PL175327B1 - Dwupierścieniowe heterocykliczne aminy - Google Patents

Abstract

1. Dwupierscieniowe heterocykliczne aminy o wzorze (XXX) (XXX) w którym to wzorze W1 oznacza -N=; W3 oznacza -N=; W5 oznacza -CR3-; w którym R5 oznacza (A) -H, (B) C 1 alkil ewentualnie podstawiony 1 R5-1 gdzie oznacza (1) -F, -CI, -Br, (2) O-R5 - 2 , gdzie R3 - 2 oznacza (a )-H (b) C 1 -C4 alkil, (C)-(CH2 )n 3 -f ewentualnie podstawiony 1 R5-1 gdzie R5 - 1 ma wyzej podane znaczenie, a n3 oznacza O, (D) -CH=N-OH, (E) -C=N, i w którym to wzorze R2 - 1 oznacza (A) C1 alkil i w którym to wzorce R2 - 2 oznacza (A) C 2 alkil ewentualnie podstawiony 1.................................................................................................................................... PL PL PL

Description

Tło wynalazku

1. Dziedzina wynalazku

Farmaceutycznie aktywne dwupierścieniowe aminy heterocylkiczne (XXX) według niniejszego wynalazku są użyteczne jako środki farmaceutyczne do leczenia licznych chorób i urazów.

2. Opis stanu techniki

Dwupierścieniowe heterocykliczne aminy (XXX) według niniejszego wynalazku obejmują różne związki w zależności od znaczeń W_h W₃ i W₅.

Gdy W, oznacza -N=, W₃ oznacza -N=, a W5 oznacza -CR₃=, dwupierścieniowymi heterocyklicznymi aminami (XXX) są pirolo[2,3-d]pirymidyny (VII). Układ pierścieniowy pirolo[2,3-d]pirymidyny jest znany. Na przykład, 4-amino-73-D-rybofura!^n^:^^^^do-7H-pirolQ[2,3djpirymidyna jest tubercydyną (tubercidin).

Jednakże, 2,4-di (trzeciorzędowe amino)-pirolo[2,3-d]pirymidyny według wynalazku są nowe. Inne podobne związki zostały otrzymane w celu zbadania właściwości przeciwwirusowych i przeciwnowotworowych, patrz Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A.R. Katritzky i C.W. Rees, Ed., Vol. 4, Pergamon Press, 1984, str. 528.

Gdy W, oznacza -N=, W₃ oznacza -CH=, a W5 oznacza -N=, dwupierścieniowymi heterocyklicznymi aminami (XXX) są 3H-imidazo[4,5-b]pirydyny (XXV). Ten układ pierścieniowy jest znany, patrz DE 3 318 671 Al, CA 44 2041b, szwajcarski opis patentowy nr 260 741.

Gdy W1 oznacza -N=, W₃ oznacza -CH=, a W5 oznacza -CR₅=, dwupierścieniowymi heterocyklicznymi aminami (XXX) są 1H-pirQlQ[2,3-b]pirydyny (XI). Ten układ pierścieniowy jest znany, patrz J.Chem. Soc., 101,1912,1779.

,75 327

Gdy W, oznacza -CH=, W₃ oznacza -N=, a W, oznacza -N=, dwupierścieniowymi heterocyklicznymi aminami (XXX) są lH-imidazo[4,5-c]pirydyny (XXIX). Ten układ pierścieniowy jest znany, patrz Biochem. Z. 49,1913,82.

Gdy W, oznacza -CH=, W₃ oznacza -N=, a W₅ oznacza -CR5=, dwupierścieniowymi heterocyklicznymi aminami (XXX) są lH-pirolo[3,2-c]pirydyny (XVI). Ten układ pierścieniowyjest znany, patrz J.Chem. Soc., ł909, 95, !526.

Inne związki typu podstawionych amin, przydatne do leczenia tych samych chorób i urazów, co związki według, wynalazku, zostały ujawnione w międzynarodowej publikacji nr WO/87/0,706 z 26 marca ,987, na podstawie międzynarodowego zgłoszenia patentowego nr PCT/US86/0,797; w międzynarodowej publikacji nr WO 87/07895 z 30 grudnia ,987, na podstawie międzynarodowego zgłoszenia patentowego nr PCT/US87/07895; w międzynarodowej publikacji nr WO 88/08424 z 3 listopada ł988, na podstawie międzynarodowego zgłoszenia patentowego nr PCT/US88/;0ł2ł2; w międzynarodowej publikacji nr WO 88/07527 z 6 października ł988, na podstawie międzynarodowego zgłoszenia patentowego nr PCT/US88/008ł7 oraz w zgłoszeniu patentowym USA nr 07/427 ł43 z 2540-89.

Publikacja Wo 92/02500-A przedstawia pochodne 2-fenyloindolu użyteczne w leczeniu astmy, zaburzeń alergicznych, zakrzepicy i niedokrwienia.

W J. Heterocyclic Chem., 24, 425 (,987) [Eger] opisano pirolopirymidyny, gdzie grupy aminowe w ugrupowaniu pirymidynowym są wolne i niepodstawione, podczas gdy związki według wynalazku są podstawionymi aminopirolopirymidynami.

Publikacja WO 9ł/04254 ujawnia pirolo[2,3-d]pirymidyny, w których grupy podstawione w pierścieniu pirolowym są proste. W dwu pozycjach grupami są: -H, halogen lub alkil. W trzeciej jest -H, alkil lub aryloalkil. W niniejszym wynalazku wymaga się, aby jeden spośród R5 lub R₍, był podstawnikiem aromatycznym lub heteroaromatycznym.

Streszczenie wynalazku

Ujawniono dwupierścieniowe heterocykliczne aminy o wzorze (XXX)

(XXX) w którym to wzorze

W, oznacza -N=;

W₃ oznacza -N=;

W5 oznacza -CR5-;

w którym R5 oznacza (A) -H, (B) C, alkil ewentualnie podstawiony 1

R5 -, gdzie R5 - oznacza (ł) -F, -Cl, -Br, (2) O-R5 2, gdzie R5 2 oznacza (a) -H (b) C_rC-alkal, (C) -(<-Η₂)_η2-φ ewentualmepodsttwiony 1

R5,, gdzie R5, ma wyżej podane znaczenie, a n₃ oznacza O, (B) -CH=N-OH, (E) -C=N, i w którym to wzorze R2, oznacza (A) C, alkil

175 327 i w którym to wzorze R₂.₂ oznacza (A) C₂ alkil ewentualnie podstawiony 1 (-) -OH, lub Rj., i R- wzięte razem z przyłączonym atomem azotu tworzą heterocykliczny pierścień wybrany z grupy obejmującej (A) 1 -pirolidynyl ewentualnie podstawiony przy węglu 1 R_{2 3}, gdzie R_{2 3} oznacza (1) -ΝΉ2, ' (B) 1-morfolinyl, (C) 1-piperazynyl ewentualnie podstawiony w pozycji 4- przez R₂_5, gdzie R2-5 oznacza (1) C,-C₃ alkil ewentualnie podstawiony 1 albo 2 grupami -OH, (2) C-C2 alkilokarbonyl, (3) -CH2-CO-O-K+, (D) 1-imidaz.olil (E) l-tiomorfolinyl i w którym to wzorze R41 ma takie samo znaczenie jak R₂.j, ale może być taki sam lub różny od R₂.,;

i w którym to wzorze R4.2 ma takie samo znaczenie jak R₂.₂, ale może być taki sam lub różny 'od R₂.₂;

i w którym to wzorze R_ć oznacza:

(A) -H;

(B) -φ ewentualnie podstawiony 1-3 grupą wybraną spośród:

(1) -OH (2) C_rC4-alkilu (3) C,-alkoksylu, (4) -F, -Cl, -Br, (5) -C=N, (6) -NH,, (7) -O-(CH₂)₂-O-(CH2)2-O-(CH2)2-CH₃, (8) -O-SO2-N(CH₃)2, (9) -O-CO-N(CH₃)2, (10) -O-CO-Nfb, (11) -CO-O-C₂H5, (-2) -O-SO/K+, (-3) -COOK, (-4) -N(SO₂-CH₃)2, (15) -NH(SO₂-CH₃), (16) -O-CH₂-CO-OCH₃, (17) -5-tetrazolilu, (18) -CO-NH-[5-tetrazolilu], (-9) -CO-NH-CH2-CH2-SO;lNH4⁺, (20) -NH-C(=NH)-NH₂, (21) -O-CH₂-CH2- [imidazolilu], (22) -O-CH₂-CO-N(CH₃)OH, (23) -O-CH₂-COOH, (24) -O-CH₂-CH2-N(C₂H₅)2, (25) -pirolidynylometylu, (26) -COOH, (C) 2-pirydynyl;

i w którym to wzorze R7 oznacza:

(A) -H, (B) C,-C4-alkil ewentualnie podstawiony jedną grupą wybraną spośród:

(1) -φ ewentualnie podstawiony jedną grupą-OH, (2) -SO₂-0H, (3) -OH,

175 327 (4) -S-CO-CH3, (5) -O-CO-CH3, (6) -SH, (7) -morfolinylu, (8) -piperazynylu, (9) -4-metvlopiperazynylu, (10) -3,4,5-trimetylopiperazynylu, (11) -3,5-dimetylopiperazynylu, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.

Szczegółowy opis wynalazku

Dwupierścieniowe heterocykliczne aminy (XXX) według niniejszego wynalazku obejmują szereg różnych typów układów pierścieniowych w zależności od znaczeń W_n W3 i W5. Te nowe farmaceutycznie aktywne środki wytwarza się sposobami znanymi specjalistom ze znanych związków wyjściowych. Wynalazek stanowią dwupierścieniowe heterocykliczne aminy (XXX), a nie chemia stosowana do ich wytwarzania.

Punktem wyjściowym syntezy farmakologicznie aktywnych dwupiercieniowych amin heterocyklicznych (XXX) jest halogenowany pierścień arylowy i jest to pierścień pirymidyny (obydwa W1 i W3 oznaczają -N=). Przed utworzeniem drugiego pierścienia, wprowadza się lub tworzy końcowe, żądane podstawniki (-NR₂-, R2-2 i -NR^R^ pierścienia heteroarylowego. Podstawniki -NR^R^ i -NR41R4- mogą być takie same lub różne, przy czym korzystnie jest, jeśli są one takie same, ze względu na uproszczenie syntezy chemicznej. Otrzymywanie amin trzeciorzędowych (-NR_;_₁R2_2 i -NR₄-jR42) z halogenowanych aromatycznych/heteroaromatycznych związków jest znane specjalistom, patrz J. Med. Chem., 33, 1145 (1990). Zazwyczaj, po otrzymaniu żądanych grup w położeniach C₂ i C4, tworzy się pierścień 5członowy. Jednakże, w pewnych przypadkach -NR^ i -NR^R^ wprowadza się do uprzednio wytworzonej dwupierścieniowej heterocyklicznej aminy (XXX). Grupy -NR^R·- i -NR^R^ można poddać cyklizacji z wytworzeniem pierścieni obejmujących 1-pirolidynyl, 1-morfolinyl, 1-piperazynyl, ewentualnie podstawiony 1-imidazolil, 1-tiomorfolinyl. Pierścienie 1-pirolidynylowe mogą być podstawione 1 grupą R2.3. Grupa R₂- oznacza grupę aminową -NH2.

Pierścień 5-członowy tworzy się znanymi fachowcom sposobami.

Charakterystyczne przypadki różnego tworzenia pierścieni dwupierścieniowych heterocyklicznych amin (XXX) będą omówione oddzielnie poniżej.

Gdy W1 oznacza -N=, W3 oznacza -N=, a W5 oznacza -CR5, dwupierścieniowymi heterocyklicznymi aminami (XXX) są pirolo[2,3-d]pirymidyny (VII), wytwarzane w procesie przedstawionym na arkuszu B za pomocą znanych środków, patrz Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A.R. Katritzky i C.W. Rees, Ed., Vol. 4, Pergamon Press, 1984, str. 528. Układ pierścieniowy pirolo [2,3-d]pirymidyny jest znany, patrz na przykład 4-amino-7p-D-rybofuranozylo-7.H-pirolo[2,3-d]pirymidyna, która jest tubercydyną.

Pirolo[2,3-d]pirymidyny (VII) wytwarza się z wyjściowych trihalogenopirymidyn (I), które są dobrze znane specjalistom i dostępne w handlu. Korzystną 2,4,6-trihalogenopirymidyną (I) jest trichloropirymidyna (I). Mieszaninę trihalogenopirymidyny (I) w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak THF, poddaje się reakcji z 1 równoważnikiem pierwszorzędowej aminy, R₇-NH2 (II) w obecności środka usuwającego kwas. Jako środki usuwające kwas stosuje się aminy organiczne, takie jak pirydyna, Metyloamina, diizopropyloetyloamina oraz nieorganiczne zasady, takie jak węglan potasowy. Reagenty miesza się w obniżonej temperaturze (-80° do 0°) i zostawia mieszaninę reakcyjną do ogrzewania do temperatury pokojowej (20 - 25°C), a następnie najczęściej zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozdziela się pomiędzy organiczny rozpuszczalnik, taki jak octan etylu lub chlorek metylenu i wodny roztwór nieorganicznej zasady, takiej jak wodorowęglan potasowy. Ekstrat suszy się, zatęża, a pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym oddzielając żądaną 4-aminopirymidynę (III). 4-aminopirymidynę (III) miesza się z nadmiarem drugorzędowej aminy, NHR2-JR-2-2 (IV), a mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 do 24 godzin. Mieszaninę pozostawia się do ostudzenia, a następ,75 327

Π nie zatęża. Pozostałość rozdziela się jak opisano wyżej w celu usunięcia nieorganicznych soli. Surowy produkt oczyszcza się standardowymi środkami (np. przez krystalizację i/lub chromatografię), otrzymując żądaną trójpodstawion^ pirymidynę (V). Jeśli stosuje się stosunkowo nielotną SragorzęSoeą aminę, mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się organicznym rozpuszczalnikiem, takim jak octan etylu i przemywa ją wodnym roztworem nieorganicznej zasady. Altnrnatywyen, żądaną pośrednią trójpodstawioną pirymidynę (V) można otrzymać w reakcji 2,4-diamino-6-halogenopiI·ySyφy z odpowiednią pierwszorzędową aminą. (II) w podwyższonych temperaturach. Trójpodstawioną pirymidynę (V) łączy się z α-halogeydketoynm (αhaloketoy), R₅-CHX,-CO-R6 (VI), gdzie X, korzystnie oznacza -Cl lub -Br, uzyskując jako produkt pośredni keUoperymedyyę. Ketopirymedyya może ulegać cykUzacji do żądanej pirold[2,3-d]perymidyyy (VII) samorzutnie przy 20 - 25°C. Cyklizację można prowadzić ogrzewając pośrednią ketopirymidynę w obojętnym rozpuszczalniku (np. THF, octanie etylu, tolunnin, chlorku metylenu) w obecności (lub bez) łagodnego środka odwadniającego, takiego jak siarczan magnezowy, sito molekularne, drtomrówczaφ trialkilu i inne. Cyklizację można także przeprowadzić poddając produkt pośredni chromatografii na żelu krzemionkowym w znany sposób. Końcowy produkt oczyszcza się chromatograficznie i/lub przez krystalizację.

Arkusz A przedstawia proces, w którym grupa funkcyjna R5 dwupierścieniowych heterocyklicznych amin (XXX) oznaczająca -H może być przekształcona w inną grupę funkcyjną przy C5. Analogi formylowe, hydroktymntyldwn i cyjanowe posiadają same aktywność biologiczną i są także użytecznymi produktami pośrednimi do dalszych przekształceń funkcyjnych (fuykcjdyalizacje). Pochodną formylową otrzymuje się w reakcji typu Viltmeenra pirolo[2,3S]pirymidyy (VII) (tlenochlorek fosforu, DMF), a z niej pochodną hydroksymetylową przez redukcję wodorkiem (np. borowodorkiem sodu). Nitryl można wytworzyć przez konwersję grupy formylowej w oksym (=N-OH) za pomocą hydroksyloaminy (NH₂OH), a następnie przez odwodnienie oksymu (np. przez ogrzewanie z DMF).

Arkusz G przedstawia proces, w którym funkcyj ność R5, R i/lub R₇ można modyfikować po wytworzeniu dwupierścenniowych heterocyklicznych amin (XXX). Na przykład, R₇może oznaczać dającą się usunąć grupę, taką jak tert-butyl lub N-benzyl. Odblokowanie takie związku metodami znanymi specjalistom da analog -N-H. Alkilowanie, acyldwayee lub inne rutynowe operacje prowadzą do związków o wzorze (XXX) z nowym R7. Altnryatywφee, podstawniki przy X,, X6 i X₇ mogą zawierać ulegającą modyfikacji grupę funkcyjną, co może dawać nowe związki zawierające zmienione podstawniki R5, R₆ i R7. Na przykład aromatyczny eter można odalkildwać znanymi sposobami, takimi jak użycie bromowodoru, otrzymując fenol. Otrzymany fenol można modyfikować znanymi metodami uzyskując dodatkowe analogi i/lub możliwe proleki zawierające łańcuchy boczne z alkoholami, aminami i tiolowe. Można je modyfikować standardowymi metodami lub, w przypadku alkoholowych łańcuchów bocznych, przekształcić w grupy opuszczające, które następnie poddaje się reakcji z różnymi odczynnikami yuklndfilowymi. Jeżeli R₅_₂ oznacza pochodną aminokwasu, jest zrozumiałe, iż połączona jest przez wiązayen estrowe utworzone pomiędzy grupą hydroksylowy substratu i grupą karboksylową aminokwasu. Bardzo podobnie, grupy aminowe (-NR2_,R2.2, -^4^42) mogą zawierać dające się modyfikować grupy funkcyjne (ewentualnie w postaci zabezpieczonej), które można przekształcać, jak opisano wyżej, w związki posiadające nowe -NR₂-,R2_2 i/lub -NR^R^.

Dwupinrścieφidwe heterocykliczne aminy (XXX), w ogóle, a pirolo[2,3-d]pirymidyny (VII) szczególnie, są ameyami i jako takie tworzą sole addycyjne z kwasami w wyniku reakcji z kwasami o dostatecznej mocy. Farmaceutycznie dopuszczalne sole obejmują sole z kwasami φindrgayiczyymi oraz organicznymi. Farmaceutycznie dopuszczalne sole są korzystniejsze od odpowiednich wolnych amin, ponieważ są związkami lepiej rozpuszczalnymi w wodzie i bardziej krystalicznymi. Do korzystnych farmaceutycznie dopuszczalnych soli należą sole z następującymi kwasami: chlorowodorowym, bromowodorowym, siarkowym, fosforowym, azotowym, cytrynowym, mntayotulfonowym, CH3-(CH₂-y-COOH, gdzie n, oznacza 0 do 4, HOOC-(CH₂)-₁-COOH, gdzie n, ma wyżej podane znaczenie, HOOC-CH=COOH, φ-COOH. Odnośnie innych dopuszczalnych soli, patrz. Int. J. Pharm., 33, 201-217 (1986).

175 327

Gdy obydwa W, i W₃ oznaczaaą -N=, W₅ oznacza -CH₅= to R₅ korzystnie oznacza -H, -CH₃, -φ i 4-hydroksyfenyl. Jest korzystnie, jeśli -NR₂.1R₂.₂ jest taki sam jak -NI-.,R,₂. Jest korzystnie, jeśli R21 i E2₂-2 razem z przyłączonym atomem azotu tworzą 1-pirolidynyl, 1-piperazynyl, 1-tiomorfolinyl i 4-metylQpiperazyn-1-yl; korzystniej R21 i R₂_2 tworzą 1-pirolidynyl i 1-piperazynyl. R_f) korzystnie oznacza -H, -φ i hydroksyfenyl. R₇ korzystnie oznacza-H, -CH3, 2-(1-mQr-olinylo)etyl i 2-(1-piperazynylo)etyl. Korzystnymi niecyklizowanymi dwupierścieniowymi aminami heterocyklicznymi (XXX) są aminy wybrane z grupy obejmującej związki z przykładów 6, 8, 9, 12-15, 18-22, 24-29, 30-32, 34, 35, 38, 39-41, 42, 43, 44, 46, 49, 54, 58, 60, 62, 63-65, 67, 68, 69, 71, 74, 77, 79, 80-82, 84, 85, 86, 88, 91-96, 99-106, 107-119, 120-123 i 124-146. Korzystniejszymi niecyklizowanymi dwupierścieniowymi aminami heterocyklicznymi (XXX) są związki z przykładów 6, 25, 26, 29, 44, 58, 68, 69, 109 i 113; najkorzystniejszymi niecyklizowanymi dwupierścieniowymi aminami heterocyklicznymi (XXX) są związki z przykładów 6 i 44. Jest korzystnie, jeśli dwupierścieniowe heterocykliczne aminy (XXX) są w postaci soli zamiast wolnych zasad.

Korzystnie dwupierścieniowe heterocykliczne aminy (XXX) mają postać farmaceutycznie dopuszczalnych soli, z których korzystne są wybrane z grupy obejmującej chlorowodorek, bromowodorek, maleinian i metanQsulfQnian.

Dwupierścieniowe heterocykliczne aminy (XXX) użyteczne w leczeniu/zapobieganiu urazowi rdzenia kręgowego, łagodnemu i/lub umiarkowanemu do poważnego urazowi głowy, krwotokowi podpajęczynówkowemu i wynikającemu z niedokrwienia (zakrzepowemu) udarowi, astmie i zmniejszeniu tworzenia/wydzielania śluzu w płucach, dystrofii mięśni, kardiotoksyczności wywołanej przez adriamycynę, parkinsonizmowi, chorobie Alzheimera, innym zwyrodnieniowym zaburzeniom neurologicznym, stwardnieniu rozsianemu, uszkodzeniu narządu podczas reperfu^ji po przeszczepie, odrzuceniu przeszczepu skóry, krwotocznemu, urazowemu i septycznemu wstrząsowi oraz takim stanom jak ciężkie oparzenia, ARDS (ostrej niewydolności oddechowej), choroby zapalne, jak zapalenia kości i stawów lub reumatoidalne zapalenie stawów, zespół nerczycowy (immunologiczny), układowy liszaj rumieniowaty, reakcje alergiczne, cukrzyca, miażdżyca tętnic, zapalenie (dermatologiczne środki przeciwzapalne i przeciw łuszczycy), rozedma płuc, rak (ograniczony przerzut, ograniczony wzrost nowotworu) (wywołane stresem) owrzodzenia, zapalenie okrężnicy i choroba Crohna. Związki mają również zastosowanie w leczeniu zapobiegawczym przed zabiegami neurologicznymi, w leczeniu zawału mięśnia sercowego, reakcji uczuleniowych na leki, niedokrwienia po reanimacji i migrenowych bóli głowy. Związki znajdują zastosowanie w okulistyce, np. w leczeniu retinopatii cukrzycowej, związanego z wiekiem zwyrodnienia plamki, zaćm i jaskry, wywołanego światłem uszkodzenia siatkówki, a także w mieszaninach do przepłukiwania stosowanych w chirurgii oka.

Dla ludzi dwupierścieniowe heterocykliczne aminy (XXX) według wynalazku są użyteczne w leczeniu krwotoku podpajęczynówkowego z następnym skurczem naczyń mózgowych, ogólnego niedokrwienia mózgu, przy reanimacji (CpR), aby zapobiec uszkodzeniu mózgu po niedokrwieniu, guza mózgu (ochrona neuronów), samoistnego porażenia nerwu twarzowego, innych zwyrodnieniowych zaburzeń neurologicznych, martwicy wątroby (np. z powodu wirusowego zapalenia wątroby), pewnych postaci uszkodzeń wskutek napromieniowania (np. podczas leczenia przez napromieniowanie lub przypadkowego narażenia na promieniowanie), uszkodzeń mięśnia sercowego po jego niedokrwieniu, zadławienia niemowlęcia przed urodzeniem oraz w przypadku zespołu niedotlenienia narządów i tkanek niemowlęcia, takich zaburzeń ocznych, jak zapalenie błony naczyniowej oka oraz zapalenie nerwu wzrokowego, a także zespołu niedokrwionego jelita.

Dla ludzi, dwupierścieniowe heterocykliczne aminy (XXX) są użyteczne w zapobieganiu uszkodzeniom następującym po reanimacji sercowo-płucnej, neurologicznym lub sercowo-naczyniowym zabiegu chirurgicznym, zawałowi mięśnia sercowego oraz uszkodzeniom po zabiegu operacyjnym oka (np. operacji zaćmy).

Korzystne jest stosowanie dwupierścieniowych heterocyklicznych amin (XXX) do leczenia astmy (i zmniejszenia tworzenia/wydzielania śluzu w płucach), dystrofii mięśni, parkinsonizmu, choroby Alzheimera i udaru.

175 327

Na ogół, dwupierścieniowe heterocykliczne aminy (XXX) stosuje się podobnie jak środki glikokortykoidowe do leczenia powyższych stanów u ludzi, jak również wymienionych niżej stanów u zwierząt. Chociaż dwupierścieniowe heterocykliczne aminy (XXX) są przydatne zarówno dla ludzi, jak i dla zwierząt w leczeniu wielu takich samych stanów i zapobieganiu uszkodzeniom z tych samych powodów jak glukokortykoidy, dwupierścieniowe heterocykliczne aminy (XXX) znajdują zastosowanie w leczeniu szeregu stanów i zapobieganiu uszkodzeniom w stanach, w których glukokortykoidy nie są użyteczne. Dwupierścieniowe heterocykliczne aminy (XXX) nie mają aktywności glukokortykoidów i dlatego, odmiennie niż glukokortykoidy, mogą być podawane codziennie przez długie okresy czasu (stosowanie przewlekłe) bez skutków ubocznych towarzyszących glukokortykoidom. Jest to znaczna korzyść.

Jest zrozumiałe, że każda z dwupierścieniowych heterocyklicznych amin (XXX) jest w różnym stopniu pomocna w leczeniu każdego z powyższych stanów. Spejalistom wiadomo jednakże, iż niektóre z dwupierścieniowych heterocyklicznych amin (XXX) są lepsze w leczeniu jednych stanów, natomiast inne są skuteczniejsze w leczeniu pozostałych stanów.

Testy peroksydacji lipidów komórek nerwowych rdzenia myszy oraz aldehydu malonowego mózgu szczura [(Hall i in., J. of Pcol. Exptl. Ther., 258, 688-694 (1991)] pozwalają zidentyfikować związki, które są antyutleniaczami, hamują utlenianie lipidów i są użyteczne w leczeniu urazów rdzenia kręgowego, łagodnego i/lub umiarkowanego do poważnego urazu głowy, zwyrodnieniowych zaburzeń neurologicznych itp. Test ten pozwoli także specjaliście określić względny stopień użyteczności każdej z dwupierścieniowych heterocyklicznych amin (XXX) oraz ustalić, które z nich są związkami korzystnymi. Inną metodę przydatną do stwierdzenia, które poszczególne związki hamują peroksydację lipidów, a więc mają zastosowanie w leczeniu urazu rdzenia kręgowego, łagodnego i/lub umiarkowanego do poważnego urazu głowy, zwyrodnieniowych zaburzeń neurologicznych itp. opisał Pryor w Methods of Enzymology, 105, 293 (1984). Metoda ta również pozwoli specjaliście określić względny stopień użyteczności każdej z dwupierścieniowych heterocyklicznych amin (XXX) oraz ustalić, które z nich są związkami korzystnymi. Innym testem, na podstawie którego specjalista może łatwo określić, które z poszczególnych dwupierścieniowych heterocyklicznych amin (XXX) mają zastosowanie w zaostrzonym leczeniu urazu rdzenia kręgowego lub łagodnego i/lub umiarkowanego do poważnego urazu głowy jest test urazu głowy myszy opisany przez Halla w J. Neurosurg., 62, 882, (1980). Ten test umożliwia także specjaliście określenie względnego stopnia użyteczności każdej z dwupierścieniowych heterocyklicznych amin (XXX) oraz ustalenie, które związki są korzystne. Ponadto, model zwyrodnienia nerwu ruchowego u kota - 48 godzin, przedstawiony przez Halla i in. w Exp. Neurol., 79, 488 (-983) jest rutynowym testem, na podstawie którego specjalista łatwo określi, które z poszczególnych dwupierścieniowych heterocyklicznych amin (XXX) mają zastosowanie w leczeniu przewlekłych zwyrodnieniowych zaburzeń neurologicznych, takich jak parkinsonizm, choroba Alzheimera itp. Test ten pozwoli specjaliście również ustalić względny stopień użyteczności każdej z dwupierścieniowych heterocyklicznych amin (XXX) i określić związki korzystne. H. Johnson w Int. Arch. Allergy Appl. Immunol., 70, 169 (1983) opisał dla leków przeciwastmatycznych test uczulenia na glisty małpy z rodziny koczkodanów.

Standardowymi warunkami leczenia jest podanie dwupierścieniowych heterocyklicznych amin (XXX) doustnie lub pozajelitowo, np. drogą IV (to znaczy przez iniekcję, wlew lub ciągłą kroplówkę) albo IM w standardowej dawce około 0,05 do około 20 mg/kg/dzień IV przez okres do l0 dni, względnie około 0,05 do około 20 mg/kg/dzień; jeden do czterech razy dziennie doustnie.

Do leczenia urazu rdzenia kręgowego, łagodnego i umiarkowanego do poważnego urazu głowy, uszkodzenia następującego po reanimacji sercowo-płucnej, zawału mięśnia sercowego, uszkodzenia podczas reperfuzji po przeszczepie, wstrząsu krwotocznego, urazowego i septycznego, ciężkich oparzeń, ARDS, zespołu nerczycowego oraz w zapobieganiu odrzucenia przeszczepu skóry stosuje się standardowe warunki. Typowe leczenie wymaga początkowej dawki nasycającej, np. dawki IV od 0,01 mg do 2 mg/kg, a następnie dawki podtrzymującej np. wlewu IV przez dzień do tygodnia w zależności od konkretnego stanu pacjenta i uży14

175 327 tego związku. Można to uzupełnić podaniem IM lub doustnym przez dni, tygodnie lub miesiące, aby zapobiec opóźnionemu neuronowemu zwyrodnieniu w neurologicznych zastosowaniach (np. w urazie rdzenia kręgowego, urazie głowy).

W leczeniu krwotoku podpajęczynówkowego z następnym skurczem naczyń mózgowych lub wynikającego z niedokrwienia (zakrzepowego) udaru stosuje się standardowe warunki, a pacjentom z ryzykiem podaje się lek doustnie.

W leczeniu nadmiernego wydzielania śluzu oraz astmy dwupierścieniowe heterocykliczne aminy (XXX) podaje się doustnie drogą IV oraz przez inhalację w standardowej dawce. Doustna dawka dwupierścieniowych heterocyklicznych amin (XXX) stosowana w leczeniu nadmiernego wydzielania śluzu wynosi od około 0,05 do około 20 mg/kg/dzień, a częstość podawania 1 do 4 razy dziennie. Doustne podawanie dwupierścieniowych heterocyklicznych amin (XXX) w przypadku leczenia nadmiernego wydzielania śluzu może trwać miesiące lub nawet lata. Pacjentom wrażliwym można wstępnie podać lek kilka godzin przed spodziewanym powikłaniem. Dawka dla lV wynosi około 0,05 do około 20 mg/kg/dzień. Preparat w aerozolu zawiera około 0,01 do około 1,0% dwupierścieniowych heterocyklicznych amin (XXX) i jest podawany lub stosowany około cztery razy dziennie zależnie od potrzeby.

W leczeniu dystrofii mięśni, parkinsonizmu, choroby Alzheimera i innych zwyrodnieniowych zaburzeń neurologicznych (stwardnienia bocznego zanikowego; stwardnienia rozsianego) dwupierścieniowe heterocykliczne aminy (XXX) podaje się doustnie w dawce od około 0,05 do około 20 mg/kg/dzień, przy czym podaje się je lub stosuje jeden do czterech razy dziennie . Leczenie może rrwać laamii.

Ponadto, przydatność w zaburzeniach lub zjawiskach fizjologieznyeh zależnych od rozwoju naczyń lub nowego tworczeia się naczyń, jak zagnieżdżenie się embrionu (przeciw zapłodnieniu), w zapaleniu stawów i miżdżycy tętnic dwupierścieniowe heterocykliczne aminy (XXX) wykazują z lub bez łącznego doustnego podawania heparyny albo układowych fragmentów heparyny, patrz Science, 221, 719 (1983).

W leczeniu kardiotoksyczności wywołanej adriamycyną dwupierścieniowe heterocykliczne aminy (XXX) podaje się doustnie lub drogą IV w dawce od około 0,05 do około 50 mg/kg/dzień, korzystnie około 0,5 do około 10 mg/kg/dzień. Dwupierścieniowe heterocykliczne aminy (XXX) korzystnie podaje się razem z podawaną, drogą IV adriamycyną albo podaje się je pacjentowi wcześniej.

W celu profilaktyki przed i zapobiegania uszkodzeniom po neurologicznym lub sercowonaczyniowym zabiegu chirurgicznym, dwupierśeizeiowz heterocykliczne aminy (XXX) stosuje się zgodnie ze standardowymi warunkami. Pacjentowi można wstępnie podać tuż przed zabiegiem chirurgicznym pojedynczą dawkę drog^. IV lub IM albo doustnie i po zabiegu.

W celu leczenia zapalenia kości i stawów lub reumatoidalnego zapalenia stawów, a także innych chorób zapalnych dwupierścieniowe heterocykliczne aminy (XXX) podaje się doustnie lub IM w dawkach od około 0,05 do około 20 mg/kg/dzień, jeden do czterech razy dziennie. Doustnie, lek podaje się miesiącami lub latami sam albo z innymi steroidowymi lub niesteroidowymi środkami przeciwzapalnymi.

Pacjentom z pewnymi ciężkimi reumatoidalnymi stanami początkową dawkę można podać drogą IV, a następnie za pomocą IV-kroplówki przez okres do 24 godzin lub dłużej. Można ponadto stosować podanie dotętnieze.

W leczeniu reakcji alergicznych na leki dwupizrśeizeiowz heterocykliczne aminy (XXX) podaje się w dawce od 0,05 do 20 mg/kg/dzień jeden do czterech razy dziennie doustnie oraz drogą IV. Typowym leczeniem będzie początkowa nasycająca dawka IV, a następnie podawanie doustne przez kilka dni lub dłużej.

W leczeniu miażdżycy tętnic i rozedmy płuc dwupierścieniowe heterocykliczne aminy (XXX) podaje się doustnie w dawce od około 0,05 do około 20 mg/kg/dzień jeden do czterech razy dziennie przez miesiące lub lata.

W leczeniu dermatologicznych stanów zapalnych, w tym łuszczycy, dwupierścieniowe heterocykliczne aminy (XXX) podaje się doustnie w dawce od około 0,05 do około 20 mg/kg/dzień jeden do czterech razy dziennie lub stosuje się miejscowo w postaci kremu,

175 327 maści, płynu do przemywania lub równoważnej postaci w stężeniu od około 0,05 do 5% tak długo, jak potrzeba. W leczeniu tych stanów dwupierścieniowe heterocykliczne aminy (XXX) można stosować ze środkami steroidowymi.

Dwupierścieniowe heterocykliczne aminy (XXX) są użyteczne w zapobieganiu i leczeniu wywołanego stresem owrzodzenia, a także żołądkowej nietolerancji spowodowanej lekami, takimi jak niesteroidowe związki przeciwzapalne (ŃOSAC). Wywołane stresem owrzodzenia są owrzodzeniami, które rozwijają się po narażeniu na poważne stany, takie jak urazy, oparzenia, posocznica, rozległy zabieg operacyjny, ciężkie choroby i podobne. Pacjenci w zespołach intensywnej opieki są szczególnie podatni na wywołane stresem owrzodzenia. Wywołane stresem owrzodzenia obejmują także zmiany chorobowe, które mogą prowadzić do krwawienia z górnej części przewodu pokarmowego. Takiemu krwawieniu mogą zapobiec omawiane związki. ńOSAC obejmuje takie leki jak ibuprofen, aspiryna, indometacyna, naproksen, piroksykam i podobne do tych, których zwykle używa się do znieczulenia i które często są związane z nietolerancją żołądkowo-jelitową, charakteryzującą się bólem oraz zmianami chorobowymi mogącymi prowadzić do krwawienia. Korzystne będzie doustne podanie dwupierścieniowych heterocyklicznych amin (XXX) w postaci tabletek, kapsułek lub cieczy w dawkach od około 5 do około 500 mg dwa do czterech razy dziennie. Leczenie może być albo zapobiegawcze, tj. rozpoczęte przed powstaniem owrzodzeń u pacjentów z ryzykiem zapadnięcia na takie choroby, lub terapeutyczne, tj. od momentu powstania owrzodzeń. Pacjentom, których stan kliniczny uniemożliwia połykanie doustnych postaci dawki, dwupierścieniowe heterocykliczne aminy (XXX) można podawać albo przez zgłębnik nosowożołądkowy, lub drogą pozajelitową, tj. IV albo IM. Dawki pozajelitowe wahają się od około 1 do około 100 mg i mogą być podawane jeden do czterech razy dziennie lub drogą IV.

Dla psów dwupierścieniowe heterocykliczne aminy (XXX) są przydatne w leczeniu urazu, chorób międzykręgowych (wyskoczenie kręgu), wstrząsu urazowego, ukłucia pchły oraz innych alergii.

Dla koni dwupierścieniowe heterocykliczne aminy (XXX) są użyteczne w leczeniu endotoksynowego lub septycznego wstrząsu, który następuje po kolce, wstępnym leczeniu przed zabiegiem operacyjnym z powodu kolki oraz w leczeniu ochwatu.

Dla bydła dwupierścieniowe heterocykliczne aminy (XXX) są przydatne w leczeniu ostrego zapalenia wymienia wywołanego pałeczkami okrężnicy, zapalenia wymienia u bydła, ostrych reakcji alergicznych na szczepienie w kwaterze pastwiskowej i posocznicy bydła.

Dla świń dwupierścieniowe heterocykliczne aminy (XXX) są użyteczne w leczeniu zespołu napięcia u świni oraz zespołu wstrząsu termicznego.

Stosowane w tym opisie patentowym określenie leczenie jest użyte w szerokim znaczeniu i obejmuje zarówno leczenie istniejącego stanu, jak również zapobieganie, jeżeli to możliwe, wystąpieniu tego stanu, co jest dobrze znane specjalistom. Ńa przykład, dwupierścieniowe heterocykliczne aminy (XZXX) można stosować do leczenia istniejących stanów astmy oraz do zapobiegania wystąpieniu ich w przyszłości. Dwupierścieniowe heterocykliczne aminy (XXX) leczą np. urazy rdzenia kręgowego i zapobiegają odrzuceniu przeszczepów skóry.

Dwupierścieniowe heterocykliczne aminy (XXX) można stosować z innymi środkami farmaceutycznymi w leczeniu wyżej wymienionych stanów, COjest wiadome specjalistom.

Właściwe dawkowanie oraz częstość podawania zależą od stosowanych poszczególnych dwupierścieniowych heterocyklicznych amin (XXX), konkretnego leczonego stanu, ostrości leczonego stanu, wieku, wagi, ogólnej kondycji fizycznej określonego pacjenta, innego leczenia, któremu pacjent może być poddany, co jest dobrze znane specjalistom, i mogą być dokładniej ustalane przez określenie poziomu we krwi lub stężenia dwupierścieniowych heterocyklicznych amin (XXX) we krwi pacjenta i/lub reakcji pacjenta na określony leczony stan. Wyniki testów dla związków wg. wynalazku w celu wykazania aktywności przeciwko eozynofilii (podwyższenie liczby granulocytów kwasochlonnych we krwi), który to czynnik jest zdaniem Zgłaszającego w większości odpowiedzialny za przewlekły stan zapalny w astmie. Przeprowadzono test stanu zapalnego płuca (u myszy), gdzie oznaczono % hamowania eozynofilów (granulocytów kwasochłonnych), jak spodziewano się im wyższy % hamowania tym aktywność związku według wynalazku jest lepsza.

175 327

Tabela

Związek z przykładu nr	Dawka mg/kg	% hamowania
30	10,0	”4
43	10,0	38
4”	10,0	20
34	10,0	80
	”0	30
	3,0	79
	10,0	59
147	30,0	66
148	1,0	69
	3,0	12
	10,0	34
	10,0	64

Definicje oraz umowne oznaczenia

Poniżej podano definicje oraz wyjaśnienia terminów stosowanych w calym dokumencie, zarówno w opisie, jak i w zastrzeżeniach.

I. Oznaczenia umowne dla wzorów oraz definicje różnych podstawników

Wzory chemiczne przedstawiające w opisie i zastrzeżeniach różne związki lub fragmenty cząsteczek mogą zawierać rozmaite podstawniki dodatkowo do wyraźnie zaznaczonych cech strukturalnych. Te różne podstawniki są oznaczone literą, po której ewentualnie następuje cyfrowy indeks dolny, na przykład „Z”’ lub ,,R,”, gdzie i oznacza liczbę całkowitą. Różnorodne podstawniki są albo jednowartościowe, albo dwuwartościowe, to jest oznaczają one grupę połączoną ze wzorem jednym lub dwoma wiązaniami chemicznymi. Na przykład, grupa Z, będzie oznaczała podstawnik dwuwartościowy, jeśli będzie związana z wzorem CH3-C(=Z”)H. Grupy R oraz R będą oznaczały różne jednowartościowe podstawniki, jeśli będą związane z wzorem CH.-CHT-CCRijfRpH,. Gdy wzory chemiczne są narysowane liniowo, tak jak powyższe, zmienne podstawniki zawarte w nawiasach są przyłączone do atomu znajdującego się bezpośrednio na lewo od zmiennego podstawnika w nawiasie. Gdy dwa lub więcej kolejnych różnych podstawników znajduje się w nawiasach, każdy z kolejnych różnych podstawników jest związany z najbliższym poprzednim atomem na lewo, nie zamkniętym w nawiasach. Tak więc, w powyższym wzorze obydwa R oraz R są związane z poprzedzającym je atomem węgla. Także dla każdej cząsteczki o ustalonym systemie numerowania atomów węgla, jak w steroidach, te atomy węgła oznacza się jako Ci, dla których „i” oznacza liczbę całkowitą odpowi adającą numerowi atomu węgla. Na przykład, C₆ oznacza pozycję 6 lub numer atomu węgla w szkielecie steroidowym, jak to tradycyjnie zostało oznaczone przez specjalistów z dziedziny chemii steroidów. Podobnie, określenie ,,R6’ oznacza zmienny podstawnik (albo jednowartościowy albo dwuwartościowy) w pozycji C₆.

Wzory chemiczne lub ich części narysowane liniowo przedstawią atomy w liniowym łańcuchu. Symbol zazwyczaj oznacza wiązanie pomiędzy dwoma atomami w łańcuchu. Tak więc, CH₃-O-CH₂CH(Ri)-CH₃ oznacza 2-podstawiony-”-metoksypropan. Podobnie symbol ,,=’’ oznacza podwójne wiązanie, np. CH₂=C(Ri)-O-CH₃, a symbol „s” oznacza wiązanie potrójne, np. HC=C-CH(R)-CH₂-CH₃. Grupy karbonylowe są przedstawione jednym ze sposobów: -CO- lub -C(=O)-, przy czym pierwszy jest korzystniejszy ze względu na uproszczenie.

Wzory chemiczne związków cyklicznych (pierścieniowych) lub fragmentów cząsteczki mogą być przedstawione liniowo. I tak, 4-chloro-2-metylopirydyna może być przedstawiona wzorem liniowym N*=C(CH₃)-CH=CC1-CH=C*H z umownym oznaczeniem, zgodnie z któ175 327 rym atomy zaznaczone gwiazdką (*) są związane razem tworząc pierścień. Podobnie, cykliczny fragment cząsteczki: 4-(etylo)-1-piperazynyl można przedstawić za pomocą -N*-(CH₂)2N(C₂H₅)-CH2-C*H₂.

Sztywna struktura cykliczna (pierścieniowa) dla któregokolwiek ze związków określa orientację względem płaszczyzny pierścienia podstawnikóe przyłączonych do każdego atomu węgla sztywnego cyklicznego związku. Dla związków nasyconych, które mają dwa podstawniki przyłączone do atomu węgla będącego częścią cyklicznego układu, -C(X,)(X₂)-, dwa podstawniki mogą być albo w pozycji aksjalnej, albo ekwatorialnej w stosunku do pierścienia i mogą przechodzić pomiędzy aksjalną/ekwatorialną. Jednakże, położenie dwu podstawników względem pierścienia i siebie nawzajem pozostaje stałe. Chociaż któryś podstawnik czasami może leżeć w płaszczyźnie pierścienia (pozycja ekwatorialna) raczej niż nad lub pod płaszczyzną (pozycja aksjalna), jeden podstawnik jest zawsze nad drugim. W chemicznych wzorach strukturalnych przedstawiających takie związki podstawnik (X,), który znajduje się pod innym podstawnikiem (X₂), będzie określany jako znajdujący się w konfiguracji alfa (a), oznacza się przerywaną, kreskowaną lub kropkowaną linią przyłączenia do atomu węgla, tj. symbolem ” lub „ ....”. Odpowiedni podstawnik przyłączony „nad” (X₂) innym (X,) określa się jako podstawnik w konfiguracji beta (β), co oznacza się nieprzerywaną linią wiązania z atomem węgla. Gdy zmienny podstawnik jest dwuwartościowy, w definicji podstawnika wartościowości mogą być podane razem lub oddzielnie, albo w obydwu formach. Na przykład, podstawnik R, przyłączony do atomu węgla jako -C(=R₁)- może być dwuwartościowy, określony jako okso lub keto (tworząc grupę karbonylową (-CO-) lub jako dwa oddzielnie przyłączone jednowartościowe podstawniki α-Ri- oraz β-R,^. Gdy dwuwartościowy podstawnik R; jest zdefiniowany jako składający się z dwu jednowartościowych podstawników, umowne oznaczenie stosowane do określenia dwuwartościowego podstawnika ma formę „α-Ri- : β-Ri-k lub jakiś jej wariant. W takim przypadku obydwa α-Ri- oraz β-Ri__k są przyłączone do atomu węgla dając -C(a-Rj ) (β-Ri-k-. Na przykład, jeśli dwuwartościowy podstawnik R₍„ -C(=R₍₎)-, jest zdefiniowany jako składający się z dwu jednowartościowych podstawników, dwoma jednowartościowymi podstawnikami są a-R61 : (i-Ri,--, a-R-9 : f3R6.no, etc., co daje -C(a-R,,- ) (β-R₆.2)-,.......-C(a-R^) ( β-^ϋ)-, etc;. Podobnie, dla dwuwartościowego podstawnika R_n, -Ci^R,)-, dwoma jednowartościowymi podstawnikami są α-Rn : βR„.₂. Dla podstawnika w pierścieniu, dla którego oddzielne orientacje α i β nie istnieją (np. ze względu na obecność w pierścieniu podwójnego wiązania węgiel węgiel) oraz dla podstawnika przyłączonego do atomu węgla, który nie jest częścią pierścienia, powyższe umowne oznaczenia są stosowane, przy czym pomija się określniki α i β.

Tak jak dwuwartościowy podstawnik może być zdefiniowany jako dwa oddzielne jednowartościowe podstawniki, również dwa oddzielne jednowartościowe podstawniki można zdefiniować jako wzięte razem z utworzeniem podstawnika dwuwartościowego. Na przykład, we wzorze -C,(R_i)H-C₂(Rj)H- (Cj i C2 oznaczają arbitralnie odpowiednio pierwszy i drugi atom węgla) Ri i Rj można określić, że wzięte razem tworzą (1) dodatkowe wiązanie pomiędzy C1 i C₂ lub (2) dwuwartościową grupę, taką jak oksa (-O-), a wówczas wzór przedstawia epoksyd. Gdy Ri i Rj wzięte razem tworzą bardziej złożone ugrupowanie, takie jak grupa -X-Y-, wówczas orientacja ugrupowania jest taka, że Ci w powyższym wzorze jest związany z X, a C2 jest związany z Y. Tak więc, umowne określenie „... Ri oraz Rj wzięte razem tworzą -CH2-CH2-O-CO-...” oznacza lakton, w którym karbonyl jest związany z C2. Jednakże w przypadku definicji „...Rj oraz R, wzięte razem tworzą -CO-O-CH2-CH2-...” umowne określenie oznacza lakton, w którym grupa karbonylowa jest przyłączona do C. Zawartość atomów węgla rozmaitych podstawników jest wskazana dwoma sposobami. W pierwszym stosuje się przed całą nazwą podstawnika przedrostek, taki jak „C1-C4”, gdzie „1” i „4” są liczbami całkowitymi oznaczającymi minimalną oraz maksymalną ilość atomów węgla w podstawniku. Przedrostek jest oddzielony odstępem od podstawnika. Na przykład „Ci-C)’ alkil oznacza alkil o 1-4 atomach węgla (łącznie z jego postaciami izomerycznymi, chyba że wyraźnie wskazano inaczej). Ilekroć ten pojedynczy przedrostek jest podany, wskazuje on całkowitą zawartość atomów węgla określanego podstawnika. I tak, C2-C, alkoksykarbonyl oznacza grupę CH3-(CH2)_n-O-CO-, w której n oznacza zero, jeden lub dwa. W drugim sposobie za18

175 327 wartość atomów węgla każdej części określenia wskazuje się oddzielnie przez umieszczenie wyznacznika „Cj-Cj” w nawiasach bezpośrednio (bez odstępu) przed definiowaną częścią określenia. W tym alternatywnym umownym zapisie (C,-C3-alkoksykarboyyl ma takie samo znacznφen jak C₂-C4 alkoksykarbonyl, ponieważ „C1-C3” odnosi się tylko do ilości atomów węgla w grupie alkoksyloweej. Z drugiej strony chociaż zarówno R-R alkoksyalkil, jak i (C,-C₃) alkoksy (Ci-C₃) alkil oznaczają grupy alkdksyalklldwn zawierające 2-6 atomów węgla, te dwie definicje różnią się, ponieważ pierwsza z nich dopuszcza, aby albo alkoksylowa, albo alkilowa sama zawierała 4 lub 5 atomów węgla, natomiast druga definicja ogranicza każdą z tych grup do 3 atomów węgla.

Gdy zastrzeżenia zawierają bardzo złożony (cykliczny) podstawnik, na końcu wyrażenia dotyczącego nazwy/określenia tego szczególnego podstawnika będzie umowne oznacznφln (w nawiasach) odpowiadające tej samej nazwie/określeniu na jednym z arkuszy, które podają także chemiczne wzory strukturalne takiego szczególnego podstawnika.

II. Definicje

Wszystkie temperatury są podane w stopniach Celsjusza.

TLC oznacza chromatografię cienkowarstwową.

THF oznacza tntrahydrofuray.

DMF oznacza dimetyloformamid.

Solanka oznacza wodną nasyconą mlnszayeyę chlorku sodowego.

IR oznacza spektroskopię w podczerwieni.

CMR oznacza spektroskopię magnetycznego rezonansu C-13, przesunięcia chemiczne są podane w ppm (5) w dół pola od tntramntyldselayu.

NMR oznacza spektroskopię magnetycznego rezonansu jądrowego (protonowego), przesunięcia chemiczne są podane w ppm (5) w dół pola od tetrametylosilanu.

TMS oznacza tetrametylosilan. φ oznacza fenyl (C,^).

MS oznacza spektrometrię masową wyrażoną jako m/z lub masa/ładunek. [M+H] odnosi się do dodatniego jonu cząsteczki macierzystej plus atom wodoru. EJ oznacza bombardowanie elektronami. CI oznacza jonizację chemiczną.

FAB oznacza bombardowanie szybkimi atomami.

HRMS oznacza wysokorozdzielczą spektrometrię masową.

Eter oznacza eter dietylowy.

Farmaceutycznie dopuszczalny oznacza te własności i/lub substancje, które są możliwe do przyjęcia przez pacjenta z farmakologicznego/toksykoldgeczyego punktu widzenia, a dla wytwarzającego środek farmaceutyczny chemika z fiżyczyo/chemiczyego punktu widzenia odnosi się do kompozycji, preparatu, stabilności, przyjęcia przez pacjenta oraz bldddttępyości.

Farmaceutycznie dopuszczalne sole obejmują sole następujące kwasów: chlorowodorowego, bromowodorowego, siarkowego, fosforowego, azotowego, cytrynowego, mntayosulfonowego, CH₃-(CH₂)-,-CoOh, gdzie n, oznacza 0 do 4, HOOC-(CH₂)-,-COOH, gdzie n ma wyżej podane znaczenie, HOOC-CH=CH-COOH, φ-COOH. Jeśli stosuje się pary rozpuszczalników, stosunek rozpuszczalników jest wyrażony jako objętość/objętość (oty/obj/). W przypadku rozpuszczania substancji stałej w rozpuszczalniku stosunek substancji stałej do rozpuszczalnika jest podany jako ciężar/objętość (cięż./obj.).

BOC oznacza -CO-O-(t-butyl).

Przykład y

Uważa się, że specjalista na podstawie powyższego opisu może, bez dodatkowych szczegółów, stosować niniejszy wynalazek w praktyce w jego najszerszym zakresie. Następujące szczegółowe przykłady przedstawiają wytwarzanie różnych związków i/lub prowadzenie różnych procesów według wynalazku, przy czym stanowią one jedynie ilustrację i nie ograniczają powyższego wynalazku w żaden sposób. Na podstawie postępowania specjaliści natychmiast będą mogli rozpoznać odpowiednie warianty zarówno odnośnie reagentów, jak. i warunków reakcji oraz, technik.

175 327

Przykład 1. 2,6-dichioro-4-metyklaminopirymidynn (III).

2,4,6-trichloropirymidynę (I, 30 g) dodaje się do zawiesiny chlorowodorku metyloaminy (II, -0 g) w THF (250 ml). Mieszaninę oziębia się do -6° i powoli dodaje diizopropyloetyloaminę (55 ml). Mieszaninę miesza się przez 3 dni w 20-25°, a następnie zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość adsorbuje się na żelu krzemionkowym (75 g) z użyciem octanu etylu/chlorku metylenu (1:1) i wprowadza do kolumny z żelem krzemionkowym (1 kg) w octanie etylu/heksanie (1/1). Eluuje się octanem etylu/heksanem (1/1) zbierając 500 ml frakcje. Odpowiednie frakcje (8-14) łączy się i zatęża otrzymując związek tytułowy, NMR (CDClj) 6,29, 6,2 i 2,9 (δ).

Przykład 2. 2,6-dichioro-4-n-propyloaminopirymidynn(III).

Mieszaninę 2,4,6-trichloropirymidynę (I,11 g) w THF (160 ml) oziębia się do -70°. Dodaje się diizopropyloetyloaminę (11 ml), a następnie mieszaninę n-propyloaminy (II, 4,9 ml) w THF (15 ml). Mieszaninę odstawia się na 3 dni w 20-25°, po czym zatęża. Pozostałość rozdziela się pomiędzy octan etylu i wodny roztwór wodorowęglanu potasu. Ekstrakt organiczny przemywa się wodą i solanką, a następnie suszy i zatęża otrzymując substancję stałą. Substancję stałą poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym (650 g) w octanie etylu/heksanie (l0/90) eluując octanem etylu/heksanem (10—30) (90—70). Odpowiednie frakcje (14-18) łączy się i zatęża otrzymując tytułowy, NMR (CDCl₃) 6,29, 5,87, 3,:21,1,65 i 0,99 8.

Przykład 3. 4-metyloamino-2,6-di-1-pirolidynopirymidyna (V).

Do 2,6-dichloro-4-metyloaminopirymidyny (III, przykład 1, 1,18 g) dodaje się (egzotermicznie) pirolidynę (IV, 25 ml). Mieszaninę miesza się i ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodmcą zwrotną przez 23 godziny, pozostawia do ochłodzenia i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozdziela się pomiędzy octan etylu i wodny roztwór wodorowęglanu potasu, fazy oddziela się i zatęża fazę organiczną, otrzymując substancję stałą. Substancję stałą krystalizuje się z heksanu, uzyskując związek tytułowy, t.t. -00,5-l03°; NMR (CDCl3) 4,74, 3,51, 3,43, 2,81 i -,9 δ; CMR (CDC1₃) 164,50, -61,92, -60,18, 70,78 , 46,06, 45,85, 28,47, 25,44, 25,19 δ.

Alternatywnie, związek tytułowy można otrzymać w reakcji 4-chloro-2,6-di-1pirolidynylopirymidyny i metyloaminy (II) w pirydynie w rurze ciśnieniowej w 100°, MS (M') 247.

Przykład 4. 4-n-propyloamino-2,6-di-1-pirolidynopiiymidyna(V).

Do 2,6-dichloro-4-n-propylopirymidyny (III, przykład 2, 3,09 g) dodaje się (egzotermicznie) pirolidynę (IV, 30 ml). Mieszaninę miesza się i ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chłodmcą zwrotną przez około 18 godzin, a następnie pozostawia do ochłodzenia i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozdziela się pomiędzy octan etylu i wodny roztwór wodorowęglanu potasu jak w przykładzie 3. Otrzymuje się substancję stałą, którą krystalizuje się z octanu etylu/heksanu z wytworzeniem związku tytułowego, NMR (CDCl.) ) 4,70, 4,34, 3,50, 3,42, 3,12, 1,9, 1,61 i 0,97 8; CMR (CDCl! -63,69, -61,91, 160,29, 79,11, 46,07,46,85, 43,61, 25,45, 25,20, 22,68, -1,56 δ.

Przykład 5. 2,6-bis-(2-hydroksyetyło)metylo^amino-4-metyloamino-pirydyna(V).

Mieszaninę 2,6-dichloro-4-metyloaminy-pirymidyny (III, przykład 1, 1,78 g) i 2(metyloamino)etanolu (IV, 25 ml) ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez około 18 godzin, następnie pozostawia do ochłodzenia i rozcieńcza się octanem etylu (100 ml). Mieszaninę przemywa się wodnym roztworem wodorowęglanu potasu (0,5 N), wodą (4 x 25 ml) i solanką (50 ml). Fazy wodne z powrotem przemywa się octanem etylu. Ekstrakty organiczne łączy się, suszy i zatęża otrzymując związek tytułowy, NMR (CDCh) 4,82, 3,8, 3,68, 3,11, 3,00 i 2,84 8; CMR (CDCl₃) 164,0, -61,76, 71,16, 63,08, 62,47, 52,64, 36,91, 36,49 i 28,35 8.

Przykład 6. 6-fenylo-2,4-di-(1-pirolidynylo)-7-metylo-7Ή-pirolo[2,3-d]pirymidyna (VII)

Sproszkowany α -bromoacetofenon (VI, 1,83 g) dodaje się do mieszanej, zimnej mieszaniny 4-metyloamino-2,6-di-(--pirolidynylo)pirymidyny (V, przykład 3, 2,23 g) w acetonitrylu (75 ml) zawierającej diizopropyloetyloaminę (2 ml). Mieszaninę miesza się przez 1 godzinę w 20-25°, osad oddziela, a mieszaninę pozostawia na 2 dni, po czym zatęża pod zmniej20

175 327 szonym ciśnieniem. Pozostałość rozdziela się pomiędzy chlorek metylenu i wodny roztwór wodorowęglanu potasu, jak opisano w przykładzie 3. Fazy rozdziela się, fazę organiczną przemywa, suszy i zatęża otrzymując substancję stałą. Substancję stałą adsorbuje się na żelu krzemionkowym (22,5 g) z chlorku metylenu i wprowadza do kolumny z żelem krzemionkowym (200 g) w acetonie/chlorku metylenu (5/95). Kolumnę eluuje się acetonem/chlorkiem metylenu (5/95). Odpowiednie frakcje łączy się i zatęża, otrzymując substancję stałą. Substancję stałą krystalizuje się z acetonu/chlorku metylenu uzyskując związek tytułowy, t.t. 160,5 - 161° ; NMR (CDC1₃) 7,5 - Ί,25>, 6,43 , 3/99, 3,68, 3,63 i 1,95 δ; CMR (CDC1₃) 157,94, 155,41, 133,28, 133,04, 128,33, 128,07, 126,62, 100,84, 96,40, 47,36, 46,47, 29,69 i 25,55 δ; MS (m/z) M+ = 347.

Przykład 7. 6-[2-(2-mztylo)propylo]-7-mztylo-2,4-di-(1-pirolidynylo)-7Hpirolo[2,3-d]pirymidyna (VII).

Postępując zgodnie z ogólnym sposobem z przykładu 6 i wprowadzając nieznaczne zmiany, ale wychodząc z 4-metyloamino-2,6-di-(1-pirolidyny(o)pirymidyny (V, przykład 3, 0,495 g) i 1-bromopieakoliny (VI, 0,4 g) otrzymuje się związek tytułowy, t.t. 207 - 208°; NMR (CDCl₃) 6,10, 3,79, 3,76, 3,59, 1,95 i 1,39 δ; CMR (CDCl₃) 157,66, 155,22, 140,45, 96,13, 94,64, 47,27, 46,41, 30,30, 29,94 i 25,52 δ.

Przykład 8. 6-fzeylo-7-e-propylo-2,4-di-(1-pirolidyey(o3-7H-pitΌlo[2,3-d]-pirymidyna (VII).

Postępując zgodnie z ogólnym sposobem z przykładu 6 i wprowadzając nieznaczne zmiany, ale wychodząc z 4-n-propy(oaminy-2,6-di-1-pirolidyeopirymidyey (V, przykład 4, 3,85 g) i sproszkowanego a-bromoacetofenonu (VI, 2,84 g) otrzymuje się związek tytułowy, t.t. 83°; NMR (CDCl₃) 7,5 - 7,25, 6,38, 4,14, 3,79, 3,61, 1,95, 1,62 i 0,72 δ; CMR (CDC1,) 157,80, 155,44, 155,31, 13'3^^^, 132,83,128,29,128,26,126,66, 102,52, 101,29, 47,33, 46,44, 43,82, 25,54, 22,87 i 11,14 δ.

Przykład 9. 7-mztylo-2,4-di-[N-metylo-N-(2-hydroksy)etylo]-fznylo-7Ή-pirolo[2,3-d]pirymidyna (VII).

Postępując zgodnie z ogólnym sposobem z przykładów 6-8, wprowadzając nieznaczne zmiany i stosując a-bromoacetofenon (VI,1,18g) oraz 2,6-bis-(2-hydroksyetylo)metyloamino4-mztyloamieopirymidynę (V, przykład 5, 1,5 g) otrzymuje się związek tytułowy, NMR (CDCl! 7,5 - 7,3, 6,44, 3,90, 3,78, 3,62, 3,44 i 3,23 δ.

Sól związku tytułowego z kwasem metanosulfonowym otrzymuje się w postaci higroskopijnej substancji stałej.

Przykład 10. 2-[(2,6-dichloropirymidyn-4-ylo)amino]ztanol (III).

Postępując zgodnie z ogólnym sposobem z przykładu 1, wprowadzając nieznaczne zmiany i wychodząc z etanoloaminy (II, 1,65 ml) oraz 2,4,6-trichloropirymidyny (I, 5,00 g) otrzymuje się związek tytułowy, NMR (CDCl₃) 6,33, 3,86, 3,59, 1,59 δ.

Przykład 11. 2-[(2,6-di-(1-pirolidyny(o)pirymidyn-4-ylo3amino]etanol (V).

Postępując zgodnie z ogólnym sposobem z przykładu 3, wprowadzając nieznaczne zmiany i wychodząc z pirolidyny (IV, 10,0 ml) oraz 2-[(2,6-dich(oropirymidyn-4y^amino^tanolu (III, przykład 8, 2,77 g) otrzymuje się związek tytułowy, t.t. 138-140°; IR (olej mineralny) 1600, 1571, 1508, 1476, 1449, 1432, 1417, 1343 cm’¹; NMR (CDCl,) 5,9 6,6, 4,8-5,1,4,76,3,74, 3,25-3,6, 1/7-2,0 δ; MS (nVz) 277, 249,233 i 205.

Przykład 12. Chlorowodorek 2-[6-fenylo-2,4-di-1-pirolidynylo-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-7-ylo^tanolu (Vl - I-óll).

Postępując zgodnie z ogólnym sposobem z przykładu 6, wprowadzając nieznaczne zmiany i wychodząc z 2-[(2,6-di-(1-pirolidynylo)pirymidyn-4-ylo)amino]etanolu (V, przykład 11, 2,00 g) oraz 2-bromoacetofezene u W, i ,1-6 g) ofrzymujes ię wobln zzaadę związku tyb^ łowego, t.t. 156-157°; IR (olej mineralny) 2953, 2924, 2860, 1572, 1529, 1478, 1473, 1453, 1449, 753 cm·¹; NMR (CDCl,) 7,84, 7,25-7,5, 6,40, 4,1-4,2, 3,95-4,05, 3,79, 3,59 i 1,9-2,1 δ; MS (m/z) 377, 346, 333, 305 i 188.

Chlorowodorek wytwarza się w metanolu i krystalizuje z gorącego acetonu otrzymując związek tytułowy, t.t. 131-133°.

175 327

Przykład 13. Metanosulfonian 2-[6-fenylo-2,4-di-1-pirolidynylQ-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-7-ylo]ctylu (VII-sól).

Do mieszaniny 2-[6-fenylo-2,4-di-1-pirolidynylo-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-7-ylo]etanolu (VII, przykład 12, 0,83 g), trietyloaminy (1,0 ml) i THF (20 ml) dodaje się w 0°C chlorek metanosulfonylu (0,25 ml). Mieszaninę miesza się w 0°C przez 1 godzinę, szybko chłodzi lodem i zatęża. Po obróbce wodnej (octan etylu, przemywanie solanką, siarczan magnezu) otrzymuje się związek tytułowy w postaci substancji stałej, NMR (CDCl·,) 7,3-7,5, 6,41, 4,63, 4,43, 3,7-3,85, 3,5-3,75, 2,65, 1,9-2,1 δ.

Przykład 14. 1-tiooctan 2-[6-fenylo-2,4-di-1-pirQlidynylo-7H-pirolQ[2,3-d]pirymidyn-7-ylo]-S-etylu (VII). '

Do mieszaniny metanosulfonianu 2-[6-fenylo-2,4-di-1-pirolidynylQ-7H-pirQlo[2,3-d]pirymidyn-7-ylo]etylu (VII, przykład 13, 0,95 g), węglanu potasu (0,58 g) i acetonitrylu (10 ml) dodaje się w 0°C kwasu tiooctowego (0,60 ml). Mieszaninę pozostawia się do ogrzania 20-25°C i ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chłodnica zwrotnią przez 2 godziny. Po ochłodzeniu 20-25°C, obróbce zasadowej (octan etylu, 1N wodorowęglan potasu, przemywanie solanką, siarczan magnezu) i oczyszczeniu metodą chromatografii rzutowej z elucją octanem etylu/hcksan (4/96), połączeniu i zatężeniu żądanych frakcji otrzymuje się związek tytułowy, IR (olej mineralny) 2968, 2951, 2925, 2869, 2860, 1689, 1566, 1516, 1470. 1452 i 756 cm’¹; NMR (CDC^) 7,25-7,5, 6,39,4,34, 3,75-3,85, 3,55-3,65, 3,24, 3,24, 2,16 i 1,9-2,1 δ.

Przykład 14A. 2-[6-fenylo-2,4-di-1-pirQlidynylo-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-7-ylo]etanodiol (VII).

Do mieszaniny zawierającej 1-tioQctan 2-[6-fenylQ-2,4-di-1-pirolidynylQ-7H-pirQlo[2,3d]pirymidyn-7-ylo]-S-etylu (vll, przykład 14, 240 mg), etanol (11,5 ml) i wodę (2,9 ml, odtleniona za pomocą argonu) dodaje się wodorotlenek sodowy (300 mg). Mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 80 minut i pozostawia do chłodzenia do 20-25°. Po zatężeniu, obróbce wodnej (chlorek metylenu, siarczan sodu), oczyszczeniu metodą chromatografii rzutowej z elucją octanem etylu/heksanem (5/95), połączeniu i zatężeniu żądanych frakcji otrzymuje się związek, IR (olej mineralny) 2963, 2948, 2929, 2866, 1563, 1518, 1484, 1469, 1455, 1415, 1355, 754 cm'¹; NMR (CDCl·,) 7,2-7,5, 6,39, 4,2-4,5, 3,4-3,9, 2,83,1,8-2,1 δ; MS (m/z) 393, 360, 346, 333, 305.

Przykład 15. Octan 2-[6--enylo-2,4-di-1-pirQlidynylo-7H-pirolQ[2,3-d]pirymidyn7-ylo]etylu (VII).

Standardowymi metodami otrzymuje się związek tytułowy w postaci substancji stałej, t.t. 145-148°; IR (olej mineralny) 2953, 2924, 2866, 2855, 1742, 1569, 1519, 1471, 1456, 1448, 1233 cm-; 'H NMR (CDCl·,) 7,25-7,5, 6,41, 4,43, 4,30, 3,7-3,85, 3,55-3,65, 1,85-2,1, 1,82 8; MS (m/z) 419, 391, 376, 333, 209.

Przykład 16. 4-te.rt-butyloamino-2,<5-(^iitcill^orło^iiiyy^ii^yy^ai(III).

Do 2,4,6-trichlQropirymidyny (I, 10,0 g) w -20° (temp. podniosła się do -14°) dodaje się powoli tert-butyloaminę (II, 6,23 ml). Dodaje się diizopropyloetyloaminę (9,50 ml) i miesza się mieszaninę w 20-25° przez 72 godziny. Po obróbce zasadowej (octan etylu, 1N wodorowęglan potasu, siarczan magnezu), oczyszczeniu metodą chromatografii rzutowej z elucją heksanem/octanem etylu (9/1), połączeniu i zatężeniu żądanych frakcji otrzymuje się związek tytułowy, t.t. 192-193°; NMR (CDCl₃) 6,29, 1,44 8.

Przykład 17. 4-tert-butylQan1ino-2,6-di-(1-pirolidynylo)pi.rymidyna (V).

Do 4-tert~butyloaminQ-2,6-dichlQropirymidyny (III, przykład 16, 3,55 g) w -10° dodaje się pirolidynę (IV, 10,0 ml) i ogrzewa mieszaninę w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 30 godzin. Po ochłodzeniu do 20-25°, obróbce zasadowej (octan etylu, 1N wodorowęglan potasu, przemycie solanką, siarczan magnezu) otrzymuje się związek tytułowy w postaci cieczy; NMR (CDO3) 4,78, 4,26, 3,3-3,6, 1,85-2,0 i 1,41 δ.

Przykład 18. 7-tert-butylo-6-fenylQ-2,4-di-1-pirolidynylQ-7H-pirolQ[2,3-d]pirymidyna (VII).

Do mieszaniny zawierającej diizopropyloetyloaminę (1,5 ml) i 4-tert-butyloamino-2.6di-(1-pnOlidynylo)pirymidynę (V, przykład 17, 2,0 g) w acetonitrylu (60 ml) dodaje się w 0° 2-bromQacetQfenon (Vl, 1,4 g). Mieszaninę pozostawia się do ogrzania 20-25°, a nastepnie

175 327 ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chłodnica zwrotną przez 115 godzin. Po ochłodzeniu do 20-25°, obróbce zasadowej (chlorek metylenu, 1Ń wodorowęglan potasu, siarczan magnezu), oczyszczeniu metodą chromatografii rzutowej, elucji octanem etylu/heksanem (5/95) i połączeniu żądanych frakcji otrzymuje się związek tytułowy, t.t. 87-89°; IR (olej mineralny) 2960, 2925, 2856, 1577, 1561, 1510, 1467, 1453, 1388, 1360 cm’¹; ŃMR (CDCl₃) 7,25-7,45, 6,15, 3,7-3,8, 3,55-3,65,1,85-2,05, 1,62 δ; MS (m/z) 389, 333, 305.

Przykład 19. 6-fenylo-2,4-di-1 -pirolidynylo-7H-piro1o[2,3-cUpiirymidyna(VII).

Do mieszaniny 7-^11-6^40-6^00710-2,4-01-1 -pirolidynylo-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyny (VII, przykład 18, 1,2 g) i chlorku metylenu (4,0 ml) dodaje się powoli w 0° kwas trifluorooctowy (18,0 ml). Pozostawia się mieszaninę do ogrzania do 20-25° i miesza się otrzymaną mieszaninę w 20-25° przez 4 godziny. Po zatężeniu i obróbce zasadowej (chloroform, 1Ń wodorotlenek sodu, siarczan sodu) otrzymuje się związek tytułowy; IR (olej mineralny) 2954, 2924, 2855, 1611 , 1595, 1566, 1548, 1519, 1483, 1470, 1456 μ⁴ ; ŃMR (CDC1₃) 10,45, 7,49, 7,32, 7,17, 6,(58, 3,83, 3,57, 2,02, 1,8-2,0 δ; MS (m/z) 333, 305, 291,278, 264, 166.

Przykład 20. 7-tert-butylo-6-(4-metoksyfenylo)-2,4-di-1-pirolidynylo-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyna (VII).

Postępując zgodnie z ogólnym sposobem z przykładu 1, wprowadzając nieznaczne zmiany i wychodząc z 2-bromo-4-metoksyacetofenonu (VI, 2,37 g) i 4-tert-butyloamino-2,6di-(1-pirolidynylo)pirymidyny (V, przykład 17, 3,00 g) otrzymuje się związek tytułowy, t.t. 204-206°C; IR (olej mineralny) 2953, 2926, 2858, 1586, 1579, 1561, 1553, 1510, 1467, 1452, 1444 cm¹; ŃMR (CDCl₃) 7,29, 6,85, 6,13, 3,84, 3,65-3,80, 3,5-3,65, 1,85-2,0, 1,61, δ; MS (m/z) 419, 363, 348, 335.

Przykład 21. 6-(4-hydroksyfenylo)-2,4-di-1-pirolidynylo-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyna (VII) i

Przykład 22. 6-(4-metoksyfenylo)-2,4-di-1-pirolidynylo-7H-pirolo[2,3-d^]p^rymidyna (VII).

Do rozpuszczenia 7-tert-bujylo-6-(4-metoksyfenylo)-2,4-di-1 -pirolidynylo-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyna (VII, przykład 20, 0,21 g) stosuje się bromowodór (5,0 ml 48% wod.) i mieszaninę ogrzewa się w 120° przez 30 minut. Po ochłodzeniu do 20-25°, zatężeniu, obróbce wodnej (octan etylu, wodorotlenek amonu, woda, przemywania solanką, siarczan magnezu), oczyszczeniu metodą chromatografii rzutowej z elucją heksanem/octanem etylu (3/1), odpowiednie frakcje łączy się i zatęża otrzymując związek tytułowy, 6-(4-metoksyfenylo)-2,4-dil-pirolidynylo-7H-piroło[2,3-d]pirymidynę-, t.t. 203-205°; IR (olej mineralny) 2955, 2925 2864, 2857, 1617, 1564, 1518, 1500, 1485, 1472, 1457 cm'¹; ŃMR (CDC3) 9,25, 7,41, 6,90, 6,56, 3,82, 3,7-3,9, 3,5-3,65, 1,85-2,1 δ; MS (m/z) 363, 335, 320, 308, 181.

Dalsze wymywanie daje 6-(4-hydroksyfenylo)-2,4-di-1-pirolidynylo-7H-pirolo[2,3djpirymidynę w postaci substancji stałej, IR (olej mineralny) 2954, 2924 2856, 1602, 1581, 1567, 1554, 1525, 1499, 1455 cm’; ŃMR (d₆-DMSO) 11,32, 9,40, 7,57, 6,73, 6,64, 3,6-3,8, 3,45-3,55,1,8-2,0 δ; MS (m/z) 349, 321, 294,174.

Przykład 23. 4-metylo-2,6-di-(1-tiomorfolinylo)piirytmd)ma(V).

Do mieszaniny 2,6-dichloro-4-metyloaminopirymidyny (III, przykład 1 1,5 g), diizopropyloetyloaminy (7,3 ml) i acetonitrylu (16,8 ml) dodaje się 20-25° tiomorfolinę (IV, 4,30 g). Mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodmcą zwrotną przez 24 godziny. Po ochłodzeniu do 20-25°C, zatężeniu, zasadowej obróbce (octan etylu, 1Ń wodorowęglan potasu, siarczan magnezu), oczyszczeniu metodą chromatografii rzutowej z elucją metanolem/chlorkiem metylenu (20/80), łączy się odpowiednie frakcje i zatęża, ŃMR (CDC3) 5,69, 4,69, 4,08, 2,89, 2,6-2,7 δ.

Do mieszaniny jednopodstawionego produktu (1,87 g) i pirydyny (3,8 ml) dodaje się tiomorfolinę (1,18 g) i ogrzewa się mieszaninę w bombie w 150° przez 41 godzin. Po zatężeniu, zasadowej obróbce (octan etylu, 1Ń wodorowęglan potasu, siarczan magnezu), oczyszczeniu metodą chromatografii rzutowej z elucją octanem etylu/heksanem (20/80) łączy się odpowiednie frakcje i zatęża, otrzymując związek tytułowy, ŃMR (CDC1₃) 4,90, 4,3-4,5, 3,95-4,1, 3,8-3,95, 2,85, 2,5-2,7 δ.

”75 327

Przykład 24. 7-metylo-6-fenylo-2,4-di-(1-tiomorfoliQylo)-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyna (VII).

Postępując zgodnie z ogólnym sposobem z przykładu 6, wprowadzając nieznaczne zmiany i wychodząc z 2-bromoacetofenonu (VI, 0,902 g), który dodaje się do mieszaniny 4metylo-2,4-di-(1-tiomorfoliQylo)pirymiclyny (V, przykład 23, ”,38 g) otrzymuje się związek tytułowy, t.t. ”33-135°; IR (olej mineralny) 2929, 2867 2855, ”585, 1555, ”507, ”464, 1449, ”377, ”367, 949 cm’¹; NMR (CDC1₃) 7,25-7,5, 6,29, 4,1-4,25, 3,66, 2,6-2,8 δ; MS (m/z) 411, 378,364,350, 338.

Przykład 25. Maleinian 6-fenylo-7-[2-(1-piperazyQylo)etylo]-2,4-di-1-piroiidynylo7H-pirolo[2,3-d]pirymidyny (VII-sól)

Do zawiesiny metanosulfonianu 2-[6-feQyio-2,4-di-'1-pirolIdynylo-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-7-yio]etyiu (VII, przykład 13, 0,558 g), węglanu potasu (0,641 g), jodku sodu (0,005 g) i acetonitrylu (25 ml) dodaje się w 20-25° zawiesinę piperazyny (4,85 g) i acetonitrylu (25 ml). Mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotnią przez ”6,5 godziny. Po ochłodzeniu do 20-25°C, zatężeniu, zasadowej obróbce (chlorek metylenu, 1N wodorowęglan potasu, siarczan sodu) i oczyszczeniu metodą chromatografii rzutowej z elucją metanolem/chlorkiem metylenu (10/90), odpowiednie frakcje łączy się i zatęża otrzymując wolną zasadę związku tytułowego; nMr (CDC1₃) 7,2-7,55, 6,38, 4,29, 3,65-3,9, 2,72,9,2,58,2,45,1,8-2,1 δ.

Sól z kwasem maleinowym otrzymuje się w metanolu i chlorku metylenu. Po zatężeniu i roztarciu (aceton) otrzymuje się związek tytułowy, t.t. 181-183°; IR (olej mineralny) 2954, 2925, 2855,157^, 1517,1484,1474,1451,1424,1376,1361,750 cm-; MS (m/z) 445,333, 305.

Przykład 26. Maleinian 7-[2-(1-morfolinylo)etylo]-6-fenyio-2,4-di-1-pirolidynylo7H-pirolo[2,3-d]pirymidyny (VII-sól)

Do mieszaniny metanosulfonianu 2-[6-fenylo-2,4-di-1-pirolidy^^ylo-7H-pirolo[2,3d]pirymidyn-7-ylo]etylu (VII, przykład 13, 0,530 g), jodku sodu (10,0 g), węglanu potasu (0,641 g) i acetonitrylu (23 ml) dodaje się w 20-25°C mieszaninę morfoliny (4,85 g) w acetonitrylu (25 ml). Mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotnią przez 21,5 godziny. Po ochłodzeniu do 20-25°C, zasadowej obróbce (1N węglan potasu, chlorek metylenu, siarczan sodu) i oczyszczeniu metodą chromatografii rzutowej z elucją acetonem/chlorkiem metylenu (5/95), odpowiednie frakcje łączy się i zatęża otrzymując wolną zasadę związku tytułowego; nMr (CDC1₃) 7,25-7,55, 6,38, 4,29, 3,7-3,9, 3,5-3,7, 2,59, 2,32,45, 1,85-2,1 δ.

Sól z kwasem maleinowym otrzymuje się w metanolu i chlorku metylenu. Po zatężeniu i roztarciu (octan etylu) otrzymuje się związek tytułowy w postaci substancji stałej, t.t. 169,5171°; IR (olej mineralny) 2953, 2925, 2856, 1616, 1586, 1570, 1542, 1524, 1488, 1481, 1455, 1378,1353 cm⁴; MS (m/z) 446, 333.

Przykład 27. Maleinian 7-[2-(1-(4-metylo)piperazynylo)etylo]-6-fenylo-2,4-di-1-pirolidyQylo-7H- piroloiSipirymidyny (VII-sól)

Do mieszaniny metanosulfonianu 2-[6-fenylo-2,4-di-1-pirolidyQylo-7H-pirolo[2,3djpirymidyn^-ylojetylu (VII, przykład 13, 0,556 g), jodku sodu (10,0 g), węglanu potasu (0,641 g) i acetonitrylu (25 ml) dodaje się w 20-25°C mieszaninę 1-mcty lopiperazymy (5,64 g) w acetonitrylu (25 ml). Mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodmcą zwrotną przez 7 godzin. Po ochłodzeniu do 20-25°C, zasadowej obróbce (1N węglan potasu, chlorek metylenu, siarczan sodu) i oczyszczeniu metodą chromatografii rzutowej z elucją metanolem/chlorkiem metylenu (5/95), odpowiednie frakcje łączy się i zatęża otrzymując związek tytułowy w postaci wolnej zasady, NMR (CDC1₃) 7,25-7,5, 6,37, 4,28, 3,7-3,9, 3,60, 2,62, 2,2-2,7, 2,26, 1,85-2,1 δ.

Sól z kwasem maleinowym otrzymuje się w metanolu(20 ml), t.t. 159-162°; IR (olej mineralny) 2954, 2925, 2868, 1571, 1564, 1518, 1483, 1467, 1419, 1377, 1356 cm’¹; MS (m/z) 459, 389, 333.

175 327

Przykład 28. Chlorowodorek 2-[6-(4-mntoksyfnΦylo)-2,4-di-ł-perolidynyld-7Hperdlo[2,3-d]perymedyy-7-yld]ntaydlu (VII-sól).

Postępując zgodnie z ogólnym sposobem z przykładu 61, wprowadzając nieznaczne zmiany i wychodząc z 9-bromo-4’-metoksyacntdfnΦOΦu (VI, 0,825 g) i 2-[(2,6-di-(łpirohdyyylo)plrymidyy-4-ylo)ameno]etanolu (V, przykład łł, 1,0 g) otrzymuje się wolną zasadę związku tytułowego, t.t. 2łł,5-2ł3°; IR (olej mlynralyy) 2954, 2924 2854, 1571, 1528, 1496, 1484, 1474, 1457, 1446, 1250, 776 cm-; NMR (CDC1₃) 7,87, 7,25-7,35, 6,95, 6,33, 4,05-4,2, 3,95-4,05, 3,85, 3,7-3,9, 3,5-3,65, 1,8-2,1 δ; MS (m/z) 407, 379, 376, 363.

Chlorowodorek otrzymuje się w chlorku metylenu i metanolu, t.t. 175-177°; MS (m/z) 407, 376, 363, 348, 203.

Przykład 29. Chlorowodorek 9-[6-(4-hydroksyfenylo)-2,4-di-ł-oiroledyφylo-7Hperolo[2,3-d]perymedyy-7-ylo]etaydlu (VII-sól).

2-[6-(k-mntoksyfnyylo)-2,4-di-ł-perolidyyyld-7H-perdlo[2,3-d]pirymedyy-7-ylo]etayol (VII, przykład 28, 0,204 g) ogrzewa się w 120° w wodnym roztworze bromowodorku (48%, 5 ml) przez 0,5 godziny. Po ochłodzeniu do 20-25°C, zasadowej obróbce (octan etylu, wodorotlenek amonu, siarczan magnezu) i oczyszczeniu metodą, chromatografii rzutowej z elucją metanolem/chlorkiem metylenu (2/98), odpowiednie frakcje łączy się i zatęża otrzymując związek tytułowy w postaci wolnej zasady, NMR (CDC1₃) 7,21, 6,88, 6,32, 4,05-4,15, 3,954,05, 3,78, 3,5-3,65, 1,8-2,1 δ;

Chlorowodorek otrzymuje się w chlorku metylenu i metanolu, t.t. 258-259°; IR (olej mineralny) 3057, 3034, 1619, 1613, 1545, 1450, 1271 cm-; MS (m/z) 393, 362, 349, 338, 321,196.

Przykład 30. Metaφdsulfbφiay 7-mntyld-6-feyylo-2,4-di-3-perolidynylo-7Hperold[2,3-d]perymedyyy (VII-sól).

Zawiesinę 6-feyylo-2,4-de-(ł-perdledyyylo)-7-mntyld-7H-pirolo[2,3-d]oeIymedyyy (VII, przykład 6, 500 mg) w 50 ml 2-propayolu/wody (95/5) traktuje się 4,7 ml minszayeny 0,308 M kwasu mntanosulfoφowego w 2-{^ropaydlu/wddzie (95/5) i miesza się menszaφenę reakcyjną w 20-25° przez ł godzinę. W ciągu ł godziny mieszanina reakcyjna stała się homogeniczna. Minszjyenę reakcyjną sączy się, a następnie zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt rozciera się z octanem etylu/heksanem (1:1, 70 ml) w 5° przez 30 minut w ciemności. Substancję stalą wyodrębnia się w ciemności i suszy w suszarce próżniowej (24 godziny, 0,005 mm, 40°) otrzymując związek tytułowy, t.t. 177-178°; rekrystalizacja z etanolu/octanu etylu, t.t. 180-181°; NMR (CDC1₃, TMS) 12,07, 7,55-7,35, 6,45, 4,05-3,60, 2,80 i 22^^-Ι,ί^Ο δ; CMR (CDC1₃TMS) 154,7, 144,3, 144,5, 11553, 13^,{^, 129,1, 128,7, 128,3, 102,1, 97,(^, 48,6, 48,4, 14,2,39,6, 33/^, 12,2, δ^53 δ 22,0 δ.

Przykład 33. 6-fnnylo-7-feyyldmntyld-2,4-di-ł-pirolidyyylo-7H-pirold[9,5-d]pirymidyna (VH).

Mieszaną meeszayeyę k-chldro-9,4-de-1-peroledyyyldperymedyyy (VJ.MidlLChem., 55, 1145 (1990), 253 mg] i bnφzyloammy (ł ml) ogrzewa się w 34O°C przez 48 godzin w atmosferze azotu. Następnie menszayiyę chłodzi się do 20-25°C, wlewa się do wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i ekstrahuje octanem etylu/heksanem (3/ł). Ekstrakty przemywa się solanką, suszy nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowuje, a surowy produkt poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym (20 g). Kolumna ma wyonłφennen i jest eluowana octanem etylu/heksanem (50/50, 250 frakcji). Frakcje 22-44 łączy się otrzymując 6-bnΦzyloamiydwy produkt końcowy, NMR (CDCI3 TMS) 4,72, 4l44-4,49, 5,44-5l38 i 1,91-1,86 δ; MS (m/z) M⁺ obserwowano przy 323, i^121, dla obliczono 525,2110.

Mieszaninę 6-bnΦzyΊoamiφ.owegd produktu pośredniego (150 mg) z poprzedniego etapu w acnUdnltrylu (3 ml) oziębia się do 0°C i zadaje diizoj^^(^]^;^ll^(^et^ll^£u^ii^£^(0,1 ml), a następnie bromkiem fenacylu (VI, 93 mg). Otrzymaną mieszaninę miesza się w 0°C przez 3 godzinę i w 25°C przez 66 godz., następnie rozcieńcza acntoφitrylem (20 ml) i ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chłodnicą z.wrotną przez 4 godziny całkowicie w atmosferze azotu. Mieszaninę reakcyjną chłodzi się do 20-25°C i usuwa acetdφitryl pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozdziela się pomiędzy octan etylu/nasycony wodny roztwór wodorowęglanu so175 327 du (1/1). Warstwy organiczne oddziela się, łączy, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje. Surowy produkt rekrystalizuje się z octanu etylu (4 ml). Substancje stałe wyodrębnia się przez odsączenie, przemywa octanem etylu (-20°, 3x2 ml) i suszy (2 godz., 0,05 mm, 40°C), otrzymując związek tytułowy, t.t. -73-175°; NMR (CDCI3, TMS) 7,30-7,02, 6,44, 5,36, 3,80, 3,58 i 2,05-1,89 δ; MS (m/z) M+ obserwowano przy 423, 2440 dla C₂₇H₂₉N5, obliczono 423, 2423, inne jony obserwowano przy (m/z) 395, 381, 368, 254, 332, 304, 263, -40, 91.

Przykład 32. 6,7-difenyio-2,4-di-1-pirolidynylo-7H-piroll02,3-dJplrymidyna (VII).

Mieszaninę 4-chloro-2,6-di-1-pirolidynylopirymidyny [V. J. Med. Chem., 33, 1145 (1990), 253 mg] w anilinie (1 ml) ogrzewa się w 140°C przez -6 godzin w atmosferze azotu. Mieszaninę reakcyjną chłodzi się, rozcieńcza chlorkiem metylenu (100 ml) i wprowadza się do kolumny z 75 g żelu krzemionkowego. Kolumna jest owinięta folią i eluowana w pomieszczeniu bez świateł (tj. tylko światło otoczenia z zewnątrz), ponieważ okazało się, że produkt jest światłoczuły. Frakcje 90 ml zbiera się szybko stosując podciśnienie, aby przyspieszyć elucję. Kolumnę eluuje się chlorkiem metylenu (500 ml), a następnie octanem etylu/chlorkiem metylenu (5/95 50 ml, 10/90 100 ml i 20/80 500 ml).

Frakcje 14-30 są homogeniczne po TLC, a ich połączenie daje pośredni produkt Nfenylowy. Ponieważ materiał ten jest światłoczuły stosuje się go natychmiast w następnej reakcji, bez jakiejkolwiek charakterystyki. Cały ten materiał rozpuszcza się w acetonitrylu (8 ml), a następnie traktuje przy 20-25°C diizopropyloetyloaminą (0,26 ml) i bromkiem fenacylu (VI, 200 mg). Mieszaninę miesza się w 25° przez -6 godzin i w 70° przez 1 godzinę, następnie rozcieńcza się acetonitrylem (50 ml) i ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny. Po usunięciu rozpuszczalnika, pozostałość rozdziela się pomiędzy rozcieńczony wodny roztwór wodorowęglanu sodu oraz chloroform. Warstwę organiczną, suszy się i zatęża, a surowy produkt (500 mg) poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym (55 g). Kolumna ma wypełnienie i jest eluowana acetonem/chlorkiem metylenu (3/97). Odpowiednie frakcje łączy się i zatęża. Po rekrystalizacji z octanu etylu otrzymuje się związek tytułowy, t.t. 206-207°; NMR (CDCI3, TMS) 7,34-7,18, 6,64, 3,83, 3,53, 2,01-1,86 δ; MS (m/z) M+ stwierdzono = 409, 2288, oblicz, dla C₂6H₂₇N₅ = 409, 2266, inne zaobserwowane jony 381, 367, 352, 340, 326, 311, 297, 284, 270, 204.

Przykład 33.N-metyio-2,()-di-4-morfolinylo-4-piiymίdyncιaπonn(V).

Mieszaninę 2,6-dichloro-4-metyioaminopirymidyny (III, przykład 1, 1,2 g) rozpuszczonej w 29 ml morfoliny (IV) utrzymuje się w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość rozdziela się pomiędzy chloroform i nasycony wodorowęglan sodu. Warstwę organiczną oddziela się, przemywa solanką, suszy nad bezwodnym siarczanem sodu i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem.

Surowy produkt rekrystalizuje się z heksanu, wyodrębnia substancję stałą i suszy (18 godzin, 0,05 mm, 40°) otrzymując związek tytułowy o t.t. 127-128°; IR (olej mineralny) 2956, 2952, 2925, 2898, 2855, -59-, 1571, -494, -465, -45-, 1443, -424, -365, 1258, 1236, 1213, 1194, 1113, -007 i 789 cm’¹; NMR (CDCh, TMS) 7,55-7,3, 6,36, 4,0-3,75 i 3,68 δ; MS (m/z) obl. dla C13H21N5O2, M+ = 279,1695, znaleziono 279,1707, inne jony = 262, 248, 234, 222, 204, -92, 164, 124 i 81.

Przykład 34. 7-metylo-2,4-di-4-molfolmylo-6-fenylo-7H-pirrlol2,3-d]pirymidyyn(VII).

Mieszaninę N-metylo-2,6-di-4-morfolinyio-4-pirymidynoaminy (V, przykład 33, 1,4 g) rozpuszczonej w 95 ml acetonitrylu, traktuje się -,1l ml N,N-diizopropyloetyloaminy, a następnie 0,997 g 2-bromoacetofenonu. Mieszaninę reakcyjną miesza się w 20-25°C przez 66 godzin i utrzymuje w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną, przez 8 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość rozdziela się pomiędzy chloroform i nasycony wodorowęglan sodu. Warstwę organiczną oddziela się, przemywa solanką, suszy nad bezwodnym siarczanem sodu i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem.

Surowy produkt (2,03 g) poddaje się chromatografii na 180 g żelu krzemionkowego. Stosuje się kolumnę z wypełnieniem, którą eluuje się chloroformem/acetonem (95/5). Odbiera

175 327 się początkową 200 ml frakcję, a następnie frakcje 8 ml. Łączy się frakcje 57-120 na podstawie ich homogeniczności w TLC. Substancję stałą rekrystalizuje się z chloroformu/heksanu, wyodrębnia się i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem z ogrzewaniem (18 godzin, 0,4 mm, 42°) otrzymując związek tytułowy o t.t. 208-209°; IR (olej mineralny) 2953, 2924, 2856, 1584, 1472, 1559, 1538, 1498, 1480,, 1459, 1442, 1397, 1377, 1365, 1308, 1261, 1245, 1232,, 1209, 1118, 1011, 1003, 748, 623 i 602 cm’¹; NMR (CDCla, TMS) 7,55-7,3, 6,36, 4,0-3,75 i 3,68 δ; MS (m/z) obl. dla C21H25N5O2, M+ = 379,2008, znaleziono 379,1997, inne jony 348, 322, 304, 290, 276, 264, 236, 221, 207, 189, 174 i 145.

Przykład 35. 1,Γ-(7-meeylo-6-fenylo-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyno-2,4-diylo)bis3,4-pirolidynodiol (VII).

Otrzymywanie (S,Si)^34^-^d:^hydroksypirolidyny z kwasu (+)-winowego prowadzi się zgodnie z precedensem podanym w literaturze (wytwarzanie N-benzylotartaroimidu; redukcja borowodorem; uwodornienie). Mieszaninę zawierającą 2,6-dichloro-4-metyloaminopirymidynę (III, przykład 1, 424 mg) i (S,S)-3,4-dihydroksypirolidynę (IV, 820 mg) w pirydynie (8 ml) ogrzewa się w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotnią w atmosferze azotu przez 36 godzin. Mieszaninę chłodzi się, usuwa pirydynę pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym (280 g). Kolumnę z wypełnieniem eluuje się stosując 4M amoniak-metanol/chloroform (30/70) i zbiera się 20 ml frakcje. Frakcje 45-56 łączy się otrzymując produkt pośredni całkowicie oczyszczony za pomocą TLC, MS M+ zaobserwowano dla m/z 311.

Mieszaninę produktu pośredniego (423 mg) w dimetyloformamidzie (5 ml) traktuje się diizopropyloetyloaminą (0,3 ml), a następnie bromkiem fenacylu (270 mg). Otrzymaną mieszaninę miesza się w 25° przez 18 godzin, następnie rozcieńcza acetonitrylem (40 ml) i ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotnią przez 4 godziny. Gdy mieszaninę reakcyjną powtórnie chłodzi się do 20-25°C, wytrąca się substancja stała. Po odsączeniu, przemyciu świeżym aceeonierylem (2 x 10 ml), wysuszeniu (18 godzin, 0,05 mm, 40°) otrzymuje się związek tytułowy o t.t. 276-278°; NMR (d6-DMSO, TMS) 7,58-7,32, 6,54, 5,15, 4,99, 3,98-3,47 δ; MS (m/z) M+ stwierdzono = 411,1919, obl. dla C21H25N5O4- 411,1906.

Przykład 36. N-metylo-2,6-di-(4'-t-butoksykarbonylo-r-piperazynylo)-4-pirymidynoamina (V).

Mieszaninę 2,6-dichloro-4-metyloaminopirydyny (III, przykład 1, 1,5 g) rozpuszczonej w o-ksylenie (300 ml) traktuje się mono-t-BOC-piperazyną (IV, 20,92 g) i utrzymuje w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotnią przez 50 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, rozdziela się pomiędzy chloroform i nasycony wodorowęglan sodu. Warstwę organiczną oddziela się, przemywa solanką, suszy nad bezwodnym siarczanem sodu i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem.

Surowy produkt (24,53 g) poddaje się chromatografii ma żelu krzemionkowym (590 g). Kolumna ma wypełnienie, a eluuje się chloroformem/acetonem (97/3). Zbiera się początkową 400 ml frakcję, a następnie frakcje 8 ml. Frakcje 132-326 łączy się na podstawie ich homogeniczności w TLC i zatęża otrzymując związek tytułowy, NMR (CDCI3, TMS) 4,94, 4,96, 3,75-3,65, 3,55-3,4, 2,85 i 1,48 δ; MS (m/z) M+ znaleziono 477, inne jony dla m/z 420, 376, 364, 348, 321, 265, 221,178, 164 i 57.

Przykład 37. 7-metylo-6-fenylo-2,4-di-(4'-t-butoksykarbonylo-r-piperazynylo)7H-pirolo[2,3-d]pirymidyna (VII - zabezpieczona).

Postępując zgodnie z ogólnym sposobem z przykładu 34, wprowadzając nieznaczne zmiany, ale wychodząc z N-metylo-2o6-di-(4'-butoksykarbonylo-Γ-piperazynylo)-4pirymidynoaminy (VII - zabezpieczona, przykład 36, 4,65 g) i 2'-bromoacetofenonu (VI) otrzymuje się związek tytułowy o t.t. 212-213°; NMR (CDCI3, TMS) 7,5-7,3, 6,35, 3l95-3,75l 3,68, 3,65-3,5 i 1,49 δ; MS (m/z) M⁺ = 577, innne jony 521, 4Γ1, 465, 421, 365 i 57.

Przykład 38. 7-metylo-6-fenylo-2,4-di-1-piperazynylo-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyna (VII).

Mieszaninę 7-metylo-6-fenylo-2o4-di-(4'-t-butoksykarbonylo-1 '-piperazynylo)-7II-pirolo[2,3-d]pirymidyny (VII, przykład 37, 200 mg) w kwasie chlorowodorowym (3, 1M,

175 327 ml) w octanie etylu miesza się w 20-25° przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem.

Surowy produkt (169 mg) poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym (40 g). Kolumna ma wypełnienie, a eluuje się jhloro-ormem,'5,()M amoniakiem w metanolu (89/11). Zbiera się początkową frakcję 30 ml, a następnie frakcje 3 ml. Frakcje 27-35 łączy się na podstawie ich homogeniczności w TLC, otrzymując związek tytułowy o t.t. 131-135°C; ER (olej mineralny) 2953, 2926, 2869, 2854, 1581, 1573, 1558, 1508, 1485, 1467, 1440, 1399, 1377, 1370, 1314, 1307, 1258, 1245, 1002 i 750 cm⁴; NMR (CDClj, TMS) 7,5-7,3, 6,37, 3,8, 3,79, 3,67 i 3,05-2,9 δ; MS (m/z) obl. dla C21H27N7, M+ = 377,2328, znaleziono = 377,2332, inne jony 347, 335, 321, 308, 292, 278, 264, 252, 188 i 147.

Przykład 39. 3,3'-[(7-metylo-6-fenylo-7H-pirolo[2,3-d]-pπrymidyno-2,4-diylo)di1,4-piperazynodiylo]-bis-1,2-propanodiQl (VII).

Mieszaninę 7-metylo-6-fenylo-2,4-di-1 -piperazynylo-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyny (VII, przykład 38, 92 mg) w toluenie (10 ml) traktuje się (+) glicydem (76 pl), utrzymuje mieszaninę reakcyjną w stanie wrzenia pod chłodnica zwrotną przez 23 godziny i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość rozdziela się pomiędzy chloroform i wodę. Warstwę organiczną oddziela się, przemywa solanką, suszy nad bezwodnym siarczanem sodu i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem.

Surowy produkt poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym (20 g). Kolumna, jest wypełniona, a eluuje się chloroformem/4,1M amoniakiem w metanolu (4/1). Zbiera się początkową 12 ml frakcję, a następnie frakcje 2 ml. Frakcje 14-22 łączy się na podstawie ich homogeniczności w TLC i zatęża otrzymując związek tytułowy, NMR (CDCI3, TMS) 7,507,30, 6,36, 4,00-3,80, 3,76-3,61, 3,60-3,5, 3,20-2,90 i 2,85 δ; CMR (CDCI3, TMS) 157,8, 156,8, 155,5, 134,9, 132,6, 128,3, 128,2, 127,2, 100,1, 96,6, 70,0, 67,0, 64,7, 60,7, 53,3, 53,1, 45,2, 44,1 i 29,5 δ; MS (m/z) obl. dla C27H39N7O4, M+ = 525,3063, znaleziono = 525,3047, inne jony 510, 494, 464, 450, 395, 304, 278, 264 i 201.

Przykład 40. Ester dietylowy kwasu 4,4'-(7-metylQ-6-fenylo-7H-pirQlQ[2,3-d]pirymidyno-2,4-d iyło)b is-1 -piperazynooctowego (VII).

Mieszaninę 7-metylo-6-fenylo-2,4-di-1-piperazynylo)-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyny (VII, przykład 38, 300 mg) w THF (30 ml) traktuje się HN-diizopropyloetyloaminą (0,29 ml), a następnie bromooctanem etylu (0,28 g) i miesza mieszaninę reakcyjną w 20-25° przez 66 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozdziela pomiędzy chloroform i nasycony wodorowęglan sodu. Warstwę organiczną oddziela się, przemywa solanką, suszy nad bezwodnym siarczanem sodu i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem.

Surowy produkt poddaje się chromatografii ma żelu krzemionkowym (180 g). Kolumnę z wypełnieniem eluuje się chloro.formem/4,0M amoniakiem w metanolu (98/2). Zbiera się początkoyw^i 150 ml frakcję, a następnie frakcje 6 ml. Frakcje 12-27 łączy się na podstawie ich homogeniczności w TLC i zatęża otrzymując związek tytułowy, IR (ciecz) 2934, 2845, 1748, 1582, 1474, 1509, 1484, 1441, 1400, 1380, 1371, 1344, 1331, 1309, 1279, 1255, 1245, 1227, 1204, 1186, 1159, 1033, 1007 i 751 cm⁴; NMR (CDCh, TMS) 7,5-7,3, 6,35, 4,3-4,15, 4,053,8, 3,66, 3,26 i 1,4-1,2 δ; MS (m/z) obl. dla C29H39N7O4, M+ = 549,3063, znaleziono =

549,3073, inne jony 534, 476, 462, 407, 304, 292, 278, 264, 262, 238, 201 i 187.

Przykład 41. Sól dipotasowa kwasu 4,4'-(7-metylQ-6-fenylo-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyno-2,4-diylo)bis-1 -piperazynooctowego (VII).

Mieszaninę estru dietylowego kwasu 4,4'-(7-metylQ-6-fenylo-7H-pirolQ[2,3-d]pirymidyno-2,4-diylo)bis-1-piperazynoQctowego (VII, przykład 40, 49 mg) w metanolu ( 3 ml) i wodzie (10 ml) traktuje się wodorotlenkiem potasu (1M, 0,18 ml), miesza się mieszaninę reakcyjną w 20-25°C przez 66 godzin i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość ponownie rozpuszcza się w wodzie (25 ml) i umieszcza się w liofilizerze na 18 godzin. Substancję stałą suszy się następnie w suszarce próżniowej (5 godzin, 0,01 mm, 4°) otrzymując związek tytułowy o t.t. 218-220°C; IR (olej mineralny) 3390, 3049, 2953, 2923, 2867, 2855, 1628, 1582, 1561, 1508, 1484, 1457, 1445, 1401, 1377, 1316, 1309, 1284, 1267, 1251, 1208, 1006, 982, 749 i 699 cm⁴; NMR (DMSO-d6, TMS) 7,57, 7,45, 7,37, 6,61,

175 327

3,7, 3,61, 2,598 i 2,50 δ; MS (m/z) obi. dla C25H32N7O4, (kwas) (M+H)⁺ = 494,2516, znaleziono = 696,2-37, inne jony 478, 666, 448, 436, 393, 379, 355, 319, 292, 278, 264 i 222.

Przykład 42. 5,7-ęimetylo-6-feeylo-2,4-ęi-1-pirolidynylo-7H-pirolo[2,3-ę]-pirymidyna (VII).

Mieszaninę 4-mztylodmieo-·2,6-ęi-1-pirolidynopirymidyny (V, przykład 3, 500 mg) w acetonin-ylu (20 ml) traktuje się N,N-diizopropyloztylodminą (0,45 ml), a następnie 2bromoprrpiofzerezm (0,31 ml). Mieszaninę reakcyjną miesza się w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 26 godzin, zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, a otrzymaną pozostałość rozdziela pomiędzy chloroform i nasycony wodorowęglan sodu. Warstwę organiczną oddziela się, przemywa solanką, suszy nad bezwodnym siarczanem sodu i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem.

Surowy produkt poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym (180 g). Kolumnę z wypełnieniem eluuje się chlorkiem mztyleeu/deetoeem (98/2). Zbiera się początkową 400 ml frakcję, a następnie frakcje 6 ml. Łączy się frakcje 16-65 na podstawie ich homogenicmości w TLC i zatęża otrzymując substancję stałą, którą reUrystalikuje się z absolutnego etanolu. Tę substancję stałą wyodrębnia się i suszy (18 godzin, 0,15 mm) otrzymując związek tytułowy o t.t. 139-140°; NMR (CDCh, TMS) 7,46-7,32, 3,75, 3,62, 3,48, 2,25 i 1,96-1,91 δ; Ms (m/z) obl. dla C22H27N5 M+ = 361,2266, znaleziono = 361,2263, inne jony 333, 318, 306, 292, 264,180 i 145.

Przykład 43. 6-(6-mztoLUsyfeeylr3-7-mzty(r-2,6-ęi-1-pirrlidyey(r-7H-pirrlr[2-3-ę]pirymidyna (VII).

Postępuje się zgodnie z ogólnym sposobem z przykładu 42, wprowadza się nieznaczne zmiany, ale wychodzi się z 2-bromr-4'-metrksydeztofzeonu (VI), t.t. 247-248°, NMR (CDCI3, TMS) 7,37, 6,95, 6,34, 3,85-3,64, i 1,98-1,92 δ; MS (m/z) obl. dla C22H27N₅O M+ = 377,2215, znaleziono = 377,2222, inne jony dla m/z 349, 322, 279, 237, 188 i 167.

Przykład 44. 4-(7-metylo-2,4-di-1-pirolięynylo-7H-pπΌlo[2,3-d]pirlΉlięle·-6ylo)fenol (VII).

Mieszaninę 6-(6-metoksyfenylo3-7-metylo-2,6-ęi-1-pirolięynmlo-7H-pirrlo[2,3-ę]pirymidyny (VII, przykład 43, 200 mg) w kwasie bromowodorowym (48%, 20 ml) utrzymuje się w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 30 min. Mieszaninę reakcyjną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość rozdziela się pomiędzy chloroform i nasycony wodorowęglan sodu. Warstwę organiczną oddziela się, przemywa solanką, suszy nad bezwodnym siarczanem sodu, zatęża i krystalizuje z chloroformu/heksanu, otrzymując związek tytułowy, t.t. 268-270°C; IR (olej mineralny) 3119, 3035, 2955, 2926, 2869, 2855, 2805, 2659, 1611, 1565, 1527, 1502, 1468, 1656, 1406, 1377, 1355, 1318, 1265, 1257, 1241, 1227, 1171, 838 i 772 cm-; NMR (DMSO-d_tl, TMS) 7,34, 6,83, 6,36, 3,75-3,65 i 2,00-1,80 δ; MS (m/z) obl. dla C21H25N5O2, M+ = 363,2059, znaleziono = 363,2053, inne jony dla m/z, 355, 321, 308, 292, 280, 265, 238, 223, 181, 160 i 146.

Przykład 45. Bromowodorek 6-(7-mztylo-2,4-dί-1-pirolidynmlr-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-6-ylr)feerlu (VII - sól).

Mieszaninę 6-(4-metoksyfenmlo)-7-mztylo-2,4-di-1-pirolidynylo-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyny (VII, przykład 44, 5 g) w stężonym kwasie bromowodorowym (48%, 85 ml) ogrzewa się w stanie wrzenia pod chłodnicą, zwrotną w atmosferze azotu przez 45 minut. Następnie mieszaninę reakcyjną chłodzi się do 20-25° i rozcieńcza 35 ml wody. Otrzymany stały produkt wyodrębnia się przez odsączenie, przemywa zimną wodą (3 x 25 ml) i suszy (16 godzin, 0,02 mm, 40°) otrzymując związek tytułowy, t.t. 298-300° (rozkład). Rekrystalizacja z 95% etanolu (40-50 ml na g), NMR (DMSO-de, TMS) 9,77, 7,37, 6-89, 6,67, 3,70, 3,8-3,6-, 2,11,9 δ.

Przykład 46. 7-mztylo-6-(6-flurrrfzeyl-2,6-ęi-1-pirr(ięyey(r-7H-pirrlr[2,3-ę]-pirymidyna. (VII).

Postępując zgodnie z ogólnym sposobem z przykładu 34, wprowadzając nieznaczne zmiany, ale wychodząc z 4-metyloaminr-2,6-di-1-pirrlidyeopirymidyey (V, przykład 3, 1,44 g) i 2-bromo-4'-fluoroacetofznonu (VI, 1,27 g) otrzymuje się związek tytułowy, t.t. 194,5-176°; NMR (CDCI3, TMS) 7,4, 7,10, 6,38, 3,79, 3,64, 3,60, 1,95 δ; IR (olej mineralny)

175 327

1575, 1563, 1521, 1496, 1483, 1397, 1359, 1346, 1319, 1307, 1219, 1155, 845, 837, 776 cm’’; MS (m/z) obl. dla C21H24FŃ5 M+ = 365, znaleziono = 365.

Przykład 47. (3,5-di-t-butylo-4-hydroksyfenylo)etanon (VI).

Mieszaninę 2,6-di-t-butylofenolu (1 g) w bezwodniku trifluorooctowym (5 ml) ostrożnie traktuje się 0,28 ml lodowatego kwasu octowego i miesza mieszaninę reakcyjną w 20-25° przez 1 godz. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się chloroformem i rozdziela, przemywa solanką, suszy nad bezwodnym siarczanem sodowym i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem.

Surowy produkt (1,39 g) poddaje się chromatografii na 180 mg żelu krzemionkowego. Kolumnę z wypełnieniem eluuje się chloroformem/acetonem (99/1). Zbiera się początkową frakcję 200 ml, a następnie frakcje 7 ml. Frakcje 20-55 łączy się na podstawie ich homogeniczności w TLC i zatęża. Po rekrystalizacji z heksanu otrzymuje się związek tytułowy, t.t. 148-150°; IR (olej mineralny) 3581, 3007, 2956, 2925, 2871, 2856, 1663, 1596, 1581, 1465, 1463, 1442, 1423, 1370, 1364, 1356, 1320, 1305, 1274, 1239, 1232, 1124, 1108 i 886 cm’¹; ŃMR (CDCI3, TMS) 7,84, 5,73, 2,56 i 1,47 δ; CMR (CDCh, TMS) 197,6, 158,4, 135,8, 129,1, 126,1, 34,4, 30,2 i 26,3 δ; MS (m/z) M+, znaleziono = 248; inne jony dla m/z 233, 217, 205, 189, 178, 115, 57 i 43.

Przykład 48. 2-brOmo-1-(3,5-di-t-butylo-4-hydroksyfenylo)etanon (VI).

Mieszaninę (3,5-di-t-butYlo-4-hYdroksytenylo)etanonu (przykład 47, 800 mg) w eterze (15 ml) i chloroformie (10 ml) chłodzi się do 0°, a następnie wkrapla mieszaninę zawierającą 0,17 ml bromu rozpuszczonego w 5 ml chloroformu. Mieszaninę reakcyjną odstawia się do ogrzania do 20-25° i miesza przez 1 godz. Standardowa obróbka daje surowy produkt (1,21 g), który poddaje się chromatografii na 180 g żelu krzemionkowego. Kolumnę z wypełnieniem eluuje się chloroformem, zbiera się początkową 200 ml frakcję, a następnie frakcje 7 ml. Frakcje 36-65 łączy się na podstawie ich homogeniczności w TLC i zatęża. Po rekrystalizacji z heksanu otrzymuje się związek tytułowy, t.t. 105-106°; IR (olej mineralny) 3590, 2955, 2925, 1871, 2856, 1685, 1594, 1581, 1466, 1459, 1451, 1438, 1426, 1366, 1328, 1302, 1282, 1242, 1194, 1153, 1139, 1121, 860 i 615 cm⁴; ŃMR (CDC3, TMS) 7,88, 5,85, 4,40 i 1,47 δ; CMR (CDCh, TMS) 190,6, 159,0, 135,9, 126,8, 125,6, 34,2, 30,6 i 29,9 δ; MS (m/z) M+ znaleziono = 327, inne jony dla m/z 326, 311, 233, 219, 203, 189, 175, 115, 101, 87, 57 i 40.

Przykład 49. 2,6-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-(7-metylo-2,4-di-1-pirolidynylo-7Hpirolo [2,3 -d]pirymidyn-6-ylo)fenol (VII).

Postępując zgodnie z ogólnym sposobem z przykładu 34, wprowadzając nieznaczne zmiany, ale wychodząc z 4-metyloamino-2,6-di-1-pirolidynopirymidyny (V, przykład 3, 378 mg) i 2-bromo-1-(3,5-di-t-butylo-4-hydroksyfenylo)etanonu (VI, przykład 48, 500 mg) otrzymuje się związek tytułowy, t.t. 222-224°; IR (olej mineralny) 3635, 3620, 2957, 2925, 2870, 2857, 1577, 1563, 1532, 1516, 1488, 1450, 1358, 1375, 1366, 1358, 1347, 1336, 1233, 1221, 766 i 629 cm’’; NMR (CDCI3, TMS) 7,26, 6,32, 5,24, 3,85-3,55, 2,05-1,90 i 1,47 δ;

CMR (CDCI3, TMS) 157,7, 152,9, 135,7, 124,3, 99,4, 96,1, 47,2, 34,2, 30,1, 29,5, 25,5 i 25,2 δ; MiS (m/z) obkdla C^H^NsO M⁺ = 475,333 31 znzleziono = 475,33371 innejony dla m/z 460, 447, 433, 418, 404, 388, 377, 237, 216, 194 i 181.

Przykład 50. MonymetanosulfynIan 2,6-bis(1,1-dimetylyetyly)-4-/7-metylo-2,4di-1-pirylIdynylo-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-6-yly)-fonolu (VII - sól).

Postępując zgodnie z ogólnym sposobem z przykładu 30, wprowadzając nieznaczne zmiany, ale wychodząc z 2,6-bis(1,1-dimetyloetyly)-4-(7-metylo-2,5-di-1-pπΌlidynylo-7Hpirylo[2,3-d]-pirymidyn-6-ylo)fenolu (VII, przykład 49) otrzymuje się związek tytułowy, ŃMR (CDCI3, TMS) 7,16, 6,36, 5,4, 3,90-3,75, 2,83, 2,2-1,0 i 1,47 δ; MS (m/z) obl. dla C29H41O5O (M)+ = 475,3311, znaleziono = 475,3325; IR (olej mineralny) 3246, 1627, 1601, 1541, 1434, 1355, 1313, 1231, 1222, 1203, 1175, 1049,1043 cm’¹.

Przykład 51. Octan2,6-diIoyprypylofenylu.

Zawiesinę 2,6-diIoopropylofenolu (5,23 g) w 35 ml bezwodnika trifluorooctowego traktuje się 1,75 ml lodowatego kwasu octowego w atmosferze azotu. Po zakończeniu dodawania kwasu octowego w mieszaninie są substancje stałe. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje się olej, który umieszcza się ^w 150 ml octanu etylu i przemywa dwukrotnie nasy30

175 327 conym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i raz solanką. Po wysuszeniu warstwy organicznej siarczanem sodu, a następnie przesączeniu i odparowaniu rozpuszczalnika uzyskuje się 6,55 g oleju, który poddaje się chromatografii na 330 g żelu krzemionkowego eluując chloroformem/heksanem (9/1). Odpowiednie frakcje łączy się i zatęża otrzymując związek tytułowy, NMR (CDCl₃, TMS) 7,2, 2,91,2,36, 1,20.

Przykład 52. 3,5-diiz.opropyio-4-hydroksyacetofenoQ,

Octan 2,6-diizopropylofenylu (6,16 g, przykład 51) oraz chlorek glinu (4,0 g ) miesza się i oziębia w łaźni lodowej. Zawiesinę podgrzewa się do 20-25° i stopniowo ogrzewa się w łaźni olejowej w 120°. Po 5 godzinach mieszaninę reakcyjną chłodzi się do 20-25° i traktuje 1N wodnym roztworem kwasu chlorowodorowego. Następnie ekstrahuje się warstwę wodną trzema porcjami eteru. Połączone warstwy organiczne przemywa się wodą aż warstwa wodna przestanie być kwaśna. Po końcowym przemyciu warstwy organicznej solanką, osuszeniu (siarczan sodu), przesączeniu i odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje się 2”,8 g oleju, który poddaje się chromatografii na 500 g żelu krzemionkowego eluując początkowo chloroformem/heksanem (9/1) i zmieniając stopniowo na chloroform. Odpowiednie frakcje łączy się i zatęża uzyskując związek tytułowy, NmR (CDC1₃, TMS) 7,72, 5,35, 3,17, 2,57, 1,30 δ.

Przykład 53. d-bromoacetylDió-bisO-metyloetylofenol (VI).

Mieszaninę 3,5-diizopropylo-4-hydroksyacetofenonu (przykład 52, 0,52 g) w 10 ml eteru i 5 ml chloroformu chłodzi się w łaźni lodowej. Do tej mieszaniny w ciągu 1 godz. dodaje się 0,13 ml bromu w 7 ml chloroformu. Mieszaninę reakcyjną podgrzewa się do 20-25° i rozcieńcza dodatkowym chloroformem. Mieszaninę przenosi się do rozdzielacza i przemywa wodą oraz solanką. Po osuszeniu warstwy organicznej za pomocą siarczanu sodu, przesączeniu i odparowaniu rozpuszczalnika uzyskuje się 0,877 g półstałej, stałej substancji, którą poddaje się chromatografii na ”20 g żelu krzemionkowego eluując chloroformem/heksanem (8/2). Zbiera się początkową 200 ml frakcję, a następnie frakcje 10 ml. Frakcje 34-59 zawierające żądany produkt łączy się i zatęża otrzymując związek tytułowy, NMR (CDCI3, TMS) 7,75, 5,41, 4,42, 3,17, 1,30 δ; MS (m/z) obl. CuH^BiO M+ = 298 i 300, znaleziono = 298 i 300.

Przykład 54. 2,6-bis(1-metyloetylo)-4-(7-metylo-2,4-di-1-pirolidyQylo-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-6-ylo)fenol (VII).

Postępując zgodnie z ogólnym sposobem z przykładu 6, wprowadzając nieznaczne zmiany, ale wychodząc z 4-metyloamiQo-2,6-di-1-pirolidyQopirymidyQy (V, przykład 3, 0,874 g) i 4-bromoacetylo-2,6-bis(1-metyloetylo)fenolu (VI, przykład 53) otrzymuje się związek tytułowy, NMR (CDCI3, TMS) 7,14, 6,33, 4,85, 3,8, 3,64, 3,19, 1,95, 1,30 δ; MS (m/z) obl. dla C27H37N5O M+ - 447, znaleziono = 447.

Przykład 55. Octan 2,6-dimetylofenylu.

Postępując zgodnie z ogólnym sposobem z przykładu 51, wprowadzając nieznaczne zmiany, ale wychodząc z 2,6-dimetylofeQolu otrzymuje się związek tytułowy, NMR (CDCI3) 7,05,2,34,21,6 δ.

Przykład 56. 3,4-dimetylo-4-hydroksyacetofenon.

Postępując zgodnie z ogólnym sposobem z przykładu 52, wprowadzając nieznaczne zmiany, ale wychodząc z octanu 2,6-dimetylofenylu (przykład 55) otrzymuje się związek tytułowy, t.t. 152-153°; NMR (CDCI3) 7,64, 5,33, 2,55, 2,30 δ.

Przykład 57. 2-bromo-1-(4-hydroksy-3,5-dimety1ofeQy1o)etaQon (VI).

Postępując zgodnie z ogólnym sposobem z przykładu 53, wprowadzając nieznaczne zmiany, ale wychodząc z 3,5-dimetylo-4-hydroksyacetofenonu (przykład 56) otrzymuje się związek tytułowy, t.t. 128,5-131°; NMR (CDCI3, TMS) 7,67, 5,25, 4,40, 2,30 δ; MS (m/z) obl. 242 i 244, znaleziono = 242 i 244.

Przykład 58. 2,6-dimetylo-4-(7-metylo-2,4-di-1-pirolidynylo-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn^-ylofenol (VII).

Postępując zgodnie z ogólnym sposobem z przykładu 6, wprowadzając nieznaczne zmiany, ale wychodząc z 4-metyloamiQO-2,6-di-1-pirolidyno-pirymidyQy (V, przykład 3, 2,24 g) i 2-bromo-1-(4-hydroksy-3,5-dimetylofeQylo)etanonu (VI, przykład 57) otrzymuje się związek tytułowy, t.t. 184-187°; NMR (CDCI3, TMS) 7,08, 6,3, 4,7, 3,79, 3,6, 2,29 i 1,9 δ;

175 327

MS (m/z) 391, znaleziono 391; IR (olej mineralny) 3134, 3032, -572, 1563, 1526, -483, -399,1347, 1321, 1311,1297,1286,1168, 876, 760, 652 cm'-.

Przykład 59. 2-bromo-1-(3,4,5-tri^ret^d^.sj^^fein^do)<^t;u^(m(VI).

Mieszaninę 3,0 g 3,4,5-trimetoksyacetofenonu w 70 ml eteru dimetylowego i 30 ml chloroformu chłodzi się do 0°, a następnie wkrapla mieszaninę zawierającą 0,73 ml bromu w 15 ml chloroformu. Mieszaninę reakcyjną pozostawia się do ogrzania do 20-25° i miesza przez - godz. Rozdziela się mieszaninę pomiędzy chloroform i wodę. Warstwę organiczną oddziela się, przemywa rozcieńczonym wodorowęglanem sodu, przemywa solanką suszy nad bezwodnym siarczanem sodu i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt (4,31 g) rekrystalizuje się z etanolu/wody. Substancję stałą wyodrębnia się i suszy (18 godzin, 0,01 mą 40°) otrzymując związek tytułowy, t.t. 61-62°; Ir (olej mineralny) 30-0, 2995, 2952, 2926, 2868, 2855, 1695, -687, -586, -505, -466, -455, 1428, -417, -389, -335, 1255, -229, --90, 1151, -128, -004, 820, 636 i 602 cm’¹; NMR (CDCI3 TMS) 7,24, 4,43 i 3,93 δ; CMR (CDCI3) 190,2, 153,1, -49,9, 143,3, -28,9, 106,5, 60,9, 56,3 i 30,4 δ; MS (m/z) M+ = 288, inne jony dla m/z 259, 228, -95, -8-, 167,152, -37, -22, 109, 77, 66 i 53.

Przykład 60. 5-(7-metylo-2,4-di---pirohdynylo-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-6yio)--,2,3-trimetoksybenzen (VII).

Postępując zgodnie z ogólnym sposobem z przykładu 34, wprowadzając nieznaczne zmiany, ale wychodząc z 4-metyloamino-2,6-di-1-pirolidynopirymidyny (V, przykład 3) i 2-bromo-1-(3,4,5-trimetoksyfenylo)etanonu (VI, przykład 59) otrzymuje się związek tytułowy, t.t. 204-206°; IR (olej mineralny) 2954, 2925, 2869, 2855, -581, -573, 1540, -5-4, -499, 1473, -457, 1411, -396, -377, 1359, 1346, 1335, -302, 1243, 1189, 1125, -017, 841, 761 i 602 cm⁴; NMR (CDC1₃, TMS) 6,66, 6,39, 3,90, 3,85-3,60 i 2,05-1,90 δ; CMR 158,0,

-55,5, 153,2, 137,3, 133,2, 128,9, 1(^^,^, 100,7, 96,6, 60,9, 56,2, 47,2, 46,6, 29,9, 25,7, 25,3 δ; MS (m/z) M+ znaleziono = 437, inne jony dla m/z 422, 409, 394, 382, 366, 351, 308, 218, 197, 168 i 153.

Przykład 61. l-bromo-4-(4-metoksyfenylo)butan-2-on(VI).

Suchy tetrahydrofuran (45 ml) oziębia się w łaźni suchy lód-aceton w atmosferze azotu i traktuje -6,5 ml 2,0M diizopropyloamidolitu w heptanach/tetrahydrofuranie/etylobenzenie (Aldrich Chemical Co.). Do tej oziębionej mieszaniny dodaje się 5 g (0,028 mola) 4-(4metoksyfenyio)-2-butanonu rozpuszczonego w -0 ml suchego tetrahydrofuranu. Dodawanie prowadzi się przez 5 minut. Mieszaninę miesza się chłodząc w łaźni z suchym lodem-acetonem przez 45 minut. W oddzielnej kolbie trietyloaminę (2,35 ml) w 30 ml suchego tetrahydrofuranu traktuje się 13,2 ml (0,104 mola) chlorku trimetylosililu. Otrzymaną zawiesinę sączy się stosując warstwę waty szklanej. Pozostałą mieszaninę dodaje się do otrzymanej wyżej soli litu. Całą mieszaninę reakcyjną miesza się chłodząc w łaźni z suchym lodem-acetonem przez 2 godziny.

Powyższą mieszaninę traktuje się 1,8 g stałego wodorowęglanu sodu i 70 ml nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu. Mieszaninę podgrzewa się do 0° i rozcieńcza eterem. Zawartość wlewa się do rozdzielacza i rozdziela warstwy. Warstwę wodną ekstrahuje się dodatkowymi porcjami eteru (2x). Połączone warstwy organiczne przemywa się solanką, suszy (siarczan sodu), sączy i odparowuje rozpuszczalnik. Otrzymuje się - 7,21 g pośredniego eteru trimetylosililowoenolowego.

Eter sililowoenolowy rozpuszcza się w 175 ml suchego tetrahydrofuranu i traktuje 2,84 g stałego, wysuszonego pod próżnią wodorowęglanu sodu. Zawiesinę oziębia się w łaźni z suchym lodem-acetonem i traktuje stałym N-bromosukcynimidem (5,05 g). Zawiesinę miesza się chłodząc w łaźni z suchym lodem-acetonem przez 2 godziny. Podgrzewa się powoli do 0° i wlewa do rozdzielacza zawierającego nasycony wodorowęglan sodu, solankę i eter. Warstwy rozdziela się. Warstwę wodną ekstrahuje się dodatkowy raz eterem. Połączone warstwy przemywa się solanką, suszy solą sodową, sączy i odparowuje rozpuszczalnik. Po wysuszeniu otrzymuje się związek tytułowy, NMR (CDCI3, TMS) 7,10, 6,82, 3,84, 3,79 i 2,91 δ.

375 327

Przykład 62. 6-[2-(7-mnUdksyfnΦyld-ntylo]-8-mntylo-9,7-dl-1-plrollSynylo-8H-pirolo[2,5-S]oirymedyna (VII).

Postępując zgodnie z ogólnym sposobem z przykładu 34, wprowadzając nieznaczne zmiany, ale wychodząc z 4-mntyloamiyo-2,6-di-ł-plrolidyyopirymidyny (V, przykład 3, 5 g) oraz ł-bromd-4-(4-mntoksyfnyylo)butay-9-onu (VI, przykład 6łl 5,36 g) otrzymuje się związek tytułowy, NMR (CDCh, TMS) 7,11, 6,83, 6,08, 3l79, 3,60, 5,54, 9,89 i 1,93 δ; IR (olej mineralny) 1611, 1578, 1565l 5547, 5524, 5515l 5485, 5457l 5400, 5555, 5546, 1354, 1502, 1251, 4838, 827, 808, 786 cm-4 MS (m/z) znaleziono = 405.

Przykład 63. 5,6-bis(4-chlorofeyylo)-7-metylo-9,4-de-ł-piroledyyylo-7H-pirolo^^-djpirymidyna (VII).

Mieszaną minszaφeyę 4-mntyldamend-2l6-de-ł-pirolidyyyldoerymedyyy (V, przykład 3, 718 mg) i 0,65 ml diizopropylontyldjmiyy w 15 ml acetdyiUrylu traktuje się 2-bromo-1,9bis(4-chldrofeyylo)ntayolnm (VI, Chem. Pharm. Bull., 39, 651 (5991), 1,0 g), a otrzymaną mieszaninę miesza się w 25 °C przez 18 godzin w atmosferze azotu w kolbie owiniętej folią. Po 38 godzinach otrzymaną substancję stalą sączy się, przemywa acntomtrylnm i suszy (18 godzin, 0,05 mm, 25°). Materiał ten (3,53 g) rozpuszcza się w 300 ml toluenu i ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotna przez 4 godziny. Meeszayeyę chłodzi się do 90-94° i usuwa toluen w wyparce obrotowej. Otrzymany surowy stały produkt rekrystalizuje się z 300 ml octanu etylu. Substancje stałe wyodrębnia się przez odsączenie, przemywa 3 x 30 ml octanu etylu o -20° i suszy (36 godzin, 40°, 0,05 mm) uzyskując związek tytułowy, t.t. 233232°C; NMR (CDCh, TMS) 7,29-7,00, 3,66-5,61l 3l59, 3l15-3l31, l^-l^ i 3,64-3,59 δ; HMRS (m/z) M+ stwierdzono dla 491,3647, obl. = 493,3645, inne jony zaobserwowano dla m/z 463, 436, 491, 393, 246, 228l 234.

Przykład 64. 5l6-bis(4-metoktyfnyylo)-7-mntylo-2l4-de-5-pirdlidyyyld-7H-pirdlo [9,3-S]oirymidyna (VII).

Postępując zgodnie z ogólnym sposobem z przykładu 63, wprowadzając nieznaczne zmiany, ale wychodząc z 9-bromo-l,2-bis(4-mnUoksyfeΦyΊo)etanonu [(VI, Chem. Pharm. Bull., 39, 653 (3993)] otrzymuje się związek tytułowy, t.t. 190-192° i 299-231°; NMR (CDCh, TMS) 7,3-7,0, 6,83-6,70l 5l78, 3,77, 5,63, 5l52, 5l54, 2l0-1,93 i 1,65-3,55 δ; HRMS (m/z) M+ stwierdzono dla 483,9658l inne jony zaobserwowano dla m/z 444l 427, 415l 941l5.

Przykład 65. Monobromowodorek 4,4'-(7-metylo-9,4-di-3-pirolldyyylo-7H-pirold[2l3-S]pirymidyno-5,6-diylo)bis-fnnolu (VII).

Postępując zgodnie z ogólnym sposobem z przykładu 45, wprowadzając nieznaczne zmiany, ale wychodząc z 4,6-bis(4-mntoksyfnyylo)-7-metylo-2,4-di-3-pirdlldyφylo-7Hpirold[9,5-d]pirymidyyy (VII, przykład 63, 0,504 g) otrzymuje się związek tytułowy, t.t. 245° (rozkład); NMR (metanol^, TmS) 6,94, 6,73, 6,67, 3,72, 3l57l 2,10 i 3,7 δ; MS (m/z) obl. = 445,9383, znaleziono = 455l2329; IR (olej mineralny) 3201, 3025l 3625, 3573, 3523, 3495, 3345l 1358, 5268, 3238, 1370 cm'-,

Przykład 66. N-(4'-mntdksyfnΦyld--9,6-Sl-3-plrolidyφylo-4-olrymiSyΦdamlφa (V).

Mieszaninę 9l44 g p-amizydyny ogrzewa się w 135° (łaźnia olejowa). Stopioną mieszaninę traktuje się 4-chloro-9l6-di-3-pirdliSynylopirymidyną [V, J. Med. Chem., 33, 1345 (3990), 500 mg] i miesza w 135° przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną pozostawia się do ochłodzenia i rozdziela pomiędzy chloroform i wodę. Warstwę organiczną oddziela się, przemywa solanką, suszy nad bezwodnym siarczanem sodu i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem.

Surowy produkt (5,93 g) poddaje się chromatografii na 180 g przesianego żelu krzemionkowego. Kolumnę z wypełnieniem eluuje się dichlorometanem/octanem etylu (9/5). Zbiera się początkową 2000 ml frakcję. Zmienia się układ rozpuszczalników na octan etylu/Sichldrdmntay (9/1), po czym zbiera się frakcje 30 ml. Łączy się frakcje 5-25 na podstawie ich homogenicz^ści w TLC otrzymując związek tytułowy, który rekrystalizuje się z etanolu/wody i suszy (18 godzin, 0,03 mm, 40°), t.t. 162-165^o; IR (olej mineralny) 5973, 2945, 9995, 2885, 2884, 1660,1158, 1157, 1540, 14788 14553 14227 14009 13377 13 5 5,

1505, 1997, 5956, 5259, 1175, 5O75, 821 i 788 cm’¹; NMR (CDCh, TMS) 7,50-8,20, 6,906,80, 6,39, 7,99, 4,03, 3,60-3,30 i 9,OO-3,8O δ; CMR (CDCh, TMS) 163,9, 355,6,

175 327

133,1, 123,9 , 114,1, 55,3, 46,1,45,8, 25,4 i 25,1 δ; MS M⁺ rnaleziono = 339, iime jony

324, 311, 297, 283, 270, 242, 169, 148, 121, 70 i 55.

Przykład 67. 6o7-bis(4'-metoksyfenylo)-2,4-di-lIpirolidynylo-7H-pirolo[2l3-d]pirymidyna (VII).

Postępując zgodnie z ogólnym sposobem z przykładu 34, wprowadzając nieznaczne zmiany, ale wychodząc z N-(4'-metoksyfenylo)-2,6-di-lIpirolidynylo-4-pirymidynoaminy (V, przykład 66) otrzymuje się produkt, który rekrystalizuje się z chloroformu/heksanu i suszy (20 godzin, 0,03 mm, 40°) uzyskując związek tytułowy, t.t. 203-205°; IR (olej mineralny) 2954, 2925, 2856, 1574, 1517, 1510, 1499, 1489, 1466, 1452, 1446, 1421, 1393, 1377, 1362, 1343, 1299, 1288, 1250, 1244, 1175, 1032, 833 i 769 cm⁴; NMR (CDCl,, TMS) 7,23, 7,10,

6,85, 6,55, 3,95-5375, 3,65-5,45,2,^1^-^1^0 δ; CCMR ,0003, TMS) 118,,1 115,6, 115,7,

133,0, 130,6,129,2,129,0,125,9o 113,5, 101,8, 96,4, 55,3, 55,2, 47,6, 46,5, 25,5 i 25,4 δ, MS (M+H)+ (znaleziono) 470, inne jony dla m/z 484o 440, 428, 412, 399o 330, 240, 229, 197,

1^1,141 i 103.

Przykład 68. 4,4'-(2l4-di-1-pirolidynylo-7H-piroio[2,3Id]pirymidyn-6,7Idiylo)-bisI fenol (VII).

Mieszaninę 6,7Ibis(4Imetoksyfenylo)-2,4-diIl-pirolidynylo-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyny (VII, przykład 67, 200 mg) w 10 ml 48% kwasu bromowodorowego utrzymuje się w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotnią przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość rozdziela się pomiędzy chloroform i nasycony wodorowęglan sodu. Warstwę organiczną oddziela się, przemywa solanką, suszy nad bezwodnym siarczanem sodu i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem.

Surowy produkt (132 mg) rekrystalizuje się z 2-propanolu/wody. Substancję stałą wyodrębnia się i suszy (18 godzin, 0,01 mm, 40°) otrzymując związek tytułowy, t.t. 284I256^O; IR (olej mineralny) 3307, 2953, 2923, 2869,1614, 1567. 1818o 1486, 1468, 1455, 1410, 1376, 1356, 1318, 1226, 1172, 1106, 835, 768, 638 i 615 cm⁴; NMR (DMSO-d^, TMS) 5,83o 9o41, 7o05-6o88, 6,74, 6o7O-6,8O, 3o85I3o6Oo 3o5O-3o2O i 2o05-1o78 δ; CMR (DMSO-d,, TMS) ^M, 155,9, 185,1, 154,9, 132,3, 129,2, 129,1, 128,8, 123,7, 115o1, 100,9, 98,9o 47,5, 47,4, 47,2, 46,2, 44^,^1 25,1,24,9 δ; MS! ,(Μζ^) obl. = 444,2265, zn^lzionn = 444Lf2228^4, mnn jorny dla. m/z 413, 217, 193, 173, 137, 109, 92, 79, 69 i 55.

Przykład 69. 8o6Ibis(4Imetoksyfenylb)-7ImetyloI2,4-di-1-piperazynyaoI7H-pπΌloP^-d^irymidyna (VII).

Zawiesinę N-metylb52,6-di-(4'-tIbutbksykarbbnylo-1 '-piperazynyao)I4-pirymid.ynbaminy (V, przykład 36, 4l08 g) w 85 ml acetonitrylu traktuje się 1,85 ml diizopropylbetylbaminy oraz 2-bromb-1,2-bis(4Imetoksyfenylo)etamonem (VI, 2,84 g). Zawiesinę miesza się w 2025°C przez 10 minut, a następnie ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 6,5 godz. Mieszaninę chłodzi się do 20-25°. Podczas chłodzenia pokazuje się ciało stałe. Po przesączeniu zawiesiny otrzymuje się substancję stałą, która ciągle zawiera grupy zabezpieczające BOC przy pierścieniu piperazyny, t.t. 200-202°. Zabezpieczony przez BOC produkt pośredni rozpuszcza się w 90 ml świeżo przygotowanego nasyconego chaorowbdoru/octanu etylu. Zawiesinę miesza się przez 1 godzinę w 20I28°. Dodaje się do niej heksan/octan etylu (90 ml, 1/1) i kontynuuje mieszanie przez 45 minut. Po przesączeniu zawiesiny, przemyciu substancji stałej heksanem/octanem etylu (1/1) uzyskuje się 2,5 g ciała stałego, które poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym eluując chloroformem/3o7M amoniakiem w metanolu (92/8). Po zebraniu żądanych frakcji, a następnie odparowaniu rozpuszczalnika i wysuszeniu otrzymuje się związek tytułowy, t.t. 214-218°; NMR (CDCl,, TMS) 7,07, 6,84, 6,76, 3,81, 3,,^^, 3,53, 3,15, 1,50, 7,,^^, 6,84, 3,80, 3,52, 3,17, 2,97 i

2,58 δ; MS (m/z) obl. = 8l3,2852, znaleziono = 813o2839; IR (olej mineralny) 3300, 1615,

1573, 1589, 1541, 1516, 1495, 1447, 1438, 1431, 1414, 1409, 1292, 1268, 1258, Π—, 1241, 1177, 1026, 834, 825, 791 cm⁴.

Przykład 70. 2o6-dichlbro-4-[NImetylo-N--2-okso-2-fenyloetylo)]pirymidyna arkusz B).

Mieszaninę 2l6IdichlorΌ-4-metyloammbpirymidyny (III, przykład 1) w 250 ml dimetyloformamidu chłodzi się do 0° i traktuje 1,12 g 60% olejowej dyspersji wodorku sodu. Mie34

175 327 szaninę reakcyjną odstawia się do ogrzania do 20-25° na 2 godziny. Następnie mieszaninę traktuje się 5,59 g 2'-bromoacetofenonu (VI) i miesza się mieszaninę w 20-25° przez 5 dni. Zatęża się mieszaninę reakcyjną pod zmniejszonym ciśnieniem, a otrzymaną pozostałość rozdziela się pomiędzy chloroform i wodę. Oddziela się warstwę organiczną, przemywa solanką, suszy nad bezwodnym siarczanem sodu i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem.

Surowy produkt (13,2 g) poddaje się chromatografii na 730 g żelu krzemionkowego. Kolumnę z wypełnieniem eluuje się chloroformem/acetonem (99/1). Zbiera się początkową 1500 ml frakcję, a następnie frakcje 10 ml. Łączy się frakcje 611-680 na podstawie ich homogeniczności w TLC i zatęża otrzymując związek tytułowy; NMR (CDCI3, TMS) 7,99, 7,60, 7,53, 6,51, 5,15 i 3,13 δ; MS (m/zj = 296, inne jony dla m/z, 2⁽)^l:>, 23^, 190, 176, 120, 105, 86, 77 i 42.

Przykład 71. 7-metylo-5-fenylQ-2,4-di-1-pirQlidynylo-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyna (VII).

Mieszaninę 2,6-dichlorQ-4-[N-metylQ-N-(2-okso-2-fenylQetylo)jpirymidyny (przykład 70, 560 mg) w pirolidynie (IV, 4,8 ml) utrzymuje się w stanie wrzenia pod chłodn^<^^. zwrotnią przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem. Standardowa obróbka daje surowy produkt (1,28 g), który poddaje się chromatografii na 180 g żelu krzemionkowego. Kolumnę z wypełnieniem eluuje się chloroformem/acetonem (95/5). Zbiera się początkową 225 ml frakcję, a następnie frakcje 7 ml. Łączy się frakcje 30-50 na podstawie ich homogeniczności w TLC. Uzyskaną substancję stałą rekrystalizuje się z etanolu/wody, wyodrębnia i suszy (18 godzin, 0,01 mm, 40°) otrzymując związek tytułowy, t.t. 141-143°C; IR (olej mineralny) 2954, 2925, 2867, 2855, 1605, 1582, 1552, 1540, 1517, 1486, 1445, 1438, 1403, 1376, 1366, 1344, 1337, 1244, 788, 761, 709, 698, 629 i 607 cm⁴; NMR (CDC1₃, TMS) 7,457,20, 6,52, 3,75-3,55, 3,35-3,20, 2,05-1,90 i 1,70-1,50 δ; MS (m/z) obl. = 347,2110, znaleziono = 347,2113, inne jony dla m/z 319, 305, 290, 277, 264, 249, 222, 207, 173, 152 i 138.

Przykład 72. 2,4-dihydroksypirolo[2,3-d]pirymidyna.

Mieszaną zawiesinę 3-amino-2,6-dihydroksypirymidyny (12,5 g) w 600 ml wody traktuje się 10 g octanu sodu i 12,5 ml 50% wagowo wodnego roztworu aldehydu chlorooctowego. Zawiesinę ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3,5 godziny, następnie chłodzi się do 25° i dodaje 2N wodny roztwór kwasu chlorowodorowego (65 ml). Zawiesinę sączy się i otrzymuje 13,65 g substancji stałej. Z powyższej substancji stałej sporządza się zawiesinę w 1,8 l wody, ogrzewa do wrzenia i zatęża do 1,1 litra, po czym chłodzi się do 20-25°C. Po zostawieniu na noc w 20-25° zawiesinę sączy się. Po wysuszeniu zebranej substancji stałej w wysokiej próżni otrzymuje się związek tytułowy. NMR (DMSO-dć) 11,46, 11,11, 10,49 j 6,57 j 6,22 δ.

Przykład 73. 2,4-dichlQro-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyna.

Stosowany w reakcji chlorek pirofosforylu otrzymuje się w następujący sposób. Mieszaną mieszaninę (30 ml) tlenochlorku fosforu chłodzi się w zimnej łaźni wodnej i powoli dodaje się 3 ml wody. Po zakończeniu dodawania mieszaninę ogrzewa się do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Jedną godzinę później mieszaninę chłodzi się do 25°. Na dnie kolby osadza się matowy żel. Żądanym reagentem jest mieszanina nad żelem.

Mieszaninę 2,4-dihydroksypirolo[2,3-d]pirymidyny (przykład 72, 1,66 g) oraz świeżo sporządzonego chlorku pirofosforylu (13,3 ml) ogrzewa się razem przez noc w bombie ze stali nierdzewnej w 165°. Po ochłodzeniu bomby do 25° czarny syrop wylewa się do 50 ml kolby okrągłodennej. Jakiekolwiek substancje lotne odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Czarną pozostałość dodaje się stopniowo do 65 g rozdrobnionego lodu, mieszając. Po stopieniu lodu sączy się otrzymaną zawiesinę. Przesącz z powyższego ekstrahuje się dwukrotnie eterem. Połączone ekstrakty eterowe przemywa się wodą, suszy (siarczan sodu), sączy i zatęża, a następnie suszy otrzymując 41,3 mg substancji stałej. Aby otrzymać dodatkowy produkt reakcji, placek filtracyjny z pierwszego sączenia przemywa się bardziej eterem. Eterowy przesącz przemywa się wodą i solanką a następnie suszy (siarczan sodu), sączy i odparowuje rozpuszczalnik. Powtarza się to dwukrotnie, otrzymując związek tytułowy, t.t. 245248°; NMR (DMSO-Ig) 12,8, 17,74 i 6,67 δ; MS (m/z) obl. = 186,9704, znaleziono = 186,9698.

175 327

Przykład 74. 2,4-di-1H-imidakol-1-ilo-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyna (VII).

Mieszaną mieszaninę 2,6-dieh(orr-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyey (przykład 73, 0,310 g) oraz imidazolu (1,1 g) w 15 ml ortoksylzeu powoli ogrzewa się do temperatury wrzenia pod chłodnica zwrotną. Podczas ogrzewania reagenty przechodzą do mieszaniny. Po 3 godzinach chłodzi się mieszaninę reakcyjną do 20-25°, następnie odparowuje rozpuszczalnik pod wysoką próżnią. Otrzymuje się półstałą substancję, którą umieszcza się w chloroformie i przemywa wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (2x) oraz solanką. Substancja stała jest zawieszona na granicy faz pomiędzy warstwą wodną i organiczną. Tę stałą substancję zbiera się z fazą organiczną. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje się 2,38 g substancji stałej, którą poddaje się chromatografii stosując 150 g żelu krzemionkowego i eluując ehlorrfórmem/3,7M amoniakiem w metanolu (93/7). Substancję stałą wprowadza się do kolumny w postaci zawiesiny. Zbiera się początkowe 400 i 150 ml frakcje, a następnie frakcje 10 ml. Frakcje 19-45 zawierają żądany produkt. Po odparowaniu rozpuszczalnika i wysuszeniu otrzymuje się związek tytułowy, t.t. 276-280°; NMR (DMSO-d₆, TMS) 1265, 8,99, 8,78, 8,36, 8,1, 7,71, 7,28 i 7,16 δ; MS (m/z) obl. = 251,0919, znaleziono = 251,0927; IR (olej mineralny) 3149, 3140, 1615, 1584, 1491, 1439, 1421, 1336, 1313, 1268, 1246, 1102, 1059, 1011,832, 739, 647 cm⁴.

Przykład 75. Kwas 2-(2,6-dichloropirymięyn-7-yloamino)-etanosulfonrwy (III).

Mieszaną mieszaninę 2,4-6-triehlrropirymięyey (6,9 g) w 75 ml tetrahydrofuranu traktuje się ęiikrpr<^^^p;yl<^^tt^ll^^£^^ίuiIe£ą(15 ml) i stałą tauryną (4,7 g). Otrzymaną zawiesinę ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 48 godzin. Mieszaninę reakcyjną chłodzi się do 20-25°, a następnie odparowuje rozpuszczalnik. Uzyskane 26 g oleju poddaje się chromatografii na 170 g żelu krzemionkowego i eluuje chloroformzm/5,0M amoniakiem w metanolu (7/3). Zbiera się początkową 250 ml frakcję, a następnie frakcje 20 ml. Frakcje 23-25 zawierały żądany produkt. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje się półstałą substancję, którą umieszcza się w chloroformie/metanolu (10/1) i miesza w 20-25° przez 30 minut. Po przesączeniu uzyskuje się 3,71 g substancji stałej.

Olej z przesączu powtórnie poddaje się chromatografii na 550 g żelu krzemionkowego 230-400 mesh, stosując kolumnę do chromatografii rzutowej oraz taki sam jak powyżej układ rozpuszczalników. Po zebraniu frakcji zawierających produkt i odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje się substancję stałą, z której sporządza się zawiesinę w chloroformie i miesza się przez 1 godzinę. Przesączenie zawiesiny i wysuszenie pod wysoką próżnią przez noc daje związek tytułowy, t.t. 206-211°; NMR (metanol, TMS) 3,77 i 3,07 δ.

Przykład 76. Kwas 2-(2,6-ęi-1-pirolięmeylopilymldyn-4-yloamino)etarlosulfoeowy (V).

Kwas 2-(2,6-ęiehloropirymięyn-6-mlodmino)ztaeosulfonowy (III, przykład 75, 3,0 g) rozpuszcza się w pirolięyeiz (IV, 125 ml) i ogrzewa do wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Odparowanie rozpuszczalnika daje półstałą substancję, którą poddaje się chromatografii na 155 g żelu krzemionkowego eluując chkrrofnrmzm/3,9M amoniakiem w metanolu (7/3). Zbiera się początkową 150 ml frakcję, a następnie frakcje 15 ml. Frakcje 8-18 zawierały żądany produkt. Po odparowaniu rozpuszczalnika i wysuszeniu pod wysoką próżnią uzyskuje się substancję stałą (której część) powtórnie poddaje się chromatografii na 155 g żelu krzemionkowego i eluuje tym samym układem rozpuszczalników jak opisano wyżej. Odpowiednie frakcje łączy się i zatęża, otrzymując związek tytułowy, który stosuje się w następnych reakcjach bez dalszego oczyszczania.

Przykład 77. Kwas2-(6-fzeylo-2-4-di-1-pirolίęyeylo-7H-pirolo[2,3-ę]pirymięye7-ylr)etaeosulfrnowy (VII).

Do mieszanej zawiesiny kwasu 2-(2,6-ęi-1-pirolięmnmlopirymidyn-4-ylodmino)ztanosulfonowego (V, przykład 76, 1,00 g) w 20 ml deetreitrylu dodaje się 1 ml diizopropyloztyloaminy i bromku fenacyM (VI, 0,583 g). Zawiesinę ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotnią przez noc, chłodzi a następnie odparowuje rozpuszczalnik otrzymując olej. Olej poddaje się chromatografii na 100 g żelu krzemionkowego eluując ehlrroformem/3,9M amoniakiem w metanolu (75-24). Zbiera się początkową 100 ml frakcję, a następnie frakcje 8 ml. Frakcje 8-43 zawierały żądany produkt, razem z materiałem wyjściowym oraz mniej

175 327 polarne zanieczyszczenia. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje się 0,48 g półstałej substancji, którą traktuje się mieszaniną eter/heksan. Po mieszaniu zawiesiny przez 30 minut produkt sączy się. Zebraną substancję stałą przemywa się kilkoma porcjami eteru. Wysuszenie produktu pod wysoką próżnia daje związek tytułowy, przy czym część produktu rekrystalizuje się z wody/absolutnego etanolu (85/15), t.t. > 300°; NMR (CDCh, TMS) 7,46-7,35, 6,44, 4-,35, 3,88-3,65, 3,32 i 2,12-1,90 δ; IR (olej mineralny) 3466», 1635, -598, 1542, 1421, 1396, -353, 1311, -239, -226, 1188, 1155, 1036 i 747 cm⁴; MS (m/z) obl. = 441,1834, znaleziono = 441,1841.

Przykład 78. 2-bromo-3',4'-dimetoksyacetofenon (VI).

Postępując zgodnie z ogólnym sposobem z przykładu 48, wprowadzając nieznaczne zmiany, ale wychodząc z 3',4'-dimetoksyacetofenonu otrzymuje się związek tytułowy, t.t. 79,5-81,0°; NMR (CDCh, TMS) 7,61, 6,92, 4,42, 3,97, 3,95 δ.

Przykład 79. 6-(3,4-dimetoksyfenylo)-7-metylo-2,4-di-1-pirolidynylo-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyna (VII).

Postępując zgodnie z ogólnym ‘sposobem z przykładu 34, wprowadzając nieznaczne zmiany, ale wychodząc z 4-metyloamino-2,6-di-1-pirolidynopirymidyny (V, przykład 1, 3,81 g) i 2-bromo-3',4'-dimetokss'acetorenonu (VI, przykład 7J^, 3,99 g) olrrymuje sicę związek. tytułowy, t.t. -75-178°; NMR (CDCh, TMS) 6,95, 6,36, 3,92, 3,80, 3,66 i 1,96 δ.

Przykład 80. Monowobromowodorek 4-(7-metylo-2,4-di-1-pirolidynylo-7Hpirolo[2,3-d]pirymidyn-6-ylo)--,2-benzenodiolu (VII - sól).

Postępując zgodnie z ogólnym sposobem z przykładu 45, wprowadzając nieznaczne zmiany, ale wychodząc z 6-(3,4-dimetoksyfenylo)-7-metylo-2,4-di-1-pirolidynylo-7Hpirolo[2,3-d]pirymidyny (VII, przykład 79, 1,0699 g) otrzymuje się związek tytułowy, t.t. 232-235°; niewielką próbkę rekrystalizuje się z 95% etanolu uzyskując próbkę analityczną NMR (CD3OD) 6,88-6,79, 6,56, 3,88, 3,69, 2,05 δ; HRMS (El, m/z), M+ stwierdzono = 379,20-3, obliczono dla C2-H25N5O2- 379,2008 inne jony zaobserwowano dla m/z 351, 322, 40; IR (olej mineralny) 3520, 3162, -684, -280, --14 cm'-.

Przykład 81. 6-(2,5-dimetoksyfenylo)-7-metylo-2,4-di-1-pirolidynylo-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyna (VII).

Postępując zgodnie z ogólnym sposobem z przykładu 34, wprowadzając nieznaczne zmiany, ale wychodząc z 4-metyloamino-2,6-di-1-pnOhdynopirymidyny (V, przykład 3, 2,8 g) oraz 2-bromo-2',5'-dimetoksyacetofenonu (VI, Aldrich Chemical Co., 2,92 g) otrzymuje się związek tytułowy, t.t. -40-142°; NMR (CDCI3, TMS) 6,58, 6,37, 3,79-3,74, 3,62, 3,50, 2,04-1,94 δ.

Przykład 82. Monobromowodorek 2-(7-metyio-2,4-di-1-piroiidynylo-7H-piroio[2,3-d]pirymidyn-6-ylo)-1,4-benzenodiolu (VII - sól).

Postępując zgodnie z ogólnym sposobem z przykładu 80, wprowadzając' nieznaczne zmiany, ale wychodząc z 6-(2,5-dimetoksyfenylo)-7-metylo-2,4-di-1-pirohdynylo-7H-phOlo[2,3-d]pirymidyny (VII, przykład 81) otrzymuje się związek tytułowy, t.t. 295-299°; NMR (CD3OD) 6,68-6,60, 6,48, 3,79, 3,61, 3,52, 1,96 δ; HRMS (El, m/z), M+ stwierdzono = 379,2004, obliczono dla C2iH25N5Ch= 379,2008, inne jony zaobserwowano dla m/z 351, 324, 70; IR (olej mineralny) 3167, -688,1496, -275, 1195 cm'¹.

Przykład 83. 2-bromo-2'-fluoro-4'-metoksyacetofenon(VI).

Postępując zgodnie z ogólnym sposobem z przykładu 78, wprowadzając nieznaczne zmiany, ale wychodząc z 2'-fluoro-4'-metoksyacetofenonu (Aldrich Chemical Co.) otrzymuje się związek tytułowy, t.t. 67-69°; NMR (CDCI3, TMS) 7,95, 6,79, 6,64, 4,48 δ; HRMS (El, m/z), obliczono dla C9HgBrFO2 M+ znaleziono = 246 i 248.

Przykład 84. 6-(2-fluoro-4-metoksyfenylo)-7-metylo-2,4-di---pirolidynylo-7Hpiroio[2,3-d]pirymidyna (VII).

Postępując zgodnie z ogólnym sposobem z przykładu 81, wprowadzając nieznaczne zmiany, ale wychodząc z 4-metyloamino-2,6-di-1-pirolidynopirymidyny (V, przykład 3) i 2biOmoC-fluoiOC-metoksyacetofenonu (VI, przykład 83) stosuje się związek tytułowy, t.t. 168,5-169,5°C; NMR (CDCh, TMS) 7,28, 6,37, 3,84, 3,78, 3,62, 3,54, 1,95 δ; HRMS (El, m/z), obliczono dla C22H26fN5O = 395, znaleziono = 395; IR (olej mineralny) 3063,

175 327

1626, 1577, 1562, 1523, 1492, 1485, 1480, 1444, 1403, 1357, 1347, 1296, 1251, 1158, 1123, 1042, 873, 815, 774 cm'”.

Przykład 85. 6-(2-metoksyfeny1o)-7-mety1d-2,4-di-1-piro1idynylr-7H-pird1o[2,3d]pirymidyna (VII).

Postępując zgodnie z ogólnym sposobem z przykładu 81, wprowadzając nieznaczne zmiany, ale wychodząc z 4-mety1oαmino-2,6-di-1-pirr1idynopirymidyny (V, przykład 3) oraz 2-bromo-2'-metoksyacetofenoQu (VI, Aldrich Chemical Co.) otrzymuje się związek tytułowy, NMR (CDCla, TMS) 7,26, 6,91, 6,28, 3,72, 3,56, 3,42 i 1,87 δ.

Przykład 86. Monobromowodorek 2-(7-mety1o-2,4-di-1-piro1idyQy1o-7H-piro1o[2,3-d]pirymidyn-6-ylo)fenolu (VII - sól).

Postępując zgodnie z ogólnym sposobem z przykładu 80, wprowadzając nieznaczne zmiany, ale wychodząc z 6-(2-metoksyfenylo)-7-metylo-2,4-di-1-piro1idyQy1o-7H-piro1o[2,3-d] -pirymidyny (VII, przykład 85) otrzymuje się związek tytułowy, t.t. 203-206°; NMR (CDCI3, TMS) 7,25, 1196,93, 6,58, 3,88, 3,70, 3,60 i 2,08 δ; HRMS (El, m/z) M+ stwierdzono = 363,2062, obliczono dni C21H25N5O = 363,2059, inne inny znobzerwswano dni m/a 335, 308, 181,160, 82; IR (olej mineralny) 3433, 3367, 3059,1631, 1540, 1285, 756 cm’”.

Przykład 87. Bromowodorek 2-0romo-1-pirydyn-2-y1oeteQonu (VI).

Mieszaninę bromu (4,28 ml) w 30 ml czterochlorku węgla wkrapla się przez lejek do wrzącej mieszaniny 2-eoety1rpirydyQy (9,25 ml, Aldrich Chemical Co.) i czterochlorku węgla (65 ml). Wkraplanie kończy się w ciągu 2 godzin, a w ciągu 15 minut zaczyna się tworzyć substancja stała. Stan wrzenia pod chłodnicą zwrotnią utrzymuje się jeszcze 40 minut zanim naczynie reakcyjne ochłodzi się do 0°. Stały osad zbiera się przez odsączenie (40°, 0,03 mm) przez 3 godziny otrzymując związek tytułowy, t.t. 212-2”3°; NMR (CD3OD) 8,38-8,15, 3,86 δ.

Przykład 88. 6-(2-pirydynyiz)-7-metyiz-2,4-di-1-pirriidyny1o-7I.i-pirolz[2,3-d]pirymidyna (VII).

Postępując zgodnie z ogólnym sposobem z przykładu 81, wprowadzając nieznaczne zmiany, ale wychodząc z 4-mety1oemLino-2,6-di-1-pirolidynopirymidyny (V, przykład 3) oraz bromow^o^u 2-bromd-1-pirydyn-2-y1o-etaQrQU (VI, przykład 87) otrzymuje się związek tytułowy, t.t. 243-247°; NMR (CDCI3, TMS) 8,58, 7,64-7,54, 7,08, 6,80, 3,97, 3,81, 3,63, 1,95 δ; HRMS (El, m/z) M+ zaobserwowano = 348, obliczono dla C20H24N6 = 348,2062, inne jony zaobserwowano dla m/z 320, 306, 293, 279, 174, 153; IR (olej mineralny) 2956, 1570, 1537, 1478, 1360, 765 cm'”.

Przykład 89. Ester metylowy kwasu 5-eoetylo-2-meeok.sybenzoesowego.

Mieszaninę kwasu 5-aoetylosa1ioy1rwegr (1,46 g), DMF (10 ml) oraz węglanu potasu (1,1281 g) miesza się w 20-25° dodając pipetą jodometan (1,55 ml). Mieszaninę reakcyjną umieszcza się w atmosferze azotu i miesza w 20-25° przez 65 godzin. Dodatkowo dodaje się jrdrmeteQ (0,76 ml) oraz węglan potasu (1,14 g) i miesza się mieszaninę reakcyjną jeszcze przez 24 godz. Wlewa się mieszaninę reakcyjną do 35 ml 1N kwasu chlorowodorowego i ekstrahuje 3,35 ml porcjami eteru. Warstwy organiczne łączy się, przemywa zimną wodą, zimnym wodorowęglanem sodu przed wysuszeniem za pomocą siarczanu sodu. Rozpuszczalnik usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując substancję stałą, którą umieszcza się w suszarce (40°, 0,05 mm) na 24 godziny. Otrzymuje się związek tytułowy, t.t. 72-74°; NMR (CDCI3, TMS) 8,41, 8,12, 7,03, 3,98, 3,92, 2,59 δ.

Przykład 90. Ester metylowy kwasu n-0roι3oacceyl^o-2-mceoksybee^zoesowegr (VI).

Postępując zgodnie z ogólnym sposobem z przykładu 78, wprowadzając nieznaczne zmiany, ale wychodząc z estru metylowego kwasu n-a<oetylo-2-meeoksyben;zniesowegr (przykład 89), otrzymuje się związek tytułowy; NMR (CDCR TMS) 8,44, 8,15, 7,07, 4,23, 4,00, 3,93 δ.

Przykład 91. Ester metylowy kwasu 2-metoksy-n-(7-metylo-2,4-di-1-pirr1idynl-y1r-7H-pΠΌlo[2,3-d]pirymidyn-6-y1o)benzresowego (VI).

Postępując zgodnie z ogólnym sposobem z przykładu 81, wprowadzając- nieznaczne zmiany, ale wychodząc z 4-mety1oemino-2,6-di-1-pirr1idynopirymidyny (V, przykład 3) oraz estru metylowego kwasu 5-bromoaoety1o-2-metoksy-benzoesrwego (VI, przykład 90),

175 327 otrzymuje się związek tytułowy, t.t. 168-170°; ŃMR (CDCh, TMS) 5 7,90, 7,55, 7,05, 6,39, 3,95,3,91,3,79,3,63, 1,95.

Przykład 92. Monobromywodyrek kwasu 2-hydroksy-5-/7-motylo-2,4-di-pirylidyn-1-yly-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-6-ylo)benzoosowogo (VII - sól).

Postępując zgodnie z ogólnym sposobem z przykładu 80, wprowadzając nieznaczne zmiany, ale wychodząc z estru metylowego kwasu 2-metoksy-5-(7-metylo-2,4-dI-pirylidye-1ylo-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-6-ylo)benzyesowogo (VII, przykład 91), otrzymuje się związek tytułowy, t.t. 258-267°; ŃMR (CD₃OD, TMS) 7,86, 7,51, 6,96, 6,58, 3,80, 3,61, 2,01 δ; HRMS (El, m/z) M+ stwierdzono = 407, obliczono dla C^HzóBrŃiO! = 407, inne jony zaobserwowano dla m/z 389, 361, 333, 70, 44; IR (olej mineralny) 3650, 3611, 3476, 1676, 1627, 1591, 15^3^2,1402, 1365, 1355, 1299, 1181, 839, 805, 787, 754 cm’’.

Przykład 93. Tribromowodorek 4,4'-(7-motylo-2,4-di-1-pirohdynylo-7H-pirylo[2,3-d]pirymidyn-5,6-diylo)bis-fonolu (VII - sól).

Postępując zgodnie z ogólnym sposobem z przykładu 80, wprowadzając nieznaczne zmiany, ale wychodząc z 5,6-bis-/4-metyksyfonyly)-7-motylo-2,4-di-1-piporazynyly-7Hpirolo[2,3-d]pirymidyny (VII, przykład 69) otrzymuje się związek tytułowy, t.t. > 300°; ŃMR (metanol-di, TMS) 7,01, 6,76, 4,15, 3,57, 3,40, 2,99 δ; CMR (CDCI3, TMS) 160,7, 159,2, 158,0, 152,3, 146,6, 136,7, 133,6, 13277, 126,6, 121,7, 1166, , 116,1, 99,5, 47,0, 44,4, HI, 41,7, 32,0; MS (El m/z) obliczono dla C27H32Ń7O2 M+ wolna zasada = 485,2539, znaleziono

485,2537.

Przykład 94. 6-(4-motoksyfenylo)-7-motyly-2,5-bis-piperαoyn-1-yly-7H-piroly[2,3-d]pirymidyna (VII).

Postępując zgodnie z ogólnym sposobem z przykładu 69, wprowadzając nieznaczne zmiany, ale wychodząc z bromku p-motyksyfenacylu (VI) otrzymuje się związek tytułowy, t.t. 168-170,5°; ŃMR (CDCh, TMS) 7,39, 6,96, 3,85, 3,77, 3,64, 2,97 δ; MS (El, m/z) oblijoyny dla C22H29N7O M+ = 407, znaleziono = 407; IR (olej mineralny) 1578, 1570, 1554, 1542, 1498, 149921438, 1422> 1364, 13044 1257, 124451181’ 1006, 809, 7*71 cm’’.

Przykład 95. DImetanosulfbnijn 6-(4-metyksyfoeylo)-7-motylo-2,4-bis-piporazyn-1 -yly-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyey (VII).

Mieszaninę 6-(5-metoksyfonyly)-7-metylo-2,4-bis-piporazyn-1-ylo-7H-piroly[2,3-d]pirymidyny (VII, przykład 94, 1,480 g) w 150 ml izopropanolu-wody (95/5) traktuje się 0,705 g kwasu motanysulfonowego. Mieszaninę miesza się ^w 20-25° w atmosferze azotu przez 2,5 godziny. Po odparowaniu rozpuszczalnika i wysuszeniu pod wysoką próżnią, otrzymuje się pianę, którą traktuje się chloroformem, a następnie heksanem/octanem etylu (’/’). W każdym przypadku odparowuje się rozpuszczalnik. Substancję stałą zawiesza się ^w heksaeio/octanIo etylu (1/1) i miesza przez 1 godz. Po przesączeniu i wysuszeniu pod wysoką próżnią przez noc otrzymuje się związek tytułowy, t.t. 273-282°, ŃMR (D2O) 7,35, 6,97, 6,41, 4,11, 4,02, 3,82, 3,53, 3,35, 2,78 δ; CMR (metanol-d’ TMS) 161,2, 157,6, 157,1, 137,9, 131,3, 125,5, 115,2, 98,7, 55,9, 44,6, 44,5, 44,0, 43,0, 39,6, 30,5 δ.

Przykład 96. Tribrymowydorek 4-(7-metylo-2,4-di-l-piperazynyly-7H-pπΌlo[2,3-d]pirymidyn-7-ylo)fonylu (VII - sól).

Postępując zgodnie z ogólnym sposobem z przykładu 80, wprowadzając nieznaczne zmiany, ale wychodząc z 6-(4-motoksyfenylo)-7-metylo-2,5-bIs-piperαoye-1-ylo-7Hpiryly[2,3-d]pirymidyny (VII, przykład 94) otrzymuje się związek tytułowy, t.t. > 300°; OMR (D2O) 7,12, 6,71, 3,99, 3,85, 3,38, 3,18 δ; CMR (D2O, TSP) 155,7, 155,6, 151,4, 145,3, 136,6, 129,9, 122,0, 115Ί, , 42^, 42,8, 42,6, δ; MS (El, i^z) obhoyono da,

C21H27O7O M+ wolna zasada = 393,2277, znaleziono = 393,2290; IR (olej mineralny) 3345, 2791, 1634, 1597, 1587, 1502, 1330, 1289,1181, 1143, 847, 760 cm’’.

Przykład 97. 2,4-bis[3-(1,1-dimotylootoksykarbynylo)ammo-1-pIrylidynylo]-6motyloαmleypirymldyea (V).

2,6-dijhlyro-4-motyloαminypirymIdynę (III, przykład 1, 3,8375 g) zawiesza się w 200 ml o-ksylenu. Dodaje się diioopropylootyloaminę (9,4 ml), a następnie 3-(tBOCjιminy)pIrolidyne (IV, 10,055 g). Mieszaninę reakcyjną, umieszcza się w atmosferze azotu i ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chłodnicą, zwrotną. W przeciągu 30 minut mie175 327 szanina jest homogeniczna. Mieszaninę chłodzi się do 20-25°, usuwa rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszcza się w chloroformie. Fazę organiczną przemywa się nasyconym wodorowęglanem sodu i solanką oraz suszy nad siarczanem sodu. Po usunięciu rozpuszczalnika pozostaje olej. Dodaje się heksan (50 ml) i odparowuje uzyskując półstałą substancję. Półstałą substancję poddaje się chromatografii na 800 g żelu krzemionkowego eluując chloroformem/acetonem (9/1), a następnie (8/2) i (6/4). Końcową porcję chloroformu/metanolu (95/5) stosuje się do zakończenia eluowania drugiego produktu. Wspólne frakcje łączy się na podstawie ich homogeniczności w TLC i zatęża otrzymując związek tytułowy, t.t. 90-95° (rozkład): NMR (CDCI3, TMS) 4,70, 4,27, 3,75-3,30, 2,83. 1,89, 1,44 δ; MS (El m/z) M+ stwierdzono = 477, obliczono dla C23H39N7O4 = 477, inne jony zaobserwowano dla m/z 360, 305, 243, 217, 57, 40.

Przykład 98. 6-(metQksyfenylo)-7-metylo-2,4-bis[3-(1,1-dimetylQetoksykarbonylo)-ammQ-1-pirQlidynyIo]-7H-piroIo[2,3-d]pirymldyna (VII).

Postępując zgodnie z ogólnym sposobem z przykładu 81, wprowadzając nieznaczne zmiany, ale wychodząc z 2,4-bis[3-(1,1-dimetyloetoksykarbonylo)a.minQ-1-pirQlidynylo]-6metyloaminopirymidyny (V, przykład 97) oraz bromku p-metoksyfenacylu (VI) otrzymuje się związek tytułowy, t.t. 178-185°, NMR (CDCI3, TMS) 7,37, 6,95, 6,32, 4,71, 3,86-3,63 δ.

Przykład 99. Trichlorowodorek 2,4-bis(3-amino-1-pirolidynylo)-6-(4-metoksyfenylo^-metylo^H-piroloP^-d^irymidyny (VII - sól).

W 250 ml kolbie umieszcza się 125 ml octanu etylu i chłodzi do 0°. Mieszając wprowadza się do octanu etylu gazowy chlorowodór za pomocą bełkotki aż do nasycenia. Wówczas dodaje się, mieszając w 0°, 6-(4-metoksyfenylo)-7-meeylo-2,4-bis[3-((,I-dimetylQetQksykarbQnylo)-aminQ-1-pπΌlidynylQ]-7H-pirolQ[2,3-d]pirymidynę (VII, przykład 98, 1,23 g). Wkrótce po tym jak mieszanina staje się homogeniczna zaczyna wytrącać się substancja stała. Mieszaninę reakcyjną podgrzewa się do 20-25° i miesza przez 3,75 godz. Stały materiał zbiera się przez sączenie i przemywa kilkoma porcjami lodowatego octanu etylu. Po wysuszeniu (0,05 mm, 40°) w ciągu 24 godzin otrzymuje się związek tytułowy, t.t. 259° (rozkład); NMR (CD3OD, TMS) 7,44, 7,06, 6,60, 4,23-3,91, 3,86, 3,76, 2,56, 2,31 δ; MS (El, m/z), M+ stwierdzono = 407, obliczono dla C22'H2yN₇O = 407.

Przykład 100. Tribromowodorek 4-[2,4-bis-(3-amino-1-pirolidynylQ)-7-metylo7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-6-ylo]fenolu (VII - sól).

Postępując zgodnie z ogólnym sposobem z przykładu 80, wprowadzając nieznaczne zmiany, ale wychodząc z 6-(4-metQksyfenylo)-7-metylo-2,4-bis[3-(1,1-dlm.etyloetoksykarbonylo)-amino-1-pirQlidynylo]-7H-pirQlo[2,3-d]pirymidyny (VIl, przykład 98) otrzymuje się związek tytułowy, t.t. 267° (rozkład); nMR (CD3OD, TMS) 7,34, 6,91, 6,65, 4,19-3,91, 2,58, 2,32 δ; MS (El, m/z) M+ stwierdzono = 393, obliczono dla C21H27N7O = 393.

Przykład 101. 6-(4-metoksyfenyIo)-7-metylo-2,4-di-1-plrolidynyIo]-7H-plrQlQ- [2,3-d]pirymidyno-5-karboaldehyd (VII).

Reagent Vilsmeiera otrzymuje się przez dodanie tlenochlorku fosforu (3,68 ml) do lodowatego TMF (3,1 ml) i miesza się mieszaninę w temperaturze łaźni lodowej przez 10 minut. Reagent (ok. 6,5 ml) dodaje się powoli w 20-25° do mieszanej mieszaniny 6-(4-metoksyfenylQ)-7-metylo-2,4-di-1-plrQIidynylo-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyny (VII, przykład 43, 4,5 g), DMF (4,5 ml) i THF (40 ml). Otrzymaną mieszaninę miesza się przez 30 minut, a następnie zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość chłodzi się na łaźni lodowej, dodaje lód (10 g), a pH doprowadza się do 12 za pomocą pastylek wodorotlenku potasu. Mieszaninę rozcieńcza się dichlorometanem (200 ml) i rozdziela fazy. Fazę organiczna suszy się (siarczan sodu) i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując substancję stałą, którą dwukrotnie rekrystalizuje się z mieszanin chloroform/octan etylu otrzymując związek tytułowy, t.t. 206-209°; NMR (CDCI3) 9,46, 7,38, 7,02, 3,88, 3,80, 3,60, 3,50, 1,94,1,85 δ; MS (El, m/z) (M)+, 377, 349, 307; IR (olej mineralny) 1652 cm⁴.

Przykład 102. 6-(4-metoksyfenylo)-7-metylo-2,4-dl-1-pirolldynylQ-7H-pirolQ[2,3-d]pirymidyn-5-ylo)metanol (VII).

Borowodorek sodu (0,04 g) dodaje się do mieszanej mieszaniny 6-(4-metoksyfenylo)-7metylQ-2,4-di-1-pirolidynylo-7H-pirQlQ[2,3-d]pirymidyno-5-karboaIdehydu (VII, przykład 101,

375 528

300 mg) w metanolu (5 ml) w atmosferze argonu w 20-25°. Po 3 godz. dodaje się dodatkowy borowodorek sodu (40 mg) i miesza się mieszaninę reakcyjną przez 36 godz. w 20-94°. Po 1 godz. dodaje się dodatkową ilość (0,32 g) borowodorku sodu przez następne 8 godzin. Mieszaninę rozcieńcza się wodną 8% mieszaniną wodorotlenku sodu i dichlorometanu. Fazy rozdziela się. Fazę wodną ekstrahuje się znowu dwukrotnie dichlorometanem. Połączone ekstrakty w dichlorometanie suszy się (siarczan sodu) i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując pianę, którą krystalizuje się z octanu etylu. Otrzymuje się 0,067 g związku tytułowego, t.t. 569-170°; NMR (CDCh) 7,97l 6,98, 5,87, 3l83, 3,61, 3,77, 1,95 δ; IR (olej mineralny) 3287 cm',.

Przykład 103. Oksym 6-(7-metoksyfnΦylo)-7-metylo-2,4-di-3-plroledyφyld-8Hpirolo [2,3 -d]pirymedyΦo-5 -karboaldehydu (VII).

Mieszaninę 6-(4-metoksyfeΦylo)-7-metylo-2l7-de-3-perolidynylo-7H-pirolo[9,3-d]plrymeSyno-5-karboalSehydu (Vll, przykład 103, 3,0 g), chlorowodorku hydroksyloaminy (0,307 g) oraz octanu sodu (0,63 g) w etanolu (38 ml) i wodzie (2 ml) utrzymuje się w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 8 godzin. Mieszaninę chłodzi się i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem do stałej pozostałości, którą rozcieńcza się wodą (7 ml), wiruje parę minut, sączy i przemywa substancję stałą zimną wodą (3x5 ml). Produkt suszy się powietrzem na sączku przez ł5 min., a następnie w suszarce próżniowej w 50° przez 2 godziny otrzymując związek tytułowy, t.t. 226-227°; NMR (CDCh) 9,46l 7,58l 7,02, 3,88, 5,80, 3l60, 3,50, 1,94,1,85 δ; MS (El, m/z) 420, 705, 404, 409, 386.

Przykład 304. 6-(7-mntdksyfeΦylo)-7-metylo-2,7-dl-1-pirdledyφylo-7H-oirolo2,3 -d]pirymedynd-4 -karbonitryl (VII).

Mieszaninę oksymu 6-(4-mntoksyfenylo)-7-metylo-2,4-di-3-piroledyφylo-8H-perold[2,5-S]pirymidyΦo-5-karboaldehySu (VII, przykład 103, 0,77 g) oraz dimetyloformamidu (20 ml) utrzymuje się w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu przez 20 godzin. Mieszaninę chłodzi się do 20-25° i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując pozostałość, którą rozciera się z eterem. Otrzymuje się 0,77 g substancji stałych, które rozcieńcza się mieszaniną chloroform/dichlorometan (2/4) oraz rozcieńczoną wodną, mieszaniną wodorowęglanu sodu. Rozdziela się fazy i zatęża, a pozostałość poddaje się chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy, metanol-chloroform 3/99). Odpowiednie frakcje łączy się i zatęża uzyskując substancję stałą, którą rekrystalizuje się z gorącej mieszaniny acetonu i heksanu otrzymując związek tytułowy, t.t. 230-255°; NMR (CDCh) 7,75l 8,03l 3,88, 3,48l 1,97 δ.

Przykład 305. 4-(7-metyld-2l4-di-3-pirdlidyφylo-7H-pirdld[2,3-d]pirymidyφ-6ylo)feφdl (VII).

Bromowodorek 4-(8-mntyld-9,4-di-1-perdlidyφylo-7H-perolo[2,3-d]pll·ymedyn-6-yld)fenolu (VII, przykład 55, 8,29 g) zawiesza się, mieszając, w 500 ml absolutnego etanolu. Dodaje się pipetą w 20-25° tlenek propylenu (l6 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3,5 godziny, a następnie chłodzi się do 0°. Wytworzone substancje stałe sączy się i suszy (0,05' mm, 40°) przez noc otrzymując związek tytułowy, t.t. 268-272°; NMR (DMSO-d6 7,34, 6,83, 6,37, 3,68, 5,55l 5,40l 3,96-3,85 δ.

Przykład 306. 9,6-bis(1-peroledyφyldmntylo)-4-(7-metyld-9,7-di-3-perohdyφyld7H-perdld[2,5-S]oirymidyφ-6-ylo)feΦdl (VII).

W 50 ml umieszcza się 4-(7-metyld-2,4-di-3-oirolidynylo-7H-plrdlo[2,3-d]pirymidyn6-ylo)fnΦol (VII, przykład 305, 530,3 mg) oraz 13 ml .absolutnego etanolu. Do otrzymanej zawiesiny dodaje się 37% wodny roztwór formaldehydu (3,35 ml), a następnie pirolidynę (0,85 ml), wszystko w 20-25°. Mieszaninę reakcyjną umieszcza się w atmosferze azotu i ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po 3 godzinach utrzymywania w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną oraz dodaniu 4 ml absolutnego etanolu cała substancja stała przeszła do mieszaniny. Po łącznych 5,5 godzinach utrzymywania w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną chłodzi się do 0°. Mieszaninę reakcyjną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując substancję stalą, którą poddaje się chromatografii na 170 g żelu krzemionkowego stosując jako eluent 4,5M amoniak w metanolu/chloroform Zbiera się początkową frakcję 250 ml, a następnie frakcje 34 ml. Frakcje 21-61 łączy się i zatęża,

175 327 otrzymując związek tytułowy, t.t. 167-169°; NMR (CDCh) 7,16, 6,34, 3,81, 3,62, 1,96, 1,84 δ; MS (El, m/z), M+ stwierdzono = 529, obliczono dla C31H43N7O = inne jony zaobserwowano dla 458,389, 70, 42, 27.

Przykład 107. Malzinian 6-fenylr-7-[2-(1-(3,6,5-trimztylo3-piperazynylo)ztylo]2-4-di-1-pirolięmnylr-7H-pirolr[2,3-d]pirymięynm (VII - sól).

t.t. 89°; NMR wolnej zasady (CDCh) 7,2-7,5, 6,38, 4,27, 3,78, 3,60, 2,70, 2,56, 2,28,

1.8- 2,05 i 1,04 δ.

Przykład 108. Malzinidn 7-[2-(1-(3,5-dimetylo)-pipzrazynylo3ztylo]-6-fzeylo2,4-ęi-1-pirolidy^Γnylr-7H-pirolo[2,3-ę]pirymidyny (VII - sól).

t.t. 125°; NMR wolnej zasady (CDCh) 7,2-7,5, 6,37, 6,27, 3,78, 3,60, 3,46, 2,75-2,9, 2,69, 2,57, 1,85-205, 1,75 i 1,08 δ.

Przykład 109. Chlorowodorek 7-[2-(1-(3,5-dimztylo3pipzrakynylo)etylo]-6-(4fluorrfenylo)-2-6-di-1-pirolięyeylo-7H-pirolo[2,3-d]pirymidynm (VII - sól).

t.t. 179°; NMR wolnej zasady (CDCh) 7,42, 7,09, 6,33, 4,23, 3,78, 3,60, 2,7-2,9, 2,71, 2,56, 1,85-2,1, 1,55-1,8 i 1,05 δ.

Przykład 110. Chlorowodorek 6-(6-flurrofenylo)-7-[2-(1-(3,6,δ-trimetylo)piperazynylr3etylo]-2,4-di-1-pirolidyny(o-7H-pirolo[2,3-ę]pirymięyny (VII - sól).

t.t. 180°; NMR wolnej zasady (CDCh) 7,43, 7,09, 6,33, 4,22, 3,77, 3,60, 2,70, 2,53, 2,05-2,4, 1,75-2,05, 1,03 δ.

Przykład 111. 2-[6-(4-metylofenylo)-2,6-di-1-pirolięynylo-7H-pirolo[2,3-d]pirymięyn-7-ylo]etanol.

t.t. 187-188°; NMR (CDCb) 7,87, 7,1δ-7,3δ, 6,37, 4,0-6,1, 3,79, 3,58, 2,39,

1.8- 2,1 δ.

Przykład 112. Chlorowodorek 6-(6-mztylofzeylo)-7-j2-(1-(3,6,δ-tπmetylo)piperazynylo)etylo]-2,4-ęi-1-pirolidynylo-7H-pirolo-[2,3-ę]pirymidyey (VII - sól).

t.t. 201-204°; NMR wolnej zasady (CDC10 7,35, 7,20, 6,34, 4,25, 3,78, 3,60, 2,71, 2,54, 2,39, 20-2,3, 1,7-2,0, 103 δ.

Przykład 113. 6-(4-metylrfenmlo)-7-[2-(1-pipzrakmeylo)ztylo]-2,6-ęi-1-pirolidynylo-7H-pirolo[2,3-ę]pirymięyna (VII).

t.t. 164°; NMR (CDCI3) 7,35, 7,21, 6,34, 4,27, 3,78, 3,59, 2,84, 2,59, 2,45, 2,39, 1,85-2,1 δ.

Przykład 114. Chlorowodorek 7-[2-(1-(3,5-dimztylo)pipzrazynmlo)etmlo]-6-(4mztylofzeylo)-2,4-ęi-1-pirrlidynmlo-7H-pirolo[2,3-d]pirymidynm (VII - sól).

t.t. 238-240°; NMR wolnej zasady (CDCh) 7,34, 7,20, 6,33, 4,26, 3,78, 3,59, 2,7-2,9, 2,72, 2,58, 2,38, 1,8-2,111,6-1,8, 1,04 δ.

Przykład 115. 6-(4-fluorofznylo3-7-[2-(1-piperdzynylo)etyło]-2,6-di-1-pirolięyeylo-7H-pirolo[2,3-d]pirymięyna (VII).

t.t. 159-161°; NMR (CDCI3) 7,43, 7,10, 6,34,6,26, 3,78, 3,59, 2,81, 2,57,2,40, 1,8-2,1 δ.

Przykład 116. 5-mztylo-6-(6-metmlrfenylr3-7-[2-(1-pipzrdkynylo)etylo]-2-6-di1 -pirrlięynylo-7H-pirolo[2,3-ę]pirymidyna (VII).

t.t. 126°; NMR wolnej zasady (CDCIO 7,22, W, 2,81, 2,48, 2,40, 2,3-2,5, 2,20, 1,82,2 δ.

Przykład 117. Chlorowodorek 7-[2-(1-(3,5-dimetylr)piρzrazynylo)etylo]-5-mztylo-6-(4-metmlofeemlo)-2,4-di-1-piro(idynylo-7H-pirrlo[2,3-d]pirmmidyny (VII - sól).

Przykład 118. 6-(4-fluorofenmlo)-δ-metylr-7-[2-(1-pipzrazmemlo)etylo]-2-4-ęi-1piIΌ(ięyey(o-7H-pirolo[2,3-ę]pilmmięyna.

Przykład 119. Chlorowodorek 7-[2-(1-(3,5-dimztylo)pipzrakynmlo3etylr]-6-(4fluorrfeeylo3-5-metylo-2,4-di-1-pirolidynmlo-7H-pirrlo[2,3-d]pirymidynm (VII - sól).

Postępując zgodnie z ogólnym sposobem z przykładów 18-19, wprowadzając nieznaczne zmiany, ale wychodząc z 4-tert-butyloamino-2,6-ęi-(1-pirolidynylo)pirymięyny (V, przykład 17) oraz 2-ehlorodcztoeu (VI) otrzymuje się następujące związki.

Przykład 120. 6-(6-mztoksyfeeylo)-7-mztylr-2,4-bis-(4-mztylopiperazmn-1-ylo)7H-pirolr[2,3-d]pirymidyna (VII).

175 327

Mieszaninę 6I(4-metbksyfenylo)-7ImetyloI2o4-bis-piperazyn-1 IylbI7HIpirolo[2,3Id]pirymidyny (VII, przykład 94, 789 mg) w dioksanie (10 ml) traktuje się jednosodową solą kwasu fosforanowego NaH₂PO3 (1M, 19,8 ml) oraz wodnym roztworem formaldehydu (37%, L,, ml). Otrzymaną mieszaninę ogrzewa się w obojętnej atmosferze w 60° przez 1 godzinę. Następnie mieszaninę wlewa się do wodnego roztworu zasady i wyodrębnia produkt przez ekstrakcję chlorkiem metylenu. W wyniku chromatografii na żelu krzemionkowym (5% 4M amoniak-metanol w chloroformie), połączenia i zatężenia odpowiednich frakcji otrzymuje się związek tytułowy, NMR (CDCh, TMS) 7,38, 6o97, 6,29o 3,92o 3,86, 3,64, 2,51, 2,35o 2,34 δ.

Wolną zasadę przekształca się w dichlorowodorek stosując nadmiar kwasu chlorbwbdbI rowego w metanolu. Po rekrystalizacji z metanolu/octanu etylu uzyskuje się sól związku tytułowego, t.t. 270-281° (rozkład).

Przykład 121. Tribromowodorek 4-[7-metylbI2,4-bis-4-(metylopiperazyn-lIylo)I 7HIpirblb- [2,3-d^irymidyn-ó-ylo] fenolu (VII).

Postępując zgodnie z ogólnym sposobem z przykładu 48o wprowadzając nieznaczne zmiany, ale wychodząc z 6-(4-meΐoksyfenylo)-7-metylb-2o4IbisI(4-metylbpiperazynIlIylo)7H-pirolo[2,3-d]pirymidyny (VII, przykład 120) otrzymuje się związek tytułowy, NMR (D2O, TSP) 7,26, 6,87, 6,35, 3,88-3,O1o 2,91, 2,90 d.

Przykład 122. 7ImetylbI2,4-bisI(4-metylopiperazyn-1-ylb)I6Ifenylo-7H-pirblo[2,3’d]pi^^rmidyna (VII).

Postępując zgodnie z ogólnym sposobem z przykładu 120, wprowadzając nieznaczne zmiany, ale wychodząc z 7Imetylb-6-fenylo-2l4-di-1-piperazynylo-7HIpirblo[2,3-d]I pirymidyny (VII, przykład 38) wytwarza się związek tytułowy.

Chlorowodorek otrzymuje się stosując nadmiar kwasu chlorowodorowego w metanolu i rozcieńczając octanem etylu/heksanem (1/1), co daje związek tytułowy, NMR (D2O, TSP) 7,36, 6,46, 3o58I2,96l 2,76 δ; MS (dla wolnej zasady) obl. dla C₂3H3iN7 = 3O8,2641o znaleziono = 405,2642.

Przykład 123. Dichlorowodorek 8,6Ibis-(4-metbksyfenylo)I7Imetylo-2,4Ibis(4I metylopiperj)ynl5n -ylb)-7HIpirolo[2,3-d]pirymidyny (VII).

Postępując zgodnie z ogólnym sposobem z przykładu 120, wprowadzając nieznaczne zmiany, ale wychodząc z 5,6-bis(4-metoksyfenylo)-7-metylb-2,4-diIlIpiperazynyloI7Hpirolb[2,3-d]pirymidyny (VII, przykład 69) otrzymuje się związek tytułowy, t.t. 302’305° (rozkład).

Przykład 124. 7-metylb-6-pirydyn-3-ylo-2l4-diIlIpirolidynylo-7H-pirblo[2,3-d]pirymidyna (VII).

Postępując zgodnie z ogólnym sposobem z przykładu 42, wprowadzając nieznaczne zmiany, ale wychodząc z 2Ibromb-1-pirydyn53-ylo-etanonu (VI) oraz 4ImetyloaminoI2,6Idi1-pirolidynopirymidyny (V, przykład 3) otrzymuje się związek tytułowy, t.t. 176-179°; NMR (CDCI3, TMS) 8,76, 7,76, 7,34, 6o49, 3o79, 3,69, 3,62, 1,96 δ; MS obl. dla C₂0H₂4N₆ = 348,2062, znaleziono = 34n,205b.

Przykład 125. 6-fenylbI7-[2I(lIglukbzylo)etylb-2,4Idi-lIpirolidynyloI7H-pirolbPRd^irymidyna (VII).

Mieszaninę 2-[6-fenylbI2,4-di-1-pirolidynylo-7H-pίrolo[2,3-d]pirymidyn-7-ylb]etanblu (VII, przykład 12, 600 mg) w chloroformie (20 ml) chłodzi się do 0°C i traktuje tetrabenzo esanem bromku α-D-glukopiranozylu (1,58 g) oraz tritluoromctanosulfonianem srebra (614 g). Po 5 minutach w 0° oraz 3 godzinach w 25° produkt tetrabenzoesanowy oddziela się za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym eluując octanem etylu/chloroformem/heksanem (20/20/60). Odpowiednie frakcje łączy się i zatęża. Tetrabenzoesan traktuje się amoniakiem/metanolem (4M, 200 ml, 18 godzin, 25°). Po zatężeniu, a następnie chromatografii pozostałości otrzymuje się związek tytułowy (rekrystalizacja z octanu etylu), t.t. 197-199°; MS obl. dla C^^j^O, + H = 84O,2822o znaleziono = 840l2837.

Przykład 126. Ester metylowy kwasu [4I(7ImctylbI2,4-di-1-pirolidynylb-7Hpirolo[2l3-d]pirymidyn-6-ylo)fcnoksy]octbwegb (VII).

Mieszaninę 4-(7-metyloI2,4-diIlIpirolidynyloI7H-pirolb[2,3-d]pirymidynI6-ylo)fenolu (VII, przykład 44, 1,69 g) oraz brombbctanu metylu (1,3 ml) w DMF (150 ml) chłodzi się do

175 327

0° i traktuje wodorkiem sodu (315 mg). Po 1 godzinie w 0° i 16 godz. w 25° produkt wyodrębnia się przez wylanie mieszaniny reakcyjnej do wody i ekstrakcję octanem etylu. Po oczyszczeniu chromatograficznym z elucją ecetonem/ohldroformem (8/92), połączeniu i zatężeniu odpowiednich frakcji, a następnie rekrystalizacji (etend1/ooten etylu) otrzymuje się związek tytułowy, t.t. 190-192°; NMR (CDCla, TMS) 7,38, 6,95, 4,68, 3,83, 3,64, 1,94 δ.

Przykład 127. Monrch1orowrdorek kwasu [4-(7-mety1r-2,4-di-1-pirrlidynyio7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-6-y1o)fenoksy]dctowegr (VII).

Mieszaninę estru metylowego kwasu [4-(7-mety1o-2,4-di-1-pirolidyny1o-7H-pπΌlr[2,3-d]pirymidyn-6-ylo)fenrksy]octowegr (przykład 126, 504 mg) w kwasie chlorowodorowym (6M, 45 ml) ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny. Po ochłodzeniu mieszaniny związek tytułowy wyodrębnia się przez odsączenie, t.t. 186-191°; NMR (CDCR TMS) 7,32, 6,98, 6,38,4,65, 3,87, 2,03 δ.

Przykład 128. N-hydroksy-N-metylo-4-(7-metylo-2,4-di-1-pirolidynylo-7H-piro1r[2,3-d]pirymidyn-6-ylo)fenoksyaoetemid (VII).

Zawiesinę kwasu [4-(7-mety1o-2,4-di-1-pirr1idyny1o-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-6y1d)fenoksy]octowego (VII, przykład 127, 458 mg) w chlorku metylenu (7 ml) traktuje się DMF (85 μΐ), następnie chłodzi do 0° i działa chlorkiem dksa1i1u (195 μΐ). Po 20 minutach dodaje się w 0° mieszaninę chlorowodorku N-metylohydroksyloaminy (516 mg) oraz trietyloaminy (1,1 ml) w THF (6 ml). Po 7 godz. w 25° mieszaninę zatęża się, a pozostałość rozdziela pomiędzy chlorek metylenu i wodny bufor o pH = 4. Po chrrmetrgreΓicznym oczyszczeniu surowego produktu z elucją chloroformem/metanolem/kwasem octowym (90/9/1), a następnie rekrystalizacji (chlorek metylenu/heksan) otrzymuje się związek tytułowy, t.t. 208-209°; NMR (CDCR TMS) 7,45-7,21, 6,72, 6,29, 4,69, 3,76, 3,63-3,56, 3,18, 1,96 δ; MS obl. dla C24H30N6O3 = 450,2379, znaleziono = 450,2376.

Przykład 129. Sól potasowa siarczanu 4-(7-mety1o-2,4-di-1-piro1idyny1d-7Hpiro1o[2,3-d]pirymidyn-6-y1o]fend1u (VII).

Zawiesinę 4-(7-mety1d-2,4-di-1-piro1idynylo-7H-piroio[2,3-d]pirymidyn-6-yld)feno1u (VII, przykład 54, 517 mg) oraz dicykloheksylokarbodiimidu (3,28 g) w pirydynie (9,5 ml) traktuje się mieszaniną wodorosiarczanu tetrabutyloamoniowego (”,0 g) w pirydynie (2,0 ml). Mieszaninę miesza się przez 1 godz. w 25° oraz 1 godz. w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Dodanie metanolu (35 ml) oraz nasyconego metanolowego węglanu potasu (20 ml) prowadzi do oddzielenia substancji stałej. Produkt wyodrębnia się przez odsączenie i oczyszcza dalej metodą chromatografii z odwróconą fazą -Cis na żelu krzemionkowym, metanol/woda (60/40). Otrzymuje się związek tytułowy, t.t. 275° (rozkład); MS (M+H) stwierdzono dla 482, M+K stwierdzono dla 520.

Przykład 130. Dietyld-[2-[4-(7-metylo-2,4-di-1-pirolidynylo-7H-pirdld[2,3-d]pirymidyn-6-ylo)fenoksy]etylo]amina (Vll). ,

Mieszaninę 4-(7-mety1d-2,4-di-1-pirr1idyny1r-7H-pπΌlo[2,3-d]pirymidyn-6-yło)fenolu (VII, przykład 44, 364 mg), wodnego roztworu wodorotlenku potasu (50%, 7 ml), THF (5 ml), wodorosiarczanu tetraOutyioamrniowego (170 mg) oraz chlorowodorku chlorku 2-dietyloeminoety1u (521 mg) energicznie miesza się w 25° przez 4,5 godz. oraz w temperaturze wrzenia pod chl^d:n^^^ zwrotną przez 16 godzin. Produkt - wolną zasadę wyodrębnia się przez ekstrakcję chloroformem oraz oczyszczenie chromatograficzne z elucją metanoiem/oh1orol'zrmem (5/95). Odpowiednie frakcje łączy się i zatęża otrzymując związek tytułowy, MS (wolna zasada) obl. dla C27H28N6O+H - 463,3158, znaleziono = 463,3158; NMR (CDCR TMS) 7,40, 6,96, 6,37, 4,53, 3,87-3,50, 3,42, 3,21, 1,95, 1,44 δ.

Wolną zasadę przeprowadza się w só1-mrnoohlord wodorek za pomocą nadmiaru kwasu chlorowodorowego w metanolu. Po rekrystalizacji z acetonu/heksanu uzyskuje się sól związku tytułowego, t.t. 205-208°.

Przykład 131. N,N-dimety1osu1famri1owe pochodna 4-(7-mety1d-2,4-di-1-pird1idynylo-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-6-y1o)fenr1u (VII).

Mieszaninę 4-(7-mety1d-2,4-di-1-pirolidynylo-7H-pπΌlo[2,3-d]pirymidyn-6-ylo)fendlu (VII, przykład 44, 325 mg), 144 mg chlorku N,N-dimety1osu1femoi1u, 32 μ1 7N wodnego roztworu wodorotlenku sodu oraz 3 mg bromku tetrabutyloamoniowego w 4 ml benzenu mie44

175 327 sza się w 25° przez 5 minut, po czym ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Po ochłodzeniu mieszaninę rozdziela się pomiędzy benzen i wodę (pH 8-9) i odparowuje fazę organiczną. Rekrystalizacja stałej pozostałości z acetonu/heksanu daje związek tytułowy, t.t. 186-188°; NMR (CDCh, TMS) 7,47, 7,32, 6,42, 3,79, 3,64, 3,01, 1,95 δ.

Przykład -32. Eter 2-{2-[2-(2-metoksy)etoksy]etoksy} etylowy 4-(7-metylo-2,4di-1 -pirolidynylo-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-6-ylo]-fenolu (VII).

Mieszaninę dyspersji wodorku sodu (60%, 1,06 g) oraz 4-(7-metylo-2,4-di-1pirolidynylo-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-6-ylo]fenolu (VII, przykład 44, 910 mg) w DMF (5 ml) miesza się w 25° przez 45 minut oraz w 60° przez 15 minut. Mieszaninę chłodzi się do 25° i traktuje mieszaniną monotoluenosulfonianu eteru monometylowego glikolu trietylenowego (1,01 g) w DMF (3 ml). Otrzymana mieszaninę miesza się przez 1 godz. w 25° i przez 3 godz. w 60°. Po ochłodzeniu usuwa się większość DMF, a produkt wyodrębnia się przez ekstrakcję octanem etylu/wodą. Warstwę organiczna suszy się i zatęża. Po chromatograficznym oczyszczeniu na krzemionce z elucją acetonem/chloroformem (10/90) z następną rekrystalizacją (octan etylu/heksan) otrzymuje się związek tytułowy, t.t. 88-89°.

Przykład 133. Eter 1-(2-imidazol-1-ilo)etylowy 4-(7-metylo-2,4-di-1-pirolidynylo-7H-pirolo [2,3 -d]pirymidyn-6-ylo] fenolu (VII).

Energicznie mieszaną mieszaninę 4-(7-metylo-2,4-di-1-pirolidynylo-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-6-ylo]fenołu (VII, przykład 44, 3,17 g), 1,2-dibromoetanu (26,3 g), wodnego roztworu wodorotlenku sodu (50%, 20 g) oraz wodorosiarczanu tetrabutyloamoniowego (-00 mg) w THF (25 ml) ogrzewa się w 50° przez 1,5 godz. Po ochłodzeniu i ekstrakcji mieszaniny reakcyjnej chlorkiem metylenu otrzymuje się eter 2-bromo-1-etyiowy produktu z przykładu 44. Mieszaninę 330 mg pośredniego eteru bromoetylowego, 960 mg imidazolu oraz 50 mg jodku sodu w 10 ml toluenu ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 48 godzin. Ekstrakcja ochłodzonej mieszaniny chlorkiem metylenu/wodą i zatężenie daje związek tytułowy, MS (wolna zasada) obl. C26H31O7 = 457,2590, znaleziono = 457,2597.

W wyniku potraktowania tego materiału jednym równoważnikiem kwasu chlorowodorowego w metanolu otrzymuje się sól związku tytułowego, t.t. 132-140°.

Przykład -34. Karbaminian 4-(7-metylo-2,4-di-1-pirolidynyło-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-6-ylo)fenylo-N,N-dimetylu (VII).

Mieszaninę wodorku sodu (60%, 1,13 g) w bezwodnym dimetyloformamidzie (40 ml) oziębia się w łaźni lodowej i traktuje 4-(7-metylo-2,4-di---pirolidynylo-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-6-ylo)fenolem (VII, przykład 44, 2,00 g). Po 2 godz. w 25° i 20 minutach w 60° mieszaninę chłodzi się do 25° i zadaje 1,27 ml chlorku dimetylokarbamylu. Po 3,5 godz. w 25° produkt wyodrębnia się przez ekstrakcję octanem etylu. W wyniku chromatografii na krzemionce z elucją metanolem/chloroformem (2/98), a następnie rekrystalizacji produktu z octanu etylu otrzymuje się związek tytułowy, t.t. 194-195°; NMR 7,45-7,43, 7,17-7,14, 6,39, 3,90-3,71, 3,67, 3,55-3,21, 3,12, 3,03, 2,04-1,92 δ; MS obl, dla C24Ή3oN6O- =434,2430, znaleziono = 434,2440.

Przykłady 135-137.

Postępując zgodnie z ogólnym sposobem z przykładu 42, wprowadzając nieznaczne' zmiany, ale wychodząc w każdym przypadku z 4-metyloamino-2,6-di-1-pirolidynopirymidyny (V, przykład 3) oraz z odpowiedniego aa-bromoketonu (VI) wytworzono następujące związki tytułowe przykładów 135-137.

Przykład 135. Ester etylowy kwasu 4-(7-metyio-2,4-bis-pirolidyn-7-yio-7Ήpirolo [2,3 -d]pirymidyn-6-ylo)benzoesowego (VII).

t.t. -95-200°; NMR 8,08-8,05, 7,55-7,52, 6,54, 4,43-4,36, 3,91-3,75, 3,72, 3,69-3,52, 2,00-1,92, 1,43-1,39 δ.

Przykład 136. 6-(4-bromofenylo)-7-metylo-2,4-di-1-pirolidynylo-7H-pirolo[2,3d]pirymidynę oraz sól: metanosulfonian.

Wolna zasada, t.t. 238-239°; NMR 7,55-7,48, 7,36-7,3-, 6,42, 3,75-3,82, 3,66, 3,663,58, 2,01-1,90. Metanosulfonian, t.t. 244-246°.

175 327

Przykład 137. 4-(7-metylQ-2,4-bis-pirolidyn-1-ylo-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-6ylojbenzonitryl (VII).

t.t. 265-266°; NMR 7,68-7,63, 7,58-7,52, 6,55, 3,83-3,75, 3,72, 3,66-3,58, 2,06-1,90 δ.

Przykład 138. 7-metylo-2,4-bispπΌlidyn-1-ylQ-6-[4-(1H-tetrazol-5-ilo)-fenylo]TH-pirolo^S-djpirynndyna (VII).

Mieszaninę 4-(7-meeylo-2,4-bis-piiOHdyri-11-'lo-77-I-pircdo o 2,3- Ίρ prym idyn-6-y lo)benzonitrylu (przykład 137, 219 mg), 166 mg chlorowodorku trietyloaminy oraz 153 mg azydku sodu w 9 ml N-metylopirolidyny ogrzewa się w 150° przez 4 godziny, a następnie miesza w 20-25° przez noc. Mieszaninę destyluje się (0,9 mm Hg, 50°) w celu usunięcia rozpuszczalnika. Otrzymaną substancję stałą rozpuszcza się w 150 ml solanki i 200 ml chloroformu. Fazy rozdziela się i fazę wodną ekstrahuje się 5 porcjami chloroformu. Połączone ekstrakty organiczne suszy się nad siarczanem sodu i zatęża. Koncentrat poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym eluując 15-20% metanolem nasyconym amoniakiem - dichlorometanem. Odpowiednie frakcje łączy się i zatęża otrzymując związek tytułowy, t.t. 289-291°; NMR 7,96-7,93, 7,64-7,61, 6,56, 3,70-3,45, 3,45-3,23, 1,92-1,62 δ; MS obl. dla C22H25N9+H = 416,2311, znaleziono = 416,2322.

Przykład 139. 4-(7-metyIo-2,4-bis-pirolidyn(1(ylQ(7H-pirolQ[2,3(d]pirymidyn-6ylo)benzamid (VII).

Zawiesinę mieszaniny 6-(4-bromofenylo)-7-metylO(2,4(di-pirolidynyIo-7H-pirQlo[2,3-d]pirymidyny (przykład 136, 205 mg) w 4,0 ml bezwodnego tetrahydrofuranu oziębia się na łaźni suchy lód - aceton i traktuje 0,55 ml 1,38M mieszaniny t-butylolitu w pentanie, a następnie 0,12 ml izocyjanianu trimetylosililu. Mieszaninę miesza się przez 10 min., podgrzewa do 20-25° i miesza przez 30 min. Wylewa się mieszaninę do wody, rozcieńcza solanką i ekstrahuje octanem etylu. Połączone ekstrakty organiczne suszy się i zatęża uzyskując substancję stałą, którą poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym (elucja: 3% metanol nasycony amoniakiem - dichlorometan). Otrzymuje się związek tytułowy, o t.t. 175-180°.

W wyniku potraktowania wolnej zasady nadmiarem kwasu chlorowodorowego uzyskuje się sól związku tytułowego, t.t. 275-278°; NMR 8,03, 7,92-7,89, 7,60-7,58, 7,38, 6,83, 3,72-3,34, 2,10-1,80; MS obl. dla C22H26N = 390,2168, znaleziono = 390,2172.

Przykład 140. Kwas 4-(7-metylQ(2,4-biS(picolidyn-1(ylQ-7H-pirolo[2,3(d]pirymidyn-ó-ylo^enzoesowy. .

Zawiesinę estru etylowego kwasu 4((7-metylQ(2,4-bis-pirolidyn-1-yIQ(7H-pirQlo[2,3-d]pirymidyn-6(ylo)benzoesowego (przykład 135, 2,04 g) w etanolu (95%, 80 ml) traktuje się 240 ml 0,1N wolnej mieszaniny wodorotlenku potasowego. Mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotnią przez dwa dni, po czym częściowo zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną mieszaninę wylewa się do 300 ml 5% wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego i ekstrahuje 5 porcjami chloroformu. Połączone ekstrakty organiczne suszy się i zatęża, a koncentrat poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując metanolem/chloroformem/kwasem octowym (5/94/1). Otrzymuje się związek tytułowy, t.t. 290-295°.

Zawiesinę 150 mg powyższego wolnego kwasu w 4 ml tetrahydrofuranu traktuje się 3,8 ml 0,1N mieszaniny wodorotlenku potasowego, a następnie 1 ml metanolu. Mieszaninę ogrzewa się przez 1 godz. w 50°C, a następnie dodaje dodatkowe 3,8 ml (0,38 mmola) 0,1N mieszaniny wodorotlenku potasowego. Mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i poddaje chromatografii z odwróconą fazą na żelu krzemionkowym eluując metanolem i wodą (75/25). Odpowiednie frakcje łączy się i zatęża. Koncentrat umieszcza się w wodzie i liofilizuje otrzymując sól potasową związku tytułowego, t.t. > 320, NMR (DMSO) 7,95-7,92, 7,54-7,51, 6,61, 4,42-3,44, 2,10-1,82 δ; MS obl. dla C22H24N5O2K = 430,1645, znaleziono = 430,1668.

Przykład 141. Sól amonowa kwasu 2([4-(7-metylo-2,4-bis-pirQlidyn-1-ylQ(7Hpirolo[2,3-d]pirymidyn(6-ylQ)benzoilQamino)etanosulfonowego (VII).

Zawiesinę kwasu 4((7-metylo-2,4-biS(plrolldyn-1 (ylQ-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-6ylo^enzoesowego (przykład 140, 253 mg) w 5 ml DMF traktuje się 83 mg N-hydroksysukcynimidu, 0,11 ml diizopropylokarbodiimidu oraz 10 mg dimetyloaminopiry46

175 327 dyny. Po 18 godz. w 20-25° i przesączeniu otrzymuje się 300 mg pośredniego estru Ń-hydroksysukcynimidowego.

Zawiesinę 249 mg pośredniego estru Ń-hydroksysukcynimidowego w 50 ml THF podgrzewa się trochę aż substancja stała przejdzie do mieszaniny, a następnie traktuje się 662 mg tauryny w 5,2 ml 1,0Ń wodnego roztworu wodorotlenku sodowego, a następnie 5 ml wody. Mieszaninę miesza się przez 2 godziny i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość rozpuszcza się w wodzie i traktuje 5% wodnym roztworem kwasu chlorowodorowego. Wartość pH mieszaniny doprowadza się do 4. Warstwy rozdziela się i w końcu warstwę wodną ekstrahuje się chloroformem. Połączone ekstrakty organiczne suszy się i zatęża uzyskując 621 mg substancji stałej, którą poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym (eluując 15-20% metanolem nasyconym amoniakiem - dichlorometanem). Otrzymuje się związek tytułowy, t.t. 185-190°; ŃMR (DMSO) 8,63-8,51, 7,86-7,84, 7,68-7,65, 7,36, 7,19, 7,02, 6,74, 3,88-3,26, 2,79-2,64, 2,13-1,80 δ; MS obl. dla C24H30Ń6O4S+H = 499,2127, znaleziono = 499,2143.

Przykład 142. 4-(7-metyly-2,4-bis-pirolidyn-1-yly-7H-plrylo[2,3-d]pirymidyn-6ylo)-Ń-(1H-totrazol-5-ilo)benoαmid (VII).

Mieszaninę 247 mg estru Ń-hydroksysukcyeimidywegy z przykładu 141 w 50 ml dimetyloformamidu traktuje się 110 mg 5-αminotetraoylu, a następnie 71 mg dimetyloaminopirydyny. Miesza się mieszaninę przez 3 godziny, po czym ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1 godz. Usuwa się dimetyloformamid pod' zmniejszonym ciśnieniem otrzymując ciało stałe, które rozpuszcza się w chloroformie za pomocą niowiolkioj ilości metanolu. Otrzymaną, mieszaninę przemywa się solanką. Warstwę wodną ekstrahuje się sześcioma porcjami chloroformu. Połączone ekstrakty organiczne suszy się i sączy. Substancje stałe przemywa się dimetyloformamidem. Przesącz zatęża się otrzymując pomarańczową substancję stałą, którą poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym (eluując 15-20% metanolem nasyconym amoniakiem - dichlorometanem). Produktem jest związek tytułowy, t.t. > 310°; ŃMR (DMSO) 8,15-8,12, 7,76-7,73, 7,24, 6,77, 3,89-3,60, 3,60-3,46, 2,07-1,80 δ; MS obl. dla C23H26Ń10O = 459,2369, znaleziono = 459,2374.

Przykład 143. 4-/7-motyly-2,5-di-1-pIrylidynylo-7H-pIrylo[2,3-d]pirymidyn-6ylofenyloamina (VII).

Postępując zgodnie z ogólnym sposobem z przykładu 42, wprowadzając nieznaczne zmiany, ale stosując bromek 4-benoyloksykarbyeyloamieofonacylu (VI) otrzymuje się benzyloksykarbonylową pochodną związku tytułowego. Mieszaninę zawierającą 253 mg tej pochodnej oraz 67,8 mg 10% palladu na węglu w 5 ml dimetyloformamidu poddaje się uwodornieniu pod ciśeioniom 50 psi przez 2 godz. Mieszaninę sączy się przez celit i dokładnie przemywa dimetyloformamidem, metanolem, chloroformem oraz dichlorometanem. Przesącz częściowo zatęża się, wylewa do wody i ekstrahuje trzema porcjami octanu etylu/heksanu (1/1). Połączone ekstrakty organiczne suszy się i zatęża otrzymując substancję stałą, którą poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym eluując metanolem/chloroformem (3/97). Odpowiednie frakcje łączy się i zatęża uzyskując związek tytułowy, t.t. 235-237°; ŃMR, 7,26-7,24, 6,74-6,70, 6,31, 3,90-3,50, 1,88-2,07, 3,89-3,60, 3,60-3,46, 2,07-1,80 δ; MS obl. dla C21H126Ń6 = 362,2219, znaleziono = 362,2213.

Wolną zasadę przeprowadza się w sól - dichlorywodyrok za pomocą nadmiaru kwasu chlorowodorowego w metanolu. Rekrystalizacja z metanolu/octanu etylu daje sól związku tytułowego, t.t. 205-207°; ŃMR, 7,51-7,49, 7,31-7,29, 6,42, 4,28-3,55, 2,28-1,80 δ; MS obl. dla C21H26Ń6 = 362,2219, znaleziono = 362,2223.

Przykład 144. Ń-[4-(7-motylo-2,5-bis-pIrolidyn-1-ylo-7H-pirolo[2,3-d]pIrymidyn-6-ylo)fenylo]-motanosulfynαmid (VII).

Mieszaninę 4-(7-metylo-2,4-di-1-pirylidynylo-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-6-ylo)fonyloaminy (przykład 143, 103 mg) w 30 ml pirydyny oziębia się na łaźni wodno-lodowej i traktuje się 24 μΐ chlorku metanosulfonylu. Mieszaninę podgrzewa się do 20-25° i miesza przez 2 dni. Dodaje się dodatkową porcję 24 μΐ chlorku metanosulfonylu i miesza mloszαeiee przez dalsze 3 godziny. Wylewa się mieszaninę do wody i ekstrahuje trzema porcjami dichlorometanu. Połączone ekstrakty organiczne suszy się i zatęża otrzymując substancję stałą, któ375 327 rą poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym eluując metatolem/chloroformem (7/90). Uzyskany żądany produkt rekrystalizuje się z gorącego acetonitrylu otrzymując związek tytułowy, t.t. 248-250°; NMR, 7,76-7,43l 7,27-8,94l 6,72, 6,40, 5,88l 5,67-5,55, 3,05, 8,01-3,92 δ.

Przykład 345. 4-(7-mntylo-2.4-di-1-pirdlidyφyld-7H-pirolo[2,5-d]pirymidyφ-6yld)fnφyloameφo bis(metaΦosulfdΦamiS- (VII).

Mieszaninę 7-(7-mntyld-9,7-Si-3-pirolidynyld-8H-pirolo[2,3-d]pirymiSyn-6-ylo-fenyloaminy (przykład 345, 206 mg) w 40 ml dichlorometanu chłodzi się na łaźni wodno-lodowej i traktuje 0,35 ml trietyloaminy, a następnie 0,05 ml chlorku metatosulfonylu. Dodaje się kolejno trzy dodatkowe porcje chlorku metaφdtulfdnylu: 0,02 ml, 0,01 ml i 0,01 ml przez następną godzinę. Mieszaninę wylewa się do wody, traktuje wodnym nasyconym wodorowęglanem sodu i ekstrahuje trzema porcjami dichlorometanu. Połączone ekstrakty organiczne suszy się i zatęża otrzymując substancję stałą, którą łączy się z uprzednio wyodrębnionym materiałem (z serii 50 mg) i poddaje chromatografii na krzemionce eluując metatolem/chloroformem (3/97). Uzyskany żądany materiał rekrystalizuje się z gorącego acetotitrylu otrzymując związek tytułowy, t.t. 944-278^oC; NMR, 7,49-7,77, 7,35-7,28, 6,42, 3,783,69, 3,64, 5,48-3,59, 5,56, ^,^^^5_S^85 δ.

Przykład 146. [4-(7-metylo-9,7-bes-oerdledyφ-3-ylo-7H-pirdlo[2,5-d]pirymedyφ6-ylo)fenylo]guatidyta (VII).

Mieszaninę 4-(7-mntylo-9,7-di-1-pirdlidyφylo-7H-pirolo[2,3-S]pirymldyφ-6-ylo-fnΦyloaminy (przykład 143, 247 mg) w 50 ml dichlorometanu traktuje się 275 mg tioφdwęglanu di2-pirydylu. Miesza się mieszaninę przez 3 godz., wylewa do wody i ekstrahuje trzema porcjami dichlorometanu. Połączone ekstrakty organiczne suszy się i zatęża otrzymując substancję stałą, którą rozpuszcza się w 50 ml dichlorometanu. Następnie do mieszaniny wprowadza się za pomocą bełkotki przez około 5 minut amoniak.

Mieszaninę odstawia się na 1 dzień, a następnie umieszcza w zamrażaltiku i pozostawia na 2 dni. Mieszaninę sączy się otrzymując pośredni tiomocznik odpowiadający wyjściowej amiφee, t.t. 990-225°; NMR, 9,73, 7,43, 6,44, 3,75-5,49, 5,57, 3,40-5,59, 3,93-1,75 δ; MS M+ stwierdzono dla 423.

Zawiesinę 1,03 g powyższego pośredniego tiomocznika w 200 ml acetonitrylu ogrzewa się do 40° i traktuje 0,36 ml jodku metylu. Miesza się mieszaninę przez 2 godz., po czym temperatura wzrasta do 50°. Mieszaninę miesza się przez noc. Temperatura wzrasta do 70° i dodaje się dodatkowe 0,08 ml jodku metylu. Miesza się mieszaninę przez 1,5 godz. i traktuje 0,04 ml jodku metylu. W końcu po mieszaniu przez 2 godz. dodaje się 0,02 ml (0,32 mmola) jodku metylu. Miesza się menszaφeφę przez 1 godz., chłodzi, sączy i uzyskuje 183 mg nieprzereagowatego materiału wyjściowego. Przesącz zatęża się i poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym eluując metanolem/chloroformem (5/95). Otrzymuje się żądaną substancję, która ciągle zawiera nieco zanieczyszczeń. Substancję tę ponownie poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym eluując metanolem/chloroformem (2/98) i uzyskując odpowiedni mntyldizotlomoczφek, t.t. 95-98°; NMR, 7,43-7,70, 6,99-6,97, 6,39, 3,81-5,77, 3,67, 3,653,60, 1,28-8-22 2.

Mieszaninę 313 mg powyższego tiomocznika w 32 ml t-butanolu traktuje się amoniakiem przez 25 minut. Mieszaninę ogrzewa się w zamkniętej rurze w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez noc. Następnie mieszaninę traktuje się drugi raz amoniakiem przez 15 minut, i ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez dodatkowe 7 godzin Wprowadza się przez 10 minut za pomocą bełkotki amoniak trzeci raz i ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 27 godziny. Mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, rozcieńcza chloroformem i wodą. Traktuje się mieszaninę wodnym roztworem wodorotlenku sodu (5% aż pH osiągnie w przybliżeniu wartość 3 3). Warstwy rozdziela się, a wodną ponownie ekstrahuje dwoma porcjami chloroformu. Połączone ekstrakty organiczne suszy się i zatęża uzyskując substancję stałą, którą poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym (elucja: 30% metanol nasycony amoniakiem,/dichlorometan). Otrzymuje się związek tytułowy, NMR (DMSO), 7,97-7l25, 6l81-6,79l 6,27, 3,89-3,53, 3,46, 3.43-5,99, 3,90-1,67 δ; MS obl. dla C-^^+H = 704,2535, znaleziono = 405,2511.

175 327

Przykład 147. Bromowodorek 4,4'-/2,4-di-1-pπΌłidynylo-7H-piroło[2,3-d]pirymidyno-6,7-diylo]bis-fenolu (VII - sól).

Postępując zgodnie z ogólnym sposobem z przykładu 45, wprowadzając nieznaczne zmiany, ale wychodząc z 6,7-bis-/4-metoksyfenyło/2,4-di-1-pirohdynyło-7H-piroło[2,3-d]pirymidyny (VII, przykład 68, 500 mg) otrzymuje się związek tytułowy, t.t. 298-300°C; NMR (DMSO-dć, TMS) 7,10-6,66, 4,10, 3,40 i 2,15-1,85 δ; Ms (m/z) M+ stwierdzono dla 441, 2-63, inne jony zaobserwowano dla m/z 413, 399, 384, 371, 358, 343, 302, 265 i 220.

Przykład 148. Dimetcnosułfonicn 5,6-bis-,^/4-metoksyfenyio/-7-metylo-2,4-di-1pirohdynylo-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyny (VII - sól).

Postępując zgodnie z ogólnym sposobem z przykładu 30, wprowadzając nieznaczne zmiany, ale wychodząc z 5,6-bis(metoksyfenylo)-7-metylo-2,4-di-1-piperazynylo-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyny (VII, przykład 69, 0,305 g) otrzymuje się związek tytułowy, t.t. 202-205°; NMR (metanol-d4, TMS) 7,11, 6,88, 4,11, 3,79, 3,77, 3,53, 3,39, 2,91 i 2,69 δ; IR (olej mineralny) 3472, 3013, -612, -590, -584, -575, -555, -544, -5-8, -494, -443, -42-, -290, 1273, -250, 1221, 1211, -179, 1-5-, -04-, 772 cm⁴; MS (m/z) obl. = 513,2852, znaleziono = 513,2847.

Claims (12)

1. Dwupierścieniowe heterocykliczne aminy o wzorze (XXX)

W, oznacza -N=;

W₃ oznacza -N=;

W₅ oznacza -CR5-; w którym R5 oznacza (A) -H, (B) C, alkil ewentualnie podstawiony 1 R₅1 gdzie R5 j oznacza (1) -F, -Ci, -Br, (2) O-R5 2, gdzie R5 2 oznacza (a) -H (b) C,-C₄ alkil, (C) -(CH₂)n^ ewentualnie podstawiony 1 R^.„ gdzie R5- ma wyżej podane znaczenie, a n₃ oznacza O, (D) -CH=N-OH, (E) -C=N, i w którym to wzorze R21 oznacza (A) C alkil i w którym to wzorze R2.2 oznacza (A) C2 alkil ewentualnie podstawiony 1 (1) -OH, lub R2_1 i R2.2 wzięte razem z przyłączonym atomem azotu tworzą heterocykliczny pierścień wybrany z grupy obejmującej (A) 1-pirolidynyl ewentualnie podstawiony przy węglu 1 R_{2 3}, gdzie R2 3 oznacza (1)-NH2, (B) 1-morfolinyl, (C) 1-p.iperazynyl ewentualnie podstawiony w pozycji 4- przez R25, gdzie R2.5 oznacza (1) (1) C1-C₃ alkil ewentualnie podstawiony 1 albo 2 grupami -OH, (2) C_rC₃ alkilokarbonyl, (3) -CH2-CO-O'K⁺, (D) - -imidazolil (E) l-riomorrolinyl i w którym to wzorze R4- ma takie samo znaczenie jak ale może być taki sam lub różny od R2-;

i w którym to wzorze R42 ma takie samo znaczenie jak R2.2, ale może być taki sam lub różny od R2.2

175 327 i w którym to wzorze oznacza:

(A) -H;

(B) -φ ewentualnie podstawiony 1-3 grupą wybraną spośród:

(1) -OH (2) C_rC₄-alkilu (3) C₁-alkoksylu, (4) -F, -Cl, -Br, (5) -ON, (6) -NH₂, (7) -O-(CH₂)₂-O-(CH₂)₂-O-(CH₂)₂-CH3, (8) -O-S02-N(CH₃)2, (9) -O-C0-N(CH₃)2, (10) -O-CO-NH,, (11) -CO-O-C₂H₅, (12) -O-SO3K+, (13) -COOK+, (14) -N(SO.-CH_:)_;, (15) -NH(SO₂-CH₃), (16) -O-CH2-CO-OCH3, (17) -5-tetrazolilu, (18) -CO-NH-[5-tetrazolilu], (19) -CO-NH-CH2-CH₂-SO/NH4⁺, (20) -NH-C(=NH)-NH2, (21) -O-CH₂-CH₂-[imidazolilu], (22) -O-CH2-CO-N(CH3)OH, (23) -O-CH2-COOH, .

(24) -O-CH2-CH2-N(C2H₅)2, (25) -pirolidynylometylu, (26) -COOH, (C) 2-pirydynyl;

i w którym to wzorze R7 oznacza:

(A) -H, (B) C 1-C4-alkil ewentualnie podstawiony jedną grupą wybraną spośród:

(1) -φ ewentualnie podstawiony jedną grupa-OH, (2) -SO2-OH, (3) -OH, (4) -S-CO-CH3, (5) -O-CO-CH3, (6) -SH, (7) -morfolinylu, (8) -piperazynylu, (9) -4-metylopiperazynylu, (10) -3,4,5-trimetylopiperazynylu, (11) -3,5-dimetylopiperazynylu, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.

2. Dwupierścieniowa amina o wzorze (XXX) według zastrz. 1, w którym R5 oznacza -H, -CH3, fenyl (-φ) oraz 4-hydroksyfenyl.

3. Dwupierścieniowa amina o wzorze (XXX) według zastrz. 1, w którym R2- oraz Rj-? wzięte razem z przyłączonym atomem azotu tworzą 1-pirolidynyl, 1-piperazynyl, 1tiomorfolinyl oraz 4-metylopiperazyn -1-ylo.

4. Dwupierścieniowa amina o wzorze (XXX) według zastrz. 3, w którym R2.1 i R_;. oznaczają 1-pirolidynyl i 1-piperazynyl.

175 327

5. Dwupierścieniowa amina o wzorze (XXX) według zastrz. 1, w którym R- oraz R,.wzięte razem z przyłączonym atomem azotu tworzą 1-pirolidynyl, 1-piperazynyl, 1-tiomorfolinyl i 4-metylopiperazyn-1-yl.

6. Dwupierścieniowa amina o wzorze (XXX) według zastrz. 5, w którym R₄_- i R.,.·, oznaczają 1-pirolidynyl i 1-piperazynyl.

7. Dwupierścieniowa amina o wzorze (XXX) według zastrz. 1, w którym R₆ oznacza -H, fenyl (-φ) oraz 4-hydroksyfenyl.

8. Dwupierścieniowa amina o wzorze (XXX) według zastrz. 1, w którym R₇ oznacza -H, -CH₃, 2-(1-morfolmylo)etyl i 2-(1-piperazynylo)etyl.

9. Dwupierścieniowa amina o wzorze (XXX) według zastrz. 1, w którym farmaceutycznie dopuszczalne sole oznaczają sole kwasu chlorowodorowego, bromowodorowego, metanosulfonowego, siarkowego, fosforowego, azotowego, benzoesowego, cytrynowego, winowego, fumarowego, maleinowego, kwasu o wzorze CH₃-(CH₂)_n-COOH, gdzie n oznacza 0 do 4, kwasu o wzorze HOOC-(CH₂)_n-COOH, gdzie n ma wyżej podane znaczenie.

10. Dwupierścieniowa amina o wzorze (XXX) według zastrz. 1, którą jest amina wybrana z grupy obejmującej

6-fenylo-2,4-di-(1-pirolidynylo)-7-metylo-7H-pirolo[2,3-d]pirymidynę,

6- fenylo-7-n-propylo-2,4-di-(1-pirolidynylo)-7H-pirolo[2,3-d]pirymidynę,

7- metylo-2,4-di-[N-metylo-Ń-(2-hydroksy)etylo]-6-fenylo-7H-pirolo[2,3-d]pirymidynę,

2-[6-fenylo-2,4-di-1-pirolidynylo-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-7-ylo]etanol,

2-[6-fenylo-2,4-di-1-pirolidynylo-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-7-ylo]etyl,

1- tiooctan 2-[6-fenylo-2,4-di-1-pirolidynylo-7H-pirolo[2,3-d]pnymidyn-7-ylo]-S-etylu,

2- [6-fenylo-2,4-di-1-pirolidynylo-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-7-ylo]etanotiol, octan 2-[6-fenylo-2,4-di-1 -pirolidynylo-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-7-ylo]etylu, 7-tert-butylo-6-fenylo-2,4-di-1-pirolidynylo-7H-pirolo[2,3-d]pirymidynę,

6- fenylo-2,4-di-1-pirolidynylo-7H-pirolo[2,3-d]pirymidynę

7- teir^-^l^i^u;^4l^--^--(^-mt^tc^^s;^^^^:^i^;^4o)-^2,4-di-1-piiOlidy^r^4l3-7H-^itr3lo[2,3-d]pirymidynę,

6-(4-hydroksyfenylo)-2,4-di-1-pirolidynylo-7H-pirolo[2,3-d]pirymidynę,

6- (4-metoksyfenylo)-2,4-di-1-pirolidynylo-7H-pirolo[2,3-d]pirymidynę,

7- metylo-6-fenylo-2,4-di-1-tiomorfolinylo-7H-pirolo[2,3-d]pirymidynę,

6- fenylo-7-[2-(1-piperazynylo)etylo]-2,4-di-1-pirolidynylo-7H-pirolo[2,3-d]pirymidynę,

7- [2-(1-morfolinylo)etylo]-6-fenylo-2,4-di-1 -pirolidynylo-7H-pirolo[2,3-d]pirymidynę,

7-[2-(1-(4-metylo)piperazynylo)etylo]-6-fnnylo-2,4-di-1-pirolidynylo-7H-pirolo[2,3-d]pirymidynę,

2-[6-(4-metoksyfenylo)-2,4-di-1-pirolidynylo-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-7-ylo]etanol,

2-[6-(4-hydroksyfenylo)-2,4-di-1-pirolidynylo-7II-pitOlo[2,3-d]pirymidyn-7-ylo]etanol,

7-metylo-6-fenylo-2,4-di-1-pirolidynylo-7H-pirolo[2,3-d]pirymidynę,

6- fenylo-7-fenylometylo-2,4-di-1-pirolidynylo-7H-pirolo[2,3-d]pirymidynę,

6.7- difenylo-2,4-di-1-pirolidynylo-7H-pirolo[2,3-d]pirymidynę,

7- metylo-2,4-di-4-morfolinylo-6-fenylo-7H-pirolo[2,3-d]pirymidynę,

1,1 ’-(7-metylo-6-fenylo-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyno-2,4-diylo)bis-3,4-pirolidynodiol,

7-metylo-6-fenylo-2,4-di-1-piperazynylo-7H-pirolo[2,3-d]pirymidynę,

3,3’-[(7-metylo-6-fenylo-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyno-2,4-diylo)di-1,4-piperazynodiylo]bis-1,2-propanodiol, ester dietylowy kwasu 4,4’-(7-metylo-6-fenylo-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyno-2,4-diylo)bis-1 -piperazynooctowego, kwas 4,4’-(7-metylo-6-fenylo-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyno-2,4-diylo)bis-1-piperazynooctowy

5.7- dimetylo-6-fenylo-2,4-di-1-pnOlidynylo-7H-pirolo[2,3-d]pirymidynę,

6- (4-metoksyfenylo)-7-metylo-2,4-di-1-pirolidynylo-7H-pirolo[2,3-d]pirymidynę,

4-(7-metylo-2,4-di-1-pirolidynylo-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-6-ylo)fenol,

7- metylo-6-(4-nuorofenylo)-2,4-di-1-pirolidynylo-7ri-pirolo[2,3-d]pirymidynę,

2,6-bis( 1,1 -dimetyloetylo)-4-(7 -metylo-2,4-di-1 -pirolidynylo-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-6-ylo)fenol,

175 327

2.6- b:^!s(1-metyloetylo)-4-(7-met^lo-2,4-di-1-^i:^(^]^:^<^;y^^^]^(^-7]^-^]^ii^(^]^(^[;2,3-d]pirymidyn-6-ylo)fenol,

2.6- dimetylo-4-(7-metylo-2,4-di-1-pirolidynylo-7H-pπΌlo[2,3-d]pirymidyQ-6-ylo)feQol,

5- (7-metylo-2,4-di-1 -pirolidynylo-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-6-ylo) 1,2,3trimetoksybenzen,

6- [2-(4-metoksyfenylo)etylo]-7-metylo-2,4-di-1-pirolidynylo-7H-pirolo[2,3-d]pirymidynę,

5.6- bis(4-chlorofenylo)-7-metylo-2,4-di-1-pirolid^;^]^^-7]H-j^^:^(^^o[2,3-d]pirymidynę,

5.6- bis(4-metoksyfenylo)-7-metylo-2,4-di-1-pirolidynylo-7H-pirolo[2,3-d]pirymidynę, 4,4’-(7-metylo^^,4-di-1-pirolidynylo-7H-^^]^(^^(^[[^,;^^d]^^iry^:^<^^<^^^,i^-^(^^:ylo)bis-fenol,

6.7- bis (4-metoksyfenylo)-2,4-di-1 -pirolidyiyloLH-piroloP^-djpirymidynę, 4,4’-(2,4-di-1-pirolidynylo-7H-pirolo[2,3-d]piry^:^i^^<^^^,7-^^^^]^o)bis-fenol,

5.6- bis (4-metoksyfenylo)-7-metylo-2,4-di-1-piperazynylo-7H-^irolo[2,3-d]pirymidynę,

7- metylo-5-fenylo-2,4-di-1-pirolidynylo-7H-pirolo[2,3-d]pirymidynę,

2.4- di-1H-imidazol-1-ilo-7H-pirolo[2,3-d]pirymidynę, kwas 2-(6-ίeny(o-2,4-di-1-pirolidyny(o-7IΊ-piIΌlo[2,3-d]pirymidyn-7-ylo)etanosu(fonowy,

6-(3,4-dimetoksyfenylo)-7-metylo-2,4-di-1-pirolidynylo-7H-pirolo[2,3-d]pirymidynę,

4-(7-metylo-2,4-di-1 -pirolidynylo-yH-pirololL^-dipirymidyn-ó-ylcó-O-benzenodiol, 6-(2,5-dimetoksyfenylo)-7-metylo-2,4-di-1-pirolidynylo-7H-pirolo[2,3-d]pirymidynę, 2-(7-metylo-2,4-di-1-pirolidynylo-7H-pirolo[2,3-d]piirymidyn-6-ylo)-1,4-benzenodiol, 6-(2-fluoro-4-metoksyfenylo)-7-metylo-2,4-di-1-pirolidynylo-7H-pirolo[2,3-d]pirymidynę,

6-(2-metoksyfenylo)-7-metylo-2,4-di-1-pirolidynylo-7H-pirolo[2,3-d]pirymidynę,

2-(7-metylo-2,4-di-1-pirolidynylo-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyQ-6-ylo)fenol,

6-(2-pirydynylo)-7-mety(o-2,4-di-1-piro(idynylo-7H-piroloi2,3-d]pirymidynę, ester metylowy kwasu 2-metoksy-5-(7-metylo-2,4-di-pirolIdyn-1-y(o-7H-pirolo[2,3-d]-pirymidyn^-ylo^enzoesowego, >

kwas 2-hydroksy-5-(7-metylo-2,4-di-pirolidyQ-1-ylo-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyQ-6-ylo)benzoesowy,

4,4’-(7-metylo-2,4-di-1-piro(idyQy(o-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyno-5,6-diy(o)-bis-fenoi, 6-(4-metoksyfeQylo)-7-metylo-2,4-bis-piperazyQ-1-ylo-7H-pirolo[2,3-d]pirymidynę, dimetanosulfonian 6-(4-metoksyfeQylo)-7-metylo-2,4-bis-piperazyQ-1 -ylo-7H-piroloP^-djpirymidynę,

4-(7-metylo-2,4-di-piperazyQylo-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-6-ylo)feQol,

2.4- bis(3-amiQo-1-pirolidyQylo)-6-(4-metoksyfeQylo)-7-metylo-7H-pirolo[2,3-d]pirymidynę,

4-[2,4-b.is-(3-ami.no-1-piro(idyQy(o)-7-metylo-7H-pίrolo[2,3-d]pirymidyn-6-y(o]feno(,

6-(4-metoksyfeQylo)-7-metylo-2,4-di-p^ΌlidyQylo-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyQo-5-karboaldehyd,

6-(4-metoksyfeQylo)-7-metylo-2,4-di-1-pirolidynylo-7H-piIΌlo[2,3-d]pirymidyQ-5-ylo]metanol, oksym 6-(4-metoksyfeQylo)-7-metylo-2,4-di-1 -pirolidynylo^H-pirolop^-d^irymidyno-5 -karboaldehydu,

6-(4-metoksyfeQylo)-7-metyio-2,4-di-1-piroiidyQylo-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyQo-5-karbonitryl,

4-(7-metylo-2,4-di-1-piroiidynyio-7l·l-piroio[2,3-d]pirymldyn-6-ylo)fenoi,

2.6- bis(1-pirolidyQylometylo)-4-(7-metylo-2,4-di-1-pirolidyQylo-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn^-ylofenol,

6- feQylo-7-[2-(1-(3,4,5-trimetyio)piperazynyio)etylo]-2,4-di-1-piroiidyQyio-7H-pirolo[2,3 -djpirymidynę,

7- [2-(1-(3,5-dimet:ylo)piperazyQylo)etylo]-6-feQylo-2,4-di-1-pπΌlidyQylo-7H-pirolo[2,3 -d]pirymidynę,

175 327

7-[2-(1 -(3,5-dimetylo)piperazynylo)etylo]-6-(4-fluorofenylo)-2,4-di-1 -pirolidynylo-7Hpirolo[2,3-d]pirymidynę,

6-(4-fluorofenylo)-7-[2-(1-(3,4,5-trimetylo)piperazynylo)etylo]-2,4-di-1-pirolidynylo7H-pirolo[2,3-d]pirymidynę,

2-[6-(4-metylofenylo)-2,4-di-1-pirohdynylo-7.H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-7-ylo)etanol,

6-(4-metylofenyIo)-7-[2-(1-(3,4,5-trimetylo)piperazynylo)etylo]-2,4-di-1-pirolidynylo7H-pirolo[2,3-d]pirymidynę,

6- (4-metylofenylo)-7-[2-(1-piperazynylo)etylo]-2,4-di-1-pirolidynylo-7H-pirolo[2,3-d]pirymidynę,

7- [2-(1 -(3,5-dimetylo)piperazynylo)etylo]-6-(4-metylofenylo)-2,4-di-1 -pirolidynylo-7H- pirolo [2,3 -d]pirymidynę,

6- (4-fluorofenylo)-7-[2-(1-piperazynylo)etylo]-2,4-di-1-pirolidynylo-7H-pirolo[2,3-d]pirymidynę,

5- metyl°-6-4-rnetylofenylo)-7-[2-(1-piperazynylo)etylo]-2,4-di-1-pirolidynylo-7H-pirolo[2,3-d]pirymidynę,

7- [2-(1 -(3,5-dimetylo)piperazynylo)etylo]-5-metylo-6-(4-metylofenylo)-2,4-di-1 -piroi-dynylo-7H-pirolo[2,3-d]pirymidynę,

6- (4-fluorofenylo)-5-metylo-7-[2-(1-piperazynylo)etylo]-2,4-di-1-pirolidynylo-7H-pirolo[2,3 -d]pirymidynę,

7- [2-(1-(3,5-dimetylo)piperazynylo)etylo]-6-(4-fluorofenylo)-5-metylo-2,4-di-1-pirolidynylo-7H-pirolo [2,3 -d]pirymidynę,

6- (4-metoksyfenylo)-7-metylo-2,4-bis-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-7H-pirolo[2,3-d]pirymidynę,

4-[7-metylo-2,4-bis-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-6-ylo]fenol,

4-metylo-2,4-bis-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-6-fenylo-7H-pirolo[2,3-d]pirymidynę,

5,6-bis-(4-metoksyfenylo)-7-metylo-2,4-bis(4-metylopiperazyn-1-ylo)-7H-pirolo[2,3-d]pirymidynę,

7- metylo-6-pirydyn-3-ylo-2,4-di-1-pirolidynylo-7H-pirolo[2,3-d]pirymidynę,

6-fenylo-7 - [2-(1 -glukozy lo)etylo] -2,4-di-1 -pirolidynylo-7H-pirolo [2,3 -d]pirymidynę, ester metylowy kwasu [4-(7-metylo-2,4-di-1-pirolidynylo-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn6-ylo)fenoksy]octowego, kwas [4-(7-metylo-2,4-di-1-pirolidynylo-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-6-ylo)-fenoksy]octowy, N-hydroksy-N-metylo-4-(7 -metylo-2,4-di-1 -pirolidynylo-7H-pirolo [2,3 -d]pirymidyn6-ylo)-fenoksyacetamid, siarczan 4-(7-metylo-2,4-di-1-pirolidynylo-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-6-ylo)fenolu, dietylo-[2-[4-(7-metylo-2,4-di-1-pirolidynylo-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-6-ylo)fenoksy]etylo]aminę,

N,N-dimetyiosulfamoilową pochodną 4-(7-metylo-2,4-di-1-pirolidynylo-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-6-ylo)-fenolu, eter 2- {2-[2-(2-metoksy)etoksy]etoksy} etylowy 4-(7-metylo-2,4-di-1 -pirolidynylo-7Hpirolo[2,3-d]pirymidyn-6-ylo)fenolu, eter 1 -(2-imidazol-1 -ilo)etylowy 4-(7-metylo-2,4-di-1 -pirolidynylotyH-piroloP^-d^irymidyn-6-ylo)fenolu, karbaminian 4-(7-metylo-2,4-di-1-pirolidynylo-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-6-ylo)fenyloN,N-dimetylowy, ester etylowy kwasu 4-(7-metylo-2,4-bis-pirolidyn-1-ylo-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-6-ylo)-benzoesowego,

6- (4-bromofenylo)-7-metylo-2,4-di-1-pirolidynylo-7H-pirolo[2,3-d]pirymidynę, 4-(7-metylo-2,4-bis-pirolidyn-1-ylo-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-6-ylo)-benzonitryl,

7- metylo-2,4-bispirolidyn-1-ylo-6-[4-((H-tetrazol-5-ilo)fenylo]-7H-pirolo[2,3-d]pirymidynę,

4-(7-metylo-2,4-bis-pirolidyn-1-y(o-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-6-ylo)-benzamid, kwas 4-(7-metylo-2,4-bis-pirolidyn-1 -ylo-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-6-ylo)-benzo- esowy,

175 327 kwas 2-[4-(7-metylo-2,4-bis-pirolidyn-1-ylo-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-6-ylo)-benzoiloamino]etanosulfonowy,

4-(7-metylo-2,4-biVpirolidyn-1-ylo-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyin(6ylo)-N-(1H-tetrazol5-ilo)benzamid,

4-(7-metylo-2,4-di-1-pirolidynylo-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-6-ylo)fenyloaminę,

N-[4-(7-metylo-2,4-bis-pirolidyn-1-ylo)-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-6-ylo)-fenylo]metanosulfonamid,

4-(7-metylo-2,4-di-1-pirolidynylo-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-6-ylo)fenyloaminobis)(metanosulfonamid), [4-(7-metylo-2,4-bis-pirolidyn-1-ylo-7H-piiOlo[2,3-d]pirymidyn-6-ylo)-fenylo]guanidynę.

11. Dwupierścieniowa amina o wzorze (XXX) według zastrz. 10, wybrana z grupy obejmującej

6-fenylo-2,4-di-(1-pirolidynylo)-7-metylo-7H-pirolo[2,3-d]pirymidynę,

6- fenylo-7-[2-(1-piperazynylo)etylo]-2,4~di-1-pirolidynylo-7H-pirolo[2,3-d]pirymidynę,

7- [2-(1-m.orfolinylo)etylo]-6-fenylo-2,4-di-1.-pirolidynylo-7H-pirolo[2,3-d]pirymidynę, 2-[6-(4-hydroksyfenylo)-2,4-di-1-pirolidynylo-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-7-ylo]etanol, 4-(7-metylo-2,4-di-1-pirolidynylo-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-6-ylo)fenol,

2.6- dimetylo-4-(7-metylo-2,4-di-1-pirolidynylo-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-6-ylo)fenol, 4,4’-(2,4-di-1 -p i roli dynyl o - 7H -pi rolo [2,3-d]pi rymidyno-6,7-diylo ]b i s-fenol,

5.6- bis(4-metoksyfenylo)-7-metylo-2,4-di-1-piperazynylo-7H-pirolo[2,3-d]pirymidynę, 7-[2-(1-(3,5-dimetylo)piperazynylo)etylo]-6-(4-fluorofenylo)-2,4-di-1-pirolidynylo-7Hpirolo[2,3-d]pirymidynę,

6-(4-metylofenylo)-7-[2-(1-piperazynylo)etylo]-2,4-di-1-pirolidynylo-7H-pirolo[2,3d]pirymidynę,

12. Dwupierścieniowa amina o wzorze (XXX) według zastrz. 11, wybrana z grupy obejmującej

6-fenylo-2,4-di-(1-pirolidynylo)-7-metylo-7H-pirolo[2,3-d]pirymidynę,

4-(7-metylo-2,4-di-1-pirolidynylo-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-6-ylo)fenol.