酸
実施例１（ｃ）に記載された手順に従い、１,５-ビス(４-イソプロポキシフェニル)-４-ニトロインドール-２-カルボン酸エチルエステルの加水分解によって表題化合物を調製した。
２００ＭＨｚ １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ１３．３（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．３９−７．２８（５Ｈ，ｍ），７．２８−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．０９−６．９３（４Ｈ，ｍ），４．６９（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．６４（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．３１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．２７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）。
実施例５
４-アミノ-１,５-ビス(４-イソプロポキシフェニル)２-カルボン酸塩酸塩
（ａ）４-アミノ-１,５-ビス(４-イソプロポキシフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル
ＥｔＯＡｃ中、１,５-ビス(４-イソプロポキシフェニル)-４-ニトロインドール-２-カルボン酸エチルエステル(３３５ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ；実施例４（ｂ）を参照)及びＰｄ／Ｃ（１０％、１２０ｍｇ）の撹拌混合物を雰囲気圧及び温度で１０時間かけて水素化し、セライト(登録商標)で濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄し、混合した濾液を濃縮しクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を得た（２７２ｍｇ、８６％)。
（ｂ）４-アミノ-１,５-ビス(４-イソプロポキシフェニル)インドール-２-カルボン酸塩酸塩
４-アミノ-１,５-ビス(４-イソプロポキシフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル（１６０ｍｇ、３４０ｎｍｏｌ；工程（ａ）を参照）、アセトニトリル（５ｍＬ）、及び水性ＮａＯＨ（１Ｍ、２ｍＬ）の混合物を３時間還流下で加熱した後、冷却した。ｐＨを１ＭのＨＣｌで７に調整し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。混合した抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーで精製し、Ｅｔ２Ｏ／無水エタノール（３ｍＬ）に溶解させた。沈殿物を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させて、表題化合物を得た（１２４ｍｇ、８６％）。
２００ＭＨｚ １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ７．７５−７．７１（１Ｈ，ｍ），７．４１−７．３２（２Ｈ，ｍ），７．２９−７．１９（２Ｈ，ｍ），７．１２−６．９６（５Ｈ，ｍ），６．７２−６．５４（１Ｈ，ｍ），４．６８（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），４．６６（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），１．３３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），１．３０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）。
実施例６
４-アセトアミド-１,５-ビス(４-イソプロポキシフェニル)-インドール-２-カルボン酸
（ａ）４-アセトアミド-１,５-ビス(４-イソプロポキシフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル
４-アミノ-１,５-ビス(４-イソプロポキシフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル(１６０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ；実施例５（ａ）を参照)、塩化アセチル（５０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（６３ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）及びＭｅＣＮ（１０ｍＬ）の混合物を室温で３０分撹拌した後、ＨＣｌ（１Ｍ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合した抽出物を水とブラインで洗浄しＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮とクロマトグラフィーでの精製により、副題化合物が得られた（１８２ｍｇ、８４％）。
（ｂ）４-アセトアミド-１,５-ビス(４-イソプロポキシフェニル)インドール-２-カルボン酸
実施例１（ｃ）に記載した手順に従って、４-アセトアミド-１,５-ビス(４-イソプロポキシフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル（工程（ａ）参照）の加水分解により表題化合物を調製した（２３ｍｇ、４９％）。
２００ＭＨｚ １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ１２．８−１２．７（１Ｈ，ｂｒ ｓ），９．５８（１Ｈ，ｓ）７．３３−７．２０（５Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｓ），７．０９−７．０１（２Ｈ，ｍ），７．００−６．９１（３Ｈ，ｍ），４．７０（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．６４（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．０１（３Ｈ，ｓ），１．３４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．２９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）。
実施例７
１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-(４-(トリフルオロメチル)フェニル)-インドール-２-カルボン酸
５-ブロモインドール-２-カルボン酸エチルエステル、４-(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸及び４-ブロモ-１-イソプロポキシベンゼンを使用して、実施例１に従って表題化合物を調製した。
２００ＭＨｚ １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）δ８．０１−７．９４（１Ｈ，ｍ），７．８０−７．６６（４Ｈ，ｍ），７．３１−７．１４（５Ｈ，ｍ），７．６２−７．５０（２Ｈ，ｍ），４．６５（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），１．４４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８）。
実施例８
１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-(５-(トリフルオロメチル)ピリド-２-イル)インドール-２-カルボン酸
（ａ）５-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル
Ｐｄ２(ｄｂａ)３（０．２２９ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（０．４２１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びジオキサン（２５ｍＬ）から調製した混合物を、８０℃にて５-ブロモインドール-２-カルボン酸エチルエステル（１．９４ｇ、７．２ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．１０ｇ、１１ｍｍｏｌ）、ビス(ピナコラト)ジボロン（２．００ｇ、７．９ｍｍｏｌ）及びジオキサン（２５ｍＬ）の撹拌混合物にアルゴン下で加えた。８０℃で２時間後、ここに記載されたＰｄ２(ｄｂａ)３、トリシクロヘキシルホスフィン及びジオキサンから調製した混合物をもう少し（１６ｍＬ）添加し、得られた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。混合物を冷却しセライト（登録商標）によって濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄し、混合した濾液を濃縮しクロマトグラフィーで精製して副題化合物を得た（１．１０ｇ、４６％）。
（ｂ）５-(５-(トリフルオロメチル)ピリド-２-イル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル
５-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル（３００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ；工程（ａ）を参照）、２-ブロモ-５-(トリフルオロメチル)ピリジン（３２３ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２Ｍ、１．４３ｍＬ、２．８５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４（５４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）及びトルエン（２０ｍＬ）の撹拌混合物を８０℃で２時間加熱した。Ｐｄ(ＰＰｈ３)４（５４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をもう少し添加し加熱を１６時間継続した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーで精製して副題化合物を得た（２４７ｍｇ、７７％）。
（ｃ）１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-(５-(トリフルオロメチル)ピリド-２-イル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル
無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）と次にＥｔ３Ｎ（９２μＬ、０．６６ｍｍｏｌ）、ピリジン（５４μＬ、０．６６ｍｍｏｌ）及び３Åのモレキュラーシーブ（１ｇ）を、５-(５-（トリフルオロメチル）ピリド-２-イル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル（１１０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ；工程（ｂ）を参照）、Ｃｕ(ＯＡｃ)２（１２０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、及び４-イソプロポキシフェニルボロン酸（１１９ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。混合物を雰囲気温度で１８時間激しく撹拌した後、更なるＣｕ(ＯＡｃ)２（５９．９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、４-イソプロポキシフェニルボロン酸（５９．４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（４６．６μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）及びピリジン（２７μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。更に３０時間撹拌した後、混合物をセライト（登録商標）によって濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄し、溶媒を濃縮し、クロマトグラフィーで精製して副題化合物を得た。
（ｄ）１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-(５-(トリフルオロメチル)ピリド-２-イル)インドール-２-カルボン酸
実施例１（ｃ）に記載した手順に従って、１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-(４-(トリフルオロメチル)ピリド-２-イル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル（工程（ｃ）を参照）の加水分解により表題化合物を調製した。
２００ＭＨｚ １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ９．０３（１Ｈ，ｍ），８．６２−８．５６（１Ｈ，ｍ），８．２９−８．１７（２Ｈ，ｍ），８．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４，８．８Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｓ），７．３２−７．２３（２Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０７−６．９９（２Ｈ，ｍ），４．６９（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．３２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）。
実施例９
１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-(６-イソプロポキシピリド-３-イル)インドール-２-カルボン酸
（ａ）５-(６-イソプロポキシピリド-３-イル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル
２-ブロモ-５-(トリフルオロメチル)ピリジンの代わりに５-ブロモ-２-イソプロポキシピリジンを使用して、実施例８（ｂ）に従って副題化合物を調製した。
（ｂ）１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-(６-イソプロポキシピリド-３-イル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル
ＣｕＩ（７．１４ｍｇ、５１ｎｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ'-ジメチル-１,２-ジアミノエタン（１６．７μＬ、０．１５３ｍｍｏｌ）及びトルエン（０．５ｍＬ）の混合物を、アルゴン下で５-(６-イソプロポキシピリド-３-イル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル（１６５ｍｇ、０．５１０ｍｍｏｌ；工程（ａ）を参照）、１-ブロモ-４-イソプロポキシベンゼン（２１９ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１０８ｍｇ、０．５１０ｍｍｏｌ）及びトルエン（２ｍＬ）の混合物に添加した。混合物を１１０℃で５時間、１４０℃で１６時間加熱した後、室温まで冷却しセライト（登録商標）で濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄し混合した濾液を濃縮しクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を得た（１６３ｍｇ、７０％）。
（ｃ）１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-(６-イソプロポキシピリド-３-イル)インドール-２-カルボン酸
実施例１（ｃ）に記載した手順に従って、１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-(６-イソプロポキシピリド-３-イル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル（工程（ｂ）を参照）の加水分解により表題化合物を調製した。
２００ＭＨｚ １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．００−７．９２（２Ｈ，ｍ），７．５４−７．４６（１Ｈ，ｍ），７．３２−７．２０（３Ｈ，ｍ），７．０６−６．９８（３Ｈ，ｍ），６．８４−６．７７（１Ｈ，ｍ），５．２７（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．６７（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．３２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．３０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）。
実施例１０
１-(４-メトキシフェニル)-５-(４-(トリフルオロメトキシ)フェニル)インドール-２-カルボン酸
実施例９（ｂ）に記載した手順に従って、５-(４-(トリフルオロメトキシ)フェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル（５-ブロモインドール-２-カルボン酸エチルエステルと４-(トリフルオロメトキシ)フェニルボロン酸から実施例１（ａ）に従って調製）及び１-ブロモ-４-メトキシベンゼンから、続いて実施例１（ｃ）に記載した手順に従って加水分解により、表題化合物を調製した。
２００ＭＨｚ １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ１２．８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．８３−７．７３（２Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．７Ｈｚ），７．４８−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｓ），７．３４−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．１１−７．０３（３Ｈ，ｍ），３．８３（３Ｈ，ｓ）。
実施例１１
１-(４-エトキシフェニル)-５-(４-(トリフルオロメトキシ)フェニル)インドール-２-カルボン酸
１-ブロモ-４-メトキシベンゼンの代わりに１-ブロモ-４-エトキシベンゼンを使用して実施例１０に従って表題化合物を調製した。
２００ＭＨｚ １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ１２．８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．８３−７．７３（２Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．８Ｈｚ），７．４８−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｓ），７．３２−７．２３（２Ｈ，ｍ），７．１０−７．０２（２Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），４．１０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．３７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
実施例１２
１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-(４-(トリフルオロメトキシ)フェニル)インドール-２-カルボン酸
１-ブロモ-４-メトキシベンゼンの代わりに１-ブロモ-４-イソプロポキシベンゼンを使用して実施例１０に従って表題化合物を調製した。
２００ＭＨｚ １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ １２．８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．８３−７．７３（２Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．８Ｈｚ），７．４８−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｓ），７．３０−７．２１（２Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．０６−６．９８（２Ｈ，ｍ），４．６８（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．３２（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）。
実施例１３
１-(４-イソブトキシフェニル)-５-(４-(トリフルオロメトキシ)フェニル)インドール-２-カルボン酸
（ａ）１-ブロモ-４-イソブトキシベンゼン
４-ブロモフェノール（２．４ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）、１-ヨード-２-メチルプロパン（３．４５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（０．８ｇ、２０ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２ｍＬ）を反応させて副題化合物を得た（６１５ｍｇ、１９％）。
（ｂ）１-(４-イソブトキシフェニル)-５-(４-(トリフルオロメトキシ)フェニル)インドール-２-カルボン酸
１-ブロモ-４-メトキシベンゼンの代わりに１-ブロモ-４-イソブトキシベンゼンを使用して実施例１０に従って表題化合物を調製した。
２００ＭＨｚ １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ１２．８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．８３−７．７４（２Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．７Ｈｚ），７．４７−７．３９（２Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｓ），７．３１−７．２３（２Ｈ，ｍ），７．１１−７．０３（２Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．１６−１．９５（１Ｈ，ｍ），１．０１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
実施例１４
１-(４-シクロブチルメトキシ)フェニル)-５-(４-(トリフルオロメトキシ)フェニル)インドール-２-カルボン酸
（ａ）１-ブロモ-４-(シクロブチルメトキシ)ベンゼン
４-ブロモフェノール（２．５ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）、(ブロモメチル)シクロブタン（１．６ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（０．８ｇ、２０ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（３ｍＬ）を反応させて副題化合物を得た（１．３ｇ、３６％）。
（ｂ）１-(４-シクロブチルメトキシ)フェニル)-５-(４-(トリフルオロメトキシ)フェニル)インドール-２-カルボン酸
１-ブロモ-４-メトキシベンゼンの代わりに１-ブロモ-４-(シクロブチルメトキシ)ベンゼンを使用して実施例１０に従って表題化合物を調製した。
２００ＭＨｚ １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ１２．８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．８３−７．７４（２Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．８Ｈｚ），７．４８−７．３９（２Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｓ），７．３２−７．２３（２Ｈ，ｍ），７．１１−７．０２（２Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．８５−２．６７（１Ｈ，ｍ），２．１７−１．７６（６Ｈ，ｍ）。
実施例１５
５-(４-イソプロポキシフェニル)-１-フェニルインドール-２-カルボン酸
５-(４-イソプロポキシフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステルとヨードベンゼンを使用して実施例１０に従って表題化合物を調製した。
２００ＭＨｚ １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ１２．９−１２．８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．８３（１Ｈ，ｓ），７．６１−７．４４（６Ｈ，ｍ），７．４３−７．３２（３Ｈ，ｍ），７．１０−６．９２（３Ｈ，ｍ），４．６３（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．２７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）。
実施例１６
１-(５-(エトキシメチル)ピリド-２-イル)５-(４-イソプロポキシフェニル)インドール-２-カルボン酸
５-(４-イソプロポキシフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステルと２-クロロ-５-(エトキシメチル)ピリジンを使用して実施例１０に従って表題化合物を調製した。
２００ＭＨｚ １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ１３．０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．５２（１Ｈ，ｓ），７．９８−７．８７（２Ｈ，ｍ），７．６２−７．４４（４Ｈ，ｍ），７．３９−７．２９（２Ｈ，ｍ），７．０２−６．９２（２Ｈ，ｍ），４．６３（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．５７（２Ｈ，ｓ），３．５６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
実施例１７
５-(４-イソプロポキシフェニル)-１-(６-イソプロポキシピリド-３-イル)インドール-２-カルボン酸
５-(４-イソプロポキシフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステルと５-ブロモ-２-イソプロポキシピリジンを使用して実施例１０に従って表題化合物を調製した。
２００ＭＨｚ １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ１２．９（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｓ），７．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ），７．６１−７．４９（３Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０３−６．９３（２Ｈ，ｍ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．３０（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．６４（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．３５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．２７（６Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）。
実施例１８
５-(４-イソプロポキシフェニル)-１-(２-ナフチル)インドール-２-カルボン酸
（ａ）５-(４-イソプロポキシフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル
５-(４-イソプロポキシフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル（上の工程（ａ）を参照）と２-ナフチルボロン酸から実施例８（ｃ）に従い、続いて実施例１（ｃ）に記載の手順に従って加水分解によって、表題化合物を調製した。
２００ＭＨｚ １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ１２．９−１２．８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．０７−７．９６（５Ｈ，ｍ），７．６２−７．４５（７Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ８．８Ｈｚ），７．０１−６．９５（２Ｈ，ｍ），４．６２（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝ ６．０Ｈｚ），１．２６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ６．０Ｈｚ）。
実施例１９
５-(４-イソプロポキシフェニル)-１-(２-ナフチル)インドール-２-カルボン酸ナトリウム
５-(４-イソプロポキシフェニル)-１-(２-ナフチル)インドール-２-カルボン酸（４０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ；実施例１８を参照）をドライＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＭｅ（３．３７Ｍ、２８μＬ）をシリンジによって添加した。室温で３０分撹拌した後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を真空乾燥させて、表題化合物を得た（４２ｍｇ、９９％）。
実施例２０
５-(４-tert-ブチルフェニル)-１-(４-(トリフルオロメトキシ)フェニル)インドール-２-カルボン酸
５-(４-tert-ブチルフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステルと４-(トリフルオロメトキシ)フェニルボロン酸を使用して実施例８（ｃ）に従い、ついで実施例１（ｃ）に記載された手順に従って加水分解により、表題化合物を調製した。
２００ＭＨｚ １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ１２．９２（１Ｈ，ｓ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），７．６０−７．５３（７Ｈ，ｍ），７．４７−７．４３（３Ｈ，ｍ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ８．８Ｈｚ），１．２９（９Ｈ，ｓ）。
実施例２１
５-(４-tert-ブチルフェニル)-１-(４-(メチルスルホニル)フェニル)インドール-２-カルボン酸
５-(４-tert-ブチルフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステルと４-(メチルスルホニル)フェニルボロン酸を使用して実施例８（ｃ）に従い、ついで実施例１（ｃ）に記載された手順に従って加水分解により、表題化合物を調製した。
２００ＭＨｚ １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ１３．０３（１Ｈ，ｓ），８．１２−８．０５（２Ｈ，ｍ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．７４−７．６７（２Ｈ，ｍ），７．６２−７．５７（３Ｈ，ｍ），７．５１−７．４４（３Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．３４（３Ｈ，ｓ），１．３０（９Ｈ，ｓ）。
実施例２２
５-(４-tert-ブチルフェニル)-１-(４-メチル-３-ニトロフェニル)インドール-２-カルボン酸
５-(４-tert-ブチルフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステルと４-ブロモ-１-メチル-２-ニトロベンゼンを使用して実施例１に従って表題化合物を調製した。
２００ＭＨｚ １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ１３．０２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．０３−８．０２（１Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｓ），７．６５−７．５８（３Ｈ，ｍ），７．５０−７．４５（３Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ８．８Ｈｚ），２．６２（３Ｈ，ｓ），１．３１（９Ｈ，ｓ）。
実施例２３
５-(４-tert-ブチルフェニル)-１-(４-(トリフルオロメチル)フェニル)インドール-２-カルボン酸
５-(４-tert-ブチルフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステルと４-(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸を使用して実施例８（ｃ）に従い、ついで実施例１（ｃ）に記載された手順に従って加水分解により、表題化合物を調製した。
２００ＭＨｚ １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ１２．９９（１Ｈ，ｓ），８．０２−８．０１（１Ｈ，ｍ），７．９３−７．８９（２Ｈ，ｍ），７．６８−７．５６（５Ｈ，ｍ），７．４９−７．４４（３Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），１．３０（９Ｈ，ｓ）。
実施例２４
５-(４-tert-ブチルフェニル)-１-(６-イソプロポキシ-２-ナフチル)インドール-２-カルボン酸
５-(４-tert-ブチルフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステルと２-ブロモ-６-イソプロポキシナフタレンを使用して実施例１に従って表題化合物を調製した。
２００ＭＨｚ １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ１３．２−１２．４（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），７．９３−７．８７（３Ｈ，ｍ），７．６１−７．５１（３Ｈ，ｍ），７．４７−７．３７（５Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．４Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．８１（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．３５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．２９（９Ｈ，ｓ）。
実施例２５
５-(４-tert-ブチルフェニル)-１-(４-ニトロフェニル)インドール-２-カルボン酸ナトリウム
５-(４-tert-ブチルフェニル)-１-(４-ニトロフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステルを、５-(４-tert-ブチルフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステルと１-ブロモ-４-ニトロベンゼンを使用して実施例１に従って調製した。このエステル（２０７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）に溶解させ、それに水性ＮａＯＨ（１Ｍ、１ｍＬ）を添加した。混合物を、１２０℃で１５分間、マイクロ波照射して加熱し、冷却した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃから再結晶化させて表題化合物を得た。
２００ＭＨｚ １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ８．３４−８．２６（２Ｈ，ｍ），７．８５−７．８４（１Ｈ，ｍ），７．６２−７．５６（４Ｈ，ｍ），７．４５−７．３９（３Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ８．６Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｓ），１．３０（９Ｈ，ｓ）。
実施例２６
５-(４-tert-ブチルフェニル)-１-(４-(４-メチルピペラジン-１-イルスルホニル)フェニル)インドール-２-カルボン酸ナトリウム
（ａ）１-(４-ブロモフェニルスルホニル)-４-メチルピペラジン
無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中塩化４-ブロモベンゼン-１-スルホニル（２．５６ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、０℃で１-メチルピペラジン（２．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）、ピリジン（２．３７ｇ、３０ｍｍｏｌ）及び無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）の混合物に添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、濃縮し、再結晶化し、Ｐ２Ｏ５で乾燥させ、副題化合物を得た（２．２７ｇ、７１％）。
（ｂ）５-(４-tert-ブチルフェニル)-１-(４-(４-メチルピペラジン-１-イルスルホニル)フェニル)インドール-２-カルボン酸ナトリウム
５-(４-tert-ブチルフェニル)-１-(４-(４-メチルピペラジン-１-イルスルホニル)フェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステルを、５-(４-tert-ブチルフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステルと１-(４-ブロモフェニルスルホニル)-４-メチルピペラジン（工程（ａ）を参照）を使用して、実施例１に従って調製した。表題化合物を実施例２５に記載の手順に従って加水分解と沈殿によって調製した。
２００ＭＨｚ １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），７．８３−７．７７（２Ｈ，ｍ），７．６１−７．５６（４Ｈ，ｍ），７．４８−７．４０（３Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｓ），２．９９−２．９５（４Ｈ，ｍ），２．４２−２．３８（４Ｈ，ｍ），２．１６（３Ｈ，ｓ），１．３２（９Ｈ，ｓ）。
実施例２７
５-(４-tert-ブチルフェニル)-１-(４-(２-カルボキシビニル)フェニル)インドール-２-カルボン酸
（ａ）(Ｅ)-３-(４-ブロモフェニル)アクリル酸エチルエステル
Ｐｈ３Ｐ=ＣＨＣＯ２Ｅｔ（６．２ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）を、室温で無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中４-ブロモベンズアルデヒド（３．０ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を２時間撹拌し、水で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合した抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーで精製し、蒸留して、副題化合物を得た（２．９９ｇ、７２％）。
（ｂ）５-(４-tert-ブチルフェニル)-１-(４-(２-カルボキシビニル)フェニル)インドール-２-カルボン酸
５-(４-tert-ブチルフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステルと(Ｅ)-３-(４-ブロモフェニル)アクリル酸エチルエステルを使用して実施例１に従って表題化合物を調製した。
２００ＭＨｚ １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ７．９８−７．９７（１Ｈ，ｍ），７．８６−７．８０（２Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），７．６３−７．５２（３Ｈ，ｍ），７．５０−７．４０（４Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｓ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），１．３２（９Ｈ，ｓ）。
実施例２８
５-(４-tert-ブチルフェニル-１-(４-(２-カルボキシプロパン-２-イルオキシ)フェニル)インドール-２-カルボン酸
（ａ）２-(４-ブロモフェノキシ)-２-メチルプロパン酸
細かく粉砕したＮａＯＨペレット（２３．０ｇ、５７６ｍｍｏｌ）を、温度を２８℃以下に保ちながらアセトン（１４６ｍＬ、１９８０ｍｍｏｌ）中４-ブロモフェノール（１０．４ｇ、６０ｍｍｏｌ）に少しずつ添加した。ＣＨＣｌ３（１３ｍＬ、１６１ｍｍｏｌ）を３５℃以下に温度を保ちながら少しずつ添加し、混合物をその温度で３０分間、ついで還流下で３時間、そして室温で１８時間、撹拌した。ついで、混合物を濃縮し、残渣を水で希釈し、氷浴で冷却し、ＨＣｌ（６Ｍ）で酸性化した。沈殿物を静置し、デカントによって収集した。水を固形物に添加し、混合物を５分間激しく撹拌した後、濾過した。固形物を乾燥させて副題化合物を得た（１４．０ｇ、９１％）。
（ｂ）塩化２-(４-ブロモフェノキシ)-２-メチルプロパノイル
２-(４-ブロモフェノキシ)-２-メチルプロパン酸（１０．０ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）及びＳＯＣｌ２（４０ｍＬ）の混合物を３時間加熱し、冷却し、蒸留して、副題化合物を得た（８．４ｇ、７８％）。
（ｃ）２-(４-ブロモフェノキシ)-２-メチルプロパン酸メチルエステル
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中塩化２-(４-ブロモフェノキシ)-２-メチルプロパノイル（２．３４ｇ、８．４ｍｍｏｌ）を、０℃で無水ＭｅＯＨ（１．３４ｇ、４２ｍｍｏｌ）Ｅｔ３Ｎ（１．７ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）及びＴＨＦに撹拌しながら滴下して添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、濃縮し、蒸留して、副題化合物を得た（１．７４ｇ、９７％）。
（ｄ）５-(４-tert-ブチルフェニル-１-(４-(２-カルボキシプロパン-２-イルオキシ)フェニル)インドール-２-カルボン酸
５-(４-tert-ブチルフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステルと２-(４-ブロモフェノキシ)-２-メチルプロパン酸メチルエステルを使用して実施例１に従って表題化合物を調製した。
２００ＭＨｚ １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ７．８９−７．８８（１Ｈ，ｍ），７．６０−７．５５（２Ｈ，ｍ），７．４６−７．４１（３Ｈ，ｍ），７．１７−７．１３（３Ｈ，ｍ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．９３−６．８７（２Ｈ，ｍ），１．５２（６Ｈ，ｓ），１．３１（９Ｈ，ｓ）。
実施例２９
５-(４-tert-ブチルフェニル)-１-(４-(２-メチル-１-(ピロリジン-１-イル)プロパン-２-イルオキシ)フェニル)インドール-２-カルボン酸
（ａ）２-(４-ブロモフェノキシ)-２-メチル-１-(ピロリジン-１-イル)プロパン-１-オン
無水ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中ピロリジン（１．５４ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）を撹拌しながら０℃にて無水ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中塩化２-(４-ブロモフェノキシ)-２-メチルプロパノイル（２ｇ、７．２ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を室温で１８時間撹拌し、ＨＣｌ（水溶液、１Ｍ、４０ｍＬ）で酸性化した。ブラインを添加し混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。混合した抽出物をＮａＨＣＯ３（水性、飽和）及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ３ＳＯ４）、濃縮して、副題化合物を得た（２．１２ｇ、９４％）。
（ｂ）１-(２-(４-ブロモフェノキシ)-２-メチルプロピル)ピロリジン
ＢＨ３×ＴＨＦ（１Ｍ、２７．０ｍｍｏｌ、２７．０ｍＬ）を、０℃にてＴＨＦ（４０ｍＬ）中２-(４-ブロモフェノキシ)-２-メチル-１-(ピロリジン-１-イル)プロパン-１-オン（２．１２ｇ、６．８ｍｍｏｌ；工程（ａ）を参照）に滴下して加えた。反応を、ＮＨ４Ｃｌ（水溶液、飽和）を注意深く添加することによって停止させた。反応混合物をＨＣｌ（１Ｍ）によって酸性化した。ＮａＯＨ（水溶液、０．５Ｍ、３０ｍＬ）を濾液に添加した後、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。混合した抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、減圧蒸留して、表題化合物を得た（１．５ｇ、７６％）。
（ｃ）５-(４-tert-ブチルフェニル)-１-(４-(２-メチル-１-(ピロリジン-１-イル)プロパン-２-イルオキシ)フェニル)インドール-２-カルボン酸
５-(４-tert-ブチルフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステルと１-(２-(４-ブロモフェノキシ)-２-メチルプロピル)ピロリジンを使用して、実施例１に従って表題化合物を調製した。
２００ＭＨｚ １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ７．９７−７．９６（１Ｈ，ｍ），７．６２−７．４４（５Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｓ），７．２９−７．２４（２Ｈ，ｍ），７．１４−７．０６（３Ｈ，ｍ），２．８１（２Ｈ，ｓ），２．７９−２．７４（４Ｈ，ｍ），１．８０−１．６８（４Ｈ，ｍ），１．３３（６Ｈ，ｓ），１．３２（９Ｈ，ｓ）。
実施例３０
５-(４-tert-ブチルフェニル)-１-(４-(２-メチル-１-(メチルピペラジン-１-イル)-１-オキソプロパン-２-イルオキシ)フェニル)インドール-２-カルボン酸塩酸塩
（ａ）１-(２-(４-ブロモフェノキシ)-２-メチルプロパノイル)-４-メチルピペラジン塩酸塩
１-(２-(４-ブロモフェノキシ)-２-メチルプロパノイル)-４-メチルピペラジンを、塩化２-(４-ブロモフェノキシ)-２-メチルプロパノイルと１-メチルピペラジン（５．３ｍＬ、１７．５ｍｍｏｌ）から実施例２９（ａ）に記載の手順に従って調製した。この化合物（２．３７ｇ、６．９５ｍｍｏｌ）をＥｔ２Ｏに溶解し、ジオキサン中ＨＣｌ（４Ｍ、２．２６ｍＬ）を撹拌しながら滴下して加えた。沈殿物を濾過し、乾燥させて、副題化合物を得た（２．５ｇ、９５％）。
（ｂ）５-(４-tert-ブチルフェニル)-１-(４-(２-メチル-１-(４-メチルピペラジン-１-イル)-１-オキソプロパン-２-イルオキシ)フェニル)インドール-２-カルボン酸塩酸塩
５-(４-tert-ブチルフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステルと１-(２-(４-ブロモフェノキシ)-２-メチルプロパノイル)-４-メチルピペラジン塩酸塩（（ａ）を参照）使用して実施例１に従い、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）を使用しての塩酸塩の沈殿によって、表題化合物を調製した。
２００ＭＨｚ １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ１２．７６（１Ｈ，ｓ），１１．０６（１Ｈ，ｓ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），７．６０−７．５３（３Ｈ，ｍ），７．４８−７．４１（３Ｈ，ｍ），７．３６−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９８−６．９１（２Ｈ，ｍ），４．８０−４．４６（２Ｈ，ｍ），３．６２−２．９７（４Ｈ，ｍ，水のピークと重複），２．８２−２．５７（１Ｈ，ｍ），２．６８（３Ｈ，ｓ），２．４１−２．１３（１Ｈ，ｍ），１．６４（６Ｈ，ｓ），１．３０（９Ｈ，ｓ）。
実施例３１
５-(４-tert-ブチルフェニル)-１-(４-(１-ヒドロキシ-２-メチルプロパン-２-イルオキシ)フェニル)インドール-２-カルボン酸
（ａ）２-(４-ブロモフェノキシ)-２-メチルプロパン-１-オール
実施例２９（ｂ）に記載された手順に従って、ＢＨ３×ＴＨＦ（１Ｍ、２７．０ｍｍｏｌ、２７．０ｍＬ）での２-(４-ブロモフェノキシ)-２-メチルプロパン酸（２ｇ、７．７ｍｍｏｌ）の還元によって副題化合物を調製した。減圧蒸留により副題化合物を得た（１．６０ｇ、８５％）。
（ｂ）５-(４-tert-ブチルフェニル)-１-(４-(１-ヒドロキシ-２-メチルプロパン-２-イルオキシ)フェニル)インドール-２-カルボン酸
５-(４-tert-ブチルフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステルと２-(４-ブロモフェノキシ)-２-メチルプロパン-１-オールを使用して実施例１に従って表題化合物を調製した。
２００ＭＨｚ １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ１２．８０（１Ｈ，ｓ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），７．６２−７．５５（３Ｈ，ｍ），７．５０−７．４２（３Ｈ，ｍ），７．３２−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．１９−７．１２（２Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ８．８Ｈｚ），４．９８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝ ５．７Ｈｚ），３．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ５．７Ｈｚ），１．３２（９Ｈ，ｓ），１．２８（６Ｈ，ｓ）。
実施例３２
５-(４-シクロヘキシルフェニル)-１-(４-イソプロポキシフェニル)インドール-２-カルボン酸
（ａ）５-ブロモ-１-(４-イソプロポキシフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル
５-ブロモインドール-２-カルボン酸エチルエステルと４-イソプロポキシフェニルボロン酸から実施例８（ｃ）に従って副題化合物を調製した。
（ｂ）５-(４-シクロヘキシルフェニル)-１-(４-イソプロポキシフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル
５-ブロモ-１-(４-イソプロポキシフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル（１５４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２８２ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ(ＯＡｃ)２（４．５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、トリ(ｏ-トリル)ホスフィン（１２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、及びトルエン（３．５ｍＬ）の混合物を室温で２５分間アルゴン下で撹拌した。ＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）中４-シクロヘキシルフェニルボロン酸（１１７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流下で１時間加熱した。混合物を冷却し、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合した抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーで精製して、副題化合物を得た（１７０ｍｇ、９３％）。
（ｃ）５-(４-シクロヘキシルフェニル)-１-(４-イソプロポキシフェニル)インドール-２-カルボン酸
実施例１（ｃ）に記載した手順に従って５-(４-シクロヘキシルフェニル)-１-(４-イソプロポキシフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステルの加水分解により表題化合物を調製した。
２００ＭＨｚ １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ１２．８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．６１−７．４９（３Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｓ），７．３３−７．２２（４Ｈ，ｍ），７．１０−６．９９（３Ｈ，ｍ），４．６９（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．６６−２．４３（１Ｈ，ｍ，ＤＭＳＯシグナルと重複），１．８９−１．６５（５Ｈ，ｍ），１．５３−１．２５（５Ｈ，ｍ）１．３３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）。
実施例３３
３-クロロ-５-(４-イソプロポキシフェニル)-１-(６-イソプロポキシピリド-３-イル)インドール-２-カルボン酸
（ａ）３-クロロ-５-(４-イソプロポキシフェニル)-１-(６-イソプロポキシピリド-３-イル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル
Ｎ-クロロスクシンイミド（３７ｍｇ、２８０ｎｍｏｌ）及び５-(４-イソプロポキシフェニル)-１-(６-イソプロポキシピリド-３-イル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル（１１７ｍｇ、２５５ｎｍｏｌ；実施例１７を参照）をＣＣｌ４（２ｍＬ）中で混合し、８０℃で２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（水性、１０％）及びＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）で洗浄した。混合した抽出物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮により副題化合物を得た（１１６ｍｇ、９２％）。
（ｂ）３-クロロ-５-(４-イソプロポキシフェニル)-１-(６-イソプロポキシピリド-３-イル)インドール-２-カルボン酸
実施例１（ｃ）に従って表題化合物を調製した。
２００ＭＨｚ １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ１３．５−１３．３（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｓ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，２．７Ｈｚ），７．６４−７．５６（３Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０４−６．９４（２Ｈ，ｍ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．２３（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．６４（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．２７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．２５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）。
実施例３４
３-ブロモ-１,５-ビス(４-イソプロポキシフェニル)インドール-２-カルボン酸
（ａ）３-ブロモ-１,５-ビス(４-イソプロポキシフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル
Ｎ-ブロモスクシンイミド（４６７ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を室温でＣＣｌ４（５０ｍＬ）中１,５-ビス(４-イソプロポキシフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル（１．０ｇ、２．１９ｍｍｏｌ；実施例３を参照）に少しずつ添加した。混合物を６０℃で２．５時間撹拌した後、更なるＮ-ブロモスクシンイミド（１００ｍｇ、５６０μｍｏｌ）を添加し、混合物を更に１時間加熱した。その混合物を冷却し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（水性、１０％）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合した抽出物をＮａ２Ｓ２Ｏ３（水性、１０％）、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）及びブラインで洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮とクロマトグラフィーでの精製により副題化合物を得た（９６８ｍｇ、８２％）。
（ｂ）３-ブロモ-１,５-ビス(４-イソプロポキシフェニル)インドール-２-カルボン酸
実施例１（ｃ）に従って表題化合物を調製した。
２００ＭＨｚ １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ１３．５−１３．２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．６４−７．５７（３Ｈ，ｍ），７．３５−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０８−６．９８（４Ｈ，ｍ），４．６９（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．６６（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．３３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．２９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）。
実施例３５
３-クロロ-１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-(５-トリフルオロメチルピリド-２-イル)-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸
方法１
（ａ）５-ブロモ-３-クロロ-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸エチルエステル
５-ブロモインドール-２-カルボン酸エチルエステル（４．００ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）、塩化スルフリル（１．８ｍＬ、２２．４ｍｍｏｌ）及びベンゼン（１２５ｍＬ）の混合物を９０℃で２．５時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。混合した抽出物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮と再結晶化（トルエンから）により副題化合物を得た（３．８７ｇ ８５％）。
（ｂ）５-ブロモ-３-クロロ-１-(４-イソプロポキシフェニル)-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸エチルエステル
５-ブロモ-３-クロロ-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸エチルエステル（上の工程（ａ）を参照）と４-イソプロポキシフェニルボロン酸を使用して、実施例８（ｃ）に従って副題化合物を調製した。
（ｃ）３-クロロ-１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-(４,４,５,５-テトラメチル[１,３,２]ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸エチルエステル
５-ブロモ-３-クロロ-１-(４-イソプロポキシフェニル)-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸エチルエステル（工程（ｂ）を参照）とビス(ピナコラト)ジボロンを使用して、実施例８（ａ）に従って副題化合物を調製した。
（ｄ）３-クロロ-１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-(５-トリフルオロメチルピリド-２-イル)-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸エチルエステル
３-クロロ-１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-(４,４,５,５-テトラメチル[１,３,２]ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸エチルエステル（工程（ｃ）を参照）と２-ブロモ-５-(トリフルオロメチル)ピリジンから、実施例８（ｂ）に従って副題化合物を調製した。
（ｅ）３-クロロ-１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-(５-トリフルオロメチルピリド-２-イル)-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸
実施例１（ｃ）に記載の手順に従って、３-クロロ-１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-(５-トリフルオロメチルピリド-２-イル)-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸エチルエステルの加水分解によって表題化合物を調製した。
２００ＭＨｚ １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ９．０６−９．００（１Ｈ，ｍ）８．４８−８．４２（１Ｈ，ｍ）８．３２−８．２１（２Ｈ，ｍ）８．１７−８．０５（１Ｈ，ｍ）７．３７−７．２７（２Ｈ，ｍ）７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）７．１０−６．９８（２Ｈ，ｍ）４．６７（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）１．３１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）。
方法２
（ａ）３-クロロ-５-ヨード-１-(４-イソプロポキシフェニル)-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸エチルエステル
５-ブロモ-３-クロロ-１-(４-イソプロポキシフェニル)-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸エチルエステル（２．８０ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）（実施例３５、方法１、工程（ｂ）に記載された手順に従って調製）、ＣｕＩ（１２２ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（１．９４ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ'-ジメチル-１,２-ジアミノエタン（１４２μＬ、１．２８ｍｍｏｌ）及び１,４-ジオキサン（１０ｍｌ）の混合物を１２０℃で２４時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）で希釈した。混合した有機相を希釈ＮＨ４ＯＨ溶液（２×２００ｍＬ）、ＨＣｌ（０．１Ｎ溶液；２×２００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機相の濾過と濃縮により副題化合物を得た（３．０２ｇ ９７％）。
（ｂ）３-クロロ-５-(ジヒドロキシボリル)-１-(４-イソプロポキシフェニル)-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸エチルエステル
ＴＨＦ（９ｍＬ）中３-クロロ-５-ヨード-１-(４-イソプロポキシフェニル)-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸エチルエステル（１．４５ｇ、３．０ｍｍｏｌ、上の工程（ａ）を参照）の溶液に５分かけて−４０℃にてｉ-ＰｒＭｇＣｌ×ＬｉＣｌ（ＴＨＦ中０．９５Ｍ溶液；３．２６ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）を添加した。−４０℃で１５分撹拌した後、Ｂ(ＯＥｔ)３（１．５６ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物の温度を２時間かけて０℃にした後、ＨＣｌ（２．５Ｍ水溶液；３．６ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）を添加し、０℃にて更に１時間撹拌を続けた。反応混合物をブライン（７０ｍＬ）で希釈しt-ＢｕＯＭｅ（４×７０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。それによって得られた固形物を軽ガソリンで数回洗浄し、濾過して、純粋な副題化合物を得た（１．０４ｇ、８６％）。
（ｃ）３-クロロ-１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-(５-トリフルオロメチルピリド-２-イル)-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸エチルエステル
３-クロロ-５-(ジヒドロキシボリル)-１-(４-イソプロポキシフェニル)-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸エチルエステル（２００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ；上の工程（ｂ）を参照）、２-ブロモ-５-(トリフルオロメチル)ピリジン（１７０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２Ｍ水、０．７５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４（２９ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（０．４ｍＬ）及びトルエン（１．６ｍＬ）の撹拌混合物を８５℃で３時間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーで精製して、副題化合物を得た（２３９ｍｇ、９５％）。
（ｄ）３-クロロ-１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-(５-トリフルオロメチルピリド-２-イル)-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸
実施例１（ｃ）に記載の手順に従って、３-クロロ-１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-(５-トリフルオロメチルピリド-２-イル)-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸エチルエステルの加水分解により表題化合物を調製した。
方法３
（ａ）３-クロロ-１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-(５-トリフルオロメチルピリド-２-イル)-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸エチルエステル
t-ＢｕＬｉ（１．５Ｍのペンタン溶液３．２５ｍＬ）をＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）に−７８℃にて滴下して加えた。得られた溶液に、Ｅｔ２Ｏ（２．５ｍＬ）中２-ブロモ-５-(トリフルオロメチル)ピリジン（５５０ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）の溶液をシリンジを介して添加した。−７８℃での撹拌を２０分間継続した後、冷たい反応混合物をカニューレを介してＥｔ２Ｏ中ＺｎＣｌ２（５．２５ｍＬ、５．３５ｍｍｏｌ）の冷却（−７８℃）１Ｍ溶液に移した。反応物を室温まで温めて、３時間撹拌した。ついで、ＴＨＦ（１０ｍＬ）を添加し、得られた溶液を、アルゴン下で５-ブロモ-３-クロロ-１-(４-イソプロポキシフェニル)-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸エチルエステル（実施例３５、方法１、工程（ｂ）を参照）（５３１ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２（１１８．４ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５６．２ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）及びＮ-メチルピロリジン-２-オン（２．５ｍＬ）の混合物にカニューレで移した。反応物を８０℃で６時間加熱し、ＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液、５０ｍＬ）に注ぎ、t-ＢｕＯＭｅ（３×２５ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、セライト（登録商標）パッドを通して濾過し、濾過ケーキをt-ＢｕＯＭｅで洗浄した。溶媒を除去し、残渣をドライＥｔ２Ｏで溶解し、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ；３６０μＬ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。１０分撹拌した後、溶媒を蒸発によって除去し、残渣をＥｔＯＨから二回再結晶させて、副題化合物を得た（４６２ｍｇ、７５％）。
（ｂ）３-クロロ-１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-(５-トリフルオロメチルピリド-２-イル)-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸
ジオキサン（５ｍＬ）中３-クロロ-１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-(５-トリフルオロメチルピリド-２-イル)-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸エチルエステル（上の工程（ａ）を参照；５００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＯＨ（水溶液、２Ｎ、２．５ｍＬ）を添加し、反応物を４時間還流した。室温まで冷却した後、反応物を水で希釈し、ＨＣｌ（１Ｎ水溶液）の添加により約ｐＨ６まで酸性化した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。（ＥｔＯＡｃ／石油エーテルからの）再結晶化により表題化合物を得た（２８９ｍｇ、６２％）。
実施例３６
３-クロロ-１-(６-シクロペントキシピリド-３-イル)-５-(５-トリフルオロメチルピリド-２-イル)-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸
（ａ）３-クロロ-５-(５-トリフルオロメチルピリド-２-イル)-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸エチルエステル
Ｎ-クロロスクシンイミド（４８０ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）及び５-(５-トリフルオロメチルピリド-２-イル)-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸エチルエステル（８００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ；実施例８（ｂ）を参照）をＣＣｌ４（５０ｍＬ）に混合し、８０℃で２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈しＮａ２Ｓ２Ｏ３（飽和水溶液）で洗浄し、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮により副題化合物を得た（８７０ｍｇ、９８％）。
（ｂ）５-ブロモ-２-シクロペントキシピリジン
５-ブロモ-１Ｈ-ピリジン-２-オン（４．０ｇ、２３ｍｍｏｌ）、Ａｇ２ＣＯ３（３．７７ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、臭化シクロペンチル（７．４ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）及びトルエン（３０ｍｌ）の混合物を６０℃で２日間撹拌した。反応物をセライト（登録商標）で濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。濃縮と真空蒸留により副題化合物を得た（５．０９ｇ、９２％）。
（ｃ）６-シクロペントキシピリジン-３-ボロン酸
５-ブロモ-２-シクロペントキシピリジン（２．５ｇ、１０．３ｍｍｏｌ、上の工程（ｃ）を参照）、Ｂ(Ｏ-ｉＰｒ)３（２．３３ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（４．１ｍＬ）及びトルエン（１６．５ｍＬ）の混合物に−７０℃で１時間かけてＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ；４．９６ｍｌ、１３．４ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応混合物を−７０℃で更に４０分かけて撹拌した後、−２０℃まで温めた。反応混合物の酸性度を、ＨＣｌ（２Ｍ水溶液）の添加により約ｐＨ１に調整した。反応物を水（５０ｍＬ）で希釈しＥｔ２Ｏ（２×５０ｍＬ）で抽出した。ついで、水相のｐＨを、ＮａＯＨ（５Ｍ水溶液）の添加により約ｐＨ７に調整した。ブラインを加え、生成物をＥｔＯＡｃ（４×５０ｍＬ）で抽出した。溶媒の除去により副題化合物が得られた（０．９９ｇ、４６％）。
（ｄ）３-クロロ-１-(６-シクロペントキシピリド-３-イル)-５-(５-トリフルオロメチルピリド-２-イル)-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸エチルエステル
３-クロロ-５-(５-トリフルオロメチルピリド-２-イル)-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸エチルエステル（上の工程（ａ）を参照）と６-シクロペントキシピリジン-３-ボロン酸（上の工程（ｃ）を参照）を使用して、実施例８（ｃ）に従って副題化合物を調製した。
（ｅ）３-クロロ-１-(６-シクロペントキシピリド-３-イル)-５-(５-トリフルオロメチルピリド-２-イル)-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸
実施例１（ｃ）に記載の手順に従って３-クロロ-１-(６-シクロペントキシピリド-３-イル)-５-(５-トリフルオロメチルピリド-２-イル)-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸エチルエステル（上の工程（ｄ）を参照）の加水分解により表題化合物を調製した。
２００ＭＨｚ １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ９．０５（１Ｈ，ｓ）８．５４（１Ｈ，ｓ）８．３６−８．１７（４Ｈ，ｍ）７．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ）７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）５．８５−５．３８（１Ｈ，ｍ）２．０８−１．５１（８Ｈ，ｍ）。
実施例３７
１-(６-シクロペントキシピリド-３-イル)-５-(５-トリフルオロメチルピリド-２-イル)-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸
５-(５-トリフルオロメチルピリド-２-イル)-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸エチルエステル（実施例８（ｂ）を参照）と６-シクロペントキシピリジン-３-ボロン酸（実施例３６（ｃ）を参照）から実施例３６（ｄ）に従い、ついでエステル加水分解により（実施例３６（ｅ）を参照）、表題化合物を調製した。
２００ＭＨｚ １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ９．００（１Ｈ，ｓ）８．６３−８．５８（１Ｈ，ｍ）８．２８−８．１８（３Ｈ，ｍ）８．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．７Ｈｚ）７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ）７．５０（１Ｈ，ｓ）７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）５．３１（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）１．３５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）。
実施例３８
１-(６-イソプロポキシピリド-３-イル)-５-(５-トリフルオロメチルピリド-２-イル)-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸
（ａ）５-ブロモ-２-イソプロポキシピリジン
臭化イソプロピルと５-ブロモ-１Ｈ-ピリジン-２-オンから実施例３６（ｂ）に従って副題化合物を調製した。
（ｂ）６-イソプロポキシピリジン-３-ボロン酸
５-ブロモ-２-イソプロポキシピリジンから実施例３６（ｃ）に従って副題化合物を調製した。
（ｃ）１-(６-イソプロポキシピリド-３-イル)-５-(５-トリフルオロメチルピリド-２-イル)-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸エチルエステル
５-(５-トリフルオロメチルピリド-２-イル)-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸エチルエステル（実施例８（ｂ）参照）と６-イソプロポキシピリジン-３-ボロン酸（上の工程（ｂ）参照）から実施例８（ｃ）に従って副題化合物を調製した。
（ｄ）１-(６-イソプロポキシピリド-３-イル)-５-(５-トリフルオロメチルピリド-２-イル)-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸
実施例１（ｃ）に記載した手順に従って、１-(６-イソプロポキシピリド-３-イル)-５-(５-トリフルオロメチルピリド-２-イル)-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸エチルエステル（上の工程（ｃ）参照）の加水分解により表題化合物を調製した。
２００ＭＨｚ １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ９．０５（１Ｈ，ｓ）８．５４（１Ｈ，ｓ）８．３６−８．１７（４Ｈ，ｍ）７．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ）７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）５．８５−５．３８（１Ｈ，ｍ）２．０８−１．５１（８Ｈ，ｍ）。
実施例３９
５-(４-tert-ブチルフェニル)-１-(４-シクロプロポキシフェニル)-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸
（ａ）１-ブロモ-４-(２-ブロモエトキシ)ベンゼン
４-ブロモフェノール（３０ｇ、１７３ｍｍｏｌ）、ジブロモエタン（４０ｍＬ、４６４ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（１１．０ｇ、２７５ｍｍｏｌ）及び水（４３０ｍＬ）の混合物を１１時間還流させた。相を分離し、有機相を更に蒸留により精製して、副題化合物を得た（４０．１ｇ ８３％）。
（ｂ）１-ブロモ-４-ビニルオキシベンゼン
ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中１-ブロモ-４-(２-ブロモエトキシ)ベンゼン（１９．９ｇ、１００ｍｍｏｌ；上の工程（ａ）参照）の溶液に、０℃で１０分かけてt-ＢｕＯＫ（１４．０ｇ、１２５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。室温で１６時間撹拌した後、混合物を水（４００ｍＬ）で希釈し、生成物を軽ガソリン（４×１００ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮し、真空下で蒸留して、副題化合物を得た（１１．５ｇ、５８％）。
（ｃ）１-ブロモ-４-シクロプロポキシベンゼン
１-ブロモ-４-ビニルオキシベンゼン（１１．５ｇ、５８ｍｍｏｌ）、クロロヨードメタン（４１ｇ、２３２ｍｍｏｌ）及びジクロロエタン（１８０ｍＬ）の混合物に、０℃で３時間かけてジエチル亜鉛（ヘキサン中１５％溶液；９５．５ｍＬ、１１６ｍｍｏｌ）を添加した。３０分撹拌した後、ＮＨ４Ｃｌ溶液（２００ｍＬ、飽和水溶液）と軽ガソリン（３００ｍＬ）を添加した。有機相を分離し真空濃縮した（８バール、５０℃）。残渣を軽ガソリンに再溶解させ不溶性物質を濾過で除いた。濾液を濃縮して副題化合物を得た（１１．７ｇ、９４％）。
（ｄ）５-(４-tert-ブチルフェニル)-１-(４-シクロプロポキシフェニル)-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸エチルエステル
５-(４-tert-ブチルフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル（実施例１（ａ）参照）と１-ブロモ-４-シクロプロポキシベンゼン（上の工程（ｃ）参照）から実施例１（ｂ）に従って副題化合物を調製した。
（ｅ）５-(４-tert-ブチルフェニル)-１-(４-シクロプロポキシフェニル)-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸
実施例１（ｃ）に記載された手順に従って、５-(４-tert-ブチルフェニル)-１-(４-シクロプロポキシフェニル)-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸エチルエステル（上の工程（ｃ）参照）の加水分解により副題化合物を調製した。
２００ＭＨｚ １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７）７．６３−７．５０（３Ｈ，ｍ）７．４９−７．３７（３Ｈ，ｍ）７．３４−７．２５（２Ｈ，ｍ）７．２２−７．１２（２Ｈ，ｍ）７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）３．９７−３．８５（１Ｈ，ｍ）１．３０（９Ｈ，ｓ）０．８９−０．６６（４Ｈ，ｍ）。
実施例４０
１-(４-シクロプロポキシフェニル)-５-(５-トリフルオロメチルピリド-２-イル)-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸
（ａ）４-シクロプロポキシフェニルボロン酸
−７８℃でＴＨＦ（８０ｍＬ）中４-ブロモ-４-シクロプロポキシベンゼン（５．０ｇ、２３．４ｍｍｏｌ、実施例３９（ｃ）参照）の溶液に、１７分かけてn-ＢｕＬｉ（２．５Ｍヘキサン溶液；９．７６ｍＬ、２４．４ｍｍｏｌ）を加えた。４０分後、Ｂ(ＯＥｔ)３（５．９ｍＬ、３４．３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温まで温めて雰囲気温度で１８時間撹拌した。０℃に再冷却後、ＨＣｌ（１Ｍ溶液；７０ｍＬ、水性）を加えた。３０分後、混合物をt-ＢｕＯＭｅ（３×５０ｍＬ）で抽出し、混合した有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を軽ガソリンで洗浄して濾過し、副題化合物を得た（１．５ｇ、３４％）。
（ｂ）１-(４-シクロプロポキシフェニル)-５-(５-トリフルオロメチルピリド-２-イル)-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸エチルエステル
５-(５-トリフルオロメチルピリド-２-イル)-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸エチルエステル（実施例８（ｂ）参照）と４-シクロプロポキシフェニルボロン酸（上の工程（ａ）参照）から実施例８（ｃ）に従って副題化合物を調製した。
（ｃ）１-(４-シクロプロポキシフェニル)-５-(５-トリフルオロメチルピリド-２-イル)-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸
実施例１（ｃ）に記載した手順に従って、１-(４-シクロプロポキシフェニル)-５-(５-トリフルオロメチルピリド-２-イル)-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸エチルエステル（上の工程（ｂ）参照）の加水分解により表題化合物を調製した。
２００ＭＨｚ １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ９．０３（１Ｈ，ｓ）８．４７（１Ｈ，ｓ）８．３３−８．１９（２Ｈ，ｍ）８．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．５Ｈｚ）７．４２−７．３０（２Ｈ，ｍ）７．２３−７．１１（３Ｈ，ｍ）３．９７−３．８５（１Ｈ，ｍ）０．９０−０．６５（４Ｈ，ｍ）。
実施例４１
３-クロロ-１-(４-シクロプロポキシフェニル)-５-(５-トリフルオロメチルピリド-２-イル)-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸
３-クロロ-５-(５-トリフルオロメチルピリド-２-イル)-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸エチルエステル（実施例３６（ａ）参照）と４-シクロプロポキシフェニルボロン酸（実施例４０（ａ）参照）から実施例８（ｃ）に従って、ついで実施例１（ｃ）に従ってエステル加水分解により、表題化合物を調製した。
２００ＭＨｚ １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ９．０３（１Ｈ，ｓ）８．４７（１Ｈ，ｓ）８．３３−８．１９（２Ｈ，ｍ）８．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．５Ｈｚ）７．４２−７．３０（２Ｈ，ｍ）７．２３−７．１１（３Ｈ，ｍ）３．９７−３．８５（１Ｈ，ｍ）０．９０−０．６５（４Ｈ，ｍ）。
実施例４２
５-(４-カルバモイルフェニル)-１-(４-シクロプロポキシフェニル)-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸
（ａ）５-(４-シアノフェニル)-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸エチルエステル
５-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル（実施例８（ａ））と４-ヨードベンゾニトリルから実施例８（ｂ）に従って副題化合物を調製した。
（ｂ）５-(４-シアノフェニル)-１-(４-シクロプロポキシフェニル)-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸エチルエステル
５-(５-トリフルオロメチルピリド-２-イル)-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸エチルエステル（上の工程（ａ）参照）と４-シクロプロポキシフェニルボロン酸（実施例４０（ａ）参照）から実施例８（ｃ）に従って副題化合物を調製した。
（ｃ）５-(４-カルバモイルフェニル)-１-(４-シクロプロポキシフェニル)-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸
実施例１（ｃ）に記載の手順に従って、５-(４-シアノフェニル)-１-(４-シクロプロポキシフェニル)-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸エチルエステル（上の工程（ｂ）参照）の加水分解により表題化合物を調製した。
２００ＭＨｚ １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ１２．８（１Ｈ，ｂｒ ｓ）８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６）８．０３−７．９０（３Ｈ，ｍ）７．７９−７．７０（２Ｈ，ｍ）７．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．６Ｈｚ）７．４２（１Ｈ，ｓ）７．３８−７．２７（３Ｈ，ｍ）７．２３−７．１４（２Ｈ，ｍ）７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）３．９７−３．８５（１Ｈ，ｍ）０．８９−０．６６（４Ｈ，ｍ）。
実施例４３
３-クロロ-５-(６-シクロペントキシピリド-３-イル)-１-(４-イソプロポキシフェニル)-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸
３-クロロ-１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-(４,４,５,５-テトラメチル[１,３,２]ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸エチルエステル（実施例３５（ｃ）参照）と５-ブロモ-２-シクロペントキシピリジン（実施例３６（ｂ）参照）から実施例８（ｂ）に従って、ついで実施例１（ｃ）に従ってエステル加水分解により、表題化合物を調製した。
２００ＭＨｚ １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ８．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）８．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ）７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．５Ｈｚ）７．３５−７．２４（２Ｈ，ｍ）７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）７．０８−６．９８（２Ｈ，ｍ）６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）５．４６−５．３３（１Ｈ，ｍ）４．６８（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）２．０６−１．５０（８Ｈ，ｍ）１．３２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）。
実施例４４
３-クロロ-１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-(５-プロピルピリミジン-２-イル)-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸
３-クロロ-１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-(４,４,５,５-テトラメチル[１,３,２]ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸エチルエステル（実施例３５、方法１、工程（ｃ）参照）と２-クロロ-５-プロピルピリミジンから実施例３５、方法１、工程（ｄ）に従って、ついで実施例１（ｃ）に従ってエステル加水分解により、表題化合物を調製した。
２００ＭＨｚ １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ８．７９−８．６７（３Ｈ，ｍ）８．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．５Ｈｚ）７．３８−７．２６（２Ｈ，ｍ）７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）７．０９−６．９８（２Ｈ，ｍ）４．６８（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）２．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）１．６４（２Ｈ，ｍ）１．３２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）０．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）。
実施例４５
３-クロロ-５-(４-シクロヘキシルフェニル)-１-(５-シクロペンチルアミノピリド-２-イル)-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸ナトリウム塩
（ａ）３-クロロ-５-(４-シクロヘキシルフェニル)-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸
５-ブロモ-３-クロロインドール-２-カルボン酸エチルエステル（実施例３５、方法１、工程（ａ）参照）と４-シクロヘキシルフェニルボロン酸から実施例１（ａ）に従って副題化合物を調製した。
（ｂ）(６-ブロモピリド-３-イル)シクロペンチルアミン
ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中６-ブロモピリド-３-イルアミン（２．０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）の溶液にシクロペンタノン（１．３ｍＬ、１５．５ｍｍｏｌ）を添加した後、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中ＴｉＣｌ４（１．４ｍＬ、１２．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３．５時間撹拌した後、ＮａＢＨ３ＣＮ（２．１７ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応物を雰囲気温度で一晩撹拌し、t-ＢｕＯＭＥ（２００ｍＬ）で希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒除去とクロマトグラフィーでの精製により副題化合物を得た（８８０ｍｇ、４０％）。
（ｃ）３-クロロ-５-(４-シクロヘキシルフェニル)-１-(５-シクロペンチルアミノピリド-２-イル)-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸エチルエステル
３-クロロ-５-(４-シクロヘキシルフェニル)-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸（上の工程（ａ）参照）と(６-ブロモピリド-３-イル)シクロペンチルアミン（上の工程（ｂ）参照）から実施例１（ｂ）に従って表題化合物を調製した。
（ｄ）３-クロロ-５-(４-シクロヘキシルフェニル)-１-(５-シクロペンチルアミノピリド-２-イル)-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸ナトリウム塩
３-クロロ-５-(４-シクロヘキシルフェニル)-１-(５-シクロペンチルアミノピリド-２-イル)-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸エチルエステル（上の工程（ｃ）参照）（１２０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（２Ｍ水性、１．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）及びジオキサン（２．０ｍＬ）の混合物を１４０℃で２時間、密封容器中で加熱した。水（５ｍＬ）で希釈した後、形成された沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥（Ｐ２Ｏ５）させて表題化合物を得た（１０５ｍｇ、８５％）。
２００ＭＨｚ １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）７．６３−７．５６（３Ｈ，ｍ）７．４１（２Ｈ，ｍ）７．３１−７．２５（２Ｈ，ｍ）７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）７．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ）５．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）３．８１−３．６７（１Ｈ，ｍ）２．５９−２．５１（１Ｈ，ｍ）２．００−１．１３（１８Ｈ，ｍ）。
実施例４６
３-クロロ-５-(４-シクロヘキシルフェニル)-１-(５-トリフルオロメチルピリド-２-イル)-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸ナトリウム塩
３-クロロ-５-(４-シクロヘキシルフェニル)-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸（実施例４５（ａ））と２-ブロモ-５-(トリフルオロメチル)ピリジンから実施例４５に従って、ついで実施例４５（ｄ）に従ってエステル加水分解によって、表題化合物を調製した。
２００ＭＨｚ １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ８．９７（１Ｈ，ｓ）８．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．１Ｈｚ）７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）７．７２−７．７１（１Ｈ，ｍ）７．６５−７．５２（４Ｈ，ｍ）７．３４−７．２８（２Ｈ，ｍ）２．６１−２．４６（１Ｈ，ｍ，ＤＭＳＯと重複）１．８３−１．６３（５Ｈ，ｍ）１．５３−１．１５（５Ｈ，ｍ）。
実施例４７
３-クロロ-５-(５-シクロペンチルアミノピリド-２-イル)-１-(４-イソプロポキシフェニル)-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸
３-クロロ-１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-(４,４,５,５-テトラメチル[１,３,２]ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸エチルエステル（実施例３５、方法１、工程（ｃ）参照）と６-ブロモピリド-３-イルシクロペンチルアミン（実施例４５（ｂ）参照）から実施例８（ｂ）に従って、ついで実施例３５、方法３、工程（ｂ）に従ってエステル加水分解により、表題化合物を調製した。
２００ＭＨｚ １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ８．２８−８．２０（１Ｈ，ｍ）８．１４−８．０４（１Ｈ，ｍ）７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）７．８９−７．８０（１Ｈ，ｍ）７．６８−７．５６（１Ｈ，ｍ）７．３８−７．２５（２Ｈ，ｍ）７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）７．１２−６．９８（２Ｈ，ｍ）４．６９（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）３．９６−３．７８（１Ｈ，ｍ）３．７８−３．２８（３Ｈ，ｍ）２．０８−１．８４（２Ｈ，ｍ）１．８１−１．３７（６Ｈ，ｍ）１．３２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）。
実施例４８
５-(５-ブロモピリミジン-２-イル)-１-(４-シクロペントキシフェニル)-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸
（ａ）１-ブロモ-４-シクロペントキシベンゼン
４-ブロモフェノール（４０ｇ、２３１ｍｍｏｌ）、臭化シクロペンチル（５０ｍｌ、４６２ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（１８．５ｇ、４６２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１５０ｍＬ）の混合物を１００℃で１３．５時間撹拌し、水（３００ｍＬ）に注ぎ、t-ＢｕＯＭｅ（４×１００ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、真空で蒸留して、副題化合物を得た（４６．４ｇ、９４％）。
（ｂ）４-シクロペントキシフェニルボロン酸
１-ブロモ-４-シクロペントキシベンゼン（上の工程（ａ）参照）から実施例４０（ａ）に従って副題化合物を調製した。
（ｃ）５-ブロモ-１-(４-シクロペントキシフェニル)-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸エチルエステル
５-ブロモ-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸エチルエステルと４-シクロペントキシフェニルボロン酸（上の工程（ｂ）参照）を使用して、実施例８（ｃ）に従って副題化合物を調製した。
（ｄ）１-(４-シクロペントキシフェニル)-５-(４,４,５,５-テトラメチル[１,３,２]ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸エチルエステル
５-ブロモ-１-(４-シクロペントキシフェニル)-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸エチルエステル（上の工程（ｃ）参照）とビス(ピナコラト)ジボロンから実施例８（ａ）に従って副題化合物を調製した。
（ｅ）５-ブロモ-１Ｈ-ピリミジン-２-オン
酢酸（３５ｍＬ）中の２-アミノ-５-ブロモピリミジン（２．０ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で１．５時間かけて、水（２５ｍＬ）中のＮａＮＯ２（４．７６ｇ、６９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。室温で５時間撹拌後、反応混合物を部分的に蒸発させ、生成した沈殿物を濾過し、水で洗浄して副題化合物を得た（１．４ｇ、７０％）。
（ｆ）２,５-ジブロモピリミジン
５-ブロモ-１Ｈ-ピリミジン-２-オン（上の工程（ｅ）参照；１．４０ｇ、８．０ｍｍｏｌ）、ＰＯＢｒ３（２．８ｇ、９．８ｍｍｏｌ）及びＰＢｒ３（７．７ｍＬ）の混合物を１．５時間還流させた。室温まで冷却した後、反応物を砕いた氷とＮａ２ＣＯ３（飽和水溶液）の混合物中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。混合した抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／軽ガソリン（１：１）に再溶解させ、シリカパッドによって濾過した。濾液の濃縮により副題化合物を得た（０．９５ｇ、５０％）。
（ｇ）５-(５-ブロモピリミジン-２-イル)-１-(４-シクロペントキシフェニル)-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸エチルエステル
１-(４-シクロペントキシフェニル)-５-(４,４,５,５-テトラメチル[１,３,２]ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸エチルエステル（上の工程（ｄ）参照）と２,５-ジブロモピリミジン（上の工程（ｆ）参照）から実施例８（ｂ）に従って副題化合物を調製した。
（ｈ）５-(５-ブロモピリミジン-２-イル)-１-(４-シクロペントキシフェニル)-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸
実施例３５、方法３、工程（ｂ）に記載の手順に従って、５-(５-ブロモピリミジン-２-イル)-１-(４-シクロペントキシフェニル)-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸エチルエステル（上の工程（ｇ）参照）の加水分解により表題化合物を調製した。
２００ＭＨｚ １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ１３．１−１２．７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）９．０２（２Ｈ，ｓ）８．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）８．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．５Ｈｚ）７．４８（１Ｈ，ｓ）７．３２−７．２２（２Ｈ，ｍ）７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）７．０６−６．９６（２Ｈ，ｍ）４．９３−４．８２（１Ｈ，ｍ）２．０６−１．４８（８Ｈ，ｍ）。
実施例４９
１-(４-シクロペントキシフェニル)-５-(５-ピリド-２-イルピリミジン-２-イル)-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸
５-(５-ブロモピリミジン-２-イル)-１-(４-シクロペントキシフェニル)-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸エチルエステル（実施例４８（ｇ）参照）と３-(４,４,５,５-テトラメチル-[１,３,２]ジオキサボロラン-２-イル)ピリジンから実施例８（ｂ）に従って、ついで実施例３５、方法３、工程（ｂ）に記載の手順に従ってエステル加水分解によって、表題化合物を調製した。
２００ＭＨｚ １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ１３．３−１２．４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）９．２７（２Ｈ，ｓ）９．１２−９．０４（１Ｈ，ｍ）８．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）８．７３−８．６２（１Ｈ，ｍ）８．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．５Ｈｚ）８．３４−８．２４（１Ｈ，ｍ）７．６５−７．５０（２Ｈ，ｍ）７．３６−７．２４（２Ｈ，ｍ）７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）７．０８−６．９７（２Ｈ，ｍ）４．９５−４．８２（１Ｈ，ｍ）１．９２−１．４７（８Ｈ，ｍ）。
実施例５０
３-クロロ-１-(４-シクロペントキシフェニル)-５-(５-トリフルオロメチルピリド-２-イル)-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸
（ａ）５-ブロモ-３-クロロ-１-(４-シクロペントキシフェニル)-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸エチルエステル
４-イソプロポキシフェニルボロン酸の代わりに４-シクロペントキシフェニルボロン酸と５-ブロモ-３-クロロ-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸エチルエステル（実施例３５、方法１、工程（ａ）参照）を使用して、実施例８（ｃ）に記載の手順に従って副題化合物を調製した。
（ｂ）３-クロロ-１-(４-シクロペントキシフェニル)-５-(４,４,５,５-テトラメチル[１,３,２]ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸エチルエステル
実施例３５、方法１、工程（ｃ）に記載した手順に従って、５-ブロモ-３-クロロ-１-(４-シクロペントキシフェニル)-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸エチルエステル（上の工程（ａ）参照）から副題化合物を調製した。
（ｃ）３-クロロ-１-(４-シクロペントキシフェニル)-５-(５-トリフルオロメチルピリド-２-イル)-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸エチルエステル
実施例８（ａ）に記載の手順に従って３-クロロ-１-(４-シクロペントキシフェニル)-５-(４,４,５,５-テトラメチル[１.３.２.]ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸エチルエステル（上の工程（ｂ）参照）から副題化合物を調製した。
（ｄ）３-クロロ-１-(４-シクロペントキシフェニル)-５-(５-トリフルオロメチルピリド-２-イル)-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸
実施例３５、方法３、工程（ｂ）に記載した手順に従って、３-クロロ-１-(４-シクロペントキシフェニル)-５-(５-トリフルオロメチルピリド-２-イル)-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸エチルエステル（上の工程（ｃ）参照）の加水分解により表題化合物を調製した。
２００ＭＨｚ １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ１３．８−１３．０（１Ｈ，ｂｒ ｓ）９．０７−９．０１（１Ｈ，ｍ）８．５１（１Ｈ，ｓ）８．３５−８．２２（２Ｈ，ｍ）８．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．２Ｈｚ）７．３７−７．２７（２Ｈ，ｍ）７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）７．０８−６．９９（２Ｈ，ｍ）４．９４−４．８３（１Ｈ，ｍ）２．０７−１．８７（２Ｈ，ｍ）１．８６−１．５４（６Ｈ，ｍ）。
実施例５１
３-クロロ-１-(４-クロロペントキシフェニル)-５-(６-(ピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸
（ａ）トリフルオロメタンスルホン酸５-ブロモピリド-２-イルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の５-ブロモ-１Ｈ-ピリジン-２-オン（４．０ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（３．９ｍＬ、２７．９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を−４５℃まで冷却した後、無水トリフルオロメタンスルホン酸（５．８ｍＬ、３４．５ｍｍｏｌ）をシリンジによって徐々に添加した。ついで、反応物をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）、ブラインで２回洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒除去と残渣の真空蒸留により副題化合物を得た（６．５１ｇ、９３％）。
（ｂ）３-ブロモ-６-(ピペリジン-１-イル)ピリジン
トリフルオロメタンスルホン酸５-ブロモピリド-２-イルエステル（上の工程（ａ）参照；１．５ｇ、４．９ｍｍｏｌ）、ピペリジン（１．０７ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（５ｍＬ）の混合物を４０℃で３時間加熱した。ついで、ＤＭＦを真空で除去し、水（２０ｍＬ）を残渣に加えて、生成物をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒除去後に、残渣をＥｔ２Ｏに溶解させ、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ；４ｍＬ）を添加した。沈殿物を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させて、副題化合物を得た（９９４ｍｇ、８４％）。
（ｃ）３-クロロ-１-(４-クロロペントキシフェニル)-５-(６-(ピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸
１-(４-クロロペントキシフェニル)-５-(４,４,５,５-テトラメチル[１,３,２]ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸エチルエステル（実施例５０（ｂ）参照）と３-ブロモ-６-(ピペリジン-１-イル)ピリジン（上の工程（ｂ）参照）から実施例８（ｂ）に従って、ついで実施例３５、方法３、工程（ｂ）に記載した手順に従ってエステル加水分解によって、表題化合物を調製した。
２００ＭＨｚ １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ１３．５−１３．１（１Ｈ，ｂｒ ｓ）８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）７．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．６Ｈｚ）７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ）７．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．６Ｈｚ）７．３２−７．２４（２Ｈ，ｍ）７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）７．０５−６．９８（２Ｈ，ｍ）６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）４．９２−４．８２（１Ｈ，ｍ）３．５７−３．５２（４Ｈ，ｍ）２．０１−１．５０（１４Ｈ，ｍ）。
実施例５２
３-クロロ-５-(５-クロロピリド-２-イル)-１-(４-シクロペントキシフェニル)-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸
（ａ）５-ヨード-１-(４-シクロペントキシフェニル)-３-クロロ-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸エチルエステル
５-ブロモ-１-(４-シクロペントキシフェニル)-３-クロロ-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸エチルエステル（実施例５０、工程（ａ）参照）から実施例３５、方法２、工程（ａ）に従って副題化合物を調製した。
（ｂ）３-クロロ-５-(ジヒドロキシボリル)-１-(４-シクロペントキシフェニル)-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸エチルエステル
３-クロロ-１-(４-シクロペントキシフェニル)-５-ヨード-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸（工程（ａ）参照）から実施例３５、方法２、工程（ｂ）に従って副題化合物を調製した。
（ｃ）トリフルオロメタンスルホン酸５-クロロピリド-２-イルエステル
５-クロロ-１Ｈ-ピリジン-２-オンから実施例５１（ａ）に従って副題化合物を調製した。
（ｄ）３-クロロ-５-(５-クロロピリド-２-イル)-１-(４-シクロペントキシフェニル)-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸エチルエステル
室温アルゴン下でＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の３-クロロ-５-(ジヒドロキシボリル)-１-(４-シクロペントキシフェニル)-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸エチルエステル（上の工程（ｂ）参照；２１４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸５-クロロピリド-２-イルエステル（上の工程（ｃ）参照；１３０．０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（２００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中のＰｄ(ＯＡｃ)２（２３．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びトリシクロヘキシルホスフィン（３４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物を添加した。反応物を雰囲気温度で１２時間撹拌し、Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。濃縮とクロマトグラフィーでの精製により副題生成物を得た（１００ｍｇ、４０％）。
（ｅ）３-クロロ-５-(５-クロロピリド-２-イル)-１-(４-シクロペントキシフェニル)-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸
３-クロロ-５-(５-クロロピリド-２-イル)-１-(４-シクロペントキシフェニル)-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸エチルエステル（上の工程（ｄ）参照）から実施例３５、方法３、工程（ｂ）に従って表題化合物を調製した。
２００ＭＨｚ １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ８．７４−８．７２（１Ｈ，ｍ）８．４４（１Ｈ，ｓ）８．１６−８．１０（２Ｈ，ｍ）８．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ）７．３８−７．３０（２Ｈ，ｍ）７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）７．０９−７．０３（２Ｈ，ｍ）４．９５−４．８８（１Ｈ，ｍ）２．０２−１．６４（８Ｈ，ｍ）。
実施例５３
５-(４-クロロフェニル)-１-(４-イソプロポキシフェニル)-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸
（ａ）５-(４-クロロフェニル)-１-(４-イソプロポキシフェニル)-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸エチルエステル
トルエン（１０ｍＬ）中の５-ブロモ-３-クロロ-１-(４-イソプロポキシフェニル)-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸エチルエステル（実施例３５（ｂ）参照；４０２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（７１６ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ(ＯＡｃ)２（２２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びビフェニル-２-イルジ-tert-ブチルホスフィン（５３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物を雰囲気温度で１０分間撹拌した後、４-クロロフェニルボロン酸（２３３ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を還流下で５時間加熱し、室温まで冷却して濾過した。濾過ケーキをトルエン（５ｍＬ）で洗浄し、混合した濾液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を得た（１５０ｍｇ、３５％）。
（ｂ）５-(４-クロロフェニル)-１-(４-イソプロポキシフェニル)-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸
５-(４-クロロフェニル)-１-(４-イソプロポキシフェニル)-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸エチルエステル（上の工程（ａ）を参照）から実施例３５、方法３、工程（ｂ）に従って表題化合物を調製した。
２００ＭＨｚ １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ１２．７３（１Ｈ，ｂｓ）８．０３−７．９８（１Ｈ，ｍ）７．７４−７．６４（２Ｈ，ｍ）７．６０−７．３８（４Ｈ，ｍ）７．３１−７．２１（２Ｈ，ｍ）７．１２−６．９８（３Ｈ，ｍ）４．６７（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）１．３２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）。
実施例５４
５-(３,５-ジクロロフェニル)-１-(４-イソプロポキシフェニル)-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸
（ａ）５-(３,５-ジクロロフェニル)-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸エチルエステル
アルゴン下で室温にてＭｅＣＮ（２６ｍＬ）とi-ＰｒＯＨ（３．３ｍＬ）の混合物に入った５-ブロモ-３-クロロ-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸エチルエステル（５００ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）と３,５-ジクロロフェニルボロン酸（５３０ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｐｄ(ＯＡｃ)２（１２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、Ｐｈ３Ｐ（４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（２Ｍ水性、１６ｍＬ）を添加し、得られた混合物を還流下で３時間加熱した。室温まで冷却した後、反応物を水（２０ｍＬ）で希釈しＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を水、ブラインで洗浄し乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶媒除去とクロマトグラフィーでの精製により副題化合物が得られた（４３０ｍｇ、６９％）。
（ｂ）５-(３,５-ジクロロフェニル)-１-(４-イソプロポキシフェニル)-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸
５-(３,５-ジクロロフェニル)-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸エチルエステル（上の工程（ａ）参照）と４-イソプロポキシフェニルボロン酸から実施例８（ｃ）に従い、ついで実施例３５、方法３、工程（ｂ）に記載の手順に従ってエステル加水分解によって、表題化合物を調製した。
２００ＭＨｚ １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ１２．８６−１２．８０（１Ｈ，ｂｒ ｓ）８．１５−８．１０（１Ｈ，ｍ）７．７５−７．７１（２Ｈ，ｍ）７．６７−７．５９（１Ｈ，ｍ）７．５７−７．５３（１Ｈ，ｍ）７．４２−７．３８（１Ｈ，ｍ）７．１２−６．９９（３Ｈ，ｍ）４．６８（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）１．３２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）。
実施例５５
５-(２,４-ジクロロフェニル)-１-(４-イソプロポキシフェニル)-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸
５-ブロモ-３-クロロ-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸エチルエステル、２,４-ジクロロフェニルボロン酸及び４-イソプロポキシフェニルボロン酸から実施例５４に従って、ついでエステル加水分解により、表題化合物を調製した。
２００ＭＨｚ １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ１２．６９（１Ｈ，ｂｓ）７．８０−７．６８（２Ｈ，ｍ）７．５５−７．３９（３Ｈ，ｍ）７．３５−７．２２（３Ｈ，ｍ）７．１１−６．９８（３Ｈ，ｍ）４．６８（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝５． ９Ｈｚ）１．３２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）。
実施例５６
５-(４-tert-ブチルフェニル)-１-(４-シクロペントキシフェニル)-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸
５-(４-tert-ブチルフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル（実施例１（ａ）参照）と１-ブロモ-４-シクロペントキシベンゼン（実施例４８（ｂ）を参照）から実施例１（ｂ）に従い、ついで実施例３５、方法３、工程（ｂ）に記載の手順に従ってエステル加水分解によって、表題化合物を調製した。
２００ＭＨｚ １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ１２．７７（１Ｈ，ｓ）７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ）７．６０−７．５０（３Ｈ，ｍ）７．４６−７．４０（３Ｈ，ｍ）７．２８−７．２０（２Ｈ，ｍ）７．０７−６．９８（３Ｈ，ｍ）４．９０−４．８２（１Ｈ，ｍ）２．０１−１．５５（８Ｈ，ｍ）１．２９（９Ｈ，ｓ）。
実施例５７
５-(４-tert-ブチルフェニル)-１-(５-シクロペンチルアミノピリド-２-イル)-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸ナトリウム塩
５-(４-tert-ブチルフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル（実施例１（ａ）参照）と６-ブロモピリド-３-イル)シクロペンチルアミン（実施例４５（ｂ）を参照）から実施例１（ｂ）に従い、ついで実施例４５（ｄ）に従ってエステル加水分解によって、表題化合物を調製した。
２００ＭＨｚ １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ７．８１−７．７４（２Ｈ，ｍ）７．５９−７．５４（２Ｈ，ｍ）７．４４−７．３９（２Ｈ，ｍ）７．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝ ８．６，１．５Ｈｚ）７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ８．６Ｈｚ）６．９８−６．９７（２Ｈ，ｍ）６．７２（１Ｈ，ｓ）５．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）３．８０−３．６５（１Ｈ，ｍ）１．９９−１．８９（２Ｈ，ｍ）１．７４−１．４３（６Ｈ，ｍ）１．２９（９Ｈ，ｓ）。
実施例５８
５-(４-tert-ブチルフェニル)-１-(６-シクロペントキシピリド-３-イル)-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸
５-(４-tert-ブチルフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル（実施例１（ａ）参照）と５-ブロモ-２-シクロペントキシピリジン（実施例３６（ｂ）を参照）から実施例１（ｂ）に従い、ついで実施例３５、方法３、工程（ｂ）に記載の手順に従ってエステル加水分解によって、表題化合物を調製した。
２００ＭＨｚ １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ１２．９５−１２．８０（１Ｈ，ｂｒ ｓ）８．２０−８．１９（１Ｈ，ｍ）８．００−７．９９（１Ｈ，ｍ）７．７７−７．７１（１Ｈ，ｍ）７．６２−７．５６（３Ｈ，ｍ）７．４９−７．４５（３Ｈ，ｍ）７．１２−７．０７（１Ｈ，ｍ）６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ８．８Ｈｚ）５．４８−５．３９（１Ｈ，ｍ）２．０５−１．６１（８Ｈ，ｍ）１．３１（９Ｈ，ｓ）。
実施例５９
５-(４-tert-ブチルフェニル)-１-(４-シクロペントキシ-３-ニトロ-フェニル)-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸
（ａ）４-ブロモ-１-シクロペントキシ-２-ニトロベンゼン
０℃にてＴＨＦ（５０ｍＬ）中４-ブロモ-２-ニトロフェノール（１．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）、シクロペンタノール（６００ｍｇ、７．０ｍｍｏｌ）及びＰｈ３Ｐ（１．４７ｇ、５．６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１．５２ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、得られた混合物を雰囲気温度で一晩撹拌した。溶媒除去とシリカゲルでのクロマトグラフィーでの精製により副題化合物を得た（１．２４ｇ、９４％）。
（ｂ）５-(４-tert-ブチルフェニル)-１-(４-シクロペントキシ-３-ニトロ-フェニル)-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸
５-(４-tert-ブチルフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル（実施例１（ａ）参照）と４-ブロモ-１-シクロペントキシ-２-ニトロベンゼン（上の工程（ａ）を参照）から実施例１（ｂ）に従い、ついで実施例３５、方法３、工程（ｂ）に記載の手順に従ってエステル加水分解によって、表題化合物を調製した。
２００ＭＨｚ １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ７．９１−７．８５（２Ｈ，ｍ）７．６１−７．３９（７Ｈ，ｍ）７．１５−７．０８（２Ｈ，ｍ）５．１５−５．０７（１Ｈ，ｍ）１．９８−１．６１（８Ｈ，ｍ）１．３１（９Ｈ，ｓ）。
実施例６０
５-(４-tert-ブチルフェニル)-１-(４-イソプロポキシ-３-ニトロ-フェニル)-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸
（ａ）４-ブロモ-１-イソプロポキシ-３-ニトロベンゼン
ベンゼン（１００ｍＬ）中４-ブロモ-２-ニトロフェノール（２．１７ｇ、１０ｍｍｏｌ）、２-ブロモプロパン（２．４４ｇ、２０ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（２．２４ｇ、４０ｍｍｏｌ）及び１８-クラウン-６（２２４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物を還流下で４時間加熱した。室温まで冷却し、濃縮とクロマトグラフィーでの精製により副題化合物を得た（１．５９ｇ、６１％）。
（ｂ）５-(４-tert-ブチルフェニル)-１-(４-イソプロポキシ-３-ニトロ-フェニル)-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸
５-(４-tert-ブチルフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル（実施例１（ａ）参照）と４-ブロモ-１-イソプロポキシ-２-ニトロベンゼン（上の工程（ａ）を参照）から実施例１（ｂ）に従い、ついで実施例３５、方法３、工程（ｂ）に記載の手順に従ってエステル加水分解によって、表題化合物を調製した。
２００ＭＨｚ １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ１３．１−１２．８（１Ｈ，ｂｒ ｓ）８．０１−７．９５（２Ｈ，ｍ）７．６９−７．４４（８Ｈ，ｍ）７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ８．８Ｈｚ）４．９１（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝ ６．０Ｈｚ）１．３５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ６．０Ｈｚ）１．３０（９Ｈ，ｓ）。
実施例６１
５-(４-tert-ブチルフェニル)-１-キノリン-３-イル-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸
５-(４-tert-ブチルフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル（実施例１（ａ）参照）とキノリン-３-ボロン酸から実施例８（ｃ）に従い、ついで実施例３５、方法３、工程（ｂ）に記載の手順に従ってエステル加水分解によって、表題化合物を調製した。
２００ＭＨｚ １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ１３．０５（１Ｈ，ｓ）８．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）８．１８−８．０７（３Ｈ，ｍ）７．９２−７．８４（１Ｈ，ｍ）７．７７−７．６９（１Ｈ，ｍ）７．６４−７．５７（４Ｈ，ｍ）７．５１−７．４６（２Ｈ，ｍ）７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）１．３２（９Ｈ，ｓ）。
実施例６２
５-(４-tert-ブチルフェニル)-１-(４-クロロフェニル)-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸
５-(４-tert-ブチルフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル（実施例１（ａ）参照）と４-クロロフェニルボロン酸から実施例８（ｃ）に従い、ついで実施例３５、方法３、工程（ｂ）に記載の手順に従ってエステル加水分解によって、表題化合物を調製した。
２００ＭＨｚ １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ１２．９４−１２．８７（１Ｈ，ｂｒ ｓ）８．０３−７．９８（１Ｈ，ｍ）７．６６−７．５４（５Ｈ，ｍ）７．５３−７．４１（５Ｈ，ｍ）７．１７−７．０８（１Ｈ，ｍ）１．３６−１．２８（９Ｈ，ｍ）。
実施例６３
５-(４-tert-ブチルフェニル)-１-(３,５-ジクロロフェニル)-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸
５-(４-tert-ブチルフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル（実施例１（ａ）参照）と３,５-ジクロロフェニルボロン酸から実施例８（ｃ）に従い、ついで実施例３５、方法３、工程（ｂ）に記載の手順に従ってエステル加水分解によって、表題化合物を調製した。
２００ＭＨｚ １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ１３．０２−１２．９６（１Ｈ，ｂｒ ｓ）８．０３−７．９９（１Ｈ，ｍ）７．７８−７．７５４（１Ｈ，ｍ）７．６５−７．５６（５Ｈ，ｍ）７．５２−７．４３（３Ｈ，ｍ）７．２１−７．１４（１Ｈ，ｍ）１．３４−１．２７（９Ｈ，ｍ）。
実施例６４
５-(４-tert-ブチルフェニル)-１-(４-シクロヘキシルフェニル)-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸
５-(４-tert-ブチルフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル（実施例１（ａ）参照）と４-シクロヘキサンフェニルボロン酸から実施例８（ｃ）に従い、ついで実施例３５、方法３、工程（ｂ）に記載の手順に従ってエステル加水分解によって、表題化合物を調製した。
２００ＭＨｚ １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ１２．８−１２．７（１Ｈ，ｂｒ ｓ）７．９９−７．９６（１Ｈ，ｍ）７．６０−７．４１（６Ｈ，ｍ）７．４０−７．３３（２Ｈ，ｍ）７．３０−７．２４（２Ｈ，ｍ）７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ８．８Ｈｚ）２．６７−２．５２（１Ｈ，ｍ，ＤＭＳＯシグナルと重複）１．９５−１．１６（１０Ｈ，ｍ）１．３０（９Ｈ，ｓ）。
実施例６５
本実施例の表題化合物を上述した生物学的試験で試験したところ、１０μＭ又はそれ以下の濃度で、ｍＰＧＥＳ-１を５０％阻害することが見出された。例えば、実施例の次の化合物に対して５０％阻害が次の濃度で観察された：
実施例１：６０ｎＭ
実施例９：６１０ｎＭ
実施例３３：３９０ｎＭ
実施例３６：１１００ｎＭ
実施例６４：１７０ｎＭ

Claims (41)

  1. 次の式Ｉ：
    Figure 2008502669
    [上式中、
    ＸはＨ又はハロ基を表し；
    Ｒ１は、アリール基又はヘテロアリール基で、その双方がＡから選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよいものを表し；
    Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５基の一つは、アリール基又はヘテロアリール基（その双方はＡから選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよい）を表し、
    ａ）他の基は、水素、Ｇ１、アリール基、ヘテロアリール基（後者の二つの基はＡから選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよい）、Ｃ１−８アルキル及びヘテロシクロアルキル基（後者の二つの基はＧ１及び／又はＺ１から選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよい）；及び／又は
    ｂ）互いに隣接している任意の二つの他の基は結合して、式Ｉの化合物における必須のベンゼン環の二つの原子と共に、１から３のヘテロ原子及び／又は１から３の二重結合を含んでいてもよい３員から８員環を形成していてもよく、該環自体がハロ、-Ｒ６、-ＯＲ６及び＝Ｏから選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよく；
    Ａは、上述した各々の場合において：
    Ｉ）アリール基又はヘテロアリール基で、その双方がＢから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；
    ＩＩ）Ｃ１−８アルキル又はヘテロシクロアルキル基で、その両方が、Ｇ１及び／又はＺ１から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；
    ＩＩＩ）Ｇ１基を表し；又は
    ＩＶ）２つのＡ置換基は、互いに結合して、２つのＡ置換基が結合しているアリール又はヘテロアリール基の少なくとも２つの（例えば隣接する）原子と共に、１〜３のヘテロ原子及び／又は１〜２の二重結合を含んでいてもよく、ハロ又はＣ１−８アルキル（該基はハロによって置換されていてもよい）によって置換されていてもよい更なる３員から５員環を形成してもよく；
    Ｒ６が、上述した各々の場合において：
    Ｉ）水素；
    ＩＩ）アリール基又はヘテロアリール基で、その双方がＢから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；又は
    ＩＩＩ）Ｃ１−８アルキル又はヘテロシクロアルキル基で、その両方が、Ｇ１及び／又はＺ１から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいものを表し、
    Ｇ１が、上述した各々の場合において、ハロ、シアノ、-Ｎ３、-ＮＯ２、-ＯＮＯ２又は-Ａ１-Ｒ７を表し；
    ここでＡ１が、-Ｃ(Ｏ)Ａ２-、-Ｓ(Ｏ)ｎＡ３-、-Ｎ(Ｒ８)Ａ４-又は-ＯＡ５-から選択されるスペーサー基又は単結合を表し；
    Ａ２及びＡ３が独立して単結合、-Ｏ-、-Ｎ(Ｒ８)-又は-Ｃ(Ｏ)-を表し；
    Ａ４及びＡ５が独立して単結合、-Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ８)-、-Ｃ(Ｏ)Ｏ-、-Ｓ(Ｏ)ｎ-又は-Ｓ(Ｏ)ｎＮ(Ｒ８)-を表し；
    Ｚ１が、上述した各々の場合において、=Ｏ、=Ｓ、=ＮＯＲ７、=ＮＳ(Ｏ)ｎＮ(Ｒ８)(Ｒ７)、=ＮＣＮ又は=Ｃ(Ｈ)ＮＯ２を表し；
    Ｂが、上述した各々の場合において：
    Ｉ）アリール基又はヘテロアリール基で、その双方がＧ２、メチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシ及び／又はジメチルメチレンジオキシから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの、
    ＩＩ）Ｃ１−８アルキル又はヘテロシクロアルキル基で、その双方が、Ｇ２及び／又はＺ２から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；
    ＩＩＩ）Ｇ２基；又は
    ＩＶ）メチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシ又はジメチルメチレンジオキシを表し、
    Ｇ２が、上述した各々の場合において、ハロ、シアノ、-Ｎ３、-ＮＯ２、-ＯＮＯ２又は-Ａ６-Ｒ９を表し；
    ここで、Ａ６が、-Ｃ(Ｏ)Ａ７-、-Ｓ(Ｏ)ｎＡ８-、-Ｎ(Ｒ１０)Ａ９-又は-ＯＡ１０-から選択されるスペーサー基又は単結合を表し；ここで、
    Ａ７及びＡ８が独立して単結合、-Ｏ-、-Ｎ(Ｒ１０)-又は-Ｃ(Ｏ)-を表し；
    Ａ９及びＡ１０が独立して単結合、-Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１０)-、-Ｃ(Ｏ)Ｏ-、-Ｓ(Ｏ)ｎ-又は-Ｓ(Ｏ)ｎＮ(Ｒ１０)-を表し；
    Ｚ２が、上述した各々の場合において、=Ｏ、=Ｓ、=ＮＯＲ９、=ＮＳ(Ｏ)ｎＮ(Ｒ１０)(Ｒ９)、=ＮＣＮ又は=Ｃ(Ｈ)ＮＯ２を表し；
    Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は独立して
    ｉ）水素；
    ｉｉ）アリール基又はヘテロアリール基で、その双方がＧ３、メチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシ及び／又はジメチルメチレンジオキシから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；
    ｉｉｉ）Ｃ１−８アルキル又はヘテロシクロアルキル基で、その双方が、Ｇ３及び／又はＺ３で置換されていてもよいものから選択され；又は
    Ｒ７とＲ８、又はＲ９とＲ１０の任意の対は、例えば同一又は隣接原子上に存在する場合は、互いに結合して、それら又は他の関連原子と共に、１〜３のヘテロ原子及び／又は１〜３の二重結合を有していてもよい、更なる３員ないし８員環を形成してよく、該環はＧ３及び／又はＺ３から選択される一又は複数の置換基により置換されていてもよく；
    Ｇ３が、上述した各々の場合において、ハロ、シアノ、-Ｎ３、-ＮＯ２、-ＯＮＯ２又は-Ａ１１-Ｒ１１を表し；
    ここでＡ１１が、-Ｃ(Ｏ)Ａ１２-、-Ｓ(Ｏ)ｎＡ１３-、-Ｎ(Ｒ１２)Ａ１４-又は-ＯＡ１５-から選択されるスペーサー基、又は単結合を表し；ここで、
    Ａ１２及びＡ１３が独立して単結合、-Ｏ-、-Ｎ(Ｒ１２)-又は-Ｃ(Ｏ)-を表し；
    Ａ１４及びＡ１５が独立して単結合、-Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２)-、-Ｃ(Ｏ)Ｏ-、-Ｓ(Ｏ)ｎ-又は-Ｓ(Ｏ)ｎＮ(Ｒ１２)-を表し；
    Ｚ３が、上述した各々の場合において、=Ｏ、=Ｓ、=ＮＯＲ１１、=ＮＳ(Ｏ)ｎＮ(Ｒ１２)(Ｒ１１)、=ＮＣＮ又は=Ｃ(Ｈ)ＮＯ２を表し；
    ｎが、上述した各々の場合において、１又は２を表し；
    Ｒ１１及びＲ１２は独立して
    ｉ）水素；
    ｉｉ）Ｃ１−６アルキル又はヘテロシクロアルキル基で、その双方が、ハロ、Ｃ１−４アルキル、-Ｎ(Ｒ１３)(Ｒ１４)、-Ｏ(Ｒ１３)及び=Ｏから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；及び
    ｉｉｉ）アリール基又はヘテロアリール基で、その双方がハロ、Ｃ１−４アルキル、-Ｎ(Ｒ１３)(Ｒ１４)、-Ｏ(Ｒ１３)から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいものから選択され；又は
    Ｒ１１とＲ１２の任意の対は、例えば同一又は隣接原子上に存在する場合は、互いに結合して、それら又は他の関連原子と共に、１〜３のヘテロ原子及び／又は１〜３の二重結合を有していてもよい、更なる３員ないし８員環を形成してよく、該環はハロ、Ｃ１−４アルキル、-Ｎ(Ｒ１３)(Ｒ１４)、-Ｏ(Ｒ１３)及び=Ｏから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ１３及びＲ１４が水素及びＣ１−４アルキルから独立に選択され、その後者の基は一又は複数のハロ基によって置換されていてもよい］
    の化合物又はその薬学的に許容可能な塩であって、
    但し、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５が全てＨを表し、Ｒ３は未置換のフェニルを表し、Ｒ６はエチルを表し、ＸはＨ又はＣｌを表す場合、Ｒ１は２,４-ジニトロフェニルを表さない化合物。
  2. Ａ２及びＡ３が独立して単結合、-Ｏ-又は-Ｎ(Ｒ８)-を表し；
    Ｚ１が、上述した各々の場合において、=Ｏ、=ＮＯＲ７、=ＮＳ(Ｏ)ｎＮ(Ｒ８)(Ｒ７)、=ＮＣＮ又は=Ｃ(Ｈ)ＮＯ２を表し；
    Ａ７及びＡ８が独立して単結合、-Ｏ-、-Ｎ(Ｒ１０)-を表し；
    Ｚ２が、上述した各々の場合において、=Ｏ、=ＮＯＲ９、=ＮＳ(Ｏ)ｎＮ(Ｒ１０)(Ｒ９)、=ＮＣＮ又は=Ｃ(Ｈ)ＮＯ２を表し；
    Ａ１２及びＡ１３が独立して単結合、-Ｏ-又は-Ｎ(Ｒ１２)-を表し；及び／又は
    Ｚ３が、上述した各々の場合において、=Ｏ、=ＮＯＲ１１、=ＮＳ(Ｏ)ｎＮ(Ｒ１２)(Ｒ１１)、=ＮＣＮ又は=Ｃ(Ｈ)ＮＯ２を表す請求項１に記載の化合物。
  3. ＸがＨ、Ｃｌ又はＢｒを表す請求項１又は２に記載の化合物。
  4. ｎが２を表す、請求項１から３の何れか一項に記載の化合物。
  5. ＡがＧ１を表す請求項１から４の何れか一項に記載の化合物。
  6. Ｇ１が、シアノ、ハロ、-ＮＯ２又は-Ａ１-Ｒ７を表す、請求項１から５の何れか一項に記載の化合物。
  7. Ｇ１が、-ＮＯ２又は-Ａ１-Ｒ７を表す、請求項６に記載の化合物。
  8. Ａ１が、-Ｃ(Ｏ)Ａ２-、単結合、-Ｓ(Ｏ)ｎＡ３-、-Ｎ(Ｒ８)Ａ４-又は-ＯＡ５-を表す請求項１から７の何れか一項に記載の化合物。
  9. Ａ１が、-Ｃ(Ｏ)Ａ２-、-Ｎ(Ｒ８)Ａ４-又は-ＯＡ５-を表す請求項８に記載の化合物。
  10. Ａ２が-Ｎ(Ｒ８)-を表す請求項１から９の何れか一項に記載の化合物。
  11. Ａ４が単結合又は-Ｃ(Ｏ)-を表す請求項１から１０の何れか一項に記載の化合物。
  12. Ａ３及びＡ５が独立して単結合を表す請求項１から１１の何れか一項に記載の化合物。
  13. Ｒ７が、水素、Ｃ１−６アルキル又はヘテロシクロアルキル基を表し、後者の二つの基はＧ３から選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよい請求項１から１２の何れか一項に記載の化合物。
  14. Ｒ８が、水素又はＣ１−６アルキルを表し、後者の基はＧ３から選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよい請求項１から１３の何れか一項に記載の化合物。
  15. Ｇ３がハロ又は-Ａ１１-Ｒ１１を表す請求項１から１４の何れか一項に記載の化合物。
  16. Ａ１１が、単結合、-Ｃ(Ｏ)Ａ１２-、-Ｎ(Ｒ１２)-又は-Ｏ-を表す請求項１から１５の何れか一項に記載の化合物。
  17. Ａ１２が、-Ｏ-又は-Ｎ(Ｒ１２)-を表す請求項１から１６の何れか一項に記載の化合物。
  18. Ｒ１１が水素又はＣ１−３アルキルを表し、又はＲ１１及びＲ１２が結合して、一つの更なるヘテロ原子を含んでいてもよい５員から６員環を形成し、該環はＣ１−３アルキル基で置換されていてもよい請求項１から１７の何れか一項に記載の化合物。
  19. Ｒ１が、置換されていてもよいフェニル、ナフチル、キノリニル又はピリジルを表す請求項１から１８の何れか一項に記載の化合物。
  20. Ｒ１が、フェニル、ナフチル又はピリジルを表す請求項１９に記載の化合物。
  21. Ｒ２がＧ１又は水素を表す請求項１から２０の何れか一項に記載の化合物。
  22. Ｒ２が水素を表す請求項２１に記載の化合物。
  23. Ｒ３及びＲ４が独立してＧ１、水素又は置換されていてもよいフェニル、ピリミジニル又はピリジル基を表す請求項１から２２の何れか一項に記載の化合物。
  24. Ｒ３及びＲ４が独立して水素又は置換されていてもよいフェニル又はピリジル基を表す請求項２３に記載の化合物。
  25. Ｒ３及びＲ４の少なくとも一つが置換されていてもよいアリール又はヘテロアリールを表し、他方がＧ１又は水素を表す請求項１から２４の何れか一項に記載の化合物。
  26. Ｒ３又はＲ４が置換されていてもよいフェニル、ピリミジニル又はピリジル基を表すとき、式Ｉのインドールの必須のベンゼン環上の他の置換基（すなわちＲ２、Ｒ５及びＲ３又はＲ４（必要に応じて））は独立してＨ又はＧ１を表す請求項２３から２５の何れか一項に記載の化合物。
  27. 任意の置換基が、シアノ、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１５)Ｒ１６、一又は複数の不飽和を含んでいてもよく、一又は複数のハロ又はＣ１−３アルキル基によって置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、一又は複数のハロ又はＣ１−３アルキル基によって置換されていてもよいヘテロアリール、-ＮＯ２、ハロ、Ｃ１−６アルキル（該アルキル基は直鎖状又は分枝状、環状、部分環状、不飽和であってもよく、及び／又はハロ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ１５及び-ＯＲ１５から選択される一又は複数の基で置換されていてもよい）、-ＯＲ１５、-Ｎ(Ｒ１５)Ｒ１６及び-Ｓ(Ｏ)２Ｒ１５（ここで、Ｒ１５及びＲ１６は独立してＨを表す）、一又は複数のＣ１−４アルキル基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基、又はＣ１−６アルキルで、該アルキル基はハロ、-ＯＲ１７、-Ｎ(Ｒ１８)Ｒ１９、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ１７及び-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１８)Ｒ１９（ここで、Ｒ１７、Ｒ１８及びＲ１９は独立してＨを表す）から選択される一又は複数の基で置換されていてもよいもの、Ｃ１−６アルキルで、該アルキル基は一又は複数のハロ基で置換されていてもよいもの、又はＲ１８及びＲ１９は結合して、１から２のヘテロ原子を含んでいてもよい４員から８員の環を形成し、該環はＣ１−３アルキル基によって置換されていてもよいものである請求項１９、２０又は２３から２６の何れか一項に記載の化合物。
  28. 任意の置換基が、-ＮＯ２、シアノ、Ｃ１−６アルキル（該アルキル基は直鎖状又は分枝状、環状、部分環状、不飽和であってもよく、及び／又はハロ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ１５及び-ＯＲ１５から選択される一又は複数の基で置換されていてもよい）、-ＯＲ１５、-Ｎ(Ｒ１５)Ｒ１６及び-Ｓ(Ｏ)２Ｒ１５（ここで、Ｒ１５及びＲ１６は独立してＨを表す）、一又は複数のＣ１−４アルキル基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基、又はＣ１−６アルキルで、該アルキル基はハロ、-ＯＲ１７、-Ｎ(Ｒ１８)Ｒ１９、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ１７及び-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１８)Ｒ１９（ここで、Ｒ１７、Ｒ１８及びＲ１９は独立してＨを表す）から選択される一又は複数の基で置換されていてもよいもの、Ｃ１−６アルキルで、該アルキル基は一又は複数のハロ基で置換されていてもよいもの、又はＲ１８及びＲ１９は結合して、１から２のヘテロ原子を含んでいてもよい４員から８員の環を形成し、該環はＣ１−３アルキル基によって置換されていてもよいものである請求項２７に記載の化合物。
  29. Ｒ６が水素を表す請求項１から２８の何れか一項に記載の化合物。
  30. 医薬として使用するための、但し書きを除いての請求項１から２９の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  31. 但し書きを除いての請求項１から２９の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合して含む薬学的製剤。
  32. ミクロソームのプロスタグランジンＥシンターゼ-１、ロイコトリエンＣ４及び／又は５-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質の活性阻害が所望され、及び／又は必要とされる疾患の治療のための医薬の製造のための、但し書きを除いての請求項１から２９の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
  33. ミクロソームのプロスタグランジンＥシンターゼ-１の活性の阻害が所望され、及び／又は必要とされる請求項３２に記載の使用。
  34. 疾患が炎症である請求項３２又は３３に記載の使用。
  35. 疾患が、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、偏頭痛、頭痛、腰痛、線維筋痛、筋膜障害、ウィルス感染症、細菌感染症、真菌感染症、月経困難症、火傷、外科又は歯科処置、悪性腫瘍、アテローム性動脈硬化症、痛風、関節炎、骨関節炎、若年性関節炎、関節リウマチ、発熱、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス、脈管炎、膵炎、腎炎、滑液包炎、結膜炎、虹彩炎、強膜炎、ブドウ膜炎、創傷治癒、皮膚炎、湿疹、乾癬、発作、糖尿病、神経変性疾患、自己免疫疾患、骨粗鬆症、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺線維症、アレルギー性疾患、鼻炎、潰瘍、冠状動脈性心臓病、サルコイドーシス、炎症性痛覚、高プロスタグランジンＥ症候群、古典的バーター症候群、ホジキン病、管遺残症、炎症要素を伴う任意の他の疾患、パジェット病又は歯周病である請求項３４に記載の使用。
  36. ｍＰＧＥＳ-１、ＬＴＣ４及び／又はＦＬＡＰの活性阻害が所望され及び／又は必要とされる疾患の治療方法であって、但し書きを除いての請求項１から２９の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の治療的有効量を、そのような症状を患っているか、又はそのような症状に罹りやすい患者に投与することを含む方法。
  37. ｍＰＧＥＳ-１の活性阻害が所望され及び／又は必要とされる請求項３６に記載の方法。
  38. （Ａ）但し書きを除いての請求項１から２９の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と；
    （Ｂ）炎症の治療に有用な他の治療剤、
    を含む組み合わせ品であって、成分（Ａ）及び（Ｂ）の各々が薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合されて製剤化されている組み合わせ品。
  39. 但し書きを除いての請求項１から２９の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、炎症の治療に有用な他の治療剤、及び薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体を含む薬学的製剤を含む、請求項３８に記載の組み合わせ品。
  40. （ａ）但し書きを除いての請求項１から２９の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合して含む薬学的製剤と；
    （ｂ）炎症の治療に有用な他の治療剤を、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合して含む薬学的製剤、
    の成分を含むパーツのキットを含み、成分（ａ）及び（ｂ）がそれぞれ他方と併用して投与するのに適した形態で提供される、請求項３８に記載の組み合わせ品。
  41. （ｉ）Ｘがハロを表す式Ｉの化合物に対して、ＸがＨを表す式Ｉの化合物を、ハライドイオン源として知られている試薬又は試薬混合物と反応させ；
    （ｉｉ）ＸがＨを表す式Ｉの化合物に対して、次の式ＩＩ
    Figure 2008502669
    [上式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、請求項１で定義したものである]の化合物と、次の式ＩＩＩ：
    Figure 2008502669
    [上式中、Ｌ１は適切な離脱基を表し、Ｒ１は請求項１で定義したものである]
    の化合物とを反応させ；
    （ｉｉｉ）ＸがＨを表す式Ｉの化合物に対して、次の式ＩＶ：
    Figure 2008502669
    [上式中、Ｌ３はＬ１又はＬ２を表し、ここでＬ２は適切な離脱基を表し、インドールのベンゼノイド環の炭素原子の一又は複数に結合しており、ベンゼノイド環の残りの位置は、１〜３（Ｌ３置換基の数に依存する）のＲ２−Ｒ５置換基で置換されており、Ｒ２−Ｒ５は（適切ならば）その環に既に存在しているその置換基、すなわちＲ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の任意の一つを表し、Ｌ１は上で定義された通りであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は請求項１で定義したものである]
    の化合物と、次の式Ｖ
    Figure 2008502669
    [上式中、Ｒ２０はＲ２、Ｒ３、Ｒ４又はＲ５(適切であるならば)を表し、上述したように、Ｌ４はＬ１(Ｌ３がＬ２である場合)又はＬ２(Ｌ３がＬ１である場合)を表す]
    の化合物とを反応させる；
    ことを含む、請求項１に記載の化合物の調製方法。
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